CN1549816A - 作为阿立新受体拮抗药的n-芳酰基环胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的N－芳酰基环胺衍生物，其中X表示键、氧、NR3或(CH2)基团，其中n表示1，2或3；Y表示CH2、CO、CH(OH)或CH2CH(OH)；Het是任选取代的含选自于N、O和S中至多4个杂原子的双环杂芳基；Ar2表示一个任选取代的苯基或5－或6－节含选自N，O和S中至多3个杂原子的杂环基，以及它们作为药物特别是阿立新受体拮抗药的用途。

Description

作为阿立新受体拮抗药的N-芳酰基环胺衍生物
本发明涉及N-芳酰基环胺衍生物及其作为药物的用途。
许多显著的医学生物过程可以通过蛋白参与包括G-蛋白和/或第二信使的信号转导途径来调节。
多肽和编码人7-跨膜G-蛋白偶合的神经肽受体阿立新-1(HFGAN72)的多核苷酸已被识别并公开于EP-A-875565，EP-A-875566和WO96/34877。多肽和编码人第二阿立新受体阿立新-2(HFGANP)的多核苷酸也已被识别并公开于EP-A-893498。
多肽和编码阿立新-1配体多肽例如阿立新-A(Lig72A)的多核苷酸已经公开于EP-A-849361。
阿立新受体发现于哺乳动物宿主并且它具有许多生物功能，涉及到但不限于下列疾病的病理：抑郁、焦虑、成瘾、强迫观念和行为的紊乱、情感性神经官能症或疾病、抑郁性神经官能症或疾病、焦虑性神经官能症、忧郁性疾病、行为紊乱、情绪紊乱、性功能障碍、性心理障碍、性疾病、性欲疾病、精神分裂症、躁狂抑郁症、delerium、痴呆、严重性精神发育迟缓和运动障碍例如杭廷顿氏舞蹈病和Gilles de la图雷特氏病、生物和生理节奏紊乱、饮食失调如厌食、贪食症、恶病质和糖尿病、食欲/味觉失调、恶心/呕吐、哮喘、癌症、帕金森氏病、Cushing综合症/疾病、嗜碱性腺瘤、泌乳素瘤、高泌乳素血症、垂体功能减退、垂体肿瘤/腺瘤、下丘脑疾病、弗勒利希氏综合症、腺垂体疾病、垂体疾病、垂体肿瘤/腺瘤、垂体生长激素、腺垂体功能减退、腺垂体功能亢进、下丘脑性腺功能减退、卡尔曼综合症(嗅觉丧失、嗅觉减退)、功能性或精神性闭经、垂体功能减退、下丘脑甲状腺功能减退、下丘脑-肾上腺功能障碍、自发性高泌乳素血症、生长技术缺乏的下丘脑疾病、自发性生长激素缺乏症、侏儒症、巨人症、肢端肥大症和与神经紊乱、神经性疼痛和多动腿综合症类疾病有关的睡眠紊乱、心肺疾病、急性和充血性心衰、高血压、低血压、尿潴留、骨质疏松、心绞痛、心肌梗死、局部缺血性或出血性中风、蛛网膜下出血、头部损伤如蛛与创伤性头部损伤有关的网膜下出血、溃疡、过敏反应、良性前列腺肥大、慢性肾衰竭、肾脏疾病、葡萄糖耐量异常、偏头痛、痛觉过敏、疼痛、对疼痛敏感性提高或夸大如痛觉过敏、灼痛和异常性疼痛、急性疼痛、烧伤性疼痛、非典型性面部疼痛、神经性疼痛、背部疼痛、多区域疼痛综合症I和II、关节炎疼痛、运动损伤疼痛、与感染如HIV脊髓灰质炎后综合症和肝炎后神经痛的疼痛、幻觉肢体疼痛、劳动疼痛、癌症疼痛、脱氧胆酸治疗后疼痛、中风后疼痛、手术后的疼痛、神经痛、恶心、呕吐、与包括刺激性肠综合症、偏头痛和咽痛等内脏疼痛相关的疾病、膀胱失禁例如催促性失禁、对麻醉药的耐受或对麻醉药的脱瘾、睡眠疾病、睡眠睡眠窒息、嗜眠症、失眠症、深眠状态、jet-lag综合症和神经变性疾病，它包括疾病分类学病种如脱抑制-痴呆-帕金森神经功能症-肌萎缩综合症、苍白球-脑桥-黑质变性、癫痫和癫痫发作疾病。
在自由取食的大鼠4小时内的实验中已经显示将配体阿立新-A(如下文更加详细地描述)中枢给药能够刺激它们对食物的摄取。这种增加大约是接受载体的对照鼠的四倍。这些数据表明阿立新-A可能是一种食欲的内源性调节剂。所以，该受体的拮抗药可用于治疗肥胖和糖尿病，参见Cell，1998，92，573-585。
在西方社会肥胖的发病率显著增加。按照WHO的结论在39项研究中平均有35％的患者超重并且还有22％是临床上的肥胖。据统计在美国5.7％保健费用都是肥胖引起的。大约85％的II型糖尿病是肥胖，并且在所有的糖尿病患者中饮食和运动是非常重要的。在西方国家中诊断的糖尿病发病率一般是5％并且估计还有相当数量没有诊断出来。两种疾病的发病率正在上升，表明当前的疗法不足，它们或者是无效或者对如心血管作用有毒性风险。用磺酰脲或胰岛素治疗糖尿病会引起低血糖症，同时用二甲双胍会引起GI副作用。现在没有治疗II型糖尿病的药物能够减少该疾病的长期并发症。胰岛素致敏物将用于多种糖尿病，但是它们没有抗肥胖作用。
大鼠睡眠/EEG的研究也显示当阿立新受体激动剂阿立新-A在正常睡眠期间开始的中枢给药在唤醒方面会引起剂量相关型的增加，大部分以降低反常睡眠和慢波睡眠2为代价。所以该受体的拮抗药可用于治疗包括失眠的睡眠疾病。
本发明提供了N-芳酰基环胺衍生物，它是人阿立新受体特别是阿立新-1受体的非-多肽拮抗药。具体来说，这些化合物在治疗肥胖包括在II型(非-胰岛素-依赖型)糖尿病患者中发现的肥胖和/或睡眠疾病方面有潜在用途。此外，这些化合物还可用于中风，特别是局部缺血性或出血性中风，和/或抑制催吐反应即该化合物可用于治疗恶心和呕吐。
国际专利申请WO99/09024、WO99/58533、WO00/47577和WO00/47580公开了苯基脲衍生物和WO00/47576公开了喹啉基肉桂酰氨衍生物作为阿立新受体拮抗药。EP899270公开了在制备用于治疗胃肠道功能性的和炎性疾病的化合物中作为原料的(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪。在EP655442的实施例6中也公开了该化合物。EP655442描述了用作速激肽拮抗药的哌嗪衍生物。其中也公开了1-苯甲酰基-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪。
在WO9857954中(2R)-1-(3，5-二氯苯甲酰基)-2-[(1H-引哚-3-基)甲基]哌嗪和(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-[1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪也用作原料/中间物。
在WO00/35915中公开了制备例42原料料制备的(2R)-2-[1H-吲哚-3-基)甲基]-1-[3-甲氧基-5-三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪。
按照本发明，提供了通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X表示键、氧、NR3或(CH2)n基团，其中n表示1、2或3；
Y表示CH2、CO、CH(OH)或CH2CH(OH)；
Het是任选取代的含有至多4个选自N、O和S杂原子的双环杂芳基；
Ar2表示任选取代的苯基或者含有至多3个选自N，O和S杂原子的5-或6-节杂环基，其中苯基或杂环基被R1和其他任选的取代基取代；或者Ar2表示任选取代的双环芳基或含有至多3个选自N，O和S杂原子的双环杂芳基；
R1表示氢、任选取代(C1-4)烷氧基、卤原子、氰基、任选取代的(C1-6)烷基、任选取代的苯基或任选取代的5-或6-节含有至多4个选自N、O和S中的杂原子的杂环基；
R3表示氢或任选取代的(C1-4)烷基，但是Het是其中R3表示氢或(C1-4)烷基的吲哚基除外；
条件是当X是NH，Y是CH2，并且Het是吲哚基时，Ar2不是3，5-双(三氟甲基)苯基；或者该化合物不是(2R)-1-(3，5-二氯苯甲酰基)-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪；(2R)-2-[1H-吲哚-3-基]甲基]-1-[3-甲氧基-5-三氟甲基]苯甲酰基]哌嗪；或1-苯甲酰基-2-[1H-吲哚-3-基]甲基]哌嗪。
当Ar2表示苯基或含有至多3个选自N、O和S中的杂原子的5-或6-节杂环基时，R1优选位于连接酰胺羰基点的邻位。
X优选是键、氧或CH2、NH或NMe，更优选为CH2、NH或NMe，最优选CH2。
另一方面，X优选是键、氧或(CH2)n，其中n是1或2。
Y优选是CH2。
R3优选是氢或(C1-4)烷基。
Het可以有至多5个、优选1、2或3个任选的取代基。
当Het是任选取代的双环杂芳基的例子是喹喔啉基、喹唑啉基、吡啶并吡嗪基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、1，5-二氮杂萘基或苯并噻唑基。另外，Het可以是吲哚基、三唑并吡啶基、氟代吡啶基、吡啶并嘧啶基、异喹啉基或喹啉基。而且Het可以是噁唑并吡啶基或四氢苯并咪唑基、四氢苯并呋喃基或四氢三唑并吡啶基。
Het优选是苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、氟代吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、苯并噻吩基、三唑并吡啶基、喹啉基和四氢三唑并吡啶基、更优选，苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基，最优选苯并呋喃基或苯并咪唑基。
当Ar2是含有至多3个选自N、O和S杂原子的5-或6-节杂芳基时，它可以是呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、三嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基或吡唑基。
更优选，Ar2的例子是噻唑基、吡唑基、三唑基、哒嗪基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、异噁唑基和噻吩基。
当R1是5-或6-节含有至多4个选自N、O和S中的杂原子的杂环基，它可以是呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、三唑基、三嗪基、哒嗪基、嘧啶基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基或吡唑基。其他杂环基可以是吗啉基、吡嗪基和硫代吗啉基。而且它也可以是四唑基、吡嗪烷基或吡咯烷基。
当R1是5-或6-节含有至多4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，它优选可以是噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吗啉基、吡唑基或吡咯基。
当Ar2表示任选取代双环芳基或双环杂芳基的例子包括萘基、喹啉基、1，5-二氮杂萘基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、喹喔啉基或喹唑啉基。另外Ar2可以是异喹啉基或苯并噁唑基。而且它可以是苯并三唑基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噻唑基或苯并噻二唑基。
优选Ar2表示任选取代的苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基、哒嗪基、噻吩基、萘基、三唑基、异噁唑基、喹啉基或异喹啉基。
更优选Ar2表示任选取代的苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基、噻吩基、三唑基、喹啉基或异喹啉基。
更优选Ar2表示任选取代的苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基、噻吩基或1，2，3-三唑基。
另外，R1表示氢、任选取代的(C1-4)烷氧基、卤原子、任选取代的(C1-4)烷基、任选取代的苯基或任选取代的5-或6节含有至多3个选自N、O和S中杂原子的杂芳基。
优选R1表示任选取代的(C1-4)烷氧基、卤原子、任选取代的(C1-6)烷基、任选取代的苯基或任选取代的5-或6节含有至多3个选自N、O和S中的杂原子的杂芳基。
更优选R1表示任选取代的苯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基或噁二唑基。
对基团Het、Ar2、R1和R2来说，任选的取代基包括卤原子、羟基、氧代、氰基、硝基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、羟基(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷氧基、卤代(C1-4)烷基、卤代(C1-4)烷氧基、芳基(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基硫、羟基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷酰基、(C1-4)烷氧基羰基、(C1-4)烷基磺酰基、(C1-4)烷基磺酰氧基、(C1-4)烷基磺酰基(C1-4)烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰氧基、芳基磺酰基(C1-4)烷基、(C1-4)烷基磺酰氨基、(C1-4)烷基酰氨基、(C1-4)烷基磺酰氨基(C1-4)烷基、(C1-4)烷基酰氨基(C1-4)烷基、芳基磺酰氨基，芳基甲酰氨基、芳基磺酰氨基(C1-4)烷基、芳基甲酰氨基(C1-4)烷基、芳酰基、芳酰基(C1-4)烷基，或芳基(C1-4)烷酰基；基团RaRbN-、RaOCO(CH2)r、RaCON(Ra)(CH2)r、RaRbNCO(CH2)r、RaRbNSO2(CH2)r或RaSO2NRb(CH2)r，其中Ra和Rb分别表示氢原子或(C1-4)烷基，或者适当时Ra和Rb形成(C3-6)氮杂环烷基或(C3-6)(2-氧代)氮杂环烷基环部分，并且r表示0或1-4的整数。另外的取代基是(C1-4)酰基、芳基、芳基(C1-4)烷基、(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷基、RaRbN(CH2)n-、RaRbN(CH2)nO-，其中n表示1-4的整数。此外，当取代基是RaRbN(CH2)n-或RaRbN(CH2)nO-时，Ra与该基团的(CH2)n部分的至少一个CH2形成(C3-6)氮杂环烷，并且Rb表示氢、(C1-4)烷基或与其连接的氮形成稠合(C3-6)氮杂环烷的第二个(C3-6)氮杂环烷。
对Ar2来说，优选的任选取代基是卤原子、氰基、(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、RaRbN(CH2)n-或RaRbN，更优选卤原子、氰基和(C1-4)烷基。另外的取代基是(C1-4)酰基、RaRbN(CH2)nO、(C1-4)烷氧基、苯基和(C1-4)烷基酰氨基。
对Ar2来说，更优选的任选取代基是(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基、RaRbN、(C1-4)烷氧基、RaRbN(CH2)n、(C1-4)酰基和(C1-4)烷基酰氨基。
对Het来说优选的任选取代基是卤原子、氰基、(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基、(C1-4)酰基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、RaRbNCO(CH2)r、RaRbN(CH2)n、RaRbN(CH2)nO或RaRbN。另外任选的取代基是(C1-4)烷基或CF3。
对Het来说，更优选的任选取代基是卤原子、RaRbNCO(CH2)r、氰基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷基、RaRbN(CH2)n、羟基(C1-4)烷基、(C1-4)酰基或(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基。
对R1来说，优选的任选取代基是卤原子、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、RaRbN、RaRbN(CH2)nO或RaRbN(CH2)n。另外任选的取代基是(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基和(C1-4)酰基。
对R1来说，更优选的取代基是卤原子、RaRbN(CH2)nO、(C1-4)烷基和(C1-4)烷氧基。
对R3来说，优选的任选取代基可以选自于卤原子、羟基、氰基、(C1-4)烷氧基、RaRbN(CH2)nO或RaRbN。
在Het和Ar2基团中，彼此相邻的取代基可以连接成环。
具体说明的通式(I)的化合物可以选自于：
    1 (RS)-2-(2-苯并呋喃基甲基)-1-((5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-基)-羰基)-哌啶
    2 (RS)-1-(2-苯并噁唑-2-基甲基-哌啶-1-基)-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
    3 (RS)-1-(2-苯并噁唑-2-基甲基-哌啶-1-基)-1-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-甲酮
及其药学上可接受的盐。
其他通式(I)的化合物能够选自于：
4   (RS)-1-(2-苯并呋喃-2-基甲基-哌啶-1-基)-1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1-H-吡唑-3-基]-甲酮(methane)
5   (RS)-1-[2-(5-氟-苯并呋喃-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
6   (RS)-1-[2-(5-氟-苯并呋喃-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-(5-吡啶-2-基-噻唑-4-基)-甲酮
  7   (RS)-1-[2-(5-氟-苯并呋喃-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-喹啉-4-基-甲酮
  8   (RS)-1-[2-(5-氟-苯并呋喃-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-喹啉-5-基-甲酮
9   (RS)-1-[2-(5-氟-苯并呋喃-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-甲酮
10   (RS)-1-[2-二甲基氨基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-基]-1-[2-(5-氟-苯并呋喃-2-基甲基)-哌啶-1-基]-甲酮
11   (RS)-1-[2-(5-氟-苯并呋喃-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-(2-吗啉-4-基-苯基)-甲酮
12   (RS)-1-[2-(5-氟-苯并呋喃-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-(2-三氟甲氧基-苯基)-甲酮
13   (RS)-1-(2-苯并呋喃-2-基甲基-哌啶-1-基)-1-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-甲酮
  14   (RS)-1-(2-苯并呋喃-2-基甲基-哌啶-1-基)-1-喹啉-8-基-甲酮
  15   (RS)-1-(2-苯并呋喃-2-基甲基-哌啶-1-基)-1-(2-嘧啶-2-基-苯基)-甲酮
  16   (RS)-1-(2-苯并呋喃-2-基甲基-哌啶-1-基)-1-[5-(4-氟-苯基)-2H-[1，2，3]
三唑-4-基]-甲酮
17 (RS)-1-(2-苯并呋喃-2-基甲基-哌啶-1-基)-1-[4-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲酮
18 (RS)-1-(2-苯并呋喃-2-基甲基-哌啶-1-基)-1-[5-(4-氟-苯基)-2-羟基甲基-噻唑-4-基]-甲酮
19 (RS)-1-(2-苯并呋喃-2-基甲基-哌啶-1-基)-1-异喹啉-8-基-甲酮
20 (RS)-1-(2-苯并呋喃-2-基甲基-哌啶-1-基)-1-异喹啉-5-基-甲酮
21 (RS)-1-(2-苯并呋喃-2-基甲基-哌啶-1-基)-1-{5-[3-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苯基]-2-甲基-噻唑-4-基}-甲酮
22 (RS)-1-(2-苯并呋喃-2-基甲基-哌啶-1-基)-1-{5-[3-(4-二甲基氨基-丁氧基)-苯基]-2-甲基-噻唑-4-基}-甲酮
23 (RS)-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-1-(2-呋喃并[2，3-b]吡啶-2-基甲基-哌啶-1-基)-甲酮
24 (RS)-1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-(2-呋喃并[2，3-b]吡啶-2-基甲基-哌啶-1-基)甲酮
25 (RS)-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-1-(2-喹啉-2-基甲基-哌啶-1-基)-甲酮
26 (RS)-1-苯并呋喃-2-基-1-(1-{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酰基}-哌啶-2-基)-甲酮
27 (RS)-1-[2-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
28 (RS)-1-[2-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
29 (RS)-1-[2-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
30 (RS)-1-[2-(5-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
31 (RS)-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-1-[2-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-甲酮
32   (RS)-1-[2-(4，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
33   (RS)-1-[2-(4-二甲基氨基甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
34   (RS)-1-[2-(5-溴-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
35   (RS)-1-[2-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
36   (RS)-1-[2-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
37   (RS)-1-[2-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-羟基甲基-噻唑-4-基]-甲酮
38   (RS)-1-[2-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-羟基甲基-噻唑-4-基]-甲酮
39   (RS)-1-[2-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲酮
40   (RS)-1-[2-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
41   (RS)-1-[2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-(2-甲基-5-苯基-噻唑-4-基)-甲酮
42   (RS)-1-[2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲酮
43   (RS)-1-[2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[4-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲酮
44   (RS)-1-[2-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-{5-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-2-甲基-噻唑-4-基}-甲酮
45   (RS)-1-[2-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
46   (RS)-1-[2-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
47 (RS)-1-[2-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-(2-三氟甲氧基-苯基)-甲酮
48 (RS)-1-[2-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-(2-乙氧基-苯基)-甲酮
49 (RS)-1-[2-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮
50 (RS)-1-[2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-(2-吡唑-1-基-苯基)-甲酮
51 (RS)-1-[2-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[4-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲酮
52 (RS)-1-[2-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-甲酮
53 (RS)-1-[2-(二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[1-(2-二甲基氨基-乙基)-4-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲酮
54 (RS)-1-[2-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-2H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲酮
55 (RS)-1-[2-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-{2-[3-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苯基]-噻吩-3-基}-甲酮
56 (RS)-1-[2-(5，6-二氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
57 1-[(S)-2-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-吡咯烷-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
58 1-[(S)-2-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-吡咯烷-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
59 1-[(S)-2-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-吡咯烷-1-基]-1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]甲酮
60 (RS)-1-(2-苯并噻唑-2-基甲基哌啶-1-基)-1-[5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基]-甲酮
61 (RS)-1-(2-苯并噻唑-2-基甲基哌啶-1-基)-1-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-1-H-吡唑-3-基]-甲酮
62   (RS)-1-(2-苯并噻唑-2-基甲基哌啶-1-基)-1-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)苯基]-甲酮
63   (RS)-1-[5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基]-1-[2-(5，6，7，8-四氢-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基甲基)-哌啶-1-基]-甲酮
64   (RS)-1-[5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基]-1-(2-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基甲基哌啶-1-基)-甲酮
65   1-[(RS)-2-((RS)-2-苯并呋喃-2-基-2-羟基-乙基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮(分离的非对映异构体)
66   (RS)-1-[2-(4-溴-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基]甲酮
67   (RS)-1-[2-(4-氰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基]甲酮
68   (RS)-1-[2-(4-乙酰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基]甲酮
69   (RS)-2-(1-{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酰基}-哌啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-腈
70   (RS)-1-[2-(5，6-二氟-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
71   (RS)-1-{2-[5，6-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-哌啶-1-基}-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
72   (RS)-1-{2-[1-(2-二甲基氨基-乙基)-5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-哌啶-1-基}-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
73   (RS)-1-{2-[5，6-二氟-1-(2-羟基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-哌啶-1-基}-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
74   (RS)-1-[2-(6，7-二氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
75   (RS)-1-[2-(4，5-二氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
76   (RS)-2-(1-{1-[5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酰基}-哌啶-2-基甲基)-苯并呋喃-3-羧酸酰胺
77   (RS)-2-(1-{1-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲酰基}-哌啶-2-基甲基)-苯并呋喃-3-羧酸酰胺
78   (RS)-1-[3-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-吗啉-4-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
79   (RS)-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-1-(2-呋喃并[3，2-b]-吡啶-2-基甲基-哌啶-1-基)甲酮
80   (RS)-1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-(2-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基-哌啶-1-基)甲酮
81   (RS)-1-[2-(3-溴-苯并呋喃-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
82   (RS)-2-(1-{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酰基}-哌啶-2-基甲基)-苯并呋喃-3-腈
83   (RS)-1-[2-(5-氟苯并呋喃-2-基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]-1-[5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基]甲酮
84   (RS)-1-(2-苯并呋喃-2-基甲基-4-甲基-哌嗪-1-基)-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基)]-甲酮
85   (RS)-1-(2-苯并呋喃-2-基甲基-哌嗪-1-基)-1-[5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
86   1-{(RS)-2-[(RS)-1-(5-氟-苯并呋喃-2-基)-1-羟基-甲基]-4-甲基-哌嗪-1-基}-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
87   1-{(RS)-2-[(RS)-1-(5-氟-苯并呋喃-2-基)-1-羟基-甲基]-4-甲基-哌嗪-1-基}-1-(2-三氟甲氧基-苯基)-甲酮
88   (RS)-1-[2-(1-{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酰基}-哌啶-2-基甲基)-苯并呋喃-3-基]-乙酮
89   (R)-1-[2-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮和(S)-1-[2-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
及其药学上可接受的盐。
其他通式(I)的化合物还能够选自于：
90   (RS)-1-(2-苯并呋喃-2-基甲基-哌啶-1-基)-1-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
91   (RS)-1-(2-苯并呋喃-2-基甲基-哌啶-1-基)-1-{5-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-2-甲基-噻唑-4-基}-甲酮
92   (RS)-1-[2-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-甲酮
93   1-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-1-[2-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-甲酮
94   (RS)-1-[2-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-甲酮
95   (RS)-1-[3-(2-氯-6-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-1-[2-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-甲酮
96   (RS)-1-[3-(2-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-1-[2-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-甲酮
97   (RS)-1-[2-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-(2-丙氧基-苯基)-甲酮
98   (RS)-1-[2-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-(2-异丙氧基-苯基)-甲酮
99   (RS)-1-(2-苯氧基-苯基)-1-[2-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-甲酮
100   (RS)-1-[2-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-(2-乙氧基-6-甲氧基-苯基)-甲酮
101   (RS)-1-[2-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-(2-乙氧基-6-甲基-苯基)-甲酮
102   (RS)-1-(2，6-二乙氧基-苯基)-1-[2-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-甲酮
103   1-(3-{1-[2-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-甲酰基}-4-乙氧基-苯基)-乙酮
104   (RS)-1-[2-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-(2-乙氧基-萘-1-基)-甲酮
105   (RS)-1-[2-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-(2-吡啶-2-基-苯基)-甲酮
106   1-[2-(6，7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-(2-吡咯-1-基-苯基)-甲酮
107   (RS)-1-[2-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-{5-[3-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苯基]-2-甲基-噻唑-4-基}-甲酮
108   (RS)-1-[2-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-{5-[3-(4-二甲基氨基-丁氧基)-苯基]-2-甲基-噻唑-4-基}-甲酮
109   (RS)-1-[2-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲氧基-噻唑-4-基]-甲酮
110   (RS)-1-[2-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[2-乙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-基]-甲酮
111   (RS)-1-[2-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
112   (RS)-1-[2-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
113   (RS)-1-[2-(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
114   (RS)-1-[2-(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲酮
115   (RS)-1-[2-(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[4-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲酮
116   (RS)-1-[2-(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-甲酮
117   (RS)-1-(2-乙氧基-苯基)-1-[2-(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-甲酮
118   (RS)-1-[2-(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-羟基甲基-噻唑-4-基]-甲酮
119   (RS)-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-1-{2-[4-(1-羟基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-哌啶-1-基}-甲酮
120   (RS)-1-(2-苯并呋喃-2-基甲基-哌啶-1-基)-1-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
121   (RS)-1-[2-(3-氯-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
122   (RS)-1-[2-(5，6-二氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-羟基甲基-噻唑-4-基]-甲酮
123   (RS)-1-[2-(5-氯-苯并呋喃-2-基甲基)-4-甲基-哌嗪-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
124   (RS)-1-[2-(5-氯-苯并呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
125   (RS)-1-[2-(5，7-二氯-苯并呋喃-2-基甲基)-4-甲基-哌嗪-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
126   (RS)-1-[2-(5，7-二氯-苯并呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
127   (RS)-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-1-[2-(1H-吲哚-2-基甲基)-哌啶-1-基]-甲酮
128   (RS)-5-[1-(2-苯并呋喃-2-基甲基-哌啶-1-基)-甲酰基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
129   (RS)-1-[2-(5-溴-苯并呋喃-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
130   (RS)-1-[2-(5-氰基-苯并呋喃-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
131   (RS)-1-[2-(4-溴-苯并呋喃-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
132   (RS)-1-[2-(4-氰基-苯并呋喃-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
133   (RS)-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-1-[2-(3-甲基-苯并呋喃-2-基甲基)-哌啶-1-基]-甲酮
134   (RS)-1-[2-(4-氟-苯并呋喃-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
135   (RS)-1-[2-(4-氟-苯并呋喃-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲酮
136   (RS)-1-[2-(4，6-二氯-苯并呋喃-2-基甲基)-4-甲基-哌嗪-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
137   (RS)-1-[2-(4，6-二氯-苯并呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-y1]-甲酮
138   (RS)-1-(2-苯并呋喃-2-基甲基-吡咯烷-1-基)-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
139   (RS)-1-(2-苯并呋喃-2-基甲基-吡咯烷-1-基)-1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲酮
140   (RS)-1-(2-苯并[b]噻吩-2-基甲基-哌啶-1-基)-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
141   (RS)-1-(2-苯并[b]噻吩-2-基甲基-哌啶-1-基)-1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲酮
  142   (RS)-1-(2-苯并[b]噻吩-2-基甲基-哌啶-1-基)-1-喹啉-8-基-甲酮
143   (RS)-1-(2-苯并呋喃-2-基甲基-哌啶-1-基)-1-(2-甲基-5-苯基-噻唑-4-基)-甲酮
144   1-[(S)-2-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-吡咯烷-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-羟基甲基-噻唑-4-基]-甲酮
145   (RS)-1-(2-苯并呋喃-2-基甲基-哌啶-1-基)-1-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-甲酮
146   (R)-1-[2-(4，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮和(S)-1-[2-(4，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
及其药学上可接受的盐。
当通式(I)的化合物中存在卤原子时，它可以是氟、氯、溴或碘。
当通式(I)的化合物含有烷基，不论是单一的还是形成较大基团如烷氧基或烷基硫的部分，该烷基都可以是直链、支链或环状或其组合，优选是甲基或乙基。
当本文使用术语芳基时，它是指5-到6-节环例如苯基或其中至少一个环是芳基的7-到12节双环系如萘基。
当本文使用术语双环杂芳基时，它是指其中至少一个环是芳基的7-到12节双环系例如苯并咪唑基或四氢苯并咪唑基。
人们可以想到通式(I)的化合物可以存在R或S对应异构体。本发明将所有这类异构体包括其混合物都包括在本发明的范围内。当通式(I)化合物中存在其他手性中心时，本发明也将所有可能的非对映异构体包括其混合物包括在本发明的范围内。用常规方法可以将不同的异构体分离或拆分，或者用常规的合成方法或通过立体有择的或不对称的合成可以获得任何指定的异构体。
人们应当明白本发明包括了通式(I)化合物的药学上可接受的衍生物，并且它们也包括在本发明的范围内。
按照本发明的具体化合物包括实施例中所提到的那些及其药学上可接受的的衍生物。
本文所用的“药学上可接受的的衍生物”包括任何药学上可接受的盐、酯或者通式(I)化合物的这类酯的盐，一旦对患者给药，它们都能够提供(直接或间接)通式(I)的化合物或其活性代谢物或残余物。
人们可以想到用于医药上时，通式(I)的化合物盐应当是药学上可接受的。适当的药学上可接受的盐对本领域熟练技术人员是显而易见的，并且包括与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸以及有机酸如琥珀酸、马来酸、醋酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸所形成的酸加成盐。也可以使用其他盐如草酸盐，例如在分离通式(1)的化合物中，并且这些盐也包括在本发明范围内。通式(I)化合物的溶剂化物和水合物也包括在本发明的范围内。
某些通式(I)化合物可以与一或多当量的酸形成酸加成盐。本发明将所有可能的化学计算的或非化学计量的形式都包括在本发明范围内。
由于通式(I)化合物可用于药物组合物，所以容易想到优选以基本上纯的形式提供这些化合物，例如至少60％纯度，更适当的是至少75％的纯度和最好至少85％，特别是至少98％纯度(％是以重量为基础)。不纯的化合物制剂也可以用于制备可用于药物组合物的更纯形式。
按照本发明的另外特征，提供了制备通式(I)化合物及其盐的方法。下列方案详细说明了本发明化合物的一些合成途径。
                        方案1
Figure A0281287800211
其中，X、Het和Ar2是如通式(I)化合物所定义的，P是保护基和M是金属例如锂。
适当的离去基团L1的例子包括卤原子、OC(＝O)烷基和OC(＝O)O-烷基。在惰性溶剂如二氯甲烷中在碱如三乙胺存在下，进行(II)向(I)转化。另外一种方式，当L1表示羟基时可以进行该方法，其中与(II)反应可以在惰性溶剂如二氯甲烷中有二酰亚胺试剂如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二酰亚胺盐酸盐和催化剂如1-羟基苯并三唑存在下进行。
保护基P的例子包括叔丁氧基羰基、三氟乙酰基和苄氧基羰基。去保护的条件分别是酸(例如二氯甲烷中的三氟乙酸)、碱(例如溶剂如甲醇水溶液中的氢氧化钠)和在惰性溶剂中催化氢解(例如使用低级醇或乙酸乙酯中的钯/炭)。
通式(V)的化合物在文献中是是已知的或者可以通过已知方法制得。
                           方案2
Figure A0281287800221
其中，X和Ar2是通式(1)化合物中所定义的，Z是S或O，并且P是保护基团。
                           方案3
Figure A0281287800222
其中，X和Ar2是通式(1)化合物中所定义的，并且P是保护基团。
保护基P的例子包括叔丁氧基羰基、三氟乙酰基和苄氧基羰基。去保护的条件分别是酸(例如二氯甲烷中的三氟乙酸)、碱(例如溶剂如甲醇水溶液中的氢氧化钠)和在惰性溶剂中催化氢解(例如使用在低级醇或乙酸乙酯中的钯/炭)。
A向B的转化能够在无溶剂高的温度下进行或者在酸如硫酸或多磷酸高的温度下进行。如果P是直接得到C的叔丁氧基羰基，脱保护就在酸性条件下在原位进行。
适当的离去基团L1的例子包括卤原子、OC(＝O)烷基和OC(＝O)O烷基。C向D转化可以在惰性溶剂如二氯甲烷中有碱如三乙胺存在下进行。另外当L1表示羟基时，该方法也可以进行，其中与C的反应在惰性溶剂如二氯甲烷中在双咪唑试剂如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)羰基咪唑盐酸盐和活化剂如1-羟基苯并三唑存在下进行。当L1表示羟基时，该反应能够使用O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲  六氟磷酸盐(HATU)与碱如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺进行。
                         方案4
Figure A0281287800231
其中Het、X和Ar2是如通式I所定义的并且P是保护基团。适当的还原剂包括氢硼化钠，它能够在室温甲醇中使用。
                         方案5
其中Het、X和Ar2是如通式I所定义的，P是保护基团并且M是金属如锂。
在上述方案中，官能团的互变是有范围的，通过取代基的互变可以使通式(I)的一个化合物转化成通式(I)的另一个化合物。
通式(1)的化合物可以单独制备或者作为含有至少2个，例如5到1000个，优选10到100个通式(I)化合物的化合物库制备。该化合物库可以通过组合分离和混合方法或多种平行合成方法使用溶液相或固相化学通过本领域熟练技术人员公知的方法制备。
这样，按照本发明的又一个方面，提供了含有至少2个的通式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物的化合物库。
药学上可接受的盐可以一般通过与适当酸或碱衍生物反应制成。
通式(I)化合物及其药学上可接受的衍生物可用于治疗需要人阿立新受体拮抗药的疾病或病症如肥胖和糖尿病、催乳素瘤、低生乳素血症、生长激素缺乏的下丘脑疾病、自发性生长激素缺乏症、库兴氏综合征/疾病、下丘脑-肾上腺机能障碍、矮小、睡眠疾病、睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠症、深眠状态、jet-lag综合症、与疾病如神经疾病、神经疼痛和多动腿综合症有关的睡眠紊乱、心肺疾病、抑郁、焦虑、癖嗜、强迫性的着迷的病、情感的神经症/紊乱、抑郁的神经症/紊乱、焦虑性神经症、胸腺机能障碍疾病、行为疾病、情绪疾病、性机能障碍、精神性欲的机能障碍、性疾病、性欲疾病、精神分裂症、躁狂抑郁、delerium、痴呆、食欲过盛和垂体功能减退。通式(1)的化合物或其药学上可接受的衍生物也可用于治疗中风，特别是局部贫血或出血性中风。而且，通式(1)化合物或其药学上可接受的衍生物可用于阻断催吐反应。
通式(1)化合物及其药学上可接受的衍生物特别可用于治疗肥胖，包括与II型糖尿病有关的肥胖和睡眠疾病。此外该化合物可用于中风和/或阻断催吐反应即恶心和呕吐。
本发明的另外一个方面是(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪；(2R)-1-(3，5-二氯苯甲酰基)-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪；(2R)-2-[1H-吲哚-3-基)甲基]-1-[3-甲氧基-5-三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪；或1-苯甲酰基-2-[1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪作为阿立新拮抗药的用途。
按照本发明可治疗的其他疾病或病症包括生物和生理节律混乱、肾上腺垂体疾病、垂体疾病、垂体肿瘤/腺瘤、肾上腺垂体机能减退、功能的或精神性的经闭、肾上腺垂体机能亢进、偏头痛、痛觉过敏、疼痛、对疼痛如痛觉过敏、灼痛和allodynia提高或夸张的敏感性、急性的疼痛、灼伤疼痛、非典型的面部疼痛、神经病的疼痛、背部疼痛、复合的部位的疼痛综合症I和II、关节炎的疼痛、运动的损伤疼痛、与感染如HIV相关的疼痛、脊髓灰质炎后综合症和疱疹后神经痛、捉摸不定的四肢疼痛、劳动疼痛、癌疼、化疗后的疼痛、中风后的疼痛、手术后的疼痛、神经痛和对麻醉剂的耐量或麻醉剂的戒除。
本发明也提供了治疗或预防需要人阿立新受体拮抗药的疾病或病症的方法，它包括向需要该治疗的患者给药有效量的通式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物。
本发明也提供了用于治疗或预防需要人阿立新受体拮抗药的疾病或病症的通式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物。
本发明还提供了通式(1)化合物或其药学上可接受的衍生物在制备治疗或预防需要阿立新受体拮抗药的疾病或病症的药物中的用途。
本发明的另一方面是(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪在制备治疗或预防需要阿立新受体拮抗药的疾病或病症的药物中的用途。
在治疗应用中，本发明的化合物通常可作为药物组合物给药。本发明也提供了含有通式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物以及药学上可接受的载体的药物组合物。
通式(I)的化合物及其药学上可接受的衍生物可以通过任何常规方法例如经口、肠胃外、口含、舌下、经鼻、直肠的或经皮给药，并且该药物组合物相应地适应。
口服给药的具有活性的通式(I)的化合物及其药学上可接受的衍生物能够被制成液体或固体如糖浆、悬浮液、乳剂、片剂、胶囊剂或锭剂。
液体制剂一般包括活性成分在适当液体载体例如含水溶剂象水、乙醇或甘油或者无水溶剂象聚乙二醇或油中的悬浮液或溶液。该制剂也含有悬浮剂、防腐剂、矫味剂和/或着色剂。
片剂形式的组合物能够使用制备固体制剂常用的任何适当的药用载体如硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖和纤维素制成。
胶囊形式的组合物能够使用常规的包囊方法制备，例如含有活性成分的颗粒状物可以使用标准载体制成，然后填入硬胶囊，或者用任何适当的药用载体例如树胶水溶液、纤维素、硅酸盐或油类制成分散液或悬浮液，然后将分散液或悬浮液填入软胶囊。
一般的胃肠外给药的组合物包括活性成分在无菌含水载体或肠胃外可接受的油例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油中的溶液或悬浮液。另外，该溶液可以冷冻干燥，然后在给药前用适当溶剂重新配制。
经鼻给药的组合物通常可以配制成气溶胶、滴剂、凝胶和粉剂。气溶胶制剂一般包括在药学上可接受的含水或无水溶剂中含有活性成分的溶液或细悬浮液并且通常以单一或多剂量无菌形式存放于密封容器中，它可以作为用雾化装置使用的药筒形式或再装物。另外，密封的容器可以是可自由使用的配药装置如单一剂量的配有计量阀的鼻吸入器或气溶胶分配器。当该剂型包括气溶胶分配器，它将包括是压缩气体如空气的推进剂或有机推进剂如氟氯烃或氢氟烃。气溶胶剂型也作成泵雾化器形式。
适合于口含或舌下给药的组合物包括片剂、糖锭和锭剂，是将活性成分与载体如糖和阿拉伯胶、西黄蓍胶或明胶和甘油一起配制而成。
直肠给药的组合物通常是含有常用栓剂基质如可可脂的栓剂形式。
适合于经皮给药的组合物包括软膏、凝胶和贴剂。
优选该组合物是单位剂型如片剂、胶囊或安瓿。
通式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物用于治疗或预防上述疾病或病症的剂量会随着所治疗的具体疾病或病症、患者的体重及其类似因素而按照常规方式变化。但是，通常适当的单位剂量可以是0.05到1000mg，更合适的是0.05到500mg。单位剂量可以一天一次以上给药如一天两次或三次，从而每日总剂量达到大约0.01到100mg/kg；并且这种疗法可以延长许多周或许多月。在药学上可接受的衍生物时，上述数据可以按照本专利的通式(I)化合物加以计算。
当通式(I)化合物按上述剂量范围给药时，没有出现毒性作用。
人阿立新-A的氨基酸序列为：
pyroGlu Pro Leu Pro Asp Cys Cys Arg Gln Lys Thr Cys Ser Cys Arg Leu
  1              5                  10                  15
Tyr Glu Leu Leu His Gly Ala Gly Asn His Ala Ala Gly Ile Leu Thr
        20                  25                  30
Leu-NH2
阿立新-A能够用于抑制阿立新-1受体的配体激活化合物的筛选方法。
通常这种筛选方法包括提供在其表面表达阿立新-1受体的适当细胞。这种细胞包括来自哺乳动物、酵母、果蝇或大肠杆菌的细胞。具体来说，将编码阿立新-1受体的多核苷酸用于转染表达该受体的细胞。然后将所表达的受体与实验化合物和阿立新-1受体配体接触，从而观察对功能性反应的抑制。正如WO 92/01810中所述，这类筛选方法之一包括使用黑素细胞，将其转染以表达阿立新-1受体。
其他筛选方法包括将编码阿立新-1受体的RNA导入非洲蟾蜍属卵母细胞短暂地表达该受体。然后将该受体的卵母细胞与受体配体和实验化合物接触，接着在筛选被认为是通过配体抑制该受体激活的化合物时测定信号抑制。
其他方法包括通过测定对有标记的阿立新-1受体配体与表面有该受体的细胞结合的抑制筛选抑制该受体激活的化合物。该方法包括用编码阿立新-1受体的DNA转染真核细胞，从而该细胞在其表面表达该受体并且在有标记形式的阿立新-1受体配体存在下用化合物与细胞或细胞膜制剂接触。该配体可以含有放射性标记。有标记的配体与受体的结合量可以通过例如测量放射性来测定。
其他的筛选方法包括使用FLIPR设备通过影响阿立新-1受体配体与所述阿立新-1受体的相互反应高通量筛选抑制细胞内钙离子或其他离子迁移的实验化合物。
在本说明书中所引用的所有公开出版物包括但不限于专利和专利申请都在此引用为参考文献，就好象每篇单独的公开出版物全部都具体地和单独地引用为参考文献。
下列实施例说明本发明具有药效学活性化合物的制备。说明书D1-D83说明本发明化合物中间体的制备。
在实施例中，除非另有说明，1H NMR在250MHz下在CDCl3中测定。
本说明书使用了下列简写：
PyBop是指苯并三唑-1-氧基三(吡咯烷)  六氟磷酸盐
THF是指四氢呋喃
EDC.HCL是指1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二酰亚胺盐酸盐
HATU是指O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲  六氟磷酸盐
TFA是指三氟乙酸
DMF是指N，N-二甲基甲酰胺
DME是指1，2-二甲氧基乙烷。
制备例1：(RS)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)-哌啶
向(RS)-1-(叔丁氧基羰基)-2-哌啶羧酸(2.64g，11.5mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中依次加入N，O-二甲基羟基胺(1.34g，13.7mmol)、三乙胺(6ml，43.0mmol)和Py.Bop(6.60g，12.7mmol)。所得到的混合物在室温下搅拌6小时，然后用二氯甲烷(170ml)稀释并倒入1M HCl(22ml)中。分离有机相并用饱和的碳酸氢钠水溶液(3×25ml)和盐水(25ml)洗，然后真空蒸发。剩余的无色油在硅胶上色谱分离，用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到标题化合物(2.43g，77％)无色油。
质谱(API+)：实测值273(MH+)。C13H24N2O4计算值272。
制备例2：(RS)-2-(2-苯并呋喃基羰基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶
在-35，3分钟内向苯并呋喃(0.37ml，3.36mmol)的THF(40ml)溶液中加入正丁基锂(1M in THF)(3.34ml，3.34mmol)。所得到的混合物在-35搅拌10分钟。然后在1分钟内加入(RS)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)-哌啶(1.0g，3.68mmol)的THF(5ml)溶液，并且将所得到的溶液在-35下搅拌15分钟。将该混合物倒入饱和的氯化铵(20ml)并用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。合并的有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液(15ml)洗涤，然后真空蒸发。所得到的残余物在硅胶上色谱分离，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到标题化合物(0.32g，26％)黄色固体。
质谱(API+)：实测值330(MH+)。C19H23NO4计算值329。
制备例3：(RS)-2-(2-苯并呋喃基甲基)哌啶
向(RS)-2-(2-苯并呋喃基羰基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶(0.30g，0.91mmol)的二乙二醇(20g)溶液加入水合肼(0.16ml，2.79mmol)并且将所得到的混合物在170加热30分钟，然后冷却到室温。加入氢氧化钾(0.44g，7.86mmol)并将混合物在200加热18小时。然后将所得到的混合物倒入水(100ml)中并用二乙醚(3×20ml)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)并真空蒸发得到标题化合物(10mg，36％)金色油。
质谱(API+)：实测值216(MH+)。C14H17NO计算值215。
制备例4：(RS)-2-[(2-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
2-羧基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.97g)，(Peschke，Bernd；Ankersen，Michael；Hansen，Birgit Sehested；Hansen，Thomas Kruse；Johansen，NilsLangel和；Lau，Jesper；Madsen，Kjeld；Petersen，Hans；Thogersen，Henning；Watson，Brett.  Eur.J.Med.Chem.(1999)，34(5)，363-380)的二甲基甲酰胺(8.0ml)中的混合物依次用EDC.HCl(0.76g)、2-氨基苯酚(0.43g)和1-羟基苯并三唑(0.05g)处理。混合物搅拌2小时，用乙酸乙酯稀释并用水洗、干燥(MgSO4)并减压除去溶剂得到标题化合物(1.29g)胶状物。
质谱(API+)：实测值335(MH+)。C18H26N2O4计算值334。
制备例5(RS)-2-苯并噁唑-2-基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(RS)-2-[(2-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.25g)、4-甲苯磺酸(0.07g)和4-N，N-二甲基氨基吡啶(0.023g)混合于1，3-二氯苯(30ml)中并将混合物煮沸48小时。混合物用二氯甲烷稀释并用水洗。将有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。残余物经柱色谱分离(硅胶，0→1％甲醇的二氯甲烷溶液)得到标题化合物(0.50g)。
质谱(API+)：实测值317(MH+)。C18H24N2O3计算值316。
制备例6：(RS)-2-哌啶-2-基甲基-苯并噁唑
(RS)-2-苯并噁唑-2-基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.50g)的二氯甲烷(8ml)溶液冷却(冰浴)并加入三氟乙酸(2ml)。冰冷却下将混合物搅拌4小时，倒入饱和的碳酸钾(20ml)并用二氯甲烷萃取。将合并的萃取液干燥(MgSO4)并减压除去溶剂得到标题化合物(0.10g)。
质谱(API+)：实测值217(MH+)。C13H16N2O计算值216。
制备例7：(RS)-2-[1-(5-氟-苯并呋喃-2-基)甲酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
标题化合物是从5-氟苯并呋喃(1.36g，10mmol，制备参见WO99/51575)使用制备例2的方法制得的淡黄色固体(2.81g，84％)。
1H NMR δ：1.20-1.60(11H，m)，1.60-1.85(2H，m)，1.90(1H，宽峰m)，2.15-2.30(1H，宽峰m)，3.20-3.40(1H，宽峰m)，3.85-4.05(1H，宽峰m)，5.20-5.70(1H，宽峰m)，7.10-7.25(1H，m)，7.25-7.4(1H，d，J＝7.4Hz)，7.45-7.75(2H，m)。
制备例8：(RS)-2-(5-氟-苯并呋喃-2-基甲基)-哌啶
标题化合物是从(RS)-2-[1-(5-氟-苯并呋喃-2-基)甲酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，D7(1.21g，3.49mmol)使用制备例3的方法制得的淡黄色胶状物(0.72g，89％)。
质谱(API+)：实测值234(MH+)。C14H16FNO计算值233。
制备例9：(RS)-1-苯并呋喃-2-基-1-哌啶-2-基-甲酮
将(RS)-2-(2-苯并呋喃基羰基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶、D2(0.86g，2.61mmol)的三氟乙酸(5ml)和二氯甲烷(20ml)溶液在35温热0.5小时。将反应混合物真空蒸发并且将残余物分配于二氯甲烷(30ml)和1N氢氧化钠(30ml)中。含水层用二氯甲烷(30ml)萃取并将合并的有机层干燥(Na2SO4)并真空蒸发得到标题化合物，淡黄色胶状物(0.59g，99％)。
质谱(API+)：实测值230(MH+)。C14H15NO2计算值229。
制备例10：(RS)-2-(1-呋喃并[2，3-b]吡啶-2-基)甲酰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在-75氩气下，将2.5N正丁基锂的己烷(2.3ml，5.75mmol)溶液在10分钟内滴加到搅拌的呋喃并[2，3-b]吡啶(0.57g，4.79mmol)(H.Sliwa，Bull.Soc.Chim.法国，646，1970)的无水THF(20ml)溶液中。所得到的混合物在-70搅拌5分钟，然后在2分钟内加入(RS)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)-哌啶，D1(1.41g，5.19mmol)的无水THF(20ml)溶液，并且所得到的溶液在-75下搅拌15分钟。将该混合物倒入饱和的氯化铵(100ml)中并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)并真空蒸发。残余物在硅胶上色谱分离，用0-1％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱得到标题化合物无色固体(0.51g，32％)。
1H NMR δ：1.25-1.55(11H，m)，1.60-1.80(2H，m)，1.85-2.05(1H，宽峰m)，2.15-2.40(1H，宽峰m)，3.15-3.40(1H，宽峰m)，3.80-4.15(1H，宽峰m)，5.35-5.65(1H，宽峰m)，7.30(1H，宽峰m)，7.56(1H，宽峰s)，8.08(1H，宽峰m)，8.53(1H，宽峰m)。
制备例11：(RS)-2-哌啶-2-基甲基-呋喃并[2，3-b]吡啶
标题化合物是从(RS)-2-(1-呋喃并[2，3-b]吡啶-2-基)甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，D10(0.51g，1.55mmol)使用制备例3的方法制得淡棕色胶状物(0.26g，74％)。
质谱(API+)：实测值217(MH+)。C13H16N2O计算值216。
制备例12：(RS)-2-(1-喹啉-2-基-甲酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在-70氩气下将矿物油分散体的30％氢化钾(0.8g，6mmol)加入搅拌的2-溴喹啉(1.12g，5.29mmol)(O.Sugimoto，Tet.Lett.4，(1999)，7477-8)无水THF(20ml)溶液中。在5分钟内向其中滴加2N正丁基锂的己烷溶液(2.7ml，6.75mmol)。所得到的混合物在-70搅拌10分钟，然后在2分钟内加入(RS)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)-哌啶，D1(1.57g，5.77mmol)的无水THF溶液(10ml)。除去冷却浴并使反应混合物温热到-20°并在-20°保持10分钟。将该混合物倒入饱和的氯化铵(300ml)中并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)并真空蒸发。残余物在硅胶上色谱分离，用0-10％乙酸乙酯的戊烷洗脱得到标题化合物淡黄色固体(1.2g，66％)。
1H NMR δ：1.2-1.65(12H，m)，1.65-1.85(1H，m)，1.90-2.10(1H，m)，2.20-2.50(1H，m)，3.30-3.60(1H，m)，3.85-4.20(1H，m)，6.20-6.40(1H，m)，7.50-7.90(3H，m)，8.07(1H，d，J＝8.4Hz)，8.18(1H，d，J＝8.8Hz)，8.20-8.35(1H，m)。
制备例13：(RS)-2-哌啶-2-基甲基-喹啉
标题化合物是从(RS)-2-(1-喹啉-2-基-甲酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，D12(1.2g，3.66mmol)用制备例3的方法制得的淡棕色胶状物(0.053g，6％)。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值227(MH+)。C15H18N2计算值226。
制备例14：2-氨基-N，N-二甲基-3-硝基-苯甲酰氨
将EDC.HCl(2.47g，12.88mmol)加入搅拌的2-氨基-3-硝基苯甲酸(2.18g，11.98mmol)(Mickelson，J.Med.Chem，39(23)4662(1996))、2M二甲基胺的THF溶液(6.45ml，12.9mmol)和1-羟基苯并三唑(0.1g，0.74mmol)的二氯甲烷(100ml)混合物中。反应混合物在室温搅拌18小时，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗并将有机层干燥(Na2SO4)，然后真空蒸发得到标题化合物淡橘黄色胶状物(2.5g，100％)。
1H NMR δ：3.08(6H，s)，6.70(1H，m)，6.85(2H，宽峰s)，7.33(1H，dd，J＝2和8Hz)，8.2(1H，dd，J＝2和8Hz)。
制备例15：3-二甲基氨基甲基-苯-1，2-二胺
在氩气中5分钟内将1M氢化锂铝的THF溶液(18.1ml，18.1mmol)滴加到搅拌的冰冷却的2-氨基-N，N-二甲基-3-硝基-苯甲酰氨，D14(1.26g，6.03mmol)的无水THF(40ml)溶液。该反应混合物在0搅拌0.5小时，室温再搅拌2小时，然后冰冷却，依次滴加水(3.2ml)、2N氢氧化钠(3.6ml)和水(3.2ml)。将混合物搅拌10分钟，加入固体Na2SO4并持续搅拌10分钟。将固体过滤、用乙酸乙酯洗并将合并的有机相真空蒸发得到标题化合物橘黄色固体(0.9g，91％)。
1H NMR δ：2.19(6H，s)，3.29(2H，宽峰s)，3.42(2H，s)，4.50(2H，宽峰s)，6.50-6.80(3H，m)。
制备例16：(RS)-(1-{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酰基}-哌啶-2-基)-乙酸甲酯
在氩气将搅拌中的5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸(3.00g，12.5mmol)的DMF(50ml)溶液依次用N，N-二异丙基乙胺(6.8ml)、HATU(4.77g，12.5mmol)处理，然后在搅拌0.25小时后，加入哌啶-2-基-乙酸甲酯(Beckett等，J.Med.Chem.，563，1969)(1.83g，12.5mmol)。混合物在室温搅拌16小时，然后用水洗。产物用二乙醚萃取。有机相用水(3X)和盐水洗，干燥(MgSO4)并且真空除去溶剂得到标题化合物，黄色胶状物(4.00g，85％)。
质谱(API+)。实测值377(MH+)。C19H21FN2O3S计算值376。
制备例17：(RS)-(1-{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酰基}-哌啶-2-基)-乙酸
将搅拌的(1-{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酰基}-哌啶-2-基)-乙酸甲酯，D16(4.00g，10.6mmol)的甲醇/水(75ml/25ml)溶液用氢氧化钠(0.85g，21.3mmol)处理。混合物在室温搅拌16小时。真空除去甲醇，残余物用水洗并用二乙醚萃取(2X)。水相用5N HCl酸化，产物用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(MgSO4)并且真空除去溶剂。残余物用戊烷研制得到标题化合物，白色固体(3.10g，82％)。
1H NMR(D6-DMSO)δ：0.98(0.6H，m)，1.15-1.70(5.4H，bm)，2.18(0.4H，dd)，2.38(0.6H，dd，J＝6和15Hz)，2.70(4.4H，m)，2.93(0.6H，m)，3.17(0.6H，d，J＝12Hz)，3.94(0.4H，m)，4.40(0.4H，d，J＝12Hz)，5.05(0.6H，m)，7.27(2H，m)，7.47(2H，m)，12.20(1H，bs)。
制备例18：(RS)-5，6-二氟-2-哌啶-2-基甲基-1H-苯并咪唑
将2-羧基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(Beckett等，J.Med.Chem.，563，1969)(10.0g，41mmol)和4，5-二氟-苯-1，2-二胺(5.95g，41mmol)在多磷酸(140g)中的混合物在140加热7小时。将冷却的反应混合物倒入过量的固体碳酸钾和压碎的冰。将所得到碱性水溶液用乙酸乙酯(2X)萃取，将合并的有机相用盐水洗、干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂。残余物用二乙醚、乙酸乙酯和戊烷研制得到标题化合物，淡棕色固体(7.14g，69％)。
1H NMR(D6-DMSO)δ：1.08(1H，m)，1.27(2H，m)，1.50(2H，m)，1.70(1H，m)，2.48(1H，m，obscured by DMSO)，2.78(2H，d，J＝7Hz)，2.88(2H，m)，7.51(2H，app.t，J＝6Hz)。
制备例19：(RS)-2-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在氩气中在搅拌下将4，5-二氟-苯-1，2-二胺(1.00g，6.9mmol)和2-羧基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(Beckett等，J.Med.Chem.，563，1969)(1.69g，6.9mmol)在120加热4小时。加入另外一部分2-羧基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.85g)并继续加热2小时。冷却的反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(2X)和盐水洗，干燥(MgSO4)并真空除去溶剂。残余物经色谱分离(硅胶，0-30％乙酸乙酯-戊烷)得到黄色固体，用二乙醚研制得到标题化合物，棕灰色固体(0.38g，15％)。
质谱(API+)。实测值352(MH+)。C18H23F2N3O2计算值351。
制备例20：(RS)-5，6-二氟-2-哌啶-2-基甲基-1H-苯并咪唑.2HCl
将搅拌的2-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，D19(375mg，1.1mmol)的MeOH溶液(20ml)用1M HCl的1，4-二噁烷(5ml)处理。在氩气中室温下搅拌5小时后，真空除去挥发物得到标题化合物，胶状物(100％)。
质谱(API+)。实测值252(MH+)。C13H15F2N3计算值251。
制备例21：(RS)-4，5-二氟-2-哌啶-2-基甲基-1H-苯并咪唑
将2-羧基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(Beckett等，J.Med.Chem.，563，到1969)(6.72g，28mmol)和3，4-二氟-苯-1，2-二胺(4.00g，28mmol)在多磷酸(130g)中的混合物在140加热7.5小时。冷却的反应混合物倒入过量的固体碳酸钾和碎冰中。所得到的碱性水溶液用乙酸乙酯(2X)萃取并将合并的有机相用盐水洗，干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂。残余物用二乙醚，乙酸乙酯和戊烷研制得到标题化合物，白色固体(4.29g，62％)。
1H NMR(D6-DMSO)δ：1.08(1H，m)，1.28(2H，m)，1.50(2H，m)，1.72(1H，m)，2.46(1H，m，由DMSO变模糊)，2.81(2H，d，J＝7Hz)，2.90(2H，m)，7.14(1H，m)，7.24(1H，m)。
制备例22：1-(2-二甲基氨基-乙基)-4-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
在氩气中将4-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.4g，10mmol)加入到冰冷却的氢化钠(0.82g，60％矿物油分散体，20mmol)在DMF(20ml)中的浆液。加入N，N-二异丙基乙基胺(1.8ml，10mmol)后加入2-氯-乙基二甲基胺.HCl(1.48g，10mmol)和碘化钾(5mg)。反应混合物在室温搅拌16小时，然后在80搅拌48小时。加2N HCl和水，并且产物用乙酸乙酯(3X)萃取。合并的有机相用盐水洗、干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂。色谱分离(硅胶，3-10％甲醇-二氯甲烷)得到2-(2-二甲基氨基-乙基)-4-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(900mg)和标题化合物(630mg)。
1H NMR δ：1.31(3H，t.J＝7Hz)，2.29(6H，s)，2.80(2H，t，J＝6Hz)，4.30(4H，m)，7.05(2H，m)，7.44(2H，m)，7.56(1H，s)。
制备例23：1-(2-二甲基氨基-乙基)-4-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸
将1-(2-二甲基氨基-乙基)-4-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，D22(610mg，2mmol)的甲醇/水(15ml/10ml)溶液用2N氢氧化钠(4ml)处理。在室温搅拌16小时后，真空除去甲醇，残余物用2N HCl(4ml)处理。真空去水。将二氯甲烷加入残余物中并滤除无机固体。从滤液中真空除去溶剂得到标题化合物，白色固体(350mg，63％)。
质谱(API+)。实测值278(MH+)。C14H16FN3O2计算值277。
制备例24：5-(4-氟-苯基)-2-甲基-2H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲酯
在氩气中，将5-(4-氟-苯基)-2H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲酯(2.21g，10mmol)的THF(10ml)溶液滴加到冰冷却的氢化钠(0.42g，60％矿物油分散体，10mmol)的THF(45ml)浆液中。在室温搅拌1小时后，反应混合物在80加热16小时。将水加入冷却的混合物中。产物用二乙醚(2X)萃取。合并的有机相用盐水洗、干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂。色谱分离(硅胶，10-50％乙酸乙酯-戊烷)得到5-(4-氟-苯基)-1-甲基-2H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲酯(763mg，33％)和标题化合物(943mg，40％)。
1H NMR δ：3.94(3H，s)，4.29(3H，s)，7.13(2H，m)，7.87(2H，m)。
制备例25：5-(4-氟-苯基)-2-甲基-2H-[1，2，3]三唑-4-羧酸
将5-(4-氟-苯基)-2-甲基-2H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲酯D24(940mg，4mmol)的水(65ml)溶液用2N氢氧化钠(4ml)处理并且将混合物在120加热2小时。真空下将水的体积减少到20ml，并将冰冷却的残余物用2N HCl(4ml)处理。过滤、水洗并真空干燥得到标题化合物，白色固体(810mg，91％)。
质谱(API+)。实测值222(MH+)。C10H8FN3O2计算值221。
制备例26：(S)-吡咯烷-2-基甲基-1H-苯并咪唑
在氩气中140将苯-1，2-二胺(0.235g，2.2mmol)和(S)-2-羧基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.500g，2.2mmol)在多磷酸(10g)中的混合物加热4小时，然后在160下加热20小时。将该反应混合物冷却并分配于饱和的碳酸钾水溶液和二氯甲烷中。水相用9-1的二氯甲烷-甲醇(4X)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)并真空除去溶剂得到被≈9％起始二胺污染的标题化合物，一淡棕色泡沫(0.328g)。
1H NMR δ：1.30-2.10(4H，bm)，2.80-3.60(6H，bm incl.NH)，7.20(1H，m)，7.55(1H，m)。
制备例27：(S)-5，6-二氟-吡咯烷-2-基甲基-1H-苯并咪唑
在氩气160下，将4，5-二氟苯-1，2二胺(0.360g，2.5mmol)和(S)-2-羧基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.570g，2.5mmol)在多磷酸(9.5g)中的混合物加热20小时。将反应混合物冷却并分配于饱和的碳酸钾水溶液和二氯甲烷中。水相用9-1二氯甲烷-甲醇(4X)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)并减压除去溶剂得到标题化合物，淡棕色泡沫(0.394g)。
质谱(API+)：实测值236(M-H)。C12H13F2N3计算值237。
制备例28：(RS)-[1-(2，2，2-三氟乙酰基)-哌啶-2-基]乙酸乙酯
在氩气中，将(RS)-哌啶-2-基乙酸乙酯(Rhodes等，J.Am.Pharm.Assoc.，1956，45，746)(6.0g)溶于干燥的二氯甲烷(60ml)中并冷却到-10℃。将三乙胺(5.0ml)、接着三氟乙酸酐(5.1ml)加入搅拌的溶液中并在室温下继续搅拌16小时。然后将该反应溶液分配到二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠溶液中。将该有机溶液干燥(MgSO4)并真空除去溶剂得到标题化合物，油状物(4.2g)。
质谱(API+)：实测值268(MH+)。C11H16F3NO3计算值267。
制备例29：(R.S)-1-(2-苯并噻唑-2-基甲基哌啶-1-基)-2，2，2-三氟-乙酮
将[1-(2，2，2-三氟乙酰基)哌啶-2-基]乙酸乙酯，D28(1.34g)和2-氨基噻吩(1.50g)悬浮于多磷酸(30ml)中并且在剧烈搅拌下在90加热2小时。冷却后，将反应混合物倒入冰水并剧烈搅拌1小时。然后该含水溶液用乙酸乙酯萃取几次。干燥(MgSO4)后，真空除去该溶剂，残余物色谱分离(硅胶)得到标题化合物，油状物(1.2g)。
质谱(API+)：实测值329(MH+)。C15H15F3N2SO计算值328。
制备例30：(RS)-2-哌啶-2-基甲基苯并噻唑
将1-(2-苯并噻唑-2-基甲基哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮，D29(1.2g)溶于甲醇(40ml)和2N氢氧化钠(20ml)并在50℃加热0.75小时。冷却后，将反应溶液分配到二氯甲烷和水中。将该有机溶液干燥(MgSO4)并真空除去溶剂。残余物色谱分离(硅胶，0-10％[9∶1 MeOH/浓氨水溶液]的二氯甲烷溶液)得到标题化合物(0.68g)。
质谱(API+)：实测值233(MH+)。C13H16N2S计算值232。
制备例31：(RS)-1-苄基-2-溴甲基哌啶
使用文献方法(Tetrahedron Lett，1999，40，7477-8)通过在二氯甲烷中用三苯基膦(13.0g)和N-溴琥珀酰亚胺(9.4g)处理将(RS)-(1-苄基-哌啶-2-基)-甲醇(R.Sreekumar等，Tetrahedron Lett.，1998，39 5151)(10.0g)转化为标题化合物(5.2g)。
质谱(API+)：实测值270(MH+)。C13H18 81BrN计算值269。
制备例32：(RS)-1-苄基-2-氰基甲基哌啶
将(RS)-1-苄基-2-溴甲基哌啶，D31(4.2g)溶于干的二甲基亚砜(15ml)并用氰化钠(5.0g)处理。然后将溶液在氩气中85搅拌18小时。反应溶液倒入水(300ml)中并用二氯甲烷(2×200ml)萃取。将有机溶液干燥(MgSO4)并真空除去溶剂。色谱分离(硅胶，二乙醚/石油醚混合物)得到标题化合物(3.3g)。
质谱(API+)：实测值215(MH+)。C14H18N2计算值214。
制备例33：(RS)-2-(1-苄基哌啶-2-基甲基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶
将(RS)-1-苄基-2-氰基甲基哌啶，D32(1.0g)溶于含有乙醇(0.28ml)的干四氢呋喃(10ml)中。然后将该反应溶液冷却到冰浴温度并且用氯化氢鼓泡通过该溶液1小时。然后将该溶液在室温下搅拌16小时。所得到的溶液用四氢呋喃(30ml)和二氯甲烷(30ml)和1-氨基吡啶碘化物(1.0g)稀释，接着加入过量的碳酸钾和乙醇(30ml)。然后在氩气中室温下将反应混合物搅拌24小时。然后过滤混合物并真空除去溶剂。残余物色谱分离(硅胶，80-20二乙醚-石油醚然后9-1二氯甲烷-甲醇)得到标题化合物。
质谱(API+)：实测值307(MH+)。C14H18N2计算值306。
制备例34：(RS)-2-哌啶-2-基甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶和2-哌啶-2-基甲基-[1，2，4]-三唑[1，5-a]吡啶
将(RS)-2-(1-苄基哌啶-2-基-甲基)-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶，D33(0.200g)溶于乙醇(25ml)。加入氢氧化钯(0.100g)，接着加入硫化铂IV(0.020g)并且将反应混合物在50psi和50氢化16小时。蒸发该悬浮液得到标题化合物(0.180g)。
制备例35：(RS)-2-[(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将2-羧基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(Beckett等，J.Med.Chem.，563，1969)(2.29g，10mmol)的DMF(20ml)溶液依次用N，N-二异丙基乙基胺(4.0ml)、HATU(3.8g，10mmol)和O，N二甲基-羟基胺.HCl(0.98g，10mmol)处理。该反应混合物在氩气中室温下搅拌16小时。真空除去挥发物并将残余物色谱分离(硅胶，二乙醚)得到标题化合物，白色固体(2.60g，90％)。
质谱(API+)：实测值187(MH+-tBOC)。C14H26N2O4计算值286。
制备例36：(RS)-2(2-苯并呋喃-2-基-2-氧代-乙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在氩气中-40向苯并呋喃(0.95g，8.0mmol)的THF溶液(40ml)中在5分钟内加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液)(4.00ml，10.0mmol)。将所得到的混合物在-40搅拌15分钟，然后在1分钟内加入(RS)-2-[(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，D35(2.30g，8.0mmol)的THF(10ml)溶液并将所得到的溶液在-40搅拌20分钟。将该混合物倒入饱和的氯化铵(20ml)中并用乙酸乙酯(3X)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)并真空除去溶剂。将所得到的残余物色谱分离(硅胶，二氯甲烷)得到标题化合物(2.2g，84％)。
1H NMR δ：1.35(9H，s)，1.44(1H，m)，1.65(5H，m)，2.94(1H，dt，J＝3和13Hz)，3.17(2H，m)，4.05(1H，宽峰d)，4.89(1H，m)，7.31(1H，t，J＝8Hz)，7.48(1H，m)，7.57(2H，m)，7.72(1H，d，J＝8Hz)。
制备例37：(RS)-1-苯并呋喃-2-基-2-哌啶-2-基-乙酮
将搅拌的(RS)-2(2-苯并呋喃-2-基-2-氧-乙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，D36(1.68g，4.9mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液用三氟乙酸(5ml)处理。将该混合物在50搅拌1小时、冷却并真空除去挥发物。将残余物溶于二氯甲烷中并用饱和的碳酸氢钠洗，干燥(MgSO4)并真空除去溶剂得到标题化合物(1.20g，99％)。
质谱(API+)：实测值244(MH+)。C15H17NO2计算值243。
制备例38：(RS)-1-苯并呋喃-2-基-2-(1-{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酰基}-哌啶-2-基)-乙酮
标题化合物是从5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸和(RS)-1-苯并呋喃-2-基-2-哌啶-2-基-乙酮，D37，按照制备例35中的相似方法制备的。
质谱(API+)：实测值463(MH+)。C26H23FN2O3S计算值462。
制备例39：(RS)-4-溴-2-哌啶-2-基甲基-1H-苯并咪唑
标题化合物是从3-溴苯-1，2-二胺(0.50g，2.7mmol)和2-羧基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.65g，2.7mmol)使用制备例18的方法制得的，是一种淡棕色无定形固体(0.70g，88％)。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值M-H 292。C13H16 79BrN3计算值293。
制备例40：(RS)-1-(2-苯并呋喃-2-基甲基-哌啶-1-基)-2，2，2-三氟-乙酮
在0℃氩气中在5-10分钟内向(RS)-2-(2-苯并呋喃基甲基)哌啶，D3(500mg，2.3mmol)的含三乙胺的二氯甲烷(0.35ml，2.5mmol)溶液中加入三氟醋酸酐(0.36ml，2.5mmol)的二氯甲烷(3ml)。该反应物在室温搅64小时，用二氯甲烷稀释并依次用水和饱和的碳酸氢钠洗、干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂。色谱分离(硅胶)得到标题化合物，一种固体(740mg，99％)。
1H NMR δ：1.50-1.90(6H，m)，2.90-3.20(2H，m)，3.27-3.35(1H，m)，3.85-3.89(0.66H，m)，4.51-4.54(0.66H，m)，5.09-5-14(0.66H，m)，6.48和6.50(1H，s)，7.15-7.25(2H，m)，7.39-7.45(1H，m)，7.45-7.50(1H，m)。
制备例41：(RS)-1-(2-(3-溴-苯并呋喃-2-基甲基-哌啶-1-基)-2，2，2-三氟-乙酮
在氩气中-12℃向(RS)-1-(2-苯并呋喃-2-基甲基-哌啶-1-基)-2，2，2-三氟-乙酮，D40(700mg，2.2mmol)的二乙醚(10ml)的溶液中0.3小时内滴加溴(360mg，2.2mmol)的二氯甲烷溶液(4ml)。将反应混合物达到室温并在1小时后真空除去挥发物。再蒸发二氯甲烷(3X)得到标题化合物，一种固体(840mg，96％)。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值310(MH+-Br)。C16H15 79BrF3NO2计算值389。
制备例42：(RS)-2-(1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-哌啶-2-基-甲基)-苯并呋喃-3-腈
向(RS)-1-(2-(3-溴-苯并呋喃-2-基甲基-哌啶-1-基)-2，2，2-三氟-乙酮，D41(840mg，2.1mmol)的N-甲基吡咯烷酮(15ml)溶液中加入氰化铜(I)(387mg，4.2mmol)并将该混合物回流4.5小时。将该反应混合物冷却并用水(100ml)、0.880氨水(3ml)和乙酸乙酯(3X)洗涤。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂。将残余油状物再溶于乙酸乙酯(75ml)并用水(4X)、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂。色谱分离(硅胶)得到标题化合物，一种固体。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值337(MH+)。C17H15F3N2O2计算值336。
制备例43：(RS)-吗啉-3-基-乙酸乙酯
在90 2.5小时内将N-氯吗啉(24g)的二乙醚溶液(20ml)滴加到剧烈搅拌的氢氧化钾(22.1g，0.37mol)的乙醇(130ml)溶液中。在80加热持续2小时。在室温放置38小时后，过滤混合物除去无机物并从滤液中真空除去溶剂。将残余物分配于二乙醚和盐水中、干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂。将所得到的棕色油状物溶于乙腈(100ml)，加入三乙胺(25ml)和丙二酸单乙基酯(25g)并将混合物在16加热16小时。真空除去挥发物并将残余物分配于饱和的碳酸钾水溶液和二乙醚中。将有机相干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂得到标题化合物，一种棕色油状物(3.5g)。
质谱(API+)：实测值174(MH+)。C8H15NO3计算值173。
制备例44：(RS)-(4-{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酰基}-吗啉-3-基)-乙酸乙酯
标题化合物(1.48g，66％)是从(RS)-吗啉-3-基-乙酸乙酯，D43(1.37g，5.8mmol)和5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸(1.00g，5.8mmol)按照D16所述的相似方法制得。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值393(MH+)。C19H21FN2O4S计算值392。
制备例45：(RS)-(4-{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酰基}-吗啉-3-基)-醋酸
标题化合物(1.33g，99％)是从(RS)-(4-{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酰基}-吗啉-3-基)-乙酸乙酯，D44(1.46g，3.7mmol)按照D17所述的相似方法制得的。
质谱(API+)：实测值363(M-H)。C17H17FN2O4S计算值364.
制备例46：(RS)-2-(1-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基)甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
标题化合物是从呋喃并[3，2-b]吡啶(1.14g，9.6mmol)(Shiotani和Morita，J.Het.Chem.，23，665，1986)使用制备例10的方法制得的，是一种淡黄色固体(1.97g，62％)。
质谱(API+)：实测值331(MH+)。C18H22N2O4计算值330。
制备例47：(RS)-2-哌啶-2-基甲基-呋喃并[3，2-b]吡啶
标题化合物是从(RS)-2-(1-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基)甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，D46(1.95g，5.9mmol)按照制备例3所述的方法制得，是一种淡绿色胶状物(0.75g，59％)。
质谱(API+)：实测值217(MH+)。C13H16N2O计算值216。
制备例48：(RS)-2-[1-(5-氟苯并呋喃-2-基)-甲酰基]-哌嗪-1，4-二羧酸1-苄酯4-叔丁酯
标题化合物是从(RS)-2-(甲氧基甲基氨基甲酰基)哌嗪-1，4-二羧酸1-苄酯4-叔丁酯(1.25g，3.07mmol)(WO01/00214)和5-氟苯并呋喃(0.42g，3.09mmol)(WO99/51575)按照制备例2的方法制得的，是一种淡绿色胶状物(0.81g，55％)。
质谱(API+)：实测值505(MNa+)。C26H27FN2O6计算值482。
制备例49：(RS)-2-[1-(5-氟-苯并呋喃-2-基)甲酰基]-哌嗪-1-羧酸苄酯
标题化合物是从(RS)-2-[1-(5-氟苯并呋喃-2-基)-甲酰基]-哌嗪-1，4-二羧酸1-苄酯4-叔丁酯，D48(0.81g，1.68mmol)按照制备例52的方法制得的，是一种淡黄色无定形固体(0.57g，90％)。
质谱(API+)：实测值383(MH+)。C21H19FN2O4计算值382。
制备例50：(RS)-2-[1-(5-氟-苯并呋喃-2-基)甲酰基]-4-甲基-哌嗪-1-羧酸苄酯
将97％甲酸(0.19g，4mmol)加入搅拌的(RS)-2-[1-(5-氟-苯并呋喃-2-基)甲酰基]-哌嗪-1-羧酸苄酯，D49(0.57g，1.5mmol)在水(5ml)中的混合物中。搅拌继续，加入37％甲醛溶液水(0.155g)时。将所得到的混合物在100加热3.5小时、冷却、用水(30ml)稀释并用2N氢氧化钠碱化。该混合物用乙酸乙酯(2X)萃取并将合并的萃取液干燥(Na2SO4)和真空除去溶剂得到标题化合物(0.57g，96％)。
质谱(API+)：实测值397(MH+)。C22H21FN2O4计算值396。
制备例51：(RS)-3-(5-氟苯并呋喃-2-基甲基)-1-甲基哌嗪
标题化合物是从(RS)-2-[1-(5-氟-苯并呋喃-2-基)甲酰基]-4-甲基-哌嗪-1-羧酸苄酯，D50使用制备例3的方法制得，是一种黄色胶状物(0.43g)。
质谱(API+)：实测值249(MH+)。C14H17FN2O计算值248。
制备例52：(RS)-2-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-哌嗪-1-羧酸苄酯
在40将(RS)-2-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-哌嗪-1，4-二羧酸1-苄酯4-叔丁酯(WO 01/00214)(5g，0.012mol)在二氯甲烷(100ml)和三氟乙酸(20ml)中的混合物加热0.5小时、冷却并蒸发。将残余油状物溶于二氯甲烷(150ml)中并用1 M氢氧化钠(80ml)洗涤。水相用二氯甲烷(2X)反萃取并将合并的萃取液干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂得到标题化合物，一种油状物(3.6g，100％)。
质谱(API+)：实测值308(MH+)。C15H21N3O4计算值307。
制备例53：(RS)-2-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-4-甲基-哌嗪-1-羧酸苄酯
向(RS)-2-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-哌嗪-1-羧酸苄酯，D52(3g，10mmol)的1，2-二氯乙烷(50ml)中加入甲醛(0.85ml of 37％w/w水溶液，11mmol)并将该混合物在室温搅拌0.75小时。在0.25小时内分批加入三乙氧基硼氢化钠(2.55g，12mmol)并将所得到的混合物在室温搅拌18小时。该反应混合物分配于二氯甲烷(300ml)和1M氢氧化钠(100ml)中。用二氯甲烷(250ml)反萃取水相并将合并的萃取液干燥(Na2SO4)和真空除去溶剂。残余物在硅胶上色谱分离，用乙酸乙酯-己烷混合物洗脱得到标题产物(3g，96％)，胶状物。
质谱(API+)：实测值322。C16H23N3O4计算值321。
制备例54：(RS)-2-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-4-甲基-哌嗪-1-羧酸-二甲基-乙酯
将(RS)-2-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-4-甲基-哌嗪-1-羧酸苄酯，D53(2.9g，9mmol)和焦碳酸二-叔丁基酯(2.4g，11mmol)和乙酸乙酯(180ml)的混合物在NTP下用10％Pd-C(1.45g，50％含水浆)氢化64小时。将混合物通过硅藻土过滤、用乙酸乙酯洗涤并将滤液蒸发。残余物在硅胶上色谱分离，用乙酸乙酯-甲醇混合液洗脱得到标题产物，一种白色固体(2.9g，92％)。
质谱(API+)：实测值288(MH+)。C13H25N3O4计算值287。
制备例55：(RS)-2-(1-苯并呋喃-2-基-甲酰基)-4-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
标题化合物(1.81g，52％)是从(RS)-2-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-4-甲基-哌嗪-1-羧酸二甲基-乙酯，D54(2.9g，10.1mmol)和苯并呋喃(0.74g，10.1mmol)使用制备例2的方法制得。
质谱(API+)：实测值345(MH+)。C19H24N2O4计算值344。
制备例56：(RS)-3-苯并呋喃-2-基甲基-1-甲基-哌嗪
标题化合物是从(RS)-2-(1-苯并呋喃-2-基-甲酰基)-4-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，D55(1.28g，3.7mmol)使用制备例3的方法制得并且不用纯化就可使用。
质谱(API+)：实测值231(MH+)。C14H18N2O计算值230。
制备例57：(RS)-1-(5-氟-苯并呋喃-2-基)-1-((RS)-4-甲基-哌嗪-2-基)-甲醇
将(RS)-2-[1-(5-氟-苯并呋喃-2-基)甲酰基]-4-甲基-哌嗪-1-羧酸苄酯，D50(0.65g，1.6mmol)的乙酸乙酯(20ml)和甲醇(20ml)溶液在NTP下用10％Pd-C(0.47g，50％w/w水浆)氢化3.5小时。将该反应混合物通过硅藻土过滤、用甲醇充分洗涤并将滤液蒸干得到标题产物(0.41g，90％)。
1H NMR δ：2.05和2.70(一起2H，m)，2.12和2.62(一起2H，m)，2.24(3H，s)，2.94和3.12(2H，m)，3.28(1H，m)，4.84(1H，d，J＝6Hz)，6.69(1H，s)，6.97(1H，m)，7.19(1H，dd，J＝8和2Hz)，7.36(1H，dd，J＝8和4Hz)。
质谱(API+)：实测值265(MH+)。C14H17N2O2计算值264。
制备例58：(RS)-4-氟-2-哌啶-2-基甲基-1H-苯并咪唑
按照制备例18所述的方法将(RS)-2-羧基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.93g)与1，2-二氨基-3-氟苯(1.00g)(Kirk，K.L，J.Org.Chem.，1969，34，384)一起加热得到标题化合物(1.14g)。
质谱(API+)：实测值234(MH+)。C13H16FN3计算值333.
制备例59：(RS)-2-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(RS)-5，6-二氟-2-哌啶-2-基甲基-1H-苯并咪唑，D18(1.5g)的二氯甲烷溶液用三乙胺(0.98ml)，然后用焦碳酸二-叔丁基酯(1.3g)处理。在氩气中室温搅拌18小时后，将该混合物用二氯甲烷稀释，然后用HCl(2M)洗涤。该水相用固体K2CO3碱化并用二氯甲烷萃取。该有机相用NaHCO3水溶液、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。真空除去溶剂得到标题化合物(2g)。
质谱(API+)：实测值352(MH+)。C18H23F2N3O2计算值351。
制备例60：(RS)-2-(5，6-二氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在0氩气中向搅拌的氢化钠(0.46g，60％矿物油分散体)的二甲基甲酰胺(30ml)分散体中加入(RS)-2-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，D59(2g)，将反应混合物再搅拌30分钟，然后加入碘甲烷(0.78ml)。然后在室温将反应混合物搅拌18小时，再加入当量的碘甲烷(0.35ml)并继续搅拌24小时。再加入部分氢化钠(0.23g，60％矿物油分散体)和碘甲烷(0.35ml)并将反应混合物再搅拌24小时。用水稀释后，水层用二乙醚(3X)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)和真空除去溶剂得到标题化合物(0.5g)。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值266(MH+-tBOC)。C19H25F2N3O2计算值365。
制备例61：(RS)-5，6-二氟-1-甲基-2-哌啶-2-基甲基-1H-苯并咪唑
将(RS)-2-(5，6-二氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，D60(0.5g)用三氟乙酸(5ml)按照制备例6所述处理得到标题化合物(0.363g)。
质谱(电喷雾)：实测值266(MH+)。C14H17F2N3计算值265。
制备例62：(RS)-2-[1-(5-氯-苯并呋喃-2-基)-甲酰基]-4-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
标题化合物(0.98g)是从(RS)-2-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-4-甲基-哌嗪-1-羧酸二甲基-乙酯，D54(1.60g)和5-氯-苯并呋喃(0.86g，FP1.537.206)使用制备例2的方法制得。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值279(MH+-tBOC)。C19H23 35ClN2O4计算值378。
制备例63：3-(5-氯-苯并呋喃-2-基甲基)-1-甲基-哌嗪
标题化合物(0.61g)是从(RS)-2-[1-(5-氯-苯并呋喃-2-基)-甲酰基]-4-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，D62(0.98g)使用制备例3的方法制得并且不用纯化就可使用。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值265(MH+)。C14H17 35ClN2O计算值264。
制备例64：(RS)-2-[1-(5，7-二氯-苯并呋喃-2-基)-甲酰基]-4-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
标题化合物(0.94g)是从(RS)-2-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-4-甲基-哌嗪-1-羧酸二甲基-乙酯，D54(1.00g)和5，7-二氯-苯并呋喃(0.65g，FP1.537.206)使用制备例2的方法制得。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值413(MH+)。C19H22 35Cl2N2O4计算值412。
制备例65：(RS)-3-(5，7-二氯-苯并呋喃-2-基甲基)-1-甲基-哌嗪
标题化合物(0.53g)是从(RS)-2-[1-(5，7-二氯-苯并呋喃-2-基)-甲酰基]-4-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，D64(0.94g)使用制备例3的方法制得并且不用纯化就可使用。
质谱(API+LC/MS)：实测值299(MH+)。C14H16 35Cl2N2O计算值298。
制备例66：1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚
在氩气中将搅拌的冰冷却的吲哚(5.86g，50mmol)的DMF(130ml)溶液用氢化钠(3.3g，60％矿物油分散体，80mmol)处理并将该反应混合物在室温搅拌45分钟。冷却到0℃后，滴加2，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物(12.5g，75mmol)。然后将该反应混合物在室温搅拌4小时。真空除去DMF，残余物倒入水中并用二乙醚萃取产物。将合并的有机相用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂。色谱分离(硅胶，0-20％二乙醚-40-60戊醚)得到标题化合物(12.2g，100％)。
1HNMR δ：0.00(9H，s)，0.96(2H，t，J＝8Hz)，3.53(2H，t，J＝8Hz)，5.55(2H，s)，6.59(1H，m)，7.20(2H，m)，7.30(1H，m含CHCl3)，7.55(1H，dd，J＝1和8Hz)，7.70(1H，dd，J＝1和8Hz)。
制备例67：(RS)-2-{1-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酰基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将搅拌的冰冷却的1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚，D66(742mg，3mmol)的DME(5ml)溶液用正丁基锂(2.2ml，1.6M己烷，3.5mmol)滴加处理。所得到的绿色溶液在0-5℃搅拌15分钟，然后用(RS)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)-哌啶，D1(952mg，3.5mmol)的DME(2.5ml)溶液处理。在该温度搅拌45分钟后，加入饱和的NH4Cl水溶液(10ml)并用二乙醚萃取产物。合并有机相，真空除去溶剂并将残余物色谱分离(硅胶，10％二乙醚-戊烷)得到标题化合物，无色油状物(510mg，37％)。
质谱(API+)：实测值359(MH+-tBOC)。C25H38N2O4Si计算值458。
制备例68：(RS)-2-哌啶-2-基甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚
标题化合物(1.1g)是从(RS)-2-{1-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基]-甲酰基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯，D67(1.9g)按照制备例3的相似方法并且不用纯化制得。
制备例69：(RS)-2-[1-(5-溴-苯并呋喃-2-基)-甲酰基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
标题化合物(0.96g)是从5-溴-苯并呋喃(3.6g，按照Synth.Commun中所述的相似方法制得，257，(1989))和(RS)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)-哌啶，D1(4.9g)按照制备例2的相似方法制得。
质谱(API+)：实测值308(MH+-tBOC)。C19H22 79BrNO4计算值407。
制备例70：(RS)-2-(5-溴-苯并呋喃-2-基甲基)-哌啶
标题化合物(0.53g)是从(RS)-2-[1-(5-溴-苯并呋喃-2-基)-甲酰基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，D69(1.00g)按照制备例3的相似方法制得并且不用纯化就可使用。
质谱(API+)：实测值294(MH+)。C14H16 79BrNO计算值293。
制备例71：(RS)-2-[1-(4-溴-苯并呋喃-2-基)-甲酰基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
标题化合物(1.45g)是从4-溴-苯并呋喃(3.65g，WO0109111)和(RS)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)-哌啶，D1(5.17g)按照制备例2的相似方法制得。
质谱(API+)：实测值308(MH+-tBOC)。C19H22 79BrNO4计算值407。
制备例72：(RS)-2-(4-溴-苯并呋喃-2-基甲基)-哌啶
标题化合物(0.90g)是从(RS)-2-[1-(4-溴-苯并呋喃-2-基)-甲酰基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，D71(1.40g)按照制备例3的相似方法制得并且不用纯化就可使用。
制备例73：(RS)-2-[1-(3-甲基-苯并呋喃-2-基)-甲酰基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
标题化合物(300mg)是从3-甲基-苯并呋喃(390mg)和(RS)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)-哌啶，D1(820mg)按照制备例2的相似方法制得。
质谱(API+)：实测值244(MH+-tBOC)。C20H25NO4计算值343。
制备例74：(RS)-2-(3-甲基-苯并呋喃-2-基甲基)-哌啶
标题化合物(184mg)是从(RS)-2-[1-(3-甲基-苯并呋喃-2-基)-甲酰基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，D73(300mg)按照制备例3的相似方法制得并不用纯化就可使用。
制备例75：2-[1-(4-氟-苯并呋喃-2-基)-甲酰基]-哌啶-1-羧酸-叔丁酯
标题化合物(500mg)是从4-氟-苯并呋喃(450mg)和(RS)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)-哌啶，D1(900mg)按照制备例2的相似方法制得。
质谱(API+)：实测值248(MH+-tBOC)。C19H22FNO4计算值347。
制备例76：(RS)-2-(4-氟-苯并呋喃-2-基甲基)-哌啶
标题化合物(310mg)是从(RS)-2-[1-(4-氟-苯并呋喃-2-基)-甲酰基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，D75(500mg)按照制备例3的相似方法制得并不用纯化就可使用。
制备例77：(RS)-2-[1-(4，6-二氯-苯并呋喃-2-基)-甲酰基]-4-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
标题化合物(566mg)是从4，6-二氯-苯并呋喃(390mg)和(RS)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)-哌啶，D1(600mg)按照制备例2的相似方法制得。
制备例78：(RS)-3-(4，6-二氯-苯并呋喃-2-基甲基)-1-甲基-哌嗪
标题化合物(527mg)是从(RS)-2-[1-(4，6-二氯-苯并呋喃-2-基)-甲酰基]-4-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，D77(900mg)按照制备例3并不用纯化制得。
质谱(API+)：实测值299(MH+)。C14H16 35Cl2N2O计算值298。
制备例79：(RS)-2-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
标题化合物是从(RS)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯(14.8g)和N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(7.37g)按照实施例4的相似方法制得。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值159(MH+-tBOC)。C12H22N2O4计算值258。
制备例80：(RS)-2-(1-苯并呋喃-2-基-甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
标题化合物(2.7g)是从苯并呋喃(2.29g)和(RS)-2-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，D79(5.00g)按照制备例2的相似方法制得。
质谱(API+)：实测值216(MH+-tBOC)。C18H221NO4计算值315。
制备例81：(RS)-2-苯并呋喃-2-基甲基-吡咯烷
标题化合物(0.57g)是从(RS)-2-(1-苯并呋喃-2-基-甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，D80(1.00g)按照制备例3的相似方法并不用纯化制得。
制备例82：(RS)-2-(1-苯并[b]噻吩-2-基-甲酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
标题化合物(1.60g)是从苯并[b]噻吩(0.80g)和(RS)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)-哌啶，D1(1.62g)按照制备例2的相似方法制得。
制备例83：(RS)-2-苯并[b]噻吩-2-基甲基-哌啶
标题化合物(410mg)是从(RS)-2-(1-苯并[b]噻吩-2-基-甲酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，D82(666mg)按照制备例3的相似方法制得并不用纯化就可使用。
实施例1：(RS)-2-(2-苯并呋喃基甲基)-1-((5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-基)-羰基)-哌啶
将5-(4-(氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-碳酰氯(136mg，0.53mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液加入(RS)-2-(2-苯并呋喃基甲基)哌啶(104mg，0.48mmol)和三乙胺(0.20ml，1.45mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中并将该混合物在室温振摇30分钟。所得物用饱和的碳酸氢钠水溶液(8ml)洗涤。将有机层直接用于预装硅胶柱上并色谱分离，用乙酸乙酯和己烷混合液洗脱得到标题化合物(50mg，24％)，一种灰白色固体。
质谱(API+)：实测值435(MH+)：C25H23FN2O2S计算值434。
实施例2：(RS)-1-(2-苯并噁唑-2-基甲基-哌啶-1-基)-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮。
将5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸(0.05g)的二甲基甲酰胺(2.5ml)溶液依次用二异丙基乙基胺(0.12ml)、[O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐](0.08g)和制备例6的胺(0.047g)的二甲基甲酰胺(2.5ml)溶液处理。将该混合物搅拌16小时、用乙酸乙酯稀释并将有机相用水洗、干燥(MgSO4)并减压除去溶剂。将该残余物色谱分离(硅胶，0→30％乙酸乙酯∶戊烷)得到标题化合物(0.06g)。
质谱(API+)：实测值436(MH+)：C24H22FN3O2S计算值435。
实施例3：(RS)-1-(2-苯并噁唑-2-基甲基-哌啶-1-基)-1-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-甲酮
标题化合物(0.02g)是从制备例6的胺(0.047g)和2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酸(0.045g)按照实施例2的方法制得。
质谱(API+)：实测值403(MH+)：C23H22N4O3计算值402。
实施例4：(RS)-1-(2-苯并呋喃-2-基甲基-哌啶-1-基)-1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1-H-吡唑-3-基]-甲酮(methane)
将(RS)-2-(2-苯并呋喃基甲基)哌啶，D3(0.108g，0.5mmol)、4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(0.11g，0.5mmol)、EDC.HCl(0.106g，0.55mmol)和1-羟基苯并三唑(0.01g，0.07mmol)在二氯甲烷(4ml)中的混合物振摇20小时。所得物用饱和的碳酸氢钠水溶液(8ml)洗涤并将有机层直接加入到干的10g预装硅胶柱。用10-100％乙酸乙酯的己烷梯度，然后1-20％甲醇的乙酸乙酯梯度溶液洗脱得到标题化合物，无色无定形固体(0.059g，28％)。
1H NMR(CDCl3)δ：1.05-1.30(1H，m)，1.35-1.80(5H，m)，2.80-3.20(3H，m)，3.53(0.55H，宽峰m)，3.81和3.93(3H，2xs)，4.13(0.45H，宽峰m)，4.74(0.45H，宽峰m)，5.41(0.55H，宽峰m)，6.26和6.60(1H，2xs)，6.85和6.95(2H，2xt，J＝8.6Hz)，7.10-7.55(7H，m)。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值418(MH+)。C25H24FN3O2计算值417。
在表1中实施例5-22和90-91的化合物是从适当胺和酸使用实施例4中的所述的相似方法制得的。将实施例13的化合物制备成盐酸盐。
                            表1
实施例23：(RS)-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-1-(2-呋喃并[2，3-b]吡啶-2-基甲基-哌啶-1-基)-甲酮
标题化合物是使用实施例4的方法从5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸(0.171g，0.72mmol)和(RS)-2-哌啶-2-基甲基-呋喃并[2，3-b]吡啶，D11(0.13g，0.60mmol)制成的无色固体(0.129g，49％)。
1H NMR δ：0.90-1.20(1H，m)，1.30-1.85(5H，m)，2.49和2.70(3H，2xs)，2.80-3.20(3H，m)，3.40(0.45H，m)，4.10(0.55H，m)，4.70(0.55，m)，5.35(0.45H，m)，6.34和6.65(1H，2xs)，6.92和7.00(2H，2xt，J＝8.6Hz)，7.15(1H，m)，7.35-7.50(2H，m)，7.80(1H，m)，8.23(1H，m)。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值436(MH+)。C24H22FN3O2S计算值435。
实施例24：(RS)-1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-(2-呋喃并[2，3-b]吡啶-2-基甲基-哌啶-1-基)甲酮
标题化合物是使用实施例4的方法从4-(4-(氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(0.159g，0.72mmol)和(RS)-2-哌啶-2-基甲基-呋喃并[2，3-b]吡啶，D11(0.13g，0.60mmol)制成的无色固体(0.12g，48％)。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值419(MH+)。C24H23FN4O2计算值418。
实施例25：(RS)-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-1-(2-喹啉-2-基甲基-哌啶-1-基)-甲酮
标题化合物是使用实施例1的方法从5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-碳酰氯(0.09g，0.35mmol)和2-哌啶-2-基甲基-喹啉，D13(0.053g，0.23mmol)制成的色固体(0.038g，37％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.00-1.90(6H，m)，2.37和2.66(3H，2xs)，2.90-3.30(3.5H，m)，4.15(0.5H，m)，4.45(0.5H，m)，5.25(0.5H，m)，7.05(2H，m)，7.10-7.85(6H，m)，7.90(1H，m)，8.05-8.30(1H，2xd，J＝8.4Hz)。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值446(MH+)。C26H24FN3OS计算值445。
实施例26：(RS)-1-苯并呋喃-2-基-1-(1-{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酰基}-哌啶-2-基)-甲酮
标题化合物是使用实施例1的方法从5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-碳酰氯(0.1g，0.39mmol)和(RS)-1-苯并呋喃-2-基-1-哌啶-2-基-甲酮，D9(0.1g，0.43mmol)制成的无色固体(0.074g，43％)。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值449(MH+)。C25H21FN2O3S计算值448。
实施例27：(RS)-1-[2-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
在140将(RS)-(1-{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酰基}-哌啶-2-基)-醋酸，D17(110mg，0.3mmol)和苯-1，2-二胺(33mg，0.3mmol)在PPA(2g)中加热3.5小时。将冷却的反应混合物倒入碎冰和K2CO3中。碱性水溶液用乙酸乙酯(3X)萃取。合并的有机相用盐水洗涤、干燥(MgSO4)和真空除去溶剂。色谱分离(硅胶，乙酸乙酯)得到标题化合物，一种暗黄色胶状物(72mg，52％)。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值435(MH+)。C24H23FN4OS计算值434。
下表2中实施例28-34的化合物是从适当的苯-1，2-二胺和(RS)-(1-{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酰基}-哌啶-2-基)-醋酸，D17使用与实施例27相似的方法制成的。
                          表2
实施例     X     质谱(电喷雾LC/MS)
    28     5-Cl 实测值MH+469。C24H22 35ClFN4OS计算值468。
    29     5-F 实测值MH+453。C24H22F2N4OS计算值452。
    30     5-Cl，6-F 实测值MH+487。C24H21 35ClF2N4OS计算值486。
    31     4-Me 实测值MH+449。C25H25FN4OS计算值448。
    32     4，6-二-F 实测值MH+471。C24H21F3N4OS计算值470。
    33     4-CH2NMe2 实测值MH+492。C27H30FN5OS计算值491。
    34     5-Br 实测值MH+513。C24H22 79BrFN4OS计算值512。
实施例35：(RS)-1-[2-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
在氩气中室温下将5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸(700mg，3.0mmol)、HATU(1.12g，3.0mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(1.54ml，9.0mmol)的DMF(20ml)溶液搅拌2分钟。然后将该混合物用(RS)-5，6-二氟-2-哌啶-2-基甲基-1H-苯并咪唑，D18(742mg，3.0mmol)处理并继续搅拌16小时。真空除去溶剂并将残余物分配于水和乙酸乙酯中。将有机相干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂。色谱分离(硅胶，0-5％甲醇-乙酸乙酯)得到标题化合物，一种淡黄色固体(1.35g，97％)。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值471(MH+)。C24H21F3N4OS计算值470。
1H NMR δ：0.80-1.90(6H+H2O，bm)，2.71和2.75(3H，2Xs)，3.04(IH，dt，J＝3和13Hz)，3.17(0.8H，dd，J＝5和13Hz)，3.42-3.58(1.8H，bm)，3.74(0.2H，m)，4.43(0.4H，m)，5.35(1H，0.8H，m)，6.75(1.6H，t，J＝8Hz)，7.00-7.20(3H，bm)，7.40-7.57(1.4H，m)，11.30和12.38(1H，2Xbs)。
将标题化合物(900mg)溶于甲醇并用1M HCl的二乙醚溶液(过量)处理。真空除去挥发物并将残余物用乙酸乙酯研制得到白色固体(805mg)。将样品从乙酸乙酯中结晶得到标题化合物的盐酸盐，白色固体(420mg)。
质谱(电喷雾LC/MS)实测值471.C24H21F3N4OS计算值470。
实施例36：(RS)-1-[2-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
在氩气中室温下将5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸(1.00g，4.2mmol)，HATU(1.60g，4.2mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(2.00ml，11.6mmol)的DMF(20ml)溶液搅拌2分钟。然后用(RS)-4，5-二氟-2-哌啶-2-基甲基-1H-苯并咪唑，D21(1.06g，4.2mmol)处理该混合物并继续搅拌16小时。真空除去溶剂并将残余物用水洗涤，然后用乙酸乙酯研制得到标题化合物，灰白色固体(1.68g，85％)。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值471(MH+)。C24H21F3N4OS计算值470。
将标题化合物(650mg)溶于甲醇并用1M HCl的二乙醚溶液(过量)处理。真空除去溶剂并将残余物用乙酸乙酯研制得到标题化合物的盐酸盐，白色固体(615mg)。
质谱(电喷雾LC/MS)实测值471(MH+)。C24H21F3N4OS计算值470。
实施例37：(RS)-1-[2-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-羟基甲基-噻唑-4-基]-甲酮
将搅拌中的5-(4-氟-苯基)-2-羟基甲基-噻唑-4-羧酸(632mg，2.0mmol，80％纯度)、EDC.HCl(311mg，2.0mmol)和1-羟基苯并三唑(270mg，2.0mmol)的DMF(20ml)溶液用(RS)-5，6-二氟-2-哌啶-2-基甲基-1H-苯并咪唑，D18(500mg，2.0mmol)处理。在氩气中室温下将该反应混合物搅拌16小时。将DMF真空除去并将残余物分配于乙酸乙酯和水中。将有机相干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂。色谱分离(硅胶，0-10％甲醇-乙酸乙酯)得到标题化合物，淡黄色固体(350mg，36％)。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值487(MH+)。C24H21F3N4O2S计算值486。
1H NMR(DMSO-d6)δ：0.90-1.80(6H，bm)，2.92-3.30(3H+DMSO，bm)，4.15(0.4H，m)，4.40-4.60(1H，bm)，4.73(1H，d，J＝9Hz)，5.30(0.6H，m)，6.20(1H，m)，7.05-7.65(6H，bm)，12.24和12.56(1H，2Xbs)。
将标题化合物(350mg)溶于甲醇并用1M HCl的二乙醚溶液(过量)处理。真空除去挥发物并将残余物用EtOAc研制得到标题化合物的盐酸盐，白色固体(215mg)。
质谱(电喷雾LC/MS)实测值487(MH+)。C24H21F3N4O2S计算值486。
实施例38：(RS)-1-[2-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-羟基甲基-噻唑-4-基]-甲酮
将搅拌中的5-(4-氟-苯基)-2-羟基甲基-噻唑-4-羧酸(320mg，1.0mmol，80％纯度)和(RS)-4，5-二氟-2-哌啶-2-基甲基-1H-苯并咪唑，D21(250mg，1.0mmol)的DMF(10ml)溶液用EDC.HCl(194mg，1.0mmol)和1-羟基苯并三唑(50mg，0.4mmol)处理。在氩气中室温下将反应混合物搅拌16小时。所得到的溶液用二乙醚稀释，然后用饱和的NaHCO3水溶液、水(3X)和盐水洗涤。干燥(MgSO4)并真空除去该溶剂得到橘黄色胶状物。色谱分离(硅胶，0-2％甲醇-二氯甲烷)得到标题化合物，橘黄色粉末(160mg，33％)。
质谱(电喷雾LC/MS)实测值487(MH+)。C24H21F3N4O2S计算值486。
将标题化合物(80mg)溶于甲醇并用1M HCl的二乙醚溶液(过量)处理。真空除去挥发物并将残余物用二乙醚研制得到标题化合物的盐酸盐，淡橘黄色固体(65mg)。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值487(MH+)。C24H21F3N4O2S计算值486。
实施例39：(RS)-1-[2-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲酮
在氩气中室温下将4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(73mg，0.33mmol)、HATU(124mg，0.33mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.35ml)的DMF(6ml)溶液搅拌0.5小时。然后将该混合物用(RS)-5，6-二氟-2-哌啶-2-基甲基-1H-苯并咪唑.2HCl，D20(105mg，0.33mmol)处理并搅拌，在氩气中持续16小时。该反应混合物用二乙醚稀释并用水(3X)洗、干燥(MgSO4)和真空除去溶剂。色谱分离(硅胶，乙酸乙酯)得到标题化合物(88mg，57％)。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值454(MH+)。C24H22F3N5O计算值453。
实施例40：(RS)-1-[2-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
在120将搅拌中的(1-{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酰基}-哌啶-2-基)-醋酸，D17(150mg，0.42mmol)和4-甲氧基-苯-1，2-二胺(58mg，0.42mmol)混合物加热4小时。将冷却的反应混合物溶于乙酸乙酯、用碳酸氢钠(2X)然后盐水洗涤。真空除去溶剂并将残余物色谱分离(硅胶，乙酸乙酯)得到标题化合物，棕色胶状物(25mg，13％)。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值465(MH+)。C25H25FN4O2S计算值464。
实施例41-50和92-108的化合物是从适当的羧酸或酰氯和(RS)-4，5-二氟-2-哌啶-2-基甲基-1H-苯并咪唑，D21使用与实施例2中的相似方法或者使用与实施例1或4所述的相似方法制得。实施例47，48和49的化合物可以用1M HCl的二乙醚溶液处理转化成盐酸盐。实施例96的化合物被制成了三氟醋酸盐。
                       表3
Figure A0281287800582
Figure A0281287800611
表4中的实施例51-55和109-112的化合物是由适当的羧酸和(RS)-5，6-二氟-2-哌啶-2-基甲基-1H-苯并咪唑，D18使用在实施例2或实施例4中所述的相似方法或者由适当的酰氯和(RS)-5，6-二氟-2-哌啶-2-基甲基-1H-苯并咪唑，D18使用在实施例1中的所述方法制得的。实施例55的化合物可以用1M HCl的二乙醚溶液处理转化成盐酸盐。实施例109的化合物制成三氟醋酸盐。
                             表4
Figure A0281287800621
实施例56：(RS)-1-[2-(5，6-二氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
将(RS)-1-[2-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮，E35(400mg，0.85mmol)缓慢加入冰冷却的在DMF(10ml)中的NaH(68mg，60％矿物油分散体，1.7mmol)浆液中。0.5小时后，加入碘甲烷(0.90mmol)。在氩气中室温下将该反应混合物搅拌16小时。加入2N HCl(9滴)然后加入水(100ml)。水相用EtOAc(2X)萃取并用盐水洗涤合并的有机物、干燥(Na2SO4)和真空除去溶剂。将残余物色谱分离(硅胶，50-100％戊烷-乙酸乙酯)。溶于乙酸乙酯/二乙醚中除去剩余的DMF并用水(2X)洗。干燥(Na2SO4)和真空除去溶剂得到标题化合物，淡黄色固体(142mg，34％)。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值485(MH+)。C25H23F3N4OS计算值484。
实施例57：1-[(S)-2-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-吡咯烷-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
标题化合物是从(S)-吡咯烷-2-基甲基-1H-苯并咪唑，D26和5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸按照与实施例2中所述的相似方法制得。色谱分离(硅胶，0-8％[10％.880 NH3的MeOH溶液]的二氯甲烷溶液)得到标题化合物，棕色胶状物。
质谱(API+)：实测值421(MH+)。C23H21N4OS计算值420。
实施例58：1-[(S)-2-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-吡咯烷-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
标题化合物是从(S)-5，6-二氟-吡咯烷-2-基甲基-1H-苯并咪唑，D27和5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸按照与实施例1所述的相似方法制得。色谱分离(硅胶，0-8％[10％.880 NH3的甲醇溶液]的二氯甲烷溶液)得到标题化合物，淡棕色的固体。
质谱(API+)：实测值457(MH+)。C23H19F3N4OS计算值456。
实施例59：1-[(S)-2-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-吡咯烷-1-基]-1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]甲酮
标题化合物是从(S)-5，6-二氟-吡咯烷-2-基甲基-1H-苯并咪唑，D27和4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸按照与实施例2所述的相似方法制得。色谱分离(硅胶，0→8％[10％.880 NH3的甲醇溶液]的二氯甲烷溶液)得到标题化合物，淡棕色的固体。
质谱(API+)：实测值440(MH+)：C23H20F3N5O计算值439。
实施例60：(RS)-1-(2-苯并噻唑-2-基甲基哌啶-1-基)-1-[5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基]-甲酮
将2-哌啶-2-基甲基苯并噻唑，D30(0.1 35g)、HATU(0.228g)、二异丙基乙基胺(0.300ml)和5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羧酸(0.144g)溶于干DMF并在室温振摇16小时。然后蒸发溶剂并将残余物分配于二氯甲烷和盐水中。将有机层干燥(MgSO4)、蒸干并将残余物在硅胶上色谱分离。用二乙醚洗脱得到标题化合物，一种泡沫(220mg)。
质谱(API+)：实测值452(MH+)：C24H22FN3OS2计算值451。
实施例61：(RS)-1-(2-苯并噻唑-2-基甲基哌啶-1-基)-1-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-1-H-吡唑-3-基]-甲酮
标题化合物(0.210g)是从2-哌啶-2-基甲基-苯并噻唑，D30(0.135g)和4-(4-氟苯基)-1-甲基-1-H-吡唑-3-羧酸(0.135g)使用实施例60中所述的方法制得。
质谱(API+)：实测值435(MH+)：C24H23FN4OS计算值434。
实施例62：(RS)-1-(2-苯并噻唑-2-基甲基哌啶-1-基)-1-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)苯基]-甲酮
标题化合物(0.170g)是从2-哌啶-2-基甲基-苯并噻唑，D30(0.135g)，和2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)苯甲酸(0.126g)使用实施例60中所述的方法制得。
质谱(API+)：实测值419(MH+)：C23H22N4O2S计算值418。
实施例63和实施例64：(RS)-1-[5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基]-1-[2-(5，6，7，8-四氢-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基甲基)-哌啶-1-基]-甲酮和(RS)-1-[5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基]-1-(2-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基甲基哌啶-1-基)-甲酮
将2-哌啶-2-基甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶和2-哌啶-2-基甲基-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶，D34(0.220g)的混合物用HATU(0.380g)、N，N-二异丙基乙基胺(1.0ml)和5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-羧酸(0.240g)的干DMF溶液按照实施例60中所述的方法处理。将粗产物色谱分离(硅胶，4％甲醇-二乙醚)得到1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基噻唑-4-基]-1-(2-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基甲基哌啶-1-基)-甲酮，无色泡沫(0.070g)(质谱(API+)：实测值436(MH+)：C23H22FN5OS计算值435)。连续洗脱(10％甲醇-二乙醚)得到1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-1-[2-(5，6，7，8-四氢-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]吡啶-2-基甲基)-哌啶-1-基]-甲酮，无色泡沫(0.230g)(质谱(API+)：实测值440(MH+)：C23H26FN5OS计算值439)。
实施例65a和b：1-[(RS)-2-((RS)-2-苯并呋喃-2-基-2-羟基-乙基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮(分离的非对映异构体)
将(RS)-1-苯并呋喃-2-基-2-(1-{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酰基}-哌啶-2-基)-乙酮，D38(50mg，0.11mmol)的甲醇溶液用氢硼化钠(50mg)处理。在氩气中室温下将反应混合物搅拌16小时。真空除去挥发物并将残余物用二氯甲烷研制。将可溶物二氯甲烷色谱分离(硅胶，二乙醚)分别得到两种非对映异构体的标题化合物。
质谱(API+)：实测值447(MH+-H2O)：C26H25FN2O3S计算值464(洗脱的第一非对映异构体)。
质谱(API+)：实测值447(MH+-H2O)：C26H25FN2O3S计算值464(洗脱的第二非对映异构体)。
实施例66：(RS)-1-[2-(4-溴-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基]甲酮
在室温下5分钟内将2-甲基-5-(4-氟苯基)噻唑-4-碳酰氯(383mg，1.5mmol)分批加入搅拌的(RS)-4-溴-2-哌啶-2-基甲基-1H-苯并咪唑，D39(400mg，1.4mmol)和三乙胺(0.57ml，5.0mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中。20小时后，该混合物用饱和的碳酸氢钠洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)和真空除去溶剂。色谱分离(硅胶，10-100％乙酸乙酯-己烷然后1-10％甲醇-乙酸乙酯)得到标题化合物，淡棕色无定形固体(620mg，89％)。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值513(MH+)。C24H22 79BrFN4OS计算值512。
实施例67：(RS)-1-[2-(4-氰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基]甲酮
将(RS)-1-[2-(4-溴-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基]甲酮，E66(216mg，0.42mmol)和氰化铜(I)(76mg，0.84mmol)和N-甲基吡咯烷酮(15ml)混合物回流加热3小时。将反应混合物冷却，倒入水中并用乙酸乙酯(2X)萃取。将固体氯化钠加入水层，再用乙酸乙酯(2X)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)和真空除去溶剂。将残余物色谱分离(硅胶，10-100％乙酸乙酯-己烷然后1-20％甲醇-乙酸乙酯)。再用HPLC(Supercosil ABZ+，5-95％含有0.1％三氟乙酸的乙腈-含有0.1％三氟乙酸的水)纯化得到标题化合物，一种暗棕色无定形固体(5.3mg，3％)。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值460(MH+)。C25H22FN5OS计算值459。
实施例68：(RS)-1-[2-(4-乙酰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基]甲酮
向(RS)-1-[2-(4-溴-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基]甲酮，E66(200mg，0.39mmol)的无水1，4-二噁烷(10ml)的脱氧溶液中加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(155mg，0.43mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(30mg，0.026mmol)。将所得到的混合物在氩气中回流20小时。再加入四(三苯基膦)钯(O)(60mg，0.052mmol)并继续回流另外24小时。一旦冷却，马上加入水(15ml)和5N盐酸(10滴)并且将该混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯(3X)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂。色谱分离(硅胶，0-100％乙酸乙酯-己烷，然后2-5％甲醇-乙酸乙酯)得到标题化合物，暗黄色固体(62mg，33％)。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值475(M-H)。C26H25FN4O2S计算值476。
实施例69：(RS)-2-(1-{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酰基}-哌啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-腈
在氩气中200将正在搅拌的(RS)-1-[2-(5-溴-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮，E34(25mg，0.44mmol)和氰化铜(I)(79mg，0.88mmol)和N-甲基吡咯烷酮(7ml)的混合物加热5小时。冷却的反应混合物用水/乙酸乙酯稀释并通过硅藻土过滤。有机相用水(2X)、盐水(2X)洗涤，干燥(MgSO4)和真空除去溶剂。残余物色谱分离(硅胶，0-4％甲醇(含有10％.0.880 ammonia)-二氯甲烷)。再用HPLC(Supercosil ABZ+，5-95％含有0.1％三氟乙酸的乙腈-含有0.1％三氟乙酸的水)纯化得到标题化合物，暗棕色胶状物(2mg，1％)。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值460(MH+)。C25H22FN5OS计算值459。
实施例70：(RS)-1-[2-(5，6-二氟-1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
将(RS)-1-[2-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮，E35(150mg，0.32mmol)缓慢加入冰冷却的DMF(10ml)中的氢化钠(26mg，0.64mmol，60％矿物油分散体)的浆液中。再搅拌0.5小时后，加入1-碘丙烷(60mg，0.35mmol)。该混合物在室温搅拌16小时，然后分配于水和乙酸乙酯中。有机相用水、盐水洗、干燥(Na2SO4)和真空除去溶剂。色谱分离(硅胶，50-100％乙酸乙酯-戊烷，然后0-5％甲醇-乙酸乙酯)得到标题化合物，白色固体。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值513(MH+)。C27H27F3N4OS计算值512。
该产物溶于甲醇并用1M HCl的二乙醚(过量)处理。真空除去挥发物得到标题化合物的盐酸盐，暗绿色固体(170mg)。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值513。C27H27F3N4OS计算值512。
实施例71：(RS)-1-{2-[5，6-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-哌啶-1-基}-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
将(RS)-1-[2-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮，E35(300mg，0.64mmol)缓慢加入冰冷却的DMF中的氢化钠(51mg，1.3mmol，60％分散于矿物油)的(10ml)浆液中。搅拌0.5小时后，加入1-溴-2-甲氧基-乙烷(139mg，1.0mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(0.3ml)和碘化钾(5mg)。该混合物在室温搅拌0.5小时，然后在100℃搅拌16小时。从冷却的反应混合物中真空除去挥发物。该残余物分配于乙酸乙酯和水中。水相用乙酸乙酯(2X)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)和真空除去溶剂。该残余物用乙酸乙酯研制得到标题化合物，一种固体(306mg，65％)。
质谱(电喷雾LC/MS)实测值529(MH+)。C27H27F3N4O2S计算值528。
将该产物溶于甲醇并用1M HCl的二乙醚溶液(过量)处理。真空除去挥发物并将残余物与甲醇-乙酸乙酯研制得到标题化合物的盐酸盐，白色固体(66mg)。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值529(MH+)。C27H27F3N4O2S计算值528。
实施例72：(RS)-1-{2-[1-(2-二甲基氨基-乙基)-5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-哌啶-1-基}-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
标题化合物是从(RS)-1-[2-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮，E35(300mg)和(2-氯-乙基)-二甲基-胺按照实施例71所述的相似方法制得，一种白色固体(88mg，26％)。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值542(MH+)。C28H30F3N5OS计算值541。
标题化合物的盐酸盐制备如E71中所述。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值542(MH+)。C28H30F3N5OS计算值541。
实施例73：(RS)-1-{2-[5，6-二氟-1-(2-羟基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-哌啶-1-基}-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮(RS)-1-[2-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮，E35(250mg，0.53mmol)缓慢加入冰冷却的DMF(10ml)中氢化钠(43mg，1.1mmol，60％矿物油分散体)的浆液。再搅拌0.5小时后，加入2-溴乙醇(0.045ml，0.64mmol)。该混合物在110加热48小时，但只有少量产物形成(MS)。将碳酸钾(1.00g)、N，N-二异丙基乙基胺(1.0ml)和另外部分的2-溴乙醇(0.5ml)加入并持续加热16小时。从冷却的反应混合物中真空除去挥发物。残余物分配于乙酸乙酯和水中。有机相干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂。色谱分离(硅胶，0-5％甲醇-乙酸乙酯)得到标题化合物，白色固体(78mg，29％)。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值515(MH+)。C26H25F3N4O2S计算值514。
实施例74和实施例75：(RS)-1-[2-(6，7-二氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮和(RS)-1-[2-(4，5-二氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
将(RS)-1-[2-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮，E36(400mg，0.85mmol)缓慢加入冰冷却的DMF(10ml)中氢化钠(68mg，1.7mmol，60％矿物油分散体)的浆液中。再搅拌0.5小时后，加入碘甲烷(266mg，0.87mmol)。混合物在室温搅拌72小时，然后分配于水和乙酸乙酯中。将有机相用水、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)和真空除去溶剂。用HPLC(Supercosil ABZ+，5-95％含有0.1％三氟乙酸的乙腈-含有0.1％三氟乙酸的水)得到标题化合物(基于nOe试验的结构排列)：
1-[2-(6，7-二氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮(76mg)
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值485(MH+)。C25H23F3N4OS计算值484。
1H NMRδ：0.75-1.85(6H，bm)，2.42和2.72(3H，s)，0.85-3.15(2H，bm)，3.30(1H，m)，3.42(0.7H，m)，3.70和4.15(3H，s)，4.25(0.3H，m)，4.75(0.3H，m)，5.10(0.7H，m)，7.00(3H，m)，7.35(3H，m)。
1-[2-(4，5-二氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮(106mg)
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值485(MH+)。C25H23F3N4OS计算值484。
1H NMRδ：0.75-1.90(6H，bm)，2.25和2.70(3H，s)，2.9-3.2(2H，bm)，3.15-3.45(1.7H，bm)，3.56和3.94(3H，s)，4.25(0.3H，m)，4.76(0.3H，m)，5.09(0.7H，m)，6.98(3H，m)，7.08(1H，m)，7.36(2H，m)。
实施例76：(RS)-2-(1-{1-[5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酰基}-哌啶-2-基甲基)-苯并呋喃-3-羧酸酰胺
向(RS)-2-(1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-哌啶-2-基-甲基)-苯并呋喃-3-腈，D42(480mg，1.4mmol)的甲醇(15ml)和水(3ml)溶液中加入碳酸钾(700mg，4.9mmol)并且将该混合物回流加热1.25小时。真空除去溶剂并将残余物分配于二氯甲烷和水中，碱化到pH14。水相用二氯甲烷(3X)反萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂得到固体(0.34g，99％)。向该部分物质(67mg，0.28mmol)的二氯甲烷溶液中加入5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸(73mg，0.30mmol)，EDC.HCl(60mg，0.30mml)和1-羟基苯并三唑(10mg)。在室温16小时后，该反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤并将有机相直接上到预装硅胶柱上。用乙酸乙酯-甲醇混合物洗脱得到标题化合物，一种无定形固体(8mg，6％)。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值478(MH+)。C26H24FN3O3S计算值477。
实施例77：(RS)-2-(1-{1-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲酰基}-哌啶-2-基甲基)-苯并呋喃-3-羧酸酰胺
标题化合物(7mg，5％)是从(RS)-2-(1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-哌啶-2-基-甲基)-苯并呋喃-3-腈，D42和4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑羧酸(61mg，0.3mmol)如E76所述制得。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值461(MH+)。C26H25FN4O3计算值460。
实施例78：(RS)-1-[3-(4，5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-吗啉-4-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
标题化合物(93mg，36％)是从(4-{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酰基}-吗啉-3-基)-醋酸，D45按照实施例27的方法制得。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值473(MH+)。C23H19F3N4O2S计算值472。
实施例79：(RS)-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-1-(2-呋喃并[3，2-b]-吡啶-2-基甲基-哌啶-1-基)甲酮
标题化合物是使用实施例4的方法从5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸(120mg，0.5mmol)和(RS)-2-哌啶-2-基甲基-呋喃并[3，2-b]吡啶，D47(108mg，0.5mmol)制备，无色固体(95mg，43％)。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值436(MH+)。C24H22FN3O2S计算值435。
实施例80：(RS)-1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-(2-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基-哌啶-1-基)甲酮
标题化合物是使用实施例4的方法从4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(110mg，0.5mmol)和(RS)-2-哌啶-2-基甲基-呋喃并[3，2-b]吡啶，D47(108mg，0.5mmol)制成，无色固体(130mg，62％)。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值419(MH+)。C24H23FN4O2计算值418。
实施例81：(RS)-1-[2-(3-溴-苯并呋喃-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
在0.5小时内向氩气中冷却到-12的(RS)-2-(2-苯并呋喃基甲基)-1-((5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-基)-羰基)-哌啶，E1(0.90g，2mmol)的干二乙醚(10ml)和二氯甲烷(20ml)的溶液中滴加溴(0.36g，2mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。在1.5小时内将所得到的溶液加温到室温，然后再搅拌18小时。将反应混合物蒸发，然后再从从二氯甲烷(3X)中蒸发。将所得到的无定形固体色谱分离(硅胶，用乙酸乙酯-己烷混合液)得到标题化合物，无定形固体(0.27g，25％)。
质谱(电喷雾LC/MS)实测值513(MH+)。C25H22 79BrFN2O2S计算值512。
实施例82：(RS)-2-(1-{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酰基}-哌啶-2-基甲基)-苯并呋喃-3-腈
向(RS)-1-[2-(3-溴-苯并呋喃-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮，E81(270mg，0.53mmol)的N-甲基-吡咯烷酮(8ml)的溶液中加入氰化铜(I)(96mg，1.06mmol)并将混合物在氩气中搅拌回流6小时。将该反应混合物冷却、倒入水(80ml)和乙酸乙酯(50ml)中，然后通过硅藻土过滤。将滤液分离并用乙酸乙酯(2X)萃取水相。合并的有机物用水(4×50ml)洗，干燥和真空除去溶剂。色谱分离(硅胶)得到标题化合物，白色无定形固体(94mg，39％)。
质谱(电喷雾LC/MS)实测值460(MH+)。C26H22FN3O2S计算值459。
实施例83：(RS)-1-[2-(5-氟苯并呋喃-2-基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]-1-[5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基]甲酮.盐酸盐
标题化合物是从(RS)-3-(5-氟苯并呋喃-2-基甲基)-1-甲基哌嗪，D51使用实施例1的方法制得。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值468(MH+)。C25H23F2O2S计算值467。
实施例84：(RS)-1-(2-苯并呋喃-2-基甲基-4-甲基-哌嗪-1-基)-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基)]-甲酮
标题化合物(0.53g，32％)是从(RS)-3-苯并呋喃-2-基甲基-1-甲基-哌嗪，D56(0.89g，3.8mmol)使用实施例1的方法得到的。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值450(MH+)。C25H24FN3O2S计算值449。
实施例85：(RS)-1-(2-苯并呋喃-2-基甲基-哌嗪-1-基)-1-[5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮.盐酸盐
在氩气中0下向(RS)-1-(2-苯并呋喃-2-基甲基-4-甲基-哌嗪-1-基)-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基)]-甲酮，E84(0.45g，1mmol)的1，2-二氯乙烷(10ml)溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺(0.52ml，3mmol)，接着在1-2分钟内滴加氯甲酸1-氯乙基酯(0.77ml，6mmol)。5分钟后，将该反应混合物在0.5小时内加温到室温，然后在65℃加热4.5小时。再加入N，N-二异丙基乙基胺(0.52ml，3mmol)并持续加热2小时。将该反应混合物冷却并蒸发，残余物在甲醇(25ml)中回流2.5小时。将冷却的反应混合物蒸发并分配于二氯甲烷(50ml)和饱和的碳酸氢钠水溶液(25ml)中，水相用二氯甲烷(2×25ml)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)、蒸发并将残余物在硅胶上色谱分离，用甲醇乙酸乙酯混合液洗脱得到标题化合物游离碱(0.23g，52％)。将样品溶于甲醇/二氯甲烷并用过量的1M HCl的二乙醚处理转化成盐酸盐。真空除去溶剂得到标题化合物，无定形固体。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值458(MNa+)。C24H22FN3O2S计算值435。
实施例86：1-{(RS)-2-[(RS)-1-(5-氟-苯并呋喃-2-基)-1-羟基-甲基]-4-甲基-哌嗪-1-基}-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
标题化合物(0.043g，59％)是从(RS)-1-(5-氟-苯并呋喃-2-基)-1-((RS)-4-甲基-哌嗪-2-基)-甲醇，D57和5-(4-(氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基氯化物(0.043g，0.16mmol)使用实施例1的方法得到的。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值506(MNa+)。C25H23F2N3O3S计算值483。
实施例87：1-{(RS)-2-[(RS)-1-(5-氟-苯并呋喃-2-基)-1-羟基-甲基]-4-甲基-哌嗪-1-基}-1-(2-三氟甲氧基-苯基)-甲酮
标题化合物(0.034g，50％)是从(RS)-1-(5-氟-苯并呋喃-2-基)-1-((RS)-4-甲基-哌嗪-2-基)-甲醇，D57和2-(三氟甲氧基)苯甲基氯化物使用实施例1的方法得到的。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值453(MH+)。C22H20F4N2O4计算值452。
实施例88：(RS)-1-[2-(1-{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酰基}-哌啶-2-基甲基)-苯并呋喃-3-基]-乙酮
标题化合物(120mg，41％)是从(RS)-1-[2-(3-溴-苯并呋喃-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮，E81(320mg，0.62mmol)使用实施例68的方法得到的。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值477(MH+)。C27H25FN2O3S计算值476。
实施例89a和实施例89b：(R)-1-[2-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮和(S)-1-[2-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
在Chiralpak AD柱上(250mm×19mm i.d.；10微米粒径)将(RS)-1-[2-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮E35(380mg)分离得到标题化合物(立体化学没有确定)，流动相：正己烷、HiPerSiolv：乙醇，99.7％v/v-100％v/v，Analar：三乙胺，Analar(90∶10∶0.25v/v/v)：预混的：恒溶剂组成方法；以2.5ml注射，外消旋物的乙醇溶液浓度20mg/ml，99.7％v/v-100％v/v，Analar。
快速洗脱的对映异构体(132mg，＞99.8％e.e.)：
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值471(MH+)。C24H21F3N4OS计算值470。
缓慢洗脱的对映异构体(173mg，＞99.8％e.e.)：
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值471(MH+)。C24H21F3N4OS计算值470。
表5
实施例113-118的化合物是从适当的羧酸和(RS)-4-氟-2-哌啶-2-基甲基-1H-苯并咪唑，D58使用与在实施例2或实施例4中所述的相似方法制得的。
Figure A0281287800742
Figure A0281287800751
实施例119：(RS)-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-1-{2-[4-(1-羟基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-哌啶-1-基}-甲酮
在2分钟内将氢溴酸钠(145mg)分批加入冷却的(0-10℃)(RS)-1-[2-(4-乙酰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-基]甲酮，E68(365mg)的甲醇(10ml)溶液中。在室温搅拌2.5小时后，加水(100ml)并将混合物用二氯甲烷(2X)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)、蒸发并将残余物色谱分离(硅胶，0-100％乙酸乙酯-己烷，然后2-10％甲醇-乙酸乙酯)得到标题化合物，一种固体(320mg)。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值479(MH+)。C26H27FN4O2S计算值478。
实施例120：(RS)-1-(2-苯并呋喃-2-基甲基-哌啶-1-基)-1-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
标题化合物(100mg)是从(RS)-2-(2-苯并呋喃基甲基)哌啶，D3(64mg)和5-(4-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸(76mg)按照实施例2所述的相似方法制得。
质谱(API LC/MS)：实测值451(MH+)。C25H23 35ClN2O2S计算值450。
实施例121：(RS)-1-[2-(3-氯-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
将氯(28mg)的二氯甲烷(3ml)溶液加入到冷却的(-12℃)(RS)-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-1-(2-呋喃并[3，2-b]-吡啶-2-基甲基-哌啶-1-基)甲酮，E79(170mg)的二氯甲烷(4ml)溶液中。在-12℃搅拌0.5小时后，将反应混合物在室温搅拌16小时，然后该溶液用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂。色谱分离(硅胶，0-100％乙酸乙酯-己烷，然后0-10％甲醇-乙酸乙酯)得到标题化合物(24mg)。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值470(MH+)。C24H21 35ClFN3O2S计算值469。
实施例122：(RS)-1-[2-(5，6-二氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-羟基甲基-噻唑-4-基]-甲酮
标题化合物(15mg)是从5-(4-氟-苯基)-2-羟基甲基-噻唑-4-羧酸(84mg)和(RS)-5，6-二氟-1-甲基-2-哌啶-2-基甲基-1H-苯并咪唑，D61(86mg)按照实施例4所述的相似方法制得。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值501(MH+)。C25H23F3N4O2S计算值500。
实施例123：(RS)-1-[2-(5-氯-苯并呋喃-2-基甲基)-4-甲基-哌嗪-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
标题化合物(135mg)是从5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-碳酰氯(211mg)和3-(5-氯-苯并呋喃-2-基甲基)-1-甲基-哌嗪，D63(200mg)按照实施例1所述的相似方法制得。
质谱(API+LC/MS)：实测值484(MH+)。C25H23 35ClFN3O2S计算值483。
实施例124：(RS)-1-[2-(5-氯-苯并呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
标题化合物是从1-[2-(5-氯-苯并呋喃-2-基甲基)-4-甲基-哌嗪-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮，E123(95mg)按照实施例85所述的相似方法制得。用HPLC(Supercosil ABZ+，5-95％含有0.1％三氟乙酸的乙腈-含有0.1％三氟乙酸的水)提纯得到标题化合物(5mg)的TFA盐。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值470(MH+)。C24H21 35ClFN3O2S计算值469。
实施例125：(RS)-1-[2-(5，7-二氯-苯并呋喃-2-基甲基)-4-甲基-哌嗪-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
标题化合物(80mg)是从5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-碳酰氯(498mg)和(RS)-3-(5，7-二氯-苯并呋喃-2-基甲基)-1-甲基-哌嗪，D65(530mg)按照实施例1的方法制得。
质谱(API+LC/MS)：实测值518(MH+)。C25H22 35Cl2FN3O2S计算值517。
实施例126：(RS)-1-[2-(5，7-二氯-苯并呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
标题化合物是从(RS)-1-[2-(5，7-二氯-苯并呋喃-2-基甲基)-4-甲基-哌嗪-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮E125(72mg)按照实施例85中所述的方法制得。用HPLC(Supercosil ABZ+，5-95％含0.1％三氟乙酸的乙腈-含0.1％三氟乙酸的水)提纯得到标题化合物(6mg)的TFA盐。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值504(MH+)。C24H20 35Cl2FN3O2S计算值503。
实施例127：(RS)-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-1-[2-(1H-吲哚-2-基甲基)-哌啶-1-基]-甲酮
(RS)-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-1-{2-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-2-基甲基]-哌啶-1-基}-甲酮(130mg)是从(RS)-2-哌啶-2-基甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚，D68(520mg)和5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-碳酰氯(512mg)按照与实施例1的相似方法制得。将搅拌中的上述酰胺(125mg)的干THF(5ml)溶液用氟化四丁基铵(2.2mmol)的THF(5ml)溶液处理。一旦tlc显示该反应已经完成，马上将反应混合物倒入水中并将产物用乙酸乙酯萃取。合并的有机物用盐水洗、干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂。色谱分离(硅胶，0-100％戊烷-乙酸乙酯，接着用制备的tlc，40％乙酸乙酯-戊烷)得到标题化合物，一种白色固体(2.5mg)。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值434(MH+)。C25H24FN3OS计算值433。
实施例128：(RS)-5-[1-(2-苯并呋喃-2-基甲基-哌啶-1-基)-甲酰基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
标题化合物(65mg)是从(RS)-2-(2-苯并呋喃基甲基)哌啶，D3(65mg)和3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-羧酸(39mg)按照实施例2的相似方法制得。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值391(MH+)。C23H22N2O4计算值390。
实施例129：(RS)-1-[2-(5-溴-苯并呋喃-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
标题化合物(490mg)是从5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-碳酰氯(488mg)和(RS)-2-(5-溴-苯并呋喃-2-基甲基)-哌啶，D70(530mg)按照与实施例1所述的相似方法制得。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值513(MH+)。C25H22 79BrFN2O2S计算值512。
实施例130：(RS)-1-[2-(5-氰基-苯并呋喃-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
标题化合物(19mg)是从(RS)-1-[2-(5-溴-苯并呋喃-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮，E129(420mg)和氰化铜(I)按照与实施例67所述的相似方法制得。
质谱(API+LC/MS)：实测值460(MH+)。C26H22FN3O2S计算值459。
实施例131：(RS)-1-[2-(4-溴-苯并呋喃-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
标题化合物(0.45g)是从5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-碳酰氯(0.89g)和2-(4-溴-苯并呋喃-2-基甲基)-哌啶，D72(0.88g)按照与实施例1所述的相似方法制得。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值513(MH+)。C25H22 79BrFN2O2S计算值512。
实施例132：(RS)-1-[2-(4-氰基-苯并呋喃-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
标题化合物(80mg)是从(RS)-1-[2-(4-溴-苯并呋喃-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮，E131(400mg)和氰化铜(I)按照与实施例67所述的相似方法制得。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值460(MH+)。C26H22FN3O2S计算值459。
实施例133：(RS)-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-1-[2-(3-甲基-苯并呋喃-2-基甲基)-哌啶-1-基]-甲酮
标题化合物(18mg)是从(RS)-2-(3-甲基-苯并呋喃-2-基甲基)-哌啶，D74(92mg)和5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸(190mg)按照与实施例4所述的相似方法制得。
质谱(API LC/MS)：实测值449(MH+)。C26H25FN2O2S计算值448。
实施例134：(RS)-1-[2-(4-氟-苯并呋喃-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
标题化合物(60mg)是从(RS)-2-(4-氟-苯并呋喃-2-基甲基)-哌啶，D76(157mg)和5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸(160mg)按照与实施例4所述的相似方法制得。
质谱(API LC/MS)：实测值453(MH+)。C25H22F2N2O2S计算值452。
实施例135：(RS)-1-[2-(4-氟-苯并呋喃-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲酮
标题化合物(45mg)是从(RS)-2-(4-氟-苯并呋喃-2-基甲基)-哌啶，D76(157mg)和4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(160mg)按照与实施例4所述的相似方法制得。
质谱(API LC/MS)：实测值436(MH+)。C25H23F2N3O2计算值435。
实施例136：(RS)-1-[2-(4，6-二氯-苯并呋喃-2-基甲基)-4-甲基-哌嗪-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
标题化合物(107mg)是从5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-碳酰氯(241mg)和3-(4，6-二氯-苯并呋喃-2-基甲基)-1-甲基-哌嗪，D78(263mg)按照与实施例1所述的相似方法制得。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值518(MH+)。C25H22 35Cl2FN3O2S计算值517。
实施例137(RS)-1-[2-(4，6-二氯-苯并呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
标题化合物是从(RS)-1-[2-(4，6-二氯-苯并呋喃-2-基甲基)-4-甲基-哌嗪-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮，E136(87mg)按照与实施例85所述的相似方法制得。用HPLC(Supercosil ABZ+，5-95％含0.1％三氟乙酸的乙腈-含0.1％三氟乙酸的水)提纯得到标题化合物(mg)的TFA盐。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值504(MH+)。C24H20 35Cl2FN3O2S计算值503。
实施例138：(RS)-1-(2-苯并呋喃-2-基甲基-吡咯烷-1-基)-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
标题化合物(45mg)是从(RS)-2-苯并呋喃-2-基甲基-吡咯烷D81(114mg)和5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸(147mg)按照与实施例4所述的相似方法制得。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值421(MH+)。C24H21FN2O2S计算值420。
实施例139：(RS)-1-(2-苯并呋喃-2-基甲基-吡咯烷-1-基)-1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲酮
标题化合物(29mg)是从(RS)-2-苯并呋喃-2-基甲基-吡咯烷D81(114mg)和4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(137mg)按照与实施例4所述的相似方法制得。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值404(MH+)。C24H22FN3O2计算值403。
实施例140：(RS)-1-(2-苯并[b]噻吩-2-基甲基-哌啶-1-基)-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
标题化合物(40mg)是从2-苯并[b]噻吩-2-基甲基-哌啶D83(133mg)和5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸(136mg)按照与实施例4所述的相似方法制得。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值451(MH+)。C25H23FN2OS2计算值450。
实施例141：(RS)-1-(2-苯并[b]噻吩-2-基甲基-哌啶-1-基)-1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲酮
标题化合物(6mg)是从2-苯并[b]噻吩-2-基甲基-哌啶D83(133mg)和4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(140mg)按照与实施例4所述的相似方法制得。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值434(MH+)。C25H24FN3OS计算值433。
实施例142：(RS)-1-(2-苯并[b]噻吩-2-基甲基-哌啶-1-基)-1-喹啉-8-基-甲酮
标题化合物(4mg)是从2-苯并[b]噻吩-2-基甲基-哌啶D83(133mg)和8-喹啉羧酸(109mg)按照与实施例4所述的相似方法制得。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值387(MH+)。C24H22N2OS计算值386。
实施例143：(RS)-1-(2-苯并呋喃-2-基甲基-哌啶-1-基)-1-(2-甲基-5-苯基-噻唑-4-基)-甲酮
标题化合物(90mg)是从(RS)-2-(2-苯并呋喃基甲基)哌啶，D3(100mg)和5-苯基-2-甲基-噻唑-4-碳酰氯(122mg)按照与实施例1所述的相似方法制得。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值417(MH+)。C25H24N2O2S计算值416。
实施例144：1-[(S)-2-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-吡咯烷-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-羟基甲基-噻唑-4-基]-甲酮
标题化合物(65mg)是从5，6-二氟-2-(S)-1-吡咯烷-2-基甲基-1H-苯并咪唑，D27(153mg)和5-(4-氟-苯基)-2-羟基甲基-噻唑-4-羧酸(205mg)按照与实施例4所述的相似方法制得。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值473(MH+)。C23H19F3N4O2S计算值472。
实施例145：(RS)-1-(2-苯并呋喃-2-基甲基-哌啶-1-基)-1-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-甲酮
标题化合物(33mg)是从(RS)-2-(2-苯并呋喃基甲基)哌啶，D3(108mg)和2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酸(102mg)按照与实施例2所述的相似方法制得。
质谱(电喷雾LC/MS)：实测值402(MH+)。C24H23N3O3计算值401。
实施例146a和实施例146b：(R)-1-[2-(4，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮和(S)-1-[2-(4，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮(实施例32的对映异构体)
将(RS)-1-[2-(4，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮，E32得到标题化合物(立体化学没有确定)，使用下列方法分离的：
分析分离：将10uL稀释的样品(化合物的甲醇溶液)在4.6×250mm，10微米，分析ChiralCel OD柱上进行分离。使用Berger分析SFC(Super CriticalFluid)仪器，系统参数如下：流动相＝90％CO2∶10％有机改良剂，有机改良剂＝90％甲醇∶10％氯仿v/v，3000psi，2mL/min，40Cλ＝254nm
对映异构体是在6.4分钟和8.1分钟洗脱的。
制备分离：增大比例是在Prochrom Super C.20仪器上进行的。该仪器的参数如下：40C，21 MPa，40g/分钟CO2+4.5ml/分钟有机改良剂(如上)，λ＝300nm，手性Cel OD 20×250mm，10微米柱，每个循环加入外消旋物。样品浓度＝875mg/13ml溶剂(样品溶剂＝5ml氯仿和8mL甲醇)。循环时间(运转时间)＝17分钟。该对映异构体是在10.2和13.6分钟洗脱的。洗脱时间是在最大峰值时测定的。
应当理解本发明覆盖了本发明上述所有具体的和优选组的组合。
阿立新-1受体拮抗药活性的测定
通式(I)的化合物的阿立新-1受体拮抗活性按照下列实验方法测定
实验方法
表达人阿立新-1受体的CHO-DG44细胞在含有2mM L-谷氨酰胺、购自GIBCO BRL的0.4mg/mL G418硫酸酯和购自Gibco BRL的10％热灭活的胎牛血清的细胞培养基(含有Earl盐的MEM培养基)中生长。将该细胞以20,000个细胞/100μl/孔接种于购自Costar的96-孔黑色透明底的无菌平皿中，该平皿预先用10μg/孔的购自SIGM的多-L-赖氨酸包覆。接种后的平皿在37 5％CO2中温育过夜。
促效药制成在水∶DMSO(1∶1)中的1mM成品。EC50值(产生50％最大反应所需的浓度)使用在含有丙磺舒的台罗德氏缓冲剂(含有145mM NaCl的10mM HEPES、10mM葡萄糖、2.5mM KCl、1.5mM CaCl2、1.2mM MgCl2和2.5mM丙磺舒；pH7.4)中的11x半log单位稀释液(Biomek 2000，Beckman)进行评估。拮抗药制成在DMSO(100％)中的10mM贮备液。拮抗药的IC50值(抑制50％的拮抗反应所需的化合物浓度)可在抵抗3.0nM人阿立新-A中使用在含10％DMSO和丙磺舒的台罗德氏缓冲剂中的11x半log单位稀释液测定。
在测定日，将50μl的含有丙磺舒(Sigma)和Fluo3AM(德克萨斯荧光实验室)的细胞培养基加入(Quadra，Tomtec)到每个孔中分别得到最终浓度2.5mM和4μM。将该96-孔平皿在37 5％CO2中温育60分钟。然后将含染料的荷载溶液抽吸出来并将细胞用4×150μl含丙磺舒和0.1％的明胶的台罗德氏缓冲溶液(Denley Cell Wash)洗涤。剩余在各孔中的缓冲剂体积是125μl。加入拮抗药或缓冲液(25μl)(Quadra)并轻微振动细胞平皿并在37 5％的CO2中温育30分钟。然后将该细胞平皿转移到萤光成象的平面计数器(FLIPR，分子装置)的仪器。在药物加入前，拍摄细胞平皿的单一图像(信号试验)来评价染料的装载一致性。该操作记录使用了每1秒间隔拍摄60幅图像接着每5秒间隔拍摄24幅图像。20秒(连续读数期间)加入促效药(使用FLIPR)。从各孔中在整个测定期间内测定荧光峰值并且从该数值中减去读数1-19的平均值。将荧光峰值的增加对映于化合物浓度作图，并且适合于使用四个参数逻辑拟合法将曲线迭代拟合(按照Bowen和Jerman所述，TiPS，1995，16，413-417)产生浓度作用数值。拮抗药Kb数值可以使用如下公式计算得到：
Kb＝IC50/(1+([3/EC50])
其中EC50是在该测定法中所确定的人阿立新-A的效力(用nM表示)而IC50用摩尔表示。
按照该方法所试验的实施例化合物在人克隆的阿立新-1受体时具有Kb值＞7.0到9.4。
通式(I)的化合物的阿立新-2受体拮抗活性按照下列试验方法测定。
试验方法
表达人阿立新-2受体的CHO-DG44细胞在含有2mM L-谷氨酰胺、购自GIBCO BRL的0.4mg/mL G418硫酸酯和购自Gibco BRL的10％热灭活的胎牛血清的细胞培养基(含有Earl盐的MEM培养基)中生长。将该细胞以20,000个细胞/100μl/孔接种于购自Costar的96-孔黑色透明底的无菌平皿中，该平皿预先用10μg/孔的购自SIGM的多-L-赖氨酸包覆。接种后的平皿在37 5％CO2中温育过夜。
促效药制成在水∶DMSO(1∶1)中的1mM成品。EC50值(产生50％最大反应所需的浓度)使用在含有丙磺舒的台罗德氏缓冲溶液(含有145mM NaCl的10mM HEPES、10mM葡萄糖、2.5mM KCl、1.5mM CaCl2、1.2mM MgCl2和2.5mM丙磺舒；pH7.4)中的11x半log单位稀释液(Biomek 2000，Beckman)进行评估。拮抗药制成在DMSO(100％)中的10mM贮备液。拮抗药的IC50值(抑制50％的拮抗反应所需的化合物浓度)可在抵抗3.0nM人阿立新-A中使用在含10％DMSO和丙磺舒的台罗德氏缓冲剂中的11x半log单位稀释液测定。
在测定日，将50μl的含有丙磺舒(Sigma)和Fluo3AM(德克萨斯荧光实验室)的细胞培养基加入(Quadra，Tomtec)到每个孔中分别得到最终浓度2.5mM和4μM。将该96-孔平皿在37 5％CO2中温育60分钟。然后将含染料的载荷溶液抽吸出来并将细胞用4×150μl含丙磺舒和0.1％的明胶的台罗德氏缓冲溶液(Denley Cell Wash)洗涤。剩余在各孔中的缓冲剂体积是125μl。加入拮抗药或缓冲液(25μl)(Quadra)并轻微振动细胞平皿并在37 5％的CO2中温育30分钟。然后将该细胞平皿转移到萤光成象的平面计数器(FLIPR，分子装置)的仪器。在药物加入前，拍摄细胞平皿的单一图像(信号试验)来评价染料的装载一致性。该操作记录使用了每1秒间隔拍摄60幅图像接着每5秒间隔拍摄24幅图像。20秒(连续读数期间)加入促效药(使用FLIPR)。从各孔中在整个测定期间内测定荧光峰值并且从该数值中减去读数1-19的平均值。将荧光峰值的增加对映于化合物浓度作图，并且适合于使用四个参数逻辑拟合法将曲线迭代拟合(按照Bowen和Jerman所述，TiPS，1995，16，413-417)产生浓度作用数值。拮抗药Kb数值可以使用如下公式计算得到：
Kb＝IC50/(1+([3/EC50])
其中EC50是在该测定法中所确定的人阿立新-A的效力(用nM表示)而IC50用摩尔表示。
按照该方法所试验的实施例化合物在人克隆的阿立新-2受体时具有pKb值在6.5到8.4的范围。
由说明书和权利要求书构成的申请可以用作任何后续申请的优先权基础。这种后续申请的权利要求书可以涉及本说明书所述的任何特征或特征组合。它们可以是产品、组合物、方法或用途权利要求并且可以包括在权利要求书中，通过实施例说明而不受其限制。

Claims (11)

1.通式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
X表示键、氧、NR3或(CH2)n基团，其中n表示1、2或3；
Y表示CH2、CO、CH(OH)或CH2CH(OH)；
Het是任选取代的含有至多4个选自N、O和S杂原子的双环杂芳基；
Ar2表示任选取代的苯基或者含有至多3个选自N，O和S杂原子的5-或6-节杂环基，其中苯基或杂环基被R1和其他任选的取代基取代；或者Ar2表示任选取代的双环芳基或含有至多3个选自N，O和S杂原子的双环杂芳基；
R1表示氢、任选取代(C1-4)烷氧基、卤原子、氰基、任选取代(C1-6)烷基、任选取代的苯基或者任选取代的含有至多4个选自N、O和S中的杂原子的5-或6-节杂环基；
R3表示氢或任选取代的(C1-4)烷基，但是Het是其中R3表示氢或(C1-4)烷基的吲哚基除外；
条件是当X是NH，Y是CH2，并且Het是吲哚基时，Ar2不是3，5-双(三氟甲基)苯基；或者该化合物不是(2R)-1-(3，5-二氯苯甲酰基)-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪；(2R)-2-[1H-吲哚-3-基]甲基]-1-[3-甲氧基-5-三氟甲基]苯甲酰基]哌嗪；1-苯甲酰基-2-[1H-吲哚-3-基]甲基]哌嗪。
2.按照权利要求1的化合物，其中X是CH2。
3.按照权利要求1或2的化合物，其中Ar2表示任选取代的苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基、哒嗪基、噻吩基、萘基、三唑基、异噁唑基、喹啉基或异喹啉基。
4.按照权利要求1到3中的任意一项的化合物，其中R1表示任选取代的苯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基或噁二唑基。
5.按照权利要求1到4中的任意一项的化合物，其中Ar2可以被(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基、RaRbN、(C1-4)烷氧基、RaRbN(CH2)n、(C1-4)酰基和(C1-4)烷基酰氨基任选取代。
6.按照权利要求1到5中的任意一项的化合物，其中Het是苯并咪唑基、苯并呋喃基或苯并噁唑基。
7.按照权利要求1到6中的任意一项的化合物，其中Y表示CH2。
8.实施例1到7中任意一项所定义的通式(I)的化合物或其任意一项的药学上可接受的盐。
9.一种药物组合物，含有权利要求1到8中的任意一项定义的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
10.一种治疗或预防需要人阿立新受体拮抗药的疾病或病症的方法，包括向需要该治疗的患者给药有效量的权利要求1到8中的任意一项定义的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
11.一种治疗或预防需要人阿立新受体拮抗药的疾病或病症的方法，包括向需要该疗法的患者给药有效量的选自(2R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪、(2R)-1-(3，5-二氯苯甲酰基)-2-[(1H-吲哚-3-基)甲基]哌嗪、(2R)-2-[1H-吲哚-3-基]甲基]-1-[3-甲氧基-5-三氟甲基]苯甲酰基]哌嗪或1-苯甲酰基-2-[1H-吲哚-3-基]甲基]哌嗪中的化合物。
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