MX2012004377A - Piperidinas sustituidas que aumentan la actividad de p53 y sus usos. - Google Patents

Piperidinas sustituidas que aumentan la actividad de p53 y sus usos.

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Stephane L Bogen
Gerald W Shipps Jr
Yaolin Wang
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Yao Ma
Yuan Tian
Weidong Pan
Cynthia Seidel-Dugan
Bheemashankar A Kulkarni
Malcolm Maccoss
Amin Nomeir
Brian Robert Lahue
Manami Shizuka
Craig R Gibeau
Yuan Liu
Matthew Ernst Voss
Giovanna Scapin
Danny J Hicklin
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Abstract

La presente invención provee un compuesto de la fórmula 1 (ver fórmula (1) tal como se describe en la presente o una de sus sales, solvatos o ésteres farmacéuticamente aceptables; los compuestos son de utilidad como inhibidores de la proteína HDM2; también se describen composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos anteriores y métodos de tratamiento de cáncer usando dichos compuestos.

Description

PIPERIDINAS SUSTITUIDAS QUE AUMENTAN LA ACTIVIDAD DE p53 Y SUS USOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos compuestos útiles como inhibidores de la proteína doble diminuto humana 2 ("HDM2"), reguladores o moduladores, composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y métodos de tratamiento que usan los compuestos y composiciones para tratar enfermedades tales como, por ejemplo, cáncer, enfermedades que involucran proliferación de células anormales y enfermedades causadas por niveles de p53 inadecuados. Esta invención describe específicamente piperidinas sustituidas como inhibidores de la proteína de HDM2.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La proteína supresora de tumor p53 cumple un papel central en el mantenimiento de la integridad del genoma en una célula por la regulación de la expresión de una diversa colección de genes responsables de la reparación del ADN, detención del ciclo y crecimiento celular y la apoptosis [May et al. , Oncogene 18 (53) (1999) p. 7621-7636; Oren, Cell Death Differ. 10 (4) (2003) p. 431^142, Hall y Peters, Adv. Cáncer Res.. 68: (1996) p. 67- 108; Hainaut¦ et al., Nucleic Acid Res., 25: (1997) p.151-157; Sherr, Cáncer Res., 60: (2000) p. 3689-95]. Como respuesta a las señales de estrés oncogénico, la célula activa el factor de transcripción de p53 para activar los genes implicados en la regulación del ciclo celular, que de este modo inicia la apoptosis o detención del ciclo celular. La apoptosis facilita la eliminación de las células dañadas del organismo, mientras que la detención del ciclo celular permite a las células dañadas reparar el daño genético [revisado en Ko et al., Genes & Devel. 10: (1996) p.1054-1072; Levine, Cell 88: (1997) p. 323-331]. La pérdida de las funciones de protección de p53 predispone a las células a progresar a un estado canceroso. La inactivación de p53 en los ratones lleva consistentemente a una tasa inusualmente alta de tumores [Donehower et al., Nature, 356: (1992) p. 215-221].
El factor de transcripción p53 promueve la expresión de numerosos genes reguladores del ciclo celular, que incluye su propio regulador negativo, el gen que codifica la proteína de doble diminuto de ratón 2 (MDM2) [Chene, Nature Reviews Cáncer 3: (2003) p. 102-109; Momand, Gene 242 (1-2): (2000) p. 15-29; Zheleva et al. Mini. Rev. Med. Chem. 3 (3): (2003) p. 257-270]. La proteina de MDM2 (denominada HDM2 en los seres humanos) actúa para regular por disminución la actividad de p53 de una manera autorregulada [Wu et al, Genes Dev.. 7: (1993) p. 1126-1 132; Bairak et al., EMBO J, 12: (1993) p. 461^168]. En ausencia de señales de estrés oncogénico, es decir, en las condiciones celulares normales, la proteina MDM2 sirve para mantener la actividad de p53 en niveles bajos [Wu et al, Genes Dev.. 7: (1993) p.1 126-1 132; Barak et al., EMBO J, 12: (1993) p. 461-468]. Sin embargo, en respuesta al daño de ADN celular o bajo estrés celular, la actividad de p53 aumenta la ayuda para prevenir la propagación de los clones celulares dañados permanentemente por la inducción del de la detención del ciclo y crecimiento celular o la apoptosis.
La regulación de la función de p53 reside en un equilibrio apropiado entre los dos componentes de este sistema autorregulado de p53-MDM2. En efecto, este equilibrio parece ser esencial para la supervivencia celular. Existen al menos tres maneras de que MDM2 actúa para regular por disminución la actividad de p53. En primer lugar, MDM2 puede unirse al dominio de activación de la transcripción N-terminal de p53 para bloquear la expresión de los genes receptivos a p53 [Kussie et al., Science, 274: (1996) p. 948-953; Oliner et al., Nature, 362: (1993) p. 857-860; Momand et al, Cell, 69: (1992) p. 1237-1245]. Segundo, MDM2 traslada p53 del núcleo al citoplasma para facilitar la degradación proteolítica de p53 [Roth et al, EMBO J, 17: (1998) p. 554-564; Freedman et al., Mol Cell Biol, 18: (1998) p. 7288-7293; Tao y Levine, Proc. Nati. Acad. Sci. 96: (1999) p. 3077-3080]. Finalmente, MDM2 posee una actividad de ligasa E3 intrínseca para conjugar ubiquitina al p53 para la degradación dentro la vía del proteasoma 26S dependiente de ubiquitina [Honda et al., FEBS Lett, 420: (1997) p. 25-27; Yasuda, Oncoqene 19: (2000) p. 1473-1476], En consecuencia, MDM2 inhibe la capacidad del factor de transcripción p53 de promover la expresión de sus genes blanco por la unión de p53 en el núcleo. La atenuación del sistema autorregulado p53- MDM2 puede tener un efecto critico sobre la homeostasis celular. Consecuentemente, se ha informado una correlación entre la sobreexpresión de DM2 y la formación del tumor [Chene, Nature 3: (2003) p. 102-109]. La inactivación funcional de p53 tipo salvaje se halla en muchos tipos de tumores humanos. La restauración de la función del p53 en las células tumorales por la terapia anti-MDM2 debe producir la lentificación de la proliferación tumoral y en cambio estimular la apoptosis. Por lo tanto no es sorprendente, que en la actualidad se realice un esfuerzo sustancial para identificar nuevos agentes anticáncer que impiden la capacidad de HDM2 de interactuar con p53 [Chene, Nature 3: (2003) p. 102-109]. Se ha demostrado que los anticuerpos, péptidos y oligonucleótidos antisentido destruyen la interacción p53-MDM2, lo que debería liberar p53 del control negativo de MDM2, llevando a la activación de la vía de p53 que permite detener las señales normales de crecimiento y/o funcional la apoptosis, lo cual ofrece un potencial abordaje terapéutico para tratar cáncer y otras enfermedades caracterizadas por la proliferación anormal de células. [Ver, por ejemplo, Blaydes et al., Oncogene 14: (1997) p. 1859-1868; Bottger et al., Oncogene 13 (10): (1996) p. 2141-2147], La U.S. Pub. No. 2005/0037383 A1 describe una proteina de HDM2 soluble modificada, los ácidos nucleicos que codifican esta proteína de HDM2, los cristales de esta proteína que son adecuados para el análisis de cristalización de rayos X, el uso de las proteínas y cristales para identificar, seleccionar o diseñar compuestos que se pueden usar como agentes anticáncer, y algunos de los compuestos mismos que se unen a HDM2 modificado. (Schering-Plough Corp.).
Se han descripto moléculas pequeñas, que se dice que antagonizan la interacción de p53-MDM2. WO 00/15657 (Zeneca Limited) describe derivados de piperazin-4-fenilo como inhibidores de la interacción entre MDM2 y p53. Grasberger et al. (J. Med. Chem., 48 (2005) p. 909-912) (Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development L.L. C.) describen el descubrimiento y la estructura cocristalina de la benzodiazepinodiona como antagonistas de HDM2 que activan el p53 en las células. Galatin et al. (J. Med. Chem. 47 (2004) p. 4163-4165) describe un inhibidor de sulfonamida no peptídico de la interacción p53-MDM2 y el activador de p53 dependiente de la transcripción en las células que sobreexpresan MDM2.
Vassilev (J. Med. Chem. (Perspective) Vol. 48 No. 14, (2005) p. 1-8) (Hoffmann-LaRoche Inc.) describe varios activadores de p53 de molécula pequeña como una aplicación en oncología, que incluye las siguientes fórmulas: Los primeros cuatro compuestos listados anteriormente se describen en Totouhi et al. (Current Topics in Medicinal Chemistrv Vol. 3, No. 2 (2005) p. 159-166, at 161 ) (Hoffmann La Roche Inc.). Los últimos tres compuestos listados antes también se describieron en Vassilev et al. (Science Vol 303 (2004): p. 844-848) (Hoffmann La Roche Inc.) y se investigaron sus implicaciones en la actividad de la leucemia en Kojima et al. (Blood, Vol. 108 No. 9 (Nov. 2005) p. 3150-3159).
Ding et al. (J. Am. Chem. Soc. Vol. 127 (2005): 10130-10131 ) y (J. Med. Chem. Vol. 49 (2006): 3432-3435) describen varios compuestos de espiro-oxindol como inhibidores de MDM2-p53.
Lu, et. al. (J. Med. Chem. Vol. 49 (2006): 3759-3762) describieron 7-[anilino(fenil)metil]-2-metil-8-quinolinol como un inhibidor de molécula pequeña de la interacción MDM2-p53.
Chéne (Molecular Cáncer Research Vol. 2: (January 2006) p. 20-28) describe la inhibición de la interacción MDM2-p53 por el direccionamiento a la interfaz proteina-proteína. U. S. Pub. N.° 2004/0259867 A1 y 2004/0259884 A1 describen los Cis-imidazoles (Hoffmann La Roche Inc.) y WO2005/ 10996A1 y WO 03/051359 describen las Cis-imidazolinas (Hoffmann La Roche Inc.) como compuestos que inhiben la interacción de MDM2 con péptidos tipo p53 que producen antiproliferación. WO 2004/080460 A1 describe compuestos de piperidina sustituidos como inhibidores de MDM2-p53 para tratar cáncer (Hoffmann La Roche Inc.). EP 0947494 A1 describe los derivados de ácido fenoxiacético y fenoximetiltetrazol que actúan como antagonistas de MDM2 e interfieren en la interacción proteina-proteína entre MDM2 y p53, que origina propiedades antitumorales (Hoffmann La Roche Inc.). Duncan et al., J. Am. Chem. Soc. 123 (4): (2001 ) p. 554-560 describe un antagonista p-53-MDM2, clorofusina, de un Fusarium Sp. Stoll et al., Biochemistry 40 (2) (2001) p. 336-344 describe derivados de chalcona que antagonizan las interacciones entre la oncoproteína humana MDM2 y p53.
Se necesitan inhibidores efectivos de la proteína HDM2 o DM2 a fin de tratar o prevenir el cáncer, otros estados de enfermedad asociados con proliferación celular, enfermedad asociados con HDM2, o enfermedad causadas por actividad de p53 inadecuada. La presente solicitud describe compuestos que tienen potencia para inhibir o antagonizar la interacción de HDM2-p53 y MDM2-p53 y/o activar las proteínas de p53 en las células.
En sus modalidades, la presente invención proporciona nuevos compuestos que tienen actividad antagonista de HDM2 o MDM2, métodos de preparar tales compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de tales compuestos, métodos de preparar formulaciones farmacéuticos que comprenden uno o más de tales compuestos, métodos de tratamiento o prevención de una o más enfermedades asociadas con HDM2, MDM2, p53, o péptidos de p53 por la administración de tales compuestos o composiciones farmacéuticas.
WO2008/005268 (equivalente de la publicación de patente US 2008/0004287 A1 ) describe los compuestos de piperidina sustituida como inhibidores de HDM2.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En sus modalidades, la presente invención proporciona una nueva clase de compuestos de piperidina sustituida, composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos y los métodos de uso de dichos compuestos para tratar o prevenir una enfermedad asociada con la proteína de HDM2.
Conforme a ello, en un aspecto, la presente invención provee un compuesto de la fórmula 1 fórmula 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: R es: , en donde: E está presente o ausente y cuando está presente, está seleccionado del grupo que consiste en H, halo, OH, CN, -Oalquilo (Ci-C6), -alquilo (d-Ce), -C(0)OH, -C(0)NR8R8', -alquil (d-CeH^OJOH, -alquil (Ci-C6)-OH, -alquil (d-CeH^OJN V, -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), heterociclilo y heteroarilo; cada J está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en H y halógeno; G, Y y R pueden estar presentes o no, en donde: cuando Y no está presente, G no está presente; cuando Y está presente, está seleccionado del grupo que consiste en O, S, NR8, S02 y CR8R8'; R cuando está presente, es uno o varios restos seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en -alquilo (Ci-Ce) y -(CR8R8')n-C(0)OH; G cuando está presente, está seleccionado del grupo que consiste en -(CR8R8')n-C(0)OH, -(CR8R8')n-C(0)NR8R9, -(CR8R8')n-cicloalquil (C3-C8)-C(0)NR8R9, -(CR8R8')n-cicloalquil (C3-C8)-(CR8R8')n-C(0)OH, -(CR8R8')n-0-(CR8R8')n-cicloalquil (C3-C8)-(CR8R8')n-C(0)OH, -(CR8R8')n-0-(CR8R8')n-C(0)OH, -(CR8R8 )n-S-(CR8R8 )n-C(0)OH, C(0)OH, -(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-C(0)OH, -(CR8R8')n-0-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-CH3i -(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-heteroarilo, -(CR8R8')n-P(0)OR8OR8', -(CR8R8')n-P(0)02, y -(CR8R8')n-OH; en donde: cada R8 y R8 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en H, D y alquilo (C-|-C6); o en donde R8 y R8 junto con el carbono al que cada uno está unido forma cicloalquilo (C3-C8); cada R9 es, de modo independiente, S02alquilo {C^C&) o S02cicloalquilo (C3-C8); cada n es, de modo independiente, 0-10; siempre que, cuando n es 0, cualquier átomo de oxigeno, nitrógeno o azufre de Y no está directamente unido a cualquier átomo de oxigeno, nitrógeno, azufre o fósforo de G; r= representa un enlace simple o un enlace doble, siempre que, cuando E está presente, r ^ representa un enlace simple; R4, R4', R5, R5', R6, R6', R7 y R7' están seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (Ci-Ce); y En otro aspecto, la presente invención provee un compuesto representado por la fórmula 2 siguiente: fórmula 2 en donde R1, R2, R4' R4', R5, R5', R6, R6', R7, R7 y X, están seleccionados, de modo independiente entre si, y en donde R es: en donde E está seleccionado del grupo que consiste en H, halo, OH, CN, -O-alquilo (d-C6), alquilo (d-C6), -C(0)OH, -C(O)NR8R8', -alquil (d-C6)-C(0)OH, -alquil (d-C6)-C(0)NR8R8 , -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6) y heterociclilo, J está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en H y halógeno, G, Y y R pueden estar presentes o no, en donde cuando Y no está presente, G no está presente, cuando Y está presente está seleccionado del grupo que consiste en O, S, NR8, S02 y CR8R8', además en donde, cuando R está presente, es uno o varios restos seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OH, -SH, alcoxi (d-C6), -alquen (C2-C6)=oxi, -alquilo (d-C6), -alquenilo (C2-C6), haloalcoxi, -C(O)NR 0R11 , -C(O)OR10, -OC(0)R10, -NR 0C(O)R11, -NR 0R11, -S-alquilo, -S-alquenilo, -S-haloalquilo, alquinilo (C2-C6), haloalquilo, haloalquenilo, -(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n- heteroarilo, -(CR8R8')n-C(O)NR8R9, -(CR8R8')n-cicloalquil (C3-C8)- C(0)NR8R9, -(CR8R8')n-cicloalquil (C3-C8)-(CR8R8')n-C(0)OH, -(CR8R8')n-O- (CR8R8')n-C(0)OH, -(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-NH- (CR8R8')n-C(0)OH, -(CR8R8')n-0-(CR8R8 )n-CH3, -(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-CH3i -(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-heteroarilo, -(CR8R8')n-P(0)OR8OR8', -(CR8R8')n-P(0)02, y -(CR8R8')n-OH, G está seleccionado del grupo que consiste en -(CR8R8 )n-C(0)OH, -(CR8R8')n-heteroarilo, -(CR8R8')n-C(0)NR8R9, -(CR8R8 )n-cicloalquil (C3-C8)-C(0)NR8R9, -(CR8R8')n-cicloalquil (C3-C8)-(CR8R8')n-C(0)OH, -(CR8R8')n-0-(CR8R8')n-C(0)OH) -(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-C(O)0H, C(0)OH, -(CR8R8')n-NH-(CR8RB')n-C(0)OH, -(CR8R8')n-0-(CR8R8 )n-CH3l -(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-heteroarilo, -(CR8R8')n-P(0)OR8OR8', -(CR8R8')n-P(0)02, -(CR8R8')n-OH, en donde cada R8 y R8 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en H y alquilo (C-i-Ce), o además en donde R8 y R8 junto con el carbono al que están unidos pueden ciclarse para formar espirocicloalquilo (C3-C8), R9 es S02alquilo (C^Ce) o S02cicloalquilo (C3-C8), n es 0-10, siempre que, cuando n es 0, G no está unido a Y de modo que O está ligado a O, S, N o S02, además siempre que, cuando n es 0, G no esté unido a Y de modo que N está unido a O, S o N, y además, siempre que, cuando n es 0, G no esté unido a Y de modo que S esté unido a O, N o S02, además, en donde cualquier espirocicloalquilo o cicloalquilo en la fórmula 2 puede no estar sustituido o puede estar sustituido con uno o varios grupos alquilo (Ci-C6), además, en donde cualquier átomo de hidrógeno que está sustituido en cualquier alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o espirocicloalquilo, en la fórmula 2, puede estar reemplazado por un átomo de deuterio, en donde dicho =^ representa un enlace doble opcional, siempre que, cuando E está presente, represente un enlace simple, R4 o R4 , que pueden ser iguales o diferentes, están seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, hidroxialquilo, -alqu¡IC02R12, alquilOCOR12, -alquilNR10COR12, hidroxialquenilo, alcoxialquilo, alcoxialquenilo, aminoalquilo, aminoalquenilo, alquilNR10R11, alquenilNR10R11, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, ciclenilalquilo, ciclenilalquenilo, cicloalquilalquinilo, ciclenilalquinilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquenilo, heterocilenilalquilo, heterociclenilalquenilo, arilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquilo y heteroarilalquenilo, en donde cada uno de dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, hidroxialquilo, -alquilC02R12, alquilOCOR12, -alquilNR10COR9, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, alcoxialquilo, alcoxialquenilo, aminoalquilo, aminoalquenilo, alquilNR 0R11, alquenilNR 0R11, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, ciclenilalquilo, ciclenilalquenilo, cicloalquilalquinilo, ciclenilalquinilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquenilo, heterocilenilalquilo, heterociclenilalquenilo, arilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquilo y heteroarilalquenilo puede no estar sustituido o puede estar sustituido con uno o varios restos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en trihaloalquilo, dihaloalquilo, monohaloalquilo, trihaloalquenilo, dihaloalquenilo, monohaloalquenilo, halógeno, CN, hidroxilo, tiohidroxilo, amina, alcoxi, alquenoxi, ariloxi, cicleniloxi, cicloalquiloxi, heteroariloxi, heterocicleniloxi, heterocicliloxi, alquilo, alquenilo, trifluroalcoxi, difluroalcoxi, monofluroalcoxi, heteroalquilo, heteroalquenilo, carboxilo, -CONR10R11, -COOR12, -OCOR12, -NR10COR12, cicloalquilo, heterociclilo, -NR 0R11 , -S-alquilo, -S-alquenilo, -S-cicloalquilo, -S-ciclenilo, -S-arilo, -S-heterociclilo, -S-heterociclenilo, -S-heteroarilo, -S-trifluoroalquilo, -S-difluoroalquilo, -S-monofluoroalquilo, ciclenilo, heterociclenilo, arilo, heteroarilo y alquinilo; o en donde R4 y R4' o R5 y R5 o R6 y R6' o R7 y R7', junto con el átomo al que cada uno está unido, forman, de modo independiente, un grupo espirociclico, en donde dicho grupo espirociclico puede no estar sustituido o puede estar sustituido con uno o varios restos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en trihaloalquilo, dihaloalquilo, monohaloalquilo, trihaloalquenilo, dihaloalquenilo, monohaloalquenilo, halógeno, CN, hidroxilo, tiohidroxilo, amina, alcoxi, alquilo, alquenilo, trifluroalcoxi, difluroalcoxi, monofluroalcoxi, heteroalquilo, heteroalquenilo, carboxilo, -CONR10R11 , -COOR12, -OCOR12, -NR 0COR12, cicloalquilo, heterociclilo, -NR10R11, alquiltio, trifluoroalquiltio, difluoroalquiltio, monofluoroalquiltio, ciclenilo, heterociclenilo, arilo, heteroarilo y alquinilo; R5, R5 , R7 o R7 , que pueden ser iguales o diferentes, están seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, -S-alquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, alquilNR 0R11, trihaloalquilo, dihaloalquilo, monohaloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, ciclenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, ciclenilalquilo, heterociclilalquilo o heterociclenilalquilo, en donde cada uno de dicho arilo, heteroarilo, cicloalquilo, ciclenilo, heterociclilo, heterociclenilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, ciclenilalquilo, heterociclilalquilo, heterociclenilalquil puede no estar sustituido o puede estar sustituido con uno o varios restos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, hidroxilo, -SH, -NH2, halógeno, trifluoroalquilo, difluoroalquilo y monofluoroalquilo; R6 o R6 , que pueden ser iguales o diferentes, están seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alcoxilo, trihaloalquilo, dihaloalquilo y monohaloalquilo; R6 y R7 o R5 y R6 o R5 y R7 junto con el átomo de carbono al que cada uno está unido, se pueden ciclar independientemente para formar cicloalquilo, ciclenilo, heterociclilo o heterociclenilo fusionado junto con anillo principal; que pueden ser iguales o diferentes, están seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, ciclenilo, arilo, heterociclilo, heterociclenilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, ciclenilalquilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, heterociclenilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialquilo, alquenoxialquilo, alquinoxialquilo, cicloalcoxialquilo, cicloalquenoxialquilo, ariloxialquilo, heterocicloalcoxialquilo, heterocicloalquenoxialquilo, heteroariloxialquilo, cicloalquilalcoxialquilo, ciclenilalcoxialquilo, arilalcoxialquilo, heterociclilalcoxialquilo, heterociclenilalcoxialquilo, heteroarilalcoxialquilo, —alquil— S— alquilo, —alquil— S— alquenilo, — alquil— S— alquinilo,—alquil— S— cicloalquilo,—alquil— S— ciclenilo,—alquil— S— arilo,— alquil— S— heterociclilo, -alquil-S-heterociclenilo, -alquil-S-heteroarilo, — alquil— S— cicloalquilalquilo, —alquil— S— ciclenilalquilo, —alquil— S— arilalquilo, — alquil— S— heterociclilalquilo, —alquil— S— heterociclenilalquilo, —alquil— S— heteroarilalquilo, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, -alquil-SH, -alquenil-SH, -alquilNH2l -alquenilNH2, -COR12, -CO2alquilo, -C02alquenilo,-alquilN(alcoxi)2, -alquiINHalcoxi, -CONHS02alquilo, -CONHS02alquenilo, -CONalquilSO2alquilo, -CONHalquilo, -CONHalquenilo, -alqu¡IC02alqu¡lo, -alquilCONHalquilo, -alqu¡ICONH2, -alquilCON(alquilo)2, -alqu¡ICON(alquenilo)2, -alqu¡IC02H, -alquilN(alqu¡lo)2, -alquiINHalquilo, —alquil— H2, -alquenil-N(alqu¡lo)2l -alquil-N(alquenilo)2, —alquil— Nalquil(alquenilo), -alquenil-NH2, en donde cada uno de dicho cicloalquilo, ciclenilo, arilo, heterociclilo, heterociclenilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, ciclenilalquilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, heterociclenilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalcoxialquilo, cicloalquenoxialquilo, ariloxialquilo, heterocicloalcoxialquilo, heterocicloalquenoxialquilo, heteroariloxialquilo, cicloalquilalcoxialquilo, ciclenilalcoxialquilo, arilalcoxialquilo, heterociclilalcoxialquilo, heterociclenilalcoxialquilo, heteroarllalcoxialquilo, puede no estar sustituido o puede estar sustituido con uno o varios restos, que pueden ser iguales o diferentes, en donde cada resto está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, -CN, hidroxilo, -SH, -NH2, -N(alquilo)2, -N(alquenilo)2, -N(alcoxialquilo)2, trifluoroalquilo, difluoroalquilo, monofluoroalquilo, alcoxi, -S-alquilo, halógeno, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, -alquiISH, -COR12, -SO2R12, heteroalquilo, alcoxialcoxi, -S-alquil—S— alquilo, -alquilNH2, -alquil— (alquilo)2 y -alquiINHalquilo, además, en donde, en cualquier -NR10R11 en la fórmula 2, dichos R10 y R11 pueden unirse opcionalmente con el N de dicho -NR10R11 para formar un anillo cíclico; R12 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo,-NH2, -N(alqu¡lo)2, -N(alquenilo)2l -NHalquilo, -NHalquenilo, -NH-alquil-O-alquilo, -NH-alquenil-O-alquilo, -alquil-S-alqu¡lo, — alquil— O-alquilo, -alquenil-O-alquenilo, -alquil-O-alquenilo, -alquenil-S-alquilo, -alquenil-S-alquenilo, trifluoroalquilo, difluoroalquilo, monofluoroalquilo, alcoxi, -S-alquilo,—alquil— S— alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, ciclenilo, arilo, heterociclilo, heterociclenilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, ciclenilalquilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, heterociclenilalquilo, heteroarilalquilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, -alquilN(alquilo)2, -alquiINHalquilo, -alquil-NH2, -alquenil-N(alquilo)2,—alquil— N(alquenilo)2, -alquil-Nalquil(alquenilo), -alquenil-NH2, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, -alquil-SH, -alquenil-SH, -alquilCO2H, -alquilC02alquilo, -alquilCONHalquilo, -alquilCONH2, -alquilCON(alquilo)2, -alquilCON(alquenilo)2, en donde cada uno de dicho cicloalquilo, ciclenilo, arilo, heterociclilo, heterociclenilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, ciclenilalquilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, heterociclenilalquilo, heteroarilalquilo, heteroalquilo, heteroalquenilo puede no estar sustituido o puede estar sustituido con uno o varios restos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialcoxi,—S— alquil— S— alquilo, hidroxialquilo, -alquiISH, hidroxialquenilo, -alquil-NH2, —alquil— N(alquilo)2 y -alquiINHalquilo.
En el ensayo de la actividad inhibidora de HDM2 (ensayo de polarización de fluorescencia) [Zhang et al., J. Analytical Biochemistry 331 : 138-146 (2004)] los compuestos de la presente invención exhiben valores de IC50 FP, de menos de 0,5 µ?. Asimismo, los estudios de inhibición de enzimas del citocromo P450 3A4 de los compuestos de la presente invención indican que estos compuestos tienen una IC50 CYP3A4 (pre- y coincubación) de más de 1 µ?. Los compuestos de la presente invención por si mismos o en combinación con uno o más agentes diferentes adecuados que se describen posteriormente en esta solicitud pueden ser útiles como inhibidores de HDM2 o DM2 y pueden ser útiles en el tratamiento y prevención de las enfermedades proliferativas tales como cánceres.
Tal tratamiento o prevención se puede realizar con el compuesto de la invención asi como con las composiciones o formulaciones farmacéuticas que comprenden el compuesto.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En una modalidad, la presente invención provee compuestos ilustrados como la fórmula 1 , tal como se describió con anterioridad o sus sales, solvatos, ésteres o prodrogas farmacéuticamente aceptables, en donde los diversos restos son tal como se describieron con anterioridad. otra modalidad, en la fórmula 1 , R está ausente está presente, es decir, R en la fórmula 1 es otra modalidad, en la fórmula 1 , tanto R como están ausentes, es decir, R en la fórmula 1 En otra modalidad, en la fórmula 1 , cada n independiente es 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 0 10.
En otra modalidad, en la fórmula 1 , E está presente y está seleccionado del grupo que consiste en H, halo, OH, CN, -Oalquilo (Ci-C6), alquilo (d-C6), -C(O)OH, -C(O)NR8R8', -alquil (d-C6)-C(0)OH, -alquil (d-C6)-OH, -(d-C6)-C(O)NR8R8' y heteroarilo.
En otra modalidad, en la fórmula 1 , E está presente y está seleccionado del grupo que consiste en H, halo, OH, CN, -Oalquilo (d-Ce), alquilo (d-C6), -C(O)OH, -C(O)NR8R8', -alquil (d-C6)-C(0)OH, -alquil (d-C6)-OH, -(d-C6)-C(O)NR8R8' y heteroarilo; en donde -alquil (d-C6)-OH es hidroximetilo; dicho -alquil (d-C6)-C(O)NR8R8' es -C(O)NH2; dicho -alquil (d-C6)-C(0)OH es -(CH2)4C(O)OH; dicho halo es -F; dicho -Oalquilo (d-C5) es metoxi; dicho -alquilo (d-Ce) es metilo; y dicho heteroarilo es tetrazolilo.
En otra modalidad, en la fórmula 1 , cada J es, de modo independiente, H o fluoro.
En otra modalidad, en la fórmula 1 , Y está presente y está seleccionado del grupo que consiste en O, S, SO2 y CR8R8 .
En otra modalidad, en la fórmula 1 , Y es CR8R8 , en donde R8 y R8 son ambos H, es decir, Y es CH2.
En otra modalidad, en la fórmula 1 , G está presente y está seleccionado del grupo que consiste en -(CR8R8')n-C(0)OH, -(CR8R8')n-C(0)NR8R9, -(CR8R8')n-cicloalquil (C3-C8)-C(0)NR8R9, -(CR8R8')n-cicloalquil (C3-C8)-(CR8R8')n-C(0)OH, -(CR8R8')n-0-(CR8R8')n-cicloalquil (C3-C8)-(CR8R8')n-C(0)OH, -(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-C(O)OH1 -(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-C(0)OH, -(CR8R8')n-0-(CR8R8 )n-CH3, -(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-heteroarilo, -(CR8R8')n-P(0)OR8OR8' y -(CR8R8')n-OH.
En otra modalidad, en la fórmula 1 , G está presente y es -(CR8R8')n-C(0)OH, en donde n es 1-6 y en una modalidad, 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6.
En otra modalidad, en la fórmula 1 , G está presente y es -(CR8R8 )n-C(0)OH, que está seleccionado del grupo que consiste en -(CH^-sCíC OH, -CH(CH3)-(CH2)2_3-C(,0)OH, -(CH^CíCHshCÍC OH, -(CH2)3CH(CH(CH3)2)-C(0)OH -(CD2)3C(0)OH, -(CH2) 2-CH(CH3)-(CH2 - En otra modalidad, en la fórmula 1 , G está presente y es - (CR8R8')n-C(0)NR8R9 en donde n es 1-6 y en una modalidad, 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6.
En otra modalidad, en la fórmula 1 , G está presente y es - (CR8R8')n-C(0)NR8R9 que es -(CH2)i_4-C(0)NH-S(0)2CH3 o -(CH2)3_4- C(0)NH-S(0)2-ciclopropilo.
En otra modalidad, en la fórmula 1 , G está presente y es - (CR8R8')n-cicloalquil (C3-C8)-C(0)NR8R9 en donde dicho cicloalquilo (C3-C8) es cicloalquilo (C3-C8) no sustituido o cicloalquilo (C3-C8) que está sustituido con un grupo alquilo. En otra modalidad, dicho -(CR8R8')n-cicloalquil (C3-C8)-C(0)NR8R9 es -ciclopentil-C(0)NH-S(0)2- En otra modalidad, en la fórmula 1 , G está presente y (CR8R8')n-cicloalquil (C3-C8)-(CR8R8')n-C(0)OH en donde cada n es modo independiente, 0 ó 1. En otra modalidad, dicho -(CR8R8)n-cicloalquil (C3-C8)-(CR8R8)n-C(0)OH está seleccionado del grupo que consiste en -CH2-ciclopentil-C(0)OH, -ciclobutil-C(0)OH, -ciclopentil-C(0)OH, ciclohexil-C(0)OH y -ciclopentil-CH2-C(O)OH.
En otra modalidad, en la fórmula 1, G está presente y es - (CR8R8')n-O-(CR8R8')n-cicloalquil (C3-C8)-(CR8R8)n-C(0)OH en donde cada n es 0. En otra modalidad, dicho -(CR8R8')n-0-(CR8R8')n-c¡cloalquil (C3-C8)-(CR8R8')n-C(0)OH es -0-ciclopenil-C(0)OH o -0-ciclobutil-C(0)OH.
En otra modalidad, en la fórmula 1, G está presente y es -(CR8R8')n-0-(CR8R8')n-C(0)OH en donde el primer n es 0 ó 1 y el segundo n es 3. En otra modalidad, dicho -(CR8R8')n-0-(CR8R8')n-C(O)OH está seleccionado del grupo que consiste en -CH2-0-(CH2)3-C(0)OH, -O-(CH2)2-C(CH3)2-C(0)OH y -0-(CH2)3-C(0)OH.
En otra modalidad, en la fórmula 1, G está presente y es -(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-C(0)OH en donde el primer n i 0 y el segundo n es 3. En otra modalidad, dicho -(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-C(0)OH es -NH(CH2)3C(0)OH.
En otra modalidad, en la fórmula 1, G está presente y es -(CR8R8')n-0-(CR8R8')n-CH3 en donde el primer n es 0 y el segundo n es 0. En otra modalidad, dicho -(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-CH3 es -(CH2)2-0-CH3.
En otra modalidad, en la fórmula 1, G está presente y es -(CR8R8)n-CH3 en donde n es 0. En otra modalidad, dicho -(CR8R8')n-CH3 es -CH3.
En otra modalidad, en la fórmula 1 , G está presente y es -(CR8R8 )n-heteroarilo, en donde dicho n es 2. En otra modalidad, dicho heteroarilo es pirazolilo que no está sustituido o que está sustituido con un alquilo. En otra modalidad, dicho -(CR8R8 )n-heteroaril es -(CH2)2-(pirazolilo sustituido con alquilo).
En otra modalidad, en la fórmula 1 , G está presente y es -(CR8R8')n-P(0)OR8OR8' en donde dicho n es 3. En otra modalidad, dicho -(CR8R8')n-P(0)OR8OR8' es -(CH2)3P(0)(OH)(OH) o -(CH2)3P(0)(OCH3)(OCH3).
En otra modalidad, en la fórmula 1 , G está presente y es -(CR8R8 )n-OH en donde n es 2. En otra modalidad, dicho -(CR8R8')n-OH es -(CH2)2-OH.
En otra modalidad, en la fórmula 1 , Y es O y G está seleccionado del grupo que consiste en -(CR8R8')n-C(0)OH, -(CR8R8')n-C(0)NR8R9, - (CR8R8')n-cicloalquil (C3-C8)-C(0)NR8R9, -(CR8R8')n-cicloalquil (C3-C8)- (CR8R8')n-C(0)OH, -(CR8R8')n-0-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-heteroarilo y -(CR8R8')n-P(0)OR8OR8'.
En otra modalidad, en la fórmula 1 , Y es S y G es -(CR8R8')n-C(0)OH o -(CR8R8')n-cicloalquil (C3-C8)-(CR8R8')n-C(0)OH.
En otra modalidad, en la fórmula 1 , Y es SO2 y G es -(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-C(0)OH.
En otra modalidad, en la fórmula , Y es CR8R8 y G está seleccionado del grupo que consiste en -(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-C(0)OH, -(CR8R8')n-0-(CR8R8')n-cicloalquil (C3-C8)-(CR8R8')n-C(0)OH, -(CR8R8')n-C(0)OH, -(CR8R8')n-OH, -(CR8R8')n-heteroarilo y -(CR8R8')n-C(0)NR8R9.
En otra modalidad, en la fórmula 1 , R4 es hidrógeno y R4 es 1-propilo, de modo tal que la fórmula 1 está representada por la fórmula 1A: fórmula 1A en donde R1, R2, R5, R5', R6, R6', R7, R7' y X son como se establecen en la fórmula 1.
En otra modalidad, en la fórmula 1A, R5, R5 , R6, R6', R7 y R7' son todos hidrógeno, es decir, fórmula 1 o 1A está representada por la fórmula 1 B: fórmula 1 B En otra modalidad, en la fórmula 1 B, R1 es o (i¡) un J en R es halo y las tres J restantes son H, es decir, fórmula 1, 1A o 1B está representada por la fórmula 1C o 1D son como se establece más abajo: fórmula 1C fórmula 1D.
En otra modalidad, en la fórmula 1B, R es H; es decir, es decir, la fórmula 1, 1A o 1B está representada por la fórmula 1 E son como se establece más abajo: 30 ?? ?? ?? 42 43 ?? ?? ?? o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otra modalidad, la presente invención provee compuestos ilustrados como la fórmula 2, tal como se describió con anterioridad o sus sales, solvatos, ésteres o prodrogas farmacéuticamente aceptables, en donde los diversos restos son tal como se describieron con anterioridad.
En otra modalidad, el compuesto de la fórmula 2, en donde R4 o R4 , que pueden ser ¡guales o diferentes, están seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, En otra modalidad, el compuesto de la fórmula 2, en donde R5, R5 , R6, R6 , R7 y R7 son cada uno, de modo independiente, H.
En otra modalidad, el compuesto de la fórmula 2, en donde J pueden estar presentes o no, cuando J está presente, es halo.
En otra modalidad, el compuesto de la fórmula 2, G está seleccionado del grupo que consiste en -(CR8R8')n-C(0)OH, -(CR8R8')n-heteroarilo, -(CR8R8')n-C(0)NR8R9, -(CR8R8')n-cicloalquil (C3-C8)-C(0)NR8R9, -(CR8R8')n-cicloalquil (C3-Ce)-(CR8R8 )n-C(0)OH, -(CR8R8')n-0- (CR8R8 )n-C(0)OH, -(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-C(0)OH, C(0)OH, -(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-C(0)OH, -(CR8R8 )n-0-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8 )n-NH-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-heteroarilo, -(CR8R8')n-P(0)OR8OR8', -(CR8R8 )n-P(O)02, -(CR8R8 )n-OH, en donde cada R8 y R8 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en H y alquilo (C-i-C6), o además en donde R8 y R8 junto con el carbono al que están unidos pueden ciclarse para formar espirocicloalquilo (C3-C8), R9 es S02alquilo (d-C6) o S02cicloalquilo (C3-C8), n es 0-10, siempre que, cuando n es 0, G no está unido a Y de modo que O está ligado a O, S, N o S02, también siempre que, cuando n es 0, G no esté unido a Y de modo que N está unido a O, S o N, y además, siempre que, cuando n es 0, G no esté unido a Y de modo que S esté unido a O, N o S02, además, en donde cualquier espirocicloalquilo o cicloalquilo en la fórmula 2, puede no estar sustituido o puede estar sustituido con uno o varios grupos alquilo (Ci-C6), además, en donde cualquier átomo de hidrógeno que está sustituido en cualquier alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o espirocicloalquilo, en la fórmula 2, puede estar reemplazado por un átomo de deuterio.
En otra modalidad, el compuesto de la fórmula 2, en donde R y R8 son, de modo independiente, H o alquilo (d-C6).
En otra modalidad, el compuesto de la fórmula 2, en donde R9 es S02alquilo ( ^ 6) o S02cicloalquilo (C3-C8).
En otra modalidad, el compuesto de la fórmula 2, en donde G está seleccionado del grupo que consiste en: -(CH2)i^-C(0)OH, -(CH2)( CH(alqu¡lo (d-C^HCH,)^- C(0)OH , -(C H2)i-5-CH(alqu¡lo (C1-C6))-C(0)OH, -(CH2)0-5-cicloalquil (C3-CE)-C(0)OH, -(CH2)o-5-cicloalquil (C3-C8HC H2)I-Í-C(0)OH I -(C H2)^-C(0)-NH-S02-cicloalquilo (C3-C8), -(CH2)1^-C(0)-N-S02-alquilo (CN-C6) , -(CD2)^-C(O)OH, alquilo (C,- Ce) (CH^ (C ,- C6) O-alquilo (Ci-C6). -alquilo (Ci-C6), -NH-(CH2)i-3-C(O)OH, -O-cicloalquil (C3-C8)-C(0)OH, -(CH2)i-6-0-(CH2)i-4-C(0)OH, -(CH2)i-5-(0)0(alquilo (C1-C6))2, -(CH2)i_6-OH, (cicloalquil)(C3-C8)-C(0)-N(S02)alquilo (d-Ce), y -cicloalquilo (C3-C8) siempre que G no esté unido a Y de modo que O está ligado a O, S, N o S02> además, siempre que G no esté unido a Y de modo que N está unido a O, S o N, y además, siempre que G no esté unido a Y de modo que S esté unido a O, N o S02.
En otra modalidad, el compuesto de la fórmula 2, en donde J es F.
En otra modalidad, el compuesto de la fórmula 2, en donde R está seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -CN, -OH, -SH, alcoxi (Ci-C6), -alquen (C2-C6)=ox¡, -alquilo (Ci-C6), -alquenilo (C2-C6), haloalcoxi, -C(O)NR10R11, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NR 0C(O)R11 , -NR10R11, -S-alquilo, -S-alquenilo, -S-haloalquilo, alquinilo (C2-C6), haloalquilo, haloalquenil-, G está seleccionado del grupo que consiste en -(CR8R8')n-C(0)OH, -(CR8R8')n-heleroarilo, -(CR8R8')n-C(O)NR8R9, -(CR8R8')n-cicloalquil (C3-C8)-C(0)NR8R9, -(CR8R8')n-cicloalquil (C3-C8)-(CR8R8')n-C(0)OH, -(CR8R8')n-0- (CR8R8')n-C(0)OH, -(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-C(0)OH, -(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-C(0)OH, -(CR8R8')n-0-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8 )n-S-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-heteroarilo, -(CR8R8')n-P(0)OR8OR8', -(CR8R8')n-P(0)02, -(CR8R8')n-OH, en donde cada R8 y R8 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en H y alquilo (Ci-C6); o además en donde R8 y R8 junto con el carbono al que están unidos pueden ciclarse para formar espirocicloalquilo (C3-C8), R9 es S02alqu¡lo (Ci-C6) o S02cicloalquilo (C3-C8), n es 0-10, además, en donde cualquier espirocicloalquilo o cicloalquilo en la fórmula 2, puede no estar sustituido o puede estar sustituido con uno o varios grupos alquilo (C!-Ce). otra modalidad, en la fórmula en donde Y está seleccionado del grupo que consiste en O, S, NR8, SO2 y CH2 y G está seleccionado del grupo que consiste en -(CR8R8')n-C(0)OH, -(CR8R8')n-heteroarilo, -(CR8R8')n-C(O)NR8R9, -(CR8R8')n-cicloalquil (C3-C8)-C(0)NR8R9, -(CR8R8')n-cicloalquil (C3-C8)-(CR8R8')n-C(0)OH, -(CR8R8')n-0-(CR8R8')n-C(0)OH, _(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-C(0)OH, C(0)OH, -(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-C(0)OH, -(CR8R8')n- 0-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-heteroarilo, -(CR8R8')n-P(0)OR8OR8 , -(CR8R8')n-P(0)02, -(CR8R8')n-OH, en donde cada R8 y R8 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en H y alquilo (?-?-?ß), o además en donde R8 y R8 junto con el carbono al que están unidos pueden ciclarse para formar espirocicloalquilo (C3-C8), R9 es S02alquilo (C-,-C6) o S02cicloalquilo (C3-C8), n es 0-10, siempre que, cuando n es 0, G no está unido a Y de modo que O está ligado a O, S, N o SO2, también siempre que, cuando n es 0, G no esté unido a Y de modo que N está unido a O, S o N, y además, siempre que, cuando n es 0, G no esté unido a Y de modo que S esté unido a O, N o S02, además, en donde cualquier espirocicloalquilo o cicloalquilo en la fórmula 2, puede no estar sustituido o puede estar sustituido con uno o varios grupos alquilo (C-|-C6), además, en donde cualquier átomo de hidrógeno que está sustituido en cualquier alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o espirocicloalquilo, en la fórmula 2, puede estar reemplazado por un átomo de deuterio.
En otra modalidad, en la fórmula 2, R1 es en donde Y está seleccionado del grupo que consiste en O, S, NR , SO2 y CH2 y G está seleccionado del grupo que consiste en -(CR8R8 )n-C(0)OH, -(CR8R8 )n-heteroarilo, -(CR8R8')n-C(0)NR8R9, -(CR8R8')n-cicloalquil (C3-C8)-C(0)NR8R9, -(CR8R8')n-cicloalqu¡l (C3-C8)-(CR8R8')n-C(0)OH, -(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-C(0)OH, -(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-C(0)OH, C(0)OH, -(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-C(0)OH, -(CR8R8')n-0-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-NH-(CR°R8')n-CH3, -(CR8R8)n-CH3, -(CR8R8')n-heteroarilo, -(CR8R8')n-P(0)OR6OR8 , -(CR8R8')n-P(0)02, -(CR8R8')n-OH, en donde cada R8 y R8 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en H y alquilo (d-C6), o además en donde R8 y R8 junto con el carbono al que están unidos pueden ciclarse para formar espirocicloalquilo (C3-C8) R9 es S02alquilo (Ci-C6) o S02cicloalquilo (C3-C8), n es 0-10, siempre que, cuando n es 0, G no está unido a Y de modo que O está ligado a O, S, N o S02, también siempre que, cuando n es 0, G no esté unido a Y de modo que N está unido a O, S o N, y además, siempre que, cuando n es 0, G no esté unido a Y de modo que S esté unido a O, N o S02, además, en donde cualquier espirocicloalquilo o cicloalquilo en la fórmula 2, puede no estar sustituido o puede estar sustituido con uno o varios grupos alquilo (Ci-C6), además, en donde cualquier átomo de hidrógeno que está sustituido en cualquier alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o espirocicloalquilo, en la fórmula 2, puede estar reemplazado por un átomo de deuterio. otra modalidad, en la fórmula R es . en donde Y está seleccionado del grupo que consiste en O, S, NR , S02 y CH2 y G está seleccionado del grupo que consiste en -(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-heteroarilo, -(CR8R8')n-C(0)NR8R9, -(CR8R8')n-cicloalquil (C3-C8)-C(0)NR8R9, -(CR8R8')n-cicloalquil (C3-CB)- (CR8R8')n-C(0)OH, -(CR8R8 )n-0-(CR8R8')n-C(0)OH, -(CR8R8')n-S- (CR8R8')n-C(0)OH, C(0)OH, -(CR8R8 )n-NH-(CR8R8')n-C(0)OH, -(CR8R8')n- O-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-CH3. -(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n- CH3, -(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-heteroarilo, -(CR8R8')n-P(0)OR8OR8', -(CR8R8')n-P(O)02, -(CR8R8')n-OH, en donde cada R8 y R8 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en H y alquilo (C-i-Ce), o además en donde R8 y R8 junto con el carbono al que están unidos pueden ciclarse para formar espirocicloalquilo (C3-C8), R9 es S02alquilo (Ci-C6) o S02cicloalquilo (C3-C8), n es 0-10, siempre que, cuando n es 0, G no está unido a Y de modo que O está ligado a O, S, N o S02l también siempre que, cuando n es 0, G no esté unido a Y de modo que N está unido a O, S o N, y además, siempre que, cuando n es 0, G no esté unido a Y de modo que S esté unido a O, N o S02, además, en donde cualquier espirocicloalquilo o cicloalquilo en la fórmula 2, puede no estar sustituido o puede estar sustituido con uno o varios grupos alquilo (Ci-C6), además, en donde cualquier átomo de hidrógeno que está sustituido en cualquier alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o espirocicloalquilo, en la fórmula 2, puede estar reemplazado por un átomo de deuterio.
En otra modalidad, en la fórmula 2, R1 es en donde Y está seleccionado del grupo que consiste en O, S, NR8, SO2 y CH2 y G está seleccionado del grupo que consiste en -(CR8R8')n-C(0)OH, -(CR8R8')n-heteroarilo, -(CR8R8')n-C(0)NR8R9, -(CR8R8')n-cicloalquil (C3-Ce)-C(0)NR8R9, -(CR8R8')n-cicloalquil (C3-C8)-(CR8R8 )n-C(0)OH, -(CR8R8')n-0-(CR8R8')n-C(0)OH, -(CR8R8')n-S- (CR8R8')n-C(0)OH, C(0)OH, -(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-C(0)OH, -(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-heteroarilo, -(CR8R8')n-P(0)OR8OR8', -(CR8R8')n-P(0)02, -(CR8R8')n-OH, en donde cada R8 y R8 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en H y alquilo (C-i-Ce), o además en donde R8 y R8 junto con el carbono al que están unidos pueden ciclarse para formar espirocicloalquilo (C3-C8), R9 es S02alquilo (C-i-C6) o S02cicloalquilo (C3-C8), n es 0-10, siempre que, cuando n es 0, G no está unido a Y de modo que O está ligado a O, S, N o SO2, también siempre que, cuando n es 0, G no esté unido a Y de modo que N está unido a O, S o N, y además, siempre que, cuando n es 0, G no esté unido a Y de modo que S esté unido a O, N o S02, además, en donde cualquier espirocicloalquilo o cicloalquilo en la fórmula 2, puede no estar sustituido o puede estar sustituido con uno o varios grupos alquilo (d-C6), además, en donde cualquier átomo de hidrógeno que está sustituido en cualquier alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o espirocicloalquilo, en la fórmula 2, puede estar reemplazado por un átomo de deuterio.
En otra modalidad, en la fórmula 2, R es en donde Y está seleccionado del grupo que consiste en O, S, NR , S02 y CH2 y G está seleccionado del grupo que consiste en -(CR8R8')n-C(0)OH, -(CR8R8')n-heteroarilo, -(CR8R8')n-C(0)NR8R9, -(CR8R8')n-cicloalquil (C3-C8)-C(O)NR8R9, -(CR8R8')n-cicloalquil (C3-C8)-(CR8R8')n-C(0)OH, -(CR8R8 )n-0-(CR8R8')n-C(0)OH, _(CR8R8')n-S- (CR8R8')n-C(0)OH, C(0)OH, -(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-C(0)OH, _(CR8R8')n-0-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n- CH3, -(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-heteroarilo, -(CR8R8')n-P(0)OR8OR8 , -(CR8R8,)n-P(0)02, -(CR8R8')n-OH, en donde cada R8 y R8 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en H y alquilo (C-i-C6), o además en donde R8 y R8 junto con el carbono al que están unidos pueden ciclarse para formar espirocicloalquilo (C3-C8), R9 es S02alquilo (d-C6) o S02cicloalquílo (C3-C8), n es 0-10, siempre que, cuando n es 0, G no está unido a Y de modo que O está ligado a O, S, N o SO2, también siempre que, cuando n es 0, G no esté unido a Y de modo que N está unido a O, S o N, y además, siempre que, cuando n es 0, G no esté unido a Y de modo que S esté unido a O, N o SO2, además, en donde cualquier espirocicloalquilo o cicloalquilo en la fórmula 2, puede no estar sustituido o puede estar sustituido con uno o varios grupos alquilo (Ci-C6), además, en donde cualquier átomo de hidrógeno que está sustituido en cualquier alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o espirocicloalquilo, en la fórmula 2, puede estar reemplazado por un átomo de deuterio.
En otra modalidad, en la fórmula 2, R es en donde Y está seleccionado del grupo que consiste en O, S, NR8, S02 y CH2 y G está seleccionado del grupo que consiste en: -(CH2)i-6-C(0)OH, -(CH2)0-4CH(alquilo (C1-C6))-(CH2)1_5-C(0)OH, -(CH2)1_ 5-CH(alquilo (d-Ce^-C^OH, -(CH2)0-5-cicloalquil (C3-C8)-C(0)OH, -(CH2)o-5-cicloalquil (C3-C8)-(CH2)1_6-C(0)OH, -(CH^- C -NH-SOz-cicloalquilo (C3-C8), -(CH2)i-6-C(0)-N-SO2-alquilo (C!-Ce), -(CD2)1-6- -(CH^^-O-alquilo (C^Ce), -alquilo (Ci-C6), -NH-iCH^-a- O H, -O-cicloalquil (C3-C8)-C(0)OH, -(CH2)1_6-O-(CH2)1_ 4-C(O)OH, -(CH2)i-5-(0)0(alquilo (Ci-C6))2 l -(CH2)1_6-OH, (cicloalquil)(C3-C8)-C(0)-N(S02)alquilo (C^Ce), y -cicloalquilo (C3-C8) siempre que G no esté unido a Y de modo que O está ligado a O, S, N o SO2, además, siempre que G no esté unido a Y de modo que N está unido a O, S o N, y además, siempre que G no esté unido a Y de modo que S esté unido a O, N o S02.
En otra modalidad, en la fórmula 2, R1 es , en donde Y está seleccionado del grupo que consiste en O, S, NR , S02 y CH2 y G está seleccionado del grupo que consiste en: -(CH^-CíOJOH, -(CH2)o^CH(alquilo (C1-C6))-(CH2)1_5- C(0)OH, -(CH2)i-5-CH(alquilo (C1-C6))-C(0)OH, -(CH2)0-5-cicloalquil (C3-C8)-C(O)OH, -(CH2)o-5-cicloalquil (Cs-CeHCH^-C^OH, -(CH2)^-C(0)-NH-SO2-cicloalquilo (C3-C8), -(CH2)1_6-C(0)-N-S02-alquilo (?-,-?ß), - 2 ^- O-alquilo (d-Ce), -alquilo (d-Ce), -NH-(CH2)i-3-C(0)OH, -O-cicloalquil (C3-C8)-C(0)OH, -(CH2)1^-0-(CH2)1_4-C(0)OH, -(CH2)1_5-(0)0(alquilo (C1-C6))2, -(CH2)1_6-OH, (cicloalquil)(C3-C8)-C(0)-N(SO2)alquilo (d-Ce), y -cicloalquilo (C3-C8) siempre que G no esté unido a Y de modo que O está ligado a O. S, N o S02, además, siempre que G no esté unido a Y de modo que N está unido a O, S o N, y además, siempre que G no esté unido a Y de modo que S esté unido a O, N o S02.
En otra modalidad, en la fórmula 2, 1 es en donde Y está seleccionado del grupo que consiste en O, S, NR , S02 y CH2 y G está seleccionado del grupo que consiste en: -(CH2)1--6-C(0)OH, -(CH2)o_4CH(alquilo (d-CeíMCH^-s-CíOíOH, -(CH2)i_ 5-CH(alquilo (Ci-C6))-C(0)OH, -(CH2)0-5-cicloalquil (C3-C8)-C(0)OH, -(CH2)o_5-cicloalquil (C3-C8)-(CH2)1^-C(0)OH, -(CH^-e-CtO NH-SOz-cicloalquilo (C3-C8), -(CH2)i_*-C(O)-N-SO2-alquilo (Ci-C6), -(CD2)i_6- -(CH2)i_6-0-alqu¡lo (d-C6), -alquilo (d-C6), -??-^?^-?^??, -O-cicloalquil (C3-C8)-C(O)OH, -(CH2)i^-0-(CH2)1-4-C(0)OH, -(CH2)i_5-(O)O(alquilo (d-C6))2, -(CH2)i_6-OH, (cicloalquil)(C3-C8)-C(0)-N(S02)alquilo (Ci-C6), y -cicloalquilo (C3-C8) siempre que G no esté unido a Y de modo que O está ligado a O, S, N o SO2, además, siempre que G no esté unido a Y de modo que N está unido a O, S o N, y además, siempre que G no esté unido a Y de modo que S esté unido a O, N o S02. en donde Y está seleccionado del grupo que consiste en O, S, NR8, SO2 y CH2 y G está seleccionado del grupo que consiste en: -(CH^-CíOjOH, -(CH2)c^CH(alquilo (C1-C6))-(CH2)1_5-C(0)OH, -(CH2) 5-CH(alquilo (Ci-C6))-C(O)OH, -(CH2)0_5-cicloalqu¡l (C3-C8)-C(0)OH, -(CH2)o-5-cicloalquil (C3-C8)-(CH2)1_6-C(0)OH, -(CH^-CíC -NH-SOz-cicloalquilo (C3-C8), -(CH^-C^-N-SOz-alquilo (d-Ce), -(CD2)M- - , ), -NH-(CH2)i-3-C(0)OH, -O-cicloalquil (C3-Ce)-C(0)OH, -(CH2)i-6-0-(CH2)i-4-C(0)OH, -(CH2)i-5-(O)0(alquilo (Ci-C6))2, " -(CH2)i-6-OH, (cicloalquil)(C3- C8)-C(0)-N(S02)alquilo (C-I-CB), y -cicloalquilo (C3-C8) siempre que G no esté unido a Y de modo que O está ligado a O, S, N o S02, además, siempre que G no esté unido a Y de modo que N está unido a O, S o N, y además, siempre que G no esté unido a Y de modo que S esté unido a O, N o SO2.
En otra modalidad, en la fórmula 2, R1 es donde Y está seleccionado del grupo que consiste en O, S, NR , SO2 y CH2 y G está seleccionado del grupo que consiste en: -(CH2)i-3-C(0)OH, -(CH2)0-4CH(alquilo (C^C6))-(CH2 _5-C(0)OH, -(CH2)i-5-CH(alquilo (Ci-C6))-C(0)OH, -(CH2)0-5-cicloalquil (C3-C8)-C(0)OH, -(CH2)o_5-cicloalquil (C3-Ce)-(CH2)1_6-C(0)OHI -(CH2)i_6-C(0)-NH-S02-cicloalquilo (C3-C8), -(CH2)i-6-C(0)-N-S02-alquilo (Ci-C6), -(CH2)i-6-0-alquilo (Ci-C6), -alquilo (d-Ce), -NH-(CH2)i-3-C(0)OH, -0-cicloalquil (C3-C8)-C(0)OH, -(CH2)1_6-0-(CH2)i^-C(0)OH, -(CH2)i_5-(O)O(alquilo (Ci-C6))2, -(CH2)i-e-OH, (cicloalquil)(C3-C8)-C(O)-N(SO2)alquilo (C-1-C6), y -cicloalquilo (C3-C8) siempre que G no esté unido a Y de modo que O está ligado a O, S, N o SO2, además, siempre que G no esté unido a Y de modo que N está unido a O, S o N, y además, siempre que G no esté unido a Y de modo que S esté unido a O, N o S02.
En otra modalidad, en la fórmula 2, R2 es otra modalidad, en la fórmula En otra modalidad, en la fórmula 2, Y es O, S, NR , S02 o CRBR' En otra modalidad, los compuestos están representados por la siguiente fórmula 2A: en donde E, Y, G y X, están seleccionados, de modo independiente entre sí, y en donde: E está seleccionado del grupo que consiste en H, halo, OH, CN, -O-alquilo (C^Ce), alquilo (C-,-C6), -C(0)OH, -C(0)NR8R8', -(d-C6)-C(0)OH, -(C1-C6)-C(O)NR8R8', -alquenilo (C2-C6), -(C2-C6)alquinilo o heterociclilo; J, G e Y pueden estar presentes o no, en donde cuando Y no está presente, G no está presente, cuando Y está presente está seleccionado del grupo que consiste en O, S, NR8, SO2 y CR8R8 , además, en donde, cuando J está presente, es uno o varios restos seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en halo; G está seleccionado del grupo que consiste en -(CR8R8)n- C(0)OH, -(CR8R8')n-heteroarilo, -(CR8R8')n-C(0)NR8R9, _(CR8R8')n-cicloalquil (C3-C8)-C(0)NR8R9, -(CR8R8)n-cicloalquil (C3-C8)-(CR8R8')n-C(0)OH, -(CR8R8')n-0-(CR8R8,)n-C(0)OH, -(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-C(0)OH1 -(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-C(0)OH, -(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8)n-NH-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-heteroarilo, -(CR8R8')n-P(0)OR8OR8', -(CR8R8')n-P(0)02, -(CR8R8')n-OH, en donde cada R8 y R8 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en H y alquilo (C -C6); o además en donde R8 y R8 junto con el carbono al que están unidos pueden ciclarse para formar espirocicloalquilo (C3-C8), R9 es S02alquilo (Ci-C6) o S02cicloalquilo (C3-C8), n es 0-10, siempre que, cuando n es 0, G no está unido a Y de modo que O está ligado a O, S, N o S02, también siempre que, cuando n es 0, G no esté unido a Y de modo que N está unido a O, S o N, y además, siempre que, cuando n es 0, G no esté unido a Y de modo que S esté unido a O, N o S02, además, en donde cualquier espirocicloalquilo o cicloalquilo en la fórmula 2A, puede no estar sustituido o puede estar sustituido con uno o varios grupos alquilo además, en donde cualquier átomo de hidrógeno que está sustituido en cualquier alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o espirocicloalquilo, en la fórmula 2A, puede estar reemplazado por un átomo de deuterio.
En otra modalidad, los compuestos están representados por la siguiente fórmula 2B: fórmula 2B en donde E, Y, G y X, están seleccionados, de modo independiente entre sí, y en donde: E está seleccionado del grupo que consiste en H, OH, CN, -O-alquilo (Ci-C6), -C(0)OH, -C(0)NR8R8', -(d-C6)-C(0)OH y -(d-Ce)-C(0)NR8R8'; G e Y pueden estar presentes o no, en donde cuando Y no está presente, G no está presente, cuando Y está presente está seleccionado del grupo que consiste en O, S, S02, NR8 y CR8R8 ; G está seleccionado del grupo que consiste en -(CR8R8 )n-C(0)OH, -(CR8R8')n-heteroarilo, -(CR8R8')n-C(0)NR8R9, -(CR8R8')n-cicloalquil (C3-C8)-C(0)NR8R9, -(CR8R8 )n-cicloalquil (C3-C8)-(CR8R8 )n-C(0)OH, -(CR8R8')n-0-(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-C(0)OH, C(0)OH, -(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-C(0)OH, -(CR8R8 )n-0-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8 )n-CH3, -(CR8R8')n-heteroarilo, -(CR8R8')n-P(0)OR8OR8', -(CR8R8')n-P(0)02, -(CR8R8')n-OH, en donde cada R8 y R8 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en H y alquilo (Ci-Ce), o además en donde R8 y R8 junto con el carbono al que están unidos pueden ciclarse para formar espirocicloalquilo (C3-C8), R9 es S02alquilo (C!-Ce) o S02cicloalquilo (C3-C8), n es 0-10, siempre que, cuando n es 0, G no está unido a Y de modo que O está ligado a O, S, N o SO2, también siempre que, cuando n es 0, G no esté unido a Y de modo que N está unido a O, S o N, y además, siempre que, cuando n es 0, G no esté unido a Y de modo que S esté unido a O, N o S02, además, en donde cualquier espirocicloalquilo o cicloalquilo en la fórmula 2, puede no estar sustituido o puede estar sustituido con uno o varios grupos alquilo (C-|-C6), además, en donde cualquier átomo de hidrógeno que está sustituido en cualquier alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o espirocicloalquilo, en la fórmula 2, puede estar reemplazado por un átomo de deuterio.
En otra modalidad, los compuestos están representados por la siguiente fórmula 2C: fórmula 2C en donde E, Y, G y X, están seleccionados, de modo independiente entre si, y en donde: E está seleccionado del grupo que consiste en H, halo, OH, CN, -O-alquilo (Ci-C6), alquilo (Ci-C6), -C(0)OH, -C(0)NR8R8', -(d-C6)-C(0)OH, -(d-C6)-C(O)NR8R8', -alquenilo (C2-C6), -(C2-C6)alquinilo o heterociclilo; J, G e Y pueden estar presentes o no, en donde cuando Y no está presente, G no está presente, cuando Y está presente está seleccionado del grupo que consiste en O, S, NR8, S02 y CR8R8 , además, en donde, cuando J está presente, es uno o varios restos seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en halo; G está seleccionado del grupo que consiste en: -(CH2)i-€-C(0)OH, -(CH2)o-4CH(alquilo (d-C6))-(CH2)i-5-C(0)OH, -(CH2)i_ 5-CH(alquilo (d-C6))-C(0)OH, -(CH2)0-5-cicloalquil (C3-C8)-C(O)OH, -(CH2)o-5-cicloalquil (C3-C8)-(CH2)1_6-C(0)OH, -(CH2)1_^-C(0)-NH-S02-cicloalquilo (C3-C8), -(CH2)i_6-C(0)-N-S02-alquilo (d-C6), -(CD2)i_6- '- -e- -a qu o i- 6 , -alquilo (d-C6), -NH- (CH2)1_3-C(0)OH, -O-cicloalquil (C3-C8)-C(0)OH, -(CH2)1_6-0-(CH2)1_^-C(0)OH, -(CH2)1_5-(0)0(alquilo (d-C6))2, -(CH^^-OH, (cicloalquil)(C3-C8)-C(0)-N(S02)alquilo (d-C6), y -cicloalquilo (C3-CB) siempre que G no esté unido a Y de modo que O está ligado a O, S, N o SO2, además, siempre que G no esté unido a Y de modo que N está unido a O, S o N, y además, siempre que G no esté unido a Y de modo que S esté unido a O, N o S02.
En otra modalidad, los compuestos están representados por la siguiente fórmula 2D: fórmula 2D en donde E, Y, G y X, están seleccionados, de modo independiente entre si, y en donde: E está seleccionado del grupo que consiste en H, OH, CN, -O-alquilo (Ci-C6). -C(O)OH, -C(O)NR8R8', -(d-Ce ^OJOH y -(d-Ce)-C(0)NR8R8'; G e Y pueden estar presentes o no, en donde cuando Y no está presente, G no está presente, cuando Y está presente está seleccionado del grupo que consiste en O, S, SO2, NR8 y CR8R8 ; G está seleccionado del grupo que consiste en: -(CH2)i-6-C(0)OH, -(CH2)o-4CH(alquilo (Ci-C6))-(CH2)1_5-C(0)OH, -(CH^-5-CH(alquilo (d-CeJH^OJOH, -(CH2)o-5-cicloalquil (C3-C8)-C(0)OH, -(CH2)o-5-cicloalquil (C3-C8)-(CH2)1^-C(0)OH, -(CH2)^-C(0)-NH-S02-cicloalquilo (C3-C8), -(CH2)i^-C(0)-N-SO2-alquilo (Ci-C6), -(CD2)i-6- O-alquilo (Ci-C6), -alquilo (d-C6), -NH-(CH2)i-3-C(0)OH, -O-cicloalquil (C3-C8)-C(0)OH, -(CH2)1_6-0-(CH2)1^-C(0)OH, -(CH2)i_5-(0)0(alqu¡lo (Ci-C6))2, -(CH2)i-6-OH, (cicloalquil)(C3-C8)-C(0)-N(SO2)alquilo (Ci-C6), y -cicloalquilo (C3-C8) siempre que G no esté unido a Y de modo que O está ligado a O, S, N o S02, además, siempre que G no esté unido a Y de modo que N está unido a O, S o N, y además, siempre que G no esté unido a Y de modo que S esté unido a O, N o S02.
Los ejemplos no limitativos de compuestos de la presente invención de la fórmula 2 incluyen: 77 82 83 84 86 ?? 91 92 93 o una de sus sales, solvatos, ésteres o prodrogas.
Tal como se usó con anterioridad y a lo largo de toda la descripción, se puede entender que los siguientes términos, salvo que se indique otra cosa, tienen los siguientes significados. Se entiende que cualquier definición adicional necesaria es la misma que la descrita en el documento WO2008/005268 (equivalente de la publicación de patente US 2008/0004287 A1).
"Paciente" incluye tanto humanos como animales.
Mamífero" significa humanos y otros animales mamíferos.
"Alquilo" significa un grupo hidrocarbonado alif ático que puede ser lineal o ramificado y que comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo de mayor preferencia contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o varios grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificado. "Alquilo" puede no estar sustituido o puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, donde cada sustituyente está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alcoxialcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, carboxi y -C(0)0-alquilo. Los ejemplos no limitativos de grupos alquilo apropiados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo.
"Alquenilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado y que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y con mayor preferencia, aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o varios grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificado. "Alquenilo" puede no estar sustituido o puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, donde cada sustituyeme está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, alcoxi y — S(alquilo). Los ejemplos no limitativos de grupos alquenilo apropiados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo.
"Alquileno" significa un grupo difuncional obtenido por remoción de un átomo de hidrógeno de un grupo alquilo que se definió con anterioridad. Los ejemplos no limitativos de alquileno incluyen metileno, etileno y propileno.
"Alquinilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado y que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y con mayor preferencia, aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o varios grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificado. Los ejemplos no limitativos de grupos alquinilo apropiados incluyen etinilo, propinilo, 2— butinilo y 3-metilbutinilo. "Alquinilo" puede no estar sustituido o puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, donde cada sustituyente está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo, arilo y cicloalquilo.
"Arilo" significa un sistema de anillos monocíclicos o multicíclicos aromáticos que comprende de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, con preferencia de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios "sustituyentes del sistema de anillos" que pueden ser iguales o diferentes y son como se definen en la presente. Los ejemplos no limitativos de grupos arilo apropiados incluyen fenilo y naftilo.
"Heteroarilo" significa un sistema de anillos monocíclicos o multicíclicos aromáticos que comprende aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos del anillo, con preferencia de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos del anillo, en donde uno o varios de los átomos del anillo es un elemento distinto del carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxigeno o azufre, solos o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos del anillo. El "heteroarilo" puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios "sustituyentes del sistema de anillos" que pueden ser iguales o diferentes y son como se definen en la presente. El prefijo aza, oxa o tia delante del nombre de la raiz de heteroarilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxigeno o azufre, respectivamente, está presente en forma de un átomo de anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede estar opcionalmente oxidado en el correspondiente N-óxido. "Heteroarilo" también puede incluye un heteroarilo tal como se definió con anterioridad fusionado con un arilo tal como se definió con anterioridad. Los ejemplos no limitativos de heteroarilos apropiados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, piridona (incluyendo piridonas N-sustituidas), isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, oxindolilo, imidazo[1 ,2-ajpiridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, benzimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4— triazinilo, benzotiazolilo y similares. El término "heteroarilo" también se refiere a restos de heteroarilo parcialmente saturados tales como, por ejemplo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo y similares.
"Aralquilo" o "arilalquilo" significa un grupo aril— alquilo en el que el arilo y alquilo son como se describieron previamente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitativos de grupos aralquilo apropiados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace con el resto principal es a través del alquilo.
"Alquilarilo" significa un grupo alquil— arilo en el que el alquilo y arilo son como se describieron previamente. Los alquilarilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. El ejemplo no limitativo de un grupo alquilarilo apropiado es tolilo. El enlace con el resto principal es a través del arilo.
"Cicloalquilo" significa un sistema de anillos mono- o multicíclicos no aromáticos que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, con preferencia de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos del anillo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios "sustituyentes del sistema de anillos" que pueden ser iguales o diferentes y son tal como se definieron con anterioridad. Los ejemplos no limitativos de cicloalquilos monociclicos apropiados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Los ejemplos no limitativos de cicloalquilos multiciclicos apropiados incluyen 1-decalinilo, norbornilo, adamantilo y similares.
"Cicloalquilalquilo" significa un resto de cicloalquilo tal como se definió con anterioridad unido a través de un resto de alquilo (definido con anterioridad) con un núcleo principal. Los ejemplos no limitativos de cicloalquilalquilos apropiados incluyen ciclohexilmetilo, adamantilmetilo y similares.
"Cicloalquenilo" significa un sistema de anillos mono- o multicíclicos no aromáticos que comprenden de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, con preferencia de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Los anillos cicloalquenilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos del anillo. El cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios "sustituyentes del sistema de anillos'1 que pueden ser iguales o diferentes y son tal como se definieron con anterioridad. Los ejemplos no limitativos de cicloalquenilos monociclicos apropiados incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohepta-1 ,3-dienilo y similares. El ejemplo no limitativo de un cicloalquenilo multicíclico apropiados es norbornilenilo.
"Cicloalquenilalquilo" significa un resto de cicloalquenilo tal como se definió con anterioridad unido a través de un resto de alquilo (definido con anterioridad) con un núcleo principal. Los ejemplos no limitativos de cicloalquenilalquilos apropiados incluyen ciclopentenilmetilo, ciciohexenilmetilo y similares.
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren flúor, cloro y bromo.
"Sustituyente del sistema de anillos" significa un sustituyente unido a un sistema de anillos aromáticos o no aromáticos que reemplaza, por ejemplo, un hidrógeno disponible en el sistema de anillos. Los sustituyentes del sistema de anillos pueden ser iguales o diferentes, cada uno seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alcoxialcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)- NH(alquilo), Y^N-, Y1Y2N-alquil-, Y^NqO)-, Y1Y2NSO2- y -S02NY1Y2, en donde Yi e Y2 pueden ser iguales o diferentes y están seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y aralquilo. "El sustituyente del sistema de anillos" también puede ser un resto individual que reemplaza simultáneamente dos hidrógenos disponibles en dos átomos de carbono adyacentes (un H en cada carbono) en un sistema de anillos. Los ejemplos de tal resto son metilendioxi, etilendioxi, -C(CH3)2- y similares que forman restos tales como, por ejemplo: "Heteroarilalquilo" significa un resto de heteroarilo tal como se definió con anterioridad unido a través de un resto de alquilo (definido con anterioridad) con un núcleo principal. Los ejemplos no limitativos de heteroarilos apropiados incluyen 2— piridinilmetilo, quinolinilmetilo y similares.
"Heteroalquilo" es una cadena saturada o insaturada (la cadena insaturada también se puede referir indistintamente a heteroalquenilo) que contiene carbono y al menos un heteroátomo, en donde nunca dos heteroátomos son adyacentes. Las cadenas de heteroalquilo contienen de 2 a 15 átomos miembros (carbono y heteroátomos) en la cadena, con preferencia, 2 a 10, con mayor preferencia, 2 a 5. Por ejemplo, los radicales alcoxi (es decir, -O-alquilo u -O-heteroalquil) están incluidos en heteroalquilo. Las cadenas de heteroalquilo pueden ser lineales o ramificadas. El heteroalquilo ramificado preferido tiene una o dos ramificaciones, con preferencia, una ramificación. El heteroalquilo preferido es saturado. El heteroalquilo insaturado tiene uno o varios enlaces dobles carbono-carbono y/o uno o varios enlaces triples carbono-carbono. Los heteroalquilos insaturados preferidos tienen uno o dos enlaces dobles y un enlace triple, con mayor preferencia, un enlace doble. Las cadenas de heteroalquilo pueden no estar sustituidas o pueden estar sustituidas con 1 a 4 sustituyentes. El heteroalquilo sustituido preferido es mono-, di- o trisustituido. El heteroalquilo puede estar sustituido con alquilo inferior, haloalquilo, halo, hidroxi, ariloxi, heteroariloxi, aciloxi, carboxi, arilo monocíclico, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, espirociclo, amino, acilamino, amido, ceto, tioceto, ciano o cualquiera de sus combinaciones.
"Heterociciilo" significa un sistema de anillos monociclicos o multiciclicos saturados no aromáticos que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos del anillo, con preferencia de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos del anillo, en donde uno o varios de los átomos en el sistema de anillos es un elemento distinto del carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación. No hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes, presentes en el sistema de anillos. Los heterociclilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos del anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de la raíz de heterociciilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como un átomo de anillo. Todo -NH en un anillo heterociciilo puede existir protegido tales como, por ejemplo, como un grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos), y similares; estas protecciones también se consideran parte de esta invención. El heterociciilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios "sustituyentes del sistema de anillos" que pueden ser iguales o diferentes y son como se definen en la presente. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociciilo puede estar opcionalmente oxidado en el correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Los ejemplos no limitativos de anillos heterociciilo monociclicos apropiados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, moríolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, lactama, lactona y similares. Los ejemplos no limitativos de anillos heterociclilo biciclicos apropiados incluyen decahidro-isoquinolina, decahidro-[2,6]naftiridina y similares. "Heterociclilo" también puede significar un resto individual (por ejemplo, carbonilo) que reemplaza simultáneamente dos hidrógenos disponibles en el mismo átomo de carbono en un sistema de anillos. El ejemplo de tal resto es pirrolidona: "Heterociclilalquilo" significa un resto de heterociclilo tal como se definió con anterioridad unido a través de un resto de alquilo (definido con anterioridad) con un núcleo principal. Los ejemplos no limitativos de heterociclilalquilos apropiados incluyen piperidinilmetilo, piperazinilmetilo y similares.
"Heterociclenilo" significa un sistema de anillos monocíclicos o multicíclicos no aromáticos que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 5 átomos del anillo, con preferencia de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos del anillo, en donde uno o varios de los átomos en el sistema de anillos es un elemento distinto del carbono, por ejemplo átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono o un doble enlace carbono-nitrógeno. No hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes, presentes en el sistema de anillos. Los anillos heterociclenilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 13 átomos del anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de la raíz de heterociclenilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como un átomo del anillo. El heterociclenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes del sistema de anillos, en donde "sustituyente del sistema de anillos" es tal como se definió con anterioridad. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclenilo puede estar opcionalmente oxidado en el correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Los ejemplos no limitativos de grupos heterociclenilo apropiados incluyen 1 ,2,3,4- tetrahidropirídínilo, 1 ,2— dihidropiridinilo, 1 ,4-dihidropiridinilo, 1 ,2,3,6— tetrahidropiridiniio, ,4,5,6— tetrahidropirimidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, dihidroimidazolilo, dihidrooxazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrotiazolilo, 3,4-dihidro-2H-piranilo, dihidrofuranilo, fluorodihidrofuranilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo, 7-oxabiciclo[2,2,1]heptenilo, dihidrotiofenilo, dihidrotiopiranilo y similares. "Heterociclenilo" también puede ser un resto individual (por ejemplo, carbonilo) que reemplaza simultáneamente dos hidrógenos disponibles en el mismo átomo de carbono en un sistema de anillos. El ejemplo de tal resto es pirrolidinona: "Heterociclenilalquilo" significa un resto de heterociclenilo tal como se definió con anterioridad unido a través de un resto de alquilo (definido con anterioridad) con un núcleo principal.
Se debe notar que en sistemas de anillos que contienen heteroátomos de esta invención, no hay grupos hidroxilo en átomos de carbono adyacentes a un N, O o S, así como tampoco hay grupos N o S en un carbono adyacente a otro heteroátomo. De esta manera, por ejemplo, en el anillo: no hay -OH unido directamente a carbonos marcados con 2 y 5.
También se debe notar que las formas tautoméricas tales por ejemplo, los restos: consideran equivalentes en ciertas modalidades de esta invención.
"Alquinilalquilo" significa un grupo alquiníl— alquilo en el que el alquinilo y el alquilo son como se describieron previamente. Los alquinilalquilos preferidos contienen un grupo alquinilo inferior y un grupo alquilo inferior. El enlace con el resto principal es a través del alquilo. Los ejemplos no limitativos de grupos alquinilalquilo apropiados incluyen propargilmetilo.
"Heteroaralquilo" significa un grupo heteroaril-alquilo, en el que el heteroarilo y el alquilo son como se describieron previamente. Los heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitativos de grupos aralquilo apropiados incluyen piridilmetilo y quinolin-3-ilmetilo. El enlace con el resto principal es a través del alquilo.
"Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquilo en el que el alquilo es como se definió con anterioridad. Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Los ejemplos no limitativos de grupos hidroxialquilo apropiados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo.
"Sistemas de anillos espiro" tienen dos o varios anillos ligados por medio de un átomo común. Los sistemas de anillos espiro preferidos incluyen espiroheteroarilo, espiroheterociclenilo, espiroheterociclilo, espirocicloalquilo, espirociclenilo y espiroarilo. Los sistemas de anillos espiro pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o varios sustituyentes de sistemas de anillos, en donde "sustituyente del sistema de anillos" es como se definió con anterioridad. Los ejemplos no limitativos de sistemas de anillos espiro apropiados incluyen 8-azaespiro[4,5]dec-2-eno y :oo: espiro[4,4]nona-2,7-dieno.
"Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquil-C(O)- o cicloalquil- C(O)-, en donde los diversos grupos son como se describieron previamente. El enlace con el resto principal es a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Los ejemplos no limitativos de grupos acilo apropiados incluyen formilo, acetilo y propanoilo.
"Aroilo" significa un grupo aril-C(O)- en el que el grupo arilo es como se describió con anterioridad. El enlace con el resto principal es a través del carbonilo. Los ejemplos no limitativos de grupos apropiados incluyen benzoílo y -naftoílo.
"Alcoxi" significa un grupo alquil-O- en donde el grupo alquilo es como se describió con anterioridad. Los ejemplos no limitativos de grupos alcoxi apropiados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y n-butoxi. El enlace con el resto principal es a través del oxigeno del éter. Un alcoxi unido directamente con otro alcoxi es un "alcoxialcoxi".
"Ariloxi" significa un grupo aril-O- en el que el grupo arilo es como se describió con anterioridad. Los ejemplos no limitativos de grupos ariloxi apropiados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace con el resto principal es a través del oxigeno del éter.
"Aralquiloxi" significa un grupo aralquil-O- en el que el grupo aralquilo es como se describió con anterioridad. Los ejemplos no limitativos de grupos aralquiloxi apropiados incluyen benciloxi y 1- o 2-naftalenmetoxi. El enlace con el resto principal es a través del oxígeno del éter.
"Alquiltio" o "tioalcoxi" significa un grupo alquil-S- en el que el grupo alquilo es como se describió con anterioridad. Los ejemplos no limitativos de grupos alquiltio apropiados incluyen metiltio y etiltio. El enlace con el resto principal es a través del azufre.
"Ariltio" significa un grupo aril-S- en el que el grupo arilo es como se describió con anterioridad. Los ejemplos no limitativos de grupos ariltio apropiados incluyen feniltio y naftiltio. El enlace con el resto principal es a través del azufre.
"Aralquiltio" significa un grupo aralquil-S- en el que el grupo aralquilo es como se describió con anterioridad. El ejemplo no limitativo de un grupo aralquiltio apropiado es benciltio. El enlace con el resto principal es a través del azufre.
"Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-O-CO-. Los ejemplos no limitativos de grupos alcoxicarbonilo apropiados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace con el resto principal es a través del carbonilo.
"Ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-C(O)-. Los ejemplos no limitativos de grupos ariloxicarbonilo apropiados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace con el resto principal es a través del carbonilo.
"Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquil-O-C(O)-. El ejemplo no limitativo de un grupo aralcoxicarbonilo apropiado es benciloxicarbonilo. El enlace con el resto principal es a través del carbonilo.
"Alquilsulfonilo" significa un grupo alquil— S(02)—. Los grupos preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace con el resto principal es a través del sulfonilo.
"Arilsulfonilo" significa un grupo aril-S(02)-. El enlace con el resto principal es a través del sulfonilo.
El término "sustituido" significa que uno o varios hidrógenos del átomo designado están reemplazados con una selección del grupo indicado, con la condición de que la valencia normal del átomo designado en las circunstancias existentes no esté excedida y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables solo son permisibles si dichas combinaciones producen compuestos estables. Por "compuesto estable" o "estructura estable" se entiende un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento en un grado de pureza útil, a partir de una mezcla y formulación de reacción en un agente terapéutico eficaz.
El término "opcionalmente sustituido" significa sustitución opcional con los grupos, radicales o restos especificados.
El término "purificado", "en forma purificada" o "en forma aislada y purificada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de ser aislado de un proceso de síntesis (por ejemplo de una mezcla de reacción), o fuente natural o una combinación de estos. De esta manera, el término purificado", "en forma purificada" o "en forma aislada y purificada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de ser obtenido de un proceso o procesos de purificación descriptos en la presente o bien conocidos por los profesionales expertos (por ejemplo, cromatografía, recristalización y similares), en una pureza suficiente para ser caracterizable por técnicas analíticas estándares descriptas en la presente o bien conocidas por los profesionales expertos.
Cabe indicar que se asume que cualquier carbono, asi como también un heteroátomo con valencias insatisfechas del texto, esquemas, ejemplos y cuadros de la presente memoria tiene un número de átomo(s) de hidrógeno suficiente para satisfacer las valencias.
Cuando un grupo funcional de un compuesto se denomina "protegido", esto significa que el grupo está en una forma modificada para impedir reacciones secundarias en el sitio protegido cuando el compuesto se somete a una reacción. Los grupos protectores adecuados serán reconocidos por los expertos en el arte además de por referencia en los manuales de texto estándares tales como, por ejemplo, T. W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991 ), Wiley, New York.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, arilo, heterociclo, R2, etc.) aparece más de una vez en cualquier constituyente o en la fórmula 1 ó 2, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cada una de las otras apariciones.
Como se usa en la presente, el término "composición" abarca un producto que comprende los componentes especificados en las cantidades especificadas, además de cualquier producto que provenga, en forma directa o indirecta, de una combinación de los componentes especificados en las cantidades especificadas.
También se contemplan en la presente memoria las prodrogas y solventes de los compuestos de la invención. Una descripción de prodrogas se proporciona en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 de A.C.S. Simposium Series y en Bioreversible Carriers ¡n Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press. El término "prodroga" significa un compuesto (por ejemplo, aun precursor del fármaco) que se transforma in vivo para producir un compuesto de la fórmula 1 ó 2 o una sal, hidrato o solvato del compuesto aceptables para uso farmacéutico. La transformación puede producirse por varios mecanismos (por ejemplo, por proceso metabólicos o químicos), tales como, por ejemplo, mediante hidrólisis en sangre. Una descripción del uso de prodrogas se proporciona en T. Higuchi y W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 del A.C.S. Symposium Series y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Por ejemplo, si un compuesto de fórmula 1 ó 2 o una sal, hidrato o solvato del compuesto aceptables para uso farmacéutico contiene un grupo funcional ácido carboxilico, una prodroga puede comprender un éster formado por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo ácido con un grupo tal como, por ejemplo, alquilo {Ci-C3), alcanoiloximetilo (C2-C 2), 1- (alcanoiloxi)etilo que tiene de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcanoiloxi)-etilo que tiene 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-alquilamino(C -C2) alquilo (C2-C3) (tales como ß-dimetilaminoetilo), carbamoil-alquilo (C -C2), ?,?-dialquilcarbamoil (Ci-C2)-alquilo (C1-C2) y piperidina, pirrolidina o morfolinalquilo (C2-C3) , y similares.
De modo similar, si un compuesto de fórmula 1 ó 2 contiene un grupo funcional alcohol, una prodroga se puede formar por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo tal como, por ejemplo, alcanoiloximetilo (d-Ce), 1-(alcanoiloxi (Ci-C6))etilo, 1-metil-1-(alcanoiloxi (Ci-C6))etilo, alcoxicarboniloximetilo (C-|-C6), N-alcoxi(C-i- C6)carbonilaminometilo, succinoílo, alcanoílo (C-i-Ce) , a-aminoalcanilo (d-C4), arilacilo y a-aminoacilo, o a-aminoacil-a-aminoacilo, donde cada grupo a-aminoacilo está seleccionado, de modo independiente, de L-aminoácidos naturales, P(0)(OH)2, -P(0)(0-alquilo (C1-C6))2 o glicosilo (el radical resultante de la eliminación de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un carbohidrato) y similares.
Si un compuesto de fórmula 1 ó 2 incorpora un grupo funcional amino, una prodroga se puede formar por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo amino con un grupo tal como, por ejemplo, R-carbonilo, RO-carbonilo, NRR'-carbonilo donde R y R' son cada uno de modo independiente alquilo (C-i-C-??), cicloalquilo (C3-C7) , bencilo, o R-carbonilo es un a-aminoacilo natural o a-aminoacilo natural,— C(OH)C(O)OY1 en donde Y1 es H, alquilo (d-C6)alquilo o bencilo,— C(OY2)Y3 en donde Y2 es alquilo (Ci-C4) e Y3 es alquilo (Ci-C6), carboxialquilo (Ci-C6), aminoalquilo (Ci-C4) o mono-N— o di-N,N-alquilaminoalquilo (Ci-C6),— C(Y4)Y5 en donde Y4 es H o metilo e Y5 es mono-N— o di-N,N-alquilaminomorfolino (Ci-C6), piperidin-1-ilo o pirrolidin— 1— ¡lo y similares.
Uno o más compuestos de la invención pueden existir como formas no solvatadas asi también como solvatadas con solventes aceptables para uso farmacéutico tales como agua, etanol y similares y se considera que la invención abarca a las formas solvatadas y no solvatadas. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con uno o varias moléculas de solvente. Esta asociación física incluye grados variados de enlaces iónicos y covalentes, que incluyen los enlaces hidrógeno. En ciertos casos, el solvato se podrá aislar, por ejemplo cuando uno o varias moléculas de solvente se incorporan en la retícula del cristal del sólido cristalino. "Solvato" abarca los solvatos tanto en fase de solución como aislables. Los ejemplos no limitativos de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato en donde la molécula del solvente es H20.
Uno o más compuestos de la invención opcionalmente se pueden convertir en un solvato. La preparación de solvatos se generalmente conocida. De esta manera, por ejemplo, M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sc¡., 93(3), 601-61 1 (2004) describen la preparación de los solvatos del fluconazol antifúngico en acetato de etilo además de agua. Preparaciones similares de solvatos, hemisolvatos, hidratos y similares se describen en E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1), artículo 12 (2004); y A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001 ). Un proceso típico, no limitativo incluye la disolución del compuestos de la invención en cantidades deseadas del solvente deseado (orgánico o agua o mezclas de estos) a una temperatura mayor que la ambiente y enfriamiento de la solución a una tasa suficiente para formar cristales que luego se aislan por métodos estándares. Las técnicas analíticas tales como, por ejemplo, espectroscopia I. R., muestra la presencia del solvente (o agua) en los cristales como un solvato (o hidrato).
"Cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" significa describir una cantidad de un compuesto o una composición de la presente invención efectiva para inhibir las enfermedades mencionadas anteriormente y de este modo, inhibir las enfermedades mencionadas anteriormente y de este modo, producir el efecto terapéutica, mejorador, inhibitorio o preventivo deseado.
Los compuestos de la fórmula 1 ó 2 pueden formar sales que están dentro del alcance de esta invención. La referencia a un compuesto de fórmula 1 ó 2 en la presente memoria se entiende que incluye la referencia a sus sales, a menos que se indique de otro modo. El término "sal(es)", como se emplea en la presente, indica sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, además de sales básicas formadas con bases inorgánicas y/o orgánicas. Además, cuando un compuesto de fórmula 1 ó 2 contiene tanto un resto básico, tal como, pero sin limitación, una piridina o imidazol y un resto ácido, tal como, pero sin limitación un ácido carboxilico, puede formar zwitteriones ("sales internas") y estos están incluidos en el término "sal(es)" usado en la presente. Se prefieren las sales aceptables para uso farmacéutico (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), si bien otras sales también son útiles. Las sales de los compuestos de la fórmula 1 ó 2 se pueden formar, por ejemplo, por la reacción de un compuesto de fórmula 1 ó 2 con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipite o en un medio acuoso seguido por la liofilización.
Los ejemplos de sales de adición de ácido incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metansulfonatos, naftalensulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartratos, tiocianatos, toluensulfonatos (también conocidos como tosilatos) y similares. Adicionalmente, los ácidos que en general se consideran adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos se describen, por ejemplo, en. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salís. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66Í1 ) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al. , The Practice oí Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D. C. en su sitio de red). Estas descripciones están incorporadas en la presente como referencia.
Los ejemplos de sales básicas incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metal alcalinotérreo tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como diciclohexilaminas, t-butilaminas y sales como aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y butilo) dialquilsulfatos (por ejemplo sulfatos de dimetilo, dietilo y dibutilo), haluros de cadena larga (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.
Todas estas sales acidas y sales básicas se consideran sales aceptables para uso farmacéutico dentro del alcance de la invención y todas las sales acidas y básicas se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los propósitos de la invención.
Los ésteres aceptables para uso farmacéutico de los presentes compuestos incluyen los siguientes grupos: (1 ) ésteres de ácido carboxilico obtenidos por la esterificación de los grupo hidroxi en los que el resto no carbonilo de la porción de ácido carboxílico del grupo éster se selecciona de una cadena de alquilo lineal o ramificada (por ejemplo, acetilo, n-propilo, t-butilo o n-butilo), alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido con, por ejemplo, halógeno, alquilo Ci_4, o alcoxi C-i_4 o amino); (2) ésteres de sulfonato, tales como alquil- o aralquilsulfonilo (por ejemplo, metansulfonilo); (3) ésteres de aminoácidos (por ejemplo, L-valilo o L-isoleucilo); (4) ésteres de fosfonato y (5) ésteres de mono-, di- o trifosfato. Los ésteres de fosfato también se pueden esterificar, por ejemplo, con un alcohol C^o o uno de sus derivados reactivos o con un 2,3— diacil (Ce-24) glicerol.
Los compuestos de fórmula 1 ó 2 y sus sales, solvatos, ésteres y prodrogas, pueden existir en sus formas tautoméricas (por ejemplo, como amida, enol, ceto o imino éter). Todas estas formas tautoméricas están contempladas en la presente como parte de la presente invención.
Los compuestos de la fórmula 1 ó 2 pueden contener centros asimétricos o quirales, y en consecuencia, existen en diferentes formas estereoisoméricas. Se considera que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de fórmula 1 ó 2 además de sus mezclas, que incluyen mezclas racémicas, forman parte de la presente invención. Además, la presente invención abarca todos los isómeros geométricos y de posición. Por ejemplo, si un compuesto de fórmula 1 ó 2 incorpora un doble enlace o un anillo fusionado, tanto las formas cis como trans, además de las mezclas están abarcadas en el alcance de la invención.
Las mezclas diastereoméricas se pueden separar en sus diastereómeros individuales sobre la base de sus diferencias fisicoquímicas por métodos bien conocidos por los expertos en el arte, tales como, por ejemplo, por cromatografía y/o cristalización fraccionadas. Los enantiomeros se pueden separar por la conversión de una mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica por la reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher), separación de los diastereómeros y conversión (por ejemplo, hidrólisis) de los diastereómeros individuales en los correspondientes enantiomeros puros. Además, algunos de los compuestos de fórmula 1 ó 2 pueden ser atropisómeros (por ejemplo, biarilos sustituidos) y se consideran como parte de esta invención. Los enantiomeros también se pueden separar por el uso de una columna de HPLC quiral.
También es posible que los compuestos de fórmula 1 ó 2 puedan existir en formas tautomérica diferentes y todas estas formas están incluidas en el alcance de la invención. Además, por ejemplo, todas las formas cetoenol e imina-enamina de los compuestos están incluidas en la invención.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (que incluyen a los de las sales, solvatos, ésteres y prodrogas de los compuestos además de las sales, solvatos y ésteres de los prodrogas), tales como los que pueden existir debido al carbono asimétrico de varios sustituyentes, que incluyen las formas enantioméricas (que pueden existir aun en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, formas atropisoméricas y diastereoméricas están contemplados en el alcance de esta invención, como los isómeros de posición (tales como, por ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo). (Por ejemplo, si un compuesto de fórmula 1 ó 2 incorpora un doble enlace o un anillo fusionado, ambas formas cis y trans, además de las mezclas están incluidas en el alcance de la invención. Además, por ejemplo, todas las formas cetoenol e imina-enamina de los compuestos están incluidas en la invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención, por ejemplo, pueden estar sustancialmente libres de otros isómeros, o se pueden mezclar, por ejemplo, como racematos o con todos los otros estereoisómeros u otros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener configuración S o R definida por las Recomendaciones de IUPAC 1974. El uso de los términos "sal", "solvato", "éster", "prodroga" y similares, se considera que se aplican igualmente a la sal, solvato, éster y prodroga de los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros de posición, racematos o prodrogas de los compuestos de la invención.
La presente invención también abarca compuestos de la presente invención marcados con isótopos que son idénticos a los mencionados en la presente, pero en el caso que uno o varios átomos sean reemplazados por un átomo que tenga un número de masa atómica o número másico diferente del número de masa atómica o número másico hallado usualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrogena, oxigeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 70, 3 P, 32P, 35S, 18F y 36CI, respectivamente.
Ciertos compuestos de fórmula (I) marcados con isótopos (por ejemplo, los marcados con 3H y 14C) son útiles en los ensayos de distribución en tejido del compuesto y/o sustrato. Los isótopos tritiados (es decir, 3H) y de carbono-14 (es decir, 14C) son particularmente preferidos debido a su facilidad de preparación y detectabilidad. Por otra parte, la sustitución con isótopos más pesados tal como deuterio (es decir, 2H) puede lograr ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, mayor vida media in vivo o menores requerimientos posológicos) y, asi, se puede preferir en ciertas circunstancias.
El término "deuterado" en la descripción de los compuestos de esta invención implica que la relación de deuterio a hidrógeno en las áreas deuteradas de la molécula sustancialmente excede la relación natural de deuterio a hidrógeno. Wikipedia (http://en.wikipedia.org/wiki/Deuterium) sugiere que el deuterio tiene una abundancia natural en los océanos de la Tierra de aproximadamente un átomo en 6500 de hidrógeno (-154 ppm). El deuterio representa asi aproximadamente el 0,015% (en una base en peso, 0,030%) de todo el hidrógeno producido naturalmente en los océanos de la Tierra. Sin embargo, otras fuentes sugieren que una abundancia mucho mayor de, por ejemplo, 6- 0- (6 átomos en una base atómica de 10.000 o 0,06%).
La deuteración de moléculas y la preparación de drogas deuteradas son conocidas. Ver, por ejemplo, M. Tanabe et al, "The Pharmacologic Effect of Deuterium Substitution on 5-n-Butyl-5-Ethyl Barbituric Acid', Life Sciences (1969) Vol. 8, part I, pp. 1 123-1 128; N. J. Haskins, "The Application of Stable Isotopes in Biomedical Research", Biomedical Mass Spectrometry (1981), Vol. 9 (7), pp. 2690277; y los anuncios del Concert Pharma (http://www.concertfarma.com/ConcertAnnouncesPreclinicalResultslCAAC.htm) respecto de resultados preclínicos de sus antibióticos deuterados, C-20081 y http://www.concertfarma.com/news/ConcertBeginsCTP347Phasel.htm respecto a los ensayos clínicos en fase I de su modulador que contiene deuterio, CTP-347.
Los compuestos de la fórmula 1 ó 2 isotópicamente deuterados se pueden preparar, en general, de acuerdo con los procedimientos análogos a los descritos en los esquemas y/o en los ejemplos que figuran en la presente más abajo, sustituyendo un reactivo apropiado isotópicamente rotulado por un reactivo no isotópicamente deuterado. Por ejemplo, la deuteración se ejemplifica específicamente en los Ejemplos representativos 63 y 64.
Las formas polimórficas de los compuestos de la fórmula 1 ó 2 y de las sales, solvatos, ésteres y prodrogas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula 1 ó 2 están incluidas en la presente invención.
HDM2, Hdm2, hDM2, y hdm2 son representaciones equivalentes de la proteína doble diminuto 2 humana. Asimismo, MDM2, Mdm2, mDM2 y mdm2 son representaciones equivalentes de la proteina doble diminuto 2 de ratón.
Los compuestos de fórmula 1 o 2 pueden ser inhibidores o antagonistas de la interacción de la proteina doble diminuto humana o de ratón con la proteína p53 y pueden ser activadores de la proteina p53 en las células. Por otra parte, las propiedades farmacológicas de los compuestos de fórmula 1 o 2 se pueden usar para tratar o prevenir cáncer, tratar o prevenir otros estados de enfermedad asociados con la proliferación celular anormal, y tratar o prevenir enfermedades resultantes de niveles inadecuados de proteina p53 en las células.
Los expertos en la técnica comprenderán que el término "cáncer" es el nombre de las enfermedades en las que las células del cuerpo se vuelven anormales y se dividen sin control.
Los cánceres que se pueden tratar con los compuestos, composiciones y métodos de la invención, incluyen pero sin limitación: Cardiaco: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rhabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rhabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; Pulmón: carcinoma broncogénico (célula escamosa, célula pequeñas no diferenciado, células grandes no diferenciadas, adenocarcinoma), alveolar (bronquiolar) carcinoma, adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma, Gastrointestinal: esófago (carcinoma de células esofágicas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma); colorrectal, Aparato genitourinario: riñon (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células de transición adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); Hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; Hueso: sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células reticulares), mieloma múltiple, cordoma tumoral de células gigantes malignas, osteocondroma (exostosis osteocartilaginosos), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; Sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastorna multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), neurofibroma de médula espinal, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológico: útero (carcinoma de endometrio), cuello uterino (carcinoma cervical, displasia cervical pre-tumoral), ovarios (carcinoma ovárico [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado], tumores de células de granulosa-tecales, tumores de células de Sertoli— Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rhabdomiosarcoma embrionario], trompas de falopio (carcinoma), Hematológico: sangre (leucemia mieloide [aguda y crónica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocitica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásica), enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin [linfoma maligna]; Piel: melanoma maligno, carcinoma de células básales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Karposi, molas del nervio displásico, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis; y glándulas adrenales: neuroblastoma. En consecuencia, el término "célula cancerosa" como se proporciona en la presente, incluye una célula afectada por alguna de las enfermedades identificadas anteriormente En una modalidad, los cánceres que se pueden tratar con los compuestos, composiciones y métodos de la invención, incluyen pero sin limitación: cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer de colon, cáncer colorrectal, leucemias mieloides, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, leucemia mielomonocítica crónica, cáncer de tiroides, síndrome mielodisplásico, carcinoma de vejiga, carcinoma epidérmico, melanoma, cáncer de mamas, cáncer de próstata, cánceres de cabeza y cuello, cáncer de ovario, cánceres de cerebro, cánceres de origen mesenquimatosos, sarcomas, tetracarcinomas, neuroblastomas, carcinomas renales, hepatomas, linfoma no Hodgkin, mmieloma múltiple y carcinoma tiroideo anaplásico.
En otra modalidad, los cánceres que se pueden tratar con los compuestos, composiciones y métodos de la invención incluyen pero sin limitación: mamas, próstata, colon, colorrectal, pulmón, cerebro, testicular, estómago, páncreas, piel, intestino delgado, intestino grueso, garganta, cabeza y cuello, oral, hueso, hígado, vejiga, riñon, tiroides y sangre.
En otra modalidad, los cánceres que se pueden tratar con los compuestos, composiciones y métodos de la invención incluyen mamas, próstata, colon, ovario, endometrio y tiroides.
En otra modalidad, los cánceres que se pueden tratar con los compuestos, composiciones y métodos de la invención incluyen mamas y próstata.
Los compuestos de la invención también son útiles para preparar un medicamento que es útil para tratar cáncer.
Los presentes compuestos también son útiles en combinación agentes terapéuticos, quimioterapéuticos y anticáncer. Las combinaciones de los compuestos descriptos en la presente con los agentes terapéuticos, quimioterapéuticos y anticáncer están dentro del alcance de la invención. Los ejemplos de tales agentes se pueden hallar en Cáncer Principies and Practice of Oncology de V. T. Devita y S. Hellman (editores), 6,a edición (February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Los expertos en la técnica pueden discernir qué combinaciones de agentes pueden ser útiles sobre la base de las características particulares de los fármacos y el cáncer involucrados. Tales agentes incluyen los siguientes: moduladores del receptor de estrógeno, moduladores del receptor de andrógeno, moduladores del receptor de retinoide, agentes citotóxicos/citostáticos, agentes antiproliferativos, inhibidores de prenil-proteina transferasa, inhibidores de HMG-CoA reductasa y otros inhibidores de la angiogénesis, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de transcriptasa inversa, inhibidores de la proliferación celular y señalización de supervivencia, bifosfonatos, inhibidores de aromatasa, ARNsi terapéuticos, inhibidores de ?-secretasa, agentes que interfieren en receptor de tirosina quinasa (RTK) y agentes que interfieren en los puntos de control del ciclo celular. Los presentes compuestos son particularmente útiles cuando se coadministran con la terapia de radiación.
"Moduladores del receptor de estrógeno" se refieren a los compuestos que interfieren con o inhiben la unión del estrógeno al receptor, independientemente del mecanismo. Los ejemplos de moduladores del receptor de estrógeno incluyen pero sin limitación, tamoxifeno, raloxifeno, idoxifeno, LY353381 , LY117081 , torremifeno, fulvestrant, 4-[7-(2,2-dime1il-1-oxopropoxi-4-metil-2-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-2H-1-benzopiran-3- il]-fenil-2,2-dimetilpropanoato, 4,4'-dihidrox¡benzofenona-2,4-din¡trofenil- hidrazona y SH646.
"Moduladores del receptor de andrógeno" se refiere a los compuestos que interfieren o inhiben la unión de los andrógenos al receptor, independientemente del mecanismo. Los ejemplos de moduladores del receptor de andrógeno incluyen finasterida y otros inhibidores de 5a-reductasa, nilutamida, flutamida, bicalutamida, liarozol, y acetato de abiraterona.
"Moduladores del receptor de retinoide" se refiere a los compuestos que interfieren o inhiben la unión de los retinoides al receptor, independientemente del mecanismo. Los ejemplos de tales moduladores del receptor de retinoide incluyen bexaroteno, tretinoina, ácido 13-cis-retinoico, ácido 9-cis-retinoico, a-difluorometilornitina, ILX23-7553, trans-N-(4'-hidroxifenil)retinamida, y N— 4-carboxifenil retinamida.
"Agentes citotóxicos/citostáticos" se refieren a los compuestos que causan muerte celular o inhiben proliferación celular principalmente por la interferencia directa en el funcionamiento de la célula o inhiben o interfieren en la miosis celular, que incluye agentes alquilantes, factores de necrosis tumoral, intercaladores, compuestos activables por hipoxia, inhibidores de microtúbulos/agentes estabilizantes de microtúbulos, inhibidores de quinesinas mitóticas, inhibidores de histona deacetilasa, inhibidores de quinasas involucradas en la progresión mitótica, inhibidores de quinasas involucradas en las vías de transducción de señales del factor de crecimiento y citoquinas, antimetabolitos, modificadores de la respuesta biológica, agentes terapéuticos hormonal/anti-hormonales, factores de crecimiento hematopoyético, agentes terapéuticos dirigidos al anticuerpo monoclonal, inhibidores de topoisomerasa, inhibidores de proteosoma, inhibidores de ubiquitina ligasa, inhibidores de aurora quinasa.
Los ejemplos de agentes citotóxicos/citostáticos incluyen pero sin limitación, compuestos coordinados de platino, sertenef, cachectina, ifosfamida, tasonermina, lonidamina, carboplatino, altretamina, prednimustina, dibromodulcitol, ranimustina, fotemustina, nedaplatino, oxaliplatino, temozolomida, heptaplatino, estramustina, tosilato de improsulfan, trofosfamida, nimustina, cloruro de dibrospidio, pumitepa, lobaplatino, satraplatino, profiromicina, cisplatino, irofulven, dexifosfamida, cis-aminedicloro(2-metil-piridino)platino, benzilguanina, glufosfamida, GPX100, tetracloruro (trans, trans, trans)-bis-mu-(hexano-1 ,6-diamina)-mu-[diamina-platinum(ll)]bis[diamina-(cloro)platino (II)], diarizidinilspermina, trióxido de arsénico, 1-(11-dodecilamino-10-hidroxiundecil)-3,7-dimetilxantina, zorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, bisantreno, mitoxantrona, pirarrubicina, pinafida, valrubicina, amrubicina, antineoplastona, 3'-deamino-3'-morfol¡no-13-deoxo-10-hidroxicarminomicina, annamicina, galarrubicina, elinafida, MEN10755, 4-demetoxi-3-desamino-3-aziridinil- -metilsulfonil-daunorrubicina (ver WO 00/50032).
Un ejemplo de un compuesto activable por hipoxia es tirapazamina.
Los ejemplos de inhibidores de proteosoma incluyen pero sin limitación lactacistina y MLN-341 (Velcade).
Los ejemplos de inhibidores de microtúbulos/agentes estabilizantes de microtúbulos incluyen los taxanos en general. Los compuestos específicos incluyen paclitaxel (Taxol®), sulfato de vindesina, S'^'-dideshidrc '-deoxi-S'-norvincaleucoblastina, docetaxol (Taxotere®), rizoxina, dolastatina, isetionato de mivobulina, auristatina, cemadotina, RPR109881 , BMS184476, vinflunina, criptoficina, 2,3,4, 5,6-pentafluoro-N-(3-fluoro~4-metox¡fenil)bencensulfonamida, anhidrovinblastina, N,N-dimetil-L-valil—L—valil—N—metil—L—valil—L—prolil—L— prolina— t—butilamida, TDX258, los epotilones (ver por ejemplo patentes U. S. Nros. 6.284.781 y 6.288.237) y BMS188797. En una modalidad los epotilones no están incluidos en los inhibidores de microtúbulos/agentes estabilizantes de microtúbulos.
Algunos ejemplos de inhibidores de topoisomerasa son topotecano hycaptamina, irinotecano rubitecano 6-etoxipropionil-3',4'-0-exo-benciliden-chartreusina, 9-metoxi-N,N-dimetil-5-nitropirazolo[3,4,5-kl]acridina-2-(6H) propanamina, 1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1 H, 2H-benzo[de]pirano[3',4':b,7]-indolizino[1 ,2b]quinolino-10,13(9H,15H)diona, lurtotecano 7-[2-(N-isopropilamino)etil]- (20S)camptotecina, BNP1350, BNPI1 00, BN809 5, BN80942, fosfato de etopósido, tenipósido, sobuzoxano, 2'-dimetilamino-2'-deoxi-etopósido, GL331 , N-[2-(dimetilamino)etil]-9-hidroxi-5,6-dimetil-6H-pirido[4,3-b]carbazol-1-carboxamida, asulacrina, (5a, 5aB, 8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilamino]etil]-5-[4-hidrooxi-3,5-dimetoxifenil]- 5,5a,6,8,8a,9-hexoh¡drofuro(3',4':6,7)nafto(2,3-d)-1 ,3-dioxol-6-ona, 2,3-(metilendioxi)-5-metil-7-hidroxi-8-metoxibenzo[c]-fenantridinio, 6,9-bis[(2-aminoetil)amino]benzo[g]isoguinolino-5,10-diona, 5-(3-aminoprop¡lamino)-7,10-dih¡droxi-2-(2-h¡drox¡et¡lam¡nometil)-6H-pirazolo[4,5,1-de]acrid¡n-6-ona, N-[1-[2(dietilam¡no)et¡lamino]-7-metoxi-9-oxo-9H-tioxanten-4-¡lmetil]formam¡da, N-(2-(dimetilamino)etil)acridina^4-carboxamida, 6-[[2-(d¡metilamino)etil]am¡no]-3-h¡droxi-7H-indeno[2l1-c] qu¡nol¡n-7-ona y dimesna.
Los ejemplos de los inhibidores de quinesinas mitóticas y en particular la quinesina mitótica humana KSP, se describen las publicaciones WO03/039460, WO03/050064, WO03/050122, WO03/049527, WO03/049679, WO03/049678, WO04/039774, WO03/079973, WO03/09921 1 , WO03/105855, WO03/106417, WO04/037171 , WO04/058148, WO04/058700, WO04/126699, WO05/018638, WO05/019206, WO05/019205, WO05/018547, WO05/017190, US2005/0176776. En una modalidad inhibidores de quinesinas mitóticas incluyen pero sin limitación inhibidores de KSP, inhibidores de MKLP1 , inhibidores de CENP-E, inhibidores de MCAK e inhibidores de Rab6-KIFL Los ejemplos de "inhibidores de histona desacetilasa" incluyen pero sin limitación, SAHA, TSA, oxamflatino, PXD101 , MG98 y escriptaida. Se pueden hallar referencias adicionales a otros inhibidores de histona desacetilasa eb el siguiente manuscrito; Miller, T.A. et al. J. Med. Chem. 46(24):5097-5 16 (2003).
Los "inhibidores de quinasas involucrados en la progresión mitótica" incluyen pero sin limitación, inhibidores de aurora quinasa, inhibidores de quinasas tipo Polo (PLK; en particular inhibidores de PLK-1 ), inhibidores de bub-1 e inhibidores de bub-R1 . Un ejemplo de un "inhibidor de aurora quinasa" es VX-680.
Los "agentes antiproliferativos" incluyen oligonucleótidos de ARN y ADN antisentido tales como G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 , y INX3001 , y antimetabolitos tales como enocitabina, carmofur, tegafur, pentostatina, doxifluridina, trimetrexato, fludarabina, capecitabina, galocitabina, ocfosfato de citarabina, hidrato de fosteabina sódica, raltitrexed, paltitrexid, emitefur, tiazofurina, decitabina, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabina, 2'-deoxi-2'-metilidenecitidina, 2'-fluorometilen-2'-desoxicitidina, N-[5-(2,3-dihidro-benzofuril)sulfonil]-N'-(3,4-diclorofenil)urea, N6-[4-desox -[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoil]glicilamino]-L-glicero-B-L-mano-heptopiranosiljadenina, aplidina, ecteinascidina, troxacitabina, ácido 4-[2-amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidro-3H-pirimidino[5,4-b][1 ,4]tiazin— 6— íl— (S)— etil]-2,5-tienoil-L-glutámico, aminopterina, 5-flurouracilo, alanosina, éster del ácido 1 1-acetil-8-(carbamoiloximetil)-4-formil-6-metoxi-14-oxa- , 1 1-diazatetraciclo(7.4.1 .0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-ilacético, swainsonina, lometrexol, dexrazoxano, metioninasa, 2'-ciano-2'-deoxi-N4-palmitoil-1-B-D-arabinofuranosil citosina, 3-aminopiridino-2-carboxaldehído tiosemicarbazona y trastuzumab.
Los ejemplos de agentes terapéutico dirigido al anticuerpo monoclonal los agentes terapéuticos que tienen agentes citotóxicos o radioisótopos unidos a una anticuerpo monoclonal especifico de la célula cancerosa o de la célula blanco. Los ejemplos incluyen Bexxar.
"Inhibidores de HMG-CoA reductasa" se refieren a los inhibidores de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa. Los ejemplos de inhibidores de HMG-CoA reductasa que se pueden usar incluyen pero sin limitación lovastatina (MEVACOR®; ver patentes U. S. Nros. 4.231.938, 4.294.926 y 4.319.039), simvastatina (ZOCOR®; ver patentes U. S. Nros. 4.444.784, 4.820.850 y 4.916.239), pravastatina (PRAVACHOL®; ver patentes U. S. Nros. 4.346.227, 4.537.859, 4.410.629, 5.030.447 y 5.180.589), fluvastatina (LESCOL®; ver patentes U. S. Nros. 5.354.772, 4.91 1.165, 4.929.437, 5.189.164, 5.118.853, 5.290.946 y 5.356.896), atorvastatina (LIPITOR®, ver patentes U. S. Nros. 5.273.995, 4.681 .893, 5.489.691 y 5.342.952) y cerivastatina (también conocido como rivastatina y BAYCHOL®; ver patente U. S. N.° 5.177.080). Las fórmulas estructurales de estos y los inhibidores adicionales de HMG-CoA reductasa que se pueden usar en los presentes métodos se describen en la página 87 de M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs", Chemístry & Industry, pp. 85-89 (5 de febrero de 1996) y patentes U. S. Nros. 4.782.084 y 4.885.314. El término inhibidor de HMG-CoA reductasa como se usa en la presente incluye todas las formas de latona y ácidos abiertos farmacéuticamente aceptables (es decir, donde el anillo de lactona se abre para formar el ácido libre) asi como las formas de sal y éster de los compuestos que tienen actividad inhibidora de HMG-CoA reductasa, y en consecuencia el uso de tales sales, ésteres, ácido abierto y lactona se incluyen dentro del alcance de esta invención.
"Inhibidor de prenil-proteína transferasa" se refiere a un compuesto que inhibe cualquiera o cualquier combinación de las enzimas prenil-proteína transferasa, que incluyen farnesil-proteina transferasa (FPTasa), geranilgeranil-proteína transferasa tipo I (GGPTasa-l), y geranilgeranil-proteína transferasa tipo— 11 (GGPTasa-ll, también llamado Rab GGPTasa).
Los ejemplos de inhibidores de prenil-proteína transferasa se pueden hallar las siguientes publicaciones y patentes: WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701 , WO 97/23478, WO 97/38665, WO 98/28980, WO 98/291 19, WO 95/32987, patente U. S. N ° 5.420.245, patente U. S. N.° 5.523.430, patente U. S. N ° 5.532.359, patente U. S. N.° 5.510.510, patente U. S. N.° 5.589.485, patente U. S. N.° 5.602.098, publicación de patente europea 0 618 221 , publicación de patente europea 0 675 1 12, publicación de patente europea 0 604 181 , publicación de patente europea 0 696 593, WO 94/19357, WO 95/08542, WO 95/11917, WO 95/12612, WO 95/12572, WO 95/10514, patente U. S. N.° 5.661.152, WO 95/10515, WO 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO 95/25086, WO 96/05529, WO 96/06138, WO 96/06193, WO 96/16443, WO 96/21701 , WO 96/21456, WO 96/22278, WO 96/24611 , WO 96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736, patente U. S. N.° 5.571 .792, WO 96/17861 , WO 96/33159, WO 96/34850, WO 96/34851 , WO 96/30017, WO 96/30018, WO 96/30362, WO 96/30363, WO 96/311 11 , WO 96/31477, WO 96/31478, WO 96/31501 , WO 97/00252, WO 97/03047, WO 97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO 97/17070, WO 97/23478, WO 97/26246, WO 97/30053, WO 97/44350, WO 98/02436, y patente U. S. N.° 5.532.359. Por un ejemplo del papel de un inhibidor de prenil-proteina transferasa sobre la angiogénesis ver European J. of cáncer Vol. 35, No. 9, pp.1394-1401 (1999).
"Inhibidores de angiogénesis" se refiere los compuestos que inhiben la formación de nuevos vasos sanguíneos, independientemente del mecanismo. Los ejemplos de inhibidores de la angiogénesis incluyen pero sin limitación, tirosina quinasa, inhibidores de tales como inhibidores de los receptores de tirosina quinasa Flt-1 (VEGFR1 ) y Flk-1/KDR (VEGFR2), inhibidores de factores de crecimiento derivado de epidermis, derivados de fibroblastos o derivados de plaqueta, MMP (matriz de metaloproteasa), inhibidores de bloqueantes de integrina, interferón-a, interleuquina 12, polisulfato de pentosano, inhibidores de ciclooxigenasa, que incluyen antiinflamatorios no esteroides (NSAID) como aspirina e ibuprofeno asi como inhibidores de ciclooxigenasa-2 selectivos como celecoxib y rofecoxib (PNAS, Vol. 89, p. 7384 (1992); JNCI, Vol. 69, p. 475 (1982); Arch. OptalmoL , Vol. 108, p.573 (1990); Anat. Rec, Vol. 238, p. 68 (1994); FEBS Letters, Vol. 372, p. 83 (1995); Clin, Ortop. Vol. 313, p. 76 (1995); J. Mol. Endocrino!., Vol. 16, p.107 (1996); Jpn. J. Pharmacol., Vol. 75, p. 105 (1997); Cáncer Res. , Vol. 57, p. 1625 (1997); Cell, Vol. 93, p. 705 (1998); Intl. J. Mol. Med. , Vol. 2, p. 715 ( 1998); J. Biol. Chem., Vol. 274, p. 91 16 (1999)), antiinflamatorios esteroides (tales como corticosteroides, mineralocorticoides, dexametasona, prednisona, prednisolona, metilpred, betametasona), carboxiamidotriazol, combretastatina A-4, escualamina, 6-O-cloroacetil-carbonil)-fumagilol, talidomida, angiostatina, troponina-1 , antagonistas de angiotensina II (ver Fernandez et al., J. Lab. Clin. Med. 105:141-145 (1985)), y anticuerpos al VEGF (ver, Nature Biotechnology, Vol. 17, pp.963-968 (octubre de 1999); Kim et al., Nature, 362, 841-844 (1993); WO 00/44777; y WO 00/61186).
Otros agentes terapéuticos que modulan o inhiben la angiogénesis y también se pueden usar en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen agentes que modulan o inhiben los sistemas de coagulación y fibrinolisis (ver revisión en Clin. Chem. La. Med. 38:679-692 (2000) ). Los ejemplos de tales agentes que modulan o inhiben la vía de coagulación y fibrinolisis incluyen pero sin limitación, heparina (ver Tromb. Haemost. 80:10-23 (1998)), heparinas de peso molecular bajo e inhibidores de carboxipeptidasa U (también conocidos como inhibidor de fibrinolisis activable por trombina activa [TAFIa]) (ver Thrombosis Res. 101 :329-354 (2001) ). Los inhibidores de TAFIa se han descripto en U. S. Ser. Nros 60/310.927 (presentada el 8 de agosto de 2001 ) y 60/349.925 (presentada el 18 de enero de 2002).
"Agentes que interfieren en los puntos de control del ciclo celular" se refieren a los compuestos que inhiben las quinasas que translucen la señales de los puntos de control del ciclo celular, de este modo sensibilizan la célula cancerosa a los agentes que dañan el ADN. Tales agentes incluyen inhibidores de ATR, ATM, las quinasas CHK1 y CHK12 y los inhibidores de cdk y cdc quinasa y se ejemplifican específicamente con 7-hidroxistaurosporina, flavopiridol, CIC202 (Ciclacel) y BMS-387032.
"Agentes que interfieren con el receptor de tirosina quinasa (RTKs)" se refieren a los compuestos que inhibe las RTK y por consiguiente a los mecanismos involucrados en la oncogénesis y la progresión tumoral. Tales agentes incluyen los inhibidores de c-Kit, Ef, PDGF, Flt3 y c-Met. Otros agentes incluyen los inhibidores de RTK descriptos por Bume-Jensen y Hunter, Nature, 41 1 :355-365, 2001 .
"Inhibidores de proliferación celular y vía de señalización de la supervivencia" se refieren a los compuestos que inhiben cascadas de transducción de señales corriente debajo de los receptores de la superficie celular. Tales agentes incluyen inhibidores de serina/treonina quinasas (que incluyen pero sin limitación inhibidores de Akt tales como los descriptos en WO 02/083064, WO 02/083139, WO 02/083140, US 2004-01 16432, WO 02/083138, US 2004-0102360, WO 03/086404, WO 03/086279, WO 03/086394, WO 03/084473, WO 03/086403, WO 2004/041 162, WO 2004/096131 , WO 2004/096129, WO 2004/096135, WO 2004/096130, WO 2005/100356, WO 2005/100344, US 2005/029941 , US 2005/44294, US 2005/43361 , 60/734188, 60/652737, 60/670469), inhibidores de Raf quinasa (por ejemplo PLX- 032 ), inhibidores de MEK (por ejemplo Arry-162, RO-4987655 y GSK-1 120212), inhibidores de mTOR (por ejemplo AZD-8055, BEZ-235 y everolimus), e inhibidores de PI3K (por ejemplo GDC-0941 , BKM- 120).
Como se describió antes, las combinaciones con NSAID se refieren al uso de NSAID que son potentes agentes inhibidores de COX-2. Para los fines de esta memoria descriptiva un NSAID es potente si posee una IC50 para la inhibición de COX-2 de 1 µ? o menos medida por los ensayos celulares o microsomales.
La invención también abarca combinaciones con NSAID que son inhibidores de COX-2 selectivos. Para los fines de esta memoria descriptiva los NSAID que son inhibidores selectivos de COX-2 se definen como los que poseen una especificidad para inhibir COX-2 respecto de COX-1 de al menos 100 veces medido por la relación de IC5O para COX-2 respecto de IC50 para COX-1 evaluada por ensayos celulares o microsomales. Tales compuestos incluyen pero sin limitación los que se describen en patente U. S. 5.474.995, patente U. S. 5.861.419, patente U. S. 6.001.843, patente U. S. 6.020.343, patente U. S. 5.409.944, patente U. S. 5.436.265, patente U. S. 5.536.752, patente U. S. 5.550.142, patente U. S. 5.604.260, U. S. 5.698.584, patente U. S. 5.710.140, WO 94/15932, patente U. S. 5.344.991 , patente U. S. 5.134.142, patente U. S. 5.380.738, patente U. S. 5.393.790, patente U. S. 5.466.823, patente U. S. 5.633.272 y patente U. S. 5.932.598, los cuales se incorporan en la presente por referencia.
Los inhibidores de COX-2 que son particularmente útiles en el presente método de tratamiento son: 3-fenil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanona; y 5— cloro— 3— (4— metilsulfonil)fenil— 2— (2— metil— 5— píridinil)p¡ridina; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos que se han descripto como inhibidores específicos de COX-2 y en consecuencia son útiles en la presente invención incluyen pero sin limitación, los siguientes: parecoxib, BEXTRA® y CELEBREX® o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Otros ejemplos de inhibidores de la angiogénesis incluyen pero sin limitación, endostatina, ukraina, ranpirnasa, IM862, 5-metoxi-4-[2-metil-3-(3-metil-2-butenil)oxiranil]-1-oxaspiro[2,5]oct-6-il(cloroacetil)carbamato, acetildinanalina, 5-amino-1-[[3,5-dicloro-4-(4-clorobenzoil)fenil]metil]-1 H-1.2.3-triazol-4-carboxamida, CM101 , escualamina, combretastatina, RPI4610, NX31838, fosfato de mannopentosa sulfatada, 7,7-(carbonil-bis[imino-N-metil-4,2-pirrolocarbonilimino[N-metil-4,2-pirrol]-carbonilimino]-bis-{1 ,3-naftalendisulfonato) y 3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metilen]-2-indolinona (SU5416).
Como se usó anteriormente, los "bloqueadores de integrina" se refieren a los compuestos que antagonizan, inhiben o contrarrestan selectivamente la unión de un ligando fisiológico a la a?ß3 integrina, a los compuestos que antagonizan, inhiben o contrarrestan selectivamente la unión de un ligando fisiológico a la integrina a?ßd, a los compuestos antagonizan, inhiben o contrarrestan selectivamente la unión de un ligando fisiológico a la integrina a?ß3 y la integrina a?ß5, y a los compuestos antagonizan, inhiben o contrarrestan la actividad de las integrinas particulares expresadas en las células endoteliales capilares. El término también se refiere a los antagonistas de las integrinas a?ß6, a?ßd, a1 ß1 , a2ß1 , a5ß1 , a6ß1 y a6ß4. El término también se refiere a los antagonistas de cualquier combinación de las integrinas a?ß3, a?ß5, a?ß6, a?ß8, a1ß1 , a2ß1 , a5ß1 , a6ß1 y a6ß4.
Algunos ejemplos específicos de los inhibidores de tirosina quinasa incluyen N-(trifluorometilfenil)-5-metilisoxazol-4-carboxamida, 3-[(2.4-dimetilpirrol-5-il)metilidenil)indolin-2-ona, 17-(alilamino)-17-demetoxigeldanamicina, 4-(3-cloro- -fluorofenilamino)-7-metoxi-6-[3-(4-morfolinil)propoxil]quinazolina, N-(3-etinilfenil)-6.7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina, BIBX1382, 2.3.9.10.1 1.12-hexahidro-10-(hidroximetil)-10-hidroxi-9-metil-9.12-epoxi-1 H-diindolo[1.2.3-fg:3'.2'.1 '-kl]pirrolo[3.4-i][1.6]benzodiazocin-1-ona, SH268, genisteina, STI571 , CEP2563, sulfonato de 4-(3-clorofenilamino)-5.6-dimetil-7H-pirrolo[2.3-d]pirimidinemetano, 4-(3-bromo— 4-hidroxifenil)amino-6.7-dimetoxiquinazolina, 4-(4'-hidroxifenil)amino-6.7-dimetoxiquinazolina, SU6668, STI571A, N-4-clorofenil-4-(4-piridilmetil)-1-ftalazinamina, y EMD 2 974.
Las combinaciones con los compuestos diferentes de los compuestos anticáncer también están abarcados en los presentes métodos. Por ejemplo, las combinaciones de los compuestos reivindicados en la presente con los agonistas PPAR-? (es decir, PPAR-gamma) y agonistas PPAR-d (es decir, PPAR-delta) son útiles en el tratamiento de ciertas neoplasias. PPAR-? y PPAR-d son los receptores activados por proliferador de peroxisoma nuclear ? y d. La expresión de PPAR-? sobre las células endoteliales y su compromiso en la angiogénesis ha sido informado en la biliografía (ver J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998; 31 :909-913; J. Biol. Chem. 1999;274:9 16-9121 ; Invest. Oñalmol Vis. Sci. 2000; 41 :2309-2317). Más recientemente, se ha mostrado que los agonistas PPAR-? inhiben la respuesta angiogénica al VEGF in vitro; tanto troglitazona como maleato de rosiglitazona inhiben el desarrollo de la neovascularización de la retina en los ratones. {Arch. Oftamol. 2001 ; 1 19:709-717). Los ejemplos de agonistas PPAR-? y agonistas PPAR- ?/a incluyen pero sin limitación, tiazolidindionas (tales como DRF2725, CS-0 1 , troglitazona, rosiglitazona, y pioglitazona), fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, GW2570, SB2 9994, AR-H039242, JTT-501 , MCC-555, GW2331 , GW409544, NN2344, KRP297, NP01 10, DRF4158, NN622, GI262570, PNU182716, DRF552926, ácido 2-[(5,7-dipropil-3-trifluorometil-1 ,2-benzisoxazol-6-il)oxi]-2-metilprop¡ónico (descripto en USSN 09/782.856), y ácido 2(R)-7-(3-(2-cloro-4-(4-fluorofenox¡)fenoxi)propoxi)-2-et¡lcromano-2-carbox¡lico (descripto en USSN 60/235.708 y 60/244.697).
Otra modalidad de la presente invención es el uso de los compuestos descriptos en la presente en combinación con la terapia génica para el tratamiento del cáncer. Para un panorama general de las estrategias genéticas para tratar cáncer ver Hall et al (Am. J. Hum. Genet. 61 :785-789, 1997) y Kufe et al (Cáncer Medicine, 5th Ed, pp 876-889, BC Decker, Hamilton 2000). La terapia génica se puede usar para administrar cualquier gen supresor del tumor. Los ejemplos de tales genes incluyen pero sin limitación, p53, que se puede administrar por transferencia del gen mediada por el virus recombinante (ver patente U. S. N.° 6.069.134, por ejemplo), un antagonista uPA/uPAR ("Adenovirus-Mediated Delivery of an uPA/uPAR Antagonist Suppresses Angiogenesis-Dependent Tumor Growth and Dissemination in Mice," Gene Therapy, August 1998;5(8): 105-13), e interíerón gamma (J. Immunol. 2000;164:217-222).
Los compuestos de la presente invención también se puede administrar en combinación con un inhibidor de resistencia mulfármaco inherente (MDR), en particular MDR asociada con altos niveles de expresión de las proteínas transportadoras. Tales inhibidores de MDR incluyen inhibidores de p-glicoproteina (P-gp), tales como LY335979, XR9576, Od44-093, R 0 922, VX853 y PSC833 (valspodar).
Un compuesto de la presente invención se puede emplear en conjunto con los agentes antieméticos para tratar náuseas o emesis, que incluyen emesis aguda, retrasada, fase tardía y anticipatoria, que puede resultar del uso de un compuesto de la presente invención, solo o con la terapia de radiación. Para la prevención o el tratamientos de la emesis, se puede usar un compuesto de la presente invención en conjunto con otros agentes antieméticos, en especial antagonistas del receptor neuroquinina 1 , antagonistas del receptor de 5HT3, tales como ondansetron, granisetron, tropisetron, y zatisetron, agonistas del receptor de GABAB, tales como baclofeno, a corticoide tales como Decadron (dexametasona), Kenalog, Aristocort, Nasalide, Preferid, Benecorten u otros tales como los que se describen en las patentes U. S. Nros. 2.789.1 18, 2.990.401 , 3.048.581 , 3.126.375, 3.929.768, 3.996.359, 3.928.326 y 3.749.712, un antidopaminérgico, tales como las fenotiazinas (por ejemplo proclorperazina, flufenazina, tioridazina y mesoridazina), metoclopramida o dronabinol. En otra modalidad, la terapia conjunta con un agente anti-emesis seleccionado de un antagonista del receptor de neuroquinina-1 , un antagonista del receptor de 5HT3 y un corticoide se describe para el tratamiento o la prevención de la emesis que puede resultar de la administración de los presentes compuestos.
Los antagonistas del receptor de neuroquinina 1 de uso en conjunto con los compuestos de la presente invención se describen totalmente, por ejemplo, en las patentes U. S. Nros. 5.162.339, 5.232.929, 5.242.930, 5.373.003, 5.387.595, 5.459.270, 5.494.926, 5.496.833, 5.637.699, 5.719.147; Publicaciones de patente europea Nos. EP 0 360 390, 0 394 989, 0 428 434, 0 429 366, 0 430 771 , 0 436 334, 0 443 132, 0 482 539, 0 498 069, 0 499 313, 0 512 901 , 0 512 902, 0 514 273, 0 514 274, 0 514 275, 0 514 276, 0 515 681 , 0 517 589, 0 520 555, 0 522 808, 0 528 495, 0 532 456, 0 533 280, 0 536 817, 0 545 478, 0 558 156, 0 577 394, 0 585 913.0 590 152, 0 599 538, 0 610 793, 0 634 402, 0 686 629, 0 693 489, 0 694 535, 0 699 655, 0 699 674, 0 707 006, 0 708 101 , 0 709 375, 0 709 376, 0 714 891 , 0 723 959, 0 733 632 y 0 776 893; publicación de patente internacional PCT Nos. WO 90/05525, 90/05729, 91/09844, 91/18899, 92/01688, 92/06079, 92/12151 , 92/15585, 92/17449, 92/20661 , 92/20676, 92/21677, 92/22569, 93/00330, 93/00331 , 93/01159, 93/01 165, 93/01 169, 93/01 170, 93/06099, 93/091 16, 93/10073, 93/14084, 93/141 13, 93/18023, 93/19064, 93/21 155, 93/21 181 , 93/23380, 93/24465, 94/00440, 94/01402, 94/02461 , 94/02595, 94/03429, 94/03445, 94/04494, 94/04496, 94/05625, 94/07843, 94/08997, 94/10165, 94/10167, 94/10168, 94/10170, 94/1 1368, 94/13639, 94/13663, 94/14767, 94/15903, 94/19320, 94/19323, 94/20500, 94/26735, 94/26740, 94/29309, 95/02595, 95/04040, 95/04042, 95/06645, 95/07886, 95/07908, 95/08549, 95/1 1880, 95/14017, 95/15311 , 95/16679, 95/17382, 95/18124, 95/18129, 95/1 9344, 95/20575, 95/21819, 95/22525, 95/23798, 95/26338, 95/28418, 95/30674, 95/30687, 95/33744, 96/05181 , 96/05193, 96/05203, 96/06094, 96/07649, 96/10562, 96/16939, 96/18643, 96/20197, 96/21661 , 96/29304, 96/29317, 96/29326, 96/29328, 96/31214, 96/32385, 96/37489, 97/01553, 97/01554, 97/03066, 97/08144, 97/14671 , 97/17362, 97/18206, 97/19084, 97/19942 y 97/21702; y en la publicación de patente británica. 2 266 529, 2 268 931 , 2 269 170, 2 269 590, 2 271 774, 2 292 144, 2 293 168, 2 293 169, y 2 302 689. La preparación de tales compuestos se escribe por completo en las patentes y publicaciones descriptas anteriormente, que se incorporan en la presente por referencia.
En una modalidad, el antagonista del receptor de neuroquinina- 1 para usar en conjunto con los compuestos de la presente invención se selecciona de: 2-(R)-(1-( )-(3.5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4- fluorofenil)-4-(3-(5-oxo-1 H.4H-1 ,2,4-triazolo)metil)-morfolina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que se describe en la patente U. S. N.° 5.719.147.
Un compuesto de la presente invención también se puede administrar con un agente útil en el tratamiento de la anemia. Tal agente de tratamiento de la anemia es, por ejemplo, un activador del receptor de eritropoyesis continua (tales como epoetina alfa).
Un compuesto de la presente invención también se puede administrar con un agente útil en el tratamiento de la neutropenia. Tal agente de tratamiento de la neutropenia es, por ejemplo, un factor de crecimiento hematopoyético que regula la producción y la función de neutrófilos tales como un factor estimulante de la colonia de granulocitos humanos, (G-CSF). Los ejemplos de un G-CSF incluyen filgrastim.
Un compuesto de la presente invención también se puede administrar con un agente potenciador inmunólogico, tales como levamisol, isoprinosina y Zadaxin.
Un compuesto de la presente invención también puede ser útil para tratar o prevenir cáncer en combinación con los inhibidores de P450 que incluyen: xenobióticos, quinidina, tiramina, ketoconazol, testosterone, quinina, metirapona, cafeína, fenelzina, doxorrubicina, troleandomicina, ciclobenzaprina, eritromicina, cocaína, furafilina, cimetidina, dextrometorfan, ritonavir, indinavir, amprenavir, diltiazem, terfenadina, verapamilo, cortisol, itraconazol, mibefradilo, nefazodona y nelfinavir.
Un compuesto de la presente invención también puede ser útil para tratar o prevenir cáncer en combinación con los inhibidores de Pgp y/o BCRP que incluyen: ciclosporina A, PSC833, GF120918, cremoforEL, fumitremorgína C, Ko132, Ko134, Iressa, mesílato de Imatnib, EKI-785, CU 033, novobiocina, dietilstilbestrol, tamoxileno, resperpina, VX-710, triprostatina A, flavonoides, ritonavir, saquinavir, nelfinavir, omeprazol, quinidina, verapamilo, terfenadina, ketoconazol, nifidepina, FK506, amiodarona, XR9576, ¡ndinavir, amprenavir, cortisol, testosterona, LY335979, OC144-093, eritromicina, vincristina, digoxina y talinolol.
Un compuesto de la presente invención también puede ser útil para tratar o prevenir, cáncer que incluye cáncer óseo, en combinación con bifosfonatos (se sabe que incluyen bifosfonatos, difosfonates, ácidos bisfosfónicos y ácidos difosfónicos). Los ejemplos de bifosfonatos incluyen pero sin limitación: etidronato (Didronel), pamidronato (Aredia), alendronato (Fosamax), risedronato (Actonel), zoledronato (Zometa), ibandronato (Boniva), incadronato o cimadronato, clodronato, EB-1053, minodronato, neridronato, piridronato y tiludronato que incluyen cualquiera y todas sus sales, derivados, hidratos y mezclas farmacéuticamente aceptables.
Un compuesto de la presente invención también puede ser útil para tratar o prevenir cáncer de mamas en combinación con inhibidores de aromatasa. Los ejemplos de inhibidores de aromatasa incluyen pero sin limitación: anastrozol, letrozol y exemestano.
Un compuesto de la presente invención también puede ser útil para tratar o prevenir cáncer en combinación con ARNsi terapéuticos.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en combinación con los inhibidores de ?-secretasa y/o los inhibidores de la señalización de NOTCH. Tales inhibidores incluyen los compuestos descriptos en WO 01/90084, WO 02/30912, WO 01/70677, WO 03/013506, WO 02/36555, WO 03/093252, WO 03/093264, WO 03/093251 , WO 03/093253, WO 2004/039800, WO 2004/039370, WO 2005/030731 , WO 2005/014553, USSN 10/957.251 , WO 2004/089911 , WO 02/081435, WO 02/081433, WO 03/018543, WO 2004/031 137, WO 2004/031 139, WO 2004/031 138, WO 2004/101538, WO 2004/101539 y WO 02/47671 (que incluyen LY-450139).
Los inhibidores de Akt, que se describen en las siguientes publicaciones; WO 02/083064, WO 02/083139, WO 02/083140, US 2004-0116432, WO 02/083138, US 2004-0102360, WO 03/086404, WO 03/086279, WO 03/086394, WO 03/084473, WO 03/086403, WO 2004/041162, WO 2004/096131 , WO 2004/096129, WO 2004/096135, WO 2004/096130, WO 2005/100356, WO 2005/100344, US 2005/029941 , US 2005/44294, US 2005/43361 , 60/734188, 60/652737, 60/670469, y que incluyen los compuestos de la presente invención, también son útiles en combinación con sales de potasio, sales de magnesio, beta-bloqueantes (tales como atenolol) y antagonistas de endotelin-a (ETa) con el objetivo de mantener la homeostasis cardiovascular.
Los inhibidores de Akt, que se describen en las siguientes publicaciones; WO 02/083064, WO 02/083139, WO 02/083140, US 2004-0116432, WO 02/083138, US 2004-0102360, WO 03/086404, WO 03/086279, WO 03/086394, WO 03/084473, WO 03/086403, WO 2004/041 162, WO 2004/096131 , WO 2004/096129, WO 2004/096135, WO 2004/096130, WO 2005/100356, WO 2005/100344, US 2005/029941 , US 2005/44294, US 2005/43361 , 60/734188, 60/652737, 60/670469, y que incluyen los compuestos de la presente invención, también son útiles en combinación con insulina, secretagogos de insulina, agonistas de PPAR-gamma, metformina, agonistas del receptor de somatostatina tales como octreotide, DPP4, inhibidores de sulfonilureas e inhibidores de alfa-glucosidasa con el objetivo de mantener la homeostasis de la glucosa.
Un compuesto de la presente invención también puede ser útil para tratar o prevenir cáncer en combinación con los inhibidores de PARP: olaparib, MK-4827 y veliparib.
Un compuesto de la presente invención también puede ser útil para tratar cáncer en combinación con los siguientes agentes quimioterapéuticos: abarelix (Plenaxis depot®); aldesleukina (Prokine®); Aldesleukina (Proleukin®); Alemtuzumabb (Campat®); alitretinoína (Panretin®); alopurinol (Ziloprim®); altretamina (Hexalen®); amifostina (Etyol®); anastrozol (Arimidex®); trióxido de arsénico (Trisenox®); asparaginasa (Elspar®); azacitidina (Vidaza®); clorhidrato de bendamustina (Treanda®); bevacuzimab (Avastin®); cápsulas de bexaroteno (Targretin®); gel de bexaroteno (Targretin®); bleomicina (Blenoxane®); bortezomib (Velcade®); brefeldina A; busulfano intravenosao (Busulfex®); busulfano oral ( ileran®); calusterona (Metosarb®); capecitabina (Xeloda®); carboplatino (Paraplatin®); carmustina (BCNU®, BiCNU®); carmustina (Gliadel®); carmustina con implante de Polifeprosan 20 (Gliadel Wafer®); celecoxib (Celebrex®); cetuximab (Erbitux®); clorambucilo (Leukeran®); cisplatino (Platinol®); cladribina (Leustatina®, 2-CdA®); clofarabina (Clolar®); ciclofosfamida (Citoxan®, Neosar®); ciclofosfamida (Inyección Citoxan®); ciclofosfamida (Citoxan Tablet®); citarabina (Citosar-U®); citarabina liposómica (DepoCit®); dacarbazina (DTIC-Dome®); dactinomicina, actinomicina D (Cosmegen®); inyección de dalteparina sódica (Fragmin®); Darbepoetina alfa (Aranesp®); dasatinib (Sprycel®); daunorrubicina liposómica (DanuoXome®); daunorrubicina, daunomicina (Daunorrubicina®); daunorrubicina, daunomicina (Cerubidine®); degarelix (Firmagon®); Denileukin diftitox (Ontak®); dexrazoxano (Zinacard®); clorhidrato de dexrazoxano (Totect®); didemnina B; 17-DMAG; docetaxel (Taxotere®); doxorrubicina (Adriamicina PFS®); doxorrubicina (Adriamycin®, Rubex®); doxorrubicina (Adriamycin PFS Injección®); doxorrubicina liposómica (Doxil®); propionato de dromostanolona (Dromostanolone ®); propionato de dromostanolona (Masterone Injección®); inyección de eculizumab (Soliris®); solución de Elliott B (Elliott's B Solution®); eltrombopag (Promacta®); epirrubicina (Ellence®); Epoetina alfa (epogen®); erlotinib (Tarceva®); estramustina (Emcit®); etinilestradiol; fosfato de etopósido (Etopofos®); etopósido, VP-16 (Vepesid®); comprimidos everolimus (Afinitor®); exemestano (Aromasin®); ferumoxitol (Feraheme Injection®); Filgrastim (Neupogen®); floxuridina (intraarterial) (FUDR®); fludarabina (Fludara®); fluorouracilo, 5-FU (Adrucil®); fulvestrant (Faslodex®); gefitinib (Iressa®); geldanamicina; gemcitabina (Gemzar®); gemtuzumab ozogamicino (Milotarg®); acetato de goserelina (Zoladex Implant®); acetato de goserelina (Zoladex®); acetato de histrelina (Histrelin implant®); hidroxiurea (Hydrea®); Ibritumomab Tiuxetan (Zevalin®); idarrubicina (Idamicina®); ifosíamida (IFEX®); mesilato de imatinib (Gleevec®); interferón alfa 2a (Roferon A®); Interferón alfa-2b (Intron A®); inyección de iobenguano I 123 (AdreView®); ¡rinotecano (Camptosar®); ixabepilona (Ixempra®); comprimidos de lapatinib (Tykerb®); lenalidomida (Revlimid®); letrozol (Femara®); leucovorina (Wellcovorin®, Leucovorin®); acetato de Leuprolida (Eligard®); levamisol (Ergamisol®); lomustina, CCNU (CeeBU®); mecloretamina, mostaza nitrogenada (Mustargen®); acetato de megestrol (Megace®); melfalan, L-PAM (Alkeran®); mercaptopurina, 6-MP (Purinetol®); mesna (Mesnex®); mesna (Mesnex tabs®); metotrexato (Metotrexate®); metoxsalen (Uvadex®); 8-metoxipsoraleno; mitomicina C (Mutamicina®); mitotano (Lysodren®); mitoxantrona (Novantrone®); mitramicina; fenpropionato de nandrolona (Durabolin-50®); nelarabina (Arranon®); nilotinib (Tasigna®); Nofetumomab (Verluma®); ofatumumab (Arzerra®); Oprelvekin (Neumega®); oxaliplatino (Eloxatin®); paclitaxel (Paxene®); paclitaxel (Taxol®); partículas unidas a proteína paclitaxel (Abraxane®); palifermina (Kepivance®); pamidronato (Aredia®); panitumumab (Vectibix®); comprimidos de pazopanib (Votrienttm®); pegademasa (Adagen (Pegademase Bovine)®); pegaspargasa (Oncaspar®); Pegfilgrastim (Neulasta®); pemetrexed disódico (Alimta®); pentostatina (Nipent®); pipobromano (Vercite®); plerixafor (Mozobil®); plicamicina, mitramicina (Mitracin®); sodio de porfimer (Fotofrin®); inyección de pralatrexato (Folotyn®), procarbazina (Matulane®); quinacrina (Atabrine®); rapamicina; Rasburicasa (Elitek®); clorhidrato de raloxifeno (Evista®); Rituximab (Rituxan®); romidepsina (Istodax®); romiplostim (Nplate®); sargramostim (Leukine®); Sargramostim (Prokine®); sorafenib (Nexavar®); estreptozocina (Zanosar®); maleato de sunitinib (Sutent®); talco (Sclerosol®); tamoxifeno (Nolvadex®); temozolomida (Temodar®); temsirolimus (Torisel®); tenipósido, VM-26 (Vumon®); testolactona (Teslac®); tioguanina, 6-TG (Tioguanine®); tiopurina; tiotepa (Tioplex®); topotecano (Hycamtin®); torremifeno (Fareston®); Tositumomab (Bexxar®); Tositumomab/l-131 tositumomab (Bexxar®); ácido trans-retinoico; Trastuzumab (Herceptin®); tretinoína, ATRA (Vesanoid®); trietilenemelamina; mostaza de uracilo (Uracil Mustard Capsules®); valrubicina (Valstar®); vinblastina (Velban®); vincristina (Oncovin®); vinorelbina (Navelbina®); vorinostat (Zolinza®); wortmannina; y zoledronato (Zometa®).
Los métodos para la administración segura y efectiva de estos agentes quimioterapéuticos son conocidos por los expertos en la técnica. Además, su administración se describe en la bibliografía estándar. Por ejemplo, la administración de muchos de los agentes quimioterapéuticos se describe en "Physicians' Desk Reference" (PDR), por ejemplo, 1996 edición (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA), el Physician's Desk Reference, 561 Edición, 2002 (publicado por Medical Economics company, Inc. Montvale, NJ 07645-1742), y el Physician's Desk Reference, 57va Edición, 2003 (publicado por Tompson PDR, Montvale, NJ 07645-1742); cuyas descripciones se incorporan en la presente por referencia.
Los compuestos de fórmula 1 o 2 pueden ser útiles para el tratamiento de una variedad de cánceres, que incluyen, pero sin limitación: carcinomas, que incluyen, pero sin limitación, cáncer de la vejiga, mamas, colon, recto, endometrio, riñon, hígado, pulmón, cabeza y cuello, esófago, vesícula, cuello uterino, páncreas, próstata, laringe, ovarios, estómago, útero, sarcoma y tiroides; tumores hematopoyéticos del linaje linfoide, que incluyen leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de las células B, linfoma de las células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de las células pilosas, linfoma de las células del manto, mieloma, y linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos del linaje mieloide, que incluyen leucemias mielógenas aguda y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimático, que incluyen fibrosarcoma y rhabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, que incluyen astrocitoma, neuroblastoma, glioma, y schwannomas; y otros tumores, que incluyen melanoma, cáncer de piel (no melanoma), mesotelioma (células), seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentoso, queratoctantoma, cáncer folicular tiroideo y sarcoma de Kaposi.
Debido al papel clave del p53 en la regulación de la apoptosis celular (muerte celular), los compuestos de fórmula 1 o 2 pueden actuar como agentes para inducir la muerte celular, lo que puede ser útil en el tratamiento de cualquier proceso de enfermedad que se caracteriza por proliferación celular anormal, por ejemplo, cánceres de diverso origen y tipos de tejidos, inflamación, trastornos inmunológicos.
Debido al papel clave de HDM2 y p53 en la regulación de la proliferación celular, los compuestos de fórmula 1 o 2 pueden actuar como agentes citostáticos reversibles, lo que puede ser útil en el tratamiento de cualquier proceso de enfermedad que se caracteriza por proliferación celular anormal, los inhibidores pueden actuar como agentes citostáticos reversibles, lo que puede ser útil en el tratamiento de cualquier proceso de enfermedad que se caracteriza por proliferación celular anormal, por ejemplo, hiperplasia de próstata benigna, poliposos adenomatosa familiar, neuro-fibromatosis, arteriesclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, psoriasis, glomerulonefritis, restenosis después de angioplastia, o cirugía vascular, formación de cicatrices hipertróficas, enfermedad intestinal inflamatoria, rechazo al transplante, shock endotóxico, e infecciones fúngicas.
Los compuestos de la fórmula 1 ó 2 también puede ser útil en la quimioprevención del cáncer. La quimioprevención se define como la inhibición del desarrollo del cáncer invasivo por el bloqueo de la iniciación del evento mutagénico o por el bloqueo de la progresión de las células premalignas que ya han sufrido una lesión o la inhibición de la recidiva tumoral.
Los compuestos de la fórmula 1 ó 2 también puede ser útil para inhibir la angiogénesis y metástasis tumoral.
Otro aspecto de esta invención es un método de tratar a un mamífero (por ejemplo, ser humano) que tiene una enfermedad o afección asociada con HDM2 por la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la fórmula 1 ó 2, o una sal, solvato, éster, prodroga de este farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto al mamífero.
Una dosis preferida es aproximadamente 0,001 a 500 mg/kg de peso corporal/días del compuesto de la fórmula 1 ó 2. Una dosis especialmente preferida es aproximadamente 0,01 a 25 mg/kg de peso corporal/día de un compuesto de la fórmula 1 ó 2, o una sal, solvato, éster, prodroga de este farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
Los compuestos de esta invención también puede ser útiles en combinación (administrados juntos o sucesivamente) con uno o más de los tratamientos anticáncer tales como terapia de radiación, y/o uno o más agentes anticáncer diferentes del compuesto de la fórmula 1 ó 2. Los compuestos de la presente invención pueden estar presentes en la misma unidad de dosis que el agente anticáncer o en unidades de dosis separadas.
Otro aspecto de la presente invención es un método de tratar una o más enfermedades asociadas con HDM2, que comprenden administrar a un mamífero que necesita tal tratamiento una cantidad de un primer compuesto, que es un compuesto de la presente invención, o una sal, solvato, éster, prodroga de este farmacéuticamente aceptable; y una cantidad de al menos un segundo compuesto, el segundo compuesto es un agente anticáncer diferente de los compuestos de la presente invención, en donde las cantidades del primer compuesto y el segundo compuesto producen un efecto terapéutico.
Los ejemplos no limitantes de agentes anticáncer adecuados incluyen agentes citostáticos, agentes citotóxicos, agentes terapéuticos dirigidos (pequeñas moléculas, agentes biológicos, ARNsi y microARN) entra cáncer y enfermedades noplásicas, 1 ) antimetabolitos (tales como metoxtrexato, 5-fluorouracilo, gemeitabina, fludarabina, capecitabina); 2) agentes alquilantes, tales como temozolomida, ciclofosfamida, 3) agentes interactivos con ADN y que dañan el ADN, tales como cisplatino, oxaliplatino, doxorrubicina, 4) irradiación ionizante, tales como terapia de radiación, 5) inhibidores de topoisomerasa II, tales como etopósido, doxorrubicina, 6) inhibidores de topoisomerasa I, tales como irinotecano topotecano 7) agentes que interactúan con tubulina, tales como paclitaxel, docetaxel, Abraxane, epotilones, 8) inhibidores de la proteina del huso quinesina, 9) inhibidores del punto de control del huso, 10) inhibidores de poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP), tales como olaparib, MK-4827 y veliparib 1 ) inhibidores de la metaloproteasa de matriz (MMP) 12) inhibidores de proteasa, tales como inhibidores de catepsina D y catepsina K 13) inhibidores de proteasoma o ubiquitinación, tales como bortezomib, 14) activador del p53 mutante para restaurar su actividad de p53 tipo salvaje 15) Adenoviral-p53 16) inhibidores de Bcl-2, tales como ABT-263 17) moduladores de la proteina de shock térmico (HSP), tales como geldanamicina y 17-AAG 18) inhibidores de histona desacetilasa (HDAC), tales como vorinostat (SAHA), 19) agentes moduladores de las hormonas sexuales, a) anti-estrogens, tales como tamoxifen, fulvestrant, b) moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERM), tales como raloxifeno, c) antiandrógenos, tales como bicalutamida, flutamida d) agonistas de LHRH, tales como leuprolida, e) inhibidores de 5a-reductasa, tales como finasterida, inhibidores de citocromo P450 C-|7 Nasa (CIP450c17, también llamada 17a-hidroxilasa/17,20 lisasa), tales como acetato de Abiraterona, VN/124-1 , TAK-700 g) inhibidores de aromatasa, tales como letrozol, anastrozol, exemestano, 20) inhibidores de EGFR quinasa, tales como geftinib, erlotinib, laptinib, 21) inhibidores duales de erbB1 y erbB2, tales como Lapatinib, 22) inhibidores de quinasas multidirigidos (serina/treonina y/o tirosina quinasa), a. inhibidores de ABL quinasa, inhibidores de imatinib y nilotinib, dasatinib b. inhibidores de VEGFR-1 , VEGFR-2, PDGFR, KDR, FLT, c-Kit, Tie2, Raf, MEK y ERK, tales como sunitinib, sorafenib, Vandetanib, pazopanib, PLX^032, Axitinib, PTK787, GSK-1 120212 c. inhibidores de quinasa tipo Polo, d. inhibidores de Aurora quinasa, e. inhibidores de JAK f. inhibidores de c-MET quinasa g. inhibidores de quinasa dependiente de ciclina, tales como inhibidores de CDK1 y CDK2 SCH 727965 h. inhibidores de PI3K y mTOR, tales como GDC-0941 , BEZ- 235, BK -120 y AZD-8055 i. rapamicina y sus análogos, tales como temsirolimus, everolimus, y deforolimus 23) y otros agentes anticáncer (también conocidos como antineoplásicos) incluyen pero sin limitación ara-C, adriamicina, citoxan, carboplatino, mostaza de uracilo, clormetina, ifosfsmida, melfalan, clorambucilo, pipobromano, trietilenmelamina, trietilentiofosforamina, busulfano, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fosfato de fludarabina, pentostatina, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, navelbina, bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, tenipósido, citarabina, pemetrexed, idarrubicina, mitramicina, deoxicoformicina, mitomicina-c, l-asparaginasa, tenipósido 17a-etinilestradiol, dietilestilbestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona, propionato de dromostanolona, testolactona, megestrolacetato, metilprednisolona, metiltestosterona, prednisolona, triamcinolona, clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida, estramustina, medroxiprogesteroneacetato de flutamida, torremifeno, goserelina, carboplatino, hidroxiurea, amsacrina, procarbazina, mitotano, mitoxantrona, levamisol, droloxafina, hexametilmelamina, bexxar, zevalina, trisenox, profimer, tiotepa, altretamina, doxilo, ontak, depocit, aranesp, neupogen, neulasta, kepivance. 24) inhibidores de farnesil proteina transferasa, tales como, 5? ?5??? ( 2^ -[(1 1 )-3, 1 0-€?? G??t??-8-???G?-6, 1 1 -(1?G????G?-5?-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-1 — il— ]— 1— piperidinil]— 2— oxoetil}— piperidinocarboxamida, tipifarnib 25) interferones, tales como Intron A, Peg-lntron, 26) anticuerpos anti-erbB1 , tales como cetuximab, panitumumab, 27) anticuerpos anti-erbB2, tales como trastuzumab, 28) anticuerpos anti-CD52, tales como Alemtuzumab, 29) anticuerpos anti-CD20, tales como Rituximab 30) anticuerpos anti-CD33, tales como Gemtuzumab ozogamicin 31) anticuerpos anti-VEGF, tales como Avastin, 32) ligandos de TRIAL, tales como Lexatumumab, mapatumumab, y AMG-655 33) anticuerpos anti-CTLA- s, tales como ipilimumab 34) anticuerpos contra CTA1 , CEA, CD5, CD 9, CD22, CD30, CD44, CD44V6, CD55, CD56, EpCAM, FAP, MHCII, HGF, IL-6, MUCi, PSMA, TAL6, TAG-72, TRAILR, VEGFR, IGF-2, FGF, 35) anticuerpos anti-IGF-1 R, tales como dalotuzumab (MK-0646) y robatumumab (SCH 717454) Si se formula como una dosis fija tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del rango de dosis que se describe en la presente y el otro agente farmacéuticamente activo o tratamiento dentro de su rango de dosis. Los compuestos de la fórmula 1 ó 2 también se pueden administrar sucesivamente con agentes anticáncer o citotóxicos conocidos cuando es inapropiada una formulación combinada. La invención no está limitada en la secuencia de administración; los compuestos de la fórmula 1 ó 2 se pueden administrar en forma concurrente, antes o después de la administración del agente anticáncer o citotóxico conocido. Tales técnicas están dentro de la experiencia de los expertos en la técnica así como los médicos asistentes.
Por consiguiente, en un aspecto, esta invención incluye combinaciones que comprenden una cantidad de al menos un compuesto de la fórmula 1 ó 2, o una sal, solvato, éster, prodroga de este farmacéuticamente aceptable, y una cantidad de uno o más tratamientos anticáncer y agentes anticáncer listados anteriormente en los que las cantidades de los compuestos/tratamientos producen el efecto terapéutico deseado.
Otro aspecto de la invención es un método de proteger las células sanas, normales de un mamífero de los efectos secundarios inducido por citotóxicos que comprende administrar al menos un compuesto de la invención o una sal, solvato, éster, prodroga de este farmacéuticamente aceptable a un paciente de cáncer, en particular a los que portan p53 mutado, antes de la administración de los agentes anticáncer diferentes de los compuestos de la invención, tales como paclitaxel.
Un método de inhibir una o más proteínas de HDM2 en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal, solvato, éster, prodroga de este farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la presente invención es un método de tratar o lentificar la progresión de una enfermedad asociada con una o más proteínas HDM2 en un paciente, que comprende administrar a un paciente que lo necesita, una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la presente invención o una sal, solvato, éster, prodroga de este farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la presente invención es un método de tratar o lentificar la progresión de una enfermedad asociada con niveles de p53 inadecuados en un paciente, que comprende administrar a un paciente que lo necesita, una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la presente invención o una sal, solvato, éster, prodroga de este farmacéuticamente aceptable.
Aún otro aspecto de la presente invención es un método de tratar una o más enfermedades asociadas con HDM2, que comprende administrar a un mamífero que necesita tal tratamiento una cantidad de un primer compuesto, que es un compuesto de la presente invención, o una sal, solvato, éster, prodroga de este farmacéuticamente aceptable; y una cantidad de al menos un segundo compuesto, el segundo compuesto es un agente anticáncer, en donde las cantidades del primer compuesto y el segundo compuesto producen un efecto terapéutico.
Otro aspecto de la presente invención es un método de tratar una o más enfermedades asociadas con niveles de p53 inadecuados, que comprende administrar a un mamífero que necesita tal tratamiento una cantidad de un primer compuesto, que es un compuesto de la presente invención, o una sal, solvato, éster, prodroga de este farmacéuticamente aceptable; y una cantidad de al menos un segundo compuesto, el segundo compuesto que es un agente anticáncer, donde las cantidades del primer compuesto y el segundo compuesto producen un efecto terapéutico.
Otro aspecto de la presente invención es un método de tratar o lentificar la progresión de, una enfermedad asociada con a HDM2 proteina que comprende administrar a un paciente que lo necesita, una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende en combinación al menos un portador farmacéuticamente aceptable y al menos un compuesto de acuerdo con la presente invención, o una sal, solvato, éster, prodroga de este farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la presente invención es un método de tratar o lentificar la progresión de, una enfermedad asociada con niveles de p53 inadecuados en un paciente, que comprende administrar a un paciente que lo necesita, una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende en combinación al menos un portador farmacéuticamente aceptable y al menos un compuesto de acuerdo con la presente invención, o una sal, solvato, éster, prodroga de este farmacéuticamente aceptable.
La expresión "composición farmacéutica" también abarca la composición a granel y las unidades de dosis individuales compuestas de más de un (por ejemplo, dos) agentes farmacéuticamente activos tales como, por ejemplo, un compuesto de la presente invención y un agente adicional seleccionado de las listas de agentes adicionales descriptas en la presente, junto con cualquier excipientes farmacéuticamente inactivos. La composición a granel y cada unidad de dosis individual puede contener cantidades fijas de los mencionados anteriormente "más de un agente farmacéuticamente activo". La composición a granel es un material que no ha sido formado en unidades de dosis individuales. Una unidad de dosis ilustrativa es una unidad de dosis oral tal como comprimidos, pastillas y similares. De modo similar, el método descripto en la presente de tratamiento de un paciente por la administración de una composición farmacéutica de la presente invención también abarca la administración de las anteriormente mencionadas composiciones a granel y unidades de dosis individuales.
Otra modalidad de la invención describe un método de preparar compuestos sustituidos descriptos antes. Los compuestos se pueden preparar por varios procesos bien conocidos en la técnica. En un método, el material inicial, ácido 1-bencil-3-(4-trifluorometil-fenoxi)-piperidino-3-carboxilico se convierte en su sal diisopropiletil amonio del éster de ácido dicarboxilico. Este éster se combina con una 1-(2-metoxi-fenil)-piperazina que forma la sal HCL de de 4-(2-metoxi-fenil)-piprazinl-il]-[3-(4-trifluormetilfenoxi)-piperidin-3- il]-metanona, que se combina con el ácido 4-triflurometil-nicotinico para formar el compuesto blanco. Se pueden prepara otros compuestos sustituidos de esta invención.
El asilamiento del compuesto en varias etapas de la reacción se puede obtener por técnicas estándares tales como, por ejemplo, filtración, evaporación de solventes y similares. La purificación del producto, intermediario y similares, también se puede realizar por técnicas estándares tales como recristalización, destilación, sublimación, cromatografía, conversión en un derivado adecuado, que se puede recristalizar y convertir nuevamente en el compuesto inicial, y similares. Tales técnicas son bien conocidas por los expertos en la técnica.
Los compuestos de esta invención se pueden analizar por su composición y pureza así como caracterizar por técnicas analíticas estándares tales como, por ejemplo, análisis elemental, RMN, espectroscopia de masa, y espectro IR.
En otra modalidad, esta invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos sustituidos de la invención descriptos anteriormente como un ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas generalmente comprenden adicionalmente un diluyente del portador, excipiente o farmacéuticamente aceptable (denominado colectivamente como materiales portadores). Debido a su actividad antagonista HDM2 o MDM2, tales composiciones farmacéuticas poseen utilidad para tratar cáncer, proliferación celular anormal y enfermedades similares.
En aún otra modalidad, la presente invención describe métodos para preparar composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención como un ingrediente activo. En las composiciones farmacéuticas y métodos de la presente invención, los ingredientes activos se administrarán normalmente en una combinación con materiales portadores adecuados seleccionados apropiadamente con respecto a la forma de administración deseada, es decir comprimidos orales, cápsulas (rellenas con sólidos, rellenas con semisólido o rellenas con liquido), polvos para reconstitución, geles orales, elixires, gránulos dispersables, jarabes, suspensiones, y similares, y compatibles con las prácticas farmacéuticas. Por ejemplo, para la administración oral en forma de comprimidos o cápsulas, el componente de fármaco activo se puede combinar con cualquier portador inerte farmacéuticamente aceptable, oral no tóxico, tales como lactosa, almidón, sacarosa, celulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, talco, manitol, alcohol etílico (formas liquidas) y similares. Además, cuando se desee o necesite, también se pueden incorporar aglutinantes, lubricantes, agentes desintegrantes y agentes colorantes adecuados en la mezcla. Los polvos y comprimidos pueden estar compuestos de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento de la composición de la invención. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol y ceras. Los lubricantes en estas formas de dosis incluyen ácido bórico, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, y similares. Los desintegrantes incluyen almidón, metilcelulosa, goma de guar y similares.
También se pueden incluir Agentes edulcorantes y saborizantes y conservantes según sea apropiado Algunos de los términos indicados anteriormente, principalmente los desintegrantes, diluyentes, lubricantes, aglutinantes y similares, se describen con más detalle a continuación.
En forma adicional, las composiciones de la presente invención se pueden formular en forma de liberación sostenida para proporcionar la liberación de tasa controlada de alguno o más de los componentes o ingredientes activos para optimizar los efectos terapéuticos, es decir, actividad de antiproliferación celular y similares. Las formas de dosis adecuadas para la liberación sostenida incluyen comprimidos multicapas que contienen capas de variadas tasas de desintegración o matrices poliméricas de liberación controlada impregnadas con los componentes activos y moldeadas en forma de comprimido o cápsulas que contienen tales matrices poliméricas porosas impregnadas o encapsuladas.
Las preparaciones en forma liquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Por ejemplo, se puede incluir agua o soluciones de agua-propilenglicol para las inyecciones parenterales o se pueden añadir edulcorantes y opacificantes para las soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones en forma liquida también pueden incluir soluciones para administración intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable tal como gas inerte comprimido, por ejemplo nitrógeno.
Para preparar supositorios, una cera de fusión baja tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos tales como manteca de cacao se funde primero, y el ingrediente activo se dispersa homogéneamente en este por agitación o mezclado similar. La mezcla homogénea fundida luego se vierte en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar para solidificar.
También se incluyen preparaciones en forma sólida que están destinadas a convertirse, inmediatamente antes de usar, en preparaciones en forma liquida para la administración oral o parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la invención también se pueden administrar en forma transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y se pueden incluir en un parche transdérmico de tipo matriz o reservorio como los convencionales en la técnica para este fin.
Con preferencia el compuesto se administra en forma oral.
Con preferencia, la preparación farmacéutica está en forma de dosis unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas de los componentes activos, por ejemplo, una cantidad efectiva para obtener el fin deseado.
La cantidad de la composición activa de la invención es una dosis unitaria de la preparación en general se puede variar o ajustar desde aproximadamente 1 ,0 miligramo a aproximadamente 1.000 miligramos, con preferencia de aproximadamente 1 ,0 a aproximadamente 500 miligramos, y normalmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 250 miligramos, de acuerdo con la aplicación particular. La dosis real empleada puede variar de acuerdo con la edad, sexo, peso del paciente y la gravedad de la afección tratada. Tales técnicas son bien conocidas por los expertos en la técnica.
La dosis real empleada puede variar de acuerdo con los requerimientos del paciente y la gravedad de la afección tratada. La determinación del régimen de dosis apropiado para una situación particular está dentro de la experiencia de la técnica. Por conveniencia, la dosis diaria total se puede dividir y administrar en porciones durante el día según corresponda.
En general, la forma de dosis oral humana que contiene los ingredientes activos se puede administrar 1 o 2 veces por día. La cantidad y frecuencia de la administración se regulará de acuerdo con el criterio del médico asistente. Un régimen de dosis diaria recomendado generalmente para la administración oral puede variar de aproximadamente 1 ,0 miligramo a aproximadamente 1.000 miligramos por día, en dosis individuales o divididas.
Otro aspecto de esta invención es un kit que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la Fórmula 1 1 o 2, o una sal, solvato, éster, prodroga de este farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Aún otro aspecto de esta invención es un kit que comprende una cantidad de al menos un compuesto de la Fórmulas 1 o 2, o una sal, solvato, éster, prodroga de este farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y una cantidad de al menos una terapia anticáncer y/o agente anticáncer listado antes, en donde las cantidades de los dos o más ingredientes producen el efecto terapéutico deseado.
Cápsula - se refiere a un recipiente o envoltura hecha de metilcelulosa, alcoholes polivinílicos, o gelatinas desnaturalizadas o almidón para mantener o contener las composiciones que comprenden los ingredientes activos. Las cápsulas de cáscara dura se preparan normalmente de mezclas de hueso de concentración de gel relativamente alta y gelatinas de piel de cerdo. La cápsula misma puede contener pequeñas cantidades de colorantes, agentes opacificantes, plastificantes y conservantes.
Comprimido - se refiere a una forma de dosis sólida comprimida o moldeada que contiene los ingredientes activos con diluyentes adecuados. El comprimido se puede preparar por la compresión de las mezclas o granulaciones obtenidas por granulación húmeda, granulación seca o por compactado.
Geles orales - se refiere a los ingredientes activos dispersos o solubilizados en una matriz semisólida hidrofilica.
Polvos para reconstitución se refieren a mezclas en polvo que contienen los ingredientes activos y diluyentes adecuados que se pueden suspender en agua o jugos.
Diluyente - se refiere a sustancias que usualmente componen la mayor porción de la composición o forma de dosis. Los diluyentes adecuados incluyen azúcares tales como lactosa, sacarosa, manitol y sorbitol; almidones derivados de trigo, maíz, arroz y papa, y celulosas tales como celulosa microcristalina. La cantidad de diluyente en la composición puede variar de aproximadamente 10 a aproximadamente 90% en peso de la composición total, con preferencia de aproximadamente 25 a aproximadamente 75%, con más preferencia de aproximadamente 30 a aproximadamente 60% en peso, aun con más preferencia de aproximadamente 12 a aproximadamente 60%.
Desintegrantes - se refiere a los materiales añadidos a la composición para ayudar a disgregar (desintegrar) y liberar los medicamentos. Los desintegrantes adecuados incluyen los almidones; almidones modificados "solubles en agua fría" tales como carboximetilalmidón sódico; gomas naturales y sintéticas tales como algarroba, karaya, guar, tragacanto y agar; derivados de celulosa tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica; celulosas microcristalinas y celulosas microcristalinas entrecruzadas tales como croscarmelosa sódica; alginatos tales como ácido alginico y alginato de sodio; arcillas tales como bentonitas; y mezclas efervescentes. La cantidad de desintegrante en la composición puede variar de aproximadamente 2 a aproximadamente 15% en peso de la composición, con más preferencia de aproximadamente 4 a aproximadamente 10% en peso.
Aglutinantes - se refiere a sustancias que se unen o "pegan" polvos entre sí y los hacen cohesivos por la formación de granulos, de este modo sirven como el "adhesivo" de la formulación. Los aglutinantes añaden fuerza cohesiva ya disponible en el diluyente o agente aglomerante. Los aglutinantes incluyen azúcares tales como sacarosa; almidones derivados de trigo, maíz, arroz y papa; gomas naturales tales como acacia, gelatina y tragacanto; derivados de algas tales como ácido alginico, alginato de sodio y alginato de calcio amónico; materiales celulósicos tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica e hidroxipropilmetilcelulosa; polivinilpirrolidona; y sustancias inorgánicas tales como silicato de magnesio y aluminio. La cantidad de aglutinante en la composición puede variar de aproximadamente 2 a aproximadamente 20% en peso de la composición, con más preferencia de aproximadamente 3 a aproximadamente 10% en peso, aun con más preferencia de aproximadamente 3 a aproximadamente 6% en peso.
Lubricante - se refiere a una sustancia añadida a la forma de dosis para permitir que el comprimido, gránulos, etc. después de haberse comprimido, se libere del molde o matriz por la reducción de la fricción o desgaste. Los lubricantes adecuados incluyen estearatos metálicos tales como estearato de magnesio, estearato de calcio o estearato de potasio; ácido esteárico; ceras de punto de fusión alto; y lubricantes hidrosolubles tales como cloruro de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, oleato de sodio, polietilenglicoles y d,l-leucina. Los lubricantes usualmente se añaden en la última etapa antes de la compresión, ya que ellos deben estar presentes en las superficies de los gránulos y entre ellos y las partes de la prensa del comprimido. La cantidad de lubricante en la composición puede variar de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 5% en peso de la composición, con preferencia de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2%, con más preferencia de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 1 ,5% en peso.
Deslizantes - materiales que impiden la formación de grumos y mejorar las características de flujo de las granulaciones, de modo que el flujo sea suave y uniforme. Los deslizantes adecuados incluyen dióxido de silicona y talco. La cantidad de deslizante en la composición puede variar de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 5% en peso de la composición total, con preferencia de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2% en peso.
Agentes colorantes - excipientes que proporcionan coloración a la composición o la forma de dosis. Tales excipientes pueden incluir colorantes de grado alimenticio y colorantes de grado alimenticio adsorbidos sobre un adsorbente adecuado tal como arcilla u óxido de aluminio. La cantidad del agente colorante puede variar de aproximadamente 0, 1 a aproximadamente 5% en peso de la composición, con preferencia de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1%.
Biodisponibilidad - se refiere a la velocidad y grado en que el ingrediente farmacológico activo o residuo terapéutica se absorbe en la circulación sistémica de una forma de dosis administrada en comparación con un estándar o control.
Los métodos convencionales para preparar comprimidos son conocidos. Tales métodos incluyen métodos secos tales como compresión directa y compresión de granulación producida por el compactado, o métodos húmedos u otros procedimientos especiales. Los métodos convencionales para preparar otras formas de administración tales como, por ejemplo, cápsulas, supositorios y similares también son conocidos.
La invención descripta en la presente se ejemplifica con las siguientes preparaciones y ejemplos que no se deben interpretar que limitan el alcance de la descripción. Las vías mecanisticas alternativas y las estructuras análogas serán evidentes para los expertos en la técnica.
Las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados, a menos que se defina otra cosa: ACN acetonitrilo AcOH ácido acético DAST trifluoruro de (dietilamino)azufre DCC diciclohexilcarbodiimida DCU diciclohexilurea DCM diclorometano DI agua desionizada DIAD diisopropila2odicarboxilato DIEA diisopropiletilamina DMAP 4-dimetilaminopiridina DME imetoxietano DMF imetilformamida DMFDMA ?,?-dimetilformamida dimetilacetal DMSO dimetilsulfóxido DTT itiotreitol EDCI lorhidrato de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida EtOAc cetato de etilo EtOH tanol HATU hexafluorofosfato de N,N,N\N'-Tetrametil-0-(7-Azabenzotriazol-1-il)uronio Hex hexanos HOBt 1-hidroxilbenzotriazol HPLC cromatografía liquida de alta presión LCMS cromatografía liquida-espectrometría de masa LDA diisopropilamida de litio mCPBA ácido mefa-cloroperoxibenzoico MeOH metanol MTT bromuro de (3-[4,5-dimet¡l-tiazol-2-tl]-2,5-difeniltetrazolio, azul tiazolilo) RMN resonancia magnética nuclear PFP pentafluorofenol PMB p-metoxibencilo Pir piridína Rb recipiente de base redonda Rbt recipiente de base redonda TA temperatura ambiente SEMCI cloruro de 2-(trimet¡ls¡li)etoximet¡lo TBTU tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol ?,?,?',?'-tetramet'iluronio TEA trietilamina Tr trifenilmetano Ti trifenilmetano TrCI cloruro de trifenilmetano TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TLC cromatografía en capa fina TMS trimetilsililo Procedimientos representativos para preparar piperidinas sustituidas usadas en la síntesis de inhibidores de HDM2 incluidos en el cuadro 1 EJEMPLO REPRESENTATIVO 1 : Preparación de 4-(2-hidroxifenil)piperidin-4-ol 3 Etapa 1 : A TA, se añadió n-BuLi (1 ,6 M, 20 ml_, 32 mmol, en hexanos) a Et20 (30 ml_). A TA, se añadió gota a gota 2-Bromofenol (1 ,8 ml_, 16 mmol). Durante la adición, se observó reflujo. Un condensador grande se colocó sobre el recipiente y se resumió la adición. Después de la adición, se mantuvo la agitación durante 45 min. A TA, se añadió n-bencilpiperidiona (3 mL, 16 mmol) rápidamente. Después de 1 ,5 h, se añadió NH4CI y la reacción se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró hasta un aceite viscoso que se cristalizó durante el reposo. Se añadieron hexanos y se filtró el material cristalino. Se añadieron hexanos en ebullición a la primera gota de 2 cristalino. Se agitó la suspensión y se filtró el material cristalino y se secó bajo nitrógeno. Después de secar, se obtuvieron 2,32 g de producto cristalino con pureza de LCMS >99,5%.
Etapa 2: A 2 (2,04 g, 5,46 mmol) en 25 mL de MeOH se añadió Pd(OH)2/C al 20% (1 g, 50% p/p). La mezcla se agitó a TA bajo H2 durante la noche. La reacción se filtró a través de un taco de celite y el filtrado se concentró hasta sequedad para dar 1 ,03 g (100% de rendimiento) de producto sólido 3.
EJEMPLO REPRESENTATIVO 2: Preparación de clorhidrato de 4-(2-hidroxifenil)piperidin-4-carbonitrilo 8 8 HCI Etapa 1 : A la amina, se añadió 4 (80 g, 45 mmol, 1 equi.) disuelto en acetonitrilo/agua (800/80 ml_) de hidróxido de sodio (2 equi. , 291 mmol, 36g) y a la solución de agitación, anhídrido de Boc (1 ,02 equi, 46 mmol, 101 g) disuelto en acetonitrilo (200 ml_) se añadió gota a gota se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se eliminó la sustancia volátil a 300 mL y el residuo sólido se filtró. El sólido se lavó con diclorometano y se evaporó el solvente para proporcionar 102 g del intermediario 5.
Etapa 2: Nitrito 6 (15 g, 1equi.) se disolvió en DMF (100 mL) y se enfrió hasta 0 °C. NaH (60% en aceite mineral, 2,1 equi.) se añadió y la reacción calentada hasta 23 °C se agitó durante 10 min. Se añadió dicloruro 5 (1equi) y la reacción se calentó hasta 80 °C y se agitó durante la noche. La reacción se enfrió hasta 23 °C y se neutralizó con NH4CI acuoso saturado (20 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (3x100 mL). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera (1x50 mi), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (10% a 80% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 21 ,4 g del intermediario 7 (74% de rendimiento).
Etapa 3: El intermediario 7 (15,6 gm, lequiv.) se disolvió en MeOH (150 mL). La solución se desgasificó con N2 unas pocas veces. Pd/C (20%, 3 mg) se añadió y H2 se burbujeó durante algunos minutos. La reacción se agitó bajo un balón de H2 a 23 °C durante 4 h. La reacción se filtró a través de un taco de celite y el filtrado se concentró hasta sequedad para dar 1 1 ,8 g (98% de rendimiento) de producto al que se añadió HCI 4 M/dioxano (120 mL). Se agitó la suspensión a 23 °C durante 1 ,5 h. La solución se concentró para obtener clorhidrato 8 (9g, 96% de rendimiento en 2 etapas).
EJEMPLO REPRESENTATIVO 3: Preparación de 4-(2-metox¡fenil)-4-metilpiperidina 11 y 4— etinil— 4— f 2- metoxifenil)piperidina 13 El intermediario 10 se preparó de acuerdo con el procedimiento publicado (J. Org. Chem., 2001 , 4, 1434) a partir del correspondiente aldehido 9. Se obtuvo piperidina 11 de acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 2, etapa 3. El intermediario 12 se preparó a partir del mismo aldehido 9 usando fosfonato de Ohira. Se obtuvo piperidina 13 de acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 2, etapa 3.
EJEMPLO REPRESENTATIVO 4: Preparación de clorhidrato de 4-(2-(2-metoxietoxi)fenil)piperidin-4- carboxiiato de 2-metoxietilo 18 Etapa 1 : A una suspensión agitada de 14 (3,3 mmol, 0,8 g) en diclorometano y trietilamina (8,25 mmol, 1 ,15 mi) a temperatura ambiente se añadió bicarbonato de di-t-butilo (4,0 mmol, 0,87 g) seguido de DMAP (0,33 mmol, 40 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y luego se diluyó con EtOAc (200 mi), se lavó con agua (2x40 mi), salmuera (40 mi), luego se secó (Na2SO4). El solvente se eliminó al vacío. El producto crudo 15 (0,97 g) se obtuvo en forma de un aceite incoloro, que se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación.
Etapa 2: A una solución agitada de 15 (0,33 mmol, 100 mg) en THF (1 mi) se añadió NaOH al 10% (2 mi) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó con HCI 0,5 N a pH ~4, luego se extrajo con EtOAc (2x25 ml). La capa orgánica combinada se secó y se concentró. El producto crudo 16 (110 mg) se obtuvo en forma de sólido blanco, que se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación.
Etapa 3: A una solución agitada de 16 (0,44 mmol, 0, 140 g) en DMF (5 ml) a temperatura ambiente se añadió carbonato de cesio (4,4 mmol, 1 ,43 g) seguido de éter 2-bromoetilmetílico (4,4 mmol, 0,42 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (50 ml), se lavó con agua (2x10 ml), salmuera (10 ml) y se secó (Na2S04). El solvente se eliminó al vacío. El producto crudo se purificó por Biotage (EtOAc en hexano: 0~25%) para obtener 17 puro.
Etapa 4: A una solución de 17 en acetonitrilo a temperatura ambiente se añadió clorhidrato 4,0 M en 1 ,4-díoxano. Después de 10 min, el solvente y la sustancia volátil se eliminaron por liofilización, para dar 18 en forma de aceite amarillento.
EJEMPLO REPRESENTATIVO 5: Preparación de clorhidrato de 3-(2-(4— cianopiperidin-4- ¡QfeniQpropanoato de etilo 22 Etapa 1 : Nitrilo 19 (1 ,0 g, 5,10 mmol) se disolvió en DMF (20 mL) y se enfrió hasta 0 X. NaH (60% en aceite mineral, 449 mg, 11 ,22 mmol) se añadió y la reacción se calentó hasta 23 °C y se agitó durante 10 min. El dicloruro (5, 1 ,3 g, 5,36 mmol) se añadió y la reacción se calentó a 80 X durante la noche. La reacción se enfrió hasta 23 X y se neutralizó con NH4CI acuoso saturado (5 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera (1x), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se recristalizó con EtOAc/hexanos para obtener 4-(2-bromofenil)-4-cianopiperidin-1-carboxilato de ter-butilo en forma de un sólido blanquecino (20, 1 ,1 g, 59% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,70-7,68 (m, 1 H), 7,39-7,37 (m, 2H), 7,25-7,21 (m, 2H), 4,31-4,27 (m, 2H), 3,29 (bt, 2H), 2,58-2,52 (m, 2H), 1 ,98 (td, 2H), 1 ,48 (s, 9H).
Etapa 2. 4-(2-bromofenil)-4-cianopiper¡din-1-carboxilato de ter-butilo (20, 100 mg, 0,28 mmol) y Pd(OAc)2 (7,0 mg, 0,030 mmol) se añadieron a un vial, seguido de tri(o-tolil)fosfina (14 mg, 0,047 mmol). El vial de reacción se purgó con Ar (3x). CH3CN seco (1 ,4 mL) y Et3N (103 µ?_, 0,74 mmol) se añadieron, seguido de acrilato de etilo (36 pL, 0,33 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante la noche. La reacción se concentró. Et20 (2 mL) se añadió a la mezcla y luego se filtró a través de Celite. El residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente, 10% al 20% de EtOAc/hexanos) para obtener 4-ciano?4-(2-(3-etoxi-3-oxoprop-1-enil)fenil)piperidin-1-carboxilato de (£)-ter-butilo en forma de un aceite amarillo pálido (21 , 102 mg, 96% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8,51 (d, 1 H), 7,58 (dd, 1 H), 7,41 (td, 1 H), 7,38-7,34 (m, 1 H), 6,31 (d, 1 H), 4,29 (q, 1 H), 3,29 (bt, 2H), 2,35-2,31 (m, 2H), 1 ,90 (dt, 2H), 1 ,47 (s, 9H), 1 ,35 (t, 3H) Etapa 3: 4-ciano-4-(2-(3-etoxi-3-oxoprop-1-enil)fenil)piperidin-1-carboxilato de (E)-ter-butilo (21 , 278 mg, 0,72 mmol) se disolvió en MeOH (7 mL). La solución se desgasificó con Ar durante 2 min. Pd/C ( 10%, 30 mg) se añadió y H2 se burbujeó en durante algunos minutos. La reacción se agitó bajo un balón de H2 a 23 °C durante la noche. La solución se filtró a través de Celite y se concentró para obtener 4-ciano— 4-(2- (3-etoxi-3-oxopropil)fenil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo. ?? RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,32-7,30 (m, 2H), 7,26-7,24 (m, 2H), 4 ,28 (bd, 2H), 4 , 17 (q, 2H), 3,29-3,25 (m, 4H), 2,78-2,74 (m, 2H), 2,34-2,30 (m, 2H), 1 ,91 (td, 2H), 1 ,48 (s, 9H), 1 ,26 (t, 3H). LC/MS RT (método de 5 min) = 2,19 min. Masa observada: 287,22 (M-Boc+H).
Etapa 4: HCI 4 M/dioxano (905 µ?_, 3,62 mmol) se añadió a 4-ciano-4-(2-(3-etoxi-3-oxopropil)fenil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo puro a 23 °C y se agitó durante 2 h. La solución se concentró para obtener clorhidrato de 3-(2-(4-cianopiperidin-4-il)fenil)propanoato de etilo (22, 230 mg, 99% de rendimiento en 2 etapas).
EJEMPLO REPRESENTATIVO 6: Síntesis de clorhidrato de 3-(2-(piperidin-4— il)fenil)propanoato de etilo 24 Etapa 1 : A 3-(2-bromofenil)propanoato de metilo (715 mg, 2,94 mmol) y éster pinacólico del ácido 3,6-dihidro-2H-piridin-1-/V-Boc-4-borónico (1 ,0 g, 3,23 mmol) se añadieron a un recipiente, seguido de Pd(dppf)CI2 (151 mg, 0,21 mmol) y K2C03 (1 ,22 g, 8,82 mmol). El recipiente de reacción se purgó con Ar (3x). DMF seca (22 ml_) se anadió y la solución se desgasificó durante 10 min. La mezcla de reacción se calentó hasta 85 °C durante la noche. La mezcla se filtró a través de Celite y se concentró. El residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente, 10% al 30% de EtOAc/hexanos) para dar 4-(2-(3-metoxi-3-oxopropil)fenil)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)— carboxilato de ter-butilo (23) en forma de un aceite amarillo pálido (970 mg, 96% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,21-7, 16 (m, 3H), 7,09-7,06 (m, 1 H), 5,57-5,55 (m, 1 H), 4,03 (q, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,63 (t, 2H), 2,95-2,91 (m, 2H), 2,59-2,55 (m, 2H), 2,37-2,33 (m, 2H), 1 ,50 (s, 9H). LC/MS RT (método de 5 min) = 2, 10 min. Masa observada: 246, 19 (M-Boc+H).
Etapa 2: 23 (310 mg, 0,90 mmol) se disolvió en EtOH/AcOH (4 mL/4 mL). La solución se desgasificó con Ar durante 2 min. Pt02 (61 mg, 0,27 mmol) se añadió a la mezcla y H2 se burbujeó durante 2 min. La reacción se agitó bajo un balón de H2 durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró para obtener 4-(2-(3-metox¡-3-oxopropil)fenil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo. LC/MS RT (método de 5 min) = 2,47 min. Masa observada: 248,21 (M-Boc+H).
HCI 4 M/dioxano (2,2 mL, 8,97 mmol) se añadió a 4-(2-(3-metoxi-3-oxopropil)fenil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo puro a 23 °C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró para obtener clorhidrato de 3-(2-(piperidin-4-il)fenil)propanoato de metilo (24, 250 mg, 98% de rendimiento). LC/MS RT (método de 5 min) = 1 ,14 min. Masa observada. 248,16 ( +H).
EJEMPLO REPRESENTATIVO 7: Preparación de 4-(2-(3-hidroxipropil)fenil)piperidin-4-ol 27 Etapa 1 : A ácido 3-(2-Br-fenil)propiónico (2,0g, 8,73 mmol) en THF se añadió LAH (8,73 mL, 8,73 mmol, 1eq.) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora. La reacción se neutralizó por adición de a2S04, I OH2O se agitó durante 15 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con HCI 1 N y salmuera. Se filtró y se concentró hasta sequedad para dar 1 , 16 g de producto alcohol crudo 25 (62% de rendimiento).
Etapa 2: A 25 (0,46 g, 2,14 mmol) en 8 mL de THF se añadió nBuLi (2,9 mL, 4,28 mmol, 2,0 eq.) lentamente a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min, seguido de la adición de 1-bencil-4-piperidona 1 (405 mg, 2,14 mmol, 1eq.) en 3 mL de THF. La mezcla se agitó a -78 °C y se calentó hasta -10 °C en 1 hora, luego se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se [sic.]. MS mostró que la reacción se neutralizó con agua. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04l se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (10% al 60% acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 0,154 g de producto 26 (22% de rendimiento).
Etapa 3: A 26 (90 mg, 0,28 mmol) en 2 mL de MeOH a temperatura ambiente se añadió Pd(OH) al 20%/C (72 mg, 80% p/p). La reacción se agitó bajo un balón de H2 durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró para obtener 57mg de producto 27 (85% de rendimiento).
EJEMPLO REPRESENTATIVO 8: Síntesis de clorhidrato de 3-(2-(piperidin-4-il)fenil)propanonitrilo 28 Etapa 1: 4-(2-(3-metoxí-3-oxopropil)fenil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo obtenido en la etapa 3 del ejemplo representativo 6 (300 mg, 0,86 mmol) se disolvió en EtOH/H2O (6,0 mU5 gotas). KOH (121 mg, 2,16 mmol) se añadió y la reacción se calentó a 70 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió y luego se concentró. El residuo se disolvió en H20 y se acidificó hasta pH ~ 4 con HCI 1 M. La solución se extrajo con EtOAc (3 5 mL), se secó sobre Na2S04 y se concentró.
Etapa 2: El ácido crudo (100 mg, 0,30 mmol) se disolvió en CH2CI2 (3,0 mL) y luego se añadió DMF (2 gotas). El cloruro de oxalilo (34 µ?, 0,36 mmol) se añadió gota a gota y la reacción se agitó a 23 °C bajo Ar durante 1 h. NH4OH (28%) se añadió a la mezcla de reacción y se agitó durante 15 min. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 15 mL). La capa orgánica se lavó con agua (1 x 20 mL) y salmuera (1 x 20 mL). La solución se secó sobre Na2S04 y se concentró.
Etapa 3: La amida cruda (96 mg, 0,29 mmol) se disolvió en piridina (700 µ?) bajo Ar. La mezcla se enfrió hasta 0 °C y el POCI3 (28 µ?, 0,30 mmol) se añadió gota a gota. La mezcla se calentó hasta 23 °C y luego se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se neutralizó con HCI 2 M (~1 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 15 mL). La capa orgánica se lavó con CuS04 saturado (2 x 15 mL) y salmuera (1 x 15 mL). La solución se secó sobre Na2S04 y se concentró.
Etapa 4: Al Boc-piperidinnitrilo crudo, se añadió HCI 4 M/dioxano (725 µ?, 2,90 mmol) bajo Ar a 23 °C y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró para obtener clorhidrato de 3— (2— (piperidin— 4-il)fenil)propanonitrilo 28. LC/MS RT (método de 5 min) = 0,92 min. Masa observada: 215,15 (M+H).
EJEMPLO REPRESENTATIVO 9: Síntesis de clorhidrato de /V-(metilsulfoni))-3-(2-(piperidin- - il)fenil)propanamida 29 El ácido 3-(2-(1-(ter-butoxicarbonil)piperid¡n-4-il)fenil)propanoico obtenido en la etapa 1 del ejemplo representativo 8 (40 mg, 0,12 mmol) y metansulfonamida (17 mg, 0,18 mmol) se disolvieron en THF/CH2CI2 (0,5 mL/1 ,0 mL). DMAP (22 mg, 0,18 mmol) y EDC^HCI (35 mg, 0,18 mmol) se añadieron y la reacción se agitó a 23 °C durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron.
EJEMPLO REPRESENTATIVO 10: Síntesis de clorhidrato de 3-(2-(4-cianopiperidin-4-il)fenil)-N- (metilsulfonil)propanamida 30 Hidrólisis del éster de 4-ciano-4-(2-(3-etoxi-3-oxopropil)fenil)p¡peridin-1-carboxilato de ter-butilo obtenido del ejemplo representativo 5, etapa 3, el ácido carboxílico de 4-ciano— 4-(2-(3-etox¡-3-oxopropil)fenil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo siguió de modo similar a los procedimientos antes mencionados. La formación de acilsulfonamida, seguida de desprotección de Boc fue seguida por la síntesis de amina 29 para obtener clorhidrato de 3-(2-(4-cianop¡peridin-4-il)fenil)-/\/-(metilsulfonil)propanamida 30.
EJEMPLO REPRESENTATIVO 11 : Síntesis de clorhidrato de 3-(2-(4-cianopiperidin-4-il)-4— fluorofeniNpropanoato de etilo 34 El procedimiento para preparar clorhidrato de 3-(2-(4-cianopiperidin-4-il)-4-fluorofenil)propanoato de etilo 34 (LC/MS RT (método de 5 min) = 1 , 19 min. Masa observada: 305,16 (M +H). es idéntico al procedimiento usado para preparar clorhidrato de 3-(2-(4-cianopiperidin— -il)fenil)propanoato de etilo 22 a partir del Ejemplo representativo 5 reemplazando en la etapa 1 el nitrilo 19 con nitrito 31.
EJEMPLO REPRESENTATIVO 12: Preparación de clorhidrato de 5-(4-fenilpiperidin-4-il)pentanoato de etilo 41 Etapa 1 : A una suspensión agitada de 35 (4,5 mmol, 1 ,0 g) en diclorometano y trietilamina (1 1 mmol, 1 ,6 mi) a temperatura ambiente se añadió bicarbonato de di-t-butilo (5,4 mmol, 1 ,2 g) seguido de DMAP (0,45 mmol, 55 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se diluyó con EtOAc (50 mi), se lavó con agua (2x10 mi), salmuera (10 mi), luego se secó (MgS04). El solvente se eliminó al vacio. El producto crudo (1 ,3 g) se obtuvo en forma de aceite amarronado. A una solución de este producto crudo (4,5 mmol, 1 ,2 g) en diclorometano a 0 °C se añadió hidruro de diisobutilaluminio (1 ,0 M en DCM, 5,0 mi, 5,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas Luego se añadió solución de sal de Rochelle y la mezcla se agitó vigorosamente durante 1 hora, luego se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se concentró. El producto crudo 36 se obtuvo en forma de aceite ligeramente amarillo (-1 ,2 g), que se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación.
Etapa 2: Hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 200 mg, 5 mmol) se lavó con hexano dos veces, luego se añadió THF, se enfrió hasta 0 °C. Trietilfosforoacetato (1 ml, 5,4 mmol) se añadió y la mezcla se agitó durante 30 min, luego se añadió una solución de 36 en THF, se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se neutralizó con NH4CI saturado, se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (MgS04), se concentró, se purificó en Biotage (EtOAc en hexano: 10-25%) para dar 37 en forma de un aceite incoloro (0,6 g).
Etapa 3: A una solución agitada de 37 (1 ,67 mmol, 0,6 g) en EtOAc a temperatura ambiente se añadió una cantidad catalítica de paladio sobre carbón al 10% y la mezcla de reacción se purgó con gas hidrógeno. Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 h, la mezcla se filtró a través de celite y se concentró al vacio, para dar 38 (0,5 g) en forma de un aceite anaranjado, que se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación.
Etapa 4: A una solución de 38 en diclorometano a 0 °C se añadió diisobutilaluminio. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 h. Luego se añadió sal de solución de Rochelle y la mezcla se agitó vigorosamente durante 30 min, luego se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc, se secó (MgS04), se concentró. El producto crudo 39 se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación.
Etapa 5: A una solución agitada de 39 en DCM a temperatura ambiente se añadió (carbetoximetilen)trifenilfosforano y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante la noche. El solvente se eliminó al vacío. El producto crudo se purificó en Biotage (EtOAc en hexano: 10-25%) para dar 40 en forma de aceite incoloro.
Etapa 6: A una solución agitada de 40 en EtOAc se añadió una cantidad catalítica de paladio sobre carbón al 10% y la mezcla de reacción se purgó con gas hidrógeno. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se filtró a través de celite y se concentró al vacio, para dar un aceite incoloro a la que se añadió clorhidrato 4,0 M en 1 ,4-dioxano. Después de 1 h, el solvente y la sustancia volátil se eliminaron por liofilización, para dar 41 en forma de aceite amarillento.
EJEMPLO REPRESENTATIVO 13: Ruta de síntesis para cianofenilpiperidinas fluoradas (regioisómero de 5-Fluoro) de 4—ciano-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo 48 Etapa 1 : A 42 (1 eq, 17,1 mmol, 2,6 g) en MeOH (68 mL) a temperatura ambiente, se añadió NaBH4 (1 ,2 eq, 20,5 mmol, 775 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h, luego se concentró al vacio. El residuo crudo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con HCI acuoso 1 N, luego salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacio para dar 43 (2,8 g) en forma de un aceite amarillo pálido.
Etapa 2: A 43 (1 eq, 17,9 mmol, 2,8 g) en CHCI3 (18 mL) a temperatura ambiente, se añadió HBr (22 mL) y la mezcla de reacción se agitó 2 h, luego se diluyó con diclorometano, se lavó con agua luego salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacio para dar 44 (3,3 g) en forma de un sólido blanquecino.
Etapa 3: A 44 (1 eq, 8,67 mmol, 1 ,9 g) en CH2CI2 (58 mL) a -78 °C, se añadió solución de BBr3 (1 ,5 eq, 13 mmol, 13 mL) gota a gota durante 5 min, se agitó a -78 °C durante 3 h, luego se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La reacción se neutralizó con agua (10 mL), se extrajo con diclorometano, luego acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío para dar 45 (~2 g) en forma de un sólido oleoso marrón.
Etapa 4: A 45 (1 eq, 8,5 mmol, 1 ,75 g) en D F (43 mL) a temperatura ambiente, se añadió NaCN (1 ,1 eq, 9,30 mmol, 460 mg) y se agitó a temperatura ambiente 3 dais. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua (3X), luego salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacio para dar 46 (1 ,47 g) en forma de un aceite marrón Etapa 5: A NaH (2,2 eq, 2,05 mmol, 82 mg) bajo argón a temperatura ambiente con agitación, se añadió una solución de 46 (1 eq, 0,93 mmol, 225 mg) y amina 5 (1 ,0 eq, 0,93 mmol, 225 mg) en DMF (9 mL) y se agitó a temperatura ambiente 0,5h, luego se calentó a 80 °C durante 5h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se neutralizó con agua (-10 mL), se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua (3X) luego salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacio. La purificación por cromatografía flash en gel de sílice (10% - 20% -> 50% de EtOAc/hexano) dio 4-(2-(benciloxi)-5-fluorofenil)-4-cianopiperidin-1-carboxilato de ter- butilo (236 mg) en forma de un aceite marrón pegajoso. A 4-(2-(bencilox¡)-5-fluorofenil)-4-cianopiperidin-1-carboxilato de ter-butilo (1 eq, 0,9 mmol, 370 mg) en acetato de etilo (9 mL), se añadió Pd-C (100 mg), se purgó el recipiente de reacción con H2 y se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de H2 (balón) durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró al vacío para dar 48 (250 mg) en forma de una espuma anaranjada.
EJEMPLO REPRESENTATIVO 14: Ruta de síntesis a cianofenilpiperidinas fluoradas (regioisómero de 3-Fluoro) de 4-ciano— 4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)p¡peridin-1-carboxilato de ter-butilo 54 Etapa 1 : A 49 (1 eq, 21 mmol, 3 g) en MeCN (107 ml_) a temperatura ambiente, se añadió BnBr (1 , 1 eq, 24 mmol, 2,8 mL) seguido de K2CO3 (1 ,5 eq, 32 mmol, 4,4 g) y la mezcla de reacción se agitó durante a temperatura ambiente durante 18 h, se filtró a través de celite y el solvente removed al vacío. El residuo crudo se disolvió en éter, se lavó con agua, luego salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacio para dar 50 en forma de un aceite amarillo pálido (5 g).
Etapa 2: A 50 (1 eq, 22 mmol, 5 g) en MeOH (109 mL) a 0 °C, se añadió NaBH4 (1 ,2 eq, 26 mmol, 0,99 g) y la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente, se agitó durante 18 h, luego se concentró al vacio. El residuo crudo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con HCI acuoso 1 N, luego salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacio para dar 51 (4, 1 g) en forma de un aceite incoloro.
Etapa 3: A 51 (1 eq, 4,15 mmol, 963 mg) y CCL, (1 ,1 eq, 4,56 mmol, 441 uL) en THF (28 mL) a 0 °C bajo argón, se añadió P(NMe2)3 (1 ,1 eq, 4,56 mmol, 829 uL) gota a gota y la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente durante 2 h y se agitó durante 2 h más. Después de consumir 51 tal como se observó por TLC, el solvente se eliminó al vacío, el residuo crudo 52 se disolvió en DMF (15 mL) y el NaCN (1 , 1 eq, 4,56 mmol, 224 mg) se añadió y la mezcla de reacción se agitó durante a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua (3X), luego salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar 53 (733 mg) en forma de un aceite rojo oscuro.
Etapa 4: A NaH (2,2 eq, 2,74 mmol, 109 mg) bajo argón a temperatura ambiente con agitación, se añadió una solución de 53 (1 eq, 1 ,24 mmol, 300 mg) y 5 (1 ,1 eq, 1 ,24 mmol, 300 mg) en DMF (10 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h, luego se calentó a 80 °C durante 5h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se neutralizó con agua (-10 mL), se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua (3X) luego salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacio. La purificación por flash cromatografía en gel de sílice (10% -> 20% -> 40% de EtOAc/hexano) dio 4-(2-(benciloxi)-3-fluorofenil)- -cianopiperidin-1-carboxilato de ter-butilo (189 mg) en forma de un aceite anaranjado. A 4-(2-(benciloxi)-3-fluorofenil)— 4-cianopiperidin-1-carboxilato de ter-butilo (1 eq, 5 mmol, 1 ,86 g) en acetato de etilo (45 mL), se añadió Pd-C (300 mg), se purgó el recipiente de reacción con H2 y se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de H2 (balón) durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró al vacío para dar 54 (1 ,45 g) en forma de un aceite incoloro.
EJEMPLO REPRESENTATIVO 15: Preparación de 4-(2-(4-cianopiperidin-4-il)-4-fluorofenoxi)butanoato de etilo 56 Etapa 1 : A una solución agitada de 48 (1 eq, 0,78 mmol, 250 mg) y 4-bromobutanoato de etilo (1 ,1 eq, 0,86 mmol, 167 mg) en DMF a temperatura ambiente, se añadió K2C03 (2,5 eq, 2,34 mmol, 324 mg) y se agitó la mezcla de reacción durante 18 h. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua (3X) luego salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacio para dar 55 (151 mg) en forma de un aceite anaranjado.
Etapa 2: Una solución de 55 (1 eq, 0,348 mmol, 151 mg) se agitó en HCI/dioxano (1 ml_) a temperatura ambiente durante 2 h, luego se concentró hasta sequedad al vacío. El residuo crudo se disolvió en diclorometano, se lavó con bicarbonato de sodio (acuoso), luego salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacio para dar 56 (80 mg) en forma de un aceite marrón pálido.
EJEMPLO REPRESENTATIVO 16: Preparación de 2,2,2-trifluoroacetato 4-(2-(4-cianopiperidin-4— il)benciloxi)-2,2-dimetilbutanoato de metilo 61 Parte A: Hidróxido de potasio en polvo (3,99 g, 60,5 mmol) se añadió en una porción a 3,3-dimetildihidrofuran-2(3H)-ona (2,76 g, 24,2 mmol) y bromuro de 2-bromobencilo (13,3 g, 53,2 mmol) en tolueno anhidro (100 mL) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h, se enfrió hasta temperatura ambiente, se transfirió a un embudo de separación y se extrajo con hidróxido de sodio acuoso 1 N (2 * 50 mL). Las capas acuosas combinadas se lavaron con éter (50 mL, descarte), luego el pH se ajustó a -1 con ácido clorhídrico 2 N y se extrajo con éter (3 ? 60 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre MgS04, se filtraron y el solvente se eliminó a presión reducida. El compuesto 57 (2,10 g, 29% de rendimiento) se aisló en forma de un aceite marrón claro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 7,51 (d, J = 8, 1 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,33-7,26 (m, 1 H), 7,12 (td, J = 7,7, 1 ,4 Hz, 1 H), 4,53 (s, 2H), 3,64 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,49 (s, 1 H), 1 ,97 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1 ,25 (s, 6H).
Parte B: Cloruro de tionilo (0,83 g, 6,97 mmol) se añadió gota a gota a 57 (2,10 g, 6,97 mmol) en metanol (75 ml_) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. El solvente se eliminó por evaporación y el residuo se extrajo en éter (100 ml_), luego se lavó con agua (25 mL), NaHC03 saturado (25 mL) y salmuera (25 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 58 (1 ,23 g, 56% de rendimiento) en forma de un aceite claro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,12 (td, J = 7,7, 1 ,4 Hz, 1 H), 4,52 (s, 2H), 3,63-3,56 (m, 5H), 1 ,94 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1 ,23 (s, 6H).
Parte C: Fluoruro de zinc (159 mg, 1 ,53 mmol) se añadió en una porción a 58 (646 mg, 2,05 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (75 mg, 0,082 mmol), tetrafluoroborato de tri— t— butilfosfonio (48 mg, 0,164 mmol), carbonato de potasio (23 mg, 0,164 mmol) y trimetilsiliacetonitrilo (348 mg, 3,07 mmol) en DMF anhidra (2 mL) en un tubo de ensayo de paredes pesadas con una tapa a rosca. El tubo se sellló y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 14 h. La mezcla de reacción se diluyó con éter (50 mL), luego se lavó con agua (2 * 10 mL) y salmuera (10 mL). La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 59 (300 mg, 53% de rendimiento) en forma de un aceite marrón claro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 7,46-7,27 (m, 4H), 4,84 (s, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,49 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1 ,88 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1 ,19 (s, 6H).
Parte D: bis(2-cloroetil)carbamato de ter-butilo (572 mg, 2,36 mmol) y 59 (650 mg, 2,36 mmol) en DMF (8 mL) se añadieron gota a gota a hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 208 mg, 5,19 mmol) suspendido en DMF (20 mL) a 0 °C. Después de 30 min a 0 °C, se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 1 ,5 h. La reacción se calentó hasta 75 °C durante 3 h y se reenfrió hasta temperatura ambiente. La reacción se neutralizó por adición de cloruro de amonio saturado (50 mL) y se extrajo con éter (3 * 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 * 20 mL) y salmuera (40 mL), se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 60 (683 mg, 65% de rendimiento) en forma de un aceite amarillo claro: H RMN (300 MHz, CDCI3) 7,57-7,52 (m, 1 H), 7,39-7,37 (m, 3H), 4,78 (s, 2H), 4,39-4,16 (m, 2H), 3,64-3,52 (m, 5H), 3,36-3,18 (m, 2H), 2,35-2,26 (m, 2H), 1 ,99-1 ,85 (m, 4H), 1 ,48 (s, 9H), 1 ,22 (s, 6H).
Parte E: Ácido trifluoroacético (2 mL) se añadió a 60 (222 mg, 0,50 mmol) en cloruro de metileno (2 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, luego se concentró para obtener 2,2,2-trifluoroacetato de 4-(2-(4-cianopiperidin-4-il)benciloxi)-2,2-dimetilbutanoato de metilo 61.
EJEMPLO REPRESENTATIVO 17: Preparación de 2,2,2-trifluoroacetato de 4-(2-(piperidin-4— il)fenilsulfonamido)butanoato de etilo 66 Parte A: Una mezcla de cloruro de 2-bromobencensulfon¡lo (62, 1 ,39 g, 5,43 mmol), 4-aminobutirato de etilo · HCI (1 ,27 g, 7,60 mmol) y trietilamina (1 ,54 g, 15,2 mmol) en cloruro de metileno (27,1 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 21 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (300 mL), se lavó con NH CI acuoso saturado (3 * 100 mL), salmuera (100 mL), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar sulfonamida 63 (1 ,67 g, 88%) en forma de un sólido amarillo que se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación: 1H RMN (300 Hz, CDCI3DD 8,13 (dd, J = 7,4, 1 ,7 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,52-7,37 (m, 2H), 5,30 (s, 1 H), 4,11 (q, J = 7, 1 Hz, 2H), 2,96 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,36 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1 ,81 (penteto, J = 7,1 Hz, 2H), 1 ,30-1 ,19 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Parte B: Una mezcla de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2- dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de ter-butilo (264 mg, 0,854 mmol), compuesto 63 (272 mg, 0,776 mmol), Pd(PPh3)4 (44,8 mg, 38,8 umol), 2 M aq. Na2C03 (1 ,17 ml_) y DME (5,17 mL) se colocaron en un vial de microondas sellado y se calentó a 80 °C durante 3 d. La mezcla se diluyó con EtOAc (250 mL), se lavó con NH4CI acuoso saturado (3 * 100 mL), salmuera (100 mL), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por CombiFlash (40 g, Hex/EtOAc) para proporcionar producto puro 64 (325 mg, 93%) en forma de un aceite amarillo: H RMN (300 MHz, CDCI3) 7,97 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,52, (t, J = 7,6 Hz, H), 7,41 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,62 (s, 1 H), 5,30 (s, 1 H), 4,62 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 4,20^1,02 (m, 2H), 3,66 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,91 (q, J = 6,6 Hz, 2H), 2,52-2,41 (m, 2H), 2,36 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1 ,79 (penteto, J = 6,8 Hz, 2H), 1 ,63-1 ,46 (m, 10H), 1 ,30-1 ,19 (m, 3H).
Parte C: Una solución de compuesto 64 (320 mg, 0,708 mmol) en etanol (200 mL) se desgasificó con nitrógeno, se añadió Pd/C al 10% (75,3 mg, 35,4 µ????), luego se hidrogenó a 45 psi durante la noche. El Pd/C se eliminó por filtración a través de Celite, lavando con metanol. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto 65 (277 mg, 86%) en forma de un aceite amarillo que se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 7,93 (dd, J = 7,9, 1 ,2 Hz, 1 H), 7,58-7,49 (m, 1 H), 7,47-7,40 (m, 1 H), 7,36-7,27 (m, 1 H), 4,85 (t, J = 6,2 Hz, 1 H), 4,40-4,05 (m, 4H), 3,80-3,53 (m, 1 H), 3,06 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 12,8 Hz, 2H), 2,37 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1 ,90-1 ,76 (m, 4H), 1 ,75-1 ,40 (m, 1 1H), 1 ,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Parte D: Ácido trifluoroacético se añadió a 65 en cloruro de metileno (2 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, luego se concentró para obtener 4-(2-(piperidin— -il)fenilsulíonamido)butanoato 2,2,2-trifluoroacetato 66.
EJEMPLO REPRESENTATIVO 18: Preparación de 3-(2-(4-cianopiperidin-4- }|)benciloxi)ciclobutancarboxilato 2,2,2-trifluoroacetato de etil (1 R,3R)- metilo 71 Parte A: Hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 8,51 g, 212 mmol) se añadió en porciones a 67 (10,0 g, 76,2 mmol) y bis(2-cloroetil)carbamato de ter-butilo (20,3 g, 83,8 mmol) en DMF (150 mL) durante un período de 3 h bajo nitrógeno. Después de completar la adición, la reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, luego durante 2 h a 70 °C. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el volumen se redujo hasta ~60 mL al vacío. El cloruro de amonio saturado (100 mL) se añadió con vigorosa agitación. La capa acuosa se decantó y el residuo sólido oleoso se extrajo en cloruro de metileno. La reacción se repitió y se combinó para purificación por cromatografía en gel de sílice (cloruro de metileno/acetato de etilo) para proporcionar 68 (15,0 g, 33% de rendimiento) en forma de un sólido marrón claro: H RMN (400 MHz, CDCI3) 7,27-7,22 (m, 4H), 4,42-4,18 (m, 2H), 3,37-3,20 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,36-2,28 (m, 2H), 1 ,90 (td, J = 9,8, 3,1 Hz, 2H), 1 ,48 (s, 9H).
Parte B: El bromo (0,72 g, 4,49 mmol) se añadió a 68 (300 mg, 1 ,00 mmol) en una mezcla de agua/clorobenceno (4:1 , 5 mL) a 0 °C en un tubo de ensayo de tapa a rosca de paredes pesadas. Se colocaron e irradiaron seis tubos sellados idénticos con una lámpara de tungsteno durante 1 h. La lámpara se apagó y se continuó agitando durante 20 min. Las mezclas de reacción crudas se combinaron y se dividieron en acetato de etilo (100 mL) y tiosulfato de sodio saturado (50 mL). La solución de acetato de etilo se secó sobre MgS04, se filtró, se evaporó y se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el compuesto 69 (0,84 g, 37% de rendimiento) en forma de un aceite marrón claro contaminado con 68 (~15%): H RMN (300 MHz, CDCI3) 7,61-7,56 (m, 1 H), 7,42-7,33 (m, 3H), 4,91 (s, 2H), 4,48-4, 17 (m, 2H), 3,29 (t, J = 12,9 Hz, 2H), 2,45-2,33 (m, 2H), 2,03-1 ,86 (m, 2H), 1 ,48 (s, 9H).
Parte C: r-butóxido de potasio (1 M en THF, 0,4 mL, 0,4 mmol) se añadió gota a gota a rrans-3-hídroxíciclobutancarboxilato de metilo (52 mg, 0,399 mmol) y 69 (150 mg, 0,395 mmol) en THF anhidro (3,6 mL). Después de 2,5 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0-5 °C y se neutralizó con ácido clorhídrico 0,5 M hasta un pH de ~2. La mezcla de reacción se dividió en agua/acetato de etilo (1 : 1 , 20 mL) y se extrajo luego con acetato de etilo (2 * 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mL), se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para proporcionar 70 (36 mg, 21 % de rendimiento) en forma de un aceite claro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 7,58-7,53 (m, 1 H), 7,41-7,27 (m, 3H), 4,76 (s, 2H), 4,39-4,14 (m, 2H), 4,07 (quint, J = 7,3 Hz, 1 H), 3,69 (s, 3H), 3,27 (t, J = 12,8 Hz, 2H), 2,75-2,51 (m, 3H), 2,40-2,23 (m, 4H), 2,02-1 ,86 (m, 2H), 1 ,48 (s, 9H).
Parte D: Ácido trifluoroacético se añadió a 70 en cloruro de metileno (2 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, luego se concentró para obtener 3-(2-(4-cianopiperidin-4-il)benciloxi)ciclobutancarboxilato 2,2,2-trifluoroacetato de (1 R,3R)-metilo 71.
EJEMPLO REPRESENTATIVO 19: Preparación de 4-(2-( -hidroxipiperidin- -il)fenetoxi)butanoato de etil- ter-butilo 75 Parte A: n—Butil— litio (1 ,6 M en hexanos, 65,2 mL, 104 mmol) se añadió gota a gota a 72 (10 g, 49,7 mmol) en una mezcla de éter/THF (1 : 1 , 150 mL) a -78 °C. Después de completar la adición, la agitación se continuó a -78 °C durante 3 h. 1-bencil-4-piperidona (10,2 g, 53,6 mmol) en una mezcla de éter/THF (1 :1 , 50 mL) se añadió gota a gota a la mezcla de reacción y una vez completa la adición, la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 4 h. La reacción se neutralizó con agua helada (200 mL), luego se extrajo con éter (3 ? 150 mL). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (100 mL) y se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. El volumen del solvente se redujo en un 80% al vacío, momento en el cual se precipitó un sólido blanco. La mezcla restante se enfrió en un baño de agua helada y el sólido blanco se filtró para dar 73 (7,00 g, 46% de rendimiento) en forma de un sólido cristalino: H RMN (400 MHz, CDCI3) 7,40-7,15 (m, 9H), 3,91 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,29 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,81-2,74 (m, 2H), 2,57-2,50 (m, 2H), 2, 17 (t, J = 12,8, 4,3 Hz, 2H), 1 ,93-1 ,87 (m, 2H), 1 ,74 (br, 2H).
Parte B: 18-corona-6 (896 mg, 3,39 mmol) se añadió a 73 (480 mg, 1 ,54 mmol) en THF anhidro (25 mL) y la mezcla resultante se enfrió hasta 0 °C. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 1 ,5 h, luego se continuó agitando durante 20 h más. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se neutralizó con cloruro de amonio saturado (10 mL). Se extrajo con acetato de etilo (3 * 20 mL) y los extractos combinados se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (metanol/cloruro de metileno) para proporcionar 74 (50 mg, 7% de rendimiento) en forma de un aceite claro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 7,40-7,24 (m, 6H), 7,20-7, 14 (m, 3H), 3,88 (br, 1 H), 3,68 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,41-3,30 (m, 4H), 2,84-2,71 (m, 2H), 2,57 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 2,23-2,06 (m, 4H), 1 ,84 (dd, J = 13,7, 2,3 Hz, 2H), 1 ,74 (quint, J = 7,0 Hz, 2H), 1 ,67-1 ,52 (m, 2H), 1 ,40 (s, 9H).
Parte C: Una solución de hidróxido de paladio (25 mg) y 74 (66 mg, 0,145 mmol) en metanol (4 mL) se hidrogenó bajo un balón de hidrógeno durante 6 h. La mezcla de reacción se inundó con nitrógeno y el catalizador se eliminó por filtración. El solvente se eliminó al vacío para proporcionar 75 (55 mg, cuantitativo) en forma de un aceite claro: 1H RMN (300 MHz, MeOD-d3) ,45-7,34 (m, 1 H), 7,27-7,20 (m, 1 H), 7,20-7,1 1 (m, 2H), 3,67 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,45 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,35-3,18 (m, 4H), 3,05-2,87 (m, 2H), 2,23 (t, J = 2,5 Hz, 2H), 2,17-2,01 (m, 2H), 2,00-1 ,88 (m, 2H), 1 ,78 (quint, J = 6,8 Hz, 2H), 1 ,43 (s, 9H).
Procedimientos representativos para la formación de amida, modificación de las cadenas laterales y formación de éster o hidrólisis 76 77 La preparación de ácido (2R,3S)-2-propil— 1-(4-(trifluorometil)nicotinoil)-3-(5-(trifluorometil)tiofen-3-iloxi)piperidin-3-carboxilico 76 se describió en la publicación previa (US 2008/0004287 A1 ). El ácido (2R.3S)— 2— propil— 1— (3— (trifluorometil)picolinoil)— 3— (5- (trifluorometil)tiofen-3-iloxi)piperidin-3-carboxilico 77 se preparó de una manera similar a 76 reemplazando el ácido CF3-nicotinico con ácido CF3-picolinico asequible en comercios.
La preparación de ácido (2R,3S)-2-propil-1-(4-(trifluorometil)nicotinoil)-3-(4-(trifluorometil)fenoxi)piperidin-3-carboxílico 76-A se describió en la publicación previa (US 2008/0004287 A1). El ácido (2R,3S)-2-propil-3-(4-(trifluorometil)fenoxi)-1-(3- (trifluorometil)picolinoil)piperidin— 3— carboxílico 77-A se preparó de una manera similar al ácido 76-A reemplazando el ácido CF3-nicot¡nico con ácido CF3-picolínico asequible en comercios.
Procedimiento general 1 : EJEMPLO REPRESENTATIVO 20: Síntesis de cloruro de (2R,3S)-2-propil-1-(3-(trifluorometil)picolinoil)- 3-(5-(tr¡fluorometil)tiofen-3-iloxi)pipe din-3-carbonilo 78 y cloruro de (2R,3S)-2-propil-1-(4-(trifluorometil)nicotinoin-3-(5- (trifluorometil)tiofen-3-iloxi)piper¡din-3-carbonilo 79 A una solución a 0 °C de ácido 77 (1 ,71 mmol, 0,9g) en DCM (10 mL) se añadió cloruro de oxalilo (2 equiv, 3,5 mmol, 0,3 mL) seguido de DMF (2 gotas). La reacción se agitó a 0 °C durante 30 min, luego se concentró hasta sequedad y se almacenó a alto vacío. El cloruro de (2R,3S)-2-propil-1-(3-(trifluorometil)picolinoil)— 3— (5— (trifluorometil)tiofen— 3— iloxi)piperidin— 3— carbonilo 78 resultante se usó sin ulterior purificación.
El cloruro de (2R,3S)-2-propil-1-(4-(trifluorometil)nicotinoil)-3-(5-(trifluorometil)tiofen-3-iloxi)piperidin-3-carbonilo 79 se preparó de una manera similar usando ácido 76 como material de partida en lugar de ácido 77 Procedimiento general 2: EJEMPLO REPRESENTATIVO 21 : Síntesis de 4-(2-hidroxifenil)-1-((2R,3S)-2-prop¡l-1-(4- (trifluorometil)nicotinoil)-3-(5-(trifluorometil)tiofen-3-iloxi)piperidin-3- carbonil)piperidin-4-carbonitrilo 80 y 4-(2-hidroxifenil)-1-((2R,3S)-2- propil-1-(3-(trifluorometil)p¡col¡noil)-3-(5-(trifluorometil)tiofen-3- iloxi)piper¡din-3-carbon»l)piperidin-4-carbonitrilo 81 Al fenol 8 (1 ,36 gm, 5,69 mmol, 1 ,5 equi.) en DCM (100 mL) se añadió DIPEA (10 equi., 7 mL) seguido del cloruro de ácido 79 (2gm, 1 equi., 4,54 mmol) bajo nitrógeno. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se diluyó con acetato de etilo, luego se lavó con cloruro de amonio saturado, bicarbonato de sodio y salmuera. Se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (10% al 80% acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 2,49 g del intermediario 80. El intermediario 81 se preparó de una manera similar usando cloruro de ácido 78 como material de partida en lugar de cloruro de ácido 79.
Procedimiento general 3: EJEMPLO REPRESENTATIVO 22: Síntesis de ( -h¡droxi-4-(2-h¡droxifen¡npiperidin-1-il)((2R,3S)-2-prop¡l- 1-(4-(trifluorometil)nicotinoíl)-3-(5-(tr»fluorometil)tiofen-3- ¡loxi)p¡peridin-3-il)metanona 82 y (4-hidroxi-4-(2-hidroxifenil)piperidin- 1-il)((2R,3S)-2-propil-1-(3-(trifluorometil)picolinoil)-3-(5- (trifluorometil)tiofen-3-iloxi)piperidin-3-il)metanona 83 A una solución de -50 °C de temperatura interna de piperidina 3 (1 ,5 equiv, 22,5 mmol, 4,4 g) en DMF (100 mL) y DIPEA (5 equiv, 12,4 mL) se añadió gota a gota una solución en DMF (100 mL) de cloruro de ácido 78 (15 mmol). Se retiró el baño de enfriamiento y la reacción se calentó hasta 23 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con HCI 1 ,0 N, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (10% al 60% acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 7,6 g (74% de rendimiento) del intermediario 83 en forma de una espuma blanca. El intermediario 82 se preparó de una manera similar usando cloruro de ácido 79 como material de partida en lugar de cloruro de ácido 78.
EJEMPLO REPRESENTATIVO 23: Síntesis de (4-hidroxi-4-(2-mercaptofenil)piperidin-1-¡i)((2R,3S)-2- propil-1-(3-(trifluoromet¡l)picolinoil)-3-(5-(trifluorometil)tiofen-3- iloxi)piperidin-3-il)metanona 85 Etapa 1 : Cloruro de ácido 78 (2 mmol) se diluyó en DCM (10 ml_) y se añadió DIPEA (1 ml_) seguido de clorhidrato de piperidin— 4-ona (3 mmol, 400 mg). Después de 15', los análisis de MS MS mostraron que todo el material de partida se había consumido. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con HCI 1 ,0 N y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por columna C^ usando 60-95% de CH3CN en agua durante 10 minutos. El producto se liofilizó para obtener 63% de 1-((2R,3S)-2-propil-1-(3-(trifluorometil)picolinoil)-3-(5- (trifluorometil)tiofen-3-iloxi)piperidin-3-carbonil)piperidin— -ona 84.
Etapa 2; A una solución a -78 °C de bromotiofenol (0,6 g, 3 mmol) en THF (5 mL) se añadió n-BuLi (6 mmol, 2,4mL). Después de 30 min, la reacción se añadió a 84 (2 mmol, en THF) a -78 °C. Después de la adición, la reacción se calentó hasta TA. Después de 1 hora, el NH4CI se añadió y la reacción se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4, se filtraron y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice 40g, 20-100% de EtOAc en hexanos para proporcionar 390 mg de 85 (30% de rendimiento).
Procedimiento general 4: EJEMPLO REPRESENTATIVO 24: Síntesis de ácido 3-(2-(1-((2 3S)-2-propil-1-(4- (trifluorometil)n¡cotinoil)-3-(5 trifluorometil)tiofen-3-iloxi)piperidin-3- carbonil)piperidin-4— il)fenil)propanoico A135 76 (80 mg, 0,16 mmol) y clorhidrato de 3— (2-(piperidin— 4— il)fenil)propanoato 24 (66 mg, 0,20 mmol) se disolvieron en DMF (1 mL). HATU (1 19 mg, 0,31 mmol) y DIPEA (280 µ?_, 1 ,57 mmol) se añadieron. La reacción se agitó a 23 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró. El residuo crudo se disolvió en EtOH (1 mL). KOH (26 mg, 0,47 mmol) y agua (5 gotas) se añadieron y la reacción se calentó a 65 °C durante 2 h. La reacción se concentró y el residuo se disolvió en H2O (3 mL) y se acidificó hasta pH ~ 4 con HCI 1 M acuoso. El residuo crudo se purificó por HPLC preparativa en fase inversa para obtener ácido 3-(2-(1-((2R,3S)-2-propil-1-(4-trifluorometil)nicotinoil)-3-(5-(trifluorometil)tiofen-3-iloxi)piperidin-3-carbonil)piperidin-4-il)fenil)propanoico A135. LC/MS RT (método de 10 min) = 6,31 min. Masa observada: 726,23 (M+H).
EJEMPLO REPRESENTATIVO 25: Síntesis de ácido 3-(2-(4-ciano-1-((2 3S)-2-propil-1-(4- (trifluorometil)nicotinoil)-3-(5--(trifluorometil)tiofen-3-iloxi)piperidin-3- carbonil)piperidin-4-il)fenil)propanoico A136 El acoplamiento de amida de 76 y clorhidrato de 3-(2-(4-cianopiperidin-4-il)fenil)propanoato 22 seguido de hidrólisis se realizaron por medio del siguiente procedimiento general 4. La purificación por HPLC preparativa en fase inversa dio como resultado ácido 3-(2-(4-ciano-1-((2R,3S)-2-propil-1-(4-(trifluorometil) nicotinoil)-3-(5-(trifluorometil)tiofen-3-iloxi)piperidin-3-carbonil)piperidin-4-il)fenil)propanoico A136. LC/MS RT (método de 10 min) = 4,55 min. Masa observada: 751 ,23 (M+H).
EJEMPLO REPRESENTATIVO 26: Síntesis de 4-(2-(3-hidroxipropil)fenil)-1-((2 3S)-2-propil-1-(4- (trifluorometn)nicotinoil)-3-(5-(trifluorometil)tíofen-3-iloxi)piperidin-3- carbonil)piperidin-4-carbonitrilo A138 Ácido A136 3-(2-(4-ciano-1-((2R,3S)-2-propil-1 -(4- (trifluorometil)nicotinoil)-3-(5-(trifluorometil)tiofen-3-iloxi)piperidin-3-carbonil)piperidin-4-il)fenil)propanoico (10 mg, 13,3 pmol) se disolvió en THF (0,5 mL). La mezcla se enfrió hasta 0 °C y BH3»THF (30 pL, 27,9 pmol) se añadió gota a gota bajo Ar. La reacción se calentó hasta 23 °C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó con NaOH 1 M y se concentró. El residuo crudo se purificó por HPLC preparativa en fase inversa para obtener 4-(2-(3-hidroxipropil)fenil)-1-((2R,3S)-2-propil-1-(4-(trifluorometil)nicotinoil)— 3— (5— (trifluorometil)tiofen— 3— iloxi)piperidin— 3— carbonil)piperidin-4-carbonitrilo A138. LC/MS RT (método de 10 min) = 6,04 min. Masa observada: 737,25 (M+H).
EJEMPLO REPRESENTATIVO 27: Síntesis de ácido 3-(2-(4-ciano-1-((2 3S)-2-propil-1-(3- (trifluoromet¡l)p¡colinoil)-3n5ntrifluoro carbonil)piperidin-4-il)fenil)propanoico A139 La formación de enlace de amida fue realizada según el procedimiento general 2. Se siguió la hidrólisis del éster en ácido carboxílico tal como se describe en el procedimiento general 4. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa en fase inversa para obtener ácido 3-(2-(4- ciano-1-((2R,3S)-2-propil-1-(3-(trifluorometil)picolinoil)-3-(5- (trifluorometil)tiofen-3-iloxi)piperidin-3-carbo A139. LC/MS RT (método de 10 min) = 4,54 min. Masa observada: 751 ,23 ( +H).
EJEMPLO REPRESENTATIVO 28: Síntesis de ácido 5-(2-(4-ciano-1-((2 3S)-2-propil-1-(3- (trifluoromet¡l)picolinoil)-3-(5-(trifluorometil)tiofen-3-iloxi)piperidin-3- carbonil)piperidin-4-il)fenil)pentanoico A141 Etapa 1 : Una mezcla de DMSO (69 µ?_, 0,98 mmol) en CH2CI2 (2,0 ml_) se enfrió hasta -78 °C. El cloruro de oxalilo (46 pL, 0,49 mmol) se añadió a la mezcla y se agitó durante 10 min a -78 °C. Una solución de alcohol A139 4-(2-(3-hidroxipropil)fenil)-1-((2R,3S)-2-propil-1-(3- (trifluorometil)picolino¡l)-3-(5-(tr¡fluorometil)tiofen-3-iloxi)piperidin-3- carbonil)piperidin-4-carbonitrilo (180 mg, 0,24 mmol) obtenido de acuerdo con un procedimiento similar al usado para preparar hidroxipropil)fenil)-1- ((2^,3S)-2-prop¡l-1-(4-(tr¡fluorometil)nicot¡noil)-3-(5-(trifluorometil)tiofen-3-¡loxi)piperid¡n-3-carbonil)piper¡d¡n- -carbonitrilo a partir de ácido 3-(2-(4-ciano-1-((2 ?,3S)-2-propil-1-(3-(trifluorometil)picolinoil)-3-(5-(trifluorometil)tiofen-3-iloxi)piperidin-3-carbonil)pip^ en CH2CI2 (1 ,0 mL) se añadió y se agitó a la misma temperatura durante 1 h. Et3N (204 pL, 1 ,46 mmol) se añadió lentamente a -78 °C y se calentó hasta 23 °C. La reacción luego se agitó a 23 °C durante 3 h. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (10 mL) y se lavó con NaHCC>3 acuoso saturado (1 x 15 mL) y salmuera (1 x 15 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para obtener te aldehido.
Etapa 2: NaH (60% en aceite mineral, 10 mg, 0,26 mmol) se lavó con hexanos (2x) y se mantuvo bajo Ar. THF (2,0 mL) se añadió y la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Trietilfosfonoacetato (56 pL, 0,28 mmol) se añadió y luego se agitó a 0 °C durante 30 min. Una solución de aldehido crudo (172 mg, 0,23 mmol) en THF (1 ,0 mL) se añadió a 0 °C. La reacción se calentó hasta 23 °C y se agitó durante la noche. La reacción se neutralizó con NH4CI saturado acuoso (2 mL) y la solución se extrajo con EtOAc (3 x 15 mL). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera (1 x 15 mL), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente, 20% al 50% de EtOAc/hexanos) para obtener la enona en forma de un aceite amarillo pálido. LC/MS RT (método de 5 min) = 2,78 min. Masa observada: 805,28 (M+H).
Etapa 3: La hidrogenación seguida de hidrólisis del éster en el ácido carboxilico se realizó de modo similar al mostrado con anterioridad. La purificación por HPLC preparativa en fase inversa dio como resultado ácido 5-(2-(4-ciano-1-((2R,3S)-2-propil-1-(3-(trifluorometil)picolinoil)-3-(5-(trifluorometil)tiofen-3-iloxi)piperidin-3-carbonil)piperidin-4-il)fenil)pentanoico A141. LC/MS RT (método de 10 min) = 4,51 min. Masa observada: 779,26 (M+H).
EJEMPLO REPRESENTATIVO 29: Síntesis de (4-(2-(2-(1 H-tetrazol-5-il)et¡l)fenil)piperidin-1-¡l)((2 3S)-2- propil-1-(4-(trifluorometil)nicotinoil)-3-(5-(trifluorometil)tiofen-3- iloxi)piperidin-3-il)metanona A133 La amina 28 (26 mg, 0,10 mmol) se disolvió en DMF (0,5 mL) y se hizo reaccionar con ácido 76 según el procedimiento general 4. El nitrilo obtenido (10 mg, 14,2 mol) se disolvió en -PrOH/H20 (50µ?_/150µ?). NaN3 (1 ,0 mg, 15,6 Mmol) y ZnBr2 (3,0 mg, 14,2 mol) se añadieron. La reacción se calentó a 100 °C durante la noche. La reacción se neutralizó con HCI 1 M (5 gotas) y luego se concentró. El residuo crudo se purificó por HPLC preparativa para obtener (4-(2-(2-(1 H-tetrazol-5-il)etil)fenil)piperidin-1-il)((2R,3S)-2-propil-1-(4— (trifluorometil)nicotinoil)-3— (5— (trifluorometil)tiofen— 3— iloxi)piperidin-3-il)metanona. LC/MS RT (método de 10 min) - 5,97 min. Masa observada: 750,26 (M+H) A133.
EJEMPLO REPRESENTATIVO 30: Síntesis de A/-(metilsulfonil)-3-(2-(1-((2 3S -2-propil-1-(4- (trifluorometil)nicotinoil)-3H5ntrifluorometil)t¡ofen-3-iloxi)piperid'm carbonil)piperidin-4-il)fenil)propanamida A134 El clorhidrato de A/-(metilsulfonil)-3-(2-(piperidin— -il)fenil)propanamida 29 (13 mg, 42,5 µ?t???) se usó tal como se describe en el procedimiento general 2 usando el intermediario 79. La reacción se agitó durante la noche a 23 °C. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC preparativa en fase inversa para obtener A/-(metilsulfon¡l)-3-(2-(1-((2f?,3S)-2-propil-1-(4-(trifluorometil)nicotinoil)-3-(5-(trifluoromet¡l)tiofen-3- iloxi)p¡per¡d¡n-3-carbonil)piperidin^-il)fenil)propanarriida A134. LC/MS RT (método de 10 min) = 4,56 min. Masa observada: 803,23 (M+H).
EJEMPLO REPRESENTATIVO 31 : Síntesis de 3-(2-(4-ciano-1-((2 3S)-2-propil-1-(4- (trifluorometil)n¡cotinoil)-3-(5-(trifluoromet¡l)tiofen-3-Hoxi)piperidin-3- carbonil)piperidin-4-il)fenil)-N-(metilsulfonil)propanamida A137 El acoplamiento de amida de 76 y clorhidrato de 3-(2-(4-cianopiperidin-4-il)fenil)-N-(metilsulfonil)propanamida 30 se realizó según el procedimiento general 4. La purificación por HPLC preparativa en fase inversa dio como resultado 3-(2-(4-ciano-1-((2f?,3S)-2-propil-1-(4-(tr¡fluorometil)nicotinoil)-3-(5-(trifluorometil)tiofen-3-iloxi)piperidin-3-carbonil)piperidin-4-il)fenil)-N-(metilsulfonil)propanamida A137. LC/MS RT (método de 10 min) = 5,89 min. Masa observada: 828,22 (M+H).
EJEMPLO REPRESENTATIVO 32: Síntesis de ácido 3-(2-(4-ciano-1-((2R,3S)-2-propil-1-(3- (trifluorometil)picolinoil)-3-(5-(trifluoro carbonil)piperidin-4-il)-4-fluorofenil)propanoico A140 El acoplamiento de amida de 77 y clorhidrato de 3-(2-(4- cianopiperidin- -il)-4-fluorofenil)propanoato 34, seguido de hidrólisis se realizaron según el procedimiento general 4 reemplazando en la etapa 1 76 por 77. La purificación por HPLC preparativa en fase inversa dio como resultado ácido 3-(2-(4-ciano-1-((2R,3S)-2-propil-1-(3- (trifluorometil)picolinoil)-3-(5-(trifluorometil)tiofen-3-iloxi)piperidin-3- carbonil)piperidin— -il)- -fluorofenil)propanoico A140. LC/MS RT (método de 10 min) = 4,34 min. Masa observada: 769,22 (M+H).
EJEMPLO REPRESENTATIVO 33: Síntesis de ácido 5-(4-fenil-1-((2R,3S)-2-propil-1-(3-(trifluorometil)picolinoil)-3n5Htrifluorom carbonil)piperidin-4— iQpentanoico A81 Etapa 1 : El acoplamiento de amida de 77 y 9 (0,2 mmol, 70 mg) se llevó a cabo según el procedimiento general 4 reemplazando en la etapa 1 , el ácido 76 por el ácido 77. El producto crudo se purificó en Biotage (EtOAc en hexano: 25-50%), para dar 5-(4-fenil-1-((2R,3S)-2-propil-1-(3-(trifluorometil)picolinoil)-3-(5-(trifluorometil)tiofen-3-iloxi)piperidin-3-carbonil)piperidin— 4-il)pentanoato de etilo en forma de un sólido blanco.
Etapa 2: A 5-(4-fenil-1-((2R,3S)-2-propil-1-(3-(trifluorometil)picolinoil)-3-(5-(trifluorometil)tiofen-3-iloxi)piperidin-3-carbonil)piperidin-4-il)pentanoato de etolo en etanol se añadió solución acuosa 2,0 M de NaOH y la mezcla se agitó a 70 °C durante 1 h. Luego el solvente se eliminó al vacío. El residuo se redisolvió en agua, se acidificó con HCI 6 N hasta pH ~4, luego se extrajo con EtOAc (2x30 mi), se secó (MgS04), se concentró, se purificó en Gilson, se trató con HCl 4,0 M en dioxano (2-3 gotas), se liofilizó, para dar ácido 5-(4-fenil-1-((2R,3S)-2-propil-1-(3- (trifluorometil)picolinoil)— 3-(5— (trifluorometil)tiofen— 3— i!oxi)piperidin— 3— carbonil)piperidin— 4-il)pentanoico A81 en forma de un sólido blanco.
Procedimiento general 5: EJEMPLO REPRESENTATIVO 34: Síntesis de ácido 4-(2-(4-hidroxi-1-((2R,3S)-2-propil-1-(4- (trifluorometii)nicotinoil)-3-(5-(trifluorometil)tiofen-3-iloxi)piperidin-3- carbonil)piperidin-4-il)fenoxi)butanoico A91 Etapal : Al intermediario 82 (preparado de acuerdo con el procedimiento general 3 antes mencionado, 300 mg, 0,44 mmol) en 5 mL de DMF se añadió K2C03 (608 mg, 4,4 mmol, 10 eq.) seguido de 4- bromobutirato de etilo (94 uL, 0,66 mmol, 1 ,5 eq.). La mezcla se agitó a 60 °C durante 18 horas, luego se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. Se purificó por columna de Si02 usando un gradiente 10-40% de EtOAc en hexano para dar 0,246 g de 4-(2-(4-hidroxi-1-((2R,3S)-2-propil-1-(4- (trifluorometil)nicotinoil)-3-(5-(trifluorometil)tiofen-3-iloxi)piperidin-3-carbonil)piperidin- -il)fenoxi)butanoato de etilo 86.
Etapa 2: A 86 (40 mg, 0,05 mmol, 1 eq) en MeOH se añadió KOH (3,5 N, 5 equiv). La reacción se llevó hasta 65 °C durante 1 hora, luego se enfrió hasta 23 °C. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con NH4CI saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. La purificación por HPLC, C18, CH3CN/H2O, 70% al 100% CH3CN dio 37 mg (100% de rendimiento) de producto A91.
EJEMPLO REPRESENTATIVO 35: Síntesis de 3-(2-(4-ciano-1-((2R,3S)-2-propil-1-(4- (trifluorometil)nicotinoil)-3H5-(trifluorometil)tiofen-3-iloxi)piperidin-^ carbonil)piperidin-4-il)fenoxi)propilfosfonato de dimetilo A85 Br^^^ Br ^ Br^^^^ PO(O e)2 87 P(OMe)3 Etapa 1 : A trimetilfosfato (2,38 mi, 20,1 mmol) se añadió dibromopropano (10,2 mi, 5 equi., 0,105 mol). La mezcla de reacción se llevó hasta 150 °C durante 30 min. Las sustancias volátiles se evaporaron, el exceso de dibromuro se eliminó por destilación. Se aislaron 4,5 g de 3-bromopropilfosfonato de dimetilo 87 (98% de rendimiento).
Etapa 2: NaH (2 equiv.) se añadió a una solución en DMF (2 mL) del intermediario 80 (preparada en el procedimiento general 2, 60 mg, 0,086 mmol). La reacción se agitó bajo atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos. A ello se añadió 87 (3 equiv ). La reacción se llevó hasta 60 °C y se agitó durante la noche. Las sustancias volátiles se eliminaron y el residuo se purificó por HPLC en fase inversa (10% al 100 % acetonitrilo/agua (0, 1 % de TFA) durante 40 min. Tasa de flujo de 10 mL/min), usando una columna d8, 10 micrones (19x250mm). La muestra se liofilizó para obtener 42 mg de producto A85.
Procedimiento general 6: EJEMPLO REPRESENTATIVO 36: Síntesis de ácido 3-(2-(4-hidroxi-1-((2R,3S)-2-propil-1-(3- (trifluorometil)picolinoil)-3n5-(trifluorometil)tiofen-3-iloxi)piperidin-3- carbonil)piperidin-4— il)fenoxi)propilfosfónico A89 Al intermediario 83 (preparado de acuerdo con el procedimiento general 3 antes mencionado, 120 mg, 1 equi.) disuelto en DMF (5 mL añadidos al fosfonato de bromo 87 (1 ,5 equi.) y carbonato de potasio (10 equiv ). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Las sustancias volátiles se eliminaron y el residuo se purificó por HPLC en fase inversa (10% al 100 % de acetonitrilo/agua (0, 1 % de TFA) durante 40 min. Tasa de flujo de 10 rnLVmin), usando una columna C-|8, 10 micrones (19x250mm). La muestra se liofilizó para obtener 66 mg de producto A89.
EJEMPLO REPRESENTATIVO 37: Síntesis de ácido 4-(2-(4-fluoro-1-((2R,3S)-2-propil-1-(4- (trifluorometil)nicotinoil)-3-(5-(tr¡fluorometil)t¡ofen-3-iloxi)piperidin-3- carbonil)piperidin-4— il)fenoxi)butanoico A95 Etapa 1 : A 4-(2-(4-hidroxi-1-((2R,3S)-2-propil-1-(4-(trifluorometil) nicotinoil)— 3— (5— (trifluorometil)tiofen— 3— iloxi)piperidin— 3— carbonil)piperidin— 4-il)fenoxi)butanoato de etilo 86 (40 mg, 0,05 mmol, 1eq) en DCM a 0 °C se añadió DAST (7,4 uL, 0,06 mmol, 1 ,2 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NH4CI acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. La purificación por HPLC, Ci8, CH3CN/H20, 60% al 90% CH3CN dio 38 mg (99% de rendimiento) de 4-(2-(4-fluoro-1-((2R,3S)-2-propil-1-(4- (trifluorometil)nicotinoil)— 3— (5— (trifluorometil)tiofen— 3— iloxi)piperidin— 3— carbonil)piperidin-4-il)fenoxi)butanoato de éster etílico 88.
Etapa 2: Al éster 88 (38 mg, 0,047 mmol) en 1 ,0 mL de MeOH se añadió KOH acuoso (0,2 mL, 0,71 mmol, 15 equiv). La reacción se agitó a 45 °C durante 15 horas. La reacción se concentró y se añadieron 3 mL de EtOAc. El agua (5 mL) se añadió y la mezcla se acidificó con HCl 1 N acuoso hasta pH = 3,5. La capa de EtOAc se separó y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró hasta sequedad para dar 36mg de producto A95 (100% de rendimiento).
EJEMPLO REPRESENTATIVO 38: Síntesis de ácido 4-(2-(4-hidroxi-1-((2R,3S)-2-propil-1-(3- (trifluorometil)picol¡noil)-3-(5-(trifluorometil)tiofen-3-iloxi)piperidin-3- carbonil)piperidin-4-il)fenoxi)-2,2-dimetilbutanoico A11 Etapa 1 : A alfa.alfa-dimetil-gamma-butirolactona (1 ,49 g, 13,05 mmol) en 10 mL de DCM anhidro se añadió BBr3 (3,7 mL, 13,7 mmol, 1 ,05 eq.) lentamente a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se neutralizó por adición de MeOH (1 mL) a 0 °C. La reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante 20 min, luego se diluyó con NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con a2S204 acuoso, salmuera y se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de silice (100% DCM) para proporcionar 1 ,9 g (68% de rendimiento) de 4-bromo-2,2-dimetilbutanoato de metilo 89.
Etapa 2: 89 se hizo reaccionar tal como se describe en el procedimiento general 6 para obtener ácido 4-(2-(4-hidroxi-1-((2R,3S)-2-propil-1-(3-(trifluorometil)picolinoil)-3-(5-(trifluorometil)tiofen-3-iloxi)piperidin-3-carbonil)piperidin-4-il)fenoxi)-2,2-dimetilbutanoico. La hidrólisis de ácido 4-(2-(4-hidroxi-1-((2R,3S)-2-propil-1-(3-(trifluorometil)picolinoil)-3-(5-(trifluorometil)tiofen-3-iloxi)piperidin-3-carbonil)piperidin-4-il)fenoxi)-2,2-dimetilbutanoico se llevó a cabo tal como se describe en el procedimiento general 5, etapa 2 para obtener A11.
EJEMPLO REPRESENTATIVO 39: Síntesis de ácido 5-(2-(4-hidroxi-1-((2R,3S)-2-propil-1-(4- (tr¡fluorometil)nicotinoil)-3-(5-(trifluorometil)tiofen-3-iloxi)piperidin-3- carbonil)piperidin- -il)fenoxi)-2,2-dimetilpentanoico A102 Etapa 1 : A una solución a 0 °C de diisopropilamina (14,35 mL, 0,102 mol) en 70 mL de THF se añadió n-BuLi (68 mL, 0,102 mol). La mezcla se agitó a 0-5 °C durante 30 min. Después de la mezcla se enfrió hasta -78 °C, isobutirato de etilo (13,7 ml_, 0,102 mol, 1 eq.) se añadió gota a gota y la agitación se mantuvo a -78 °C durante 1 h. 1 ,3-Dibromopropano (1 ,01 equiv, 10,5 ml_) se añadió gota a gota a -78 °C y la agitación se mantuvo a -78 °C durante 1 h. La reacción luego se calentó hasta 23 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se añadió a una solución acuosa de NH4CI y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con HCI 1 N y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para dar 23 g de producto crudo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (5% al 30% de EtOAc en hexanos) para proporcionar 17,4 g (73% de rendimiento) de 5-bromo-2,2-dimetilpentanoato de etilo 90.
Etapa 2: 90 se hizo reaccionar tal como se describe en el procedimiento general 5 para obtener A102.
EJEMPLO REPRESENTATIVO 40: Síntesis de ácido 1-(3-(2-(4-hidroxi-1-((2R,3S)-2-propil-1-(3- (trifluorometil)picolinoil)-3-(5-(trifluorometil)tiofen-3-iloxi)piperid¡n-3- carbonil)piperidin-4-il)fenoxi)propil)ciclobutancarboxilico A86 Etapa 1 : Se usó el procedimiento descrito en el ejemplo representativo A102 reemplazando en la etapa 1 el isobutirato de etilo con ciclobutancarboxilato de etilo para preparar 1-(3- bromopropil)ciclobutancarboxilato de etilo 91.
Etapa 2: 91 se hizo reaccionar con el intermediario 83 tal como se describe en el procedimiento general 6 para dar 1-(3-(2-(4-hidroxi-1- ((2R,3S)-2-propil-1-(3-(trifluorometil)picolinoil)-3-(5-(trifluorometil)tiofen-3- iloxi)piperidin-3-carbonil)piperidin-4-il)fenoxi)propil)ciclobutancarboxilato de etilo. La hidrólisis de 1-(3-(2-(4-hidroxi-1-((2R,3S)-2-propil-1-(3- (trifluorometil)picolinoil)-3-(5-(trifluorometil)tiofen-3-iloxi)piperidin-3- carbonil)piperidin- -il)fenoxi)propil)ciclobutancarboxilato de etilo se llevó a cabo tal como se describe en el procedimiento general 5, etapa 2 para obtener A86.
EJEMPLO REPRESENTATIVO 41 : Síntesis de ácido 1-(3-(2-(4-metoxi-1-((2R,3S)-2-propil-1-(3- (trifluoromet¡l)picolinoil)-3-(5-(trifluorometil)tiofen-3-iloxi)piperidin-3- carbonil)piperidin-4— il)fenoxi)propil)ciclobutancarboxilico A131 A A86 preparado en el ejemplo representativo 40 (0,15 g, 0,18 mmol) en THF a 0 °C se añadió NaH (35 mg, 1 ,5 mmol, 8 eq.). Después de 5 minutos, se añadió Mel (45 uL, 0,72 mmol, 4 eq.) lentamente. La reacción se agitó durante 2 horas, luego se neutralizó con NH4CI acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para obtener ácido 1-(3-(2-(4-metoxi-1-((2R,3S)-2-propil-1-(3-(trifluorometil)picolinoil)-3-(5-(trifluorometil)tiofen-3-¡loxi)piperidin-3-carbonil)piperidin-4-¡l)fenox¡)propil)ciclobutancarboxilico. La hidrólisis de ácido 1-(3-(2-(4-metoxi-1-((2R,3S)-2-propil-1-(3- {trifluorometil)picol¡noít)— 3— (5— (trifluorometil)tiofen— 3— iloxi)piperidin— 3— carbon¡l)p¡perid¡n-4-il)fenoxi)propil)ciclobutancarbox¡lico se llevó a cabo tal como se describe en el procedimiento general 5, etapa 2 para obtener, después de la purificación por HPLC, d8, CH3CN/H20, 60% al 90% CH3CN, 39,6 mg (26% de rendimiento) de producto A131.
EJEMPLO REPRESENTATIVO 42: Síntesis de ácido 1-(3-(2-(4-ciano-1-((2R,3S)-2-propil-1-(4- (trifluorometil)nicotinoil)-3-(5-(trifluorometil)tiofen-3-iloxi)piperidin-3- carbonil)piperidin-4— il)fenoxi)butil)ciclobutancarboxilico A22 THF, -78°C Etapa 1 : A una solución a 0 °C de DIPA (14,3 ml_, 102 mmol) en THF (100 ml_) se añadió n-BuLi (2,5M, 102 mmol). El Rx se agitó durante 30-45 min, luego se enfrió hasta -78 °C. El carboxilato de ciclobutano de etilo (102 mmol, 1 equiv) se añadió lentamente y se dejó formar el enolato durante ~ 30 min. A -78 °C, el enolato anterior se vertió en 1 ,3-dibromobutano (2 equiv, 200 mmol) y Rx se agitó a -78 °C durante 1 h, luego se calentó hasta TA. Después de 3 horas, se añadió NH4CI y la reacción se extrajo con EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró para dar 25 g de producto crudo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0% al 10% de EtOAc en hexanos) para proporcionar 1 1 g (42% de rendimiento) de 1-(3-bromobutil)ciclobutancarboxilato de etilo racémico 92.
Etapa 2: 1-(3-bromobutil)ciclobutancarboxilato de etilo 92 se usó tal como se describe en el procedimiento general 5 reemplazando en la etapa 1 el intermediario 82 por el intermediario 80. El 1-(3-(2-(4-ciano-1-((2R,3S)-2-propil-1-(4-(trifluorometil)nicotinoil)-3-(5-(trifluorometil)tiofen-3-iloxi)piperidin-3-carbonil)piperidin-4-il)fenoxi)butil)ciclobutancarboxilato de etilo obtenido se hidrolizó según las condiciones del procedimiento general 5, etapa 2 para obtener A22 en forma de una mezcla de 2 diastereómeros.
EJEMPLO REPRESENTATIVO 43: Síntesis de ácido 1-(3-(2-(4-h¡droxi-1-((2R,3S)-2-propil-1-(3- (trifluorometil)picolinoil)-3-(5-(trifluorometil)tiofen-3-iloxi)piperidin-3- carbonil)piperidin-4— il)fenoxi)butil)ciclobutancarboxilico A21 El compuesto A21 se sintetizó de una manera análoga al compuesto A22 del ejemplo representativo 42 a partir del intermediario 83 del procedimiento general 3.
EJEMPLO REPRESENTATIVO 44: Síntesis de ácido 1-((R)-3-(2-(4-hidroxi-1-((2R,3S)-2-propil-1-(3-(trifluorometil)picolinoil)-3H5-(trifluorometil)tiofen-3-iloxi)piperidin-3- carbonil)piperidin-4-il)fenoxi)butil)ciclobutancarboxilico A31 Etapa 1 : A una solución a 0 °C en DCM (100 mL) de (S)-(+)-1 ,3-butanol (7 g, 77,6 mmol) con Et3N (14 mL, 1 ,3 equiv) se añadió gota a gota una solución en DCM (60 mL) de TsCI (1 ,05 equiv, 15 g). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche.
Después de 18 horas, la capa de DCM se lavó con HCI 1 ,0N (X2), luego NaHC03, luego salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró hasta 15 g de aceite crudo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (10% al 40% de EtOAc en hexanos) para proporcionar 13 g (69% de rendimiento) de (S)— 3— hidroxibutil 4-metilbencensulfonato 94.
Etapa 2: A una solución a temperatura ambiente de 94 (4 mmol, 1 g) en acetona (10 mL) se añadió Nal (5 equiv, 20 mmol, 3 g) y la reacción se llevó hasta reflujo. Después de 2 horas, la TLC mostró que la reacción estaba completa. El insoluble se filtró a través de un taco de celite. El filtrado se concentró y se diluyó con EtOAc y agua. La capa de EtOAc se lavó con NaHC03, luego Na2S203 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró en un aceite amarillo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (10% al 50% de EtOAc en hexanos) para proporcionar 0,7 g (88% de rendimiento) de (S)-4-yodobutan-2-ol 95.
Etapa 3: A una solución a 0 °C de alcohol 95 (2,5 mmol, 0,5 g) en DCM (10 mL) se añadió DIPEA (5 mmol, 0,83 mi) seguido de CH3S02CI (1 ,2 equiv, 3 mmol, 0,25 mL). Después de 10 min, la TLC mostró que la reacción estaba completa. La reacción se vertió en agua y EtOAc. Se lavó con HCI (1 ,0 N) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró en un aceite amarillo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (10% al 50% de EtOAc en hexanos) para proporcionar 0,64 g (92% de rendimiento) de metansulfonato de (S)-4-yodobutan-2-ilo 96.
Etapa 4: A una solución de diisopropilamina (9,1 mL, 65 mmol) en 43 mL de THF se añadió n-BuLi (26 mL, 65 mmol) a 0 °C lentamente (5 min). La mezcla se agitó a 0-5 °C durante 30 min. Después de la mezcla se enfrió hasta -78 °C (10 min), Etilciclobutancarboxilato (8 mL, 59,6 mmol, 1 ,1 eq.) se añadió gota a gota y se agitó a -78 °C durante 30 min. El enolato se añadió en la solución de metansulfonato de (S)-4-yodobutan-2-ilo 96 (15 g, 54 mmol) en 100 ml_ de THF a -78 °C. Se retiró el baño de enfriamiento para dejar calentar la reacción hasta temperatura ambiente. Después de 30 min a TA, la reacción se neutralizó por adición de agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera luego se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice primero con (5% al 30% de EtOAc en hexanos) luego 100% de DCM a (98% de DCM/2% de EtOAc) para proporcionar 5,3g (36% de rendimiento aislado) de 1-(3-(metilsulfoniloxi)butil)ciclobutancarboxilato de (S)-etilo 97.
Etapa 5: 97 se hizo reaccionar tal como se describe en el procedimiento general 6 para obtener 1-((R)-3-(2-(4-hidroxi-1-((2R,3S)-2-propil-1— (3— (trifluorometil)picolinoil)— 3— (5— (trifluorometil)tiofen— 3— iloxi)piperidin-3-carbonil)piperidin-4-il)fenoxi)butil)ciclobutancarboxilato de etilo. La hidrólisis de 1-((R)-3-(2-(4-hidroxi-1-((2R,3S)-2-propil-1-(3-(trifluorometil)picolinotl)— 3— (5— (trifluorometil)tiofen— 3— iloxi)piperidin— 3— carbonil)piperidin-4-il)fenoxi)butil)ciclobutancarboxilato de etilo se llevó a cabo tal como se describe en el procedimiento general 5, etapa 2 para obtener A31.
EJEMPLO REPRESENTATIVO 45: Síntesis de ácido 1-((S)-3-(2-(4-hidroxi-1-((2Rl3S)-2-propil-1-(3- (trifluoromet¡l)picolinoil)-3-(5-(trifluorometil)tiofen-3-iloxi)piperidin-3- carbonil)piperidin-4— il)fenoxi)butil)ciclobutancarboxilico A32 El compuesto A32 se puede preparar en una secuencia análoga a la preparación del ejemplo A31 a partir de (R)-(-)-1 ,3-butanol en lugar de (S)-(+)-1 ,3-butanol 93 en el ejemplo representativo 44, etapa 1 .
EJEMPLO REPRESENTATIVO 46: Síntesis de ácido 1-(2-(2-(4-ciano-1-((2R,3S)-2-propil-1-(3- (trifluorometil)picolinoiU-3-(5-(trífluorornetil)tiofen-3-iloxi piperidin-3- carbonil)piperidin-4-il)fenoxi)etil)ciclobutancarboxilico A88 Etapal : Procedimiento descrito en el ejemplo representativo 40, etapa 1 , se usó reemplazando el 1 ,3-dibromopropano por 1 ,3-dibromoetano para preparar 1-(2-bromoetil)ciclobutancarboxilato de etilo 98.
Etapa 2: 98 se hizo reaccionar de acuerdo con el procedimiento general 6 reemplazando el intermediario 83 con el intermediario 81 para dar 1-(2-(2-(4-ciano-1-((2R,3S)-2-propil-1-(3-(trifluorometil)picolinoil)-3-(5- (trifluorometil)tiofen— 3— ilox' piperidin— 3— carbonil)piperidin— 4- il)fenoxi)etil)ciclobutancarboxilato de etilo. La hidrólisis de 1-(2-(2-(4-ciano- 1-((2R,3S)-2-propil-1-(3-(trifluorometil)picolinoil)-3-(5-(trifluorometil)tiofen- 3-iloxi)piperidin-3-carbonil)piperidin- -il)fenoxi)etil)ciclobutancarboxilato de etilo se llevó a cabo tal como se describe en el procedimiento general 5, etapa 2 para obtener A88.
EJEMPLO REPRESENTATIVO 47: Síntesis de (4-(2-(3-(3l5-dimet¡l-1 H-pirazol-4-il)propoxi)fenil)-4-hidroxip¡peridin-1-il)((2R,3S)-2-propil-1-(4-(trifluorometil)nicotinoil)-3- (5-(trifiuorometil)tiofen-3-iloxi)piperidin-3-il)metanona A84 El intermediario 82 se hizo reaccionar con 4-(2-bromoetil)-3,5-dimetil-1 H-pirazol asequible en comercios de acuerdo con el procedimiento general 5, etapa 1 , para obtener A84.
EJEMPLO REPRESENTATIVO 48: Síntesis de ácido (1 R,3S)-3-((2-(4-hidroxi-1-((2R,3S)-2-propil-1-(3-(trifluorometil)picolinoil)-3 5ntrifluorometil)tiofen-3-iloxi)piperidin-3- carbonil)piperidin-4-il)fenoxi)metil)ciclopentancarboxílico A23 Etapa 1 : El ácido (1 S,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclopentancarboxilico (15,9 gm, 92,3 mmol, 1 equi.) se disolvió en THF anhidro (250 mL) y se enfrió hasta -78 °C bajo atmósfera de nitrógeno. A ello se añadió complejo de boranop y sulfuro de dimetilo (solución 2 M en THF, 1 ,66 eq, 147,7 mmol, 74 mL) y se mantuvo la agitación durante una hora dejando que la temperatura se elevara hasta 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante otras tres horas. La mezcla se enfrió hasta -20 °C y se neutralizó con una adición lenta de KH2P04 1 M. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente se agitó durante otros 20 min y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con (10% al 80% de EtOAc en hexanos) para proporcionar 13g de (1 R,3S)-metil 3-(hidroximetil)ciclopentancarboxilato 99.
Etapa 2: A una solución a 0 °C de 99 (6,6 gm, 50 mmol, 1 equi.) en 60 mL de DCM se añadió trifenilfosfina (60 mmol, 1 ,2 equi, 15,72 gm) seguido de tetrabromuro de carbono (60 mmol, 1 ,2 equi. 19,86 gm). La mezcla de reacción se agitó durante la noche dejando que la temperatura se elevara hasta temperatura ambiente. La reacción se concentró hasta sequedad y el residuo se diluyó con éter/DCM (1 :1 , 20 mi) y se filtró a través de un taco de celite. El filtrado se concentró hasta sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con (5% al 20% de EtOAc en hexanos) para proporcionar 3,5 g de 3-(bromometil)ciclopentancarboxilato de (1 R,3S)-metilo 100.
Etapa 3: 100 se hizo reaccionar tal como se describe en el procedimiento general 5 para obtener A23.
EJEMPLO REPRESENTATIVO 49: Síntesis de ácido 2-((1S,3R)-3-(2-(4-hidroxi-1-((2R,3S)-2-propil-1-(3- (trifluorometil)picolinoilí-3n5Htr¡fluoro carbonil)piperidin-4-il)fenoxi)ciclopentil)acético A117 Etapa 1 : A éster metílico del ácido (1 S,3R)-(3-hidroxi- ciclopentil)acético (2,0 g, 12,6 mmol) en 10 mL de DCM a 0 °C se añadió PPh3 (3,49 g, 13,3 mmol, 1 ,05 eq.), seguido de CBr4 (4,41 g, 13,3 mmol, 1 ,05 eq.) lentamente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa fina de gel de sílice y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con (15% de EtOAc en hexanos) para proporcionar 1 ,96 g de 2-((1 R,3S)-3- bromociclopentil)acetato de metilo 101.
Etapa 2: 101 se hizo reaccionar tal como se describe en el procedimiento general 5 para obtener A117.
EJEMPLO REPRESENTATIVO 50: Síntesis de ácido (1S,4r)-4-(2-(4-hidroxi-1-((2R,3S)-2-propil-1-(3- (tr»fluorometil)picolinoil -3-<5-(trifluorometil)tiofen-3-iloxi piperidin-3- carbonil)piperidin-4— il)fenoxi)ciclohexancarboxilico A112 El compuesto A112 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo representativo 49 reemplazando en la etapa 1 éster metílico del ácido (1 S,3R)-(3-hidroxi-ciclopentil)acético con trans-4-hidroxi-ciclohexanocarboxilato de etilo.
EJEMPLO REPRESENTATIVO 51 : Síntesis de ácido (1S,3S)-3-(2-(4-ciano-1-((2R,3S)-2-propil-1-(3- (trifluorometil)picolinoil)-3-(5-(trifluorometintiofen-3-iloxi)piperidin-3- carbonil)piperidin-4-il)fenoxi)ciclopentancarboxílico A40 Etapa 1 : A una solución a 0 °C de 3-hidroxiciclopentancarboxilato de ( S,3R)-metilo (10 mmol, 1 ,45 g) en DCM (10 mL) se añadió DIPEA (15 mmol) seguido de CH3S02CI (1 ,2 equiv, 12 mmol, 0,93 mL) y DMAP cat. Después de 3 h, la reacción se lavó con NH4CI, luego HCI (0,5 N), luego salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04) se filtró y se concentró para dar 102 en forma de un aceite amarillento que se usó como tal para la etapa 2.
Etapa 2: 102 se hizo reaccionar de acuerdo con el procedimiento general 6 reemplazando el intermediario 83 con el intermediario 81. La hidrólisis se llevó a cabo tal como se describe en el procedimiento general 5, etapa 2 para obtener A40.
EJEMPLO REPRESENTATIVO 52: Síntesis de ácido (1 R,3R)-3-(2-(4-ciano-1-((2R,3S)-2-propil-1-(3- (trifluorometil)p¡colinoin-3 5-(trifluoromet¡l)tiofen-3-iloxi)piperidin-3- carbonil)piperidin- -il)fenoxi)ciclopentancarboxilico A36 El compuesto A36 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo representativo 51 reemplazando en la etapa 1 3-hidroxiciclopentancarboxilato de (1S,3R)-metilo con 3-hidroxiciclopentanecarboxilato de (1 R,3S)-metilo.
EJEMPLO REPRESENTATIVO 53: Síntesis de ácido (1R,3R)-3-(2-( -hidroxi-1-((2R,3S)-2-propil-1-(3- (trifluoromet¡l)picolinoil)-3-(5-(trifluorometil)tiofen-3-iloxi)piperidin-3- carbonil)piperidin-4-il)fenoxi)ciclopentancarboxílico A34 El compuesto A34 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo representativo 52 reemplazando el intermediario 81 con el intermediario 83.
EJEMPLO REPRESENTATIVO 54: Síntesis de ácido (1 R,3R)-3-(2-(4-hidroxi-1-((2R,3S)-2-propil-3-(4- (trifluorometil)fenoxi)-1-(3-(trifluorometil)picolinoil)piperidin-3- carbonil)p¡peridin-4-il)fenoxi)c¡clopentancarboxílico A80 El compuesto A80 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo representativo 53 reemplazando el ácido 77 usado en la preparación del intermediario 83 con ácido 77-A.
EJEMPLO REPRESENTATIVO 55: Síntesis de (1 R,3R)-3-(2-(4-hidroxi-1-((2R,3S)-2-propil-1-(3- (tr¡fluorometil)picolinoil)-3-(5-(trifluorometil)tiofen-3-iloxi)piperidin-3-carbonil)piperidin-4-¡l)fenoxi)-N-(metilsulfonil)ciclopentancarboxamida A127 A A34 (40 mg, 0,050 mmol) en DCM/DMF se añadió metansulfonamida (33 mg, 0,35 mmol, 7eq.), HATU (23 mg, 0,060 mmol, 1 ,2eq.) y DIPEA (0,050 mL, 0,30 mmol, 6eq.) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NH4CI acuoso saturado, NaHC03 acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en fase inversa (60-90-40 % acetonitrilo/ agua con 0, 1 % de TFA en 35 min, con una tasa de flujo de 15 ml/m¡n usando una columna sunfire prep C18, 10 micrones (19x250 mm). El residuo se liofilizó para proporcionar 19mg de producto A127 (43% de rendimiento).
EJEMPLO REPRESENTATIVO 56: Síntesis de ácido (1S,3R)-3-(2-(4-hidroxi-1-((2R,3S)-2-propil-1-(3- (trifluorometil)picolinoil)-3-(5-(tr¡fluorometil)tiofen-3-iloxi)piperidin-3- carbonil)piperidin-4-il)fenoxi)-1-metilciclopentancarboxilico A46 y ácido (1 R,3R)-3-(2-(4-hidroxi-1-((2R,3S)-2-propil-1-(3- (trifluoromet¡l)picolinoil)-3-(5-(trifluorometil)tiofen-3-iloxi)piperidin-3- carbonil)piperidin-4— il)fenoxi)-1-metilciclopentancarboxilico A47 fraíts-104 y c s-104 fja/ís-105 y c/s-105 fra/B-106 y c/s-106 Etapa 1 : A una solución a temperatura ambiente de 3-hidroxiciclopentancarboxilato de (1 S,3S)-metilo (23,7 mmol, 3,45g) en DMF (10 mL) se añadió imidazol (2,5 equiv, 60 mmol, 4 g) seguido de TBDMSCI (1 ,2 equiv, 4,3 g). Después de 24h, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con HCI (1 ,0 N), dos veces, luego NaHCO3 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (5% de EtOAc en hexanos) para proporcionar 6 g de 103 (100% de rendimiento).
Etapa 2: A una solución a -78 °C de éster (3,23 g, 12,5 mmol) se añadieron 15 mmol de LDA recién preparado (23 ml_). Después de 30 minutos, el Mel (5 equiv) se añadió gota a gota. Después de la adición, la reacción se dejó bajo agitación durante 1 hora y se calentó hasta temperatura ambiente. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NH4CI y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró en un aceite. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0% al 5% de EtOAc en hexanos) para proporcionar 2,67 g (71 % de rendimiento) de trans-104 y cis-104 como una mezcla inseparable de 2 diastereómeros (relación 3,4 (trans-104) / 1 (cis-104)).
Etapa 3: A una solución a 0 °C de la mezcla diastereomérica trans-104 y cís-104 (10 mmol, 2,65 g) en THF (30 mi) se añadió TBAF (1 ,2 equiv, 12 mmol, 12 mL). Después de 1 h, la reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después de 18 horas, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, HCI (1 ,0N) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0% al 5% de ElOAc en hexanos) para proporcionar 1 ,3 g (83%) trans-105 y cis-105 en forma de una mezcla inseparable de 2 diastereómeros.
Etapa 4: Los compuestos trans-106 y cis-106 se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo representativo 51 reemplazando en la etapa 1 el 3-hidroxiciclopentancarboxilato de (1 S,3R)-metilo con trans-105 y cis-105. Los compuestos trans-106 y cis-106 se usaron como una mezcla de 2 diastereómeros en una relación -3,4/1 para la etapa 5.
Etapa 5: La mezcla trans-106 y cis-106 se hizo reaccionar tal como se describe en el procedimiento general 5 para obtener A46 y A47 en forma de una mezcla de 2 diastereómeros que se puede separar por HPLC en fase inversa usando una columna C18 sunfire prep 10 micrones (18x250), 70% -100% CH3CN en agua durante 30 min a una tasa de flujo de 15 mL/min. El primer pico (menor) es A47. El segundo pico (mayor) es A46.
EJEMPLO REPRESENTATIVO 57: Síntesis de ácido 1-(3-(2-(4-ciano-1-((2R,3S)-2-propil-1-(3- (trifluorometil)picolinoil)-3-(5Htrifluorornetil)tiofen--3-iloxi)piperidin-3- carbonil)piperidin-4-il)fenoxi)propil)ciclopropanecarboxilico A122 Etapa 1 : A una solución de ter-butanol (1 ,16 g, 15,6 mmol) en THF a 0 °C se añadió n-BuLi (10,4 mL, 15,6 mmol). Después de 15 min, se añadió cloruro de ciclopropancarbonilo 107 (1 ,5 mL, 16,4 mmol, 1 ,05 eq.) lentamente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se neutralizó por adición de NH4CI acuoso. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04. Se filtró y se concentró para dar 1 ,91 g (86% de rendimiento) de producto crudo 107.
Etapa 2: A una solución de diisopropilamina (2,06 mL, 14,7 mmol) en 20 mL de THF se añadió n-BuLi (9,4 mL, 14,07 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0-5 °C durante 30 min. Luego una solución de 107 ( ,91 g, 13,4 mmol) en 5 mL de THF a -78 °C se añadió lentamente, luego seguido de 1 ,3-dibromopropano (2,7 mL, 26,8 mmol, 2 eq.). La mezcla se agitó a -78 °C y se calentó hasta temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se añadió a una solución acuosa de NH4CI y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con salmuera La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (10% de EtOAc en hexanos) para proporcionar 1 ,08 g de 109.
Etapa 4: 109 se hizo reaccionar de acuerdo con el procedimiento general 6 reemplazando el intermediario 83 con el intermediario 81 para dar 1-(3-(2-(4-ciano-1-((2R,3S)-2-propil-1-(3-(trifluorometil)picolinoil)-3-(5-(trifluorometil)tiofen-3-iloxi)piperidin-3-carbonil)piperidin-4-il)fenoxi)propil)ciclopropancarboxilato de ter-butilo. A ester intermediario (12 mg, 0,014 mmol) en DCM se añadió TFA. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03 acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04. Se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC en fase inversa (40-90-40% de acetonitrilo/agua con 0,1 % de TFA en 35 min, con una tasa de flujo de 15 ml/min usando columna sunfire prep C18, 10 micrones (19x250mm)). El residuo se liofilizó para proporcionar 7 mg de producto A122. (61 % de rendimiento).
EJEMPLO REPRESENTATIVO 58: Síntesis de ácido 2-(1-((2-(4-hidroxi-1-((2R,3S)-2-propil-1-(3- (trifluorometil)picolinoil)-3-(5-(trifluorometi carbonil)piperidin-4-il)fenoxi)metil)ciclopropil)acético A128 Etapa 1 : A 1-(h¡droximetil)ciclopropanacetonitr¡lo 110 (5,0 g, 44,9 mmol) en EtOH se añadió KOH acuoso (56 mL, 56 mmol, 10 eq.)- La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró para eliminar el solvente. La solución acuosa restante se enfrió hasta 0 °C y se acidificó hasta pH ~1 con HCI acuoso concentrado gota a gota, luego se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró hasta sequedad para dar 5,35 g de producto 111 (92% de rendimiento).
Etapa 2: Al ácido 2-(1-(hidroximetil)ciclopropil)acético 111 (5,35 g, 41 ,1 mmol) en EtOH se añadió ácido sulfúrico concentrado (1 ,3 mL). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. Se añadieron 35 mL de NaHCO3 acuoso saturado a la mezcla enfriada y la mezcla se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró hasta sequedad para dar 6, 7 g de producto 113 (95% de rendimiento).
Etapa 3: Al 2-(1-(hidroximetil)ciclopropil)acetato de etilo 113 (1 ,0 g, 6,3 mmol) en 5 mL de DCM a 0 °C se añadió DIPEA (1 ,8 mL, 10,7 mmol, 1 ,7 eq.), seguido de MsCI (0,73 mL, 9,48 mmol, 1 ,5 eq.) lentamente. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora. La TLC indicó que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con HCI 1 N y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró hasta sequedad para dar 1 ,33 g de 114 (89% de rendimiento).
Etapa 4: 2-(1-((metilsulfoniloxi)metil)ciclopropil)acetato de etilo 114 se hizo reaccionar tal como se describe en el procedimiento general 5 para obtener A128.
EJEMPLO REPRESENTATIVO 59: Síntesis de ácido (S)-4-(2-(4-hidroxi-1-((2R,3S)-2-propil-1-(3- (trifluorometil)p¡colinoil)-3-(5-(trifluorometil)tiofen-3-iloxi)piperidin-3- carbonil)piperidin-4-il)fenoxi)-3-metilbutanoico A130 1 15 Etapa 1 : A (S)-beta-metil-gamma-butirolactona (1 g, 9,99 mmol) en 10 mL de anhidrous DCM se añadió BBr3 (10,5 mL, 10,5 mmol, 1 ,05 eq.) lentamente a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se neutralizó por adición de MeOH (2 mL) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min, luego se diluyó con solución saturada acuosa. La capa orgánica se separó y se lavó con a2S20_i acuoso, luego salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró hasta sequedad para dar 1 ,0 g de producto crudo 115 (51 % de rendimiento).
Etapa 2: 4-bromo-3-metilbutanoato de (S)-metilo 115 se hizo reaccionar tal como se describe en el procedimiento general 5 para obtener A130.
EJEMPLO REPRESENTATIVO 60: Síntesis de ácido 4-(2-(4-hidroxi-1-((2R,3S)-2-propil-1-(4- (trifluoromet>l)nicotinoil)-3H5-(trifluorometil)tiofen-3-iloxi)piperidin-3- carbonil)piperidin-4-il)fenoxi)pentanoico A92 Etapa 1 : La preparación del intermediario 116 se realizó de acuerdo con el ejemplo representativo 59, etapa 1 , reemplazando la (S)-beta-metil-gamma-butirolactona con gamma-valerolactona.
Etapa 2: El intermediario 82 se hizo reaccionar con 4- bromopentanoato de metilo 116 de acuerdo con el procedimiento general 5 para obtener A92.
EJEMPLO REPRESENTATIVO 61 : Síntesis de ácido 4-(2-(4-hidroxi-1-((2R,3S)-2-propil-1-(4-(trifluorometil)nicotinoil)-3-(5-(trifluo carbonil)piperidin-4-il)fenoxi)pentanoico A106 Etapa 1 : La preparación del intermediario 117 se realizó de acuerdo con el ejemplo representativo 59, etapa 1 , reemplazando la (S)-beta-metil-gamma-butirolactona con alfa-metil-gamma-butirolactona.
Etapa 2: El intermediario 82 se hizo reaccionar con 4-bromo-2-metilbutanoato de metilo 117 de acuerdo con el procedimiento general 5 para obtener A106.
EJEMPLO REPRESENTATIVO 62: Síntesis de ácido 1-(3-(2-( -hidroxi-1-((2R,3S)-2-propil-1-(3- (trifluorometil)p>colinoil)-3n5-(tr¡fluoromet¡l)tiofen-3-iloxi)piperidin carbon¡l)piperidin-4-¡nfeniltio)propil)ciclobutancarboxílico A50 El compuesto A50 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo representativo 40 reemplazando en la etapa 2, el intermediario 83 con el intermediario 85 del ejemplo representativo 23.
EJEMPLO REPRESENTATIVO 63: Síntesis de ácido 4-(2-(4-ciano-1-((2R,3S)-2-propil-1-(3-(trifluorometil)picolinoil)-3-f5-(trifluorometil)tiofen-3-iloxi)piperidin-3- carboninpiperidin- -iDfenoxi^^.S.S^. -hexadeuterobutanoico A18 Etapa 1 : La preparación del intermediario 119 se realizó de acuerdo con el ejemplo representativo 59, etapa 1 , reemplazando la (S)-beta-metil-gamma-butirolactona con gama-butirolactona-d6.
Etapa 2: El 4-bromo-2,2,3,3,4,4-hexadeuterobutanoato de metilo 119 se hizo reaccionar de acuerdo con el procedimiento general 6 reemplazando el intermediario 83 con el intermediario 81 para dar 4-(2-(4-ciano-1-((2R,3S)-2-prop¡l-1-(3-(trifluorometil)picolinoil)-3-(5- (trifluorometil)tiofen-3-iloxi)piperidin-3-carbonil)p¡peridin— 4-il)íenoxi)-2,2,3,3,4,4-hexadeuterobutanoato de metilo. La hidrólisis de 4-(2-(4-ciano-1-((2R,3S)-2-propil-1-(3-(trifluorometil)picolinoil)-3-(5-(trifluorometil)tiofen- 3— iloxi)piperidin-3—carbonil)piperid¡n-4—il)fenoxi)— 2,2,3,3,4,4— hexadeuterobutanoato de metilo se llevó a cabo tal como se describe en el procedimiento general 5, etapa 2 para obtener A18.
EJEMPLO REPRESENTATIVO 64: Síntesis de ácido 2,2,3l314,4-hexadeutero-4-(2-(4-hidroxi-1-((2R,3S)-2- prop¡l-1-(3-(tr¡fluorometil)picolinoil)-3-(5-(trifluorometil)tiofen-3- iloxi)piperidin-3-carbonil)piperidin-4-il)fenoxi)butanoico A20 (4-bromo-2,2,3,3,4,4-hexadeuterobutanoato de metilo 119 del ejemplo representativo 63 se hizo reaccionar tal como se describe en el procedimiento general 5 con el intermediario 83 para obtener A20.
EJEMPLO REPRESENTATIVO 65: Síntesis de ácido 4-(2-( -Ciano-1-((2R,3S)-2-prop¡l-1-(3- (trifluorometil)picolinoil)-3H5ntrifluorome carbonil)piperidin-4-il)benciloxi)-2,2-dimetilbutanoico A60 Etapa 1 : La sal de TFA del intermediario 4-(2-(4-cianopiper¡din-4-¡l)benciloxi)-2,2-dimet¡lbutanoato 2,2,2-trifluoroacetato de metilo 61 (170 mg, 0,50 mmol), 77 (255 mg, 0,50 mmol) y HATU (228 mg, 0,60 mmol) se extrajeron en DMF (5 ml_) seguido de la adición de N-metilmorfolina (505 mg, 5,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, luego se diluyó con acetato de etilo (50 mL). La fase orgánica se lavó con NH4CI saturado (30 mL), NaHC03 saturado (30 mL), salmuera (50 mL) y se secó sobre Na2S04 La mezcla de reacción se filtró, se evaporó hasta sequedad, luego se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexanos) para obtener 4-(2-(4-ciano-1-((2R,3S)-2-propil-1-(3-(trifluorometil)picolinoil)— 3— (5— (trifluorometil)tiofen— 3— iloxi)piperidin— 3— carbonil)piperidin—4-il)benciloxi)-2,2-dimetilbutanoato de metilo (312 mg, 77% de rendimiento) en forma de un sólido blanco: 1H RMN (CDCI3 300 MHz) d 8,80-8,81 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 8,05 - 8,07 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,22-7,52 (m, 5H), 7,06-7,08 (m, 1 H), 6,52-6,55 (m, 1 H), 4,52-5,16 (m, 6H), 3,49-3,67 (m, 3H), 3,10-3,24 (m, 3H), 1 ,19 (s, 6H), 0,85-2,38 (m, 17H).
Etapa 2: El hidróxido de sodio acuoso 2 N (5,5 ml_) se añadió a 4-(2-(4-ciano-1-((2R,3S)-2-propil-1-(3-(trifluorometil)picolinoil)-3-(5-(trifluorometil)tiofen-3-iloxi)piperidin-3-carbonil)piperidin-4-il)benciloxi dimetilbutanoato de metilo (312 mg, 0,37 mmol) en THF/metanol (1 :3, 12 ml_). La reacción se agitó durante 8 h a temperatura ambiente, luego se concentró. El residuo se diluyó acetato de etilo (30 ml_) y el pH se ajustó a 1 con ácido clorhídrico 1 N. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por HPLC C18 semi-prep para obtener A60 (300 mg, 99% de rendimiento) en forma de un polvo blanco después de liofilización de agua/acetonitrilo: 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 8,81-8,82 (d, J = 3,9 Hz, 1 H), 8,06 - 8,08 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,24-7,50 (m, 5H), 6,84-6,87 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,53-6,56 (m, 1 H), 4,65-5,57 (m, 5H), 3,48-3,75 (m, 6H), 3,08-3,20 (m, 3H), 1 ,22 (s, 6H), 0,93-2,47 (rn, 17H).
EJEMPLO REPRESENTATIVO 66: Síntesis de ácido 4-(2-(4-ciano-1-((2R,3S)-2-propil-1-(3- (trifluorometil)picolinoil)--3-(5-(trifluoromet¡l)tiofen--3-iloxi)piperidin--3- carbonil)piperidin-4— il)benciloxi)butanoico A59 El compuesto A59 se sintetizó de una manera análoga al compuesto A60 partiendo de dihidrofuran-2(3H)-ona como material de partida en lugar de 3,3-dimetildihidrofuran-2(3H)-ona y se aisló como un sólido blanco después de liofilización en agua/acetonitrilo. H RMN (300 MHz, CDCI3) 9,75 (br, s, 1 H), 8,79 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,57-7,00 (m, 6H), 6,53 (s, 1 H), 5,55-5,25 (m, 1 H), 5,20-4,89 (m, 3H), 4,52- 4,38 (m, 1 H), 3,72-2,70 (m, 6H), 2,58-0,78 (m, 19H).
EJEMPLO REPRESENTATIVO 67: Síntesis de ácido 4-(2-(1-((2R,3S)-2-Propil-1-(3- (trifluorometil)picolinotl)-3-(5-(triflu^ carbonil)piperidin-4-il)fenilsulfonamido)butanoico A58 Etapa 1 : En un procedimiento análogo al ejemplo representativo 65, etapa 1 , 66 se acopló a 77 para proporcionar 4-(2-(1-((2R,3S)-2-propil-1-(3^(trifluorometil)picolinoil)-3-(5-(trifluorometil)tiofen-3-iloxi)piperidin-3-carbonil)piperidin—4-il)fenilsulíonamido)butanoato de etilo: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 6 8,81 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,98-7,84 (m, 1 H), 7,60-7,18 (m, 4H), 6,92 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,73-6,49 (m, 1 H), 5,60-5,40 (m, 1 H), 5,23-5,01 (m, 2H), 4,90 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 4,20-4,00 (m, 2H), 3,87-3,60 (m, 1 H), 3,51-1 ,02 (m, 28H).
Etapa 2: En un procedimiento análogo al ejemplo representativo 65. etapa 2, el 4-(2-(1-((2R,3S)-2-propil-1-(3-(trifluorometil)picolinoil)-3-(5-(trifluorometil)tiofen-3-iloxi)piperidin-3-carbonil)piperidin-4-¡l)fenilsulfonamido)butanoato de etilo se saponificó para proporcionar A58 en forma de un sólido blanco después de liofilización en agua/acetonitrilo: 1H R N (300 MHz, CDCI3) 8,80 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,98-7,84 (m, 1 H), 7,60-7,30 (m, 4H), 6,99 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,72-6,50 (m. 1 H), 5,61-5,30 (m, 4H), 3,90-3,67 (m, 1 H), 3,43-0,70 (m, 25H).
EJEMPLO REPRESENTATIVO 68: Síntesis de ácido (1 R,3R)-3-(2-(4-ciano-1-((2R,3S)-2-propil-1-(3- (trifluorometil)picolinoil)-3-(5-(trifluoro carbonil)piperidin-4-il)benciloxi)ciclobutancarboxilico A62 Etapa 1 : En un procedimiento análogo al ejemplo representativo 65, etapa 1 , 71 se acopló a 77 para proporcionar 3-(2-(4-ciano-1-((2R,3S)-2-proptl— 1— (3— (trifluorometil)picolinoil)— 3— (5— (trifluorometil)tiofen— 3— iloxi)piperidin-3-carbonil)pipendin^ -il)benciloxi)ciclobutancarboxilato de (1 S,3R)-metilo (41 mg, 59% de rendimiento) en forma de un sólido blanco: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 8,82 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,61-7,55 (m, 0,3H), 7,50-7,46 (m, 2H), 7,43-7,27 (m, 2H), 6,87 (d, J = 7,8 Hz, 0.7H), 6,56-6,51 (m, 1 H), 5,58-5,48 (m, 0,7H), 5,42-5,34 (m, 0,3H), 5,26-5, 10 (m, 1 H), 4,98-4,87 (m, 1 H), 4,83 (dd, J = 1 1 ,9, 7,4 Hz, 1 H), 4,65 (t, J = 12,3 Hz, 1 H), 4,06 (quint, J = 7,3 Hz, 1 H), 3,73-3,64 (m, 3H), 3,38-3,02 (m, 3H), 2,73-1 ,20 (19H), 1 ,04 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 0,95 (d, J = 7,4 Hz, 1 H).
Etapa 2: En un procedimiento análogo al ejemplo representativo 65, etapa 2, el 3-(2-(4-ciano-1-((2R,3S)-2-propil-1-(3-(trifluorometil)picolinoil)-3-(5-(trifluorometil)tiofen-3-¡loxi)piperidin-3-carbonil)piperidin-4-il)benciloxi)ciclobutancarboxilato de (1 S,3R)-metilo se saponificó para proporcionar A62 (36 mg, 90% de rendimiento) en forma de un sólido blanco después de liofilización en agua/acetonitrilo: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8,81 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,53-7,46 (m, 1.3H), 7,44-7,18 (3H), 7,07-7,02 (m, 0,7H), 6,59-6,50 (m, 1 H), 5,57-5,46 (m, 0.7H), 5,40-5,31 (m, 0,3H), 5,22-4,91 (m, 3H), 4,49 (d, J = 8,7 Hz, 0.3H), 4,33 (d, J = 8,1 Hz, 0.7H), 4,23^1,12 (m, 1 H), 3,69 (t, J = 9,3 Hz, 0.7H), 3,52 (d, J = 9,9 Hz, 1 H),3,33-3,04 (m, 3H), 2,95-2,05 (m, 10H), 1 ,99-1 ,82 (m, 2H), 1 ,72-1 ,44 (m, 3H), 1 ,43-1 ,28 (m, 3H), 1 ,08-0,83 (m, 3H).
EJEMPLO REPRESENTATIVO 69: Síntesis de ácido (S)-3-(2-(4-Ciano-1-((2R,3S)-2-propil-1-(3- (tr¡fluorometil)picolinoil)-3-(5-(trifluorom carbonil)piperidin-4-il)benciloxi)ciclopentancarboxilico A61 El compuesto A61 se preparó a partir del intermediario 69 del ejemplo representativo 18 y 3-hidroxiciclopentancarboxilato de (S)-metilo en una secuencia análoga a la preparación del ejemplo representativo 68 y se aisló en forma de un polvo blanco después de liofilización en agua/acetonitrilo: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 8,86-8,76 (m, 1 H), 8,13-8,04 (m, 1 H), 7,59-6,85 (m, 5H), 6,60-6,51 (m, 1 H), 5,58-5,33 (m, 1 H), 5,25-4,38 (m, 7H), 4,26^4,12 (m, 1 H), 3,80-3,43 (m, 1 H), 3,32-1 , 15 (m, 20H), 1 ,18-0,81 (m, 3H).
EJEMPLO REPRESENTATIVO 70: Síntesis de ácido 4-(2-(4-Hidroxi-1-((2R,3S)-2-propil-1-(3- (trifluorometil)picolinoil)-3-(5-(trifluorometil)tiofen-3-iloxi)piperidin-3- carbonil)piperidin-4-il)fenetoxi)butanoico A63 Etapa 1 : En un procedimiento análogo al procedimiento general 2, amina 75 se acopló a 78 para proporcionar 4— (2— (4— hidroxi— 1— ((2R,3S)-2-propil-1-(3-(trifluorometil)picolinoil)-3-(5-(trifluorometil)tiofen-3-iloxi)piperidin-3-carbonil)piperidin— 4-il)fenetoxi)butanoato de ter-butilo (54 mg, 60% de rendimiento) en forma de un sólido blanco: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 8,81 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,48 (dd, J = 7 ,8, 5,0 Hz, 1 H), 7,42-7 ,27 (m, 0.6H), 7 ,25-7,04 (m, 2,8H), 6,77 (d, J = 7 ,8 Hz, 0.6H), 6,64 (d, J = 1 ,8 Hz, 0,6H), 6,54 (d, J = 1 ,8 Hz, 0,4H), 5,57 (d, J = 10,8 Hz, 0,6H), 5,45 (d, J = 10,8 Hz, 0,4H), 4,87 (t, J = 13,4 Hz, 1 H), 4,66 (d, J = 1 1 ,4 Hz, 1 H), 4,59^1,53 (m, 1 H), 3,60-3,49 (m, 3H), 3,43-3,01 (m, 6H), 2,59-1 ,20 (m, 27H), 1 ,02 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa 2: Gel de sílice (230-400 malla, 88 mg) se añadió a 4-(2-(4-hidroxi-1-((2R,3S)-2-propil-1-(3-(trifluorometil)picolinoil)-3-(5- (triftuorometil)tiofen— 3— iloxi)piperidin— 3— carbonil)piperidin— — ¡l)fenetoxi)butanoato de ter-butilo (15 mg, 0,018 mmol) en tolueno (0,5 ml_) y se calentó a reflujo con vigorosa agitación durante 6 h. Gel de sílice adicional (44 mg) y tolueno (0,5 ml_) se añadieron y se continuó el calentamiento a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el gel de sílice se eliminó por filtración a través de Celite lavando con cloruro de metileno/metanol (1 :1 , 10 ml_) y metanol (10 ml_). El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (metanol/cloruro de metileno) para proporcionar A63 (9,8 mg, 70% de rendimiento) en forma de un sólido blanco después de liofilización en agua/acetonitrilo: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 8,81 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,49 (dd, J = 8,0, 5,0 Hz, 1 H), 7,23-7,05 (m, 3H), 6,71 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,68 (d, J = 1 ,8 Hz, 0,7H), 6,54 (d, J = 1 ,8 Hz, 0.3H), 5,57-5,40 (m, 1 H), 4,93-4,73 (m, 1 H), 4,70-4,45 (m, 2H), 3,95-3,01 (m, 9H), 2,81 (dt, J = 14,1 , 3,67 Hz, 1 H), 2,59-1 ,24 (m, 18H), 1 ,08-0,96 (m, 3H).
EJEMPLO REPRESENTATIVO 71 : Síntesis de clorhidrato de 3-(4-(2-metoxifenil)piperidin-2-il)propanoato de etilo (A143) Etapa 1 : A la mezcla de reacción de ácido 2-metoxifenilborónico 120 (600 mg, 4 mmol), Cs2C03 (2,6 g, 8 mmol), Pd(PPh3)4 (200 mg, 0,2 mmol) y 4-bromopicolinato de metilo 121 (864 mg, 4 mmol) en DMF (4 mL), se desgasificó y se calentó hasta 50 °C bajo argón durante 5 h. La mezcla se filtró a través de Celite y se concentró. El residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente, 10% al 50% de EtOAc/hexanos) para dar 4-(2-metoxifenil)picolinato de metilo 122. LC/MS RT (método de 5 min) = 1 ,703 min. Masa observada: 244,1 (M+H).
Etapa 2: A una solución de 4-(2-metoxifenil)picolinato de metilo 122 (240 mg, 1 mmol) en MeOH (10 ml_) y HCI 1 M en éter (2 mL), se añadió Pt02 (10 mg). La mezcla de reacción se agitó bajo H2 a 60 psi durante la noche. La mezcla se filtró a través de Celite y se concentró para dar el producto crudo 4-(2-metoxifenil)piperidin-2-carboxilato de metilo 123. LC/MS RT (método de 5 min) = 1 ,1 14 min. Masa observada: 250,2 (M+H).
Etapa 3: A una solución de 4-(2-metoxifenil)piperidin-2-carboxilato de metilo 123 (1 ,1 g, 4, 1 mmol) en THF (10 mL), se añadieron Boc20 (900 mg, 4,1 mmol) e 'Pr2NEt (1 ,4 mL, 8,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de eliminar el solvente, el residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente, 10% al 50% de EtOAc/hexanos) para dar una mezcla de diastereómeros de 4-(2-metoxifenil)piperidin-1 ,2-dicarboxilato de 1-ter-butil-2-metilo 124. LC/MS RT (método de 5 min) = 2,271 min. Masa observada: 250¡1 (M-Boc+H).
Etapa 4: A 0 °C, a una solución de 4-(2-metoxifenil)piperidin- 1 ,2-dicarboxilato de 1-ter-butil-2-metilo 124 (640 mg, 1 ,83 mmol) en THF (10 mL) y MeOH (0,5 mL), se añadió LiBH4 (60 mg, 2,74 mmol). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, la reacción se neutralizó con agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de eliminar el solvente, el producto crudo de 2-(hidroximetil)-4-(2-metoxifenil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo 125 se obtuvo sin ulterior purificación. LC/MS RT (método de 5 min) = 2,027 min. Masa observada: 222,2 (M-Boc+H).
Etapa 5: A -78 °C, a una solución de cloruro de oxalilo (0,24 ml_, 2,75 mmol) en DCM (4 ml_), se añadió DMSO (0,43 ml_, 6,04 mmol) La solución de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 min y luego se añadió una solución de 2-(hidroximetil)-4-(2-metoxifenil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo 125 (580 mg, 1 ,8 mmol) en DCM (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 30 min, seguido de la adición de Et3N (1 ,1 mL, 7,32 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente durante la noche. La reacción se neutralizó con agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de eliminar el solvente, el producto crudo de 2-formil-4-(2-metoxifenil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo 126 se obtuvo sin ulterior purificación. LC/MS RT (método de 5 min) = 2,406 min. Masa observada: 264,1 (M- Butil + H).
Etapa 6: A 0 °C, a una suspensión de 60% NaH (100 mg, 2,5 mmol) en THF (3 mL), se añadió trietilfosfonoacetato (0,5 mL, 2,5 mmol). Después de agitar a 0 °C durante 30 min, se añadió una solución de 2-formil-4-(2-metoxífenil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo 126 (540 mg, 1 ,69 mmol)) en THF (2 mL). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se neutralizó con agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo Después de eliminar el solvente, el residuo crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente, 10% al 25% de EtOAc/hexanos) para dar una mezcla de diastereómeros de 2-(3-etoxi-3-oxoprop-1-enil)-4-(2-metoxrfenil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo 127. LC/MS RT (método de 5 min) = 2,655 min. Masa observada: 290,2 (M-Boc+H).
Etapa 7: A una solución de 2-(3-etoxi-3-oxoprop-1-enil)— 4-(2-metoxifenil)piperidin-1-carboxilato de ter-butilo 127 (540 mg, 1 ,4 mmol) en MeOH (5 mL) y EtOAc (5 mL), se añadió Pd/C al 10% (50 mg). La mezcla de reacción se agitó bajo H2 durante la noche. LC/MS mostró la terminación de la hidrogenación. LC/MS RT (método de 5 min) = 2,514 min. Masa observada: 292,3 (M - Boc + H).
Después de la filtración a través de Celite y la eliminación del solvente, el residuo se trató con HCI 4 N en dioxano (3 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de eliminar el solvente, el producto crudo de clorhidrato de 3-(4-(2-metoxifenil)piperidin-2-il)propanoato de etilo 128 se obtuvo sin ulterior purificación. LC/MS RT (método de 5 min) = 1 ,239 min. Masa observada: 292,3 (M + H).
Etapa 8: La formación del enlace de amida se realizó a partir del intermediario 78 de acuerdo con el procedimiento general 2. La hidrólisis del éter en el ácido carboxilico se realizó tal como se describe en el procedimiento general 4. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa en fase inversa para obtener clorhidrato de 3-(4-(2-metoxifenil)piperidin-2-il)propanoato de etilo (A143). LC/MS RT (método de 7 min) = 4 ,21 min. Masa observada: 756,2 (M+H).
EJEMPLO REPRESENTATIVO 72: Síntesis de ácido 3-(4-h¡droxi-4-(2-metoxifenil)-1-((2R,3S)-2-propil-1-(3-(trifluorometil)picolinoil)-3-(5-(trifluorometil)tiofen-3-iloxi) piperidin- 3-carbonil)piperidin-2-il)propanoico (A144) Etapa 1 : A -23 °C, a una solución de 4-metoxipiridina (5,45 g, 50 mmol) en THF (50 mL), alil-MgBr 1 ,0 N (50 mL, 50 mmol) en éter se añadió para formar una suspensión amarilla. 95% Cbz-CI (7,4 mL, 50 mmol) luego se añadió gota a gota. La mezcla amarilla se agitó a -23 °C durante 30 min y luego se vertió en HCI al 10% (100 mL). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Después de eliminar el solvente, el producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente, 10% al 25% de EtOAc/hexanos) para dar 2-alil-4-oxo-3,4-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de bencilo 129. LC/MS RT (método de 2,25 min) = 1 ,090 min. Masa observada: 272, 1 (M + H).
Etapa 2: A una solución de 2-alil-4-oxo-3,4-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de bencilo 129 (160 mg, 0,6 mmol) HOAc (2 mL), se añadió Zn en polvo (1 13 mg, 1 ,8 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 50 °C durante 16 h. Después de eliminar el solvente, se añadió acetato de etilo y agua. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Después de eliminar el solvente, el producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente, 10% al 25% de EtOAc/hexanos) para dar 2-ali -oxopiperidin-1-carboxilato de bencilo 130. LC/MS RT (método de 2,25 min) = 1 ,080 min. Masa observada: 274,0 (M + H).
Etapa 3: A-78 °C, a una solución de 2-alil—-oxopiperidin-1-carboxilato de bencilo 130 (895 mg, 3,3 mmol) en THF (5 mL), se añadió reactivo de Grignard de 2-metoxifenilo 1 ,0 N en éter (3,6 mL, 3,6 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 2 h y luego se neutralizó con agua. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Después de eliminar el solvente, el producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente, 0% al 25% de EtOAc/hexanos) para dar 2-alil-4-hidroxi- -(2-metoxifenil)piperidin-1-carboxilato de bencilo 131. LC/MS RT (método de 2,25 min) = 1 ,330 min. Masa observada: 404,1 (M + Na).
Etapa 4: A una solución de 2-alil- -hidroxi-4-(2-metoxifenil)piperidin-1-carboxilato de bencilo 131 (220 mg, 0,58 mmol) en THF (2 mL), se añadió 0,5 M de 9-BBN en THF (3,5 mL). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y luego se añadieron NaOH al 10% (3 mL) y H2O2 (3 mL). Después de agitar durante 30 min, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Después de eliminar el solvente, el producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente, 30% al 75% de EtOAc/hexanos) para dar 4-hídroxi-2-(3-h¡droxipropil)-4-(2-metoxifenil)p¡peridin-1-carboxilato de bencilo 132. LC/MS RT (método de 2,25 min) = 1 ,228 min. Masa observada: 400,2 (M + H).
Etapa 5: A O °C, a una solución de 4-hidroxi-2-(3-hidroxipropil)— 4-(2-metoxifenil)piperidin-1-carboxilato de bencilo 132 (200 mg, 0,5 mmol) en DCM (2 mL), se añadió una cantidad catalítica de D AP y Et3N (80 µ?_, 0,57 mmol) seguido de TBDMSCI (80 mg, 0,53 mmol). Después de la adición, la solución de reacción se calentó hasta temperatura ambiente durante 16 h y luego se neutralizó con agua. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Después de eliminar el solvente, el producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente, 10% al 25% de EtOAc/hexanos) para dar éter silílico: 2— <3— (ter— butildimettlsililoxi)propil)— 4— hidroxi— — (2— metoxifenil)piperidin-1-carboxilato de bencilo. LC/MS RT (método de 2,25 min) = 1 ,653 min. Masa observada: 514,1 (M + H).
A una solución del producto anterior en acetato de etilo (10 mL), se añadió Pd/C al 10% (10 mg). La mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de H2 durante 2 h. Después de filtrar el Pd/C y eliminar el solvente, el producto crudo de 2-(3-(ter-butildimetilsililoxi)propil)-4-(2-metoxifenil)piperidin-4-ol 133 se obtuvo sin ulterior purificación. LC/MS RT (método de 2,25 min) = 0,960 min. Masa observada: 380,4 (M + H).
Etapa 6: A una solución de cloruro de ácido 78 (160 mg, 0,32 mmol) en DCM (1 mL) se añadió una solución de 2-(3-(ter-butildimetilsililoxi)propil)-4-(2-metoxifenil)piperidin-4-ol 133 (120 mg, 0,32 mmol) e iPr2NEt (0, 17 mL, 1 ,0 mmol) en DCM (1 mL). La solución de reacción amarilla oscura se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de eliminar el solvente, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente, 30% al 50% de EtOAc/hexanos) para dar (2— (3— (ter— butildimetilsililoxi)propil)— — hidroxi— 4— (2-metoxifenil)piperidin-1-il)((2R,3S)-2-propil-1-(3-(trifluorometil)picolinoil)- 3- (5-(trifluorometil)tiofen-3-iloxi)piperidin-3-il)metanona 134. LC/MS RT (método de 2,25 min) = 1 ,883 min. Masa observada: 872,2 (M + H).
Etapa 7: A una solución de (2— (3— (ter— butildimetilsililoxi)propil)— -hidroxi- 4- (2-metoxifenil)piperidin-1-il)((2R,3S)-2-propil-1-(3-(trifluorometil)picolinoil)— 3— (5— (trifluorometil)tiofen— 3— iloxi)piperidin— 3— il)metanona 134 (140 mg, 0, 16 mmol) en THF (1 mL), se añadió 1 ,0 M de TBAF en THF (0,2 mL, 0, 19 mmol). La solución de reacción amarilla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de eliminar el solvente, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente, 30% al 50% de EtOAc/hexanos) para dar producto de sililo (4-hidroxi-2-(3-hidroxipropil)-4-(2-metoxifenil)piperidin-1-il)((2R,3S)-2-propil-1-(3-(trifluorometil)picolinoil)-3-(5-(trifluorometil)tiofen-3-iloxi)piperidin-3-il)metanona. LC/MS RT (método de 7 min) = 4,352 min. Masa observada: 758,2 (M + H).
A una solución del alcohol anterior (25 mg, 0,03 mmol) en MeCN (0,5 mL), CCI4 (0,5 mL) y H20 (0,75 mL), se añadieron RuCI3 (1 ,4 mg, 0,007 mmol) y Nal0 (14 mg, 0,07 mmol). La mezcla de reacción bicapa se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. El residuo se purificó por HPLC en fase inversa para dar ácido 3-(4-hidroxi- -(2-metoxifenil)-1-((2R,3S)-2-propil-1-(3- (trifluorometil)picolinoil)-3— (5— (trifluorometil)tiofen— 3— iloxi)piperidin— 3— carbonil)piperidin-2-il)propanoico A144. LC/MS RT (método de 7 min) = 4,286 min. Masa observada: 772,1 (M + H).
EJEMPLO REPRESENTATIVO 73: Síntesis de (A145) El compuesto A145 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo representativo 55 reemplazando el intermediario A34 con el intermediario A46. LC/MS RT (método de 4 min) = 2,44 min. Masa observada: 889,1 (M + H).
Los compuestos anteriores, asi como otros compuestos preparados esencialmente por medio de los mismos procedimientos se muestran a continuación en el Cuadro 1.
A20 A21 A22 A23 ?98 300 OZ 315 319 321 Los compuestos de la invención se puede evaluar fácilmente para determinar la actividad de la proteina HDM2 por métodos conocidos tales como el ensayo de detección de polarización de fluorescencia que mide la concentración inhibitoria que alcanza el 50% de actividad máxima (FP IC50) y la constante de disociación para la unión del inhibidor (FP Ki). [Zhang et al., J. Analytical Biochemistry 331 : 138-146 (2004)].
Adicionalmente, los compuestos se analizan en cuanto a la actividad en la proteina HDM2 usando un ensayo de viabilidad celular, que mide la cantidad de células viables en el cultivo después del tratamiento con el compuesto de la invención durante un determinado periodo de tiempo por ejemplo 72 horas basado en la cuantificación del ATP presente (viabilidad celular, IC50). [Ensayo de viabilidad celular luminiscente CelITiter-Glo® de Promega], Los compuestos de la presente invención tienen una potencia inesperadamente superior respecto de los compuestos descriptos en WO 2008/005268 (equivalente a la publicación de patente U. S. 2008/0004287). Estos exhiben valores de IC50 FP menores de 0,5 µ?. En una modalidad, los compuestos de la presente invención exhiben valores de IC50 FP menores de 0, 1 µ . Los valores de IC50 FP representativos para algunos de los compuestos del Cuadro 1 se muestran en el Cuadro 2: CUADRO 2 A fin de evaluar el potencia de inhibición de los citocromos P450 (CIP) y en consecuencia las posibles interacciones farmacológicas, se incubaron microsomas hepáticos con varias concentraciones (0,2, 2, y 20 uM) de compuesto de la presente invención, 1 mM de fosfato de nicotinamida adenina dinucleótido reducida (NADF) y sustratos para varios CIP a 37 °C durante 13 min. La concentración del sustrato se mantuvo cerca del valor de Km para cada reacción de CIP. Estos fueron 100,0 µ? de testosterona (reacción de 6 -hidroxilasa) para CIP3A4. Las concentraciones de los metabolitos formadas de cada sustrato después de la incubación se determinaron por LC/MS/MS usando una curva estándar. Las concentraciones a las que se inhibió el 50% de la actividad enzimática inicial (IC50) se determinaron del gráfico de las concentraciones versus por ciento de inhibición.
Los estudios de la inhibición enzimática del citocromo P450 3A4 de los compuestos de la presente invención también tubo un mejor perfil de CIP3A4. Ellos tienen una IC50 CIP3A4 (pre y co incubación) o más de 1 µ?, que es inesperadamente superior a los compuestos descriptos en WO 2008/005268 (publicación patente U. S. 2008/0004287).
A partir de estos resultados, puede ser evidente para el profesional experto que los compuestos de la invención tienen utilidad para tratar cáncer, enfermedades que involucran proliferación celular anormal y enfermedades causadas por el funcionamiento inadecuado de p53.
Si bien la presente invención se ha descripto en conjunto con las modalidades especificas expuestas antes, muchas alternativas, modificaciones y variaciones de estas serán evidentes para los expertos en la técnica. Todas estas alternativas, modificaciones y variaciones se incluyen dentro del espíritu y alcance de la presente invención.
Cada y todas las referencias, sea una solicitud de patente publicada, una patente publicada/subvencionada o una publicación científica no patente, mencionadas en la presente se incorporan por referencia para todos los fines.

Claims (26)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la fórmula 1 : fórmula 1 una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: R1 , en donde: E está presente o ausente y cuando está presente, está seleccionado del grupo que consiste en H, halo, OH, CN, -Oalquilo (Ci-C6), -alquilo (Ci-C6), -C(0)OH, -C(O)NR8R8', -alquil (C1-C6)-C(O)OH, -alquil (d-C6)-OH, -alquil (Ci-C6)-C(0)NR8Re', -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), heterociclilo y heteroarilo; cada J está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en H y halógeno; G, Y y R pueden estar presentes o no, en donde: cuando Y no está presente, G no está presente; cuando Y está presente, está seleccionado del grupo que consiste en O, S, NR8, S02 y CR8R8 ; R cuando está presente, es uno o varios restos seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en -alquilo (C^Ce) y -(CR8R8 )n-C(O)OH; G cuando está presente, está seleccionado del grupo que consiste en -(CR8R8 )n-C(0)OH, -(CR8R8')n-C(O)NR8R9, -(CR8R8')n-cicloalquil (C3-C8)-C(O)NR8R9, -(CR8R8')n-cicloalquil (C3-C8)-(CR8R8')n-C(0)OH, -(CR8R8')n-0-(CR8R8')n-cicloalquil (C3-C8)-(CR8R8')n-C(0)OH, -(CR8R8')n-0-(CR8R8')n-C(0)OH, -(CR8R8')n-S-(CR8R8)n-C(O)OH, C(O)OH, -(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-C(0)OH, -(CR8R8 )n-0-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-S-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8 )n-CH3, -(CR8R8)n-heteroarilo, -(CR8R8')n-P(0)OR8OR8', -(CR8R8')n-P(0)02, y -(CR8R8')n-OH; en donde: cada R8 y R8 está seleccionado, de modo independiente, del grupo que consiste en H, D y alquilo (Ci-Ce); o en donde R8 y R8 junto con el carbono al que cada uno está unido forma cicloalquilo (C3-C8); cada R9 es, de modo independiente, S02alquilo (^-?ß) o S02cicloalquilo (C3-C8); cada n es, de modo independiente, 0-10; siempre que, cuando n es 0, cualquier átomo de oxigeno, nitrógeno o azufre de Y no está directamente unido a cualquier átomo de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo de G; = representa un enlace simple o un enlace doble, siempre que, cuando E está presente, represente un enlace simple; están seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (Ci
2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque E está presente y está seleccionado del grupo que consiste en H, halo, OH, CN, -Oalquilo (d-C6), alquilo (d-C6), -C(0)OH, -C(O)NR8R8', -alquil (C1-C6)-C(O)OH, -alquil (Ci-C6)-OH, -(d-C6)-C(O)NR8R8' y heteroarilo.
3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque dicho -alquil (Ci-Ce)-OH es hidroximetilo; dicho -alquil (C1-C6)-C(O)NR8R8' es -C(O)NH2; dicho -alquil (d-C6)-C(0)OH es -(CH2)4COOH; dicho halo es -F; dicho -Oalquilo (d-C6) es metoxi; dicho -alquilo (d-Ce) es metilo; y dicho heteroarilo es tetrazolilo.
4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque cada J es, de modo independiente, H o flúor.
5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y está presente y está seleccionado del grupo que consiste en O, S, SO2 y CR8R8'.
6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque G está presente y está seleccionado del grupo que consiste en -(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-C(O)NR8R9, -(CR8R8')n-cicloalquil (C3-C8)-C(O)NR8R9, -(CR8R8')n-cicloalquil (C3-C8HCR8R8')n- C(0)OH, -(CR8R8')n-0-(CR8R8')n-cicloalquil (C3-C8)-(CR8R8')n-C(0)OH, -(CR8R8')n-0-(CR8R8')n-C(0)OH, -(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-C(0)OH, (CR8R8')n-0-(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-CH3, -(CR8Re')n-heteroarilo, -(CR8R8')n-P(O)OR8OR8' y -(CR8R8')n-OH.
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque dicho -(CR8R8 )n-C(0)OH está seleccionado del grupo que consiste en -(CH2)1_5C(0)OH, -CH(CH3)-(CH2)2_3-C(0)OH, -(CH2)1_3C(CH3)2C(0)OH, -(CH2)3CH2(C(CH3)2)-C(0)OH -(CD2)3C(0)OH, -(CH2)1-2-CH(CH3)-(CH2)1_ 2 y en donde c o -( n- es -(CH2)i-4-C(0)NH-S(O)2CH3 o -(CH2)3_4-C(0)NH-S(0)2-ciclopropilo; dicho -(CR8R8')n-cicloalquil (C3-C8)-C(0)NR8R9 es -ciclopentil- C(0)NH-S(0)2- CH3 o; dicho -(CR8R8')n-cicloalquil (C3-C8)-(CR8R8 )n-C(0)OH está seleccionado del grupo que consiste en -CH2-ciclopentil-C(0)OH, -ciclobutil-C(0)OH, -ciclopentil-C(0)OH, -ciclohexil-C(0)OH y -ciclopentil-CH2-C(0)OH; dicho -(CR8R8')n-0- (CR8R8')n-cicloalquil (C3-C8)-(CR8R8')n-C(0)OH es -0-ciclopenil-C(0)OH o -0-ciclobutil-C(0)OH; dicho -(CR8R8')n-0-(CR8R8')n-C(0)OH está seleccionado del grupo que consiste en -CH2-0-(CH2)3-C(0)OH, -O-(CH2)2-C(CH3)2-C(0)OH y -0-(CH2)3-C(0)OH; dicho -(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-C(O)OH es -NH(CH2)3C(0)OH; dicho -(CR8R8')n-O-(CR8R8')n-CH3 es -(CH2)2-0-CH3¡ dicho -(CR8R8')n-CH3 es -CH3; dicho -(CR8R8')n-heteroaril es -(CH2)2-(pirazolilo sustituido con alquilo); dicho -(CR8R8 )n-P(0)OR8OR8' es -(CH2)3P(0)(OH)(OH) o -(CH2)3P(0)(OCH3)(OCH3); y dicho -(CR8R8')n-OH es -(CH2)2-OH.
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es O y G está seleccionado del grupo que consiste en -(CR8R8')n-C(O)OH, -(CR8R8')n-C(O)NR8R9, -(CR8R8')n-cicloalquil (C3-C8)-C(0)NR8R9, -(CR8R8)n-cicloalquil (C3-C8)-(CR8R8')n-C(0)OH, -(CR8R8')n-0-(CReR8')n-CH3, -(CR8R8')n-CH3, -(CR8R8')n-heteroarilo y -(CR8R8')n-P(0)OR8OR8'.
9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es S y G es -(CR8R8 )n-C(0)OH o -(CR8R8')n-cicloalquil (C3-C8HCR8R8')n-C(0)OH.
10 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es S02 y G es -(CR8R8')n-NH-(CR8R8')n-C(0)OH.
11 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es CR8R8 y G está seleccionado del grupo que consiste en -(CR8R8')n-0-(CR8R8')n-C(0)OH, -(CR8R8')n-0-(CR8R8')n- cicloalquil (C3-C8)-(CR8R8')n-C(0)OH, -(CR8R8')n-C(0)OH, -(CR8R8')n-OH, -(CR8R8')n-heteroarilo y -(CR8R8 )n-C(0)NR8R9.
12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es hidrógeno y R4 es 1-propilo, de modo tal que la fórmula 1 está representada por la fórmula 1A: fórmula 1A en donde R1, R2, R5, R5', R6, R6', R7, R7' y X son como se establecen en la fórmula 1.
13 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R5, R5 , R6, R6 , R7 y R7 son todos hidrógeno.
14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque: R1 es ; y (i) cada J en R1 es H o (ii) un J en R1 es halo y los otros tres J restantes son H.
15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque:
16 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque E es CN u OH, J en R1 es H, Y es O, y G es -(CR8R8')n-O-(CR8R8')n cicloalquil (C3-C8) -(CR8R8')n-C(O)OH.
17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque E es CN u OH, J en R1 es H, Y es O, y G se selecciona del grupo que consiste en -CH2-ciclopentil-C(O)OH, -ciclobutil-C(O)OH, -ciclopentil-C(0)OH, -cilcohexil-C(O)OH y -ciclopentil-CH2-C(O)OH.
18 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque E es CN u OH, J en R1 es H, Y es O, y G se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)i-5C(O)OH, -CH(CH3)-(CH2)2-3-C(O)OH, -(CH2)1.3C(CH3)2C(O)OH, -(CH2)3CH2(C(CH3)2)-C(0)OH- (CD2)3C(0)OH, -(CH2)i.2-CH(CH3)-(CH2)i.2-C(0)OHI y CH(CH3)-(CH2)2-3- C(0)OH.
19.- Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 338 339 340 342 ?44 ??? ??? ??? ??? 351 352 353 ?54 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque es o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque es o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
22 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque es o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.'
23 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque es o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque es 0 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
25. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
26. - Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un cáncer seleccionado del grupo que consiste en cáncer de vejiga, de mama, de colon, de recto, de endometrio, de riñon, de hígado, de pulmón, de cabeza y cuello, de esófago, de vesícula biliar, de cérvix, de páncreas, de próstata, de laringe, de ovario, de estómago, de útero, sarcoma, osteosarcoma, liposarcoma, cáncer de tiroides, tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, leucemias mielógenas, síndrome mielodisplásico, leucemia promielocítica, tumores de origen mesenquimal, tumores del sistema nervioso central y periférico, melanoma, cáncer de piel (no melanoma), mesotelioma (células), seminoma, teratocarcinoma, xenoderoma pigmentoso, queratoctantoma, cáncer folicular tiroidea y sarcoma de Kaposi.
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