CA2446696A1 - Inhibiteurs des phosphodiesterases des nucleotides cycliques, preparation et utilisations de ces inhibiteurs - Google Patents

Inhibiteurs des phosphodiesterases des nucleotides cycliques, preparation et utilisations de ces inhibiteurs Download PDF

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Yan Lagouge
Claire Lugnier
Eveline Klotz
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Abstract

L'invention concerne de nouveaux dérivés de type benzodiazépinones et leurs applications dans le domaine thérapeutique tout particulièrement pour le traitement de pathologies impliquant l'activité d'une phosphodiestérase de nucléotides cycliques. Elle concerne également des procédés pour leur préparation et de nouveaux intermédiaires de synthèse. Les composés de l'invention répondent plus particulièrement à la formule générale (I) :</SDO AB>

Description

Inhibiteurs des phosphodiestérases des nucléotides cycliques, préparation et utilisations de ces inhibiteurs L'invention concerne de nouveaux dérivés de benzodiazépinones et leurs applications dans le domaine thérapeutique tout particulièrement pour le traitement de pathologies impliquant l'activité d'une phosphodiestérase de nucléotides cycliques. Elle concerne également des procédés pour leur préparation et de nouveaux intermédiaires de synthèse.
Les composés dont la synthèse est décrite dans la prësente invention sont nouveaux et présentent des propriétés pharmacologiques très intéressantes : ce sont des inhibiteurs des phosphodiestérases des nucléotides cycliques et tout particulièrement de l'AMPc-phosphodiestérase de type 4 (PDE4), et à ce titre, ils présentent des applications thérapeutiques très intéressantes.
Les fonctions de la plupart des tissus sont modulées par des substances endogènes (hormones, transmetteurs, etc.) ~u exogènes. Certaines de ces substances voient leur effet biologique relayé au niveau intracellulaire par des effecteurs enzymatiques, comme l'adénylate cyclase ou la guanylate cyclase. La stimulation de ces enzymes entraîne une élévation des taux intracellulaires d'AMP cyclique (AMPc) ou de GMP cyclique (GMPc), seconds messagers impliqués dans la régulation de nombreuses activités cellulaires. Ces nucléotides cycliques sont dégradés par une famille d'enzymes, les phosphodiestérases (PDE), divisée en au moins 7 groupes. L'un d'entre eux, la PDE4, est présente dans de très nombreux tissus (coeur, cerveau, muscle lisse vasculaire ou trachéobronchique, etc...) et hydrolysa spécifiquement l'AMP cyclique.
Les inhibiteurs de PDE4, en ralentissant la dégradation de l'AMP cyclique, augmentent ou maintiennent le taux d'AMPc dans les cellules, et trouvent leur application en particulier dans le traitement de maladies inflammatoires ou de pathologies de la musculature lisse trachéobronchique, en associant à la fois un effet anti-inflammatoire à une relaxation du muscle lisse.
La demanderesse a maintenant mis en évidence les effets inhibiteurs de phosphodiestérases de nucléotides cycliques de certaines benzodiazépines ou benzodiazépinones, notamment inhibiteurs de la PDE4. L'invention décrit également de
2 nouveaux composés présentant une puissante activité inhibitrice de la PDE4, et possèdant préférentiellement un excellent profil de sélectivité vis-à-vis des autres isoformes de PDE, notamment une action faible sur Ia PDE3. En outre, les composés préférés selon l'invention possèdent des propriétés anti-inflammatoires pouvant être utilisées à ce titre pour traiter des dësordres du système nerveux central ou périphérique, et sont avantageusement dénués d'effets hypotenseurs ou émétiques.
L'invention a plus particulièrement pour objet des composés de formule générale (I) ~Z
R Y
X
R8 ~ ' N
R~ (I) dans laquelle . soit X représente un groupe NR4 et Y représente un groupe CR6R6', R4, R6 et R6' étant tels que définis ci-après, . soit X représente un groupe CR4R4' et Y représente un groupe NR6, R4, R4' et R6 étant tels que définis ci-après, . Z représente un atome d'oxygène ou de soufre.
. R1 est un groupe (C1-C12) alkyle, (C3-C6) cycloalkyle, (C6-C18) aryle, (C6-C18)aryl(C1-C4)alkyle, (C~-C12)alkyl(C6-C1$)aryle, un hétérocycle en (CS-Cl8), aromatique ou non, comportant 1 à 3 hétéroatomes, ou un groupe ORZ, SR2 ou NR2R3 dans lequel (i) R2 et R3, indépendamment l'un de l'autre, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6) alkyle, (C3-C6) cycloalkyle, (C6-C12) aryle, ou un hétérocycle en (C5-Cla), aromatique ou non, comportant 1 à 3 hëtéroatomes ou, (ü) R2 et R3 forment ensemble une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée ayant de 2 à 6 atomes de carbone, comportant éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons et/ou éventuellement interrompue par un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote ;
3 . R4 et R4.', identiques ou différents, représentent un groupe (C3-Cg) cycloalkyle, (C6-Cl8) aryle non substitué, (C6-Cl8)aryl(C1-C4)alkyle, (Cl-C12)alkyl(C6-Cl8)aryle ou un hétérocycle en (CS-Cl8), aromatique ou non, comportant 1 à 3 hétéroatomes, et, lorsque X est le groupe CR4R4', R4 et R4', identiques ou différents, sont également choisis parmi l'atome d'hydrogène et un groupe (C1-C12) alkyle, (C6-Cl$) aryle, (Ca-C6) alkényle, (C2-C6) alkynyle, NOZ, CF3, CN, NR'R", SR', OR', COOR', CONR'R" ou NHCOR'R", R' et R", indépendamment l'un de l'autre, étant choisis parmi l'atome d'hydrogène, un groupe (Cl-C6) alkyle, (Cl-C6) alkoxy, (C3-C6) cycloalkyle, (C6-C12) aryle, et un hétérocycle en (CS-C12), aromatique ou non, comportant 1 à 3 hétéroatomes ;
. R6 et R6', identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogéne, un groupe (C~-C6) alkyle, (C6-Cl8) aryle, (C6-Cl8)aryl(Cl-C4)alkyle, (Cl-C12)alkyl(C6-C18)aryle, de préférence un groupe phényle, benzyle et un groupe (Cr-C6)alkylphényle ;
. R~ et R8, indépendamment l'un de l'autre, sont choisis parmi l'atome d'hydrogéne, un groupe (Cl-Cla) alkyle et un groupe OR2, R2 étant tel que défini ci-avant, avec la condition que R~ et R8 ne représentent pas simultanément un atome d'hydrogène, ou R~
et R8 forment ensemble une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée ayant de 2 à 6 atomes de carbone, comportant éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons et/ou éventuellement interrompue par un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote les groupes alkyle, alkényle, alkynyle, alkylaryle, aralkyle, cycloalkyle, aryle, phényle, hétérocycle et la chaîne hydrocarbonée définie ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis de préférence parmi un atome d'halogène et un groupe (C1-C12) alkyle, (C6-C18) aryle, (C2-C6) alkényle, (C2-Cs) alkynyle, hétérocycle, OH, =O, NO2, NR'R", CN, CF3, COR', COOR', (C1-C6)alkoxy, (di)(Cl-C6)alkylamino, NHCOR' et CONR'R", dans lesquels R' et R" sont tels que définis ci-avant, ainsi que leurs sels.
L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques comprenant un ou plusieurs composés de formule générale (I) telle que définie ci-avant, et un véhicule ou un excipient acceptable sur Ie plan pharmaceutique.
4 L'invention concerne également l'utilisation des composés de formule générale (I) telle que définie ci-avant pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à l'inhibition d'une phosphodiestérase des nucléotides cycliques, notamment de la phosphodiestérase 4 (PDE4). L'invention concerne plus particulièrement l'utilisation des composés ci-dessus pour le traitement des pathologies impliquant une dérégulation des taux intracellulaires d'AMP cyclique.
Selon (invention, le terme "alkyle" désigne un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié ayant avantageusement de 1 à 12 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, néopentyle, n-hexyle, n-décyle, n-dodécyle, etc. Les groupes en C1-C4 sont préférés. Les groupes alkyles peuvent être substitués par un groupe aryle tel que défini ci-après, auquel cas on parle de groupe arylalkyle. Des exemples de groupes arylalkyle sont notamment benzyle et phénétyle.
Le terme « cycloalkyle » désigne un système hydrocarboné cyclique, pouvant comprendre avantageusement de 3-6 atomes de carbone et être mono- ou poly-cyclique.
On peut citer notamment les groupes cyclopropyle et cyclohexyle.Les groupes «
aryle »
sont des systèmes hydrocarbonés aromatiques mono-, bi- ou tri-cycliques, préférentiellement des systèmes hydrocarbonés aromatiques monocycliques ou bi cycliques ayant de 6 à 18 atomes de carbone, encore plus préférentiellement 6 atomes de carbone. On peut citer par exemple les groupes phényle, naphtyle et bi-phényle.
Les groupes « hétérocycles » désignent des systèmes hydrocarbonés aromatiques ou non comprenant un ou plusieurs hétéroatomes cycliques. Il s'agit préférentiellement de systèmes hydrocarbonés cycliques comportant de 5 à 18 atomes de carbone et 1 ou plusieurs hétéroatomes cycliques, notamment de 1 à 3 ou à 4 hétéroatomes cycliques choisis parmi N, O ou S. Parmi les groupes hétérocycliques aromatiques (hétéroaryles) préférés, on peut citer notamment les groupes thiényle, benzothiényle, benzofutyle, naphtyle, pyridyle, pyrimidinyle, pyridazinyl, isoquinoléinyle, morpholino, thiazolyle, furyle, pyranyle, pyrrolyle, 2H pyrrolyle, imidazolyle, benzymidazolyle, pyrazolyle, isothiazolyle, isoxazolyle et indolyle. Parmi les groupes hétérocycliques non-aromatiques préférés, on peut citer notamment les groupes pipéridinyle et pyrrolidinyle.
Les groupes aryles et hétérocycles peuvent être substitués par un radical OH, un groupe alkyle, alkényle ou alkynyle. Dans le cas d'un aryle ou d'un hétérocycle substitué par un groupe alkyle, on parle de groupe alkylaryle ou alkylhétérocycle. Des
5 PCT/FR02/01952 exemples de groupes alkylaryle sont notamment tolyle, mésythyle et xylyle.
Dans le cas, d'un aryle ou d'un hétérocycle substitué par un groupe alkényle on parle de groupe alkénylaryle ou alkénylhétérocycle. Des exemples de groupes alkénylaryle sont notamment le groupe cinnamyle. Dans le cas d'un aryle ou d'un hétérocycle substitué
5 par un groupe alkynyle, on parle de groupe alkynylaryle ou alkynylhétérocycle.
Les groupes aryles et hétérocycles peuvent également être substitués par un groupe choisi indépendamment parmi les groupes aryle ou hétérocycle, eux même éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis de préférence parmi un atome d'halogène ou un groupe N02, CN, CF3, OR', COR', COOR', alkoxy, NHCOR' et CONR'R", R' et R" étant tels que définis ci-avant.
Des exemples de groupes aryles et hétérocycles substitués par un groupe aryle ou hétérocycle sont notamment les groupes benzothiényle, benzofuryle, furylphényle, benzyloxynaphtyle, pyridylphényle, phénylphényle et thiénylphényle. Comme indiqué, les groupes ci-dessus peuvent être substitués. On peut citer à cet égard les groupes phényle substitués par un groupe phényle lui-même substitué par un atome d'halogène, un groupe N02, CF3, rnéthoxy ou méthyle.
Les groupes « alkényles » sont des radicaux hydrocarbonés linéaires ou ramifiés comportant une ou plusieurs double-liaisons, comme par exemple le groupe allyle. Ils comportent avantageusement de 2 à 6 atomes de carbone et, préférentiellement, 1 ou 2 double-liaisons. Les groupes alkényles peuvent être substitués par un groupe aryle tel que défini ci-avant, auquel cas on parle de groupe arylalkényle.
Les groupes « alkynyles » sont des radicaux hydrocarbonés linéaires ou ramifiés comportant une ou plusieurs triple-liaisons, comme par exemple le groupe 3-(benzyloxy)prop-1-ynyle, phényléthynyle, prop-2-ynyle et tert-butyl-prop-2-ynylcarbamate. Ils comportent avantageusement de 2 à 6 atomes de carbone et, préférentiellement, 1 ou 2 double-liaisons. Les groupes alkynyles peuvent être substitués par un groupe aryle tel que défini ci-avant, auquel cas on parle de groupe arylalkynyle.
Les groupes « alkoxy » correspondent aux groupes alkyle et cycloalkyle définis ci-dessus reliés au noyau par l'intermédiaire d'une liaison -O- (éther). On préfère tout particuliérement les groupes méthoxy ou éthoxy.
Par « halogène », on entend un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode.
Par « hétëroatome », on entend un atome choisi parmi O, N et S.
6 L'invention a tout particulièrement pour objet des composés de formule générale (I) ci-avant dans laquelle X est le groupe CR4R4' et Y est un groupe NR6. De tels composés sont représentés par la formule (II) ci-après R
6\ Z
R~ \ N Ra R ~ ~ N R4, a R, (II) dans laquelle Rl, R4, R4>, R6, R~ et R8 sont tels que définis ci-dessus. De tels composés possèdent des propriétés d'inhibition particulièrement prononcée et préférentielle de la phosphodiestérase 4.
L'invention a également pour objet particulier des composés de formule gënérale (I) ci-avant dans laquelle X est le groupe NR4 et Y est le groupe CR6R6~. De tels composës sont représentés par la formule (III) ci-après Z
. _, \
N-Ra Rs ~ ~ N
R' (III) dans laquelle Rr, Rq, R6, R6~, R~ et R8 sont tels que définis ci-dessus. De tels composés possèdent des propriétés d'inhibition particulièrement prononcée et préférentielle de la phosphodiestérase 4.
Des composés particuliers au sens de l'invention sont ceux dans lesquels - Z est l'atome d'oxygène et/ou - R~ et R8, indépendamment l'un de l'autre, représentent un groupe OR2 dans lequel R2 est un groupe (Cl-C6) alkyle, de préférence un groupe éthyle ou méthyle, et/ou
7 - R~ représente un atome d'hydrogène et R$ représente un atome d'halogène ou inversement, etlou - R~ et R8 représentent tous deux un groupe éthoxy ou méthoxy, et/ou - R6 et R6', identiques ou différents, représentent l'atome d'hydrogène ou un groupe (Cl-C6) alkyle, et/ou - R6 représente l'atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6) alkyle et R6' est l'atome d'hydrogène, et/ou - X est le groupe CR4R4' dans lequel R4 et R4', identiques ou différents, représentent un groupe (Cl-C12) alkyle ou (C6-Cl8)aryl(Cl-C4)alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène et un groupe OH, =O, NO2, NH2, CN, CF3, COR', COOR', (C1-C6)alkoxy, (di)(Cl-C6)alkylamino, NHCOR' et CONR'R", dans lesquels R' et R" sont tels que définis ci-avant, et/ou - R4' est l'atome d'hydrogène, et/ou - X est le groupe CR4.R4' dans lequel R4 représente un groupe (Cl-CI2) alkyle ou (C6-Cl8)aryl(C1-C4)alkyle, plus particulièrement benzyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène et un groupe OH, =O, N02, NH~,, CN, CF3, COR', COOR', (CI-C6)alkoxy, (di)(C1-C6)alkylamino, NHCOR' et CONR'R", dans lesquels R' et R" sont tels que définis ci-avant, et R4' est l'atome d'hydrogène, et/ou - X est le groupe CR4R4~ dans lequel R4 et R4' sont un atome d'hydrogène, et/ou - Rl est un groupe (C6-Cl8) aryle, plus particulièrement phényle, (C6-Clg)aryl(C~-C4)alkyle, plus particulièrement benzyle, (C1-C12)alkyl(C6-C18)aryle ou un hétérocycle en (CS-Cl8), aromatique ou non, comportant 1 à 3 hétéroatomes, éventuellement substitué.
Une famille de composés particulière est représentée par les composés de formule générale (II) telle que définie ci-avant dans laquelle R4 et R4' représentent l'atome d'hydrogène.

ô
Une famille de composés particulière est représentée par les composés de formule générale (II) telle que définie ci-avant dans laquelle R~ et R8 forment ensemble une chaîne hydrocarbonée, comme par exemple Ia chaîne -O-CH2-CH2-O-.
Une autre famille comprend les composés de formule générale (I) dans laquelle X est le groupe CR4R4', Y est le groupe NR6, Z est l'atome d'oxygène, R~ et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe OR2 dans lequel R2 est un groupe (C1-C6) alkyle, R6 représente l'atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6) alkyle et R4 et R4' représentent l'atome d'hydrogène.
Une autre famille comprend les composés de formule générale (I) dans laquelle X est le groupe CR4R4', Y est le groupe NR6, Z est l'atome d'oxygène, R~
représente un atome d'hydrogène et R8 représente un atome d'halogène ou inversement.
Une autre famille comprend les composés de formule générale (I) dans laquelle X est le groupe NR4, Y est le groupe CR6R6~, Z est l'atome d'oxygène, R~ et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe OR2 dans lequel R2 est un groupe (C1-C6) alkyle, R6 et R'6, identiques ou différents, représentent l'atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6) alkyle et R4 représente un groupe (C1-Ci2) alkyle ou (C6-C18)aryl(C1-C4)alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène et un groupe OH, =O, N02, NH2, CN, CF3, COR', COOR', (C1-C6)alkoxy, (di)(C1-C6)alkylamino, NHCOR' et CONR'R", dans lesquels R' et R" sont tels que définis ci-avant.
Une autre famille comprend les composés de formule générale (I) dans laquelle X est le groupe CR4R4', Y est le groupe NR6, Z est l'atome d'oxygène, R~
représente un atome d'hydrogène et R8 représente un radical ORZ dans lequel R2 est un groupe (C1-Cg) allcyle.
De manière préférée, dans les composés de formule générale (I), (II) et (III) selon l'invention et dans les familles particulières mentionnées ci-avant, les groupes R~ et R$
représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe méthoxy ou éthoxy, plus préférentiellement, ils représentent tous deux un groupe méthoxy ou éthoxy.
De manière préférée, dans les composés de formule générale (I), (II) et (III) selon l'invention et dans les familles particulières mentionnées ci-avant, les groupes R6 et Rs', égaux ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle ou n-propyle. Selon une variante particulièrement avantageuse, dans les composés de formule générale (I), (II) et (III) selon l'invention et dans les familles particulières mentionnées ci-avant, le groupe R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle ou n-propyle et le groupe R6' est un atome d'hydrogène. Selon une autre variante particulièrement avantageuse, dans les composés de formule générale (I), (II) et (III) selon l'invention et dans les familles particulières mentionnées ci-avant, les groupes R6 et Rg', égaux ou différents, représentent un groupe méthyle ou éthyle.
A titre d'exemples préférés, dans les composés de formule générale (I), (II) et (III) selon l'invention et dans les familles particulières mentionnées ci-avant, R4' est l'atome d'hydrogène et, lorsque R4 n'est pas un atome d'hydrogène, R4 représente plus préférentiellement un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, n-dodécyle ou benzyle.
Comme indiqué, dans les composés de formule générale (I), (II) et (III) selon l'invention et dans les familles particulières mentionnées ci-avant, Rl représente avantageusement un groupe (C6-C1$) aryle, (C6-Cl8)aryl(C1-C4)alkyle, (Cl-C12)alkyl(C6-Cl8)aryle ou un hétérocycle en (CS-C1$), aromatique ou non, comportant 1 à 3 hétéroatomes, ledit groupe ou hétérocycle étant éventuellement substitué.
Selon une première variante de l'invention, Rl est un groupe phényle, notamment un phényle substitué, de préférence un groupe phényle substitué par (a) un ou plusieurs atomes d'halogène, en particulier de chlore, de brome ou d'iode, de préférence de chlore, ou (b) un ou plusieurs groupes OR', en particulier méthoxy ou éthoxy, ou (c) un groupe COR', en particulier acétyle, ou (d) un groupe trifluorométhyle, ou (e) un groupe alkyle ou alkynyle, par exemple heptinyle, ou (f) un groupe aryle ou hétérocycle, notamment un groupe phényle, furyle, pyridyle ou thiényle, ledit aryle ou hétérocycle étant lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis de préférence parmi les groupes (a)-(e).
Selon une autre variante particulière de l'invention, Rl est un hétérocycle aromatique, notamment napthyle, thiényle, furyle, indolyle ou pyridyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis de préférence parmi les groupes (a)-(f) ci-dessus. Selon une variante spécifique, Rl est un groupe napthyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes (a)-(f) ci-dessus.

Selon une autre variante particulière de l'invention, R1 est un hétérocycle non-aromatique, notamment pipëridinyle ou isoquinoléinyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis de préférence parmi les groupes (a)-(f) ci-dessus.
Des exemples spécifiques de groupes R~ particulièrement avantageux pour la S mise en aeuvre de l'invention sont les groupes 4-chlorophényle, 3,4-dichlorophényle, 2 naphthyle, 2-benzo[b]thiényle, 4-(2-furyl)phényle, 3-pyridyl et 3 trifluorométhylphényle.
10 Les composés tout particulièrement préférés sont les suivants 7,8-diméthoxy-1-(2-naphthyl)-3-méthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one.
1-(4-chlorophényl)-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one.
1-(2-benzolb]thiényl)-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin -I S one.
1-[4-(2-furyl)phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-one.
1-(2-benzolb]thiényl)-7,8-diéthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one.
1-(2-benzolb]thiényl)-7,8-diéthoxy-5-éthyl-3-méthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one.
1-(4-chlorophényl)-7,8-diéthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one.
5-(4-chlorophényl)-7,8-diméthoxy-1-méthyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one.
D'autres composés particuliers au sens de l'invention sont les composés suivants 7,8-diméthoxy-1-phényl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one.
1-(2-benzolb]thiényl)-7,8-diéthoxy-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one.
1-(2-benzolb]thiényl)-7,8-diéthoxy-5-~c-propyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one.
7,8-dimëthoxy-3-méthyl-1-(1-naphthyl)-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one.
3-benzyl-7,8-diméthoxy-1-phényl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin -4-one.
3-dodécyl-7,8-diméthoxy-I-phényl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one.

II
7,8-diméthoxy-3-(12-méthoxy-12-oxododécyl)-1-phényl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one.
3-éthyl-7,8-diméthoxy-1-phényl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one.
7,8-diméthoxy-1-phényl-3-~-propyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one.
I-(4-iodophényl)-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one.
7,8-diméthoxy-1-[4-(2-méthoxyphényl)phényl]-3-méthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one.
7,8-diméthoxy-1-[4-(3-méthoxyphényl)phényl]-3-méthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one.
1-[4-(3-acétylphényl)phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one.
7,8-diméthoxy-3-méthyl-1[4-(3-pyridyl)phényl]-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-one.
1-[4-(4-acétylphényl)phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one.
1-[4-(3-acétamidophényl)phényl]-7,8-dirnéthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one.
1-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one.
7,8-diméthoxy-1-[4-(4-méthoxyphényl)phényl]-3-méthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one.
1-[4-[3-(trifluorométhyl)phényl]phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H
2,3-benzodiazépin-4-one.
7,8-diméthoxy-3-méthyl-1-[4-(2-méthylphényl)phényl]-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one.
7,8-diméthoxy-3-méthyl-1-[4-(3-méthylphényl)phényl]-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one.
7,8-diméthoxy-3-méthyl-1-[4-(4-méthylphényl)phényl]-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one.
1-[4-(4-chlorophényl)phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one.
7,8-diméthoxy-3-méthyl-1-[4-(2-thiényl)phényl]-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one.

1- ~ 4-[3, 5-bis-(trifluorométhyl)phényl]phényl ~ -7, 8-diméthoxy-3-méthyl-3, 5-dihydro-4H
2,3-benzodiazépin-4-one.
1-[4-(heptyn-1-yl)phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one.
7,8-diméthoxy-3-méthyl-1-[4-(3-nitrophényl)phényl]-3,S-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one.
1-(2-benzolb]thiényl)-7,8-diéthoxy-3-éthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one.
1-(2-benzolb]thiényl)-7,8-diéthoxy-3-méthyl-5-h-propyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one.
3,5-dibenzyl-7,8-diméthoxy-1-phényl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one.
7,8-diméthoxy-1-phényl-3-(3-hydroxypropyl)-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one.
7,8-diméthoxy-1-méthyl-5-phényl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one.
7, 8-diméthoxy-5-(3,4-diméthoxyphényl)-1-méthyl-1,3-dihydro-1,4-b enzodiazépin-2-one 5-(2-benzolb]thiényl)-7,8-dirnéthoxy-1-méthyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one.
I5 S-(2-benzolb]furyl)-7,8-diméthoxy-I-méthyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one.
S-(2-furyl)-7,8-diméthoxy-1-méthyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one.
5-(4-acétylphényl)-7,8-diméthoxy-1-méthyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one.
7, 8-diméthoxy-1-méthyl-5-(2-thiényl)-1, 3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one.
7,8-diméthoxy-5-(3-méthoxyphényl)-1-méthyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one.
7,8-diméthoxy-S-(2-méthoxyphényl)-I-méthyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one.
S-(S-indolyl)-7,8-diméthoxy-1-méthyl-I,3-dihydro-I,4-benzodiazépin-2-one.
5-(6-benzyloxy-2-naphthyl)-7,8-diméthoxy-1-méthyl-1,3-dihydro-I,4-benzodiazépin-2-one.
7,8-diméthoxy-5-(6-méthoxy-2-naphthyl)-1-méthyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-one.
5-(2-indolyl)-7,8-diméthoxy-1-méthyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one.
7,8-diméthoxy-1-méthyl-5-(pipéridin-1-yl)-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one.
7,8-diméthoxy-1-méthyl-S-(2-méthylphényl)-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one.
7,8-diméthoxy-5-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one.
5-(I,l'-biphényl-3-yI)-7,8-diméthoxy-I-méthyl-I,3-dihydro-2H-I,4-benzodiazépin-one S-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy-1-méthyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 5-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one
8-bromo-5-(4-bromophényl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 7-iodo-5-[3-(trifluorométhyl)phényl]-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 7-méthoxy-5-[3 -(trifluorométhyl)phényl]-1,3-dihydro-2H-1,4-b enzodiazépin-2-one 7, 8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 1-benzyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 7, 8-diéthoxy-5-phényl-1, 3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 1-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 7, 8-diméthoxy-5-phényl-1-propyl-1, 3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diéthoxy-1-méthyl-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diéthoxy-1-éthyl-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one éthyl (7,8-diéthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépin-1-yl)acétate 10-phényl-2,3,6,8-tétrahydro-7H-[1,4] dioxino [2,3-h][1,4]benzodiazépin-7-one 1-benzyl-7,8-diéthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 7, 8-diéthoxy-3-méthyl-5-phényl-1, 3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 3-benzyl-7,8-diéthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 1-éthyl-7,8-dihydroxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 5-(4-bromophényl)-1-éthyl-7,8-diméthoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazëpin-2-one 5-(3-bromophényl)-7,8-diméthoxy-1-méthyl,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 5-(3-bromophényl)-7, 8-diméthoxy-1, 3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 5-(3-bromophényl)-1-éthyl-7,8-diméthoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 5- f 4-[3-(benzyloxy)prop-1-ynyl]phényl}-1-éthyl-7,8-diméthoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one tert-butyl 3-[4-(1-éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépin-yl)phenyl]prop-2-ynylcarbamate 5-(l,l'-biphényl-4-yl)-1-éthyl-7,8-diméthoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 3-(4-chlorobenzyl)-1-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 1-éthyl-7,8-diméthoxy-5-[4-(phényléthynyl)phényl]-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 3-allyl-1-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 1-éthyl-7, 8-diméthoxy-5-phényl-3-prop-2-ynyl-1, 3-dihydro-2H-1,4-benzo diazépin-2-one 1-éthyl-7,8-diméthoxy-S-[4-(2-phényléthyl)phényl]-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one éthyl (1-éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-S-phényl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépin-3-yl)acétate S 1-éthyl-7,8-diméthoxy-S-[3-(phényléthynyl)phényl]-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one S-(2-bromophényl)-7,8-diméthoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one (1-éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-S-phënyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépin-3-yl)acetonitrile 3-(2-bromobenzyl)-1-éthyl-7,8-diméthoxy-S-phényl-1,3-dihydro-ZH-1,4-benzodiazépin-2-one 3-(4-bromobenzyl)-1-éthyl-7,8-diméthoxy-S-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 3- [(3-bromophényl) (hydroxy)méthyl]-1-éthyl-7, 8-diméthoxy-S-phényl-1,3-dihydro-2H-1 S 1,4-benzodiazépin-2-one 3-(3-bromobenzyl)-1-éthyl-7,8-diméthoxy-S-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 3-(l, l'-biphényl-4-ylméthyl)-1-éthyl-7,8-diméthoxy-S-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 3-(1-benzyl-4-hydroxypipéridin-4-yl)-1-éthyl-7,8-diméthoxy-S-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 3-(4-chlorobenzyl)-1-éthyl-7,8-diméthoxy-S-phényl-1,3-dihydro-2,H-1,4-benzodiazépin-2-one 3-[(1-éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-S-phényl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépin-3-ZS yl)méthyl]benzonitrile 3-benzyl-1-éthyl-7,8-diméthoxy-S-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 1-éthyl-7, 8-diméthoxy-3-(2-méthoxybenzyl)-S-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 3-[( 1-éthyl-7, 8-diméthoxy-2-oxo-S-phényl-2, 3-dihydro-1 H-1,4-b enzodiazépin-yl)méthyl]benzamide 3-[3-(aminométhyl)benzyl]-1-éthyl-7, 8-diméthoxy-S-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 3-(l, l'-biphényl-3-ylméthyl)-1-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 3-benzyl-7,8-diéthoxy-1-éthyl-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 2-(1-éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépin-3-5 yl)acétamide 3-(2-chlorob enzyl)-1-éthyl-7, 8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 1-éthyl-7, 8-diméthoxy-3-(2-méthylb enzyl)-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 10 8-éthoxy-7-méthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2,H-1,4-benzodiazépin-2-one 8-éthoxy-7-méthoxy-1-méthyl-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 1-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-3-[3-(trifluorométhyl) benzyl]-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 1-éthyl-7,8-diméthoxy-3-(3-méthoxybenzyl)-5-phényl-1,3-dihydro-ZH-1,4-15 benzodiazépin-2-one 1-éthyl-7, 8-diméthoxy-3-(4-méthylbenzyl)-5-phényl-1, 3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 3-[1,2-bis(4-bromophényl)éthyl]-1-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 3-[(8-éthoxy-7-méthoxy-1-méthyl-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépin-3-yl)méthyl]benzonitrile 2-[(8-éthoxy-7-méthoxy-1-méthyl-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépin-3-yl)méthyl]benzonitrile 3-[(8-éthoxy-7-méthoxy-1-méthyl-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépin-3-yl)méthyl]benzamide 8-méthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 7-méthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 7-méthoxy-1-méthyl-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 8-méthoxy-1-méthyl-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy-5-(4-fluorophényl)-1-méthyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy-1-méthyl-5-(4-pyridyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy-1-méthyl-5-(3, 5 bis trifluorométhylphényl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 7, 8-diméthoxy-5-(4-N,N-diméthylaminophényl)-1-méthyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy-1-méthyl-5-[(E)-2-phényléthènyl]-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy-1-méthyl-5-(2-phényléthynyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 7, 8-diméthoxy-1-méthyl-5-(N-tetrahydro-1,2,3,4-isoquinolyl)-1, 3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy-3-isobutyl-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 3-benzyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy-3-méthyl-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 7, 8-diméthoxy-3-( 1 H-imidazol-4-ylméthyl)-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 7, 8-diméthoxy-3-( 1 H-indol-3-ylméthyl)-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-b enzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy-3-(2-méthylthioéthyl)-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one (S) 3-benzyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one (S)-3-b enzyl-7, 8-diméthoxy-1-méthyl-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-b enzo diazépin-2-one 7,8-diméthoxy-1-méthyl-5-(2-phényléthyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one (S)-butylcarbamate de (7,8-diméthoxy-5-phényl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépin-3-yl)benzyl (S)-3-(4-aminobutyl)-7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one (S)-N-[4-(7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépin-3-yI)butyl]acétamide (S)-Bis trifluoroacetate de N-[4-(7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépin-3-yl)butyl]guanidinium 7,8-diméthoxy-1-éthyl-3-(2-nitrobenzyl)-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 3-(3,5-dibromobenzyl)-7,8-diméthoxy-1-éthyl-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy-3-(diphénylhydroxyméthyl)-1-éthyl-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy-1-éthyl-3-(E-3-phénylpropèn-2yl)-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 7, 8-diméthoxy-1-éthyl-3-(2-aminobenzyl)-5-phényl-1, 3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy-1-(2-hydroxyéthyl)-5-phënyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 3-(2-cyanobenzyl)-7,8-diméthoxy-1-éthyl-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one N-[2-(7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépin-3-yl)benzyl]acétamide 3-(2-aminométhylbenzyl)-7,8-diméthoxy-1-éthyl-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one [(7,8-diméthoxy-1-éthyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépin-3-yl)benz-2-yl] carboxamide N-[2-(7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépin-3-yl)benzyl]méthylacétamide 7,8-diméthoxy-3,5-diphényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 3-(2,4-dichlorobenzyl)-7, 8-diméthoxy-1-éthyl-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 3-(2,5-dichlorobenzyl)-7,8-diméthoxy-1-éthyl-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 3,5-diphényl-8-éthoxy-7-méthoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 3-benzyl-8-éthoxy-7-méthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 3-benzyl-8-éthoxy-1-éthyl-7-méthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-one 3,5-diphényl-8-éthoxy-1-éthyl-7-méthoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 5-phényl-7-éthoxy-8-méthoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one Les composés de l'invention peuvent être sous forme de sels, notamment de sels d'addition basiques ou acides, préférentiellement compatibles avec un usage pharmaceutique. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléfique, citrique, ascorbique, méthane ou éthanesulfonique, camphorique, etc. Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tert butylamine, etc.
L'invention a également pour objet une composition comprenant un composé tel que défini ci-dessus et un véhicule ou un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique.
Les composés ou compositions selon l'invention peuvent être administrés de différentes manières et sous différentes formes. Ainsi, ils peuvent être administrés de manière systémique, par voie orale, par inhalation ou par injection, comme par exemple par voie intraveineuse, infra-musculaire, sous-cutanée, trans-dermique, infra-artérielle, etc., les voies intraveineuse, infra-musculaire, sous-cutanée, orale et par inhalation étant préférées. Pour les injections, les composés sont généralement conditionnés sous forme de suspensions liquides, qui peuvent être injectées au moyen de seringues ou de perfusions, par exemple. A cet égard, les composés sont généralement dissous dans des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Ainsi, les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations liquides et/ou injectables sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales, l'acacia, etc.
Les composés peuvent également être administrés sous forme de gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, aérosols, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons.
Il est entendu que le débit et/ou la dose injectée peuvent être adaptés par l'homme du mëtier en fonction du patient, de la pathologie concernée, du mode d'administration, etc. Typiquement, les composés sont administrés à des doses pouvant varier entre 0.1 ~,g et 100 mg/kg de poids corporel, plus généralement de 0,01 à 10 mg/kg, typiquement entre 0,1 et 10 mg/kg. En outre, des injections répétées peuvent être réalisées, le cas échéant. D'autre part, pour des traitements chroniques, des systèmes retard ou prolongés peuvent être avantageux.
Les composés selon l'invention peuvent agir sur différentes phosphodiestérases des nucléotides cycliques, notamment la PDE4, et peuvent également présenter une action sur certains sous-types de PDE. Ainsi, quatre sous-types de la PDE4 ont été mis en évidence, désignés PDE4A-D. Les composés de l'invention peuvent présenter des effets biologiques particuliers selon le sous-type de PDE4 affecté. Ainsi, les composés de l'invention peuvent être des inlübiteurs (sélectifs) de PDE-4A, de PDE-4B, de PDE-4C et/ou de PDE-4D. Des composés de l'invention inhibiteurs de PDE-4B sont particulièrement intéressants pour le traitement de la composante inflammatoire de la dépression, de désordres psychiatriques ou de l'obésité, par exemple.
Les composés selon l'invention inhibiteurs de PDE4 sont particuliérement intéressants dans le traitement de pathologies concernant l'inflammation et la relaxation bronchique, et plus particulièrement dans l'asthme et les bronchopathies chroniques obstructives, mais également dans d'autres affections comme les rhinites, le syndrôme de détresse respiratoire aiguë, les allergies, les désordres cutanés, tels que les dermatites, le psoriasis, l'arthrite rhumatoïde, les maladies autoimmunes, les scléroses multiples (notamment la sclérose en plaques), les dyskinésies, les glomérulonéphrites, l'ostéoarthrite, le cancer, le choc septique, le sida ou l'obésité.
Les composés de l'invention sont également particulièrement intéressants pour le traitement de pathologies inflammatoires du système nerveux central, telles que plus spécifiquement pour le traitement d'une pathologie inflammatoire choisie parmi la dépression, la schizophrénie, le désordre bipolaire, les désordres de défaut d'attention, la fibromyalgie, l'épilepsie, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la sclérose latérale amyotrophique, la sclérose multiple et la démence des corps de Lewy (« Lewy body dementia »).
L'invention est également utilisable pour le traitement de pathologies inflammatoires telles que la maladie de Crohn.
Un objet particulier de l'invention réside donc dans l'utilisation des composés tels que décrits ci-avant pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de désordres inflammatoires du système nerveux, notamment central, de nature chronique ou aiguë.
Un objet plus particulier réside dans l'utilisation des composés tels que décrits ci-avant pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies 5 inflammatoires du système nerveux central (e.g., neuro-inflammation).
Au sens de l'invention, le terme traitement désigne aussi bien un traitement préventif que curatif, qui peut être utilisé seul ou en combinaison avec d'autres agents ou traitements. En outre, il peut s'agir d'un traitement de troubles chroniques ou aiguës.
La présente invention a également pour objet l'utilisation des composés décrits IO comme agent anti-inflammatoire, par exemple pour le traitement de l'ostéoporose ou de l'arthrite rhumatoïde.
Les composés préférés de l'invention possèdent avantageusement une puissante activité inhibitrice d'un ou plusieurs sous-types de la PDE4. Les composés préférés de 15 l'invention présentent en outre un profil de sélectivité avantageux, notamment une activité faible vis-à-vis de la PDE3.
Les composés de l'invention peuvent être préparés à partir de produits du commerce, en mettant en oeuvre une combinaison de réactions chimiques connues de 20 l'homme du métier.
Les figures 1 et 2 représentent des schémas réactionnels de synthèse des composés de formule (I).
A cet égard, selon un premier procédé, les composés de formule générale (III) selon l'invention dans lesquels Z est un atome d'oxygène peuvent être obtenus à
partir d'un composé de formule (VI) O
_ ., N-H
Rg ~ ' N
R; (VI) dans laquelle R1 R6, R6>, R~ et R8 sont tels que définis ci-avant par réaction avec un halogénure d'alkyle en présence de carbonate de potassium à température ambiante. De préférence, la réaction est réalisée dans un solvant aprotique polaire, par exemple le DMF.
Les composés de formule générale (VI) peuvent être préparés par un procédé
comprenant les étapes suivantes a) réaction d'un composé de formule générale (IV) R Rs, R~ ~ O
OMe Rs (IV) dans laquelle R6, R6>, R~ et R8 sont tels que définis précédemment, avec un composé
comprenant un groupe acyle de formule RICO pour obtenir un composé de formule (V) O OMe R _ Rs w' R
Os R

R' (V) dans laquelle Rl, R6, R6~, R~ et R$ sont tels que définis précédemment ;
b) réaction du composé de formule (V) avec l'hydrazine pour obtenir un composé
de formule (VI) dans laquelle Rl, R6, Rg., R~ et R8 sont tels que définis précédemment.
L'agent d'acylation de l'étape a) est de préférence un halogénure d'acyle, notamment un chlorure d'acyle. La réaction est avantageusement effectuée en présence d'un acide de Lewis tel que SnCl4, dans un solvant inerte à température ambiante. On peut citer comme solvants les hydrocarbures et leurs dérivés halogénés, par exemple le CHC13. En fin de réaction, le produit obtenu est repris dans un alcool, par exemple le méthanol et la réaction est poursuivie à température ambiante.
L'étape b) est effectuée avantageusement en présence d'hydrate d'hydrazine, par exemple dans un alcool, à une température comprise entre 100 et 150 °C
de préférence aux alentours de 150°C sous tube scellé pendant une durée comprise entre 3 et 10 heures, de préférence d'environ 3 heures , et poursuivie en présence d'un acide, par exemple de l'acide acétique au reflux de l'éthanol pendant une durée de 20 à
60 minutes.
Les composés de formule générale (III) selon l'invention peuvent également être obtenus directement à partir d'un composé de formule générale (V) telle que définie ci-avant, par réaction en présence d'une hydrazine substituée, par exemple de méthylhydrazine. Cette réaction est effectuée avantageusement dans un alcool, par exemple l'éthanol, à une température comprise entre 100 et 150 °C de préférence aux alentours de 150°C, sous tube scellé pendant une durée comprise entre 3 et 10 heures, de préférence d'environ 3 heures, et poursuivie en présence d'un acide, par exemple de l'acide acétique au reflux de l'éthanol pendant une durée de 20 à 60 minutes.
Selon un autre mode de mise en oeuvre, les composés de formule générale (III) selon l'invention dans laquelle Z est un atome d'oxygène peuvent éire préparés à partir d'un composé de formule générale (XIV) Rs Rs, O
R~
N- Ra R / -_ N

(XIV) dans laquelle R4 R6, R6~, R~ et R8 sont tels que définis ci-avant et G est un groupement activateur tel qu'un halogène (par exemple Cl ou Br) ou un groupement O-triflate, par une réaction de couplage au Palladium en présence d'acide ou d'ester boronique, d'alcyn-1-yle ou d'organométalliques tels que les organozinciques ou les organostannanes. Lorsque G est un atome d'halogène, le composé (III) peut également être préparé par une réaction de substitution en présence d'un agent nucléophile, tel qu'une amine par exemple, dans l'EtOH.
Les composés de formule générale (XIV) peuvent être obtenus par un procédé
comprenant . La réaction d'un composé de formule générale (VII) telle que représentée sur la figure 1 dans laquelle R6, Rb~, R~ et R8 sont tels que définis ci-avant en présence de paraformaldéhyde, de préférence par chauffage en milieu acide, pour donner un composé de formule générale (VIII) telle que représentée sur la figure 1 ;
. La réaction du composé de formule générale (VIII) en présence de KMn04, suivie d'un chauffage dans un alcool, pour donner un composé de formule générale (IX) telle que représentée sur la figure 1 dans laquelle R6, R6~, R~ et R8 sont tels que définis ci-avant;
. Le chauffage à reflux du composé de formule générale (IX) dans le chlorure d'acétyle pour donner un composë de formule gënérale (X) telle que reprësentée sur la figure 1 dans laquelle R6, R6>, R~ et R8 sont tels que définis ci-avant;
. La réaction du composé de formule générale (X) en présence d'hydrate d'hydrazine, de préférence dans l'éthanol, pour donner un composé de formule générale (XI) telle que représentée sur la figure 1 dans laquelle R6, R6~, R~ et R8 sont tels que définis ci-avant;
La réaction du composé de formule générale (XI) en présence d'AcOH à une température comprise entre 50 et 150°C pour donner un composé de formule générale (XII) telle que représentée sur la figure 1 dans laquelle R6, R6>, R~ et R8 sont tels que définis ci-avant;
. La réaction du composé de formule générale (XII) en présence de carbonate de potassium et d'iodure de méthyle, de préférence à température ambiante dans un solvant de type DMF, pour donner un composé de formule générale (XIII) telle que représentée sur Ia figure 1 dans laquelle R4, Rg, R6~, R~ et R8 sont tels que définis ci-avant; et La réaction du composé de formule générale (XIII) en présence de diméthylaniline et de d'oxyhalogénure de phosphore (par exemple POC13 ou POBr3), à
une température comprise entre ~0 et 150°C, de préférence en milieu CHCl3 anhydre, pour donner un composé de formule générale (XIV) telle que représentée sur Ia figure 1 dans laquelle R4, R6, R6~, R~, R8 et G sont tels que définis ci-avant ; ou . La réaction du composé de formule générale (XIII) avec l'anhydride triflique en présence d'une base, par exemple le n-BuLi dans un solvant aprotique organique anhydre, poux donner un composé de formule générale (XIV) telle que représentée sur la figure 1 dans laquelle R4, R6, R6~, R~ et R8 sont tels que définis ci-avant et G est un groupe triflate.

Les composés de formule (III) dans laquelle Z est un atome de soufre sont obtenus à partir des composés de formule (III) dans laquelle Z est un atome d'oxygène par réaction avec le réactif de Lawesson dans le toluène à reflux.
Les composés de formule générale (II) selon l'invention dans laquelle Z est un atome d'oxygène peuvent être préparés à partir d'un composé de formule générale (XVIII) R6, O
R~ \ N Ra Ra / ~- N Ra, G (XVIII) dans laquelle R4, R4~, R6, R~, R8 et G sont tels que définis ci-avant, par réaction avec un composé acide du groupe Rl en présence d'un catalyseur au Palladium, telle que représentée sur la figure 2. La réaction est réalisée avantageusement dans un solvant de type DMF à une température comprise entre 80 et 150 °C.
Les composés de formule générale (XVIII) peuvent être obtenus par un procédé
tel que représenté sur la figure 2 et comprenant réaction d'un composé de formule générale (XV) dans laquelle R~ et R$ sont tels que définis ci-avant H
R~ \ N \ / O
/ OO
s R
O (XV) en présence d'un halogénure d'alkyle, de préférence dans un solvant de type DMF en présence de NaH, pour former un composé de formule générale (XVI) dans laquelle R~
R~ et R8 sont tels que définis ci-avant, Rs R~ \ N \ / O
OO
R
s O (XVI) . chauffage au reflux du composé de formule générale (XVI) en présence de chlorhydrate d'ester d'a-aminoacide et de pyridine, suivi d'une cyclisation en milieu acide, par exemple en présence d'acide acétique, à une température comprise de 5 préférence entre 100 et 150°C, pour former un composé de formule générale (XVII) dans laquelle R4, R4>, R6, R~ et R8 sont tels que définis ci-avant, Rs~ O
R~ \ N Ra R / N Ra, s H
O (XVII) réaction du composé de formule générale (XVII) en présence de diméthylaniline 10 (ou de diméthylaminopyridine) et de d'oxyhalogénure de phosphore (de préférence POC13 ou POBr3), de préférence à une température comprise entre 80 et 150°C en milieu CHC13 anhydre et en tube scellé, pour former un composé de formule générale (XVIII) dans laquelle R4, R4., R6, R~ et R8 sont tels que définis ci-avant et G = Cl ou Br.
15 Les composés de formule (II) dans laquelle Z est un atome de soufre peuvent être obtenus à partir des composés de formule (II) dans laquelle Z est un atome d'oxygène par réaction avec le réactif de Lawesson dans le toluène à reflux.
20 Les composés de formule générale (II) selon l'invention dans laquelle Z est un atome d'oxygène peuvent aussi être préparés à partir d'un composé de formule générale (XXII) H O
R N
Ra RU~NR4, e R' (XXII) dans laquelle Rl, R4>, R~, R8, sont tels que définis ci-avant, par réaction avec un halogénure d'alkyle, de préférence dans un solvant de type DMF ou THF en présence d'une base, de type NaH ou K2CO3, de préférence â température ambiante (18-25°C).
Les composés de formule générale (XXII) peuvent être obtenus par un procédé
comprenant . réaction d'un composé de formule générale (XIX) dans laquelle R~ et R8 sont tels que définis ci-avant R~ ~ N 02 Rs (XIX) en présence d'hydrogène et d'un catalyseur au palladium dans le méthanol pour former un composé de formule générale (XX) dans laquelle R~et R8 sont tels que définis ci-avant, R~ \ NH~
Rs chauffage au reflux du composé de formule générale (XX) en présence d'acides de Lewis, de type BCl3, AlCl3, et d'un nitrite de formule générale Rl-CN, dans un solvant halogénés (C2H4C12, CHCl3),. pour former un composé de formule générale (XXI) dans laquelle Rl, R~~, R8, sont tels que définis ci-avant, R NHz /
R \/~O
a R' (~) . Chauffage au reflux du composé de formule générale (XXI), en présence de chlorhydrate d'ester d'a amino-acide substitué ou non sur le carbone a et qui peut être sous forme de mélange racémique ou d'énantiomère pure, et de pyridine à une température comprise entre 100-150°C pour former un composé de formule générale (XXII) dans laquelle Rl, R4>, R~, R8 sont tels que définis ci-avant (les molécules XXI et XXII ont étés obtenues suivant le mode opératoire décrit dans la référence :
Yves Pascal, Charles R. Andrianjara, Eric Auclair, Nadine Avenel, Bernadette Bertin, Alain Calvet, Fredéric Féru, Sophie Lardon, Indres Moodley, Malika Ouagued, Adrian Payne, Marie Pierre Pruniaux, and Corinne Szilagyi, Bioorganic and Medicinal Chemistry Lettet~s, 2000, 10, 35-3S).
L'invention est illustrée par les exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs. Les shémas 1 et 2 illustrent des voies de synthèses de composés de l'invention.
EXEMPLE 1 : SYNTHESE DES COMPOSES DE FORMULE III SELON
L'INVENTTON SELON UNE PREMIERS VOIE
1.1. Synthèse des intermédiaires de formole V
Les composés suivants ont été synthétisés 4,5-diméthoxy-2-(1-naphthoyl)phényl acétate de méthyle Vaa.
2-(2-benzolb]thiénylcarbonyl)-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle Vab.
2-benzoyl-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle Vac.
2-(4-iodobenzoyl)-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle Vad.
2-(4-bromobenzoyl)-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle Vae.
2-(2-benzolb]thiénylcarbonyl)-4,5-diéthoxyphényl acétate d'éthyle Vaf.
2-[2-(2-benzolb]thiénylcarbonyl)-4,5-diéthoxyphényl]valérate d'éthyle Vag.
2-[2-(2-benzolb]thiényl)carbonyl]-4.,5-diéthoxyphényl]butyrate d'éthyle Vah.

2-[2-(2-benzolb]thiénylcarbonyl)-4,5-diméthoxyphényl]-2,2-diméthyl acétate de méthyle Vai.
4,5-diméthoxy-2-(1-naphthoyl)phényl acétate de méthyle Vaa.
Ajouter à 0°C et sous atmosphère inerte à une solution de 315 mg (1,5 mmole) de 3,4-diméthoxyphényl acétate de méthyle dans 5 mL de CHC13 anhydre, 452 ~.L (3 mrnoles) de chlorure de 1-naphthoyle. Ajouter au goutte à goutte 351 ~,L de SnCl4.
Laisser revenir à température ambiante. Après 6 heures à température ambiante, évaporer à sec.
Ajouter 10 mL de MeOH. Laisser sous agitation à température ambiante pendant 30 minutes.
Evaporer à sec. Ajouter 7 mL d'H20 glacée. Laisser cristalliser à 0°C
pendant 1 heure.
Filtrer. Laver 2 fois avec 1 rnL d'H20. Rdt : 37 %. Le produit est utilisé tel quel pour la suite des réactions.
2-(2-benzolb]thiénylcarbonyl)-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle Vab.
En remplaçant dans l'exemple Vaa le chlorure de 1-naphthoyle par le chlorure de 2-benzo[b]thiophène carbonyle on obtient de la même manière le produit titre.
Rdt : 58%.
1H-RMN (200 MHz, CDC13) : 8 3,63 (s, 3H, OCH3), 3,88 (s, 2H, CHZ), 3,91 (s, 3H, OCH3), 4,02 (s, 3H, OCH3), 6,92 (s, 1H Ar), 7,26 (s, 1H Ar), 7,41-7,54 (m, 2H
Ar), 7,81 (s, 1H Ar), 7,88-7,98 (m, 2H Ar).
2-benzoyl-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle Vac.
En remplaçant dans l'exemple Vaa le chlorure de 1-naphthoyle par le chlorure de benzoyle on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 85%.
2-(4-iodobenzoyl)-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle Vad.
En remplaçant dans l'exemple Vaa le chlorure de 1-naphthoyle par le chlorure de 4-iodobenzoyle on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 67%.
2-(4-bromobenzoyl)-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle Vae.

En remplaçant dans l'exemple Vaa le chlorure de 1-naphthoyle par le chlorure de 4-bromobenzoyle on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 10%. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : 8 3,62 (s, 3H, CH3), 3,80 (s, 3H, CH3), 3,85 (s, 2H, CH2), 3,97 (s, 3H, S CH3), 6,85 (s, 1H Ar), 6,90 (s, 1H Ar), 7,60-7,69 (m, 4H Ar).
2-(2-benzolb]thiénylcarbonyl)-4,5-diéthoxyphényl acétate d'éthyle Vaf.
En remplaçant dans l'exemple Vab le 3,4-diméthoxyphényl acétate de méthyle par le 3,4-diéthoxyphényl acétate d'éthyle on obtient de la même manière le produit titre. Rdt 71%. 1H-RMN (200 MHz, CDCl3) : ~ 1,12 (t, J = 7,1, 3H, CH3), 1,41-1,SS (m, 6H, 2 x CH3), 3,60 (s, 2H, CH~,CO), 4,00-4,26 (m, 6H, 3 x CH2), 6,89 (s, 1H Ar), 7,24 (s, 1H
Ar), 7,41-7,53 (m, 2H Ar), 7,77 (s, 1H Ar), 7,85-7,94 (m, 2H Ar).
1S 2-[2-(2-benzolb]thiénylcarbonyl)-4,5-diéthoxyphényl]valérate d'éthyle Vag.
En remplaçant dans l'exemple Vab le 3,4-diméthoxyphényl acétate de méthyle par le 2-(3,4-diéthoxyphényl)valérate d'éthyle on obtient de la même manière le produit titre.
Rdt : 61 %.
2-[2-(2-benzolb]thiényl)carbonyl]-4,5-diéthoxyphényl] butyrate d'éthyle Vah.
En remplaçant dans l'exemple Vab le 3,4-diméthoxyphényl acétate de méthyle par le 2-(3,4-diéthoxyphényl)butyrate d'éthyle on obtient de la même manière le produit titre.
2S Rdt : 46 %.
2-[2-(2-benzolb]thiénylcarbonyl)-4,5-diméthoxyphënyl]-2,2-diméthy1 acétate de méthyle Vai.
En remplaçant dans l'exemple Vab le 3,4-diméthoxyphényl acétate de méthyle par le 2-(3,4-diméthoxyphényl)-2,2-diméthyl acétate de méthyle on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 43%.

1.2. Synthèse des produits de formule VI
5 Les composés suivants ont été synthétisés 7,8-diméthoxy-1-phényl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one VIaa.
1-(2-benzolb]thiényl)-7,8-diéthoxy-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one VIab.
1-(2-benzolb]thiényl)-7,8-diéthoxy-5-h-propyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one 10 VIac.
1-(benzolb]thiényl)-7,8-diéthoxy-5-éthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one VIad.
1-(2-benzolb]thiényl)-7,8-diméthoxy-5,5-diméthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one VIae.
7,8-diméthoxy-1-phényl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazèpin-4-one VIaa.
Chauffer en tube scellé à 150°c pendant 3 h, 500 mg (1,59 rnmole) de 2-benzoyl-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle Vac, 2 mL d'hydrate d'hydrazine et 12 rnL
d'EtOH. Laisser revenir à température ambiante. Ajouter 10 mL d'AcOH. Chauffer à
reflux durant 25 minutes. Evaporer à sec. Ajouter 60 mL d'H20 glacée. Laisser cristalliser à 0°C pendant 5 minutes. Filtrer et laver 2 fois avec 5 mL
d'H20, 2 fois avec 3 mL d'EtOH et 2 fois avec 5 mL de pentane. Recristalliser dans EtOH/Et20. Rdt : 82%.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3) : 8 3,51 (s, 2H, CH2) , 3,72 (s, 3H, OCH3), 3,97 (s, 3H, OCH3), 6,67 (s, 1H Ar), 6,86 (s, 1H Ar), 7,43-7,48 (m, 3H Ar), 7,62-7,65 (m, 2H Ar), 8,66 (s large, 1H échangeable, NH).
1-(2-benzolb]thiényl)-7,8-diéthoxy-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one VIab.
En remplaçant dans l'exemple VIaa le 2-benzoyl-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle Vac par le 2-(2-benzolb]thiénylcarbonyl)-4,5-diéthoxyphényl acétate d'éthyle Vaf, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 47%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : 8 1,46 (t, J = 7,1, 3H, CH3), 1,56 (t, J = 7,1, 3H, CH3), 3,53 (s, 2H, CH2C0), 4,07 (q, J ~ 6,92, 2H, CHZ), 4,23 (q, J = 6,92, 2H, CHZ), 6,89 (s, 1H Ar), 7,17 (s, 1H
Ar), 7,39-7,48 (m, 3H Ar), 7,75-7,92 (m, 2H Ar), 8,40 (s, 1 échangeable, NH).
I-(2-benzolb]thiënyl)-7,8-diéthoxy-5-h-propyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-one VIac.
En remplaçant dans l'exemple VIaa le 2-benzoyl-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle Vac par le 2-[2-(2-benzolb]thiénylcarbonyl)-4,5-diéthoxyphényl]valérate d'éthyle Vag, on obtient de la même maniére le produit titre. 0,84-1,58 (m, 11H, 3 x CH3 et CH2), 1,84-2,40 (m, 2H, CHCHZ), 3,09-3,16 (m, 1H, CH), 4,03-4,25 (m, 4H, 2 x CH2), 6,77-6,84 (m, 1H Ar), 7,14 (s, 1H Ar), 7,34-7,46 (m, 3H Ar), 7,72-7,90 (m, 2H
Ar), 8,46-8,54 (m, 1H échangeable, NH).
1-(benzolb]thiényl)-7,8-diéthoxy-5-éthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one VIad.
En remplaçant dans l'exemple VIaa le 2-benzoyl-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle Vac par le 2-[2-(2-benzolb]thiényl)carbonyl]-4,5-diéthoxyphényl]
butyrate d'éthyle 2h, on obtient de la même maniére le produit titre. Rdt : 23%. ~H-RMN
(300 MHz, CDC13) : ô 1,11 (t, J = 6,21, 3H, CH3), 1,40-1,46 (m, 3H, CH3), 1,53 (t, J = 7,92, 3H, CH3), 1,96-2,43 (m, 2H, CHZ), 3,02-3,07 (t, J = 6,01, 1H, 5-H), 4,04-4,24 (m, 4H, 2 x CH2), 6,83 (s, 1H Ar), 7,15 (s, 1H Ar), 7,35-7,90 (m, 5H Ar), 8,39 (s, 1H
échangeable, NH).
1-(2-benzolb]thiényl)-7,8-diméthoxy-5,5-diméthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one VIae.
En remplaçant dans l'exemple Vlaa le 2-benzoyl-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle Vac par le 2-[2-(2-benzolt~]thiénylcarbonyl)-4,5-diméthoxyphényl]-2,2-diméthyl acétate de méthyle Vai, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt 7%. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) : 8 1,36 (s, 3H, 5-CH3), 1,79 (s, 3H, 5-CH3), 3,83 (s, 3H, OCH3), 4,00 (s, 3H, OCH3), 7,03 (s, 1H Ar), 7,17 (s, 1H Ar), 7,35-7,44 (m, Ar), 7,73-7,89 (m, 2H Ar), 8,39 (s, 1H échangeable, NH).
1.3. Synthèse des produfts de formule III
Les composés suivants ont été synthétisés 7,8-diméthoxy-3-rnéthyl-1-(1-naphthyl)-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one IIIaa.
1-(2-benzolb]thiényl)-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin -one IIIab.
3-benzyl-7,8-diméthoxy-1-phényl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one IIIac.
3-dodécyl-7,8-diméthoxy-1-phényl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one IIIad.
7,8-diméthoxy-3-(12-méthoxy-12-oxododécyl)-1-phényl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one IIIae.
7,8-diméthoxy-1-phényl-3-n-propyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one IIIaf.
3-éthyl-7,8-diméthoxy-1-phényl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one IIIag.
1-(4-iodophényl)-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one IIIah.
7,8-diméthoxy-1-[4-(2-rnéthoxyphényl)phényl]-3-méthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one IIIai.
7,8-diméthoxy-1-[4-(3-méthoxyphényl)phényl]-3-méthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one IIIaj 1-[4-(3-acétylphényl)phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one IIIak.
1-[4-(4-acétylphényl)phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one IIIal.
1-[4-(3-acétamidophényl)phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one IIIam.
1-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one IIIan.
7,8-diméthoxy-1-[4-(4-méthoxyphényl)phényl]-3-méthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one IIIao.

1-[4-[3-(trifluorométhyl)phényl]phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H
2,3-benzodiazépin-4-one IIIap.
7,8-diméthoxy-3-méthyl-1-[4-(2-méthylphényl)phényl]-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one IIIaq.
7,8-diméthoxy-3-méthyl-1-[4-(3-méthylphényl)phényl]-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4.-one IIIar.
7,8-diméthoxy-3-méthyl-1-[4-(4-méthylphényl)phényl]-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one IIIas.
1-[4-(4-chlorophényl)phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one IIIat.
7,8-diméthoxy-3-méthyl-1-[4-(2-thiényl)phényl]-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one IIIau.
1-[4-(2-furyl)phényl]-7,8-dimëthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one IIIav.
I5 1-~4-[3,5-bis-(trifluorométhyl)phényl]phényl}-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H
2,3-benzodiazépin-4-one IIIaw.
1-[4-(heptyn-1-yl)phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one IIIax.
7,8-diméthoxy-3-méthyl-1-[4-(3-nitrophényl)phényl]-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one IIIay.
1-(2-benzolb]thiényl)-7,8-diéthoxy-3-éthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one IIIaz.
1-(2-benzolb]thiényl)-7,8-diéthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one IIIba.
1-(2-benzolb]thiényl)-7,8-diéthoxy-5-éthyl-3-méthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one IIIbb.
1-(2-benzolb]thiényl)-7,8-diéthoxy-3-méthyl-5-n-propyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one IIIbc.
3,5-dibenzyl-7,8-diméthoxy-1-phényl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one IIIbd.
7,8-diméthoxy-1-phényl-3-(3-hydroxypropyl)-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one IIIbe.

7,8-diméthoxy-3-méthyl-1-(1-naphthyl)-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one IIIaa.
Chauffer en tube scellé à 150°C pendant 3 h, 150 mg (0,41 rnmole) de 4,5-diméthoxy-2-(1-naphthoyl)phényl acétate de méthyle Vaa, 200 pL de méthylhydrazine et 12 mL
d'EtOH. Laisser revenir à température ambiante. Ajouter 1 mL d'AcOH. Chauffer à
reflux durant 25 minutes. Evaporer à sec. Ajouter 5 mL d'H2O glacée. Laisser cristalliser à 0°C pendant 5 minutes. Filtrer et laver 2 fois avec 1 mL d'H20, 2 fois avec 0,5 mL
d'EtOH et 2 fois avec 3 mL de pentane. Recristalliser dans EtOHlEt20. Rdt :
31%. 1H-RMN (200 MHz, CDCl3) : 8 3,53 (s, 3H, CH3), 3,57 (s, 3H, CH3), 3,72 (s, 2H, CH2), 4,00 (s, 3H, CH3), 6,41 (s, 1H Ar), 6,95 (s, 1H Ar), 7,40-7,65 (m, 4H Ar), 7,78-7,82 (m, 1H Ar), 7,92-8,03 (m, 2H Ar).
1-(2-benzolb]thiényl)-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin -4-one IIIab.
En remplaçant dans l'exemple IIIaa le 4,5-diméthoxy-2-(1-naphthoyl)phényl acétate de méthyle Vaa par le 2-(2-benzolb]thiénylcarbonyl)-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle Vab on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 69%. F : 112-115 °C.
1H-RMN (200 MHz, CDC13) : 8 3,44 (s, 3H, CH3), 3,52 (s, 2H, CH2), 3,86 (s, 3H, CH3), 3,99 (s, 3H, CH3), 6,89 (s, 1H Ar), 7,13 (s, 1H Ar), 7,37-7,44 (m, 3H Ar), 7,74-7,89 (m, 2H Ar).
3-benzyl-7,8-diméthoxy-1-phényl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one IIIac.
Ajouter à une solution de 7,8-diméthoxy-1-phényl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one VIaa (100 mg, 0,34 mmole) dans le DMF (5 ml), sous atmosphère inerte, NaH
dans l'huile (12 mg, 0,30 mmole). Ajouter ensuite goutte à goutte le bromure de benzyle (40 ~.1, 0,34 mmole). Après 2 h à température ambiante, évaporer le DMF. Reprendre le résidu dans CH2C12, laver 2 fois à l'eau. Sécher les phases organiques sur Na2S04.
Purifier par chromatographie sur colonne de gel de silice (AcOEt/Hexane :
4/1). Rdt 71%. F : 114-116°C. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : 8 3,53-3,64 (m, 2H, CHZ), 3,73 (s, 3H, OCH3), 4,00 (s, 3H, OCH3), 4,93-5,32 (d, 2H, NCH2Ph), 6,63 (s, 1H, Ar), 6,92 (s, 1H, Ar), 7,20-7,59 (m, 10H, Ar).
3-h-dodécyl-7,8-diméthoxy-1-phényl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one S IIIad.
En remplaçant dans l'exemple IIIac, le bromure de benzyle par le bromure de h-dodécyle, on obtient de la même manière le produit titre sous forme d'une huile incolore.
Rdt : 46%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : 8 0.88 (t, J = 4,5, 3H, CH3), 1,25 (m, 18H, 9 x CHZ), 1,65 (rn, 2H, NCH2CH2), 3,43 (m, 2H, NCH2), 3,73 (s, 3H, OCH3), 3,80 (large s, 2H, CHz), 3,97 (s, 3H, OCH3), 6,67 (s, 1H, Ar), 6,88 (s, 1H, Ar), 7,44 (m, 3H, Ar), 7,66 (m, 2H, Ar).
7,8-diméthoxy-3-(12-méthoxy-12-oxododécyl)-1-phényl-3,5-dihydro-4H 2,3-I S benzodiazépin-4-one IIIae.
En remplaçant dans l'exemple IIIac, le bromure de benzyle par le 12-bromododécanoate de méthyle, on obtient de la même manière le produit titre sous forme d'une huile incolore. Rdt : 99. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : 8 1,20 (m, 14H, 7 x CH2), 1,56-1,64 (m, 4H, 2 x CH2), 2,27 (t, J = 7,1, CH2C00), 3,47 (large m, 2H, NCHZ), 3,64 (s, 3H, COOCH3), 3,70 (s, 3H, OCH3), 3,75 (large s, 2H, CHa), 3,94 (s, 3H, OCH3), 6,65 (s, 1H, Ar), 6,86 (s, 1H, Ar), 7,42 (m, 3H, Ar) , 7,64 (m, 2H, Ar).
7,8-diméthoxy-1-phényl-3-h-propyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one IIIaf.

Ajouter au goutte à goutte et sous atmosphère inerte à une solution de 200 mg (0,675 mmole) de 7,8-diméthoxy-1-phényl-3,S-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one VIaa et de 121 mg (0,878 mmole) de K2C03 en solution dans S mL de DMF, 400 p.L
d'iodopropane. Après 72 h à température ambiante, ajouter 30 mL d'H2O et extraire 3 fois avec 30 mL d'Et2O. Sécher les fractions organiques sur Na2SO4. Purifier par chromatographie (AcOEt 1/Hexane 1). Rdt : 72%. F : 48-S2°C. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : ~ 0,83 (t, J = 7,34, 3H, CH3), I,6S-1,72 (rn, 2H, CH2CH3), 2,85-3,62 (m, 4H, CH2CHZCH3 + 5-Cg2), 3,74 (s, 3H, OCH3), 3,98 (s, 3H, OCH3), 6,67 (s, 1H Ar), 6,89 (s, IH Ar), 7,43-7,47 (m, 3H Ar), 7,65-7,68 (m, 2H Ar).
3-éthyl-7,8-diméthoxy-1-phényl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one IIIag En remplaçant dans l'exemple IIIaf l'iodopropane par l'iodoéthane, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 84%. F : 123-126°C. 1H-RMN (200 MHz, CDCl3) 8 1,29 (t, J = 7,08, 3H, CH3), 3,25-3,70 (m, SH, 5-CHZ + OCH3), 2,90-4,00 (m, SH, CHZCH3 + OCH3), 6,71 (s, 1H Ar), 6,91 (s, 1H Ar), 7,46-7,51 (m, 3H Ar), 7,68-7,71 (m, 2H Ar).
1-(4-iodophényl)-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one IIIah.
En remplaçant dans l'exemple IIIaa le 4,5-diméthoxy-2-(1-naphthoyl)phényl acétate de méthyle Vaa par le 2-(4-iodobenzoyl)-4,5-dirnéthoxyphényl acétate de méthyle Vad on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 32%. F : 158-160 °C.
1H-RMN (200 MHz, CDCl3) : 8 3,40-3,48 (s, SH, CH3 + CHZ), 3,75 (s, 3H, CH3), 3,97 (s, 3H, CH3), 6,64 (s, 1H Ar), 6,87 (s, 1H Ar), 7,59 (système AB, O8 = 0,38, JAB = 8,80, 4H
Ar),.
7,8-diméthoxy-1-[4-(2-méthoxyphényl)phényl]-3-méthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one IIIai.
Chauffer à 90 °C pendant 12 h et sous atmosphère inerte un mélange de 100 mg (0,229 mmole) de 1-(4-iodophényl)-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one IHah, 38 mg (0,25 mmole) d'acide 2-méthoxybenzène boronique, 215 ~.L d'une solution de Na2C03 2M, 25 mg (0,020 mmole) de tétrakis(triphénylphosphine) Pd (0) et 250 ~L d'EtOH dans 5 mL de toluène dégazé.
Laisser revenir à température ambiante. Ajouter 80 mL d'H20 et extraire 3 fois avec 50 mL d'Et20. Sécher les fractions organiques sur Na2S04. Purifier par chromatographie (AcOEt). Recristalliser dans Et20 l pentane. On obtient 70 mg de produit titre sous forme de cristaux incolores. Rdt : 73%. F : 185-186°C. 1H-RMN (CDCl3, 300MHz) : 8 3,40-3,51 (m, SH, CH2 + CH3), 3,78 (s, 3H, CH3), 3,85 (s, 3H, CH3), 3,98 (s, 3H, CH3), 6,80 (s, 1H Ar), 6,89 (s, 1H Ar), 7,04-7,73 (m, 8H Ar).
7,8-diméthoxy-1-[4-(3-méthoxyphényl)phényl]-3-méthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one IIIaj.
En remplaçant dans l'exemple IIIai l'acide 2-méthoxybenzène boronique par l'acide 3-méthoxybenzène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt :
68%.
F : 92-99°C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : 8 3,41-3,50 (m, SH, CHZ + CH3), 3,76 (s, 3H, CH3), 3,89 (s, 3H, CH3), 4,12 (s, 3H, CH3), 6,75 (s, 1H Ar), 6,89 (s, 1H Ar), 6,94-7,75 (m, 8H Ar).
1-[4-(3-acétylphényl)phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one IIIak.
En remplaçant dans l'exemple IIIai l'acide 2-méthoxybenzène boronique par l'acide 3-acétylbenzène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt :
76%. F
147-149°C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : 8 2,69 (s, 3H, CH3C0), 3,43-3,53 (m, 5H, CH2 + CH3), 3,77 (s, 3H, CH3), 3,98 (s, 3H, CH3), 6,73 (s, 1H Ar), 6,90 (s, 1H
Ar), 7,59-8,27 (m, 8H Ar).
1-[4-(4-acétylphényl)phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one IIIaI.
En remplaçant dans l'exemple IIIai l'acide 2-méthoxybenzène boronique par l'acide 4-acétylbenzène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt :
68%. F
199-201 °C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : 8 2,67 (s, 3H, CH3C0), 3,43-3,54 (m, SH, CH2 + CH3), 3,76 (s, 3H, CH3), 3,98 (s, 3H, CH3), 6,73 (s, 1H Ar), 6,90 (s, 1H
Ar), 7,70-7,80 (m, 6H Ar), 8,06-8,09 (m, 2H Ar).
1-[4-(3-acëtamidophényl)phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one IIIam.

En remplaçant dans l'exemple IIIai l'acide 2-méthoxybenzène boronique par l'acide 4-acétamidobenzène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 61 %.
F : 244-246 °C. 1H-RMN (CDCl3, 300MHz) : 8 2,23 (s, 3H, CH3C0), 3,43-3,53 (m, SH, CH2 + CH3), 3,76 (s, 3H, CH3), 3,98 (s, 3H, CH3), 6,73 (s, 1H Ar), 6,89 (s, 1H
Ar), 7,40-7,74 (m, 8H Ar), 7,90 (s large, 1H échangeable, NH).
1-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one IIIan.
En remplaçant dans l'exemple IIIah le 2-(4-iodobenzoyl)-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle Vad par le 2-(4-bromobenzoyl)-4,5-dimëthoxyphényl acëtate de méthyle Vae on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 37%. F : 145-147 °C. 1H-RMN
(300 MHz, CDC13) : ô 3,40-3,49 (s, SH, CH3 + CHZ), 3,75 (s, 3H, CH3), 3,97 (s, 3H, CH3), 6,64 (s, 1H Ar), 6,87 (s, 1H Ar), 7,56 (système AB, ~8 = 0,16, JAB =
8,30, 4H
Ar).
7,8-diméthoxy-1-[4-(4-méthoxyphényl)phényl]-3-méthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one IIIao.
En remplaçant dans l'exemple IIIai l'acide 2-méthoxybenzène boronique par l'acide 4-méthoxybenzène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt :
81 %.
F : 222-224 °C. 1H-RMN (CDCl3, 300MHz) : S 3,41-3,50 (m, SH, CH2 +
CH3), 3,76 (s, 3H, CH3), 3,88 (s, 3H, CH3), 3,98 (s, 3H, CH3), 6,75 (s, 1H Ar), 6,89 (s, 1H
Ar), 7,37 (système AB, ~8 = 0,67, JAB = 8,7, 4H Ar), 7,59-7,65 (m, 4H Ar).
1-[4-[3-(trifluorométhyl)phényl] phényl]-7,8-dirnéthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-2,3-benzodiazépin-4-one IIIap.
En remplaçant dans l'exemple IHai l'acide 2-méthoxybenzène boronique par l'acide 3-irifluorométhylbenzène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt 72%. F : 100-103 °C. ~H-RMN (CDCl3, 300MHz) : 8 3,43-3,53 (m, SH, CHZ +
CH3), 3,76 (s, 3H, CH3), 3,98 (s, 3H, CH3), 6,73 (s, 1H Ar), 6,90 (s, 1H Ar), 7,52-7,89 (m, 8H
Ar).

7,8-diméthoxy-3-méthyl-1-[4-(2-méthylphényl)phényl]-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one IIIaq.
S En remplaçant dans l'exemple IIIai l'acide 2-méthoxybenzène boronique par l'acide 2-méthylbenzène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt :
84%. F
184-186 °C. 1H-RMN (CDCI3, 300MHz) : 8 2,31 (s, 3H, PhCH3), 3,40-3,51 (m, SH, CH2 + CHI), 3,78 (s, 3H, CH3), 3,98 (s, 3H, CH3), 6,78 (s, 1H Ar), 6,89 (s, 1H
Ar), 7,28-7,73 (m, 8H Ar).
7,8-climéthoxy-3-méthyl-1-[4-(3-méthylphényl)phényl]-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one IIIar.
En remplaçant dans l'exemple IIIai l'acide 2-méthoxybenzène boronique par l'acide 3-1 S rnéthylbenzène boronique on obtient de la même manière le produit titre.
Rdt : 81 %. F
1S4-1S6 °C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : 8 2,45 (s, 3H, PhCH3), 3,40-3,51 (m, SH, CH2 + CH3), 3,76 (s, 3H, CH3), 3,98 (s, 3H, CH3), 6,75 (s, 1H Ar), 6,89 (s, 1H
Ar), 7,20-7,75 (m, 8H Ar).
7,8-dimëthoxy-3-méthyl-1-[4-(4-méthylphényl)phényl]-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one IIIas.
En remplaçant dans l'exemple IIIai l'acide 2-méthoxybenzène boronique par l'acide 4-méthylbenzène boronzque on obtient de la même manière le produit titre. Rdt :
84%. F
2S 191-192 °C, jH-RMN (CDC13, 300MHz) : 8 2,42 (s, 3H, PhCH3), 3,40-3,51 (m, SH, CH2 + CH3), 3,76 (s, 3H, CH3), 3,98 (s, 3H, CH3), 6,75 (s, 1H Ar), 6,89 (s, 1H
Ar), 7,28-7,74 (m, 8H Ar).
1-[4-(4-chlorophényl)phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one IIIat.
En remplaçant dans l'exemple IIIai l'acide 2-méthoxybenzène boronique par l'acide 4-chlorobenzène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt :
44%. F

191-193 °C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : 8 3,41-3,52 (m, SH, CH2 + CH3), 3,75 (s, 3H, OCH3), 3,98 (s, 3H, OCH3), 6,73 ( s, 1H Ar), 6,89 (s, 1H Ar), 7,24-7,72 (m, 8H
Ar).
7,8-diméthoxy-3-méthyl-1-[4-(2-thiényl)phényl]-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-5 4-one IIIau.
En remplaçant dans l'exemple IIIai l'acide 2-méthoxybenzène boronique par l'acide 2-thiophène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 41 %. F : 147-149°C.
1-[4-(2-furyl)phényl]-7,8-diméthoxy-3-mëthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-one IIIav.
En remplaçant dans l'exemple IIIai l'acide 2-méthoxybenzène boronique par l'acide 2-(urane boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 89%. F
: 178-179 °C. 1H-RMN (CDCl3, 300MHz) : 8 3,40-3,51 (m, SH, CH2 + CH3), 3,74 (s, 3H, CH3), 3,97 (s, 3H, CH3), 6,51-6,53 (m, 1H Ar), 6,70 (s, 1H Ar), 6,76-6,78 (m, 1H
Ar), 6,88 (s,1H Ar), 7,s2-7,7s (m, sH Ar).
1- f 4-[3,5-bis-(trifluorométhyl)phényl]phényl}-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one IIIaw.
En remplaçant dans l'exemple IIIai l'acide 2-méthoxybenzène boronique par l'acide 3,5-bis(trifluorométhyl)benzène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 32%. F : 192-194 °C. 1H-RMN (300MHz, CDC13) : 8 3,40-3,51 (m, SH, CH2 + CH3), 3,76 (s, 3H, OCH3), 3,98 (s, 3H, OCH3), 6,70 ( s, 1H Ar), 6,90 (s, 1H
Ar), 7,67-8,06 (m, 7H Ar).
1-[4-(heptyn-1-yl)phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one IIIax.

Laisser pendant 3 heures sous agitation à température ambiante et sous atmosphère inerte un mélange de 1-(4-iodophényl)-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H
2,3-benzodiazépin-4-one IIIah, 12 mg de CuI, 7 mg de PdCl2, 23 mg de PPh3, 2 mL de TEA, 4 mL d'heptyne, dans 12 mL de CH3CN. Evaporer à sec et purifier par chromatographie sur silice (AcOEt 1/Hex 1). Recristalliser dans EtOH/pentane. Rdt : 16%. F :

°C. 1H-RMN (300MHz, CDCl3) : ~ 0,94 (t, J = 7,2, 3H, CH3), 1,36-1,64 (m, 8H, 4 x CH2), 2,44 (t, J = 7,2, 2H, C=CCH2), 3,43 (s, 3H, NCH3), 3,72 (s, 3H, OCH3), 3,96 (s, 3H, OCH3), 6,64 (s, 1H Ar), 6,86 (s, 1H Ar), 7,43-7,60 (m, 4H Ar).
7,8-diméthoxy-3-méthyl-1-[4-(3-nitrophényl)phényl]-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one IIIay.
En remplaçant dans l'exemple IIIai l'acide 2-méthoxybenzène boronique par l'acide 3-nitrophényl boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt :
89%. F
211-213 °C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : b 3,50-3,56 (m, 5H, CH2 + CH3), 3,80 (s, 3H, CH3), 4,02 (s, 3H, CH3), 6,75 (s, 1H Ar), 6,93 (s, 1H Ar), 7,65-8,56 (m, 8H
Ar).
1-(2-benzolb]thiényl)-7,8-diéthoxy-3-éthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one IIIaz.
En remplaçant dans l'exemple ITIag le 7,8-diméthoxy-1-phényl-3,5-dihydro-4H
2,3-benzodiazépin-4-one VIaa par le 1-(2-benzolb]thiényl)-7,8-diéihoxy-3,5-dihydro-2,3-benzodiazépin-4-one VIab, on obtient de la même manière le produit titre.
Rdt : 72 %. F : 100-103 °C. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : 8 1,26 (t, J = 7,1, 3H, CH3), 1,44 (t, J
= 7,0, 3H, CH3), 1,52 (t, J = 7,1, 3H, CH3), 3,29-3,56 (m, 2H, 5-CHa), 3,85-4,25 (m, 6H, 3 x CH2CH3), 6,87 (s, 1H Ar), 7,15 (s, 1H Ar), 7,32-7,44 (rn, 3H Ar), 7,71-7,89 (m, 2H
Ar).
1-(2-benzolb]thiényl)-7,8-diéthoxy-3-méthyl-3,S-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one IIIba.

En remplaçant dans l'exemple IIIaz l'iodure d'éthyle par l'iodure de méthyle, on obtient de Ia même manière le produit titre. Rdt : 65 %. F : 157-160 °C. 1H-RMN
(200 MHz, CDCl3) : 8 1,43 (t, J = 7,0, 3H, CH3), 1,52 (t, J = 7,2, 3H, CH3), 3,38-3,58 (m, 5H, CH3 + 5-CH2), 4,05 (q, J = 7,2, 2H, CH2CH3), 4,19 (q, J = 7,0, 2H, CH2CH3), 6,87 (s, 1H
Ar), 7,13 (s, 1H Ar), 7,35-7,44 (m, 3H Ar), 7,71-7,89 (m, 2H Ar).
1-(2-benzolb]thiényl)-7,8-diéthoxy-5-éthyl-3-méthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one IIIbb.
En remplaçant dans l'exemple IIIba la 1-(2-benzolb]thiényl)-7,8-diéthoxy-3,S-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one VIab par Ia 1-(benzolb]thiényl)-7,8-diéthoxy-5-éthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one VIad, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 70 %. F : 79-81 °C. 1H-RMN (200 MHz, CDCl3) : ~ 1,07 (t, J
= 7,2, 3H, CH3), 1,42 (t, J = 7,0, 3H, CH3), 1,52 (t, J = 7,0, 3H, CH3), 1,92-2,47 (m, 2H, 5-CH2CH3), 2,96-3,04 (m, 1H, 5-H), 3,45 (s, 3H, 3-CH3), 3,99-4,25 (m, 4H, 3 x OCH2CH3), 6,83 (s, 1H Ar), 7,13 (s, 1H Ar), 7,35-7,44 (m, 3H Ar), 7,72-7,90 (m, 2H
Ar).
1-(2-benzolb]thiényl)-7,8-diéthoxy-3-méthyl-5-h-propyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one IIIbc.
En remplaçant dans l'exemple IIIba la 1-(2-benzolb]thiényl)-7,8-diéthoxy-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one VIab par la 1-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diêthoxy-5-h-propyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one VIac, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 34 %. F : 61-63 °C. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : ~
1,01 (t, J = 7,34, 3H, (CHZ)ZCH3), 1,39-4,55 (m, 8H, CH2CH2CH3 + 2 x OCHaCH3), 1,75-2,42 (m, 2H, CHZCH2CH3), 3,04-3,11 (m, 1H, 5-H), 3,45 (s, 3H, 3-CH3), 3,99-4,23 (m, 4H, 2 x OCH2CH3), 6,83 (s, 1H Ar), 7,12 (s, 1H Ar), 7,35-7,44 (m, 3H Ar), 7,72-7,89 (m, 2H
Ar).
3,5-dibenzyl-7,8-diméthoxy-Z-phényl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one IIIbd.

A une solution de 7,8-diméthoxy-1-phényl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one VIaa (200 mg, 0,67 mmole) dans le DMF (10 ml), sous atmosphère inerte, rajouter NaH
dans l'huile (50 mg, 1,25 mmole). Ajouter ensuite goutte à goutte le bromure de benzyle (150 w1, 1,26 mmole). Après 2 h à température ambiante, évaporer le DMF.
Reprendre le résidu dans CHZC12, laver 2 fois à l'eau. Sécher les phases organiques sur NaZS04.
Purifier par chromatographie sur colonne de gel de silice (AcOEt/Hexane :
4/1). Rdt 79%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : ~ 3,35-3,56 (m, 2H, CH2Ph), 3,70 (s, 3H, OCH3), 3,80 (m, IH, CH), 3,97 (s, 3H, OCH3), 4,87 (d, J = 10,2, 1H, NCHPh), 5,30 (d, J = 10,2, 1H, NCHPh), 6,61 (s, 1H, Ar), 6,93 (s, 1H, Ar), 7,06-7,42 (m, 13H, Ar), 7,59 (d, J =
4,8, 2H, Ar). SM : 477 (M + H), 500 (M + H +Na).
7,8-diméthoxy-1-phènyl-3-(3-hydroxypropyl)-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one IIIbe.
En remplaçant dans l'exemple IIIac, le bromure de benzyle par le bromure de propan-1-ol, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 44%. 1H-RMN (200 MHz, CDCl3) : 8 1,88 (large m, 2H, CH2), 3,21 (large s, 1H, OH), 3,44 (large m, 4H, NCHa et CHaO), 3,72 (s, 3H, OCH3), 3,97 (s, 3H, OGH3), 4,06 (m, 2H, CH2), 6,66 (s, 1H, Ar), 6,88 (s, IH, Ar), 7,44 (m, 3H, Ar), 7,64 (m, 2H, Ar).
EXEMPLE 2: SYNTHESE DES COMPOSES DE FORMULE III SELON
L'INVENTION SELON UNE DEUXIEME VOIE
2.1. Synthèse de la 6,7-diméthoxyisochroman-3-one, VIII.
Chauffer à 120 °C pendant 1 heure un mélange de 19,6 g (100 mmoles) d'acide 3,4-diméthoxyphényl acétique (VII), 7,4 g (246 mmoles) de paraformaldéhyde et 20 mL
d'HCl concentré dans 100 mL d'AcOH. Évaporer à sec. Ajouter 100 mL d'H20, et extraire 3 fois avec 200 mL de CH2C12. Laver les phases organiques avec 50 mL
de NaHC03 0,5 N et les sécher sur Na2S04. Évaporer à sec. Laisser cristalliser 2 heures dans 50 mL d'Et20. Filtrer et laver 2 fois avec 10 mL d'EtaO et 2 fois avec 20 mL de pentane. Rdt : 83 %. F : 106-108°C. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) : 8 3,64 (s, 2H, CH2), 3,89 (s, 3H, OCH3), 3,90 (s, 3H, OCH3), 5,26 (s, 2H, CHz), 6,71 (s, 1H Ar), 6,75 (s, 1H Ar).
2.2. Synthèse de l'acide 4,S-diméthoxyhomophthalique, IX.
Ajouter au goutte à goutte à une solution de 10,4 g (5O nunoles) de 6,7-diméthoxy-3-isochromanone VIII dans SSmL de KOH à 10%, 800 mL d'une solution KMn04 à 10%.
Laisser 10 heures sous agitation à température ambiante. Ajouter 20 rnL d'EtOH
et chauffer à 70 °C pendant 20 minutes. Concentrer le milieu réactionnel au deux tiers.
Acidifier à pH 2-3 (contrôle au papier pH) avec de l'HCl concentré. Laisser cristalliser à
0°C pendant 1 heure. Filtrer et laver 2 fois avec 10 mL d'HaO. Rdt : 78 %. 1H-RMN
(300 MHz, CDC13) : 8 3,93 (s, 2H, CH3), 3,96 (s, 3H, OCH3), 4,01 (s, 2H, CH2), 6,74 (s, 1 H Ar), 7,66 (s, 1 H Ar).
2.3. Synthèse des 6,7-diméthoxyisochroman-1,3-diones, X.
Chauffer à reflux 3,6 g (15 mmoles) d'acide 4,5-diméthoxyhomophthalique IX, dans 30 mL de chlorure d'acétyle. Ajouter 40 mL d'Et20. Filtrer et Iaver 2 fois avec 3 mL
d'Et20 puis 2 fois 10 mL de pentane. Rdt : 82 %. Le produit est utilisé tel quel pour la suite des réactions.
2.4. Synthèse de l'acide 2-(2-hydrazino-2-oxoéthyl)-4,5-diméthoxy benzoique, XI
Ajouter à une solution de 810 ~L d'hydrate d'hydrazine dans 15 mL d'EtOH, 3 g (13,5 mmoles) de 6,7-diméthoxyisochroman-1,3-diones X. Laisser sous agitation 15 minutes à
température ambiante. Filtrer le précipité. Laver 2 fois avec 5 mL d'EtOH et 2 fois avec 10 mL d'Et20. Rdt : 96 %. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-D6) : 8 3,69 (s, 2H, CH2), 3,73 (s, 3H, OCH3), 3,75 (s, 3H, OCH3), 6,55 (s large, 2 H échangeables, NH), 6,76 (s, 1H
Ar), 7,34 (s, 1H Ar).
2.5. Synthèse de la 7,8-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-5H 2,3-benzodiazépine-1,4-dione, XII.

Ajouter à 15 mL d'AcOH à 100 °C, 1,5 g (5,9 mmoles) d'acide 2-(2-hydrazino-2-oxoéthyl)-4,5-diméthoxy benzoique XI. Après 5 minutes à 100 °C, refroidire dans un bain de glace. Filtrer et laver 2 fois avec 1 mL d'AcOH, 2 fois avec 2 mL
d'H20, 2 fois avec 10 mL d'Et20. Rdt : 78 %. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-D6) : 8 3,76 (s, 3H, 5 OCH3), 3,78 (s, 3H, OCH3), 3,88 (s, 2H, CHZ), 6,97 (s, 1H Ar), 7,40 (s, 1H
Ar), 9,85 (s, 1H échangeable, 2-NH), 12,4 (s, 1H échangeable, 3-NH).
2.6. Synthèse de la 7,8-diméthoxy-3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-SH 2,3-benzodiazépine-1,4-diones, XIII.

Laisser sous agitation à température ambiante un mélange de 200 mg (0,85 mmole) de 7,8-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-SH 2,3-benzodiazépine-1,4-dione XII, 130 mg (0,93 mmole) de K2C03 et S8 ~,L (0,93 mmole) d'iodure de méthyle dans 3 mL de DMF
anhydre. Après 24 heures, ajouter 40 mL d'H2O. Filtrer le précipité et le laver I fois 15 avec 1 mL d'H20, 2 fois avec 3 mL de MeOH et 2 fois avec 5 mL d'Et20. Rdt :
87%.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-D6) : ~ 3,77 (s, 3H, OCH3), 3,78 (s, 3H, OCH3), 3,80 (s, 3H, OCH3), 3,84 (s, 2H, CH2), 7,00 (s, 1H Ar), 7,38 (s, 1H Ar), 9,87 (s, 1H
échangeable, NH).
20 2.7. Synthèse de la 1-chloro-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-SH 2,3-benzodiazépin-4-one, XIYaa.
Chauffer en tube scellé pendant 1 heure à 115°C une solution de 100 mg (0,40 mrnole) de 7,8-diméthoxy-3-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-SH 2,3-benzodiazépine-1,4-diones XIII, 25 250 ~,L de diméthylaniline, 600 ~L de POCl3, dans 10 mL de CHCl3 anhydre.
Laisser revenir à température ambiante. Ajouter à -20°C, 3 g de silice, 15 mL
de CHZCIa et 3 mL de triëthylamine. Evaporer à sec. Purifier par chromatographie (AcOEt).
Triturer dans 1 mL d'Et20. Filtrer et laver 2 fois avec 2 mL de pentane. Rdt : 88%. 1H-RMN
(CDC13, 200MHz) : ô 3,68 (s, 3H, 3-CH3), 3,79 (s, 3H, OCH3), 3,80 (s, 3H, OCH3), 30 4,47 (s, 2H, CH2), 7,03 (s, 1H Ar), 7,44 (s, 1H Ar).
2.8. Synthèse de la 1-bromo-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-SH 2,3-benzodiazépin-4-one, XlVab.

En remplaçant dans l'exemple XIVaa le POC13 par le POBr3, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 48%. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : 8 3,84 (s, 3H, 3-CH3), 3,91 (s, 3H, OCH3), 3,96 (s, 3H, OCH3), 4,61 (s, 2H, CH2), 6,80 (s, 1H Ar), 7,58 (s, 1H
Ar).
EXEMPLE 3 : SYNTHESE DES COMPOSES DE FORMULE GENERALE II
SELON L'INVENTION SELON UNE PREMIERE VOIE
3.1. Synthèse des Intermédiaires de formule XVIII.
6,7-diméthoxy-1-méthyl-1,2-dihydro-4H 3,1-benzoxazine-2,4-dione, XVI.
Ajouter sous atmosphère inerte à une solution de 500 mg (3,06 mmoles) de 6,7-diméthoxy-1,2-dihydro-4H 3,1-benzoxazine-2,4-dione (XV), dans 6 mL de DMF
anhydre 134 mg (3,37 mmoles) de NaH à 60% dans l'huile. Après 10 min à
température ambiante, ajouter au goutte à goutte 219 ~L (3,52 mmoles) de MeI. Laisser 3 heures à
température ambiante. Ajouter 40 mL d'un mélange eau-glace. Filtrer le précipité et laver 2 fois avec 1 mL d'EtOH et 3 mL d'Et2O. On obtient 320 mg de produit titre sous forme d'une poudre blanche. Rdt : 59%. 1H-RMN (CDCl3, 300MHz) : 8 3,31 (s, 3H, CH3), 3,82 (s, 3H, OCH3), 3,96 (s, 3H, OCH3), 6,85 (s, 1H Ar), 7,32 (s, 1H
Ar).
7,8-diméthoxy-1-méthyl-3,4-dihydro-1H 1,4-benzodiazépine-2,5-dione, XVIIaa.
Chauffer à reflux pendant 6 heures un mélange de 320 mg (1,35 mmole) de 6,7-diméthoxy-1-méthyl-1,2-dihydro-4H 3,1-benzoxazine-2,4-dione (XVI), 452 mg (3,24 mmoles) de chlorhydrate de glycinate de méthyle dans 4 mL de pyridine. Ajouter 3 mL
d'AcOH et chauffer à 130°C pendant 12 heures. Evaporer à sec. Ajouter 10 mL d'un mélange HZO/glace. Laisser cristalliser pendant 30 minutes à 0°C.
Filtrer et laver 2 fois avec 2 mL d'H20, 2 fois avec 1 mL d'EtOH et 2 fois avec 5 mL d'Et20.
Recristalliser dans l'EtOH. On obtient 240 mg de produit titre sous forme de cristaux incolores. Rdt 71%. F : 260-263°C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : ~ 3,42 (s, 3H, NCH3), 3,75-3,92 (m, 2H, CHZ), 3,98 (s, 6H, 2 x OCH3), 6,39 (s1, 1H échangeable, NH), 6,69 (s, 1H
Ar), 7,37 (s, 1H Ar).
7,8-diméthoxy-3,4-dihydro-1H 1,4-benzodiazépine-2,5-dione, XVIIab.
En remplaçant dans l'exemple (XVIIaa) le 6,7-diméthoxy-1-méthyl-1,2-dihydro-4H
3,1-benzoxazine-2,4-dione (XVI) par 6,7-diméthoxy-1,2-dihydro-4H 3,1-benzoxazine-2,4-dione (XV) on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 54%. 1H-RMN
(DMSO, 300MHz) : S 3,55 (d, J = 5,3, 2H, CH2), 3,77 (s, 6H, 2xOCH3), 6,16 (s, Ar), 6,67 (s, 1H Ar), 8,34 (t, J= 5,3, 1H, NH), 10,07 (s, 1H, NH).
7,8-diméthoxy-1-n-propyl-3,4-dihydro-1H 1,4-benzodiazépine-2,5-dione, XVIIac.
Ajouter sous atmosphère inerte à une solution de 723 mg (3,06 mmoles) de 7,8-diméthoxy-3,4-dihydro-1H 1,4-benzodiazépine-2,5-dione (XVIIab), dans 6 mL de DMF
anhydre 134 mg (3,37 mmoles) de NaH à 60% dans l'huile. Après 10 min à
température ambiante, ajouter au goutte à goutte 328 pL (3,37 mmoles) de fz-PrI. Laisser 3 heures à
température ambiante. Ajouter 40 rnL d'un mélange eau-glace. Filtrer le précipité et laver 2 fois avec 1 mL d'EtOH et 3 mL d'Et20. On obtient 320 mg de produit titre sous forme d'une poudre blanche. Rdt : 65%. 1H-RMN (DMSO, 200MHz) : b 0,66-0,73 (m, 3H, CH2CH3), 1,27-1,39 (m, 2H, CH2CH3), 3,30-4,22 (m, 10H, CHz+CH2+2 x OCH3), 6,97 (s, 1H Ar), 7,13 (s, 1H Ar), 8,56 (s, 1H, NH).
1-benzyl-7,8-dirnéthoxy-3,4-dihydro-1H 1,4-benzodiazépine-2,5-dione, XVIIad.
En remplaçant dans l'exemple (XVIIac) le n-Pr-I par le Bn-Br on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 45%. 1H-RMN (DMSO, 200MHz) : 8 3,53-3,77 (m, 8H, CHZ+2xOCH3), 4,90-5,36 (m, 2H, CH2), 6,98-7,29 (m, 7H Ar), 8,61 (t, J=5,6, 1H, NH).
7,8-diméthoxy-1,3-dimëthyl-3,4-dihydro-1H 1,4-benzodiazëpine-2,5-dione, XVIIae.
En remplaçant dans l'exemple (XVIIaa) le chlorhydrate de glycinate de méthyle par le chlorhydrate d'alaninate de méthyle on obtient de la même manière le produit titre. Rdt 45%. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : 8 1,47 (d, J = 6,6, 3H, 3-CH3), 3,40 (s, 3H, 1-CH3), 3,92-3,97 (m, 7H, 3-CH + 2xOCH3), 6,13 (d, J = 4,9, 1H échangeable, NH), 6,66 (s, 1H
Ar), 7,33 (s, 1H Ar).
5-chloro-7,8-diméthoxy-1-méthyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one (XVIIIaa).
Chauffer en tube scellé pendant 3/4 d'heure à 125°C une solution de 100 mg (0,40 mmole) de 7,8-diméthoxy-1-méthyl-3,4-dihydro-1H 1,4-benzodiazépine-2,5-dione (XVIIaa), 280 p.L de diméthylaniline, 800 p.L de POC13, dans 10 mL de CHC13 anhydre.
Laisser revenir à température ambiante. Ajouter 3 g de silice et 5 mL de CH2C12. Ajouter à 0°C, 1 mL de triéthylamine. Evaporer à sec. Purifier par chromatographie (AcOEt 1/
Hexane 1 puis, AcOEt). Triturer dans 1 mL d'Et20. Filtrer et laver 2 fois avec 2 rnL de pentane. On obtient 93 mg de produit titre sous forme d'une poudre blanche.
Rdt : 87%.
1H-RMN (CDC13, 200MHz) : ~ 3,42 (s, 3H, NCH3), 3,77 (s large, 1H de CH2), 3,99 (s, 3H, OCH3), 4,00 (s, 3H, OCH3), 4,65 (s large, 1H de CHZ), 6,71 (s, 1H Ar), 7,22 (s, 1H
Ar).
5-chloro-7,8-diméthoxy-1,3-diméthyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one, XVIIIab.
En remplaçant dans l'exemple (XVIIIaa) la 7,8-diméthoxy-1-méthyl-3,4-dihydro-1,4-benzodiazépine-2,5-dione (XVIIaa) par la 7,8-diméthoxy-1,3-diméthyl-3,4-dihydro-1H 1,4-benzodiazépine-2,5-dione (XVIIae) on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 78%. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : 8 1,67 (d, J = 6,6, 3H, 3-CH3), 3,44 (s, 3H, 1-CH3), 3,68 (q, J = 6,6, IH, 3-CH), 3,98 (s, 3H, OCH3), 3,99 (s, 3H, OCH3), 6,70 (s, 1 H Ar), 7,21 (s, 1 H Ar).
1-benzyl-5-chloro-7,8-diméthoxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépine-2-one, ~VIIIac.
En remplaçant dans l'exemple (XVIIIaa) la 7,8-diméthoxy-1-méthyl-3,4-dihydro-1,4-benzodiazépine-2,5-dione (XVIIaa) par la 1-benzyl-7,8-diméthoxy-3,4-dihydro-1H
1,4-benzodiazépine-2,5-dione (XVIIad), on obtient de la même manière le produit türe.

Rdt : 53%. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : 8 3,70-3,96 (m, 7H, CH + 2xOCH3), 4,65-4,78 (m, 1H CH), 5,09-5,12 (m, 2H, CHZ), 6,70 (s, 1H Ar), 7,15-7,39 (m, 6H Ar).
5-chloro-7,8-diméthoxy-1-n-propyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one, XVIIIad.
En remplaçant dans l'exemple (XVIIIaa) le 7,8-diméthoxy-1-méthyl-3,4-dihydro-1,4-benzodiazépine-2,5-dione (XVIIaa) par le 7,8-diméthoxy-1-h-propyl-3,4-dihydro-1H 1,4-benzodiazépine-2,5-dione (XVIIac), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 34%. ~H-RMN (CDC13, 200MHz) : 8 0,81-0,89 (m, 3H, CH2CH3), 1,46-1,61 (rn, 2H, CH2CH3), 3,50-3,74 (m, 2H, 2xCH), 3,98 (s, 6H, 2xOCH3), 4,22-4,66 (m, 2H, 2xCH), 6,77 (s, 1H Ar), 7,30 (s, 1H Ar).
3.2. Synthèse des Produits de Formule (II) Les composés suivants ont été synthétisés 7,8-diméthoxy-1-méthyl-5-phényl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one IIaa.
7,8-diméthoxy-5-(3,4-diméthoxyphényl)-1-rnéthyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one IIab 5-(2-benzolb]thiényl)-7,8-diméthoxy-1-méthyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one IIac 7,8-diméthoxy-5-(4-fluorophényl)-1-méthyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIad 7,8-diméthoxy-1-méthyl-5-(4-pyridyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIae 7,8-diméthoxy-1-méthyl-5-(3, 5 bis trifluorométhylphényl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIaf 5-(2-benzolb~furyl)-7,8-dirnéthoxy-1-méthyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one IIag 5-(2-furyl)-7,8-diméthoxy-1-méthyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one Ilah 5-(4-acétylphényl)-7,8-diméthoxy-1-méthyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one IIai 7,8-diméthoxy-5-(4-N,N-diméthylaminophényl)-1-méthyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIaj.
7,8-diméthoxy-1-méthyl-5-(2-thiényl)-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one IIak 7,8-diméthoxy-5-(3-méthoxyphényl)-1-méthyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one IIaI

7,8-diméthoxy-5-(2-méthoxyphényl)-1-méthyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one IIam 5-(5-indolyl)-7,8-diméthoxy-1-méthyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one IIan 5-(6-benzyloxy-2-naphthyl)-7, 8-diméthoxy-1-méthyl-1, 3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-5 one IIao 7, 8-diméthoxy-5-(6-méthoxy-2-naphthyl)-1-méthyl-1,3-dihydro-1,4-b enzodiazépin-2-one IIap 5-(2-indolyl)-7,8-diméthoxy-1-méthyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one IIaq 7,8-diméthoxy-1-méthyl-5-(pipéridin-1-yl)-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one IIax 10 7,8-diméthoxy-1-rnéthyl-5-[(E)-2-phényléthènyl]-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIas.
7,8-diméthoxy-5-(3-hydroxyméthylphényl)-1-méthyl-3-propyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIat.
7,8-diméthoxy-1-méthyl-5-(2-méthylphényl)-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one IIau.
15 7,8-diméthoxy-1-méthyl-5-(N-tetrahydro-1,2,3,4-isoquinolyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIav.
7,8-diméthoxy-5-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-1,3-dihyâro-1,4-benzodiazépin-2-one Ilaw.
5-(3-bromophényl)-7,8-diméthoxy-1-méthyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 20 IIax.
S-( l, l'-biphényl-3-yl)-7,8-diméthoxy-1-méthyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIay 7,8-diméthoxy-1-méthyl-5-(2-phényléthyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIaz.
7,8-diméthoxy-1-méthyl-5-phényl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one IIaa.
Chauffer à 115°C pendant 12 h et sous atmosphère inerte un mélange de 200 mg (0,74 mmole) de 5-chloro-7,8-diméthoxy-1-méthyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one XVIIIaa, 109 mg (0,89 mmole) d'acide benzène boronique, 182 mg (0,86 mmole) de K3P04, 23 mg (0,020 mmole) de tétrakis(triphënylphosphine) Pd (0) dans 5 mL de DMF. Laisser revenir à température ambiante. Ajouter 80 mL d'HZO et extraire 3 fois avec 50 mL d'Et20. Sécher les fractions organiques sur Na2S0~.. Purifier par chromatographie (AcOEt). Recristalliser dans EtOH. On obtient 122 mg de produit titre sous forme de cristaux incolores. Rdt : S3%. F : 109-112°C. 1H-RMN
(CDC13, 200MHz) : ~ 3,40 (s, 3H, NCH3), 3,75 (s, 3H, OCH3), 3,98 (s, 3H, OCH3), 4,30 (système AB, 0~ = 1,00, JAB = 10,2, 2H, CH2), 6,71 (s, 1H Ar), 6,78 (s, 1H
Ar), 7,35 7,47 (m, 3H Ar), 7,64-7,68 (m, 2H Ar).
7,8-diméthoxy-5-(3,4-diméthoxyphényl)-1-méthyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one IIab.
En remplaçant dans l'exemple IIaa l'acide benzène boronique par l'acide 3,4-diméthoxybenzène boronique on obtient de Ia même manière le produit titre. Rdt : 82%.
F : 130-133°C. 1H-RMN (CDCl3, 200MHz) : 8 3,40 (s, 3H, NCH3), 3,43 (s, 3H, OCH3), 3,94 (s, 6H, 2 x OCH3), 3,98 (s, 3H, OCH3), 4,27 (système AB, D8 = 0,98, JAB =
10,8, 2H, CH2), 6,78-6,85 (m, 3H Ar), 7,04-7,09 (m, 1H Ar), 7,42-7,43 (m, 1H Ar).

5-(2-benzo [b] thiényl)-7,8-diméthoxy-1-méthyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one IIac.
En remplaçant dans l'exemple ITaa l'acide benzène boronique par l'acide benzo[b]thiophène-2-boronique on obtient de la méme manière le produit titre.
Rdt 83%. F : 136-138°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : 8 3,40 (s, 3H, NCH3), 3,88 (s, 3H, OCH3), 4,00 (s, 3H, OCH3), 4,32 (système AB, ns = 0,93, JAB = 10,7, 2H, CHZ), 6,80 (s, 1H Ar), 7,15 (s, 1H Ar), 7,31-7,42 (m, 3H Ar), 7,69-7,89 (m, 2H Ar).
2S 7,8-diméthoxy-5-(4-iluorophényl)-1-méthyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-one IIad En remplaçant dans l'exemple IIaa l'acide benzène boronique par l'acide 4-fluorobenzène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt :
20%. F
201-202°C. 1H-RMN (DMSO, 300MHz) : 8 3,30 (s, 3H, NCH3), 3,63 (s, 3H, OCH3), 3,89 (s, 3H, OCH3), 4,11 (système AB, 48 = 0,79, JAB = 10,6, 2H, CH2), 6,67 (s, 1H
Ar), 7,08 (s, 1H Ar), 7,08-7,66 (m, 4H Ar).

7,8-diméthoxy-1-méthyl-S-(4-pyridyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIae En remplaçant dans l'exemple IIaa l'acide benzène boronique par l'acide (pyrid-4-yl))-4,4,5,5-tetraméthyl-1,3-dioxolaborolane on obtient de la même manière le produit titre.
Rdt : 25%. F : 170-172°C. 1H-RMN (DMSO, 200MHz) : 8 3,34 (s, 3H, NCH3), 3,68 (s, 3H, OCH3), 3,93 (s, 3H, OCH3), 4,25 (système AB, O8 = 0,81, JAB = 10,5, 2H, CHZ), 6,73 (s, 1H Ar), 7,58 (d, 2H Ar, J = 6,1), 8,72 (d, 2H Ar, J = 5,9).
7,8-diméthoxy-1-méthyl-S-(3, S bis trifluorométhylphényl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIaf.
En remplaçant dans l'exemple Ilaa l'acide benzène boronique par l'acide 3, 5 bis trifluorométhylbenzène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt 20 %. F : 180-182°C. 1H-RMN (CDCl3, 300MHz) : 8 3,44 (s, 3H, NCH3), 3,76-3,88 (m, 4H, lHCHa + OCH3)" 4,02 (s, 3H, OCH3), 4,89 (m, lHCHa), 6,61 (s, 1H Ar), 6,84 (s, 1 H Ar), 7,98 (s, 1 H Ar), 8,19 (s, 2H Ar).
5-(2-benzo [b] furyl)-7,8-diméthoxy-1-méthyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one IIag.
En remplaçant dans l'exemple IIaa l'acide benzène boronique par l'acide 2-benzo[b]furane boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt :
70%. F
139-141°C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : ~ 3,40 (s, 3H, NCH3), 3,89 (s, 3H, OCH3), 4,00 (s, 3H, OCH3), 4,41 (système AB, 0~ = 1,03, JAB = 10,3, 2H, CH2), 6,80 (s, 1H
Ar), 7,08 (s, 1H Ar), 7,14-7,65 (m, SH Ar).
S-(2-faryl)-7,8-diméthoxy-1-méthyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one IIah.
En remplaçant dans l'exemple IIaa l'acide benzène boronique par l'acide 2-furane boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 43%. F : 172-173°C. 1H-RMN (CDCl3, 200MHz) : S 3,38 (s, 3H, NCH3), 3,88 (s, 3H, OCH3), 3,98 (s, 3H, OCH3), 4,28 (système AB, ~S = 0,98, JAB = 10,5, 2H, CH2), 6,50-6,54 (m, 1H
Ar), 6,74-6,77 (m, 2H Ar), 7,07 (s, 1H Ar), 7,59-7,61 (m, 1H Ar).
S-(4-acétylphényl)-7,8-diméthoxy-1-méthyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one Ilai.
En remplaçant dans l'exemple IIaa l'acide benzène boronique par l'acide 4-acétylbenzène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt :
49%. F
175-176°C. 1H-RMN (CDCl3, 200MHz) : 8 2,63 (s, 3H, CH3C0), 3,42 (s, 3H, NCH3), 3,75 (s, 3H, OCH3), 4,00 (s, 3H, OCH3), 4,30 (système AB, 08 = 1,03, JAB =
10,3, 2H, CHa), 6,64 (s, 1H Ar), 6,80 (s, 1H Ar), 7,86 (système AB, ~8 = 0,23, JAB =
8,08, 4H
Ar).
7,8-diméthoxy-S-(4-N,N-diméthylaminophényl)-1-méthyl-I,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIaj.
En remplaçant dans l'exemple IIaa l'acide benzène boronique par l'acide 4-N,N-diméthylaminobenzène boronique on obtient de la même manière le produit titre.
Rdt 10%. F : >290°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : 8 3,02 (s, 6H, NCH3), 3,38 (s, 3H, NCH3), 3,74-3,78 (m, 4H, 1HCH2 + OCH3), 3,97 (s, 3H, OCH3), 4,67-4,71 (m, 1HCH2), 6,66-6,81 (m, 4H Ar), 7,54-7,64 (m, 2H Ar). Masse : (M+H)+~ 354,23.
7,8-diméthoxy-1-méthyl-S-(2-thiényl)-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one IIak.
En remplaçant dans l'exemple Ilaa l'acide benzène boronique par l'acide 2-thiophène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 66%. F : 180-182°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : S 3,38 (s, 3H, NCH3), 3,87 (s, 3H, OCH3), 3,99 (s, 3H, OCH3), 4,24 (système AB, ~b = 0,91, JAB = 10,8, 2H, CH2), 6,77 (s, 1H Ar), 7,0S-7,49 (m, 4H Ar).
7,8-diméthoxy-S-(3-méthoxyphényl)-I-méthyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one IIaI.

En remplaçant dans l'exemple IIaa l'acide benzène boronique par l'acide 3 méthoxybenzène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt :
38%.
F : 99-102°C. 1H-RMN (CDCl3, 200MHz) : 8 3,40 (s, 3H, NCH3), 3,77 (s, 3H, OCH3), 3,86 (s, 3H, OCH3), 3,99 (s, 3H, OCH3), 4,31 (système AB, 08 = 0,98, JAB =
10,7, 2H, CH2), 6,73 (s, 1H Ar), 6,78 (s, 1H Ar), 6,99-7,35 (m, 4H Ar).
7,8-diméthoxy-5-(2-méthoxyphényl)-1-méthyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one IIam.
En remplaçant dans l'exemple IIaa l'acide benzène boronique par l'acide 2-méthoxybenzène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt :
54%.
F : 153-154°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : 8 3,43 (s, 3H, NCH3), 3,57 (s, 3H, OCH3), 3,68 (s, 3H, OCH3), 3,96 (s, 3H, OCH3), 4,31 (système AB, ~8 = 0,99, JAB =
10,7, 2H, CHZ), 6,53 (s, 1H Ar), 6,75 (s, 1H Ar), 6,86-7,51 (m, 4H Ar).
5-(5-indolyl)-7,8-diméthoxy-1-méthyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one IIan.
En remplaçant dans l'exemple IIaa l'acide benzène boronique par l'acide (1-ter~t-butyloxycarbonylindole)-5-boronique on obtient de la même manière le produit titre.
Rdt : 21%. F : 148-151°C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : ~ 3,40 (s, 3H, NCH3), 3,92 (s, 3H, OCH3), 4,00 (s, 3H, OCH3), 4,32 (système AB, 08 = 0,85, JAB = 10,9, 2H, CH2), 6,75 (s, 1H Ar), 6,80 (s, 1H Ar), 7,10-7,76 (m, SH Ar), 9,50 (s large, 1H
échangeable, NH).
5-(6-benzyloxy-2-naphthyl)-7,8-diméthoxy-1-méthyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one IIao.
En remplaçant dans l'exemple IIaa l'acide benzène boronique par l'acide (6-benzyloxynaphthalène-2-boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt 18%. F : 143-146°C. 1H-RMN (CDCl3, 300MHz) : 8 3,43 (s, 3H, NCH3), 3,72 (s, 3H, OCH3), 4,01 (s, 3H, OCH3), 4,34 (système AB, X18 = 0,98, JAB = 10,6, 2H, CHZ), 5,21 (s, 2H, CH2), 6,78 (s, 1H Ar), 6,82 (s, 1H Ar), 7,33-8,02 (m, 11H Ar).

SS
7,8-diméthoxy-5-(b-méthoxy-2-naphthyl)-1-méthyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one IIap.
En remplaçant dans l'exemple IIaa l'acide benzène boronique par l'acide (6-méthoxynaphthalène-2-boronique on obtient de la même manière le produit titre.
Rdt 40%. F : 193-194°C. 1H-RMN (CDCl3, 300MHz) : 8 3,43 (s, 3H, NCH3), 3,72 (s, 3H, OCH3), 3,95 (s, 3H, OCH3), 4,01 (s, 3H, OCH3), 4,34 (système AB, 0~ = 0,98, JAB =
10,6, 2H, CH2), 6,79 (s, 1H Ar), 6,82 (s, 1H Ar), 7,16-8,00 (m, 6H Ar).
5-(2-indolyl)-7,8-diméthoxy-1-méthyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one IIaq.
En remplaçant dans l'exemple IIaa l'acide benzène boronique par l'acide (1-tert-butyloxycarbonylindole)-2-boronique on obtient de la même manière le produit titre.
Rdt : 21%. F : 146-148°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : 8 3,39 (s, 3H, NCH3), 3,89 (s, 3H, OCH3), 4,00 (s, 3H, OCH3), 4,31 (système AB, ~b = 0,87, JAB = 10,8, 2H, CHZ), 6,75 (s, 1H Ar), 6,79 (s, 1H Ar), 7,12-7,65 (m, SH Ar).
7,8-diméthoxy-1-méthyl-5-(pipéridin-1-yl)-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one IIar Chauffer à 110°C en tube scellé, un mélange de 100 mg (0,37 mmole) de 5-chloro-7,8-diméthoxy-1-méthyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one XVIIIaa et de 300~,I (3 mmole) de pipéridine dans 10 mL d'EtOH pendant 48 heures. Evaporer à sec et purifier par chromatographie sur silice (CH2C12 50/ AcOEt 40/ EtOH 10). Triturer dans l'hexane, filtrer, sécher. On obtient 70mg d'une poudre beige. Rdt : 60%. F = 125-127°C. 1H-RMN (200MHz, DMSO) : 8 1,63-1,70 (m, 6H, 3 x CH2), 3,20-3,23 (m, 4H, 2 x CH2), 3,37 (s, 3H, NCH3), 3,91 (système AB, 08= 0,71, JAB = 11,5, 2H, 3-CH2), 3,94 (s, 3H, OCH3), 3,97 (s, 3H, OCH3), 6,73 (s, 1H Ar), 6,99 (s, 1H Ar).
7,8-diméthoxy-1-méthyl-5-[(E)-2-phényléthènyl]-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIas.

En remplaçant dans l'exemple IIaa l'acide benzène boronique par l'acide (E)-2-phényléthènyl boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt :
20%. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : ~ 3,38 (s, 3H, NCH3), 3,76 (s, 3H, OCH3), 3,98 (s, 3H, OCH3), 4,26 (système AB, D8 = 0,93, JAB = 10,6, 2H, CHZ), 6,77 (s, 1H Ar), 7,00 (s, 1H, =CHPh), 7,12 (s, 2H, =CH + 1H Ar) 7,34-751 (m, SH Ar). Masse : (M+H)+ _ 337,21.
7,8-diméthoxy-1-méthyl-5-(2-phényléthynyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIat.
Ajouter sous atmosphère inerte à une solution de 240mg (0,89 mmole) 5-chloro-7, 8-diméthoxy-1-méthyl-1, 3-dihydro-1, 4-benzodiazépin-2-one XVIIIaa dans 7 rnl de CH3CN, 17 mg (0,1 mmole) de PdCl2, 30 mg (0,16 mmole) de CuI. Laisser 5 min sous agitation, puis ajouter 68 mg (0,23 mmole) de PPh3, 185 ~.l de Net3 et 150.
~.1 de phénylacétylène. Chauffer le mélange à 55°C pendant 3h. Evaporer à sec et purifier par chromatographie sur silice (AcOEt 1/ Hexane l, puis AcOEt). Recristalliser dans l'EtOH. Rdt : 45%. 1H-RMN (DMSO, 200MHz) : 8 3,33 (s, 3H, NCH3), 3,70-3,91 (m, 7H, 1HCH2 + 2OCH3), 4,50-5,60 (m, 1HCH2), 7,06 (s, 1H Ar), 7,32 (s, 1H Ar), 7,48-768 (m, SH Ar). Masse : (M+H)~= 335,16.
7,8-diméthoxy-1-méthyl-5-(2-méthylphényl)-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one, Ilau.
En remplaçant dans l'exemple IIaa l'acide benzène boronique par l'acide 2-méthylbenzène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt :
30%. F
139-141°C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : ~ 1,99 (s, 3H, CH3), 3,44 (s, 3H, NCH3), 3,66 (s, 3H, OCH3), 3,98 (s, 3H, OCH3), 4,31 (système AB, ~8 = 0,99, J,es = 10,3, 2H, CH2), 6,46 (s, 1H Ar), 6,77 (s, 1H Ar), 7,15-7,41 (m, 4H Ar).
7,8-diméthoxy-1-méthyl-5-(N-tetrahydro-1,2,3,4-isoquinolyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-Z-one IIav.

En remplaçant dans l'exemple IIar la pipéridine par la tetrahydro-1,2,3,4-isoquinoléine on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 35%. F : 154-157°C. rH-RMN
(DMSO, 300MHz) : ~ 2,70-3,10 (m, 2H, CHZ), 3,23 (s, 3H, NCH3), 3,41-3,54 (m, 3H, 1CH2 + 1HCH2), 3,78 (s, 3H, OCH3), 3,88(s, 3H, OCH3), 3,98 - 4,01 (m, 1HCH2), 4,33 - 4,44 (m, 2H, CHZ), 6,97 (s, 1H Ar), 7,02 (s, 1H Ar), 7,15 (s, 4H Ar). Masse : (M +
H)+= 366,19.
7,8-diméthoxy-5-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one, IIaw.
En remplaçant dans l'exemple IIaa l'acide benzène boronique par l'acide 4-méthoxybenzène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt :
30%.
F : 163-165°C. rH-RMN (CDC13, 200MHz) : 8 3,39 (s, 3H, NCH3), 3,76 (s, 3H, OCH3), 3,86 (s, 3H, OCH3), 3,98 (s, 3H, OCH3), 4,25 (système AB, 08 = 0,98, JAB =
10,5, 2H, CHa), 6,74-6,93 (m, 4H Ar), 7,59 (s, 1H Ar), 7,63 (s, 1H Ar).
5-(3-bromophényl)-7,8-diméthoxy-1-méthyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIax.
En remplaçant dans l'exemple IIaa l'acide benzène boronique par l'acide 3-bromobenzène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt :
38%. 1H-RMN (DMSO, 200MHz) : 8 3,33 (s, 3H, NCH3), 3,66 (s, 3H, OCH3), 3,92 (s, 3H, OCH3), 4,23 (système AB, 08 = 0,98, JAB = 10, 2H, CH2), 6,72 (s, 1H Ar), 7,12 (s, 1H
Ar), 7,37-7,80 (m, 4H Ar).
5-(1,l'-biphényl-3-yl)-7,8-diméthoxy-1-méthyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-one IIay.
Chauffer à 115°C pendant 12 h et sous atmosphère inerte un mélange de 100 mg (0,26 mmole) de 5-(3-bromophenyl)-7,8-dimethoxy-1-méthyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one IIax, 38 mg (0,31 mmole) d'acide benzène boronique, 63 mg (0,30 mmole) de K3P04, 9 mg (0,020 mmole) de tétrakis(triphénylphosphine) Pd (0) dans 1 5g mL de DMF. Laisser revenir à température ambiante. Ajouter 80 mL d'H20 et extraire 3 fois avec 50 mL d'Et20. Sécher les fractions organiques sur Na2S04. Purifier par chromatographie (AcOEt I/Hex 1). Recristalliser dans EtOH. On obtient 13 mg de produit titre sous forme de cristaux incolores. Rdt : 13%. F : 127°C.
1H-RMN (CDC13, 200MHz) : 8 3,42 (s, 3H, NCH3), 3,77 (s, 3H, OCH3), 4,00 (s, 3H, OCH3), 4,34 (système AB, 0$ = 1,00, JAB = 10,5, 2H, CH2), 6,78 (s, 1H Ar), 6,80 (s, 1H
Ar), 7,39-7,90 (m, 9H Ar).
7,8-diméthoxy-1-méthyl-5-(2-phényléthyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIaz.
Laisser sous agitation un mélange de 80 mg (0,24 mmole) de 7,8-diméthoxy-1-méthyl-5-(2-phényléthynyl)-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one 132 ,l5mg de Pd/C à 10%
en poids dans 5 ml de MeOH et Sml deCH2C12 sous 70 psi d'H2 pendant 48h. Filtrer la suspension sur célite, rincer 3X10 ml de MeOH. Evaporer à sec et purifier par chromatographie sur silice (AcOEt 1/ Hexane 1, puis AcOEt). Rdt : 5%. F : 112-I15°C.
1H-RMN (CDC13, 300MHz) : 8 2,95-3,07 (m, 4H, CH2CH2), 3,28 (s, 3H, NCH3), 3,87 (s, 3H, OCH3), 3,93 (s, 3H, OCH3), 4,10 (système AB, OS = 0,96, JAB = 10,2, 2H, CH2), 6,67 (s, 1H Ar), 6,78 (s, 1H Ar), 7,15-7,25 (m, SH Ar). Masse : (M + H)+
_ 339,15 EXEMPLE 4 : SYNTHESE DES COMPOSES DE FORMULE GENERALE II
SELON L'INVENTION SELON UNE DEUXIEME VOIE
4.1. Synthèse des Intermédiaires.
2-éthoxy-1-méthoxy-4-nitrobenzène XIXaa.
Ajouter sous atmosphère inerte, à 0°C, une solution de 10 g (59 mmoles) de 2-éthoxy-5-nitrophénol dissout dans 125 mL de DMF, sur une solution de 2,6 g (65 mmoles) de NaH à 60% dans l'huile dissout dans 125 mL de DMF. Après 30 minutes à
température ambiante, ajouter au goutte à goutte 5,2 mL (65 mmoles) de EtI à 0°C.
Laisser 12 heures à température ambiante. Ajouter 1,5 L d'un mélange eau-glace. Filtrer le précipité et laver 3 fois avec 100 mL d'eau puis 1 fois avec 100 mL de pentane. On obtient
9,8 g de produit titre sous forme d'une poudre blanche. Rdt : 93%. iH-RMN (CDC13, 300MHz) ~ 1,52 (t, 3H, -CH3), 3,98 (s, 3H, OCH3), 4,20 (q, 2H, OCH2), 6,91 (d, 1H Ar), 7,75 (d, 1H Ar), 7,91 (dd, 1H Ar).
1,2-diéthoxy-4.-nitrobenzène XIXab.
Ajouter sous atmosphère inerte, à 0°C, une solution de 20 g (0,13 moles) de 4-nitrobenzène-1,2-diol dissout dans 150 rnL de DMF, sur une solution de 11,35 g (0,28 moles) de NaH à 60% dans l'huile dissout dans 150 mL de DMF. Après 30 minutes à
température ambiante, ajouter au goutte à goutte 5,2 mL (65 mmoles) de EtI à
0°C.
Laisser 12 heures à température ambiante. Ajouter 2 L d'un mélange eau-glace.
Filtrer le précipité et laver 3 fois avec 100 mL d'eau puis 1 fois avec 100 mL de pentane. On obtient 20,4 g de produit titre sous forme d'une poudre blanche. Rdt : 76%. iH-RMN
(CDCl3, 300MHz) : 8 1,47-1,53 (m, 6H, 2 fois -CH3), 4,14-4,20 (m, 4H, 2 fois OCH2), 6,88 (d, 1H Ar), 7,74 (d, 1H Ar), 7,89 (dd, 1H Ar).
3-éthoxy-4-méthoxyaniline XXaa.
Laisser sous pression d'hydrogène (Patin) pendant 12h , 5 g de 2-éthoxy-1-méthoxy-4-nitrobenzène (XIXaa), 500 mg de palladium à 10% sur charbon (10% en poids de produit à réduire), dans 200 mL de méthanol. Filtrer sur cellite, rincer plusieurs fois au méthanol. Évaporer à sec. Reprendre à l'éther et évaporer. On obtient 3,28 g de produit titre sous forme d'une poudre blanche rosée. Rdt : 79%. iH-RMN (CDCl3, 300MHz) : ~
1,46 (t, 3H, -CH3), 3,33 (s, 2H échangeable, -NHZ), 3,81 (s, 3H, OCH3), 4,05 (q, 2H, OCH2), 6,22(d, 1H Ar), 6,28 (dd, 1H Ar), 6,71 (d, 1H Ar).
3,4-diéthoxyaniline XXab.

En remplaçant dans l'exemple XXaa le 2-éthoxy-1-méthoxy-4-nitrobenzène (XIYaa) par le 1,2-diéthoxy-4-nitrobènzene (XIXab) on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 80%.1H-RMN (CDCl3, 300MHz) : ~ 1,36-1,46 (m, 6H, 2 fois -CH3), 3,44 (s, 2H échangeable, -NH2), 3,97-4,07 (m, 4H, 2 fois OCH2), 6,19 (dd, I H Ar), 6,23 (d, 1 H
5 Ar), 6,73 (d, 1 H Ar).
(2-amino-4,5-diméthoxyphényl)(phényl)méthanone XXIaa.
Ajouter, à 0°C et sous atmosphère inerte, à une solution de 35 mL de tribromure de bore
10 (1M/CH2Cla, 35,8 mmol), 5 g de 3,4-diméthoxyaniline (32,6 mmol) dissout dans 30 mL
de dichloroéthane, 6,7 mL de benzonitrile (65,2 mmol), et 4,79 g d'A1C13 (35,8 mmol).
Agiter 30 minutes à température ambiante. Evaporer le dichlorométhane.
Chauffer à
reflux 12h. Laisser refroidir. Additionner 35 mL d'HCl 1M à 0°C, agiter à 75°C
pendant une heure. Additionner 150 mL d'eau, et extraire par 3 fois 200 mL de CH2Cl2.
15 Sécher les fractions organiques sur Na2S04. Purifier par chromatographie (AcOEt 1/Hexane 2). On obtient 6,1 g de produit titre sous forme d'une poudre jaune.
Rdt : 73%.
1H-RMN (CDCl3, 300MHz) : 8 3,66 (s, 3H, -OCH3), 3,92 (s, 3H, -OCH3), 6,22 (s, échangeable + 1H, 1H Ar + -NH2 ), 6,95 (s, 1H Ar), 7,46-7,51 (m, 3H Ar), 7,61-7,64 (m, 2H Ar).
(2-amino-4-bromophényl)(4-bromophényl)méthanone XXIab.
En remplaçant dans l'exemple _X_XTaa la 3,4-diméthoxyaniline par la 3-bromoaniline, et le benzonitrile par le 4 bromobenzonitrile, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 17%. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : 6,18 (s, 2H échangeable , -NHZ ), 6,76 (dd, 1H Ar), 6,97 (d, 1H Ar), 7,30 (t, 1H Ar), 7,61 (système AB, Ob = 0,13, JAB = 8,3, 4H Ar).
(2-amino-5-iodophënyl)(3-(trifluorométhyl)phényl]méthanone XXIac.
En remplaçant dans l'exemple XXIaa la 3,4-diméthoxyaniline par la 4-iodoaniline, et le benzonitrile par le 3-trifluorométhyl-benzonitrile, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 10%. 1H-RMN (DMSO, 300MHz) : 8 6,41 (d, 2H Ar), 6,74 (m, Ar), 7,06 (d, 1H Ar), 7,26-7,38 (m, 2H Ar), 7,SS-7,58 (m, 1H Ar).
2-amino-3-bromo-4,5-diméthoxybenzophénone,XXIad S
Ajouter goutte à goutte et à 0°C à une solution de 900mg (3,S mmole) de (2-amino-4,S-dïméthoxyphényl)(phényl)méthanone (XXIaa), dans 60 ml de DMSO, 1Sg d'HBr à 40%
en poids dans l'eau. Chauffer à 60°C pendant 24h. Ajouter 400 ml d'H20 et extraire avec 4 X 200 ml d'AcOEt ; sécher sur MgS04, évaporer l'AcOEt et purifier par chromatographie sur silice (AcOEt 1 / Hex 4). Rdt : 6S%. 1H-RMN (CDCl3, 300MHz) 8 3,67 (s, 3H, OCH3), 3,97 (s, 3H, OCH3), 6,59 (s, 2H, NHZ), 7,06 (s, 1H Ar), 7,47-7,65 (m, SH Ar). Masse : (M + H)~ = 335,98 + 337,98.
(Z-amino-5-méthoxyphényl)[3-(trifluorométhyl)phényl]méthanone XXTae.

En remplaçant dans l'exemple XXIaa la 3,4-dimethoxyaniline par la 4-méthoxyaniline, et le benzonitrile par le 3-trifluorométhyl-benzonitrile, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 23%. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : 8 3,70 (s, 3H, OCH3), 6,18-6,24 (m, 2H Ar), 6,35 (s, 2H échangeable, -NHZ), 7,35-7,81 (m, 6H Ar).
(2-amino-4,5-diméthoxyphényl)(4-bromophényl)méthanone XXIaf.
En remplaçant dans l'exemple XXTaa le benzonitrile par le 4-bromobenzonitrile, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 82%. iH-RMN (CDC13, 300MHz) : 8 2S 3,67 (s, 3H, -OCH3), 3,91 (s, 3H, -OCH3), 6,20 (s, 2H échangeable + 1H, 1H
Ar + -NHz ), 6,86 (s, 1H Ar), 7,SS (système AB, ~8 = 0,10, JAB = 8,7, 4H Ar).
(2-amieo-4,5-diéthoxyphényl)(phényl)méthanone XXIag.
En remplaçant dans l'exemple XXTaa la 3,4-diméthoxyaniline par la 3,4-diéthoxyaniline (XXab). Purifier par chromatographie (AcOEt 1l Hexane 4), on obtient de la même maniére le produit titre. Rdt : 3S%. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : ~ 1,32 (t, 3H, -CH3), 1,48 (t, 3H, -CH3), 3,85 (q, 2H, OCH2), 4,10 (q, 2H, OCH2), 6,19 (s, 1H Ar), 6,23 (s, 2H échangeable, -NH2), 6,99 (s, 1H Ar), 7,42-7,62 (m, SH Ar).
(7-amino-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)(phényl)méthanone XXIah.
En remplaçant dans l'exemple XXIaa la 3,4-diméthoxyaniline par la 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-amine on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 49%.
Le produit est utilisé tel quel.
(2-amino-4,5-diméthoxyphényl)(3-bromophényl)méthanone XXIai.
En remplaçant dans l'exemple XXIaa le benzonitrile par le 3-bromobenzonitrile, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 32%. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : 8 3,70 (s, 3H, -OCH3), 3,95 (s, 3H, -OCH3), 6,23 (s, 1H Ar), 6,28 (s, 2H
échangeable, -NH2 ), 6,88 (s, 1H Ar), 7,32 (s, 1H Ar), 7,40 (s, 1H Ar), 7,53-7,59 (m, 1H
Ar), 7,63-7,69 (m, 1H Ar), 7,78-7,80 (m, 1H Ar).
(2-amino-4,5-diméthoxyphényl)(2-bromophényl)méthanone XXIaj.
En remplaçant dans l'exemple XXIaa le benzonitrile par le 2-bromobenzonitrile, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 30%. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : 8 3,60 (s, 3H, -OCH3), 3,92 (s, 3H, -OCH3), 6,20 (s, 1H Ar), 6,51 (s, 2H
échangeable, -NH2 ), 6,57 (s, 1H Ar), 7,29-7,42 (m, 3H Ar), 6,64-7,69 (m, 1H Ar).
(2-amino-4-éthoxy-5-méthoxyphényl)(phënyl)méthanone XXIak.
En remplaçant dans l'exemple XXIaa la 3,4-diméthoxyaniline par la 3-éthoxy-4-méthoxyaniline (XXaa). Purifier pax chromatographie (AcOEt 1/ Hexane 4), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 53%. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : ~
1,52 (t, 3H, -CH3), 3,66 (s, 3H, OCH3), 4,13 (q, 2H, OCH2), 6,I9(s, 2H échangeable, -NH2), 6,20 (s, 1H Ar) 6,95 (s, 1H Ar), 7,43-7,64 (m, SH Ar).
(2-amino-4-méthoxyphényl)(phényl)méthanone XXIaI.

En remplaçant dans l'exemple XXIaa la 3,4-diméthoxyaniline par la 3-méthoxyaniline.
Purifier par chromatographie (AcOEt 1/ Hexane 3), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 68%. 1H-RMN (CDCl3, 300MHz) : 8 3,82 (s, 3H, OCH3), 6,15-6,20 (m, 2H Ar), 6,37 (s, 2H échangeable, -NH2), 7,38-7,65 (m, 6H Ar).
(2-amino-5-méthoxyphényl)(phényl)méthanone XXIam.
En remplaçant dans l'exemple XXIaa la 3,4-diméthoxyaniline par la 4-méthoxyaniline.
Purifer par chromatographie (AcOEt 1/ Hexane 3), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 43%. 1H-RMN (CDCl3, 300MHz) : 8 3,66 (s, 3H, OCH3), 5,72 (s, 2H
échangeable, -NH2), 6,73 (d, 1H Ar), 6,96-7,02 (m, 2H Ar), 7,44-7,54 (m, 3H
Ar), 7,67-7,70 (m, 2H Ar).
(2-amino-5- hydroxy-4-méthoxyphényl)(phényl)méthanone ~~XLan.
Ajouter goutte à goutte à 400mg (1,55 mrnole) de (2-amino-4,5-diméthoxyphényl)(phényl)méthanone (XXIaa), 2,1 ml d'HBr à 40% en poids dans Peau. Chauffer à 95°C pendant 12h. Ajouter à 0°C de l'ammoniaque jusqu'à PH = 8, 9.
Ajouter 100 ml d'H20 et extraire avec 3 X 100 ml de CH2C12. Sécher sur MgS04, évaporer le CHZC12 et purifier par chromatographie sur silice (AcOEt 1 / Hex 4 puis 1 /
1). Rdt : 45%. 1H-RMN (CDCl3, 200MHz) : 8 3,92 (s, 3H, OCH3), 6,20 (s, 1H Ar), 7,00 (s, 1H Ar), 7,42-7,61 (m, SH Ar).
(2-amino-S-éthoxy-4-méthoxyphényl)(phényl)méthanone XXIao.
Ajouter, à 0°C et sous atmosphère inerte, à une solution de 300 mg (1,23 mmole) de (2-amino-5- hydroxy-4-méthoxyphényl)(phényl)méthanone (XXIan). dans 5 ml de DMF, 50 mg (1,25 mmole) de NaH à 60% dans l'huile. Laisser sous agitation à
température ambiante pendant 1h. Ajouter goutte à goutte à 0°C, 210 mg (1,35 mmole) d'iodure d'éthyle. Laisser sous agitation à température ambiante pendant Ia nuit.
Ajouter 50 ml d'H20 et extraire avec 3 X 50 ml d'AcOEt; sécher sur MgS04, évaporer l'AcOEt et purifier par chromatographie sur silice (AcOEt 1 / Hex 1). Rdt : 85%. 1H-RMN
(CDCI3, 300MHz) : 8 1,26-1,36 (m, 3H, OCHZCH3), 3,81-3,87 (m, 2H, OCH2CH3), 3,90 (s, 3H, OCH3), 6,20 (s, IH Ar), 6,96 (s, 1H Ar), 7,42-7,61 (m, 4H Ar).
4.2. Synthèse des Produits de formule XXII
Les composés suivants ont été synthétisés 7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one XXIIaa 8-bromo-5-(4-bromophényl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one XXIIab 7-iodo-5-[3-(trifluorométhyl)phényl]-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one XXIIac 7,8-diméthoxy-3-isobutyl-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one XXIIad.
7-méthoxy-5-[3-(trifluorométhyl)phényl]-1,3-dihydro-ZH-1,4-benzodiazépin-2-one XXIIae 5-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one XXIIaf 7,8-diéthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one XXIIag IO-phényl-2,3,6,8-tétrahydro-7H-[1,4] dioxino [2,3-h][1,4]benzodiazépin-7-one XXIIah 7,8-diéthoxy-3-méthyl-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one XXIIai 3-benzyl-7,8-diéthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one XXIIaj 5-(3-bromophényl)-7,8-diméthoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one XXIIak 5-(2-bromophényl)-7,8-diméthoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one XXIIaI
8-éthoxy-7-méthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one XXIIam 8-méthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one XXIIan 7-méthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one XXIIao 3-benzyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one XXIIap.
7,8-diméthoxy-3-méthyl-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one XXIIaq.
7,8-diméthoxy-3-(1H-imidazol-4-ylméthyl)-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one XXIIar.
7,8-diméthoxy-3-(1H-indol-3-ylméthyl)-5-phënyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one XXIIas.
7,8-diméthoxy-3-(2-méthylthioéthyl)-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one XXIIat.

(S) 3-benzyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one ~XIIau.
(S)-butylcarbamate de (7,8-diméthoxy-5-phényl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépin-3-yl)benzyl XXIIav.
(S)-3-(4-aminobutyl)-7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 5 NXIIaw (S)-N-[4-(7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépin-3-yl)butyl]acétamide XXIIax.
(S)-Bis trifluoroacetate de N-[4-(7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépin-3-yl)butyl]guanidinium XXIIay 10 7,8-diméthoxy-3,5-diphényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one XXIIaz 3,5-diphényl-8-éthoxy-7-méthoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one XXIIba.
3-benzyl-8-éthoxy-7-méthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one XXIIbb.
5-phényl-7-éthoxy -8-méthoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one XXIIbc 7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one ~XIIaa.
Chauffer à reflux pendant 36 h et sous atmosphère inerte un mélange de 4,5 g (17,6 mmole) de (2-amino-4,5-diméthoxyphényl)(phényl)méthanone (XXIaa), 5 g (36 mmole) de glycinate d'éthyle.HCl, et 30 ml de pyridine anhydre. Ajouter quatres fractions 2,5 g (18 mmol) de glycinate d'éthyle.HCl, toutes les six heures.
Laisser revenir à température ambiante. Evaporer à sec. Verser 200 ml d'eau. Extraire par 3 fois 300 ml de dichlorométhane. Sécher les fractions organiques sur Na2S04 Purifier par chromatographie (AcOEt 3/Hexane 1/ 3% triéthylamine). Recristalliser dans EtOH/Et02.
On obtient 2.2 g de produit titre sous forme de cristaux incolores. Rdt : 43%.
F :248-250 °C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz): 8 3,71 (s, 3H, OCH3), 3,95 (s, 3H, OCH3), 4,31 (s, 2H, CH2), 6,64 (s, 1H Ar), 6,70 (s, 1H Ar), 7,27-7,59 (m, 5H Ar), 9,40 (s, 1H
échangeable, -NH).
8-bromo-5-(4-bromophényl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one XXIIab.

En remplaçant dans l'exemple XXIIaa la (2-amino-4,5-diméthoxyphényl)(phényl) méthanone (XXIaa) par la (2-amino-4-bromophényl)(4-bromophényl) méthanone (XXIab), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 3%. F : 299 °C. 1H-RMN
(DMSO, 200MHz) : 8 4,18 (s, 2H, CH2), 7,21 (d, 1H Ar), 7,35-7.46 (m, 5H Ar), 7,63-7,68 (m, 2H Ar), 10,65 (s, 1H échangeable, -NH).
7-iodo-5-[3-(trifluorométhyl)phényl]-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one XXIIac.
En remplaçant dans l'exemple XXIIaa la (2-amino-4,5-diméthoxyphényl)(phényl) méthanone (XXIaa) par la (2-amino-5-iodophényl)[3-(trifluorométhyl)phényl]
méthanone (XXIac), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 5%. F
: 209°C.
1H-RMN (CDC13, 200MHz) : & 4,36 (s, 2H, CH2), 6,92 (d, 1H Ar), 7,51-7.59 (m, Ar), 7,76-7.89 (m, 4H Ar), 8,30 (s, 1H échangeable, -NH).
7,8-diméthoxy-3-isobutyl-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one ~XIIad.
En remplaçant dans l'exemple XXIIaa le chlorhydrate du glycinate d'éthyle par le chlorhydrate du leucinate d'éthyle on obtient de la même manière le produit titre. Rdt 30%. F : 198-201°C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : 8 0,85-0,87 (m, 3H, CH3), 1,03-1,05 (m, 3H, CH3), 1,94-2,05 (m, 2H, CH2), 2,3-2,4 (m, 1HCH2), 3,62-3,68 (m, 1HCH2), 3,74 (s, 3H, OCH3), 3,96 (s, 3H, OCH3), 6,63 (s, 1H Ar), 6,73 (s, 1H Ar), 7,37-7,58 (m, 5H Ar), 9,04 (s, 1H, NH).
7-méthoxy-5-[3-(trifluorométhyl)phényl]-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one XXIIae.
En remplaçant dans l'exemple XXTIaa la (2-amino-4,5-diméthoxyphényl)(phényl) méthanone (XXIaa) par la (2-amino-5-méthoxyphényl)[3-(trifluorométhyl) phényl]méthanone (XXIae), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 75%.
F : 197-199°C. 1H-RMN (DMSO, 300MHz): 8 3,68 (s, 3H, OCH3), 4,16 (s, 2H, CH2), 6,74 (s, 1H Ar), 7,23 (s, 1H Ar), 7,68-7,90 (m, 4H Ar), 10,41 (s, 1H
échangeable, -NH).

5-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one XXIIaf.
En remplaçant dans l'exemple XXIIaa la (2-amino-4,5-diméthoxyphényl)(phényl) méthanone (XXIaa) par la (2-amino-4,5-diméthoxyphényl)(4-bromophényl) rnéthanone (XXIaf), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 43%. Rdt : 73%.

(CDC13, 200MHz) : 8 3,74 (s, 3H, OCH3), 3,96 (s, 3H, OCH3), 4,30 (s, 2H, CH2), 6,78 (s, 1H Ar), 6,80 (s, 1H Ar), 7,50 (système AB, ~~ = 0,08, JAB = 8,3, 4H Ar), 8,75 (s, 1H échangeable, -NH).
7,8-diéthoxy-S-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one XXIIag.
En remplaçant dans l'exemple XXIIaa, Ia (2-amino-4,5-diméthoxyphényl)(phényl) méthanone (XXIaa) par la (2-amino-4,5-diéthoxyphényl)(phényl)méthanone (XXIag), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 60%. F : 233-236°C. 1H-RMN
(CDC13, 200MHz): ~ 1,39 (t, 3H, CH3), 1,54 (t, 3H, CH3), 3,94 (q, 2H, OCHZ), 4,18 (q, 2H, OCHZ), 4,35 (s, 2H, CH2), 6,66 (s, 1H Ar), 6,74 (s, 1H Ar), 7,36-7,63 (m, 5H Ar), 9,51 (s, 1H échangeable, -NH).
10-phényl-2,3,6,8-tétrahydro-7H-[1,4] dioxino [2,3-h] [1,4]benzodiazépin-7-one XXIIah.
En remplaçant dans l'exemple XXIIaa, la (2-amino-4,5-diméthoxyphényl)(phényl) méthanone (XXIaa) par (7-amino-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)(phényl) méthanone (XXIah), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 15%.
F
263-265°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz): 8 4,21-4,49 (m, 6H, -OCH2CH2O- +
CHZ), 6,64 (s, 1H Ar), 6,80 (s, 1H Ar), 7,32-7,58(m, 5H Ar), 8,37 (s, 1H
échangeable, -NH).
7,8-diéthoxy-3-méthyl-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one XXIIai.
En remplaçant dans l'exemple XXIIaa, la (2-amino-4,5-diméthoxyphényl)(phényl) méthanone (XXIaa) par la (2-amino-4,5-diéthoxyphényl)(phényl)méthanone (XXIag), ainsi que 1e glycinate d'éthyle.HCl par l'analilate de méthyl.HCI, on obtient de Ia même manière le produit titre. Rdt : 13%. F :195-198 °C. rH-RMN (CDC13, 200MHz): 8 1,39 (t, 3H, CH3), 1,54 (t, 3H, CH3), 1,77 (d, 3H, CH3), 3,80 (q, 1H, CH), 3,94 (q, 2H, OCH2), 4,18 (q, 2H, OCH2), 6,64 (s, 1H Ar), 6,75 (s, 1H Ar), 7,36-7,63 (m, SH
Ar), 9,10 (s, 1H échangeable, -NH).
S
3-benzyl-7,8-diéthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one XXIIaj.
En remplaçant dans l'exemple XXIIaa, Ia (2-amino-4,S-diméthoxyphényl)(phényl) méthanone (XXIaa) par la (2-amino-4,5-diéthoxyphényl)(phényl)méthanone (XXIag), ainsi que le glycinate d'éthyle.HCl par le phénylanalilate de méthyl.HCl, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 19%. F : 110-112 °C. rH-RMN
(CDCl3, 200MHz):
8 1,38 (t, 3H, CH3), 1,SS (t, 3H, CH3), 3,61-3,66 (m, 2H, CHZ), 3,82-3,98 (m, 3H, CH +
OCH2), 4,18 (q, 2H, OCH2), 6,64 (s, 1 H Ar), 6,75 (s, 1 H Ar), 7,25-7,57 (m, l OH Ar), 8,65 (s, 1H échangeable, -NH).

5-(3-bromophényl)-7,8-diméthoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one XXIIak.
En remplaçant dans l'exemple XXIIaa la (2-amino-4,S-diméthoxyphényl)(phényl) méthanone (XXIaa) par Ia (2-amino-4,S-diméthoxyphényl)(3-bromophényl) méthanone (XXIai), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 72%. F : 2S6-2S8 °C. 1H-RMN (DMSO, 300MHz) : 8 3,61 (s, 3H, OCH3), 3,82 (s, 3H, OCH3), 4,10 (s, 2H, CH2), 6,69 (s, 1H Ar), 6,83 (s, 1H Ar), 7,37-7,45 (m, 2H Ar), 7,67-7,73 (m, 2H Ar), 10,34 (s, 1H échangeable, -NH).

5-(2-bromophényl)-7,8-diméthoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one XXIIaI.
En remplaçant dans l'exemple _X_XTIaa la (2-amino-4,S-diméthoxyphényl)(phényl) méthanone (~~XIaa) par la (2-amino-4,S-diméthoxyphényl)(2-bromophényl) méthanone (XXIaj), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 27%. F : 280-281 °C. jH-RMN (DMSO, 300MHz) : 8 3,49 (s, 3H, OCH3), 3,81 (s, 3H, OCH3), 4,12 (s, 2H, CH2), 6,33 (s, 1H Ar), 6,80 (s, 1H Ar), 7,36-7,42 (m, 1H Ar), 7,49-7,51 (m, 2H Ar), 7,63-7,65 (m, 1H Ar), 10,43 (s, 1H échangeable, -NH).

8-éthoxy-7-méthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one XXIIam.
En remplaçant dans l'exemple XXIIaa, la (2-amino-4,5-diméthoxyphényl)(phényl) méthanone (XXIaa) par la (2-amino-4-éthoxy-5-méthoxyphényl)(phényl) méthanone (XXIak), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 60%. 1H-RMN
(CDC13, 300MHz): 8 1,54 (t, 3H, CH3), 3,73 (s, 3H, OCH3), 4,17 (q, 2H, OCHZ), 4,33 (s, 2H, CHa), 6,58 (s, 1H Ar), 6,73 (s, 1H Ar), 7,40-7,47 (m, 3H Ar), 7,58-7,61 (m, 3H
Ar), 8,47 (s, 1H échangeable, -NH).
8-méthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one XXTIan.
En remplaçant dans l'exemple XXIIaa la (2-amino-4,5-diméthoxyphényl)(phényl) méthanone (XXIaa) par la (2-amino-4-méthoxyphényl)(phényl)méthanone (XXIaI), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 48%. F : 174-176°C.
1H-RMN (CDC13, 200MHz): 8 3,87 (s, 3H, OCH3), 4,32 (s, 2H, CHZ), 6,63-6,72 (m, 2H Ar), 7,20-7,56 (m, 6H Ar), 9,33 (s, 1H échangeable, -NH).
7-méthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one XXIIao.
En remplaçant dans l'exemple XXIIaa la (2-arnino-4,5-diméthoxyphényl)(phényl) méthanone (XXIaa) par la (2-arnino-5-méthoxyphényl)(phényl)méthanone (XXIam), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 32%. F : 220-222°C.
1H-RMN (CDC13, 200MHz): 8 3,72 (s, 3H, OCH3), 4,32 (s, 2H, CHZ), 6,78 (m, 1H Ar), 7,01 (m, 2H
Ar), 7,33-7,48 (m, 3H Ar), 7,56-7,60 (m, 2H Ar), 8,86 (s, 1H échangeable, -NH).
3-benzyl-7,8-diméthoxy-S-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-Z-one XXIIap En remplaçant dans l'exemple XXIIaa le chlorhydrate du glycinate d'éthyle par le chlorhydrate du phénylalalinate d'éthyle on obtient de la méme manière le produit titre.
Rdt : 55%. F : 216-218°C. 1H-RMN (DMSO, 200MHz) : 8 3,37-3,49 (m, 2H, CH2), 3,58-3,71 (m, 4H, 1CH + OCH3), 3,84 (s, 3H, OCH3), 6,65 (s, 1H Ar), 6,82 (s, 1H Ar), 7,22-7,48 (m, lOH Ar), 10,40 (s, 1H, NH).

7,8-diméthoxy-3-méthyl-5-phényl-1,3-dihydro-2H-I,4-benzodiazépin-2-one XXIIaq En remplaçant dans l'exemple XXIIaa le chlorhydrate du glycinate d'éthyle par le S chlorhydrate de l'alalinate d'éthyle on obtient de la même manière le produit titre. Rdt SO%. F : 247-248°C. 1H-RMN (DMSO, 200MHz) : 8 1,52-1,SS (m, 3H, CH3), 3,62-3,65 (m, 4H, 1CH + OCH3), 3,85 (s, 3H, OCH3), 6,70 (s, 1H Ar), 6,82 (s, 1H Ar), 7,43-7,56 (m, lOH Ar), 10,30 (s, 1H, NH). Masse : (M + H)+ = 311,12.
I0 7,8-diméthoxy-3-(1H-imidazol-4-yIméthyl)-5-phényI-I,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one XXIIar.
En remplaçant dans l'exemple XXIIaa le chlorhydrate du glycinate d'éthyle par le dichlorhydrate de l'histidinate d'éthyle on obtient de la même manière le produit titre.
1S Rdt : 5%. F : 195°C, dégradation. 1H-RMN (DMSO, 200MHz) : 8 3,30-3,35 (m, 2H, CHa), 3,62 (s, 3H, OCH3), 3,70-3,76 (m, 1H, CH), 3,85 (s, 3H, OCH3), 6,70 (s, 1H Ar), 6,82 (s, 1H Ar), 6,90 (s, 1H Imidazole), 7,47-7,53 (m, SH Ar), 7,70 (s, 1H
Imidazole), 10,37 (s, 1H, NH), 12,40 (s large, 1H, NH). Masse : (M + H)+ = 377,15.
20 7,8-diméthoxy-3-(1H-indol-3-ylméthyl)-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one XXIIas.
En remplaçant dans l'exemple ~~XIIaa le chlorhydrate du glycinate d'éthyle par le dichlorhydrate du tryptophanate d'éthyle on obtient de la même manière le produit titre.
2S Rdt : 10%. F : 180-18S°C. 1H-RMN (DMSO, 200MHz) : 8 3,44-3,57 (m, SH, 1CH2 +
OCH3), 3,83 (s, 3H, OCH3), 4,35-4,41 (m, 1H, CH), 6,64 (s, 1H Ar), 6,80 (s, 1H
Ar), 6,97-7,07 (m, 2H Ar), 7,21-7,63 (m, 7H Ar), 10,37 (s, 1H, NH), 10,83 (s, 1H, NH
Indole). Masse : (M + H)+ = 426,19.
30 7,8-diméthoxy-3-(2-méthylthioéthyl)-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one XXIIat.

En remplaçant dans l'exemple XXIIaa le chlorhydrate du glycinate d'éthyle par le chlorhydrate du méthionate d'éthyle on obtient de la même manière le produit titre. Rdt 15%. F : 126-128°C. 1H-RMN (DMSO, 300MHz) : 8 2,04 (s, 3H, SCH3), 2,49-2,51 (m, 2H, SCHZ), 2,59-2,72 (m, 2H, CH2), 3,57-3,62 (m, 4H, 1CH + OCH3), 3,83 (s, 3H, OCH3), 6,68 (s, 1H Ar), 6,81 (s, 1H Ar), 7,42-7,54 (m, 5H Ar), 10,37 (s, 1H, NH).
Masse : (M + H)~ = 371,12.
(S)-3-benzyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one XXIIau.
En remplaçant dans l'exemple XXIIaa le chlorhydrate du glycinate d'éthyle par le chlorhydrate du L-phénylalalinate d'éthyle on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 50%. IH-RMN (DMSO, 200MHz) : 8 3,28-3,45 (m, 2H, CHZ), 3,55-3,68 (m, 4H, 1 CH + OCH3), 3,80 (s, 3H, OCH3), 6,61 (s, 1 H Ar), 6,78 (s, 1 H Ar), 7,15-7,43 (m, 1 S l OH Ar), 10,34 (s, 1H, NH). Masse : (M + H)+ = 387,14.
(S)-butylcarbamate de (7,8-diméthoxy-5-phényl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépin-3-yl)benzyl XXIIav.
En remplaçant dans l'exemple XXIIaa le chlorhydrate du glycinate d'éthyle par le chlorhydrate du 377 lysine Z on obtient de la même manière le produit titre.
Rdt : 20%.
F : 95-98°C. 1H-RMN (DMSO, 300MHz) : 8 1,26-1,44 (m, 4H, 2CH2), 1,95-1,97 (m, 2H, CH2), 2,95-3,03 (m, 2H, CH2), 3,31-3,35 (m, H, CH), 3,55 (s, 3H, OCH3), 3,81 (s, 3H, OCH3), 4,95 (s, 2H, CH2), 6,62 (s, 1H Ar), 6,77 (s, 1H Ar), 7,20-7,29 (m, 6H, 1NH
+ 5H Ar), 7,39-7,47 (m, 5H Ar), 10,29 (s, 1H, NH). Masse : (M + H)+ = 502,25.
(S)-3-(4-aminobutyl)-7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-ZH-1,4-benzodiazépin-2-one XXIIaw.
Laisser sous agitation un mélange de 60 mg (0,12 rnmole) de (S)-butylcarbamate de (7,8-diméthoxy-5-phényl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépin-3-yl)benzyl (XXIIav), 6 mg de Pd/C à 10% en poids dans 10 ml de MeOH sous atmosphère d'H2 à
température et pression ambiante pendant 24h. Filtrer la suspension sur célite, rincer avec 3X10 ml de MeOH. Evaporer à sec et purifier par chromatographie sur silice (AcOEt puis AcOEt 5/ CH2Cla 4/ EtOH 1). Rdt : 68%. 1H-RMN (DMSO, 200MHz) : 8 1,55-1,63 (m, 4H, 2CH2), 1,98-2,09 (m, 2H, CH2), 2,75-2,81 (m, 2H, CH2), 3,60 (s, 3H, OCH3), 3,69-3,74 (m, H, CH), 3,84 (s, 3H, OCH3), 6,67 (s, 1H Ar), 6,82 (s, 1H
Ar), 7,41-7,53 (m, SH Ar), 8,26 (s large, 2H, NHZ), 10,37 (s, 1H, NH). Masse : (M +
H)~ _ 368,21.
(S)-N-[4-(7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépin-3-yl)butyl]acétamide XXIIax.
Ajouter à une solution de 20 mg (0,054 mmole) de (S)-3-(4-aminobutyl)-7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one (XXIIaw), 11 mg (0,135 mmole) de pyridine dans 2 ml de CH2C12, 6,5 mg (0,065mmole) d'anhydride acétique goutte à
goutte. Laisser sous agitation 24h. Evaporer à sec et purifier par chromatographie sur silice (AcOEt puis AcOEt 5/ CH2C12 4/ EtOH 1). Rdt : 98%. F : 82-84°C.

(CDCl3, 300MHz) : 8 1,45-1,66 (m, 4H, 2CHa), 1,97 (s, 3H, COCH3), 2,22-2,27 (m, 2H, CH2), 3,25-3,35 (m, 2H, CHZ), 3,53-3,57 (m, H, CH), 3,75 (s, 3H, OCH3), 3,96 (s, 3H, OCH3), 5,76 (s large, 1H, AcNH), 6,57 (s, 1H Ar), 6,74 (s, 1H Ar), 7,39-7,58 (m, SH
Ar),), 8,07 (s, 1H, NH). Masse : (M + H)~ = 410,21.
(S)-Bis trifluoroacetate de N-[4-(7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phënyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépin-3-yl)butyl]guanidinium XXIIay.
Ajouter à une solution 14 mg (0,04 mmole) de 1H-pyrazole-1-[N, N'-bis(tef~-butoxycarbonyl)carboxamide] dans lml de CH3CN anhydre, 20 mg (0,054 mmole) de (S)-3-(4-aminobutyl)-7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one (XXIIaw). Laisser sous agitation 12h. Evaporer à sec et purifier par chromatographie sur silice (AcOEt I/ Hex 4). Ajouter 2 ml de TFA à 0°C et agiter 3h à
température ambiante.
Évaporer le TFA, reprendre à l'AcOEt, enlever le surnageant, triturer dans l'Et20, sécher. Rdt : 30%. Masse : (M + H)+ ~ 410,15.
7,8-diméthoxy-3,5-diphényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-Z-one XXIIaz.

En remplaçant dans l'exemple XXIIaa le chlorhydrate du glycinate d'éthyle par le chlorhydrate du phénylglycinate d'éthyle on obtient de la même manière le produit titre.
Rdt : 55%. F : 202-204°C. IH-RMN (CDC13, 200MHz) : 8 3,62-3,78 (m, 4H, CH +
OCH3), 3,93 (s, 3H, OCH3), 6,61 (s, 1H Ar), 6,66 (s, 1H Ar), 7,24-7,50 (m, lOH
Ar), 9,14 (s, 1H, NH).
3,5-diphényl-8-éthoxy-7-méthoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one XXIIba.
En remplaçant dans l'exemple XXIIaa la (2-amino-4,5-diméthoxyphényl)(phényl)méthanone (XXIaa), par la (2-amino-4-éthoxy-5-méthoxyphényl)(phényl)méthanone XXIak et le chlorhydrate du glycinate d'éthyle par le chlorhydrate du phénylglycinate d'éthyle on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 55%. F : 168-169°C. 1H-RMN (DM80, 200MHz) : 8 1,38-1,42 (m, 3H, CH3), 3,65 (s, 3H, OCH3), 3,98-4,18 (m, 2H, CH2), 4,76 (s, 1H, CH), 6,78 (s, 1H Ar), 6,88 (s, 1H Ar), 7,38-7,58 (m, lOH Ar), 10,49 (s, 1H, NH).
3-benzyl-8-éthoxy-7-méthoxy-S-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one XXIIbb.
En remplaçant dans l'exemple XXIIaa la (2-amino-4,5-diméthoxyphényl)(phényl)méthanone (XXIaa), par la (2-amino-4-éthoxy-5-méthoxyphényl)(phényl)méthanone (XXIak), et le chlorhydrate du glycinate d'éthyle par le chlorhydrate du phénylalalinate d'éthyle on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 55%. F : 190-193°C. 1H-RMN (DMSO, 200MHz) : 8 1,33-1,39 (m, 3H, CH3), 3,36-3,64 (m, 3H, CH + CH2Bn), 3,73 (s, 3H, OCH3), 3,95-4,10 (m, 2H, CHa), 6,59 (s, 1H Ar), 6,77 (s, 1H Ar), 7,21-7,44 (m, lOH Ar), 10,36 (s, 1H, NH).
5-phényl-7-éthoxy -8-méthoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one XXIIbc.
En remplaçant dans l'exemple XXIIaa la (2-amino-4,5-diméthoxyphényl)(phényl)méthanone (XXIaa), par la (2-amino-5-éthoxy-4-méthoxyphényl)(phényl)méthanone (XXIao), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 45%. F : °C. 1H-RMN (CDCl3, 200MHz) : 8 1,36-1,44 (m, 3H, CH3), 3,88-4,00 (m, SH, OCH2+ OCH3), 4,30-4,42 (m, 2H, CH2), 6,62 (s, 1H Ar), 6,73 (s, 1H
Ar), 7,44-7,58 (m, lOH Ar), 8,88 (s, 1H, NH).
S 4.3. Synthèse des Produits de formule II
Les composés suivants ont été synthétisés S-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy-1-méthyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIba 3-benzyl-8-éthoxy-1-éthyl-7-rnéthoxy-S-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-one, IIbb 1-benzyl-7,8-diméthoxy-S-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIbc 1S 1-éthyl-7,8-diméthoxy-S-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIbd 7,8-diméthoxy-S-phényl-1-propyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIbe 7,8-diéthoxy-1-méthyl-S-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIbf 7,8-diéthoxy-1-éthyl-S-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIbg 7,8-diméthoxy-1-éthyl-3-(2-nitrobenzyl)-S-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIbh éthyl (7,8-diéthoxy-2-oxo-S-phényl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépin-1-yl)acétate IIbi 1-benzyl-7,8-diéthoxy-S-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one II6j 1-éthyl-7,8-dihydroxy-S-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIbk S-(4-bromophényl)-1-éthyl-7,8-diméthoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIbI
2S S-(3-bromophényl)-1-éthyl-7,8-diméthoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one Ilbm S- f 4-[3-(benzyloxy)prop-1-ynyl]phényl}-1-éthyl-7,8-diméthoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIbn tert-butyl 3-[4-( 1-éthyl-7, 8-diméthoxy-2-oxo-2, 3-dihydro-1 H-1,4-benzodiazépin-S-yl)phényl]prop-2-ynylcarbamate IIbo S-( 1, l'-biphényl-4-yl)-1-éthyl-7, 8-diméthoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-b enzodiazépin-2-one IIbp 3-(4-chlorobenzyl)-1-éthyl-7, 8-diméthoxy-S-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIbq 1-éthyl-7, 8-diméthoxy-5-[4-(phényléthynyl)phényl]-1,3-dihydro-2H-1,4-b enzodiazépin-2-one IIbr 3-allyl-1-éthyl-7,8-ditnéthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIbs 1-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-3-prop-2-ynyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-5 one IIbt 1-éthyl-7, 8-diméthoxy-5-[4-(2-phényléthyl)phényl]-1,3-dihydro-2H-1,4-b enzodiazépin-2-one IIbu éthyl (1-éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépin-3-yl)acétate IIbv 10 1-éthyl-7,8-diméthoxy-5-[3-(phényléthynyl)phényl]-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIbw 3-(3, 5-dibromob enzyl)-7, 8-diméthoxy-1-éthyl-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIbx 7,8-diméthoxy-3-(diphénylhydroxyméthyl)-1-éthyl-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-15 benzodiazépin-2-one IIby 7, 8-diméthoxy-1-éthyl-3-(E-3-phénylpropèn-2y1)-5-phényl-1, 3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIbz 7,8-diméthoxy-1-éthyl-3-(2-aminobenzyl)-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one Ilca 20 (1-éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépin-3-yl)acëtonitrile IIcb 3-(2-bromobenzyl)-1-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIcc 3-(4-bromobenzyl)-1-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-25 2-one Ilcd 3-(2-cyanobenzyl)-7,8-diméthoxy-1-éthyl-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIce N-[2-(7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépin-3-yl)benzyl]acétamide IIcf 30 3-(2-aminométhylbenzyl)-7,8-diméthoxy-1-éthyl-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIcg 3-[(3-bromophényl)(hydroxy)méthyl]-1-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one IIch [(7,8-diméthoxy-1-éthyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépin-3-yl)benz-2-yl]carboxamide IIci 3-(3-bromobenzyl)-1-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIcj 3-(1,I'-biphényl-4-ylméthyl)-1-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-I,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIck 3-(1-benzyl-4-hydroxypipéridin-4-yl)-1-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIcI
N-[2-(7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépin-3-yl)benzyl]méthylacétamide IIcm 3-(4-chlorobenzyl)-1-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIcn 3-(2,4-dichlorobenzyl)-7,8-diméthoxy-I-éthyl-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIco 3-[(1-éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépin-3-yl)méthyl]benzonitrile IIcp 3-benzyl-1-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIcq 1-éthyl-7,8-diméthoxy-3-(2-méthoxybenzyl)-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIcr 3-[(1-éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépin-3-yl)méthyl]benzamide IIcs 3-[3-(aminométhyl)benzyl]-1-éthyl-7, 8-diméthoxy-5-phényl-1, 3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIct 3-( 1, l'-biphényl-3-ylrnéthyl)-1-éthyl-7, 8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIcu 3-benzyl-7,8-diéthoxy-1-éthyl-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIcv ~,-( 1-éthyl-7, 8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2, 3-dihydro-1 H-I ,4-b enzodiazépin-3-yl)acétamide IIcw 7,8-diméthoxy-1-(2-hydroxyéthyl)-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIcx 3-(2-chlorobenzyl)-1-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIcy 1-éthyl-7,8-diméthoxy-3-(2-méthylbenzyl)-S-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIcz 8-éthoxy-7-méthoxy-1-méthyl-S-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIda 1-éthyl-7,8-diméthoxy-S-phényl-3-[3-(trifluorométhyl) S benzyl]-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one Ildb 1-éthyl-7,8-diméthoxy-3-(3-méthoxybenzyl)-S-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIdc 1-éthyl-7,8-diméthoxy-3-(4-méthylbenzyl)-S-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one Ildd 3-[1,2-bis(4-bromophényl)éthyl]-1-éthyl-7,8-diméthoxy-S-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazëpin-2-one IIde 3-[(8-éthoxy-7-méthoxy-1-méthyl-2-oxo-S-phényl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépin-3-yl)méthyl]benzonitrile Ildf 2-[(8-éthoxy-7-méthoxy-1-rnéthyl-2-oxo-S-phényl-2,3-dihydro-1 H-1,4-b enzodiazépin-3 -1 S yl)méthyl]benzonitrile IIdg 3-[(8-éthoxy-7-méthoxy-1-méthyl-2-oxo-S-phényl-2,3-dihydro-1 H-1,4-benzodiazépin-3-yl)méthyl]benzamide IIdh 3-(2,S-dichlorobenzyl)-7,8-diméthoxy-1-éthyl-S-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIdi (S)-3-benzyl-7,8-diméthoxy-1-méthyl-S-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-one IIdj.
3,S-diphényl-8-éthoxy-1-éthyl-7-méthoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIdk.
7-méthoxy-I-méthyl-S-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIdI
2S 8-méthoxy-1-méthyl-S-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIdm 5-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy-1-méthyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIba.
Ajouter sous atmosphère inerte à une solution de 100 mg (0,267 mmoles) de S-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one (XXITaf), dans 2 mL de DMF anhydre, 48 mg (0,35 mmoles) de K2CO3. Après 30 min à température ambiante, ajouter au goutte à goutte 2S ~L
(0.4 mmoles) de MeI. Laisser 12 heures à température ambiante. Ajouter 30 mL d'eau.
Extraire par 3 fois 30 ml d'Et02. Sécher les fractions organiques sur NaZS04.
Purifier par chromatographie (AcOEt 1/Hexane 1). Recristalliser dans Et02. On obtient 78 mg de produit titre sous forme d'une poudre blanche. Rdt : 73%. 1H-RMN (CDCl3, 200MHz) ~ 3,40 (s, 3H, NCH3), 3,75 (s, 3H, OCH3), 3,99 (s, 3H, OCH3), 4,29 (système AB, X18 =
1,014, JAB =10,7, 2H, CH2)6,65 (s, 1H Ar), 6,78 (s, 1H Ar), 7,54 (s, 4H Ar).
3-benzyl-8-éthoxy-1-éthyl-7-méthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIbb En remplaçant dans l'exemple IIba la 5-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy-1,3-dihydro-2H-I,4-benzodiazépin-2-one (XXIIaf7, par la 3-benzyl-8-éthoxy-7-méthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one (XXIIbb), et l'iodure de rnéthyl par l'iodure d'éthyl on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 65%. F : 228-230°C. 1H-RMN (CDCl3, 300MHz) : 8 1,03-1,08 (m, 3H, NCH2CH3), 1,50-1,54 (m, 3H, OCH2CH3), 3,59-3,65 (m, 3H, 1HNCH2 + CHZBn), 3,70 (s, 3H, OCH3), 3,77-3,83 (m, 1 H, 1 CH), 4,12-4,18 (m, 2H, OCH2), 4,30-4,41 (m, 1 H, 1 HNCHa), 6,62 (s, 1 H
Ar), 6,79 (s, 1H Ar), 7,22-7,59 (m, 10H Ar).
1-benzyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIbc.
En remplaçant dans l'exemple IIba la 5-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one (~tYIIaf7, par la 7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one (XXIIaa), et le MeI par le bromure de benzyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 64 %. F : 148-149°C. 1H-RMN
(CDC13, 200MHz) 8 3,67 (s, 3H, OCH3), 3,83 (s, 3H, OCH3), 4,38 (système AB, ~~ = 0,96, JAB =
10,0 2H, CH2), 5,15 (système AB, ~8 = 0,70, JAB = 15,4, 2H, -NCH2), 6,56 (s, 1H Ar), 6,81 (s, 1H Ar), 7,07-7,46 (m, IOH Ar).
1-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phënyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIbd.
En remplaçant dans l'exemple IIba la 5-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy-I,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one (XXIIafj, par la 7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one (XXIIaa), et le MeI par le iodure d'éthyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 62 %. F : 86-88°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : ~
1,15 (t, 3H, CH3), 3,80 (s, 3H, OCH3), 4,01 (s, 3H, OCH3), 4,03 (système AB, O8 =
0,61, JAB = 13,9, 2H, -NCH2), 4,30 (système AB, 08 = 1,00, JAB = 9,98, 2H, CHZ), 6,71 (s, 1H Ar), 6,88 (s, 1H Ar), 7,40-7,69 (m, 5H Ar).
7,8-diméthoxy-5-phényl-1-propyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIbe.
En remplaçant dans l'exemple IIba la 5-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one (XXIIaf7, par la 7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-ZH-1,4-benzodiazépin-2-one (XXIIaa), et le MeI par le bromure de (n)-propyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 33 %. F : 136-138°C. 1H-RMN
(CDCl3, 200MHz) : 8 0,75 (t, 3H, CH3), 1,48 (m, 2H, CH2), 3,75 (s, 3H, OCH3), 3,97 (s, 3H, OCH3), 3 ,94 (système AB, 08 = 0,87 J,d,B = 13,4, 2H, -NCH2), 4,28 (système AB, 0~ _ 0,97, JAB = 10,26, 2H, CHa), 6,68 (s, 1H Ar), 6,84 (s, 1H Ar), 7,40-7,66 (m, 5H Ar).
7,8-diéthoxy-1-méthyl-S-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIbf.
En remplaçant dans l'exemple IIba la 5-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one (XXIIaf7, par la 7,8-diéthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one (XXIIag), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt 28 %. F : 116-118°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : ~ 1,40 (t, 3H, CH3), 1,56 (t, 3H, CH3), 3,42 (s, 3H, NCH3), 3,97 (q, 2H, OCH2), 4,21 (q, 2H, OCHa), 4 ,33 (système AB, D8 = 0,98 JAB = 10,5, 2H, CH2), 6,74 (s, 1H Ar), 6,81 (s, 1H Ar), 7,42-7,70 (m, 5H
Ar).
7,8-diéthoxy-1-éthyl-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one Ilbg.
En remplaçant dans l'exemple IIba la 5-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one (XXIIaf), par la 7,8-diéthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one (XXIIag), et le MeI par le iodure d'éthyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 59 %. F : 99-102°C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : 8 1,11 (t, 3H, CH3), 1,36 (t, 3H, CH3), 1,53 (t, 3H, CH3), 3,93 (q, 2H, OCH2), 3,97 (système AB, 08 = 0,67, J~ = 14,0, 2H, -NCH2), 4,17 (q, 2H, OCH2), 4 ,28 (système AB, ~8 = 0,96 JAB = 10,0, 2H, CH2), 6,68 (s, IH Ar), 6,84 (s, 1H Ar), 7,38-7,64 (m, SH
Ar).
5 7,8-diméthoxy-1-éthyl-3-(2-nitrobenzyl)-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIbh.
Ajouter goutte à goutte à -78°C et sous atmosphère inerte, à une solution 920 ~.l (1,84 mmole) de LDA 2M / THF dans 5 ml de THF anhydre, une solution de 300 mg (0,92 10 mmole) de 1-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one (IIbd), dans 2 ml de THF. Laisser revenir à température ambiante pendant 30 min.
Ajouter goutte à goutte à -30°C une solution de 220 mg (1,01 mmole) de bromure de 2-nitrobenzyl dans 2 ml de THF. Laisser sous agitation 12h à température ambiante.
Ajouter 1 ml d'H20. Evaporer le THF. Purifier par chromatographie sur silice (AcOEt 1 15 / Hex 4, 1 / 1, puis AcOEt). Recristalliser dans EtOH / cHex.. Rdt : 35%. F
: 158-160°C.
1H-RMN (DMSO, 300MHz) : 8 0,87-0,91 (m, 3H, CH3), 3,61-3,99 (m, 10H, NCH +
CHCHZ + 20CH3), 4;35-4,40 (m, 1H, NCH), 6,60 (s, 1H Ar), 6,82 (s, 1H Ar), 7,37-7,90 (m, 9H Ar). Masse : (M + H)~ = 460,88.
20 ëthyl (7,8-diéthoxy-2-oxo-5-phënyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépin-1-yl)acétate IIbi.
En remplaçant dans l'exemple IIba la 5-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one (X~~IIaf), par la 7,8-diéthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-25 1,4-benzodiazépin-2-one (XXIIag), et le MeT par le bromoacétate d'éthyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 55 %. F : 160-162°C. 1H-RMN
(CDCl3, 200MHz) : 8 1,21 (t, 3H, CH3), I,36 (t, 3H, CH3), 1,50 (t, 3H, CH3), 3,88-4,26 (m, 7H, 3 fois OCH2+ 1H CH2) 4,49 (système AB, 4S = 0,17, JAB = 17,4, 2H, -NCH2), 4,80 (m, IH CHZ), 6,7I (s, 1H Ar), 6,81 (s, 1H Ar), 7,27-7,69 (m, SH Ar).
1-benzyl-7,8-diéthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIbj.

En remplaçant dans l'exemple IIba la 5-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one (XXIIaf), par la 7,8-diéthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one (XXIIag), et le MeI par le bromure de benzyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 32 %. F : 158-160°C. 1H-RMN
(CDCl3, 300MHz) 8 1,33 (t, 3H, CH3), 1,40 (t, 3H, CH3), 3,84-3,95 (m, 3H, OCHZ+ 1H CHZ) 4,04 (q, 2H
OCH2), 4,87 (m, 1H CH2), 5,15 (système AB, ~8 = 0,74, JAB = 15,4, 2H, -NCHZ), 6,58 (s, 1H Ar), 6,81 (s, 1H Ar), 7,07-7,46 (m, lOH Ar).
1-éthyl-7,8-dihydroxy-S-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIbk.
Ajjoutter gouttes à gouttes, à 0°C et sous atmosphère inerte, 0.68 mL
d'une solution à
1M/CH2C12 de BBr3 (0.68 mmols), sur 200 mg (0.62 mmols) de 7,8-diéthoxy-1-éthyl-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one (IIbg) dans 5 mL de dichlorométhane.
Agiter 12 heures à température ambiante. Quencher à 0°C avec du méthanol. Evaporer à
sec. Triturer à nouveau, évaporer. Purifier par chromatographie (AcOEt).
Recristalliser dans Et02/pentane. On obtient 30 mg de produit titre sous forme d'une poudre jaune.
Rdt : 16 %. F : 230-231 °C. 1H-RMN (DMSO, 200MHz) : 8 0,96 (t, 3H, CH3), 3,80 (système AB, ~ô = 0,54, JAB = 13,7, 2H, -NCH2), 4,05 (système AB, 08 = 0,72, JAS =
10,0, 2H, CH2), 6,52 (s, 1H Ar), 6,91 (s, 1H Ar), 7,42-7,55 (m, 5H Ar), 9-10,5 (bosse, 2H, 2 fois -OH).
5-(4-bromophényl)-1-éthyl-7,8-diméthoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIbI.
En remplaçant dans l'exemple IIba le MeI par le iodoéthane, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 76 %. F : 93-95°C.1H-RMN (CDCl3, 200MHz) : 8 1,10 (s, 3H, CH3), 3,78 (s, 3H, OCH3), 3,97 (s, 3H, OCH3), 3,98 (système AB, 08 = 0,54, JAS =
14,2, 2H, -NCH2), 4,25 (système AB, 08 = 0,98, JAB = 10,3, 2H, CH2), 6,63 (s, 1H Ar), 6,84 (s, 1H Ar), 7,53 (s, 4H Ar).
5-(3-bromophényl)-1-éthyl-7,8-diméthoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIbm.

En remplaçant dans l'exemple IIba la 5-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one (XXIIafJ, par la 5-(3-bromophényl)-7,8-diméthoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one (XXITak), et le MeI par le iodure d'éthyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 17 %. F : 122-126°C.

(CDC13, 300MHz) : 8 1,14 (s, 3H, CH3), 3,79-3,85 (m, 4H, IH CHZ + OCH3), 3,99 (système AB, 48 = 0,62, JAB = 13,9, 2H, -NCH2), 4,04 (s, 3H, OCH3), 4,78 (m, 1H, CH2), 6,65 (s, 1H Ar), 6,86 (s, 1H Ar), 7,26-7,31 (m, 2H Ar), 7,52-7,62 (m, 2H
Ar), 7,86 (s, 1H Ar).
5-{4-[3-(benzyloxy)prop-1-ynyl]phényl]-1-éthyl-7,8-diméthoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIbn.
Agitter 12 heures, sous atmosphère inerte à 50°C, un mélange de I00 rng (0.27 mmols) de 5-(4-brornophényl)-1-éthyl-7,8-diméthoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one (IIbI), I94mg de [(prop-2-ynyloxy)méthyl]benzéne (1,3 mmols), 9,0 mg de CuI, 5,2 mg de PdCl2, 18,0 mg de PPh3, 0,5 mL de TEA, 2 mL de CH3CN. Evaporer à sec et purifier par chromatographie sur silice (AcOEt 1/Hex 1). Recristalliser dans EtO2/pentane. Rdt 37%. F : 64-66°C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : 8 1,12 (s, 3H, CH3), 3,72-3,83 (m, 4H, 1H CH2 + OCH3), 4,00 (système AB, 0~ = 0,63, JAB = 13,5, 2H, -NCHZ), 4,03 (s, 3H, OCH3), 4,43 (s, 2H, OCH2), 4,69 (m, 2H, =C-CHZ), 4,77 (m, 1H, OCH2), 6,65 (s, Ar), 6,86 (s, 1H Ar), 7,27-7,63 (m, 9H Ar).
tert-butyl 3-[4-(1-éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzo diazépin-yl)phényl]prop-2-ynylcarbamate IIbo.
En remplaçant dans l'exemple IIbn, le [(prop-2-ynyloxy)méthyl]benzène par le tert-butyl-prop-2-ynylcarbamate, on obtient de la même manière le produit titre.
Rdt : 47%.
F : 95-97°C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : 8 1,10 (s, 3H, CH3), 1,47 (m, 9H, CH3), 3,72-3,78 (m, 4H, 1H CH2 + OCH3), 3,96 (s, 3H, OCH3), 3,97 (système AB, 08 = 0,64, JAB =
13,5, 2H, -NCH2), 4,16 (m, 2H, =C-CH2), 4,81 (m, 1H, OCHa), 4,88 (s, 1H, -NH), 6,62 (s, 1H Ar), 6,84 (s, 1H Ar), 7,42-7,59 (m, 4H Ar).

5-(1,l'-biphényl-4-yl)-1-éthyl-7,8-diméthoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-one IIbp.
Chauffer à 90 °C pendant 12 h et sous atmosphère inerte un mélange de 100 mg (0,27 S mmoles) de S-(4-bromophényl)-1-éthyl-7,8-diméthoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one (Ilbl), 3S mg (0,30 mmole) d'acide benzène boronique, 21S
~L
d'une solution de Na2C03 2M, 2S mg (0,020 mrnole) de tétrakis(triphénylphosphine) Pd (0) et 2S0 ~L d'EtOH dans S mL de toluène dégazé. Laisser revenir à
température ambiante. Évaporer à sec. Purifier par chromatographie (AcOEt). Recristalliser dans EtaO. On obtient 62 mg de produit titre sous forme de cristaux incolores. Rdt : S2%. F
149-1S0°C. 1H-RMN (CDCl3, 200MHz) : 8 1,13 (s, 3H, CH3), 3,78 (s, 3H, OCH3), 3,95 (système AB, 08 = O,S7, JAB = 13,7, 2H, -NCH2), 3,98 (s, 3H, OCH3), 4 ,29 (système AB, OS = 0,99 JAB = I0,0, 2H, CH2), 6,75 (s, 1H Ar), 6,86 (s, IH Ar), 7,37-7,75 (m, 9H
Ar).

3-(4-chlorobenzyl)-1-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one Ilbq.
En remplaçant dans l'exemple IIbh le bromure de 2-nitrobenzyl par le bromure de 4-chlorobenzyl, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 22%. F :
78-81°C.
1H-RMN (CDCl3, 300MHz) : ~ 1,07 (s, 3H, CH3), 3,54 (s, 1H, CH), 3,56 (s, 2H, CH2), 3,72 (s, 3H, OCH3), 3,95 (s, 3H, OCH3), 3,99 (système AB, D8 = 0,75, JAB =
13,7, 2H, -NCH2), 6,64 (s, 1H Ar), 6,81 (s, 1H Ar), 7,23-7,32 (m, 4H Ar), 7,39-7,45 (m, 3H Ar), 7,SS-7,58 (m, 2H Ar).

1-éthyl-7,8-diméthoxy-5-[4-(phényléthynyl)phényl]-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIbr.
En remplaçant dans l'exemple IIbn le [(prop-2-ynyloxy)méthyl]benzène par le phénylacétylène, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 80%. F
: 166-168°C. 1H-RMN (CDCl3, 200MHz) : 8 1,16 (s, 3H, CH3), 3,79 (s, 3H, OCH3), 4,01 (s, 3H, OCH3), 4,02 (système AB, ~S = 0,65, JAB = 13,9, 2H, -NCH2), 4,32 (système AB, O8 = 0,98, JAB = 10,5, 2H, CH2), 6,70 (s, 1H Ar), 6,88 (s, 1H Ar), 7,37-7,70 (m, 9H
Ar).
3-allyl-1-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIbs.
En remplaçant dans l'exemple IIbh le bromure de 2-nitrobenzyl par le bromure d'allyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 46%. F : 176-179°C. 1H-RMN
(CDC13, 200MHz) : ~ 1,11 (s, 3H, CH3), 3,02-3,09 (m, 2H =CH2), 3,60-3,73 (m, 2H, CH + 1H -NCHZ), 3,79 (s, 3H, OCH3), 4,01 (s, 3H, OCH3), 4,32-4,50 (m, 1H, -NCH2), 5,08-5,25 (m, 2H, =C-CH2), 5,94-6,14 (m, 1H, ~CH), 6,73 (s, 1H Ar), 6,87 (s, 1H Ar), 7,42-7,49 (m, 3H Ar), 7,64-7,69 (m, 2H Ar).
1-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-3-prop-2-ynyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIbt.
En remplaçant dans l'exemple IIbh le bromure de 2-nitrobenzyl par le bromure de propargyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 22%. F : 161-163°C.
1H-RMN (CDC13, 200MHz) : 8 1,07 (s, 3H, CH3), 3,11-3,18 (m, 2H, -CH2C=), 3,59-3,86 (m, 6H, OCH3 + =CH + 1H NCHZ + CH), 3,97 (s, 3H, OCH3), 4,35-4,42 (m, 1H, NCH2), 6,71 (s, 1H Ar), 6,85 (s, 1H Ar), 7,39-7,42 (m, 3H Ar), 7,62-7,66 (m, 2H Ar).
1-éthyl-7,8-diméthoxy-5-[4-(2-phényléthyl)phényl]-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIbu.
Laisser sous pression d'hydrogène (Patrn) pendant 48h, 80 mg de 5-(1,I'-biphényl-4-y1)-1-éthyl-7,8-diméthoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one (IIbp), 16 mg de palladium à 10% sur charbon (20% en poids de produit à réduire), dans 30 mL de méthanol et 1 mL de CHZCI2. Filtrer sur cellite, rincer plusieurs fois au méthanol.
Evaporer à sec. Purifier par chromatographie sur silice (AcOEt 1/ Hexane 1).
Recristalliser à l'éther. On obtient 28 mg de produit titre sous forme d'une poudre blanche. Rdt : 35%. %. F : 148-150°C iH-RMN (CDC13, 200MHz) : 8 1,27 (t, 3H, -CH3), 3,00 (s, 4H, 2 fois -CH2), 3,37-3,40 (m, 2H, CHZ), 3,45- 3,65 (m, 4H, -OCH3 +

1H NCH2), 3,92 (s, 3H, OCH3), 4,21-4,48 (m, 1H, NCH2), 6,22 (d, 1H Ar), 6,77 (d, 1H
Ar), 7,19-7,39 (m, 9H Ar).
éthyl (1-éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzo diazépin -S yl)acétate IIbv.
En remplaçant dans l'exemple IIbh le bromure de 2-nitrobenzyl par le bromure d'acétate d'éthyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 11%.
F : 116-118°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : 8 1,10 (s, 3H, CH3), 1,32 (s, 3H, CH3), 3,13-3,25 (m, 1H, -OCH2), 3,43-3,56 (m, 1H, -OCHa), 3,63-3,78 (m, 4H, OCH3 + 1H NCHZ), 4,00 (s, 3H, OCH3), 4,16-4,44 (m, 4H, CH + CH2 + 1H NCH2), 6,71 (s, 1H Ar), 6,90 (s, 1H
Ar), 7,30-7,65 (m, SH Ar).
1-éthyl-7,8-diméthoxy-5-[3-(phényléthynyl)phényl]-1,3-dihydro-2H-1,4-1 S benzodiazépin-2-one IIbw.
En remplaçant dans l'exemple IIbn le S-(4-bromophényl)-1-éthyl-7,8-diméthoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one (IIbI), par le S-(3-bromophényl)-1-éthyl-7,8-diméthoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one (IIbm), ainsi que le [(prop-2-ynyloxy)méthyl]benzène par le phénylacétylène, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 33%. F : 100-102°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : 8 1,13 (s, 3H, CH3), 3,51-3,82 (m , SH, 1H NCH2 + 1H CH2 + OCH3), 3,97 (s, 3H, OCH3), 4,24-4,34 (m, 1H, NCHZ), 4,74-4,80 (m, 1H, CHZ), 6,66 (s, 1H Ar), 6,84 (s, 1H Ar), 7,26-7,83 (m, 9H Ar).

3-(3,5-dibromobenzyl)-7,8-diméthoxy-1-éthyl-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIbx En remplaçant dans l'exemple IIbh le bromure 2-nitrobenzyl par le bromure 3,S-dibromobenzyl on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 30%. F :

179°C. 1H-RMN (DMSO, 300MHz) : 8 0,85-0,89 (m, 3H, CH3), 3,28-3,36 (m, 2H, CHCHZ), 3,59 (s, 3H, OCH3), 3,69-3,75 (m, 2H, NCH + CHCHZ), 4,20-4,27 (m, 1H, NCH), 6,60 (s, 1H Ar), 7,13 (s, 1H Ar), 7,43-7,72 (m, 8H Ar). Masse : (M + H)+
_ S73,OS.
7,8-diméthoxy-3-(diphénylhydroxyméthyl)-1-éthyl-5-phényl-1,3-dihydro-ZH-1,4-S benzodiazépin-2-one IIby.
En remplaçant dans l'exemple IIbh le bromure 2-nitrobenzyl par la benzophénone on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 36%. F : 228-230°C.
1H-RMN (CDC13, 300MHz) : 8 0,98-1,03 (m, 3H, CH3), 3,74 (s, 3H, OCH3), 4,00 (système AB, 0~ =
0,71, JAB = 13,7, 2H, NCH2), 4,03 (s, 3H, OCH3), 4,57 (s, 1H, CHCOH), 6,41 (s, 1H, CHCOH), 6,66 (s, 1 H Ar), 6,94 (s, 1 H Ar), 7,27-7,S 1 (m, 1 SH Ar). Masse :
(M + H)+ _ 507,3.
7,8-diméthoxy-1-éthyl-3-(E-3-phénylpropèn-2y1)-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-1 S benzodiazëpin-2-one IIbz.
En remplaçant dans l'exemple IIbh le bromure 2-nitrobenzyl par le 3-bromo-1-phénylprop-1-ène on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 37%. F
: 162-164°C. 1H-RMN (DMSO, 300MHz) : 8 0,86-0,91 (m, 3H, CH3), 2,92-3,01 (m, 2H, CH2CH=), 3,62 (s, 3H, OCH3), 3,88 (s, 3H, OCH3) 3,98 (système AB, 08 = O,SS, JAB =
13,6, 2H, NCHZ), , 6,32-6,40(rn, 1H, CH2CH=), 6,50-6,56 (m, 1H, PhCH=), 6,66 (s, 1H
Ar), 7,15 (s, 1H Ar), 7,16-7,60 (m, lOH Ar). Masse : (M + H)+ = 441,24.
7,8-diméthoxy-1-éthyl-3-(2-aminobenzyl)-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-2S benzodiazépin-2-one IIca.
Laisser sous agitation un mélange de 80 mg (0,17 mmole) de 7,8-diméthoxy-1-éthyl-3-(2-nitrobenzyl)-S-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIbh, 10 mg de Pd/C
à 10% en poids dans 1 S ml de MeOH sous 6S psi d'H2 à température ambiante pendant 2h. Filtrer la suspension sur célite, rincer avec 3X10 ml de MeOH. Evaporer à
sec et purifier par chromatographie sur silice (AcOEt 1 / Hex 4, 1 / 2).
Recristalliser dans l'EtOH. Rdt : 70%. F : dégradation à 280°C 1H-RMN (DMSO, 300MHz) : 8 0,86-0,90 (m, 3H, CH3), 3,21-3,31 (m, 2H, CHCH2), 3,59 (s, 3H, OCH3), 3,69-3,76(m, 2H, NCH

+ CHCH2), 3,88 (s, 3H, OCH3), 4,22-4,30 (rn, 1H, NCH), 6,46-6,51 (m, 1H Ar), 6,59-6,61 (m, 2H Ar), 6,85-6,88 (m, 1H Ar), 7,01-7,03 (m, 1H Ar), 7,41-7,53 (m, SH
Ar).
Masse : (M + H)~ = 430,22.
S (1-éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépin-3-yl)acétonitrile IIcb.
En remplaçant l'exemple IIbh le bromure de 2-nitrobenzyl par le chlorure d'acétonitrile, on obtient de la même manière le produit titre mais avec une cinétique très lente. Rdt 3%. F : 97-100°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : ~ 1,13 (s, 3H, CH3), 3,12-3,46 (m, 2H, -CH2-CN), 3,80 (s, 3H, OCH3), 4,02 (s, 3H, OCH3), 4,0S (système AB, ~8 = 0,68, JAB =
13,9, 2H, -NCHa), 6,75 (s, 1H Ar), 6,88 (s, 1H Ar), 7,45-7,50 (m, 3H Ar), 7,68-7,72 (m, 3H Ar).
1 S IIbh 3-(2-bromobenzyl)-1-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIcc.
En remplaçant dans l'exemple IIbh le bromure de 2-nitrobenzyl par le bromure de 2-bromobenzyle, on obtient de la même manière le produit. Rdt : 27%. F : 102-104 °C. 1H-RMN (CDCl3, 300MHz) : 8 1,06 (s, 3H, CH3), 3,52-3,82 (m, 6H, OCH3 + 1H NCH2 +
CH + 1H -CHaPh), 3,92-4,OS (m, 4H, + 1H -CH2Ph + OCH3), 4,35-4,47 (m, 1H
NCHZ), 6,63 (s, 1H Ar), 6,83 (s, 1H Ar), 7,0S-7,11 (m, 1H Ar), 7,30-7,50 (m, 8H Ar).
2S 3-(4-bromobenzyl)-1-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIcd.
En remplaçant dans l'exemple IIbh le bromure de 2-nitrobenzyl par le bromure de 4-bromobenzyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 61%. F :
97-99°C.
1H-RMN (CDCl3, 200MHz) : 8 1,0S (s, 3H, CH3), 3,50-3,54 (m, 2H, CH +1H -CHzPh), 3,56-3,77 (m, SH, OCH3 + 1H NCH2 + 1H -CH2Ph), 3,93 (s, 3H, OCH3), 4,28-4,45 (m, 1H NCHZ), 6,62 (s, 1H Ar), 6,80 (s, 1H Ar), 7,12-7,25 (m, 2H Ar), 7,35-7,37 (m, SH
Ar), 7,53-7,58 (m, 2H Ar).

3-(2-cyanobenzyl)-7,8-diméthoxy-1-éthyl-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIce.
S En remplaçant dans l'exemple Ilbh le bromure 2-nitrobenzyl par le bromure 2-cyanobenzyl on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 4S%. F : 1S4-1S6°C.
1H-RMN (CDC13, 300MHz) : ~ 1,0S-1,10 (m, 3H, CH3), 3,59-3,97 (m, 10H, CHCH2 +
20CH3 + 1HNCH2), 4,34-4,41 (m, 1H, 1HNCH2), 6,61 (s, 1H Ar), 6,83 (s, 1H Ar), 7,29-7,77 (m, 9H Ar). Masse : (M + H)+ = 440,23.
N-[2-(7,8-climéthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépin-3-yl)benzyl]acétamide IIcf Ajouter à une solution de 40 rng (0,09 mmole) de 7,8-diméthoxy-I-éthyl-3-(2-1S aminobenzyl)-S-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIca, 18,4 mg (0,23 mmole) de pyridine dans 4 ml de CH2Cl2, 11,5 mg (O,llmmole) d'anhydride acétique goutte à goutte. Laisser sous agitation 24h. Evaporer à sec et purifier par chromatographie sur silice (AcOEt puis AcOEt S/ CHZCl2 4/ EtOH 1). Rdt : 70%.
F
144-14S°C. 1H-RMN (CDCl3, 300MHz) : 8 0,89-0,96 (m, 3H, CH3), 2,01 (s, 1H, COCH3), 3,36-3,45 (m, 2H, CHCH2), 3,61 (s, 3H, OCH3), 3,73-3,84 (m, 2H, CHCHZ
+
1HNCH2), 3,91 (s, 3H, OCH3), 6,60 (s, 1H Ar), 7,07-7,61 (m, lOH Ar). Masse :
(M +
H)+ = 472,23.
3-(2-aminométhylbenzyl)-7,8-diméthoxy-1-éthyl-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-2S benzodiazépin-2-one IIcg.
Laisser sous agitation un mélange de I00 mg (0,23 mmole) de 3-(2-cyanobenzyl)-7,8-diméthoxy-1-éthyl-S-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIce, 10 mg de Ni de Raney dans S rnI de MeOH sous atmosphère d'H2 à température et pression ambiante pendant 12h. Filtrer la suspension sur célite, rincer avec 3X10 ml de MeOH.
Evaporer à
sec et purifier par chromatographie sur silice (AcOEt 5 / CH2Cl2 4 / EtOH 1, CH2C12 4 l MeOH 1). Recristalliser dans l'EtOH.. Rdt : 70%. F : 280°C dégradation.

(CDC13, 300MHz) : ~ 0,98-1,02 (m, 3H, CH3), 3,33-3,37 (m, 1H, 1H CHCH2), 3,54-3,59 (m, 5H, OCH3 + 1H NCH2CH3 + 1H CHCH2), 3,79-3,84 m, 1H, CHCH2), 3,89 (s, 3H, OCH3), 4,25-4,32 (m, 3H, CHZNH2 + 1H NCH2CH3), 6,40 (s, 1H Ar), 6,78 (s, 1H
Ar), 7,02-7,63 (m, l OH Ar).Masse : (M + H)+ = 444,22 3-[(3-bromophényl)(hydroxy)méthyl]-1-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one Ilch.
En remplaçant dans l'exemple IIbh le bromure de 2-nitrobenzyl par le bromure de 3-bromobenzaldehyde, on obtient de Ia même manière Ie produit titre. Rdt : 41 %.
F : 85-86 °C. 1H-RMN (DMSO, 200MHz) : 8 0,90 (s, 3H, CH3), 3,34-3,65 (d, 1H, CH), 3,60 (s, 3H, OCH3), 3,93 (s, 3H, OCH3), 4,03 (système AB, 08 = 0,58, JAB = 14,4, 2H, -NCH2), 5,54 (dd, 1H, -CH-Ph), 5,73 (d, 1H, -OH), 6,57 (s, 1H Ar), 7,22 (s, 1H Ar), 7,28-7,49 (m, 8H Ar), 7,66 (s, 1H Ar).
[(7,8-diméthoxy-1-éthyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépin-3-yl)benz-2-yl]carboxamide ITci Ajouter à une solution de 100 mg (0,23 mmole) 3-(2-cyanobenzyl)-7,8-diméthoxy-éthyl-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIce dans 2 ml d'EtOH, 80 ~.1 d'H202aq à 10% en poids et goutte à goutte 90 ~.I de NaOHaq 0,5 M. Ajouter 50 ml d'H20 et extraire avec 3 X 50 mI d'AcOEt ; sécher sur MgSO4, évaporer l'AcOEt et purifier par chromatographie sur silice (AcOEt 1 / Hex 1 puis AcOEt). Recristalliser dans l'AcOEt. Rdt : 65%. F : 193-195°C. 1H-RMN (CDCl3, 300MHz) : ~ 1,10-1,15 (m, 3H, CH3), 3,25-3,31 (m, 1H, 1H CHCH2), 3,66-3,73 (m, 4H, OCH3 + 1H NCH2CH3), 3,95-4,00 (s, 4H, OCH3 + 1H CHCH2), 4,19-4,28 (m, 1H, CHCHZ), 4,38-4,45 (m, 1H, 1H
NCH2CH3), 4,74 (s large, 2H, CONH2), 6,54 (s, 1H Ar), 6,88 (s, 1H Ar), 7,09-7,85 (m, lOH Ar). Masse : (M+H)+= 458,23.
3-(3-bromobenzyl)-1-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIcj.
En remplaçant dans l'exemple IIbh le bromure de 2-nitrobenzyl par le bromure de 3-bromobenzyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 56%. F :
140-142°C.

1H-RMN (CDC13, 200MHz) : 8 I,07 (s, 3H, CH3), 3,52-3,77 (m, 7H, CH + -CH2Ph +
OCH3 + 1H NCH2), 3,96 (s, 3H, OCH3), 4,32-4,43 (m, 1H NCH2), 6,63 (s, 1H Ar), 6,82 (s, 1H Ar), 7,15-7,19 (m, 1H Ar), 7,26-7,45 (m, SH Ar), 7,55-7,60 (m, 3H Ar).
5 3-(1,l'-biphényl-4-ylméthyl)-1-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIck.
En remplaçant dans l'exemple IIbp 5-(4-bromophényl)-1-éthyl-7,8-diméthoxy-I,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one (IIbI) par le 3-(4-bromobenzyl)-1-éthyl-7,8-10 diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one (IIcd), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 48% 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : ~ 1,08 (s, 3H, CH3), 3,61-3,87 (m, 7H, OCH3+ CH + 1H NCH2 + -CHaPh), 4,01 (s, 3H, OCH3), 4,38-4,45 (m, 1H NCH2), 6,66 (s, 1H Ar), 6,83 (s, 1H Ar), 7,33-7,63 (m, 14H Ar).
15 3-(1-benzyl-4-hydroxypipéridin-4-yl)-1-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIcI.
En remplaçant dans l'exemple IIbh le bromure de 2-nitrobenzyl par la 1-benzyl-pipéridin-4-one, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 61 %. F
: 197-20 199°C. 1H-RMN (CDCl3, 300MHz) : ~ 1,07 (s, 3H, CH3), 1,65-1,92 (m, 4H, 2 fois CH2), 2,28-2,32 (m, 1H, CH), 2,54-2,68 (m, 4H, 2 fois CH2), 3,35 (s, 1H CH2-Ph), 3,57-3,72 (m, 2H, 1H CH2-Ph + 1H -NCH2), 3,77 (s, 3H, OCH3), 3,99 (s, 3H, + OCH3), 4,31-4,38 (m, 1H -NCH2), 4,53 (s, 1H, -OH), 6,72 (s, 1H Ar), 7,86 (s, 1H Ar), 7,30-7,46 (m, 8H Ar), 7,66-7,68 (s, 1H Ar).
N-[2-(7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépin-3-yl)benzyl]méthylacétamide IIcm En remplaçant dans l'exemple IIcf le 7,8-diméthoxy-1-éthyl-3-(2-aminobenzyl)-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one (IIca) par le 7,8-diméihoxy-1-éthyl-3-(2-aminométhylbenzyl)-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one (IIcg) on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 55%. F : 122-124°C.
1H-RMN (CDCl3, 200MHz) : 8 1,07-1,14 (m, 3H, CH3), 1,49 (s, 1H, COCH3), 3,41-3,80 (m, 6H, + 1HNCH2 + OCH3),), 3,89-3,98 (m, 4H, CHCHZ + OCH3), 4,34-4,45 (m, 1HNCH2), 6,60 (s, 1H Ar), 4,55-4,57 (m, 2H, CHZNHAc), 6,52 (s, , 6,85 (s, 1H Ar), 7,18-8,45 (m, 9H Ar), 8,45 (m, 1H, NHAc).
3-(4-chlorobenzyl)-1-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIcn.
En remplaçant dans l' exemple IIbh le bromure de 2-nitrobenzyl par le bromure de 4-chlorobenzyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 52%. F :
109-111 °C.
1H-RMN (CDC13, 200MHz) : ~ 1,07 (s, 3H, CH3), 3,54 (d, 1H -CH2Ph), 3,72-3,77 (m, SH, 1H -CH2Ph + CH + OCH3), 3,95 (s, 3H, OCH3), 4,00 (système AB, ab = 0,73, JAB
= 13,4, 2H, -NCH2), 6,63 (s, 1H Ar), 6,81 (s, 1H Ar), 7,26-7,42 (m, 7H Ar), 7,55-7,58 (m, 2H Ar).
3-(2,4-dichlorobenzyl)-7,8-diméthoxy-1-éthyl-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIco.
En remplaçant dans l'exemple IIbh le bromure 2-nitrobenzyl par le bromure 2,4-dichlorobenzyl on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 20%. F :
92-94°C.
1H-RMN (CDCl3, 200MHz) : 8 1,02-1,09 (m, 3H, CH3), 3,60-3,72 (m, 6H, + OCH3, 1HNCH2), 3,82-3,89 (m, 1H, CHCHZ), 3,96 (s, 3H, OCH3), 4,33-4,44 (m, 1H, 1HNCH2), 6,62 (s, IH Ar), 6,82 (s, 1H Ar), 7,26-7,59 (m, 9H Ar).
3-[(1-éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépin-3-yl)méthyl]benzonitrile IIcp.
En remplaçant dans l'exemple IIbh le bromure de 2-nitrobenzyl par le 3-bromométhyl benzonitrile, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 33%. F :
95-97°C. ~H-RMN (CDC13, 200MHz) : ~ 1,10 (s, 3H, CH3), 3,63 (d, IH -CH2Ph), 3,68-3,85 (m, SH, IH -CHZPh + CH + OCH3), 3,99 (s, 3H, OCH3), 4,01 (système AB, ~8 = 0,69, JAB =
14,2, 2H, -NCHZ), 6,67 (s, 1H Ar), 6,86 (s, 1H Ar), 7,42-7,70 (m, 9H Ar).

3-benzyl-1-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIcq.
En remplaçant dans l'exemple IIbh le bromure de 2-nitrobenzyl par le bromure de benzyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 38%. F : 157-159°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : 8 1,10 (s, 3H, CH3), 3,61-3,86 (m, 7H, -CH2Ph + 1H -NCH2 + CH + OCH3), 3,99 (s, 3H, OCH3), 4,37-4,47 (m, 1H -NCH2), 6,67 (s, 1H Ar), 6,84 (s, 1H Ar), 7,30-7,44 (m, 8H Ar), 7,60-7,64(m, 2H Ar).
1-éthyl-7,8-diméthoxy-3-(2-méthoxybenzyl)-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIcr.
En remplaçant dans l'exemple IIbh le bromure de 2-nitrobenzyl par le bromure de 2-mêthoxybenzyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 24%. F :

102°C. 1H-RMN (CDCl3, 200MHz) : ~ 1,09 (s, 3H, CH3), 3,50-3,92 (m, 10H, -CH2Ph +
1H -NCH2 + CH + 2 fois OCH3), 3,99 (s, 3H, OCH3), 4,39-4,49 (m, 1H -NCHZ), 6,66 (s, 1H Ar), 6,81-6,85 (m, 2H Ar), 6,95-7,02 (m, 1H Ar), 7,19-7,30 (m, 1H Ar), 7,39-7,59 (m, 6H Ar).
3-[(1-éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépin-3-yl)méthyl]benzamide IIcs.
A une solution de 40 mg (0,0.91 mrnols) 3-[(1-éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-1H-I,4-benzodiazépin-3-yl)méthyl]benzonitrile (IIcp) dans 1 mL
d'éthanol, ajjoutter, sous atmosphère inerte, 27 ~,L (0.27 mmols) d'H2O2 à 30% en masse dans l'eau, 36 ~,L (0.018 mmols) de NaOH â O,SM dans l'eau. Agitter 12h à reflux.
Evaporer à sec. Reprendre dans un mélange de 25 mL H20/glace. Filtrer le solide, laver 2 fois avec 20 mL d'eau. Laver I fois avec SmL d'éther On obtient 24 mg de produit titre sous forme d'une poudre blanche. Rdt : 59%. F : 111-I13°C. 1H-RMN (CDCl3, 200MHz) : 8 1,10 (s, 3H, CH3), 3,50-3,75 (m, 6H, 1H -CH2Ph + 1H -NCHZ + CH + OCH3), 3,98-4,11 (m, 4H, 1H -CH2Ph + OCH3), 4,38-4,49 (m, 1H -NCHa), 5,91 (m, 1H
échangeable CO-NH2), 6,26 (m, 1H échangeable CO-NH2), 6,66 (s, 1H Ar), 6,85 (s, IH Ar), 7,30-7,86 (m, 9H Ar).

3-[3-(aminométhyl)benzyl]-1-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIct.
S Laisser sous pression d'hydrogéne (Pattu) pendant I2h, 40 mg 3-[(I-éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-S-phényl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépin-3-yl)méthyl]
benzonitrile (IIcp), 0,4mL d'ammoniaque à 30%, 4mL de méthanol, 1 pointe de spatule de Ni Raney. Filtrer sur cellite, rincer plusieurs fois au méthanol. Evaporer à sec.
Reprendre avec SO rnL de dichlorométhane, Laver 3 fois avec à SOmL de NH3 O,SM puis 2 fois à
l'eau. Sécher la phase organique avec Na2S04. Evaporer à sec. Recristalliser à
l'ether.
Filtrer. On obtient 40 mg de produit titre sous forme d'une poudre blanche.
Rdt : SS%.
F : 122-12S°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : 8 1,10 (s, 3H, CH3), 1,30 (m, 2H
échangeable -NH2), 3,50-3,89 (m, 8H, 1H -CHZPh + 1H -NCH2 + CH + CH2-NHa +
OCH3), 3,98-4,11 (m, 4H, 1H -CH2Ph + OCH3), 4,37-4,47 (m, 1H -NCHa), 6,67 (s, 1S Ar), 6,84 (s, 1H Ar), 7,20-7,64 (m, 9H Ar).
3-(1,l'-biphényl-3-ylinéthyl)-1-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIcu.
En remplaçant dans l'exemple IIbp S-(4-bromophényl)-1-éthyl-7,8-diméthoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one (IIbI) par le 3-(3-bromobenzyl)-1-éthyl-7,8-diméthoxy-S-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one (IIcj), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 33% F : 139-141 °C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : ~
1,12 (s, 3H, CH3), 3,50-3,89 (m, 7H, OCH3 + CH + 1H NCHZ + -CH2Ph), 3,99 (s, 3H, 2S OCH3), 4,38-4,48 (m, 1H NCH2), 6,67 (s, 1H Ar), 6,85 (s, 1H Ar), 7,43-7,68 (m, 14H
Ar).
3-benzyl-7,8-diéthoxy-1-éthyl-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIcv.
En remplaçant dans l'exemple IIba la S-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one (XXIIaf7, par la 3-benzyl-7,8-diéthoxy-S-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one (XXIIaj), et le MeI par le iodure d'éthyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 36 %. F : 128-130°C.

(CDCl3, 200MHz) : 8 1,10 (t, 3H, CH3), 1,40 (t, 3H, CH3), 1,SS (t, 3H, CH3), 3,66 (m, 3H, CHZPh +CH), 3,94 (q, 2H, -OCHZ), 4,1 S (système AB, 08 = O,S2, JAB = 13,2, 2H, -S NCH2), 4,I9 (q, 2H, -OCHZ), 6,67 (s, 1H Ar), 6,85 (s, 1H Ar), 7,33-7,63 (m, 10 H Ar).
2-(1-éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépin-3-yl)acétamide IIcw.
Agitter à 0°C et sous atmosphère inerte pendant 48h, 70 mg (0.17 mmols) d'éthyl (1-éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-S-phényl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzo diazépin -3-yl)acëtate (IIbv) et 1,S mL de méthanol saturé à 3S % molaires avec NH3. Evaporer à sec.
Purifier par chromatographie sur silice (dichlorométhane 9/ méthanol 1). Recristalliser à l'éther.
On obtient 12 mg de produit titre sous îorme d'une poudre blanche. Rdt : 17 %.
F : 10S-107°C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : b 1,10 (t, 3H, CH3), 3,02-3,09 (m, 1H -CHI), 3,22-3,29 (m, 1H -CHZ), 3,75 (s, 1H, OCH3), 3,98 (s, 1H, OCH3), 4,01 (système AB, 0ô
= 0,67, JAB = 13,9, 2H, -NCH2), 4,13 (t, 1H, CH), S,S2 (s, 1H échangeable NH2), 6,43 (s, 1H échangeable NHZ), 6,67 (s, 1H Ar), 6,85 (s, 1H Ar), 7,38-7,47 (m, 3H
Ar), 7,59-7,62 (m, 2H Ar).
7,8-diméthoxy-1-(2-hydroxyéthyl)-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIcx.
Ajouter à 0°C et sous atmosphère inerte, à une solution de 1S0 mg (0,S0 mmole) de 7,8-diméthoxy-S-phényl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one XXIIaa dans S ml de DMF, 2lmg (0,S2 mmole) de NaH à 60% dans l'huile. Laisser sous agitation à
température ambiante pendant 1h. Ajouter à 0°C, S3 mg (0,60 mmole) de carbonate d'éthylène.
Laisser sous agitation à température ambiante pendant la nuit. Ajouter 50 ml d'H20 et extraire avec 3 X SO ml d'AcOEt ; sécher sur MgS04, évaporer l'AcOEt et purifier par chromatographie sur silice (AcOEt 3 / Hex 1 puis AcOEt). Recristalliser dans CHCl3 /
cHex.. Rdt : 40%. F : 128-130°C. 1H-RMN (DMSO, 300MHz) : 8 3,36-3,52 (m, 2H, HOCHZ), 3;60 (s, 3H, OCH3), 3,70-3,86 (m, SH, NCHZ+ OCH3), 4,11 (système AB, = 0,77, JAB = 9,96, 2H, CH2), 4,77 (m, 1H, OH), 6,60 (s, 1H Ar), 7,39 (s, 1H
Ar), 7,42-7,58 (m, 4H Ar). Masse : (M + H)+ = 341,16.
3-(2-chlorobenzyl)-I-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-I,3-dihydro-2H-I,4-5 benzodiazépin-2-one IIcy.
En remplaçant dans l'exemple IIbh le bromure de 2-nitrobenzyl par le bromure de 2-chlorobenzyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 60%. F :
78-81 °C.
1H-RMN (CDCl3, 300MHz) : b 1,09 (s, 3H, CH3), 3,50-3,96(m, 6H, 1H -CHZPh + 1H -10 NCH2 + CH + OCH3), 3,90-3,98 (m, 3H, 1H -CH2Ph + OCH3), 4,38-4,44 (m, 1H -NCHa), 6,63 (s, 1H Ar), 6,83 (s, 1H Ar), 7,16-7,65 (m, 9H Ar).
1-éthyl-7,8-diméthoxy-3-(2-méthylbenzyl)-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIcz.

En remplaçant dans l'exemple IIbh le bromure de 2-nitrobenzyl par le bromure de 2-méthylbenzyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 55%. F :
73-75°C.
1H-RMN (CDCl3, 300MHz) : 8 1,08 (s, 3H, CH3), 2,40 (s, 3H, CH3), 3,62-3,73(m, 6H, 1H -CHZPh + 1H -NCHZ + CH + OCH3), 3,83-3,86 (m, 1H -CH2Ph),3,97 (s, 3H, CH3), 20 4,38-4,45 (m, 1H -NCH2), 6,64 (s, 1H Ar), 6,84 (s, 1H Ar), 7,14 (m, 3H Ar), 7,34-7,44 (m, 4H Ar).7,56-7,58 (m, 2H Ar).
8-éthoxy-7-méthoxy-1-méthyl-5-phényl-1,3-dihydro-2H-I,4-benzodiazépin-2-one IIda.
En remplaçant dans l'exemple 7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one (XXIIaa) par la 8-éthoxy-7-méthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one (XXIIam.), et le carbonate d'éthylène par le iodométhane, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 69 %. F : 138-140°C.

(CDC13, 200MHz) : ~ 1,54 (t, 3H, CH3), 3,38 (s, 3H, NCH3), 3,74 (s, 3H, OCH3), 4,18 (q, 2H, -OCHZ), 4,29 (système AB, 08 = 0,98, JAB = 10,5, 2H, -CH2), 6,70 (s, 1H Ar), 6,77 (s, 1H Ar), 7,39-7,43 (m, 3H Ar), 7,63-7,68 (m, 3H Ar).

1-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-3-[3-(trifluorométhyl)benzyl]-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazëpin-2-one IIdb.
En remplaçant dans l'exemple IIbh le bromure de 2-nitrobenzyl par le bromure de 3-trifluorométhylbenzyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt :
49%. F
151-153°C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : ~ 1,09 (s, 3H, CH3), 3,55-3,77 (m, 7H, -CH2Ph + 1H -NCHa + CH + OCH3), 3,96 (s, 3H, OCH3), 4,32-4,44 (m, 1H -NCH2), 6,63 (s, 1H Ar), 6,83 (s, 1H Ar), 7,37-7,48 (m, 5H Ar).7,55-7,58 (m, 3H Ar), 7,70 (s, 1 H Ar).
1-éthyl-7,8-diméthoxy-3-(3-méthoxybenzyl)-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIdc.
En remplaçant dans l'exemple IIbh le bromure de 2-nitrobenzyl par le bromure de 3-méthoxybenzyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 45%. F :

157°C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : b 1,08 (s, 3H, CH3), 3,56-3,60 (m, 2H, 1H -CH2Ph + CH), 3,72 (s, 3H, NCH3), 3,77-3,80 (m, 1H CH2Ph), 3,95 (s, 3H, OCH3), 4,00 (système AB, ~S = 0,75, JAB = 14,0, 2H, -NCHZ), 6,64 (s, 1 H Ar), 6,74-6,77 (m, 1 H
Ar), 6,82 (s, 1H Ar), 6,95-6,98 (m, 2H Ar), 7,20 (t, 1H Ar), 7,37-7,45 (m, 3H
Ar), 7,59-7,62 (m, 2H Ar).
1-éthyl-7,8-diméthoxy-3-(4-méthylbenzyl)-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIdd.
En remplaçant dans l' exemple IIbh le bromure de 2-nitrobenzyl par le bromure de 4-méthylbenzyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 24%. F :

108°C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : F 1,07 (s, 3H, CH3), 2,32 (s, 3H, CH3), 3,54-3,58 (m, 2H, 1H -CHZPh + CH), 3,72 (s, 3H, OCH3), 3,75-3,80 (m, 1H CHZPh), 3,95 (s, 3H, OCH3), 3,96 (système AB, 08 = 0,68, JAB = 14,3, 2H, -NCH2), 6,64 (s, 1H Ar), 6,81 (s, IH Ar), 7,20 (système AB, ~8 = 0,17, JAB = 7,8, 2H, -NCH2), 7,37-7,45 (m, 3H
Ar), 7,59-7,62 (m, 2H Ar).

3-[1,2-bis(4-bromophényl)éthyl]-1-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIde.
Ce produit est obtenu en même temps que le 3-(4-bromobenzyl)-1-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one (IIcd). Isoler par chromatographie. .
Rdt : 20%. F : 195-198°C. 1H-RMN (DMSO, 300MHz) : S 0,89 (s, 3H, CH3), 2,82 (m, 1H, CH-Ph), 3,16 (m, 1H, CH), 3,61 (s, 3H, OCH3), 3,91 (système AB, ~8 = 0,15, JAB =
10,2, 2H, -CHZPh), 3,93 (s, 3H, OCH3), 3,96 (système AB, ~8 = 0,68, JAB =
13,5, 2H, -NCH2), 6,61 (s, 1H Ar), 7,05 (système AB, 08 = 0,16, J~,B = 7,9, 4H Ar), 7,23-7,39 (m, 8H Ar), 7,57 (s, 3H Ar).
3-[(8-éthoxy-7-méthoxy-1-méthyl-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépin-3-yl)méthyl]benzonitrile IIdf.
En remplaçant dans l'exemple IIbh le 1-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one (IIbd), par le 8-éthoxy-7-méthoxy-1-méthyl-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one (IIda)., et le le bromure de 2-nitrobenzyl par le 3-bromométhyl-benzonitrile, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 35%. F
148-150°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : 8 1,53 (s, 3H, CH3), 3,40 (s, 3H, NCH3), 3,58-3,62 (m, 2H, 1H -CHaPh + CH), 3,72 (s, 3H, OCH3), 3,75-3,80 (m, 1H CH2Ph), 4,17 (q, 2H, CH2), 6,66 (s, 1H Ar), 6,76 (s, 1H Ar), 7,35-7,67 (m, 9H Ar).
2-((8-éthoxy-7-méthoxy-1-méthyl-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-1 H-1,4-benzodiazépin-3-yl)méthyl]benzonitrile IIdg.
En remplaçant dans l'exemple IIbh le 1-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one (IIbd), par le 8-éthoxy-7-méthoxy-1-méthyl-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one (IIda)., et le le bromure de 2-nitrobenzyl par le 2-bromométhyl-benzonitrile, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 58%. F
238-240°C. 1H-RMN (CDCl3, 200MFiz) : 8 1,53 (s, 3H, CH3), 3,40 (s, 3H, NCH3), 3,71 (s, 3H, OCH3), 3,78-3,90 (m, 3H, -CH2Ph + CH), 4,17 (q, 2H, CH2), 6,64 (s, 1H
Ar), 6,76 (s, 1H Ar), 7,31-7,78 (m, 9H Ar).

3-[(8-éthoxy-7-méthoxy-1-méthyl-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépin-3-yl)méthyl]benzamide IIdh.
En remplaçant dans l'exemple IIcs 3-[(1-éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-S-phényl-2,3-S dihydro-1H-1,4-benzodiazépin-3-yl)méthyl]benzonitrile (IIcp) par le 3-[(8-éthoxy-7-méthoxy-1-méthyl-2-oxo-S-phényl-2,3-dihydro-1 H-1,4-benzodiazépin-3-yl)méthyl]benzonitrile (IId~, on obtient de la même manière le produit titre.
Rdt : 86%.
F : 199-201°C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : 8 1,52 (s, 3H, CH3), 3,39 (s, 3H, NCH3), 3,66-3,79 (m, 3H, -CH2Ph + CH + OCH3), 4,17 (q, 2H, CHZ), 5,84 (m, 1H
échangeable NHZ), 6,24 (m, 1H échangeable NH2), 6,64 (s, 1H Ar), 6,74 (s, 1H Ar), 7,26-7,83 (m, 9H Ar).
3-(2,5-dichlorobenzyl)-7,8-diméthoxy-1-éthyl-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIdi En remplaçant dans l'exemple IIbh le bromure 2-nitrobenzyl par le bromure 2,S-dichlorobenzyl on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 22%. F :
94-9S°C.
1H-RMN (CDC13, 300MHz) : 8 1,03-1,10 (m, 3H, CH3), 3,64-3,82 (rn, 7H, CHCH2, OCH3, 1HNCHz), 3,96 (s, 3H, OCH3), 4,35-4,45 (m, 1H, 1HNCH2), 6,62 (s, 1H Ar), 6,83 (s, 1H Ar), 7,16-7,64 (m, 9H Ar).
(S)-3-benzyl-7,8-diméthoxy-1-méthyl-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIdj.
2S En remplaçant dans l'exemple IIba la S-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one (XXIIaf), par la (S) 3-benzyl-7,8-diméthoxy-S-phényl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one (XXIIau), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : SS%. F : 104-106°C. 1H-RMN (DMSO, 200MHz) : ~ 3,45 (s, 3H, NCH3), 3,61-3,65 (m, 2H, CHZ), 3,75-3,84 (m, 4H, 1CH + OCH3), 4,00 (s, 3H, OCH3), 6,70 (s, 1H Ar), 6,79 (s, 1H Ar), 7,23-7,62 (m, l OH Ar). Masse : (M + H)+ = 401,1 S
3,5-diphényl-8-éthoxy-1-éthyl-7-méthoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIdk.

En remplaçant dans l'exemple IIba Ia Ia 5-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one (XXIIat7, par la 3,5-diphényl-8-éthoxy-7-rnéthoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one (XXIIba), et l'iodure de méthyl par l'iodure d'éthyl on obtient de Ia même manière le produit titre. Rdt : 65%. F
: 178-180 °C. 1H-RMN (CDCl3, 300MHz) : 8 1,06-l,l l (m, 3H, NCHZCH3), 1,55-1,59 (m, 3H, OCH2CH3), 3,77 (s, 3H, OCH3), 4,19-4,26 (m, 2H, OCHZ), 4,01 (système AB, 08 =
0,70, JAB = 13,7, 2H, NCH2), 6,77 (s, 1H Ar), 6,92 (s, 1H Ar), 7,35-7,74 (m, lOH Ar).
7-méthoxy-1-méthyl-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIdI.
En remplaçant dans l'exemple 7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one (XXIIaa) par la 7-méthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one (XXIIao), et le carbonate d'éthylène par Ie iodométhane, on obtient de la méme maniére le produit titre. Rdt : 55 %. F : 110-112°C. jH-RMN (CDC13, 300MHz) : 8 3,38 (s, 3H, NCH3), 3,75 (s, 3H, OCH3), 4,30 (système AB, t18 = 1,00, JAB = 10,6, 2H, -CHZ), 6,77-6,78 (m, 1H Ar), 7,09-7,14 (m, 1H Ar), 7,31 (s, 1H Ar), 7,38-7,46 (m, 3H Ar), 7,44-7,67 (m, 2H Ar).
8-méthoxy-1-méthyl-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one IIdm.
En remplaçant dans l'exemple 7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one (XXIIaa) par la 7-méthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one (XXIIan), et le carbonate d'éthylène par le iodométhane, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 76 %. F : 114-116 °C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) :
~ 3,41 (s, 3H, NCH3), 3,90 (s, 3H, OCH3), 4,29 (système AB, t18 = 0,99, JAB = 10,6, 2H, -CHZ), 6,71-6,75 (m, 1H Ar), 6,81-6,82 (m, 1H Ar), 7,22-7,25 (m, 1H Ar), 7,36-7,42 (m, 3H
Ar), 7,50-7,62 (m, 2H Ar).
EXEMPLE 5 . ACTIVITE PHARMACOLOGIQUE: INHIBITION DES
PHOSPHODIESTERASES.

5.1. Isolement des phosphodiestérases du muscle lisse Un segment de 3 g de média d'aorte bovine fragmenté à l'aide de ciseaux a été
homogénéisé à l'aide d'un ultra-turrax puis d'un potter verre-verre dans 7 volumes/poids de tampon A contenant un cocktail d'inhibiteurs de protéases (20 mM Tris-HCl, 0,25 M
saccharose, ZmM acétate de Mg, 1mM dithiothreitol, SmM EGTA, 2000 U/ml aprotinine, 10 mg/1 leupeptine et 10 mg/1 d'inhibiteur trypsique de soja).
L'homogénat a été centrifugé pendant 1h à 105000 g. Le surnageant a été déposé sur une colonne de DEAE-Sephacel (15 X 1,6 cm), pré-équilibrée avec le tampon B (tampon A
dépourvu de saccharose, d'EGTA et d'inhibiteurs de protéases). La colonne a étë lavée jusqu'à ce qu'aucune absorption ne puisse être détectée à 280 nm, puis éluée avec un gradient linéaire en NaCI (0-O,SM) dans le tampon B. Des fractions de 3m1 ont été
recueillies et les activités enzymatiques ont été déterminées suivant les conditions décrites ci-dessous pour localiser les différentes PDE1, PDE3, PDE4 et PDES qui ont été aliquotées et congélées à -80°C (Lugnier et col., Biochem. Phamacol., 35 (1986) 1746-1751). La PDE2 a été préparée en utilisant les mêmes techniques à partir des cellules endothéliales bovines (Lugnier et Schini, Biochem. Pharmacol. 1990, 39 ; 75-84).
5.2. Protocole de mesure des Activités phosphodiestérasiques L'activité de la phosphodiestérase des nucléotides cycliques a été déterminée à l'aide d'une méthode radioenzymatique en utilisant de l'AMP ou du GMP cyclique tritié
(1~.M) comme substrat (Lugnier et col., 1986). L'adénosine ou le guanosine monophosphate tritié formé par hydrolyse du nucléotide cyclique marqué a été, dans une seconde incubation avec une nucléotidase en excès, transformé en adénosine ou guanosine tritié. Le nucléoside formé a été séparé des nucléotides par chromatographie sur une résine échangeuse d'anions. La radioactivité du nucléoside a été
déterminée par scintillation liquide. Les incubations enzymatiques ont été effectuées dans les conditions où il n'y a pas plus de 15% d'hydrolyse du substrat, chaque point étant en fait en double.
5.2.1. Détermination de l'inhibition de la PDE4.

La concentration de substance qui inhibe de 50% l'activité enzymatique (CISO) à 1 ~M
d'AMP cyclique a été calculée par régression non linéaire (Prism, GraphPad).
5.2.2. Sélectivité
Une évaluation de l'activité des composés a été effectuée sur d'autres isoformes de phosphodiestérases, notamment la PDE1 du muscle lisse vasculaire à l'état basal ou activé par la calmoduline, la PDE2 des cellules endothéliales vasculaires à
l'état basal ou activé par le GMP cyclique, la PDE3 et la PDES du muscle lisse vasculaire.
Les résultats obtenus sont présentés dans le Tableau 4 ci-après, où les représentent le % d'inhibition de l'activité enzymatique produit par 10 .moles de la molécule testée.

Tableau 1 Composés de formule (III) PDE4 CIso (~.M) ou Produits pourcentage d'inhibition 10~,M

IIIaa 9,3 IIIab 0,30 IIIac 33%

IIIad 3,9%

IIIae 19%

IIIaf 30%

IIIag 36%

IIIah 3,1 IIIai 1,8 IIIaj 2,7 IIIak 1,8 IIIaI 2,4 IIIam 1,7 i IIIan 1, 8 IIIao 1,7 IIIap 1,9 IIIaq 1,9 i IIIar 2,9 IIIas 2,9 IIIat 2,3 IIIau 3,8 IIIav 0,9 IIIaw 16 IIIax 7,8 IIIba 6,9 IITbb , 0,087 I

IIIzc 0,72 I

Tableau 2 Composés de formule (XXII) PDE4 CISQ (p.M) ou Produits pourcentage d'inhibition IO~uM

XXIIaa 25.8%

XXIIab 10%

XXIIac 35%

XXIIad 14.9%

XXIIae 21 XXIIaf 15 XXIIag 0.95 XXIIah 21.2%

XXIIai 1.7 XXIIaj 4.4 XXIIak 13 XXIIaI 23.9%

XXIIam 0.7 XXIIan 12.1 XXIIao 11.5%

XXIIap 36.10%

XXIIaq 26.2 XXIIar 49.3 XYIIas 41.3 XXIIai 29%

XXIIau 42.6%

XXIIav 23%

XXIIaw 4%

XXIIax 6%

XXIIay 19.6%

XXIIaz 9.5 XXIIba 6.7 ~XIIbb 15 XXIIbc 10%

Tableau 3 Composés de formule (II) PDE4 CIso (~.1V1) PDE4 CIso (~.M) Produits ou Produits ou pourcentage pourcentage d'inhibition d'inhibition 10~,M
10~.M

IIab 3$% IIbu 12.4/18.7 IIac 2.3 IIbv 44.4%

IIad 23% IIbw 46. I

IIae 3.4% IIbx I 8%

IIaf 11.7% IIby 8.2 IIag 4.8 IIbz 42.3 IIah 36% IIca 2.5 IIai 39% IIcb 28.5%

IIaj 7.9% IIcc 4.97 IIak 16 IIcd 20.1 IIaI 10 IIce 0.88/1.4 IIam 20% IIcf 21 IIan 3.6 IIcg 6.7 IIao 1.6 ITch 9.6 IIap 18% IIci 1.45 IIaq 7.9 ITcj 3.76 ITar 0% IIck 32.2%

IIas 8.4 IIcI 4.3 ITat 3.9% IIcm 1.9 IIau 18.5% IIcn 45%

ITav 15% IIco 34.3 IIaw 10 IIcp 9.2 IIax 8,2 IIcq 7.4 ITay 6.6 IIcr 2.7 ITaz 6.9% IIcs 1.25 IIba 17 IIct 18%

ITbb 3.13 IIcu 4.8 IIbc 27.2% ITcv 3.1 Ilbd 34.3% IIcw 9.4%

IIbe 34.7% IIcx 9.9%

IIbf 0.86 IIcy 2.8 IIbg 0.9/1.6 IIcz 4.4 IIbh 2.4 IIda 0.55 et 0.43 IIbi 23.1 % IIdb 23 IIbj 6.5 IIdc 5.1 Ilbk 14.2% IIdd 31.5%

Tableau 3 suite PDE4 CIso (~,M) PDE4 CIso (~uM) Produits ou Produits ou pourcentage pourcentage d'inhibition 10~.M d'inhibition IO~uM

IIbI 15 IIde 0%

IIbm 7.3 IIdf 1.5 IIbn 2.95 IIdg 1.1 IIbo 2.92 IIdh 0.52 IIbp 5.74 IIdi 8.15 IIbq 33.8% IIdj 48:3%

IIbr 6.6/3.8 IIdk 1.1 IIbs 38.8% IIdI 34.6%
- - -IIbt 38.4% IIdm i6/
I

Tableau 4 Sélectivité
CIso (~,M) ou pourcentage produits d'in hibitionlOp.M

PDEl PDE2 PDE3 PDE4 PDES

IIIab 3,81 16 5,8 0,30 4,3 IIIav 49% 19 92% 0,9 40 IIIbb 14 25% 2,7 0,087 5,7 IIIzc 32% 24% 36% 0,72 38%

X~iIIag 46% 17% 22% 0,95 35%

Ilbg 47% 20% 40% 0,9 -XXIIai 55% 6% 55% 1,7 -XXIIam 29% 36% 36% 0,7 35%

IIda 26% 7% 47% 0,5 14%

L'ensemble des composés testés montre une forte activité inhibitrice de PDE4.
Les molécules préférées selon l'invention présentent un excellent profil de puissance et de sélectivité vis-à-vis de la phosphodiestérase 4, dans la mesure où ces composés inhibent de manière plus faible les autres PDE, notamment la PDE3.

EXEMPLE 6 : PROPRIETES ANTI-INFLAMMATOIRES DES COMPOSES DE
L'INVENTION
Des composés selon l'invention ont été évalués pour leurs propriétés anti-inflammatoires sur des cellules mononucléées de sang veineux de donneurs sains (n=4), selon le protocole approuvé par le CCPPRB d'Alsace n° 1. Plus particulièrement, les cellules ont été incubées durant 24 heures (plaque de 24 puits) en présence de la molécule testée, après activation par du Lipopolysaccharide (LPS) de Salmohella Aboutis Equi (S~.g/ml) (Cf De Groote et al., Cytokine 4, 1992, 239). Après incubation, les concentrations de TNFa ont été mesurées dans les surnageants de culture par méthode ELISA
(Antibody Solutions, Half Moon Bay, CA, USA).
Les résultats observés montrent une inhibition marquée de manière dose-dépendante de la production de TNFa et uniquement celui-ci (par rapport à l'IL1(3, IL6 et IL8 qui ne sont pas significativement diminuées) par les composés testés. . A titre d'exemple, le composé IIIab et IIda à une concentration de 1 ~.M inhibe à 100% la production de TNFoc, alors qu'à cette même concentration, les taux de sécrétion l'IL1~3, IL6 et IL8 ne sont pas du tout modifiés.
D'autres composés retenus comme puissants inhibiteurs de la PDE 4 par exemple le IIdh, XXIIag sont aussi puissants comme anti TNFa, avec des CISO comprises entre 1 et 0,1 ~.m. Certains d'entre eux par exemple le XXIIag, sont capables d'inhiber la sécrétion de TNFa., mais aussi d'IL1(3, et présentent un profil pharmacologique distinct des anti 'TNFa, séléctifs.

Claims (30)

REVENDICATIONS
1. Composés de formule générale (I) dans laquelle:

soit X représente un groupe NR4 et Y représente un groupe CR6R6', R4, R6 et R6' étant tels que définis ci-aprés, .cndot. soit X représente un groupe CR4R4' et Y représente un groupe NR6, R4, R4' et R6 étant tels que définis ci-après, .cndot.Z représente un atome d'oxygène ou de soufre.
. R1 est un groupe (C1-C12) alkyle, (C3-C6) cycloalkyle, (C6-C18) aryle, (C6-C18)aryl(C1-C4)alkyle, (C1-C12)alkyl(C6-C18)aryle, un hétérocycle en (C5-C18), aromatique ou non, comportant 1 à 3 hétéroatomes, ou un groupe OR2, SR2 ou NR2R3 dans lequel (i) R2 et R3, indépendamment l'un de l'autre, sont choisis parmi un atome d'hydrogéne, un groupe (C1-C6) alkyle, (C3-C6) cycloalkyle, (C6-C12) aryle, ou un hétérocycle en (C5-C12), aromatique ou non, comportant 1 à 3 hétéroatomes ou, (ü) R2 et R3 forment ensemble une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée ayant de 2 à 6 atomes de carbone, comportant éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons et/ou éventuellement interrompue par un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote ;
.cndot. R4 et R4', identiques ou différents, représentent un groupe (C3-C6) cycloalkyle, (C6-C18) aryle non substitué, (C6-C12)aryl(C1-C4)alkyle, (C1-C12)alkyl(C6-C18)aryle ou un hétérocycle en (C5-C18), aromatique ou non, comportant 1 à 3 hétéroatomes, et, lorsque X est le groupe CR4R4', R4 et R4', identiques ou différents, sont également choisis parmi l'atome d'hydrogène et un groupe (C1-C12) alkyle, (C6-C18) aryle, (C2-C6) alkényle, (C2-C6) alkynyle, NO2, CF3, CN, NR'R", SR', OR', COOR', CONR'R" ou NHCOR'R", R' et R", indépendamment l'un de l'autre, étant choisis parmi l'atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6) alkyle, (C1-C6) alkoxy, (C3-C6) cycloalkyle, (C6-C12) aryle, et un hétérocycle en (C5-C12), aromatique ou non, comportant 1 à 3 hétéroatomes;
R6 et R6', identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6) alkyle, (C6-C18) aryle, (C6-C18)aryl(C1-C4)alkyle, (C1-C12)alkyl(C6-C18)aryle, de préférence un groupe phényle, benzyle et un groupe (C1-C6)alkylphényle;
R7 et R8, indépendamment l'un de l'autre, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, un groupe (C1-C12) alkyle et un groupe OR2, R2 étant tel que défini ci-avant, avec la condition que R7 et R8 ne représentent pas simultanément un atome d'hydrogène, ou R7 et R8 forment ensemble une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée ayant de 2 à 6 atomes de carbone, comportant éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons et/ou éventuellement interrompue par un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote les groupes alkyle, alkényle, alkynyle, alkylaryle, aralkyle, cycloalkyle, aryle, phényle, hétérocycle et la chaîne hydrocarbonée définie ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis de préférence parmi un atome d'halogène et un groupe (C1-C12) alkyle, (C6-C18) aryle, (C2-C6) alkényle, (C2-C6) alkynyle, hétérocycle, OH, =O, NO2, NR'R", CN, CF3, COR', COOR', (C1-C6)alkoxy, (di)(C1-C6)alkylamino, NHCOR' et CONR'R", dans lesquels R' et R" sont tels que définis ci-avant, ainsi que leurs sels.
2. Composés de formule générale (I) selon la revendication 1 dans laquelle X
est le groupe CR4R4, et Y est le groupe NR6.
3. Composés de formule générale (I) selon la revendication 1 dans laquelle X
est le groupe NR4 et Y est le groupe CR6R6.
4. Composés de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 3 dans laquelle Z
est l'atome d'oxygène.
5. Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle R7 et R8, indépendamment l'un de l'autre, représentent un groupe OR2 dans lequel R2 est un groupe (C1-C6) alkyle, de préférence un groupe éthyle ou méthyle.
6. Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes 1 à 4 dans laquelle R7 représente un atome d'hydrogène et R8 représente un atome d'halogène ou inversement
7. Composés de formule générale (I) selon la revendication 5, dans laquelle R7 et R8 représentent tous deux un groupe éthoxy ou méthoxy.
8. Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle R6 et R6', identiques ou différents, représentent l'atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6) alkyle.
9. Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle R4 et R4', identiques ou différents, représentent un groupe (C1-C12) alkyle ou (C6-C18)aryl(C1-C4)alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène et un groupe OH, =O, NO2, NH2, CN, CF3, COR', COOR', (C1-C6)alkoxy, (di)(C1-C6)alkylamino, NHCOR' et CONR'R", dans lesquels R' et R" sont tels que définis dans la revendication 1.
10. Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 2 et 4 à
7 dans laquelle R4 et R4' représentent l'atome d'hydrogène.
11. Composés de formule générale (I) selon la revendication 1, dans laquelle X
est le groupe CR4R4', Y est le groupe NR6, Z est l'atome d'oxygène, R7 et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe OR2 dans lequel R2 est un groupe (C1-C6) alkyle, R6 représente l'atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6) alkyle et R4 et R4' représentent l'atome d'hydrogène.
12. Composés de formule générale (I) selon la revendication 1, dans laquelle X
est le groupe NR4, Y est le groupe CR6R6', Z est l'atome d'oxygène, R7 et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe OR2 dans lequel R2 est un groupe (C1-C6) alkyle, R6 et R'6', identiques ou différents, représentent l'atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6) alkyle et R4 représente un groupe (C1-C12) alkyle ou (C6-Cl8)aryl(C1-C4)alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène et un groupe OH, =O, NO2, NH2, CN, CF3, COOR', (C1-C6)alkoxy, (di)(C1-C6)alkylamino, NHCOR' et CONR'R", dans lesquels R' et R" sont tels que définis dans la revendication 1.
13. Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle R1 est un groupe (C6-C18) aryle, (C6-C18)aryl(C1-C4)alkyle, (C1-C12)alkyl(C6-C18)aryle ou un hétérocycle en (C5-C18), aromatique ou non, comportant 1 à 3 hétéroatomes, ledit groupe ou hétérocycle étant éventuellement substitué.
14. Composés selon la revendication 13, caractérisés en ce que R1 est un groupe phényle, notamment un phényle substitué, de préférence un groupe phényle substitué
par :
(a) un ou plusieurs atomes d'halogène, en particulier de chlore, de brome ou d'iode, de préférence de chlore, ou (b) un ou plusieurs groupes OR', en particulier méthoxy ou éthoxy, ou (c) un groupe COR', en particulier acétyle, ou (d) un groupe trifluorométhyle, ou (e) un groupe alkyle ou alkynyle, par exemple heptinyle, ou (f) un groupe aryle ou hétérocycle, notamment un groupe phényle, furyle, pyridyle ou thiényle, ledit aryle ou hétérocycle étant lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis de préférence parmi les groupes (a)-(e).
15. Composés selon la revendication 13, caractérisés en ce que R1 est un hétérocycle aromatique, notamment napthyle, thiényle, furyle, indolyle ou pyridyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes (a)-(f) définis dans la revendication 13.
16. Composés selon la revendication 13, caractérisés en ce que R1 est un groupe 4-chlorophényle, 3,4-dichlorophényle, 2-naphthyle, 2-benzo[b]thiényle, 4-(2-furyl)phényle, 3-pyridyl ou 3-trifluorométhylphényle.
17. Composés selon la revendication 1 choisis parmi les composés suivants 7,8-diméthoxy-1-(2-naphthyl)-3-méthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one 1-(4-chlorophényl)-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one 1-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin -one 1-[4-(2-furyl)phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one 1-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diéthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one 1-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diéthoxy-5-éthyl-3-méthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one 1-(4-chlorophényl)-7,8-diéthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one.
5-(4-chlorophényl)-7,8-diméthoxy-1-méthyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy-1-phényl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one 1-(2-benzo[b)thiényl)-7,8-diéthoxy-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one 1-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diéthoxy-5-n-propyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one 7,8-diméthoxy-3-méthyl-1-(1-naphthyl)-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one.
3-benzyl-7,8-diméthoxy-1-phényl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin -4-one 3-dodécyl-7,8-diméthoxy-1-phényl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one 7,8-diméthoxy-3-(12-méthoxy-12-oxododécyl)-1-phényl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one 3-éthyl-7,8-diméthoxy-1-phényl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one 7,8-diméthoxy-1-phényl-3-n-propyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one 1-(4-iodophényl)-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one 7,8-diméthoxy-1-[4-(2-méthoxyphényl)phényl]-3-méthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one 7,8-diméthoxy-1-[4-(3-méthoxyphényl)phényl]-3-méthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one 1-[4-(3-acétylphényl)phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one 7,8-diméthoxy-3-méthyl-1[4-(3-pyridyl)phényl]-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-one 1-[4-(4-acétylphényl)phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one 1-[4-(3-acétamidophényl)phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one 1-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one.

7,8-diméthoxy-1-[4-(4-méthoxyphényl)phényl]-3-méthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one 1-[4-[3-(trifluorométhyl)phényl]phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H
2,3-benzodiazépin-4-one 7,8-diméthoxy-3-méthyl-1-[4-(2-méthylphényl)phényl]-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one 7,8-diméthoxy-3-méthyl-1-[4-(3-méthylphényl)phényl]-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one 7,8-diméthoxy-3-méthyl-1-[4-(4-méthylphényl)phényl]-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one 1-[4-(4-chlorophényl)phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one 7,8-diméthoxy-3-méthyl-I-[4-(2-thiényl)phényl]-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one 1-{4-[3,5-bis-(trifluorométhyl)phényl]phényl}-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H
2,3-benzodiazépin-4-one 1-[4-(heptyn-1-yl)phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one 7,8-diméthoxy-3-méthyl-1-[4-(3-nitrophényl)phényl]-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one 1-(2-benzolb]thiényl)-7,8-diéthoxy-3-éthyl-3,5-dihydro-4H 2,3-benzodiazépin-4-one 1-(2-benzol[b]thiényl)-7,8-diéthoxy-3-méthyl-5-n-propyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one 3,5-dibenzyl-7,8-diméthoxy-1-phényl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one.
7,8-diméthoxy-1-phényl-3-(3-hydroxypropyl)-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one.
7,8-diméthoxy-1-méthyl-5-phényl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one 7, 8-diméthoxy-5-(3,4-diméthoxyphényl)-1-méthyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one 5-(2-benzolb]thiényl)-7,8-diméthoxy-1-méthyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one 5-(3-chlorophényl)-7,8-diméthoxy-I-méthyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one 5-(2-benzolb]furyl)-7,8-diméthoxy-1-méthyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one 5-(2-furyl)-7,8-diméthoxy-1-méthyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one 5-(4-acétylphényl)-7,8-diméthoxy-1-méthyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy-1-méthyl-5-(2-thiényl)-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one 7, 8-diméthoxy-5-(3-rnéthoxyphényl)- 1-méthyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy-5-(2-méthoxyphényl)-1-méthyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one 5-(5-indolyl)-7,8-diméthoxy-1-méthyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one 5-(6-benzyloxy-2-naphthyl)-7,8-diméthoxy-1-méthyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy-5-(6-méthoxy-2-naphthyl)-1-méthyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-one 5-(2-indolyl)-7,8-diméthoxy-1-méthyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy-1-méthyl-5-(pipéridin-1-yl)-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy-1-méthyl-5-(2-méthylphényl)-1,3 -dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one.
7,8-diméthoxy-5-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one.
5-(1,1'-biphényl-3-yl)-7,8-diméthoxy-1-méthyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-one 5-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy-1-méthyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 5-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 8-bromo-5-(4-bromophényl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 7-iodo-5-[3-(trifluorométhyl)phényl]-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 7-méthoxy-5-[3-(trifluorométhyl)phényl]-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 1-benzyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diéthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 1-éthyl-7, 8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy-5-phényl-1-propyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diéthoxy-1-méthyl-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 7, 8-diéthoxy-1-éthyl-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one éthyl (7,8-diéthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépin-1-yl)acétate 10-phényl-2,3,6,8-tétrahydro-7H-[1,4] dioxino [2,3-h][1,4]benzodiazépin-7-one 1-benzyl-7,8-diéthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 7, 8-diéthoxy-3-méthyl-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 3-benzyl-7,8-diéthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 1-éthyl-7,8-dihydroxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 5-(4-bromophényl)-1-éthyl-7,8-diméthoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 5-(3-bromophényl)-7,8-diméthoxy-1-méthyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 5-(3-bromophényl)-7,8-diméthoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 5-(3-bromophényl)-1-éthyl-7,8-diméthoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 5-{4-[3-(benzyloxy)prop-1-ynyl]phényl}-1-éthyl-7,8-diméthoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one tert-butyl 3-[4-(1-éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépin-yl)phenyl]prop-2-ynylcarbamate 5-(1,1'-biphényl-4-yl)-1-éthyl-7,8-diméthoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 3-(4-chlorobenzyl)-1-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 1-éthyl-7,8-diméthoxy-5-[4-(phényléthynyl)phényl]-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 3-allyl-1-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 1-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-3-prop-2-ynyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-one 1-éthyl-7,8-diméthoxy-5-[4-(2-phényléthyl)phényl]-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one éthyl (1-éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépin-3-yl)acétate 1-éthyl-7,8-diméthoxy-5-[3-(phényléthynyl)phényl]-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 5-(2-bromophényl)-7,8-diméthoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one (1-éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépin-3-yl)acetonitrile 3-(2-bromobenzyl)-1-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 3-(4-bromobenzyl)-1-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 3-[(3-bromophényl)(hydroxy)méthyl]-1-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazépin-2-one 3-(3-bromobenzyl)-1-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 3-(1,1'-biphényl-4-ylméthyl)- 1 -éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 3-(1-benzyl-4-hydroxypipéridin-4-yl)-1-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 3-(4-chlorobenzyl)-1-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 3-[(1-éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-1 H-1,4-benzodiazépin-3-yl)méthyl]benzonitrile 3-benzyl-1-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 1-éthyl-7,8-diméthoxy-3-(2-méthoxybenzyl)-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 3-[(1-éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépin-3-yl)méthyl]benzamide 3-[3-(aminométhyl)benzyl]-1-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 3-(1,1'-biphényl-3-ylméthyl)-1-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 3-benzyl-7,8-diéthoxy-1-éthyl-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 2-(1-éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépin-3-yl)acétamide 3-(2-chlorobenzyl)-1-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 1-éthyl-7,8-diméthoxy-3-(2-méthylbenzyl)-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 8-éthoxy-7-méthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 8-éthoxy-7-méthoxy-1-méthyl-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 1-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-3-[3-(trifluorométhyl) benzyl]-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 1-éthyl-7,8-diméthoxy-3-(3-méthoxybenzyl)-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 1-éthyl-7,8-diméthoxy-3-(4-méthylbenzyl)-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 3-[1,2-bis(4-bromophényl)éthyl]-1-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 3-[(8-éthoxy-7-méthoxy-1-méthyl-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépin-3-yl)méthyl]benzonitrile 2-[(8-éthoxy-7-méthoxy-1-méthyl-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépin-3-yl)méthyl]benzonitrile 3-[(8-éthoxy-7-méthoxy-1-méthyl-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépin-3-yl)méthyl]benzamide 8-méthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 7-méthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 7-méthoxy-1-méthyl-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 8-méthoxy-1-méthyl-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy-5-(4-fluorophényl)-1-méthyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy-1-méthyl-5-(4-pyridyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy-1-méthyl-5-(3, 5 bis trifluorométhylphényl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy-5-(4-N,N-diméthylaminophényl)-1-méthyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy-1-méthyl-5-[(E)-2-phényléthènyl]-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy-1-méthyl-5-(2-phényléthynyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy-1-méthyl-5-(N-tetrahydro-1,2,3,4-isoquinolyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy-3-isobutyl-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 3-benzyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy-3-méthyl-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy-3-(1H-imidazol-4-ylméthyl)-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy-3-(1H-indol-3-ylméthyl)-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy-3-(2-méthylthioéthyl)-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one (S) 3-benzyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one (S)-3-benzyl-7,8-diméthoxy-1-méthyl-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-one 7,8-diméthoxy-1-méthyl-5-(2-phényléthyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one (S)-butylcarbamate de (7,8-diméthoxy-5-phényl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépin-3-yl)benzyl (S)-3-(4-aminobutyl)-7,8-diméthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one (S)-N-[4-(7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépin-3-yl)butyl]acétamide (S)-Bis trifluoroacetate de N-[4-(7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépin-3-yl)butyl]guanidinium 7,8-diméthoxy-1-éthyl-3-(2-nitrobenzyl)-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 3-(3,5-dibromobenzyl)-7,8-diméthoxy-1-éthyl-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy-3-(diphénylhydroxyméthyl)-1-éthyl-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy-1-éthyl-3-(E-3-phénylpropèn-2yl)-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy-1-éthyl-3-(2-aminobenzyl)-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy-1-(2-hydroxyéthyl)-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 3-(2-cyanobenzyl)-7,8-diméthoxy-1-éthyl-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one N-[2-(7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépin-3-yl)benzyl]acétamide 3-(2-aminométhylbenzyl)-7,8-diméthoxy-1-éthyl-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one [(7,8-diméthoxy-1-éthyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépin-3-yl)benz-2-yl]carboxamide N-[2-(7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazépin-3-yl)benzyl]méthylacétamide 7,8-diméthoxy-3,5-diphényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 3-(2,4-dichlorobenzyl)-7,8-diméthoxy-1-éthyl-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 3-(2,5-dichlorobenzyl)-7,8-diméthoxy-1-éthyl-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 3,5-diphényl-8-éthoxy-7-méthoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 3-benzyl-8-éthoxy-7-méthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 3-benzyl-8-éthoxy-1-éthyl-7-méthoxy-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-one 3,5-diphényl-8-éthoxy-1-éthyl-7-méthoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 5-phényl-7-éthoxy -8-méthoxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one ainsi que leurs sels.
18. Composition comprenant un composé selon l'une des revendications 1 à 17 et un véhicule ou un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique.
19. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 17 pour la préparation d'un médicament destiné à l'inhibition d'une phosphodiestérase des nucléotides cycliques.
20. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 17 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement d'une pathologie inflammatoire du système nerveux central.
21. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 17 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la neuro-inflammation.
22. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 17 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la composante inflammatoire de la dépression.
23. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 17 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la composante inflammatoire de l'obésité.
24. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 3 dans lequel Z
est un atome d'oxygène par réaction d'un composé de formule (VI) dans laquelle R1, R6, R6', R7 et R8 sont tels que définis dans la revendication 1 avec un halogénure d'alkyle en présence de carbonate de potassium à température ambiante.
25. Procédé selon la revendication 24, caractérisé en ce que le composé de formule générale (VI) est obtenu par un procédé comprenant les étapes suivantes:

a) réaction d'un composé de formule générale (IV) dans laquelle R6, R6', R7 et R8 sont tels que définis dans la revendication 1, avec un composé comprenant un groupe acyle de formule R1CO pour obtenir un composé de formule (V) dans laquelle R1, R6, R6', R7 et R8 sont tels que définis précédemment ;
b) réaction du composé de formule (V) avec l'hydrazine pour obtenir un composé
de formule (VI) dans laquelle R1, R6, R6', R7 et R8 sont tels que définis précédemment.
26. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 3 dans lequel Z
est un atome d'oxygène par réaction d'un composé de formule générale (V) telle que définie dans la revendication 25 en présence d'une hydrazine substituée, de préférence de méthylhydrazine.
27. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 3 dans lequel Z
est un atome d'oxygène à partir d'un composé de formule générale (XIV) dans laquelle R4, R6, R6', R7 et R8 sont tels que définis dans la revendication 1, et G est un groupement activateur, tel qu'un halogène ou un groupement O-triflate, par une réaction de couplage au Palladium en présence d'acide ou d'ester boronique, d'alcyn-1-yle ou d'organométalliques tels que les organozinciques ou les organostannanes.
28. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 3 dans lequel Z
est un atome de soufre comprenant la réaction d'un composé selon la revendication 3 dans lequel Z est un atome d'oxygène avec le réactif de Lawesson dans le toluène à
reflux.
29. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 2 dans lequel Z
est un atome d'oxygène par réaction d'un composé de formule générale (XVIII):
dans laquelle R4, R4', R6, R7 et R8 sont tels que définis dans la revendication 1 et G est un groupement activateur tel qu'un halogène, avec un composé acide du groupe R1 en présence d'un catalyseur au Palladium.
30. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 2 dans lequel Z
est un atome d'oxygène par réaction d'un composé de formule générale (XXII):
dans laquelle Rl, R4, R4, R7 et R8 sont tels que définis dans la revendication 1, avec un halogénure d'alkyle, de préférence dans un solvant, en présence d'une base et de préférence à température ambiante.
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