TW397825B - Aroyl-piperidine derivatives - Google Patents

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TW397825B
TW397825B TW084110255A TW84110255A TW397825B TW 397825 B TW397825 B TW 397825B TW 084110255 A TW084110255 A TW 084110255A TW 84110255 A TW84110255 A TW 84110255A TW 397825 B TW397825 B TW 397825B
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Silvio Dr Ofner
Siem Jacob Dr Veenstra
Walter Dr Schiling
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Novartis Ag
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Description

A7 B7 五、發明説明（） 本發明有關新穎的化學式(I)之Ν·(3,5_雙-三氟甲-苄醯>2-苄~4-(吖萘醯胺>六氫吡啶
經濟部中央標準局員工消費合作社印家 (式(I)中X及Υ各自獨立，爲Ν及/或CH及環Α爲未被取代 或被由低級烷基、低級烷氧基、鹵素、硝基及三氟甲基組 成之一組中選出之取代基所單-或多-取代）及其鹽、其用 途、其製備方法及含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽 之醫藥組成物。 化學式I之化合物可以鹽，特別是醫藥上可接受之鹽的 形式存在。酸加成鹽可用六氫吡啶環之鹸性中心生成。適 合作爲酸成份者爲，例如，強無機酸，像礦物酸（例如硫 酸、磷酸（例如正磷酸））、氫鹵酸（例如鹽酸）、或強 有機羧酸，像未被取代之或被取代之低級烷羧酸（例如鹵 基·取代之低級烷羧酸（例如醋酸或三氟醋酸））、或飽和 或不飽和之二羧酸（例如草酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯 二酸、反丁烯二酸、酞酸或對酞酸）、或羥羧酸（例如抗 壞血酸、羥乙酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸）、胺 基酸（例如天冬胺酸或麩胺酸）、或苯甲酸、或有機磺 酸’像未被取代之或被取代之低級烷磺酸（例如鹵基_取代 之低級院碌酸（例如甲磺酸））、或未被取代之或被取代 ---------Γ 丨装------訂-----(線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中關*標準（CNS )⑽秘（2丨公廣.） -4- 經濟部中央標準扃貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 之芳磺酸（例如低級烷基-取代之芳磺酸（例如對甲苯磺 酸））。亦包括不適於醫療用途之鹽，此種鹽可用於，例 如，單離或純化化學式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 只有醫藥上可接受之無毒性鹽可用於醫療上，所以那些鹽 爲較偏愛者。 由於本發明之化合物有至少兩個光學活性碳原子，因 此它們可以立體異構物、立體異構混合物形式及（實質 上）純非鏡像異構物形式存在。本發明亦有關相當之立體 異構物。 較優先選用者爲其中之環A爲被取代之化學式I之化合 物。 除非另有定義，否則上文及下文中使用之一般名詞具 有以下規定之意義。 ”低級'一詞代表如是定義之基及化合物各有1到7個 (含），較適宜者爲1到4個（含）碳原子 低級烷基爲，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、 正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基或一相當戊基、己 基或庚基自由基。較偏愛者爲CVG烷基。 低級烷氧基爲，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、 異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧 基或一相當戊氧基、己氧基或庚氧基自由基。較偏愛者爲 CrC^氧基。 鹵素特別爲原子序高至35 (含）之鹵素，即氟、氯或 溴，亦包括碘。較偏愛者爲氯。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2]0X297公釐） ---------f -裝------訂-------〈線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 物質P爲天然存在之速激肽群之十一肽。其產生於哺乳 動物中且藥理上用作一神經肽。物質P在各種病症中扮演一 重要角色，例如在疼痛症狀之情況，在偏頭痛中及在某些 中樞神經系統之病症中，像焦慮性神經病、嘔吐、精神分 裂症及抑鬱症，及在某些運動神經病症中，像巴金生氏 病，亦在發炎疾病中，像風濕性關節炎、虹膜炎及結合膜 炎，在呼吸器官疾病中，像氣喘及慢性支氣管炎，在胃腸 病中，像潰瘍性結腸炎及克隆氏病，及在高血壓中。 在促進物質P-顔抗劑領域之發展上及，例如，發現具有 一顯著的活體內活性之適合物質P-頡抗劑及提高其生物利用 價値以及改良其化學安定性之廣大範圍上已作了許多的工 作。 廣泛的藥理硏究已證明本發明之化合物及其鹽能頡抗 物質p至一特別適宜之程度，因此可抑制物質p誘發之徵 狀。 物質P-額抗效果可，如下所示，使用專技人士已知之試 驗方法證實。此頡抗效果係在體外及活體內觀察。例如， 物質P在人類星細胞瘤細胞中誘發生成之磷酸肌醇，在體外 能被化學式I及IA之化合物及其醫藥上可接受之鹽頡抗。已 發現到從大約1塵摩爾起之1C»値。一適合之檢測該抑制之 試驗模式爲’例如，李等人(Lee，C.M. etal.)在J. Neurochent 59, 406^414(1992)中描述之試驗方法。 此外，在依照 H. Bittiger，Ciba Foundation Symposium 91, 196-199 (1982)之放射受體分析中，3h_物質？與牛視網膜之結合係用 I I I 1 — 人 .裝 I I n n ϋ ^ t— n n n n ^ 紙 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -6- 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝 A7 _—____B7_五、發明説明（） 大約1塵摩爾之ic5()値抑制。例如，下列之體外1(：5()値係自實 施例3、4及5之目標化合物測得，各爲·· 7塵摩爾-6塵摩爾-6.9塵摩爾。 在沙鼠骨盆入口直徑處注射物質P甲酯會產生行爲改 變。該效應可在口服化學式I及IA之化合物及其鹽後在活體 內受到抑制。使用之試驗方法爲法索特等人(A. Vassoutetal.) 之方法，其發表在"Substance P and Related Peptides: Cellular and Moleucular Physiology" Congress in Worchester，Mass.，in 1990。在該方 法中，得到口服大約0.1毫克/公斤之ED5。値，證實其在治 療中樞神經系統病症上之效用。 在活體內，使用 Lundberg et al.，Proc. Nat. Acad. Sci. (USA)翌， 1120-1124之實驗程序，化學式I及IA之化合物及其鹽以大約 1.0毫克/公斤靜脈注射劑量抑制因迷走神經誘發之支氣管 痙攣，證實其適用於治療氣喘。 此與歐洲專利申請案公告案號532456A1揭露之相當化合 物比較，本發明之化合物不僅具有明顯地較好的活體內活 性，亦展現實質上較大的化學安定性（例如對氧而言）及 提高其口服之生物利用價値。 因此，依照本發明製備之化學式I及IA之物質P·顔抗劑 及其醫藥上可接受之鹽明顯地適用於醫療上文所列之病理 徵狀。 本發明亦有關藉由服用一有效醫療量之化學式I或IA之 化合物或其醫藥上可接受之鹽，而治療物質P誘發之病症之 方法。 11 n n n ΙΛΛ •裝— II I I I 訂— — I I |( 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙依尺度適用中國國家榡準（C.NS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（） 本發明亦有關化學式I或IA之化合物或其醫藥上可接受 之鹽在製備用來治療物質P誘發之病症之藥物上之用途。 本發明亦有關化學式I或IA之化合物或其鹽作爲生化工 具之用途，例如用於鑑定及可能描繪出另外之有效的物質P-頡抗劑。 本發明特別有關化學式IA之化合物及其鹽
式IA中X爲CH或N及Y爲N，及Z爲氫、鹵素或硝基。 本發明尤其是有關式IA中之X爲N或CH及Y爲N，及Z 爲鹵素（像氯）之化合物及其鹽。 本發明特別有關實施例中提到之也學式I之化合物及其 本發明亦有關製備本發明化合物之方法。那些方法包 括： a)將一化學式(Ha)之化合物 --------A*裝------訂-----( 银 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -8- 五、發明説明（ A7 B7
m (式(Ila)中X及Y如上定義及環A爲未被取代或如上述地被 取代）與一化學式Hb之化合物
(nb) (式(Ilb)*^爲自由或醚化之羥基’像羥基、低級烷氧基或 未被取代或被取代之苯氧基，或爲反應性酯化羥基’像鹵 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 素，特別是氯，或一化學式 鹽反應；或 b)將一化學式(ma)之化合物
之自由基）或其
(Ma) ---------^ -裝------訂-----f'綵 〈請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（） (式(Ilia)中環A爲未被取代或如上述地被取代）與一化學式 ΠΠ)之化合物
(fflb) (式fflb中X及γ如上定義及Ql爲自由或醚化之羥基，像羥 基、低級烷氧基或未被取代或被取代之苯氧基，或爲反應 性醋化羥基，像鹵素，特別是氯，或一化學式
經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 之自由基）或其鹽反應； 及’需要時，分離由此方法製得之異構物混合物及單離所 希rM之異構物及/或將由此方法製得之自由化合物I或IA轉 鹽’或將由此方法製得之化合物〗或从之鹽轉化成自由 化合物I或IA或轉化成不同之鹽。 具有至少一個鹼性中心之起始原料（例如那些化學式 na或ma之化合物）之鹽爲相當之酸加成鹽，而具有一酸基 之起始原料（例如那些化學式Hb或mb之化合物）之鹽爲與 驗生成之鹽，在如上述之每一情況中都與化學式I及IA之相 當鹽有關。 &上文及下文之變化方法中描述之反應係利用本質上 已知之方法進行，例如在不使用或，通常，使用一適當溶 劑或稀釋劑或其混合物下進行，需要時，反應在冷卻、室 溫或加熱下進行，例如在一從大約-80°C至反應介質之沸騰 (..裝 訂 H ( 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） •10- A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 五、發明説明（） 溫度，較適宜者爲從大約-10°c至大約+200°c之溫度範圍內 進行，及，必要時，在一密封容器中，在壓力下，在一情 性氣壓下及/或在無水狀態下進行。 變化方法a)及b)= 生成醯胺鍵之縮合反應可利用本質上已知方法進行， 例如描述在標準著作，像 Houben-Weyl，"Methoden der organischen Chemie", 4th edition, Volume 15/11, Georg Thieme Verl^, Stuttgart 1974 ' "The Peptides" (E. Gross and J. Meieohofer, eds.), Volumes 1 and 2, Academic Press, London and New Yorkj 1979/1980 或 M. Bodanszky，"Principles of Peptide Synthesis' Springer-Verlafe Berlin 1984 中之方法》 縮合反應可在一習用縮合劑存在下進行。習用縮合劑 爲，例如，羰二亞胺類，例如二乙-、二丙-或N-乙-NH3-二甲 胺丙)-幾二亞胺或特別是二環己羰二亞胺，還有適當之羰基 化合物（例如羰二咪唑）、1，24§銼化合物（例如3淹酸2-乙 -5-苯-I，2;銼及過氯酸2·第三丁·5·甲異Of銼）或適當之醯胺基 化合物（例如2-乙氧-1-乙氧擬-I，2-二氫喹啉），以及活化之 磷酸衍生物（例如疊氮化二苯磷釀、氰化二乙磷醯、苯_N_ 苯磷醯胺氯、雙（2-氧-3-tf唑啶）膦醯氯或六氟磷酸1·苯幷三 唑氧-叁（二甲胺）銹）。 需要時’加入有機鹸，例如有巨大自由基之三·低級烷 胺（例如乙基二異丙胺）或雜環鹸，例如吡啶、4·二甲胺吡 啶或較偏愛者爲N-甲嗎啉。 —i. C ·裝 訂 〈.^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -11 - A7 B7 經濟部中央橾準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（） 羧醯鹵與，例如相當胺之縮合反應亦可在一適當之鹸 存在下進行，而不需加入一適當偶合成份。 縮合反應宜在一惰性、極性、非質子性、最好是無水 溶劑或溶劑混合物中進行，例如在一羧醯胺（例如甲醯胺 或二甲基甲醯胺）、鹵化烴（例如二氯甲烷、四氯化碳或 氯苯）、酮（例如丙酮）、環醚（例如四氫呋喃）、酯 (例如醋酸乙酯）、或膪（例如乙腈）或其混合物中進 行，適當時，在降溫或昇溫下進行，例如在一從大約were 到大約+l〇〇°C，較適宜者爲從大約-10°C到大約+50°C之溫度 範圍內進行，且必要時，在一惰性氣壓，例如一氮氣壓下 進行。 反應性酸衍生物亦可在反應中生成。 化學式(nb)及_)之起始原料爲已知者或可利用本質上 已知之方法製備。 化學式_之化合物可利用本質上已知之方法製備。 例如，在一鹸存在下，以化學式(ffle)之化合物 (me) (式(me)中Q3爲，例如，低級烷基或苯-低級烷基）作起始 原料’例如與低級烷氧-鹵甲烷（像乙氧-氯甲烷）反應而發 生N-院化，將如是得到之化學式(ΠΜ)之化合物
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -12- 五、發明説明（
^ |~°〇4L^^N—C00〇3 A I A7 B7 (Illd) (式（md)中q4爲，例如，低級烷基）在一強酸（像氯磺 酸）存在下，用一腈（像乙腈）處理。將形成之化學式(ffle) 之化合物中之-c(=o)_oq3基
(Me) 用一強酸（例如氫溴酸）處理去除。 爲了製備一鏡像異構地純化合物 式(fflf)之化合物中之第二胺基 0 將如是得到之化學 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝
(fflf) 用一光學活性化合物，像相當之〇_醯化之oc—羥羧酸或其反應 性衍生物（例如0-乙醯-(+)苯乙醇醯氯）醯化，並利用本質 上已知之方法，例如層析術，將如是得到之非鏡像異構混 合物分離。當其兩個N_醯基用酸水解（例如用鹽酸）去除 時，得到一化學式(Illg)之化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------Γ ·裝------訂-----f 紕 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -13- 五、發明说明（）
A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 將化學式(fflg)之化合物之4-胺基，利用本質上已知之方 法，例如與苯甲醛反應而暫時保護。然後，例如利用變化 方法a)描述之方法，與一化學式（lib)之化合物偶合而引入 3,5-雙-三氟甲苄醯基，且將4-胺基之保護基，例如用一酸， 像鹽酸處理而去除，因此得到一化學式（IHa)之相當化合 物。 化學式(Ila)之化合物可利用本質上已知之方法製備。例 如，用一化學式(fflg)之化合物爲起始原料，且，例如利用 變化方法b)描述之方法，在偶合劑存在下，與一化學式(mb) 之化合物偶合引入相當之（吖)-萘醯基，因此得到一化學式 (Da)之相當化合物" 本發明特別利用實施例說明，且亦有關實施例中提到 之新穎化合物及其製備方法。 形成之鹽可利用本質上已知方法轉化成自由化合物， 例如用一鹼處理，像用鹼金屬氫氧化物、金屬碳酸鹽或金 屬碳酸氫鹽、或氨、或開始時提到之另外成鹽鹼處理，或 用酸處理，像用礦物酸，例如鹽酸、或開始時提到之另外 成鹽酸處理。 形成之鹽可利用本質上已知之方法轉化成不同的鹽·· 酸加成鹽’例如在一適當溶劑（形成之無機鹽不溶於其 ---------^ ·裝------訂-----( 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -14- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印聚 A7 B7五、發明説明（） 中，因而從反應平衡中消除者）中，利用適當之不同酸之 金屬鹽，像鈉鹽、鋇鹽或銀鹽處理而轉化，及鹼性鹽則利 用釋出自由酸而再轉化成鹽。 化學式I及IA之化合物（包括其鹽）亦可以水合物形式 獲得，或可包含結晶時所用之溶劑。 鑑於新穎化合物之自由形式及其鹽形式間之緊密關 係，在上文及下文中提到之任何自由化合物及其鹽，在適 當及便利時，當然亦分別包括相當之鹽及自由化合物。 形成之非鏡像異構混合物及消旋物混合物可基於其組 成成份間之物理化學差異，利用已知方法分離出純非鏡像 異構物或消旋物，例如利用層析術及/或分段結晶法分 離。 形成之消旋物亦可依照已知方法分解成光學對映體， 例如從一光學活性溶劑中再結晶、借助微生物或將形成之 非鏡像異構混合物或消旋物與一光學活性輔助化合物反 應’例如，視化學式I及IA之化合物中存在之酸基、鹸基或 官能上可修飾之基而定，與一光學活性酸、鹸或光學活性 醇反應’形成非鏡像異構鹽或官能衍生物（像酯）之混合 物’及將其分離成非鏡像異構物後，可利用適當之習用方 法從其中釋出希望之鏡像異構物。適合之鹼、酸及醇爲光 學活性蜍鹸，像番木鼈蜍、辛可寧或百路新、或D·或L<1-苯)乙胺、3-甲六氫吡啶、麻黃綠、安非他命及可由合成而 得之類似鹸、光學活性羧酸或磺酸，像金雞鈉酸或D·或L-酒石酸、D·或L-二-鄰甲苯酒石酸、D-或L>蘋果酸、1>或1^苯 ( .裝 I I ——訂—— ( 脉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（2丨Ox 297公釐） -15- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 ______B7 五、發明説明（） 乙醇酸或D-或L-樟腦磺酸、或光學活性醇，像裢酵或D_或 L~0-苯)乙醇。 一 本發明亦有關那些形式之方法，即在這些方法中任何 階段得到之作爲中間體之化合物可被用作起始原料並進行 其餘步驟，或起始原料以鹽之形式使用，或，特別是，起 始原料在反應條件下生成者。 本發明亦有關特別爲製備本發明之化合物而發展之新 穎起始原料，特別是形成開始時所述之較偏愛之化學式 认化合物之起始原料，有關其製備方法及其作爲中間體 (包括化合物(2R*，4S*)~N-[ 1K 3,5-雙-三氟甲-苄醯>2·( 4-硝-苄)_六 氫H比陡《4«基]•乙醯胺）之用途。 化學式I及IA之新穎化合物可，例如，以醫藥組成物形 式使用’其含一有效醫療量之有效成份，選擇性地連同適 合經腸服用（例如口服）或非經腸服用之無機或有機、固 體或液體之醫藥上可接受之載體。使用之形式有，例如， 錠劑或明膠膠囊，其中含有效成份連同稀釋劑，例如乳 糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素及/或 潤滑劑’例如矽石、滑石、硬脂酸或其鹽（像硬脂酸鎂或 硬脂酸鈣）及/或聚乙二醇。錠劑亦可含結合劑，例如矽 酸銘鎂、澱粉（像玉米、小麥、米或葛澱粉）、明膠、黃 奢膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯 酮’及’需要時，還加分散劑，例如澱粉、瓊脂、海藻酸 或其鹽（例如海藻酸鈉）及/或起泡混合物、或吸收劑、 色料、香料及增甜劑。化學式I及IA之新穎化合物亦可以非 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS〉A4洗格（2丨0X297公嫠） ---------^裝------訂-----' 妹 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -16- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 經腸服用組成物或輸液溶液形式使用。此種溶液宜爲等張 性水溶液或懸浮液，例如其在單獨含有效成份或連同一載 體（例如甘露糖醇）之凍乾組成物情況下，可在使用前製 備。醫藥組成物可經滅菌處理及/或可含輔劑，例如，防 腐劑、安定劑、潤濕劑及/或乳化劑、助溶劑、調節滲透 壓之鹽及/或緩衝劑，討論中之醫藥組成物（需要時，可 含另外之藥理活性物質）係利用本質上已知方法製備，例 如利用傳統之混合、製粒、製糖劑、溶解或冷凍乾燥方 法，且含大約0.1%到100°/。，特別是大約1%到大約50%，在凍 乾劑之情況高達大約100%之有效成份。 本發明亦有關化學式I及IA之化合物（最好是醫藥組成 物形式）之用途。劑量可視各個因素，像服用方式、物 種、年齡及/或個別狀況而定。在口服情況，每日服用劑 量爲大約0.25到大約10毫克/公斤，及在大約70公斤體重之 溫血動物情況，每日服用劑量宜爲大約20毫克到大約500毫 克。 下列實施例說明本發明；溫度單位爲°c及壓力單位爲 毫巴。 實施例1 : (2IUS)-N-[ 1-(3,5-雙-三氟甲-苄醯)-2-苄·六氫吡啶冰基]-喹琳~4顧醯胺 在〇°C下’將2.95克（11.6毫摩爾）雙（2·氧-3-Pf唑啶）膦 釀氯加入一 4.16克（9.67毫摩爾）（2民45)-2_节-1~( 3,5·雙-三氟甲-苄醯）-4-六氫吡啶胺〔EP 532 456 A1，實施例38 f)〕、1.84克 ^ 訂 ( 球 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國_家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） (10.6毫摩爾）喹琳殘酸及3毫升（21.3毫摩爾）三乙胺溶 於30毫升二氯甲烷之溶液中，並在10分鐘後將冰浴移開。 在室溫下，將反應混合物攪拌4小時，然後用二氯甲烷稀 釋。將有機相用10%檸檬酸水溶液及1N碳酸鉀溶液萃取， 用鹽水淸洗，經由硫酸鎂乾燥並蒸發濃縮至乾。將粗產物 在矽膠上用二氯甲烷/丙酮(7:3)層析。從二氯甲烷/醚/ 己烷中結晶出白色之標題化合物晶體。熔點：187°C ;薄層 色層分析：二氯甲烷 / 丙酮(7:3)Rf=0.48; FD-MS:M" = 585; [a]D = +9.9 ( c=l，二氯甲烷）；元素分析：計算値·· C = 63.59^/0^ = 4.3(^/0^ = 7.180/0^=19.470/^ 實驗値：0 = 63.50%^ = 4.40%» N = 7.16%» F = 19.45%。
置施例2 ·· (2Μ8)·Ν-[ 3,5-雙-三氟甲-苄醯)-2-〒六氫吡啶+基]_ 喹唑啉_4·殘醯胺 利用類似於實施例1之方法，將5毫升二氯甲院中之 1252毫克（1.45毫摩爾）（2良48)-2-节-1-( 3,5-雙-三氟甲-节醯)_4_ 六氫吡啶胺與368毫克（I·45毫摩爾）雙（2-氧-3-鳴唑啶）膦酿 氯、440毫克（4·35毫摩爾）三乙胺及566毫克（1.32毫摩 爾）喹唑啉·4-羧酸反應，得到白色之標題化合物晶體。熔 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） \ I nn >^^^1 —^1· He —^Ί · ^in man In In n^i、々SJ. n^— n nm n ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -18- 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（） 點：92-172°C ;薄層色層分析：己烷/醋酸乙酯（l:l)Rf = 0.37，FD-MS: M+ = 586 ; [a]D = +1.3 ( c=0.98，二氯甲院）。
實施例3 : (2IMS)-N-[ 1<3,5·雙-三氟甲苄醯)-2<4·氯-节)-六氫吡陡-4雀>^啉*4·殘醯胺 在 〇°C 下，將一 1.7〇 克（3.65 毫摩爾）（2MS)-l-(3,5-雙-三 氟甲-苄醯)-2< 4-氯-节)*六氫吡啶·4·胺及1.5毫升（10.96毫摩 爾）三乙胺溶於3毫升二氯甲烷之溶液，逐滴加入一 0.915克 (4.01 毫摩爾）氫氯化喹啉竣醯氯[NicolaiE，GQngai:T，Goyar<iJ, Cure G, Fouquet A, Teulon JM, Delchambre C, Cloarec A, Eur. J. Med. Chem., 1992,27, 977】溶於10毫升二氯甲烷之溶液中。15小時之後， 再加入228毫克（1.0毫摩爾）氫氯化喹淋殘醯氯及0.1毫升 (1.0毫摩爾）三乙胺，並將混合物攪拌3小時。將放鹽酸 加入混合物中，然後用醋酸乙酯萃取。將有機相用1N氫氧 化鈉溶液及鹽水淸洗，經由硫酸鈉乾燥並濃縮。將剩餘物 從甲苯中結晶，得到白色之標題化合物晶體。熔點 ：204-207 C (相轉移點：135-14〇。(：）；薄層色層分析：醋酸乙酯：^ =0 48 ; FD-MS: ]νΓ = 619(621)。 標準(CNS ) Α4· ( ---------^裝------訂-----( A (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) -19- 五、發明説明（） A7 B7
經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 起始原料可，例如，如下製備： a) N-[ 1-( 4-氯-〒ΚΓ-3-稀]-N-乙氧甲-胺甲酸甲酯”… 在氬氣下，將一 10.0克氫化鈉（80%在礦油中，333毫 摩爾）溶於乾四氫呋喃[THF]之懸浮液迴流加熱。在1小時 內，將一 6〇.5克（238毫摩爾）[1-(4-氯-苄ΚΓ-3-稀]•胺甲酸甲 酯[McCarty FJ, Rosenstock PD，Paolini JP，Micucci DD，Ashton L，Bennetts WW, I Med. Chem., I%8, 11(3), 534]溶於5〇毫升乾四氫呋喃之溶 液逐滴加入其中。然後將混合物迴流沸騰2小時直到不再逸 出氣體爲止。將混合物冷卻至0°C，並在反應溫度不超過5 幻下，逐滴加入氯甲基乙基醚。然後將混合物緩緩加熱至 25°C並攪拌12小時使反應完全。將過量氫化鈉用1毫升水小 心地破壞掉後，再加入水。將相分離並將水相用第三丁基 甲基醚再次萃取。將收集之有機相用鹽水淸洗，經由硫酸 鈉乾燥並蒸發濃縮。在0.1毫巴下，將粗產物蒸餾且有一 120-125°C之沸點範圍。薄層色層分析：醋酸乙酯/己烷（l:6)Rf = 0.34 ; FD-MS: NT = 311(313)。 b) (2R*，4S*M-乙醯胺-2·( 4-氯-苄)-六氫吡啶-1-羧酸甲酯 Λ·· ' > ^ _- 本紙張义度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 本 訂 (寐 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -20- 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 - A7 _B7_ 五、發明説明（） 在-40°C下，將20.6毫升（ 308毫摩爾）氯磺酸加入500毫 升乙勝中。在反應溫度不超過-l〇°C下，逐滴加入一 48.0克 (154毫摩爾）N-[l<4-氯-节ΚΓ-3-嫌]-N-乙氧甲·胺甲酸甲酯溶 於50毫升乙膪之溶液。然後在將370毫升之2N氨氧化鈉溶液 及100毫升之10%碳酸氫鈉水溶液加入反應之前，在-15°C 下，將混合物攪拌20分鐘。將兩相分離，然後將水相用甲 苯萃取兩次。將收集之有機相經由硫酸鈉乾燥。將粗產物 從甲苯中結晶，得到白色之標題化合物晶體。熔點：169-170 °C ;薄層色層分析：二等甲烷/甲醇/濃氨（90:9:1) Rf = 0.42 ; FD-MS: JVT = 325。 c) (2R*，4S*)-N-[ 2< 4-氯-予 >六氫吡啶4-基]-乙醢胺 將51.8毫升之33%溴化氫溶於醋酸之溶液加入(2R*，4S*)+ 乙醯胺-2< 4-氯-苄)-六氫吡啶-1-羧酸甲酯（30.0克，92.3毫摩 爾）中。I6小時之後，將2〇0毫升水加入混合物中，然後用 甲苯淸洗兩次。將水相調成鹼性，並用醋酸乙酯萃取兩 次。將有機相在碳酸鉀上乾燥，並用一旋轉蒸發器蒸發濃 縮。從乙醇/醋酸乙酯中結晶出氫氯化物形式之標題化合 物。熔點：288-289°C ;薄層色層分析：二氯甲烷/甲醇/濃 氨(90殳 1) Rf = 0.17 ; FD-MS: (M+l)+ = 267。 d) (2’S，2MS)·醋酸2-[冬乙醯胺-2<4·氯-苄)-六氫吡啶·1-基]_2-氧小苯_ 乙酯 r 在〇°C及劇烈攪拌下，將消旋之氫氯化Ν·[2·(4·氯-节)·六 氫吡淀~4-基]-乙醯胺（2〇·5克，67.6毫摩爾）加入34毫升之2Ν 氫氧化鈉溶液、150毫升之10%碳酸氫鈉水溶液及50毫升二 --------Α-裝------訂-----(線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4^格（2丨0X297公釐） -21 - A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（） 氯甲烷中。在1小時內，將S(+>0-乙醯-苯乙醇醯氯[PracejusG， Ann·，1959, 622, 10] ( 14.9克，7〇毫摩爾）逐滴加入其中。然後 在+4°C下，將混合物攪拌1小時。將兩相分離，並將有機相 經由硫酸鈉乾燥並用一旋轉蒸發器蒸發濃縮。從二氯甲烷 /第三丁基甲基醚中結晶兩次後，單離出純非鏡像異構物 形式之標題化合物。熔點：209-211°C ;薄層色層分析：二氯 甲烷 / 異丙醇（9:1) Rf = 0.65 ; FD-MS: M4 = 443 ; [a】D = +77.5° (c=l，二氯甲烷）。 母液主要含非晶形之非鏡像異構物(2’S，2S，4R>N-[ 4-氯- 苄>1·(乙醯氧-苯-乙醯）六氫吡陡冰基]-乙醯胺。薄層色層分 析：二氯甲烷/異丙醇(9:1)心=0.70。 e) (2IMSH-( 3,5·雙·三氟甲-苄醯)-2-(4-氯·苄)-六氫吡陡4胺 將G’SJR^S)-醋酸2-[ 4-乙醯胺-2< 4-氯-苄)-六氫吡啶-1·基]-2-氧小苯乙酯（37.4克，84.5毫摩爾）在370毫升之6N鹽酸中迴 流沸騰2天。冷卻後，將混合物用固體氫氧化鈉調成鹸性並 用二氯甲烷萃取。將收集之有機相經由碳酸鉀乾燥，並用 一旋轉蒸發器蒸發濃縮。將8.5毫升（84.5毫摩爾）苯甲醛 加入由幾乎純(2民4S)>2-(4-氯-苄)-六氫吡陡斗胺（19.〇克，84.5 毫摩爾，100%)組成之剩餘物中，並使用一旋轉蒸發器將 混合物用150毫升甲苯濃縮二次。將油狀剩餘物吸收在180 毫升二氯甲烷及15.3毫升（110毫摩爾）三乙胺中並冷卻至 l〇°C。在15分鐘內，逐滴加入雙-三氟甲苄醯氯（25.7克， 92.9毫摩爾），然後在25°C下將混合物攪拌1小時使反應完 全。將250毫升之1N鹽酸加入反應混合物中，並在減壓下， --------八.,裝------訂-----「線 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐） -22- A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） 用一旋轉蒸發器將二氯甲烷去除。加入己烷及乙醇直到形 成兩均句相爲止。將有機相分離出並繼續用己烷淸洗，直 到所有的苯甲醛被去除爲止。將混合物用氫氧化鈉固體調 成驗性並用二氯甲烷重覆萃取。將有機相經由硫酸鈉乾燥 並用一旋轉蒸發器濃縮。從第三丁基甲基醚/己烷中結 晶，得到白色之標題化合物晶體。熔點：79-81。(：；薄層色 層分析：二氯甲烷/甲醇/濃氨（90:9:1) Rf = 0.21 ; FD-MS: (M+l)+ = 465 ; [a]D = -12.7° (c=l ’ 二氯甲烷）。 實施例4 : (2艮4S)-N-[ 1-(3,5-雙-三氟甲·苄醯)_2<4-氯-苄六氫吡 啶唑啉*4»駿醯胺 將喹唑啉*4-殘酸之銨鹽（0.238克，1.25毫摩爾，[5])溶 於甲醇中，並將1毫升三乙胺加入其中。將溶液用一旋轉蒸 發器濃縮。重覆該程序兩次，得到油狀之喹唑啉>4·竣酸之 三乙銨鹽，將其連同0.465克（1.0毫摩爾）（2艮45>1<3,5-雙-三 氟甲-苄醸)·2·( 4-氯-苄 >六氫吡啶+胺及0.175毫升三乙胺溶於10 毫升二氯甲烷中。然後在〇°C下，加入0.316克（1.25毫摩 爾）雙（2-氧-3Jf唑啶）膦醯氯，並在10分鐘後移去冰浴。在 室溫下，將反應混合物攪拌4小時，然後用醋酸乙酯稀釋。 將有機相用10%碳酸氫鈉水溶液及鹽水淸洗，經由硫酸鈉乾 燥並蒸發濃縮至乾。將粗產物用醋酸乙酯/己烷（1:2)層 析。從醋酸乙酯/己烷中結晶出白色之標題化合物晶體。 溶點：118-120°C ;薄層色層分析：醋酸乙酯/己院（l:〇Rf = 0.42 ; FD-MS: NT = 620 ; [cc]D = -15.7 ( c=l，二氯甲烷）；元素 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 x 297公瘦〉 -23- Α7 Β7 五、發明説明（.） 分析：計算値：C = 58.03%,H = 3.73%，N = 9.05%，實驗値：C 57.9%，Η = 3.7%，N = 8.9%。
^^^1 <111 I I c請先閱讀背而之注意事項鼻填寫本頁) 經濟部中央揲準扃員工消费合作社印製 實施例5 : (2MS)-N-[ 1彳3,5-雙·三氟甲-苄醯)>2~( 4·氯-节)_六氫吡 啶]-異喹啉-1-羧醯胺 利用類似於實施例1之方法，將8毫升二氯甲烷中之0.30 克（0.64毫摩爾）（2民48>1-( 3,5-雙-三氟甲-节醯)-2·( 4-氯·苄 >六 氫吡啶~4-胺與0.18克（0.71毫摩爾）雙（2_氧-3-呷唑啶）膦醯 氯、0_18毫升（1.30毫摩爾）三乙胺及0.112克（0.64毫摩 爾）異喹啉-1-殘酸反應。將粗產物用醋酸乙酯/己烷（1:3)層 析。從醋酸乙酯/己烷中結晶出白色之標題化合物晶體。 熔點：112-113°C ;薄層色層分析：醋酸乙酯/己烷（l:2)Rf = 0.30 ; FD-MS: KT = 619(621) ; [(X]D = -11.3 ( c=l，乙醇）；元素分 析：計算値：C = 60.06% Η = 3.90%» N = 6.78%，實驗値：C = 61.0%，Η = 4.5% Ν = 6.4%。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 订 線 -24- 五、發明説明（） A7 B7
實施例6 : (2IMS)-N-[ 1-(3,5-雙-三氟甲-苄醯)-2-(4_硝-苄>六氫吡 啶]-喹唑啉>4·竣醯胺 利用類似於實施例4之方法’將5毫升二氯甲烷中之〇·14 克（0.29毫摩爾）（2R*，4S*)~K 雙-三氟甲-节醯^硝-苄> 六氫吡啶·4-胺與0.083克（0_32毫摩爾）雙（2-氧-3-〇f唑啶）膦 醯氯、0.11毫升（0.75毫摩爾）三乙胺及0.058克（0.30毫摩 爾）嗟哩琳·4~竣酸之錢鹽[Annarego WLF and Smith JIC，J. Chem. Soc. (B)，1967, 449]反應。將粗產物用醋酸乙酯/己院（1:3)層析。 從醋酸乙酯/己烷中結晶出白色之標題化合物晶體。熔 點：112-113°C ;薄層色層分析·•二氯甲烷/甲醇（19:l)Rf = 0.55 ; = 。 --------< .裝------訂-----f線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消f合作社印裝
起始原料可，例如，如下製備·· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -25- 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（） a) [ 1-( 4*硝-苄)-丁-3-稀]-胺甲酸苄酯 在溶於甲苯中之三乙胺（5.6毫升，40.0毫摩爾）及节 醇（5.18克，48.0毫摩爾）存在下，在50°C下，將11.55克 (42.0毫摩爾）疊氮化磷酸二苯酯加入2-(4-硝·苄)-戊>4-烯羧 酸（9.3克，40.0毫摩爾）中〔2-(4-硝-节)-戊_4_烯酸係利用類 似於2-( 4·氯-苄)-戊冰烯酸之方法製備，參見j.Med Chem.，1968, 11(3)，534〕。20分鐘後溫度緩緩昇高，然後將混合物維持迴 流3小時。冷卻之後，將反應混合物用1N氫氧化鈉溶液淸 洗兩次，用1N鹽酸兩次及用鹽水兩次，經由硫酸鈉乾燥並 用一旋轉蒸發器蒸發濃縮。將粗產物從甲苯/己院中結晶 後，得到白色之標題化合物晶體。熔點：94-95°C ;薄層色 層分析：醋酸乙酯/己烷(l:3)Rf=0.22。 b) N-[W 4>硝-节ΚΓ-3-嫌】-Ν·乙氧甲-胺甲酸苄酯 在5-10°C下，將一 10毫升之50%氫氧化鈉水溶液、25毫 升二氯甲烷及130毫克（0.4毫摩爾）氯化苄三丁銨之混合物 劇烈攪拌。在加入1~( 4·硝-苄>丁-3-餘]-胺甲酸苄酯（6.8克， 20.0毫摩爾）之後，在2小時內，逐滴加入2.64克（28毫摩 爾）氯甲基乙基醚。然後在室溫下，將混合物攪拌1小時， 用冰及水稀釋並用二氯甲烷萃取。將有機相經由硫酸鈉乾 燥，蒸發濃縮至乾，並在矽膠上，用己烷/醋酸乙醋（1〇:1) 層析，得到無色油狀之標題化合物。薄層色層分析：醋酸 乙酯 / 己烷（1:3) Rr = 0.41 ; FD-MS: = 398。 c) (2R*，4S*>4-乙醯胺-2-( 4魂-节六氫吡啶-1嶺酸苄酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 訂 線 本紙張尺度適用中國囷家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -26 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7 _ 五、發明説明（） 利用類似於實施例3b之方法，將5.0克（12.6毫摩爾） N-[ 1>( 4·硝丁-3-烯]-N·乙氧甲-胺甲酸苄酯與溶於乙腈中之 1.77克（25.2毫摩爾）氯磺酸反應。在矽膠上層析（二氯甲 烷/甲醇(95:5))，得到無色樹脂狀之標題化合物。薄層色 層分析：二氯甲烷 / 甲醇(9:l)Rf=0.40; FD-MS:(M+H)+ = 412。 d) (2R*，4S*)-N-[ 2·( 4-硝·苄)-六氫吡啶-4-基]-乙醯胺 將濃鹽酸加入(2R*，4S*>4-乙醯胺-2-( 4屬-苄)-六氫吡啶-1-羧 酸苄酯（2.65克，6.45毫摩爾）中，並在55°C下，將混合物 加熱2小時，發現氣體逸出。將反應混合物用己烷淸洗兩次 並在減壓下，用一旋轉蒸發器蒸發濃縮，得到含3分子結晶 水之白色之氫氯化物形式之標題化合物晶體。 熔點：> 250°C ;薄層色層分析：二氯甲烷/甲醇/濃氨 (90:9:1) Rf= 0.29。 iH-NMR (200 MH2; D20): δ 8.26 (二重峰，2H)，7.59 (二重峰，2H)，4.26-4.1*7 (多重峰，1Η)，3_9〇-3·72 (多重峰，1Η), 3.4〇-3.02 (多重峰，犯)，1." (單峰 ’ 3Η)，2.06~1.75 (多重峰 ’ 4Η)。 e) (2R*,4S*>N-[ 3,5-雙-三氟甲-苄醯)-2< 4-硝-苄)·六氫吡陡基]- 乙醯胺 在0*5°C下，在1小時內，將2·49克（9·0毫摩爾）3,5-雙-三氟甲苄醸氯加入一攪拌之2.50克（9.0毫摩爾）（2R*，4S*)-N-[2<4-硝·节)-六氫吡陡+基]-乙醯胺溶於2〇毫升二氯甲烷及20 毫升之10%碳酸氫鈉水溶液之懸浮液中。然後在25°C下，將 混合物攪拌1小時。將有機相經由硫酸鈉乾燥，蒸發濃縮至 乾，並在矽膠上用二氯甲烷/甲_層析，得到微黃色樹脂 --------八.裝------訂-----「線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -27- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明説明（） 狀之標題化合物。薄層色層分析：二氯甲烷/甲醇/濃氨 (90:9:0.5) Rf=0.45。iH-NMRGOOMHz^De):幾何異構混合物；δ 8.28-7.08 (多重峰，7Η)，5.41 (寬二重峰，ΝΗ)，5.36-5.20 (多重峰，0.5Η)， 4.874.73 (多重峰，0.5Η)，4.514.30 (多重峰，1Η)，4.00-3.82 (多重峰， 0.5Η)，3.60-2.85 (多重峰，3.5Η)，1·98 (單峰，3Η)，2.30-1.92 (多重峰，2Η), 1.62·1·22 (多重峰，2Η) ° f) (2R*，4S*)-N-乙醯-Ν-[ 1-( 3,5-雙-三氟甲-节醯)-2-( 4_硝-苄)-六氫吡 陡·4-基]-胺甲酸第三丁酯 在50°C及攪拌下，將5.32克（24.0毫摩爾）二碳酸二第 三丁酯逐份加入一6.9克（D.34毫摩爾）（2R*，4S，N-[ 1-( 3,5-雙-三氟甲-苄醯>2<4-硝-苄 >六氫吡啶>4-基]•乙醯胺、1.62克 (13,34毫摩爾）4·Ν，Ν-二甲胺吡啶及2.02克（20.0毫摩爾）三 乙胺溶於25毫升甲苯之溶液中。然後在50°C下，將反應混 合物攪拌18小時。冷卻之後，將反應混合物用醋酸乙酯稀 釋，用稀鹽酸淸洗至PH3,然後用鹽水淸洗。將有機相經由 硫酸鈉乾燥，蒸發濃縮至乾並在矽膠上層析（己烷/醋酸 乙酯2:1)，得到黃色之標題化合物固體。薄層色層分析： 醋酸乙酯/己烷(l:2)Rf=0.40; FD-MS:M" = 617。 g) (2R*，4S*)-1< 3,5-雙-三氟甲-苄醯)·2·( 节 >六氫吡陡-4-胺 在一惰性氣體及攪拌下，將一 200毫克（0.32毫摩爾） (2R*,4S*)-N-乙醯-Ν·[ 1K 3,5-雙·三氟甲-苄醯)-2< 4>硝-苄 >六氫吡啶· 4·基]-胺甲酸第三丁酯溶於5毫升甲醇之溶液加入一〇.〇4毫升 (0.06毫摩爾）正丁鋰溶於己烷之溶液（1.6Μ)中。1小時之 後，加入5毫克（0.08毫摩爾）醋酸並將混合物蒸發濃縮至 ---------c ·裝------訂-----Λ線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐） -28- A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（） 乾。將剩餘物吸收在2毫升二氯甲烷及1.2毫升三氟醋酸 中，並在室溫下，將混合物攪拌2.5小時。將混合物用二氯 甲烷稀釋，並用2N氫氧化鈉溶液淸洗。將有機相經由硫酸 鈉乾燥，過濾並濃縮至乾，得到灰棕色泡沬狀之標題化合 物。薄層色層分析：二氯甲烷/甲醇/濃氨（90:9:0.5)Rf = 0.38。iH-NMRpOOMHz^DjO):幾何異構混合物；δ: 8.28-8.08(多重 峰，2H)，7.94-7.79 (多重峰，1H)，7.60-7.40 (多重峰，2H)，7.21-7.02 (多重 峰，2H)，5.40-5.22 (多重峰，0.5H)，4.85468 (多重峰，0.5H)，4.00·3·86 (多重峰，0.5Η)，3.56-3.00 (多重峰，3Η)，2.82-2.70 (多重峰，0.5Η)，2.20-1.86 (多重峰，2Η)，1.6-1.2 (多重峰，2Η)。 實施例7 :錠劑（每顆含50毫克(2艮4S>N-[ Μ3,5·雙-三氟甲-苄 醯)-2-苄-六氫吡啶》4-基]_喹啉>4-竣醯胺或其鹽，例如其氫氯化 物）可如下製備： 組成（10000顆錠劑） 有效成份 500.0克 乳糖 500.0克 馬鈴薯澱粉 352.0克 明膠 8.0克 滑石 60.0克 硬脂酸鎂 1〇.〇克 二氧化矽（高分散性）20.0克 乙醇 適量 ---------裝------訂------Γ線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（cns )A4規格（210x297公楚） -29- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 將有效成份與乳糖及292克馬鈴薯澱粉混合，並將混合 物用一明膠乙醇溶液潤濕並經由一篩製粒。乾燥之後，將 其餘馬鈴薯澱粉、硬脂酸鎂、滑石及二氧化矽摻和在一 起，並將混合物壓擠成錠劑（每顆重145.0毫克及含50.0毫克 有效成份），需要時，錠劑可備有斷裂凹槽以爲更精細劑 量之調配。 實施例8 :膜衣錠（每顆含100毫克(2民45)界[1-(3,5-雙-三氟甲-苄醯)-2,苄-六氫吡啶>4-基]-喹啉>4-羧醯胺或其鹽，例如其氫氯 化物）可如下製備： 組成（對1〇〇〇顆膜衣錠） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝 有效成份 100.0 克 乳糖 100.0 克 玉米澱粉 70.0 克 滑石 8.5克 硬脂酸鈣 1.5克 羥丙基甲基纖維素 2.36 克 蟲膠 0.64 克 水 適量 二氯甲烷 適量 將有效成份、乳糖及40克玉米澱粉混合，並用一由15 克玉米澱粉及水（加熱下）製備之糊漿潤濕並製粒。將顆 粒乾燥，加入其餘之玉米澱粉、滑石及硬脂酸鈣並與顆粒 混合。將混合物壓擠成錠劑（重280毫克），然後用羥丙基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210Χ297公釐）
、1T 線 -30- 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 397825 A7 _B7_ 五、發明説明（） 甲基纖維素及蟲膠溶於二氯甲烷之溶液塗膜；膜衣錠之最 後重量：283毫克。 實施例9=硬明膠膠囊（含100毫克有效成份，例如(2IMS>*N-[K 3,5-雙-三氟甲-苄醯)-2-苄-六氫吡啶冰基]-喹啉>4-羧醯胺或其 鹽，例如其氫氯化物）可，例如，如下製備： 組成（對1〇〇〇顆膠囊） 有效成份 100.0克 乳糖 250.0克 微晶纖維素 30.0克 硫酸月桂酯鈉 2.0克 硬脂酸鎂 8.0克 將硫酸月桂酯鈉經由一 0·2毫米網目大小之篩加入凍乾 之有效成份中。將兩成份緊密混合。然後先經由一 0.6毫米 網目大小之篩加入乳糖，再經由一0.9毫米網目大小之篩加 入微晶纖維素。然後將混合物再緊密混合10分鐘。最後經 由一 0.8毫米網目大小之篩加入硬脂酸鎂。再混合3分鐘之 後，在每顆〇號硬明膠膠囊內塡充390毫克之配藥。 實施例利用類似於實施例7至9中描述之方法，亦可製 備含以上製備實施例中之一化學式I或ΙΑ之不同化合物或其 鹽之醫藥組成物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） --------Γ -裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、π -31 -

Claims (1)

  1. 公I衣397825劈
    式⑴中X及Y中之一爲N及另一個爲CH或N，及環A爲未 被取代或被由鹵素及硝基組成之一組中選出之取代基所 單取代。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其爲式(IA)之化合物或 其鹽，
    (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -3 .f 竣脊部中夹嘌隼"員工消費含泎法印11 式(IA)中X爲CH或N及Y爲N，及Z爲氫、鹵素或硝基。 3. 如申請專利範圍第2項之化合物或其鹽，其中之X爲N或 CH及Y爲N，及Z爲鹵素。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其係選自 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -32- 公I衣397825劈
    式⑴中X及Y中之一爲N及另一個爲CH或N，及環A爲未 被取代或被由鹵素及硝基組成之一組中選出之取代基所 單取代。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其爲式(IA)之化合物或 其鹽，
    (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -3 .f 竣脊部中夹嘌隼"員工消費含泎法印11 式(IA)中X爲CH或N及Y爲N，及Z爲氫、鹵素或硝基。 3. 如申請專利範圍第2項之化合物或其鹽，其中之X爲N或 CH及Y爲N，及Z爲鹵素。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其係選自 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -32- 397825 ϋ 8 8 8 ilBCD 六、申請專利範圍 (2IMS)-N-[ 1-( 3,5-雙-三氟甲-苄醯)-2-苄-六氫吡啶-4-基]-喹啉-4- 羧醯胺； (2艮4S)-N-[l-( 3,5-雙-三氟甲-〒醯)-2-f -六氫吡啶冰基]-喹唑啉-4-羧醯胺； (2Κ^)-Ν-[1-( 3,5-雙-三氟甲-苄醯)-2-(4-氯-苄)-六氫吡啶-4-基]-喹 啉-4-羧醯胺； (2艮48)-沐[1-(3,5-雙-三氟甲-苄醯)-2-(4-氯-苄)-六氫吡1!^]-喹唑啉-4-羧醯胺； (2艮45)-1^-[1-(3,5-雙-三氟甲-苄醯)-2-(4-氯-苄)-六氫吡啶]-異喹啉-1-羧醯胺； (2IMS)-N-[l-( 3,5-雙-三氟甲-苄醯)-2-(4-硝-苄)-六氫吡啶]-喹唑啉-4-殘醯胺。 5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物或其醫藥上 可接受之鹽，其係用於治療人體或動物體。 6. —種治療由物質P誘發之病症之醫藥組成物，其含申請 專利範圍第1至4項中任一項之化合物或其醫藥上可接受 之鹽。 X如申請專利範圍第6項之組成物，其係用於治療下列疾 病或病症：疼痛症狀、偏頭痛及某些中樞神經系統病症 (像焦慮性神經病、嘔吐、精神分裂症及抑鬱症）及某 些運動神經病症（像巴金生氏病），以及發炎疾病（像 風濕性關節炎、虹膜炎及結合膜炎）、呼吸器官疾病 --n^i ml I HI j— nn —Hi ...... ^^^1 m 1^1、一(eJ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210X297公釐） -33 - 397825 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 (像氣喘及慢性支氣管炎）、胃腸病（像潰瘍性結腸炎 及克隆氏病）及高血壓。 8. 如申請專利範圍第6項之組成物，其係用於治療偏頭 痛、焦慮性神經病、嘔吐、氣喘及慢性支氣管炎。 9. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其係用於 治療由物質P誘發之病症。 10. —種製備申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物之方 法，該方法包括： a)將一式(Ila)之化合物
    (Ila) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣 逮齊_卞夹莱隼苟員工消費含"fiipu (式(Ila)中X及Y如上定義及環A爲未被取代或如上述被 取代）與一式(lib)之化合物
    Qi (Hb) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） •34- 3ί)7825 Β8 C8 m 申請專利範圍 (式（111>)中(^爲自由或醚化之羥基或反應性酯化羥基或 之自由基）或其鹽反應；或 b)將一式(Ilia)之化合物
    (IHa) (式(Ilia)中環A爲未被取代或如上述被取代）與一式(Illb) 之化合物 / I n n d I I n ^ - I n I In I ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 (mb) γ X =/ (式(Illb)中X及Y如上f義及仏爲自由或醚化之羥基或 反應性酯化羥基或式 經齊郎中央療李苟員工消費合作社印製 應；
    之自由基）或其鹽反 Y =/ 及，需要時，分離由此方法製得之異構物混合物及單離 所希望之異構物及/或將由此方法製得之自由化合物（I) 或(IA)轉化成鹽，或將由此方法製得之化合物(I)或(IA)之 鹽轉化成自由化合物(I)或(IA)或轉化成不同的鹽。 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐）
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