JP2003313173A - ピペラジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】抗タキキニン薬として有用な新規化合物を提供
することにある。 【解決手段】本発明は優れたタキキニン受容体拮抗作用
を有する新規なピペラジン誘導体である。 【効果】本発明ピペラジン誘導体は優れたタキキニン受
容体拮抗活性を有し、またin vivoの試験系においても
本発明化合物は、タキキニン誘発血管透過性亢進反応に
対して強い抑制作用を示す。さらに本発明化合物は、ラ
ットやモルモットに経口投与した血中動態試験において
も良好な血中移行性と長い血中半減期を示し、各種動物
の血漿中においても極めて安定であった。従って、本発
明ピペラジン誘導体は新規な抗タキキニン薬として非常
に有用なものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規ピペラジン誘導体
並びにその薬学的に許容される塩及び水和物、及びそれ
を有効成分とする医薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】タキキニンは、類似の構造をもつ一群の
ペプチドの総称であり、哺乳類ではサブスタンスＰ（Ｓ
Ｐ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）及びニューロキニン
Ｂ（ＮＫＢ）が代表的なものである。それらは生体に広
く分布する神経ペプチドであるが、その生理的機能が最
も詳しく研究されているものがサブスタンスＰである。
サブスタンスＰは降圧作用、平滑筋収縮作用、唾液分泌
促進作用、ニューロン興奮作用、疼痛反応誘発作用等を
示す１１個のアミノ酸からなるペプチドであり、消化器
系疾患、神経系疾患、呼吸器系疾患など種々の疾患に関
係していることが知られており、特に炎症、アレルギ
ー、カルチノイド症候群、慢性疼痛、頭痛、クローン
病、鬱病、嘔吐等に深く関与していることが示唆されて
いる。従って、サブスタンスＰ等のタキキニンに対する
拮抗剤は、抗炎症薬、アレルギー疾患用薬、鎮痛薬、制
吐薬、過敏腸症候群用薬、皮膚疾患用薬、血管痙攣性疾
患用薬、脳性虚血疾患用薬、抗鬱薬、抗不安薬、自己免
疫疾患用薬、筋弛緩薬、鎭痙薬等の薬剤として有用であ
る。

【０００３】上記のようなタキキニンの関与する疾患の
治療薬を開発する目的で種々の抗タキキニン化合物が開
発・報告されている（例えば、特許文献１乃至３及び非
特許文献１乃至３等を参照）。しかし、これまでに見出
された化合物は、血中への移行性が悪いなど体内動態の
面や安全性の面に問題があり、医薬品として承認を受け
市販された抗タキキニン薬は未だない。

【０００４】

【特許文献１】特表平６−５０９３３２号公報

【特許文献２】特表平６−５０９０８７号公報

【特許文献３】特表平６−５０９０９０号公報

【非特許文献１】「Bioorganic &. Medicinal Chemistr
y Letters」、第4巻、第16号、p.1903-1908 (1994年)

【非特許文献２】「Journal of Medicinal Chemistr
y」、第41巻、p.4623-4635 (1998年)

【非特許文献３】「Journal of Medicinal Chemistr
y」、第43巻、p.4416-4427 (2000年)

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本願発明は上述したよ
うな従来技術の問題点を解決するものであり、体内動態
に優れ且つ安全な抗タキキニン薬として有用な新規化合
物を提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らはピペラジン
誘導体について鋭意研究を行った結果、下記構造式
（Ｉ）で表される新規ピペラジン誘導体が優れた抗サブ
スタンスP作用を有し、医薬として有用であることを見
出し本発明を完成した。

【０００７】

【発明の実施の形態】本発明は下記一般式（I）で表さ
れるピペラジン誘導体並びにその薬学的に許容される塩
及び水和物、及び該化合物を有効成分として含有する抗
タキキニン薬等の医薬に関する。

【化２】 [式中、X₁及びX₃は独立して各々酸素又は２つの水素原
子を表し、X₂は−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ₃）−又
は−ＣＨ₂−を表し、ｎは０又は１であり、R₁は水素又
は低級アルキルを表し、R₂は水素、シアノ、テトラゾリ
ル、アミノトリアゾリル、メシル、t-ブトキシカルボニ
ル又は下記（a）乃至（j）から選択される置換基及び／
若しくはオキソを有してもよい低級アルキルを表し、 （a） トリアゾロニル （b） テトラゾリル （c） ジメチルアミノメチルトリアゾリル （d） 燐酸トリアゾロニル （e） ピリジル （f） ジメチルアミノ （g） シアノ （h） ピロリジノ （i） アミノ （j） フェニル R₃は水素、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシ
を表し、R₄、R₅は独立して各々水素、低級アルコキシ又
はトリフルオロメチルを表し、破線部分は単結合又は二
重結合を表す。]

【０００８】前記一般式（I）の置換基において、低級
アルキルとは好ましくはメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t-ペンチ
ル、ヘキシル、イソヘキシル、ジメチルブチル等の炭素
数１乃至６の直鎖状又は分枝状のアルキル基、さらに好
ましくは炭素数１乃至４の直鎖状又は分枝状のアルキル
基を表す。

【０００９】低級アルコキシとは好ましくはメトキシ、
エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチ
ルオキシ等の炭素数１乃至６の直鎖状又は分枝状のアル
コキシ基、さらに好ましくは炭素数１乃至４の直鎖状又
は分枝状のアルコキシ基を表す。

【０００１０】以下に本発明の好ましい態様を示す。 （１） 前記一般式（I）で表されるピペラジン誘導体
並びにその薬学的に許容される塩及び水和物。 （２） X₁が酸素である上記（１）記載のピペラジン誘
導体。 （３） X₂が酸素である上記（２）記載のピペラジン誘
導体。 （４） X₃が水素である上記（３）記載のピペラジン誘
導体。 （５） ｎが１である上記（４）記載のピペラジン誘導
体。 （６） R₁がメチルである上記（５）記載のピペラジン
誘導体。 （７） R₂がトリアゾロニルメチルである上記（６）記
載のピペラジン誘導体。 （８） R₃が水素である上記（７）記載のピペラジン誘
導体。 （９） R₄がメタ位である上記（８）記載のピペラジン
誘導体。 （１０） R₄がトリフルオロメチルである上記（９）記
載のピペラジン誘導体。 （１１） R₅がメタ位である上記（１０）記載のピペラ
ジン誘導体。 （１２） R₅がトリフルオロメチルである上記（１１）
記載のピペラジン誘導体。 （１３） 上記（１）記載のピペラジン誘導体を有効成
分として含有する医薬。 （１４） 抗炎症薬、アレルギー疾患用薬、鎮痛薬、制
吐薬、過敏腸症候群用薬、皮膚疾患用薬、血管痙攣性疾
患用薬、脳性虚血疾患用薬、抗鬱薬、抗不安薬、自己免
疫疾患用薬、筋弛緩薬または鎭痙薬である上記（１３）
記載の医薬。

【００１１】本発明化合物中、好ましい化合物は以下の
通りである。 (5R,6R)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオ
キシメチル}-5-フェニルピペラジン-2-オン塩酸塩[化合
物１] 6-フェネチル-5-フェニルピペラジン-2-オン塩酸塩[化
合物２] 4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾ-3-イル
メチル)-6-フェネチル-5-フェニルピペラジン-2-オン
[化合物３] 6-フェネチル-5-フェニル-4-(4H-[1,2,4]トリアゾ-3-イ
ルメチル)ピペラジン-2-オン[化合物４] (5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオ
キシメチル}-5-フェニルピペラジン-2-オン塩酸塩[化合
物５] (5S,6R)-6-[2-(2-メトキシフェニル)エチル]-5-フェニ
ルピペラジン-2-オン塩酸塩[化合物６] (5S,6S)-6-[2-(2-メトキシフェニル)エチル]-5-フェニ
ルピペラジン-2-オン塩酸塩[化合物７] (5S,6S)-2-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオ
キシメチル}-3-フェニルピペラジン２塩酸塩[化合物８] (5S,6R)-2-フェネチル-3-フェニルピペラジン２塩酸塩
[化合物９] (5S,6S)-2-[2-(2-メトキシフェニル)エチル]-3-フェニ
ルピペラジン２塩酸塩[化合物１０] (5S,6S)-6-(2-メトキシフェノキシエチル)-5-フェニル
ピペラジン-2-オン塩酸塩[化合物１１] (5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオ
キシメチル}-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]ト
リアゾ-3-イルメチル)-5-フェニルピペラジン-2-オン
[化合物１２] tert-ブチル5-[{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジ
ル}メチルカルバモイル]-4-メチル-3-オキソ-6-フェニ
ル-3,4-ジヒドロ-2H-ピペラジン-1-カルボキシレート
[化合物１３] (5S,6S)-4-(5-アミノ-1H-[1,2,4]トリアゾ-3-リル)-6-
{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}
-5-フェニルピペラジン-2-オン[化合物１４] (5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオ
キシメチル}-5-フェニル-4-(2-ピロリジン-1-イルアセ
チル)ピペラジン-2-オン塩酸塩[化合物１５] (5S,6S)-2-[3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル
オキシメチル}-5-オキソ-2-フェニルピペラジン-1-イ
ル]アセトアミド塩酸塩[化合物１６] (5S,6S)- [3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル
オキシメチル}-5-オキソ-2-フェニルピペラジン-1-イ
ル]アセトニトリル塩酸塩[化合物１７] (5S,6S)- 3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオ
キシメチル}-5-オキソ-2-フェニルピペラジン-1-カルボ
ニトリル[化合物１８] (5S,6S)- 6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオ
キシメチル}-5-フェニル-4-(2H-テトラゾ-5-イル)ピペ
ラジン-2-オン[化合物１９] (5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオ
キシメチル}-4-(2-ジメチルアミノアセチル)-5-フェニ
ルピペラジン-2-オン[化合物２０] (5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオ
キシメチル}-5-フェニル-4-(4H-[1,2,4]トリアゾ-3-イ
ルメチル)ピペラジン-2-オン[化合物２１] (5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオ
キシメチル}-5-フェニル-4-(2-ピリジン-4-イルアセチ
ル)ピペラジン-2-オン[化合物２２] (5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオ
キシメチル}-4-メタンスルホニル-5-フェニルピペラジ
ン-2-オン[化合物２３] (5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオ
キシメチル}-1-メチル-5-フェニルピペラジン-2-オン塩
酸塩[化合物２４] (5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオ
キシメチル}-4-(5-ジメチルアミノメチル-1H-[1,2,3]ト
リアゾ-4-イルメチル)-5-フェニルピペラジン-2-オン２
塩酸塩[化合物２５] (5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオ
キシメチル}-1-メチル-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-
[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-5-フェニルピペラ
ジン-2-オン[化合物２６] (5R,6R)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオ
キシメチル}-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]ト
リアゾ-3-イルメチル)-5-フェニルピペラジン-2-オン
[化合物２７] 6-オキソ-3-フェニル-1,4,5,6-テトラヒドロピラジン-2
-カルボン酸 (3,5-ビストリフルオロメチルベンジル)メ
チルアミド[化合物２８] (5R,6R)-4-ベンジル-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)
ベンジルオキシメチル}-5-フェニルピペラジン-2-オン
[化合物２９] (5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオ
キシメチル}-5-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-2-オ
ン[化合物３０] (2R,3R)-1-ベンジル-3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)
ベンジルオキシメチル}-2-フェニルピペラジン２塩酸塩
[化合物３１] (5S,6S)- 6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオ
キシメチル}-5-(4-フルオロフェニル)-4-(5-オキソ-4,5
-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)ピペ
ラジン-2-オン[化合物３２] (5S,6S)- 6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオ
キシメチル}-5-p-トリルピペラジン-2-オン[化合物３
３] (5S,6S)- 6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオ
キシメチル}-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]ト
リアゾール-3-イルメチル)-5-p-トリルピペラジン-2-オ
ン[化合物３４] (5S,6S)-5-[3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル
オキシメチル}-2-フェニルピペラジン-1-イルメチル]-
2,4-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール-3-オン２塩酸塩[化
合物３５] (5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオ
キシメチル}-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジメチルピ
ペラジン-2-オン塩酸塩[化合物３６] (5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオ
キシメチル}-5-(4-フルオロフェニル)-1-メチルピペラ
ジン-2-オン塩酸塩[化合物３７] (5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオ
キシメチル}-5-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-4-(5-
オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル
メチル)ピペラジン-2-オン[化合物３８] (5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオ
キシメチル}-4-(5-ジメチルアミノメチル-1H-[1,2,3]ト
リアゾール-4-イルメチル)-5-(4-フルオロフェニル)ピ
ペラジン-2-オン２塩酸塩[化合物３９] (5S,6S)- 6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオ
キシメチル}-5-(4-フルオロフェニル)-4-(5-オキソ-4,5
-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)ピペ
ラジン-2-オン [化合物４０] (5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオ
キシメチル}-4-(5-ジメチルアミノメチル-1H-[1,2,3]ト
リアゾール-4-イルメチル)-5-(4-フルオロフェニル)-1-
メチルピペラジン-2-オン２塩酸塩[化合物４１] (5S,6S)-3-[6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル
オキシメチル}-2-オキソ-5-フェニルピペラジン-4-イル
メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール-1-
イル]燐酸２グルコサミン塩[化合物４２] (5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオ
キシメチル}-1-メチル-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-
[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-5-p-トリルピペラ
ジン-2-オン[化合物４３] (5S,6S)-6-{3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル
オキシメチル}-1-エチル-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H
-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-5-(4-メチルフェ
ニル)ピペラジン-2-オン[化合物４４] (5S,6S)-6-{3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル
オキシメチル}-1-エチル-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H
-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-5-(4-フルオロフ
ェニル)ピペラジン-2-オン[化合物４５] (5S,6S)-6-{3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル
オキシメチル}-1-プロピル-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-
1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-5-(4-フルオロ
フェニル)ピペラジン-2-オン[化合物４６] (5S,6S)-6-{3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル
オキシメチル}-1-メチル-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H
-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-5-(4-イソプロピ
ルフェニル)ピペラジン-2-オン[化合物４７] (5S,6S)-6-{3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル
オキシメチル}-1-メチル-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H
-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-5-(4-メトキシフ
ェニル)ピペラジン-2-オン[化合物４８] (5S,6S)-6-{3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル
オキシメチル}-1-エチル-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H
-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-5-フェニルピペ
ラジン-2-オン[化合物４９] (5S,6S)-6-{3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル
オキシメチル}-1-エチル-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H
-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-5-(3-メチルフェ
ニル)ピペラジン-2-オン[化合物５０] (5S,6S)-6-{3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル
オキシメチル}-1-メチル-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H
-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-5-(4-エチルフェ
ニル)ピペラジン-2-オン[化合物５１] (5S,6S)-6-{3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンジル
オキシメチル}-1-エチル-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H
-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-5-(4-メトキシフ
ェニル)ピペラジン-2-オン[化合物５２]

【００１２】上記の本発明化合物中、最も作用が強く好
ましい化合物として、 (5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフル
オロメチル)ベンジルオキシメチル}-1-メチル-4-(5-オ
キソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメ
チル)-5-フェニルピペラジン-2-オン[化合物２６]を挙
げることができる。

【００１３】以下に本発明化合物の一般的製法を示す。
上記一般式（I）で表される本発明化合物は、以下に記
載した方法によって製造することができる。

【００１４】一般式（I）の化合物は、一般式（II）の
化合物のアルキル化、アミド化、クロスカップリング反
応により得られる。例えば、アルキル化反応はハロゲン
化物あるいはメシレート化合物を用い、炭酸カリウム等
のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩などの塩基の
存在下にて行うことができる。縮合反応はDCC（1,3-ジ
シクロヘキシルカルボジイミド）、WSC（水溶性カルボ
ジイミド）・HCl 等の縮合剤を用いる方法、混合酸無水
物法、活性エステル法などの一般的なアミド化方法を用
いることにより行うことができる。この反応は、DMF
（ジメチルホルムアミド）、水、アセトンまたはそれら
の混合物などの適当な溶媒中、室温から溶媒の沸点の間
の好適な温度で行うことができる。

【化３】

【００１５】一般式（II）の化合物は、一般式（III）
の化合物のアルキル化反応により合成することができ
る。より選択的に目的とする化合物を得るためには、ア
ミノ基t-ブトキシカルボニル基などの保護基により保護
した後、アミド部分のアルキル化反応を行うのが好まし
い。アルキル化反応は、水素化ナトリウムなど塩基存在
下、好ましくはDMF、THF（テトラヒドロフラン）あるい
はそれらの混合物などの適当な溶媒中、 -20 ℃ から溶
媒の沸点の間の好適な温度で行うことができる。

【化４】

【０００１６】一般式（III）の化合物は、一般式（I
V）の化合物の接触還元反応により合成することができ
る。好ましくは、パラジウム、水酸化パラジウム、酸化
白金などの還元触媒の存在下にて、水素雰囲気下で反応
することができる。反応は酢酸、メタノール、エタノー
ルあるいはそれらの混合物などの適当な溶媒中、室温か
ら溶媒の沸点の間の好適な温度で行うことができる。

【化５】

【００１７】一般式（IV）の化合物は、一般式（V）の
ベンゾイルアミノ化合物とベンジルオキシカルボニルグ
リシンとの脱水縮合反応により合成することができる。
縮合反応はDCC、WSC・HCl などの縮合剤を用いる方法、
混合酸無水物法、活性エステル法などの一般的なアミド
化方法によって行うことができる。酢酸エチル、THF、
エーテル、DMF、ジクロロメタン、クロロホルム、ジク
ロロエタンあるいはそれらの混合物などの適当な溶媒
中、室温から溶媒の沸点の間の好適な温度で行うのが好
ましい。

【化６】

【００１８】一般式（V）のベンゾイルアミノ化合物
は、一般式（VI）のワインレブ（Weinreb）アミド化合
物と求核試薬との反応により合成することができる。目
的化合物をより選択的に得るためには、アミノ基をt-ブ
トキシカルボニル基などの保護基により保護した後、ア
ミド部分のフェニル化反応を行うのが好ましい。この反
応は、適宜官能基化されたフェニルマグネシウムブロミ
ドなどのグリニヤール試薬、フェニルリチウム試薬等と
反応させて行うことができる。好ましくは、THF、エー
テルあるいはそれらの混合物などの適当な溶媒中、 -78
℃ から溶媒の沸点の間の好適な温度で行うことができ
る。

【化７】

【００１９】一般式（VI）のワインレブ（Weinreb）ア
ミド化合物は、一般式（VII）のセリン誘導体とメトキ
シメチルアミンとの脱水縮合反応により合成することが
できる。目的化合物をより選択的に得るために、アミノ
基をt-ブトキシカルボニル基などの保護基により保護し
た後、カルボキシル基部分の反応を行うのが好ましい。
縮合反応はDCC、WSC・HCl 等の縮合剤を用いる方法、混
合酸無水物法、活性エステル法などの一般的なアミド化
方法を用いることにより行うことができる。好ましく
は、酢酸エチル、THF、エーテル、DMF、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、ジクロロエタンあるいはそれらの混
合物などの適当な溶媒中、室温から溶媒の沸点の間の好
適な温度で行うことができる。

【化８】

【００２０】一般式（VII）のセリン誘導体は、一般式
（VIII）のセリン誘導体と適宜官能基化されたベンゼン
誘導体とのアルキル化反応、脱水縮合反応、クロスカッ
プリング反応によって合成することができる。目的化合
物をより選択的に得るために、アミノ基をt-ブトキシカ
ルボニル基などの保護基により保護した後、反応を行う
のが好ましい。アルキル化反応はハロゲン化物あるいは
メシレート化合物を用い、炭酸カリウム等のアルカリ金
属塩またはアルカリ土類金属塩などの塩基の存在下にて
行うことができる。縮合反応はDCC、WSC・HCl などの縮
合剤を用いる方法、混合酸無水物法、活性エステル法な
どの一般的なアミド化方法を用いることができる。好ま
しくは酢酸エチル、THF、エーテル、DMF、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、ジクロロエタンあるいはそれらの混
合物などの適当な溶媒中、室温から溶媒の沸点の間の好
適な温度で行うことができる。

【化９】

【００２１】一般式（VIII）のセリン誘導体としては、
例えば X₂ = O、X₃ = H₂ である場合はセリンであり、X
₂ = O、X₃ = O である場合はアミノマロン酸である。

【００２２】前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、そ
の薬学的に許容しうる塩が存在する場合はそれら各種の
塩を包含し、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、
リン酸、過塩素酸、チオシアン酸、ホウ酸、ギ酸、酢
酸、ハロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、クエン
酸、酒石酸、コハク酸、グルコン酸、乳酸、マロン酸、
フマル酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、スルファ
ニル酸等との酸との付加塩、又はナトリウム、カリウム
等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアル
カリ土類金属若しくはアルミニウム等の金属との塩、或
いはアンモニア、有機アミン等の塩基類との塩を挙げる
ことができる。これらの塩は公知の方法により、遊離の
各化合物より製造でき或いは相互に変換できる。またシ
ス−トランス異性体、光学異性体、配座異性体等の立体
異性体或いは水和物又は金属錯化合物の状態で存在する
場合においても、そのいずれの立体異性体、水和物及び
錯化合物をも本発明は包含する。

【００２３】本発明化合物は、適当な医薬用の担体若し
くは希釈剤と組み合わせて医薬とすることができ、通常
の如何なる方法によっても製剤化でき、経口又は非経口
投与するための固体、半固体、液体又は気体の剤形に処
方することができる。処方にあたっては、本発明化合物
をその薬学的に許容しうる塩の形で用いてもよく、又、
他の医薬活性成分との配合剤としてもよい。

【００２４】経口投与製剤としては、そのまま或いは適
当な添加剤、例えば乳糖、マンニット、トウモロコシデ
ンプン、バレイショデンプン等の慣用の賦形剤と共に、
結晶セルロース、セルロース誘導体、アラビアゴム、ト
ウモロコシデンプン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコ
シデンプン、バレイショデンプン、カルボキシメチルセ
ルロースカリウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム等の滑沢剤、その他増量剤、湿潤化剤、緩衝
剤、保存剤、香料等を適宜組み合わせて錠剤、散剤、顆
粒剤或いはカプセル剤とすることができる。

【００２５】さらに本発明化合物は、各種基剤、例えば
カカオ脂等の油脂性基剤、乳剤性基剤又はマクロゴール
等の水溶性基剤、親水性基剤等と混和して坐剤としても
よい。

【００２６】注射剤としては水性溶剤又は非水性溶剤、
例えば注射用蒸溜水、生理食塩水、リンゲル液、植物
油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステル、プロ
ピレングリコール等の溶液若しくは懸濁液とすることが
できる。

【００２７】吸入剤、エアゾール剤として使用するに
は、本発明化合物を溶液、懸濁液又は微小粉体の形で、
気体又は液体噴射剤と共に、且つ所望により湿潤剤又は
分散剤のような通常の補薬と共にエアゾール容器内に充
填する。本発明化合物は、ネブライザー又はアトマイザ
ーのような非加圧型の剤形にしてもよい。また疾患の種
類に応じて、その治療に最適な上記以外の剤形、例え
ば、点眼剤、軟膏、パップ剤等に製剤化することが可能
である。

【００２８】本発明化合物の望ましい投与量は、投与対
象、剤形、投与方法、投与期間等によって変わるが、所
望の効果を得るには、一般に成人に対して、本発明化合
物0.5乃至1000 mg、好ましくは1乃至500を一日1乃至数
回に分けて経口投与することができる。非経口投与（例
えば注射剤）の場合、一日投与量は、前記各々の投与量
の3乃至10分の1の用量レベルが好ましい。

【００２９】以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的
に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定される
ものではない。

【００３０】

【実施例】出発原料は、アルドリッチ・ケミカルカンパ
ニーインコーポレイテッド又は東京化成（株）等から購
入することができる。融点は試料をガラスキャピラリー
に入れ、ヤマトMP-21型融点測定器で測定した（温度計
の補正は行っていない）。¹H-NMRはBruker ARX500型核
磁気共鳴装置で測定し、ケミカルシフト値は内部標準と
して加えたTMS（テトラメチルシラン）（δ= 0 ppm）を
基準としてppmで表した。シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーはクロマトグラフィー用シリカゲルBW-127ZH
（富士シリシア化学）を用いて行った。薄層クロマトグ
ラフィーはSilica gel F254（Merck、No.5715）を使用
し、UVランプおよび5%リンモリブデン酸-エタノール発
色試薬を用いて検出した。試薬、溶媒類は市販品をその
まま用いた。

【００３１】実施例１． (2R)-3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキ
シ}-2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸の
製造。 D-セリン（25 g, 238 mmol）とトリエチルアミン（35 m
L, 250 mmol）を水（400mL）に溶かし、Boc₂O（50.2 g,
230 mmol）を加え、室温で20時間かき混ぜた。反応溶
液を酢酸エチル（200 mLx2）で洗浄し、水層を2 mol/L
塩酸でpH 2とした。酢酸エチル（200 mLx5）で抽出した
後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナト
リウムを濾別し、減圧下で溶媒を溜去し、無色油状物質
として Boc-D-Ser を44.4 g（91 %）得た。得られたBoc
-D-Ser（44.4 g, 216 mmol）をDMF（500 mL）に溶か
し、氷浴で0℃に冷却した後、水素化ナトリウム（18.4
g, 460 mmol）を徐々に加えた。0℃で２時間かき混ぜた
後、3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルブロミド
（42 mL,230 mmol）の DMF (100 mL) 溶液を30分かけて
滴下した。０℃で２時間、室温で20時間かき混ぜた後、
水（1 L）を加え反応を停止させた。へキサン（250 mLx
2）で洗浄した後、水層を2 mol/L塩酸でpH2とした。酢
酸エチル（250 mLx4）で抽出した後、有機層を水、飽和
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
硫酸ナトリウムを濾別し、減圧下にて溶媒を溜去して淡
褐色油状物質として (2R)-3-{3,5-ビス(トリフルオロメ
チル)ベンジルオキシ}-2-tert-ブトキシカルボニルアミ
ノプロピオン酸を 76.6 g（82 %）得た。¹H-NMR (DMSO-
d₆) δ: 1.39 (s, 9H), 3.73-3.79 (m, 2H), 4.25-4.29
(m, 1H), 4.65-4.73 (m, 2H), 7.12 (d, J=8.4 Hz, 1
H), 7.96-8.03 (m, 3H), 12.65 (brs, 1H).

【００３２】(2R)-3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベ
ンジルオキシ}-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-N-メ
トキシ-N-メチルプロピオン酸アミドの製造。 (2R)-3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキ
シ}-2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸（7
6.6 g, 176 mmol）、N-メトキシ-N-メチルアミン塩酸塩
（18.53 g, 190 mmol）及びトリエチルアミン（25.6 m
L, 190 mmol）の塩化メチレン（400 mL）溶液にWSC・HC
l（36.42 g, 190 mmol）を加え、室温で20時間かき混ぜ
た。反応混合物を水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾
別した後、濾液を減圧下にて溶媒を溜去し淡褐色油状物
として(2R)-3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル
オキシ}-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-N-メトキシ
-N-メチルプロピオン酸アミドを 76.4 g（92 %）得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ : 1.37 (s, 9H), 3.11 (s, 3H),
3.60-3.68 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 4.7
9 (s, 1H), 7.13 (d,J=8.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 3H).

【００３３】(2R)-3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベ
ンジルオキシ}-2-｛｛2-(ベンジルオキシカルボニル)ア
ミノアセチル｝アミノ｝-N-メトキシ-N-メチルプロピオ
ン酸アミドの製造。 (2R)-3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキ
シ}-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-N-メトキシ-N-
メチルプロピオン酸アミド（76.4 g, 161 mmol）のジオ
キサン（200 mL）溶液に、4 mol/L 塩化水素ジオキサン
溶液（200 mL, 800mmol）を加えた。室温で２時間かき
混ぜた後、減圧下にて溶媒を溜去した。残渣油状物を塩
化メチレン（400 mL）に溶かし、Ｎ-ベンジルオキシカ
ルボニルグリシン（35.56 g, 170 mmol）、トリエチル
アミン（24 mL, 170 mmol）、WSC・HCl（32.58 g, 170
mmol）を加え、室温で20時間かき混ぜた。反応混合物を
飽和塩化アンモニウム水、飽和食塩水で順次洗浄し、有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウム
を濾別し、濾液を減圧下にて溶媒を溜去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタ
ノール = 49:1）で精製し、黄褐色油状物として (2R)-3
-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ}-2-
｛｛2-(ベンジルオキシカルボニル)アミノアセチル｝ア
ミノ｝-N-メトキシ-N-メチルプロピオン酸アミドを 74.
5 g （82 %） 得た。¹H-NMR (DMSO-d₆)δ: 3.13 (brs,
3H), 3.62-3.73 (m, 5H), 4.71 (s, 2H), 5.03 (s, 2
H), 5.14(brs, 1H), 7.30-7.43 (m, 6H), 8.00 (s, 2
H), 8.02 (s, 1H), 8.30 (d, J=8.2Hz, 1H).

【００３４】2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-N-{(2
R)-3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ}-
1-フェニル-1-プロパノン-2-イル}アセトアミドの製
造。 マグネシウム（13.12 g, 540 mmol）とブロモベンゼン
（57 mL, 540 mmol）から調製したグリニャール試薬の
THF（200 mL）溶液に、(2R)-3-{3,5-ビス(トリフルオロ
メチル)ベンジルオキシ}-2-｛｛2-(ベンジルオキシカル
ボニル)アミノアセチル｝アミノ｝-N-メトキシ-N-メチ
ルプロピオン酸アミド（76.34 g, 135 mmol）の THF（1
50 mL）溶液を氷冷下に滴下した。滴下終了後、室温で
２時間かき混ぜ、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水
（500 mL）に加えた。酢酸エチル（200 mLx3）で抽出し
た後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別し、減圧下で
溶媒を溜去して析出した粗結晶を酢酸エチル、エーテ
ル、石油エーテルから再結晶して 2-ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ-N-{(2R)-3-{3,5-ビス(トリフルオロメ
チル)ベンジルオキシ}-1-フェニル-1-プロパノン-2-イ
ル}アセトアミドを 33.83 g（43 %）得た。¹H-NMR(DMSO
-d₆) δ : 3.66-3.71 (m, 2H), 3.84 (d, J=5.3 Hz, 2
H), 4.62 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.67 (d, J=13.2 Hz, 1
H), 5.02 (s, 2H), 5.63-5.66 (m, 1H), 7.30-7.36 (m,
5H), 7.46-7.53 (m, 3H), 7.64-7.67 (m, 1H), 7.86
(s, 2H), 7.97-8.00 (m, 3H), 8.48 (d, J=7.6 Hz, 1
H).

【００３５】(5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチ
ル)ベンジルオキシメチル}-5-フェニルピペラジン-2-オ
ン塩酸塩[化合物５]の製造。 2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-N-{(2R)-3-{3,5-ビ
ス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ}-1-フェニル-1
-プロパノン-2-イル}アセトアミド (22 g, 49 mmol) の
エタノール (400 mL) 溶液に、5%パラジウム炭素 (2 g)
を加え水素雰囲気下で８時間攪拌後、触媒を濾去し
た。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール = 10:
1）で精製した後、4 mol/L 塩化水素ジオキサン溶液
(1.5 mL) を加えて塩酸塩として結晶化させた。結晶を
濾別乾燥し、白色結晶として (5S,6S)-6-{3,5-ビス(ト
リフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-5-フェニル
ピペラジン-2-オン 塩酸塩 [化合物５] を 13 g (88
%) 得た。Mp. 219-221 ℃. [α]_D = 99.7 ° (c1, MeO
H).¹H-NMR (DMSO-d₆) δ : 3.36-3.42 (m, 2H), 3.71
(d, J=16.7 Hz, 1H), 3.90-3.99 (m, 2H), 4.57 (s, 2
H), 5.00 (s, 1H), 7.35-7.41 (m, 3H), 7.48-7.50(m,
2H), 7.97 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 9.7
4 (brs, 1H), 10.76(brs, 1H).

【００３６】実施例２． (5S,6S)-メチル N'-{6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)
ベンジルオキシメチル}-2-オキソ-5-フェニルピペラジ
ン-4-イル-1-イミノエチル}ヒドラジンカルボキシレー
トの製造。 (5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオ
キシメチル}-5-フェニルピペラジン-2-オン 塩酸塩
[化合物５] (3.0 g, 7.3 mmol) のアセトニトリル(10
mL) 溶液に、ジイソプロピルエチルアミン (2.5 mL, 1
4.6 mmol)、N'-(2-クロル-1-イミノエチル)ヒドラジン
カルボン酸メチル (1.8 g, 11.0 mmol) を加えた。室温
で８時間攪拌後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣にエー
テルを加え溶解した。溶液を飽和塩化アンモニウム水、
飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を減圧下に
て溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール = 10:1）で精製
し、白色結晶として (5S,6S)-メチル N'-{6-{3,5-ビス
(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-2-オキソ
-5-フェニルピペラジン-4-イル-1-イミノエチル}ヒドラ
ジンカルボキシレートを 3.5 g (86 %) 得た。¹H-NMR
(DMSO-d₆) δ: 2.71 (d, J=13.4 Hz, 1H), 2.85-2.89
(m, 2H), 3.10 (d, J=17.0 Hz, 1H), 3.28-3.34 (m, 1
H), 3.45-3.48 (m, 1H), 3.56 (s, 1H), 4.01-4.07 (m,
2H), 4.42 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.52 (d, J=12.8 Hz,
1H), 6.00 (s,2H), 7.28-7.36 (m, 5H), 7.91 (s, 2
H), 7.99 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 9.04(s, 1H).

【００３７】(5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチ
ル)ベンジルオキシメチル}-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-
1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-5-フェニルピ
ペラジン-2-オン[化合物１２] の製造。 (5S,6S)-メチル N'-[6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)
ベンジルオキシメチル}-2-オキソ-5-フェニルピペラジ
ン-4-イル-1-イミノエチル]ヒドラジンカルボキシレー
ト (5.2 g, 9.3 mmol) のDMF (100 mL) 溶液を 14０℃
で2時間加熱攪拌した。反応混合物を放冷後、水 (300 m
L) に加え、酢酸エチル (200 mL) で抽出した。有機層
を分離し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウ
ムを濾別し、濾液を減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メ
タノール = 10:1）で精製、白色結晶として (5S,6S)-6-
{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}
-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3
-イルメチル)-5-フェニルピペラジン-2-オン [化合物
１２] を 2.5 g (51 %) 得た。Mp. 138-14０℃. ¹H-NM
R (DMSO-d₆) δ: 2.97 (d,J =17.0 Hz, 1H), 3.15 (d,
J =17.0 Hz, 1H), 3.20 (brs, 2H), 3.28-3.32 (m, 1
H), 3.42-3.45 (m, 1H), 3.99-4.04 (m, 2H), 4.41 (d,
J =12.8 Hz, 1H), 4.50 (d, J =12.8 Hz, 1H), 7.28-
7.37 (m, 5H), 7.89 (s, 2H), 7.98 (s, 1H),8.19 (s.,
1H), 11.28 (s, 1H), 11.39 (s, 1H). [α]_D = 52.3
° (c1, MeOH).

【００３８】実施例３． (5S,6S)-ジベンジル3-[6-{3,5-ビス(トリフルオロメチ
ル)ベンジルオキシメチル}-2-オキソ-5-フェニルピペラ
ジン-4-イルメチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ[1,2,4]トリ
アゾール-1-イル]ホスホネートの製造。 (5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオ
キシメチル}-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]ト
リアゾール-3-イルメチル)-5-フェニルピペラジン-2-オ
ン[化合物１２] (0.74 g, 1.4 mmol)、テトラベンジル
ピロリン酸 (TBPP) (0.92 g, 1.7 mmol) の THF (20 m
L) 溶液を氷浴で冷却し、NaHMDS（ヘキサメチルジシラ
ザンナトリウム） (0.64 g, 3.5 mmoL) の THF (5 mL)
溶液を滴下した。室温で2時間攪拌後、反応混合物に飽
和重曹水を加えて反応を終了した。生成物をエーテルで
抽出し、0.5 mol/L 硫酸水素カリウム、飽和重曹水、食
塩水で順次洗浄し精製した。有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を減圧
下にて留去し、(5S,6S)-ジベンジル3-[6-{3,5-ビス(ト
リフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-2-オキソ-5-
フェニルピペラジン-4-イルメチル-5-オキソ-4,5-ジヒ
ドロ[1,2,4]トリアゾール-1-イル]ホスホネートを1.11
g (99 %) 得た。 ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.99-3.40 (m,
6H), 3.99-4.12 (m, 2H), 4.41-4.51 (m, 2H), 5.13-
5.23 (m, 4H), 7.27-7.37 (m, 15H), 7.89 (s, 2H), 7.
96 (s, 1H), 8.18 (s, 1H).

【００３９】(5S,6S)-3-[6-{3,5-ビス(トリフルオロメ
チル)ベンジルオキシメチル}-2-オキソ-5-フェニルピペ
ラジン-4-イルメチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ[1,2,4]ト
リアゾール-1-イル]燐酸２グルコサミン塩[化合物４２]
の製造。 (5S,6S)-ジベンジル3-[6-{3,5-ビス(トリフルオロメチ
ル)ベンジルオキシメチル}-2-オキソ-5-フェニルピペラ
ジン-4-イルメチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ[1,2,4]トリ
アゾール-1-イル]ホスホネート (1.11 g, 1.4 mmol)、2
0%水酸化パラジウム−炭素 (0.12 g)、N-メチル-D-グル
カミン (0.49 g, 25 mmol) のメタノール(25 mL)及び水
(5 mL) 溶液を水素雰囲気下で1時間かき混ぜた。触媒
を濾別、濾液を減圧下で濃縮後、残渣にメタノール (8
mL)、イソプロパノール (40 mL) を加え生成物を結晶化
させ濾取した。その結晶に再びエーテル (50 mL)、水
(50 mL) 加え溶解後 3000 rpm で15 分間遠心し、水層
を分離した。分離した水層に再びエーテル (50 mL) を
加え遠心分離した。水層を集めて、凍結乾燥し (5S,6S)
-3-[6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ
メチル}-2-オキソ-5-フェニルピペラジン-4-イルメチル
-5-オキソ-4,5-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール-1-イル]
燐酸２グルコサミン塩[化合物４２]を 0.9 g (64 %) 得
た。¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.68 (brs, 9H), 3.08-3.2
2 (m, 7H), 3.33-3.47 (m, 6H), 3.62-3.75(m, 11H),
3.77-3.80 (m, 7H), 4.11-4.20 (m, 5H), 4.47-4.56
(m, 2H), 7.33-7.37 (m, 5H), 7.83 (s, 3H).

【００４０】実施例４． (2S,3S)-tert-ブチル-3-{3,5-ビス(トリフルオロメチ
ル)ベンジルオキシメチル}-5-オキソ-2-フェニルピペリ
ジン-1-カルボキシレートの製造。 (5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオ
キシメチル}-5-フェニルピペラジン-2-オン塩酸塩[化合
物５](10.0 g, 24.3 mmol)、トリエチルアミン (3.7 m
L, 26.7 mmol) のジクロロメタン溶液に、Boc₂O (5.8
g, 26.7 mmol) を加え室温で一晩攪拌した。反応混合物
を希塩酸で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後、硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を減圧下にて留
去し (2S,3S)-tert-ブチル-3-{3,5-ビス(トリフルオロ
メチル)ベンジルオキシメチル}-5-オキソ-2-フェニルピ
ペリジン-1-カルボキシレートを 11.6 g (90 %) 得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 1.11-1.37 (br, 9H), 3.17-3.21
(m, 1H), 3.29-3.31 (m, 1H),3.99-4.19 (br, 3H), 4.5
8 (ABq, J=12.8 Hz, 2H), 5.01-5.28 (br, 1 H), 7.11
(brs, 2H), 7.27-7.33 (m, 3H), 8.04 (s, 3H), 8.19
(brs, 1H).

【００４１】(2S,3S)-tert-ブチル 3-{3,5-ビス(トリフ
ルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-4-メチル-5-オキ
ソ-2-フェニルピペラジン-1-カルボキシレートの製造。 (2S,3S)-tert-ブチル-3-{3,5-ビス(トリフルオロメチ
ル)ベンジルオキシメチル}-5-オキソ-2-フェニルピペリ
ジン-1-カルボキシレート (6.6 g, 12.4 mmol)、ヨウ化
メチル (1.0 mL, 16.1 mmol) の THF (50 mL) 溶液に、
０℃で水素化ナトリウム (0.55 g, 13.6 mmol) を加え
た。反応混合物を一晩攪拌後、水を加え反応を停止させ
た。生成物をエーテルで抽出し、0.5 mol/L 硫酸水素カ
リウム、飽和重曹水、食塩水で順次洗浄し精製した。有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、硫酸ナトリウ
ムを濾別し、濾液を減圧下にて留去し(2S,3S)-tert-ブ
チル 3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ
メチル}-4-メチル-5-オキソ-2-フェニルピペラジン-1-
カルボキシレートを 6.5 g (96 %) 得た。 ¹H-NMR (DMS
O-d₆) δ: 0.92-1.43 (br, 9H), 2.83 (s, 3H), 3.45
(s, 2H), 4.06-4.10 (m, 1H), 4.20-4.28 (m, 2H), 4.5
5 (ABq, J=12.8 Hz, 2H), 5.13 (s, 1H), 7.15-7.16
(m, 2H), 7.24-7.32 (m, 3H), 7.91 (s, 2H), 8.02 (s,
1H).

【００４２】(5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチ
ル)ベンジルオキシメチル}-1-メチル-5-フェニルピペラ
ジン-2-オン塩酸塩[化合物２４]の製造。 (2S,3S)-tert-ブチル 3-{3,5-ビス(トリフルオロメチ
ル)ベンジルオキシメチル}-4-メチル-5-オキソ-2-フェ
ニルピペラジン-1-カルボキシレート （6.5 g, 11.9mmo
l）のジオキサン（100 mL）溶液に、4 mol/L 塩化水素
ジオキサン溶液（15mL, 59.5 mmol）を加えた。室温で
２時間かき混ぜた後、減圧下にて溶媒を溜去し (5S,6S)
-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチ
ル}-1-メチル-5-フェニルピペラジン-2-オン塩酸塩
[化合物２４] を5.5 g (96 %) 得た。 ¹H-NMR (DMSO-
d₆) δ: 2.93 (s, 3H), 2.93-3.17 (m, 1H), 3.57-3.64
(m, 1H),3.80-3.84 (m, 1H), 3.95-4.02 (m, 2H), 4.6
6 (ABq, J=13.2 Hz, 2H), 5.08 (s, 1H), 7.38-7.41
(m, 3H), 7.49-7.50 (m, 2H), 7.99 (s, 2H), 8.04 (s,
1H), 9.40 (brs, 1H), 11.0 (brs, 1H).

【００４３】実施例５． (2S,3S)-メチル-N'-{2-[3-{3,5-ビス(トリフルオロメチ
ル)ベンジルオキシメチル}-4-メチル-5-オキソ-2-フェ
ニルピペラジン-1-イル]-1-イミノエチル}ヒドラジンカ
ルボキシレートの製造。 (5S,6S)-メチル N'-{6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)
ベンジルオキシメチル}-2-オキソ-5-フェニルピペラジ
ン-4-イル-1-イミノエチル}ヒドラジンカルボキシレー
トと同様の方法で、(5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロ
メチル)ベンジルオキシメチル}-1-メチル-5-フェニルピ
ペラジン-2-オン塩酸塩[化合物２４] (5.5g, 11.4 mmo
l)、アセトニトリル (50 mL) 、ジイソプロピルエチル
アミン (6.0mL, 34.2 mmol)、N'-(2-クロル-1-イミノエ
チル)ヒドラジンカルボン酸メチル(2.8 g, 17.1 mmol)
から白色結晶として (2S,3S)-メチル-N'-{2-[3-{3,5-ビ
ス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル}-4-メチ
ル-5-オキソ-2-フェニルピペラジン-1-イル]-1-イミノ
エチル}ヒドラジンカルボキシレートを 6.4 g (97 %)
得た。¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.76 (d, J=14.3 Hz, 1
H), 3.09 (s, 3H), 3.21(d, J=17.3 Hz, 1H), 3.46 (d,
J=14.3 Hz, 1H), 3.62 (d, J=17.3 Hz, 1H),3.68-3.7
6 (m, 5H), 4.10-4.11 (m, 1H), 4.42 (ABq, J=12.4, 2
H), 5.51-5.58(br, 2H), 7.27-7.36 (m, 6H), 7.56 (s,
2H), 7.77 (s, 1H).

【００４４】(5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチ
ル)ベンジルオキシメチル}-1-メチル-4-(5-オキソ-4,5-
ジヒドロ-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-5-フ
ェニルピペラジン-2-オン[化合物２６]の製造。 (5S,6S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオ
キシメチル}-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]ト
リアゾール-3-イルメチル)-5-フェニルピペラジン-2-オ
ン[化合物１２]と同様の方法で (2S,3S)-メチル-N'-{2-
[3-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチ
ル}-4-メチル-5-オキソ-2-フェニルピペラジン-1-イル]
-1-イミノエチル}ヒドラジンカルボキシレート (6.4 g,
11.1 mmol)、DMF (50 mL) から白色結晶として (5S,6
S)-6-{3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメ
チル}-1-メチル-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-[1,2,4]
トリアゾール-3-イルメチル)-5-フェニルピペラジン-2-
オン[化合物２６]を 4.5 g (69 %) 得た。Mp 108-111
℃. [α]_D = 38.3 °(c1, MeOH). ¹H-NMR (DMSO-d₆)δ:
2.51-2.96 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 3.11 (d, J=17.0
Hz, 1H), 3.35 (d, J=17.0 Hz, 1H), 3.57 (d, J=14.2
Hz, 1H), 3.65-3.67 (m, 1H), 3.70-3.71 (m,1H), 3.77
-3.79 (m, 1H), 4.13 (d, J=3.4 Hz, 1H), 4.44 (d, J=
13.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J=13.0 Hz, 1H), 7.26-7.28
(m, 1H), 7.33-7.36 (m, 2H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.7
3 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 11.29 (s, 1H), 11.44 (s,
1H).

【００４５】実施例６．前記実施例１中の出発原料であ
る D-セリンの代わりに各最終生成物に対応する適当な
出発原料を用い、上記実施例に記載の方法に従った同様
の方法で、上記以外の化合物１乃至５２を製造した。

【００４６】〔製造原料〕出発原料および使用した化合
物、試薬類は以下のとおりである。 [化合物１]：L-セリン、3,5-ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジルブロミド、フェニルマグネシウムブロミ
ド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t-ブチル
ジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、水素化
ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C（パラジウムカタリス
ト）、塩化水素

【００４７】[化合物２]：D-フェニルグリシン、ジ-t-
ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、
3-{3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル}プロピル
マグネシウムブロミド、メタンスルホニルクロリド、ア
ジ化ナトリウム、クロル酢酸クロリド、WSC・HCl、Pd-
C、塩化水素

【００４８】[化合物３]：D-フェニルグリシン、ジ-t-
ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、
3-{3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル}プロピル
マグネシウムブロミド、メタンスルホニルクロリド、ア
ジ化ナトリウム、クロル酢酸クロリド、クロルアセトニ
トリル、カルバミン酸メチル、WSC・HCl、Pd-C、塩化水
素、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド

【００４９】[化合物４]：D-フェニルグリシン、ジ-t-
ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、
3-{3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル}プロピル
マグネシウムブロミド、メタンスルホニルクロリド、ア
ジ化ナトリウム、クロル酢酸クロリド、クロルアセトニ
トリル、ホルミルヒドラジン、WSC・HCl、Pd-C、塩化水
素、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド

【００５０】[化合物５]：D-セリン、3,5-ビス（トリフ
ルオロメチル）ベンジルブロミド、フェニルマグネシウ
ムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t
-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸
塩、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素

【００５１】[化合物６]：D-フェニルグリシン、ジ-t-
ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、
2-(2-メトキシフェニル)エチルマグネシウムブロミド、
メタンスルホニルクロリド、アジ化ナトリウム、クロル
酢酸クロリド、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、炭酸カリウ
ム

【００５２】[化合物７]：D-フェニルグリシン、ジ-t-
ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、
2-(2-メトキシフェニル)エチルマグネシウムブロミド、
メタンスルホニルクロリド、アジ化ナトリウム、クロル
酢酸クロリド、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、炭酸カリウ
ム

【００５３】[化合物８]：D-セリン、3,5-ビス（トリフ
ルオロメチル）ベンジルブロミド、ベンジルオキシカル
ボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキ
シメチルアミン塩酸塩、水素化ナトリウム、WSC・HCl、
Pd-C、塩化水素、水素化リチウムアルミニウム

【００５４】[化合物９]：D-フェニルグリシン、ジ-t-
ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸塩、
2-フェニルエチルマグネシウムブロミド、メタンスルホ
ニルクロリド、アジ化ナトリウム、クロル酢酸クロリ
ド、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、炭酸カリウム、水素化
リチウムアルミニウム

【００５５】[化合物１０]：D-フェニルグリシン、ジ-t
-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸
塩、2-(2-メトキシフェニル)エチルマグネシウムブロミ
ド、メタンスルホニルクロリド、アジ化ナトリウム、ク
ロル酢酸クロリド、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、炭酸カ
リウム、水素化リチウムアルミニウム

【００５６】[化合物１１]：D-セリン、2-メトキシフェ
ノール、フェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキ
シカルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、
メトキシメチルアミン塩酸塩、WSC・HCl、Pd-C、塩化水
素、炭酸カリウム、トリフェニルホスフィン、ジエチル
アザカルボジイミド

【００５７】[化合物１２]：D-セリン、3,5-ビス（トリ
フルオロメチル）ベンジルブロミド、フェニルマグネシ
ウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ
-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸
塩、クロルアセトニトリル、カルバミン酸メチル、水素
化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、ナトリウム
メトキシド、ジイソプロピルエチルアミン

【００５８】[化合物１３]：セリン、N-[3,5-ビス（ト
リフルオロメチル）ベンジル]-N-メチルアミン、フェニ
ルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグ
リシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチル
アミン塩酸塩、ヨウ化メチル、水素化ナトリウム、WSC
・HCl、Pd-C、塩化水素、TPAP、N-メチルモルホリン-N-
オキシド

【００５９】[化合物１４]：D-セリン、3,5-ビス（トリ
フルオロメチル）ベンジルブロミド、フェニルマグネシ
ウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ
-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸
塩、ジフェニルカーボンシアノイミデート、ヒドラジ
ン、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、ト
リエチルアミン

【００６０】[化合物１５]：D-セリン、3,5-ビス（トリ
フルオロメチル）ベンジルブロミド、フェニルマグネシ
ウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ
-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸
塩、ピロリジノ酢酸塩酸塩、水素化ナトリウム、WSC・H
Cl、Pd-C、塩化水素、トリエチルアミン

【００６１】[化合物１６]：D-セリン、3,5-ビス（トリ
フルオロメチル）ベンジルブロミド、フェニルマグネシ
ウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ
-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸
塩、クロルアセトアミド、水素化ナトリウム、WSC・HC
l、Pd-C、塩化水素、トリエチルアミン

【００６２】[化合物１７]：D-セリン、3,5-ビス（トリ
フルオロメチル）ベンジルブロミド、フェニルマグネシ
ウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ
-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸
塩、クロルアセトニトリル、水素化ナトリウム、WSC・H
Cl、Pd-C、塩化水素、トリエチルアミン

【００６３】[化合物１８]：D-セリン、3,5-ビス（トリ
フルオロメチル）ベンジルブロミド、フェニルマグネシ
ウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ
-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸
塩、臭化シアン、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、
塩化水素、トリエチルアミン

【００６４】[化合物１９]：D-セリン、3,5-ビス（トリ
フルオロメチル）ベンジルブロミド、フェニルマグネシ
ウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ
-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸
塩、臭化シアン、アジ化ナトリウム、水素化ナトリウ
ム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、トリエチルアミン、塩
化アンモニウム

【００６５】[化合物２０]：D-セリン、3,5-ビス（トリ
フルオロメチル）ベンジルブロミド、フェニルマグネシ
ウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ
-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸
塩、ジメチルアミノ酢酸塩酸塩、水素化ナトリウム、WS
C・HCl、Pd-C、塩化水素、トリエチルアミン

【００６６】[化合物２１]：D-セリン、3,5-ビス（トリ
フルオロメチル）ベンジルブロミド、フェニルマグネシ
ウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ
-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸
塩、クロルアセトニトリル、ホルミルヒドラジン、水素
化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、トリエチル
アミン

【００６７】[化合物２２]：D-セリン、3,5-ビス（トリ
フルオロメチル）ベンジルブロミド、フェニルマグネシ
ウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ
-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸
塩、4-ピリジル酢酸塩酸塩、水素化ナトリウム、WSC・H
Cl、Pd-C、塩化水素、トリエチルアミン

【００６８】[化合物２３]：D-セリン、3,5-ビス（トリ
フルオロメチル）ベンジルブロミド、フェニルマグネシ
ウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ
-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸
塩、メタンスルホニルクロリド、水素化ナトリウム、WS
C・HCl、Pd-C、塩化水素、トリエチルアミン

【００６９】[化合物２４]：D-セリン、3,5-ビス（トリ
フルオロメチル）ベンジルブロミド、ベンジルオキシカ
ルボニルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メト
キシメチルアミン塩酸塩、ヨウ化メチル、水素化ナトリ
ウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、トリエチルアミン

【００７０】[化合物２５]：D-セリン、3,5-ビス（トリ
フルオロメチル）ベンジルブロミド、フェニルマグネシ
ウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ
-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸
塩、1,4-ジクロル-2-ブチン、アジ化ナトリウム、ジメ
チルアミン、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化
水素、トリエチルアミン

【００７１】[化合物２６]：D-セリン、3,5-ビス（トリ
フルオロメチル）ベンジルブロミド、フェニルマグネシ
ウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ
-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸
塩、ヨウ化メチル、クロルアセトニトリル、カルバミン
酸メチル、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水
素、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメトキシ
ド

【００７２】[化合物２７]：L-セリン、3,5-ビス（トリ
フルオロメチル）ベンジルブロミド、フェニルマグネシ
ウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ
-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸
塩、クロルアセトニトリル、カルバミン酸メチル、水素
化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、トリエチル
アミン

【００７３】[化合物２８]：セリン、N-[3,5-ビス（ト
リフルオロメチル）ベンジル]-N-メチルアミン、フェニ
ルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグ
リシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチル
アミン塩酸塩、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩
化水素、TPAP、N-メチルモルホリン-N-オキシド

【００７４】[化合物２９]：L-セリン、3,5-ビス（トリ
フルオロメチル）ベンジルブロミド、フェニルマグネシ
ウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ
-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸
塩、ベンジルブロミド、水素化ナトリウム、WSC・HCl、
Pd-C、塩化水素、トリエチルアミン

【００７５】[化合物３０]：D-セリン、3,5-ビス（トリ
フルオロメチル）ベンジルブロミド、4-フルオロフェニ
ルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグ
リシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチル
アミン塩酸塩、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩
化水素、トリエチルアミン

【００７６】[化合物３１]：L-セリン、3,5-ビス（トリ
フルオロメチル）ベンジルブロミド、フェニルマグネシ
ウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ
-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸
塩、ベンジルブロミド、水素化ナトリウム、WSC・HCl、
Pd-C、塩化水素、トリエチルアミン、水素化リチウムア
ルミニウム

【００７７】[化合物３２]：D-セリン、3,5-ビス（トリ
フルオロメチル）ベンジルブロミド、4-フルオロフェニ
ルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグ
リシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチル
アミン塩酸塩、クロルアセトニトリル、カルバミン酸メ
チル、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、
ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメトキシド

【００７８】[化合物３３]：D-セリン、3,5-ビス（トリ
フルオロメチル）ベンジルブロミド、4-メチルフェニル
マグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリ
シン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルア
ミン塩酸塩、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化
水素、トリエチルアミン

【００７９】[化合物３４]：D-セリン、3,5-ビス（トリ
フルオロメチル）ベンジルブロミド、4-メチルフェニル
マグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリ
シン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルア
ミン塩酸塩、クロルアセトニトリル、カルバミン酸メチ
ル、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、ジ
イソプロピルエチルアミン、ナトリウムメトキシド

【００８０】[化合物３５]：セリン、3,5-ビス（トリフ
ルオロメチル）ベンジルブロミド、フェニルマグネシウ
ムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ-t
-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸
塩、ベンジルブロミド、クロルアセトニトリル、カルバ
ミン酸メチル、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩
化水素、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメト
キシド、水素化リチウムアルミニウム

【００８１】[化合物３６]：D-セリン、3,5-ビス（トリ
フルオロメチル）ベンジルブロミド、4-フルオロフェニ
ルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグ
リシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチル
アミン塩酸塩、ヨウ化メチル、水素化ナトリウム、WSC
・HCl、Pd-C、塩化水素

【００８２】[化合物３７]：D-セリン、3,5-ビス（トリ
フルオロメチル）ベンジルブロミド、4-フルオロフェニ
ルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグ
リシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチル
アミン塩酸塩、ヨウ化メチル、水素化ナトリウム、WSC
・HCl、Pd-C、塩化水素

【００８３】[化合物３８]：D-セリン、3,5-ビス（トリ
フルオロメチル）ベンジルブロミド、4-フルオロフェニ
ルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグ
リシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチル
アミン塩酸塩、ヨウ化メチル、クロルアセトニトリル、
カルバミン酸メチル、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd
-C、塩化水素、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウ
ムメトキシド

【００８４】[化合物３９]：D-セリン、3,5-ビス（トリ
フルオロメチル）ベンジルブロミド、4-フルオロフェニ
ルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグ
リシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチル
アミン塩酸塩、1,4-ジクロル-2-ブチン、アジ化ナトリ
ウム、ジメチルアミン、水素化ナトリウム、WSC・HCl、
Pd-C、塩化水素、ジイソプロピルエチルアミン

【００８５】[化合物４０]：D-セリン、3,5-ビス（トリ
フルオロメチル）ベンジルブロミド、4-フルオロフェニ
ルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグ
リシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチル
アミン塩酸塩、クロルアセトニトリル、カルバミン酸メ
チル、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、
ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメトキシド

【００８６】[化合物４１]：D-セリン、3,5-ビス（トリ
フルオロメチル）ベンジルブロミド、4-フルオロフェニ
ルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグ
リシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチル
アミン塩酸塩、ヨウ化メチル、1,4-ジクロル-2-ブチ
ン、アジ化ナトリウム、ジメチルアミン、水素化ナトリ
ウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、ジイソプロピルエチ
ルアミン

【００８７】[化合物４２]：D-セリン、3,5-ビス（トリ
フルオロメチル）ベンジルブロミド、フェニルマグネシ
ウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ
-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸
塩、クロルアセトニトリル、カルバミン酸メチル、テト
ラベンジルピロホスフェート、N-メチル-D-グルカミ
ン、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水素、ジ
イソプロピルエチルアミン、ナトリウムメトキシド

【００８８】[化合物４３]：D-セリン、3,5-ビス（トリ
フルオロメチル）ベンジルブロミド、4-メチルフェニル
マグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリ
シン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルア
ミン塩酸塩、ヨウ化メチル、クロルアセトニトリル、カ
ルバミン酸メチル、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-
C、塩化水素、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウ
ムメトキシド

【００８９】[化合物４４]：D-セリン、3,5-ビス（トリ
フルオロメチル）ベンジルブロミド、4-メチルフェニル
マグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリ
シン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルア
ミン塩酸塩、ヨウ化エチル、クロルアセトニトリル、カ
ルバミン酸メチル、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-
C、塩化水素、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウ
ムメトキシド

【００９０】[化合物４５]：D-セリン、3,5-ビス（トリ
フルオロメチル）ベンジルブロミド、4-フルオロフェニ
ルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグ
リシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチル
アミン塩酸塩、ヨウ化エチル、クロルアセトニトリル、
カルバミン酸メチル、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd
-C、塩化水素、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウ
ムメトキシド

【００９１】[化合物４６]：D-セリン、3,5-ビス（トリ
フルオロメチル）ベンジルブロミド、4-フルオロフェニ
ルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグ
リシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチル
アミン塩酸塩、ヨウ化プロピル、クロルアセトニトリ
ル、カルバミン酸メチル、水素化ナトリウム、WSC・HC
l、Pd-C、塩化水素、ジイソプロピルエチルアミン、ナ
トリウムメトキシド

【００９２】[化合物４７]：D-セリン、3,5-ビス（トリ
フルオロメチル）ベンジルブロミド、4-イソプロピルフ
ェニルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニ
ルグリシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメ
チルアミン塩酸塩、ヨウ化メチル、クロルアセトニトリ
ル、カルバミン酸メチル、水素化ナトリウム、WSC・HC
l、Pd-C、塩化水素、ジイソプロピルエチルアミン、ナ
トリウムメトキシド

【００９３】[化合物４８]：D-セリン、3,5-ビス（トリ
フルオロメチル）ベンジルブロミド、4-メトキシフェニ
ルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグ
リシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチル
アミン塩酸塩、ヨウ化メチル、クロルアセトニトリル、
カルバミン酸メチル、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd
-C、塩化水素、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウ
ムメトキシド

【００９４】[化合物４９]：D-セリン、3,5-ビス（トリ
フルオロメチル）ベンジルブロミド、フェニルマグネシ
ウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリシン、ジ
-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルアミン塩酸
塩、ヨウ化エチル、クロルアセトニトリル、カルバミン
酸メチル、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-C、塩化水
素、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメトキシ
ド

【００９５】[化合物５０]：D-セリン、3,5-ビス（トリ
フルオロメチル）ベンジルブロミド、3-メチルフェニル
マグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリ
シン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルア
ミン塩酸塩、ヨウ化メチル、クロルアセトニトリル、カ
ルバミン酸メチル、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-
C、塩化水素、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウ
ムメトキシド

【００９６】[化合物５１]：D-セリン、3,5-ビス（トリ
フルオロメチル）ベンジルブロミド、4-エチルフェニル
マグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグリ
シン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチルア
ミン塩酸塩、ヨウ化メチル、クロルアセトニトリル、カ
ルバミン酸メチル、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd-
C、塩化水素、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウ
ムメトキシド

【００９７】[化合物５２]：D-セリン、3,5-ビス（トリ
フルオロメチル）ベンジルブロミド、4-メトキシフェニ
ルマグネシウムブロミド、ベンジルオキシカルボニルグ
リシン、ジ-t-ブチルジカーボネート、メトキシメチル
アミン塩酸塩、ヨウ化エチル、クロルアセトニトリル、
カルバミン酸メチル、水素化ナトリウム、WSC・HCl、Pd
-C、塩化水素、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウ
ムメトキシド

【００９８】上記の原料類を用いて製造して得られた本
発明化合物の物性データ（NMR）を以下に示す。 〔化合物１〕：¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.28-3.41 (m, 2
H), 3.81 (ABq, J=16.7Hz, 2H), 3.95-3.99 (m, 1H),
4.57 (s, 2H), 5.01 (s, 1H), 7.35-7.41 (m, 3H), 7.4
8-7.49 (m, 2H), 7.97 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.80
(d, J=3.8 Hz, 1H), 9.76 (brs, 1H), 10.76 (brs, 1
H).

【００９９】〔化合物２〕：¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.3
7-1.41 (m, 1H), 1.62-1.65 (m, 1H),2.43-2.50 (m, 1
H), 2.60-2.66 (m, 1H), 3.68 (d, J=16.4 Hz, 1H), 3.
91 (d,J=16.4 Hz, 1H), 4.06 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.5
3 (brs, 1H), 7.00 (d, J=7.2Hz, 2H), 7.12-7.23 (m,
3H), 7.47-7.51 (m, 3H), 7.65-7.67 (m, 2H), 8.64(s,
1H), 9.99 (s, 1H), 11.02 (s, 1H).

【００１００】〔化合物３〕：¹H-NMR (DMSO-d₆) δ:
1.16-1.19 (m, 1H), 1.45-1.49 (m, 1H),2.42-2.50 (m,
1H), 2.61-2.65 (m, 1H), 2.94 (d, J=14.2 Hz, 1H),
3.02 (d,J=16.6 Hz, 1H), 3.08 (d, J=16.6 Hz, 1H),
3.22 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.47-3.49 (m, 1H), 4.03
(d, J=7.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.11-7.
14(m, 1H), 7.19-7.22 (m, 2H), 7.33-7.42 (m, 5H),
8.13 (s, 1H), 11.24 (s, 1H), 11.30 (s, 1H).

【００１０１】〔化合物４〕：¹H-NMR (DMSO-d₆) δ:
1.39-1.42 (m, 1H), 1.61-1.63 (m, 1H),2.40-2.43 (m,
1H), 2.50-2.63 (m, 1H), 3.10-3.27 (m, 3H), 3.34-
3.37 (m,1H), 3.48-3.53 (m, 2H), 3.63-3.65 (m, 2H),
7.02 (brs, 2H), 7.12-7.22 (m,3H), 7.34-7.43 (m, 5
H), 8.04-8.13 (m, 1H), 13.79 (d, J=32.1 Hz, 1H).

【０１０２】〔化合物６〕：¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.3
7-1.40 (m, 1H), 1.56-1.59 (m, 1H),2.38-2.41 (m, 1
H), 2,65-2.68 (m, 1H), 3.57-3.66 (m, 4H), 3.92 (d,
J=16.5 Hz, 1H), 4.05-4.08 (m, 1H), 4.51-4.53 (m,
1H), 6.79-6.85 (m, 2H), 7.00-7.02 (m, 1H), 7.11-7.
13 (m, 1H), 7.47-7.50 (m, 3H), 7.65-7.66 (m, 2H),
8.59 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 11.24 (s, 1H).

【０１０３】〔化合物７〕：¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.3
5-1.38 (m, 1H), 1.54-1.59 (m, 1H),2.40-2.43 (m, 1
H), 2,65-2.71 (m, 1H), 3.55-3.67 (m, 4H), 3.89 (d,
J=15.8 Hz, 1H), 4.01-4.08 (m, 1H), 4.51-4.55 (m,
1H), 6.79-6.85 (m, 2H), 6.89-7.03 (m, 1H), 7.11-7.
15 (m, 1H), 7.49-7.50 (m, 3H), 7.63-7.66 (m, 2H),
8.57 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 11.44 (s, 1H).

【０１０４】〔化合物８〕：¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.4
0-3.59 (m, 5H), 4.14-4.18 (m, 1H),4.30-4.31 (m, 1
H), 4.60 (s, 2H), 5.03 (s, 1H), 7.39-7.52 (m, 5H),
8.00(s, 3H), 10.70 (brs, 4H).

【０１０５】〔化合物９〕：¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.5
5-1.58 (m, 1H), 1.78-1.81 (m, 1H),2.37-2.42 (m, 1
H), 2.60-2.65 (m, 1H), 3.55-3.58 (m, 3H), 3.72-3.7
3 (m,1H), 3.84-3.87 (m, 1H), 4.57 (d, J=11.1 Hz, 1
H), 6.94 (d, J=7.5 Hz, 2H),7.13-7.23 (m, 3H), 7.46
-7.49 (m, 3H), 7.68-7.70 (m, 2H), 10.26 (brs, 4H).

【０１０６】〔化合物10〕：¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.5
3-1.54 (m, 1H), 1.75-1.79 (m, 1H),2.37-2.40 (m, 1
H), 2.55-2.60 (m, 1H), 3.55-3.58 (m, 3H), 3.59 (s,
3H),3.70-3.71 (m, 1H), 3.84-3.87 (m, 1H), 4.54
(d, J=11.5 Hz, 1H), 6.91 (d,J=7.1 Hz, 2H), 7.13-7.
23 (m, 2H), 7.51-7.56 (m, 3H), 7.68-7.75 (m, 2H),1
0.29 (brs, 4H).

【０１０７】〔化合物11〕：¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.7
8 (s, 3H), 3.80-3.90 (m, 2H), 3.95-4.05 (m, 2H),
4.15-4.16 (m, 1H), 5.13 (s, 1H), 6.82-7.01 (m, 4
H), 7.40-7.53 (m, 5H), 8.81 (d, J=3.5 Hz, 1H), 9.5
1 (s, 1H), 10.99 (s, 1H).

【０１０８】〔化合物13〕：¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 0.9
7 (s, 9H), 2.73 (s, 3H), 2.99-3.03(s, 3H), 4.18
(d, J=16.2 Hz, 1H), 4.43-4.74 (m, 3H), 7.19-7.32
(m, 5H),7.40-7.75 (s, 2H), 7.91-8.00 (s, 1H).

【０１０９】〔化合物14〕：¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.2
5-3.28 (m, 2H), 3.79 (d, J=18.9 Hz, 1H), 4.01 (d,
J=17.5 Hz, 1H), 4.20-4.21 (m, 1H), 4.56 (ABq, J=1
2.6 Hz,2H), 5.16 (d, J=4.2 Hz, 2H), 5.76 (brs, 2
H), 7.18-7.19 (m, 2H), 7.24-7.29 (m, 3H), 8.03 (s,
3H), 8.13 (s, 1H), 10.93 (brs, 1H).

【０１１０】〔化合物15〕：¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.8
4-1.98 (m, 4H), 3.01-3.14 (m, 2H),3.26-3.57 (m, 4
H), 4.14-4.63 (m, 7H), 5.48 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.1
8-7.20(m, 2H), 7.30-7.39 (m, 3H), 8.05-8.07 (m, 3
H), 8.40 (s, 1H), 10.04 (brs, 1H).

【０１１１】〔化合物16〕：¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.2
6-3.29 (m, 2H), 3.36-3.41 (m, 1H),3.48-3.51 (m, 1
H), 3.62 (ABq, J = 16.0 Hz, 2H), 4.30 (brs, 1H),
4.50 (ABq, J=12.7 Hz, 2H), 4.76 (brs, 1H), 7.33-7.
34 (m, 2H), 7.40-7.43 (m, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.71
(s, 1H), 7.93 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.61 (s, 1H).

【０１１２】〔化合物17〕：¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.3
4-3.61 (m, 6H), 3.71-3.74 (m, 1H),4.03 (d, J=4.3 H
z, 1H), 4.48 (ABq, J=12.8 Hz, 2H), 7.32-7.39 (m, 5
H), 7.90 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.35 (s, 1H).

【０１１３】〔化合物18〕：¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.2
6-3.29 (m, 1H), 3.36-3.39 (m, 1H),4.04-4.08 (m, 1
H), 4.12 (ABq, J=16.0 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.91
(d, J=4.1 Hz, 1H), 7.33-7.42 (m, 5H), 7.98 (s, 2
H), 8.01 (s, 1H), 8.49 (d, J=2.0 Hz, 1H).

【０１１４】〔化合物19〕：¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.2
4-3.27 (m, 2H), 4.16 (ABq, J=16.5Hz, 2H), 4.36-4.3
8 (m, 1H), 4.58-4.64 (m, 2H), 5.19 (d, J=3.8 Hz, 1
H), 7.22-7.33 (m, 5H), 8.06 (s, 3H), 8.35 (s, 1H),
15.07 (brs, 1H).

【０１１５】〔化合物20〕：¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.0
9 (s, 2H), 2.12 (s, 4H), 2.92-3.40(m, 4H), 4.06-4.
46 (m, 3H), 4.60-4.63 (m, 2H), 5.53 (ABq, J=3.5 H
z, 1H), 7.14 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.27-7.38 (m, 3H),
8.04-8.07 (m, 3H), 8.23 (s,1H).

【０１１６】〔化合物21〕：¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.9
6-3.08 (m, 2H), 3.19-3.25 (m, 1H),3.31-3.36 (m, 2
H), 3.41-3.44 (m, 1H), 3.52 (t, J=9.2 Hz, 1H), 4.1
2-4.23(m, 2H), 4.46 (d, J=12.6 Hz, 1H), 4.56 (d, J
=12.6 Hz, 1H), 7.30-7.38 (m, 5H), 7.83-7.84 (m, 3
H), 7.92-8.32 (s, 1H).

【０１１７】〔化合物22〕：¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.1
7-3.45 (m, 3H), 3.82 (ABq, J=3.4 Hz, 2H), 4.13-4.1
5 (m, 1H), 4.35 (ABq, J=16.7 Hz, 2H), 4.60-4.62
(m, 2H),5.34-5.52 (m, 1H), 6.95-7.38 (m, 7H), 8.04
-8.08 (m, 3H), 8.30-8.45 (m,3H).

【０１１８】〔化合物23〕：¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.7
8 (s, 3H), 3.12-3.15 (m, 1H), 3.31-3.37 (m, 1H),
4.02 (ABq, J=16.3 Hz, 2H), 4.19-4.22 (m, 1H), 4.55
(ABq,J=12.6 Hz, 2H), 5.04 (d, J=4.1 Hz, 1H), 7.20
-7.21 (m, 2H), 7.32-7.38 (m,3H), 8.02 (s, 3H), 8.3
7 (s, 1H).

【０１１９】〔化合物25〕：¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.2
5 (s, 6H), 3.30-3.59 (m, 8H), 3.99(d, J=4.7 Hz, 1
H), 4.13-4.14 (m, 1H), 4.46 (ABq, J=12.4 Hz, 2H),
6.71 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.32-7.40 (m, 5H), 7.6
7 (s, 2H), 7.78 (s, 1H).

【０１２０】〔化合物27〕：Mp. 138-14０℃. ¹H-NMR
(DMSO-d₆) δ: 2.97 (d, J=17.0 Hz,1H), 3.15 (d, J=
17.0 Hz, 1H), 3.20 (brs, 2H), 3.28-3.32 (m, 1H),
3.42-3.45 (m, 1H), 3.99-4.04 (m, 2H), 4.41 (d, J=1
2.8 Hz, 1H), 4.50 (d, J=12.8Hz, 1H), 7.28-7.37 (m,
5H), 7.89 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.19 (s., 1H), 1
1.28 (s, 1H), 11.39 (s, 1H). [α]_D = -52.3 ° (c1,
MeOH).

【０１２１】〔化合物28〕：¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.6
8-2.84 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 4.40-4.74 (s, 2H),
7.26-7.64 (m, 6H), 7.96-8.09 (s, 2H), 8.26 (s, 1
H), 12.25(brs, 1H).

【０１２２】〔化合物29〕：¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.0
0 (ABq, J=17.1 Hz, 2H), 3.28-3.33(m, 2H), 3.42-4.4
5 (m, 2H), 4.00-4.02 (m, 1H), 4.05-4.06 (m, 1H),
4.46 (ABq, J=12.8 Hz, 2H), 7.17-7.37 (m, 10H), 7.8
9 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.16 (s, 1H).

【０１２３】〔化合物30〕：¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.9
8-3.00 (br, 1H), 3.30-4.42 (m, 4H), 3.68-3.72 (m,
1H), 4.24 (s, 1H), 4.41 (ABq, J=13.0 Hz, 2H), 7.07
-7.10(m, 2H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.81 (s, 2H), 7.9
6 (s, 1H), 8.11 (d, J=3.8 Hz, 1H).

【０１２４】〔化合物31〕：¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.4
6-1.48 (br, 1H), 2.02-2.06 (m, 1H), 2.81-3.07 (m,
3H), 3.29-3.31 (m, 1H), 3.57-3.58 (m, 1H), 3.79-3.
86 (m,2H), 4.05-4.09 (m, 1H), 4.29-4.50 (m, 3H),
7.24-7.40 (m, 10H), 7.82 (s,2H), 7.96 (s, 1H).

【０１２５】〔化合物32〕：Mp 129-132 ℃. [α]_D = 5
0.1 ° (c1, MeOH). ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.97 (d, J
=17.0 Hz, 1H), 3.15 (d, J=17.0 Hz, 1H), 3.20 (bs,
2H), 3.28-3.32 (m, 1H), 3.39-3.42 (m, 1H), 3.97-3.
98 (m, 1H), 4.05-4.06 (m, 1H), 4.41 (d, J=12.8 Hz,
1H), 4.50 (d, J=12.8 Hz, 1H), 7.15-7.19 (m, 2H),
7.31-7.34 (m, 2H), 7.87 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.3
1 (s., 1H), 11.28 (s,1H), 11.38 (s, 1H).

【０１２６】〔化合物33〕：¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.2
2 (s, 3H), 2.92-3.44 (m, 4H), 3.65-3.68 (m, 1H),
4.19-4.20 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 7.08 (d, J=7.9 H
z, 2H),7.23 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.86 (s, 2H), 7.96
(s, 1H), 8.11 (d, J=3.8 Hz, 1H).

【０１２７】〔化合物34〕：¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.9
9 (ABq, J=17.0 Hz, 2H), 3.17-3.18(m, 2H), 3.27-3.2
8 (m, 1H), 3.40-3.43 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 4.46
(ABq,J=12.8 Hz, 2H), 7.15 (4, 4H), 7.89 (s, 2H),
7.97 (s, 1H), 8.14 (s, 1H),11.26 (s, 1H), 11.35
(s, 1H).

【０１２８】〔化合物35〕：¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.6
1-2.64 (m, 1H), 3.00 (d, J=12.6 Hz, 1H), 3.20-3.22
(m, 2H), 3.21 (ABq, J=14,5 Hz, 2H), 3.38-3.45 (m,
2H),3.81-3.83 (m, 1H), 4.01-4.03 (m, 1H), 4.59 (A
Bq, J=12.7 Hz, 2H), 7.32-7.42 (m, 5H), 7.95 (s, 2
H), 8.00 (s, 1H), 8.82 (brs, 1H), 9.98 (brs, 1H),1
1.34 (s, 1H), 11.49 (s, 1H).

【０１２９】〔化合物36〕：¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.6
3 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.90 (s, 3H),3.43 (ABq, J=11.
2 Hz, 2H), 3.91-3.95 (m, 1H), 3.15-3.18 (m, 1H),
4.65 (ABq, J=13.0 Hz, 2H), 5.27-5.31 (m, 1H), 7.24
-7.27 (m, 2H), 7.57-7.58 (m,2H), 7.95 (s, 2H), 8.0
5 (s, 1H), 9.68 (brs, 1H), 10.33 (brs, 1H).

【０１３０】〔化合物37〕：¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.9
2 (s, 3H), 3.16-3.18 (m, 1H), 3.63-3.64 (m, 1H),
3.80-3.83 (m, 1H), 3.95-4.01 (m, 2H), 4.65 (ABq, J
=13.5 Hz, 2H), 5.09-5.13 (m, 1H), 7.24-7.27 (m, 2
H), 7.54-7.55 (m, 2H), 7.95 (s, 2H), 8.05 (s, 1H),
9.33 (brs, 1H), 10.91 (brs, 1H).

【０１３１】〔化合物38〕：Mp 212-213 ℃. ¹H-NMR (D
MSO-d₆) δ: 2.95-2.97 (m, 4H), 3.12 (d, J=17.0 Hz,
1H), 3.31-3.36 (m, 1H), 3.53 (d, J=23.7 Hz, 1H),
3.59-3.62 (m, 1H), 3.67-3.69 (m, 1H), 3.78-3.82
(m, 1H), 4.15 (d, J=3.3 Hz, 1H), 4.44 (d, J=13.0 H
z, 1H), 4.54 (d, J=13.0 Hz, 1H), 7.12-7.15 (m, 2
H),7.50-7.53 (m, 2H), 7.72 (s, 2H), 7.97 (s, 1H),
11.28 (s, 1H), 11.42 (s,1H).

【０１３２】〔化合物39〕：Mp 213-216 ℃. ¹H-NMR (D
MSO-d₆) δ: 2.76 (s, 3H), 2.77 (s,3H), 3.17-3.25
(m, 2H), 3.36-3.46 (m, 3H), 3.69-3.72 (m, 1H), 4.0
4-4.08(m, 1H), 4.25-4.26 (m, 1H), 4.43 (d, J=12.7
Hz, 3H), 4.54 (d, J=12.7 Hz, 1H), 4.82-5.79 (br, 2
H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.33-7.53 (m, 2H), 7.89 (s,
2H), 7.99 (s, 1H), 8.15-8.46 (br, 1H), 10.69 (br
s, 1H).

【０１３３】〔化合物40〕：Mp. 138-14０℃. ¹H-NMR
(DMSO-d₆) δ: 2.97 (d, J=17.0 Hz, 1H), 3.15 (d, J=
17.0 Hz, 1H), 3.20 (brs, 2H), 3.28-3.32 (m, 1H),
3.42-3.45 (m, 1H), 3.99-4.04 (m, 2H), 4.41 (d, J=1
2.8 Hz, 1H), 4.50 (d, J=12.8 Hz, 1H), 7.28-7.37
(m, 5H), 7.89 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.19 (s., 1
H), 11.28 (s, 1H), 11.39 (s, 1H). [α]_D = -52.3 °
(c1, MeOH).

【０１３４】〔化合物41〕：Mp 142-145 ℃. ¹H-NMR (D
MSO-d₆) δ: 2.70 (s, 3H), 2.71 (s,3H), 2.95 (s, 3
H), 3.36-3.41 (m, 4H), 3.62-3.65 (m, 1H), 3.76-3.8
8 (m,4H), 4.20-4.21 (m, 1H), 4.30-4.32 (m, 1H), 4.
49 (d, J=13.0 Hz, 3H), 4.59(d, J=13.0 Hz, 1H), 4.8
9-5.79 (br, 2H), 7.20-7.23 (m, 2H), 7.51-7.53 (br,
2H), 7.77 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 10.77 (brs, 1H).

【０１３５】〔化合物43〕：¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.2
3 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.03 (ABq, J=16.9 Hz, 2
H), 3.53 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.65-3.66 (m, 2H), 3.
76-3.77(m, 1H), 4.01-4.04 (m, 1H), 4.08 (s, 1H),
4.49 (ABq, J=13.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.0 Hz, 2H),
7.34 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.75 (s, 2H), 7.97 (s, 1
H),11.27 (s, 1H), 11.41 (s, 1H).

【０１３６】〔化合物44〕：¹H-NMR (DMSO-d₆) δ：1.1
0 (t, J=7.0 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H),2.94-3.11 (m, 3
H), 3.30-3.32 (m, 1H), 3.51-4.43 (m, 6H), 4.48 (AB
q, J=13.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.0, 2H), 7.35 (d, J
=8.0, 2H), 7.75 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 11.28 (s, 2
H), 11.42 (s, 1H).

【０１３７】〔化合物45〕：¹H-NMR (DMSO-d₆) δ：1.1
0 (t, J=7.0 Hz, 3H), 2.96-3.13 (m,3H), 3.30-3.31
(m, 1H), 3.50-4.07 (m, 5H), 4.09-4.10 (m, 1H), 4.4
7 (ABq, J=13.0 Hz, 2H), 7.12-7.15 (m, 2H), 7.52-7.
54 (m, 2H), 7.71 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 11.28 (s,
1H), 11.43 (s, 1H).

【０１３８】〔化合物46〕：¹H-NMR (DMSO-d₆) δ：0.8
3 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.49-1.62 (m,2H), 2.97-3.83
(m, 9H), 4.10-4.11 (m, 1H), 4.49 (ABq, J=13.0 Hz,
2H), 7.14-7.16 (m, 2H), 7.51-7.54 (m, 2H), 7.73
(s, 2H), 7.97 (s, 1H), 11.29 (s, 1H), 11.43 (s, 1
H).

【０１３９】〔化合物47〕：¹H-NMR (DMSO-d₆) δ：1.1
1-1.15 (m, 6H), 2.81-3.72 (m, 11H), 4.08-4.09 (m,
1H), 4.49 (ABq, J=13.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.0, 2
H), 7.37 (d, J=8.0, 2H), 7.81 (s, 2H), 7.97 (s, 1
H), 11.28 (s, 2H), 11.42 (s, 1H).

【０１４０】〔化合物48〕：¹H-NMR (DMSO-d₆) δ： 2.
92-3.77 (m, 13H), 4.06-4.07 (m, 1H), 4.50 (ABq, J=
13.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.0, 2H), 7.37 (d, J=8.0,
2H),7.78 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 11.27 (s, 2H), 1
1.40 (s, 1H).

【０１４１】〔化合物49〕：¹H-NMR (DMSO-d₆) δ：1.1
0 (t, J=7.0 Hz, 3H), 2.96-3.81 (m,9H), 4.07-4.08
(m, 1H), 4.47 (ABq, J=13.0 Hz, 2H), 7.25-7.36 (m,
3H), 7.48-7.50 (m, 2H), 7.73 (s, 2H), 7.97 (s, 1
H), 11.28 (s, 1H), 11.43 (s, 1H).

【０１４２】〔化合物50〕：¹H-NMR (DMSO-d₆) δ：2.2
5 (s, 3H), 2.91-3.10 (m, 5H), 3.58-3.84 (m, 1H),
4.07-4.09 (m, 1H), 4.48 (ABq, J=13.0 Hz, 2H), 7.05
-7.29 (m, 4H), 7.72 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 11.28
(s, 1H), 11.45 (s, 1H).

【０１４３】〔化合物51〕：¹H-NMR (DMSO-d₆) δ：1.0
8-1.13 (m, 3H), 2.50-3.75 (m, 12H), 4.08-4.09 (m,
1H), 4.48 (ABq, J=13.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.0, 2
H), 7.36 (d, J=8.0, 2H), 7.78 (s, 2H), 7.97 (s, 1
H), 11.28 (s, 1H), 11.43 (s, 1H).

【０１４４】〔化合物52〕：¹H-NMR (DMSO-d₆) δ：1.0
9 (t, J=7.0 Hz, 3H), 2.94-3.78 (m,12H), 4.01-4.02
(m, 1H), 4.51 (ABq, J=13.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.
0, 2H), 7.37 (d, J=8.0, 2H), 7.79 (s, 2H), 7.97
(s, 1H), 11.25 (s, 2H), 11.38(s, 1H).

【０１４５】実施例７．ヒトNK1受容体バインディング
アッセイ コンフルエントな状態のヒトNK1-CHO細胞培養フラスコ
より上清を取り除き、トリプシン (0.25%)-EDTA (1 mmo
l/L) (GIBCO) を加えて、細胞を剥離して回収した。バ
ッファーA〔pH 7.5、Tris-HCl 50 mmol/L、NaCl 150 mm
ol/L、0.02% BSA（ウシ血清アルブミン）〕にて1回洗浄
（1000 rpm、5分）した後、細胞数を調整してアッセイ
用バッファー〔0.04 mg/mL bacitracin (SIGMA)、4 mic
rogram/mLleupeptin (SIGMA)、4 microgram/mL chymost
atin (SIGMA) 及び4 microgram/mLphosphoramidon (SIG
MA) を加えたバッファーA〕に再浮遊した。0.3 mLのア
ッセイ用バッファーが入ったチューブ（TPX-12、マルエ
ム）に、10⁶個／本となるようにヒトNK1-CHO細胞（0.1
mL）を入れ、0.05 mLのホット溶液（³H-Sar⁹-SP、最終
濃度0.3 nmol/L）及び0.05 mLの被験物質を添加し（0.5
mLの系）、攪拌した後、室温で60分間反応させた。反
応終了後、予め0.1% ポリエチレンイミンp-70（和光純
薬）溶液に浸しておいたGF/Bフィルター（径25 mm、Wha
tman）にて濾過し、バッファーAにて洗浄（4 mLx3回）
したのち、バイヤルに入れて60℃で一夜乾燥させた。乾
燥後、シンチレーター（AL-1、トルエンベース、DOJIND
O）10mLを加えて、dpmを液体シンチレーションカウンタ
にて計測した（1バイヤルあたり5分間）。

【０１４６】非特異的結合は被験物質の代わりに0.01 m
mol/LのサブスタンスPを添加した時のdpmとした。実験
はduplicateにて行い、少なくとも3回の実験を繰り返し
た。IC_{5 0}値はプロビット法（統計ライブラリーII、Yukm
s）を用いて算出した。結果の一例を表1に示す。本発明
化合物はヒトNK1レセプターバインディングアッセイに
おいて、非常に強力な拮抗活性を示した。

【０１４７】

【表１】

【００１４８】実施例８．In vivo タキキニン受容体拮
抗作用 本発明化合物および合成したLY-303870を0.5% カルボキ
シメチルセルロースナトリウム溶液に懸濁・溶解し、6
週齢のHartley系SPF雄性モルモットに、5 mL/kgの投与
用量で経口投与した。

【００１４９】剪毛したモルモットにエーテル麻酔下で
1% エバンスブルー生理食塩液（1 mL/体重500 g）を前
肢静脈内に注入した直後に、生理食塩液に溶かしたサブ
スタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）及び
ニューロキニンＢ（ＮＫＢ）のをそれぞれ1 pmole/sit
e、100 pmole/site及び100 pmole/siteとなるように背
部皮内へ注射（0.05 mL/site）して血管透過性亢進反応
を惹起した。30分後、動物を断頭して放血致死せしめ、
皮膚を頭側より剥離し、青染部の漏出色素量を測定し
た。すなわち、青染部を皮革用ポンチ（直径16 mm）に
て切り取り、2片ずつチューブにいれ、1 mLの2 mol/L水
酸化カリウム溶液を加えて蓋をして37℃で一夜放置し
た。充分に撹伴した後、6 mLの2 mol/Lリン酸：アセト
ン (1：3) 混液を加えて10分間振騰してエバンスブルー
を抽出した。沈査を濾紙にて濾過した後、上清の波長62
0 nmにおける吸光度を分光光度計により測定し、検量線
より色素量を定量した。非特異的反応は生理食塩液を注
射した場合の色素漏出量とした。対照群と被験物質投与
群の差はStudent’s t-testあるいはDunnettの検定（統
計ライブラリー I、両側検定、Yukms）にて平均値の検
定を行った。

【０１５０】タキキニンによる血管透過性亢進反応の誘
発前30分乃至8時間前に被検薬を経口投与（10 mg/kg）
した結果を表２に示す（*及び**はコントロール群に対
してp<0.05及びp<0.01で有意差があることを示す）。本
発明化合物26は、タキキニン拮抗物質として知られてい
るLY-303870（CAS RN=170566-84-4）と比べて、タキキ
ニン誘発血管透過性亢進反応に対して非常に強い抑制作
用を示した。また、本発明化合物投与群において、副作
用的な一般薬理症状は特に観察されなかった。

【０１５１】

【表２】

【０１５２】

【発明の効果】表１に示されるように、本発明ピペラジ
ン誘導体は優れたタキキニン受容体拮抗活性を示した。
この拮抗活性はこれまで報告されているタキキニン拮抗
剤の活性では最強に属するものである。また、in vivo
の試験系においても本発明化合物は、タキキニン誘発血
管透過性亢進反応に対して強い抑制作用を示した（表
２）。さらに本発明化合物は、ラットやモルモットに経
口投与した血中動態試験においても良好な血中移行性と
長い血中半減期を示し、各種動物の血漿中においても極
めて安定であった。上記のとおり、本発明ピペラジン誘
導体は新規な構造を有する強力なタキキニン受容体拮抗
物質であり、好ましい体内動態を示すことから医薬品と
して望ましい特性を有するものであり、その有用性は非
常に高い。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/08 Ａ６１Ｐ 1/08 1/14 1/14 9/00 9/00 9/10 9/10 17/00 17/00 21/02 21/02 25/22 25/22 25/24 25/24 29/00 29/00 37/02 37/02 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 241/08 Ｃ０７Ｄ 241/08 403/04 403/04 403/06 403/06 (72)発明者 東浦 邦彦 兵庫県加東郡社町木梨川北山442−１ 日 本臓器製薬株式会社生物活性科学研究所内 (72)発明者 古河 和人 兵庫県加東郡社町木梨川北山442−１ 日 本臓器製薬株式会社生物活性科学研究所内 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB02 BB03 CC34 CC41 CC47 DD03 DD34 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC50 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA05 ZA08 ZA12 ZA36 ZA68 ZA71 ZA89 ZA94 ZB07 ZB11 ZB13 ZC02

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（I）で表されるピペラジン
   誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物。 【化１】 [式中、X₁及びX₃は独立して各々酸素又は２つの水素原
   子を表し、X₂は−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ₃）−又
   は−ＣＨ₂−を表し、ｎは０又は１であり、R₁は水素又
   は低級アルキルを表し、R₂は水素、シアノ、テトラゾリ
   ル、アミノトリアゾリル、メシル、t-ブトキシカルボニ
   ル又は下記（a）乃至（j）から選択される置換基及び／
   若しくはオキソを有してもよい低級アルキルを表し、 （a） トリアゾロニル （b） テトラゾリル （c） ジメチルアミノメチルトリアゾリル （d） 燐酸トリアゾロニル （e） ピリジル （f） ジメチルアミノ （g） シアノ （h） ピロリジノ （i） アミノ （j） フェニル R₃は水素、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシ
   を表し、R₄及びR₅は独立して各々水素、低級アルコキシ
   又はトリフルオロメチルを表し、破線部分は単結合又は
   二重結合を表す。]
2. 【請求項２】 請求項１記載のピペラジン誘導体又はそ
   の薬学的に許容される塩若しくは水和物を有効成分とし
   て含有する医薬。