EP1392663A2 - Inhibiteurs des phosphodiesterases des nucleotides cycliques, preparation et utilisations de ces inhibiteurs - Google Patents

Inhibiteurs des phosphodiesterases des nucleotides cycliques, preparation et utilisations de ces inhibiteurs

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EP1392663A2
EP1392663A2 EP02747514A EP02747514A EP1392663A2 EP 1392663 A2 EP1392663 A2 EP 1392663A2 EP 02747514 A EP02747514 A EP 02747514A EP 02747514 A EP02747514 A EP 02747514A EP 1392663 A2 EP1392663 A2 EP 1392663A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
dihydro
benzodiazepin
dimethoxy
phenyl
methyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP02747514A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Jean-Jacques Bourguignon
Yan Lagouge
Claire Lugnier
Eveline Klotz
Jean-Paul Macher
Pierre Raboisson
Dominique Schultz
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VIA Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Neuro3D SA
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Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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Definitions

  • Cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibitors preparation and uses of these inhibitors
  • the invention relates to new benzodiazepinone derivatives and their applications in the therapeutic field, particularly for the treatment of pathologies involving the activity of a cyclic nucleotide phosphodiesterase. It also relates to processes for their preparation and to new synthesis intermediates.
  • the compounds whose synthesis is described in the present invention are new and have very advantageous pharmacological properties: they are inhibitors of phosphodiesterases of cyclic nucleotides and very particularly of cAMP-phosphodiesterase type 4 (PDE4), and as such , they present very interesting therapeutic applications.
  • PDE4 cAMP-phosphodiesterase type 4
  • the functions of most tissues are modulated by endogenous (hormones, transmitters, etc.) or exogenous substances. Some of these substances have their biological effect relayed at the intracellular level by enzymatic effectors, such as adenylate cyclase or guanylate cyclase.
  • cyclic AMP cyclic AMP
  • cGMP cyclic GMP
  • PDE phosphodiesterases
  • PDE4 inhibitors by slowing the degradation of cyclic AMP, increase or maintain the level of cAMP in cells, and find their application in particular in the treatment of inflammatory diseases or pathologies of the tracheobronchial smooth muscles, by associating both an anti-inflammatory effect to a relaxation of smooth muscle.
  • the Applicant has now demonstrated the inhibitory effects of cyclic nucleotide phosphodiesterases of certain benzodiazepines or benzodiazepinones, in particular PDE4 inhibitors.
  • the invention also describes new compounds exhibiting a potent PDE4 inhibitory activity, and preferably having an excellent selectivity profile with respect to other PDE isoforms, in particular a weak action on PDE3.
  • the preferred compounds according to the invention have anti-inflammatory properties which can be used as such to treat disorders of the central or peripheral nervous system, and are advantageously devoid of hypotensive or emetic effects.
  • a more particular subject of the invention is compounds of general formula (I)
  • X represents a group NR and Y represents a group CR 6 R 6 ', Rj, R 6 and R 6 ' being as defined below,
  • Z represents an oxygen or sulfur atom.
  • Ri is a (C ⁇ -Cn) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, (C 6 -C 18 ) aryl, (C 6 -C 18 ) aryl (Cr C) alkyl, (C 1 -C 12 ) group (C 6 -C 18 ) alkyl aryl, a (C 5 -C 18 ) heterocycle, aromatic or not, comprising 1 to 3 heteroatoms, or an OR 2 , SR 2 or NR 2 R 3 group in which (i) R 2 and R 3 , independently of one another, are chosen from a hydrogen atom, a (CrC 6 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, (C 6 -C 12 ) aryl group, or a heterocycle in (C 5 - C 12 ), aromatic or not, comprising 1 to 3 heteroatoms or, (ii) R 2 and R 3 together form a linear or branched hydrocarbon chain
  • R 4 and t ' represent a (C 3 -C 6 ) cycloalkyl group, (C 6 -C 18 ) unsubstituted aryl, (C 6 -C 18 ) aryl (CrC 4 ) alkyl, (C 1 -C 12 ) (C 6 -C 18 ) alkyl aryl or a (C 5 -C 18 ) heterocycle, aromatic or not, comprising 1 to 3 heteroatoms, and, when X is the group CR 4 R ', ⁇ and R 4 ', identical or different, are also chosen from the hydrogen atom and a (C ⁇ -Cn) alkyl, (C 6 -C 18 ) aryl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 2 - C 6 ) alkynyl, NO 2 , CF 3 , CN, NR'R ", SR ', OR', COOR ', CONR'R"
  • R 6 and R ⁇ ' are chosen from the hydrogen atom, a (Ci-Ce) alkyl, (C 6 -C 18 ) aryl, (C 6 -C 18 ) aryl (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 12 ) (C 6 -C 18 ) alkyl aryl, preferably a phenyl, benzyl group and a (CC 6 ) alkylphenyl group;
  • R and R 8 independently of one another, are chosen from the hydrogen atom, a (Ci-C 1 ) alkyl group and an OR 2 group, R 2 being as defined above, with the condition that R 7 and R 8 do not simultaneously represent a hydrogen atom, or R 7 and R 8 together form a linear or branched hydrocarbon chain having 2 to 6 carbon atoms, optionally comprising one or more double bonds and / or possibly interrupted by an oxygen, sulfur or nitrogen atom
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions comprising one or more compounds of general formula (I) as defined above,
  • the invention also relates to the use of the compounds of general formula (I) as defined above for the preparation of a pharmaceutical composition intended for the inhibition of a phosphodiesterase of cyclic nucleotides, in particular of phosphodiesterase 4 (PDE4 ).
  • PDE4 phosphodiesterase 4
  • the invention relates more particularly to the use of the above compounds for the treatment of pathologies involving deregulation of intracellular levels of cyclic AMP.
  • alkyl denotes a linear or branched hydrocarbon radical advantageously having from 1 to 12 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl, n -hexyl, n-decyl, n-dodecyl, etc. C ⁇ -C groups are preferred.
  • the alkyl groups may be substituted by an aryl group as defined below, in which case we speak of an arylalkyl group. Examples of arylalkyl groups include benzyl and phenetyl.
  • cycloalkyl designates a cyclic hydrocarbon system, which can advantageously comprise from 3-6 carbon atoms and be mono- or polycyclic. Mention may in particular be made of cyclopropyl and cyclohexyl groups.
  • the “aryl” groups are mono-, bi- or tri-cyclic aromatic hydrocarbon systems, preferably monocyclic or bi-cyclic aromatic hydrocarbon systems having from 6 to 18 carbon atoms, also more preferably 6 carbon atoms. Mention may be made, for example, of the phenyl, naphthyl and bi-phenyl groups.
  • heterocycles denote aromatic or non-aromatic hydrocarbon systems comprising one or more cyclic heteroatoms. They are preferably cyclic hydrocarbon systems comprising from 5 to 18 carbon atoms and 1 or more cyclic heteroatoms, in particular from 1 to 3 or to 4 cyclic heteroatoms chosen from N, O or S.
  • aromatic heterocyclic groups (heteroaryl) preferred, there may be mentioned in particular the thienyl, benzothienyl, benzofuryl, naphthyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, isoquinoline, isoquinolinyl, morpholino, thiazolyl, furyl, pyranyl, pyrrolyl, 2H-pyrrolyl, imidazolyl, benzymidazolyl, and pyrazolyl.
  • the preferred non-aromatic heterocyclic groups there may be mentioned in particular the piperidinyl and pyrrolidinyl groups.
  • the aryl and heterocycles groups can be substituted by an O ⁇ radical, an alkyl, alkenyl or alkynyl group.
  • an aryl or a heterocycle substituted by an alkyl group we speak of an alkylaryl or alkylheterocycle group. of the examples of alkylaryl groups include toryl, mesythyl and xylyl.
  • alkenylaryl groups we speak of an alkenylaryl or alkenyl heterocycle group.
  • alkenylaryl groups are in particular the cinnamyl group.
  • an aryl or a heterocycle substituted by an alkynyl group we speak of an alkynylaryl or alkynylheterocycle group.
  • the aryl and heterocycles groups can also be substituted by a group chosen independently from the aryl or heterocycle groups, themselves optionally substituted by one or more substituents preferably chosen from a halogen atom or an NO 2 , CN, CF 3 group , OR ', COR', COOR ', alkoxy, NHCOR' and CONR'R '', R 'and R "being as defined above.
  • aryl and heterocycles groups substituted by an aryl or heterocycle group are in particular the benzothienyl, benzofuryl, furylphenyl, benzyloxynaphthyl, pyridylphenyl, phenylphenyl and thienylphenyl groups.
  • the above groups can be substituted. Mention may be made in this connection of phenyl groups substituted by a phenyl group itself substituted by a halogen atom, a NO, CF 3 , methoxy or methyl group.
  • alkenyl groups are linear or branched hydrocarbon radicals comprising one or more double bonds, such as for example the allyl group. They advantageously contain from 2 to 6 carbon atoms and, preferably, 1 or 2 double bonds.
  • the alkenyl groups can be substituted by an aryl group as defined above, in which case we speak of an arylalkenyl group.
  • alkynyl groups are linear or branched hydrocarbon radicals comprising one or more triple bonds, such as for example the group 3- (benzyloxy) prop-1-ynyl, phenylethynyl, prop-2-ynyl and tert-butyl-prop- 2- ynylcarbamate. They advantageously contain from 2 to 6 carbon atoms and, preferably, 1 or 2 double bonds.
  • the alkynyl groups can be substituted by an aryl group as defined above, in which case we speak of an arylalkynyl group.
  • alkoxy groups correspond to the alkyl and cycloalkyl groups defined above linked to the nucleus via an —O— (ether) bond. Particularly preferred are methoxy or ethoxy groups.
  • halogen is meant a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • heteroatom is meant an atom chosen from O, N and S.
  • the invention particularly relates to compounds of general formula (I) above in which X is the group CR 4 R 'and Y is a group NR 6 . Such compounds are represented by the formula (II) below:
  • R 1s R 4 , R 4 >, R 6 , R 7 and R 8 are as defined above.
  • Such compounds have particularly pronounced and preferential inhibition properties of phosphodiesterase 4.
  • a further subject of the invention is also compounds of general formula (I) above in which X is the group NR 4 and Y is the group CR 6 R ⁇ ' .
  • Such compounds are represented by the formula (III) below:
  • - Z is the oxygen atom and / or
  • R 7 and R 8 independently of one another, represent an OR 2 group in which R 2 is a (C ⁇ -C 6 ) alkyl group, preferably an ethyl or methyl group, and / or - R 7 represents a hydrogen atom and R 8 represents a halogen atom or vice versa, and / or
  • R 7 and R 8 both represent an ethoxy or methoxy group, and / or
  • R 6 and R 6 ' identical or different, represent the hydrogen atom or a (CrC 6 ) alkyl group, and / or
  • R 6 represents the hydrogen atom or a (-C ⁇ ) alkyl group and R 6 'is the hydrogen atom, and / or
  • X is the group CR 4 R 4 - in which ⁇ and R 'are a hydrogen atom, and / or - Ri is an (C 6 -C 18 ) aryl group, more particularly phenyl, (C 6 -
  • C 18 aryl or a (C 5 -C 18 ) heterocycle, aromatic or not, comprising 1 to 3 heteroatoms, optionally substituted.
  • a particular family of compounds is represented by the compounds of general formula (II) as defined above in which R 4 and R ′ represent the hydrogen atom.
  • a particular family of compounds is represented by the compounds of general formula (II) as defined above in which R 7 and R 8 together form a hydrocarbon chain, such as for example the chain -O-CH 2 -CH 2 -O -.
  • Another family comprises the compounds of general formula (I) in which X is the group CR 4 R ', Y is the group NR 6 , Z is the oxygen atom, R 7 and R 8 represent, independently one on the other, an OR 2 group in which R 2 is a (Ci-Ce) alkyl group, R 6 represents the hydrogen atom or a (Ci-Ce) alkyl group and
  • R 4 and R 4 ' represent the hydrogen atom.
  • Another family includes the compounds of general formula (I) in which X is the group CR 4 R 4 ', Y is the group NR 6 , Z is the oxygen atom, R 7 represents a hydrogen atom and R 8 represents a halogen atom or vice versa.
  • Another family includes the compounds of general formula (I) in which X is the group CR 4 R 4 ', Y is the group NR 6 , Z is the oxygen atom, R 7 represents a hydrogen atom and R 8 represents an OR 2 radical in which R 2 is a (C ⁇ -C 6 ) alkyl group.
  • the groups R 7 and R 8 independently represent one of the other, a methoxy or ethoxy group, more preferably, they both represent a methoxy or ethoxy group.
  • the groups R 6 and R ⁇ ' represent a hydrogen atom or methyl, ethyl or n-propyl group.
  • the group R 6 represents a hydrogen atom or a methyl, ethyl or n-propyl group and the group R 6 'is a hydrogen atom.
  • the groups R 6 and Rs ′ equal or different, represent a methyl or ethyl group.
  • R 4 ′ is the hydrogen atom and, when R 4 is not a hydrogen atom, R 4 more preferably represents a methyl, ethyl, n-propyl, n-dodecyl or benzyl group.
  • R 1 advantageously represents an (C 6 -C 18 ) aryl group, (C 6 -C 18 ) aryl (C 1 -C) alkyl, (Ci-C 12 ) alkyl (C 6 ⁇
  • C 18 aryl or a heterocycle (C 5 -C 18 ), aromatic or not, comprising 1 to 3 heteroatoms, said group or heterocycle being optionally substituted.
  • R 1 is a phenyl group, in particular a substituted phenyl, preferably a phenyl group substituted by:
  • halogen atoms in particular chlorine, bromine or iodine, preferably chlorine
  • OR 'groups in particular methoxy or ethoxy, or
  • an aryl or heterocycle group in particular a phenyl, furyl, pyridyl or thienyl group, said aryl or heterocycle being itself optionally substituted by one or more groups preferably chosen from groups (a) - (e).
  • Ri is an aromatic heterocycle, in particular naphthyl, thienyl, furyl, indolyl or pyridyl, optionally substituted by one or more groups preferably chosen from the groups (a) - (f) above .
  • Ri is a naphthyl group optionally substituted by one or more groups chosen from the groups (a) - (f) above.
  • R 1 is a non-aromatic heterocycle, in particular piperidinyl or isoquinolinyl, optionally substituted by one or more groups preferably chosen from the groups (a) - (f) above.
  • groups R 1 which are particularly advantageous for implementing the invention are the 4-chlorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 2-naphthyl, 2 ⁇ benzo [b] thienyl, 4- (2-furyl) groups. phenyl, 3-pyridyl and 3-trifluoromethylphenyl.
  • the very particularly preferred compounds are the following:
  • the compounds of the invention may be in the form of salts, in particular basic or acid addition salts, preferably compatible with pharmaceutical use.
  • pharmaceutically acceptable acids non-limiting mention may be made of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, methane acids. or ethanesulfonic, camphoric, etc.
  • pharmaceutically acceptable bases non-limiting mention may be made of sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, tert-butylamine, etc.
  • the invention also relates to a composition
  • a composition comprising a compound as defined above and a pharmaceutically acceptable vehicle or excipient.
  • the compounds or compositions according to the invention can be administered in different ways and in different forms.
  • they can be administered systemically, orally, by inhalation or by injection, such as for example by intravenous, intramuscular, subcutaneous, trans-dermal, intra-arterial, etc., intravenous routes, intramuscular, subcutaneous, oral and inhalation are preferred.
  • the compounds are generally packaged in the form of liquid suspensions, which can be injected using syringes or infusions, for example.
  • the compounds are generally dissolved in saline, physiological, isotonic, buffered solutions, etc., compatible with pharmaceutical use and known to those skilled in the art.
  • compositions can contain one or more agents or vehicles chosen from dispersants, solubilizers, stabilizers, preservatives, etc.
  • Agents or vehicles which can be used in liquid and / or injectable formulations are in particular methylcellulose, hydroxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, polysorbate 80, mannitol, gelatin, lactose, vegetable oils, acacia, etc.
  • the compounds can also be administered in the form of gels, oils, tablets, suppositories, powders, capsules, capsules, aerosols, etc., optionally by means of dosage forms or devices ensuring sustained and / or delayed release.
  • an agent such as cellulose, carbonates or starches is advantageously used.
  • the flow rate and / or the dose injected can be adapted by a person skilled in the art depending on the patient, the pathology concerned, the mode of administration, etc.
  • the compounds are administered in doses which can vary between 0.1 ⁇ g and 100 mg / kg of body weight, more generally from 0.01 to 10 mg / kg, typically between 0.1 and 10 mg / kg.
  • repeated injections may be if applicable.
  • delayed or prolonged systems can be advantageous.
  • the compounds according to the invention can act on different phosphodiesterases of the cyclic nucleotides, in particular PDE4, and can also have an action on certain subtypes of PDE.
  • PDE4A-D four subtypes of PDE4 have been identified, designated PDE4A-D.
  • the compounds of the invention may exhibit particular biological effects depending on the PDE4 subtype affected.
  • the compounds of the invention can be (selective) inhibitors of PDE-4A, PDE-4B, PDE-4C and / or PDE-4D.
  • Compounds of the invention PDE-4B inhibitors are particularly useful for the treatment of the inflammatory component of depression, psychiatric disorders or obesity, for example.
  • PDE4 inhibitors are particularly advantageous in the treatment of pathologies relating to inflammation and bronchial relaxation, and more particularly in asthma and chronic obstructive pulmonary disease, but also in other conditions such as rhinitis, syndrome acute respiratory distress, allergies, skin disorders, such as dermatitis, psoriasis, rheumatoid arthritis, autoimmune diseases, multiple sclerosis (including multiple sclerosis), dyskinesia, glomerulonephritis, osteoarthritis, cancer , septic shock, AIDS or obesity.
  • the compounds of the invention are also particularly advantageous for the treatment of inflammatory pathologies of the central nervous system, such as more specifically for the treatment of an inflammatory pathology chosen from depression, schizophrenia, bipolar disorder, defect disorders. attention, fibromyalgia, epilepsy, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis and dementia of Lewy bodies (“Le y body dementia”).
  • the invention can also be used for the treatment of inflammatory pathologies such as Crohn's disease.
  • a particular object of the invention therefore resides in the use of the compounds as described above for the preparation of a medicament intended for the treatment of inflammatory disorders of the nervous system, especially central, of chronic or acute nature.
  • a more particular object resides in the use of the compounds as described above for the preparation of a medicament intended for the treatment of inflammatory pathologies of the central nervous system (e.g., neuroinflammation).
  • treatment designates both a preventive and a curative treatment, which can be used alone or in combination with other agents or treatments.
  • it may be a treatment for chronic or acute disorders.
  • the present invention also relates to the use of the compounds described as an anti-inflammatory agent, for example for the treatment of osteoporosis or rheumatoid arthritis.
  • the preferred compounds of the invention advantageously have a potent inhibitory activity on one or more PDE4 subtypes.
  • the preferred compounds of the invention also exhibit an advantageous selectivity profile, in particular a weak activity with respect to PDE3.
  • the compounds of the invention can be prepared from commercial products, using a combination of chemical reactions known to those skilled in the art.
  • Figures 1 and 2 show reaction schemes for the synthesis of the compounds of formula (I).
  • the compounds of general formula (III) according to the invention in which Z is an oxygen atom can be obtained from a compound of formula (VI)
  • R ⁇ R 6 , R 6 >, R 7 and R 8 are as defined above by reaction with an alkyl halide in the presence of potassium carbonate at room temperature.
  • the reaction is carried out in a polar aprotic solvent, for example DMF.
  • the compounds of general formula (VI) can be prepared by a process comprising the following stages: a) reaction of a compound of general formula (IV)
  • the acylating agent of step a) is preferably an acyl halide, in particular an acyl chloride.
  • the reaction is advantageously carried out in the presence of a Lewis acid such as SnCl, in an inert solvent at room temperature. Mention may be made, as solvents, of hydrocarbons and their halogen derivatives, for example CHC1 3 .
  • the product obtained is taken up in an alcohol, for example methanol and the reaction is continued at room temperature.
  • Step b) is advantageously carried out in the presence of hydrazine hydrate, for example in an alcohol, at a temperature of between 100 and 150 ° C. preferably around 150 ° C in a sealed tube for a period of between 3 and 10 hours, preferably about 3 hours, and continued in the presence of an acid, for example acetic acid at reflux of ethanol for a duration of 20 to 60 minutes.
  • the compounds of general formula (III) according to the invention can also be obtained directly from a compound of general formula (V) as defined above, by reaction in the presence of a substituted hydrazine, for example methylhydrazine .
  • This reaction is advantageously carried out in an alcohol, for example ethanol, at a temperature between 100 and 150 ° C, preferably around 150 ° C, in a sealed tube for a period of between 3 and 10 hours, preferably d 'about 3 hours, and continued in the presence of an acid, for example acetic acid at reflux of ethanol for a period of 20 to 60 minutes.
  • the compounds of general formula (III) according to the invention in which Z is an oxygen atom can be prepared from a compound of general formula (XIV)
  • R 4 R 6 , R 6 ' 5 R 7 and R 8 are as defined above and G is an activating group such as a halogen (for example Cl or Br) or an O-triflate group, by a Palladium coupling reaction in the presence of boronic acid or ester, alkyn-1-yl or organometallics such as organozincics or organostannans.
  • G is a halogen atom
  • the compound (III) can also be prepared by a substitution reaction in the presence of a nucleophilic agent, such as an amine for example, in PEtOH.
  • the compounds of general formula (XIV) can be obtained by a process comprising:
  • R ⁇ R 6 , R 6 ', R 7 , R 8 and G are as defined above;
  • R, R 4 >, R 6 , R 7 , R 8 and G are as defined above, by reaction with an acidic compound from the group Ri in the presence of a Palladium catalyst, as shown in the figure 2.
  • the reaction is advantageously carried out in a solvent of DMF type at a temperature between 80 and 150 ° C.
  • the compounds of general formula (XVIII) can be obtained by a process as shown in FIG. 2 and comprising:
  • POCl 3 or POBr 3 preferably at a temperature between 80 and 150 ° C in the middle
  • the compounds of formula (II) in which Z is a sulfur atom can be obtained from the compounds of formula (II) in which Z is an oxygen atom by reaction with the Lawesson reagent in toluene at reflux.
  • Ri, R 4 >, R 7 , R 8 are as defined above, by reaction with an alkyl halide, preferably in a solvent of DMF or THF type in the presence of a base, of type NaH or K CO 3 , preferably at room temperature (18-25 ° C).
  • Example Vaa 1-naphthoyl chloride
  • benzoyl chloride the title product is obtained in the same way. YId: 85%.
  • Example Vab 3,4-dimethoxyphenyl methyl acetate with ethyl 2- (3,4-diethoxyphenyl) butyrate, the title product is obtained in the same way. Yid: 46%.
  • 0.84-1.58 (m, 11H, 3 x CH 3 and CH 2 ), 1.84-2.40 (m, 2H, CHCH 2 ), 3.09-3.16 (m, IH, CH ), 4.03-4.25 (m, 4H, 2 x CH 2 ), 6.77-6.84 (m, IH Ar), 7.14 (s, IH Ar), 7.34-7, 46 (m, 3H Ar), 7.72-7.90 (m, 2H Ar), 8.46-8.54 (m, exchangeable IH, NH).
  • IIIba 1- (2-benzo [b] thienyl) -7,8-diethoxy-5-ethyl-3-methyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one Illbb. 1- (2-benzo [b] thienyl) -7,8-diethoxy-3-methyl-5-n-propyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one IIIbc.
  • Example IHac By replacing, in Example IHac, benzyl bromide with methyl 12-bromododecanoate, the title product is similarly obtained in the form of a colorless oil. Yield: 99.
  • Example IIaa By replacing, in Example Ilaa, benzene boronic acid with (1-tert-butyloxycarbonylindole) -5-boronic acid, the title product is obtained in the same way. Yid: 21%. Mp: 148-151 ° C.
  • Example Ilaa By replacing, in Example Ilaa, benzene boronic acid with (1-tert-butyloxycarbonylindole) -2-boronic acid, the title product is obtained in the same way. Yid: 21%. Mp: 146-148 ° C.
  • Example XXIaa 3,4-dimethoxyaniline with 3-ethoxy-4-methoxyaniline (XXaa).
  • XXaa 3-ethoxy-4-methoxyaniline
  • Example XXIaa 3,4-dimethoxyaniline with 4-methoxyaniline. Purify by chromatography (AcOEt 1 / Hexane 3), the title product is obtained in the same way. Yid: 43%.
  • 1H-NMR (CDC1 3 , 300MHz): ⁇ 3.66 (s, 3H, OCH 3 ), 5.72 (s, 2H exchangeable, -NH 2 ), 6.73 (d, IH Ar), 6.96 -7.02 (m, 2H Ar), 7.44-7.54 (m, 3H Ar), 7.67-7.70 (m, 2H Ar).
  • Example XXIIaa By replacing, in Example XXIIaa, the hydrochloride of ethyl glycinate with the hydrochloride of ethyl phenylalalinate, the title product is obtained in the same way. Yid: 55%. Mp: 216-218 ° C.
  • Example XXIIaa the hydrochloride of ethyl glycinate with the dihydrochloride of ethyl histidinate, the title product is obtained in the same way. Yid: 5%. MP: 195 ° C, degradation.
  • Example XXIIaa the hydrochloride of ethyl glycinate with the dihydrochloride of ethyl tryptophanate, the title product is obtained in the same way. Yid: 10%. M: 180-185 ° C.
  • Example XXIIaa By replacing, in Example XXIIaa, the hydrochloride of ethyl glycinate with the hydrochloride of ethyl L-phenylalalinate, the title product is obtained in the same way. Yid: 50%.
  • Mass: (M + H) + 387.14.
  • Example XXIIaa the hydrochloride of ethyl glycinate with the hydrochloride of 377 lysine Z, the title product is obtained in the same way. Yid: 20%. Mp: 95-98 ° C.
  • a 3 g segment of bovine aorta media fragmented using scissors was homogenized using an ultra-turrax then a glass-glass potter in 7 volumes / weight of buffer A containing a cocktail.
  • protease inhibitors (20 mM Tris-HCl, 0.25 M sucrose, 2mM Mg acetate, ImM dithiothreitol, 5mM EGTA, 2000 U / ml aprotinin, 10 mg / 1 leupeptin and 10 mg / 1 trypsin inhibitor soy).
  • the homogenate was centrifuged for 1 h at 105,000 g.
  • the supernatant was placed on a DEAE-Sephacel column (15 X 1.6 cm), pre-equilibrated with buffer B (buffer A devoid of sucrose, EGTA and protease inhibitors). The column was washed until no absorption could be detected at 280 nm, then eluted with a linear NaCl gradient (0-0.5M) in buffer B. 3 ml fractions were collected and the enzymatic activities were determined under the conditions described below to locate the different PDE1s, PDE3s, PDE4s and PDE5s which were aliquoted and frozen at -80 ° C (Lugnier et al., Biochem. Phamacol., 35 (1986) 1746 -1751). PDE2 was prepared using the same techniques from bovine endothelial cells (Lugnier and Schini, Biochem. Pharmacol. 1990, 39; 75-84).
  • the activity of the phosphodiesterase of the cyclic nucleotides was determined using a radioenzymatic method using AMP or tritiated cyclic GMP (1 ⁇ M) as substrate (Lugnier et al., 1986).
  • the adenosine or tritiated guanosine monophosphate formed by hydrolysis of the labeled cyclic nucleotide was, in a second incubation with an excess nucleotidase, transformed into adenosine or tritiated guanosine.
  • the nucleoside formed was separated from the nucleotides by chromatography on an anion exchange resin.
  • the radioactivity of the nucleoside was determined by liquid scintillation.
  • the enzymatic incubations were carried out under conditions where there is no more than 15% hydrolysis of the substrate, each point being in fact in duplicate.
  • results observed show marked inhibition in a dose-dependent manner of the production of TNF ⁇ and only the latter (relative to ILl ⁇ , IL6 and IL8 which are not significantly reduced) by the compounds tested.
  • the compound IHab and Hda at a concentration of 1 ⁇ M inhibits 100% "the production of TNF ⁇ , while at this same concentration, the secretion rates of IL1 ⁇ , IL6 and IL8 are not at all changed.
  • Other compounds selected as powerful PDE 4 inhibitors for example Ildh, XXIIag, are also powerful as anti TNF ⁇ , with IC5 0 values between 1 and 0.1 ⁇ m. Some of them, for example XXIIag, are capable of inhibiting the secretion of TNF ⁇ , but also of ILl ⁇ , and have a pharmacological profile distinct from the selective anti TNF ⁇ .

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Abstract

L'invention concerne de nouveaux dérivés de type benzodiazépinones et leurs applications dans le domaine thérapeutique tout particulièrement pour le traitement de pathologies impliquant l'activité d'une phosphodiestérase de nucléotides cycliques. Elle concerne également des procédés pour leur préparation et de nouveaux intermédiaires de synthèse. Les composés de l'invention répondent plus particulièrement à la formule générale (I) :

Description

Inhibiteurs des phosphodiestérases des nucleotides cycliques, préparation et utilisations de ces inhibiteurs
L'invention concerne de nouveaux dérivés de benzodiazépinones et leurs applications dans le domaine thérapeutique tout particulièrement pour le traitement de pathologies impliquant l'activité d'une phosphodiesterase de nucleotides cycliques. Elle concerne également des procédés pour leur préparation et de nouveaux intermédiaires de synthèse.
Les composés dont la synthèse est décrite dans la présente invention sont nouveaux et présentent des propriétés pharmacologiques très intéressantes : ce sont des inhibiteurs des phosphodiestérases des nucleotides cycliques et tout particulièrement de l'AMPc-phosphodiestérase de type 4 (PDE4), et à ce titre, ils présentent des applications thérapeutiques très intéressantes. Les fonctions de la plupart des tissus sont modulées par des substances endogènes (hormones, transmetteurs, etc.) ou exogènes. Certaines de ces substances voient leur effet biologique relayé au niveau intracellulaire par des effecteurs enzymatiques, comme l'adénylate cyclase ou la guanylate cyclase. La stimulation de ces enzymes entraîne une élévation des taux intracellulaires d'AMP cyclique (AMPc) ou de GMP cyclique (GMPc), seconds messagers impliqués dans la régulation de nombreuses activités cellulaires. Ces nucleotides cycliques sont dégradés par une famille d'enzymes, les phosphodiestérases (PDE), divisée en au moins 7 groupes. L'un d'entre eux, la PDE4, est présente dans de très nombreux tissus (cœur, cerveau, muscle lisse vasculaire ou trachéobronchique, etc...) et hydrolyse spécifiquement l'AMP cyclique. Les inhibiteurs de PDE4, en ralentissant la dégradation de l'AMP cyclique, augmentent ou maintiennent le taux d'AMPc dans les cellules, et trouvent leur application en particulier dans le traitement de maladies inflammatoires ou de pathologies de la musculature lisse trachéobronchique, en associant à la fois un effet anti-inflammatoire à une relaxation du muscle lisse.
La demanderesse a maintenant mis en évidence les effets inhibiteurs de phosphodiestérases de nucleotides cycliques de certaines benzodiazépines ou benzodiazépinones, notamment inhibiteurs de la PDE4. L'invention décrit également de nouveaux composés présentant une puissante activité inhibitrice de la PDE4, et possédant préférentiellement un excellent profil de sélectivité vis-à-vis des autres isoformes de PDE, notamment une action faible sur la PDE3. En outre, les composés préférés selon l'invention possèdent des propriétés anti-inflammatoires pouvant être utilisées à ce titre pour traiter des désordres du système nerveux central ou périphérique, et sont avantageusement dénués d'effets hypotenseurs ou émétiques.
L'invention a plus particulièrement pour objet des composés de formule générale (I)
dans laquelle :
. soit X représente un groupe NR et Y représente un groupe CR6R6', Rj, R6 et R6' étant tels que définis ci-après,
. soit X représente un groupe CR R4' et Y représente un groupe NR6, R4, R4' et Rό étant tels que définis ci-après,
. Z représente un atome d'oxygène ou de soufre.
. Ri est un groupe (Cι-Cn) alkyle, (C3-C6) cycloalkyle, (C6-C18) aryle, (C6-C18)aryl(Cr C )alkyle, (C1-C12)alkyl(C6-C18)aryle, un hétérocycle en (C5-C18), aromatique ou non, comportant 1 à 3 hétéroatomes, ou un groupe OR2, SR2 ou NR2R3 dans lequel (i) R2 et R3, indépendamment l'un de l'autre, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe (CrC6) alkyle, (C3-C6) cycloalkyle, (C6-C12) aryle, ou un hétérocycle en (C5- C12), aromatique ou non, comportant 1 à 3 hétéroatomes ou, (ii) R2 et R3 forment ensemble une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée ayant de 2 à 6 atomes de carbone, comportant éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons et/ou éventuellement interrompue par un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote ; . R4 et t', identiques ou différents, représentent un groupe (C3-C6) cycloalkyle, (C6-C18) aryle non substitué, (C6-C18)aryl(CrC4)alkyle, (C1-C12)alkyl(C6-C18)aryle ou un hétérocycle en (C5-C18), aromatique ou non, comportant 1 à 3 hétéroatomes, et, lorsque X est le groupe CR4R ', ^ et R4', identiques ou différents, sont également choisis parmi l'atome d'hydrogène et un groupe (C\-Cn) alkyle, (C6-C18) aryle, (C2-C6) alkényle, (C2- C6) alkynyle, NO2, CF3, CN, NR'R", SR', OR', COOR', CONR'R" ou NHCOR'R", R' et R", indépendamment l'un de l'autre, étant choisis parmi l'atome d'hydrogène, un groupe (C Cô) alkyle, (Ci-C6) alkoxy, (C -C6) cycloalkyle, (C6-C12) aryle, et un hétérocycle en (C5-C12), aromatique ou non, comportant 1 à 3 hétéroatomes ;
. R6 et RÔ', identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, un groupe (Ci-Ce) alkyle, (C6-C18) aryle, (C6-C18)aryl(C1-C4)alkyle, (C1-C12)alkyl(C6-C18)aryle, de préférence un groupe phényle, benzyle et un groupe (C C6)alkylphényle ;
. R et R8, indépendamment l'un de l'autre, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C1 ) alkyle et un groupe OR2, R2 étant tel que défini ci-avant, avec la condition que R7 et R8 ne représentent pas simultanément un atome d'hydrogène, ou R7 et R8 forment ensemble une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée ayant de 2 à 6 atomes de carbone, comportant éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons et/ou éventuellement interrompue par un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote
les groupes alkyle, alkényle, alkynyle, alkylaryle, aralkyle, cycloalkyle, aryle, phényle, hétérocycle et la chaîne hydrocarbonée définie ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis de préférence parmi un atome d'halogène et un groupe (CrC12) alkyle, (C6-C18) aryle, (C2-C6) alkényle, (C2-C6) alkynyle, hétérocycle, OH, =O, NO2, NR'R", CN, CF3, COR', COOR', (CrC6)alkoxy, (di)(C1-C6)alkylamino, NHCOR' et CONR'R", dans lesquels R' et R" sont tels que définis ci-avant, ainsi que leurs sels. L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques comprenant un ou plusieurs composés de formule générale (I) telle que définie ci-avant, et un véhicule ou un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique. L'invention concerne également l'utilisation des composés de formule générale (I) telle que définie ci-avant pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à l'inhibition d'une phosphodiesterase des nucleotides cycliques, notamment de la phosphodiesterase 4 (PDE4). L'invention concerne plus particulièrement l'utilisation des composés ci-dessus pour le traitement des pathologies impliquant une dérégulation des taux intracellulaires d'AMP cyclique.
Selon l'invention, le terme "alkyle" désigne un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié ayant avantageusement de 1 à 12 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, néopentyle, n-hexyle, n- décyle, n-dodécyle, etc. Les groupes en Cι-C sont préférés. Les groupes alkyles peuvent être substitués par un groupe aryle tel que défini ci-après, auquel cas on parle de groupe arylalkyle. Des exemples de groupes arylalkyle sont notamment benzyle et phénétyle.
Le terme « cycloalkyle » désigne un système hydrocarboné cyclique, pouvant comprendre avantageusement de 3-6 atomes de carbone et être mono- ou poly-cy clique. On peut citer notamment les groupes cyclopropyle et cyclohexyle.Les groupes « aryle » sont des systèmes hydrocarbonés aromatiques mono-, bi- ou tri-cycliques, préférentiellement des systèmes hydrocarbonés aromatiques monocycliques ou bi- cycliques ayant de 6 à 18 atomes de carbone, encore plus préférentiellement 6 atomes de carbone. On peut citer par exemple les groupes phényle, naphtyle et bi-phényle.
Les groupes « hétérocycles » désignent des systèmes hydrocarbonés aromatiques ou non comprenant un ou plusieurs hétéroatomes cycliques. Il s'agit préférentiellement de systèmes hydrocarbonés cycliques comportant de 5 à 18 atomes de carbone et 1 ou plusieurs hétéroatomes cycliques, notamment de 1 à 3 ou à 4 hétéroatomes cycliques choisis parmi N, O ou S. Parmi les groupes hétérocycliques aromatiques (hétéroaryles) préférés, on peut citer notamment les groupes thiényle, benzothiényle, benzofuryle, naphtyle, pyridyle, pyrimidinyle, pyridazinyl, isoquinoléinyle, morpholino, thiazolyle, furyle, pyranyle, pyrrolyle, 2H-pyrrolyle, imidazolyle, benzymidazolyle, pyrazolyle, isothiazolyle, isoxazolyle et indolyle. Parmi les groupes hétérocycliques non- aromatiques préférés, on peut citer notamment les groupes pipéridinyle et pyrrolidinyle. Les groupes aryles et hétérocycles peuvent être substitués par un radical OΗ, un groupe alkyle, alkényle ou alkynyle. Dans le cas d'un aryle ou d'un hétérocycle substitué par un groupe alkyle, on parle de groupe alkylaryle ou alkylhétérocycle. Des exemples de groupes alkylaryle sont notamment toryle, mésythyle et xylyle. Dans le cas, d'un aryle ou d'un hétérocycle substitué par un groupe alkényle on parle de groupe alkénylaryle ou alkénylhétérocycle. Des exemples de groupes alkénylaryle sont notamment le groupe cinnamyle. Dans le cas d'un aryle ou d'un hétérocycle substitué par un groupe alkynyle, on parle de groupe alkynylaryle ou alkynylhétérocycle.
Les groupes aryles et hétérocycles peuvent également être substitués par un groupe choisi indépendamment parmi les groupes aryle ou hétérocycle, eux même éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis de préférence parmi un atome d'halogène ou un groupe NO2, CN, CF3, OR', COR', COOR', alkoxy, NHCOR' et CONR'R' ', R' et R" étant tels que définis ci-avant.
Des exemples de groupes aryles et hétérocycles substitués par un groupe aryle ou hétérocycle sont notamment les groupes benzothiényle, benzofuryle, furylphényle, benzyloxynaphtyle, pyridylphényle, phénylphényle et thiénylphényle. Comme indiqué, les groupes ci-dessus peuvent être substitués. On peut citer à cet égard les groupes phényle substitués par un groupe phényle lui-même substitué par un atome d'halogène, un groupe NO , CF3, méthoxy ou méthyle.
Les groupes « alkényles » sont des radicaux hydrocarbonés linéaires ou ramifiés comportant une ou plusieurs double-liaisons, comme par exemple le groupe allyle. Ils comportent avantageusement de 2 à 6 atomes de carbone et, préférentiellement, 1 ou 2 double-liaisons. Les groupes alkényles peuvent être substitués par un groupe aryle tel que défini ci-avant, auquel cas on parle de groupe arylalkényle.
Les groupes « alkynyles » sont des radicaux hydrocarbonés linéaires ou ramifiés comportant une ou plusieurs triple-liaisons, comme par exemple le groupe 3- (benzyloxy)prop-l-ynyle, phényléthynyle, prop-2-ynyle et tert-butyl-prop-2- ynylcarbamate. Ils comportent avantageusement de 2 à 6 atomes de carbone et, préférentiellement, 1 ou 2 double-liaisons. Les groupes alkynyles peuvent être substitués par un groupe aryle tel que défini ci-avant, auquel cas on parle de groupe arylalkynyle.
Les groupes « alkoxy » correspondent aux groupes alkyle et cycloalkyle définis ci-dessus reliés au noyau par l'intermédiaire d'une liaison -O- (éther). On préfère tout particulièrement les groupes méthoxy ou éthoxy.
Par « halogène », on entend un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. Par « hétéroatome », on entend un atome choisi parmi O, N et S. L'invention a tout particulièrement pour objet des composés de formule générale (I) ci-avant dans laquelle X est le groupe CR4R ' et Y est un groupe NR6. De tels composés sont représentés par la formule (II) ci-après :
dans laquelle Rls R4, R4>, R6, R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus. De tels composés possèdent des propriétés d'inhibition particulièrement prononcée et préférentielle de la phosphodiesterase 4.
L'invention a également pour objet particulier des composés de formule générale (I) ci-avant dans laquelle X est le groupe NR4 et Y est le groupe CR6RÔ'. De tels composés sont représentés par la formule (III) ci-après :
dans laquelle i, 4, R6, R6', R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus. De tels composés possèdent des propriétés d'inhibition particulièrement prononcée et préférentielle de la phosphodiesterase 4.
Des composés particuliers au sens de l'invention sont ceux dans lesquels :
- Z est l'atome d'oxygène et/ou
- R7 et R8, indépendamment l'un de l'autre, représentent un groupe OR2 dans lequel R2 est un groupe (Cι-C6) alkyle, de préférence un groupe éthyle ou méthyle, et/ou - R7 représente un atome d'hydrogène et R8 représente un atome d'halogène ou inversement, et/ou
- R7 et R8 représentent tous deux un groupe éthoxy ou méthoxy, et/ou
- R6 et R6', identiques ou différents, représentent l'atome d'hydrogène ou un groupe (CrC6) alkyle, et/ou
- R6 représente l'atome d'hydrogène ou un groupe ( -Cό) alkyle et R6' est l'atome d'hydrogène, et/ou
- X est le groupe CR4R ' dans lequel R*. et R4', identiques ou différents, représentent un groupe (CrC1 ) alkyle ou (C6-Cι8)aryl(CrC4)alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène et un groupe OH, =O, NO2, NH2, CN, CF3, COR', COOR', (d-C6)alkoxy, (di)(C1-C6)alkylamino, NHCOR' et CONR'R", dans lesquels R' et R" sont tels que définis ci-avant, et/ou - R4' est l'atome d'hydrogène, et/ou
- X est le groupe CR4R4' dans lequel R4 représente un groupe (CrC12) alkyle ou (C6-Cι8)aryl(C1-C4)alkyle, plus particulièrement benzyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène et un groupe OH, =O, NO2, NH2, CN, CF3, COR', COOR', (CrC6)alkoxy, (di)(C C6)alkylamino, NHCOR' et
CONR'R", dans lesquels R' et R" sont tels que définis ci-avant, et R ' est l'atome d'hydrogène, et/ou
X est le groupe CR4R4- dans lequel ^ et R ' sont un atome d'hydrogène, et/ou - Ri est un groupe (C6-C18) aryle, plus particulièrement phényle, (C6-
Cι8)aryl(Cι-C )alkyle, plus particulièrement benzyle,
C18)aryle ou un hétérocycle en (C5-C18), aromatique ou non, comportant 1 à 3 hétéroatomes, éventuellement substitué.
Une famille de composés particulière est représentée par les composés de formule générale (II) telle que définie ci-avant dans laquelle R4 et R ' représentent l'atome d'hydrogène. Une famille de composés particulière est représentée par les composés de formule générale (II) telle que définie ci-avant dans laquelle R7 et R8 forment ensemble une chaîne hydrocarbonée, comme par exemple la chaîne -O-CH2-CH2-O-.
Une autre famille comprend les composés de formule générale (I) dans laquelle X est le groupe CR4R ', Y est le groupe NR6, Z est l'atome d'oxygène, R7 et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe OR2 dans lequel R2 est un groupe (Ci-Ce) alkyle, R6 représente l'atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-Ce) alkyle et
R4 et R4' représentent l'atome d'hydrogène.
Une autre famille comprend les composés de formule générale (I) dans laquelle X est le groupe CR4R4', Y est le groupe NR6, Z est l'atome d'oxygène, R7 représente un atome d'hydrogène et R8 représente un atome d'halogène ou inversement.
Une autre famille comprend les composés de formule générale (I) dans laquelle X est le groupe NR4, Y est le groupe CR^Re-, Z est l'atome d'oxygène, R et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe OR2 dans lequel R est un groupe (Cι~C6) alkyle, R6 et R'6, identiques ou différents, représentent l'atome d'hydrogène ou un groupe (Cι-C6) alkyle et ^ représente un groupe (Cï-C12) alkyle ou (C6-C18)aryl(C1-C4)alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène et un groupe OH, =O, NO2, NH2, CN, CF3, COR', COOR', (Cι- )a]koxy, (di)(CrC6)alkylamino, NHCOR' et CONR'R' ', dans lesquels R' et R" sont tels que définis ci-avant.
Une autre famille comprend les composés de formule générale (I) dans laquelle X est le groupe CR4R4', Y est le groupe NR6, Z est l'atome d'oxygène, R7 représente un atome d'hydrogène et R8 représente un radical OR2 dans lequel R2 est un groupe (Cι-C6) alkyle. De manière préférée, dans les composés de formule générale (I), (II) et (III) selon l'invention et dans les familles particulières mentionnées ci-avant, les groupes R7 et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe méthoxy ou éthoxy, plus préférentiellement, ils représentent tous deux un groupe méthoxy ou éthoxy.
De manière préférée, dans les composés de formule générale (I), (II) et (III) selon l'invention et dans les familles particulières mentionnées ci-avant, les groupes R6 et Rό', égaux ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle ou n-propyle. Selon une variante particulièrement avantageuse, dans les composés de formule générale (I), (II) et (III) selon l'invention et dans les familles particulières mentionnées ci-avant, le groupe R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle ou n-propyle et le groupe R6' est un atome d'hydrogène. Selon une autre variante particulièrement avantageuse, dans les composés de formule générale (I), (II) et (III) selon l'invention et dans les familles particulières mentionnées ci-avant, les groupes R6 et Rs', égaux ou différents, représentent un groupe méthyle ou éthyle.
A titre d'exemples préférés, dans les composés de formule générale (I), (II) et (III) selon l'invention et dans les familles particulières mentionnées ci-avant, R4' est l'atome d'hydrogène et, lorsque R4 n'est pas un atome d'hydrogène, R4 représente plus préférentiellement un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, n-dodécyle ou benzyle.
Comme indiqué, dans les composés de formule générale (I), (II) et (III) selon l'invention et dans les familles particulières mentionnées ci-avant, Ri représente avantageusement un groupe (C6-C18) aryle, (C6-C18)aryl(C1-C )alkyle, (Ci-C12)alkyl(C6~
C18)aryle ou un hétérocycle en (C5-C18), aromatique ou non, comportant 1 à 3 hétéroatomes, ledit groupe ou hétérocycle étant éventuellement substitué.
Selon une première variante de l'invention, Ri est un groupe phényle, notamment un phényle substitué, de préférence un groupe phényle substitué par :
(a) un ou plusieurs atomes d'halogène, en particulier de chlore, de brome ou d'iode, de préférence de chlore, ou (b) un ou plusieurs groupes OR', en particulier méthoxy ou éthoxy, ou
(c) un groupe COR', en particulier acétyle, ou
(d) un groupe trifluorométhyle, ou
(e) un groupe alkyle ou alkynyle, par exemple heptinyle, ou
(f) un groupe aryle ou hétérocycle, notamment un groupe phényle, furyle, pyridyle ou thienyle, ledit aryle ou hétérocycle étant lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis de préférence parmi les groupes (a)-(e).
Selon une autre variante particulière de l'invention, Ri est un hétérocycle aromatique, notamment napthyle, thienyle, furyle, indolyle ou pyridyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis de préférence parmi les groupes (a)-(f) ci- dessus. Selon une variante spécifique, Ri est un groupe napthyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes (a)-(f) ci-dessus. Selon une autre variante particulière de l'invention, Ri est un hétérocycle non- aromatique, notamment pipéridinyle ou isoquinoléinyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis de préférence parmi les groupes (a)-(f) ci-dessus.
Des exemples spécifiques de groupes R\ particulièrement avantageux pour la mise en œuvre de l'invention sont les groupes 4-chlorophényle, 3,4-dichlorophényle, 2- naphthyle, 2~benzo[b]thiényle, 4-(2-furyl)phényle, 3-pyridyl et 3- trifluorométhylphényle.
Les composés tout particulièrement préférés sont les suivants :
7,8-diméthoxy-l-(2-naphthyl)-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one. l-(4-chlorophényl)-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one. l-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin -4- one.
1 -[4-(2-furyl)phényl] -7 , 8 -diméthoxy-3 -méthyl-3 , 5 -dihydro-4H-2,3 -benzodiazépin-4- one. l-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diéthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one. l-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diéthoxy-5-éthyl-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one. l-(4-chlorophényl)-7,8-diéthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one.
5-(4-chlorophényl)-7,8-diméthoxy-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one.
D'autres composés particuliers au sens de l'invention sont les composés suivants :
7,8-diméthoxy-l-phényl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one. l-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diéthoxy-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one. l-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diéthoxy-5-n-propyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4- one. 7,8-diméthoxy-3-méthyl-l-(l-naphthyl)-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one. 3-benzyl-7,8-diméthoxy- 1 -phényl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazéρin -4-one. 3-dodécyl-7,8-diméthoxy-l-phényl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one. 7,8-diméthoxy-3-(12-méthoxy-12-oxododécyl)-l-phényl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one.
3-éthyl-7,8-diméthoxy-l-phényl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one.
7,8-diméthoxy-l-phényl-3-n-propyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one. l-(4-iodophényl)-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one.
7,8-diméthoxy-l-[4-(2-méthoxyphényl)phényl]-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one.
7,8-diméthoxy-l-[4-(3-méthoxyphényl)phényl]-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one. l-[4-(3-acétylρhényl)ρhényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one.
7,8-diméthoxy-3-méthyl-l[4-(3-pyridyl)phényl]-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4- one. l-[4-(4-acétylphényl)phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one. l-[4-(3-acétamidophényl)phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one. l-(4-bromoρhényl)-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one.
7,8-diméthoxy-l-[4-(4-méthoxyphényl)phényl]-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one. l-[4-[3-(trifluorométhyl)phényl]phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one.
7,8-diméthoxy-3-méthyl-l-[4-(2-méthylphényl)phényl]-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one. 7,8-diméthoxy-3-méthyl-l-[4-(3-méthylphényl)phényl]-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one.
7,8-diméthoxy-3-méthyl-l-[4-(4-méthylphényl)phényl]-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one. l-[4-(4-chlorophényl)phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one.
7,8-diméthoxy-3-méthyl-l-[4-(2-thiényl)phényl]-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4- one. 1 - {4-[3,5-bis-(trifluorométhyl)phényl]phényl} -7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-
2,3-benzodiazépin-4-one. l-[4-(heptyn-l-yl)phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-
4-one. 7,8-diméthoxy-3-méthyl-l-[4-(3-nitrophényl)phényl]-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one. l-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diéthoxy-3-éthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one. l-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diéthoxy-3-méthyl-5-n-propyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one. 3,5-dibenzyl-7,8-diméthoxy-l-phényl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one.
7,8-diméthoxy-l-phényl-3-(3-hydroxyproρyl)-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one.
7,8-diméthoxy-l-méthyl-5-phényl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one.
7,8-diméthoxy-5-(3,4-diméthoxyphényl)- 1 -méthyl- 1 ,3-dihydro- 1 ,4-benzodiazépin-2-one
5-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diméthoxy-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one. 5-(2-benzo[b]furyl)-7,8-diméthoxy-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one.
5-(2-furyl)-7,8-diméthoxy-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one.
5-(4-acétylphényl)-7,8-diméthoxy-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one.
7,8-diméthoxy- 1 -méthyl-5-(2-thiényl)- 1 ,3-dihydro- 1 ,4-benzodiazépin-2-one.
7,8-diméthoxy-5-(3-méthoxyphényl)-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one. 7,8-diméthoxy-5-(2-méthoxyphényl)- 1 -méthyl- 1 ,3-dihydro- 1 ,4-benzodiazépin-2-one.
5-(5-indolyl)-7,8-diméthoxy- 1 -méthyl- 1 ,3-dihydro- 1 ,4-benzodiazépin-2-one.
5-(6-benzyloxy-2-naphthyl)-7,8-diméthoxy- 1 -méthyl- 1 ,3 -dihydro- 1 ,4-benzodiazépin-2- one.
7,8-diméthoxy-5-(6-méthoxy-2-naphthyl)-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2- one.
5-(2-indolyl)-7,8-diméthoxy-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one.
7,8-diméthoxy-l-méthyl-5-(piρéridin-l-yl)-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one.
7,8-diméthoxy- 1 -méthyl-5-(2-méthylphényl)- 1 ,3 -dihydro- 1 ,4-benzodiazépin-2-one.
7,8-diméthoxy-5-(4-méthoxyphényl)-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one. 5-(l,r-biphényl-3-yl)-7,8-diméthoxy-l-méthyl-l,3-dihydro-2Η-l,4-benzodiazépin-2- one
5-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy- 1 -méthyl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one
5-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one 8-bromo-5-(4-bromophényl)- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one 7-iodo-5-[3-(trifluorométhyl)phényl]-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 7-méthoxy-5-[3-(trifluorométhyl)phényl]-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one l-benzyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diéthoxy-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy-5-phényl- 1 -propyl-1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diéthoxy- 1 -méthyl-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diéthoxy-l-éthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one éthyl (7,8-diéthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-l-yl)acétate 10-phényl-2,3,6,8-tétrahydro-7H-[l,4] dioxino [2,3-h][l,4]benzodiazépin-7-one l-benzyl-7,8-diéthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diéthoxy-3-méthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 3-benzyl-7,8-diéthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one l-éthyl-7,8-dihydroxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 5-(4-bromophényl)- 1 -éthyl-7,8-diméthoxy- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one 5-(3-bromophényl)-7,8-diméthoxy-l-méthyl,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 5-(3-bromophényl)-7,8-diméthoxy-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 5-(3-bromophényl)- l-éthyl-7,8-diméthoxy- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one 5- {4-[3-(benzyloxy)proρ- 1 -ynyl]phényl} - 1 -éthyl-7,8-diméthoxy- 1 ,3 -dihydro-2H- 1 ,4- benzodiazépin-2-one tert-butyl 3-[4-(l-éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-5- yl)phenyl]prop-2 -ynylcarbamate 5-(l , 1 '-biphényl-4-yl)- 1 -éthyl-7,8-diméthoxy~ 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one 3-(4-chlorobenzyl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin- 2-one l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-[4-(phényléthynyl)phényl]-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin- 2-one 3-allyl-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one
1 -éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-3-prop-2-ynyl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2- one l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-[4-(2-phényléthyl)phényl]-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-
2-one éthyl ( 1 -éthyl-7, 8-diméthoxy-2-oxo-5 -phényl-2,3 -dihydro- 1 H- 1 ,4-benzodiazépin-3 - yl)acétate l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-[3-(phényléthynyl)phényl]-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-
2-one
5-(2-bromophényl)-7,8-diméthoxy-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one
(l-éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3- yl)acetonitrile 3-(2-bromobenzyl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-
2-one
3-(4-bromobenzyl)-l -éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l ,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazépin-
2-one
3 - [(3 -bromophényl)(hydroxy)méthyl] - 1 -éthyl-7 , 8-diméthoxy-5-phényl- 1 ,3 -dihydro-2H- l,4-benzodiazépin-2-one
3-(3-bromobenzyl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-
2-one
3-(l , 1 '-biρhényl-4-ylméthyl)- 1 -éthyl-7,8-diméthoxy-5-ρhényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4- benzodiazépin-2-one 3-(l-benzyl-4-hydroxypipéridin-4-yl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-
1 ,4-benzodiazépin-2-one
3-(4-chlorobenzyl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-
2-one
3-[( 1 -éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro- 1 H- 1 ,4-benzodiazépin-3- yl)méthyl]benzonitrile
3-benzyl-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one
1 -éthyl-7,8-diméthoxy-3-(2-méthoxybenzyl)-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4- benzodiazépin-2-one
3-[(l-éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3- yl)méthyl]benzamide
3-[3-(aminométhyl)benzyl]-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one 3-(l,l'-biphényl-3-ylméthyl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one
3-benzyl-7,8-diéthoxy-l-éthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one
2-(l-éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3- yl)acétamide
3-(2-chlorobenzyl)- 1 -éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-
2-one l-éthyl-7,8-diméthoxy-3-(2-méthylbenzyl)-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-
2-one 8-éthoxy-7-méthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one
8-éthoxy-7-méthoxy- 1 -méthyl-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-3-[3-(trifluorométhyl) benzyl] - 1 ,3 -dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one l-éthyl-7,8-diméthoxy-3-(3-méthoxybenzyl)-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one l-éthyl-7,8-diméthoxy-3-(4-méthylbenzyl)-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-
2-one
3-[l,2-bis(4-bromoρhényl)éthyl]-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-ρhényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one 3-[(8-éthoxy-7-méthoxy-l-méthyl-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3- yl)méthyl]benzonitrile
2-[(8-éthoxy-7-méthoxy- 1 -méthyl-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro- 1 H- 1 ,4-benzodiazépin-3 - yl)méthyl]benzonitrile
3-[(8-éthoxy-7-méthoxy-l-méthyl-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3- yl)méthyl]benzamide
8-méthoxy-5-phényl- 1 ,3 -dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one
7-méthoxy-5-phényl- 1 ,3 -dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one
7-méthoxy-l-méthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one
8-méthoxy-l-méthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy-5-(4-fluorophényl)-l-méthyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one
7,8-diméthoxy- 1 -méthyl-5-(4-pyridyl)- 1 ,3 -dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one
7,8-diméthoxy-l-méthyl-5-(3, 5 bis trifiuorométhylphényl)-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy-5-(4-N,N-diméthylaminophényl)-l-méthyl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one
7,8-diméthoxy-l-méthyl-5-[(E)-2-phényléthènyl]-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2- one 7,8-diméthoxy-l-méthyl-5-(2-phényléthynyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one
7,8-diméthoxy- 1 -méthyl-5-(N-tetrahydro- 1 ,2,3 ,4-isoquinolyl)- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4- benzodiazépin-2 -one
7,8-diméthoxy-3-isobutyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one
3-benzyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy-3-méthyl-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one
7, 8-diméthoxy-3 -(1 H-imidazol-4-ylméthyl)-5 -phényl- 1 ,3 -dihydro-2H- 1 ,4- benzodiazépin-2-one
7,8-diméthoxy-3-(lH-indol-3-ylméthyl)-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2- one 7, 8-diméthoxy-3-(2-méthylthioéthyl)-5-phényl- 1 ,3 -dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one
(S) 3-benzyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l ,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazépin-2-one
(S)-3-benzyl-7,8-diméthoxy- 1 -méthyl-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazépin-2- one
7,8-diméthoxy-l-méthyl-5-(2-phényléthyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one (S)-butylcarbamate de (7,8-diméthoxy-5-ρhényl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-l,4- benzodiazépin-3-yl)benzyl
(S)-3-(4-aminobutyl)-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one
(S)-N-[4-(7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3- yl)buty 1] acétamide (S)-Bis trifluoroacetate de N-[4-(7,8-diméthoxy-2-oxo-5-ρhényl-2,3-dihydro-lH-l,4- benzodiazépin-3-yl)butyl]guanidinium
7,8-diméthoxy-l-éthyl-3-(2-nitrobenzyl)-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2- one
3-(3,5-dibromobenzyl)-7,8-diméthoxy-l-éthyl-5-ρhényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one
7,8-diméthoxy-3-(diphénylhydroxyméthyl)- 1 -éthyl-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4- benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy- 1 -éthyl-3-(E-3-phénylpropèn-2yl)-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4- benzodiazépin-2-one
7,8-diméthoxy- 1 -éthyl-3-(2-aminobenzyl)-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-
2-one 7,8-diméthoxy-l-(2-hydroxyéthyl)-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one
3-(2-cyanobenzyl)-7,8-diméthoxy- l-éthyl-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-
2-one
N-[2-(7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3- yl)benzyl]acétamide 3-(2-aminométhylbenzyl)-7,8-diméthoxy- 1 -éthyl-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4- benzodiazépin-2-one
[(7,8-diméthoxy-l-éthyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3-yl)benz-2- yljcarboxamide
N-[2-(7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3- yl)benzyl]méthylacétamide
7,8-diméthoxy-3,5-diphényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one
3-(2,4-dichlorobenzyl)-7,8-diméthoxy- 1 -éthyl-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4- benzodiazépin-2-one
3-(2,5-dichlorobenzyl)-7,8-diméthoxy-l-éthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one
3,5-diphényl-8-éthoxy-7-méthoxy-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one
3-benzyl-8-éthoxy-7-méthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one
3-benzyl-8-éthoxy-l-éthyl-7-méthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2- one 3 ,5-diphényl-8-éthoxy- 1 -éthyl-7-méthoxy- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one
5-phényl-7-éthoxy-8-méthoxy-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one
Les composés de l'invention peuvent être sous forme de sels, notamment de sels d'addition basiques ou acides, préférentiellement compatibles avec un usage pharmaceutique. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléique, citrique, ascorbique, méthane ou éthanesulfonique, camphorique, etc. Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tert- butylamine, etc.
L'invention a également pour objet une composition comprenant un composé tel que défini ci-dessus et un véhicule ou un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique.
Les composés ou compositions selon l'invention peuvent être administrés de différentes manières et sous différentes formes. Ainsi, ils peuvent être administrés de manière systémique, par voie orale, par inhalation ou par injection, comme par exemple par voie intraveineuse, intra-musculaire, sous-cutanée, trans-dermique, intra-artérielle, etc., les voies intraveineuse, intra-musculaire, sous-cutanée, orale et par inhalation étant préférées. Pour les injections, les composés sont généralement conditionnés sous forme de suspensions liquides, qui peuvent être injectées au moyen de seringues ou de perfusions, par exemple. A cet égard, les composés sont généralement dissous dans des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Ainsi, les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations liquides et/ou injectables sont notamment la méthylcellulose, Phydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales, l'acacia, etc.
Les composés peuvent également être administrés sous forme de gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, aérosols, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons.
Il est entendu que le débit et/ou la dose injectée peuvent être adaptés par l'homme du métier en fonction du patient, de la pathologie concernée, du mode d'administration, etc. Typiquement, les composés sont administrés à des doses pouvant varier entre 0.1 μg et 100 mg/kg de poids corporel, plus généralement de 0,01 à 10 mg/kg, typiquement entre 0,1 et 10 mg/kg. En outre, des injections répétées peuvent être réalisées, le cas échéant. D'autre part, pour des traitements chroniques, des systèmes retard ou prolongés peuvent être avantageux.
Les composés selon l'invention peuvent agir sur différentes phosphodiestérases des nucleotides cycliques, notamment la PDE4, et peuvent également présenter une action sur certains sous-types de PDE. Ainsi, quatre sous-types de la PDE4 ont été mis en évidence, désignés PDE4A-D. Les composés de l'invention peuvent présenter des effets biologiques particuliers selon le sous-type de PDE4 affecté. Ainsi, les composés de l'invention peuvent être des inhibiteurs (sélectifs) de PDE-4A, de PDE-4B, de PDE- 4C et/ou de PDE-4D. Des composés de l'invention inhibiteurs de PDE-4B sont particulièrement intéressants pour le traitement de la composante inflammatoire de la dépression, de désordres psychiatriques ou de l'obésité, par exemple.
Les composés selon l'invention inhibiteurs de PDE4 sont particulièrement intéressants dans le traitement de pathologies concernant inflammation et la relaxation bronchique, et plus particulièrement dans l'asthme et les bronchopathies chroniques obstructives, mais également dans d'autres affections comme les rhinites, le syndrome de détresse respiratoire aiguë, les allergies, les désordres cutanés, tels que les dermatites, le psoriasis, l'arthrite rhumatoïde, les maladies autoimmunes, les scléroses multiples (notamment la sclérose en plaques), les dyskinésies, les glomérulonéphrites, rostéoarthrite, le cancer, le choc septique, le sida ou l'obésité.
Les composés de l'invention sont également particulièrement intéressants pour le traitement de pathologies inflammatoires du système nerveux central, telles que plus spécifiquement pour le traitement d'une pathologie inflammatoire choisie parmi la dépression, la schizophrénie, le désordre bipolaire, les désordres de défaut d'attention, la fibromyalgie, l'épilepsie, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la sclérose latérale amyotrophique, la sclérose multiple et la démence des corps de Lewy (« Le y body dementia »).
L'invention est également utilisable pour le traitement de pathologies inflammatoires telles que la maladie de Crohn.
Un objet particulier de l'invention réside donc dans l'utilisation des composés tels que décrits ci-avant pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de désordres inflammatoires du système nerveux, notamment central, de nature chronique ou aiguë.
Un objet plus particulier réside dans l'utilisation des composés tels que décrits ci- avant pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de pathologies inflammatoires du système nerveux central (e.g., neuro-inflammation).
Au sens de l'invention, le terme traitement désigne aussi bien un traitement préventif que curatif, qui peut être utilisé seul ou en combinaison avec d'autres agents ou traitements. En outre, il peut s'agir d'un traitement de troubles chroniques ou aiguës.
La présente invention a également pour objet l'utilisation des composés décrits comme agent anti-inflammatoire, par exemple pour le traitement de l'ostéoporose ou de l'arthrite rhumatoïde.
Les composés préférés de l'invention possèdent avantageusement une puissante activité inhibitrice d'un ou plusieurs sous-types de la PDE4. Les composés préférés de l'invention présentent en outre un profil de sélectivité avantageux, notamment une activité faible vis-à-vis de la PDE3.
Les composés de l'invention peuvent être préparés à partir de produits du commerce, en mettant en œuvre une combinaison de réactions chimiques connues de l'homme du métier.
Les figures 1 et 2 représentent des schémas réactionnels de synthèse des composés de formule (I).
A cet égard, selon un premier procédé, les composés de formule générale (III) selon l'invention dans lesquels Z est un atome d'oxygène peuvent être obtenus à partir d'un composé de formule (VI)
dans laquelle R\ R6, R6>, R7 et R8 sont tels que définis ci-avant par réaction avec un halogénure d' alkyle en présence de carbonate de potassium à température ambiante. De préférence, la réaction est réalisée dans un solvant aprotique polaire, par exemple le DMF.
Les composés de formule générale (VI) peuvent être préparés par un procédé comprenant les étapes suivantes : a) réaction d'un composé de formule générale (IV)
dans laquelle R6, R6>, R7 et R8 sont tels que définis précédemment, avec un composé comprenant un groupe acyle de formule RiCO pour obtenir un composé de formule
(V)
dans laquelle Ri, R6, R^, R7 et R8 sont tels que définis précédemment ;
b) réaction du composé de formule (V) avec l'hydrazine pour obtenir un composé de formule (VI) dans laquelle Rl5 Rg, Rg-, R7 et R8 sont tels que définis précédemment.
L'agent d'acylation de l'étape a) est de préférence un halogénure d'acyle, notamment un chlorure d'acyle. La réaction est avantageusement effectuée en présence d'un acide de Lewis tel que SnCl , dans un solvant inerte à température ambiante. On peut citer comme solvants les hydrocarbures et leurs dérivés halogènes, par exemple le CHC13. En fin de réaction, le produit obtenu est repris dans un alcool, par exemple le méthanol et la réaction est poursuivie à température ambiante. L'étape b) est effectuée avantageusement en présence d'hydrate d'hydrazine, par exemple dans un alcool, à une température comprise entre 100 et 150 °C de préférence aux alentours de 150°C sous tube scellé pendant une durée comprise entre 3 et 10 heures, de préférence d'environ 3 heures , et poursuivie en présence d'un acide, par exemple de l'acide acétique au reflux de l'éthanol pendant une durée de 20 à 60 minutes.
Les composés de formule générale (III) selon l'invention peuvent également être obtenus directement à partir d'un composé de formule générale (V) telle que définie ci-avant, par réaction en présence d'une hydrazine substituée, par exemple de méthylhydrazine. Cette réaction est effectuée avantageusement dans un alcool, par exemple l'éthanol, à une température comprise entre 100 et 150 °C de préférence aux alentours de 150°C, sous tube scellé pendant une durée comprise entre 3 et 10 heures, de préférence d'environ 3 heures, et poursuivie en présence d'un acide, par exemple de l'acide acétique au reflux de l'éthanol pendant une durée de 20 à 60 minutes.
Selon un autre mode de mise en œuvre, les composés de formule générale (III) selon l'invention dans laquelle Z est un atome d'oxygène peuvent être préparés à partir d'un composé de formule générale (XIV)
dans laquelle R4 R6, R6'5 R7 et R8 sont tels que définis ci-avant et G est un groupement activateur tel qu'un halogène (par exemple Cl ou Br) ou un groupement O-triflate, par une réaction de couplage au Palladium en présence d'acide ou d'ester boronique, d'alcyn-1-yle ou d'organométalliques tels que les organozinciques ou les organostannanes. Lorsque G est un atome d'halogène, le composé (III) peut également être préparé par une réaction de substitution en présence d'un agent nucléophile, tel qu'une aminé par exemple, dans PEtOH.
Les composés de formule générale (XIV) peuvent être obtenus par un procédé comprenant :
. La réaction d'un composé de formule générale (VII) telle que représentée sur la figure 1 dans laquelle R6, RÔ', R et R8 sont tels que définis ci-avant en présence de paraformaldéhyde, de préférence par chauffage en milieu acide, pour donner un composé de formule générale (VIII) telle que représentée sur la figure 1 ;
. La réaction du composé de formule générale (VIII) en présence de KMnO4, suivie d'un chauffage dans un alcool, pour donner un composé de formule générale (IX) telle que représentée sur la figure 1 dans laquelle R6, R<5>, R7 et R8 sont tels que définis ci-avant;
. Le chauffage à reflux du composé de formule générale (IX) dans le chlorure d'acétyle pour donner un composé de formule générale (X) telle que représentée sur la figure 1 dans laquelle R6, R6', R7 et R8 sont tels que définis ci-avant; . La réaction du composé de formule générale (X) en présence d'hydrate d'hydrazine, de préférence dans l'éthanol, pour donner un composé de formule générale
(XI) telle que représentée sur la figure 1 dans laquelle R6, Rβ', R7 et R8 sont tels que définis ci-avant;
. La réaction du composé de formule générale (XI) en présence d'AcOH à une température comprise entre 50 et 150°C pour donner un composé de formule générale
(XII) telle que représentée sur la figure 1 dans laquelle R6, R7 et R8 sont tels que définis ci-avant;
. La réaction du composé de formule générale (XII) en présence de carbonate de potassium et d'iodure de méthyle, de préférence à température ambiante dans un solvant de type DMF, pour donner un composé de formule générale (XIII) telle que représentée sur la figure 1 dans laquelle R4, R^ Rβ-, R7 et R8 sont tels que définis ci-avant; et
. La réaction du composé de formule générale (XIII) en présence de diméthylaniline et de d'oxyhalogénure de phosphore (par exemple POCl3 ou POBr3), à une température comprise entre 80 et 150°C, de préférence en milieu CHC13 anhydre, pour donner un composé de formule générale (XIV) telle que représentée sur la figure
1 dans laquelle R^ R6, R6', R7, R8 et G sont tels que définis ci-avant ; ou
. La réaction du composé de formule générale (XIII) avec l'anhydride triflique en présence d'une base, par exemple le n-BuLi dans un solvant aprotique organique anhydre, pour donner un composé de formule générale (XIV) telle que représentée sur la figure 1 dans laquelle R , R6, Rβ', R et R8 sont tels que définis ci-avant et G est un groupe trifiate. Les composés de formule (III) dans laquelle Z est un atome de soufre sont obtenus à partir des composés de formule (III) dans laquelle Z est un atome d'oxygène par réaction avec le réactif de Lawesson dans le toluène à reflux.
Les composés de formule générale (II) selon l'invention dans laquelle Z est un atome d'oxygène peuvent être préparés à partir d'un composé de formule générale (XVIII) :
(XVIII)
dans laquelle R , R4>, R6, R7, R8 et G sont tels que définis ci-avant, par réaction avec un composé acide du groupe Ri en présence d'un catalyseur au Palladium, telle que représentée sur la figure 2. La réaction est réalisée avantageusement dans un solvant de type DMF à une température comprise entre 80 et 150 °C.
Les composés de formule générale (XVIII) peuvent être obtenus par un procédé tel que représenté sur la figure 2 et comprenant :
. réaction d'un composé de formule générale (XV) dans laquelle R7 et R8 sont tels que définis ci-avant :
en présence d'un halogénure d' alkyle, de préférence dans un solvant de type DMF en présence de NaH, pour former un composé de formule générale (XVI) dans laquelle R6 R et R8 sont tels que définis ci-avant,
. chauffage au reflux du composé de formule générale (XVI) en présence de chlorhydrate d'ester d'α-aminoacide et de pyridine, suivi d'une cyclisation en milieu acide, par exemple en présence d'acide acétique, à une température comprise de préférence entre 100 et 150°C, pour former un composé de formule générale (XVII) dans laquelle R4, R^, R , R7 et R8 sont tels que définis ci-avant,
. réaction du composé de formule générale (XVII) en présence de diméthylaniline (ou de diméthylaminopyridine) et de d'oxyhalogénure de phosphore (de préférence
POCl3 ou POBr3), de préférence à une température comprise entre 80 et 150°C en milieu
CHC13 anhydre et en tube scellé, pour former un composé de formule générale (XVIII) dans laquelle R4, >, RÔ, R7 et R8 sont tels que définis ci-avant et G = Cl ou Br.
Les composés de formule (II) dans laquelle Z est un atome de soufre peuvent être obtenus à partir des composés de formule (II) dans laquelle Z est un atome d'oxygène par réaction avec le réactif de Lawesson dans le toluène à reflux.
Les composés de formule générale (II) selon l'invention dans laquelle Z est un atome d'oxygène peuvent aussi être préparés à partir d'un composé de formule générale (XXII) :
dans laquelle Ri, R4>, R7, R8, sont tels que définis ci-avant, par réaction avec un halogénure d' alkyle, de préférence dans un solvant de type DMF ou THF en présence d'une base, de type NaH ou K CO3, de préférence à température ambiante (18-25°C).
Les composés de formule générale (XXII) peuvent être obtenus par un procédé comprenant :
. réaction d'un composé de formule générale (XIX) dans laquelle R et R8 sont tels que définis ci-avant :
en présence d'hydrogène et d'un catalyseur au palladium dans le méthanol pour former un composé de formule générale (XX) dans laquelle R7et R8 sont tels que définis ci- avant,
chauffage au reflux du composé de formule générale (XX) en présence d'acides de Lewis, de type BC13, A1C1 ; et d'un nitrile de formule générale RpCN, dans un solvant halogènes (C2H C12, CHC13),. pour former un composé de formule générale (XXI) dans laquelle Ri, R7>, R8, sont tels que définis ci-avant,
. Chauffage au reflux du composé de formule générale (XXI), en présence de chlorhydrate d'ester d'α amino-acide substitué ou non sur le carbone α et qui peut être sous forme de mélange racémique ou d'énantiomère pure, et de pyridine à une température comprise entre 100-150°C pour former un composé de formule générale (XXII) dans laquelle Ri, R ', R , R8 sont tels que définis ci-avant (les molécules XXI et XXII ont étés obtenues suivant le mode opératoire décrit dans la référence : Yves Pascal, Charles R. Andrianjara, Eric Auclair, Nadine Avenel, Bernadette Bertin, Alain Calvet, Frédéric Féru, Sophie Lardon, Indres Moodley, Malika Ouagued, Adrian Payne, Marie Pierre Pruniaux, and Corinne Szilagyi, Bioorganic and Médicinal Chemistry Letters, 2000, 10, 35-38).
L'invention est illustrée par les exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs. Les shémas 1 et 2 illustrent des voies de synthèses de composés de l'invention.
EXEMPLE 1 : SYNTHESE DES COMPOSES DE FORMULE III SELON L'INVENTION SELON UNE PREMIERE VOIE
1.1. Synthèse des intermédiaires de formule V
Les composés suivants ont été synthétisés :
4,5-diméthoxy-2-(l-naphthoyl)phényl acétate de méthyle Vaa.
2-(2-benzo[b]thiénylcarbonyl)-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle Vab.
2-benzoyl-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle Vac.
2-(4-iodobenzoyl)-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle Vad. 2-(4-bromobenzoyl)-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle Vae.
2-(2-benzo[b]thiénylcarbonyl)-4,5-diéthoxyphényl acétate d'éthyle Vaf.
2-[2-(2-benzo[b]thiénylcarbonyl)-4,5-diéthoxyphényl]valérate d'éthyle Vag.
2-[2-(2-benzo[b]thiényl)carbonyl]-4,5-diéthoxyphényl]butyrate d'éthyle Vah. 2-[2-(2-benzo[b]thiénylcarbonyl)-4,5-diméthoxyphényl]-2,2-diméthyl acétate de méthyle Vai.
4,5-diméthoxy-2-(l-naphthoyl)phényl acétate de méthyle Vaa.
Ajouter à 0°C et sous atmosphère inerte à une solution de 315 mg (1,5 mmole) de 3,4- diméthoxyphényl acétate de méthyle dans 5 mL de CHC13 anhydre, 452 μL (3 mmoles) de chlorure de 1-naphthoyle. Ajouter au goutte à goutte 351 μL de SnCl . Laisser revenir à température ambiante. Après 6 heures à température ambiante, évaporer à sec. Ajouter 10 mL de MeOH. Laisser sous agitation à température ambiante pendant 30 minutes. Evaporer à sec. Ajouter 7 mL d'H2O glacée. Laisser cristalliser à 0°C pendant 1 heure. Filtrer. Laver 2 fois avec 1 mL d'H2O. Rdt : 37 %. Le produit est utilisé tel quel pour la suite des réactions.
2-(2-benzo[b]thiénylcarbonyl)-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle Vab.
En remplaçant dans l'exemple Vaa le chlorure de 1-naphthoyle par le chlorure de 2- benzo[b]thiophène carbonyle on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 58%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 3,63 (s, 3H, OCH3), 3,88 (s, 2H, CH2), 3,91 (s, 3H, OCH3), 4,02 (s, 3H, OCH3), 6,92 (s, IH Ar), 7,26 (s, IH Ar), 7,41-7,54 (m, 2H Ar), 7,81 (s, IH Ar), 7,88-7,98 (m, 2H Ar).
2-benzoyl-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle Vac.
En remplaçant dans l'exemple Vaa le chlorure de 1-naphthoyle par le chlorure de benzoyle on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 85%.
2-(4~iodobenzoyl)-4,5-diméthoxyphényI acétate de méthyle Vad.
En remplaçant dans l'exemple Vaa le chlorure de 1-naphthoyle par le chlorure de 4- iodobenzoyle on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 67%.
2-(4-bromobenzoyl)-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle Vae. En remplaçant dans l'exemple Vaa le chlorure de 1-naphthoyle par le chlorure de 4- bromobenzoyle on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 10%. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 3,62 (s, 3H, CH3), 3,80 (s, 3H, CH3), 3,85 (s, 2H, CH2), 3,97 (s, 3H, CH3), 6,85 (s, IH Ar), 6,90 (s, IH Ar), 7,60-7,69 (m, 4H Ar).
2-(2-benzo[b]thiénylcarbonyl)-4,5-diéthoxyphényl acétate d'éthyle Vaf.
En remplaçant dans l'exemple Vab le 3,4-diméthoxyphényl acétate de méthyle par le 3,4-diéthoxyphényl acétate d'éthyle on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 71%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 1,12 (t, J = 7,1, 3H, CB_), 1,41-1,55 (m, 6H, 2 x CH3), 3,60 (s, 2H, CH2CO), 4,00-4,26 (m, 6H, 3 x CH2), 6,89 (s, IH Ar), 7,24 (s, IH Ar), 7,41-7,53 (m, 2H Ar), 7,77 (s, IH Ar), 7,85-7,94 (m, 2H Ar).
2-[2-(2-benzo[b]thiénylcarbonyl)-4,5-diéthoxyphényl]valérate d'éthyle Vag.
En remplaçant dans l'exemple Vab le 3,4-diméthoxyphényl acétate de méthyle par le 2- (3,4-diéthoxyρhényl)valérate d'éthyle on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 61 %.
2-[2-(2-benzo[b]thiényl)carbonyl]-4,5-diéthoxyphényl] butyrate d'éthyle Vah.
En remplaçant dans l'exemple Vab le 3,4-diméthoxyphényl acétate de méthyle par le 2- (3,4-diéthoxyphényl)butyrate d'éthyle on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 46 %.
2-[2-(2-benzo[b]thiénylcarbonyI)-4,5-diméthoxyphényI]-2,2-diméthyl acétate de méthyle Vai.
En remplaçant dans l'exemple Vab le 3,4-diméthoxyphényl acétate de méthyle par le 2- (3,4-diméthoxyphényl)-2,2-diméthyl acétate de méthyle on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 43%. 1.2. Synthèse des produits de formule VI
Les composés suivants ont été synthétisés :
7,8-diméthoxy-l-phényl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one Vlaa. l-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diéthoxy-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one Vlab. l-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diéthoxy-5-π-propyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one Vlac.
1 -(benzo [b] thiényl)-7 , 8-diéthoxy-5 -éthyl-3 ,5 -dihydro-4H-2,3 -benzodiazépin-4-one
Vlad. l-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diméthoxy-5,5-diméthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-
4-one Vlae.
7,8-diméthoxy-l-phényl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one Vlaa.
Chauffer en tube scellé à 150°c pendant 3 h, 500 mg (1,59 mmole) de 2-benzoyl-4,5- diméthoxyphényl acétate de méthyle Vac, 2 mL d'hydrate d'hydrazine et 12 mL d'EtOΗ. Laisser revenir à température ambiante. Ajouter 10 mL d'AcOΗ. Chauffer à reflux durant 25 minutes. Evaporer à sec. Ajouter 60 mL d'Η2O glacée. Laisser cristalliser à 0°C pendant 5 minutes. Filtrer et laver 2 fois avec 5 mL d'H2O, 2 fois avec 3 mL d'EtOH et 2 fois avec 5 mL de pentane. Recristalliser dans EtOH/Et2O. Rdt : 82%. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 3,51 (s, 2H, CH2) , 3,72 (s, 3H, OCH3), 3,97 (s, 3H, OCH3), 6,67 (s, IH Ar), 6,86 (s, IH Ar), 7,43-7,48 (m, 3H Ar), 7,62-7,65 (m, 2H Ar), 8,66 (s large, IH échangeable, NH).
l-(2-benzo[bJthiényl)-7,8-diéthoxy-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépm-4-one Iab.
En remplaçant dans l'exemple Vlaa le 2-benzoyl-4, 5 -diméthoxyphényl acétate de méthyle Vac par le 2-(2-benzo[b]thiénylcarbonyl)-4,5-diéthoxyphényl acétate d'éthyle Vaf, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 47%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 1,46 (t, J = 7,1, 3H, CH3), 1,56 (t, J = 7,1, 3H, CH3), 3,53 (s, 2H, CH2CO), 4,07 (q, J ≈ 6,92, 2H, CH2), 4,23 (q, J = 6,92, 2H, CH2), 6,89 (s, IH Ar), 7,17 (s, IH Ar), 7,39-7,48 (m, 3H Ar), 7,75-7,92 (m, 2H Ar), 8,40 (s, 1 échangeable, NH).
l-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diéthoxy-5-«-propyI-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4- one Vlac.
En remplaçant dans l'exemple Vlaa le 2-benzoyl-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle Vac par le 2-[2-(2-benzo[b]thiénylcarbonyl)-4,5-diéthoxyphényl]valérate d'éthyle Vag, on obtient de la même manière le produit titre. 0,84-1,58 (m, 11H, 3 x CH3 et CH2), 1,84-2,40 (m, 2H, CHCH2), 3,09-3,16 (m, IH, CH), 4,03-4,25 (m, 4H, 2 x CH2), 6,77-6,84 (m, IH Ar), 7,14 (s, IH Ar), 7,34-7,46 (m, 3H Ar), 7,72-7,90 (m, 2H Ar), 8,46-8,54 (m, IH échangeable, NH).
l-(benzo [b]thiényl)-7,8-diéthoxy-5-éthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one Vlad.
En remplaçant dans l'exemple Vlaa le 2-benzoyl-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle Vac par le 2-[2-(2-benzo[b]thiényl)carbonyl]-4,5-diéthoxyphényl] butyrate d'éthyle 2h, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 23%. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,11 (t, J = 6,21, 3H, CH3), 1,40-1,46 (m, 3H, CH3), 1,53 (t, J = 7,92, 3H, CH3), 1,96-2,43 (m, 2H, CH2), 3,02-3,07 (t, J = 6,01, IH, 5-H), 4,04-4,24 (m, 4H, 2 x CH2), 6,83 (s, IH Ar), 7,15 (s, IH Ar), 7,35-7,90 (m, 5H Ar), 8,39 (s, IH échangeable, NH).
l-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diméthoxy-5,5-diméthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one Vlae.
En remplaçant dans l'exemple Vlaa le 2-benzoyl-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle Vac par le 2-[2-(2-benzo[b]thiénylcarbonyl)-4,5-diméthoxyphényl]-2,2- diméthyl acétate de méthyle Vai, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt :
7%. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,36 (s, 3H, 5-CH3), 1,79 (s, 3H, 5-CH3), 3,83 (s, 3H, OCH3), 4,00 (s, 3H, OCH3), 7,03 (s, IH Ar), 7,17 (s, IH Ar), 7,35-7,44 (m, 3H Ar), 7,73-7,89 (m, 2H Ar), 8,39 (s, IH échangeable, NH).
1.3. Synthèse des produits de formule III
Les composés suivants ont été synthétisés :
7,8-diméthoxy-3-méthyl-l-(l-naphthyl)-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one IIIaa. 1 -(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin -4- one Illab.
3-benzyl-7,8-diméthoxy-l-phényl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one IIIac.
3-dodécyl-7,8-diméthoxy-l-phényl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one IIIad.
7,8-diméthoxy-3-(12-méthoxy-12-oxododécyl)-l-phényl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one Illae.
7,8-diméthoxy-l-phényl-3-n-propyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one IIIaf.
3-éthyl-7,8-diméthoxy-l-phényl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one IIIag. l-(4-iodophényl)-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one
Illah. 7,8-diméthoxy-l-[4-(2-méthoxyphényl)phényl]-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one Illai.
7,8-diméthoxy-l-[4-(3-méthoxyphényl)phényl]-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one Illaj l-[4-(3-acétylphényl)ρhényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one Illak. l-[4-(4-acétylphényl)phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one Illal. l-[4-(3-acétamidoρhényl)phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one Illam. l-(4-bromoρhényl)-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one
Illan.
7,8-diméthoxy-l-[4-(4-méthoxyphényl)phényl]-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one Illao. l-[4-[3-(trifluorométhyl)phényl]phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one Illap.
7,8-diméthoxy-3-méthyl-l-[4-(2-méthylphényl)phényl]-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one Illaq. 7,8-diméthoxy-3-méthyl-l-[4-(3-méthylρhényl)phényl]-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one Illar.
7,8-diméthoxy-3-méthyl-l-[4-(4-méthylphényl)phényl]-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one Illas. l-[4-(4-chloroρhényl)phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one Illat.
7,8-diméthoxy-3-méthyl-l-[4-(2-thiényl)phényl]-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4- one Illau. l-[4-(2-furyl)phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one
Illav. l-{4-[3,5-bis-(trifluorométhyl)phényl]phényl}-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-
2,3-benzodiazépin-4-one Illaw.
1 -[4-(heptyn- 1 -yl)phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-
4-one Illax.
7,8-diméthoxy-3-méthyl-l-[4-(3-nitrophényl)phényl]-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one Illay. l-(2-benzo[b]t ιiényl)-7,8-diémoxy-3-émyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one
Illaz. l-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diéthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one
Illba. l-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diéthoxy-5-éthyl-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one Illbb. l-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diéthoxy-3-méthyl-5-n-propyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one Illbc.
3,5-dibenzyl-7,8-diméthoxy-l-phényl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one IIIbd. 7,8-diméthoxy-l-phényl-3-(3-hydroxypropyl)-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one
Illbe. 7,8-diméthoxy-3-méthyl-l-(l-naphthyl)-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one Hlaa.
Chauffer en tube scellé à 150°C pendant 3 h, 150 mg (0,41 mmole) de 4,5-diméthoxy-2- (l-naphthoyl)phényl acétate de méthyle Vaa, 200 μL de méthylhydrazine et 12 mL d'EtOH. Laisser revenir à température ambiante. Ajouter 1 mL d'AcOH. Chauffer à reflux durant 25 minutes. Evaporer à sec. Ajouter 5 mL d'H2O glacée. Laisser cristalliser à 0°C pendant 5 minutes. Filtrer et laver 2 fois avec 1 mL d'H2O, 2 fois avec 0,5 mL d'EtOH et 2 fois avec 3 mL de pentane. Recristalliser dans EtOH/Et2O. Rdt : 31%. 1H- RMN (200 MHz, CDC13) : δ 3,53 (s, 3H, CH3), 3,57 (s, 3H, CH3), 3,72 (s, 2H, CH2), 4,00 (s, 3H, CH3), 6,41 (s, IH Ar), 6,95 (s, IH Ar), 7,40-7,65 (m, 4H Ar), 7,78-7,82 (m, IH Ar), 7,92-8,03 (m, 2H Ar).
l-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4J T-2,3-benzodiazépin - 4-one IHab.
En remplaçant dans l'exemple IHaa le 4,5-diméthoxy-2-(l-naphthoyl)phényl acétate de méthyle Vaa par le 2-(2-benzo[b]thiénylcarbonyl)-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle Vab on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 69%. F : 112-115 °C. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 3,44 (s, 3H, CH.), 3,52 (s, 2H, CH ), 3,86 (s, 3H, CH3), 3,99 (s, 3H, CH3), 6,89 (s, IH Ar), 7,13 (s, IH Ar), 7,37-7,44 (m, 3H Ar), 7,74-7,89 (m, 2H Ar).
3-benzyl-7,8-diméthoxy-l-phényl-3,5-dihydro-4JH-2,3-benzodiazépin-4-one IIIac.
Ajouter à une solution de 7,8-diméthoxy-l-ρhényl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4- one Vlaa (100 mg, 0,34 mmole) dans le DMF (5 ml), sous atmosphère inerte, NaΗ dans l'huile (12 mg, 0,30 mmole). Ajouter ensuite goutte à goutte le bromure de benzyle (40 μl, 0,34 mmole). Après 2 h à température ambiante, évaporer le DMF. Reprendre le résidu dans CΗ2C12, laver 2 fois à l'eau. Sécher les phases organiques sur Na2SO4. Purifier par chromatographie sur colonne de gel de silice (AcOEt/Hexane : 4/1). Rdt : 71%. F : 114-116°C. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 3,53-3,64 (m, 2H, CH2), 3,73 (s, 3H, OCH3), 4,00 (s, 3H, OCH3), 4,93-5,32 (d, 2H, NCH2Ph), 6,63 (s, IH, Ar), 6,92 (s, IH, Ar), 7,20-7,59 (m, 10H, Ar).
3-«-dodécyl-7,8-diméthoxy-l-phényl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one IHad.
En remplaçant dans l'exemple IHac, le bromure de benzyle par le bromure de n- dodécyle, on obtient de la même manière le produit titre sous forme d'une huile incolore. Rdt : 46%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 0.88 (t, J = 4,5, 3H, CH3), 1,25 (m, 18H, 9 x CH2), 1,65 (m, 2H, NCH2CH2), 3,43 (m, 2H, NCH2), 3,73 (s, 3H, OCH3), 3,80 (large s, 2H, CH2), 3,97 (s, 3H, OCH3), 6,67 (s, IH, Ar), 6,88 (s, IH, Ar), 7,44 (m, 3H, Ar), 7,66 (m, 2H, Ar).
7,8-diméthoxy-3-(12-méthoxy-12-oxododécyl)-l-phényl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one IHae.
En remplaçant dans l'exemple IHac, le bromure de benzyle par le 12-bromododécanoate de méthyle, on obtient de la même manière le produit titre sous forme d'une huile incolore. Rdt : 99. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,20 (m, 14H, 7 x CH2), 1,56-1,64 (m, 4H, 2 x CH2), 2,27 (t, J = 7,1, CH2COO), 3,47 (large m, 2H, NCH2), 3,64 (s, 3H, COOCH3), 3,70 (s, 3H, OCH3), 3,75 (large s, 2H, CH2), 3,94 (s, 3H, OCH3), 6,65 (s, IH, Ar), 6,86 (s, IH, Ar), 7,42 (m, 3H, Ar) , 7,64 (m, 2H, Ar).
7,8-diméthoxy-l-phényl-3-n-propyl-3,5-dihydro-4jHr-2,3-benzodiazépin-4-one IIIaf.
Ajouter au goutte à goutte et sous atmosphère inerte à une solution de 200 mg (0,675 mmole) de 7,8-diméthoxy-l-phényl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one Vlaa et de 121 mg (0,878 mmole) de K2CO3 en solution dans 5 mL de DMF, 400 μL d'iodopropane. Après 72 h à température ambiante, ajouter 30 mL d'Η2O et extraire 3 fois avec 30 mL d'Et2O. Sécher les fractions organiques sur Na SO4. Purifier par chromatographie (AcOEt 1/Hexane 1). Rdt : 72%. F : 48-52°C. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 0,83 (t, J = 7,34, 3H, CH3), 1,65-1,72 (m, 2H, CH2CH3), 2,85-3,62 (m, 4H, CH2CH2CH3 + 5-CH2), 3,74 (s, 3H, OCH3), 3,98 (s, 3H, OCH3), 6,67 (s, IH Ar), 6,89 (s, IH Ar), 7,43-7,47 (m, 3H Ar), 7,65-7,68 (m, 2H Ar).
3-éthyl-7,8-diméthoxy-l-phényl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one IIIag
En remplaçant dans l'exemple IHaf l'iodopropane par l'iodoéthane, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 84%. F : 123-126°C. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 1,29 (t, J = 7,08, 3H, CH3), 3,25-3,70 (m, 5H, 5-CH2 + OCH3), 2,90-4,00 (m, 5H, CH2CH3 + OCH3), 6,71 (s, IH Ar), 6,91 (s, IH Ar), 7,46-7,51 (m, 3H Ar), 7,68-7,71 (m, 2H Ar).
l-(4-iodophényl)-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4J3-2,3-benzodiazépin-4-one IHah.
En remplaçant dans l'exemple Illaa le 4,5-diméthoxy-2-(l-naphthoyl)phényl acétate de méthyle Vaa par le 2-(4-iodobenzoyl)-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle Vad on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 32%. F : 158-160 °C. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 3,40-3,48 (s, 5H, CH3 + CH2), 3,75 (s, 3H, CH3), 3,97 (s, 3H, CH3), 6,64 (s, IH Ar), 6,87 (s, IH Ar), 7,59 (système AB, Δδ - 0,38, JAB = 8,80, 4H Ar),.
7,8-diméthoxy-l-[4-(2-méthoxyphényl)phényl]-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one Hlai.
Chauffer à 90 °C pendant 12 h et sous atmosphère inerte un mélange de 100 mg (0,229 mmole) de l-(4-iodophényl)-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one IΗah, 38 mg (0,25 mmole) d'acide 2-méthoxybenzène boronique, 215 μL d'une solution de Na2CO3 2M, 25 mg (0,020 mmole) de tetr to(triphénylphosphine) Pd (0) et 250 μL d'EtOH dans 5 mL de toluène dégazé. Laisser revenir à température ambiante. Ajouter 80 mL d'Η2O et extraire 3 fois avec 50 mL d'Et2O. Sécher les fractions organiques sur Na2SO . Purifier par chromatographie (AcOEt). Recristalliser dans Et2O / pentane. On obtient 70 mg de produit titre sous forme de cristaux incolores. Rdt : 73%. F : 185-186°C. 1H-RMN (CDCI3, 300MHz) : δ 3,40-3,51 (m, 5H, CH2 + CH3), 3,78 (s, 3H, CH3), 3,85 (s, 3H, CH3), 3,98 (s, 3H, CH3), 6,80 (s, IH Ar), 6,89 (s, IH Ar), 7,04-7,73 (m, 8H Ar).
7,8-diméthoxy-l-[4-(3-méthoxyphényl)phényl]-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one IHaj.
En remplaçant dans l'exemple Illai l'acide 2-méthoxybenzène boronique par l'acide 3- méthoxybenzène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 68%. F : 92-99°C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 3,41-3,50 (m, 5H, CH2 + CH3), 3,76 (s, 3H, CH3), 3,89 (s, 3H, CH3), 4,12 (s, 3H, CH3), 6,75 (s, IH Ar), 6,89 (s, IH Ar), 6,94-7,75 (m, 8H Ar).
l-[4-(3-acétylphényl)phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one Hlak.
En remplaçant dans l'exemple Illai l'acide 2-méthoxybenzène boronique par l'acide 3- acétylbenzène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 76%. F : 147-149°C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 2,69 (s, 3H, CH3CO), 3,43-3,53 (m, 5H, CH2 + CH3), 3,77 (s, 3H, CH3), 3,98 (s, 3H, CH3), 6,73 (s, IH Ar), 6,90 (s, IH Ar), 7,59-8,27 (m, 8H Ar).
l-[4-(4-acétylphényl)phényI]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one Illai.
En remplaçant dans l'exemple Illai l'acide 2-méthoxybenzène boronique par l'acide 4- acétylbenzène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 68%. F : 199-201 °C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 2,67 (s, 3H, CH3CO), 3,43-3,54 (m, 5H, CH2 + CH3), 3,76 (s, 3H, CH3), 3,98 (s, 3H, CH3), 6,73 (s, IH Ar), 6,90 (s, IH Ar), 7,70-7,80 (m, 6H Ar), 8,06-8,09 (m, 2H Ar).
l-[4-(3-acétamidophényl)phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one Illam. En remplaçant dans l'exemple Illai l'acide 2-méthoxybenzène boronique par l'acide 4- acétamidobenzène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 61%. F : 244-246 °C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 2,23 (s, 3H, CH3CO), 3,43-3,53 (m, 5H, CH2 + CH3), 3,76 (s, 3H, CH3), 3,98 (s, 3H, CH3), 6,73 (s, IH Ar), 6,89 (s, IH Ar), 7,40-7,74 (m, 8H Ar), 7,90 (s large, IH échangeable, NH).
l-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4- one IHan.
En remplaçant dans l'exemple IHah le 2-(4-iodobenzoyl)-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle Vad par le 2-(4-bromobenzoyl)-4,5-diméthoxyphényl acétate de méthyle Vae on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 37%. F : 145-147 °C. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 3,40-3,49 (s, 5H, CH3 + CH2), 3,75 (s, 3H, CH3), 3,97 (s, 3H, CH3), 6,64 (s, IH Ar), 6,87 (s, IH Ar), 7,56 (système AB, Δδ = 0,16, JAB = 8,30, 4H Ar).
7,8-diméthoxy-l-[4-(4-méthoxyphényl)phényl]-3-méthyl-3,5-dihydro-4iî-2,3- benzodiazépin-4-one IHao.
En remplaçant dans l'exemple Illai l'acide 2-méthoxybenzène boronique par l'acide 4- méthoxybenzène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 81%. F : 222-224 °C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 3,41-3,50 (m, 5H, CH2 + CH3), 3,76 (s, 3H, CH3), 3,88 (s, 3H, CH3), 3,98 (s, 3H, CH3), 6,75 (s, IH Ar), 6,89 (s, IH Ar), 7,37 (système AB, Δδ = 0,67, JAB = 8,7, 4H Ar), 7,59-7,65 (m, 4H Ar).
l-[4-[3-(trifluorométhyl)phényl]phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dmydro-4H- 2,3-benzodiazépin-4-one Hlap.
En remplaçant dans l'exemple IHai l'acide 2-méthoxybenzène boronique par l'acide 3- trifluorométhylbenzène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 72%. F : 100-103 °C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 3,43-3,53 (m, 5H, CH2 + CH3), 3,76 (s, 3H, CH3), 3,98 (s, 3H, CH3), 6,73 (s, IH Ar), 6,90 (s, IH Ar), 7,52-7,89 (m, 8H Ar). 7,8-diméthoxy-3-méthyl-l-[4-(2-méthylphényl)phényl]-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one IHaq.
En remplaçant dans l'exemple HIai l'acide 2-méthoxybenzène boronique par l'acide 2- méthylbenzène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 84%. F : 184-186 °C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 2,31 (s, 3H, PhCH3), 3,40-3,51 (m, 5H, CH2 + CH3), 3,78 (s, 3H, CH3), 3,98 (s, 3H, CH3), 6,78 (s, IH Ar), 6,89 (s, IH Ar), 7,28-7,73 (m, 8H Ar).
7,8-diméthoxy-3-méthyl-l-[4-(3-méthyIphényI)phényI]-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one IHar.
En remplaçant dans l'exemple HIai l'acide 2-méthoxybenzène boronique par l'acide 3- méthylbenzène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 81%. F : 154-156 °C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 2,45 (s, 3H, PhCH3), 3,40-3,51 (m, 5H, CH2 + CH3), 3,76 (s, 3H, CH3), 3,98 (s, 3H, CH3), 6,75 (s, IH Ar), 6,89 (s, IH Ar), 7,20-7,75 (m, 8H Ar).
7,8-diméthoxy-3-méthyl-l-[4-(4-méthylphényl)phényl]-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one IHas.
En remplaçant dans l'exemple HIai l'acide 2-méthoxybenzène boronique par l'acide 4- méthylbenzène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 84%. F : 191-192 °C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 2,42 (s, 3H, PhCH3), 3,40-3,51 (m, 5H, CH2 + CH3), 3,76 (s, 3H, CH3), 3,98 (s, 3H, CH3), 6,75 (s, IH Ar), 6,89 (s, IH Ar), 7,28-7,74 (m, 8H Ar).
l-[4-(4-chlorophényl)phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one IHat.
En remplaçant dans l'exemple HIai l'acide 2-méthoxybenzène boronique par l'acide 4- chlorobenzène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 44%. F : 191-193 °C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 3,41-3,52 (m, 5H, CH2 + CH3), 3,75 (s, 3H, OCH3), 3,98 (s, 3H, OCH3), 6,73 ( s, IH Ar), 6,89 (s, IH Ar), 7,24-7,72 (m, 8H Ar).
7,8-diméthoxy-3-méthyl-l-[4-(2-thiényl)phényl]-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin- 4-one Hlau.
En remplaçant dans l'exemple niai l'acide 2-méthoxybenzène boronique par l'acide 2- thiophène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 41%. F : 147- 149°C.
l-[4-(2-furyl)phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4- one Illav.
En remplaçant dans l'exemple HIai l'acide 2-méthoxybenzène boronique par l'acide 2- furane boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 89%. F : 178-179 °C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 3,40-3,51 (m, 5H, CH2 + CH3), 3,74 (s, 3H, CH3), 3,97 (s, 3H, CH3), 6,51-6,53 (m, IH Ar), 6,70 (s, IH Ar), 6,76-6,78 (m, IH Ar), 6,88 (s, IH Ar), 7,52-7,75 (m, 5H Ar).
l-{4-[3,5-bis-(trifluorométhyl)phényl]phényl}-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro- 4H-2,3-benzodiazépin-4-one IHaw.
En remplaçant dans l'exemple Illai l'acide 2-méthoxybenzène boronique par l'acide 3,5-bis(trifluorométhyl)benzène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 32%. F : 192-194 °C. 1H-RMN (300MHz, CDC13) : δ 3,40-3,51 (m, 5H, CH2 + CH3), 3,76 (s, 3H, OCH3), 3,98 (s, 3H, OCH3), 6,70 ( s, IH Ar), 6,90 (s, IH Ar), 7,67-8,06 (m, 7H Ar).
l-[4-(heptyn-l-yl)phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one IHax. Laisser pendant 3 heures sous agitation à température ambiante et sous atmosphère inerte un mélange de l-(4-iodophényl)-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazéρin-4-one Illah, 12 mg de Cul, 7 mg de PdCl2, 23 mg de PPh3, 2 mL de TEA, 4 mL d'heptyne, dans 12 mL de CΗ3CN. Evaporer à sec et purifier par chromatographie sur silice (AcOEt 1/Hex 1). Recristalliser dans EtOH/pentane. Rdt : 16%. F : 110-112 °C. 1H-RMN (300MHz, CDC13) : δ 0,94 (t, J = 7,2, 3H, CH3), 1,36-1,64 (m, 8H, 4 x CH2), 2,44 (t, J = 7,2, 2H, C≡CCH2), 3,43 (s, 3H, NCH3), 3,72 (s, 3H, OCH3), 3,96 (s, 3H, OCH3), 6,64 (s, IH Ar), 6,86 (s, IH Ar), 7,43-7,60 (m, 4H Ar).
7,8-diméthoxy-3-méthyl-l-[4-(3-nitrophényl)phényl]-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one IHay.
En remplaçant dans l'exemple HIai l'acide 2-méthoxybenzène boronique par l'acide 3- nitrophényl boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 89%. F : 211-213 °C. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) : δ 3,50-3,56 (m, 5H, CH2 + CH3), 3,80 (s, 3H, CH3), 4,02 (s, 3H, CH3), 6,75 (s, IH Ar), 6,93 (s, IH Ar), 7,65-8,56 (m, 8H Ar).
l-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diéthoxy-3-éthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one IHaz.
En remplaçant dans l'exemple IHag le 7,8-diméthoxy-l-ρhényl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one Vlaa par le l-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diéthoxy-3,5-dihydro-4H- 2,3-benzodiazépin-4-one Vlab, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 72 %. F : 100-103 °C. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 1,26 (t, J = 7,1, 3H, CH3), 1,44 (t, J = 7,0, 3H, CH3), 1,52 (t, J = 7,1, 3H, CH3), 3,29-3,56 (m, 2H, 5-CH2), 3,85-4,25 (m, 6H, 3 x CH2CH3), 6,87 (s, IH Ar), 7,15 (s, IH Ar), 7,32-7,44 (m, 3H Ar), 7,71-7,89 (m, 2H Ar).
l-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diéthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4- one IHba. En remplaçant dans l'exemple Hlaz l'iodure d'éthyle par l'iodure de méthyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 65 %. F : 157-160 °C. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 1,43 (t, J = 7,0, 3H, CH3), 1,52 (t, J = 7,2, 3H, CH3), 3,38-3,58 (m, 5H, CH3 + 5-CH2)s 4,05 (q, J = 7,2, 2H, CH2CH3), 4,19 (q, J = 7,0, 2H, CH2CH3), 6,87 (s, IH Ar), 7,13 (s, IH Ar), 7,35-7,44 (m, 3H Ar), 7,71-7,89 (m, 2H Ar).
l-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diéthoxy-5-éthyl-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one IHbb.
En remplaçant dans l'exemple Illba la l-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diéthoxy-3,5-dihydro- 4H-2,3-benzodiazépin-4-one Vlab par la l-(benzo[b]thiényl)-7,8-diéthoxy-5-éthyl-3,5- dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one Vlad, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 70 %. F : 79-81 °C. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 1,07 (t, J = 7,2, 3H, CH3), 1,42 (t, J - 7,0, 3H, CH3), 1,52 (t, J = 7,0, 3H, CH3), 1,92-2,47 (m, 2H, 5- CH2CH3), 2,96-3,04 (m, IH, 5-H), 3,45 (s, 3H, 3-CH3), 3,99-4,25 (m, 4H, 3 x OCH2CH3), 6,83 (s, IH Ar), 7,13 (s, IH Ar), 7,35-7,44 (m, 3H Ar), 7,72-7,90 (m, 2H Ar).
l-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diéthoxy-3-méthyl-5-«-propyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one IHbc.
En remplaçant dans l'exemple Illba la l-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diéthoxy-3,5-dihydro- 4H-2,3-benzodiazépin-4-one Vlab par la l-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diéthoxy-5-n- propyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one Vlac, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 34 %. F : 61-63 °C. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 1,01 (t, J = 7,34, 3H, (CH2)2CH3), 1,39-4,55 (m, 8H, CH2CH2CH3 + 2 x OCH2CH3), 1,75-2,42 (m, 2H, CH2CH2CH3), 3,04-3,11 (m, IH, 5-H), 3,45 (s, 3H, 3-CH3), 3,99-4,23 (m, 4H, 2 x OCH2CH3), 6,83 (s, IH Ar), 7,12 (s, IH Ar), 7,35-7,44 (m, 3H Ar), 7,72-7,89 (m, 2H Ar).
3,5-dibenzyl-7,8-diméthoxy-l-phényl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one IHbd. A une solution de 7,8-diméthoxy-l-phényl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one Vlaa (200 mg, 0,67 mmole) dans le DMF (10 ml), sous atmosphère inerte, rajouter NaΗ dans l'huile (50 mg, 1,25 mmole). Ajouter ensuite goutte à goutte le bromure de benzyle (150 μl, 1,26 mmole). Après 2 h à température ambiante, évaporer le DMF. Reprendre le résidu dans CΗ2C12, laver 2 fois à l'eau. Sécher les phases organiques sur Na2SO . Purifier par chromatographie sur colonne de gel de silice (AcOEt/Hexane : 4/1). Rdt : 79%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 3,35-3,56 (m, 2H, CH2Ph), 3,70 (s, 3H, OCH3), 3,80 (m, IH, CH), 3,97 (s, 3H, OCH3), 4,87 (d, J = 10,2, IH, NCHPh), 5,30 (d, J = 10,2, IH, NCHPh), 6,61 (s, IH, Ar), 6,93 (s, IH, Ar), 7,06-7,42 (m, 13H, Ar), 7,59 (d, J = 4,8, 2H, Ar). SM : 477 (M + H), 500 (M + H +Na).
7,8-diméthoxy-l-phényl-3-(3-hydroxypropyl)-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4- one Hlbe.
En remplaçant dans l'exemple IHac, le bromure de benzyle par le bromure de propan-1- ol, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 44%. 1H-RMN (200 MHz, CDC13) : δ 1,88 (large m, 2H, CH2), 3,21 (large s, IH, OH), 3,44 (large m, 4H, NCH et CH2O), 3,72 (s, 3H, OCH3), 3,97 (s, 3H, OCH3), 4,06 (m, 2H, CH2), 6,66 (s, IH, Ar), 6,88 (s, IH, Ar), 7,44 (m, 3H, Ar), 7,64 (m, 2H, Ar).
EXEMPLE 2: SYNTHESE DES COMPOSES DE FORMULE III SELON L'INVENTION SELON UNE DEUXIEME VOIE
2.1. Synthèse de la 6,7-diméthoxyisochroman-3-one, VIII.
Chauffer à 120 °C pendant 1 heure un mélange de 19,6 g (100 mmoles) d'acide 3,4- diméthoxyphényl acétique (VII), 7,4 g (246 mmoles) de paraformaldéhyde et 20 mL d'HCl concentré dans 100 mL d'AcOH. Evaporer à sec. Ajouter 100 mL d'H2O, et extraire 3 fois avec 200 mL de CH2C1 . Laver les phases organiques avec 50 mL de NaHCO3 0,5 N et les sécher sur Na2SO . Evaporer à sec. Laisser cristalliser 2 heures dans 50 mL d'Et2O. Filtrer et laver 2 fois avec 10 mL d'Et2O et 2 fois avec 20 mL de pentane. Rdt : 83 %. F : 106-108°C. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 3,64 (s, 2H, CH2), 3,89 (s, 3H, OCH3), 3,90 (s, 3H, OCH3), 5,26 (s, 2H, CH2), 6,71 (s, IH Ar), 6,75 (s, IH Ar).
2.2. Synthèse de l'acide 4,5-diméthoxyhomophthalique, IX.
Ajouter au goutte à goutte à une solution de 10,4 g (50 mmoles) de 6,7-diméthoxy-3- isochromanone VIII dans 55mL de KOH à 10%, 800 mL d'une solution KMnO4 à 10%. Laisser 10 heures sous agitation à température ambiante. Ajouter 20 mL d'EtOH et chauffer à 70 °C pendant 20 minutes. Concentrer le milieu réactionnel au deux tiers. Acidifier à pH 2-3 (contrôle au papier pH) avec de l'HCl concentré. Laisser cristalliser à 0°C pendant 1 heure. Filtrer et laver 2 fois avec 10 mL d'H2O. Rdt : 78 %. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 3,93 (s, 2H, CH3), 3,96 (s, 3H, OCH3), 4,01 (s, 2H, CH2), 6,74 (s, IH Ar), 7,66 (s, IH Ar).
2.3. Synthèse des 6,7-diméthoxyisochroman-l,3-diones, X.
Chauffer à reflux 3,6 g (15 mmoles) d'acide 4,5-diméthoxyhomophthalique IX, dans 30 mL de chlorure d'acétyle. Ajouter 40 mL d'Et O. Filtrer et laver 2 fois avec 3 mL d'Et2O puis 2 fois 10 mL de pentane. Rdt : 82 %. Le produit est utilisé tel quel pour la suite des réactions.
2.4. Synthèse de l'acide 2-(2-hydrazino-2-oxoéthyl)-4,5-diméthoxy benzoique, XI
Ajouter à une solution de 810 μL d'hydrate d'hydrazine dans 15 mL d'EtOH, 3 g (13,5 mmoles) de 6,7-diméthoxyisochrornan-l,3-diones X. Laisser sous agitation 15 minutes à température ambiante. Filtrer le précipité. Laver 2 fois avec 5 mL d'EtOH et 2 fois avec 10 mL d'Et2O. Rdt : 96 %. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-D6) : δ 3,69 (s, 2H, CH2), 3,73 (s, 3H, OCH3), 3,75 (s, 3H, OCH3), 6,55 (s large, 2 H échangeables, NH), 6,76 (s, IH Ar), 7,34 (s, IH Ar).
2.5. Synthèse de la 7,8-diméthoxy-l,2,3,4-tétrahydro-5JET-2,3-benzodiazépine-l,4- dione, XII. Ajouter à 15 mL d'AcOH à 100 °C, 1,5 g (5,9 mmoles) d'acide 2-(2-hydrazino-2- oxoéthyl)-4,5-diméthoxy benzoique XI. Après 5 minutes à 100 °C, refroidire dans un bain de glace. Filtrer et laver 2 fois avec 1 mL d'AcOH, 2 fois avec 2 mL d'H2O, 2 fois avec 10 mL d'Et2O. Rdt : 78 %. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-D6) : δ 3,76 (s, 3H, OCH3), 3,78 (s, 3H, OCH3), 3,88 (s, 2H, CH2), 6,97 (s, IH Ar), 7,40 (s, IH Ar), 9,85 (s, IH échangeable, 2-NH), 12,4 (s, IH échangeable, 3-NH).
2.6. Synthèse de la 7,8-diméthoxy-3-méthyl-l,2,3,4-tétrahydro-5H-2,3- benzodiazépine-l,4-diones, XIII.
Laisser sous agitation à température ambiante un mélange de 200 mg (0,85 mmole) de 7,8-diméthoxy-l,2,3,4-tétrahydro-5H-2,3-benzodiazépine-l,4-dione XII, 130 mg (0,93 mmole) de K2CO3 et 58 μL (0,93 mmole) d'iodure de méthyle dans 3 mL de DMF anhydre. Après 24 heures, ajouter 40 mL d'Η2O. Filtrer le précipité et le laver 1 fois avec 1 mL d'H2O, 2 fois avec 3 mL de MeOH et 2 fois avec 5 mL d'Et2O. Rdt : 87%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-D6) : δ 3,77 (s, 3H, OCH3), 3,78 (s, 3H, OCH3), 3,80 (s, 3H, OCH3), 3,84 (s, 2H, CH2), 7,00 (s, IH Ar), 7,38 (s, IH Ar), 9,87 (s, IH échangeable, NH).
2.7. Synthèse de la l-chloro-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-5H-2,3- benzodiazépin-4-one, XTVaa.
Chauffer en tube scellé pendant 1 heure à 115°C une solution de 100 mg (0,40 mmole) de 7,8-diméthoxy-3-méthyl-l,2,3,4-tétrahydro-5H-2,3-benzodiazépine-l,4-diones XIII, 250 μL de diméthylaniline, 600 μL de POCl3, dans 10 mL de CΗC13 anhydre. Laisser revenir à température ambiante. Ajouter à -20°C, 3 g de silice, 15 mL de CH2C12 et 3 mL de triéthylamine. Evaporer à sec. Purifier par chromatographie (AcOEt). Triturer dans 1 mL d'Et2O. Filtrer et laver 2 fois avec 2 mL de pentane. Rdt : 88%. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 3,68 (s, 3H, 3-CH3), 3,79 (s, 3H, OCH3), 3,80 (s, 3H, OCH3), 4,47 (s, 2H, CH2), 7,03 (s, IH Ar), 7,44 (s, IH Ar).
2.8. Synthèse de la l-bromo-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-5H-2,3- benzodiazépin-4-one, XTVab. En remplaçant dans l'exemple XTVaa le POCl3 par le POBr3, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 48%. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 3,84 (s, 3H, 3-CH3), 3,91 (s, 3H, OCH3), 3,96 (s, 3H, OCH3), 4,61 (s, 2H, CH2), 6,80 (s, IH Ar), 7,58 (s, IH Ar).
EXEMPLE 3 : SYNTHESE DES COMPOSES DE FORMULE GENERALE II SELON L'INVENTION SELON UNE PREMIERE VOIE
3.1. Synthèse des Intermédiaires de formule XVIII.
6,7-diméthoxy-l-méthyl-l,2-dihydro-4H-3,l-benzoxazine-2,4-dione, XVI.
Ajouter sous atmosphère inerte à une solution de 500 mg (3,06 mmoles) de 6,7- diméthoxy-l,2-dihydro-4H-3,l-benzoxazine-2,4-dione (XV), dans 6 mL de DMF anhydre 134 mg (3,37 mmoles) de NaΗ à 60% dans l'huile. Après 10 min à température ambiante, ajouter au goutte à goutte 219 μL (3,52 mmoles) de Mel. Laisser 3 heures à température ambiante. Ajouter 40 mL d'un mélange eau-glace. Filtrer le précipité et laver 2 fois avec 1 mL d'EtOH et 3 mL d'Et2O. On obtient 320 mg de produit titre sous forme d'une poudre blanche. Rdt : 59%. 1H-RMN (CDCI3, 300MΗz) : δ 3,31 (s, 3H, 1- CH3), 3,82 (s, 3H, OCH3), 3,96 (s, 3H, OCH3), 6,85 (s, IH Ar), 7,32 (s, IH Ar).
7,8-diméthoxy-l-méthyl-3,4-dihydro-liï-l,4-benzodiazépine-2,5-dione, XVIIaa.
Chauffer à reflux pendant 6 heures un mélange de 320 mg (1,35 mmole) de 6,7- diméthoxy-l-méthyl-l,2-dihydro-4H-3,l-benzoxazine-2,4-dione (XVI), 452 mg (3,24 mmoles) de chlorhydrate de glycinate de méthyle dans 4 mL de pyridine. Ajouter 3 mL d'AcOH et chauffer à 130°C pendant 12 heures. Evaporer à sec. Ajouter 10 mL d'un mélange Η2O/glace. Laisser cristalliser pendant 30 minutes à 0°C. Filtrer et laver 2 fois avec 2 mL d'H2O, 2 fois avec 1 mL d'EtOH et 2 fois avec 5 mL d'Et2O. Recristalliser dans l'EtOH. On obtient 240 mg de produit titre sous forme de cristaux incolores. Rdt : 71%. F : 260-263°C. 1H-RMN (CDCI3, 300MHz) : δ 3,42 (s, 3H, NCH3), 3,75-3,92 (m, 2H, CH2), 3,98 (s, 6H, 2 x OCH3), 6,39 (si, IH échangeable, NH), 6,69 (s, IH Ar), 7,37 (s, lH Ar).
7,8-diméthoxy-3,4-dihydro-lH-l,4-benzodiazépine-2,5-dione, XVIIab.
En remplaçant dans l'exemple (XVIIaa) le 6,7-diméthoxy-l -méthyl- l,2-dihydro-4H- 3,l-benzoxazine-2,4-dione (XVI) par 6,7-diméthoxy-l,2-dihydro-4H-3,l-benzoxazine- 2,4-dione (XV) on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 54%. 1Η-RMN (DMSO, 300MHz) : δ 3,55 (d, J = 5,3, 2H, CH2), 3,77 (s, 6H, 2xOCH3), 6,16 (s, IH Ar), 6,67 (s, IH Ar), 8,34 (t, J= 5,3, IH, NH), 10,07 (s, IH, NH).
7,8-diméthoxy-l -«-propyl-3,4-dihy dro-lH-1 ,4-benzodiazépine-2,5-dione, XVIIac.
Ajouter sous atmosphère inerte à une solution de 723 mg (3,06 mmoles) de 7,8- diméthoxy-3,4-dihydro-lH-l,4-benzodiazépine-2,5-dione (XVIIab), dans 6 mL de DMF anhydre 134 mg (3,37 mmoles) de NaΗ à 60% dans l'huile. Après 10 min à température ambiante, ajouter au goutte à goutte 328 μL (3,37 mmoles) de n-Pή. Laisser 3 heures à température ambiante. Ajouter 40 mL d'un mélange eau-glace. Filtrer le précipité et laver 2 fois avec 1 mL d'EtOH et 3 mL d'Et2O. On obtient 320 mg de produit titre sous forme d'une poudre blanche. Rdt : 65%. 1H-RMN (DMSO, 200MΗz) : δ 0,66-0,73 (m, 3H, CH2CH3), 1,27-1,39 (m, 2H, CH2CH3), 3,30-4,22 (m, 10H, CH2+CH2+2 x OCH3), 6,97 (s, IH Ar), 7,13 (s, IH Ar), 8,56 (s, IH, NH).
l-benzyl-7,8-diméthoxy-3,4-dihydro-lH-l,4-benzodiazépine-2,5-dione, XVIIad.
En remplaçant dans l'exemple (XVIIac) le n-Pr-I par le Bn-Br on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 45%. 1H-RMN (DMSO, 200MHz) : δ 3,53-3,77 (m, 8H, CH2+2xOCH3), 4,90-5,36 (m, 2H, CH2), 6,98-7,29 (m, 7H Ar), 8,61 (t, J=5,6, IH, NH).
7,8-diméthoxy-l,3-diméthyl-3,4-dihydro-lH-l,4-benzodiazépine-2,5-dione, XVIIae.
En remplaçant dans l'exemple (XVIIaa) le chlorhydrate de glycinate de méthyle par le chlorhydrate d'alaninate de méthyle on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 45%. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 1,47 (d, J = 6,6, 3H, 3-CH3), 3,40 (s, 3H, I-CH3), 3,92-3,97 (m, 7H, 3-CH + 2xOCH3), 6,13 (d, J = 4,9, IH échangeable, NH), 6,66 (s, IH
Ar), 7,33 (s, lH Ar).
5-chloro-7,8-diméthoxy-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one (XVIIIaa).
Chauffer en tube scellé pendant % d'heure à 125°C une solution de 100 mg (0,40 mmole) de 7,8-diméthoxy-l-méthyl-3,4-dihydro-lH-l,4-benzodiazépine-2,5-dione (XVIIaa), 280 μL de diméthylaniline, 800 μL de POCl3, dans 10 mL de CΗC13 anhydre. Laisser revenir à température ambiante. Ajouter 3 g de silice et 5 mL de CH2C12. Ajouter à 0°C, 1 mL de triéthylamine. Evaporer à sec. Purifier par chromatographie (AcOEt 1/ Hexane 1 puis, AcOEt). Triturer dans 1 mL d'Et2O. Filtrer et laver 2 fois avec 2 mL de pentane. On obtient 93 mg de produit titre sous forme d'une poudre blanche. Rdt : 87%. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) : δ 3,42 (s, 3H, NCH3), 3,77 (s large, IH de CH2), 3,99 (s, 3H, OCH3), 4,00 (s, 3H, OCH3), 4,65 (s large, IH de CH2), 6,71 (s, IH Ar), 7,22 (s, IH Ar).
5-chloro-7,8-diméthoxy-l,3-diméthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépm-2-one, XVIIIab.
En remplaçant dans l'exemple (XVIIIaa) la 7,8-diméthoxy-l-méthyl-3,4-dihydro-lH- l,4-benzodiazépine-2,5-dione (XVIIaa) par la 7,8-diméthoxy-l,3-diméthyl-3,4-dihydro- lH-l,4-benzodiazépine-2,5-dione (XVIIae) on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 78%. 1H-RMN (CDCI3, 200MΗz) : δ 1,67 (d, J = 6,6, 3H, 3-CH3), 3,44 (s, 3H, I-CH3), 3,68 (q, J = 6,6, IH, 3-CH), 3,98 (s, 3H, OCH3), 3,99 (s, 3H, OCH3), 6,70 (s, lH Ar), 7,21 (s, lH Ar).
l-benzyl-5-chloro-7,8-diméthoxy-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépine-2-one, XVIIIac.
En remplaçant dans l'exemple (XVIIIaa) la 7,8-diméthoxy-l-méthyl-3,4-dihydro-lH- l,4-benzodiazépine-2,5-dione (XVIIaa) par la l-benzyl-7,8-diméthoxy-3,4-dihydro-lH- l,4-benzodiazépine-2,5-dione (XVIIad), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 53%. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 3,70-3,96 (m, 7H, CH + 2xOCH3), 4,65-4,78 (m, IH CH), 5,09-5,12 (m, 2H, CH2), 6,70 (s, IH Ar), 7,15-7,39 (m, 6H Ar).
5-chloro-7,8-diméthoxy-l-«-propyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one, XVIIIad.
En remplaçant dans l'exemple (XVIIIaa) le 7,8-diméthoxy-l-méthyl-3,4-dihydro-lH- l,4-benzodiazépine-2,5-dione (XVIIaa) par le 7,8-diméthoxy-l-n-propyl-3,4-dihydro- lH-l,4-benzodiazépine-2,5-dione (XVIIac), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 34%. 1H-RMN (CDCI3, 200MΗz) : δ 0,81-0,89 (m, 3H, CH2CH3), 1,46-1,61 (m, 2H, CH2CH3), 3,50-3,74 (m, 2H, 2xCH), 3,98 (s, 6H, 2xOCH3), 4,22-4,66 (m, 2H, 2xCH), 6,77 (s, IH Ar), 7,30 (s, IH Ar).
3.2. Synthèse des Produits de Formule (H)
Les composés suivants ont été synthétisés :
7,8-diméthoxy-l-méthyl-5-phényl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one IIaa.
7,8-diméthoxy-5-(3,4-diméthoxyphényl)-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one
Ilab 5-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diméthoxy-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one
Ilac
7,8-diméthoxy-5-(4-fluorophényl)-l-méthyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one
Ilad
7,8-diméthoxy- 1 -méthyl-5-(4-pyridyl)- 1 ,3 -dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one Ilae 7,8-diméthoxy-l-méthyl-5-(3, 5 bis trifluorométhylphényl)-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Ilaf
5 -(2-benzo [b] furyl)-7 , 8-diméthoxy- 1 -méthyl- 1 ,3 -dihydro- 1 ,4-benzodiazépin-2-one Ilag
5-(2-furyl)-7,8-diméthoxy-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one IIah
5-(4-acétylphényl)-7,8-diméthoxy-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one IIai 7,8-dimémoxy-5-(4-N,N-diméthylan inophényl)-l-méthyl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Ilaj.
7,8-diméthoxy-l-méthyl-5-(2-thiényl)-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one IIak
7,8-diméthoxy-5-(3-méthoxyphényl)- 1 -méthyl- 1 ,3 -dihydro- 1 ,4-benzodiazépin-2-one liai 7,8-diméthoxy-5-(2-méthoxyphényl)- 1 -méthyl- 1 ,3-dihydro- 1 ,4-benzodiazéρin-2-one
Ilam
5-(5-indolyl)-7,8-diméthoxy- 1-méthyl- 1 ,3-dihydro- 1 ,4-benzodiazépin-2-one Ilan
5-(6-benzyloxy-2-naphthyl)-7,8-diméthoxy- 1 -méthyl- 1 ,3-dihydro- 1 ,4-benzodiazépin-2- one Ilao
7,8-diméthoxy-5-(6-méthoxy-2-naphthyl)- 1 -méthyl- 1 ,3-dihydro- 1 ,4-benzodiazépin-2- one Ilap
5-(2-indolyl)-7,8-diméthoxy-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one IIaq
7,8-diméthoxy-l-méthyl-5-(pipéridin-l-yl)-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one IIar 7,8-diméthoxy-l-méthyl-5-[(E)-2-phényléthènyl]-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2- one lias.
7,8-diméthoxy-5-(3-hydroxyméthylphényl)-l-méthyl-3-propyl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Hat.
7,8-diméthoxy- 1 -méthyl-5-(2-méthylphényl)- 1 ,3 -dihydro- 1 ,4-benzodiazépin-2-one Ilau. 7,8-diméthoxy-l-méthyl-5-(N-tetrahydro-l,2,3,4-isoquinolyl)-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Ilav.
7,8-diméthoxy-5-(4-méthoxyphényl)-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one
Ilaw.
5-(3-bromophényl)-7,8-diméthoxy-l-méthyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one Ilax.
5-(l,r-biphényl-3-yl)-7,8-diméthoxy-l-méthyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2- one Ilay
7,8-diméthoxy- 1 -méthyl-5-(2-phényléthyl)- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one
Ilaz.
7,8-diméthoxy-l-méthyl-5-phényI-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one IIaa.
Chauffer à 115°C pendant 12 h et sous atmosphère inerte un mélange de 200 mg (0,74 mmole) de 5-chloro-7,8-diméthoxy- 1 -méthyl- 1 ,3-dihydro-l ,4-benzodiazépin-2-one XVIIIaa, 109 mg (0,89 mmole) d'acide benzène boronique, 182 mg (0,86 mmole) de K.3PO4, 23 mg (0,020 mmole) de tétrakis(triphénylphosphine) Pd (0) dans 5 mL de DMF. Laisser revenir à température ambiante. Ajouter 80 mL d'H2O et extraire 3 fois avec 50 mL d'Et2O. Sécher les fractions organiques sur Na2SO4. Purifier par chromatographie (AcOEt). Recristalliser dans EtOH. On obtient 122 mg de produit titre sous forme de cristaux incolores. Rdt : 53%. F : 109-112°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 3,40 (s, 3H, NCH3), 3,75 (s, 3H, OCH3), 3,98 (s, 3H, OCH3), 4,30 (système AB, Δδ = 1,00, JAB = 10,2, 2H, CH2), 6,71 (s, IH Ar), 6,78 (s, IH Ar), 7,35- 7,47 (m, 3H Ar), 7,64-7,68 (m, 2H Ar).
7,8-diméthoxy-5-(3,4-diméthoxyphényl)-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2- one Hab.
En remplaçant dans l'exemple Ilaa l'acide benzène boronique par l'acide 3,4- diméthoxybenzène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 82%. F : 130-133°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 3,40 (s, 3H, NCH3), 3,43 (s, 3H, OCH3), 3,94 (s, 6H, 2 x OCH3), 3,98 (s, 3H, OCH3), 4,27 (système AB, Δδ = 0,98, JAB = 10,8, 2H, CH2), 6,78-6,85 (m, 3H Ar), 7,04-7,09 (m, IH Ar), 7,42-7,43 (m, IH Ar).
5-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diméthoxy-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one Hac.
En remplaçant dans l'exemple Ilaa l'acide benzène boronique par l'acide benzo[b]thiophène-2-boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 83%. F : 136-138°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 3,40 (s, 3H, NCH3), 3,88 (s, 3H, OCH3), 4,00 (s, 3H, OCH3), 4,32 (système AB, Δδ = 0,93, JAB = 10,7, 2H, CH2), 6,80 (s, IH Ar), 7,15 (s, IH Ar), 7,31-7,42 (m, 3H Ar), 7,69-7,89 (m, 2H Ar).
7,8-diméthoxy-5-(4-fluorophényI)-l-méthyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2- one Had
En remplaçant dans l'exemple Ilaa l'acide benzène boronique par l'acide 4- fluorobenzène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 20%. F : 201-202°C. 1H-RMN (DMSO, 300MHz) : δ 3,30 (s, 3H, NCH3), 3,63 (s, 3H, OCH3), 3,89 (s, 3H, OCH3), 4,11 (système AB, Δδ - 0,79, JAB = 10,6, 2H, CH2), 6,67 (s, IH Ar), 7,08 (s, IH Ar), 7,08-7,66 (m, 4H Ar). 7,8-diméthoxy-l-méthyl-5-(4-pyridyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one IIae
En remplaçant dans l'exemple Ilaa l'acide benzène boronique par l'acide (ρyrid-4-yl))- 4,4,5,5-tetraméthyl-l,3-dioxolaborolane on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 25%. F : 170-172°C. 1H-RMN (DMSO, 200MHz) : δ 3,34 (s, 3H, NCH3), 3,68 (s, 3H, OCH3), 3,93 (s, 3H, OCH3), 4,25 (système AB, Δδ = 0,81, JAB = 10,5, 2H, CH2), 6,73 (s, IH Ar), 7,58 (d, 2H Ar, J = 6,1), 8,72 (d, 2H Ar, J = 5,9).
7,8-diméthoxy-l-méthyl-5-(3, 5 bis trifluorométhylphényl)-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Haf.
En remplaçant dans l'exemple Ilaa l'acide benzène boronique par l'acide 3, 5 bis trifluorométhylbenzène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 20 %. F : 180-182°C. 1H-RMN (CDCI3, 300MHz) : δ 3,44 (s, 3H, NCH3), 3,76-3,88 (m, 4H, IHCH2 + OCH3)„ 4,02 (s, 3H, OCH3), 4,89 (m, 1HCH2), 6,61 (s, IH Ar), 6,84 (s, IH Ar), 7,98 (s, IH Ar), 8,19 (s, 2H Ar).
5-(2-benzo [b] furyl)-7,8-diméthoxy-l-méthyl-l ,3-dihy dro-1 ,4-benzodiazépin-2-one Hag.
En remplaçant dans l'exemple Ilaa l'acide benzène boronique par l'acide 2- benzo[b]furane boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 70%. F : 139-141°C. 1H-RMN (CDCI3, 300MHz) : δ 3,40 (s, 3H, NCH3), 3,89 (s, 3H, OCH3), 4,00 (s, 3H, OCH3), 4,41 (système AB, Δδ ≈ 1,03, JAB = 10,3, 2H, CH2), 6,80 (s, IH Ar), 7,08 (s, IH Ar), 7,14-7,65 (m, 5H Ar).
5-(2-furyl)-7,8-diméthoxy-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one IIah.
En remplaçant dans l'exemple Ilaa l'acide benzène boronique par l'acide 2-furane boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 43%. F : 172-173°C. 1H- RMN (CDCI3, 200MHz) : δ 3,38 (s, 3H, NCH3), 3,88 (s, 3H, OCH3), 3,98 (s, 3H, OCH3), 4,28 (système AB, Δδ - 0,98, JAB = 10,5, 2H, CH2), 6,50-6,54 (m, IH Ar), 6,74-6,77 (m, 2H Ar), 7,07 (s, IH Ar), 7,59-7,61 (m, IH Ar).
5-(4-acétylphényl)-7,8-diméthoxy-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one liai.
En remplaçant dans l'exemple Ilaa l'acide benzène boronique par l'acide 4- acétylbenzène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 49%. F : 175-176°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 2,63 (s, 3H, CH3CO), 3,42 (s, 3H, NCH3), 3,75 (s, 3H, OCH3), 4,00 (s, 3H, OCH3), 4,30 (système AB, Δδ = 1,03, JAB = 10,3, 2H, CH2), 6,64 (s, IH Ar), 6,80 (s, IH Ar), 7,86 (système AB, Δδ = 0,23, JAB = 8,08, 4H Ar).
7,8-diméthoxy-5-(4-N,N-diméthylaminophényl)-l-méthyl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Haj .
En remplaçant dans l'exemple Ilaa l'acide benzène boronique par l'acide 4-N,N- diméthylaminobenzène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 10%. F : >290°C. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) : δ 3,02 (s, 6H, NCH3), 3,38 (s, 3H, NCH3), 3,74-3,78 (m, 4H, 1HCH2 + OCH3), 3,97 (s, 3H, OCH3), 4,67-4,71 (m, IHCH2), 6,66-6,81 (m, 4H Ar), 7,54-7,64 (m, 2H Ar). Masse : (M+H)+= 354,23.
7,8-diméthoxy-l-méthyl-5-(2-thiényl)-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one IIak.
En remplaçant dans l'exemple Ilaa l'acide benzène boronique par l'acide 2-thiophène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 66%. F : 180-182°C. 1H- RMN (CDCI3, 200MHz) : δ 3,38 (s, 3H, NCH3), 3,87 (s, 3H, OCH3), 3,99 (s, 3H, OCH3), 4,24 (système AB, Δδ = 0,91, JAB = 10,8, 2H, CH2), 6,77 (s, IH Ar), 7,05-7,49 (m, 4H Ar).
7,8-diméthoxy-5-(3-méthoxyphényl)-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one liai. En remplaçant dans l'exemple Ilaa l'acide benzène boronique par l'acide 3- méthoxybenzène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 38%. F : 99-102°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 3,40 (s, 3H, NCH3), 3,77 (s, 3H, OCH3), 3,86 (s, 3H, OCH3), 3,99 (s, 3H, OCH3), 4,31 (système AB, Δδ = 0,98, JAB = 10,7, 2H, CH2), 6,73 (s, IH Ar), 6,78 (s, IH Ar), 6,99-7,35 (m, 4H Ar).
7,8-diméthoxy-5-(2-méthoxyphényl)-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one Ilam.
En remplaçant dans l'exemple Ilaa l'acide benzène boronique par l'acide 2- méthoxybenzène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 54%. F : 153-154°C. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) : δ 3,43 (s, 3H, NCH3), 3,57 (s, 3H, OCH3), 3,68 (s, 3H, OCH3), 3,96 (s, 3H, OCH3), 4,31 (système AB, Δδ = 0,99, JAB ≈ 10,7, 2H, CH2), 6,53 (s, IH Ar), 6,75 (s, IH Ar), 6,86-7,51 (m, 4H Ar).
5-(5-indolyl)-7,8-diméthoxy-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one IIan.
En remplaçant dans l'exemple Ilaa l'acide benzène boronique par l'acide (1-tert- butyloxycarbonylindole)-5-boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 21%. F : 148-151°C. 1H-RMN (CDCI3, 300MHz) : δ 3,40 (s, 3H, NCH3), 3,92 (s, 3H, OCH3), 4,00 (s, 3H, OCH3), 4,32 (système AB, Δδ = 0,85, JAB = 10,9, 2H, CH2), 6,75 (s, IH Ar), 6,80 (s, IH Ar), 7,10-7,76 (m, 5H Ar), 9,50 (s large, IH échangeable, NH).
5-(6-benzyloxy-2-naphthyl)-7,8-diméthoxy-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4- benzodiazépin-2-one Hao.
En remplaçant dans l'exemple Ilaa l'acide benzène boronique par l'acide (6- benzyloxynaphthalène-2-boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 18%. F : 143-146°C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 3,43 (s, 3H, NCH3), 3,72 (s, 3H, OCH3), 4,01 (s, 3H, OCH3), 4,34 (système AB, Δδ ≈ 0,98, JAB = 10,6, 2H, CH2), 5,21 (s, 2H, CH2), 6,78 (s, IH Ar), 6,82 (s, IH Ar), 7,33-8,02 (m, 1 IH Ar). 7,8-diméthoxy-5-(6-méthoxy-2-naphthyl)-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin- 2-one Hap.
En remplaçant dans l'exemple Ilaa l'acide benzène boronique par l'acide (6- méthoxynaphthalène-2-boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 40%. F : 193-194°C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 3,43 (s, 3H, NCH3), 3,72 (s, 3H, OCH3), 3,95 (s, 3H, OCH3), 4,01 (s, 3H, OCH3), 4,34 (système AB, Δδ = 0,98, JAB = 10,6, 2H, CH2), 6,79 (s, IH Ar), 6,82 (s, IH Ar), 7,16-8,00 (m, 6H Ar).
5-(2-indolyl)-7,8-diméthoxy-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one Ilaq.
En remplaçant dans l'exemple Ilaa l'acide benzène boronique par l'acide (1-tert- butyloxycarbonylindole)-2-boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 21%. F : 146-148°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 3,39 (s, 3H, NCH3), 3,89 (s, 3H, OCH3), 4,00 (s, 3H, OCH3), 4,31 (système AB, Δδ = 0,87, JAB - 10,8, 2H, CH2), 6,75 (s, IH Ar), 6,79 (s, IH Ar), 7,12-7,65 (m, 5H Ar).
7,8-diméthoxy-l-méthyl-5-(pipéridin-l-yl)-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one Ilar
Chauffer à 110°C en tube scellé, un mélange de 100 mg (0,37 mmole) de 5-chloro-7,8- diméthoxy-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one XVπiaa et de 300μl (3 mmole) de pipéridine dans 10 mL d'EtOH pendant 48 heures. Evaporer à sec et purifier par chromatographie sur silice (CH2C12 50/ AcOEt 40/ EtOH 10). Triturer dans l'hexane, filtrer, sécher. On obtient 70mg d'une poudre beige. Rdt : 60%. F = 125-127°C. 1H- RMN (200MHz, DMSO) : δ 1,63-1,70 (m, 6H, 3 x CH2), 3,20-3,23 (m, 4H, 2 x CH2), 3,37 (s, 3H, NCH3), 3,91 (système AB, Δδ= 0,71, JAB = 11,5, 2H, 3-CH2), 3,94 (s, 3H, OCH3), 3,97 (s, 3H, OCH3), 6,73 (s, IH Ar), 6,99 (s, IH Ar).
7,8-diméthoxy-l-méthyl-5-[(E)-2-phényléthènyl]-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one lias. En remplaçant dans l'exemple Ilaa l'acide benzène boronique par l'acide (E)-2- phényléthènyl boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 20%. 1H- RMN (CDC13, 300MHz) : δ 3,38 (s, 3H, NCH3), 3,76 (s, 3H, OCH3), 3,98 (s, 3H, OCH3), 4,26 (système AB, Δδ = 0,93, JAB = 10,6, 2H, CH2), 6,77 (s, IH Ar), 7,00 (s, IH, =CHPh), 7,12 (s, 2H, =CH + IH Ar) 7,34-751 (m, 5H Ar). Masse : (M+H)+ = 337,21.
7,8-diméthoxy-l-méthyl-5-(2-phényléthynyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2- one Hat.
Ajouter sous atmosphère inerte à une solution de 240mg (0,89 mmole) 5-chloro-7, 8- diméthoxy-1 -méthyl- 1, 3 -dihydro- 1, 4-benzodiazépin-2-one XVIIIaa dans 7 ml de CH3CN, 17 mg (0,1 mmole) de PdCl2, 30 mg (0,16 mmole) de Cul. Laisser 5 min sous agitation, puis ajouter 68 mg (0,23 mmole) de PPh3, 185 μl de Net3 et 150. μl de phénylacétylène. Chauffer le mélange à 55°C pendant 3h. Evaporer à sec et purifier par chromatographie sur silice (AcOEt 1/ Hexane 1, puis AcOEt). Recristalliser dans l'EtOH. Rdt : 45%. 1H-RMN (DMSO, 200MHz) : δ 3,33 (s, 3H, NCH3), 3,70-3,91 (m,
7H, IHCH2 + 2OCH3), 4,50-5,60 (m, 1HCH2), 7,06 (s, IH Ar), 7,32 (s, IH Ar), 7,48-
768 (m, 5H Ar). Masse : (M+H)+= 335,16.
7,8-diméthoxy-l-méthyl-5-(2-méthylphényl)-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one,
Ilau.
En remplaçant dans l'exemple Ilaa l'acide benzène boronique par l'acide 2- méthylbenzène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 30%. F : 139-141°C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 1,99 (s, 3H, CH3), 3,44 (s, 3H, NCH3), 3,66 (s, 3H, OCH3), 3,98 (s, 3H, OCH3), 4,31 (système AB, Δδ = 0,99, JΛE = 10,3, 2H, CH2), 6,46 (s, IH Ar), 6,77 (s, IH Ar), 7,15-7,41 (m, 4H Ar).
7,8-diméthoxy-l-méthyl-5-(N-tetrahydro-l,2,3,4-isoquinolyl)-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Ilav. En remplaçant dans l'exemple Har la pipéridine par la tetrahydro-l,2,3,4-isoquinoléine on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 35%. F : 154-157°C. 1H-RMN (DMSO, 300MHz) : δ 2,70-3,10 (m, 2H, CH2), 3,23 (s, 3H, NCH3), 3,41-3,54 (m, 3H, 1CH2 + 1HCH2), 3,78 (s, 3H, OCH3), 3,88(s, 3H, OCH3), 3,98 - 4,01 (m, 1HCH2), 4,33 - 4,44 (m, 2H, CH2), 6,97 (s, IH Ar), 7,02 (s, IH Ar), 7,15 (s, 4H Ar). Masse : (M + H)+ = 366,19.
7,8-diméthoxy-5-(4-méthoxyphényl)-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one, Haw.
En remplaçant dans l'exemple Ilaa l'acide benzène boronique par l'acide 4- méthoxybenzène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 30%. F : 163-165°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 3,39 (s, 3H, NCH3), 3,76 (s, 3H, OCH3), 3,86 (s, 3H, OCH3), 3,98 (s, 3H, OCH3), 4,25 (système AB, Δδ = 0,98, JAB = 10,5, 2H, CH2), 6,74-6,93 (m, 4H Ar), 7,59 (s, IH Ar), 7,63 (s, IH Ar).
5-(3-bromophényl)-7,8-diméthoxy-l-méthyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2- one Ilax.
En remplaçant dans l'exemple Ilaa l'acide benzène boronique par l'acide 3- bromobenzène boronique on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 38%. 1H- RMN (DMSO, 200MHz) : δ 3,33 (s, 3H, NCH3), 3,66 (s, 3H, OCH3), 3,92 (s, 3H, OCH3), 4,23 (système AB, Δδ = 0,98, JAB = 10, 2H, CH2), 6,72 (s, IH Ar), 7,12 (s, IH Ar), 7,37-7,80 (m, 4H Ar).
5-(l,l'-biphényl-3-yl)-7,8-diméthoxy-l-méthyI-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2- one Hay.
Chauffer à 115°C pendant 12 h et sous atmosphère inerte un mélange de 100 mg (0,26 mmole) de 5-(3-bromophenyl)-7,8-dimethoxy-l-méthyl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazepin-2-one Ilax, 38 mg (0,31 mmole) d'acide benzène boronique, 63 mg (0,30 mmole) de K3PO4, 9 mg (0,020 mmole) de tétrakis(triphénylphosphine) Pd (0) dans 1 mL de DMF. Laisser revenir à température ambiante. Ajouter 80 mL d'H2O et extraire 3 fois avec 50 mL d'Et2O. Sécher les fractions organiques sur Na2SO4. Purifier par chromatographie (AcOEt 1/Hex 1). Recristalliser dans EtOH. On obtient 13 mg de produit titre sous forme de cristaux incolores. Rdt : 13%. F : 127°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 3,42 (s, 3H, NCH3), 3,77 (s, 3H, OCH3), 4,00 (s, 3H, OCH3), 4,34 (système AB, Δδ = 1,00, JAB = 10,5, 2H, CH2), 6,78 (s, IH Ar), 6,80 (s, IH Ar), 7,39- 7,90 (m, 9H Ar).
7,8-diméthoxy-l-méthyl-5-(2-phényléthyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one Haz.
Laisser sous agitation un mélange de 80 mg (0,24 mmole) de 7,8-diméthoxy-l-méthyl-5- (2-phényléthynyl)-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one 132 ,15mg de Pd/C à 10% en poids dans 5 ml de MeOH et 5ml deCH2C12 sous 70 psi d'H2 pendant 48h. Filtrer la suspension sur célite, rincer 3X10 ml de MeOH. Evaporer à sec et purifier par chromatographie sur silice (AcOEt 1/ Hexane 1, puis AcOEt). Rdt : 5%. F : 112-115°C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 2,95-3,07 (m, 4H, CH2CH2), 3,28 (s, 3H, NCH3), 3,87 (s, 3H, OCH3), 3,93 (s, 3H, OCH3), 4,10 (système AB, Δδ = 0,96, JAB = 10,2, 2H, CH2), 6,67 (s, IH Ar), 6,78 (s, IH Ar), 7,15-7,25 (m, 5H Ar). Masse : (M + H)+ = 339,15
EXEMPLE 4 : SYNTHESE DES COMPOSES DE FORMULE GENERALE II SELON L'INVENTION SELON UNE DEUXIEME VOIE
4.1. Synthèse des Intermédiaires.
2-éthoxy-l-méthoxy-4-nitrobenzène XIXaa.
Ajouter sous atmosphère inerte, à 0°C, une solution de 10 g (59 mmoles) de 2-éthoxy-5- nitrophénol dissout dans 125 mL de DMF, sur une solution de 2,6 g (65 mmoles) de NaH à 60% dans l'huile dissout dans 125 mL de DMF. Après 30 minutes à température ambiante, ajouter au goutte à goutte 5,2 mL (65 mmoles) de EtI à 0°C. Laisser 12 heures à température ambiante. Ajouter 1,5 L d'un mélange eau-glace. Filtrer le précipité et laver 3 fois avec 100 mL d'eau puis 1 fois avec 100 mL de pentane. On obtient 9,8 g de produit titre sous forme d'une poudre blanche. Rdt : 93%. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 1,52 (t, 3H, -CH3), 3,98 (s, 3H, OCH3), 4,20 (q, 2H, OCH2), 6,91 (d, IH Ar), 7,75 (d, lH Ar), 7,91 (dd, lH Ar).
l,2-diéthoxy-4-nitrobenzène XIXab.
Ajouter sous atmosphère inerte, à 0°C, une solution de 20 g (0,13 moles) de 4- nitrobenzène-l,2-diol dissout dans 150 mL de DMF, sur une solution de 11,35 g (0,28 moles) de NaH à 60% dans l'huile dissout dans 150 mL de DMF. Après 30 minutes à température ambiante, ajouter au goutte à goutte 5,2 mL (65 mmoles) de EtI à 0°C. Laisser 12 heures à température ambiante. Ajouter 2 L d'un mélange eau-glace. Filtrer le précipité et laver 3 fois avec 100 mL d'eau puis 1 fois avec 100 mL de pentane. On obtient 20,4 g de produit titre sous forme d'une poudre blanche. Rdt : 76%. ^-RlvIN (CDC13, 300MHz) : δ 1,47-1,53 (m, 6H, 2 fois -CH3), 4,14-4,20 (m, 4H, 2 fois OCH2), 6,88 (d, IH Ar), 7,74 (d, IH Ar), 7,89 (dd, IH Ar).
3-éthoxy-4-méthoxyaniline XXaa.
Laisser sous pression d'hydrogène (Patm) pendant 12h , 5 g de 2-éthoxy-l~méthoxy-4- nitrobenzène (XIXaa), 500 mg de palladium à 10% sur charbon (10% en poids de produit à réduire), dans 200 L de méthanol. Filtrer sur cellite, rincer plusieurs fois au méthanol. Evaporer à sec. Reprendre à l'éther et évaporer. On obtient 3,28 g de produit titre sous forme d'une poudre blanche rosée. Rdt : 79%. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 1,46 (t, 3H, -CH3), 3,33 (s, 2H échangeable, -NH2), 3,81 (s, 3H, OCH3), 4,05 (q, 2H, OCH2), 6,22(d, IH Ar), 6,28 (dd, IH Ar), 6,71 (d, IH Ar).
3,4-diéthoxyaniline XXab. En remplaçant dans l'exemple XXaa le 2-éthoxy-l-méthoxy-4-nitrobenzène (XIXaa) par le l,2-diéthoxy-4-nitrobènzene (XIXab) on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 80%.1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 1,36-1,46 (m, 6H, 2 fois -CH3), 3,44 (s, 2H échangeable, -NH2), 3,97-4,07 (m, 4H, 2 fois OCH2), 6,19 (dd, IH Ar), 6,23 (d, IH Ar), 6,73 (d, lH Ar).
(2-amino-4,5-diméthoxyphényl)(phényl)méthanone XXIaa.
Ajouter, à 0°C et sous atmosphère inerte, à une solution de 35 mL de tribromure de bore (1M/CH2C12, 35,8 mmol), 5 g de 3,4-diméthoxyaniline (32,6 mmol) dissout dans 30 mL de dichloroéthane, 6,7 mL de benzonitrile (65,2 mmol), et 4,79 g d'AlCl3 (35,8 mmol). Agiter 30 minutes à température ambiante. Evaporer le dichlorométhane. Chauffer à reflux 12h. Laisser refroidir. Additionner 35 mL d'HCl 1M à 0°C, agiter à 75°C pendant une heure. Additionner 150 mL d'eau, et extraire par 3 fois 200 mL de CH2C12. Sécher les fractions organiques sur Na2SO . Purifier par chromatographie (AcOEt 1/Hexane 2). On obtient 6,1 g de produit titre sous forme d'une poudre jaune. Rdt : 73%. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 3,66 (s, 3H, -OCH3), 3,92 (s, 3H, -OCH3), 6,22 (s, 2H échangeable + IH, IH Ar + -NH2 ), 6,95 (s, IH Ar), 7,46-7,51 (m, 3H Ar), 7,61-7,64 (m, 2H Ar).
(2-amino-4-bromophényl)(4-bromophényl)méthanone XXIab.
En remplaçant dans l'exemple XXIaa la 3,4-diméthoxyaniline par la 3-bromoaniline, et le benzonitrile par le 4 bromobenzonitrile, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 17%. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) : 6,18 (s, 2H échangeable , -NH2 ), 6,76 (dd, IH Ar), 6,97 (d, IH Ar), 7,30 (t, IH Ar), 7,61 (système AB, Δδ = 0,13, JAB = 8,3, 4H Ar).
(2-amino-5-iodophényl)[3-(trifluorométhyl)phényl]méthanone XXIac.
En remplaçant dans l'exemple XXIaa la 3,4-diméthoxyaniline par la 4-iodoaniline, et le benzonitrile par le 3-trifluorométhyl-benzonitrile, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 10%. 1H-RMN (DMSO, 300MHz) : δ 6,41 (d, 2H Ar), 6,74 (m, IH Ar), 7,06 (d, IH Ar), 7,26-7,38 (m, 2H Ar), 7,55-7,58 (m, IH Ar).
2-amino-3-bromo-4,5-diméthoxybenzophénone,XXIad
Ajouter goutte à goutte et à 0°C à une solution de 900mg (3,5 mmole) de (2-amino-4,5- diméthoxyphényl)(phényl)méthanone (XXIaa), dans 60 ml de DMSO, 15g d'HBr à 40% en poids dans l'eau. Chauffer à 60°C pendant 24h. Ajouter 400 ml d'H2O et extraire avec 4 X 200 ml d 'AcOEt ; sécher sur MgSO4, évaporer l' AcOEt et purifier par chromatographie sur silice (AcOEt 1 / Hex 4). Rdt : 65%. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 3,67 (s, 3H, OCH3), 3,97 (s, 3H, OCH3), 6,59 (s, 2H, NH2), 7,06 (s, IH Ar), 7,47-7,65 (m, 5H Ar). Masse : (M + H)+ = 335,98 + 337,98.
(2-amino-5-méthoxyphényl) [3-(trifluorométhyl)phényl] méthanone XXIae.
En remplaçant dans l'exemple XXIaa la 3,4-dimethoxyaniline par la 4-méthoxyaniline, et le benzonitrile par le 3-trifluorométhyl-benzonitrile, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 23%. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) : δ 3,70 (s, 3H, OCH3), 6,18-6,24 (m, 2H Ar), 6,35 (s, 2H échangeable, -NH2), 7,35-7,81 (m, 6H Ar).
(2-amino-4,5-diméthoxyphényl)(4-bromophényl)méthanone XXIaf.
En remplaçant dans l'exemple XXIaa le benzonitrile par le 4-bromobenzonitrile, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 82%. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 3,67 (s, 3H, -OCH3), 3,91 (s, 3H, -OCH3), 6,20 (s, 2H échangeable + IH, IH Ar + -NH2 ), 6,86 (s, IH Ar), 7,55 (système AB, Δδ - 0,10, JAB = 8,7, 4H Ar).
(2-amino-4,5-diéthoxyphényl)(phényl)méthanone XXIag.
En remplaçant dans l'exemple XXIaa la 3,4-diméthoxyaniline par la 3,4-diéthoxyaniline (XXab). Purifier par chromatographie (AcOEt 1/ Hexane 4), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 35%. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 1,32 (t, 3H, -CH3), 1,48 (t, 3H, -CH3), 3,85 (q, 2H, OCH2), 4,10 (q, 2H, OCH2), 6,19 (s, IH Ar), 6,23 (s, 2H échangeable, -NH2), 6,99 (s, IH Ar), 7,42-7,62 (m, 5H Ar).
(7-amino-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)(phényl)méthanone XXIah.
En remplaçant dans l'exemple XXIaa la 3, 4-diméthoxy aniline par la 2,3-dihydro-l,4- benzodioxin-6-amine on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 49%. Le produit est utilisé tel quel.
(2-amino-4,5-diméthoxyphényl)(3-bromophényl)méthanone XXIai.
En remplaçant dans l'exemple XXIaa le benzonitrile par le 3-bromobenzonitrile, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 32%. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 3,70 (s, 3H, -OCH3), 3,95 (s, 3H, -OCH3), 6,23 (s, IH Ar), 6,28 (s, 2H échangeable, - NH2 ), 6,88 (s, IH Ar), 7,32 (s, IH Ar), 7,40 (s, IH Ar), 7,53-7,59 (m, IH Ar), 7,63- 7,69 (m, IH Ar), 7,78-7,80 (m, IH Ar).
(2-amino-4,5-diméthoxyphényl)(2-bromophényl)méthanone XXIaj .
En remplaçant dans l'exemple XXIaa le benzonitrile par le 2-bromobenzonitrile, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 30%. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) : δ 3,60 (s, 3H, -OCH3), 3,92 (s, 3H, -OCH3), 6,20 (s, IH Ar), 6,51 (s, 2H échangeable, - NH2), 6,57 (s, IH Ar), 7,29-7,42 (m, 3H Ar), 6,64-7,69 (m, IH Ar).
(2-amino-4-éthoxy-5-méthoxyphényI)(phényl)méthanone XXIak.
En remplaçant dans l'exemple XXIaa la 3,4-diméthoxyaniline par la 3-éthoxy-4- méthoxyaniline (XXaa). Purifier par chromatographie (AcOEt 1/ Hexane 4), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 53%. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 1,52 (t, 3H, -CH3), 3,66 (s, 3H, OCH3), 4,13 (q, 2H, OCH2), 6,19(s, 2H échangeable, -NH2), 6,20 (s, IH Ar) 6,95 (s, IH Ar), 7,43-7,64 (m, 5H Ar).
(2-amino-4-méthoxyphényl)(phényl)méthanone XXIaI. En remplaçant dans l'exemple XXIaa la 3, 4-diméthoxy aniline par la 3-méthoxyaniline. Purifier par chromatographie (AcOEt 1/ Hexane 3), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 68%. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 3,82 (s, 3H, OCH3), 6,15-6,20 (m, 2H Ar), 6,37 (s, 2H échangeable, -NH2), 7,38-7,65 (m, 6H Ar).
(2-amino-5-méthoxyphényl)(phényl)méthanone XXIam.
En remplaçant dans l'exemple XXIaa la 3,4-diméthoxyaniline par la 4-méthoxyaniline. Purifier par chromatographie (AcOEt 1/ Hexane 3), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 43%. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 3,66 (s, 3H, OCH3), 5,72 (s, 2H échangeable, -NH2), 6,73 (d, IH Ar), 6,96-7,02 (m, 2H Ar), 7,44-7,54 (m, 3H Ar), 7,67-7,70 (m, 2H Ar).
(2-amino-5- hydroxy-4-méthoxyphényl)(phényl)méthanone XXIan.
Ajouter goutte à goutte à 400mg (1,55 mmole) de (2-amino-4,5- diméthoxyphényl)(phényl)méthanone (XXIaa), 2,1 ml d'HBr à 40% en poids dans l'eau. Chauffer à 95°C pendant 12h. Ajouter à 0°C de l'ammoniaque jusqu'à PH = 8, 9. Ajouter 100 ml d'H2O et extraire avec 3 X 100 ml de CH2C12. Sécher sur MgSO4, évaporer le CH2C12 et purifier par chromatographie sur silice (AcOEt 1 / Hex 4 puis 1 / 1). Rdt : 45%. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 3,92 (s, 3H, OCH3), 6,20 (s, IH Ar), 7,00 (s, IH Ar), 7,42-7,61 (m, 5H Ar).
(2-amino-5-éthoxy-4-méthoxyphényl)(phényl)méthanone XXIao.
Ajouter, à 0°C et sous atmosphère inerte, à une solution de 300 mg (1,23 mmole) de (2- amino-5- hydroxy-4-méthoxyphényl)(phényl)méthanone (XXIan). dans 5 ml de DMF, 50 mg (1,25 mmole) de NaH à 60% dans l'huile. Laisser sous agitation à température ambiante pendant lh. Ajouter goutte à goutte à 0°C, 210 mg (1,35 mmole) d'iodure d'éthyle. Laisser sous agitation à température ambiante pendant la nuit. Ajouter 50 ml d'H2O et extraire avec 3 X 50 ml d'AcOEt; sécher sur MgSO4, évaporer l'AcOEt et purifier par chromatographie sur silice (AcOEt 1 / Hex 1). Rdt : 85%. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 1,26-1,36 (m, 3H, OCH2CH3), 3,81-3,87 (m, 2H, OCH2CH3), 3,90 (s, 3H, OCH3), 6,20 (s, IH Ar), 6,96 (s, IH Ar), 7,42-7,61 (m, 4H Ar).
4.2. Synthèse des Produits de formule XXII
Les composés suivants ont été synthétisés :
7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one XXIIaa
8-bromo-5-(4-bromophényl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one XXIIab 7-iodo-5-[3-(trifluorométhyl)phényl]-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one XXIIac 7,8-diméthoxy-3-isobutyl-5-phényl-l ,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazépin-2-one XXIIad. 7-méthoxy-5-[3-(trifluorométhyl)phényl]-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one XXIIae
5-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one XXIIaf 7,8-diéthoxy-5-ρhényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one XXIIag 10-phényl-2,3,6,8-tétrahydro-7H-[l,4] dioxino [2,3-h][l,4]benzodiazépin-7-one XXIIah 7,8-diéthoxy-3-méthyl-5-phényl-l ,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazépin-2-one XXIIai 3-benzyl-7,8-diéthoxy-5-phényl-l ,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazépin-2-one XXIIaj 5-(3-bromophényl)-7,8-diméthoxy- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one XXIIak 5-(2-bromophényl)-7,8-diméthoxy-l ,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazépin-2-one XXIIai 8-éthoxy-7-méthoxy-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one XXIIam 8-méthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one XXIIan 7-méthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one XXIIao
3-benzyl-7,8-diméthoxy-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one XXIIap. 7,8-diméthoxy-3-méthyl-5-phényl-l ,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazépin-2-one XXIIaq. 7,8-diméthoxy-3-(lH-imidazol-4-ylméthyl)-5-ρhényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one XXIIar. 7,8 -diméthoxy-3 -( 1 H-indol-3 -ylméthyl)-5 -phényl- 1 ,3 -dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2- one XXIIas.
7,8-diméthoxy-3-(2-méthylthioéthyl)-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one XXIIat. (S) 3-benzyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l ,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazépin-2-one XXIIau. (S)-butylcarbamate de (7,8-diméthoxy-5-phényl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-l,4- benzodiazépin-3-yl)benzyl XXIIav.
(S)-3-(4-aminobutyl)-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one XXIIaw
(S)-N- [4-(7 , 8-diméthoxy-2-oxo-5 -phényl-2,3 -dihydro- 1 H- 1 ,4-benzodiazépin-3 - yl)butyl]acétamide XXIIax.
(S)-Bis trifluoroacetate de N-[4-(7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4- benzodiazépin-3 -yl)butyl] guanidinium XXIIay 7 , 8-diméthoxy-3 ,5 -diphényl- 1 ,3 -dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one XXIIaz
3,5-diphényl-8-éthoxy-7-méthoxy-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one XXirba. 3-benzyl-8-éthoxy-7-méthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one XXIIbb. 5-phényl-7-émoxy -8-méthoxy-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one XXIIbc
7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one XXHaa.
Chauffer à reflux pendant 36 h et sous atmosphère inerte un mélange de 4,5 g (17,6 mmole) de (2-amino-4,5-diméthoxyphényl)(phényl)méthanone (XXIaa), 5 g (36 mmole) de glycinate d'éthyle.HCl, et 30 ml de pyridine anhydre. Ajouter quatres fractions 2,5 g (18 mmol) de glycinate d'éthyle.HCl, toutes les six heures. Laisser revenir à température ambiante. Evaporer à sec. Verser 200 ml d'eau. Extraire par 3 fois 300 ml de dichloromethane. Sécher les fractions organiques sur Na2SO4 Purifier par chromatographie (AcOEt 3/Hexane 1/ 3% triéthylamine). Recristalliser dans EtOH/EtO . On obtient 2.2 g de produit titre sous forme de cristaux incolores. Rdt : 43%. F :248-250 °C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz): δ 3,71 (s, 3H, OCH3), 3,95 (s, 3H, OCH3), 4,31 (s, 2H, CH2), 6,64 (s, IH Ar), 6,70 (s, IH Ar), 7,27-7,59 (m, 5H Ar), 9,40 (s, IH échangeable, -NH).
8-bromo-5-(4-bromophényl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one XXHab. En remplaçant dans l'exemple XXIIaa la (2-amino-4,5-diméthoxyphényl)(phényl) méthanone (XXIaa) par la (2-amino-4-bromophényl)(4-bromophényl) méthanone (XXIab), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 3%. F : 299 °C. 1H-RMN (DMSO, 200MHz) : δ 4,18 (s, 2H, CH2), 7,21 (d, IH Ar), 7,35-7.46 (m, 5H Ar), 7,63- 7,68 (m, 2H Ar), 10,65 (s, IH échangeable, -NH).
7-iodo-5- [3-(trifluorométhyl)phényl] -1 ,3-dihy dro-2H-l ,4-benzodiazépin-2-one XXHac.
En remplaçant dans l'exemple XXIIaa la (2-amino-4,5-diméthoxyphényl)(ρhényl) méthanone (XXIaa) par la (2-amino-5-iodophényl)[3-(trifluorométhyl)phényιj méthanone (XXIac), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 5%. F : 209°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 4,36 (s, 2H, CH2), 6,92 (d, IH Ar), 7,51-7.59 (m, 2H Ar), 7,76-7.89 (m, 4H Ar), 8,30 (s, IH échangeable, -NH).
7,8-diméthoxy-3-isobutyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one XXHad.
En remplaçant dans l'exemple XXIIaa le chlorhydrate du glycinate d'éthyle par le chlorhydrate du leucinate d'éthyle on obtient de la même manière le produit titre. Rdt :
30%. F : 198-201 °C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 0,85-0,87 (m, 3H, CH3), 1,03-1,05
(m, 3H, CH3), 1,94-2,05 (m, 2H, CH2), 2,3-2,4 (m, 1HCH2), 3,62-3,68 (m, 1HCH2),
3,74 (s, 3H, OCH3), 3,96 (s, 3H, OCH3), 6,63 (s, IH Ar), 6,73 (s, IH Ar), 7,37-7,58 (m,
5H Ar), 9,04 (s, IH, NH).
7-méthoxy-5-[3-(trifluorométhyl)phényl]-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one
XXIIae.
En remplaçant dans l'exemple XXIIaa la (2-amino-4,5-diméthoxyρhényl)(phényl) méthanone (XXIaa) par la (2-amino-5-méthoxyphényl)[3-(trifluorométhyl) phényljméthanone (XXIae), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 75%. F : 197-199°C. 1H-RMN (DMSO, 300MHz): δ 3,68 (s, 3H, OCH3), 4,16 (s, 2H, CH2), 6,74 (s, IH Ar), 7,23 (s, IH Ar), 7,68-7,90 (m, 4H Ar), 10,41 (s, IH échangeable, -NH). 5-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one XXIIaf.
En remplaçant dans l'exemple XXIIaa la (2-amino-4,5-diméthoxyphényl)(phényl) méthanone (XXIaa) par la (2-amino-4,5-diméthoxyphényl)(4-bromophényl) méthanone (XXIaf), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 43%. Rdt : 73%. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 3,74 (s, 3H, OCH3), 3,96 (s, 3H, OCH3), 4,30 (s, 2H, CH2), 6,78 (s, IH Ar), 6,80 (s, IH Ar), 7,50 (système AB, Δδ = 0,08, JAB = 8,3, 4H Ar), 8,75 (s, IH échangeable, -NH).
7,8-diéthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one XXIIag.
En remplaçant dans l'exemple XXIIaa, la (2-amino-4,5-diméthoxyphényl)(phényl) méthanone (XXIaa) par la (2-amino-4,5-diéthoxyphényl)(phényl)méthanone (XXIag), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 60%. F : 233-236°C. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz): δ 1,39 (t, 3H, CH3), 1,54 (t, 3H, CH3), 3,94 (q, 2H, OCH2), 4,18 (q, 2H, OCH2), 4,35 (s, 2H, CH2), 6,66 (s, IH Ar), 6,74 (s, IH Ar), 7,36-7,63 (m, 5H Ar), 9,51 (s, IH échangeable, -NH).
10-phényl-2,3,6,8-tétrahydro-7H-[l,4] dioxino [2,3-h][l,4]benzodiazépin-7-one XXIIah.
En remplaçant dans l'exemple XXIIaa, la (2-amino-4,5-diméthoxyphényl)(phényl) méthanone (XXIaa) par (7-amino-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)(phényl) méthanone (XXIah), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 15%. F : 263-265°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz): δ 4,21-4,49 (m, 6H, -OCH2CH2O- + CH2), 6,64 (s, IH Ar), 6,80 (s, IH Ar), 7,32-7,58(m, 5H Ar), 8,37 (s, IH échangeable, -NH).
7,8-diéthoxy-3-méthyI-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one XXIIai.
En remplaçant dans l'exemple XXIIaa, la (2-amino-4,5-diméthoxyphényl)(phényl) méthanone (XXIaa) par la (2-amino-4,5-diéthoxyphényl)(phényl)méthanone (XXIag), ainsi que le glycinate d'éthyle.HCl par l'analilate de méthyl.HCl, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 13%. F : 195-198 °C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz): δ 1,39 (t, 3H, CH3), 1,54 (t, 3H, CH3), 1,77 (d, 3H, CH3), 3,80 (q, IH, CH), 3,94 (q, 2H, OCH2), 4,18 (q, 2H, OCH2), 6,64 (s, IH Ar), 6,75 (s, IH Ar), 7,36-7,63 (m, 5H Ar), 9,10 (s, IH échangeable, -NH).
3-benzyl-7,8-diéthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one XXIIaj.
En remplaçant dans l'exemple XXIIaa, la (2-amino-4,5-diméthoxyphényl)(phényl) méthanone (XXIaa) par la (2-amino-4,5-diéthoxyphényl)(phényl)méthanone (XXIag), ainsi que le glycinate d'éthyle.HCl par le phénylanalilate de méthyl.HCl, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 19%. F : 110-112 °C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz): δ 1,38 (t, 3H, CH3), 1,55 (t, 3H, CH3), 3,61-3,66 (m, 2H, CH2), 3,82-3,98 (m, 3H, CH + OCH2), 4,18 (q, 2H, OCH2), 6,64 (s, IH Ar), 6,75 (s, IH Ar), 7,25-7,57 (m, 10H Ar), 8,65 (s, IH échangeable, -NH).
5-(3-bromophényl)-7,8-diméthoxy-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one XXIIak.
En remplaçant dans l'exemple XXIIaa la (2-amino-4,5-diméthoxyphényl)(phényl) méthanone (XXIaa) par la (2-amino-4,5-diméthoxyphényl)(3-bromophényl) méthanone (XXIai), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 72%. F : 256-258 °C. 1H- RMN (DMSO, 300MHz) : δ 3,61 (s, 3H, OCH3), 3,82 (s, 3H, OCH3), 4,10 (s, 2H, CH2), 6,69 (s, IH Ar), 6,83 (s, IH Ar), 7,37-7,45 (m, 2H Ar), 7,67-7,73 (m, 2H Ar), 10,34 (s, IH échangeable, -NH).
5-(2-bromophényl)-7,8-diméthoxy-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one XXIIai.
En remplaçant dans l'exemple XXIIaa la (2-amino-4,5-diméthoxyphényl)(phényl) méthanone (XXIaa) par la (2-amino-4,5-diméthoxyphényl)(2-bromophényl) méthanone (XXIaj), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 27%. F : 280-281 °C. 1H- RMN (DMSO, 300MHz) : δ 3,49 (s, 3H, OCH3), 3,81 (s, 3H, OCH3), 4,12 (s, 2H, CH2), 6,33 (s, IH Ar), 6,80 (s, IH Ar), 7,36-7,42 (m, IH Ar), 7,49-7,51 (m, 2H Ar), 7,63- 7,65 (m, IH Ar), 10,43 (s, IH échangeable, -NH). 8-éthoxy-7-méthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one XXIIam.
En remplaçant dans l'exemple XXIIaa, la (2-amino-4,5-diméthoxyphényl)(phényl) méthanone (XXIaa) par la (2-amino-4-éthoxy-5-méthoxyphényl)(phényl) méthanone (XXIak), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 60%. 1H-RMN (CDC13, 300MHz): δ 1,54 (t, 3H, CH3), 3,73 (s, 3H, OCH3), 4,17 (q, 2H, OCH2), 4,33 (s, 2H, CH2), 6,58 (s, IH Ar), 6,73 (s, IH Ar), 7,40-7,47 (m, 3H Ar), 7,58-7,61 (m, 3H Ar), 8,47 (s, IH échangeable, -NH).
8-méthoxy-5-phényl-l ,3-dihy dro-2H-l ,4-benzodiazépin-2-one XXIIan.
En remplaçant dans l'exemple XXIIaa la (2-amino-4,5-diméthoxyphényl)(phényl) méthanone (XXIaa) par la (2-amino-4-méthoxyphényl)(phényl)méthanone (XXIal), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 48%. F : 174- 176°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz): δ 3,87 (s, 3H, OCH3), 4,32 (s, 2H, CH2), 6,63-6,72 (m, 2H Ar), 7,20-7,56 (m, 6H Ar), 9,33 (s, IH échangeable, -NH).
7-méthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one XXIIao.
En remplaçant dans l'exemple XXIIaa la (2-amino-4,5-diméthoxyphényl)(phényl) méthanone (XXIaa) par la (2-amino-5-méthoxyphényl)(ρhényl)méthanone (XXIam), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 32%. F : 220-222°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz): δ 3,72 (s, 3H, OCH3), 4,32 (s, 2H, CH2), 6,78 (m, IH Ar), 7,01 (m, 2H Ar), 7,33-7,48 (m, 3H Ar), 7,56-7,60 (m, 2H Ar), 8,86 (s, IH échangeable, -NH).
3-benzyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one XXHap
En remplaçant dans l'exemple XXIIaa le chlorhydrate du glycinate d'éthyle par le chlorhydrate du phénylalalinate d'éthyle on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 55%. F : 216-218°C. 1H-RMN (DMSO, 200MHz) : δ 3,37-3,49 (m, 2H, CH2), 3,58-3,71 (m, 4H, 1CH + OCH3), 3,84 (s, 3H, OCH3), 6,65 (s, IH Ar), 6,82 (s, IH Ar), 7,22-7,48 (m, 10H Ar), 10,40 (s, IH, NH). 7,8-diméthoxy-3-méthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one XXIIaq
En remplaçant dans l'exemple XXIIaa le chlorhydrate du glycinate d'éthyle par le chlorhydrate de l'alalinate d'éthyle on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 50%. F : 247-248°C. 1H-RMN (DMSO, 200MHz) : δ 1,52-1,55 (m, 3H, CH3), 3,62-3,65 (m, 4H, 1CH + OCH3), 3,85 (s, 3H, OCH3), 6,70 (s, IH Ar), 6,82 (s, IH Ar), 7,43-7,56 (m, 10H Ar), 10,30 (s, IH, NH). Masse : (M + H)+ = 311,12.
7,8-diméthoxy-3-(lH-imidazoI-4-yIméthyI)-5-phényI-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one XXIIar.
En remplaçant dans l'exemple XXIIaa le chlorhydrate du glycinate d'éthyle par le dichlorhydrate de l'histidinate d'éthyle on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 5%. F : 195°C, dégradation. 1H-RMN (DMSO, 200MHz) : δ 3,30-3,35 (m, 2H, CH2), 3,62 (s, 3H, OCH3), 3,70-3,76 (m, IH, CH), 3,85 (s, 3H, OCH3), 6,70 (s, IH Ar), 6,82 (s, IH Ar), 6,90 (s, IH Imidazole), 7,47-7,53 (m, 5H Ar), 7,70 (s, IH Imidazole), 10,37 (s, IH, NH), 12,40 (s large, IH, NH). Masse : (M + H)+ = 377,15.
7,8-diméthoxy-3-(lH-indol-3-ylméthyl)-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one XXIIas.
En remplaçant dans l'exemple XXIIaa le chlorhydrate du glycinate d'éthyle par le dichlorhydrate du tryptophanate d'éthyle on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 10%. F : 180-185°C. 1H-RMN (DMSO, 200MHz) : δ 3,44-3,57 (m, 5H, 1CH2 + OCH3), 3,83 (s, 3H, OCH3), 4,35-4,41 (m, IH, CH), 6,64 (s, IH Ar), 6,80 (s, IH Ar), 6,97-7,07 (m, 2H Ar), 7,21-7,63 (m, 7H Ar), 10,37 (s, IH, NH), 10,83 (s, IH, NH Indole). Masse : (M + H)+ = 426,19.
7,8-diméthoxy-3-(2-méthylthioéthyl)-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2- one XXHat. En remplaçant dans l'exemple XXIIaa le chlorhydrate du glycinate d'éthyle par le chlorhydrate du méthionate d'éthyle on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 15%. F : 126-128°C. 1H-RMN (DMSO, 300MHz) : δ 2,04 (s, 3H, SCH3), 2,49-2,51 (m, 2H, SCH2), 2,59-2,72 (m, 2H, CH2), 3,57-3,62 (m, 4H, 1CH + OCH3), 3,83 (s, 3H, OCH3), 6,68 (s, IH Ar), 6,81 (s, IH Ar), 7,42-7,54 (m, 5H Ar), 10,37 (s, IH, NH). Masse : (M + H)+ = 371,12.
(S)-3-benzyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one XXIIau.
En remplaçant dans l'exemple XXIIaa le chlorhydrate du glycinate d'éthyle par le chlorhydrate du L-phénylalalinate d'éthyle on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 50%. 1H-RMN (DMSO, 200MHz) : δ 3,28-3,45 (m, 2H, CH2), 3,55-3,68 (m, 4H, 1CH + OCH3), 3,80 (s, 3H, OCH3), 6,61 (s, IH Ar), 6,78 (s, IH Ar), 7,15-7,43 (m, 10H Ar), 10,34 (s, IH, NH). Masse : (M + H)+ = 387,14.
(S)-butylcarbamate de (7,8-diméthoxy-5-phényl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-l,4- benzodiazépin-3-yl)benzyl XXHav.
En remplaçant dans l'exemple XXIIaa le chlorhydrate du glycinate d'éthyle par le chlorhydrate du 377 lysine Z on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 20%. F : 95-98°C. 1H-RMN (DMSO, 300MHz) : δ 1,26-1,44 (m, 4H, 2CH2), 1,95-1,97 (m, 2H, CH2), 2,95-3,03 (m, 2H, CH2), 3,31-3,35 (m, H, CH), 3,55 (s, 3H, OCH3), 3,81 (s, 3H, OCH3), 4,95 (s, 2H, CH2), 6,62 (s, IH Ar), 6,77 (s, IH Ar), 7,20-7,29 (m, 6H, 1NH + 5H Ar), 7,39-7,47 (m, 5H Ar), 10,29 (s, IH, NH). Masse : (M + H)+ = 502,25.
(S)-3-(4-ammobutyl)-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2- one XXHaw.
Laisser sous agitation un mélange de 60 mg (0,12 mmole) de (S)-butylcarbamate de (7,8-diméthoxy-5-phényl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3-yl)benzyl (XXHav), 6 mg de Pd/C à 10% en poids dans 10 ml de MeOH sous atmosphère d'H2 à température et pression ambiante pendant 24h. Filtrer la suspension sur célite, rincer avec 3X10 ml de MeOH. Evaporer à sec et purifier par chromatographie sur silice (AcOEt puis AcOEt 5/ CH2C12 4/ EtOH 1). Rdt : 68%. 1H-RMN (DMSO, 200MHz) : δ 1,55-1,63 (m, 4H, 2CH2), 1,98-2,09 (m, 2H, CH2), 2,75-2,81 (m, 2H, CH2), 3,60 (s, 3H, OCH3), 3,69-3,74 (m, H, CH), 3,84 (s, 3H, OCH3), 6,67 (s, IH Ar), 6,82 (s, IH Ar), 7,41-7,53 (m, 5H Ar), 8,26 (s large, 2H, NH2), 10,37 (s, IH, NH). Masse : (M + H)+ = 368,21.
(S)-N-[4-(7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3- yι)butyl]acétamide XXIIax.
Ajouter à une solution de 20 mg (0,054 mmole) de (S)-3-(4-aminobutyl)-7,8-diméthoxy- 5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one (XXIIaw), 11 mg (0,135 mmole) de pyridine dans 2 ml de CH2C1 , 6,5 mg (0,065mmole) d'anhydride acétique goutte à goutte. Laisser sous agitation 24h. Evaporer à sec et purifier par chromatographie sur silice (AcOEt puis AcOEt 5/ CH2C12 4/ EtOH 1). Rdt : 98%. F : 82-84°C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 1,45-1,66 (m, 4H, 2CH2), 1,97 (s, 3H, COCH3), 2,22-2,27 (m, 2H, CH2), 3,25-3,35 (m, 2H, CH2), 3,53-3,57 (m, H, CH), 3,75 (s, 3H, OCH3), 3,96 (s, 3H, OCH3), 5,76 (s large, IH, AcNH), 6,57 (s, IH Ar), 6,74 (s, IH Ar), 7,39-7,58 (m, 5H Ar),), 8,07 (s, IH, NH). Masse : (M + H)+ = 410,21.
(S)-Bis trifluoroacetate de N-[4-(7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4~ benzodiazépin-3-yl)butyl] guanidinium XXIIay.
Ajouter à une solution 14 mg (0,04 mmole) de lH-pyrazole-l-[N, N'-bis(ter- butoxycarbonyl)carboxamide] dans 1ml de CH3CN anhydre, 20 mg (0,054 mmole) de (S)-3-(4-aminobutyl)-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one (XXIIaw). Laisser sous agitation 12h. Evaporer à sec et purifier par chromatographie sur silice (AcOEt 1/ Hex 4). Ajouter 2 ml de TFA à 0°C et agiter 3h à température ambiante. Evaporer le TFA, reprendre à l 'AcOEt, enlever le surnageant, triturer dans PEt2O, sécher. Rdt : 30%. Masse : (M + H)+ ≈ 410,15.
7,8-diméthoxy-3,5-diphényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one XXIIaz. En remplaçant dans l'exemple XXIIaa le chlorhydrate du glycinate d'éthyle par le chlorhydrate du phénylglycinate d'éthyle on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 55%. F : 202-204°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 3,62-3,78 (m, 4H, CH + OCH3), 3,93 (s, 3H, OCH3), 6,61 (s, IH Ar), 6,66 (s, IH Ar), 7,24-7,50 (m, 10H Ar), 9,14 (s, IH, NH).
3,5-diphényl-8-éthoxy-7-méthoxy-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one XXHba.
En remplaçant dans l'exemple XXIIaa la (2-amino-4,5- diméthoxyphényl)(phényl)méthanone (XXIaa), par la (2-amino-4-éthoxy-5- méthoxyphényl)(phényl)méthanone XXIak et le chlorhydrate du glycinate d'éthyle par le chlorhydrate du phénylglycinate d'éthyle on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 55%. F : 168-169°C. 1H-RMN (DMSO, 200MHz) : δ 1,38-1,42 (m, 3H, CH3), 3,65 (s, 3H, OCH3), 3,98-4,18 (m, 2H, CH2), 4,76 (s, IH, CH), 6,78 (s, IH Ar), 6,88 (s, IH Ar), 7,38-7,58 (m, 10H Ar), 10,49 (s, IH, NH).
3-benzyl-8-éthoxy-7-méthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one XXIIbb.
En remplaçant dans l'exemple XXIIaa la (2-amino-4,5- diméthoxyphényl)(ρhényl)méthanone (XXIaa), par la (2-amino-4-éthoxy-5- méthoxyphényl)(phényl)méthanone (XXIak), et le chlorhydrate du glycinate d'éthyle par le chlorhydrate du phénylalalinate d'éthyle on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 55%. F : 190-193°C. 1H-RMN (DMSO, 200MHz) : δ 1,33-1,39 (m, 3H, CH3), 3,36-3,64 (m, 3H, CH + CH2Bn), 3,73 (s, 3H, OCH3), 3,95-4,10 (m, 2H, CH2), 6,59 (s, IH Ar), 6,77 (s, IH Ar), 7,21-7,44 (m, 10H Ar), 10,36 (s, IH, NH).
5-phényl-7-éthoxy -8-méthoxy-l ,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazépin-2-one XXIIbc.
En remplaçant dans l'exemple XXIIaa la (2-amino-4,5- diméthoxyphényl)(phényl)méthanone (XXIaa), par la (2-amino-5-éthoxy-4- méthoxyphényl)(ρhényl)méthanone (XXIao), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 45%. F : °C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 1,36-1,44 (m, 3H, CH3), 3,88- 4,00 (m, 5H, OCH2+ OCH3), 4,30-4,42 (m, 2H, CH2), 6,62 (s, IH Ar), 6,73 (s, IH Ar), 7,44-7,58 (m, 10H Ar), 8,88 (s, 1H, NH).
4.3. Synthèse des Produits de formule II
Les composés suivants ont été synthétisés :
5-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy-l-méthyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one
Ilba
3-benzyl-8-éthoxy-l -éthyl-7-méthoxy-5-phényl-l ,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazépin-2- one, Ilbb
1 -benzyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l ,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazépin-2-one Ilbc l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one IIbd
7,8-diméthoxy-5-phényl-l-propyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one IIbe
7,8-diéthoxy-l-méthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one IIbf
7,8-diéthoxy- 1 -éthyl-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one Ilbg
7,8-diméthoxy-l-éthyl-3-(2-nitrobenzyl)-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-
éthyl (7,8-diéthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-l-yl)acétate IIbi
1 -benzyl-7,8-diéthoxy-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one Ilbj l-éthyl-7,8-dihydroxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one IIbk
5-(4-bromophényl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one IIbl 5-(3-bromophényl)-l -éthyl-7,8-diméthoxy-l ,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazépin-2-one
Ilbm
5-{4-[3-(benzyloxy)prop-l-ynyl]phényl}-l-éthyl-7,8-diméthoxy-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Ilbn tert-butyl 3-[4-(l -éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-2,3-dihydro- 1 H- 1 ,4-benzodiazépin-5- yl)phényl]prop-2-ynylcarbamate Ilbo
5-(l , 1 '-biphényl-4-yl)- 1 -éthyl-7,8-diméthoxy- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one
Ilbp
3-(4-chlorobenzyl)- 1 -éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-
2-one Ilbq l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-[4-(phényléthynyl)phényl]-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-
2-one Ilbr
3-allyl- 1 -éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one Ilbs
1 -éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-3-prop-2-ynyl-l ,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazéρin-2- one Ilbt l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-[4-(2-phényléthyl)phényl]-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-
2-one Ilbu éthyl (l-éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3- yl)acétate Ilbv 1 -éthyl-7 ,8-diméthoxy-5 - [3 -(phényléthynyl)phényl] -1,3 -dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-
2-one Ilbw
3-(3,5-dibromobenzyl)-7,8-diméthoxy- 1 -éthyl-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4- benzodiazépin-2-one Ilbx
7,8-diméthoxy-3-(diphénylhydroxyméthyl)-l-éthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Ilby
7,8-diméthoxy- 1 -éthyl-3-(E-3-phénylpropèn-2yl)-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4- benzodiazépin-2-one Ilbz
7,8-diméthoxy- 1 -éthyl-3-(2-aminobenzyl)-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-
2-one Ilca (l-éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3- yl)acétonitrile Ilcb
3-(2-bromobenzyl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-
2-one IIcc
3-(4-bromobenzyl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin- 2-one Ilcd
3-(2-cyanobenzyl)-7,8-diméthoxy-l-éthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-
2-one lice
N-[2-(7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3- yl)benzyl]acétamide Ilcf 3-(2-aminométhylbenzyl)-7,8-diméthoxy-l-éthyl-5-ρhényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Ilcg
3-[(3-bromophényl)(hydroxy)méthyl]-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H- l,4-benzodiazépin-2-one Ilch [(7,8-diméthoxy- 1 -éthyl-2-oxo-2,3-dihydro- 1 H- 1 ,4-benzodiazépin-3-yl)benz-2- yljcarboxamide Ilci
3-(3-bromobenzyl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-
2-one IIcj 3-(l , 1 '-biphényl-4-ylméthyl)-l -éthyl-7,8-diméthoxy-5-ρhényl-l ,3-dihydro-2H-l ,4- benzodiazépin-2-one Ilck
3-(l-benzyl-4-hydroxypipéridin-4-yl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H- l,4-benzodiazépin-2-one IIcl
N-[2-(7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3- yl)benzyl]méthylacétamide Ilcm
3-(4-chlorobenzyl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-
2-one lien
3-(2,4-dichlorobenzyl)-7,8-diméthoxy- 1 -éthyl-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4- benzodiazépin-2-one IIco 3-[(l -éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro- IH- 1 ,4-benzodiazépin-3- yl)méthyl]benzonitrile IIcp
3-benzyl- 1 ~éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazépin-2-one Ilcq l-éthyl-7,8-diméthoxy-3-(2-méthoxybenzyl)-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one lier 3-[(l-éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3- yι)méthyl]benzamide Iles
3-[3-(aminométhyl)benzyl]- 1 -éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4- benzodiazépin-2-one Ilct
3-(l , 1 '-biphényl-3-ylméthyl)- 1 -éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4- benzodiazéρin-2-one lieu
3-benzyl-7,8-diéthoxy-l -éthyl-5-phényl-l ,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazépin-2-one Ilcv
2-( 1 -éthyl-7 , 8 -diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3 -dihydro- 1 H- 1 ,4-benzodiazépin-3 - yl)acétamide IIcw
7,8-diméthoxy- 1 -(2-hydroxyéthyl)-5-phényl- 1 ,3 -dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one IIcx
3-(2-chlorobenzyl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-
2-one Ilcy l-é1hyl-7,8-diméthoxy-3-(2-méthylbenzyl)-5-ρhényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-
2-one liez
8-éthoxy-7 -méthoxy- 1 -méthyl-5-phényl-l ,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazépin-2-one Ilda l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-3-[3-(trifluorométhyl) benzyl]-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one Ildb l-éthyl-7,8-diméthoxy-3-(3-méthoxybenzyl)-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Ildc l-éthyl-7,8-diméthoxy-3-(4-méthylbenzyl)-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-
2-one Ildd 3-[l,2-bis(4-bromoρhényl)éthyl]-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-ρhényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Ilde
3-[(8-éthoxy-7 -méthoxy- 1 -méthyl-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro- 1 H- 1 ,4-benzodiazépin-3 - yl)méthyljbenzonitrile Ildf
2-[(8-éthoxy-7-méthoxy-l-méthyl-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3- yl)méthyljbenzonitrile Ildg
3 - [(8-éthoxy-7-méthoxy- 1 -méthyl-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro- 1 H- 1 ,4-benzodiazépin-3 - yl)méthyl]benzamide Ildh
3-(2,5-dic orobenzyl)-7,8-diméthoxy-l-éthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Ildi (S)-3-benzyl-7,8-diméthoxy-l-méthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazéρin-2- one IIdj.
3,5-diphényl-8-éthoxy-l-éthyl-7-méthoxy-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one
Ildk.
7-méthoxy- 1 -méthyl-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one Ildl 8-méthoxy- 1 -méthyl-5-phényl-l ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one Ildm
5-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy-l-méthyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2- one Hba.
Ajouter sous atmosphère inerte à une solution de 100 mg (0,267 mmoles) de 5-(4- bromoρhényl)-7,8-diméthoxy- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one (XXIIaf), dans 2 mL de DMF anhydre, 48 mg (0,35 mmoles) de K2CO3. Après 30 min à température ambiante, ajouter au goutte à goutte 25 μL (0.4 mmoles) de Mel. Laisser 12 heures à température ambiante. Ajouter 30 mL d'eau. Extraire par 3 fois 30 ml d'EtO2. Sécher les fractions organiques sur Na2SO4. Purifier par chromatographie (AcOEt 1 /Hexane 1). Recristalliser dans EtO2. On obtient 78 mg de produit titre sous forme d'une poudre blanche. Rdt : 73%. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 3,40 (s, 3H, NCH3), 3,75 (s, 3H, OCH3), 3,99 (s, 3H, OCH3), 4,29 (système AB, Δδ = 1,014, JAB = 10,7, 2H, CH2)6,65 (s, IH Ar), 6,78 (s, IH Ar), 7,54 (s, 4H Ar).
3-benzyl-8-éthoxy-l-éthyl-7-méthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin- 2-one Ilbb
En remplaçant dans l'exemple Hba la 5-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy-l,3-dihydro- 2H-l,4-benzodiazépin-2-one (XXIIaf), par la 3-benzyl-8-éthoxy-7-méthoxy-5-phényl- l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one (XXIIbb), et l'iodure de méthyl par l'iodure d'éthyl on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 65%. F : 228-230°C. 1H- RMN (CDC13, 300MHz) : δ 1,03-1,08 (m, 3H, NCH CH3), 1,50-1,54 (m, 3H, OCH2CH3), 3,59-3,65 (m, 3H, 1HNCH2 + CH2Bn), 3,70 (s, 3H, OCH3), 3,77-3,83 (m, IH, 1CH), 4,12-4,18 (m, 2H, OCH2), 4,30-4,41 (m, IH, 1HNCH2), 6,62 (s, IH Ar), 6,79 (s, IH Ar), 7,22-7,59 (m, 10H Ar).
l-benzyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one IIbc.
En remplaçant dans l'exemple Hba la 5-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy-l,3-dihydro- 2H-l,4-benzodiazépin-2-one (XXIIaf), par la 7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H- l,4-benzodiazépin-2-one (XXIIaa), et le Mel par le bromure de benzyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 64 %. F : 148-149°C. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) : δ 3,67 (s, 3H, OCH3), 3,83 (s, 3H, OCH3), 4,38 (système AB, Δδ = 0,96, JAB = 10,0 2H, CH2), 5,15 (système AB, Δδ = 0,70, JAB = 15,4, 2H, -NCH2), 6,56 (s, IH Ar), 6,81 (s, IH Ar), 7,07-7,46 (m, 10H Ar).
l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one Hbd.
En remplaçant dans l'exemple Hba la 5-(4-bromoρhényl)-7,8-diméthoxy-l,3-dihydro- 2H-l,4-benzodiazépin-2-one (XXIIaf), par la 7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H- l,4-benzodiazépin-2-one (XXIIaa), et le Mel par le iodure d'éthyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 62 %. F : 86-88°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 1,15 (t, 3H, CH3), 3,80 (s, 3H, OCH3), 4,01 (s, 3H, OCH3), 4,03 (système AB, Δδ = 0,61, JAB = 13,9, 2H, -NCH2), 4,30 (système AB, Δδ = 1,00, JAB = 9,98, 2H, CH2), 6,71 (s, IH Ar), 6,88 (s, IH Ar), 7,40-7,69 (m, 5H Ar).
7,8-diméthoxy-5-phényl-l-propyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one IIbe.
En remplaçant dans l'exemple Hba la 5-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy-l,3-dihydro- 2H-l,4-benzodiazépin-2-one (XXIIaf), par la 7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H- l,4-benzodiazépin-2-one (XXIIaa), et le Mel par le bromure de (n)-propyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 33 %. F : 136-138°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 0,75 (t, 3H, CH3), 1,48 (m, 2H, CH2), 3,75 (s, 3H, OCH3), 3,97 (s, 3H, OCH3), 3 ,94 (système AB, Δδ = 0,87 JAB = 13,4, 2H, -NCH2), 4,28 (système AB, Δδ = 0,97, JAB = 10,26, 2H, CH2), 6,68 (s, IH Ar), 6,84 (s, IH Ar), 7,40-7,66 (m, 5H Ar).
7,8-diéthoxy-l-méthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one IIbf.
En remplaçant dans l'exemple Hba la 5-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy-l,3-dihydro- 2H-l,4-benzodiazéρin-2-one (XXIIaf), par la 7,8-diéthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H- l,4-benzodiazépin-2-one (XXIIag), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 28 %. F : 116-118°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 1,40 (t, 3H, CH3), 1,56 (t, 3H, CH3), 3,42 (s, 3H, NCH3), 3,97 (q, 2H, OCH2), 4,21 (q, 2H, OCH2), 4 ,33 (système AB, Δδ = 0,98 JAB = 10,5, 2H, CH2), 6,74 (s, IH Ar), 6,81 (s, IH Ar), 7,42-7,70 (m, 5H Ar).
7,8-diéthoxy-l-éthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one Ilbg.
En remplaçant dans l'exemple Hba la 5-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy-l,3-dihydro- 2H-l,4-benzodiazépin-2-one (XXIIaf), par la 7,8-diéthoxy-5-ρhényl-l,3-dihydro-2H- l,4-benzodiazépin-2-one (XXIIag), et le Mel par le iodure d'éthyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 59 %. F : 99-102°C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 1,11 (t, 3H, CH3), 1,36 (t, 3H, CH3), 1,53 (t, 3H, CH3), 3,93 (q, 2H, OCH2), 3,97 (système AB, Δδ - 0,67, JAB = 14,0, 2H, -NCH2), 4,17 (q, 2H, OCH2), 4 ,28 (système AB, Δδ = 0,96 JAB = 10,0, 2H, CH2), 6,68 (s, IH Ar), 6,84 (s, IH Ar), 7,38-7,64 (m, 5H Ar).
7,8-diméthoxy-l-éthyl-3-(2-nitrobenzyl)-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Ilbh.
Ajouter goutte à goutte à -78°C et sous atmosphère inerte, à une solution 920 μl (1,84 mmole) de LDA 2M / THF dans 5 ml de THF anhydre, une solution de 300 mg (0,92 mmole) de l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one (Hbd), dans 2 ml de THF. Laisser revenir à température ambiante pendant 30 min. Ajouter goutte à goutte à -30°C une solution de 220 mg (1,01 mmole) de bromure de 2- nitrobenzyl dans 2 ml de THF. Laisser sous agitation 12h à température ambiante. Ajouter 1 ml d'H2O. Evaporer le THF. Purifier par chromatographie sur silice (AcOEt 1 / Hex 4, 1 / 1, puis AcOEt). Recristalliser dans EtOH / cHex.. Rdt : 35%. F : 158-160°C. 1H-RMN (DMSO, 300MHz) : δ 0,87-0,91 (m, 3H, CH3), 3,61-3,99 (m, 10H, NCH + CHCH2 + 2OCH3), 4,35-4,40 (m, IH, NCH), 6,60 (s, IH Ar), 6,82 (s, IH Ar), 7,37- 7,90 (m, 9H Ar). Masse : (M + H)+ = 460,88.
éthyl (7,8-diéthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-l-yl)acétate Hbi.
En remplaçant dans l'exemple Hba la 5-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy-l,3-dihydro- 2H-l,4-benzodiazépin-2-one (XXIIaf), par la 7,8-diéthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H- l,4-benzodiazépin-2-one (XXIIag), et le Mel par le bromoacétate d'éthyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 55 %. F : 160-162°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 1,21 (t, 3H, CH3), 1,36 (t, 3H, CH3), 1,50 (t, 3H, CH3), 3,88-4,26 (m, 7H, 3 fois OCH2 + IH CH2) 4,49 (système AB, Δδ = 0,17, JAB = 17,4, 2H, -NCH2), 4,80 (m, IH CH2), 6,71 (s, IH Ar), 6,81 (s, IH Ar), 7,27-7,69 (m, 5H Ar).
l-benzyl-7,8-diéthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one IIbj. En remplaçant dans l'exemple Hba la 5-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy-l,3-dihydro- 2H-l,4-benzodiazépin-2-one (XXIIaf), par la 7,8-diéthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H- l,4-benzodiazépin-2-one (XXIIag), et le Mel par le bromure de benzyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 32 %. F : 158-160°C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 1,33 (t, 3H, CH3), 1,40 (t, 3H, CH3), 3,84-3,95 (m, 3H, OCH2 + IH CH2) 4,04 (q, 2H OCH2), 4,87 (m, IH CH2), 5,15 (système AB, Δδ = 0,74, JAB = 15,4, 2H, -NCH2), 6,58 (s, IH Ar), 6,81 (s, IH Ar), 7,07-7,46 (m, 10H Ar).
l-éthyl-7,8-dihydroxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one IIbk.
Ajjoutter gouttes à gouttes, à 0°C et sous atmosphère inerte, 0.68 mL d'une solution à 1M/CH2C12 de BBr3 (0.68 mmols), sur 200 mg (0.62 mmols) de 7,8-diéthoxy-l-éthyl-5- phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one (Hbg) dans 5 mL de dichloromethane. Agiter 12 heures à température ambiante. Quencher à 0°C avec du méthanol. Evaporer à sec. Triturer à nouveau, évaporer. Purifier par chromatographie (AcOEt). Recristalliser dans EtO /pentane. On obtient 30 mg de produit titre sous forme d'une poudre jaune. Rdt : 16 %. F : 230-231°C. 1H-RMN (DMSO, 200MHz) : δ 0,96 (t, 3H, CH3), 3,80 (système AB, Δδ = 0,54, JAB = 13,7, 2H, -NCH2), 4,05 (système AB, Δδ = 0,72, JAB ≈ 10,0, 2H, CH2), 6,52 (s, IH Ar), 6,91 (s, IH Ar), 7,42-7,55 (m, 5H Ar), 9-10,5 (bosse, 2H, 2 fois -OH).
5-(4-bromophényl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one Hbl.
En remplaçant dans l'exemple Hba le Mel par le iodoéthane, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 76 %. F : 93-95°C. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) : δ 1,10 (s, 3H, CH3), 3,78 (s, 3H, OCH3), 3,97 (s, 3H, OCH3), 3,98 (système AB, Δδ = 0,54, JAB = 14,2, 2H, -NCH2), 4,25 (système AB, Δδ = 0,98, JAB = 10,3, 2H, CH2), 6,63 (s, IH Ar), 6,84 (s, IH Ar), 7,53 (s, 4H Ar).
5-(3-bromophényl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one Hbm. En remplaçant dans l'exemple Hba la 5-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy-l,3-dihydro- 2H-l,4-benzodiazépin-2-one (XXIIaf), par la 5-(3-bromophényl)-7,8-diméthoxy-l,3- dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one (XXIIak), et le Mel par le iodure d'éthyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 17 %. F : 122-126°C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 1,14 (s, 3H, CH3), 3,79-3,85 (m, 4H, IH CH2 + OCH3), 3,99 (système AB, Δδ = 0,62, JAB = 13,9, 2H, -NCH2), 4,04 (s, 3H, OCH3), 4,78 (m, IH, CH2), 6,65 (s, IH Ar), 6,86 (s, IH Ar), 7,26-7,31 (m, 2H Ar), 7,52-7,62 (m, 2H Ar), 7,86 (s, IH Ar).
5-{4-[3-(benzyloxy)prop-l-ynyl]phényl}-l-éthyl-7,8-diméthoxy-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Hbn.
Agitter 12 heures, sous atmosphère inerte à 50°C, un mélange de 100 mg (0.27 mmols) de 5-(4-bromophényl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one (Hbl), 194mg de [(prop-2-ynyloxy)méthyl]benzène (1,3 mmols), 9,0 mg de Cul, 5,2 mg de PdCl2, 18,0 mg de PPh3, 0,5 mL de TEA, 2 mL de CH3CN. Evaporer à sec et purifier par chromatographie sur silice (AcOEt 1/Hex 1). Recristalliser dans EtO2/pentane. Rdt : 37%. F : 64-66°C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 1,12 (s, 3H, CH3), 3,72-3,83 (m, 4H, IH CH2 + OCH3), 4,00 (système AB, Δδ ≈ 0,63, JAB = 13,5, 2H, -NCH2), 4,03 (s, 3H, OCH3), 4,43 (s, 2H, OCH2), 4,69 (m, 2H, ≡C-CH2), 4,77 (m, IH, OCH2), 6,65 (s, IH Ar), 6,86 (s, IH Ar), 7,27-7,63 (m, 9H Ar).
tert-butyl 3-[4-(l-éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-2,3-dihydro-lH-l,4-benzo diazépin-5- yl)phényl]prop-2-ynylcarbamate IIbo.
En remplaçant dans l'exemple Hbn, le [(prop-2-ynyloxy)méthyl]benzène par le tert- butyl-prop-2-ynylcarbamate, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 47%. F : 95-97°C. 1H-RMN (CDCI3, 300MHz) : δ 1,10 (s, 3H, CH3), 1,47 (m, 9H, CH3), 3,72- 3,78 (m, 4H, IH CH + OCH3), 3,96 (s, 3H, OCH3), 3,97 (système AB, Δδ = 0,64, JAB = 13,5, 2H, -NCH2), 4,16 (m, 2H, ≡C-CH2), 4,81 (m, IH, OCH2), 4,88 (s, IH, -NH), 6,62 (s, IH Ar), 6,84 (s, IH Ar), 7,42-7,59 (m, 4H Ar). 5-(l,l'-biphényl-4-yl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2- one Hbp.
Chauffer à 90 °C pendant 12 h et sous atmosphère inerte un mélange de 100 mg (0,27 mmoles) de 5-(4-bromophényl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one (Hbl), 35 mg (0,30 mmole) d'acide benzène boronique, 215 μL d'une solution de Na2CÛ3 2M, 25 mg (0,020 mmole) de tetr fo's(triphénylphosphine) Pd (0) et 250 μL d'EtOH dans 5 mL de toluène dégazé. Laisser revenir à température ambiante. Evaporer à sec. Purifier par chromatographie (AcOEt). Recristalliser dans Et2O. On obtient 62 mg de produit titre sous forme de cristaux incolores. Rdt : 52%. F : 149-150°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 1,13 (s, 3H, CH3), 3,78 (s, 3H, OCH3), 3,95 (système AB, Δδ = 0,57, JAB = 13,7, 2H, -NCH2), 3,98 (s, 3H, OCH3), 4 ,29 (système AB, Δδ = 0,99 JAB = 10,0, 2H, CH2), 6,75 (s, IH Ar), 6,86 (s, IH Ar), 7,37-7,75 (m, 9H Ar).
3-(4-chlorobenzyl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Hbq.
En remplaçant dans l'exemple Hbh le bromure de 2-nitrobenzyl par le bromure de 4- chlorobenzyl, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 22%». F : 78-81°C.
1H-RMN (CDCI3, 300MHz) : δ 1,07 (s, 3H, CH3), 3,54 (s, IH, CH), 3,56 (s, 2H, CH2),
3,72 (s, 3H, OCH3), 3,95 (s, 3H, OCH3), 3,99 (système AB, Δδ = 0,75, JAB = 13,7, 2H, -
NCH2), 6,64 (s, IH Ar), 6,81 (s, IH Ar), 7,23-7,32 (m, 4H Ar), 7,39-7,45 (m, 3H Ar),
7,55-7,58 (m, 2H Ar).
l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-[4-(phényléthynyl)phényl]-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Ilbr.
En remplaçant dans l'exemple Hbn le [(prop-2-ynyloxy)méthyl]benzène par le phénylacétylène, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 80%. F : 166-
168°C. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) : δ 1,16 (s, 3H, CH3), 3,79 (s, 3H, OCH3), 4,01 (s,
3H, OCH3), 4,02 (système AB, Δδ = 0,65, JAB = 13,9, 2H, -NCH2), 4,32 (système AB, Δδ = 0,98, JAB = 10,5, 2H, CH2), 6,70 (s, IH Ar), 6,88 (s, IH Ar), 7,37-7,70 (m, 9H Ar).
3-allyl-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one Hbs.
En remplaçant dans l'exemple Hbh le bromure de 2-nitrobenzyl par le bromure d'allyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 46%. F : 176-179°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 1,11 (s, 3H, CH3), 3,02-3,09 (m, 2H =CH2), 3,60-3,73 (m, 2H, CH + IH -NCH2), 3,79 (s, 3H, OCH3), 4,01 (s, 3H, OCH3), 4,32-4,50 (m, IH, -NCH2), 5,08-5,25 (m, 2H, =C-CH2), 5,94-6,14 (m, IH, =CH), 6,73 (s, IH Ar), 6,87 (s, IH Ar), 7,42-7,49 (m, 3H Ar), 7,64-7,69 (m, 2H Ar).
l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-3-prop-2-ynyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin- 2-one IIbt.
En remplaçant dans l'exemple Hbh le bromure de 2-nitrobenzyl par le bromure de propargyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 22%. F : 161-163°C. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) : δ 1,07 (s, 3H, CH3), 3,11-3,18 (m, 2H, -CH2C≡), 3,59- 3,86 (m, 6H, OCH3 + ≡CH + IH NCH2 + CH), 3,97 (s, 3H, OCH3), 4,35-4,42 (m, IH, NCH2), 6,71 (s, IH Ar), 6,85 (s, IH Ar), 7,39-7,42 (m, 3H Ar), 7,62-7,66 (m, 2H Ar).
l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-[4-(2-phényléthyl)phényl]-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Hbu.
Laisser sous pression d'hydrogène (Patm) pendant 48h, 80 mg de 5-(l,l'-biphényl-4-yl)- l-éthyl-7,8-diméthoxy-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one (Ilbp), 16 mg de palladium à 10% sur charbon (20% en poids de produit à réduire), dans 30 mL de méthanol et 1 mL de CH2C12. Filtrer sur cellite, rincer plusieurs fois au méthanol. Evaporer à sec. Purifier par chromatographie sur silice (AcOEt 1/ Hexane 1). Recristalliser à l'éther. On obtient 28 mg de produit titre sous forme d'une poudre blanche. Rdt : 35%. %. F : 148-150°C 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) : δ 1,27 (t, 3H, - CH3), 3,00 (s, 4H, 2 fois -CH2), 3,37-3,40 (m, 2H, CH2), 3,45- 3,65 (m, 4H, -OCH3 + IH NCH2), 3,92 (s, 3H, OCH3), 4,21-4,48 (m, 1H, NCH2), 6,22 (d, IH Ar), 6,77 (d, IH Ar), 7,19-7,39 (m, 9H Ar).
éthyl (l-éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzo diazépin -3- yl)acétate Hbv.
En remplaçant dans l'exemple Hbh le bromure de 2-nitrobenzyl par le bromure d'acétate d'éthyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 11%. F : 116- 118°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 1,10 (s, 3H, CH3), 1,32 (s, 3H, CH3), 3,13-3,25 (m, IH, -OCH2), 3,43-3,56 (m, IH, -OCH2), 3,63-3,78 (m, 4H, OCH3 + IH NCH2), 4,00 (s, 3H, OCH3), 4,16-4,44 (m, 4H, CH + CH2 + IH NCH2), 6,71 (s, IH Ar), 6,90 (s, IH Ar), 7,30-7,65 (m, 5H Ar).
l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-[3-(phényléthynyl)phényl]-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Ilbw.
En remplaçant dans l'exemple Hbn le 5-(4-bromophényl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-l,3- dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one (Ilbl), par le 5-(3-bromophényl)-l-éthyl-7,8- diméthoxy-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one (Hbm), ainsi que le [(prop-2- ynyloxy)méthyl]benzène par le phénylacétylène, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 33%. F : 100-102°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 1,13 (s, 3H, CH3), 3,51-3,82 (m , 5H, IH NCH2 + IH CH2 + OCH3), 3,97 (s, 3H, OCH3), 4,24-4,34 (m, IH, NCH2), 4,74-4,80 (m, IH, CH2), 6,66 (s, IH Ar), 6,84 (s, IH Ar), 7,26-7,83 (m, 9H Ar).
3-(3,5-dibromobenzyl)-7,8-diméthoxy-l-éthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Hbx
En remplaçant dans l'exemple Hbh le bromure 2-nitrobenzyl par le bromure 3,5- dibromobenzyl on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 30%. F : 178-
179°C. 1H-RMN (DMSO, 300MHz) : δ 0,85-0,89 (m, 3H, CH3), 3,28-3,36 (m, 2H,
CHCH2), 3,59 (s, 3H, OCH3), 3,69-3,75 (m, 2H, NCH + CHCH2), 4,20-4,27 (m, IH, NCH), 6,60 (s, IH Ar), 7,13 (s, IH Ar), 7,43-7,72 (m, 8H Ar). Masse : (M + H)+ = 573,05.
7,8-diméthoxy-3-(diphénylhydroxyméthyl)-l-éthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Ilby.
En remplaçant dans l'exemple Hbh le bromure 2-nitrobenzyl par la benzophenone on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 36%. F : 228-230°C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 0,98-1,03 (m, 3H, CH3), 3,74 (s, 3H, OCH3), 4,00 (système AB, Δδ = 0,71, JAB = 13,7, 2H, NCH2), 4,03 (s, 3H, OCH3), 4,57 (s, IH, CHCOH), 6,41 (s, IH, CHCOH), 6,66 (s, IH Ar), 6,94 (s, IH Ar), 7,27-7,51 (m, 15H Ar). Masse : (M + H)+ = 507,3.
7,8-diméthoxy-l-éthyl-3-(E-3-phénylpropèn-2yl)-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Hbz.
En remplaçant dans l'exemple Hbh le bromure 2-nitrobenzyl par le 3-bromo-l- phénylproρ-1-ène on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 37%. F : 162- 164°C. 1H-RMN (DMSO, 300MHz) : δ 0,86-0,91 (m, 3H, CH3), 2,92-3,01 (m, 2H, CH2CH=), 3,62 (s, 3H, OCH3), 3,88 (s, 3H, OCH3) 3,98 (système AB, Δδ = 0,55, JAB = 13,6, 2H, NCH2), , 6,32-6,40(m, IH, CH2CH=), 6,50-6,56 (m, IH, PhCH≈), 6,66 (s, IH Ar), 7,15 (s, IH Ar), 7,16-7,60 (m, 10H Ar). Masse : (M + H)+ = 441,24.
7,8-diméthoxy-l-éthyl-3-(2-aminobenzyl)-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Hca.
Laisser sous agitation un mélange de 80 mg (0,17 mmole) de 7,8-diméthoxy-l-éthyl-3- (2-nitrobenzyl)-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one Hbh, 10 mg de Pd/C à 10%) en poids dans 15 ml de MeOH sous 65 psi d'H2 à température ambiante pendant 2h. Filtrer la suspension sur célite, rincer avec 3X10 ml de MeOH. Evaporer à sec et purifier par chromatographie sur silice (AcOEt 1 / Hex 4, 1 1 ). Recristalliser dans PEtOH. Rdt : 70%. F : dégradation à 280°C 1H-RMN (DMSO, 300MHz) : δ 0,86-0,90 (m, 3H, CH3), 3,21-3,31 (m, 2H, CHCH2), 3,59 (s, 3H, OCH3), 3,69-3,76(m, 2H, NCH + CHCH2), 3,88 (s, 3H, OCH3), 4,22-4,30 (m, IH, NCH), 6,46-6,51 (m, IH Ar), 6,59- 6,61 (m, 2H Ar), 6,85-6,88 (m, IH Ar), 7,01-7,03 (m, IH Ar), 7,41-7,53 (m, 5H Ar). Masse : (M + H)+ = 430,22.
(l-éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3- yl)acétonitrile Ilcb.
En remplaçant l'exemple Hbh le bromure de 2-nitrobenzyl par le chlorure d'acétonitrile, on obtient de la même manière le produit titre mais avec une cinétique très lente. Rdt : 3%. F : 97-100°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 1,13 (s, 3H, CH3), 3,12-3,46 (m, 2H, -CH2-CN), 3,80 (s, 3H, OCH3), 4,02 (s, 3H, OCH3), 4,05 (système AB, Δδ = 0,68, JAB = 13,9, 2H, -NCH2), 6,75 (s, IH Ar), 6,88 (s, IH Ar), 7,45-7,50 (m, 3H Ar), 7,68-7,72 (m, 3H Ar).
Hbh
3-(2-bromobenzyl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Hcc.
En remplaçant dans l'exemple Hbh le bromure de 2-nitrobenzyl par le bromure de 2- bromobenzyle, on obtient de la même manière le produit. Rdt : 27%>. F : 102-104 °C. 1H- RMN (CDCI3, 300MHz) : δ 1,06 (s, 3H, CH3), 3,52-3,82 (m, 6H, OCH3 + IH NCH2 + CH + IH -CH2Ph), 3,92-4,05 (m, 4H, + IH -CH2Ph + OCH3), 4,35-4,47 (m, IH NCH2), 6,63 (s, IH Ar), 6,83 (s, IH Ar), 7,05-7,11 (m, IH Ar), 7,30-7,50 (m, 8H Ar).
3-(4-bromobenzyl)-l-éthyI-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Hcd.
En remplaçant dans l'exemple Hbh le bromure de 2-nitrobenzyl par le bromure de 4- bromobenzyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 61%. F : 97-99°C. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) : δ 1,05 (s, 3H, CH3), 3,50-3,54 (m, 2H, CH +1H -CH2Ph), 3,56-3,77 (m, 5H, OCH3 + IH NCH2 + IH -CH2Ph), 3,93 (s, 3H, OCH3), 4,28-4,45 (m, IH NCH2), 6,62 (s, IH Ar), 6,80 (s, IH Ar), 7,12-7,25 (m, 2H Ar), 7,35-7,37 (m, 5H Ar), 7,53-7,58 (m, 2H Ar). 3-(2-cyanobenzyl)-7,8-diméthoxy-l-éthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Hce.
En remplaçant dans l'exemple Hbh le bromure 2-nitrobenzyl par le bromure 2- cyanobenzyl on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 45%. F : 154-156°C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 1,05-1,10 (m, 3H, CH3), 3,59-3,97 (m, 10H, CHCH2 + 2OCH3 + 1HNCH2), 4,34-4,41 (m, IH, 1HNCH2), 6,61 (s, IH Ar), 6,83 (s, IH Ar), 7,29-7,77 (m, 9H Ar). Masse : (M + H)+ = 440,23.
N-[2-(7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényI-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3- yl)benzyl]acétamide Ilcf
Ajouter à une solution de 40 mg (0,09 mmole) de 7,8-diméthoxy-l-éthyl-3-(2- aminobenzyl)-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one Ilca, 18,4 mg (0,23 mmole) de pyridine dans 4 ml de CH2C12, 11,5 mg (0,1 Immole) d'anhydride acétique goutte à goutte. Laisser sous agitation 24h. Evaporer à sec et purifier par chromatographie sur silice (AcOEt puis AcOEt 5/ CH2C12 4/ EtOH 1). Rdt : 70%. F : 144-145°C. 1H-RMN (CDCI3, 300MHz) : δ 0,89-0,96 (m, 3H, CH3), 2,01 (s, IH, COCH3), 3,36-3,45 (m, 2H, CHCH2), 3,61 (s, 3H, OCH3), 3,73-3,84 (m, 2H, CHCH2 + 1HNCH2), 3,91 (s, 3H, OCH3), 6,60 (s, IH Ar), 7,07-7,61 (m, 10H Ar). Masse : (M + H)+ = 472,23.
3-(2-aminométhyIbenzyl)-7,8-diméthoxy-l-éthyl-5-phényI-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Hcg.
Laisser sous agitation un mélange de 100 mg (0,23 mmole) de 3-(2-cyanobenzyl)-7,8- diméthoxy-l-éthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one Hce, 10 mg de Ni de Raney dans 5 ml de MeOH sous atmosphère d'H2 à température et pression ambiante pendant 12h. Filtrer la suspension sur célite, rincer avec 3X10 ml de MeOH. Evaporer à sec et purifier par chromatographie sur silice (AcOEt 5 / CH2C12 4 / EtOH 1, CH2C1 4 / MeOH 1). Recristalliser dans PEtOH.. Rdt : 70%. F : 280°C dégradation. 1H-RMN (CDCI3, 300MHz) : δ 0,98-1,02 (m, 3H, CH3), 3,33-3,37 (m, IH, IH CHCH2), 3,54-3,59 (m, 5H, OCH3 + IH NCH2CH3 + IH CHCH2), 3,79-3,84 m, IH, CHCH2), 3,89 (s, 3H, OCH3), 4,25-4,32 (m, 3H, CH2NH2 + IH NCH2CH3), 6,40 (s, IH Ar), 6,78 (s, IH Ar), 7,02-7,63 (m, 10H Ar).Masse : (M + H)+ = 444,22
3-[(3-bromophényl)(hydroxy)méthyl]-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro- 2H-l,4-benzodiazépin-2-one Ilch.
En remplaçant dans l'exemple Hbh le bromure de 2-nitrobenzyl par le bromure de 3- bromobenzaldehyde, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 41%. F : 85-86 °C. 1H-RMN (DMSO, 200MHz) : δ 0,90 (s, 3H, CH3), 3,34-3,65 (d, IH, CH), 3,60 (s, 3H, OCH3), 3,93 (s, 3H, OCH3), 4,03 (système AB, Δδ = 0,58, JAB = 14,4, 2H, -NCH2), 5,54 (dd, IH, -CH-Ph), 5,73 (d, IH, -OH), 6,57 (s, IH Ar), 7,22 (s, IH Ar), 7,28-7,49 (m, 8H Ar), 7,66 (s, lH Ar).
[(7,8-diméthoxy-l-éthyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3-yl)benz-2- yljcarboxamide Hci
Ajouter à une solution de 100 mg (0,23 mmole) 3-(2-cyanobenzyl)-7,8-diméthoxy-l- éthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one Hce dans 2 ml d'EtOH, 80 μl d'H2O2aq à 10% en poids et goutte à goutte 90 μl de NaOHaq 0,5 M. Ajouter 50 ml d'H2O et extraire avec 3 X 50 ml d'AcOEt ; sécher sur MgSO4, évaporer l 'AcOEt et purifier par chromatographie sur silice (AcOEt 1 / Hex 1 puis AcOEt). Recristalliser dans PAcOEt. Rdt : 65%. F : 193-195°C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 1,10-1,15 (m, 3H, CH3), 3,25-3,31 (m, IH, IH CHCH2), 3,66-3,73 (m, 4H, OCH3 + IH NCH2CH3), 3,95- 4,00 (s, 4H, OCH3 + IH CHCH2), 4,19-4,28 (m, IH, CHCH2), 4,38-4,45 (m, IH, IH NCH2CH3), 4,74 (s large, 2H, CONH2), 6,54 (s, IH Ar), 6,88 (s, IH Ar), 7,09-7,85 (m, 10H Ar). Masse : (M+H)+= 458,23.
3-(3-bromobenzyl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one IIcj.
En remplaçant dans l'exemple πbh le bromure de 2-nitrobenzyl par le bromure de 3- bromobenzyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 56%. F : 140-142°C. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) : δ 1,07 (s, 3H, CH3), 3,52-3,77 (m, 7H, CH + -CH2Ph + OCH3 + IH NCH2), 3,96 (s, 3H, OCH3), 4,32-4,43 (m, IH NCH2), 6,63 (s, IH Ar), 6,82 (s, IH Ar), 7,15-7,19 (m, IH Ar), 7,26-7,45 (m, 5H Ar), 7,55-7,60 (m, 3H Ar).
3-(l,l'-biphényl-4-ylméthyl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Ilck.
En remplaçant dans l'exemple Hbp 5-(4-bromophényl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-l,3- dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one (Hbl) par le 3-(4-bromobenzyl)-l-éthyl-7,8- diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one (Hcd), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 48% 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 1,08 (s, 3H, CH3), 3,61-3,87 (m, 7H, OCH3+ CH + IH NCH2 + -CH2Ph), 4,01 (s, 3H, OCH3), 4,38- 4,45 (m, IH NCH2), 6,66 (s, IH Ar), 6,83 (s, IH Ar), 7,33-7,63 (m, 14H Ar).
3-(l-benzyl-4-hydroxypipéridin-4-yl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro- 2H-l,4-benzodiazépin-2-one IIcl.
En remplaçant dans l'exemple Hbh le bromure de 2-nitrobenzyl par la 1-benzyl- pipéridin-4-one, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 61%. F : 197- 199°C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 1,07 (s, 3H, CH3), 1,65-1,92 (m, 4H, 2 fois CH2), 2,28-2,32 (m, IH, CH), 2,54-2,68 (m, 4H, 2 fois CH2), 3,35 (s, IH CH2-Ph), 3,57- 3,72 (m, 2H, IH CH2-Ph + IH -NCH2), 3,77 (s, 3H, OCH3), 3,99 (s, 3H, + OCH3), 4,31- 4,38 (m, IH -NCH2), 4,53 (s, IH, -OH), 6,72 (s, IH Ar), 7,86 (s, IH Ar), 7,30-7,46 (m, 8H Ar), 7,66-7,68 (s, IH Ar).
N-[2-(7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3- yl)benzyl]méthylacétamide Hem
En remplaçant dans l'exemple Ilcf le 7,8-diméthoxy-l-éthyl-3-(2-aminobenzyl)-5- phényl- 1, 3 -dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one (Ilca) par le 7,8-diméthoxy-l-éthyl-3- (2-aminométhylbenzyl)-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one (Hcg) on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 55%. F : 122-124°C. Η-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 1,07-1,14 (m, 3H, CH3), 1,49 (s, IH, COCH3), 3,41-3,80 (m, 6H, CHCH2 + 1HNCH2 + OCH3),), 3,89-3,98 (m, 4H, CHCH2 + OCH3), 4,34-4,45 (m, 1HNCH2), 6,60 (s, IH Ar), 4,55-4,57 (m, 2H, CH2NHAc), 6,52 (s, , 6,85 (s, IH Ar), 7,18-8,45 (m, 9H Ar), 8,45 (m, IH, NHAc).
3-(4-chlorobenzyl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Hcn.
En remplaçant dans l'exemple Hbh le bromure de 2-nitrobenzyl par le bromure de 4- chlorobenzyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 52%. F : 109-111°C. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) : δ 1,07 (s, 3H, CH3), 3,54 (d, IH -CH2Ph), 3,72-3,77 (m, 5H, IH -CH2Ph + CH + OCH3), 3,95 (s, 3H, OCH3), 4,00 (système AB, Δδ = 0,73, JAB = 13,4, 2H, -NCH2), 6,63 (s, IH Ar), 6,81 (s, IH Ar), 7,26-7,42 (m, 7H Ar), 7,55-7,58 (m, 2H Ar).
3-(2,4-dichlorobenzyl)-7,8-diméthoxy-l-éthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Hco.
En remplaçant dans l'exemple Hbh le bromure 2-nitrobenzyl par le bromure 2,4- dichlorobenzyl on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 20%. F : 92-94°C. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) : δ 1,02-1,09 (m, 3H, CH3), 3,60-3,72 (m, 6H, + OCH3, 1HNCH2), 3,82-3,89 (m, IH, CHCH2), 3,96 (s, 3H, OCH3), 4,33-4,44 (m, IH, 1HNCH2), 6,62 (s, IH Ar), 6,82 (s, IH Ar), 7,26-7,59 (m, 9H Ar).
3-[(l-éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3- yl)méthyl] benzonitrile IIcp.
En remplaçant dans l'exemple Hbh le bromure de 2-nitrobenzyl par le 3-bromométhyl benzonitrile, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 33%». F : 95-97°C. 1H- RMN (CDCI3, 200MHz) : δ 1,10 (s, 3H, CH3), 3,63 (d, IH -CH2Ph), 3,68-3,85 (m, 5H, IH -CH2Ph + CH + OCH3), 3,99 (s, 3H, OCH3), 4,01 (système AB, Δδ = 0,69, JAB = 14,2, 2H, -NCH2), 6,67 (s, IH Ar), 6,86 (s, IH Ar), 7,42-7,70 (m, 9H Ar). 3-benzyl-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one Ilcq.
En remplaçant dans l'exemple Hbh le bromure de 2-nitrobenzyl par le bromure de benzyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 38%>. F : 157-159°C. 1H- RMN (CDC13, 200MHz) : δ 1,10 (s, 3H, CH3), 3,61-3,86 (m, 7H, -CH2Ph + IH -NCH2 + CH + OCH3), 3,99 (s, 3H, OCH3), 4,37-4,47 (m, IH -NCH2), 6,67 (s, IH Ar), 6,84 (s, IH Ar), 7,30-7,44 (m, 8H Ar), 7,60-7,64(m, 2H Ar).
l-éthyl-7,8-diméthoxy-3-(2-méthoxybenzyl)-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one lier.
En remplaçant dans l'exemple Hbh le bromure de 2-nitrobenzyl par le bromure de 2- méthoxybenzyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 24%. F : 100- 102°C. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) : δ 1,09 (s, 3H, CH3), 3,50-3,92 (m, 10H, -CH2Ph + IH -NCH2 + CH + 2 fois OCH3), 3,99 (s, 3H, OCH3), 4,39-4,49 (m, IH -NCH2), 6,66 (s, IH Ar), 6,81-6,85 (m, 2H Ar), 6,95-7,02 (m, IH Ar), 7,19-7,30 (m, IH Ar), 7,39- 7,59 (m, 6H Ar).
3-[(l-éthyI-7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3- yl)méthyl]benzamide Iles.
A une solution de 40 mg (0,0.91 mmols) 3-[(l-éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3- dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3-yl)méthyl]benzonitrile (Hep) dans 1 mL d'éthanol, ajjoutter, sous atmosphère inerte, 27 μL (0.27 mmols) d'H2O à 30%) en masse dans l'eau, 36 μL (0.018 mmols) de NaOH à 0,5M dans Peau. Agitter 12h à reflux. Evaporer à sec. Reprendre dans un mélange de 25 mL H2O/glace. Filtrer le solide, laver 2 fois avec 20 mL d'eau. Laver 1 fois avec 5mL d'éther On obtient 24 mg de produit titre sous forme d'une poudre blanche. Rdt : 59%. F : 111-113°C. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) : δ 1,10 (s, 3H, CH3), 3,50-3,75 (m, 6H, IH -CH2Ph + IH -NCH2 + CH + OCH3), 3,98- 4,11 (m, 4H, IH -CH2Ph + OCH3), 4,38-4,49 (m, IH -NCH2), 5,91 (m, IH échangeable CO-NH2), 6,26 (m, IH échangeable CO-NH2), 6,66 (s, IH Ar), 6,85 (s, IH Ar), 7,30- 7,86 (m, 9H Ar). 3-[3-(aminométhyl)benzyl]-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Hct.
Laisser sous pression d'hydrogène (Patm) pendant 12h, 40 mg 3-[(l-éthyl-7,8- diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3-yl)méthyl] benzonitrile (Hep), 0,4mL d'ammoniaque à 30%, 4mL de méthanol, 1 pointe de spatule de Ni Raney. Filtrer sur cellite, rincer plusieurs fois au méthanol. Evaporer à sec. Reprendre avec 50 mL de dichloromethane, laver 3 fois avec à 50mL de NH3 0,5M puis 2 fois à Peau. Sécher la phase organique avec Na2SO4. Evaporer à sec. Recristalliser à l'ether. Filtrer. On obtient 40 mg de produit titre sous forme d'une poudre blanche. Rdt : 55%>. F : 122-125°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 1,10 (s, 3H, CH3), 1,30 (m, 2H échangeable -NH2), 3,50-3,89 (m, 8H, IH -CH2Ph + IH -NCH2 + CH + CH2-NH2 + OCH3), 3,98-4,11 (m, 4H, IH -CH2Ph + OCH3), 4,37-4,47 (m, IH -NCH2), 6,67 (s, IH Ar), 6,84 (s, IH Ar), 7,20-7,64 (m, 9H Ar).
3-(l,l'-biphényl-3-ylméthyl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Heu.
En remplaçant dans l'exemple Ilbp 5-(4-bromophényl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-l,3- dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one (Hbl) par le 3-(3-bromobenzyl)-l-éthyl-7,8- diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one (Hcj), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 33% F : 139-141°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 1,12 (s, 3H, CH3), 3,50-3,89 (m, 7H, OCH3 + CH + IH NCH2 + -CH2Ph), 3,99 (s, 3H, OCH3), 4,38-4,48 (m, IH NCH2), 6,67 (s, IH Ar), 6,85 (s, IH Ar), 7,43-7,68 (m, 14H Ar).
3-benzyl-7,8-diéthoxy-l-éthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one Hcv.
En remplaçant dans l'exemple Hba la 5-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy-l,3-dihydro- 2H-l,4-benzodiazépin-2-one (XXIIaf), par la 3-benzyl-7,8-diéthoxy-5-phényl-l,3- dihydro-2H-l,4-benzodiazéρin-2-one (XXIIaj), et le Mel par le iodure d'éthyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 36 %. F : 128-130°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 1,10 (t, 3H, CH3), 1,40 (t, 3H, CH3), 1,55 (t, 3H, CH3), 3,66 (m, 3H, CH2Ph +CH), 3,94 (q, 2H, -OCH2), 4,15 (système AB, Δδ = 0,52, JAB = 13,2, 2H, - NCH2), 4,19 (q, 2H, -OCH2), 6,67 (s, IH Ar), 6,85 (s, IH Ar), 7,33-7,63 (m, 10 H Ar).
2-(l-éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3- yl)acétamide Hcw.
Agitter à 0°C et sous atmosphère inerte pendant 48h, 70 mg (0.17 mmols) d'éthyl (1- éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l ,4-benzo diazépin -3-yl)acétate (Hbv) et 1,5 mL de méthanol saturé à 35 %> molaires avec NH3. Evaporer à sec. Purifier par chromatographie sur silice (dichloromethane 9/ méthanol 1). Recristalliser à l'ether. On obtient 12 mg de produit titre sous forme d'une poudre blanche. Rdt : 17 %. F : 105- 107°C. 1H-RMN (CDCI3, 300MHz) : δ 1,10 (t, 3H, CH3), 3,02-3,09 (m, IH -CH2), 3,22-3,29 (m, IH -CH2), 3,75 (s, IH, OCH3), 3,98 (s, IH, OCH3), 4,01 (système AB, Δδ = 0,67, JAB = 13,9, 2H, -NCH2), 4,13 (t, IH, CH), 5,52 (s, IH échangeable NH2), 6,43 (s, IH échangeable NH2), 6,67 (s, IH Ar), 6,85 (s, IH Ar), 7,38-7,47 (m, 3H Ar), 7,59- 7,62 (m, 2H Ar).
7,8-diméthoxy-l-(2-hydroxyéthyl)-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2- one Hex.
Ajouter à 0°C et sous atmosphère inerte, à une solution de 150 mg (0,50 mmole) de 7,8- diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one XXIIaa dans 5 ml de DMF, 21mg (0,52 mmole) de NaH à 60% dans l'huile. Laisser sous agitation à température ambiante pendant lh. Ajouter à 0°C, 53 mg (0,60 mmole) de carbonate d'éthylène. Laisser sous agitation à température ambiante pendant la nuit. Ajouter 50 ml d'H2O et extraire avec 3 X 50 ml d' AcOEt ; sécher sur MgSO , évaporer PAcOEt et purifier par chromatographie sur silice (AcOEt 3 / Hex 1 puis AcOEt). Recristalliser dans CHCI3 / cHex.. Rdt : 40%. F : 128-130°C. 1H-RMN (DMSO, 300MHz) : δ 3,36-3,52 (m, 2H, HOCH2), 3;60 (s, 3H, OCH3), 3,70-3,86 (m, 5H, NCH2+ OCH3), 4,11 (système AB, Δδ = 0,77, JAB = 9,96, 2H, CH2), 4,77 (m, 1H, OH), 6,60 (s, IH Ar), 7,39 (s, IH Ar), 7,42- 7,58 (m, 4H Ar). Masse : (M + H)+ = 341,16.
3-(2-chlorobenzyl)-l-éthyI-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Hcy.
En remplaçant dans l'exemple Hbh le bromure de 2-nitrobenzyl par le bromure de 2- chlorobenzyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 60%. F : 78-81°C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 1,09 (s, 3H, CH3), 3,50-3,96(m, 6H, IH -CH2Ph + IH - NCH2 + CH + OCH3), 3,90-3,98 (m, 3H, IH -CH2Ph + OCH3), 4,38-4,44 (m, IH - NCH2), 6,63 (s, IH Ar), 6,83 (s, IH Ar), 7,16-7,65 (m, 9H Ar).
l-éthyl-7,8-diméthoxy-3-(2-méthylbenzyl)-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one liez.
En remplaçant dans l'exemple Hbh le bromure de 2-nitrobenzyl par le bromure de 2- méthylbenzyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 55%>. F : 73-75°C. 1H-RMN (CDCI3, 300MHz) : δ 1,08 (s, 3H, CH3), 2,40 (s, 3H, CH3), 3,62-3,73(m, 6H, IH -CH2Ph + IH -NCH2 + CH + OCH3), 3,83-3,86 (m, IH -CH2Ph),3,97 (s, 3H, CH3), 4,38-4,45 (m, IH -NCH2), 6,64 (s, IH Ar), 6,84 (s, IH Ar), 7,14 (m, 3H Ar), 7,34-7,44 (m, 4H Ar).7,56-7,58 (m, 2H Ar).
8-éthoxy-7-méthoxy-l-méthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one Hda.
En remplaçant dans l'exemple 7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin- 2-one (XXIIaa) par la 8-éthoxy-7-méthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one (XXIIam.), et le carbonate d'éthylène par le iodométhane, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 69 %. F : 138-140°C. 1H-RMN (CDCI3, 200MHz) : δ 1,54 (t, 3H, CH3), 3,38 (s, 3H, NCH3), 3,74 (s, 3H, OCH3), 4,18 (q, 2H, -OCH2), 4,29 (système AB, Δδ = 0,98, JAB = 10,5, 2H, -CH2), 6,70 (s, IH Ar), 6,77 (s, IH Ar), 7,39-7,43 (m, 3H Ar), 7,63-7,68 (m, 3H Ar). l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-3-[3-(trifluorométhyl)benzyl]-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Ildb.
En remplaçant dans l'exemple Hbh le bromure de 2-nitrobenzyl par le bromure de 3- trifluorométhylbenzyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 49%. F : 151-153°C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 1,09 (s, 3H, CH3), 3,55-3,77 (m, 7H, - CH2Ph + IH -NCH2 + CH + OCH3), 3,96 (s, 3H, OCH3), 4,32-4,44 (m, IH -NCH2), 6,63 (s, IH Ar), 6,83 (s, IH Ar), 7,37-7,48 (m, 5H Ar).7,55-7,58 (m, 3H Ar), 7,70 (s, IH Ar).
l-éthyl-7,8-diméthoxy-3-(3-méthoxybenzyl)-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Ildc.
En remplaçant dans l'exemple Hbh le bromure de 2-nifrobenzyl par le bromure de 3- méthoxybenzyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 45%. F : 155- 157°C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 1,08 (s, 3H, CH3), 3,56-3,60 (m, 2H, IH -CH2Ph + CH), 3,72 (s, 3H, NCH3), 3,77-3,80 (m, IH CH2Ph), 3,95 (s, 3H, OCH3), 4,00 (système AB, Δδ = 0,75, JAB ≈ 14,0, 2H, -NCH2), 6,64 (s, IH Ar), 6,74-6,77 (m, IH Ar), 6,82 (s, IH Ar), 6,95-6,98 (m, 2H Ar), 7,20 (t, IH Ar), 7,37-7,45 (m, 3H Ar), 7,59-7,62 (m, 2H Ar).
l-éthyl-7,8-diméthoxy-3-(4-méthylbenzyl)-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Hdd.
En remplaçant dans l'exemple Hbh le bromure de 2-nitrobenzyl par le bromure de 4- méthylbenzyle, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 24%. F : 107- 108°C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 1,07 (s, 3H, CH3), 2,32 (s, 3H, CH3), 3,54-3,58 (m, 2H, IH -CH2Ph + CH), 3,72 (s, 3H, OCH3), 3,75-3,80 (m, IH CH2Ph), 3,95 (s, 3H, OCH3), 3,96 (système AB, Δδ = 0,68, JAB = 14,3, 2H, -NCH2), 6,64 (s, IH Ar), 6,81 (s, IH Ar), 7,20 (système AB, Δδ = 0,17, JAB = 7,8, 2H, -NCH2), 7,37-7,45 (m, 3H Ar), 7,59-7,62 (m, 2H Ar). 3-[l,2-bis(4-bromophényl)éthyl]-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H- l,4-benzodiazépin-2-one Hde.
Ce produit est obtenu en même temps que le 3-(4-bromobenzyl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy- 5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin~2-one (Hcd). Isoler par chromatographie. . Rdt : 20%. F : 195-198°C. 1H-RMN (DMSO, 300MHz) : δ 0,89 (s, 3H, CH3), 2,82 (m, IH, CH-Ph), 3,16 (m, IH, CH), 3,61 (s, 3H, OCH3), 3,91 (système AB, Δδ = 0,15, JAB = 10,2, 2H, -CH2Ph), 3,93 (s, 3H, OCH3), 3,96 (système AB, Δδ = 0,68, JAB = 13,5, 2H, - NCH2), 6,61 (s, IH Ar), 7,05 (système AB, Δδ = 0,16, JAB = 7,9, 4H Ar), 7,23-7,39 (m, 8H Ar), 7,57 (s, 3H Ar).
3-[(8-éthoxy-7-méthoxy-l-méthyl-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4- benzodiazépin-3-yl)méthyl]benzonitrile IIdf.
En remplaçant dans l'exemple Hbh le l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H- l,4-benzodiazépin-2-one (Hbd), par le 8-éthoxy-7-méthoxy-l-méthyl-5-phényl-l,3- dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one (Hda)., et le le bromure de 2-nitrobenzyl par le 3- bromométhyl-benzonitrile, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 35%». F : 148-150°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 1,53 (s, 3H, CH3), 3,40 (s, 3H, NCH3), 3,58- 3,62 (m, 2H, IH -CH2Ph + CH), 3,72 (s, 3H, OCH3), 3,75-3,80 (m, IH CH2Ph), 4,17 (q, 2H, CH2), 6,66 (s, IH Ar), 6,76 (s, IH Ar), 7,35-7,67 (m, 9H Ar).
2-[(8-éthoxy-7-méthoxy-l-méthyl-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4- benzodiazépin-3-yl)méthyl] benzonitrile IIdg.
En remplaçant dans l'exemple Hbh le l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H- l,4-benzodiazépin-2-one (Hbd), par le 8-éthoxy-7-méthoxy-l-méthyl-5-phényl-l,3- dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one (Hda)., et le le bromure de 2-nitrobenzyl par le 2- bromométhyl-benzonitrile, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 58%. F : 238-240°C. 1H-RMN (CDC13, 200MHz) : δ 1,53 (s, 3H, CH3), 3,40 (s, 3H, NCH3), 3,71 (s, 3H, OCH3), 3,78-3,90 (m, 3H, -CH2Ph + CH), 4,17 (q, 2H, CH2), 6,64 (s, IH Ar), 6,76 (s, IH Ar), 7,31-7,78 (m, 9H Ar). 3-[(8-éthoxy-7-méthoxy-l-méthyl-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4- benzodiazépin-3-yl)méthyl]benzamide IIdh.
En remplaçant dans l'exemple Iles 3-[(l-éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3- dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3-yl)méthyl]benzonitrile (Hep) par le 3-[(8-éthoxy-7- méthoxy-l-méthyl-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3- yl)méthyl]benzonitrile (Hdf), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 86%. F : 199-201 °C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 1,52 (s, 3H, CH3), 3,39 (s, 3H, NCH3), 3,66-3,79 (m, 3H, -CH2Ph + CH + OCH3), 4,17 (q, 2H, CH2), 5,84 (m, IH échangeable -NH2), 6,24 (m, IH échangeable -NH2), 6,64 (s, IH Ar), 6,74 (s, IH Ar), 7,26-7,83 (m, 9H Ar).
3-(2,5-dichlorobenzyl)-7,8-diméthoxy-l-éthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one Ildi
En remplaçant dans l'exemple Hbh le bromure 2-nitrobenzyl par le bromure 2,5- dichlorobenzyl on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 22%>. F : 94-95°C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 1,03-1,10 (m, 3H, CH3), 3,64-3,82 (m, 7H, CHCH2, OCH3, 1HNCH2), 3,96 (s, 3H, OCH3), 4,35-4,45 (m, IH, 1HNCH2), 6,62 (s, IH Ar), 6,83 (s, IH Ar), 7,16-7,64 (m, 9H Ar).
(S)-3-benzyl-7,8-diméthoxy-l-méthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin- 2-one Hdj.
En remplaçant dans l'exemple Hba la 5-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy-l,3-dihydro- 2H-l,4-benzodiazépin-2-one (XXIIaf), par la (S) 3-benzyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3- dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one (XXIIau), on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 55%. F : 104-106°C. 1H-RMN (DMSO, 200MHz) : δ 3,45 (s, 3H, NCH3), 3,61-3,65 (m, 2H, CH2), 3,75-3,84 (m, 4H, 1CH + OCH3), 4,00 (s, 3H, OCH3), 6,70 (s, IH Ar), 6,79 (s, IH Ar), 7,23-7,62 (m, 10H Ar). Masse : (M + H)+ = 401,15
3,5-diphényl-8-éthoxy-l-éthyl-7-méthoxy-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one Hdk. En remplaçant dans l'exemple Hba la la 5-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy-l,3- dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one (XXIIaf), par la 3,5-diphényl-8-éthoxy-7- méthoxy-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one (XXIIba), et l'iodure de méthyl par l'iodure d'éthyl on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 65%. F : 178-180 °C. 1H-RMN (CDC13, 300MHz) : δ 1,06-1,11 (m, 3H, NCH2CH3), 1,55-1,59 (m, 3H, OCH2CH3), 3,77 (s, 3H, OCH3), 4,19-4,26 (m, 2H, OCH2), 4,01 (système AB, Δδ = 0,70, JAB = 13,7, 2H, NCH2), 6,77 (s, IH Ar), 6,92 (s, IH Ar), 7,35-7,74 (m, 10H Ar).
7-méthoxy-l-méthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one Hdl.
En remplaçant dans l'exemple 7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin- 2-one (XXIIaa) par la 7-méthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one (XXIIao), et le carbonate d'éthylène par le iodométhane, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 55 %. F : 110-112°C. 1H-RMN (CDCI3, 300MHz) : δ 3,38 (s, 3H, NCH3), 3,75 (s, 3H, OCH3), 4,30 (système AB, Δδ = 1,00, JAB = 10,6, 2H, -CH2), 6,77- 6,78 (m, IH Ar), 7,09-7,14 (m, IH Ar), 7,31 (s, IH Ar), 7,38-7,46 (m, 3H Ar), 7,44- 7,67 (m, 2H Ar).
8-méthoxy-l-méthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one IIdm.
En remplaçant dans l'exemple 7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin- 2-one (XXIIaa) par la 7-méthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one (XXIIan), et le carbonate d'éthylène par le iodométhane, on obtient de la même manière le produit titre. Rdt : 76 %. F : 114-116 °C. 1H-RMN (CDCI3, 300MHz) : δ 3,41 (s, 3H, NCH3), 3,90 (s, 3H, OCH3), 4,29 (système AB, Δδ = 0,99, JAB = 10,6, 2H, -CH2), 6,71- 6,75 (m, IH Ar), 6,81-6,82 (m, IH Ar), 7,22-7,25 (m, IH Ar), 7,36-7,42 (m, 3H Ar), 7,50-7,62 (m, 2H Ar).
EXEMPLE 5 : ACTIVITE PHARMACOLOGIQUE: INHIBITION DES PHOSPHODIESTERASES. 5.1. Isolement des phosphodiestérases du muscle lisse
Un segment de 3 g de média d'aorte bovine fragmenté à l'aide de ciseaux a été homogénéisé à l'aide d'un ultra-turrax puis d'un potter verre-verre dans 7 volumes/poids de tampon A contenant un cocktail d'inhibiteurs de protéases (20 mM Tris-HCl, 0,25 M saccharose, 2mM acétate de Mg, ImM dithiothreitol, 5mM EGTA, 2000 U/ml aprotinine, 10 mg/1 leupeptine et 10 mg/1 d'inhibiteur trypsique de soja). L'homogénat a été centrifugé pendant lh à 105000 g. Le surnageant a été déposé sur une colonne de DEAE-Sephacel (15 X 1,6 cm), pré-équilibrée avec le tampon B (tampon A dépourvu de saccharose, d'EGTA et d'inhibiteurs de protéases). La colonne a été lavée jusqu'à ce qu'aucune absorption ne puisse être détectée à 280 nm, puis éluée avec un gradient linéaire en NaCl (0-0,5M) dans le tampon B. Des fractions de 3ml ont été recueillies et les activités enzymatiques ont été déterminées suivant les conditions décrites ci-dessous pour localiser les différentes PDEl, PDE3, PDE4 et PDE5 qui ont été aliquotées et congelées à -80°C (Lugnier et col., Biochem. Phamacol., 35 (1986) 1746-1751). La PDE2 a été préparée en utilisant les mêmes techniques à partir des cellules endothéliales bovines (Lugnier et Schini, Biochem. Pharmacol. 1990, 39 ; 75-84).
5.2. Protocole de mesure des Activités phosphodiestérasiques
L'activité de la phosphodiesterase des nucleotides cycliques a été déterminée à l'aide d'une méthode radioenzymatique en utilisant de l'AMP ou du GMP cyclique tritié (lμM) comme substrat (Lugnier et col., 1986). L'adénosine ou le guanosine monophosphate tritié formé par hydrolyse du nucléotide cyclique marqué a été, dans une seconde incubation avec une nucléotidase en excès, transformé en adénosine ou guanosine tritié. Le nucléoside formé a été séparé des nucleotides par chromatographie sur une résine échangeuse d'anions. La radioactivité du nucléoside a été déterminée par scintillation liquide. Les incubations enzymatiques ont été effectuées dans les conditions où il n'y a pas plus de 15% d'hydrolyse du substrat, chaque point étant en fait en double.
5.2.1. Détermination de l'inhibition de la PDE4. La concentration de substance qui inhibe de 50%> l'activité enzymatique (CI50) à lμM d'AMP cyclique a été calculée par régression non linéaire (Prism, GraphPad).
5.2.2. Sélectivité
Une évaluation de l'activité des composés a été effectuée sur d'autres isoformes de phosphodiestérases, notamment la PDEl du muscle lisse vasculaire à l'état basai ou activé par la calmoduline, la PDE2 des cellules endothéliales vasculaires à l'état basai ou activé par le GMP cyclique, la PDE3 et la PDE5 du muscle lisse vasculaire.
Les résultats obtenus sont présentés dans le Tableau 4 ci-après, où les % représentent le % d'inhibition de l'activité enzymatique produit par 10 μmoles de la molécule testée.
Tableau 1
Composés de formule (III)
PDE4 CI50 (μM) ou
Produits pourcentage d'inhibition à lOμM
Illaa 9,3
Illab 0,30
IHac 33%
Illad 3,9%
Illae 19%
Illaf 30%
Hlag 36%
Illah 3,1
Illai 1,8
IHaj 2,7
Illak 1,8
Illai 2,4
Illam 1,7
Illan 1,8
Illao 1,7
Illap 1,9
Illaq 1,9
Illar 2,9
Illas 2,9
Illat 2,3
Illau 3,8
Illav 0,9
Illaw 16
Illax 7,8
Illba 6,9
Illbb 0,087
IIIzc 0,72
Tableau 2 Composés de formule (XXII)
10 Tableau 3
Composés de formule (II)
Tableau 3 suite
Tableau 4
Sélectivité
CIso (μM) ou pourcentage produits d'inhibition à lOμM
PDEl PDE2 PDE3 PDE4 PDE5
Illab 3,81 16 5,8 0,30 4,3
Illav 49% 19 92% 0,9 40
Illbb 14 25% 2,7 0,087 5,7
IIIzc 32% 24% 36% 0,72 38%
XXIIag 46% 17% 22% 0,95 35%
Ilbg 47% 20% 40% 0,9 -
XXIIai 55% 6% 55% 1,7 -
XXIIam 29% 36% 36% 0,7 35%
Hda 26% 7% 47% 0,5 14%
L'ensemble des composés testés montre une forte activité inhibitrice de PDE4. Les molécules préférées selon l'invention présentent un excellent profil de puissance et de sélectivité vis-à-vis de la phosphodiesterase 4, dans la mesure où ces composés inhibent de manière plus faible les autres PDE, notamment la PDE3. EXEMPLE 6 : PROPRIETES ANTI-INFLAMMATOIRES DES COMPOSES DE L'INVENTION
Des composés selon l'invention ont été évalués pour leurs propriétés anti-inflammatoires sur des cellules mononucléées de sang veineux de donneurs sains (n=4), selon le protocole approuvé par le CCPPRB d'Alsace n° 1. Plus particulièrement, les cellules ont été incubées durant 24 heures (plaque de 24 puits) en présence de la molécule testée, après activation par du Lipopolysaccharide (LPS) de Salmonella Abortis Equi (5μg/ml) (Cf De Groote et al., Cytokine 4, 1992, 239). Après incubation, les concentrations de TNFα ont été mesurées dans les surnageants de culture par méthode ELIS A (Antibody Solutions, Half Moon Bay, CA, USA).
Les résultats observés montrent une inhibition marquée de manière dose-dépendante de la production de TNFα et uniquement celui-ci (par rapport à l'ILlβ, IL6 et IL8 qui ne sont pas significativement diminuées) par les composés testés. . A titre d'exemple, le composé IHab et Hda à une concentration de lμM inhibe à 100%» la production de TNFα, alors qu'à cette même concentration, les taux de sécrétion l'ILlβ, IL6 et IL8 ne sont pas du tout modifiés. D'autres composés retenus comme puissants inhibiteurs de la PDE 4 par exemple le Ildh, XXIIag sont aussi puissants comme anti TNFα, avec des CI50 comprises entre 1 et 0,1 μm. Certains d'entre eux par exemple le XXIIag, sont capables d'inhiber la sécrétion de TNFα, mais aussi d'ILlβ, et présentent un profil pharmacologique distinct des anti TNFα sélectifs.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composés de formule générale (I)
dans laquelle :
. soit X représente un groupe NR4 et Y représente un groupe CR6R6', R4, R6 et R6' étant tels que définis ci-après,
. soit X représente un groupe CR4R4' et Y représente un groupe NR6, R4, R ' et RÔ étant tels que définis ci-après,
. Z représente un atome d'oxygène ou de soufre.
. Ri est un groupe (CÎ-C12) alkyle, (C3-C6) cycloalkyle, (C6-C18) aryle, (C6-C18)aryl(C1- C4)alkyle, (C1-C12)alkyl(C6-C18)aryle, un hétérocycle en (C5-C18), aromatique ou non, comportant 1 à 3 hétéroatomes, ou un groupe OR , SR2 ou NR2R3 dans lequel (i) R2 et R3, indépendamment l'un de l'autre, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C6) alkyle, (C3-C6) cycloalkyle, (C6-C12) aryle, ou un hétérocycle en (C5- C12), aromatique ou non, comportant 1 à 3 hétéroatomes ou, (ii) R2 et R3 forment ensemble une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée ayant de 2 à 6 atomes de carbone, comportant éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons et/ou éventuellement interrompue par un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote ;
. R4 et j', identiques ou différents, représentent un groupe (C3-C6) cycloalkyle, (C6-C18) aryle non substitué, (C6-C18)aryl(Ci-C4)alkyle, (C1-C12)alkyl(C6-Ci8)aryle ou un hétérocycle en (C5-C18), aromatique ou non, comportant 1 à 3 hétéroatomes, et, lorsque X est le groupe CR^', R4 et R ', identiques ou différents, sont également choisis parmi l'atome d'hydrogène et un groupe (Ci-C12) alkyle, (C6-C18) aryle, (C2-C6) alkényle, (C2- Ce) alkynyle, NO2, CF3, CN, NR'R", SR', OR', COOR', CONR'R" ou NHCOR'R", R' et R", indépendamment l'un de l'autre, étant choisis parmi l'atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C6) alkyle, (CrC6) alkoxy, (C3-C6) cycloalkyle, (C6-C12) aryle, et un hétérocycle en (C5-C1 ), aromatique ou non, comportant 1 à 3 hétéroatomes ;
. R6 et R6', identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, un groupe (Ci- ) alkyle, (C6-C18) aryle, (C6-C18)aryl(C1-C4)alkyle, (Ci-C12)alkyl(C6-C18)aryle, de préférence un groupe phényle, benzyle et un groupe (C1-C6)alkylphényle ;
. R7 et R8, indépendamment l'un de l'autre, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C12) alkyle et un groupe OR2, R étant tel que défini ci-avant, avec la condition que R et R8 ne représentent pas simultanément un atome d'hydrogène, ou R et R8 forment ensemble une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée ayant de 2 à 6 atomes de carbone, comportant éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons et/ou éventuellement interrompue par un atome d'oxygène, de soufre ou d' azote
les groupes alkyle, alkényle, alkynyle, alkylaryle, aralkyle, cycloalkyle, aryle, phényle, hétérocycle et la chaîne hydrocarbonée définie ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis de préférence parmi un atome d'halogène et un groupe (Ci-Cι2) alkyle, (C6-C18) aryle, (C2-C6) alkényle, (C2-C6) alkynyle, hétérocycle, OH, =O, NO2, NR'R", CN, CF3, COR', COOR', (Cj.-C6)alkoxy, (di)(C1-C6)alkylamino, NHCOR' et CONR'R", dans lesquels R' et R" sont tels que définis ci-avant, ainsi que leurs sels. .
2. Composés de formule générale (I) selon la revendication 1 dans laquelle X est le groupe CR4R4' et Y est le groupe NR6.
3. Composés de formule générale (I) selon la revendication 1 dans laquelle X est le groupe NRj et Y est le groupe CR6R<s>.
4. Composés de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 3 dans laquelle Z est l'atome d'oxygène.
5. Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle R7 et R8, indépendamment l'un de l'autre, représentent un groupe OR2 dans lequel R2 est un groupe (Ci-C6) alkyle, de préférence un groupe éthyle ou méthyle.
6. Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes 1 à 4 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène et R8 représente un atome d'halogène ou inversement
7. Composés de formule générale (I) selon la revendication 5, dans laquelle R7 et R8 représentent tous deux un groupe éthoxy ou méthoxy.
8. Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle R6 et R6>, identiques ou différents, représentent l'atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C6) alkyle.
9. Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle R4 et R^, identiques ou différents, représentent un groupe (C C12) alkyle ou (C6-C18)aryl(Ci-C4)alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène et un groupe OH, =O, NO2, NH2, CN, CF3, COR', COOR', (d-C^alkoxy, (di)(Ci-C6)alkylamino, NHCOR' et CONR'R", dans lesquels R' et R" sont tels que définis dans la revendication 1.
10. Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 2 et 4 à 7 dans laquelle R et R > représentent l'atome d'hydrogène.
11. Composés de formule générale (I) selon la revendication 1, dans laquelle X est le groupe CR4R ', Y est le groupe NR6, Z est l'atome d'oxygène, R7 et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe OR2 dans lequel R2 est un groupe (C Cô) alkyle, R6 représente l'atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C6) alkyle et R4 et R4' représentent l'atome d'hydrogène.
12. Composés de formule générale (I) selon la revendication 1, dans laquelle X est le groupe NR , Y est le groupe CR6R6>, Z est l'atome d'oxygène, R7 et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe OR dans lequel R2 est un groupe (Ci-C6) alkyle, R6 et R'6>, identiques ou différents, représentent l'atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C6) alkyle et R4 représente un groupe (Ci-Cι2) alkyle ou (C6-C18)aryl(Ci- C4)alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi un atome d'halogène et un groupe OH, =O, NO2, NH , CN, CF3, COOR', (Ci-C6)alkoxy, (di)(Ci-C6)alkylamino, NHCOR' et CONR'R", dans lesquels R' et R" sont tels que définis dans la revendication 1.
13. Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle R} est un groupe (C6-C18) aryle, (C6-C18)aryl(C1-C )alkyle,
(Ci-C12)alkyl(C6-C18)aryle ou un hétérocycle en (C5-C18), aromatique ou non, comportant 1 à 3 hétéroatomes, ledit groupe ou hétérocycle étant éventuellement substitué.
14. Composés selon la revendication 13, caractérisés en ce que Ri est un groupe phényle, notamment un phényle substitué, de préférence un groupe phényle substitué par :
(a) un ou plusieurs atomes d'halogène, en particulier de chlore, de brome ou d'iode, de préférence de chlore, ou (b) un ou plusieurs groupes OR', en particulier méthoxy ou éthoxy, ou
(c) un groupe COR', en particulier acétyle, ou
(d) un groupe trifluorométhyle, ou
(e) un groupe alkyle ou alkynyle, par exemple heptinyle, ou
(f) un groupe aryle ou hétérocycle, notamment un groupe phényle, furyle, pyridyle ou thienyle, ledit aryle ou hétérocycle étant lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis de préférence parmi les groupes (a)-(e).
15. Composés selon la revendication 13, caractérisés en ce que Ri est un hétérocycle aromatique, notamment napthyle, thienyle, furyle, indolyle ou pyridyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes (a)-(f) définis dans la revendication 13.
16. Composés selon la revendication 13, caractérisés en ce que Ri est un groupe 4- chlorophényle, 3,4-dichlorophényle, 2-naphthyle, 2-benzo[b]thiényle, 4-(2- furyl)phényle, 3-pyridyl ou 3-trifluorométhylphényle.
17. Composés selon la revendication 1 choisis parmi les composés suivants
7,8-diméthoxy-l-(2-naphthyl)-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one l-(4-chlorophényl)-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one l-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin -4- one l-[4-(2-furyl)phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one l-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diéthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one l-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diéthoxy-5-éthyl-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one l-(4-chlorophényl)-7,8-diéthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one. 5-(4-chlorophényl)-7,8-diméthoxy-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy-l-phényl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one l-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diéthoxy-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one l-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diéthoxy-5- î-propyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one 7,8-diméthoxy-3-méthyl-l-(l-naphthyl)-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one. 3-benzyl-7,8-diméthoxy- 1 -phényl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin -4-one 3-dodécyl-7,8-diméthoxy-l-phényl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one 7,8-diméthoxy-3-(12-méthoxy-12-oxododécyl)-l-phényl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one 3-éthyl-7,8-diméthoxy-l-phényl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one 7,8-diméthoxy-l-phényl-3-n-propyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one l-(4-iodophényl)-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one
7,8-diméthoxy-l-[4-(2-méthoxyphényl)phényl]-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one 7,8-diméthoxy-l-[4-(3-méthoxyphényl)phényl]-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one l-[4-(3-acétylphényl)phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one 7,8-diméthoxy-3-méthyl-l[4-(3-pyridyl)phényl]-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4- one
1 - [4-(4-acétylphényl)phényl]-7 ,8-diméthoxy-3 -méthyl-3 , 5 -dihydro-4H-2,3 - benzodiazépin-4-one l-[4-(3-acétamidophényl)phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one l-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one.
7,8-diméthoxy-l-[4-(4-méthoxyphényl)phényl]-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one l-[4-[3-(trifluorométhyl)phényl]phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one
7,8-diméthoxy-3-méthyl-l-[4-(2-méthylphényl)phényl]-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one
7,8-diméthoxy-3-méthyl-l-[4-(3-méthylphényl)phényl]-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one 7,8-diméthoxy-3-méthyl- 1 -[4-(4-méthylρhényl)phényl]-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one l-[4-(4-chlorophényl)phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one
7,8-diméthoxy-3-méthyl- 1 -[4-(2-thiényl)phényl]-3 ,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4- one
1 - {4-[3,5-bis-(trifluorométhyl)phényl]phényl} -7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-
2,3-benzodiazépin-4-one l-[4-(heptyn-l-yl)phényl]-7,8-diméthoxy-3-méthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-
4-one 7,8-diméthoxy-3-méthyl-l-[4-(3-nitroρhényl)phényl]-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one l-(2-benzo[b]tbiényl)-7,8-diéthoxy-3-éthyl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one l-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diéthoxy-3-méthyl-5-«-propyl-3,5-dihydro-4H-2,3- benzodiazépin-4-one
3,5-dibenzyl-7,8-diméthoxy-l-phényl-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one. 7,8-diméthoxy-l-phényl-3-(3-hydroxypropyl)-3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazépin-4-one. 7,8-diméthoxy-l-méthyl-5-phényl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one
7,8-diméthoxy-5-(3,4-diméthoxyphényl)- 1 -méthyl- 1 ,3-dihydro- 1 ,4-benzodiazépin-2-one 5-(2-benzo[b]thiényl)-7,8-diméthoxy-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one 5-(3-chlorophényl)-7,8-diméthoxy-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one 5-(2-benzo[b]furyl)-7,8-diméthoxy-l -méthyl-1 ,3-dihydro-l ,4-benzodiazépin-2-one 5-(2-furyl)-7 , 8 -diméthoxy- 1 -méthyl- 1 ,3 -dihydro- 1 ,4-benzodiazépin-2-one
5-(4-acétylphényl)-7,8-diméthoxy- 1 -méthyl- 1 ,3-dihydro- 1 ,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy- 1 -méthyl-5-(2-thiényl)- 1 ,3 -dihydro- 1 ,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy-5-(3-méthoxyphényl)-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy-5-(2-méthoxyphényl)-l -méthyl-1 ,3-dihydro-l ,4-benzodiazépin-2-one 5-(5-indolyl)-7,8-diméthoxy-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one
5-(6-benzyloxy-2-naphthyl)-7,8-diméthoxy-l -méthyl-1 ,3-dihydro-l ,4-benzodiazépin-2- one
7,8-diméthoxy-5-(6-méthoxy-2-naphthyl)-l-méthyl-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2- one 5-(2-indolyl)-7,8-diméthoxy- 1 -méthyl- 1 ,3-dihydro- 1 ,4-benzodiazépin-2-one
7,8-diméthoxy-l-méthyl-5-(pipéridin-l-yl)-l,3-dihydro-l,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy- 1 -méthyl-5-(2-méthylphényl)- 1 ,3 -dihydro- 1 ,4-benzodiazépin-2-one. 7,8-diméthoxy-5-(4-méthoxyphényl)- 1 -méthyl- 1 ,3 -dihydro- 1 ,4-benzodiazépin-2-one. 5-(l,l'-biphényl-3-yl)-7,8-diméthoxy-l-méthyl-l,3-dihydro-2Η-l,4-benzodiazépin-2- one
5-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy-l-méthyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 5-(4-bromophényl)-7,8-diméthoxy-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 8-bromo-5-(4-bromophényl)- 1 ,3 -dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one 7-iodo-5-[3-(trifluorométhyl)phényl]-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 7-méthoxy-5-[3-(trifluorométhyl)phényl]-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazépin-2-one 1 -benzyl-7,8-diméthoxy-5-phényl- 1 ,3 -dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diéthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 1 -éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy-5-phényl-l-propyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diéthoxy-l-méthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazéρin-2-one 7,8-diéthoxy-l-éthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one éthyl (7,8-diéthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazéρin-l-yl)acétate 10-phényl-2,3,6,8-tétrahydro-7H-[l,4] dioxino [2,3-h][l,4]benzodiazéρin-7-one 1 -benzyl-7,8-diéthoxy-5-phényl-l ,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diéthoxy-3-méthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 3-benzyl-7,8-diéthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one l-éthyl-7,8-dihydroxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one
5-(4-bromophényl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 5-(3-bromophényl)-7,8-diméthoxy- 1 -méthyl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one 5-(3-bromophényl)-7,8-diméthoxy-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 5-(3-bromophényl)- 1 -éthyl-7,8-diméthoxy- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one 5-{4-[3-(benzyloxy)prop-l-ynyl]phényl}-l-éthyl-7,8-diméthoxy-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one tert-butyl 3-[4-(l -éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-2,3-dihydro-lH-l ,4-benzodiazépin-5- yl)phenyl]prop-2 -ynylcarbamate 5-(l , 1 '-biphényl-4-yl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-l ,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazépin-2-one 3-(4-chlorobenzyl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin- 2-one l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-[4-(ρhényléthynyl)phényl]-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin- 2-one 3-allyl-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 1 -éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-3-prop-2-ynyl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2- one
1 -éthyl-7,8-diméthoxy-5-[4-(2-phényléthyl)phényl]- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin- 2-one éthyl (l-éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-5-ρhényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3- yl)acétate l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-[3-(phényléthynyl)phényl]-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-
2-one
5-(2-bromophényl)-7,8-diméthoxy-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one (l-éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3- yl)acetonitrile
3-(2-bromobenzyl)- 1 -éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-
2-one 3-(4-bromobenzyl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-
2-one
3 -[(3 -bromophényl)(hydroxy)méthyl] - 1 -éthyl-7 , 8 -diméthoxy-5 -phényl- 1 ,3 -dihydro-2H-
1 ,4-benzodiazépin-2-one
3-(3-bromobenzyl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin- 2-one
3-(l , 1 '-biphényl-4-ylméthyl)- 1 -éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4- benzodiazépin-2-one
3-(l-benzyl-4-hydroxypipéridin-4-yl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-
1 ,4-benzodiazépin-2-one 3-(4-cUorobenzyl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-(hhydro-2H-l,4-benzodiazépin-
2-one
3-[(l-éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3- yl)méthyl]benzonitrile
3-benzyl-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 1 -éthyl-7,8-diméthoxy-3-(2-méthoxybenzyl)-5-ρhényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4- benzodiazépin-2-one
3-[(l-éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3- yl)méthyl]benzamide
3-[3-(aminométhyl)benzyl]-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one
3-(l,l'-biphényl-3-ylméthyl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one
3-benzyl-7,8-diéthoxy-l-éthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one
2-(l-éthyl-7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3- yl)acétamide
3-(2-chlorobenzyl)-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-
2-one 1 -éthyl-7,8-diméthoxy-3-(2-méthylbenzyl)-5-phényl-l ,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazépin-
2-one
8-éthoxy-7-méthoxy-5 -phényl-1 ,3 -dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one
8-éthoxy-7-méthoxy- 1 -méthyl-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one 1 -éthyl-7, 8-diméthoxy-5 -phényl-3 - [3 -(trifluorométhyl) benzyl]- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one l-éthyl-7,8-diméthoxy-3-(3-méthoxybenzyl)-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one
1 -éthyl-7,8-diméthoxy-3-(4-méthylbenzyl)-5-phényl-l ,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazépin- 2-one
3-[l,2-bis(4-bromophényl)éthyl]-l-éthyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one
3-[(8-éthoxy-7-méthoxy- 1 -méthyl-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro- 1 H- 1 ,4-benzodiazépin-3- yl)méthyl]benzonitrile 2-[(8-éthoxy-7-méthoxy-l-méthyl-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3- yl)méthyl]benzonitrile
3-[(8-éthoxy-7-méthoxy-l-méthyl-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3- yl)méthyl]benzamide
8-méthoxy-5-phényl-l ,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazépin-2-one 7-méthoxy-5-phényl- 1 ,3 -dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one
7-méthoxy- 1 -méthyl-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one
8-méthoxy- 1 -méthyl-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one
7,8-diméthoxy-5-(4-fluorophényl)-l-méthyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one
7,8-diméthoxy- 1 -méthyl-5-(4-pyridyl)- 1 ,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazépin-2-one
7,8-diméthoxy-l-méthyl-5-(3, 5 bis trifluorométhylphényl)-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one
7,8-diméthoxy-5-(4-N,N-diméthylaminophényl)-l-méthyl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy-l -méthyl-5-[(E)-2-ρhényléthènyl]-l ,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazépin-2- one
7,8-diméthoxy-l-méthyl-5-(2-phényléthynyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy-l-méthyl-5-(N-tetrahydro-l,2,3,4-isoquinolyl)-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one
7,8-diméthoxy-3-isobutyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one
3-benzyl-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy-3-méthyl-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one
7,8-diméthoxy-3-(lH-imidazol-4-ylméthyl)-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one
7,8-diméthoxy-3-(lH-indol-3-ylméthyl)-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2- one 7,8-diméthoxy-3-(2-méthylthioéthyl)-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one
(S) 3-benzyl-7,8-diméthoxy-5-ρhényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one
(S)-3-benzyl-7,8-diméthoxy-l-méthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2- one
7,8-diméthoxy- 1 -méthyl-5-(2-phényléthyl)- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-2-one (S)-butylcarbamate de (7,8-diméthoxy-5-phényl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-l,4- benzodiazépin-3-yl)benzyl
(S)-3-(4-aminobutyl)-7,8-diméthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one
(S)-N-[4-(7,8-diméthoxy-2-oxo-5-ρhényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazéρin-3- yl)butyl]acétamide (S)-Bis trifluoroacetate de N-[4-(7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4- benzodiazépin-3-yl)butyl]guanidinium
7,8-diméthoxy-l-éthyl-3-(2-nitrobenzyl)-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2- one
3-(3,5-dibromobenzyl)-7,8-diméthoxy-l-éthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one
7,8-diméthoxy-3-(diphénylhydroxyméthyl)-l-éthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one
7,8-diméthoxy- l-éthyl-3-(E-3-phénylpropèn-2yl)-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4- benzodiazépin-2-one 7,8-diméthoxy- 1 -éthyl-3-(2-aminobenzyl)-5-phényl- 1 ,3 -dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-
2-one
7,8-diméthoxy-l-(2-hydroxyéthyl)-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one 3-(2-cyanobenzyl)-7,8-diméthoxy- 1 -éthyl-5-phényl- 1 ,3-dihydro-2H- 1 ,4-benzodiazépin-
2-one
N-[2-(7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3- yl)benzyl]acétamide 3-(2-aminométhylbenzyl)-7,8-diméthoxy-l-éthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one
[(7,8-diméthoxy-l-éthyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3-yl)benz-2- yl]carboxamide
N-[2-(7,8-diméthoxy-2-oxo-5-phényl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazépin-3- yl)benzyl]méthylacétamide
7,8-diméthoxy-3,5-diphényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one
3-(2,4-dichlorobenzyl)-7,8-diméthoxy-l-éthyl-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4- benzodiazépin-2-one
3-(2,5-dichlorobenzyl)-7,8-diméthoxy-l -éthyl-5-phényl-l ,3-dihydro-2H-l ,4- benzodiazépin-2-one
3,5-diphényl-8-éthoxy-7-méthoxy-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one
3-benzyl-8-éthoxy-7-méthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one
3-benzyl-8-éthoxy-l-éthyl-7-méthoxy-5-phényl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2- one 3,5-diphényl-8-éthoxy-l-éthyl-7-méthoxy-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one
5-phényl-7-éthoxy -8-méthoxy-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazépin-2-one
ainsi que leurs sels.
18. Composition comprenant un composé selon l'une des revendications 1 à 17 et un véhicule ou un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique.
19. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 17 pour la préparation d'un médicament destiné à l'inhibition d'une phosphodiesterase des nucleotides cycliques.
20. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 17 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement d'une pathologie inflammatoire du système nerveux central.
21. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 17 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la neuro-inflammation.
22. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 17 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la composante inflammatoire de la dépression.
23. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 17 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la composante inflammatoire de l'obésité.
24. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 3 dans lequel Z est un atome d'oxygène par réaction d'un composé de formule (VI)
dans laquelle Ri, R6, R&, R et R8 sont tels que définis dans la revendication 1 avec un halogénure d' alkyle en présence de carbonate de potassium à température ambiante.
25. Procédé selon la revendication 24, caractérisé en ce que le composé de formule générale (VI) est obtenu par un procédé comprenant les étapes suivantes : a) réaction d'un composé de formule générale (IV)
dans laquelle R6, Rβ-, R7 et R8 sont tels que définis dans la revendication 1, avec un composé comprenant un groupe acyle de formule RiCO pour obtenir un composé de formule (V)
dans laquelle Ri, R6, R6>, R7 et R8 sont tels que définis précédemment ;
b) réaction du composé de formule (V) avec l'hydrazine pour obtenir un composé de formule (VI) dans laquelle Ri, RÔ, RÔ', R7 et R8 sont tels que définis précédemment.
26. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 3 dans lequel Z est un atome d'oxygène par réaction d'un composé de formule générale (V) telle que définie dans la revendication 25 en présence d'une hydrazine substituée, de préférence de méthylhydrazine.
27. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 3 dans lequel Z est un atome d'oxygène à partir d'un composé de formule générale (XIV)
dans laquelle P , R6, R6>, R7 et R8 sont tels que définis dans la revendication 1, et G est un groupement activateur, tel qu'un halogène ou un groupement O-triflate, par une réaction de couplage au Palladium en présence d'acide ou d'ester boronique, d'alcyn-1- yle ou d'organométalliques tels que les organozinciques ou les organostannanes.
28. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 3 dans lequel Z est un atome de soufre comprenant la réaction d'un composé selon la revendication 3 dans lequel Z est un atome d'oxygène avec le réactif de Lawesson dans le toluène à reflux.
29. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 2 dans lequel Z est un atome d'oxygène par réaction d'un composé de formule générale (XVIII) :
(XVIII)
dans laquelle R4, R4', R6, R7 et R8 sont tels que définis dans la revendication 1 et G est un groupement activateur tel qu'un halogène, avec un composé acide du groupe RI en présence d'un catalyseur au Palladium.
30. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 2 dans lequel Z est un atome d'oxygène par réaction d'un composé de formule générale (XXII) :
dans laquelle Ri, R^ R4, R7 et R8 sont tels que définis dans la revendication 1, avec un halogénure d'alkyle, de préférence dans un solvant, en présence d'une base et de préférence à température ambiante.
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