JPH1045751A - 新規ピペラジン化合物 - Google Patents
新規ピペラジン化合物Info
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- JPH1045751A JPH1045751A JP9131796A JP13179697A JPH1045751A JP H1045751 A JPH1045751 A JP H1045751A JP 9131796 A JP9131796 A JP 9131796A JP 13179697 A JP13179697 A JP 13179697A JP H1045751 A JPH1045751 A JP H1045751A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 一酸化窒素（ＮＯ）の産生に強力な阻害活性
を有する優れた医薬品を提供する。 【解決手段】 一般式： 【化１】 ［式中、Ｒ1 はインドリル基またはベンゾフラニル基、
Ｒ2 およびＲ3 はそれぞれ低級アルキル基、アリール
基、アリールスルホニル基または適当な置換基を有して
いてもよいアル（低級）アルキル基、ｎは０または１、
ＸはＣＨ2 またはＣＯ、をそれぞれ意味する。］で表さ
れる化合物およびその塩を提供する。
を有する優れた医薬品を提供する。 【解決手段】 一般式： 【化１】 ［式中、Ｒ1 はインドリル基またはベンゾフラニル基、
Ｒ2 およびＲ3 はそれぞれ低級アルキル基、アリール
基、アリールスルホニル基または適当な置換基を有して
いてもよいアル（低級）アルキル基、ｎは０または１、
ＸはＣＨ2 またはＣＯ、をそれぞれ意味する。］で表さ
れる化合物およびその塩を提供する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】この発明は、医薬として有用
な新規ピペラジン化合物およびそれらの塩に関する。
な新規ピペラジン化合物およびそれらの塩に関する。
【０００２】
【発明の構成】この発明は、新規ピペラジン化合物に関
する。この発明の一つの目的は、一酸化窒素（ＮＯ）の
産生に強力な阻害活性を有する新規で有用なピペラジン
化合物およびそれらの塩を提供することである。この発
明の他の目的は、ピペラジン化合物およびそれらの塩の
製造法を提供することである。この発明のさらに他の目
的は、前記ピペラジン化合物またはそれらの塩を含有す
る医薬組成物を提供することである。この発明のいま一
つの目的は、前記ピペラジン化合物またはそれらの塩
の、ヒトまたは動物における成人呼吸窮迫症候群、心臓
血管虚血、心筋炎、心不全、滑膜炎、ショック（たとえ
ば敗血症性ショックなど）、糖尿病（たとえばインスリ
ン依存型糖尿病など）、糖尿病性腎障害、糖尿病性網膜
症、糖尿病性ニューロパシー、腎炎、消化性潰瘍、炎症
性腸疾患（たとえば潰瘍性大腸炎、慢性大腸炎など）、
脳梗塞、脳虚血、偏頭痛、慢性関節リウマチ、痛風、神
経炎、帯状疱疹後神経痛、変形性関節炎、骨粗鬆症、全
身性エリテマトーデス、臓器移植後の拒絶反応、喘息、
転移、アルツハイマー病、関節炎、中枢神経障害などの
ＮＯ介在疾患の予防および治療のための医薬としての用
途を提供することである。この発明のピペラジン化合物
は、新規であり、下記の一般式（Ｉ）
する。この発明の一つの目的は、一酸化窒素（ＮＯ）の
産生に強力な阻害活性を有する新規で有用なピペラジン
化合物およびそれらの塩を提供することである。この発
明の他の目的は、ピペラジン化合物およびそれらの塩の
製造法を提供することである。この発明のさらに他の目
的は、前記ピペラジン化合物またはそれらの塩を含有す
る医薬組成物を提供することである。この発明のいま一
つの目的は、前記ピペラジン化合物またはそれらの塩
の、ヒトまたは動物における成人呼吸窮迫症候群、心臓
血管虚血、心筋炎、心不全、滑膜炎、ショック（たとえ
ば敗血症性ショックなど）、糖尿病（たとえばインスリ
ン依存型糖尿病など）、糖尿病性腎障害、糖尿病性網膜
症、糖尿病性ニューロパシー、腎炎、消化性潰瘍、炎症
性腸疾患（たとえば潰瘍性大腸炎、慢性大腸炎など）、
脳梗塞、脳虚血、偏頭痛、慢性関節リウマチ、痛風、神
経炎、帯状疱疹後神経痛、変形性関節炎、骨粗鬆症、全
身性エリテマトーデス、臓器移植後の拒絶反応、喘息、
転移、アルツハイマー病、関節炎、中枢神経障害などの
ＮＯ介在疾患の予防および治療のための医薬としての用
途を提供することである。この発明のピペラジン化合物
は、新規であり、下記の一般式（Ｉ）
【化２】 ［式中、Ｒ1 はインドリル基またはベンゾフラニル基、
Ｒ2 およびＲ3 はそれぞれ低級アルキル基、アリール
基、アリールスルホニル基または適当な置換基を有して
いてもよいアル（低級）アルキル基、ｎは０または１、
ＸはＣＨ2 またはＣＯ、をそれぞれ意味する。］で表さ
れる。この発明の目的化合物（Ｉ）は下記の方法によっ
て製造することができる。
Ｒ2 およびＲ3 はそれぞれ低級アルキル基、アリール
基、アリールスルホニル基または適当な置換基を有して
いてもよいアル（低級）アルキル基、ｎは０または１、
ＸはＣＨ2 またはＣＯ、をそれぞれ意味する。］で表さ
れる。この発明の目的化合物（Ｉ）は下記の方法によっ
て製造することができる。
【０００３】製造法（１）
【化３】 （上記各式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｎおよびＸはそれぞ
れ前記定義の通りである。） 目的化合物（Ｉ）の好適な医薬として許容される塩は、
慣用の無毒の塩であって、塩基との塩または酸付加塩、
たとえば無機塩基との塩、たとえばアルカリ金属塩（た
とえばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類
金属塩（たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩な
ど）、アンモニウム塩；有機塩基との塩、たとえば有機
アミン塩（たとえばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、
ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミ
ン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジ
ルエチレンジアミン塩など）；無機酸付加塩（たとえば
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など）；有機カ
ルボン酸またはスルホン酸付加塩（たとえば蟻酸塩、酢
酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、
クエン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）；塩基性
または酸性アミノ酸（たとえばアルギニン、アスパラギ
ン酸、グルタミン酸など）との塩を挙げることができ
る。この明細書の以上および以下の記述において、この
発明の範囲に包含される種々の定義の好適な例および実
例を次に詳細に説明する。特記ない限り、「低級」と
は、炭素原子数１ないし６、好ましくは１ないし４を意
味する。好適な「低級アルキル基」としては、炭素原子
１ないし６個を有する直鎖または分岐状のもの、たとえ
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、
第三級ペンチル、ヘキシルなどを挙げることができ、よ
り好ましい例としては、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルを挙げるこ
とができる。好適な「アリール基」としては、フェニ
ル、ナフチルなどが挙げられる。好適な「アリールスル
ホニル基」としては、フェニルスルホニル、ナフチルス
ルホニルなどが挙げられる。
れ前記定義の通りである。） 目的化合物（Ｉ）の好適な医薬として許容される塩は、
慣用の無毒の塩であって、塩基との塩または酸付加塩、
たとえば無機塩基との塩、たとえばアルカリ金属塩（た
とえばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類
金属塩（たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩な
ど）、アンモニウム塩；有機塩基との塩、たとえば有機
アミン塩（たとえばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、
ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミ
ン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジ
ルエチレンジアミン塩など）；無機酸付加塩（たとえば
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など）；有機カ
ルボン酸またはスルホン酸付加塩（たとえば蟻酸塩、酢
酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、
クエン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）；塩基性
または酸性アミノ酸（たとえばアルギニン、アスパラギ
ン酸、グルタミン酸など）との塩を挙げることができ
る。この明細書の以上および以下の記述において、この
発明の範囲に包含される種々の定義の好適な例および実
例を次に詳細に説明する。特記ない限り、「低級」と
は、炭素原子数１ないし６、好ましくは１ないし４を意
味する。好適な「低級アルキル基」としては、炭素原子
１ないし６個を有する直鎖または分岐状のもの、たとえ
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、
第三級ペンチル、ヘキシルなどを挙げることができ、よ
り好ましい例としては、Ｃ1 −Ｃ4 アルキルを挙げるこ
とができる。好適な「アリール基」としては、フェニ
ル、ナフチルなどが挙げられる。好適な「アリールスル
ホニル基」としては、フェニルスルホニル、ナフチルス
ルホニルなどが挙げられる。
【０００４】「適当な置換基を有していてもよいアル
（低級）アルキル基」における「アル（低級）アルキル
基」とは、アリール基置換（低級）アルキルを意味し、
好適な「適当な置換基を有していてもよいアル（低級）
アルキル基」としては、慣用の基、たとえばアル（低
級）アルキル（たとえばトリチル、ベンズヒドリル、ベ
ンジル、フェネチル、ナフチルメチル、１−フェニルエ
チル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペ
ンチル、フェニルヘキシル、フェニルヘプチル、フェニ
ルオクチル、フェニルデシル、２，２−ジメチル−１−
フェニルプロピルなど）、置換アル（低級）アルキル、
たとえば１ないしそれ以上の置換基、たとえば前記低級
アルキル、ハロゲン（たとえばフッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素）、シアノ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、
前記のアリール、アミド化されたカルボキシ、低級アル
コキシ（たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシな
ど）、ヒドロキシ（低級）アルキル（たとえばヒドロキ
シイソブチルなど）、低級アルカノイルオキシ（低級）
アルキルのような保護されたヒドロキシ（低級）アルキ
ル（たとえばアセトキシイソブチルなど）、シクロ（低
級）アルキル（低級）アルキル（たとえばシクロプロピ
ルメチル、シクロブチルメチルなど）、低級アルケニル
（たとえばビニル、プロペニル、ブテニルなど）および
低級アルキニル（たとえばエチニル、プロピニル、ブチ
ニルなど）など、で置換されたアル（低級）アルキルな
どを挙げることができる。本発明の目的化合物の製造法
を以下に詳細に説明する。
（低級）アルキル基」における「アル（低級）アルキル
基」とは、アリール基置換（低級）アルキルを意味し、
好適な「適当な置換基を有していてもよいアル（低級）
アルキル基」としては、慣用の基、たとえばアル（低
級）アルキル（たとえばトリチル、ベンズヒドリル、ベ
ンジル、フェネチル、ナフチルメチル、１−フェニルエ
チル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペ
ンチル、フェニルヘキシル、フェニルヘプチル、フェニ
ルオクチル、フェニルデシル、２，２−ジメチル−１−
フェニルプロピルなど）、置換アル（低級）アルキル、
たとえば１ないしそれ以上の置換基、たとえば前記低級
アルキル、ハロゲン（たとえばフッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素）、シアノ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、
前記のアリール、アミド化されたカルボキシ、低級アル
コキシ（たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシな
ど）、ヒドロキシ（低級）アルキル（たとえばヒドロキ
シイソブチルなど）、低級アルカノイルオキシ（低級）
アルキルのような保護されたヒドロキシ（低級）アルキ
ル（たとえばアセトキシイソブチルなど）、シクロ（低
級）アルキル（低級）アルキル（たとえばシクロプロピ
ルメチル、シクロブチルメチルなど）、低級アルケニル
（たとえばビニル、プロペニル、ブテニルなど）および
低級アルキニル（たとえばエチニル、プロピニル、ブチ
ニルなど）など、で置換されたアル（低級）アルキルな
どを挙げることができる。本発明の目的化合物の製造法
を以下に詳細に説明する。
【０００５】製造法（１） 化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはそ
の反応性誘導体またはその塩を、化合物（ＩＩＩ）また
はカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩
と反応させることによって製造することができる。化合
物（ＩＩ）の好適な反応性誘導体としては、化合物（Ｉ
Ｉ）をアルデヒド、ケトンなどのカルボニル化合物と反
応させて生成されるシッフ塩基型イミノまたはその互変
異性エナミン型異性体；化合物（ＩＩ）をＮ，Ｏ−ビス
（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ−トリメチルシ
リルアセトアミドなどのシリル化合物と反応させて生成
されるシリル誘導体；化合物（ＩＩ）を三塩化燐または
ホスゲンと反応させて生成される誘導体などを挙げるこ
とができる。化合物（ＩＩＩ）の好適な反応性誘導体と
しては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性エステルなど
を挙げることができる。好適な例としては、酸塩化物；
酸アジ化物；置換された燐酸（たとえばジアルキル燐
酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、
ハロゲン化燐酸など）、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チ
オ硫酸、アルカンスルホン酸（たとえばメタンスルホン
酸、エタンスルホン酸など）、硫酸、アルキルカルボン
酸、脂肪族カルボン酸（たとえばピバル酸、ペンタン
酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸
など）、芳香族カルボン酸（たとえば安息香酸など）な
どの酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾー
ル、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリ
アゾールまたはテトラゾールとの活性アミド；活性エス
テル（たとえばシアノメチルエステル、メトキシメチル
エステル、ジメチルイミノメチル［（ＣＨ3）2Ｎ+＝Ｃ
Ｈ−］エステル、ビニルエステル、プロパルギルエステ
ル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフ
ェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタ
クロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フ
ェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、
ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエ
ステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエス
テル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キ
ノリルチオエステルなど）；Ｎ−ヒドロキシ化合物（た
とえばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒド
ロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシコハ
ク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−
ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−６−クロロ
−１Ｈ−ベンゾトリアゾールなど）とのエステルなどを
挙げることができる。これらの反応性誘導体は、使用す
る化合物（ＩＩＩ）の種類に応じて任意に選択できる。
この反応は、通常、反応に影響を及ぼさない慣用の溶
媒、たとえば水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テト
ラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、ピリジンまたは他の有機溶媒、またはそれらの
混合物中で行われる。この反応において、化合物（ＩＩ
Ｉ）が遊離酸またはその塩の形で使用される場合、この
反応は慣用の縮合剤の存在下で行われることが好まし
く、縮合剤の例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル
カルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリ
ノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−
（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミ
ド；Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エ
チル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド；Ｎ，Ｎ−カルボニル−ビス（２−メチルイミダ
ゾール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシル
イミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミ
ン；エトキシアセチレン；１−アルコキシ−１−クロロ
エチレン；トリアルキル亜燐酸塩；ポリ燐酸イソプロピ
ル；オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）；三塩化燐；塩化
チオニル；塩化オキサリル；トリフェニルホスファイ
ト；２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソキサゾリウ
ム塩；水酸化２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）
イソキサゾリウム分子内塩；１−（ｐ−クロロベンゼン
スルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリア
ゾール；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニ
ル、ホスゲン、オキシ塩化燐などと反応させて調製され
るいわゆるビルスマイヤー試薬などを挙げることができ
る。
の反応性誘導体またはその塩を、化合物（ＩＩＩ）また
はカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩
と反応させることによって製造することができる。化合
物（ＩＩ）の好適な反応性誘導体としては、化合物（Ｉ
Ｉ）をアルデヒド、ケトンなどのカルボニル化合物と反
応させて生成されるシッフ塩基型イミノまたはその互変
異性エナミン型異性体；化合物（ＩＩ）をＮ，Ｏ−ビス
（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ−トリメチルシ
リルアセトアミドなどのシリル化合物と反応させて生成
されるシリル誘導体；化合物（ＩＩ）を三塩化燐または
ホスゲンと反応させて生成される誘導体などを挙げるこ
とができる。化合物（ＩＩＩ）の好適な反応性誘導体と
しては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性エステルなど
を挙げることができる。好適な例としては、酸塩化物；
酸アジ化物；置換された燐酸（たとえばジアルキル燐
酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、
ハロゲン化燐酸など）、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チ
オ硫酸、アルカンスルホン酸（たとえばメタンスルホン
酸、エタンスルホン酸など）、硫酸、アルキルカルボン
酸、脂肪族カルボン酸（たとえばピバル酸、ペンタン
酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸
など）、芳香族カルボン酸（たとえば安息香酸など）な
どの酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾー
ル、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリ
アゾールまたはテトラゾールとの活性アミド；活性エス
テル（たとえばシアノメチルエステル、メトキシメチル
エステル、ジメチルイミノメチル［（ＣＨ3）2Ｎ+＝Ｃ
Ｈ−］エステル、ビニルエステル、プロパルギルエステ
ル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフ
ェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタ
クロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フ
ェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、
ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエ
ステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエス
テル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キ
ノリルチオエステルなど）；Ｎ−ヒドロキシ化合物（た
とえばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒド
ロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシコハ
ク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−
ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−６−クロロ
−１Ｈ−ベンゾトリアゾールなど）とのエステルなどを
挙げることができる。これらの反応性誘導体は、使用す
る化合物（ＩＩＩ）の種類に応じて任意に選択できる。
この反応は、通常、反応に影響を及ぼさない慣用の溶
媒、たとえば水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テト
ラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、ピリジンまたは他の有機溶媒、またはそれらの
混合物中で行われる。この反応において、化合物（ＩＩ
Ｉ）が遊離酸またはその塩の形で使用される場合、この
反応は慣用の縮合剤の存在下で行われることが好まし
く、縮合剤の例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル
カルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリ
ノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−
（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミ
ド；Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エ
チル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド；Ｎ，Ｎ−カルボニル−ビス（２−メチルイミダ
ゾール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシル
イミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミ
ン；エトキシアセチレン；１−アルコキシ−１−クロロ
エチレン；トリアルキル亜燐酸塩；ポリ燐酸イソプロピ
ル；オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）；三塩化燐；塩化
チオニル；塩化オキサリル；トリフェニルホスファイ
ト；２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソキサゾリウ
ム塩；水酸化２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）
イソキサゾリウム分子内塩；１−（ｐ−クロロベンゼン
スルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリア
ゾール；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニ
ル、ホスゲン、オキシ塩化燐などと反応させて調製され
るいわゆるビルスマイヤー試薬などを挙げることができ
る。
【０００６】この反応は、アルカリ金属重炭酸塩、トリ
（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アル
キルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジル
アミンなどの無機または有機の塩基の存在下でも実施可
能である。反応温度は特に限定されず、通常、冷却ない
し加熱下で行われる。出発化合物は下記の製造例または
慣用の方法に従って製造できる。前記の製造法に従って
得られた化合物は、粉砕、再結晶、カラムクロマトグラ
フィー、再沈殿などの慣用の方法で分離し、精製するこ
とができる。化合物（Ｉ）および他の化合物には、不斉
炭素原子および二重結合に基づく光学異性体および幾何
異性体などの立体異性体が１個またはそれ以上存在のす
ることがあるが、これらの異性体およびそれらの混合物
もまたこの発明の範囲に含まれる。目的化合物（Ｉ）お
よびそれらの塩には、溶媒和化合物［たとえば包接化合
物（たとえば水和物など）］も含まれる。目的化合物
（Ｉ）およびそれらの塩は、一酸化窒素（ＮＯ）の産生
に強力な阻害活性を有する。したがって、目的化合物
（Ｉ）およびそれらの塩は、一酸化窒素シンターゼ（Ｎ
ＯＳ）−阻害活性またはＮＯＳ−産生阻害活性を有する
と予想される。したがって、それらは、成人呼吸窮迫症
候群、心臓血管虚血、心筋炎、心不全、滑膜炎、ショッ
ク（たとえば敗血症性ショックなど）、糖尿病（たとえ
ばインスリン依存型糖尿病など）、糖尿病性腎障害、糖
尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパシー、腎炎、消化性
潰瘍、炎症性腸疾患（たとえば潰瘍性大腸炎、慢性大腸
炎など）、脳梗塞、脳虚血、偏頭痛、慢性関節リウマ
チ、痛風、神経炎、帯状疱疹後神経痛、変形性関節炎、
骨粗鬆症、全身性エリテマトーデス、臓器移植後の拒絶
反応、喘息、転移、アルツハイマー病、関節炎、中枢神
経障害などのＮＯ介在疾患の予防および／または治療に
有用である。
（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アル
キルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジル
アミンなどの無機または有機の塩基の存在下でも実施可
能である。反応温度は特に限定されず、通常、冷却ない
し加熱下で行われる。出発化合物は下記の製造例または
慣用の方法に従って製造できる。前記の製造法に従って
得られた化合物は、粉砕、再結晶、カラムクロマトグラ
フィー、再沈殿などの慣用の方法で分離し、精製するこ
とができる。化合物（Ｉ）および他の化合物には、不斉
炭素原子および二重結合に基づく光学異性体および幾何
異性体などの立体異性体が１個またはそれ以上存在のす
ることがあるが、これらの異性体およびそれらの混合物
もまたこの発明の範囲に含まれる。目的化合物（Ｉ）お
よびそれらの塩には、溶媒和化合物［たとえば包接化合
物（たとえば水和物など）］も含まれる。目的化合物
（Ｉ）およびそれらの塩は、一酸化窒素（ＮＯ）の産生
に強力な阻害活性を有する。したがって、目的化合物
（Ｉ）およびそれらの塩は、一酸化窒素シンターゼ（Ｎ
ＯＳ）−阻害活性またはＮＯＳ−産生阻害活性を有する
と予想される。したがって、それらは、成人呼吸窮迫症
候群、心臓血管虚血、心筋炎、心不全、滑膜炎、ショッ
ク（たとえば敗血症性ショックなど）、糖尿病（たとえ
ばインスリン依存型糖尿病など）、糖尿病性腎障害、糖
尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパシー、腎炎、消化性
潰瘍、炎症性腸疾患（たとえば潰瘍性大腸炎、慢性大腸
炎など）、脳梗塞、脳虚血、偏頭痛、慢性関節リウマ
チ、痛風、神経炎、帯状疱疹後神経痛、変形性関節炎、
骨粗鬆症、全身性エリテマトーデス、臓器移植後の拒絶
反応、喘息、転移、アルツハイマー病、関節炎、中枢神
経障害などのＮＯ介在疾患の予防および／または治療に
有用である。
【０００７】目的化合物（Ｉ）の有用性を示すために、
化合物（Ｉ）の代表的化合物の薬理試験データを以下に
示す。 試験化合物： （ａ） （Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ベンジル−４−メ
チル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−２−
［（１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニルアミノ］
−４−モルホリノブタン−１，４−ジオン 試験：一酸化窒素の産生の対する阻害活性の検定 この研究ではマウスのマクロファージ細胞株ＲＡＷ２６
４．７（アメリカ型培養収集Ｎｏ．Ｔ１Ｂ７１）を用い
た。ＲＡＷ２６４．７細胞を、Ｌ−グルタミン、ペニシ
リン、ストレプトマイシンおよび１０％熱不活性ウシ胎
仔血清を加えたダルベッコの改変イーグル培地（ＤＭＥ
Ｍ）に、３７℃、５％でＦ７５プラスチック培養フラス
コにて培養した。細胞をゴム製細胞スクレーパーで培養
フラスコから除去し、遠心分離し、フェノールレッドを
用いることなくＤＭＥＭに再懸濁した。細胞を９６穴マ
イクロリットルプレート（１穴当たり１０5 個の細胞）
に塗布して、２時間付着させた。試験サンプルを加え、
１時間前保温した。次いで、細胞をリポ多糖体（ＬＰ
Ｓ）（１μｇ／ｍｌ）およびインターフェロンγ（１Ｎ
Ｆγ）（３ｕ／ｍｌ）の両方を用いて１８ないし２４時
間活性化し、等容のグリース試薬（１％スルファニルア
ミド／０．１％Ｎ−ナフチルエチレンジアミン・二塩酸
塩／２．５％Ｈ3ＰＯ4）と混合し、室温で１０分間イン
キュベートした。５７０ｎｍにおける吸光度をマイクロ
プレートリーダーを用いて読み取り、ＮＯ- 2をＮａＮＯ
2 を用いた標準として測定した。
化合物（Ｉ）の代表的化合物の薬理試験データを以下に
示す。 試験化合物： （ａ） （Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ベンジル−４−メ
チル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−２−
［（１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニルアミノ］
−４−モルホリノブタン−１，４−ジオン 試験：一酸化窒素の産生の対する阻害活性の検定 この研究ではマウスのマクロファージ細胞株ＲＡＷ２６
４．７（アメリカ型培養収集Ｎｏ．Ｔ１Ｂ７１）を用い
た。ＲＡＷ２６４．７細胞を、Ｌ−グルタミン、ペニシ
リン、ストレプトマイシンおよび１０％熱不活性ウシ胎
仔血清を加えたダルベッコの改変イーグル培地（ＤＭＥ
Ｍ）に、３７℃、５％でＦ７５プラスチック培養フラス
コにて培養した。細胞をゴム製細胞スクレーパーで培養
フラスコから除去し、遠心分離し、フェノールレッドを
用いることなくＤＭＥＭに再懸濁した。細胞を９６穴マ
イクロリットルプレート（１穴当たり１０5 個の細胞）
に塗布して、２時間付着させた。試験サンプルを加え、
１時間前保温した。次いで、細胞をリポ多糖体（ＬＰ
Ｓ）（１μｇ／ｍｌ）およびインターフェロンγ（１Ｎ
Ｆγ）（３ｕ／ｍｌ）の両方を用いて１８ないし２４時
間活性化し、等容のグリース試薬（１％スルファニルア
ミド／０．１％Ｎ−ナフチルエチレンジアミン・二塩酸
塩／２．５％Ｈ3ＰＯ4）と混合し、室温で１０分間イン
キュベートした。５７０ｎｍにおける吸光度をマイクロ
プレートリーダーを用いて読み取り、ＮＯ- 2をＮａＮＯ
2 を用いた標準として測定した。
【０００８】試験結果：
【表１】 治療のためには、この発明の化合物（Ｉ）およびその塩
を、経口投与、非経口投与または外用に適した有機また
は無機の固体または液体の賦形剤などの医薬として許容
される担体と共に含有する慣用の医薬製剤の形で用いる
ことができる。前記医薬製剤は、顆粒、カプセル剤、錠
剤、糖剤または坐剤などの固体；または注射、点滴、経
口摂取、点眼など用の溶液、懸濁剤または乳剤などの液
体の形に製剤してもよい。必要に応じて、安定化剤、湿
潤剤または乳化剤、緩衝剤または他の一般的に使用され
る添加剤などの補助剤を前記医薬製剤に含有してもよ
い。通常、有効成分を、０．００１ｍｇ／ｋｇないし５
００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇないし
１０ｍｇ／ｋｇの単位用量を一日当り１ないし４回投与
すればよい。ただし、前記の用量は、患者の年令、体重
および症状または投与方法によって増減させてもよい。
以下の製造例および実施例は、この発明をさらに詳しく
説明するために示したものである。
を、経口投与、非経口投与または外用に適した有機また
は無機の固体または液体の賦形剤などの医薬として許容
される担体と共に含有する慣用の医薬製剤の形で用いる
ことができる。前記医薬製剤は、顆粒、カプセル剤、錠
剤、糖剤または坐剤などの固体；または注射、点滴、経
口摂取、点眼など用の溶液、懸濁剤または乳剤などの液
体の形に製剤してもよい。必要に応じて、安定化剤、湿
潤剤または乳化剤、緩衝剤または他の一般的に使用され
る添加剤などの補助剤を前記医薬製剤に含有してもよ
い。通常、有効成分を、０．００１ｍｇ／ｋｇないし５
００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇないし
１０ｍｇ／ｋｇの単位用量を一日当り１ないし４回投与
すればよい。ただし、前記の用量は、患者の年令、体重
および症状または投与方法によって増減させてもよい。
以下の製造例および実施例は、この発明をさらに詳しく
説明するために示したものである。
【０００９】製造例１ Ｎ2−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン
（１．８９ｇ）、Ｎ−ベンジルアミノアセトアルデヒド
ジエチルアセタール（２．３５ｇ）と１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（１．３５ｇ）のジクロロメタン（１
０ｍｌ）中の氷冷混合物に、１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．０
２ｇ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。混
合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物をクロ
ロホルムで三回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濃縮した。残留物を
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム
／メタノール＝７０／１）で精製して、Ｎ−ベンジル−
Ｎ2 −（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２，２−
ジエトキシエチル）−Ｌ−アラニンアミドを無色油状物
（３．８８ｇ）として得た。 NMR (CDCl3,δ) : 1.10-1.40 (9H,m), 1.43 (9H,s), 3.
25-3.82 (6H,m),4.48-4.95 (4H,m), 5.32-5.47 (1H,m),
7.10-7.40 (5H,m) MS (ESI) m/z : 395 (M+H)+
（１．８９ｇ）、Ｎ−ベンジルアミノアセトアルデヒド
ジエチルアセタール（２．３５ｇ）と１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（１．３５ｇ）のジクロロメタン（１
０ｍｌ）中の氷冷混合物に、１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．０
２ｇ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。混
合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物をクロ
ロホルムで三回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濃縮した。残留物を
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム
／メタノール＝７０／１）で精製して、Ｎ−ベンジル−
Ｎ2 −（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−（２，２−
ジエトキシエチル）−Ｌ−アラニンアミドを無色油状物
（３．８８ｇ）として得た。 NMR (CDCl3,δ) : 1.10-1.40 (9H,m), 1.43 (9H,s), 3.
25-3.82 (6H,m),4.48-4.95 (4H,m), 5.32-5.47 (1H,m),
7.10-7.40 (5H,m) MS (ESI) m/z : 395 (M+H)+
【００１０】製造例２ 下記の化合物を製造例１と同様にして得た。 （１） Ｎ−ベンジル−Ｎ2−（第三級ブトキシカルボ
ニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｌ−フェ
ニルアラニンアミド NMR (CDCl3,δ) : 1.15 (3H,t,J=7.5Hz), 1.18 (3H,t,J
=7.5Hz), 1.36(9H x 1/2,s), 1.41 (9H x 1/2,s), 2.80
-3.74 (8H,m), 4.34 (1H x 1/2,t,J=5.0Hz), 4.49 (1H
x 1/2,d,J=16.0Hz), 4.55-4.68 (1H + 1H x 1/2,m), 4.
78-4.88 (1H,m), 4.95 (1H x 1/2,q,J=7.5Hz), 5.21 (1
H x 1/2,q,J=9.0Hz), 5.31 (1H x 1/2,d,J=9.0Hz), 7.0
2 (1H,d,J=7.5Hz), 7.09(2H,d,J=7.5Hz), 7.13-7.35 (7
H,m) MS : 471 (M+H)+ （２） Ｎ2 −（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−
（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−フェ
ニルアラニンアミド NMR (CDCl3,δ) : 2.80 (3H x 2/3,s), 2.92 (3H x 1/
3,s), 2.92-3.19(3H,m), 3.29 (3H x 1/3,s), 3.31 (3H
x 1/3,s), 3.34 (3H x 2/3,s),3.36 (3H x 2/3,s), 3.
40 (1H x 2/3,d,J=7.0Hz), 3.46 (1H x 1/3,d,J=7.0H
z), 4.13 (1H x 1/3,t,J=5.5Hz), 4.37 (1H x 2/3,t,J=
5.5Hz),4.91 (1H,m), 5.00-5.13 (2H,m), 5.53 (1H x 1
/3,d,J=8.5Hz), 5.62(1H x 2/3,d,J=8.5Hz), 7.12-7.41
(10H,m) MS : 401 (M+H)+
ニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｌ−フェ
ニルアラニンアミド NMR (CDCl3,δ) : 1.15 (3H,t,J=7.5Hz), 1.18 (3H,t,J
=7.5Hz), 1.36(9H x 1/2,s), 1.41 (9H x 1/2,s), 2.80
-3.74 (8H,m), 4.34 (1H x 1/2,t,J=5.0Hz), 4.49 (1H
x 1/2,d,J=16.0Hz), 4.55-4.68 (1H + 1H x 1/2,m), 4.
78-4.88 (1H,m), 4.95 (1H x 1/2,q,J=7.5Hz), 5.21 (1
H x 1/2,q,J=9.0Hz), 5.31 (1H x 1/2,d,J=9.0Hz), 7.0
2 (1H,d,J=7.5Hz), 7.09(2H,d,J=7.5Hz), 7.13-7.35 (7
H,m) MS : 471 (M+H)+ （２） Ｎ2 −（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−
（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−フェ
ニルアラニンアミド NMR (CDCl3,δ) : 2.80 (3H x 2/3,s), 2.92 (3H x 1/
3,s), 2.92-3.19(3H,m), 3.29 (3H x 1/3,s), 3.31 (3H
x 1/3,s), 3.34 (3H x 2/3,s),3.36 (3H x 2/3,s), 3.
40 (1H x 2/3,d,J=7.0Hz), 3.46 (1H x 1/3,d,J=7.0H
z), 4.13 (1H x 1/3,t,J=5.5Hz), 4.37 (1H x 2/3,t,J=
5.5Hz),4.91 (1H,m), 5.00-5.13 (2H,m), 5.53 (1H x 1
/3,d,J=8.5Hz), 5.62(1H x 2/3,d,J=8.5Hz), 7.12-7.41
(10H,m) MS : 401 (M+H)+
【００１１】製造例３ Ｎ−ベンジル−Ｎ2 −（第三級ブトキシカルボニル）−
Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｌ−アラニンアミ
ド（３．７７ｇ）のジオキサン（７５ｍｌ）溶液に、１
Ｎ塩酸（２５ｍｌ）を加え、溶液を５０℃に１．５時間
加熱した。混合物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶
液で中和し、クロロホルムで三回抽出した。有機層を食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濃
縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、クロロホルム）で精製して、（Ｓ）−１−ベンジル
−４−（第三級ブトキシカルボニル）−３−メチル−
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジン−２−オンを白色結
晶（１．８２ｇ）として得た。 mp : 109−110℃ NMR (CDCl3,δ) : 1.31 (3H,d,J=7Hz), 1.48 (9H,s),
4.68 (2H,ABq,J=0.11,J=15Hz), 4.80 and 4.91 (1H,一
対のm), 5.41 and 5.52 (1H,一対のm),6.13 and 6.28
(1H,一対のm), 7.17-7.40 (5H,m) MS (ESI) m/z : 303 (M+H)+
Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｌ−アラニンアミ
ド（３．７７ｇ）のジオキサン（７５ｍｌ）溶液に、１
Ｎ塩酸（２５ｍｌ）を加え、溶液を５０℃に１．５時間
加熱した。混合物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶
液で中和し、クロロホルムで三回抽出した。有機層を食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濃
縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、クロロホルム）で精製して、（Ｓ）−１−ベンジル
−４−（第三級ブトキシカルボニル）−３−メチル−
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジン−２−オンを白色結
晶（１．８２ｇ）として得た。 mp : 109−110℃ NMR (CDCl3,δ) : 1.31 (3H,d,J=7Hz), 1.48 (9H,s),
4.68 (2H,ABq,J=0.11,J=15Hz), 4.80 and 4.91 (1H,一
対のm), 5.41 and 5.52 (1H,一対のm),6.13 and 6.28
(1H,一対のm), 7.17-7.40 (5H,m) MS (ESI) m/z : 303 (M+H)+
【００１２】製造例４ 下記の化合物を製造例３と同様にして得た。 （１） （Ｓ）−４−第三級ブトキシカルボニル−１，
３−ジベンジル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジン−
２−オン NMR (CDCl3,δ) : 1.12 (9H x 5/7,s), 1.33 (9H x 2/
7,s), 2.83-3.08(2H,m), 4.60 (1H x 5/7,d,J=16.0Hz),
4.63 (1H x 2/7,d,J=16.0Hz),4.72 (1H x 2/7,d,J=16.
0Hz), 4.83 (1H x 5/7,d,J=16.0Hz), 4.93(1H x 5/7,d
d,J=13.0, 5.5Hz), 5.10 (1H x 2/7,dd,J=13.0, 5.5H
z),5.30 (1H x 2/7,d,J=6.0Hz), 5.61 (1H x 5/7,d,J=
6.0Hz), 6.10 (1Hx 2/7,d,J=6.0Hz), 6.37 (1H x 5/7,
d,J=6.0Hz), 7.09-7.17 (2H,m),7.19-7.39 (8H,m) MS : 379 (M+H)+ （２） （Ｓ）−３−ベンジル−４−ベンジルオキシカ
ルボニル−３，４−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−ピラ
ジン−２−オン mp : 99−102℃ NMR (CDCl3,δ) : 2.86-3.05 (2H,m), 3.05 (3H x 3/8,
s), 3.10 (3H x5/8,s), 4.50 (1H x 5/8,d,J=11.5Hz),
4.95 (1H x 3/8,d,J=13.5Hz),4.96 (1H x 3/8,d,J=11.5
Hz), 5.04 (1H x 5/8,d,J=13.5Hz), 5.09(1H x 3/8,d,J
=13.5Hz), 5.13 (1H x 5/8,d,J=13.5Hz), 5.26 (1H x3/
8,d,J=7.0Hz), 5.56 (1H x 5/8,d,J=7.0Hz), 6.13 (1H
x 3/8,d,J=7.0Hz), 6.39 (1H x 5/8,d,J=7.0Hz), 7.05-
7.14 (3H,m), 7.18-7.23(3H,m), 7.28-7.39 (4H,m) MS : 337 (M+H)+
３−ジベンジル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジン−
２−オン NMR (CDCl3,δ) : 1.12 (9H x 5/7,s), 1.33 (9H x 2/
7,s), 2.83-3.08(2H,m), 4.60 (1H x 5/7,d,J=16.0Hz),
4.63 (1H x 2/7,d,J=16.0Hz),4.72 (1H x 2/7,d,J=16.
0Hz), 4.83 (1H x 5/7,d,J=16.0Hz), 4.93(1H x 5/7,d
d,J=13.0, 5.5Hz), 5.10 (1H x 2/7,dd,J=13.0, 5.5H
z),5.30 (1H x 2/7,d,J=6.0Hz), 5.61 (1H x 5/7,d,J=
6.0Hz), 6.10 (1Hx 2/7,d,J=6.0Hz), 6.37 (1H x 5/7,
d,J=6.0Hz), 7.09-7.17 (2H,m),7.19-7.39 (8H,m) MS : 379 (M+H)+ （２） （Ｓ）−３−ベンジル−４−ベンジルオキシカ
ルボニル−３，４−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−ピラ
ジン−２−オン mp : 99−102℃ NMR (CDCl3,δ) : 2.86-3.05 (2H,m), 3.05 (3H x 3/8,
s), 3.10 (3H x5/8,s), 4.50 (1H x 5/8,d,J=11.5Hz),
4.95 (1H x 3/8,d,J=13.5Hz),4.96 (1H x 3/8,d,J=11.5
Hz), 5.04 (1H x 5/8,d,J=13.5Hz), 5.09(1H x 3/8,d,J
=13.5Hz), 5.13 (1H x 5/8,d,J=13.5Hz), 5.26 (1H x3/
8,d,J=7.0Hz), 5.56 (1H x 5/8,d,J=7.0Hz), 6.13 (1H
x 3/8,d,J=7.0Hz), 6.39 (1H x 5/8,d,J=7.0Hz), 7.05-
7.14 (3H,m), 7.18-7.23(3H,m), 7.28-7.39 (4H,m) MS : 337 (M+H)+
【００１３】製造例５ （Ｓ）−１−ベンジル−４−（第三級ブトキシカルボニ
ル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジン
−２−オン（１．７１ｇ）をエタノール（３４ｍｌ）に
溶解し、室温で１０時間かけて二酸化白金（８５ｍｇ）
で水素化した（１気圧）。触媒を濾去後、濾液を濃縮し
た。トルエン−ヘキサンから再結晶して、（Ｓ）−１−
ベンジル−４−（第三級ブトキシカルボニル）−３−メ
チルピペラジン−２−オンを白色結晶（８６７ｍｇ）と
して得た。 mp : 80−81℃ NMR (CDCl3,δ) : 1.45 (9H,s), 1.47 (3H,d,J=7Hz),
3.03-3.45 (3H,m),3.92-4.11 (1H,m), 4.42 (1H,br d,J
=15Hz), 4.55-4.70 (1H,m), 4.78(1H,br d,J=15Hz), 7.
20-7.40 (5H,m) MS (ESI) m/z : 305 (M+H)+
ル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジン
−２−オン（１．７１ｇ）をエタノール（３４ｍｌ）に
溶解し、室温で１０時間かけて二酸化白金（８５ｍｇ）
で水素化した（１気圧）。触媒を濾去後、濾液を濃縮し
た。トルエン−ヘキサンから再結晶して、（Ｓ）−１−
ベンジル−４−（第三級ブトキシカルボニル）−３−メ
チルピペラジン−２−オンを白色結晶（８６７ｍｇ）と
して得た。 mp : 80−81℃ NMR (CDCl3,δ) : 1.45 (9H,s), 1.47 (3H,d,J=7Hz),
3.03-3.45 (3H,m),3.92-4.11 (1H,m), 4.42 (1H,br d,J
=15Hz), 4.55-4.70 (1H,m), 4.78(1H,br d,J=15Hz), 7.
20-7.40 (5H,m) MS (ESI) m/z : 305 (M+H)+
【００１４】製造例６ 下記の化合物を製造例５と同様にして得た。 （１） （Ｓ）−４−第三級ブトキシカルボニル−１，
３−ジベンジルピペラジン−２−オン NMR (CDCl3,δ) : 1.27 (9H,s), 2.67-2.94 (2H,m), 3.
13-3.37 (4H,m),4.21 (1H,br d,J=16.0Hz), 4.80 (1H,
m), 4.99 (1H,br d,J=16.0Hz),7.13-7.36 (10H,m) MS : 381 (M+H)+ （２） （Ｓ）−３−ベンジル−１−メチルピペラジン
−２−オン NMR (CDCl3,δ) : 2.75-2.97 (3H,s), 2.98 (3H,s), 3.
06-3.20 (2H,m), 3.36-3.47 (1H,m), 3.50 (1H,dd,J=1
4.5, 4.5Hz), 3.59 (1H,dd,J=14.5,4.5Hz), 7.20-7.35
(5H,m) MS : 205 (M+H)+
３−ジベンジルピペラジン−２−オン NMR (CDCl3,δ) : 1.27 (9H,s), 2.67-2.94 (2H,m), 3.
13-3.37 (4H,m),4.21 (1H,br d,J=16.0Hz), 4.80 (1H,
m), 4.99 (1H,br d,J=16.0Hz),7.13-7.36 (10H,m) MS : 381 (M+H)+ （２） （Ｓ）−３−ベンジル−１−メチルピペラジン
−２−オン NMR (CDCl3,δ) : 2.75-2.97 (3H,s), 2.98 (3H,s), 3.
06-3.20 (2H,m), 3.36-3.47 (1H,m), 3.50 (1H,dd,J=1
4.5, 4.5Hz), 3.59 (1H,dd,J=14.5,4.5Hz), 7.20-7.35
(5H,m) MS : 205 (M+H)+
【００１５】製造例７ （Ｓ）−１−ベンジル−４−（第三級ブトキシカルボニ
ル）−３−メチルピペラジン−２−オン（３０５ｍｇ）
のメタノール（１．５ｍｌ）中の溶液に、濃塩酸（０．
３ｍｌ）を加え、混合物を５０℃に１時間加熱した。混
合物を濃縮し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基性と
し、クロロホルムで三回抽出した。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥後、濾過した。溶媒を留去して、（Ｓ）−
１−ベンジル−３−メチルピペラジン−２−オンを黄色
油状物（２２２ｍｇ）として得た。 NMR (CDCl3,δ) : 1.42 (3H,d,J=7Hz), 2.90-3.40 (4H,
m), 3.59 (1H,q,J=7Hz), 4.45 (1H,d,J=15Hz), 4.70 (1
H,d,J=15Hz), 7.18-7.40 (5H,m) MS (ESI) m/z : 205 (M+H)+
ル）−３−メチルピペラジン−２−オン（３０５ｍｇ）
のメタノール（１．５ｍｌ）中の溶液に、濃塩酸（０．
３ｍｌ）を加え、混合物を５０℃に１時間加熱した。混
合物を濃縮し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基性と
し、クロロホルムで三回抽出した。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥後、濾過した。溶媒を留去して、（Ｓ）−
１−ベンジル−３−メチルピペラジン−２−オンを黄色
油状物（２２２ｍｇ）として得た。 NMR (CDCl3,δ) : 1.42 (3H,d,J=7Hz), 2.90-3.40 (4H,
m), 3.59 (1H,q,J=7Hz), 4.45 (1H,d,J=15Hz), 4.70 (1
H,d,J=15Hz), 7.18-7.40 (5H,m) MS (ESI) m/z : 205 (M+H)+
【００１６】製造例８ 下記の化合物を製造例７と同様にして得た。 （Ｓ）−１，３−ジベンジルピペラジン−２−オン塩酸
塩 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.03-3.21 (2H,m), 3.23-3.50 (3
H,m), 3.62 (1H,m),4.33 (1H,m), 4.54 (1H,d,J=14.5H
z), 4.65 (1H,d,J=14.5Hz), 7.26-7.41(10H,m) MS : 281 (M+H)+
塩 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.03-3.21 (2H,m), 3.23-3.50 (3
H,m), 3.62 (1H,m),4.33 (1H,m), 4.54 (1H,d,J=14.5H
z), 4.65 (1H,d,J=14.5Hz), 7.26-7.41(10H,m) MS : 281 (M+H)+
【００１７】製造例９ （Ｓ）−４−第三級ブトキシカルボニル−１，３−ジベ
ンジルピペラジン−２−オン（５１２．９ｍｇ）のテト
ラヒドロフラン（５ｍｌ）中の溶液に、ボラン−硫化メ
チル錯体（２００μｌ）を窒素雰囲気下で０℃で加え、
反応混合物を４５℃で３０分間加熱した。次いで、０℃
に冷却させ、メタノールを注意深く加えて反応を停止
し、真空中で濃縮した。残留物を、ｎ−ヘキサン／酢酸
エチル（４：１）を溶離溶媒とするシリカゲルフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）−１−
第三級ブトキシカルボニル−２，４−ジベンジルピペラ
ジン（３５９．３ｍｇ）を無色油状物として得た。 NMR (CDCl3,δ) : 1.39 (9H,s), 1.97 (1H,dd,J=12.0,
4.0Hz), 2.07 (1H,dt,J=2.5, 12.0Hz), 2.62 (1H,d,J=1
2.0Hz), 2.77-2.90 (2H,m), 3.07(1H,m), 3.20 (1H,dt,
J=2.5, 12.0Hz), 3.35 (1H,d,J=14.5Hz), 3.52(1H,d,J=
14.5Hz), 3.91 (1H,m), 4.15 (1H,m), 6.98-7.40 (10H,
m) MS : 367 (M+H)+
ンジルピペラジン−２−オン（５１２．９ｍｇ）のテト
ラヒドロフラン（５ｍｌ）中の溶液に、ボラン−硫化メ
チル錯体（２００μｌ）を窒素雰囲気下で０℃で加え、
反応混合物を４５℃で３０分間加熱した。次いで、０℃
に冷却させ、メタノールを注意深く加えて反応を停止
し、真空中で濃縮した。残留物を、ｎ−ヘキサン／酢酸
エチル（４：１）を溶離溶媒とするシリカゲルフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）−１−
第三級ブトキシカルボニル−２，４−ジベンジルピペラ
ジン（３５９．３ｍｇ）を無色油状物として得た。 NMR (CDCl3,δ) : 1.39 (9H,s), 1.97 (1H,dd,J=12.0,
4.0Hz), 2.07 (1H,dt,J=2.5, 12.0Hz), 2.62 (1H,d,J=1
2.0Hz), 2.77-2.90 (2H,m), 3.07(1H,m), 3.20 (1H,dt,
J=2.5, 12.0Hz), 3.35 (1H,d,J=14.5Hz), 3.52(1H,d,J=
14.5Hz), 3.91 (1H,m), 4.15 (1H,m), 6.98-7.40 (10H,
m) MS : 367 (M+H)+
【００１８】製造例１０ 下記の化合物を実施例１と同様にして得た。 （１） （Ｓ）−２−（第三級ブトキシカルボニルアミ
ノ）−１−（（Ｓ）−２，４−ジベンジルピペラジン−
１−イル）−４−モルホリノブタン−１，４−ジオン NMR (CDCl3,δ) : 1.39 (9H x 1/3,s), 1.44 (9H x 2/
3,s), 1.96-2.59 (3H,m), 2.66-3.23 (5H,m), 3.30-3.7
0 (11H,m), 3.91-5.50 (4H,m), 7.08-7.38 (10H,m) MS : 551 (M+H)+ （２） （Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ベンジル−４−メ
チル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−２−（第
三級ブトキシカルボニルアミノ）−４−モルホリノブタ
ン−１，４−ジオン NMR (CDCl3,δ) : 1.48 (9H,s), 2.48 (1H,dd,J=14.5,
3.0Hz), 2.76-3.71(13H,m), 2.98 (3H,s), 4.16 (1H,br
d,J=14.5Hz), 4.76 (1H,d,J=10.0Hz), 5.02 (1H,m),
5.16 (1H,t,J=6.0Hz), 7.10-7.36 (6H,m) MS : 489 (M+H)+ （３） （Ｓ）−２−（第三級ブトキシカルボニルアミ
ノ）−１−（（Ｓ）−２，４−ジベンジル−３−オキソ
−ピペラジン−１−イル）−４−モルホリノブタン−
１，４−ジオン NMR (CDCl3,δ) : 1.46 (9H x 5/6,s), 1.49 (9H x 1/
6,s), 2.50 (1H,dd,J=8.5, 2.5Hz), 2.71-3.05 (3H,m),
3.29 (1H,dd,J=14.5, 6.0Hz),3.33-3.70 (11H,m), 4.0
3-4.10 (1H x 1/6,m), 4.12 (1H,d,J=14.5Hz),4.85-4.9
3 (1H,m), 4.94-5.03 (1H,m), 5.07 (1H,d,J=14.5Hz),
5.21(1H x 5/6,t,J=5.0Hz), 7.13-7.36 (10H,m) MS : 565 (M+H)+
ノ）−１−（（Ｓ）−２，４−ジベンジルピペラジン−
１−イル）−４−モルホリノブタン−１，４−ジオン NMR (CDCl3,δ) : 1.39 (9H x 1/3,s), 1.44 (9H x 2/
3,s), 1.96-2.59 (3H,m), 2.66-3.23 (5H,m), 3.30-3.7
0 (11H,m), 3.91-5.50 (4H,m), 7.08-7.38 (10H,m) MS : 551 (M+H)+ （２） （Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ベンジル−４−メ
チル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−２−（第
三級ブトキシカルボニルアミノ）−４−モルホリノブタ
ン−１，４−ジオン NMR (CDCl3,δ) : 1.48 (9H,s), 2.48 (1H,dd,J=14.5,
3.0Hz), 2.76-3.71(13H,m), 2.98 (3H,s), 4.16 (1H,br
d,J=14.5Hz), 4.76 (1H,d,J=10.0Hz), 5.02 (1H,m),
5.16 (1H,t,J=6.0Hz), 7.10-7.36 (6H,m) MS : 489 (M+H)+ （３） （Ｓ）−２−（第三級ブトキシカルボニルアミ
ノ）−１−（（Ｓ）−２，４−ジベンジル−３−オキソ
−ピペラジン−１−イル）−４−モルホリノブタン−
１，４−ジオン NMR (CDCl3,δ) : 1.46 (9H x 5/6,s), 1.49 (9H x 1/
6,s), 2.50 (1H,dd,J=8.5, 2.5Hz), 2.71-3.05 (3H,m),
3.29 (1H,dd,J=14.5, 6.0Hz),3.33-3.70 (11H,m), 4.0
3-4.10 (1H x 1/6,m), 4.12 (1H,d,J=14.5Hz),4.85-4.9
3 (1H,m), 4.94-5.03 (1H,m), 5.07 (1H,d,J=14.5Hz),
5.21(1H x 5/6,t,J=5.0Hz), 7.13-7.36 (10H,m) MS : 565 (M+H)+
【００１９】製造例１１ （Ｓ）−２−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）−１
−（（Ｓ）−２，４−ジベンジルピペラジン−１−イ
ル）−４−モルホリノブタン−１，４−ジオン（１９
５．５ｍｇ）のトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）中の撹拌溶
液を氷水浴中で冷却し、０℃で１時間撹拌し、真空中で
濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解し、１Ｎ水酸化
ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、真空
中で濃縮して、（Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−
２，４−ジベンジルピペラジン−１−イル）−４−モル
ホリノブタン−１，４−ジオン（１４７．４ｍｇ）を淡
黄色よう状固形物として得た。 NMR (CDCl3,δ) : 1.82-2.01 (1H,m), 2.03-2.19 (1H,
m), 2.33 (1H x 1/2,dd,J=16.0, 7.5Hz), 2.51 (1H x 1
/2,dd,J=16.0, 7.5Hz), 2.61-3.27(5H,m), 3.30-3.71
(11H,m), 3.81-4.79 (3H,m), 7.05-7.39 (10H,m) MS : 451 (M+H)+
−（（Ｓ）−２，４−ジベンジルピペラジン−１−イ
ル）−４−モルホリノブタン−１，４−ジオン（１９
５．５ｍｇ）のトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）中の撹拌溶
液を氷水浴中で冷却し、０℃で１時間撹拌し、真空中で
濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解し、１Ｎ水酸化
ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、真空
中で濃縮して、（Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−
２，４−ジベンジルピペラジン−１−イル）−４−モル
ホリノブタン−１，４−ジオン（１４７．４ｍｇ）を淡
黄色よう状固形物として得た。 NMR (CDCl3,δ) : 1.82-2.01 (1H,m), 2.03-2.19 (1H,
m), 2.33 (1H x 1/2,dd,J=16.0, 7.5Hz), 2.51 (1H x 1
/2,dd,J=16.0, 7.5Hz), 2.61-3.27(5H,m), 3.30-3.71
(11H,m), 3.81-4.79 (3H,m), 7.05-7.39 (10H,m) MS : 451 (M+H)+
【００２０】製造例１２ 下記の化合物を製造例１１と同様にして得た。 （１） （Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−２−ベン
ジル−４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イ
ル）−４−モルホリノブタン−１，４−ジオン NMR (CDCl3,δ) : 2.46 (1H,dd,J=16.0, 5.5Hz), 2.81
(1H,dd,J=16.0,7.5Hz), 2.90-3.71 (11H,m), 3.01 (3H,
s), 3.99-4.09 (2H,m), 4.60(1H,dd,J=14.5, 5.5Hz),
4.90 (1H,m), 5.24 (1H,t,J=6.5Hz), 7.15-7.31(5H,m) MS : 389 (M+H)+ （２） （Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−２，４−
ジベンジル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−４
−モルホリノブタン−１，４−ジオン NMR (CDCl3,δ) : 2.24-2.50 (1H,m), 2.70-3.03 (3H,
m), 3.27-3.77 (12H,m), 3.90-4.26 (2H,m), 4.97-5.32
(2H,m), 7.18-7.37 (10H,m) MS : 465 (M+H)+ （３） （Ｓ）−１，３−ジベンジルピペラジン NMR (CDCl3,δ) : 1.90 (1H,t,J=10.0Hz), 2.02-2.14
(1H,m), 2.53 (1H,dd,J=14.5, 8.5Hz), 2.67-3.03 (6H,
m), 3.46 (1H,d,J=14.5Hz), 3.54(1H,d,J=14.5Hz), 7.1
6-7.33 (10H,m) MS : 267 (M+H)+
ジル−４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イ
ル）−４−モルホリノブタン−１，４−ジオン NMR (CDCl3,δ) : 2.46 (1H,dd,J=16.0, 5.5Hz), 2.81
(1H,dd,J=16.0,7.5Hz), 2.90-3.71 (11H,m), 3.01 (3H,
s), 3.99-4.09 (2H,m), 4.60(1H,dd,J=14.5, 5.5Hz),
4.90 (1H,m), 5.24 (1H,t,J=6.5Hz), 7.15-7.31(5H,m) MS : 389 (M+H)+ （２） （Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−２，４−
ジベンジル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−４
−モルホリノブタン−１，４−ジオン NMR (CDCl3,δ) : 2.24-2.50 (1H,m), 2.70-3.03 (3H,
m), 3.27-3.77 (12H,m), 3.90-4.26 (2H,m), 4.97-5.32
(2H,m), 7.18-7.37 (10H,m) MS : 465 (M+H)+ （３） （Ｓ）−１，３−ジベンジルピペラジン NMR (CDCl3,δ) : 1.90 (1H,t,J=10.0Hz), 2.02-2.14
(1H,m), 2.53 (1H,dd,J=14.5, 8.5Hz), 2.67-3.03 (6H,
m), 3.46 (1H,d,J=14.5Hz), 3.54(1H,d,J=14.5Hz), 7.1
6-7.33 (10H,m) MS : 267 (M+H)+
【００２１】実施例１ （Ｓ）−１−ベンジル−３−メチルピペラジン−２−オ
ン（８３ｍｇ）、２−インドールカルボン酸（７１ｍ
ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５７ｍ
ｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中の氷冷混合物に、１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド塩酸塩（９３ｍｇ）を加えた。混合物を室温で
１２時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、次いで混合物をクロロホルムで三回抽出し
た。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロトグラフィ
ー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝７０／
１）で精製して、（Ｓ）−１−ベンジル−４−（インド
ール−２−イルカルボニル）−３−メチルピペラジン−
２−オンを白色粉末（１１２ｍｇ）として得た。 NMR (CDCl3,δ) : 1.76 (3H,d,J=7Hz), 3.15-3.62 (3H,
m), 4.45 (1H,d,J=15Hz), 4.60-4.78 (1H,m), 4.82 (1
H,d,J=15Hz), 5.29 (1H,q,J=7Hz),6.84 (1H,s), 7.08-
7.72 (9H,m), 9.41 (1H,br s) MS (ESI) m/z : 348 (M+H)+
ン（８３ｍｇ）、２−インドールカルボン酸（７１ｍ
ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５７ｍ
ｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中の氷冷混合物に、１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド塩酸塩（９３ｍｇ）を加えた。混合物を室温で
１２時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、次いで混合物をクロロホルムで三回抽出し
た。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロトグラフィ
ー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝７０／
１）で精製して、（Ｓ）−１−ベンジル−４−（インド
ール−２−イルカルボニル）−３−メチルピペラジン−
２−オンを白色粉末（１１２ｍｇ）として得た。 NMR (CDCl3,δ) : 1.76 (3H,d,J=7Hz), 3.15-3.62 (3H,
m), 4.45 (1H,d,J=15Hz), 4.60-4.78 (1H,m), 4.82 (1
H,d,J=15Hz), 5.29 (1H,q,J=7Hz),6.84 (1H,s), 7.08-
7.72 (9H,m), 9.41 (1H,br s) MS (ESI) m/z : 348 (M+H)+
【００２２】実施例２ 下記の化合物を実施例１と同様にして得た。 （１） （Ｓ）−４−（ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル
カルボニル）−１−ベンジル−３−メチルピペラジン−
２−オン NMR (CDCl3,δ) : 1.73 (3H,br s), 3.15-3.64 (3H,m),
4.43 (1H,br d,J=15Hz), 4.59-4.75 (1H,m), 4.83 (1
H,d,J=15Hz), 5.23 (1H,q,J=7Hz),7.20-7.72 (10H,m) MS (ESI) m/z : 349 (M+H)+ （２） （Ｓ）−１−（ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル
カルボニル）−２，４−ジベンジルピペラジン NMR (CDCl3,δ) : 2.11 (1H,dd,J=12.0, 4.0Hz), 2.21
(1H,dt,J=4.0,12.0Hz), 2.77 (1H,d,J=12.0Hz), 2.90-
3.17 (3H,m), 3.31 (1H,dd,J=14.5, 10.0Hz), 3.41 (1
H,d,J=14.5Hz), 3.57 (1H,d,J=14.5Hz), 4.29-4.48 (2
H,m), 7.09-7.43 (13H,m), 7.51 (1H,d,J=7.5Hz), 7.62
(1H,d,J=7.5Hz) MS : 411 (M+H)+ （３） （Ｓ）−２，４−ジベンジル−１−［（１Ｈ−
インドール−２−イル）カルボニル］ピペラジン NMR (CDCl3,δ) : 2.07-2.26 (2H,m), 2.80 (1H,dd,J=1
2.0, 1.5Hz), 2.91-3.30 (3H,m), 3.42 (1H,d,J=14.5H
z), 3.58 (1H,d,J=14.5Hz), 3.62-3.84(1H,m), 4.51 (1
H,m), 4.89 (1H,m), 6.68 (1H,br s), 6.96-7.44 (14H,
m), 7.62 (1H,d,J=7.5Hz) MS : 410 (M+H)+ （４） （Ｓ）−２−［（ベンゾ［ｂ］フラン−２−イ
ル）カルボニルアミノ］−１−（（Ｓ）−２，４−ジベ
ンジルピペラジン−１−イル）−４−モルホリノブタン
−１，４−ジオン NMR (CDCl3,δ) : 2.02-2.81 (4H,m), 2.87-3.73 (15H,
m), 4.08 (1H x 3/5,dd,J=14.5, 2.5Hz), 4.43 (1H x 2
/5,dd,J=14.5, 2.5Hz), 4.51 (1H x2/5,m), 4.80 (1H x
3/5,m), 5.21 (1H x 2/5,m), 5.53 (1H x 3/5.m),6.95
(1H x 3/5,m), 7.02-7.56 (14H,m), 7.67 (1H,t,J=7.5
Hz), 7.82(1H x 2/5,d,J=7.5Hz) MS : 595 (M+H)+ （５） （Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，４−ジベンジルピ
ペラジン−１−イル）−２−［（１Ｈ−インドール−２
−イル）カルボニルアミノ］−４−モルホリノブタン−
１，４−ジオン NMR (CDCl3,δ) : 1.93-2.46 (2H,m), 2.64-3.73 (17H,
m), 4.02 (1H x 1/2,dd,J=14.5, 1.5Hz), 4.43 (1H x 1
/2,dd,J=14.5, 1.5Hz), 4.49 (1H x1/2,m), 4.78 (1H x
1/2,m), 5.19 (1H x 1/2,m), 5.53 (1H x 1/2,m),6.86
(1H x 1/2,m), 6.95-6.98 (1H,m), 7.04-7.50 (13H,
m), 7.65(1H,t,J=7.5Hz), 7.96 (1H x 1/2,d,J=7.5Hz),
9.30 (1H x 1/2,br s),9.40 (1H x 1/2,br s) MS : 594 (M+H)+
カルボニル）−１−ベンジル−３−メチルピペラジン−
２−オン NMR (CDCl3,δ) : 1.73 (3H,br s), 3.15-3.64 (3H,m),
4.43 (1H,br d,J=15Hz), 4.59-4.75 (1H,m), 4.83 (1
H,d,J=15Hz), 5.23 (1H,q,J=7Hz),7.20-7.72 (10H,m) MS (ESI) m/z : 349 (M+H)+ （２） （Ｓ）−１−（ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル
カルボニル）−２，４−ジベンジルピペラジン NMR (CDCl3,δ) : 2.11 (1H,dd,J=12.0, 4.0Hz), 2.21
(1H,dt,J=4.0,12.0Hz), 2.77 (1H,d,J=12.0Hz), 2.90-
3.17 (3H,m), 3.31 (1H,dd,J=14.5, 10.0Hz), 3.41 (1
H,d,J=14.5Hz), 3.57 (1H,d,J=14.5Hz), 4.29-4.48 (2
H,m), 7.09-7.43 (13H,m), 7.51 (1H,d,J=7.5Hz), 7.62
(1H,d,J=7.5Hz) MS : 411 (M+H)+ （３） （Ｓ）−２，４−ジベンジル−１−［（１Ｈ−
インドール−２−イル）カルボニル］ピペラジン NMR (CDCl3,δ) : 2.07-2.26 (2H,m), 2.80 (1H,dd,J=1
2.0, 1.5Hz), 2.91-3.30 (3H,m), 3.42 (1H,d,J=14.5H
z), 3.58 (1H,d,J=14.5Hz), 3.62-3.84(1H,m), 4.51 (1
H,m), 4.89 (1H,m), 6.68 (1H,br s), 6.96-7.44 (14H,
m), 7.62 (1H,d,J=7.5Hz) MS : 410 (M+H)+ （４） （Ｓ）−２−［（ベンゾ［ｂ］フラン−２−イ
ル）カルボニルアミノ］−１−（（Ｓ）−２，４−ジベ
ンジルピペラジン−１−イル）−４−モルホリノブタン
−１，４−ジオン NMR (CDCl3,δ) : 2.02-2.81 (4H,m), 2.87-3.73 (15H,
m), 4.08 (1H x 3/5,dd,J=14.5, 2.5Hz), 4.43 (1H x 2
/5,dd,J=14.5, 2.5Hz), 4.51 (1H x2/5,m), 4.80 (1H x
3/5,m), 5.21 (1H x 2/5,m), 5.53 (1H x 3/5.m),6.95
(1H x 3/5,m), 7.02-7.56 (14H,m), 7.67 (1H,t,J=7.5
Hz), 7.82(1H x 2/5,d,J=7.5Hz) MS : 595 (M+H)+ （５） （Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，４−ジベンジルピ
ペラジン−１−イル）−２−［（１Ｈ−インドール−２
−イル）カルボニルアミノ］−４−モルホリノブタン−
１，４−ジオン NMR (CDCl3,δ) : 1.93-2.46 (2H,m), 2.64-3.73 (17H,
m), 4.02 (1H x 1/2,dd,J=14.5, 1.5Hz), 4.43 (1H x 1
/2,dd,J=14.5, 1.5Hz), 4.49 (1H x1/2,m), 4.78 (1H x
1/2,m), 5.19 (1H x 1/2,m), 5.53 (1H x 1/2,m),6.86
(1H x 1/2,m), 6.95-6.98 (1H,m), 7.04-7.50 (13H,
m), 7.65(1H,t,J=7.5Hz), 7.96 (1H x 1/2,d,J=7.5Hz),
9.30 (1H x 1/2,br s),9.40 (1H x 1/2,br s) MS : 594 (M+H)+
【００２３】（６） （Ｓ）−１，３−ジベンジル−４
−［（インドール−２−イル）カルボニル］ピペラジン
−２−オン NMR (CDCl3,δ) : 2.77-3.01 (2H,m), 3.28-3.48 (2H,
m), 3.52-3.69 (1H,m),4.28 (1H,d,J=15.0Hz), 4.35-4.
54 (1H,m), 5.03 (1H,d,J=15.0Hz), 5.47(1H,t,J=5.0H
z), 6.60 (1H,s), 7.12 (1H,t,J=7.5Hz), 7.19-7.45 (1
3H,m), 7.61 (1H,d,J=7.5Hz) MS : 424 (M+H)+ （７） （Ｓ）−４−［（ベンゾ［ｂ］フラン−２−イ
ル）カルボニル］−１，３−ジベンジルピペラジン−２
−オン NMR (CDCl3,δ) : 2.71-3.17 (2H,m), 3.34-3.47 (2H,
m), 3.50-3.71 (1H,m),4.28 (1H,d,J=15.0Hz), 4.48-4.
72 (1H,m), 5.03 (1H,d,J=15.0Hz),5.39-5.69 (1H,m),
7.07-7.37 (12H,m), 7.40 (1H,t,J=7.5Hz), 7.48(1H,d,
J=7.5Hz), 7.54-7.67 (1H,m) MS : 425 (M+H)+ （８） （Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ベンジル−４−メ
チル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−２−
［（１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニルアミノ］
−４−モルホリノブタン−１，４−ジオン mp : 133−139℃ NMR (CDCl3,δ) : 2.67 (1H,dd,J=16.0, 2.5Hz), 2.88-
3.43 (7H,m), 2.97(3H x 2/9,s), 2.99 (3H x 7/9,s),
3.52-3.77 (7H,m), 4.23 (1H x 7/9,m), 4.54-4.69 (1H
x 4/9,m), 5.21 (1H,t,J=6.0Hz), 5.57 (1H x 7/9,dt,
J=2.5, 10.0Hz), 6.76 (1H x 7/9,d,J=8.5Hz), 6.87 (1
H,d,J=1.0Hz),6.93-7.02 (2H + 1H x 2/9,m), 7.06-7.1
3 (2H,m), 7.20 (1H,t,J=7.5Hz), 7.24-7.43 (2H,m),
7.49 (1H x 7/9,d,J=7.5Hz), 7.61 (1H x2/9,d,J=7.5H
z), 7.73 (1H x 7/9,d,J=7.5Hz), 8.03 (1H x 2/9,d,J=
7.5Hz), 9.20 (1H x 7/9,s), 9.30 (1H x 2/9,s) MS : 532 (M+H)+ （９） （Ｓ）−２−［（ベンゾ［ｂ］フラン−２−イ
ル）カルボニルアミノ］−１−（（Ｓ）−２−ベンジル
−４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−
４−モルホリノブタン−１，４−ジオン NMR (CDCl3,δ) : 2.62 (1H,dd,J=16.0, 4.0Hz), 2.94-
2.99 (1H,m), 2.99(3H,s), 3.08-3.22 (3H,m), 3.36 (1
H,dd,J=14.5, 6.0Hz), 3.37-3.46(2H,m), 3.53-3.59 (2
H,m), 3.60-3.69 (5H,m), 3.75 (1H,dt,J=4.5,12.0Hz),
4.28 (1H,m), 5.24 (1H,dd,J=7.5, 6.0Hz), 5.58 (1H,
dd,J=10.5, 4.0Hz), 6.85-6.97 (3H,m), 7.07-7.13 (2
H,m), 7.37 (1H,t,J=7.5Hz), 7.47-7.54 (2H,m), 7.58
(1H,d,J=7.5Hz), 7.74 (1H,d,J=7.5Hz) MS : 533 (M+H)+ （１０） （Ｓ）−３−ベンジル−４−（１Ｈ−インド
ール−２−イルカルボニル）−１−メチルピペラジン−
２−オン NMR (CDCl3,δ) : 2.93-3.15 (2H,m), 3.02 (3H,s), 3.
36 (1H,dd,J=13.5,5.5Hz), 3.36-3.62 (2H,m), 4.44-4.
62 (1H,m), 5.33 (1H,t,J=5.0Hz),6.53 (1H,br s), 7.0
8-7.37 (9H,m), 7.59 (1H,d,J=7.5Hz) MS : 348 (M+H)+ （１１） （Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，４−ジベンジル
−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−２−［（１Ｈ
−インドール−２−イル）カルボニルアミノ］−４−モ
ルホリノブタン−１，４−ジオン NMR (CDCl3,δ) : 2.65-3.12 (3H,m), 3.22-3.43 (5H,
m), 3.49-3.68 (8H,m),4.07-4.19 (1H,m), 4.14 (1H x
7/10,d,J=14.5Hz), 4.47 (1H x 3/10,d,J=14.5Hz), 4.6
9 (1H x 3/10,d,J=14.5Hz), 5.04 (1H x 7/10,d,J=14.5
Hz), 5.16 (1H x 3/10,t,J=5.5Hz), 5.26 (1H x 7/10,
t,J=5.5Hz),5.53 (1H,dt,J=2.5, 9.5Hz), 6.87-7.51 (1
4H,m), 7.63 (1H x 3/10,d,J=7.5Hz), 7.71 (1H x 7/1
0,d,J=7.5Hz), 9.22 (1H x 7/10,br s), 9.33(1H x 3/1
0,br s) MS : 608 (M+H)+ （１２） （Ｓ）−２−［（ベンゾ［ｂ］フラン−２−
イル）カルボニルアミノ］−１−（（Ｓ）−２，４−ジ
ベンジル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−４−
モルホリノブタン−１，４−ジオン NMR (CDCl3,δ) : 2.65 (1H,dd,J=16.0, 2.5Hz), 2.79-
2.99 (2H,m), 3.08-3.21 (1H,m), 3.27-3.71 (12H,m),
4.12-4.23 (1H,m), 4.19 (1H,d,J=14.5Hz), 5.03 (1H,
d,J=14.5Hz), 5.27 (1H,t,J=6.0Hz), 5.53 (1H,dt,J=2.
5, 9.0Hz), 6.89-7.13 (5H,m), 7.16-7.23 (2H,m), 7.2
4-7.40 (4H,m), 7.46-7.53 (2H,m), 7.58 (1H,d,J=7.5H
z), 7.73 (1H,d,J=7.5Hz) MS : 609 (M+H)+
−［（インドール−２−イル）カルボニル］ピペラジン
−２−オン NMR (CDCl3,δ) : 2.77-3.01 (2H,m), 3.28-3.48 (2H,
m), 3.52-3.69 (1H,m),4.28 (1H,d,J=15.0Hz), 4.35-4.
54 (1H,m), 5.03 (1H,d,J=15.0Hz), 5.47(1H,t,J=5.0H
z), 6.60 (1H,s), 7.12 (1H,t,J=7.5Hz), 7.19-7.45 (1
3H,m), 7.61 (1H,d,J=7.5Hz) MS : 424 (M+H)+ （７） （Ｓ）−４−［（ベンゾ［ｂ］フラン−２−イ
ル）カルボニル］−１，３−ジベンジルピペラジン−２
−オン NMR (CDCl3,δ) : 2.71-3.17 (2H,m), 3.34-3.47 (2H,
m), 3.50-3.71 (1H,m),4.28 (1H,d,J=15.0Hz), 4.48-4.
72 (1H,m), 5.03 (1H,d,J=15.0Hz),5.39-5.69 (1H,m),
7.07-7.37 (12H,m), 7.40 (1H,t,J=7.5Hz), 7.48(1H,d,
J=7.5Hz), 7.54-7.67 (1H,m) MS : 425 (M+H)+ （８） （Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ベンジル−４−メ
チル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−２−
［（１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニルアミノ］
−４−モルホリノブタン−１，４−ジオン mp : 133−139℃ NMR (CDCl3,δ) : 2.67 (1H,dd,J=16.0, 2.5Hz), 2.88-
3.43 (7H,m), 2.97(3H x 2/9,s), 2.99 (3H x 7/9,s),
3.52-3.77 (7H,m), 4.23 (1H x 7/9,m), 4.54-4.69 (1H
x 4/9,m), 5.21 (1H,t,J=6.0Hz), 5.57 (1H x 7/9,dt,
J=2.5, 10.0Hz), 6.76 (1H x 7/9,d,J=8.5Hz), 6.87 (1
H,d,J=1.0Hz),6.93-7.02 (2H + 1H x 2/9,m), 7.06-7.1
3 (2H,m), 7.20 (1H,t,J=7.5Hz), 7.24-7.43 (2H,m),
7.49 (1H x 7/9,d,J=7.5Hz), 7.61 (1H x2/9,d,J=7.5H
z), 7.73 (1H x 7/9,d,J=7.5Hz), 8.03 (1H x 2/9,d,J=
7.5Hz), 9.20 (1H x 7/9,s), 9.30 (1H x 2/9,s) MS : 532 (M+H)+ （９） （Ｓ）−２−［（ベンゾ［ｂ］フラン−２−イ
ル）カルボニルアミノ］−１−（（Ｓ）−２−ベンジル
−４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−
４−モルホリノブタン−１，４−ジオン NMR (CDCl3,δ) : 2.62 (1H,dd,J=16.0, 4.0Hz), 2.94-
2.99 (1H,m), 2.99(3H,s), 3.08-3.22 (3H,m), 3.36 (1
H,dd,J=14.5, 6.0Hz), 3.37-3.46(2H,m), 3.53-3.59 (2
H,m), 3.60-3.69 (5H,m), 3.75 (1H,dt,J=4.5,12.0Hz),
4.28 (1H,m), 5.24 (1H,dd,J=7.5, 6.0Hz), 5.58 (1H,
dd,J=10.5, 4.0Hz), 6.85-6.97 (3H,m), 7.07-7.13 (2
H,m), 7.37 (1H,t,J=7.5Hz), 7.47-7.54 (2H,m), 7.58
(1H,d,J=7.5Hz), 7.74 (1H,d,J=7.5Hz) MS : 533 (M+H)+ （１０） （Ｓ）−３−ベンジル−４−（１Ｈ−インド
ール−２−イルカルボニル）−１−メチルピペラジン−
２−オン NMR (CDCl3,δ) : 2.93-3.15 (2H,m), 3.02 (3H,s), 3.
36 (1H,dd,J=13.5,5.5Hz), 3.36-3.62 (2H,m), 4.44-4.
62 (1H,m), 5.33 (1H,t,J=5.0Hz),6.53 (1H,br s), 7.0
8-7.37 (9H,m), 7.59 (1H,d,J=7.5Hz) MS : 348 (M+H)+ （１１） （Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，４−ジベンジル
−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−２−［（１Ｈ
−インドール−２−イル）カルボニルアミノ］−４−モ
ルホリノブタン−１，４−ジオン NMR (CDCl3,δ) : 2.65-3.12 (3H,m), 3.22-3.43 (5H,
m), 3.49-3.68 (8H,m),4.07-4.19 (1H,m), 4.14 (1H x
7/10,d,J=14.5Hz), 4.47 (1H x 3/10,d,J=14.5Hz), 4.6
9 (1H x 3/10,d,J=14.5Hz), 5.04 (1H x 7/10,d,J=14.5
Hz), 5.16 (1H x 3/10,t,J=5.5Hz), 5.26 (1H x 7/10,
t,J=5.5Hz),5.53 (1H,dt,J=2.5, 9.5Hz), 6.87-7.51 (1
4H,m), 7.63 (1H x 3/10,d,J=7.5Hz), 7.71 (1H x 7/1
0,d,J=7.5Hz), 9.22 (1H x 7/10,br s), 9.33(1H x 3/1
0,br s) MS : 608 (M+H)+ （１２） （Ｓ）−２−［（ベンゾ［ｂ］フラン−２−
イル）カルボニルアミノ］−１−（（Ｓ）−２，４−ジ
ベンジル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−４−
モルホリノブタン−１，４−ジオン NMR (CDCl3,δ) : 2.65 (1H,dd,J=16.0, 2.5Hz), 2.79-
2.99 (2H,m), 3.08-3.21 (1H,m), 3.27-3.71 (12H,m),
4.12-4.23 (1H,m), 4.19 (1H,d,J=14.5Hz), 5.03 (1H,
d,J=14.5Hz), 5.27 (1H,t,J=6.0Hz), 5.53 (1H,dt,J=2.
5, 9.0Hz), 6.89-7.13 (5H,m), 7.16-7.23 (2H,m), 7.2
4-7.40 (4H,m), 7.46-7.53 (2H,m), 7.58 (1H,d,J=7.5H
z), 7.73 (1H,d,J=7.5Hz) MS : 609 (M+H)+
【００２４】製造例１３ 下記の化合物を製造例１と同様にして得た。 （１） Ｎ−ベンジル−Ｎ2−（第三級ブトキシカルボ
ニル）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２，２−
ジエトキシエチル）−Ｌ−アラニンアミド NMR (CDCl3,δ) : 1.15-1.29 (6H,m), 1.41-1.43 (9H,
m), 2.80-3.17 (3H,m),3.27-3.74 (5H,m), 4.36-5.00
(4H,m), 5.18-5.32 (1H,m), 7.00 (2H,m),7.12 (2H,m),
7.21 (2H,m), 7.27 (3H,m) MS : m/z 505 (M+1) （２） Ｎ−ベンジル−Ｎ2−（第三級ブトキシカルボ
ニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｌ−Ｏ4
−メチルチロシンアミド NMR (CDCl3,δ) : 1.15-1.28 (6H,m), 1.40 (9H x 1/3,
s), 1.42 (9H x2/3,s), 2.80-3.23 (3H,m), 3.33-3.71
(5H,m), 3.77-3.80 (3H,m),4.36-4.90 (4H,m), 5.20-5.
33 (1H,m), 6.73-7.27 (5H,m) MS : m/z 501 (M+1) （３） Ｎ2 −（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−
（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−（４−メトキシフ
ェニルメチル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド NMR (CDCl3,δ) : 1.13 (3H,t,J=7Hz), 1.18 (3H,t,J=7
Hz), 1.40 (3H,s),1.42 (6H,s), 2.85-3.46 (6H,m), 3.
50-3.72 (2H,m), 3.77 (3H,s),4.33-4.62 (4H,m), 4.92
(1H,m), 5.22-5.33 (1H,m), 6.78 (2H,m),6.95 (1H,d,
J=8Hz), 7.06 (1H,d,J=8Hz), 7.12-7.23 (5H,m) MS : m/z 501 (M+1) （４） Ｎ2 −（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−
（４−クロロフェニルメチル）−Ｎ−（２，２−ジエト
キシエチル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド NMR (CDCl3,δ) : 1.17 (6H,t,J=7Hz), 1.39 (3H,s),
1.42 (6H,s), 2.98-3.72 (8H,m), 4.33-4.62 (4H,m),
4.74-4.95 (1H,m), 5.16-5.28 (1H,m),6.88 (1H,d,J=8H
z), 7.00 (1H,d,J=8Hz), 7.12 (1H,m), 7.18-7.23 (6H,
m) MS : m/z 505 (M) （５） Ｎ2 −（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−
（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−（２−フェニルエ
チル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド NMR (CDCl3,δ) : 1.15 (4H,t,J=7.5Hz), 1.18 (2H,t,J
=7.5Hz), 1.40 (6H,s), 1.41 (3H,s), 2.51-3.82 (12H,
m), 4.32 (1H x 1/3,t,J=6.0Hz),4.53 (1H x 2/3,t,J=
6.0Hz), 4.82 (1H,m), 5.18 (1H x 2/3,d,J=7.5Hz),5.2
6 (1H x 1/3,d,J=7.5Hz), 7.07-7.46 (10H,m) MS : 485 (M+H)+ （６） Ｎ2 −（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−
（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−フェニル−Ｌ−フ
ェニルアラニンアミド NMR (CDCl3,δ) : 1.18 (3H,t,J=7.5Hz), 1.23 (3H,t,J
=7.5Hz), 1.34 (9H,s), 2.57-3.89 (8H,m), 4.51 (1H,
m), 4.75 (1H,t,J=6.0Hz), 5.12 (1H,bd,J=7.5Hz), 7.1
5-7.20 (5H,m), 7.28-7.39 (5H,m) MS : 457 (M+H)+ （７） Ｎ−ベンジル−Ｎ2 −（第三級ブトキシカルボ
ニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｌ−フェ
ニルグリシンアミド NMR (CDCl3,δ) : 1.02 (3H x 3/5,t,J=7.5Hz), 1.10-
1.23 (3H x 7/5,m),1.40 (9H,s), 3.00-3.13 (1H,m),
3.26-3.73 (5H,m), 4.30 (1H x 2/5,t,J=5.5Hz), 4.42
(1H x 3/5,d,J=16.0Hz), 4.52 (1H x 2/5,d,J=16.0Hz),
4.65 (1H x 3/5,d,J=16.0Hz), 4.69 (1H x 3/5,t,J=5.
5Hz),4.96 (1H x 2/5,d,J=16.0Hz), 5.61 (1H x 3/5,d,
J=7.5Hz), 5.81 (1H x2/5,d,J=7.5Hz), 6.03 (1H,m),
6.97 (1H,m), 7.10 (1H,m), 7.17-7.43(8H,m) MS : 457 (M+H)+ （８） Ｎ−ベンジル−Ｎ−エトキシカルボニルメチル
−Ｎ2 −（第三級ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニル
アラニンアミド NMR (CDCl3,δ) : 1.23 (3H,t,J=7.5Hz), 1.40 (9H,s),
2.88-3.19 (2H,m),3.68-4.12 (2H,m), 4.17 (2H,q,J=
7.5Hz), 4.44-5.01 (3H,m), 5.27(1H,bt,J=7.5Hz), 6.9
8-7.37 (10H,m) MS : 439 (M-H)+
ニル）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２，２−
ジエトキシエチル）−Ｌ−アラニンアミド NMR (CDCl3,δ) : 1.15-1.29 (6H,m), 1.41-1.43 (9H,
m), 2.80-3.17 (3H,m),3.27-3.74 (5H,m), 4.36-5.00
(4H,m), 5.18-5.32 (1H,m), 7.00 (2H,m),7.12 (2H,m),
7.21 (2H,m), 7.27 (3H,m) MS : m/z 505 (M+1) （２） Ｎ−ベンジル−Ｎ2−（第三級ブトキシカルボ
ニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｌ−Ｏ4
−メチルチロシンアミド NMR (CDCl3,δ) : 1.15-1.28 (6H,m), 1.40 (9H x 1/3,
s), 1.42 (9H x2/3,s), 2.80-3.23 (3H,m), 3.33-3.71
(5H,m), 3.77-3.80 (3H,m),4.36-4.90 (4H,m), 5.20-5.
33 (1H,m), 6.73-7.27 (5H,m) MS : m/z 501 (M+1) （３） Ｎ2 −（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−
（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−（４−メトキシフ
ェニルメチル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド NMR (CDCl3,δ) : 1.13 (3H,t,J=7Hz), 1.18 (3H,t,J=7
Hz), 1.40 (3H,s),1.42 (6H,s), 2.85-3.46 (6H,m), 3.
50-3.72 (2H,m), 3.77 (3H,s),4.33-4.62 (4H,m), 4.92
(1H,m), 5.22-5.33 (1H,m), 6.78 (2H,m),6.95 (1H,d,
J=8Hz), 7.06 (1H,d,J=8Hz), 7.12-7.23 (5H,m) MS : m/z 501 (M+1) （４） Ｎ2 −（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−
（４−クロロフェニルメチル）−Ｎ−（２，２−ジエト
キシエチル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド NMR (CDCl3,δ) : 1.17 (6H,t,J=7Hz), 1.39 (3H,s),
1.42 (6H,s), 2.98-3.72 (8H,m), 4.33-4.62 (4H,m),
4.74-4.95 (1H,m), 5.16-5.28 (1H,m),6.88 (1H,d,J=8H
z), 7.00 (1H,d,J=8Hz), 7.12 (1H,m), 7.18-7.23 (6H,
m) MS : m/z 505 (M) （５） Ｎ2 −（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−
（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−（２−フェニルエ
チル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド NMR (CDCl3,δ) : 1.15 (4H,t,J=7.5Hz), 1.18 (2H,t,J
=7.5Hz), 1.40 (6H,s), 1.41 (3H,s), 2.51-3.82 (12H,
m), 4.32 (1H x 1/3,t,J=6.0Hz),4.53 (1H x 2/3,t,J=
6.0Hz), 4.82 (1H,m), 5.18 (1H x 2/3,d,J=7.5Hz),5.2
6 (1H x 1/3,d,J=7.5Hz), 7.07-7.46 (10H,m) MS : 485 (M+H)+ （６） Ｎ2 −（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−
（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−フェニル−Ｌ−フ
ェニルアラニンアミド NMR (CDCl3,δ) : 1.18 (3H,t,J=7.5Hz), 1.23 (3H,t,J
=7.5Hz), 1.34 (9H,s), 2.57-3.89 (8H,m), 4.51 (1H,
m), 4.75 (1H,t,J=6.0Hz), 5.12 (1H,bd,J=7.5Hz), 7.1
5-7.20 (5H,m), 7.28-7.39 (5H,m) MS : 457 (M+H)+ （７） Ｎ−ベンジル−Ｎ2 −（第三級ブトキシカルボ
ニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｌ−フェ
ニルグリシンアミド NMR (CDCl3,δ) : 1.02 (3H x 3/5,t,J=7.5Hz), 1.10-
1.23 (3H x 7/5,m),1.40 (9H,s), 3.00-3.13 (1H,m),
3.26-3.73 (5H,m), 4.30 (1H x 2/5,t,J=5.5Hz), 4.42
(1H x 3/5,d,J=16.0Hz), 4.52 (1H x 2/5,d,J=16.0Hz),
4.65 (1H x 3/5,d,J=16.0Hz), 4.69 (1H x 3/5,t,J=5.
5Hz),4.96 (1H x 2/5,d,J=16.0Hz), 5.61 (1H x 3/5,d,
J=7.5Hz), 5.81 (1H x2/5,d,J=7.5Hz), 6.03 (1H,m),
6.97 (1H,m), 7.10 (1H,m), 7.17-7.43(8H,m) MS : 457 (M+H)+ （８） Ｎ−ベンジル−Ｎ−エトキシカルボニルメチル
−Ｎ2 −（第三級ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニル
アラニンアミド NMR (CDCl3,δ) : 1.23 (3H,t,J=7.5Hz), 1.40 (9H,s),
2.88-3.19 (2H,m),3.68-4.12 (2H,m), 4.17 (2H,q,J=
7.5Hz), 4.44-5.01 (3H,m), 5.27(1H,bt,J=7.5Hz), 6.9
8-7.37 (10H,m) MS : 439 (M-H)+
【００２５】製造例１４ 下記の化合物を製造例３と同様にして得た。 （１） （Ｓ）−１−ベンジル−４−（第三級ブトキシ
カルボニル）−３−［（４−クロロフェニル）メチル］
−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジン−２−オン NMR (CDCl3,δ) : 1.20 (9H x2/3,s), 1.37 (9H x 1/3,
s), 2.87-3.05 (2H,m), 4.57 (1H x 2/3,d,J=15Hz), 4.
58 (1H x 1/3,d,J=15Hz), 4.74 (1H x1/3,d,J=15Hz),
4.84 (1H x 2/3,d,J=15Hz), 4.89 (1H x 2/3,m), 5.07
(1H x 1/3,m), 5.32 (1H x 1/3,d,J=7Hz), 5.59 (1H x
2/3,d,J=7Hz),6.10 (1H x 1/3,d,J=7Hz), 6.35 (1H x 2
/3,d,J=7Hz), 7.04 (2H,m),7.16-7.35 (7H,m) MS : m/z 413 (M+1) （２） （Ｓ）−１−ベンジル−４−（第三級ブトキシ
カルボニル）−３−［（４−メトキシフェニル）メチ
ル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジン−２−オン NMR (CDCl3,δ) : 1.20 (9H x 2/3,s), 1.36 (9H x 1/
3,s), 2.85-3.03 (2H,m), 3.76-3.79 (3H,m), 4.60 (1H
x 2/3,d,J=15Hz), 4.61 (1H x 1/3,d,J=15Hz), 4.74
(1H x 1/3,d,J=15Hz), 4.84 (1H x 2/3,d,J=15Hz), 4.8
8(1H x 2/3,m), 5.05 (1H x 1/3,m), 5.31 (1H x 1/3,
d,J=7Hz), 5.58(1H x 2/3,d,J=7Hz), 6.10 (1H x 1/3,
d,J=7Hz), 6.35 (1H x 2/3,d,J=7Hz), 6.81 (2H,m), 7.
03 (2H,m), 7.27-7.36 (5H,m) MS : m/z 409 (M+1) （３） （Ｓ）−３−ベンジル−４−（第三級ブトキシ
カルボニル）−１−（４−メトキシフェニルメチル）−
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジン−２−オン NMR (CDCl3,δ) : 1.13 (9H,s), 2.83-2.94 (2H,m), 3.
81 (3H,s), 4.53(1H,d,J=15Hz), 4.75 (1H,d,J=15Hz),
4.93 (1H,m), 5.60 (1H,d,J=6Hz),6.35 (1H,d,J=6Hz),
6.87 (2H,d,J=8Hz), 7.13 (2H,m), 7.17-7.22 (3H,m),
7.25 (2H,m) MS : m/z 409 (M+1) （４） （Ｓ）−３−ベンジル−４−（第三級ブトキシ
カルボニル）−１−（４−クロロフェニルメチル）−
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジン−２−オン NMR (CDCl3,δ) : 1.15 (9H,s), 2.90 (2H,m), 4.62 (1
H,d,J=15Hz), 4.73(1H,d,J=15Hz), 4.93 (1H,m), 5.57
(1H,d,J=6Hz), 6.40 (1H,d,J=6Hz),7.13 (2H,m), 7.20
(2H,d,J=8Hz), 7.25 (3H,m), 7.32 (2H,d,J=8Hz) MS : m/z 413 (M+1) （５） （Ｓ）−３−ベンジル−４−（第三級ブトキシ
カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１−フェネチル−１
Ｈ−ピラジン−２−オン NMR (CDCl3,δ) : 1.13 (9H x 5/7,s), 1.33 (9H x 2/
7,s), 2.71-3.00 (4H,m), 3.63-3.83 (2H,m), 4.83 (1H
x 5/7,dd,J=8.5, 7.0Hz), 5.01 (1H x2/7,dd,J=8.5,
7.0Hz), 5.23 (1H x 2/7,d,J=6.0Hz), 5.51 (1H x 5/7,
d,J=6.0Hz), 6.06 (1H x 2/7,d,J=6.0Hz), 6.32 (1H x
5/7,d,J=6.0Hz),7.11 (2H,d,J=7.5Hz), 7.18-7.33 (8H,
m) MS : 393 (M+H) （６） （Ｓ）−３−ベンジル−４−（第三級ブトキシ
カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１−フェニル−１Ｈ
−ピラジン−２−オン NMR (CDCl3,δ) : 1.19 (6H,s), 1.41 (3H,s), 3.03-3.
16 (2H,m), 5.01 (1Hx 2/3,m), 5.19 (1H x 1/3,m), 5.
54 (1H x 1/3,d,J=7.0Hz), 5.84 (1Hx 2/3,d,J=7.0Hz),
6.21 (1H x 1/3,d,J=7.0Hz), 6.49 (1H x 2/3,d,J=7.0
Hz), 7.18-7.37 (8H,m), 7.40 (1H,d,J=7.5Hz), 7.46
(1H,d,J=7.5Hz) MS : 365 (M+H)+ （７） （Ｓ）−１−ベンジル−４−（第三級ブトキシ
カルボニル）−３，４−ジヒドロ−３−フェニル−１Ｈ
−ピラジン−２−オン NMR (CDCl3,δ) : 1.40 (9H x 3/5,s), 1.49 (9H x 2/
5,s), 4.68 (1H,d,J=14.5Hz), 4.72 (1H,d,J=14.5Hz),
5.44 (1H x 2/5,d,J=5.5Hz), 5.53(1H x 3/5,d,J=5.5H
z), 5.79 (1H x 3/5,s), 5.95 (1H x 2/5,s), 6.33(1H
x 2/5,d,J=5.5Hz), 6.55 (1H x 3/5,d,J=5.5Hz), 7.13-
7.38 (10H,m) MS : 365 (M+H)+
カルボニル）−３−［（４−クロロフェニル）メチル］
−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジン−２−オン NMR (CDCl3,δ) : 1.20 (9H x2/3,s), 1.37 (9H x 1/3,
s), 2.87-3.05 (2H,m), 4.57 (1H x 2/3,d,J=15Hz), 4.
58 (1H x 1/3,d,J=15Hz), 4.74 (1H x1/3,d,J=15Hz),
4.84 (1H x 2/3,d,J=15Hz), 4.89 (1H x 2/3,m), 5.07
(1H x 1/3,m), 5.32 (1H x 1/3,d,J=7Hz), 5.59 (1H x
2/3,d,J=7Hz),6.10 (1H x 1/3,d,J=7Hz), 6.35 (1H x 2
/3,d,J=7Hz), 7.04 (2H,m),7.16-7.35 (7H,m) MS : m/z 413 (M+1) （２） （Ｓ）−１−ベンジル−４−（第三級ブトキシ
カルボニル）−３−［（４−メトキシフェニル）メチ
ル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジン−２−オン NMR (CDCl3,δ) : 1.20 (9H x 2/3,s), 1.36 (9H x 1/
3,s), 2.85-3.03 (2H,m), 3.76-3.79 (3H,m), 4.60 (1H
x 2/3,d,J=15Hz), 4.61 (1H x 1/3,d,J=15Hz), 4.74
(1H x 1/3,d,J=15Hz), 4.84 (1H x 2/3,d,J=15Hz), 4.8
8(1H x 2/3,m), 5.05 (1H x 1/3,m), 5.31 (1H x 1/3,
d,J=7Hz), 5.58(1H x 2/3,d,J=7Hz), 6.10 (1H x 1/3,
d,J=7Hz), 6.35 (1H x 2/3,d,J=7Hz), 6.81 (2H,m), 7.
03 (2H,m), 7.27-7.36 (5H,m) MS : m/z 409 (M+1) （３） （Ｓ）−３−ベンジル−４−（第三級ブトキシ
カルボニル）−１−（４−メトキシフェニルメチル）−
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジン−２−オン NMR (CDCl3,δ) : 1.13 (9H,s), 2.83-2.94 (2H,m), 3.
81 (3H,s), 4.53(1H,d,J=15Hz), 4.75 (1H,d,J=15Hz),
4.93 (1H,m), 5.60 (1H,d,J=6Hz),6.35 (1H,d,J=6Hz),
6.87 (2H,d,J=8Hz), 7.13 (2H,m), 7.17-7.22 (3H,m),
7.25 (2H,m) MS : m/z 409 (M+1) （４） （Ｓ）−３−ベンジル−４−（第三級ブトキシ
カルボニル）−１−（４−クロロフェニルメチル）−
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジン−２−オン NMR (CDCl3,δ) : 1.15 (9H,s), 2.90 (2H,m), 4.62 (1
H,d,J=15Hz), 4.73(1H,d,J=15Hz), 4.93 (1H,m), 5.57
(1H,d,J=6Hz), 6.40 (1H,d,J=6Hz),7.13 (2H,m), 7.20
(2H,d,J=8Hz), 7.25 (3H,m), 7.32 (2H,d,J=8Hz) MS : m/z 413 (M+1) （５） （Ｓ）−３−ベンジル−４−（第三級ブトキシ
カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１−フェネチル−１
Ｈ−ピラジン−２−オン NMR (CDCl3,δ) : 1.13 (9H x 5/7,s), 1.33 (9H x 2/
7,s), 2.71-3.00 (4H,m), 3.63-3.83 (2H,m), 4.83 (1H
x 5/7,dd,J=8.5, 7.0Hz), 5.01 (1H x2/7,dd,J=8.5,
7.0Hz), 5.23 (1H x 2/7,d,J=6.0Hz), 5.51 (1H x 5/7,
d,J=6.0Hz), 6.06 (1H x 2/7,d,J=6.0Hz), 6.32 (1H x
5/7,d,J=6.0Hz),7.11 (2H,d,J=7.5Hz), 7.18-7.33 (8H,
m) MS : 393 (M+H) （６） （Ｓ）−３−ベンジル−４−（第三級ブトキシ
カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１−フェニル−１Ｈ
−ピラジン−２−オン NMR (CDCl3,δ) : 1.19 (6H,s), 1.41 (3H,s), 3.03-3.
16 (2H,m), 5.01 (1Hx 2/3,m), 5.19 (1H x 1/3,m), 5.
54 (1H x 1/3,d,J=7.0Hz), 5.84 (1Hx 2/3,d,J=7.0Hz),
6.21 (1H x 1/3,d,J=7.0Hz), 6.49 (1H x 2/3,d,J=7.0
Hz), 7.18-7.37 (8H,m), 7.40 (1H,d,J=7.5Hz), 7.46
(1H,d,J=7.5Hz) MS : 365 (M+H)+ （７） （Ｓ）−１−ベンジル−４−（第三級ブトキシ
カルボニル）−３，４−ジヒドロ−３−フェニル−１Ｈ
−ピラジン−２−オン NMR (CDCl3,δ) : 1.40 (9H x 3/5,s), 1.49 (9H x 2/
5,s), 4.68 (1H,d,J=14.5Hz), 4.72 (1H,d,J=14.5Hz),
5.44 (1H x 2/5,d,J=5.5Hz), 5.53(1H x 3/5,d,J=5.5H
z), 5.79 (1H x 3/5,s), 5.95 (1H x 2/5,s), 6.33(1H
x 2/5,d,J=5.5Hz), 6.55 (1H x 3/5,d,J=5.5Hz), 7.13-
7.38 (10H,m) MS : 365 (M+H)+
【００２６】製造例１５ 下記の化合物を製造例５と同様にして得た。 （１） （Ｓ）−１−ベンジル−４−（第三級ブトキシ
カルボニル）−３−［（４−クロロフェニル）メチル］
ピペラジン−２−オン NMR (CDCl3,δ) : 1.33 (9H,s), 2.72 (1H,m), 2.93 (1
H,m), 3.26 (3H,m),4.05 (1H,m), 4.26 (1H,m), 4.77
(1H,m), 4.97 (1H,m), 7.13 (2H,d,J=8Hz), 7.19-7.25
(4H,m), 7.29-7.34 (3H,m) MS : m/z 415 (M+1) （２） （Ｓ）−３−ベンジル−４−（第三級ブトキシ
カルボニル）−１−［（４−メトキシフェニル）メチ
ル］ピペラジン−２−オン NMR (CDCl3,δ) : 1.28 (9H,s), 2.73 (1H,m), 2.92 (1
H,m), 3.27 (3H,m),3.82 (3H,s), 4.03 (1H,m), 4.17
(1H,m), 4.77 (1H,m), 4.91 (1H,m),6.85 (2H,d,J=8H
z), 7.14-7.20 (4H,m), 7.23-7.26 (3H,m) MS : m/z 411 (M+1) （３） （Ｓ）−３−ベンジル−４−（第三級ブトキシ
カルボニル）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］
ピペラジン−２−オン NMR (CDCl3,δ) : 1.29 (9H,s), 2.72 (1H,m), 2.87 (1
H,m), 3.26 (3H,m),4.03 (1H,m), 4.16 (1H,d,J=15Hz),
4.78 (1H,m), 4.95 (1H,d,J=15Hz),7.13-7.18 (4H,m),
7.25-7.32 (5H,m) MS : m/z 415 (M+1) （４） （Ｓ）−３−ベンジル−４−（第三級ブトキシ
カルボニル）−１−フェネチルピペラジン−２−オン mp : 97−99.5℃ NMR (CDCl3,δ) : 1.22 (9H,s), 2.46-2.94 (4H,m), 3.
03-3.48 (4H,m),3.76 (1H,m), 3.98 (1H,m), 4.67 (1H,
m), 7.10-7.34 (10H,m) MS : 395 (M+H)+ （５） （Ｓ）−３−ベンジル−４−（第三級ブトキシ
カルボニル）−１−フェニルピペラジン−２−オン NMR (CDCl3,δ) : 1.32 (9H,s), 3.03 (1H,m), 3.20 (1
H,m), 3.27-3.42(2H,m), 3.72 (1H,m), 4.10 (1H,m),
4.87 (1H,m), 7.12-7.36 (8H,m),7.39 (1H,d,J=7.5Hz),
7.40 (1H,t,J=7.5Hz) MS : 367 (M+H)+ （６） （Ｓ）−１−ベンジル−４−（第三級ブトキシ
カルボニル）−３−フェニルピペラジン−２−オン NMR (CDCl3,δ) : 1.41 (9H,s), 3.12-3.46 (4H,m), 4.
49 (1H,d,J=14.5Hz),4.83 (1H,d,J=14.5Hz), 5.78 (1H,
bs), 7.21-7.43 (10H,m) MS : 367 (M+H)+ （７） （Ｓ）−１−ベンジル−４−第三級ブトキシカ
ルボニル−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピ
ペラジン−２−オン NMR (CDCl3,δ) : 1.34 (9H,s), 2.68 (1H,m), 2.87 (1
H,m), 3.22 (3H,m),3.77 (3H,s), 3.99 (1H,m), 4.21
(1H,m), 4.74 (1H,m), 4.99 (1H,m),6.80 (2H,d,J=8H
z), 7.09 (2H,d,J=8Hz), 7.21 (2H,m), 7.30 (3H,m) MS : m/z 411 (M+1)
カルボニル）−３−［（４−クロロフェニル）メチル］
ピペラジン−２−オン NMR (CDCl3,δ) : 1.33 (9H,s), 2.72 (1H,m), 2.93 (1
H,m), 3.26 (3H,m),4.05 (1H,m), 4.26 (1H,m), 4.77
(1H,m), 4.97 (1H,m), 7.13 (2H,d,J=8Hz), 7.19-7.25
(4H,m), 7.29-7.34 (3H,m) MS : m/z 415 (M+1) （２） （Ｓ）−３−ベンジル−４−（第三級ブトキシ
カルボニル）−１−［（４−メトキシフェニル）メチ
ル］ピペラジン−２−オン NMR (CDCl3,δ) : 1.28 (9H,s), 2.73 (1H,m), 2.92 (1
H,m), 3.27 (3H,m),3.82 (3H,s), 4.03 (1H,m), 4.17
(1H,m), 4.77 (1H,m), 4.91 (1H,m),6.85 (2H,d,J=8H
z), 7.14-7.20 (4H,m), 7.23-7.26 (3H,m) MS : m/z 411 (M+1) （３） （Ｓ）−３−ベンジル−４−（第三級ブトキシ
カルボニル）−１−［（４−クロロフェニル）メチル］
ピペラジン−２−オン NMR (CDCl3,δ) : 1.29 (9H,s), 2.72 (1H,m), 2.87 (1
H,m), 3.26 (3H,m),4.03 (1H,m), 4.16 (1H,d,J=15Hz),
4.78 (1H,m), 4.95 (1H,d,J=15Hz),7.13-7.18 (4H,m),
7.25-7.32 (5H,m) MS : m/z 415 (M+1) （４） （Ｓ）−３−ベンジル−４−（第三級ブトキシ
カルボニル）−１−フェネチルピペラジン−２−オン mp : 97−99.5℃ NMR (CDCl3,δ) : 1.22 (9H,s), 2.46-2.94 (4H,m), 3.
03-3.48 (4H,m),3.76 (1H,m), 3.98 (1H,m), 4.67 (1H,
m), 7.10-7.34 (10H,m) MS : 395 (M+H)+ （５） （Ｓ）−３−ベンジル−４−（第三級ブトキシ
カルボニル）−１−フェニルピペラジン−２−オン NMR (CDCl3,δ) : 1.32 (9H,s), 3.03 (1H,m), 3.20 (1
H,m), 3.27-3.42(2H,m), 3.72 (1H,m), 4.10 (1H,m),
4.87 (1H,m), 7.12-7.36 (8H,m),7.39 (1H,d,J=7.5Hz),
7.40 (1H,t,J=7.5Hz) MS : 367 (M+H)+ （６） （Ｓ）−１−ベンジル−４−（第三級ブトキシ
カルボニル）−３−フェニルピペラジン−２−オン NMR (CDCl3,δ) : 1.41 (9H,s), 3.12-3.46 (4H,m), 4.
49 (1H,d,J=14.5Hz),4.83 (1H,d,J=14.5Hz), 5.78 (1H,
bs), 7.21-7.43 (10H,m) MS : 367 (M+H)+ （７） （Ｓ）−１−ベンジル−４−第三級ブトキシカ
ルボニル−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピ
ペラジン−２−オン NMR (CDCl3,δ) : 1.34 (9H,s), 2.68 (1H,m), 2.87 (1
H,m), 3.22 (3H,m),3.77 (3H,s), 3.99 (1H,m), 4.21
(1H,m), 4.74 (1H,m), 4.99 (1H,m),6.80 (2H,d,J=8H
z), 7.09 (2H,d,J=8Hz), 7.21 (2H,m), 7.30 (3H,m) MS : m/z 411 (M+1)
【００２７】製造例１６ 下記の化合物を製造例７と同様にして得た。 （１） （Ｓ）−１−ベンジル−３−［（４−クロロフ
ェニル）メチル］ピペラジン−２−オン NMR (CDCl3,δ) : 2.95 (2H,m), 3.08 (2H,m), 3.29 (1
H,m), 3.43 (1H,dd,J=3, 15Hz), 3.71 (1H,dd,J=3, 7H
z), 4.62 (2H,s), 7.21-7.35 (9H,m) MS : m/z 315 (M+1) （２） （Ｓ）−１−ベンジル−３−［（４−メトキシ
フェニル）メチル］ピペラジン−２−オン NMR (CDCl3,δ) : 2.91 (2H,m), 3.10 (2H,m), 3.28 (1
H,m), 3.43 (1H,dd,J=3, 15Hz), 3.67 (1H,dd,J=3, 7H
z), 3.80 (3H,s), 4.58 (1H,d,J=15Hz), 4.65 (1H,d,J=
15Hz), 6.86 (2H,d,J=8Hz), 7.20-7.33 (7H,m) MS : m/z 311 (M+1) （３） （Ｓ）−３−ベンジル−１−［（４−メトキシ
フェニル）メチル］ピペラジン−２−オン NMR (CDCl3,δ) : 2.82-2.97 (2H,m), 3.02-3.12 (2H,
m), 3.23-3.31 (1H,m),3.52 (1H,dd,J=4, 15Hz), 3.67
(1H,dd,J=4, 8Hz), 3.81 (3H,s), 4.48(1H,d,J=15Hz),
4.62 (1H,d,J=15Hz), 6.84 (2H,d,J=8Hz), 7.18 (2H,d,
J=8Hz), 7.23-7.33 (5H,m) MS : m/z 311 (M+1) （４） （Ｓ）−３−ベンジル−１−［（４−クロロフ
ェニル）メチル］ピペラジン−２−オン NMR (CDCl3,δ) : 2.83-2.93 (2H,m), 3.03-3.11 (2H,
m), 3.27 (1H,m),3.49 (1H,dd,J=4, 15Hz), 3.71 (1H,d
d,J=4, 8Hz), 4.53 (1H,d,J=15Hz),4.62 (1H,d,J=15H
z), 7.16 (2H,d,J=8Hz), 7.25-7.33 (7H,m) MS : m/z 315 (M+1) （５） （Ｓ）−３−ベンジル−１−フェネチルピペラ
ジン−２−オン NMR (CDCl3,δ) : 2.74-2.86 (2H,m), 2.88 (2H,t,J=7.
5Hz), 2.92-3.03 (2H,m), 3.18-3.30 (1H,m), 3.45 (1
H,dd,J=13.5, 4.5Hz), 3.53-3.64 (3H,m), 7.17-7.34
(10H,m) MS : 295 (M+H)+ （６） （Ｓ）−３−ベンジル−１−フェニルピペラジ
ン−２−オン mp : 129.5−131.5℃ NMR (CDCl3,δ) : 3.02 (1H,dd,J=13.5, 8.5Hz), 3.07-
3.24 (2H,m), 3.47-3.59 (2H,m), 3.71-3.87 (2H,m),
7.22-7.46 (10H,m) MS : 267 (M+H)+ （７） （Ｓ）−１−ベンジル−３−フェニルピペラジ
ン−２−オン NMR (CDCl3,δ) : 3.01-3.59 (5H,m), 4.66 (2H,s), 7.
24-7.45 (10H,m) MS : 267 (M+H)+
ェニル）メチル］ピペラジン−２−オン NMR (CDCl3,δ) : 2.95 (2H,m), 3.08 (2H,m), 3.29 (1
H,m), 3.43 (1H,dd,J=3, 15Hz), 3.71 (1H,dd,J=3, 7H
z), 4.62 (2H,s), 7.21-7.35 (9H,m) MS : m/z 315 (M+1) （２） （Ｓ）−１−ベンジル−３−［（４−メトキシ
フェニル）メチル］ピペラジン−２−オン NMR (CDCl3,δ) : 2.91 (2H,m), 3.10 (2H,m), 3.28 (1
H,m), 3.43 (1H,dd,J=3, 15Hz), 3.67 (1H,dd,J=3, 7H
z), 3.80 (3H,s), 4.58 (1H,d,J=15Hz), 4.65 (1H,d,J=
15Hz), 6.86 (2H,d,J=8Hz), 7.20-7.33 (7H,m) MS : m/z 311 (M+1) （３） （Ｓ）−３−ベンジル−１−［（４−メトキシ
フェニル）メチル］ピペラジン−２−オン NMR (CDCl3,δ) : 2.82-2.97 (2H,m), 3.02-3.12 (2H,
m), 3.23-3.31 (1H,m),3.52 (1H,dd,J=4, 15Hz), 3.67
(1H,dd,J=4, 8Hz), 3.81 (3H,s), 4.48(1H,d,J=15Hz),
4.62 (1H,d,J=15Hz), 6.84 (2H,d,J=8Hz), 7.18 (2H,d,
J=8Hz), 7.23-7.33 (5H,m) MS : m/z 311 (M+1) （４） （Ｓ）−３−ベンジル−１−［（４−クロロフ
ェニル）メチル］ピペラジン−２−オン NMR (CDCl3,δ) : 2.83-2.93 (2H,m), 3.03-3.11 (2H,
m), 3.27 (1H,m),3.49 (1H,dd,J=4, 15Hz), 3.71 (1H,d
d,J=4, 8Hz), 4.53 (1H,d,J=15Hz),4.62 (1H,d,J=15H
z), 7.16 (2H,d,J=8Hz), 7.25-7.33 (7H,m) MS : m/z 315 (M+1) （５） （Ｓ）−３−ベンジル−１−フェネチルピペラ
ジン−２−オン NMR (CDCl3,δ) : 2.74-2.86 (2H,m), 2.88 (2H,t,J=7.
5Hz), 2.92-3.03 (2H,m), 3.18-3.30 (1H,m), 3.45 (1
H,dd,J=13.5, 4.5Hz), 3.53-3.64 (3H,m), 7.17-7.34
(10H,m) MS : 295 (M+H)+ （６） （Ｓ）−３−ベンジル−１−フェニルピペラジ
ン−２−オン mp : 129.5−131.5℃ NMR (CDCl3,δ) : 3.02 (1H,dd,J=13.5, 8.5Hz), 3.07-
3.24 (2H,m), 3.47-3.59 (2H,m), 3.71-3.87 (2H,m),
7.22-7.46 (10H,m) MS : 267 (M+H)+ （７） （Ｓ）−１−ベンジル−３−フェニルピペラジ
ン−２−オン NMR (CDCl3,δ) : 3.01-3.59 (5H,m), 4.66 (2H,s), 7.
24-7.45 (10H,m) MS : 267 (M+H)+
【００２８】製造例１７ ４−メトキシベンジルアミン（５．００ｇ）、ブロモア
セトアルデヒドジエチルアセタール（７．１８ｇ）およ
び炭酸カリウム（６．０５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（１０ｍｌ）混合物を７時間５０℃に加熱し
た。混合物を放置して室温にまで冷却した後、残った炭
酸カリウムを濾去し、濾液を水中に注ぎ、クロロホルム
で３回抽出した。抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、クロロホルム／メタノールを溶媒とするシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、Ｎ−
（２，２−ジエトキシエチル）−４−メトキシベンジル
アミン（３．１１ｇ）を得た。 NMR (CDCl3,δ) : 1.22 (6H,t,J=7Hz), 2.73 (2H,d,J=5
Hz), 3.53 (2H,m),3.68 (2H,m), 3.74 (2H,s), 3.80 (3
H,s), 3.62 (1H,t,J=5Hz), 6.86(2H,d,J=8Hz), 7.23 (2
H,d,J=8Hz) MS : m/z 254 (M+1)
セトアルデヒドジエチルアセタール（７．１８ｇ）およ
び炭酸カリウム（６．０５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（１０ｍｌ）混合物を７時間５０℃に加熱し
た。混合物を放置して室温にまで冷却した後、残った炭
酸カリウムを濾去し、濾液を水中に注ぎ、クロロホルム
で３回抽出した。抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、クロロホルム／メタノールを溶媒とするシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、Ｎ−
（２，２−ジエトキシエチル）−４−メトキシベンジル
アミン（３．１１ｇ）を得た。 NMR (CDCl3,δ) : 1.22 (6H,t,J=7Hz), 2.73 (2H,d,J=5
Hz), 3.53 (2H,m),3.68 (2H,m), 3.74 (2H,s), 3.80 (3
H,s), 3.62 (1H,t,J=5Hz), 6.86(2H,d,J=8Hz), 7.23 (2
H,d,J=8Hz) MS : m/z 254 (M+1)
【００２９】製造例１８ 下記の化合物を製造例１７と同様にして得た。 （１） ４−クロロ−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチ
ル）ベンジルアミン NMR (CDCl3,δ) : 1.22 (6H,t,J=7Hz), 2.72 (2H,d,J=6
Hz), 3.53 (2H,m),3.69 (2H,m), 3.77 (2H,s), 4.62 (1
H,t,J=6Hz), 7.23-7.30 (4H,m) MS : m/z 258 (M+1) （２） Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）フェネチル
アミン NMR (CDCl3,δ) : 1.17 (6H,t,J=7.5Hz), 2.72-2.92 (6
H,m), 3.46-3.72(4H,m), 7.57 (1H,t,J=5.5Hz), 7.15-
7.33 (5H,m) MS : 238 (M+H)+
ル）ベンジルアミン NMR (CDCl3,δ) : 1.22 (6H,t,J=7Hz), 2.72 (2H,d,J=6
Hz), 3.53 (2H,m),3.69 (2H,m), 3.77 (2H,s), 4.62 (1
H,t,J=6Hz), 7.23-7.30 (4H,m) MS : m/z 258 (M+1) （２） Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）フェネチル
アミン NMR (CDCl3,δ) : 1.17 (6H,t,J=7.5Hz), 2.72-2.92 (6
H,m), 3.46-3.72(4H,m), 7.57 (1H,t,J=5.5Hz), 7.15-
7.33 (5H,m) MS : 238 (M+H)+
【００３０】製造例１９ （Ｓ）−３−ベンジル−４−（第三級ブトキシカルボニ
ル）ピペラジン−２−オン（１５０ｍｇ）の無水テトラ
ヒドロフラン（３ｍｌ）中溶液に窒素雰囲気下０℃で水
素化ナトリウム（６０％、２４．８ｍｇ）を加えた。混
合物を室温で１時間撹拌した。その後、無水テトラヒド
ロフラン（０．５ｍｌ）中ベンゼンスルホニルクロリド
（１０９ｍｌ）溶液を０℃で滴下して加え、混合物を室
温で１７時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、残渣
を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣
をｎ−ヘキサン／酢酸エチル（６：１および３：１）を
溶出液としてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラ
フィーに付して、（Ｓ）−１−ベンゼンスルホニル−３
−ベンジル−４−第三級ブトキシカルボニルピペラジン
−２−オン（８０．０ｍｇ）を無色固形物として得た。 NMR (CDCl3,δ) : 1.23-1.49 (9H,m), 2.63-2.80 (1H,
m), 3.01-3.23 (2H,m),3.63-3.82 (2H,m), 4.01-4.18
(1H,m), 4.63-4.84 (1H,m), 6.81-6.94(2H,m), 7.09-7.
23 (3H,m), 7.58 (2H,t,J=7.5Hz), 7.71 (1H,t,J=7.5H
z), 8.02 (2H,d,J=7.5Hz) MS : 431 (M+H)+
ル）ピペラジン−２−オン（１５０ｍｇ）の無水テトラ
ヒドロフラン（３ｍｌ）中溶液に窒素雰囲気下０℃で水
素化ナトリウム（６０％、２４．８ｍｇ）を加えた。混
合物を室温で１時間撹拌した。その後、無水テトラヒド
ロフラン（０．５ｍｌ）中ベンゼンスルホニルクロリド
（１０９ｍｌ）溶液を０℃で滴下して加え、混合物を室
温で１７時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、残渣
を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣
をｎ−ヘキサン／酢酸エチル（６：１および３：１）を
溶出液としてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラ
フィーに付して、（Ｓ）−１−ベンゼンスルホニル−３
−ベンジル−４−第三級ブトキシカルボニルピペラジン
−２−オン（８０．０ｍｇ）を無色固形物として得た。 NMR (CDCl3,δ) : 1.23-1.49 (9H,m), 2.63-2.80 (1H,
m), 3.01-3.23 (2H,m),3.63-3.82 (2H,m), 4.01-4.18
(1H,m), 4.63-4.84 (1H,m), 6.81-6.94(2H,m), 7.09-7.
23 (3H,m), 7.58 (2H,t,J=7.5Hz), 7.71 (1H,t,J=7.5H
z), 8.02 (2H,d,J=7.5Hz) MS : 431 (M+H)+
【００３１】製造例２０ （Ｓ）−３−ベンジル−４−第三級ブトキシカルボニル
−１−（４−メトキシベンジル）ピペラジン−２−オン
（２．０ｇ）、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）（１
０．７ｇ）、アセトニトリル（６０ｍｌ）および水（２
０ｍｌ）を混合し、反応混合物を室温で１時間撹拌し
た。そしてアセトニトリルは減圧下除去した。水溶性の
残渣を酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を合わせ、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で順次洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を溶出液と
してｎ−ヘキサン／酢酸エチル（４：１）およびクロロ
ホルム／メタノール（１０：１）を用いるシリカゲルフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、（Ｓ）−
３−ベンジル−４−第三級ブトキシカルボニルピペラジ
ン−２−オン（１．３８ｇ）を淡黄色固形物として得
た。 NMR (CDCl3,δ) : 1.16-1.47 (9H,m), 2.86 (1H,m), 3.
06-3.48 (4H,m),4.08-4.22 (1H,m), 4.73 (1H,m), 6.07
(1H,m), 7.12-7.31 (5H,m) MS : 291 (M+H)+
−１−（４−メトキシベンジル）ピペラジン−２−オン
（２．０ｇ）、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）（１
０．７ｇ）、アセトニトリル（６０ｍｌ）および水（２
０ｍｌ）を混合し、反応混合物を室温で１時間撹拌し
た。そしてアセトニトリルは減圧下除去した。水溶性の
残渣を酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を合わせ、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で順次洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を溶出液と
してｎ−ヘキサン／酢酸エチル（４：１）およびクロロ
ホルム／メタノール（１０：１）を用いるシリカゲルフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、（Ｓ）−
３−ベンジル−４−第三級ブトキシカルボニルピペラジ
ン−２−オン（１．３８ｇ）を淡黄色固形物として得
た。 NMR (CDCl3,δ) : 1.16-1.47 (9H,m), 2.86 (1H,m), 3.
06-3.48 (4H,m),4.08-4.22 (1H,m), 4.73 (1H,m), 6.07
(1H,m), 7.12-7.31 (5H,m) MS : 291 (M+H)+
【００３２】製造例２１ Ｎ−ベンジル−Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ2 −
第三級ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンアミ
ド（２．９３ｇ）および４Ｎ−塩酸の酢酸エチル溶液を
０℃で混合し、反応混合物を室温で３時間撹拌し、減圧
下に濃縮した。残渣に２Ｍ−アンモニアのエチルアルコ
ール溶液を０℃で加えた。反応混合物を室温で２．５時
間撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣をエチルアルコール
で結晶化して、（Ｓ）−１，３−ジベンジルピペラジン
−２，５−ジオン（１．６７ｇ）を無色固体として得
た。 mp : 180−181℃ NMR (DMSO-d6,δ) : 2.63 (1H,d,J=16.5Hz), 2.89 (1H,
dd,J=14.5, 4.5Hz),3.14 (1H,dd,J=14.5, 2.5Hz), 3.44
(1H,d,J=16.5Hz), 4.17 (1H,d,J=15.0Hz), 4.26 (1H,
m), 4.58 (1H,d,J=15.0Hz), 7.01-7.21 (7H,m),7.27-7.
36 (3H,m), 8.33 (1H,bs) MS : 293 (M-H)+
第三級ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンアミ
ド（２．９３ｇ）および４Ｎ−塩酸の酢酸エチル溶液を
０℃で混合し、反応混合物を室温で３時間撹拌し、減圧
下に濃縮した。残渣に２Ｍ−アンモニアのエチルアルコ
ール溶液を０℃で加えた。反応混合物を室温で２．５時
間撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣をエチルアルコール
で結晶化して、（Ｓ）−１，３−ジベンジルピペラジン
−２，５−ジオン（１．６７ｇ）を無色固体として得
た。 mp : 180−181℃ NMR (DMSO-d6,δ) : 2.63 (1H,d,J=16.5Hz), 2.89 (1H,
dd,J=14.5, 4.5Hz),3.14 (1H,dd,J=14.5, 2.5Hz), 3.44
(1H,d,J=16.5Hz), 4.17 (1H,d,J=15.0Hz), 4.26 (1H,
m), 4.58 (1H,d,J=15.0Hz), 7.01-7.21 (7H,m),7.27-7.
36 (3H,m), 8.33 (1H,bs) MS : 293 (M-H)+
【００３３】製造例２２ （Ｓ）−１−ベンゼンスルホニル−３−ベンジル−４−
第三級ブトキシカルボニルピペラジン−２−オンおよび
４Ｎ−塩酸の酢酸エチル溶液を混合して、慣用の方法
で、（Ｓ）−１−ベンゼンスルホニル−３−ベンジルピ
ペラジン−２−オン塩酸塩を無色固体として得た。 mp : 260−262℃ NMR (DMSO-d6,δ) : 3.04 (1H,dd,J=14.5, 7.0Hz), 3.2
2 (1H,dd,J=14.5,6.0Hz), 3.31-3.58 (2H,m), 4.13-4.2
1 (2H,m), 4.41 (1H,m), 7.19-7.33(5H,m), 7.66 (2H,
t,J=7.5Hz), 7.79 (1H,t,J=7.5Hz), 8.02 (2H,d,J=7.5H
z) MS : 331 (M+H)+
第三級ブトキシカルボニルピペラジン−２−オンおよび
４Ｎ−塩酸の酢酸エチル溶液を混合して、慣用の方法
で、（Ｓ）−１−ベンゼンスルホニル−３−ベンジルピ
ペラジン−２−オン塩酸塩を無色固体として得た。 mp : 260−262℃ NMR (DMSO-d6,δ) : 3.04 (1H,dd,J=14.5, 7.0Hz), 3.2
2 (1H,dd,J=14.5,6.0Hz), 3.31-3.58 (2H,m), 4.13-4.2
1 (2H,m), 4.41 (1H,m), 7.19-7.33(5H,m), 7.66 (2H,
t,J=7.5Hz), 7.79 (1H,t,J=7.5Hz), 8.02 (2H,d,J=7.5H
z) MS : 331 (M+H)+
【００３４】実施例３ 下記の化合物を実施例１と同様にして得た。 （１） （Ｓ）−１−ベンジル−３−［（４−クロロフ
ェニル）メチル］−４−（１Ｈ−インドール−２−イル
カルボニル）ピペラジン−２−オン NMR (CDCl3,δ) : 2.88 (1H,dt,J=3, 11Hz), 2.98 (1H,
m), 3.37 (2H,m),3.60 (1H,m), 4.29 (1H,d,J=15Hz),
4.51 (1H,m), 5.01 (1H,d,J=15Hz),5.47 (1H,m), 6.65
(1H,s), 7.14-7.21 (7H,m), 7.27-7.44 (5H,m),7.62 (1
H,d,J=8Hz) MS : m/z 458 (M+1) （２） （Ｓ）−４−［（ベンゾ［ｂ］フラン−２−イ
ル）カルボニル］−１−ベンジル−３−［（４−クロロ
フェニル）メチル］ピペラジン−２−オン NMR (CDCl3,δ) : 2.92 (1H,m), 3.15 (1H,m), 3.42 (3
H,m), 4.32 (1H,d,J=15Hz), 4.65 (1H,m), 5.02 (1H,d,
J=15Hz), 5.43 (1H,m), 7.04-7.50(13H,m), 7.65 (1H,
m) MS : m/z 459 (M+1) （３） （Ｓ）−４−［（ベンゾ［ｂ］フラン−２−イ
ル）カルボニル］−１−ベンジル−３−［（４−メトキ
シフェニル）メチル］ピペラジン−２−オン NMR (CDCl3,δ) : 2.88 (1H,m), 3.12 (1H,m), 3.36 (3
H,m), 3.72 (3H,s),4.27 (1H,d,J=15Hz), 4.62 (1H,m),
5.12 (1H,d,J=15Hz), 5.39 (1H,m),6.58 (1H,m), 6.79
(1H,m), 7.01-7.49 (11H,m), 7.59 (1H,m) MS : m/z 455 (M+1) （４） （Ｓ）−１−ベンジル−４−（１Ｈ−インドー
ル−２−イルカルボニル）−３−［（４−メトキシフェ
ニル）メチル］ピペラジン−２−オン NMR (CDCl3,δ) : 2.90 (2H,m), 3.36 (2H,m), 3.56 (1
H,m), 3.75 (3H,s),4.25 (1H,d,J=15Hz), 4.47 (1H,m),
5.03 (1H,d,J=15Hz), 5.45 (1H,m),6.62 (1H,s), 6.77
(2H,d,J=8Hz), 7.12-7.15 (3H,m), 7.21-7.23 (2H,m),
7.30 (5H,m), 7.60 (1H,d,J=8Hz) MS : m/z 454 (M+1) （５） （Ｓ）−３−ベンジル−４−（１Ｈ−インドー
ル−２−イルカルボニル）−１−［（４−メトキシフェ
ニル）メチル］ピペラジン−２−オン mp : 197° NMR (CDCl3,δ) : 2.86 (2H,m), 3.33-3.43 (2H,m), 3.
57 (1H,m), 3.82(3H,s), 4.24 (1H,d,J=15Hz), 4.43 (1
H,m), 4.94 (1H,d,J=15Hz),5.43 (1H,t,J=5Hz), 6.59
(1H,s), 6.86 (2H,d,J=8Hz), 7.13-7.17(3H,m), 7.23-
7.32 (6H,m), 7.37 (1H,m), 7.62 (1H,d,J=8Hz) （６） （Ｓ）−４−［（ベンゾ［ｂ］フラン−２−イ
ル）カルボニル］−３−ベンジル−１−［（４−メトキ
シフェニル）メチル］ピペラジン−２−オン mp : 86° NMR (CDCl3,δ) : 2.83 (2H,m), 3.07 (1H,m), 3.37-3.
43 (3H,m), 3.81(3H,s), 4.24 (1H,d,J=15Hz), 4.94 (1
H,d,J=15Hz), 5.57 (1H,m), 6.86(2H,d,J=15Hz), 7.07-
7.30 (9H,m), 7.40 (1H,t,J=8Hz), 7.47 (1H,d,J=8Hz),
7.59 (1H,m)
ェニル）メチル］−４−（１Ｈ−インドール−２−イル
カルボニル）ピペラジン−２−オン NMR (CDCl3,δ) : 2.88 (1H,dt,J=3, 11Hz), 2.98 (1H,
m), 3.37 (2H,m),3.60 (1H,m), 4.29 (1H,d,J=15Hz),
4.51 (1H,m), 5.01 (1H,d,J=15Hz),5.47 (1H,m), 6.65
(1H,s), 7.14-7.21 (7H,m), 7.27-7.44 (5H,m),7.62 (1
H,d,J=8Hz) MS : m/z 458 (M+1) （２） （Ｓ）−４−［（ベンゾ［ｂ］フラン−２−イ
ル）カルボニル］−１−ベンジル−３−［（４−クロロ
フェニル）メチル］ピペラジン−２−オン NMR (CDCl3,δ) : 2.92 (1H,m), 3.15 (1H,m), 3.42 (3
H,m), 4.32 (1H,d,J=15Hz), 4.65 (1H,m), 5.02 (1H,d,
J=15Hz), 5.43 (1H,m), 7.04-7.50(13H,m), 7.65 (1H,
m) MS : m/z 459 (M+1) （３） （Ｓ）−４−［（ベンゾ［ｂ］フラン−２−イ
ル）カルボニル］−１−ベンジル−３−［（４−メトキ
シフェニル）メチル］ピペラジン−２−オン NMR (CDCl3,δ) : 2.88 (1H,m), 3.12 (1H,m), 3.36 (3
H,m), 3.72 (3H,s),4.27 (1H,d,J=15Hz), 4.62 (1H,m),
5.12 (1H,d,J=15Hz), 5.39 (1H,m),6.58 (1H,m), 6.79
(1H,m), 7.01-7.49 (11H,m), 7.59 (1H,m) MS : m/z 455 (M+1) （４） （Ｓ）−１−ベンジル−４−（１Ｈ−インドー
ル−２−イルカルボニル）−３−［（４−メトキシフェ
ニル）メチル］ピペラジン−２−オン NMR (CDCl3,δ) : 2.90 (2H,m), 3.36 (2H,m), 3.56 (1
H,m), 3.75 (3H,s),4.25 (1H,d,J=15Hz), 4.47 (1H,m),
5.03 (1H,d,J=15Hz), 5.45 (1H,m),6.62 (1H,s), 6.77
(2H,d,J=8Hz), 7.12-7.15 (3H,m), 7.21-7.23 (2H,m),
7.30 (5H,m), 7.60 (1H,d,J=8Hz) MS : m/z 454 (M+1) （５） （Ｓ）−３−ベンジル−４−（１Ｈ−インドー
ル−２−イルカルボニル）−１−［（４−メトキシフェ
ニル）メチル］ピペラジン−２−オン mp : 197° NMR (CDCl3,δ) : 2.86 (2H,m), 3.33-3.43 (2H,m), 3.
57 (1H,m), 3.82(3H,s), 4.24 (1H,d,J=15Hz), 4.43 (1
H,m), 4.94 (1H,d,J=15Hz),5.43 (1H,t,J=5Hz), 6.59
(1H,s), 6.86 (2H,d,J=8Hz), 7.13-7.17(3H,m), 7.23-
7.32 (6H,m), 7.37 (1H,m), 7.62 (1H,d,J=8Hz) （６） （Ｓ）−４−［（ベンゾ［ｂ］フラン−２−イ
ル）カルボニル］−３−ベンジル−１−［（４−メトキ
シフェニル）メチル］ピペラジン−２−オン mp : 86° NMR (CDCl3,δ) : 2.83 (2H,m), 3.07 (1H,m), 3.37-3.
43 (3H,m), 3.81(3H,s), 4.24 (1H,d,J=15Hz), 4.94 (1
H,d,J=15Hz), 5.57 (1H,m), 6.86(2H,d,J=15Hz), 7.07-
7.30 (9H,m), 7.40 (1H,t,J=8Hz), 7.47 (1H,d,J=8Hz),
7.59 (1H,m)
【００３５】（７） （Ｓ）−４−［（ベンゾ［ｂ］フ
ラン−２−イル）カルボニル］−３−ベンジル−１−
［（４−クロロフェニル）メチル］ピペラジン−２−オ
ン mp : 123° NMR (CDCl3,δ) : 2.82 (2H,m), 3.05 (1H,m), 3.36-3.
42 (3H,m), 4.22(1H,d,J=15Hz), 5.02 (1H,d,J=15Hz),
5.45 (1H,m), 7.18-7.33 (11H,m),7.37-7.48 (2H,m),
7.60 (1H,m) （８） （Ｓ）−３−ベンジル−１−［（４−クロロフ
ェニル）メチル］−４−（１Ｈ−インドール−２−イル
カルボニル）ピペラジン−２−オン mp : 233° NMR (CDCl3,δ) : 2.86 (2H,m), 3.35 (1H,m), 3.40 (1
H,dd,J=7, 15Hz),3.62 (1H,m), 4.22 (1H,d,J=15Hz),
4.46 (1H,m), 5.02 (1H,d,J=15Hz),5.44 (1H,t,J=5Hz),
6.62 (1H,s), 7.13 (1H,m), 7.15 (2H,d,J=8Hz),7.23-
7.32 (8H,m), 7.39 (1H,m), 7.62 (1H,d,J=8Hz) （９） （Ｓ）−４−［（ベンゾ［ｂ］フラン−２−イ
ル）カルボニル］−３−ベンジル−１−フェネチルピペ
ラジン−２−オン NMR (CDCl3,δ) : 2.75-3.00 (4H,m), 3.21-3.55 (4H,
m), 3.76-3.86 (1H,m),4.40-4.63 (1H,m), 5.25-5.52
(1H,m), 7.03-7.72 (13H,m), 7.39 (1H,t,J=7.5Hz), 7.
47 (1H,d,J=7.5Hz) MS : 439 (M+H)+ （１０） （Ｓ）−３−ベンジル−４−［（１Ｈ−イン
ドール−２−イル）カルボニル］−１−フェネチルピペ
ラジン−２−オン NMR (CDCl3,δ) : 2.60-2.99 (4H,m), 3.19-3.59 (2H,
m), 3.36 (1H,dd,J=13.5, 5.5Hz), 3.46 (1H,dd,J=13.
5, 7.0Hz), 3.80 (1H,m), 4.35 (1H,m), 5.31 (1H,m),
6.53 (1H,bs), 7.09-7.41 (13H,m), 7.60 (1H,d,J=7.5H
z) MS : 438 (M+H)+ （１１） （Ｓ）−３−ベンジル−４−（１Ｈ−インド
ール−２−イルカルボニル）−１−フェニルピペラジン
−２−オン mp : 214.5−217℃ NMR (CDCl3-CD3OD,δ) : 3.07-3.36 (2H,m), 3.43 (1H,
dd,J=13.5, 5.0Hz),3.63 (1H,dd,J=13.5, 5.0Hz), 3.81
(1H,m), 4.53 (1H,m), 5.51 (1H,t,J=5.0Hz), 6.67 (1
H,s), 7.14 (1H,t,J=7.5Hz), 7.20-7.47 (13H,m),7.63
(1H,d,J=7.5Hz) MS : 410 (M+H)+ （１２） （Ｓ）−４−［（ベンゾ［ｂ］フラン−２−
イル）カルボニル］−３−ベンジル−１−フェニルピペ
ラジン−２−オン mp : 131.5−134℃ NMR (CDCl3,δ) : 3.07-3.99 (5H,m), 4.71 (1H,m), 5.
44-5.76 (1H,m),7.00-7.48 (13H,m), 7.48 (1H,t,J=7.5
Hz), 7.62 (1H,m) MS : 411 (M+H)+ （１３） （Ｓ）−１−ベンジル−４−（１Ｈ−インド
ール−２−イルカルボニル）−３−フェニルピペラジン
−２−オン NMR (CDCl3,δ) : 3.10-3.53 (4H,m), 4.40 (1H,m), 4.
53 (1H,d,J=14.5Hz),4.80 (1H,d,J=14.5Hz), 6.32 (1H
x 1/4,s), 6.43 (1H x 3/4,s), 6.65(1H,m), 7.10 (1H,
t,J=7.5Hz), 7.17-7.67 (12H,m), 9.22 (1H,bs) MS : 408 (M-H)+ （１４） （Ｓ）−１−ベンゼンスルホニル−３−ベン
ジル−４−［（１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニ
ル］ピペラジン−２−オン NMR (CDCl3,δ) : 2.84-2.96 (1H,m), 3.27 (1H,dd,J=1
4.5, 5.0Hz), 3.43(1H,dd,J=14.5, 5.0Hz), 3.69-3.81
(2H,m), 4.46-4.59 (1H,m), 5.36(1H,t,J=5.0Hz), 6.63
(1H,s), 6.89 (2H,d,J=7.5Hz), 7.10-7.23 (4H,m), 7.
31 (1H,t,J=7.5Hz), 7.41 (1H,d,J=7.5Hz), 7.57-7.68
(3H,m),7.74 (1H,t,J=7.5Hz), 8.06 (2H,d,J=7.5Hz),
9.10 (1H,bs) MS : 474 (M+H)+
ラン−２−イル）カルボニル］−３−ベンジル−１−
［（４−クロロフェニル）メチル］ピペラジン−２−オ
ン mp : 123° NMR (CDCl3,δ) : 2.82 (2H,m), 3.05 (1H,m), 3.36-3.
42 (3H,m), 4.22(1H,d,J=15Hz), 5.02 (1H,d,J=15Hz),
5.45 (1H,m), 7.18-7.33 (11H,m),7.37-7.48 (2H,m),
7.60 (1H,m) （８） （Ｓ）−３−ベンジル−１−［（４−クロロフ
ェニル）メチル］−４−（１Ｈ−インドール−２−イル
カルボニル）ピペラジン−２−オン mp : 233° NMR (CDCl3,δ) : 2.86 (2H,m), 3.35 (1H,m), 3.40 (1
H,dd,J=7, 15Hz),3.62 (1H,m), 4.22 (1H,d,J=15Hz),
4.46 (1H,m), 5.02 (1H,d,J=15Hz),5.44 (1H,t,J=5Hz),
6.62 (1H,s), 7.13 (1H,m), 7.15 (2H,d,J=8Hz),7.23-
7.32 (8H,m), 7.39 (1H,m), 7.62 (1H,d,J=8Hz) （９） （Ｓ）−４−［（ベンゾ［ｂ］フラン−２−イ
ル）カルボニル］−３−ベンジル−１−フェネチルピペ
ラジン−２−オン NMR (CDCl3,δ) : 2.75-3.00 (4H,m), 3.21-3.55 (4H,
m), 3.76-3.86 (1H,m),4.40-4.63 (1H,m), 5.25-5.52
(1H,m), 7.03-7.72 (13H,m), 7.39 (1H,t,J=7.5Hz), 7.
47 (1H,d,J=7.5Hz) MS : 439 (M+H)+ （１０） （Ｓ）−３−ベンジル−４−［（１Ｈ−イン
ドール−２−イル）カルボニル］−１−フェネチルピペ
ラジン−２−オン NMR (CDCl3,δ) : 2.60-2.99 (4H,m), 3.19-3.59 (2H,
m), 3.36 (1H,dd,J=13.5, 5.5Hz), 3.46 (1H,dd,J=13.
5, 7.0Hz), 3.80 (1H,m), 4.35 (1H,m), 5.31 (1H,m),
6.53 (1H,bs), 7.09-7.41 (13H,m), 7.60 (1H,d,J=7.5H
z) MS : 438 (M+H)+ （１１） （Ｓ）−３−ベンジル−４−（１Ｈ−インド
ール−２−イルカルボニル）−１−フェニルピペラジン
−２−オン mp : 214.5−217℃ NMR (CDCl3-CD3OD,δ) : 3.07-3.36 (2H,m), 3.43 (1H,
dd,J=13.5, 5.0Hz),3.63 (1H,dd,J=13.5, 5.0Hz), 3.81
(1H,m), 4.53 (1H,m), 5.51 (1H,t,J=5.0Hz), 6.67 (1
H,s), 7.14 (1H,t,J=7.5Hz), 7.20-7.47 (13H,m),7.63
(1H,d,J=7.5Hz) MS : 410 (M+H)+ （１２） （Ｓ）−４−［（ベンゾ［ｂ］フラン−２−
イル）カルボニル］−３−ベンジル−１−フェニルピペ
ラジン−２−オン mp : 131.5−134℃ NMR (CDCl3,δ) : 3.07-3.99 (5H,m), 4.71 (1H,m), 5.
44-5.76 (1H,m),7.00-7.48 (13H,m), 7.48 (1H,t,J=7.5
Hz), 7.62 (1H,m) MS : 411 (M+H)+ （１３） （Ｓ）−１−ベンジル−４−（１Ｈ−インド
ール−２−イルカルボニル）−３−フェニルピペラジン
−２−オン NMR (CDCl3,δ) : 3.10-3.53 (4H,m), 4.40 (1H,m), 4.
53 (1H,d,J=14.5Hz),4.80 (1H,d,J=14.5Hz), 6.32 (1H
x 1/4,s), 6.43 (1H x 3/4,s), 6.65(1H,m), 7.10 (1H,
t,J=7.5Hz), 7.17-7.67 (12H,m), 9.22 (1H,bs) MS : 408 (M-H)+ （１４） （Ｓ）−１−ベンゼンスルホニル−３−ベン
ジル−４−［（１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニ
ル］ピペラジン−２−オン NMR (CDCl3,δ) : 2.84-2.96 (1H,m), 3.27 (1H,dd,J=1
4.5, 5.0Hz), 3.43(1H,dd,J=14.5, 5.0Hz), 3.69-3.81
(2H,m), 4.46-4.59 (1H,m), 5.36(1H,t,J=5.0Hz), 6.63
(1H,s), 6.89 (2H,d,J=7.5Hz), 7.10-7.23 (4H,m), 7.
31 (1H,t,J=7.5Hz), 7.41 (1H,d,J=7.5Hz), 7.57-7.68
(3H,m),7.74 (1H,t,J=7.5Hz), 8.06 (2H,d,J=7.5Hz),
9.10 (1H,bs) MS : 474 (M+H)+
【００３６】実施例４ （Ｓ）−１，３−ジベンジルピペラジン−２，５−ジオ
ン（１３０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１８５ｍ
ｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１６２ｍｇ）
の無水ジクロロメタン（９ｍｌ）溶液を０℃に冷却し
た。この溶液に１Ｈ−インドール−２−カルボニルクロ
リド（４７６ｍｇ）を０℃で１０分間かけて滴下して加
えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。有機層
を１Ｎ塩酸、水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で順
次洗浄し、ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン／酢酸エ
チル（２：１）を溶出液とするシリカゲルファッシュカ
ラムクロマトグラフィーに付して、（Ｓ）−１，３−ジ
ベンジル−４−［（１Ｈ−インドール−２−イル）カル
ボニル］ピペラジン−２，５−ジオン（９１．３ｍｇ）
を淡黄色固形物として得た。 NMR (CDCl3,δ) : 2.31 (1H,d,J=19.0Hz), 3.47 (1H,d
d,J=14.5, 3.0Hz),3.52 (1H,d,J=19.0Hz), 3.54 (1H,d
d,J=14.5, 4.5Hz), 4.42 (1H,d,J=14.5Hz), 4.53 (1H,
d,J=14.5Hz), 5.13 (1H,m), 7.00-7.22 (7H,m),7.26-7.
42 (7H,m), 7.63 (1H,d,J=7.5Hz), 9.20 (1H,bs) MS : 436 (M-H)+
ン（１３０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１８５ｍ
ｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１６２ｍｇ）
の無水ジクロロメタン（９ｍｌ）溶液を０℃に冷却し
た。この溶液に１Ｈ−インドール−２−カルボニルクロ
リド（４７６ｍｇ）を０℃で１０分間かけて滴下して加
えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。有機層
を１Ｎ塩酸、水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で順
次洗浄し、ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン／酢酸エ
チル（２：１）を溶出液とするシリカゲルファッシュカ
ラムクロマトグラフィーに付して、（Ｓ）−１，３−ジ
ベンジル−４−［（１Ｈ−インドール−２−イル）カル
ボニル］ピペラジン−２，５−ジオン（９１．３ｍｇ）
を淡黄色固形物として得た。 NMR (CDCl3,δ) : 2.31 (1H,d,J=19.0Hz), 3.47 (1H,d
d,J=14.5, 3.0Hz),3.52 (1H,d,J=19.0Hz), 3.54 (1H,d
d,J=14.5, 4.5Hz), 4.42 (1H,d,J=14.5Hz), 4.53 (1H,
d,J=14.5Hz), 5.13 (1H,m), 7.00-7.22 (7H,m),7.26-7.
42 (7H,m), 7.63 (1H,d,J=7.5Hz), 9.20 (1H,bs) MS : 436 (M-H)+
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＣＪ Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＣＪ ＡＤＰ ＡＤＰ ＡＥＤ ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 403/12 ２０９ Ｃ０７Ｄ 403/12 ２０９ 405/06 ２４１ 405/06 ２４１ 405/12 ２４１ 405/12 ２４１
Claims (1)
- 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、Ｒ1 はインドリル基またはベンゾフラニル基、 Ｒ2 およびＲ3 はそれぞれ低級アルキル基、アリール
基、アリールスルホニル基または適当な置換基を有して
いてもよいアル（低級）アルキル基、 ｎは０または１、 ＸはＣＨ2 またはＣＯ、をそれぞれ意味する。］で表さ
れる化合物およびその塩。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AU0083 | 1983-07-01 | ||
| AUPO0083A AUPO008396A0 (en) | 1996-05-27 | 1996-05-27 | New piperazine compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1045751A true JPH1045751A (ja) | 1998-02-17 |
Family
ID=3794399
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9131796A Pending JPH1045751A (ja) | 1996-05-27 | 1997-05-22 | 新規ピペラジン化合物 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1045751A (ja) |
| AU (1) | AUPO008396A0 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003062212A1 (en) * | 2002-01-24 | 2003-07-31 | Panagene, Inc. | Peptide nucleic acid oligomers from 1-benzenesulfonyl-3-amino acid side chain-4-(2-nucleobase(acetyl))-piperazin-2-ones |
| KR100464264B1 (ko) * | 2002-03-21 | 2005-01-03 | 주식회사 파나진 | 광분해 보호기를 갖는 신규한 ｐｎａ 단량체 |
| WO2007117961A3 (en) * | 2006-03-29 | 2008-01-03 | Takeda Pharmaceutical | Renin inhibitors |
-
1996
- 1996-05-27 AU AUPO0083A patent/AUPO008396A0/en not_active Abandoned
-
1997
- 1997-05-22 JP JP9131796A patent/JPH1045751A/ja active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003062212A1 (en) * | 2002-01-24 | 2003-07-31 | Panagene, Inc. | Peptide nucleic acid oligomers from 1-benzenesulfonyl-3-amino acid side chain-4-(2-nucleobase(acetyl))-piperazin-2-ones |
| KR100464261B1 (ko) * | 2002-01-24 | 2005-01-03 | 주식회사 파나진 | Ｐｎａ 올리고머를 합성하기 위한 신규한 단량체 및 그의제조방법 |
| US7022851B2 (en) | 2002-01-24 | 2006-04-04 | Panagene, Inc. | PNA monomer and precursor |
| CN100351243C (zh) * | 2002-01-24 | 2007-11-28 | 帕那金股份有限公司 | 由1－苯磺酰－3－氨基酸侧链－4－(2－核酸碱基乙酰基)－哌嗪－2－酮制备的肽核酸寡聚物 |
| KR100464264B1 (ko) * | 2002-03-21 | 2005-01-03 | 주식회사 파나진 | 광분해 보호기를 갖는 신규한 ｐｎａ 단량체 |
| WO2007117961A3 (en) * | 2006-03-29 | 2008-01-03 | Takeda Pharmaceutical | Renin inhibitors |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AUPO008396A0 (en) | 1996-06-20 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RVOP | Cancellation by post-grant opposition |