KR100413985B1 - 아로일-피페리딘유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 일반식 (Ⅰ)의 신규한 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-벤질-4-(아자나프토일-아미노)-피페리린 및 그의 염, 그의 용도, 그의 제조방법 및 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
상기 식 중,
X 및 Y는 각각 독립적으로 다른 N 및(또는) CH이고, 고리 A는 비치환되거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로 및 트리플루오로메틸로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환체에 의해 일- 또는 다-치환되는 것이다.

Description

아로일-피페리딘 유도체
본 발명은 하기 일반식 (Ⅰ)의 신규한 N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-벤질-4-(아자나프토일-아미노)-피페리딘 및 그의 염, 그의 용도, 그의 제조방법 및 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
상기 식 중,
X 및 Y는 각각 독립적으로 N 및(또는) CH이고 고리 A는 비치환되거나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 니트로 및 트리플루오로메틸로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환체에 의해 일- 또는 다-치환되는 것이다.
상기 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 염, 특히 제약상 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. 산 부가염은 피페리딘 고리의 염기 중심과 형성될 수 있다. 산 성분으로서 적합한 것은 예를 들면, 강 무기산, 무기 산, 예를 들면 황산, 인산, 예를 들면 오르토인산, 할로겐화수소산, 예를 들면 염산, 또는 강 유기 카르복실산, 비치환되거나 또는 치환된, 예를 들면 할로-치환된 저급 알칸카르복실산, 예를 들면 아세트산 또는 트리플루오로아세트산, 또는 포화되거나 또는 비포화된 디카르복실산, 예를 들면 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 프탈산 또는 테레프탈산, 또는 히드록시카르복실산, 예를 들면 아스코르브산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산 또는 시트르산, 아미노산, 예를 들면 아스파르트산 또는 글루탐산, 또는 벤조산, 또는 유기 술폰산, 예를 들면 비치환되거나 또는 치환된, 예를 들면 할로-치환된 저급 알칸술폰산, 예를 들면 메탄술폰산, 또는 비치환되거나 또는 치환된, 예를 들면 저급 알킬-치환된 알릴술폰산, 예를 들면 P-톨루엔술폰산이 있다. 치료용으로 부적합한 염도 또한 포함되며; 후자의 염은 예를 들면, 상기 일반식 (Ⅰ)의 유리 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 단리 또는 정제에 사용할 수 있다. 단지 제약상 허용되고 무독성인 염만이 치료상 사용되므로 그들이 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은 2 이상의 광학 활성 탄소 원자를 갖기 때문에, 이들은 입체 이성질체, 입체 이성질체 혼합물의 형태 및 (실질적으로) 순수한 부분 입체 이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 또한 대응하는 입체 이성질체에 관한 것이다.
고리 A가 치환된 상기 일반식 (Ⅰ)의 화합물이 바람직하다.
달리 정의되지 않는 한, 앞서 그리고 이하 사용되는 일반적인 용어는 하기 의미를 갖는다.
"저급"이라는 용어는 기 및 화합물이 그렇게 정의된 각각 탄소 원자수가 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 4인 것을 나타낸다.
저급 알킬은 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 또는 대응하는 펜틸, 헥실 또는 헵틸기가 있다. C1-C4알킬이 바람직하다.
저급 알콕시는 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, n-부틸옥시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시, tert-부틸옥시 또는 대응하는 펜틸옥시, 헥실옥시 또는 헵틸옥시기가 있다. C1-C4알콕시가 바람직하다.
할로겐은 특히 원자 번호가 35 이하인 할로겐, 즉 불소, 염소 또는 브롬이며, 또한 요오드가 포함된다. 염소가 바람직하다.
물질 P는 태키키닌 (tachykinin) 군의 천연 발생 운데카펩티드(undecapeptide)이다. 이것은 포유동물에서 생성되고 약리학적으로 뉴로펩티드(neuropeptide)로서 작용한다. 물질 P는 여러 질환, 예를 들면 동통, 편두통, 및 불안 상태, 구토, 정신분열병 및 울병과 같은 중추 신경계의 특정 질환, 그리고 파킨슨병과 같은 특정 운동성 질환 뿐만 아니라 류머티스성 관절염, 흥채염 및 결막염과 같은 염증 질환, 천식 및 만성 기관지염과 같은 호흡기 질환, 궤양성 대장염 및 크론병과 같은 위장계 질환, 및 고혈압증에 있어서 중요한 역할을 한다.
물질-P-길항제 분야의 개발을 발전시키기 위해 그리고 예를 들면, 현저한 생체내 활성 및 증가된 생체유용성 뿐만 아니라 개선된 화학 안정성을 나타내는 광범위한 작용을 갖는 적합한 물질-P-길항제를 발견하기 위해 많은 연구가 행하여져 왔다.
광범위한 약리학적 연구는 본 발명에 따른 화합물 및 그의 염이 특히 바람직한 정도로 물질 P에 길항작용을 함으로써 물질 P에 의해 유발되는 증상을 억제한다는 것을 밝혀내었다.
물질-P-길항 효과는 하기 나타낸 바와 같이 당업자들에게 공지된 시험 방법을 사용하여 입증할 수 있다. 이러한 효과는 시험관내 및 생체내 모두에서 관찰된다. 예를 들면, 인간의 성세포종 세포에서, 물질-P에 의한 포스포이노시톨의 형성이 상기 일반식 (Ⅰ) 및 (IA)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 의해 시험관내에서 길항된다. 약 1 nmol 이상의 IC50값이 발견된다. 이러한 억제를 검지하기 위해 적합한 시험 모델은 예를 들면, 문헌 (J. Neurochem. 제59권, 제406-414면 (1992년))에 기재된 바와 같이 이 (Lee, C.M.) 등의 시험 방법이다.
또한, 비티제 (H. Bittiger)의 문헌 (Ciba Foundation Symposium 제91권, 제196-199면 (1982년))에 따른 방사선 수용체 분석에서는, 소의 망막에3H-물질 P가 결합되는 것이 약 1 nmol 이상의 IC50값으로 억제된다. 예를 들면, 실시예 3, 4 및 5의 목적 화합물에 대해 다음의 시험관내 값이 얻어졌다: 7 nmol - 6 nmol - 6.9 nmol.
행동 변화는 물질 P 메틸 에스테르의 내대뇌 정맥 (i.c.v.) 투여에 의해 거빌 (gerbil)에서 생성된다. 이 효과는 상기 일반식 (Ⅰ) 및 (IA)의 화합물 및 그의염의 경구 투여 후 생체내에서 억제될 수 있다. 사용되는 시험 방법은 문헌("Substance P and Related Peptides: Cellular and Molecular Physiology" Congress in Worchester, Mass, 1990년)에 발표된 바싸우트 (A. Vassout) 등의 방법이다. 이 방법에서, 약 0.1 mg/kg 이상 (경구 투여)의 ED50값이 얻어지는데, 이는 중추 신경계 질환의 치료에 유용함을 입증한다.
생체내에서, 룬드버그 (Lundberg) 등의 문헌 (Proc. Nat. Acad. Sci. (미합중국) 제80권, 제1120-1124면)의 실험 방법을 사용하여, 상기 일반식 (Ⅰ) 및 (IA)의 화합물 및 그의 염에 의해 기니아 피그의 미주신경성 유도 기관지경련은 약 1.0 mg/kg 이상 (정맥내 투여)의 투약량으로 억제되는데, 이는 천식 치료에 있어서 그의 적합성을 입증한다.
유럽 특허 공개 제532 456 A1호에 개시된 대응하는 화합물과 비교할 때, 본 발명에 따른 화합물은 생체내 활성에 있어서 현저히 양호할 뿐만 아니라 실질적으로 보다 큰 화학 안정성 (예를 들면, 산소에 대해)을 나타내고 향상된 구강 생체 유용성을 나타낸다.
따라서 본 발명에 따라 제조한 상기 일반식 (Ⅰ) 및 (IA)의 물질-P-길항제 및 그의 제약상 허용되는 염은 상기에 열거한 병리학적 징후의 치료 처치에 현저히 적합하다.
또한, 본 발명은 상기 일반식 (Ⅰ) 또는 (IA)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량을 투여함으로써 물질 P에 의해 유발되는 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 물질 P에 의해 유발되는 질환을 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서 상기 일반식 (Ⅰ) 또는 (IA)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 예를 들면, 보다 강력한 물질-P-길항제의 확인 및 가능하게는 프로파일링을 위한 생화학 도구로서의 상기 일반식 (Ⅰ) 또는 (IA)의 화합물 또는 그의 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 특히 하기 일반식 (IA)의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
상기 식 중,
X는 CH 또는 N이고, Y는 N이며, Z는 수소, 할로겐 또는 니트로이다.
본 발명은 무엇보다도 X는 N 또는 CH이고, Y는 N이며, Z는 염소와 같은 할로겐인 상기 일반식 (IA)의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
본 발명은 특히 실시예에서 언급되는 상기 일반식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 이들방법은
a) 하기 일반식 (Ila)의 화합물을 하기 일반식 (Ilb)의 화합물 또는 그의 염과 반응시키거나; 또는
(식 중, X 및 Y는 상기에서 정의된 바와 같고, 고리 A는 비치환되거나 또는 상술한 바와 같이 치환됨)
(식 중, Q1은 히드록시, 저급 알콕시 또는 비치환 또는 치환 페녹시와 같은 유리 또는 에테르화 히드록시, 또는 할로겐, 특히 염소와 같은 반응성 에스테르화 히드록시, 또는
b) 하기 일반식 (IIIa)의 화합물을 하기 일반식 (IIIb)의 화합물 또는 그의염과 반응시키고,
(식 중, 고리 A는 비치환되거나 또는 상술한 바와 같이 치환됨)
(식 중, X 및 Y는 상기에서 정의된 바와 같고, Q1은 히드록시, 저급 알콕시 또는 비치환 또는 치환 페녹시와 같은 유리 또는 에테르화 히드록시, 또는 할로겐, 특히 염소와 같은 반응성 에테르화 히드록시, 또는
필요한 경우, 이 방법에 의해 얻을 수 있는 이성질체 혼합물을 분리시키고 목적하는 이성질체를 단리시키고(거나) 이 방법에 의해 얻을 수 있는 유리 화합물 (Ⅰ) 또는 (IA)를 염으로 전환시키거나 또는 이 방법에 의해 얻을 수 있는 화합물 (Ⅰ) 또는 (IA)의 염을 상기 유리 화합물 (Ⅰ) 또는 (IA) 또는 상이한 염으로 전환시키는 것을 포함한다.
대응하는 상기 일반식 (Ⅰ) 및 (IA)의 염과 연관되어 상술한 바와 같이 각경우에, 적어도 1개의 염기 중심을 갖는 출발 물질의 염, 예를 들면 상기 일반식(IIa) 또는 (IIIa)의 염은 대응하는 산 부가염이며, 산기를 갖는 출발 물질의 염, 예를 들면 상기 일반식 (IIb) 또는 (IIIb)의 염은 염기와의 염 형태이다.
제법에서 앞서 그리고 이하 기술되는 반응은 예를 들면, 적합한 용매 또는 희석제 또는 그의 혼합물의 부재하에 또는 일반적으로 존재하에 공지의 방법으로 행해지는데, 이 반응들은 필요에 따라 냉각하에, 실온에서 또는 가열하에 예를 들면, 약 -80 ℃ 내지 반응 매질의 비점, 바람직하게는 약 -10 ℃ 내지 약 +200℃의 온도 범위에서, 필요한 경우, 밀봉 용기에서, 가압하에서, 불활성 가스 분위기하에 그리고(또는) 무수 상태하에 행해진다.
제법 a) 및 b):
아미드 결합을 형성하기 위한 축합은 예를 들면, 후벤-베일 (Houben-Weyl)의 문헌 ("Methoden der organischen Chemie", 제4판, 제15/II권, George Thieme Verlag, Stuttgart 1974년, "The Peptides" (E. Gross and J. Meienhofer, eds.), 제1 및 2권, 아카데믹 (Academic) 출판사, 런던 및 뉴욕, 1979년/1980년) 또는 보단스즈끼 (M. Bodanszky), "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag, Berlin 1984년)과 같은 표준 작업에 기재된 그 자체로 공지의 방법으로 행할 수 있다.
축합은 통상의 축합제 1종의 존재하에 행할 수 있다. 통상의 축합제는 예를 들면, 카르보디이미드, 예를 들면 디에틸-, 디프로필- 또는 N-에틸-N'-(3-디메틸 아미노프로필)-카르보디이미드 또는 특히 디시클로헥실카르보디이미드, 또한 적합한 카르보닐 화합물, 예를 들면 카르보닐디이미다졸, 1,2-옥사졸륨 화합물, 예를 들면 2-에틸-5-페닐-1,2-옥사졸륨-3'-술포네이트 및 2-tert-부틸-5-메틸이속사졸륨 퍼클로레이트, 또는 적합한 아실아미노 화합물, 예를 들면 2-에톡시-1-에톡시 카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린, 또한 활성화된 인산 유도체, 예를 들면 디페닐포스포릴 아지드, 디에틸포스포릴 시아나이드, 페닐-N-페닐포스포르아미도클로리데이트, 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 또는 1-벤조트리아졸릴옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트가 있다.
필요한 경우, 유기 염기, 예를 들면 벌키기 (bulky radical)를 갖는 트리-저급 알킬아민, 예를 들면 에틸 디이소프로필아민, 또는 헤테로시클릭 염기, 예를 들면 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 또는 바람직하게는 N-메틸모르폴린이 첨가된다.
카르복실산 할라이드와 예를 들면, 대응하는 아민의 축합은 적합한 커플링 성분의 첨가없이 적합한 염기의 존재하에 또한 행할 수 있다.
축합은 바람직하게는 불활성, 극성, 비양성자성, 바람직하게는 무수 용매 또는 용매 혼합물 중에서, 예를 들면 카르복실산 아미드, 예를 들면 포름아미드 또는 디메틸포름아미드, 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 염화메틸렌, 사염화탄소 또는 클로로벤젠, 케톤, 예를 들면 아세톤, 시클릭 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란, 에스테르, 예를 들면 에틸 아세테이트 또는 니트릴, 예를 들면 아세토니트릴 중에서, 또는 그의 혼합물 중에서, 감온 또는 승온에서 예를 들면 약 -40℃ 내지 약 +100 ℃, 바람직하게는 약 -10 ℃ 내지 약 +50 ℃의 온도 범위에서 적절하게 그리고 필요한 경우 불활성 가스 분위기하에, 예를 들면 질소 분위기하에 행한다.
반응성 산 유도체는 또한 계 내에서 형성될 수 있다.
상기 일반식 (IIb) 및 (IIIb)의 출발 물질은 공지되거나 또는 그 자체로 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
상기 일반식 (IIIa)의 화합물은 그 자체로 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 출발 물질인 하기 일반식 (IIIc)의 화합물을 예를 들면, 염기 존재하에 에톡시-클로로메탄과 같은 저급 알콕시-할로메탄과 반응시켜 N-알킬화시키고, 이와 같이 하여 얻어질 수 있는 하기 일반식 (IIId)의 화합물을 클로로술폰산과 같은 강산 존재하에 아세토니트릴과 같은 니트릴로 처리하고, 생성되는 하기 일반식 (IIIe)의 화합물을 강산, 예를 들면 브롬화수소산으로 처리하여 -C(=0)-OQ3기를 제거한다.
(식 중, Q3은 예를 들면, 저급 알킬 또는 페닐-저급 알킬임)
(식 중, Q4는 예를 들면, 저급 알킬임)
에난티오머적으로 순수한 화합물을 제조하기 위해서는, 이와 같이 얻을 수 있는 하기 일반식 (IIIf)의 화합물에서, 2차 아미노기를 대응하는 0-아실화 α-히드록시카르복실산 또는 그의 반응성 유도체와 같은 광학 활성 화합물, 예를 들면 0-아세틸-(+)만델산 클로라이드로 아실화시키고, 이와 같이 얻을 수 있는 부분 입체 이성질체 혼합물을 공지된 방법으로, 예를 들면 크로마토그래피에 의해 분리한다. 2개의 N-아실기가 예를 들면, 산 가수분해에 의해, 예를 들면 염산을 이용한 가수분해에 의해 제거되었을 때, 하기 일반식 (IIIg)의 화합물이 얻어진다.
상기 일반식 (IIIg)의 화합물의 4-아미노기는 공지 방법으로, 예를 들면 벤즈알데히드와의 반응에 의해 임시 보호한다. 이어서, 예를 들면 제법 a)에 대해 기술된 바와 같이, 3,5-비스-트리플루오로메틸벤조일기가 상기 일반식 (IIb)의 화합물과의 커플링에 의해 도입되고, 4-아미노기의 보호기는 예를 들면, 염산과 같은 산으로 처리함으로써 제거되며, 대응하는 상기 일반식 (IIIa)의 화합물이 이와 같이 얻어진다.
상기 일반식 (IIa)의 화합물은 공지 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 상기 일반식 (IIIg)의 화합물을 출발 물질로서 사용하고, 예를 들면 제법 b)에 대해 개재된 바와 같이, 커플링제의 존재하에 상기 일반식 (IIIb)의 화합물과 커플링시키고, 따라서 대응하는 (아자-)나프토일기가 도입된다. 따라서, 대응하는 상기 일반식 (IIa)의 화합물이 얻어진다.
본 발명은 특히 실시예에 의해 예시되고, 또한 실시예에서 언급되는 신규 화합물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
생성되는 염은 공지 방법으로, 예를 들면, 염기, 예를 들면 알칼리 금속 수산화물, 금속 탄산염 또는 금속 탄산수소염 또는 암모니아 또는 처음에 언급된 또다른 염 형성 염기로, 또는 산, 예를 들면 무기산, 예를 들면 염산 또는 처음에 언급된 또다른 염 형성 산으로 처리함으로써 유리 화합물로 전환시킬 수 있다.
생성되는 염은 공지 방법으로 상이한 염으로 전환시킬 수 있다. 예를 들면, 생성되는 무기 염이 불용성이므로 반응 평형으로부터 제거되는 적합한 용매 중에서 상이한 산의 적합한 금속염, 예를 들면 나트륨, 바륨 또는 은염으로 처리함으로써 산 부가염으로 전환시키거나, 또는 유리 산을 유리시켜 다시 염으로 전환시킴으로써 염기 염으로 전환시킬 수 있다.
또한, 상기 일반식 (Ⅰ) 및 (IA)의 화합물 및 이들의 염은 수화물의 형태로 얻어질 수 있거나 또는 결정화에 사용되는 용매를 포함할 수 있다.
유리 형태 및 그의 염 형태의 신규한 화합물들 사이에 밀접한 관계가 있기 때문에, 유리 화합물 및 그의 염에 대한 앞서 그리고 이하의 언급은 각각 대응하는 염 및 유리 화합물을 적절히 포함하는 것으로서 이해되어야 한다.
생성되는 부분 입체 이성질체의 혼합물 및 라세미체의 혼합물은 예를 들면, 크로마토그래피 및(또는) 분별 결정화에 의해, 구성 성분들 사이의 물리화학적 차이를 토대로 공지의 방법으로 순수한 부분 입체 이성질체 또는 라세미체로 분리될 수 있다.
또한, 생성되는 라세미체는 공지의 방법으로, 광학적 이성질체로 분리할 수 있다. 예를 들면 광학 활성 용매로부터 재결정하거나, 미생물을 이용하거나 또는 부분 입체 이성질체 혼합물 또는 라세미체를 광학 활성 보조 화합물과, 예를 들면 상기 일반식 (Ⅰ) 및 (IA)의 화합물 내에 존재하는 산기, 염기기 또는 관능적으로 변형가능한 기에 따라, 광학 활성 산, 염기 또는 광학 활성 알코올과 반응시켜 부분 입체 이성질체 염 또는 에스테르와 같은 관능성 유도체의 혼합물을 얻고 이를 부분 입체 이성질체로 분리하고 이것을 적당한 통상의 방법으로 목적하는 에난티오머로 유리시킬 수 있다. 적합한 염기, 산 및 알코올의 예로는 스트리크닌, 신코닌 또는 브루신과 같은 광학 활성 알칼로이드 염기, 또는 D- 또는 L-(1-페닐)에틸아민, 3-피페콜린, 에페드린, 암페타민 및 유사하게 합성하여 얻을 수 있는 염기, 광학 활성 카르복실산 또는 술폰산, 예를 들면 퀴닌산, 또는 D- 또는 L-타르타르산, D- 또는 L-디-o-톨루일타르타르산, D- 또는 L-말산, D- 또는 L-만델산, 또는 D- 또는 L-캄포르술폰산, 또는 광학 활성 알코올, 예를 들면 보르네올 또는 D- 또는 L-(1-페닐)에탄올이 있다.
또한, 본 발명은 공정의 특정 단계에서 중간체로서 얻어질 수 있는 화합물이 출발 물질로서 사용되고 나머지 단계가 수행되거나, 또는 출발 물질이 염의 형태로 사용되거나, 특히 반응 조건하에서 형성되는 공정 형태에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화합물 (2R*,4S*)-N-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-(4-니트로-벤질)-피페리딘-4-일]-아세타미드를 포함하여, 본 발명의 화합물의 제조를 위해 특히 개발된 신규 출발 물질, 특히 필요한 경우 초기에 기술되어진 상기 일반식 (Ⅰ) 및 (IA)의 화합물을 생성하는 출발 물질, 그의 제조 방법 및 중간체로서의 그의 용도에 관한 것이다.
상기 일반식 (Ⅰ) 및 (IA)의 신규 화합물은 예를 들면, 장내, 예를 들면 경구 또는 비경구적 투여에 적합한, 무기 또는 유기, 고상 또는 액상, 제약상 허용되는 캐리어와 광학적으로 함께, 치료 유효량의 활성 성분을 포함하는 제약 조성물의 형태로 사용할 수 있다. 예를 들면, 희석제, 예를 들면 락토스, 덱스트로스, 사카로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및(또는) 윤활제, 예를 들면 실리카, 탈크, 스테아린산 또는 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트와 같은 그의 염, 및(또는) 폴리에틸렌 글리콜과 함께 활성 성분을 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐제가 사용된다.또한, 정제는 결합제, 예를 들면 규산 알루미늄 마그네슘, 옥수수, 귀리, 벼 또는 칡 전분과 같은 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및(또는) 폴리비닐피롤리돈, 및 필요한 경우, 붕해제, 예를 들면 전분, 아가, 알긴산 또는 그의 염, 예를 들면 알긴산나트륨, 및(또는) 비등 혼합물, 또는 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제가 포함될 수 있다. 상기 일반식 (Ⅰ) 및 (IA)의 신규 화합물은 비경구적 투여가능 조성물의 형태로 또는 주입액의 형태로 사용할 수 있다. 이러한 용액은 바람직하게는 예를 들면, 활성 성분을 그 자체로 또는 캐리어, 예를 들면 만니톨과 함께 포함하는 동결건조된 조성물의 경우에 사용하기 전에 제조할 수 있는 등장 수용액 또는 현탁액이다. 제약상 조성물은 삼투압 및(또는) 완충액을 조절하기 위해 멸균될 수 있고(있거나) 부형제, 예를 들면 방부제, 안정제, 습윤제 및(또는) 유화제, 용해제, 염을 포함할 수 있다. 필요한 경우, 추가의 제약상 활성 물질을 포함할 수 있는 문제의 제약 조성물은 그 자체로 공지된 방법으로, 예를 들면 통상의 혼합, 과립화, 당제화, 용해화 또는 동결건조법 수단에 의해 제조하고, 약 100 % 이하의 동결건조액의 경우, 활성 성분 약 0.1 내지 100 %, 특히 약 1 % 내지 약 50 %를 포함한다.
또한, 본 발명은 바람직하게는, 제약 조성물의 형태의 상기 일반석 (Ⅰ) 및 (IA)의 화합물의 용도에 관한 것이다. 복용량은 투여 양식, 종, 연령 및(또는) 각각의 상태와 같은 여러 인자에 따라 좌우될 수 있다. 투여되는 일일 복용량은 경구 투여의 경우, 약 0.25 내지 약 10 mg/kg이며, 체중이 약 70 kg인 온혈 동물의 경우, 복용량은 바람직하게는 약 20 mg 내지 약 500 mg이다.
다음의 실시예를 들어 본 발명을 예시하는데; 온도는 섭씨 온도 단위이고 압력은 mbar 단위이다.
실시예 1: (2R, 4S)-N-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-벤질-피페리딘-4-일]-퀴놀린-4-카르복스아미드
염화메틸렌 30 ml 중의 (2R,4S)-2-벤질-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-4-피페리딘아민 [EP 제532 456 A1, 실시예 38f] 4.16 g (9.67 mmol), 퀴놀린-4-카르복실산 1.84 g (10.6 mmol) 및 트리에틸아민 3 ml (21.3 mmol)의 용액에 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 2.95 g (11.6 mmol)을 0 ℃에서 가하고 빙욕을 10분 후 제거하였다. 반응 혼합물은 실온에서 4 시간 동안 교반한 다음 염화메틸렌으로 희석시켰다. 유기상은 10 % 수성 시트르산 및 1 N 탄산 칼륨 용액으로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발에 의해 건조 농축시켰다. 조 생성물은 실리카겔 상에서 염화메틸렌/아세톤(7:3)을 사용하여 크로마토그래피하였다. 표제 화합물은 염화메틸렌/에테르/헥산으로부터 백색 결정의 형태로 결정화시켰다. 융점: 187 ℃; TLC: 염화메틸렌/아세톤 (7:3) Rf= 0.48, FD-MS: M+= 585; [알파]D = + 9.9 (c = 1, 염화메틸렌); 분석: 이론치: C = 63.59 %, H = 4.30 %, N = 7.18%, F = 19.47 %, 실측치: C = 63.50 %, H = 4.40 %, N = 7.16 %, F = 19.45 %.
실시예 2: (2R,4S)-N-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-벤질-피페리딘-4-일]-퀴나졸린-4-카르복스아미드
실시예 1과 유사하게, 염화메틸렌 5 ml 중의 (2R,4S)-2-벤질-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-4-피페리딘아민 252 mg (1.45 mmol)을 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 368 mg (1.45 mmol), 트리에틸아민 440 mg (4.35 mmol) 및 퀴나졸린-4-카르복실산 566 mg (1.32 mmol)과 반응시켰다. 표제 화합물은 백색 결정의 형태로 얻었다. 융점: 92-172 ℃; TLC: 헥산/에틸 아세테이트(1:1) Rf= 0.37, FD-MS: M+= 586; [알파]D = + 1.3 (c = 0.98, 염화메틸렌).
실시예 3: (2R,4S)-N-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-(4-클로로-벤질)-피페리딘-4-일]-퀴놀린-4-카르복스아미드
염화메틸렌 10 ml 중의 퀴놀린-4-카르복실산 클로라이드 하이드로클로라이드[Goyard J, Cure G, Fouquet A, Teulon JM, Delchambre C, Cloarec A, Eur. J. Med. Chem., 1992년, 제27권, 제977면] 0.915 g (4.01 mmol)의 용액에 염화메틸렌 3 ml 중의 (2R,4S)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-(4-클로로벤질)-피페리딘-4-아민 1.70 g (3.65 mmol) 및 트리에틸아민 1.5 ml (10.96 mmol)의 용액을 0 ℃에서 적가하였다. 15시간 후, 추가로 퀴놀린-4-카르복실산 클로라이드 하이드로클로라이드 228 mg (1.0 mmol) 및 트리에틸아민0.1 ml (1.0 mmol)을 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 1 N 염산을 첨가한 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상은 1 N 수산화나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물은 톨루엔으로부터 결정화시키고 표제 화합물은 백색 결정의 형태로 얻었다. 융점: 204-207 ℃ (상 전이 135-140 ℃); TLC: 에틸 아세테이트: Rf= 0.48, FD-MS: M+= 619 (621).
예를 들면, 출발 물질은 다음과 같이 제조할 수 있다.
a) N-[1-(4-클로로-벤질)부트-3-에닐]-N-에톡시메틸-카르밤산 메틸 에스테르
무수 테트라히드로푸란 [THF] 중의 수소화나트륨 (무기유 중의 80 %, 333 mmol) 10.0 g의 현탁액을 아르곤 분위기하에 가열 환류시켰다. 이 용액에 무수 THF 50 ml 중의 [1-(4-클로로벤질)-부트-3-에닐]-카르밤산 메틸 에스테르[McCarty FJ, Rosenstock PD, Paolini JP, Micucci DD, Ashton L, Bennetts WW, J. Med. Chem, 1968년, 제11권 (제3호), 제534면] 60.5 g (238 mmol)의 용액을 1 시간 동안에 적가하였다. 그 다음, 이 혼합물을 가스 방출이 가라앉을 때까기 2시간 동안 비등 환류시켰다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 클로로메틸 에틸 에테르를 반응 온도가 5 ℃를 초과하지 않는 방식으로 적가하였다. 그 다음, 혼합물을 25 ℃로 서서히 가열하고 12 시간 동안 교반하여 반응을 완결지었다. 과량의 수소화나트륨을 물 1 ml로 조심스럽게 제거한 후 물을 더 첨가하였다. 상을 분리하고 수상을 다시 tert-부틸 메틸 에테르로 추출하였다. 혼합한 유기상을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 농축시켰다. 조 생성물은 0.1 mbar에서 증류시켰고 비등 범위는 120-125 ℃이었다. TLC: 에틸 아세테이트/헥산 (1:6) Rf= 0.34, FD-MS: M+= 311 (313).
b) (2R*,4S*)-4-아세틸아미노-2-(4-클로로-벤질)-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르
-40 ℃에서, 아세토니트릴 500 ml에 클로로술폰산 20.6 ml (308 mmol)을 도입하였다. 아세토니트릴 50 ml 중의 N-[1-(4-클로로-벤질)-부트-3-에닐]-N-에톡시메틸 카르밤산 메틸 에스테르 48.0 g (154 mmol)의 용액을 반응 온도가 -10℃를 초과하지 않는 방식으로 적가하였다. 그 다음, 혼합물을 -15 ℃에서 20분 동안 교반한 후, 2 N수산화나트륨 용액 370 ml 및 10 % 탄산수소나트륨 수용액 100 ml를 반응에 첨가하였다. 상을 분리한 다음 수상을 톨루엔으로 2회 추출하였다. 혼합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 톨루엔으로부터 결정화시키고 표제 화합물을 백색 결정의 형태로 얻었다. 융점: 169-170 ℃. TLC: 염화메틸렌/메탄올/진한 암모니아 (90:9:1) Rf= 0.42, FD-MS: M+= 325.
c) (2R*,4S*)-N-[2-(4-클로로-벤질)-피페리딘-4-일]-아세타미드
(2R*,4S*)-4-아세틸아미노-2-(4-클로로-벤질)-피페리딘-1-카르복실산 메틸
에스테르 (30.0 g, 92.3 mmol)에 아세트산 중의 33 % 브롬화수소 51.8 ml를 가하였다. 16시간 후, 이 혼합물에 물 200 ml를 첨가한 후, 톨루엔으로 2회 세척하였다. 수상을 염기성으로 하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 탄산칸륨 상에서 건조시키고 회전 증발기를 사용하여 증발 농축시켰다. 표제 화합물은 EtOH/에틸 아세테이트로부터 하이드로클로라이드의 형태로 결정화시켰다. 융점: 288-289 ℃. TLC: 염화메틸렌/메탄올/진한 암모니아 (90:9:1) Rf= 0.17, FD-MS: (M+1)+= 267.
d) (2'S,2R,4S)-아세트산 2-[4-아세틸아미노-2-(4-클로로-벤질)-피페리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐-에틸 에스테르
2 N 수산화나트륨 용액 34 ml, 10 % 탄산수소나트륨 수용액 150 ml 및 염화메틸렌 50 ml에 라세미체 N-[2-(4-클로로-벤질)-피페리딘-4-일]-아세타미드 하이드로클로라이드 (20.5 g, 67.6 mmol)을 0 ℃에서 격렬히 교반하면서 도입하였다. 여기에 S(+)-0-아세틸-만델산 클로라이드 [Pracejus G, Ann., 1959년, 제622권, 제10면] (14.9 g, 70 mmol)을 1 시간 동안에 적가하였다. 그 다음, 혼합물을 +4℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 회전 증발기를 사용하여 증발 농축시켰다. 표제 화합물은 염화메틸렌/tert-부틸 메틸 에테르로부터 2회 결정화한 후 순수 부분 입체 이성질체의 형태로 단리시켰다. 융점: 209-211 ℃. TLC: 염화메틸렌/이소프로판올 (9:1) Rf= 0.65, FD-MS: M+= 443. [알파]D = + 77.5° (c = 1, 염화메틸렌).
모액은 주로 비결정 부분 입체 이성질체 (2'S,2S,4R)-N-[2-[4-클로로-벤질)-1-(아세톡시-페닐-아세틸)피페리딘-4-일]-아세타미드를 포함한다. TLC: 염화메틸렌/이소프로판올 (9:1) Rf= 0.70.
e) (2R,4S)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-(4-클로로-벤질)-피페리딘-4-아민
6 N 염산 370 ml 중에서 (2'S,2R,4S)-아세트산 2-[4아세틸아미노-2-(4-클로로-벤질)-피페리딘-1-일]-2-옥소-1-페닐-에틸 에스테르 (37.4 g, 84,5 mmol)을 2일 동안 비등 환류시켰다. 냉각 후, 혼합물을 수산화나트륨 고체로 염기성으로 하고염화메틸렌으로 추출하였다. 합한 유기상을 탄산칼륨 상에서 건조시키고 회전 증발기를 사용하여 증발 농축시켰다. 거의 순수한 (2R,4S)-2-(4-클로로-벤질)-피페리딘-4-아민 (19.0 g, 84.5 mmol, 100 %)로 구성되는 잔류물에 벤즈알데히드 8.5 ml (84.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물은 톨루엔 150 ml를 가지고 회전 증발기를 사용하여 2회 농축시켰다. 유상 잔류물을 염화메틸렌 180 ml 및 트리에틸아민 15.3 ml (110 mmol)에 용해시키고 10 ℃로 냉각시켰다. 비스-트리플루오로 메틸벤조일 클로라이드 (25.7 g, 92.9 mmol)을 15분에 걸쳐서 적가한 다음 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반시켜 반응을 완결시켰다. 이 반응 혼합물에 1 N 염산 250 ml를 첨가하고 염화메틸렌을 회전 증발기를 사용하여 감압하에 제거하였다. 2개의 균질상이 형성될때까지 헥산 및 에탄올을 첨가하였다. 유기상을 분리하고 모든 벤즈알데히드가 제거될 때까지 계속해서 헥산으로 세척하였다. 혼합물을 수산화나트륨 고체로 염기성으로 하고 염화메틸렌으로 반복해서 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 회전 증발기를 사용하여 증발 농축시켰다. 표제 화합물은 tert-부틸 메틸 에테르/헥산으로부터 결정화하여 백색 결정의 형태로 얻었다. 융점: 79-81 ℃. TLC: 염화메틸렌/메탄올/진한 암모니아 (90:9:1) Rf= 0.21, FD-MS: (M+1)+= 465. [알파]D = - 12.7 ° (c = 1, 염화메틸렌).
실시예 4: (2R,4S)-N-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-(4-클로로-벤질)-피페리디닐]-퀴나졸린-4-카르복스아미드
메탄올에 퀴나졸린-4-카르복실산 (0.238 g, 1.25 mmol, [5])의 암모늄염을 용해시키고 여기에 트리에틸아민 1 ml를 첨가하였다. 이 용액을 회전 증발기를 사용하여 농축시켰다. 이 과정을 2회 반복하고 퀴나졸린-4-카르복실산의 트리에틸암모늄염을 유상물의 형태로 얻었는데, (2R,4S)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-(4-클로로-벤질)-피페리딘-4-아민 0.465 g (1.0 mmol) 및 트리에틸아민 0.175 ml와 함께 염화메틸렌 10 ml에 용해시켰다. 그 다음, 0 ℃에서, 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 0.316 g (1.25 mmol)을 첨가하고 10 분 후 빙욕을 제거하였다. 반응 혼합물은 실온에서 4 시간 동안 교반한 다음 에틸아세테이트로 희석시켰다. 유기상은 10 % 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발에 의해 건조 농축시켰다. 조 생성물은 에틸 아세테이트/헥산 (1:2)를 사용하여 크로마토그래피하였다. 표제 화합물은 에틸 아세테이트/헥산으로부터 백색 결정의 형태로 결정화시켰다. 융점: 118-120 ℃: TLC: 에틸 아세테이트/헥산 (1:1) Rf= 0.42, FD-MS: M+= 620; [알파]D = -15.7 (c = 1, 염화메틸렌); 분석: 이론치: C = 58.03 %, H = 3.73 %, N = 9.05 %, 실측치:C = 57.9%, H =3.7%, N=8.9%.
실시예 5: (2R,4S)-N-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-(4-클로로-벤질)-피페리디닐]-이소퀴놀린-1-카르복스아미드
실시예 1과 유사하게, 염화메틸렌 8 ml 중의 (2R,4S)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-(4-클로로-벤질)-피페리딘-4-아민 0.30 g (0.64 mmol)을 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 0.18 g (0.71 mmol), 트리에틸아민 0.18 ml (1.30 mmol) 및 이소퀴놀린-1-카르복실산 0.112 g (0.64 mmol)과 반응시켰다. 조 생성물은 에틸 아세테이트/헥산 (1:3)을 사용하여 크로마토그래피하였다. 표제 화합물은 에틸 아세테이트/헥산으로부터 백색 결정의 형태로 결정화시켰다. 융점: 112-113 ℃: TLC: 에틸 아세테이트/헥산 (1:2) Rf= 0.30, FD-MS: M+= 619 (621); [알파]D = -11.3 (c = 1, EtOH); 분석: 이론치: C = 60.06 %, H = 3.90%, N = 6.78 %, 실측치: C = 61.0 %, H = 4.5 %, N = 6.4 %.
실시예 6: (2R,4S)-N-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-(4-니트로-벤질)-피페리디닐]-퀴나졸린-4-카르복스아미드
실시예 4와 유사하게, 염화메틸렌 5 ml 중의 (2R*,4S*)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-(4-니트로-벤질)-피페리딘-4-아민 0.14 g (0.29 mmol)을 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 0.083 g (0.32 mmol), 트리에틸아민 0.11 ml (0.75 mmol) 및 퀴나졸린-4-카르복실산의 암모늄염 [Armarego WLF and Smith JIC, J. Chem. Soc. (B), 1967년, 449] 0.058 g (0.30 mmol)과 반응시켰다.
조 생성물은 에틸 아세테이트/헥산 (1:3)을 사용하여 크로마토그래피하였다. 표제 화합물은 에틸 아세테이트/헥산으로부터 백색 결정의 형태로 결정화시켰다.융점: 112-113 ℃; TLC: 염화메틸렌/메탄올 (19:1) Rf= 0.55, FD-MS: M+= 631.
예를 들면, 출발 물질은 다음과 같이 제조할 수 있다.
a) [1-(4-니트로-벤질)부트-3-에닐]-카르밤산 벤질 에스테르
톨루엔 중의 트리에틸아민 (5.6 ml, 40.0 mmol) 및 벤질 알코올 (5.18 g, 48.0 mmol)의 존재하에, 2-(4-니트로-벤질)-펜트-4-에네카르복실산 [2-(4-니트로-벤질)-펜트-4-에노산은 2-(4-클로로-벤질)-펜트-4-에노산과 유사하게 제조됨, 문헌 (J. Med. Chem, 1968년, 제11권 (제3호), 제534 페이지) 참조.] (9.3 g, 40.0 mmol)에 인산 디페닐 에스테르 아지드 11.55 g (42.0 mmol)을 50 ℃에서 가하였다. 20분 후, 온도가 서서히 증가한 다음 혼합물을 3시간 동안 환류하에 유지시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 1 N 수산화나트륨 용액으로 2회, 1 N 염산으로 2회 및 염수로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 회전 증발기를 사용하여 증발 농축시켰다. 조 생성물을 톨루엔/헥산으로부터 결정화시킨 후, 표제화합물을 백색 결정의 형태로 얻었다. 융점: 94-95 ℃. TLC: 에틸 아세테이트/헥산 (1:3) Rf= 0.22.
b) N-[1-(4-니트로-벤질)-부트-3-에닐]-N-에톡시메틸-카르밤산 벤질 에스테르
50 % 수산화나트륨 수용액 10 ml, 염화메틸렌 25 ml 및 벤질트리부틸암모늄클로라이드 130 mg (0.4 mmol)의 혼합물을 5-10℃에서 격렬하게 교반하였다. 1-(4-니트로벤질)-부트-3-에닐]-카르밤산 벤질 에스테르 (6.8 g, 20.0 mmol)을 첨가한 후, 클로로메틸에틸 에테르 2.64 g (28 mmol)을 2 시간에 걸쳐서 적가하였다. 그 다음, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 얼음 및 물로 희석시키고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기상은 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발에 의해 건조 농축시키고 실리카겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트 (10:1)을 사용하여 크로마토그래피하였다. 표제 화합물을 무색 유상물의 형태로 얻었다. TLC: 에틸 아세테이트/헥산 (1:3) Rf= 0.41, FD-MS: M+= 398.
c) (2R*,4S*)-4-아세틸아미노-2-(4-니트로-벤질)-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르
실시예 3b와 유사하게, N-[1-(4-니트로-벤질)-부트-3-에닐]-N-에톡시-메틸-카르밤산 벤질 에스테르 5.0 g (12.6 mmol)을 아세토니트릴 중의 클로로술폰산 1.77 g (25.2 mmol)과 반응시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 (염화메틸렌/메탄올 (95:5)) 표제 화합물을 무색 수지의 형태로 얻었다. TLC: 염화메틸렌/메탄올 (9:1) Rf= 0.40, FD-MS: (M+H)+= 412.
d) (2R*,4S*)-N-[2-(4-니트로-벤질)-피페리딘-4-일]-아세타미드
(2R*,4S*)-4-아세틸아미노-2-(4-니트로-벤질)-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (2.65 g, 6.45 mmol)에 진한 염산을 가하고 혼합물을 55 ℃에서 2 시간동안 가스를 방출시키면서 가열하였다. 반응 혼합물을 헥산으로 2회 세척하고 회전 증발기를 사용하여 감압하에서 증발 건조시켰다. 표제 화합물은 결정화수 3분자를 함유하는 백색 결정의 형태로 하이드로클로라이드로서 얻었다. 융점: > 250 ℃. TLC: 염화메틸렌/메탄올/진한 암모니아 (90:9:1) Rf= 0.29.1H-NMR (200 MHz, D2O): δ 8.26 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 4.26-4.17 (m, 1H), 3.90-3.72 (m, 1H), 3.40-3.02 (m, 4H), 1.99 (s, 3H), 2.06-1.75 (m, 4H).
e) (2R*,4S*)-N-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-(4-니트로-벤질)-피페리딘-4-일]-아세타미드
염화메틸렌 20 ml 및 10 % 탄산수소나트륨 수용액 20 ml 중의 (2R*,4S*)-N-[2-(4-니트로-벤질)-피페리딘-4-일]-아세타미드 2.50 g (9.0 mmol)의 교반 현탁액에 3,5-비스-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드 2.49 g (9.0 mmol)을 0-5 ℃에서 1 시간 동안에 가하였다. 그 다음, 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 유기상은 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발에 의해 건조 농축시키고 실리카겔 상에서 염화메틸렌/메탄올을 사용하여 크로마토그래피하였다. 표제화합물을 황색 수지의 형태로 얻었다. TLC: 염화메틸렌/메탄올/진한 암모니아 (90:9:0.5) Rf= 0.45.1H-NMR (200 MHz, D2O): 로타머릭 혼합물, δ 8.28-7.08 (m, 7H), 5.41 (br d, NH), 5.36-5.20 (m, 0.5H), 4.87-4.73 (m, 0.5H), 4.51-4.30 (m, 1H), 4.00-3.82 (m, 0.5H), 3.60-2.85 (m, 3.5H), 1.98 (s, 3H), 2.30-1.92 (m, 2H), 1.62-1.22 (m, 2H).
f) (2R*,4S*)-N-아세틸-N-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-(4-니트로-벤질)-피페리딘-4-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
톨루엔 25 ml 중의 (2R*,4S*)-N-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-(4-니트로-벤질)-피페리딘-4-일]-아세타미드 6.9 g (13.34 mmol), 4-N,N-디메틸아미노피리딘 1.62 g (13.34 mmol) 및 트리에틸아민 2.02 g (20.0 mmol)의 50 ℃ 교반 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 5.32 g (24.0 mmol)을 조금씩 가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 50 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 묽은 염산으로 pH 3까지 세척시킨 다음 염수로 세척하였다. 유기상은 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발에 의해 건조 농축시키고 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (헥산/에틸 아세테이트 2:1). 표제 화합물을 황색 고상물의 형태로 얻었다. TLC: 에틸 아세테이트/헥산 (1:2) Rf= 0.40. FD-MS: M+: 617.
g) (2R*,4S*)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-(4-니트로-벤질)-피페리딘-4-아민
불활성 가스 분위기하에 헥산 (1.6 M) 중의 n-부틸리튬 0.04 ml (0.06 mmol)의 교반 용액에 메탄올 5 ml 중의 (2R*,4S*)-N-아세틸-N-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-(4-니트로-벤질)-피페리딘-4-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 200 mg (0.32 mmol)의 용액을 가하였다. 1 시간 후, 아세트산 5 mg (0.08 mmol)을 첨가하고 혼합물을 증발시켜 건조 농축시켰다. 잔류물을 염화메틸렌 2 ml 및 트리플루오로아세트산 1.2 ml에 용해시키고 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염화메틸렌으로 희석시키고, 2 N 수산화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상은 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 건조 농축시켰다. 표제 화합물을 베이지색 발포물의 형태로 얻었다. TLC: 디클로로메탄/메탄올/진한 암모니아 (90:9:0.5) Rf= 0.38.1H-NMR (200 MHz, D2O): 로타머릭 혼합물. δ 8.28-8.08 (m, 2H), 7.94-7.79 (m, 1H), 7.60-7.40 (m, 2H), 7.21-7.02 (m, 2H), 5.40-5.22 (m, 0.5H), 4.85-4.68 (m, 0.5H), 4.00-3.86 (m, 0.5H), 3.56-3.00 (m, 3H), 2.82-2.70 (m, 0,5H), 2.20-1.86 (m, 2H), 1.6-1.2 (m, 2H).
실시예 7: 각각 (2R,4S)-N-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-벤질-피페리딘-4-일]-퀴놀린-4-카르복스아미드 또는 그의 염, 예를 들면 그의 하이드로클로라이드 50 mg을 포함하는 정제는 다음과 같이 제조할 수 있다.
조성 (10,000 정제)
활성 성분을 락토스 및 감자 전분 292 g과 혼합하고 혼합물을 젤라틴의 에탄올성 용액으로 습윤시키고 체를 통해 과립화시켰다. 건조 후, 감자 전분의 나머지, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 및 이산화규소를 혼합하고 혼합물을 압축하여 정제를 형성하였는데, 각각 중량이 145.0 mg이고 50.0 mg의 활성 성분을 포함하였으며; 정제는 필요한 경우 복용량의 미세 조절을 위해 깨뜨리는 노치가 제공될 수 있다.
실시예 8: 각각 (2R,4S)-N-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-벤질-피페리딘-4-일]-퀴놀린-4-카르복스아미드 또는 그의 염, 예를 들면 그의 하이드로클로라이드 100 mg을 포함하는 필름 코팅 정제는 다음과 같이 제조할 수 있다.
조성 (1,000 필름 코팅 정제)
활성 성분, 락토스 및 옥수수 전분 40 g을 혼합하고 (가열하면서) 옥수수 전분 15 g 및 물로부터 제조한 페이스트로 습윤시키고 과립화시켰다. 과립을 건조시키고, 옥수수 전분의 나머지, 탈크 및 칼슘 스테아레이트를 첨가하고 과립과 혼합하였다. 혼합물을 압축하여 정제 (중량: 280 mg)을 형성한 다음, 염화메틸렌 중의 히드록시프러필메틸셀룰로스 및 셀락의 용액으로 필름 코팅하였으며 필름 코팅 정제의 최종 중량은 283 mg이었다.
실시예 9: 활성 성분, 예를 들면, (2R,4S)-N-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-벤질-피페리딘-4-일]-퀴놀린-4-카르복스아미드 또는 그의 염, 예를 들면 그의 하이드로클로라이드 100 mg을 포함하는 경질 젤라틴 캡슐은 다음과 같이 제조할 수 있다.
조성 (1,000 캡슐)
소듐 라우릴 설페이트를 0.2 mm 메쉬 크기의 체를 통해 동결건조된 활성 성분에 가하였다. 2가지 성분을 친밀하게 혼합하였다. 그 다음, 먼저 락토스를 0.6 mm 메쉬 크기를 통해 첨가한 다음 미정질 셀룰로스를 0.9 mm 메쉬 크기를 통해 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 10 분 동안 다시 친밀하게 혼합하였다. 최종적으로 마그네슘 스테아레이트를 0.8 mm 메쉬 크기의 체를 통해 첨가하였다. 3 분 동안 더 혼합한 후, 크기 0의 경질 젤라틴 캡슐을 각각 생성된 배합물 390 mg 으로 채웠다.
실시예 10: 상기 실시예 7 내지 9에 기술된 방법과 유사한 방법으로, 상기 제조 실시예들 중의 하나에 따라 상기 일반식 (Ⅰ) 또는 (IA)의 상이한 화합물 또는 그의 염을 포함하는 제약 조성물을 제조하는 것도 가능하다.

Claims (6)

  1. 하기 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염.
    상기 식 중,
    X 및 Y는 각각 독립적으로 N 및(또는) CH이고, 고리 A는 비치환되거나, 또는 C1-C7알킬, C1-C7알콕시, 할로겐, 니트로 및 트리플루오로메틸로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환체에 의해 일- 또는 다-치환되는 것이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 일반식 (IA)의 화합물 및 그의 염.
    상기 식 중,
    X는 CH 또는 N이고, Y는 N이며, Z는 수소, 할로겐 또는 니트로이다.
  3. 제2항에 있어서, X는 N 또는 CH이고, Y는 N이며, Z는 할로겐인 일반식 (IA)의 화합물 또는 그의 염.
  4. (2R,4S)-N-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-벤질-피페리딘-4-일]-퀴놀린-4-카르복스아미드,
    (2R,4S)-N-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-벤질-피페리딘-4-일]-퀴나졸린-4-카르복스아미드,
    (2R,4S)-N-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-(4-클로로-벤질)-피페리딘-4-일]-퀴놀린-4-카르복스아미드,
    (2R,4S)-N-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-(4-클로로-벤질)-피페리디닐]-퀴나졸린-4-카르복스아미드,
    (2R,4S)-N-[1-(3,5-비스-트리플루오로메릴-벤조일)-2-(4-클로로-벤질)-피페리디닐]-이소퀴놀린-1-카르복스아미드 및
    (2R,4S)-N-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일)-2-(4-니트로-벤질)-피페리디닐]-퀴나졸린-4-카르복스아미드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약
    상 허용되는 염을 포함하는 편두통, 불안 상태, 구토, 정신분열병 및 울병과 같은 중추 신경계 질환, 파킨슨병과 같은 운동성 질환, 류머티스성 관절염, 홍채염 및 결막염과 같은 염증 질환, 천식 및 만성 기관지염과 같은 호흡기 질환, 궤양성 대장염 및 크론병과 같은 위장계 질환, 및 고혈압증으로 구성되는 군으로부터 선택되는 물질 P에 의해 유발되는 질환 치료용 제약 조성물.
  6. a) 하기 일반식 (IIa)의 화합물을 하기 일반식 (IIb)의 화합물 또는 그의 염과 반응시키거나, 또는
    (식 중, X 및 Y는 제1항에서 정의된 바와 같고, 고리 A는 비치환되거나 또는 제1항에서 기술된 바와 같이 치환됨)
    (식 중, Q1은 유리 또는 에테르화 히드록시 또는 반응성 에스테르화 히드록시 또는
    b) 하기 일반식 (IIIa)의 화합물을 하기 일반식 (IIIb)의 화합물 또는 그의 염과 반웅시키고,
    (식 중, 고리 A는 비치환되거나 또는 제1항에 기술된 바와 같이 치환됨)
    (식 중, X 및 Y는 제1항에 정의된 바와 같고, Q1은 유리 또는 에테르화 히드록시, 또는 반응성 에스테르화 히드록시 또는
    필요한 경우, 이 방법에 의해 얻을 수 있는 이성질체 혼합물을 분리시키고,목적하는 이성질체를 단리시키고(거나) 이 방법에 의해 얻을 수 있는 유리 화합물 (Ⅰ) 또는 (IA)를 염으로 전환시키거나 또는 이 방법에 의해 얻을 수 있는 화합물 (Ⅰ) 또는 (IA)의 염을 유리 화합물 (Ⅰ) 또는 (IA) 또는 상이한 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법.
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