CN1633433A - N－芳酰基环胺 - Google Patents

N－芳酰基环胺 Download PDF

Info

Publication number
CN1633433A
CN1633433A CNA02811986XA CN02811986A CN1633433A CN 1633433 A CN1633433 A CN 1633433A CN A02811986X A CNA02811986X A CN A02811986XA CN 02811986 A CN02811986 A CN 02811986A CN 1633433 A CN1633433 A CN 1633433A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
amino
phenyl
piperidines
ketone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA02811986XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN100448874C (zh
Inventor
克莱夫·L·布兰奇
史蒂文·库尔顿
阿曼达·约翰斯
克里斯托弗·N·约翰森
罗德里克·A·波特
杰弗里·斯坦普
凯文·休利斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SMIHKLINE BEECHAM PLC
SmithKline Beecham Ltd
Original Assignee
SMIHKLINE BEECHAM PLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0111184A external-priority patent/GB0111184D0/en
Priority claimed from GBGB0111189.7A external-priority patent/GB0111189D0/en
Priority claimed from GB0121303A external-priority patent/GB0121303D0/en
Priority claimed from GB0130331A external-priority patent/GB0130331D0/en
Priority claimed from GB0130392A external-priority patent/GB0130392D0/en
Application filed by SMIHKLINE BEECHAM PLC filed Critical SMIHKLINE BEECHAM PLC
Publication of CN1633433A publication Critical patent/CN1633433A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100448874C publication Critical patent/CN100448874C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明涉及N－芳酰基环胺衍生物或其药学上可接受的盐及其作为阿立新素拮抗剂的用途，其中Y为化学键，氧或基团(CH2) n，式中n为1，2或3；m为1，2或3；p为0或1；X为NR，式中R为H或(C1－4)烷基；Ar1为芳基，或者为单环或双环的杂芳基，包含多达3个选自N，O和S的杂原子；其中的任何基团均可任选地被取代；Ar2为苯基或者5－或6－员的杂环基，包含多达3个选自N，O和S的杂原子，其中该苯基或杂环基被R1及任选的其它取代基所取代；或者Ar2为任选取代的双环芳基或双环杂芳基，包含多达3个选自N，O和S的杂原子；R1为氢，任选取代的(C1－4)烷氧基，卤素，氰基，任选取代的(C1－6)烷基，任选取代的苯基，任选取代的5－或6－员杂环基，包含多达4个选自N，O和S的杂原子；当Ar1为芳基时，p不为1。

Description

N-芳酰基环胺
本发明涉及N-芳酰基环胺衍生物及其药物用途。
医学上，很多重要的生物学过程是由参与信号转导途径的蛋白质介导的，包括G-蛋白和/或第二信使。
编码人类7-横跨膜G-蛋白偶联的神经肽受体的多肽和多核苷酸，阿立新素(orexin)-1(HFGAN72)，已经得到鉴定并且公开于EP-A-875565，EP-A-875566和WO 96/34877中。编码第二人类阿立新素受体，阿立新素-2(HFGANP)的多肽和多核苷酸也已经得到鉴定并公开在EP-A-893498中。
编码阿立新素-1受体的配体的多肽和多核苷酸如阿立新素-A(Lig72A)已经公开于EP-A-849361中。
阿立新素受体发现于哺乳动物宿主中，并且可能决定着许多生物学功能，其涉及的病理包括但不限于抑郁；焦虑；成瘾；强迫症；情感神经症/失调；抑郁神经症/失调；忧虑神经症；情绪不良症；行为失常；心情紊乱；性功能障碍；性心理功能障碍；性别紊乱；性失常；精神分裂症；狂躁抑郁症；delerium；痴呆；严重的智力迟钝和运动功能障碍如亨廷顿氏疾病和Gillesde la Tourett氏综合症；混乱的生物学和生理节律；进食疾病如厌食，阿立新过盛，恶病体质，及肥胖症；糖尿病；阿立新/味觉失常；呕吐/恶心；哮喘；癌症；帕金森氏疾病；Cushing氏综合症/疾病；嗜碱细胞腺瘤；泌乳素瘤；高催乳激素血；垂体功能减退；脑下垂体肿瘤/腺瘤；下丘脑疾病；Froehlich氏综合症；肾上腺素垂体疾病；脑下垂体疾病；脑下垂体肿瘤/腺瘤；垂体生长激素；肾上腺素垂体机能减退；肾上腺素垂体机能亢进；下丘脑性腺机能减退；Kallman氏综合症(嗅觉缺失，嗅觉减退)；功能或心理性的无月经；垂体机能减退；下丘脑甲状腺机能减退；下丘脑-肾上腺机能紊乱；自发的高催乳素血症；生长激素不足的下丘脑疾病；自发的生长激素不足；矮小症；巨人症；肢端肥大症；紊乱的生物学和生理节奏；及与神经系统紊乱，神经痛和多动腿综合征，心脏和肺部疾病有关的睡眠混乱；急性和充血性心脏衰竭；低血压；高血压；尿潴留；骨质疏松症；绞痛；心肌梗死；缺血或出血性中风；蛛网膜下出血；颅脑损伤如与头部创伤有关的蛛网膜下出血；溃疡；过敏症；良性的前列腺肥大；慢性肾衰竭；肾疾病；葡萄糖耐受不良；偏头痛；痛觉过敏；疼痛；对疼痛的增强或夸大的敏感性如痛觉过敏，灼痛和异常性疼痛；急性疼痛；烧伤疼痛；非典型的表面疼痛；神经痛；背痛；综合部位痛综合症I和II；关节痛；运动创伤痛；与传染病有关的疼痛，例如艾滋病，后脊髓灰质炎综合症，及后疱疹神经痛；幻肢痛；分娩痛；癌症痛；后化学疗法痛；后晕厥痛；后动作痛；神经痛；恶心和呕吐；与内脏痛有关的病症，包括过敏性肠综合征，偏头痛和绞痛；膀胱失禁例如冲动失禁；对麻醉药的耐受性或对麻醉药的戒除；睡眠紊乱；睡眠呼吸暂停；睡眠发作；失眠；深眠状态；喷射滞后综合症；及神经变性疾病，其包括疾病分类学本体如抑制解除-痴呆-震颤麻痹-肌萎缩综合症；pallido-ponto黑质退化，癫痫症，及滞塞性(seizure)疾病。
实验表明，在自由进食的大鼠中，该配体阿立新素-A的中枢给药(更详细的说明见下面)在4小时的时间内激发食物的摄入。该增加大约为接收载体的对照大鼠的4倍。这些数据表明，阿立新素-A可以是内原性的阿立新调节剂。因此，其受体拮抗剂可以用于治疗肥胖症和糖尿病，见Cell，1998，92，573-585。
在西方社会中，肥胖症的发病率是显著的。根据WHO的定义，39个研究对象中平均35％的超重且22％为临床上的肥胖。据估算，在美国5.7％的保健费用是由于肥胖症导致的。大约85％的2-型糖尿病患者是肥胖的，且饮食和运动对所有的糖尿病患者都是重要的。在西方国家，确诊的糖尿病的发病率一般为5％，据估计，未确诊的也有相同的数目。两种疾病发病率正在上升证实目前的治疗是不合适的，其或者是无效的或者具有毒性危险，包括对心血管的作用。用磺酰脲或胰岛素治疗糖尿病可能导致低血糖，同时二甲双胍导致GI副作用。没有任何治疗2-型糖尿病的药物表明可以减小该疾病的长期并发症。胰岛素敏化物可用于许多糖尿病患者，然而，它们没有抗肥胖症作用。
大鼠睡眠/EEG研究表明，如果正常睡眠周期开始时给药，则中枢给药阿立新素-A，该阿立新素受体的激动剂，导致与剂量有关的唤醒增加，代价是异相睡眠和慢波睡眠2的大量减少。因此，其受体的拮抗剂可以用于治疗睡眠障碍包括失眠。
本发明提供N-芳酰基环胺衍生物，其为人阿立新素受体，特别是阿立新素-1受体的非肽拮抗剂。具体地，这些化合物具有治疗肥胖症，包括在2-型(非胰岛素依赖型)糖尿病患者中观察到的肥胖症，和/或睡眠障碍的应用前景。另外，这些化合物可用于治疗中风，特别是缺血性或出血性中风，和/或阻断呕吐反应，即用于治疗恶心和呕吐。
国际专利申请WO 99/09024，WO 99/58533，WO 00/47577和WO00/47580公开了苯脲衍生物，WO 00/47576公开了喹啉基肉桂酰胺衍生物，作为阿立新素受体拮抗剂。WO 01/96302公开了N-芳酰基环胺衍生物。
本发明提供下面式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
Y为化学键，氧，或基团(CH2)n，式中n为1，2或3；
m为1，2或3；
p为0或1；
X为NR，式中R为H或(C1-4)烷基；
Ar1为芳基，或者单环或双环杂芳基，包含多达3个选自N，O和S的杂原子；其中的任何基团均可任选地被取代；
Ar2为苯基或者5-或6-员的杂环基，包含多达3个选自N，O和S的杂原子，其中该苯基或杂环基被R1及任选的其它取代基所取代；或者Ar2为任选取代的双环芳基或双环杂芳基，包含多达3个选自N，O和S的杂原子；
R1为氢，任选取代的(C1-4)烷氧基，卤素，氰基，任选取代的(C1-6)烷基，任选取代的苯基，或任选取代的5-或6-员杂环基，包含多达4个选自N，O和S的杂原子；
其中当Y为化学键时，Ar2不能为2-萘基；
当Ar1为芳基时，p不为1。
优选X为NH。
优选m为1。
优选p为0。
p为0时，更优选m为1。
优选R为氢。
可供选择的式(I)的化合物为下面式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A0281198600071
其中：
Y为化学键，氧，或基团(CH2)n，式中n为1，2或3；
Ar1为单环或双环杂芳基，包含多达3个选自N，O和S的杂原子；其中的任何基团均可任选地被取代；
Ar2为苯基或者5-或6-员的杂环基，包含多达3个选自N，O和S的杂原子，其中该苯基或杂环基被R1及任选的其它取代基所取代；或者Ar2为任选取代的双环芳基或双环杂芳基，包含多达3个选自N，O和S的杂原子；
R1为氢，任选取代的(C1-4)烷氧基，卤素，氰基，任选取代的(C1-6)烷基，任选取代的苯基，或任选取代的5-或6-员杂环基，包含多达4个选自N，O和S的杂原子；
其中当Y为化学键时，Ar2不能为2-萘基。
优选Ar2为苯基或者包含多达3个选自N，O和S的杂原子的5-或6-员的杂环基时，基团R1位于与酰胺羰基的连结点相邻的位置。
优选Y为化学键，氧或(CH2)n，式中n为1或2。
更优选Y为化学键，氧或(CH2)n，式中n为1。
作为选择，R1可以为氢，任选取代的(C1-4)烷氧基，卤素，任选取代的(C1-6)烷基，任选取代的苯基或任选取代的5-或6-员杂环基，其包含多达3个选自N，O和S的杂原子。
作为选择，R1可以为任选取代的(C1-4)烷氧基，卤素，任选取代的(C1-6)烷基，任选取代的苯基或任选取代的5-或6-员杂环基，其包含多达3个选自N，O和S的杂原子。
优选R1选自三氟甲氧基，甲氧基，乙氧基，卤素，氰基或任选取代的苯基，吡啶基，吡唑基，嘧啶基，或者噁二唑基。
更优选R1选自三氟甲氧基，甲氧基，乙氧基，卤素，或者任选取代的苯基，吡啶基，吡唑基，嘧啶基，或噁二唑基。
当Ar1为任选取代的芳基时，优选苯基。Ar1可以具有多达5个，优选1，2或3个任选的取代基。
当Ar1为单环或双环的杂芳基时，其实例包括喹喔啉基，喹唑啉基，吡啶并吡嗪基，苯并噁唑基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，1，5-二氮杂萘基，吡啶基，嘧啶基，或噻唑基。另外，Ar1可以选自哒嗪基，吡嗪基，噁唑基，三唑基，咪唑基，吡唑基，喹啉基，苯并呋喃基，吲哚基，苯并噻唑基，噁唑并[4，5-b]吡啶基，吡啶并嘧啶基或异喹啉基。此外，Ar1可以为呋喃基或噻吩基。
优选Ar1为苯并噁唑基，苯并咪唑基，喹喔啉基，喹唑啉基，嘧啶基，吡啶基，1，5-二氮杂萘基。另外，Ar1可以为喹啉基，吡啶并嘧啶基，噻唑基，噁唑基吡啶基，苯并噻唑基，异喹啉基或吡嗪基。
更优选Ar1为苯并噁唑基，苯并咪唑基，喹喔啉基，喹唑啉基，嘧啶基，吡啶基，1，5-二氮杂萘基或噁唑并[4，5-b]吡啶基。
当Ar2为包含多达3个选自N，O和S的杂原子的5-或6-员杂环基时，其可以为呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，噁二唑基，噻二唑基，吡啶基，三唑基，三嗪基，哒嗪基，嘧啶基，异噻唑基，异噁唑基，吡嗪基或吡唑基。
当R1为包含多达4个选自N，O和S的杂原子的5-或6-员的杂环基时，其可以为呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，噁二唑基，噻二唑基，吡啶基，三唑基，三嗪基，哒嗪基，嘧啶基，异噻唑基，异噁唑基，吡嗪基或吡唑基。另外，它可以为四唑基，哌嗪基，哌啶基，吗啉基或硫代吗啉基。
优选当R1为包含多达4个选自N，O和S的杂原子的5-或6-员杂环时，其为呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，噁二唑基，噻二唑基，吡啶基，三唑基，三嗪基，哒嗪基，嘧啶基，异噻唑基，异噁唑基，吡嗪基或吡唑基。
优选R1为包含多达3个选自N，O和S的杂原子的5-或6-员杂环。
当Ar2为任选取代的双环芳基或双环杂芳基时，其选自苯并呋喃基，苯并咪唑基，喹啉基，喹喔啉基或萘基。另外，其可以为苯并三唑基，苯并噻吩基，苯并噁唑基，1，5-二氮杂萘基，异喹啉基或喹唑啉基。而且，其可以为吲哚基，苯并噻唑基，或苯并噻二唑基。
优选Ar2为任选取代的苯基，吡啶基，噻唑基，吡唑基，苯并呋喃基，萘基，三唑基，喹喔啉基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并三唑基，苯并噻唑基，吲哚基或噻吩基。
作为选择，Ar2为任选取代的苯基，吡啶基，噻唑基，吡唑基，苯并呋喃基，萘基或三唑基。优选三唑基为1，2，3-三唑基。
更优选Ar2为任选取代的噻唑基，吡唑基或喹啉基。
作为选择，R1选自三氟甲氧基，甲氧基，卤素，或者任选取代的苯基，吡啶基，吡唑基或噁二唑基。
更优选R1为三氟甲氧基，甲氧基，碘，或者任选取代的苯基，吡啶基，或噁二唑基。
基团Ar1，Ar2，R和R1的任选的取代基包括卤素，羟基，氧代，氰基，硝基，(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基，羟基(C1-4)烷基，羟基(C1-4)烷氧基，卤代(C1-4)烷基，卤代(C1-4)烷氧基，芳基(C1-4)烷氧基，(C1-4)烷硫基，羟基(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基，(C3-6)环烷基(C1-4)烷氧基，(C1-4)烷酰基，(C1-4)烷氧基羰基，(C1-4)烷基磺酰基，(C1-4)烷基磺酰氧基，(C1-4)烷基磺酰基(C1-4)烷基，芳基磺酰基，芳基磺酰氧基，芳基磺酰基(C1-4)烷基，(C1-4)烷基磺酰胺基，(C1-4)烷基酰胺基，(C1-4)烷基磺酰胺基(C1-4)烷基，(C1-4)烷基酰胺基(C1-4)烷基，芳基磺酰胺基，芳基羧酰胺基，芳基磺酰胺基(C1-4)烷基，芳基羧酰胺基(C1-4)烷基，芳酰基，芳酰基(C1-4)烷基，或芳基(C1-4)烷酰基；基团RaRbN-，RaOCO(CH2)r，RaCON(Ra)(CH2)r，RaRbNCO(CH2)r，RaRbNSO2(CH2)r或RaSO2NRb(CH2)r，式中Ra和Rb各自独立为氢原子或(C1-4)烷基，或者合适时RaRb形成部分的(C3-6)氮杂环烷烃或(C3-6)(2-氧代)氮杂环烷烃环，且r为0或1～4的整数。其它的取代基为(C1-4)酰基，芳基，芳基(C1-4)烷基，(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷基，RaRbN(CH2)n-，RaRbN(CH2)nO-，式中n为1～4的整数。另外，当取代基为RaRbN(CH2)n-或RaRbN(CH2)nO时，Ra与该基团的(CH2)n部分中的至少一个CH2形成(C3-6)氮杂环烷烃，且Rb为氢，(C1-4)烷基，或者与它所连结的氮一起形成第二个(C3-6)氮杂环烷烃，其稠合到第一个(C3-6)氮杂环烷烃上。
优选Ar2的任选取代基为卤素，氰基，(C1-4)烷基。优选的其它任选取代基为羟基(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基，RaRbN(CH2)n，RaRbN。此外，Ar2的任选取代基还可以为卤素，氰基，(C1-4)烷基，RaRbN(CH2)nO或(C1-4)烷氧基。
优选Ar1的任选取代基为卤素，氰基，(C1-4)烷酰基。优选的其它取代基为羟基(C1-4)烷基，(C1-4)烷基或CF3。
优选的R1的任选取代基为卤素，(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基，RaRbN，RaRbN(CH2)nO和RaRbN(CH2)n。优选的其它取代基为(C1-4)烷氧基或(C1-4)烷酰基。
在基团Ar1和Ar2中，彼此相邻的取代基可以结合成环。
示例性的式(I)的化合物选自：
  实施例 化合物名称
  1 1-[2-(苯并噁唑-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-1-(2-甲基-5-苯基-噻唑-4-基)-甲酮
  2 1-[2-(苯并噁唑-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-1-联苯-2-基-甲酮
  3 1-[2-(苯并噁唑-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-1-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-甲酮
  4 1-[2-(苯并噁唑-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-1-(2-三氟甲氧基-苯基)-甲酮
  5 1-[2-(苯并噁唑-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-1-萘-1-基-甲酮
  6 1-[2-(苯并噁唑-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-1-(2-甲氧基-苯基)-甲酮
  7 1-[2-(苯并噁唑-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-1-(2-碘-苯基)-甲酮
  8 1-[(S)-2-(苯并噁唑-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-1-(2-三氟甲氧基-苯基)-甲酮
  9 1-[(S)-2-(苯并噁唑-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-1-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-甲酮
  10 1-[(S)-2-(苯并噁唑-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-1-联苯-2-基-甲酮
  11 1-[(S)-2-(苯并噁唑-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-1-(2-碘-苯基)-甲酮
  12 1-[2-苯并噁唑-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-1-苯基-甲酮
  13 1-{2-[(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
  14 1-{2-[(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-甲酮
  实施例 化合物名称
  15 1-[2-(苯并噻唑-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-1-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-甲酮
  16 1-[2-(苯并噻唑-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-1-(2-三氟甲氧基-苯基)-甲酮
  17 1-[2-(苯并噻唑-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-1-联苯-2-基-甲酮
  18 1-[2-(苯并噻唑-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-1-(2-甲基-5-苯基-噻唑-4-基)-甲酮
  19 1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-1-[2-(异喹啉-1-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-甲酮
  20 1-[2-(异喹啉-1-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-1-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-甲酮
  21 1-[2-(异喹啉-1-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-1-(2-三氟甲氧基-苯基)-甲酮
  22 1-(2-碘-苯基)-1-[2-(异喹啉-1-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-甲酮
  23 1-[2-(异喹啉-1-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-1-萘-1-基-甲酮
  24 1-[2-(喹喔啉-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-1-(2-三氟甲氧基-苯基)-甲酮
  25 1-[2-(喹喔啉-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-甲酮
  26 1-(2-碘-苯基)-1-[2-(喹喔啉-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-甲酮
  27 1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-1-[2-(喹喔啉-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-甲酮
  28 1-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-1-[2-(喹喔啉-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-甲酮
  29 1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-1-[(R)-2-(喹唑啉-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-甲酮
  30 1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-1-[(S)-2-([1，5]-二氮杂萘-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-甲酮
  31 1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-1-[(S)-2-([1，8]-二氮杂萘-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-甲酮
  32 1-[(S)-2-(苯并噁唑-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
  33 1-[3-(苯并噁唑-2-基氨基甲基)-吗啉-4-基]-1-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-甲酮
  实施例 化合物名称
  34 1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-1-[2-(喹啉-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-甲酮
  35 1-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-1-[2-(喹啉-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-甲酮
  36 1-[2-(喹啉-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-1-(2-三氟甲氧基-苯基)-甲酮
  37 1-[2-(苯并噻唑-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-1-萘-1-基-甲酮
  38 1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-1-[(S)-2-(喹啉-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-甲酮
  39 1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-1-[2-(嘧啶-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-甲酮
  40 1-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-1-[2-(嘧啶-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-甲酮
  41 1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-1-[2-(吡嗪-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-甲酮
  42 1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-1-[(S)-2-(喹唑啉-4-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-甲酮
  43 1-[5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-基]-1-[(S)-2-(喹唑啉-4-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-甲酮
  44 1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-1-[(S)-2-(喹唑啉-4-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-甲酮
  45 1-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-1-[(S)-2-(喹唑啉-4-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-甲酮
  46 1-[4-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基]-1-[(S)-2-(喹唑啉-4-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-甲酮
  47 1-[5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-1-[(S)-2-(喹唑啉-4-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-甲酮
  48 1-[5-(3-氟-苯基)-2-甲基-2H-[1，2，3]三唑-4-基]-1-[(S)-2-(喹唑啉-4-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-甲酮
  49 1-萘-1-基-1-[(S)-2-(喹唑啉-4-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-甲酮
  50 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-1-[(S)-2-(喹唑啉-4-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-甲酮
  51 1-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-1-[(S)-2-(喹唑啉-4-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-甲酮
  52 1-[(S)-2-(喹唑啉-4-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-1-(2-三氟甲氧基-苯基)-甲酮
  实施例 化合物名称
  53 1-{(S)-2-[(6，7-二氟--3-甲基-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
  54 1-{(S)-2-[(6，7-二氟--3-甲基-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-[5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-基]-甲酮
  55 1-{(S)-2-[(6，7-二氟--3-甲基-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲酮
  56 1-{(S)-2-[(6，7-二氟--3-甲基-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-[4-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲酮
  57 1-{(S)-2-[(6，7-二氟--3-甲基-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-甲酮
  58 1-{(S)-2-[(6，7-二氟--3-甲基-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-甲酮
  59 1-{(S)-2-[(6，7-二氟--3-甲基-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-萘-1-基-甲酮
  60 1-{(S)-2-[(6，7-二氟--喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-喹啉-4-基-甲酮
  61 1-{(S)-2-[(6，7-二氟--喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噁唑-4-基]-甲酮
  62 1-{(S)-2-[(6，7-二氟--喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
  63 1-{(S)-2-[(6，7-二氟--喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-甲酮
  64 1-{(S)-2-[(6，7-二氟--喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-(2-三氟甲氧基-苯基)-甲酮
  65 1-联苯-2-基-1-{(S)-2-[(6，7-二氟--喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-甲酮
  66 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-1-{(S)-2-[(6，7-二氟--喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-甲酮
  67 1-{(S)-2-[(6，7-二氟--喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲酮
  68 1-{(S)-2-[(6，7-二氟--喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-甲酮
  实施例 化合物名称
  69 1-{(S)-2-[(6，7-二氟--喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-2H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲酮
  70 1-{(S)-2-[(6，7-二氟--喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-萘-1-基-甲酮
  71 1-{(S)-2-[(6，7-二氟--喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-[5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-基]-甲酮
  72 1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-1-[(R)-2-(喹唑啉-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-甲酮
  73 1-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-1-[2-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-甲酮
  74 1-[2-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-1-(2-三氟甲氧基-苯基)-甲酮
  75 1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-1-[2-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-甲酮
  76 1-(2-碘-苯基)-1-[2-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-甲酮
  77 1-{3-[(6，7-二氟--喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-吗啉-4-基}-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
  78 1-{3-[(6，7-二氟--喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-吗啉-4-基}-1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲酮
  79 1-{3-[(6，7-二氟--喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-吗啉-4-基}-1-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-甲酮
  80 1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-1-[(S)-2-(吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-甲酮
  81 1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-1-[(S)-2-(吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-甲酮
  82 1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-1-{2-[(4-苯基-噻唑-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-甲酮
  93 1-{2-[(6，7-二氟--喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-[4-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲酮
  94 1-{2-[(6，7-二氟--喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
  实施例 化合物名称
  95 1-{2-[(6，7-二氟--喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-甲酮
  96 1-{2-[(6，7-二氟--喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-2H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲酮
  97 2-(1-{2-[(6，7-二氟--喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-甲酰基)-苄腈
  98 1-{2-[(6，7-二氟--喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-萘-1-基-甲酮
  99 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-1-{2-[(6，7-二氟--喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-甲酮
  100 1-{2-[(6，7-二氟--喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-甲酮
  101 1-{(S)-2-[(6，7-二氟--喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
  102 1-{(S)-2-[(6，7-二氟--喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-[5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-基]-甲酮
  103 1-{(S)-2-[(6，7-二氟--喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-甲酮
  104 1-{(S)-2-[(6，7-二氟--喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-[4-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲酮
  105 1-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-1-[(S)-2-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-甲酮
  106 1-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-1-{(S)-2-[(甲基-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基-氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-甲酮
  83 1-{(S)-2-[(6，7-二氟--喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-喹喔啉-2-基-甲酮
  84 1-{(S)-2-[(6，7-二氟--喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-喹啉-3-基-甲酮
  85 1-{(S)-2-[(6，7-二氟--喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-异喹啉-3-基-甲酮
  86 1-{(S)-2-[(6，7-二氟--喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-甲酮
  87 1-{(S)-2-[(6，7-二氟--喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-喹喔啉-6-基-甲酮
  88 6-[((S)-1-{1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲酰基}-哌啶-2-基甲基)-氨
  实施例 化合物名称
基]-烟腈
  89 1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-1-{(S)-2-[(4-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-甲酮
  90 1-(1H-苯并咪唑-5-基)-1-[(S)-2-(吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-甲酮实例161的复制品
  91 1-{(S)-2-[(6，7-二氟-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-[2-二甲氨基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-基]-甲酮
  92 1-{(S)-2-[(6，7-二氟-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-[2-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基]-甲酮
  107 6-[((S)-1-{1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲酰基}-哌啶-2-基甲基)-甲基-氨基]-烟腈
  108 1-((S)-2-{[(6，7-二氟-喹喔啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-哌啶-1-基)-1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲酮
及其药学上可接受的盐。
其它的式(I)的化合物选自：
  实施例 化合物名称
  109 1-{(S)-2-[(6，7-二氟-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-(4-氟-苯并呋喃-2-基)-甲酮
  110 2-[((S)-1-{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酰基}-哌啶-2-基甲基)-氨基]-烟腈
  111 2-[((S)-1-{1-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-甲酰基}-哌啶-2-基甲基)-氨基]-烟腈
  112 2-[((S)-1-{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酰基}-哌啶-2-基甲基)-氨基]-异烟腈
  113 1-苯并[b]噻吩-2-基-1-{(S)-2-[(6，7-二氟-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-甲酮
  114 1-(1H-苯并咪唑-5-基)-1-{(S)-2-[(6，7-二氟-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-甲酮
  实施例 化合物名称
  115 1-(1H-苯并三唑-5-基)-1-{(S)-2-[(6，7-二氟-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-甲酮
  116 1-苯并噻唑-6-基-1-{(S)-2-[(6，7-二氟-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-甲酮
  117 1-(3，4-二氯-苯基)-1-{(S)-2-[(6，7-二氟-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-甲酮
  118 1-{(S)-2-[(6，7-二氟-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-甲酮
  121 1-异喹啉-3-基-1-[(S)-2-(吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-甲酮
  122 1-(1H-吲哚-5-基)-1-[(S)-2-(吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-甲酮
  123 1-[(S)-2-(吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-1-喹啉-4-基-甲酮
  124 1-{(S)-2-[(6，7-二氟-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-[4-(4-氟-苯基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-甲酮
  125 1-{(S)-2-[(6，7-二氟-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-甲酮
  126 1-{(S)-2-[(6，7-二氟-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲酮
  127 6-[((S)-1-{1-[4-(4-氟-苯基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-甲酰基}-哌啶-2-基甲基)-氨基]-烟腈
  128 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
  129 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-[4-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲酮
  130 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-[5-(4-氟-苯基)-2H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲酮
  131 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-喹啉-2-基-甲酮
  132 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲酮
  133 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-[5-(4-氟-苯基)-2-羟基甲基-噻唑-4-基]-甲酮
  134 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-
  实施例 化合物名称
基)-苯基]-甲酮
  135 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-喹啉-8-基-甲酮
  136 2-{[(S)-1-(1-1H-苯并咪唑-5-基-甲酰基)-哌啶-2-基甲基]-氨基}-6，7-二氟-喹啉-3-腈
  137 6，7-二氟-2-{[(S)-1-(1-异喹啉-3-基-甲酰基)-哌啶-2-基甲基]-氨基}-喹啉-3-腈
  138 6，7-二氟-2-[((S)-1-{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酰基}-哌啶-2-基甲基)-氨基]-喹啉-3-腈
  139 6，7-二氟-2-{[(S)-1-(1-萘-2-基-甲酰基)-哌啶-2-基甲基]-氨基}-喹啉-3-腈
  140 6，7-二氟-2-[((S)-1-{1-[4-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲酰基}-哌啶-2-基甲基)-氨基]-喹啉-3-腈
  141 6，7-二氟-2-{[(S)-1-(1-1H-吲哚-6-基-甲酰基)-哌啶-2-基甲基]-氨基}-喹啉-3-腈
  142 2-{[(S)-1-(1-苯并噻唑-6-基-甲酰基)-哌啶-2-基甲基]-氨基}-6，7-二氟-喹啉-3-腈
  143 1-{(S)-2-[(6，7-二氟-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-萘-2-基-甲酮
  144 1-{(S)-2-[(6，7-二氟-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-(6-氟-苯并呋喃-2-基)-甲酮
  145 1-{(S)-2-[(6，7-二氟-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-(5-氟-苯并呋喃-2-基)-甲酮
  146 1-{(S)-2-[(6，7-二氟-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-(7-氟-苯并呋喃-2-基)-甲酮
  147 1-(5，7-二氟-苯并呋喃-2-基)-1-{(S)-2-[(6，7-二氟-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-甲酮
  148 2-[((S)-1-{1-[4-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲酰基}-哌啶-2-基甲基)-氨基]-烟腈
  149 2-[((S)-1-{1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲酰基}-哌啶-2-基甲基)-氨基]-烟腈
  150 2-[((S)-1-{1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲酰基}-哌啶-2-基甲基)-氨基]-异烟腈
  151 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-{2-[3-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基]-噻吩-3-基}-甲酮
  152 1-{2-[(6，7-二氟-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-{2-[3-(3-二甲氨基-丙氧
    实施例 化合物名称
基)-苯基]-噻吩-3-基}-甲酮
    153 1-{2-[(6，7-二氟-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-喹啉-8-基-甲酮
    154 1-{(S)-2-[(6，7-二氟-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-甲酮
    155 1-{(S)-2-[(6，7-二氟-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-(1H-吲哚-6-基)-甲酮
    156 1-苯并[1，2，3]噻二唑-5-基-1-{(S)-2-[(6，7-二氟-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-甲酮
    157 3-(1-{(S)-2-[(6，7-二氟-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-甲酰基)-苯甲酸甲酯
    158 1-{(S)-2-[(6，7-二氟-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-[1-(2-二甲氨基-乙基)-4-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲酮
    159 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-[1-(2-二甲氨基-乙基)-4-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲酮
    160 1-[4-(4-氟-苯基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-1-[(S)-2-(吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-甲酮
    162 1-(1H-苯并咪唑-5-基)-1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-甲酮
    163 1-苯并呋喃-2-基-1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-甲酮
    164 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-(2-甲氧基-苯基)-甲酮
    165 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-喹啉-4-基-甲酮
    166 1-{(S)-2-[(6，7-二氟-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-[3-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基]-甲酮
    170 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲酮
    119 1-{(S)-2-[(6，7-二氟-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-[1-乙基-4-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲酮
    120 1-{(S)-2-[(6，7-二氟-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-[5-(4-氟-苯基)-2H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲酮
    167 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲酮
    168 1-{(S)-2-[(6，7-二氟-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-[5-(2-氟-苯基)-噻
  实施例 化合物名称
唑-4-基]-甲酮
  169 1-{(S)-2-[(6，7-二氟-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲酮
  171 1-{2-[((S)-1-{1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲酰基}-哌啶-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-基}-乙酮
  172 1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-1-((S)-2-{[5-(1-羟基-乙基)-嘧啶-2-基氨基]-甲基}-哌啶-1-基)-甲酮
  173 2-[((S)-1-{1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲酰基}-哌啶-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-腈
  174 3-(1-{(S)-2-[(6，7-二氟-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-甲酰基)-N-甲基-苯甲酰胺
及其药学上可接受的盐。
式(I)的化合物还选自：
  实施例 化合物名称
  175 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-苯基-甲酮
  176 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-[5-(4-氟-苯基)-2-羟基甲基-噻唑-4-基]-甲酮
  177 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-[4-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲酮
  178 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-喹啉-8-基-甲酮
  179 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-(2-乙氧基-苯基)-甲酮
  180 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-(2-甲基-5-苯基-噻唑-4-基)-甲酮
  181 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-{5-[3-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基]-2-甲基-噻唑-4-基}-甲酮
  182 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-(2-丙氧基-苯基)-甲酮
  183 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-(2-异丙氧基-苯基)-甲酮
  实施例 化合物名称
  184 1-(2-苄氧基-苯基)-1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-甲酮
  185 1-[3-(1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-甲酰基)-4-乙氧基-苯基]-乙酮
  186 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-(2-乙氧基-6-甲氧基-苯基)-甲酮
  187 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-(2-乙氧基-6-甲基-苯基)-甲酮
  188 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-(2-乙氧基-萘-1-基)-甲酮
  189 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-[5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
  190 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-[5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
  191 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-[5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-基]-甲酮
  192 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-(5-苯基-噻唑-4-基)-甲酮
  193 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-(2-甲基-4-苯基-噻唑-5-基)-甲酮
  194 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
  195 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-甲酮
  196 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
  197 1-{(S)-2-[(5-溴-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
  198 1-{(S)-2-[(5-溴-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲酮
  实施例 化合物名称
  199 1-[3-(苯并噁唑-2-基氨基甲基)-吗啉-4-基]-1-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-甲酮
  200 1-{3-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吗啉-4-基}-1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲酮
  201 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-[5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-基]-甲酮
  202 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
  203 3，5-二氟-4-[((S)-1-{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-y1]-甲酰基}-哌啶-2-基甲基)-氨基]-苄腈
  204 3，5-二氟-4-[((S)-1-{1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲酰基}-哌啶-2-基甲基)-氨基]-苄腈
  205 3，5-二氟-4-[((S)-1-{1-[4-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲酰基}-哌啶-2-基甲基)-氨基]-苄腈
  206 3，5-二氟-4-[((S)-1-{1-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-甲酰基}-哌啶-2-基甲基)-氨基]-苄腈
  207 4-{[(S)-1-(1-苯并呋喃-7-基-甲酰基)-哌啶-2-基甲基]-氨基}-3，5-二氟-苄腈
  208 3，5-二氟-4-[((S)-1-{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酰基}-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-苄腈
  209 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-[2-二甲氨基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-基]-甲酮
  210 1-(2-氨基-5-苯基-噻唑-4-基)-1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-甲酮
  211 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-[5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
  212 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-[2-(4-氟-苯基)-噻吩-3-基]-甲酮
  213 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-(2-吡啶-2-基-苯基)-甲酮
  214 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-[4-氟-2-(3-甲基-[1，2，4]噁
    实施例 化合物名称
二唑-5-基)-苯基]-甲酮
    215 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩-3-基]-甲酮
    216 1-{(S)-2-[(5-乙基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
    217 1-((S)-2-{[(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-基)-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
    218 1-((S)-2-{[(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-基)-1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲酮
    219 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲氧基-噻唑-4-基]-甲酮
    220 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-[5-氟-2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-甲酮
    221 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-(2-苯基-噻吩-3-基)-甲酮
    222 2′-(1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)甲基]-吡咯烷-1-基}-甲酰基)-联苯-4-腈
    223 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-[2-(3-甲氧基-苯基)-噻吩-3-基]-甲酮
    224 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-(2-吡唑-1-基-苯基)-甲酮
    225 1-{2-[((S)-1-{1-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酰基}-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-基}-乙酮
    226 1-{(S)-2-[(5-氯-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
    227 1-{(S)-2-[(5-氯-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-甲酮
    228 1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-1-{(S)-2[(5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-甲酮
    229 6-[((S)-1-{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]甲酰基}-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-烟腈
    230 5-(1-{2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-甲酰基-)4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
  实施例 化合物名称
  231 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-[4-(4-氟-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-甲酮
  232 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-[1-(2-二甲氨基-乙基)-4-(4-氟-苯基)-1 H-吡唑-3-基]-甲酮
  233 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-[2-乙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-基]-甲酮
  234 1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-1-{(S)-2-[(6-甲基-2-甲硫基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-甲酮
  235 1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-1-{(S)-2-[(2-甲硫基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-甲酮
  236 1-{(S)-2-[(二甲基-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
  237 1-{(S)-2-[(2，6-二甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
  238 1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-1-{(S)-2-[(6-三氟甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-甲酮
  239 1-(3-{[(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-吗啉-4-基)-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
  240 1-(3-{[(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-吗啉-4-基)-1-[2-(4-氟-苯基)-噻吩-3-基]-甲酮
  241 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-(4-乙基-喹啉-8-基)-甲酮
  242 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-异喹啉-1-基-甲酮
  243 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-(2-甲基-喹啉-5-基)-甲酮
  244 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-y1}-1-(3-甲基-喹啉-4-基)-甲酮
  245 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-y1}-1-(2，3-二氯-苯基)-甲酮
  246 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-(7-氯-3-甲基-喹啉-8-基)-甲酮
  247 1-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-1-{(S)-2-[(5-氯-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-甲酮
  实施例 化合物名称
  248 1-{2-[((S)-1-{1-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-甲酰基}-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-基}-乙酮
  249 1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-1-{(S)-2-[(5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-甲酮
  250 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-(4-乙基-喹啉-8-基)-甲酮
  251 1-{(S)-2-[(5-氯-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-[2-二甲氨基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-基]-甲酮
  252 1-{(S)-2-[(5-氯-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-(2-吡啶-2-基-苯基)-甲酮
  253 1-{(S)-2-[(5-氯-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-[2-乙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-基]-甲酮
  254 1-联苯-2-基-1-{(S)-2-[(5-氯-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-甲酮
  255 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-(2，3-二氯-苯基)-甲酮
  256 1-{5-[3-(4-氯-丁氧基)-苯基]-2-甲基-噻唑-4-基}-1-{(S)-2-[(5-氯-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-甲酮
  257 1-{(S)-2-[(5-氯-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-[2-(3-异丙氧基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-甲酮
  258 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-[2-(3-异丙氧基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-甲酮
  259 1-{3-[(5-溴-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吗啉-4-基}-1-[2-(4-氟-苯基)-噻吩-3-基]-甲酮
  260 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-[2，4-二甲基-喹啉-8-基)-甲酮
  261 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-(2-苯基-喹啉-4-基)-甲酮
  262 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-(2-甲基-喹啉-4-基)-甲酮
  263 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-(6-溴-喹啉-4-基)-甲酮
  264 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-(2-甲基-喹啉-8-基)-甲酮
  265 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-(8-溴-喹啉-4-基)-甲酮
  266 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-[1-(3-二甲氨基-丙基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲酮
  267 1-{(S)-2-[(5-氯-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-[1-(2-二甲氨基-乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲酮
  实施例 化合物名称
  268 1-{(S)-2-[(5-氯-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-[4-(4-氟-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-甲酮
  269 1-{(S)-2-[(5-氯-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-[4-(4-氟-苯基)-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-甲酮
  270 1-((S)-2-{[(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-哌啶-1-基)-1-异喹啉-1-基-甲酮
  271 1-((S)-2-{[(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-哌啶-1-基)-1-(2，3-二氯-苯基)-甲酮
  272 1-{(S)-2-[(5-氯-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-[2-二甲氨基甲基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-基]-甲酮
  273 1-((S)-2-{[(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-哌啶-1-基)-1-(3-甲基-喹啉-4-基)-甲酮
  274 1-((S)-2-{[(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-哌啶-1-基)-1-(2-甲基-喹啉-5-基)-甲酮
  275 1-{(S)-2-[(5-氯-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
及其药学上可接受的盐。
优选的式(I)的化合物选自：
  实施例 化合物名称
  1 1-[2-(苯并噁唑-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-1-(2-甲基-5-苯基-噻唑-4-基)-甲酮
32 1-[(S)-2-(苯并噁唑-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
93 1-{2-[(6，7-二氟-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-[4-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲酮
105 1-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-1-[(R)-2-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-甲酮
106 1-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-1-{(R)-2-[(甲基-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基-氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-甲酮
107 6-[((S)-1-{1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲酰基}-哌啶-2-基甲基)-甲基-氨基]-烟腈
    实施例 化合物名称
108 1-((S)-2-{[(6，7-二氟-喹喔啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-哌啶-1-基)-1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲酮
171 1-{2-[((S)-1-{1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲酰基}-哌啶-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-基}-乙酮
172 1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-1-((S)-2-{[5-(1-羟基-乙基)-嘧啶-2-基氨基]-甲基}-哌啶-1-基)-甲酮
173 2-[((S)-1-{1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲酰基}-哌啶-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-腈
174 3-(1-{(S)-2-[(6，7-二氟-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-甲酰基)-N-甲基-苯甲酰胺
194 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
195 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-甲酮
196 1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
197 1-{(S)-2-[(5-溴-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
198 1-{(S)-2-[(5-溴-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲酮
200 1-{3-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吗啉-4-基}-1-[4(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲酮
203 3，5-二氟-4-[((S)-1-{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酰基}-哌啶-2-基甲基)-氨基]-苄腈
208 3，5-二氟-4-[((S)-1-{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酰基}-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-苄腈
216 1-{(S)-2-[(5-乙基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
    217 1-((S)-2-{[(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-基)-1-[5-(4-氟-苯基)-2-
  实施例 化合物名称
甲基-噻唑-4-基]-甲酮
218 1-((S)-2-{[(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-基)-1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲酮
225 1-{2-[((S)-1-{1-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酰基}-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-基}-乙酮
226 1-{(S)-2-[(5-氯-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
227 1-{(S)-2-[(5-氯-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-甲酮
228 1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-1-{(S)-2-[(5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-甲酮
229 6-[((S)-1-{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酰基}-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-烟腈
234 1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-1-{(S)-2-[(6-甲基-2-甲硫基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-甲酮
235 1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-1-{(S)-2-[(2-甲硫基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-甲酮
239 1-(3-{[(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-吗啉-4-基)-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
240 1-(3-{[(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-吗啉-4-基)-1-[2-(4-氟-苯基)-噻吩-3-基]-甲酮
249 1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-1-{(S)-2-[(5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-甲酮
及其药学上可接受的盐。
当卤原子存在于式(I)的化合物中时，其可以为氟，氯，溴或碘。
当式(I)的化合物包含烷基时，无论其为单独的或者形成较大的基团如烷氧基或烷硫基的一部分，该烷基可以是直链、支链或环状的，或者它们的组合，优选甲基或乙基。
用于本文的术语芳基是指5-至6-员的芳环，例如苯基，或者7至12员的双环系，其中至少一个环为芳环，例如萘基。
应当理解，式(I)的化合物可以R或S对映异构体的形式存在。在本发明范围内包括所有这种异构体，及其混合物。如果式(I)的化合物中存在手性中心，在本发明范围内还包括所有可能的非对映异构体，及其混合物。不同的异构体可以是通过常规方法从另外的异构体中非离或者拆分出来的异构体，或者任何给定的异构体可以通过常规的合成方法也可以通过立体专一或不对称合成方法得到。
可以理解，本发明包括式(I)化合物的药学上可接受的衍生物，且这些衍生物也包括在本发明的范围内。
本发明的具体的化合物包括实施例中提及的那些化合物及其药学上可接受的衍生物。
本文中所使用的″药学上可接受的衍生物″包括式(I)化合物的任何药学上可接受的盐，酯或这种酯的盐，其在给药于接受者时能够提供(直接或间接地)式(I)的化合物或者其活性的代谢物或剩余物。
应当理解，为了用于药物中，式(I)化合物的盐应当是药学上可接受的。适宜的药学上可接受的盐是本领域的技术人员公知的，包括与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸有盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸或磷酸；及与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸包括例如琥珀酸，马来酸，乙酸，富马酸，柠檬酸，酒石酸，苯甲酸，对甲苯磺酸，甲磺酸或萘磺酸。其它的盐例如草酸盐也可以用于例如游离的式(I)化合物中，并且包括在本发明的范围内。本发明的范围内还包括式(I)化合物的溶剂化物和水合物。
某些式(I)的化合物可与一或多当量的酸形成酸加成盐。本发明的范围内包括所有可能的化学计量和非化学计量的形式。
由于打算将式(I)的化合物用于药物组合物，容易理解，优选它们以基本上纯的形式提供，例如至少60％的纯度，更优选至少75％的纯度，还优选至少85％的纯度，特别优选至少98％的纯度(重量/重量百分比)。化合物的不纯制剂可以用于制备药物组合物中所使用的更纯的形式。
根据本发明的进一步特征，提供一种制备式(I)化合物及其衍生物的方法。下面的反应图解详述了本发明化合物的一些合成途径。
反应图解1a
式中Ar1，Ar2，Y，m，p及R如式(I)所定义的，L1和L2为离去基团，且P为保护基。
适宜离去基团L1的实例包括卤素，羟基，OSO2Me，OSO2(4-甲苯基)。优选(V)与(VI)的反应在惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中在碱如三乙胺，氢化钠或叔丁醇钾的存在下进行。
反应图解1b
(VIII)与(IX)的反应在惰性溶剂如二甲基甲酰胺或二甲苯中于碱如碳酸钾或二异丙基乙胺存在下，优选在高温下进行。
作为选择，当m为1且p为0或1时，化合物可以通过反应图解1c制备。
反应图解1c
Figure A0281198600312
(XI)与烷基化试剂(C1-4)L1的反应可以在碱如氢化钠的存在下在惰性溶剂如二甲基甲酰胺中进行。
适宜的离去基团L2的实例包括卤素，羟基，OC(＝O)烷基和OC(＝O)O-烷基。(II)到(I)的转化可以在惰性溶剂如二氯甲烷中，在碱如三乙胺的存在下进行。作为选择，当L2为羟基时，可以如此进行该步骤，其中与(II)的反应在惰性溶剂如二氯甲烷中，在二酰亚胺试剂如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二酰亚胺盐酸盐，及活化剂如1-羟基苯并三唑的存在下发生。
保护基P的实例包括叔丁氧基羰基，三氟乙酰基，任选取代的苄基和苄氧基羰基。去保护的条件分别为酸(例如二氯甲烷中的三氟乙酸)，碱(例如含水甲醇等溶剂中的氢氧化钠)及惰性溶剂中的催化氢化(例如采用钯/碳于低级醇或乙酸乙酯中)。
式(V)，(VI)及(IX)的化合物是文献中已知的，或者可以通过已知的方法制备。化合物(VIII)可以通过已知的方法制备。
在上述反应图解中，存在官能团互变的余地；例如在化合物(V)中，通过取代基的互变，L1的一个值转变成L1的另一个值；或者在化合物(IV)中，保护基P转变成另一个保护基P，或者式(I)的一种化合物转化成式(I)的另一种化合物。
当R1为芳基时，如反应图解2所示，取代基R1可以通过式(VII)化合物(式中L3为离去基团如卤素(优选溴或碘)或三氟甲基磺酰氧基，且所有其它变量如前面所定义的)与试剂R1M(式中M为有机金属物质如B(OH)2或三烷基甲锡烷基的残基)的反应在最终阶段引入。该过程可以在惰性溶剂如1，2-二甲氧基乙烷或1，4-二噁烷中，在过渡金属催化剂如Pd(PPh3)4的存在下进行。
反应图解2
式中Y，Ar2，m，p，Ar1，R，R1和Y如在式(I)的化合物中所定义的。L3为离去基团。
式(I)的化合物可以单独制备，或者以包含至少2种，例如5～1000种，优选10～100种式(I)的化合物的化合物库形式制备。化合物库可以通过本领域的技术人员已知的方法，采用组合的“碎片与混合”途径，或者利用溶液相或固相化学的多重平行合成法来制备。
因而，本发明的又一方面提供一种包括至少2种式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物的化合物库。
药学上可接受的盐可以通过常规方法利用与适宜酸或其衍生物的反应来制备。
式(I)的化合物及其药学上可接受的衍生物可以用于治疗需要人类阿立新素受体拮抗剂的疾病或病症例如肥胖症和糖尿病；泌乳素瘤；低泌乳素血症；生长激素缺乏的下丘脑病；自发的生长激素缺乏；Cushings综合症/疾病；下丘脑-肾上腺功能紊乱；侏儒症；睡眠障碍；睡眠呼吸暂停；嗜眠发作；失眠；深眠状态；喷射-滞后综合症；与疾病如神经系统紊乱，神经痛和躁急腿综合症有关的睡眠紊乱；心脏和肺部疾病；抑郁症；忧虑；上瘾；强迫性的紊乱；情感神经官能症/紊乱；抑郁神经症/紊乱；焦虑症；心情恶劣症；行为失常；情绪失常；性机能障碍；性心理功能紊乱；性别紊乱；性功能障碍；精神分裂症；狂躁抑郁症；delerium；痴呆；阿立新过盛和垂体机能减退。另外，式(I)的化合物及其药学上可接受的衍生物可以用于治疗中风，特别是缺血性或充血性中风，和/或用于阻止呕吐反应，即恶心和呕吐。
式(I)的化合物及其药学上可接受的衍生物特别适用于治疗肥胖症，包括与2-型糖尿病有关的肥胖症，睡眠紊乱。另外，式(I)的化合物及其药学上可接受的衍生物可用于治疗中风，特别是缺血性或充血性中风，和/或用于阻止呕吐反应，即恶心和呕吐。
根据本发明可以治疗的其它疾病或病症包括紊乱的生物和生理节律；肾上腺素垂体疾病；脑下垂体疾病；脑下垂体肿瘤/腺瘤；肾上腺素垂体机能减退；功能性或心理性的无月经；肾上腺素垂体机能亢进；剧痛；烧伤痛；非典型的表面疼痛；神经痛；背痛；复合部位疼痛综合症I和II；关节痛；运动创伤疼痛；与传染病例如HIV，后脊髓灰质炎综合症和后疱疹神经痛有关的疼痛；假肢痛；分娩痛；癌痛；后化学疗法痛；后晕厥痛；后动作疼痛；神经痛；及对麻醉药的耐受性或对麻醉药的戒除。
本发明还提供一种治疗或预防需要人类阿立新素受体拮抗剂的疾病或病症的方法，包括将有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物给药于需要它的患者。
本发明还提供式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物，以用于治疗或预防需要人类阿立新素受体拮抗剂的疾病或病症。
本发明还提供式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物在制备治疗或预防需要人类阿立新素受体拮抗剂的疾病或病症的药物中的用途。
为了用于治疗，本发明的化合物通常以药物组合物的形式给药。本发明还提供一种药物组合物，其包括式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物，及药学上可接受的载体。
式(I)的化合物及其药学上可接受的衍生物可以通过任何通用的方法给药，例如通过口服，肠胃外，经口含，舌下，经鼻，经直肠或经皮给药，这些当然也适用于药物组合物。
经口给药具有活性的式(I)的化合物及其药学上可接受的衍生物可以配制成液体或固体制剂，例如糖浆，悬浮液，乳液，片剂，胶囊或锭剂。
液体制剂一般包括活性成分于适宜液体载体中的悬浮液或溶液，适宜液体载体的实例有含水溶剂如水，乙醇或甘油，或者非水溶剂如聚乙二醇或油。制剂还可以包含悬浮剂，防腐剂，调味剂和/或着色剂。
片剂形式的组合物可以利用固体制备中常用的任何适宜药物载体如硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖及纤维素来制备。
胶囊形式的组合物可以利用惯常的包囊方法来制备，例如含有活性成分的小粒可以利用标准的载体制备，然后装入硬明胶胶囊中；作为选择，可以利用任何适宜的药物载体如含水树胶、纤维素、硅酸盐或油制备分散液或悬浮液，然后将分散液或悬浮液装填到软明胶胶囊中。
典型的肠胃外组合物包括活性成分于灭菌的含水载体或肠胃外可接受的油如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油中的溶液或悬浮液。作为选择，溶液可以冻干，然后刚好在给药前用适当的溶剂重新配制。
经鼻给药的组合物通常可以配制成气溶胶，滴剂，凝胶和粉末。气溶胶制剂通常包括活性成分于药学上可接受的含水或非水溶剂中的溶液或精细悬浮液，通常以单一或多剂量的无菌形式密封于药筒或瓶胆形状的容器中，供雾化装置使用。作为选择，密封的容器可以是一次性的分配装置如单剂量的鼻吸入器或配有计量阀的气溶胶分配器。如果剂型包括气溶胶分配器，则它将包含推进剂，其可以是压缩气体如空气或有机推进剂如氯氟烃或氢氟碳。气溶胶剂型也可以采取泵-雾化器的形式。
适于经口腔或舌下给药的组合物包括活性成分与载体如糖和阿拉伯树胶、黄蓍胶、明胶和甘油一起配制的片剂，锭剂和含片。
适于直肠给药的组合物一般为包含常规栓剂基料如可可脂的栓剂。
适于经皮给药的组合物包括药膏，胶冻和贴剂(patches)。
优选组合物为单位剂量的剂型如片剂，胶囊或针剂。
式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物在治疗或预防上述病症或疾病中所用的剂量一般会随所要治疗的具体病症或疾病，患者的体重及其它类似的因素而变化。然而，作为一般的规则，适宜的单位剂量可以为0.05～1000mg，更适宜的单位剂量为0.05～500mg。单位剂量可以一天给药一次以上，例如每天两次或三次，以便总的日剂量为约0.01～100mg/kg；而且这种治疗可以持续很多周或月。对于药学上可接受的衍生物，上述的数值以式(I)的化合物为基础进行计算。
当式(I)的化合物以上述剂量范围给药时，未显示/预示任何毒理作用。
人类阿立新素-A的氨基酸序列如下：
pyroGlu Pro Leu Pro Asp Cys Cys Arg Gln Lys Thr Cys Ser Cys Arg Leu
 1               5               10                  15
Tyr Glu Leu Leu His Gly Ala Gly Asn His Ala Ala Gly Ile Leu Thr Leu-NH2
             20              25                  30
阿立新素-A可用于化合物的筛选方法，该化合物抑制阿立新素-1受体的配体的激活。
一般地，这种筛选方法包括提供合适于在其表面表达阿立新素-1受体的细胞。这种细胞包括来自哺乳动物，酵母，果蝇或大肠杆菌的细胞。具体地，利用编码阿立新素-1受体的多核苷酸转染细胞，以表达受体。然后使所表达的受体与试验化合物和阿立新素-1受体配体接触，以观察机能反应的抑制。这种筛选方法之一涉及利用经过转染以表达阿立新素-1受体的黑素细胞，详见WO 92/01810。
另一筛选方法涉及将编码阿立新素-1受体的RNA引入到Xenopus卵母细胞，以瞬时表达受体。然后，使受体卵母细胞与受体配体和试验化合物接触，接着就所筛选的被认为是通过配体抑制受体激活的化合物检测信号抑制。
另一方法包括筛选抑制受体激活的化合物，办法是测定标记的阿立新素-1受体与其表面具有受体的细胞结合的抑制。该方法包括用编码阿立新素-1受体的DNA转染真核细胞，使该细胞在其表面表达受体，及在标记形式的阿立新素-1受体配体的存在下，使细胞或细胞膜制备物与化合物接触。配体可以包含放射性标记。通过放射活性测量结合到受体上的标记的配体的量。
再一种筛选技术涉及FLIPR装置的使用，以便大量地筛选试验化合物，该化合物通过影响阿立新素-1受体配体与阿立新素-1受体之间的相互作用而抑制细胞内钙离子或其它离子的转移。
本说明书中所引用的所有出版物，包括但不限于专利和专利申请，均引入本文作为参考，如同各出版物具体和单独，完整地引入本文作为参考。
下面的实例用于说明本发明的药物活性化合物的制备。制备例D1-D105说明本发明的化合物的中间体的制备。
在这些实例中，1H NMR是在250MHz下于CDCl3中测定的，除非另有说明。
制备例1：(S)2-氨基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯
a)2，2，2-三氟-N-[(S)-1-((R)-2-羟基-1-苯基-乙基)-哌啶-2-基甲基]-乙酰胺
将(R)-2-[(S)-2-氨基甲基-哌啶-1-基])-2-苯基-乙醇(20.0g)(Froelich，Olivier；Desos，Patrice；Bonin，Martine；Quirion，Jean-Charles；Husson，Henri-Philippe；Zhu，Jieping，J.Org.Chem.1996，61，6700)和三乙胺(13.0ml)溶解于二氯甲烷(500ml)，冷却至0℃并滴加三氟乙酸酐(12.66ml)。将该混合物升温至室温并搅拌过夜。有机相用水洗涤，分离，干燥并减压除去溶剂。剩余物进行柱色谱[硅胶，0～10％(9∶1甲醇/氨)的二氯甲烷溶液作为洗脱液]，得到标题化合物(28.0g)，其为黄色的油状物。
质谱(API+)：测量值331(MH+)。C16H21F3N2O2计算值330。
[α]D-55°在28°1％氯仿中
b)2，2，2-三氟N-(S)-1-哌啶-2-基甲基-乙酰胺
将2，2，2-三氟-N-[(S)-1-((R)-2-羟基-1-苯基-乙基)-哌啶-2-基甲基]-乙酰胺(28.0g)溶解于包含Pearlmans催化剂(2.0g)的乙醇(200ml)中，并在氢气氛(50psi)和50℃下摇动3小时。过滤反应混合物并在减压下除去溶剂。剩余物进行柱色谱(硅胶，0～10％(9∶1甲醇/氨)的二氯甲烷溶液作为洗脱液)，得到标题化合物(14.18g)，其为无色的油状物。
质谱(API+)：测量值211(MH+)。C8H13F3N2O计算值210。
[α]D+18°在28°1％氯仿中
1H NMRδ：(d6-DMSO)1.07(1H，m)，1.32(2H，m)，1.35～1.60(2H，m)，1.72(1H，m)，2.54(1H，t)，2.70(1H，m)，3.00(1H，d)，3.17(3H，m)，9.30(1H，br.s.)
c)(S)-2-[(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将2，2，2-三氟-N-(S)-1-哌啶-2-基甲基-乙酰胺(14.18g)溶解于二氯甲烷(250ml)并用焦碳酸二叔丁酯(14.95g)处理。将该混合物搅拌16小时，用水、2N盐酸和饱和盐水洗涤，干燥并在减压下除去溶剂，得到标题化合物(18.3g)。
质谱(API+)：测量值311(MH+)。C13H21F3N2O3计算值310。
[α]D-94°在28°1％氯仿中
1H NMRδ：(d6-DMSO)1.27(1H，m)，1.36，1.47(9H，s)，1.49～1.58(5H，m)，2.88(1H，m)，3.22(1H，m)，3.49(1H，m)，3.84(1H，m)，4.34(1H，m)and 9.42(1H，br.s.)。
d)(S)2-氨基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(S)-2-[(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(18.2g)溶解于甲醇(500ml)并用碳酸钾(16.1g)处理。搅拌16小时之后减压除去溶剂，剩余物分配于二氯甲烷/水之间。分离有机相，用盐水洗涤，干燥并在减压下除去溶剂。剩余物进行柱色谱(硅胶，0～10％(9∶1甲醇/氨)的二氯甲烷溶液作为洗脱液)，得到制备例1的标题化合物(8.82g)。
质谱(API+)：测量值215(MH+)。C11H22N2O2计算值214。
[α]D-32.2°在28°1％氯仿中
1H NMRδ：1.44(2H，m)，1.50(9H，s)，2.64～2.80(2H，m)，2.94(1H，dd)，3.99(1H，m)and 4.15(1H，m)。
制备例2：(RS)2-(苯并噁唑-2-基氨基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(RS)2-氨基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.21g)和2-氯苯并噁唑(0.153g)与三乙胺(0.1g)混合于四氢呋喃(10ml)中并在室温下搅拌4小时。将该混合物分配于乙酸乙酯和水之间，将有机相干燥并在减压下除去溶剂，得到标题化合物(0.36g)，其为静置时固化的油状物。
质谱(API+)：测量值332(MH+)。C18H25N3O3计算值331.
制备例3：(RS)苯并噁唑-2-基-哌啶-2-基甲基-胺
将制备例2的化合物(0.36g)在含水(1滴)的三氟乙酸(10ml)中搅拌3小时。减压除去溶剂且剩余物进行柱色谱(硅胶，0～10％(9∶1甲醇/氨)的二氯甲烷溶液作为洗脱液)，得到标题化合物(0.23g)。
质谱(API+)：测量值232(MH+)。C13H17N3O计算值231。
制备例4：(R)-2-[(S)-2-(苯并噁唑-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-2-苯基-乙醇
将(R)-2-[(S)-2-氨基甲基-哌啶-1-基])-2-苯基-乙醇(1.0g)(Froelich，Olivier；Desos，Patrice；Bonin，Martine；Quirion，Jean-Charles；Husson，Henri-Philippe；Zhu，Jieping，J.Org.Chem.1996，61，6700)和2-氯苯并噁唑(0.66g)的混合物混合于包含三乙胺(0.43g)的四氢呋喃(40ml)中并在室温下搅拌1小时。将该混合物分配于乙酸乙酯和水之间，分离有机相，干燥并在减压下除去溶剂。剩余物进行柱色谱(硅胶，30％戊烷乙酸乙酯溶液～乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.1g)。
1H NMRδ：1.59～1.71(4H，m)，1.91(1H，t)，2.73(1H，m)，2.95(1H，m)，3.71(2H，m)，4.0(1H，m)，4.10(1H，m)，4.26(1H，m)，5.7(1H，m)，7.03(1H，m)，7.17(1H，m)，7.23～7.26(3H，m)及7.32～7.40(4H，m)。质谱(API+)：测量值352(MH+)。C21H25N3O2计算值351。
制备例5：苯并噁唑-2-基-(S)-1-哌啶-2-基甲基-胺
将制备例4的化合物(1.15g)在含Pearlmans催化剂(0.23g)的乙醇(60ml)中于氢气氛(50psi)下摇动24小时。另外加入Pearlmans催化剂，并于50psi的氢气氛下再持续摇动12小时。通过硅藻土过滤反应物，减压蒸发滤液且剩余物进行柱色谱(硅胶，乙酸乙酯～乙酸乙酯/甲醇1∶1洗脱液)，得到标题化合物(0.49g)，其为油状物。
1H NMRδ：1.16～1.85(7H，m)，2.64(1H，m)，2.85～2.99(1H，m)，3.11(1H，m)，3.31(1H，m)，3.55(1H，m)，7.00(1H，dd)，7.12(1H，m)，7.20(1H，d)and 7.30(1H，m)。质谱(API+)：测量值232(MH+)。C13H17N3O计算值231。
制备例6：(RS)-苯并噁唑-2-基-(4-苄基-吗啉-3-基甲基)-胺
由(4-苄基-吗啉-3-基)-甲胺(1g)(Morie，Toshiya；Kato，Shiro；Harada，Hiroshi；Yoshida，Naoyuki；Fujiwara，Iwao；Matsumoto，Jun-ichi.，Chem.Pharm.Bull.1995，43，1137-47)和2-氯苯并噁唑(0.78g)，根据D4的方法制备标题化合物(0.77g)。
1H NMRδ：2.33(1H，m)，2.73～2.80(2H，m)，3.33(1H，d)，3.51～3.90(6H，m)，4.10(1H，d)，5.58(1H，s)，7.04(1H，m)，7.17(1H，m)及7.24～7.39(7H，m)。
质谱(API+)：测量值324(MH+)。C19H21N3O2计算值323。
制备例7：(RS)-苯并噁唑-2-基-吗啉-3-基甲基-胺
由D6的化合物(0.77g)，根据D5的方法制备标题化合物(0.55g)。
1H NMRδ：2.93～3.23(2H，m)，3.46～4.03(7H，m)，6.95～7.23(4H，m)。质谱(API+)：测量值234(MH+)。C12H15N3O2计算值233。
制备例8：(RS)2-(1H-苯并咪唑-2-基氨基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(RS)-2-氨基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.25g)和2-氯苯并咪唑(0.15g)混合并升温至100℃保持48小时。冷却至室温之后将该混合物进行柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/戊烷1∶4～乙酸乙酯/戊烷1∶1洗脱液)，得到标题化合物(0.1g)。
1H NMRδ：1.47(9H，m)，1.65～1.81(7H，m)，2.85(1H，t)，3.47(2H，m)，3.91(1H，d)，4.32(1H，s)，5.78(1H，s)，7.04(3H，m)及7.29(1H，s)。
质谱(API+)：测量值331(MH+)。C18H26N4O2计算值330。
制备例9：(RS)-(1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-2-基甲基-胺二盐酸盐
将D8的化合物(0.39g)在4M HCl于二噁烷/甲醇(1∶1)的混合物中搅拌4小时。减压除去溶剂得到标题化合物(0.28g)，其为泡沫状物。
质谱(API+)：测量值231(MH+)。C13H18N4计算值230。
制备例10：(RS)2-(喹啉-2-基氨基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
标题化合物(0.1g)由(RS)2-氨基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.5ml)和2-氯喹啉(0.5g)根据D8的方法制备。
质谱(API+)：测量值342(MH+)。C20H27N3O2计算值341。
制备例11：(RS)-哌啶-2-基甲基-喹啉-2-基-胺
标题化合物(0.29g)由D10的化合物，根据D9的方法制备。除去溶剂之后，将剩余物溶解于二氯甲烷，用饱和的碳酸氢钠洗涤，分离有机相，干燥并在减压下除去溶剂，得到标题化合物。
1H NMRδ：1.20～1.96(6H，m)，2.64(1H，m)，2.85(1H，m)，3.10(1H，m)，3.35(1H，m)，3.60(1H，m)，5.17(1H，m)，6.66(1H，d)，7.19(1H，dt)，7.48～7.58(2H，m)，7.66(1H，d)及7.78(1H，d)。
质谱(API+)：测量值242(MH+)。C15H19N3计算值241。
制备例12：(RS)-2-(苯并噻唑-2-基氨基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
根据D2的方法，由(RS)2-氨基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.0g)和2-氯苯并噻唑(1.58g)制备，经过柱色谱(硅胶，5％乙醚/己烷～乙醚洗脱液)之后，制得标题化合物(1.2g)。
质谱(API+)：测量值348(MH+)。C18H25N3O2S计算值347。
制备例13：(RS)-苯并噻唑-2-基-哌啶-2-基甲基-胺
将D12的化合物(1.2g)溶解于甲醇(60ml)并用4N HCl的二噁烷溶液(12ml)处理。将该混合物搅拌4小时，加到包含碳酸氢钠的水中并用乙酸乙酯(x3)萃取。将合并的有机相干燥并在减压下除去溶剂，得到标题化合物(0.70g)。
质谱(API+)：测量值348(MH+)。C13H17N3S计算值347。
制备例14：2-(RS)-(异喹啉-1-基氨基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
标题化合物(0.76g)由(RS)2-氨基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.6ml)和1-氯异喹啉(0.8g)根据制备D8的化合物所使用的方法制得。
质谱(API+)：测量值342(MH+)。C20H27N3O2计算值341。
制备例15：异喹啉-1-基-哌啶-2-基甲基-胺
标题化合物(0.39g)根据制备例13的方法由D14的化合物(0.75g)制得。
质谱(API+)：测量值242(MH+)。C15H19N3计算值241。
制备例16：(S)2-(喹啉-2-基氨基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
标题化合物(0.11g)由(S)2-氨基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.23g)和2-氯喹啉(1g)根据D8的方法制得。
质谱(API+)：测量值342(MH+)。C20H27N3O2计算值341。
制备例17：(S)-哌啶-2-基甲基-喹啉-2-基-胺
将D16的化合物(0.11g)溶解于二氯甲烷(10ml)并加入三氟乙酸(1ml)。将该混合物搅拌4小时，倒入含有碳酸钾的冰中并用10％甲醇/二氯甲烷(x3)萃取。将合并的有机萃取液干燥并在减压下除去溶剂，得到标题化合物(0.05g)。
质谱(API+)：测量值242(MH+)。C15H19N3计算值241。
制备例18：(RS)2-(喹喔啉-2-基氨基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
标题化合物(0.73g)由(RS)2-氨基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1ml)和2-氯喹喔啉(0.5g)根据D8的方法制得。
质谱(API+)：测量值343(MH+)。C19H26N4O2计算值342
制备例19：(RS)-哌啶-2-基甲基-喹喔啉-2-基-胺
标题化合物(0.36g)由D18的化合物(0.71g)根据D17的方法制得。
质谱(API+)：测量值243(MH+)。C14H18N4计算值242。
制备例20：(RS)2-(嘧啶-2-基氨基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(RS)2-氨基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.28g)和2-氯嘧啶的混合物在100℃下加热48小时。冷却至室温之后将该混合物进行柱色谱(硅胶，0～10％(9∶1甲醇/氨)的二氯甲烷溶液作为洗脱液)，得到标题化合物(0.42g)，其为油状物。
质谱(API+)：测量值293(MH+)。C15H24N4O2计算值292。
制备例21：(RS)-哌啶-2-基甲基-嘧啶-2-基-胺
标题化合物(0.350g)由D20的化合物(0.4g)根据D17的方法制得。
质谱(API+)：测量值193(MH+)。C10H16N4计算值192。
制备例22：(RS)2-(吡嗪-2-基氨基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
标题化合物(0.18g)由(RS)2-氨基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.54g)和2-氯吡嗪根据D20的方法制得。
质谱(API+)：测量值293(MH+)。C15H24N4O2计算值292。
制备例23：(RS)-哌啶-2-基甲基-吡嗪-2-基-胺
标题化合物(0.18g)由D22的化合物(0.08g)根据D17的方法制得。
质谱(API+0)：测量值193(MH+)。C10H16N4计算值192。
制备例24：(S)-2-(喹唑啉-4-基氨基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(S)-2-氨基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g)，4-氯喹喔啉(0.768g)和二异丙基乙胺(0.816ml)溶解于四氢呋喃(75ml)并在氩气氛下加热回流6小时。冷却之后，将反应溶液分配于乙酸乙酯和水之间。有机层用饱和的碳酸氢钠溶液，饱和盐水洗涤，干燥并蒸发。剩余进行硅胶柱色谱，用50～100％的乙酸乙酯的己烷梯度溶液洗脱。所得标题化合物(1.44g)为白色的泡沫状物。
1H NMRδ：1.40(3H，s)，2.90(1H，dt)，3.35-3.50(1H，br.)，3.9-4.05(1H，br.)，4.15-4.3(1H，br.)，4.68-4.82(1H，br.)，6.9-7.2(1H，br.)，7.40(1H，t)，7.65-7.85(3H，m)，8.65(1H，s)。
制备例25：(S)-2-(喹唑啉-4-基氨基甲基)-哌啶
将(S)-2-(喹唑啉-4-基氨基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.2g)溶解于三氟乙酸(60ml)并在室温下搅拌2小时。然后将该溶液蒸发，剩余物进行硅胶柱色谱，用0～10％(9∶1甲醇～浓氨溶液)的二氯甲烷溶液洗脱。得到白色泡沫状的标题化合物(0.84g)，MH+243。
制备例26：(S)-2-[(6，7-二氟-3-甲基喹喔啉-2-基氨基)甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(S)-2-氨基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.14g)，及2-氯-6，7-二氟-3-甲基喹喔啉(Teng等的PCT国际申请(2000)，WO 00/42026A1 20000720)(1.14g)溶解于DMF(2ml)并在氩气氛下加热至90℃保持3天。冷却之后，将反应溶液分配于乙酸乙酯和水之间。有机层用水，饱和盐水洗涤，干燥并蒸发。剩余物进行硅胶柱色谱，用10～50％乙酸乙酯的己烷梯度溶液洗脱。得到粉红色泡沫状的标题化合物(0.524g)，MH+393。
制备例27：(S)-2-[(6，7-二氟-3-甲基喹喔啉-2-基氨基)甲基]-哌啶
将(S)-2-[(6，7-二氟-3-甲基喹喔啉-2-基氨基)甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.524g)溶解于三氟乙酸(15ml)并在室温下搅拌3小时。然后蒸发该溶液，剩余物进行硅胶柱色谱，用0～10％(9∶1甲醇～浓氨溶液)的二氯甲烷溶液洗脱。得到白色固体的标题化合物(0.289g)，MH+293。
制备例28：(S)-2-[(6，7-二氟喹喔啉-2-基氨基)甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(S)-2-氨基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.607g)，及2-氯-6，7-二氟喹喔啉(McQuaid等人J.Med.Chem.(1992)，35(18)，3319-24)(0.569g)溶解于二甲基甲酰胺(1ml)并在氩气氛下加热至90℃保持5天。冷却之后，将反应溶液分配于乙酸乙酯和水之间。有机层用水，饱和盐水洗涤，干燥并蒸发。剩余物进行硅胶柱色谱，用10～50％乙酸乙酯的己烷梯度溶液洗脱。得到淡黄色固体的标题化合物(0.460g)，MH+379。
制备例29：(S)-2-[(6，7-二氟喹喔啉-2-基氨基)甲基]-哌啶
将(S)-2-[(6，7-二氟喹喔啉-2-基氨基)甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.460g)溶解于三氟乙酸(10ml)并在室温下搅拌3小时。然后蒸发该溶液，剩余物进行硅胶柱色谱，用0～10％(9∶1甲醇～浓氨溶液)的二氯甲烷溶液洗脱。得到淡黄色泡沫状的标题化合物(0.286g)，MH+279。
制备例30：(R，S)-2-[(6，7-二氟-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将(R，S)-2-氨基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.0g)和2-氯-6，7-二氟喹喔啉(3.0g)混合于含二异丙基乙胺(3ml)的二甲苯(20ml)中并加热至130℃保持24小时。减压除去溶剂且剩余物进行柱色谱(硅胶，乙醚∶石油醚1∶1)，得到标题化合物(3.4g)。
质谱(API+)：测量值365(MH+)。C18H22F2N4O2计算值364。
制备例31：(R，S)-2-[(6，7-二氟喹喔啉-2-基氨基)甲基]-吡咯烷
将D30的化合物(3.4g)溶解于二氯甲烷(100ml)并用三氟乙酸(15ml)处理。3小时之后，加入另外的三氟乙酸(40ml)和二氯甲烷(100ml)。将该混合物搅拌48小时，倒入过量的碳酸氢钠水溶液中，分离有机相，干燥并在减压下除去溶剂。剩余物进行柱色谱(硅胶，5％(9∶1甲醇/氨)/二氯甲烷，得到标题化合物(0.9g)。质谱(API+)：测量值265(MH+)。C13H14F2N4计算值264。
1H NMRδ：1.56(1H，m)，1.72～1.93(3H，m)，2.96(2h，m)，3.28(1H，m)，3.49(1H，m)，3.64(1H，m)，7.39(1H，dd)，7.59 1H，dd)及8.16(1H，s)。
制备例32：(S)-2-(喹唑啉-2-基氨基)甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯
标题化合物(0.6g)由(S)-2-氨基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.68g)和2-氯喹唑啉(0.53g)根据D30的方法制得。
质谱(API+)：测量值343(MH+)。C19H26N4O2计算值342。
制备例33：(S)-1-哌啶-2-基甲基-喹唑啉-2-基-胺
标题化合物(0.384g)由D32的化合物(0.6g)根据D3 1的方法制得。
质谱(API+)：测量值243(MH+)。C14H18N4计算值242。
1H NMRδ：1.18～1.65 6H，m)，2.66(1H，m)，3.08～3.23(2H，m)，3.50(1H，m)，3.69(1H，m)，6.16(1h，br.s)，7.20(1H，t)，7.54～7.69(3H，m)及8.91(1H，s)。
制备例34：(S)-2-([1，5]-二氮杂萘-2-基氨基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
标题化合物(0.48g)由(S)-2-氨基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.59g)和2-氯-1，5-二氮杂萘(Rapoport等人J.Org.Chem.(1971)，36(3)，450-4)(0.40g)根据D30的方法制得。
质谱(API+)：测量值343(MH+)。C19H26N4O2计算值342。
制备例35：[1，5]-二氮杂萘-2-基-(S)-1-哌啶-2-基甲基-胺
标题化合物(0.30g)由D34的化合物(0.48g)根据D31的方法制得。
质谱(API+)：测量值243(MH+)。C14H18N4计算值242。
1H NMRδ：1.25～1.88(6H，m)，2.68(1H，m)，2.98(1H，m)，3.16(1H，m)，3.37～3.50(1H，m)，3.66(1H，m)，6.85(1H，d)，7.41 1H，dd)，7.95(1H，t)及8.58(1H，m)。
制备例36：(S)-2-(1，8-二氮杂萘-2-基氨基)甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯
标题化合物(0.28g)由(S)-2-氨基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.35g)和2-氯-1，8-二氮杂萘(0.19g)根据D30的方法制得。
质谱(API+)：测量值343(MH+)。C19H26N4O2计算值342。
制备例37：[1，8]-二氮杂萘-2-基-(S)-1-哌啶-2-基甲基-胺
标题化合物(0.11g)由D36的化合物(0.28g)根据D31的方法制得。
质谱(API+)：测量值243(MH+)。C14H18N4计算值242。
制备例38：(RS)2-(4-氮杂苯并噁唑-2-基氨基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
标题化合物(0.7g)由(RS)-2-氨基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.64g)和2-甲硫基-4-氮杂苯并噁唑(Chu-Moyer等人J.Org.Chem.(1995)，60(17)，5721-5)(0.5g)根据D30的方法制得。
质谱(API+)：测量值333(MH+)。C17H24N4O3计算值332。
制备例39：(RS)-噁唑并[4，5-b]]吡啶-2-基-哌啶-2-基甲基-胺
标题化合物(0.55g)由D38的化合物(0.7g)根据D31的方法制得。
质谱(API+)：测量值233(MH+)。C12H16N4O计算值232。
制备例40：((S)-1-{1-[2-(3-甲基-[1，2，4]-噁二唑-5-基)-苯基]-甲酰基}-哌啶-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯
将(S)-1-哌啶-2-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(2.0g)和2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酸(1.9)于含二异丙基乙胺(2.4ml))的二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物用[O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐](3.55g)处理，并在90℃搅拌16小时。减压除去溶剂且剩余物进行柱色谱(硅胶，乙醚洗脱液)，得到标题化合物(3.4g)。
质谱(API+)：测量值401(MH+)。C21H28N4O4计算值400。
制备例41：1-((S)-2-氨基甲基-哌啶-1-基)-1-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-甲酮
标题化合物(0.53g)由D40的化合物根据D13的方法制得。
质谱(API+)：测量值301(MH+)。C16H20N4O2计算值300。
制备例42：甲基-((S)-1-{1-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-甲酰基}-哌啶-2-基甲基)-氨基甲酸二甲基-乙基酯
将((S)-1-{1-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-甲酰基}-哌啶-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(0.4g)于四氢呋喃(5ml)中的溶液用氢化钠(0.1g)处理。氢放出停止以后，加入碘甲烷(0.1ml)比国内将反应物搅拌16小时。将反应用冰/水淬灭，用乙醚(x3)萃取，将合并的有机萃取液干燥并在减压下除去溶剂。剩余物进行柱色谱(硅胶，乙醚)，得到标题化合物(0.2g)。
质谱(API+)：测量值415(MH+)。C22H30N4O4计算值414。
制备例43：1-[(R)-2-甲基氨基甲基-哌啶-1-基])-1-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-甲酮
标题化合物(0.15g)由D42的化合物根据D13的方法制得。
质谱(API+)：测量值315(MH+)。C11H12N4计算值314。
制备例44：(S)-2-[(6，7-二氟-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
标题化合物(0.53g)由(S)-2-氨基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.5g)和2-氯-6，7-二氟喹喔啉(0.5g)根据D30的方法制得。
质谱(API+)：测量值365(MH+)。C18H22F2N4O2计算值364。
制备例45：(S)-2-[(6，7-二氟喹喔啉-2-基氨基)甲基]-吡咯烷
标题化合物(0.38g)由D44化合物(0.53g)根据D31的方法制得。
质谱(API+)：测量值265(MH+)。C13H14F2N4计算值264。
制备例46：(RS)-3-[(6，7-二氟-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-吗啉-4-羧酸叔丁酯
标题化合物(0.58g)由2-氨基甲基吗啉-4-羧酸叔丁酯(0.82g)和2-氯-6，7-二氟喹喔啉(0.76g)根据D30的方法制得。
质谱(API+)：测量值381(MH+)。C18H22F2N4O3计算值380。
制备例47：(6，7-二氟-喹喔啉-2-基)-吗啉-3-基甲基-胺
将D46的化合物(0.58g)溶解于三氟乙酸并搅拌3小时。减压除去溶剂，剩余物分配于碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间。分离有机相并干燥，减压除去溶剂，且剩余物进行柱色谱(硅胶，0～10％(9∶1甲醇/氨)的二氯甲烷溶液，洗脱液)，得到标题化合物(0.327g)。
质谱(API+)：测量值281(MH+)。C13H14F2N4O计算值280。
制备例48：2-(吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-基氨基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯和2-(吡啶并[2，3-b]-吡嗪-3-基氨基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(S)-2-氨基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g)与2∶1的2-氯-吡啶并[2，3-b]吡嗪和3-氯-吡啶并[2，3-b]吡嗪的混合物(0.8g)混合并升温至90℃且保持18小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠水溶液和水洗涤，将有机相干燥，并减压除去溶剂。剩余物进行柱色谱(硅胶，二氯甲烷0～6％乙醇的二氯甲烷溶液，1％的增量)，得到流动较快的组分2-(吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-基氨基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.48g)，质谱(API+)：测量值344(MH+)，C17H25N5O2计算值343；及2-(吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基氨基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.3g)，质谱(API+)：测量值344(MH+)，C17H25N5O2计算值343。
制备例49：哌啶-2-基甲基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-基-胺三氟乙酸盐
将2-(吡啶并[2，3-b]吡嗪-2-基氨基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.48g)溶解于二氯甲烷(3ml)，冷却(冰浴)并用三氟乙酸(2ml)处理。将该混合物在室温下搅拌3小时，减压除去溶剂，剩余物与甲苯共蒸发，得到标题化合物(0.45g)。
质谱(API+)：测量值244(MH+)。C13H17N5计算值243。
制备例50：哌啶-2-基甲基-吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基-胺三氟乙酸盐
标题化合物(0.3g)由2-(吡啶并[2，3-b]吡嗪-3-基氨基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.3g)根据制备例49的方法制得。
质谱(API+)：测量值244(MH+)。C13H17N5计算值243。
制备例51：2-硫脲基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将苯甲酰氯(1.2ml)滴加到硫氰酸钠(0.90g)的丙酮(50ml)溶液中。完成滴加时，将该混合物回流15分钟，冷却至室温，并加入(RS)2-氨基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.0g)的丙酮(5ml)溶液。将该混合物回流2小时，冷却至室温并在减压下除去溶剂。剩余物进行柱色谱(硅胶，0～10％(9∶1甲醇/氨)的二氯甲烷溶液作为洗脱液)，得到标题产物(1.95g)。
质谱(API+)：测量值274(MH+)。C12H23N3O2S计算值273。
制备例52：2-[(4-苯基-噻唑-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将制备例51的化合物(1.95g)溶解于包含三乙胺(0.99ml)的乙醇(100ml)中。加入苯甲酰溴(1.42g)并将混合物搅拌16小时。减压除去溶剂，将剩余物分配于乙酸乙酯和水之间。分离有机相，并在减压下除去溶剂。剩余物进行柱色谱(硅胶，二氯甲烷洗脱液)，得到标题化合物(2.42g)。
质谱(API+)：测量值274(MH+)。C20H27N3O2S计算值273。
制备例53：(4-苯基-噻唑-2-基)-哌啶-2-基甲基-胺
标题化合物(1.55g)由D52的化合物(2.42g)根据D47的方法制得。
质谱(ApI+)：测量值174(MH+)。C15H19N3O2S计算值173。
制备例54：2-[(5-氰基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
标题化合物(1.54g)由(S)-2-氨基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.0g)和2-氯-5-氰基吡啶(1.29g)在二异丙基乙胺(1.21g)存在下根据D28的方法制得。
质谱(API+)：测量值317(MH+)。C17H24N4O2计算值316。
制备例55：6-[(哌啶-2-基甲基)-氨基]-烟腈
标题化合物(1.56g)由D54的化合物(1.53g)和三氟乙酸根据D29的方法制得。
质谱(API+)：测量值217(MH+)。C12H16N4计算值216。
制备例56：2-[(4-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
标题化合物(0.298g)由(S)-2-氨基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g)和2-氯-4-三氟嘧啶(0.85g)根据D28的方法制得。
质谱(API+)：测量值361(MH+)。C16H23F3N4O2计算值360。
制备例57：哌啶-2-基甲基-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-胺
标题化合物(0.25g)由D56的化合物(0.29g)和三氟乙酸根据D29的方法制得。
质谱(API+)：测量值261(MH+)。C11H15F3N4计算值260。
制备例58：((S)-1-{1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲酰基}-哌啶-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物(3.96g)由(S)-1-哌啶-2-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(2.14g)和4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基羧酸(2.20g)根据D40的方法制得。
质谱(API+)：测量值417(MH+)。C22H29FN4O3计算值416。
制备例59：((S)-1-{1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲酰基}-哌啶-2-基甲基)-甲基-氨基甲酸二甲基-乙酯
标题化合物(2.0g)由制备例58的化合物(3.85g)根据D42的方法制得。
质谱(API+)：测量值431(MH+)。C23H31FN4O3计算值430。
制备例60：1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-1-((S)-2-甲基氨基甲基-哌啶-1-基)-甲酮
标题化合物(0.15g)由D59的化合物(0.50g)根据D29的方法制得。
制备例61：(S)-2-[(3-氰基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
标题化合物(0.66g)由(S)-2-氨基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.55g)和2-氯-3-氰基吡啶(1.0g)根据D28的方法制得。
质谱(API+)：测量值317(MH+)。C17H24N4O2计算值316。
制备例62：2-[((S)-1-哌啶-2-基甲基)-氨基]-烟腈
标题化合物(0.53g)由D61的化合物(0.663g)和三氟乙酸根据D29的方法制得。
质谱(API+)：测量值217(MH+)。C12H16N4计算值216。
制备例63：(S)-2-[(4-氰基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
标题化合物(0.24g)由(S)-2-氨基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.14g)和2-氯-4-氰基吡啶(0.74g)根据D28的方法制得。
质谱(API+)：测量值317(MH+)。C17H24N4O2计算值316。
制备例64：4-氰基-2-[((S)-1-哌啶-2-基甲基)-氨基]-吡啶
标题化合物(0.17g)由D63化合物(0.243g)和三氟乙酸根据D29的方法制得。
质谱(API+)：测量值217(MH+)。C12H16N4计算值216
制备例65：(S)2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯碳酸盐
将(S)-2-氨基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1g)，5-溴-2-氯嘧啶(0.9g)混合于含有碳酸钾(1.29g)和二异丙基乙胺(2.43g)的二甲苯(20ml)中，并加热回流48小时。将该混合物冷却至室温，过滤并在减压下除去溶剂。剩余物进行柱色谱(硅胶，戊烷～25％乙酸乙酯/戊烷)。收集合适的馏分，减压除去溶剂，得到标题化合物(1.43g)，其为无色的胶状物。
质谱(API+)：测量值272(MH+-叔BOC)。C10H14N4Br计算值371
制备例66：(S)(5-溴-嘧啶-2-基)-哌啶-2-基甲基-胺
标题化合物(1.40g)由D65的化合物(2.1g)根据D9的方法制得。
质谱(API+)：测量值272(MH+)。C10H14N4Br计算值271。
制备例67：(S)2-[(3-氰基-6，7-二氟-喹啉-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将根据D28的方法将(S)-2-氨基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.1g)和2-氯-3-氰基-5，6-二氟喹啉(1.12g)混合于含碳酸钾(4.0g)和二异丙基乙胺(4ml)的二甲苯(15ml)中并沸腾20小时。将反应混合物冷却至室温，过滤并在减压下除去溶剂。剩余物进行柱色谱(硅胶，二氯甲烷洗脱液)，合并适宜馏分之后得到标题化合物(1.8g)。
质谱(API+)：测量值403(MH+)。C21H24F2N4O2计算值402
制备例68：(S)6，7-二氟-2-[(哌啶-2-基甲基)-氨基]-喹啉-3-腈
标题化合物(1.40g)由D67的化合物(1.8g)根据D9的方法制得。
质谱(API+)：测量值303(MH+)。C16H16F2N4计算值302
制备例69：(S)2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯碳酸盐
将(S)-2-氨基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2g)，5-溴-2-氯嘧啶(1.93g)混合于含碳酸钾(2.76g)和二异丙基乙胺(5.23ml)的二甲苯(40ml)中并加热回流20小时。将反应混合物冷却至室温，过滤并在减压下除去溶剂。剩余物进行柱色谱(硅胶，戊烷～25％乙酸乙酯/戊烷)。收集合适的馏分，减压除去溶剂，得到标题化合物(1.78g)，其为无色的胶状物。
质谱(API+)：测量值257(MH+-tert BOC)。C14H21BrN4O2计算值357
制备例70：(S)(5-溴-嘧啶-2-基)-吡咯烷-2-基甲基-胺
标题化合物(1.40g)由D69的化合物(1.78g)根据D9的方法制得。
质谱(API+)：测量值258(MH+)。C9H12N4Br计算值257。
制备例71：3-(1-{(S)-2-[(6，7-二氟-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-甲酰基)-苯甲酸
将3-(1-{(S)-2-[(6，7-二氟-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-甲酰基)-苯甲酸甲酯(0.5g)溶解于甲醇(15ml)并用1M氢氧化钠(1.7ml)处理。将反应混合物搅拌12小时，加入另外的1M氢氧化钠(1.7ml)并再持续搅拌24小时。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯洗涤。水相用2M盐酸酸化，用乙酸乙酯(x3)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤并减压除去溶剂，得到标题化合物(0.463g)，其为黄色的固体。
质谱(API+)：测量值427(MH+)。C22H20F2N4O3计算值426。
制备例72：1，1，1-三氟甲磺酸5-溴-吡啶-2-基酯
在0℃和氩气氛下，向5-溴-2-吡啶酮(3g)于二氯甲烷(60ml)和吡啶(60ml)中的溶液中滴加三氟甲磺酸酐(5.4g)。将所得混合物升温至室温，并于20小时之后蒸发，剩余物进行硅胶柱色谱，用乙酸乙酯洗脱，得到标题产物(3.5g)，其为黄色的油状物。1H NMRδ：7.10(1H，d，J＝8Hz)，8.00(1H，dd，2.4及8Hz)，8.46(1H，d，J＝2.4Hz)。
制备例73：(S)-2-[(5-溴吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
标题产物(0.22g)由(S)-2-氨基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1g)和D72的化合物(1.7g)根据D69的方法制得。质谱(电喷雾LC/MS)，API+：测量值356(MH+)。C15H22 79BrN3O2计算值355。
制备例74：(5-溴-吡啶-2-基)-(S)-1-吡咯烷-2-基甲基胺
室温下，向D73的化合物(0.49g)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入三氟乙酸(5ml)。48小时之后，蒸发反应混合物并将其分配于氯仿和1M氢氧化钠之间。水层用氯仿萃取，并将合并的有机萃取液干燥，蒸发，得到标题化合物(0.33g)，其为橙色的油状物。1H NMRδ：1.44-1.48(1H，m)，1.71-1.81(3H，m)，2.05(1H，br s)，2.93(2H，m)，3.09-3.13(1H，m)，3.35-3.41(2H，m)，4.99(1H，br s)，6.32(1H，d，J＝9Hz)，7.43(1H，dd，J＝3及9Hz)，8.08(1H，d，J＝3Hz)。
制备例75：N-(4-苄基-吗啉-3-基甲基)-2，2，2-三氟乙酰胺
向(4-苄基-吗啉-3-基)-甲胺(7.34g)的二氯甲烷(240ml)溶液中加入三乙胺(5.83ml)，然后在0℃和氩气氛下于25分钟内滴加三氟乙酸酐(8.23g)。将反应混合物升温至室温，并于搅拌18小时之后，用二氯甲烷稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。分离有机相，干燥并蒸发，得到棕色的胶状物，将其在硅胶上进行纯化，用乙酸乙酯-戊烷混合物洗脱，得到标题产物(5.17g)，其为橙色的胶状物。质谱(API+)：测量值303(MH+)。C14H17F3N2O2计算值302。
制备例76：2，2，2-三氟N-吗啉-3-基甲基乙酰胺
向D75的化合物(1.62g)的甲醇(40ml)溶液中加入钯黑(0.45g)和甲酸(10滴)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。再次加入钯黑(0.225g)和甲酸(10滴)，并于1小时之后通过硅藻土过滤反应混合物，蒸发滤液至橙色的胶状物。用二氯甲烷再次蒸发，得到标题化合物(1.4g)，其为粉红色的固体。质谱(API+)：测量值213(MH+)。C7H11F3N2O2计算值212。
制备例77：3-[(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-甲基]-吗啉-4-羧酸叔丁酯
将D76的化合物(1.75g)，三乙胺(2.25ml)和焦碳酸二叔丁酯(3.59g)于二氯甲烷(75ml)中的混合物在环境温度下搅拌18小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并依次用2M盐酸，水和盐水洗涤，干燥并蒸发至胶状物。通过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯-戊烷混合物洗脱，得到标题化合物(1.70g)，其为淡黄色的固体。质谱(API+)：测量值213(MH-tBoc)+。C12H19F3N2O4计算值312。
制备例78：3-氨基甲基-吗啉-4-羧酸叔丁酯
将D77的化合物(1.7g)和碳酸钾(3.77g)于甲醇(80ml)和水(27ml)中的混合物在室温下搅拌4小时，然后在50℃下进一步加热2小时。浓缩反应混合物以除去甲醇，用水稀释，用乙酸乙酯(x3)和二氯甲烷(x4)萃取。将合并的萃取液干燥并蒸发，得到标题产物(0.97g)，其为黄色的胶状物。质谱(API+)：测量值116(MH-tBoc)+。C10H20N2O3计算值216。
制备例79：3-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吗啉-4-羧酸叔丁酯
标题化合物(1.19g)由D78的化合物(0.97g)和5-溴-2-氯嘧啶(0.87g)根据D30的方法制得。质谱(API+)：测量值273(MH+-tBoc)。C14H21 79BrN4O3计算值372。
制备例80：(5-溴-嘧啶-2-基)-吗啉-3-基甲基胺
0℃下，向D79的化合物(1.15g)的二氯甲烷(45ml)溶液中加入三氟乙酸(5ml)，然后将反应混合物在室温下搅拌2小时。将所得溶液倒在冰和饱和的碳酸钾水溶液中，然后用二氯甲烷(x2)萃取。将有机萃取液干燥并蒸发，得到标题产物(0.85g)，其为米色的固体。质谱(API+)：测量值273(MH+)。C9H13 79BrN4O计算值272。
制备例81：(S)-2-[(4-氰基-2，6-二氟-苯基氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(S)-2-氨基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.36g)和3，4，5-三氟苄腈(1.00g)在氩气氛下于含有二异丙基乙胺(3.3ml)的二甲苯(10ml)中加热16小时。将反应混合物冷却并分配于乙酸乙酯和水之间。有机相用盐水洗涤，干燥并蒸发，得到固体，将其用戊烷-乙醚研制，得到标题产物(0.16g)，其为米色的粉末。对母液进行硅胶色色谱，用乙酸乙酯-戊烷混合物洗脱，进一步得到标题产物(0.92g)。质谱(API+)：测量值252(MH+-tBoc)。C18H23F2N3O2计算值351。
制备例82：3，5-二氟-4-[((S)-1-哌啶-2-基甲基)-氨基]-苄腈
0℃下，将三氟乙酸(3ml)加到D81(1.05g)的二氯甲烷(27ml)溶液中。使反应物达到室温，搅拌4小时，然后倒入饱和的碳酸钾水溶液中。水相用二氯甲烷萃取，并将合并的萃取液干燥和蒸发，得到标题化合物(0.59g)，其为米色的固体。质谱(API+)：测量值252(MH+)。C13H15F2N3计算值251。
制备例83：(S)-2-[(4-氰基-2，6-二氟-苯基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
标题化合物(0.295g)由(S)-2-氨基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.402g)和3，4，5-三氟苄腈(0.314g)，利用与制备例81所述相类似的方法制得。质谱(API+)：测量值238(MH+-tBoc)。C17H21F2N3O2计算值337。
制备例84：3，5-二氟-4-[((S)-1-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-苄腈
标题化合物(0.19g)由D83的化合物(0.28g)，利用与制备例82类似的方法制得。
制备例85：(S)-2-[(5-乙基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
标题化合物(0.10g)由(S)-2-氨基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.75g)和2-氯-5-乙基嘧啶(0.53g)，利用与制备例81类似的方法制得。质谱(电喷雾LC/MS)：测量值307(MH+)。C16H26N4O2计算值306。
制备例86：(5-乙基-嘧啶-2-基)-(S)-1-吡咯烷-2-基甲基胺
标题化合物(0.07g)由D85的化合物(0.10g)利用D9的方法制得。质谱(电喷雾LC/MS)：测量值207(MH+)。C11H18N4计算值206。
制备例87：(S)-2-[(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在氩气氛下，向(S)-2-氨基甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.3g)于含有三乙胺(1.4ml)的二氯甲烷(50ml)中的溶液中滴加三氟乙酸酐(1.6g)。16小时之后，于室温下将反应混合物用二氯甲烷稀释并用盐水洗涤。水层用二氯甲烷萃取，并将合并的萃取液干燥和蒸发。剩余物进行硅胶柱色谱，用戊烷-乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(1.43g)，其为橙色的油状物。1H NMRδ：1.30-1.50(1H，m)，1.47(9H，s)，1.60-1.75(1H，m)，1.80-1.95(2H，m)，2.00-2.10(1H，m)，3.22-3.30(1H，m)，3.30-3.55(3H，m)，9.03(1H，br s)。
制备例88：(S)-2-{[甲基-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在氩气氛下，将氢化钠(0.23g，60％的油分散液)加到D87的化合物(1.4g)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液中。1小时之后，加入碘甲烷(0.32ml)并将反应混合物进一步搅拌16小时，然后分配于乙酸乙酯和水之间。水层用乙酸乙酯萃取，合并的萃取液用盐水洗涤，干燥并蒸发，得到标题化合物(1.6g)，其为橙色的油状物。质谱(API+)：测量值311(MH+)。C13H21F3N2O3计算值310。
制备例89：(S)-2-甲基氨基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将D88的化合物(1.47g)和1M碳酸钾(20ml)于甲醇(50ml)中的混合物在室温下搅拌20小时。真空除去甲醇之后，将剩余物分配于氯仿和水之间。水层用氯仿萃取，并将合并的萃取液干燥和蒸发，得到标题产物(0.82g)，其为橙色的油状物。
制备例90：(S)-2-{[(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
标题产物(0.85g)由D89的化合物(0.82g)和5-溴-2-氯嘧啶(0.77g)，按类似于制备例81的方法制得。质谱(API+)：测量值371(MH+)。C15H23 79BrN4O2计算值370。
制备例91：(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-(S)-1-吡咯烷-2-基)甲基胺
将D90的化合物(0.82g)于二氯甲烷(50ml)和三氟乙酸(10ml)中的溶液在室温下搅拌20小时。蒸发并分配于乙酸乙酯和1M氢氧化钠之间。分离有机相，干燥并蒸发，得到标题产物，其为橙色的油状物(0.54g)。质谱(API+)：测量值271(MH+)。C10H15 79BrN4计算值270。
制备例92：(S)-2-[(5-乙酰基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
标题化合物(0.57g)由D69的化合物(1.06g)，(1-乙氧基乙烯基)三丁基锡(1.2 ml)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.172g)，根据实施例171的方法制得。质谱(API+)：测量值321(MH+)。C16H24N4O3计算值320。
制备例93：1-{2-[((S)-1-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-基}-乙酮三氟乙酸盐
0℃下，向D92的化合物(0.57g)的二氯甲烷(18ml)溶液中滴加三氟乙酸(2ml)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，蒸发，得到标题化合物，其为黄色的胶状物(1.13g)。质谱(API+)：测量值221(MH+)。C11H16N4O计算值220。
制备例94：(S)-2-[(5-氯-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将(S)-2-氨基甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.38g)，2，5-二氯嘧啶(2.50g)，碳酸钾(4.67g)和二异丙基乙胺(8.79ml)在二甲苯(60ml)中于100℃下加热3.75小时。过滤冷却的反应混合物，并蒸发滤液至胶状物，将其进行硅胶柱色谱，用乙酸乙酯-戊烷馏分洗脱，得到标题化合物，其为淡黄色的固体(2.55g)。质谱(API+)：测量值213(MH+-tBoc)。C14H21 35ClN4O2计算值312。
制备例95：(5-氯-嘧啶-2-基)-(S)-1-吡咯烷-2-基甲基胺
将D94的化合物(2.5g)溶解于二氯甲烷(63ml)，冷却至0℃并滴加三氟乙酸(7ml)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，重新冷却至0℃并再加入三氟乙酸(3ml)。2小时之后，在室温下小心将该混合物倒入冰-饱和的碳酸钾中，分出有机层。水相用二氯甲烷(x4)萃取，并将合并的萃取液干燥和蒸发，得到标题产物(1.74g)，其为橙色的固体。质谱(电喷雾LC/MS)：测量值213(MH+)。C9H13 35ClN4计算值212。
制备例96：(S)-2-[(5-氰基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将(S)-2-氨基甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.3g)，6-氯烟腈(0.21g)，碳酸钾(0.41g)和二异丙基乙胺(0.78ml)在二甲苯中于130℃加热26小时，冷却并通过硅藻土过滤该混合物。蒸发滤液，剩余物进行硅胶柱色谱，用乙酸乙酯-己烷混合物洗脱，得到标题化合物(0.2g)。质谱(API+)：测量值303(MH+)。C16H22N4O2计算值302。
制备例97：6-[((S)-1-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-烟腈
室温下，将D96的化合物(0.2g)于二氯甲烷(20ml)和三氟乙酸(2.5ml)中的溶液搅拌2小时，蒸发并分配于二氯甲烷和1M氢氧化钠之间。水相用二氯甲烷萃取，且将合并的萃取液干燥和蒸发，得到标题化合物，其为胶状物(0.137g)。质谱(电喷雾LC/MS)：测量值203(MH+)。C11H14N4计算值202。
制备例98：1，1，1-三氟甲磺酸6-甲基-2-甲硫基-嘧啶-4-基酯
在0℃和氩气氛下，向6-甲基-2-甲硫基-嘧啶-4-醇(1g)于包含三乙胺(1.35ml)的二氯甲烷(40ml)中的溶液中滴加三氟甲磺酸酐(1.46ml)。使所得溶液达到室温并搅拌16小时，然后分配于二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠水溶液之间。有机相用盐水洗涤，干燥并蒸发，剩余物进行硅胶柱色谱，用乙酸乙酯-戊烷混合物洗脱，得到标题化合物(0.8g)。1H NMRδ：2.53(3H，s)，2.55(3H，s)，6.63(1H，s)。
制备例99：2，2，2-三氟-N-(S)-1-吡咯烷-2-基甲基-乙酰胺
标题化合物(2.31g)由D87的化合物(5.5g)，利用D97的方法制得。1HNMRδ：1.30-1.50(1H，m)，1.70-1.95(3H，m)，2.20(1H，br s)，2.85-2.90(1H，m)，2.94-2.97(1H，m)，3.07-3.12(1H，m)，3.37-3.39(1H，m)，3.44-3.48(1H，m)，7.15(1H，br s)。
制备例100：2，2，2-三氟-N-((S)-1-{1-[5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酰基}-吡咯烷-2-基甲基)-乙酰胺
标题化合物(3.84g)由D99的化合物(2.31g)和5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸(3.08g)，利用实施例229的方法制得。质谱(电喷雾LC/MS)：测量值416(MH+)。C18H17F4N3O2S计算值415。
制备例101：1-((S)-2-氨基甲基-吡咯烷-1-基)-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
标题化合物(2.45g)由D100的化合物(3.84g)利用类似于D78的方法制得。质谱(电喷雾LC/MS)：测量值320(MH+)。C16H18FN3OS计算值319。
制备例102：3-[(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-甲基]-吗啉-4-羧酸叔丁酯
标题化合物(0.56g)由D77的化合物(0.55g)和碘甲烷(0.12ml)利用类似于制备例88的方法制得。质谱(API+)：测量值227(MH+-tBoc)。C13H21F3N2O4计算值326。
制备例103：3-甲基氨基甲基-吗啉-4-羧酸叔丁酯
标题化合物(0.29g)由D102的化合物(0.56g)利用制备例89的方法制得。
制备例104：3-{[(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-吗啉-4-羧酸叔丁酯
标题化合物(0.3g)由D103的化合物(0.29g)和5-溴-2-氯嘧啶(0.26g)利用制备例81的方法制得。质谱(电喷雾LC/MS)：测量值287(MH+-tBoc)。C15H23 79BrN4O3计算值386。
制备例105：(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-吗啉-3-基甲基-胺
标题化合物(0.19g)由D104的化合物(0.3g)根据制备例91的方法制得。质谱(API+)：测量值287(MH+)。C10H15 79BrN4O计算值286。
实施例1：1-[2-(苯并噁唑-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-1-(2-甲基-5-苯基-噻唑-4-基)-甲酮
将D3的胺(0.11g)，三乙胺(0.05g)和2-甲基-5-苯基-噻唑-4-酰氯(0.12g)混合于二氯甲烷(5ml)中并摇动16小时。有机相用水洗涤，通过Whatman相分离过滤管过滤，减压除去溶剂，柱色谱(硅胶，0～10％(9∶1甲醇/氨)的二氯甲烷溶液作为洗脱液)之后，得到标题化合物(0.13g)。质谱(API+)：测量值433(MH+)。C24H24N4O2S计算值432。
下面实施例的化合物由合适的胺和酰氯，利用类似于实施例1的方法制得。
Figure A0281198600591
Figure A0281198600592
Figure A0281198600601
实施例32：1-[(S)-2-(苯并噁唑-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
将D5的胺(0.05g)，2-甲基-5-苯基-噻唑-4-羧酸(0.026g)和二异丙基乙胺(0.06ml)于二甲基甲酰胺(5ml)中的混合物用[O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐](0.042g)处理，并将该混合物搅拌48小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠和水洗涤，干燥，减压除去溶剂，且将剩余物进行柱色谱(硅胶，二氯甲烷～1％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物(0.05g)。
质谱(API+)：测量值451(MH+)。C24H23FN4O2S计算值450。
下面实施例的化合物由适宜的胺和酸，利用类似于实施例32的方法制备。
Figure A0281198600661
Figure A0281198600681
Figure A0281198600701
Figure A0281198600721
Figure A0281198600751
Figure A0281198600771
实施例93：1-{2-[(6，7-二氟-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-[4-(4-氟-苯基)-2-H-吡唑-3-基]-甲酮
将D31的胺(0.085g)在二甲基甲酰胺(3ml)中用4-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸(0.125g)，二异丙基乙胺(0.07ml)及[O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐](0.11g)处理。将该混合物摇动48小时。减压除去溶剂，剩余物用二氯甲烷萃取。减压蒸发滤液，剩余物进行柱色谱(硅胶，3％甲醇/乙醚)，得到标题化合物(0.1g)。
质谱(API+)：测量值453(MH+)。C23H19F3N6O计算值452。
Figure A0281198600821
Figure A0281198600841
Figure A0281198600881
实施例105：1-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-1-[(S)-2-(噁唑并[4，5-b]]吡啶-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-甲酮
将D41的化合物(0.51g)和2-甲硫基-噁唑并[4，5-b]吡啶(0.25g)混合，并于氩气氛和90℃下加热18小时，将该混合物进行柱色谱(5％甲醇，乙醚洗脱液)，得到标题化合物(0.26g)。
质谱(API+)：测量值419(MH+)。C22H22N6O3计算值418。
实施例106：1-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-1-{(R)-2-[(甲基-噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基-氨基)-甲基]哌啶-1-基}-甲酮
标题化合物(0.015g)由D43的化合物(0.15g)根据实施例105的方法制得。
质谱(API+)：测量值433(MH+)。C23H24N6O3计算值432。
实施例107：6-[((S)-1-{1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲酰基}-哌啶-2-基甲基)-甲基-氨基]-烟腈
标题化合物(0.078g)由D60的化合物(0.45g)和2-氯-5-氰基吡啶(0.189g)根据D26的方法制得。
质谱(API+)：测量值433(MH+)。C24H25FN6O计算值432。
实施例108：1-((S)-2-{[(6，7-二氟-喹喔啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-哌啶-1-基)-1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲酮
标题化合物(0.031g)由D60的化合物(0.15g)和2-氯-6，7-二氟喹喔啉(0.091g)根据D26的方法制得。
质谱(API+)：测量值495(MH+)。C26H25F3N6O计算值494。
实施例171：1-{2-[((S)-1-{1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲酰基}-哌啶-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-基}-乙酮
将1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲酮(0.5g)与1-乙氧基乙烯基)三丁基锡(0.42ml)和四(三苯基膦)合钯{0}(0.06g)的混合物在二噁烷(8ml)中沸腾16小时。加入2N盐酸，将该混合物搅拌90分钟，加水并用乙酸乙酯(x3)萃取该混合物。将合并的乙酸乙酯萃取液干燥，减压除去溶剂，且剩余物进行柱色谱(硅胶，乙酸乙酯→2％甲醇/乙酸乙酯，得到标题化合物(0.3g)，其为黄色的泡沫状物。
质谱(API+)：测量值437(MH+)。C23H25FN6O2计算值436。
实施例172：1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-1-((S)-2-{[5-(1-羟基-乙基)-嘧啶-2-基氨基]-甲基}-哌啶-1-基)-甲酮
将1-{2-[((S)-1-{1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲酰基}-哌啶-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-基}-乙酮(0.2g)溶解于甲醇20ml)，并加入硼氢化钠(0.4g)。将反应物搅拌过夜，加水并持续搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯(x3)萃取，合并有机萃取液，干燥(MgSO4)并减压除去溶剂，得到标题化合物，其为无色的泡沫状物。
质谱(API+)：测量值439(MH+)。C23H27FN6O2计算值438。
实施例173：2-[((S)-1-{1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲酰基}-哌啶-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-腈
将1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲酮(0.35g)在包含氰化铜(I)(0.13g)的N-甲基吡咯烷酮(10ml)中加热回流5小时。将反应混合物用水稀释，过滤(硅藻土)并将滤液用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下除去溶剂。剩余物进行柱色谱(硅胶；乙酸乙酯∶戊烷1∶1→乙酸乙酯洗脱液)，合并合适的馏分并减压除去溶剂，得到标题化合物(0.019g)。
质谱(API+)：测量值420(MH+)。C22H22FN7O计算值419。
实施例174：3-(1-{(S)-2-[(6，7-二氟-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-甲酰基)-N-甲基-苯甲酰胺
将制备例71的化合物(0.10g)溶解于包含HATU(0.095g)和二异丙基乙胺(0.131ul)的二甲基甲酰胺(5ml)中并搅拌30分钟。加入甲胺(1M的四氢呋喃溶液，0.125ml)并继续搅拌16小时。将反应混合物用乙醚稀释，用水(x3)，饱和盐水洗涤并干燥(MgSO4)。减压除去溶剂且剩余物进行柱色谱(硅胶；乙酸乙酯→10％甲醇∶乙酸乙酯，得到标题化合物(0.018g)。
质谱(API+)：测量值440(MH+)。C23H23F2N5O2计算值439。
实施例194：1-{(S)-2-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
将D70的胺(0.070g)，5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸(0.065g)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳酰二亚胺盐酸盐(EDC)(0.042g)及1-羟基苯并三唑水合物(0.037g)于二甲基甲酰胺(2ml)中的混合物在室温下搅拌18小时，真空蒸发，将剩余物分配于乙酸乙酯和水之间。将有机层干燥(Na2SO4)，蒸发，剩余物进行硅胶柱色谱，用30～100％乙酸乙酯的戊烷梯度溶液洗脱，得到标题产物(0.083g)，其为白色的固体。质谱(电喷雾LC/MS)，API+：测量值476(MH+)。C20H19 79BrFN5OS计算值475。
实施例195：1-{(S)-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-甲酮标题化合物(0.053g)由D70的胺(0.070g)和2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酸(0.056g)利用实施例194的方法制得。质谱(电喷雾LC/MS)：测量值443(MH+)。C19H19 79BrN6O2计算值442。
实施例196：1-{(S)-2-[5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
标题化合物(0.078g)由D70的胺(0.077g)和5-(4-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸(0.076g)根据实施例32的方法制得。质谱(电喷雾LC/MS)，API+：测量值492(MH+)。C20H19 79Br35ClN5OS计算值491。
实施例197：1-{(S)-2-[(5-溴-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
标题化合物(0.135g)由D74的胺(0.11g)和5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸(0.12g)根据实施例32的方法制得。质谱API+：测量值475(MH+)。C21H20 79BrFN4OS计算值474。
实施例198：1-{(S)-2-[(5-溴-吡啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲酮
标题化合物(0.10g)有D74的胺(0.11g)和4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(0.12g)根据实施例32的方法制得。质谱API+：测量值458(MH+)。C21H21 79BrFN5O计算值457。
实施例200：1-{3-[(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吗啉-4-基}-1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲酮
标题化合物(0.393g)由D80的化合物(0.3g)和4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(0.242g)根据实施例32的方法制得。质谱(API+)：测量值475(MH+)。C20H20 79BrFN6O2计算值474。
实施例203：3，5-二氟-4-[((S)-1-{1-[5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酰基}-哌啶-2-基甲基)-氨基]-苄腈
标题化合物(0.090g)由D82的化合物(0.073g)和5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸(0.069g)根据实施例32的方法制得。质谱(电喷雾LC/MS)：测量值471.C24H21F3N4OS计算值470。
实施例208：3，5-二氟-4-[((S)-1-{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酰基}-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-苄腈
标题化合物(0.09g)由D84的化合物和5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸(0.095g)根据实施例32的方法制得。质谱(电喷雾LC/MS)：测量值457(MH+)。C23H19F3N4OS计算值456。
实施例216：1-{(S)-2-[(5-乙基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
标题化合物(0.05g)由D86的化合物(0.07g)和5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸(0.068g)根据实施例32的方法制得。质谱(电喷雾LC/MS)：测量值426(MH+)。C22H24FN5OS计算值425。
实施例217：1-((S)-2-{[(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-基)-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
标题化合物(0.1g)由D91的化合物(0.275g)和5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸(0.285g)根据实施例32的方法制得。质谱(电喷雾LC/MS)：测量值490(MH+)。C21H21 79BrFN5OS计算值489。
实施例218：1-((S)-2-{[(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-基)-1-[4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]-甲酮
标题化合物(0.02g)由D91的化合物(0.275g)和4-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(0.260g)根据实施例32的方法制得。质谱(电喷雾LC/MS)：测量值473(MH+)。C21H22 79BrFN6O计算值472。
实施例225：1-{2-[((S)-1-{1-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酰基}-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-5-基}-乙酮
标题产物(0.04g)由D93的化合物(0.133g)和5-(4-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸(0.076g)利用类似于实施例32的方法制得。质谱(电喷雾LC/MS)：测量值456(MH+)。C22H22 35ClN5O2S计算值455。
实施例226：1-{(S)-2-[(5-氯-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
标题产物(0.095 g)由D95的胺(0.064g)和5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸(0.071g)利用实施例32的方法制得。质谱(电喷雾LC/MS)：测量值432(MH+)。C20H19 35ClFN5OS计算值431。
实施例227：1-{(S)-2-[(5-氯-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-甲酮
标题化合物(0.052g)由D95的胺(0.064g)和2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯甲酸(0.061g)根据实施例32的方法制得。质谱(电喷雾LC/MS)：测量值399(MH+)。C19H19 35ClN6O2计算值398。
实施例228：1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-1-{(S)-2-[(5-甲基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-甲酮
向实施例194的化合物(0.36g)的二甲基甲酰胺溶液中加入氯化锂(0.096g)，四甲基锡(0.126ml)和二氯二(三苯基膦)合钯(0)(0.035g)，且将所得混合物在100℃和氩气氛下加热18小时。然后蒸发反应物，用二氯甲烷稀释，过滤，用水洗涤滤液，干燥并蒸发。将剩余物进行硅胶柱色谱，用甲醇-二氯甲烷混合物洗脱，得到标题产物(0.2g)，其为黄色的无定形固体。质谱(API+)：测量值412(MH+)。C21H22FN5OS计算值411。
实施例229：6-[((S)-1-{1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酰基}-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-烟腈
将D97的胺(0.134g)，5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸(0.172g)，EDC(0.139g)和1-羟基苯并三唑(0.01g)于二氯甲烷(8ml)中的混合物在室温下搅拌7天。将反应物用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥并蒸发。将剩余物进行硅胶柱色谱，用乙酸乙酯-己烷混合物洗脱，得到标题产物(0.196g)。质谱(电喷雾LC/MS)：测量值422(MH+)。C22H20FN5OS计算值421。
实施例234：1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-1-{(S)-2-[(6-甲基-2-甲硫基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-甲酮
标题产物(0.095g)由D101的胺(0.15g)和D98的化合物(0.14g)利用类似于D69的方法制得。质谱(电喷雾LC/MS)：测量值458(MH+)。C22H24FN5OS2计算值457。
实施例235：1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-1-{(S)-2-[(2-甲硫基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-甲酮
标题化合物(0.05g)由D101的胺(0.15g)和4-氯-2-甲硫基-嘧啶(0.076g)利用类似于D69的方法制得。质谱(电喷雾LC/MS)：测量值444(MH+)。C21H22FN5OS2计算值443。
下面的化合物是利用类似于实施例234和235的方法制备的。
Figure A0281198600941
Figure A0281198600942
实施例239：1-(3-{[(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-吗啉-4-基)-1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
标题化合物(0.056g)由D105的化合物(0.095g)和5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸(0.10g)根据实施例32的方法制得。质谱(电喷雾LC/MS)：测量值506(MH+)。C21H21 79BrFN5O2S计算值505。
实施例240：1-(3-{[(5-溴-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-吗啉-4-基)-1-[2-(4-氟-苯基)-噻吩-3-基]-甲酮
向D105的化合物(0.095g)于包含三乙胺(0.06ml)的二氯甲烷(8ml)中的溶液中加入2-(4-氟苯基)-噻吩-3-酰氯(0.084g)。72小时之后，在室温下将反应混合物用盐水洗涤，干燥并蒸发；剩余物进行硅胶柱色谱，用乙酸乙酯-戊烷混合物洗脱，得到标题产物(0.093g)。质谱(电喷雾LC/MS)：测量值491(MH+)。C21H20 79BrFN4O2S计算值490。
实施例249：1-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-1-{(S)-2-[(5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-甲酮
向实施例194的化合物(0.36g)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入三氟乙酸钾(0.23g)，碘化铜(0.3g)和甲苯(5ml)，并将所得混合物在Dean-Stark条件下加热回流3小时，然后进一步回流20小时。将反应混合物冷却，倒入水/乙醚中并通过硅藻土过滤。滤液中的水层用乙醚萃取，合并的醚萃取物用水洗涤，干燥并蒸发。水相用二氯甲烷反萃取并蒸发萃取液。将合并的萃取液进行硅胶柱色谱，用甲醇-二氯甲烷混合物洗脱，得到标题产物(0.001g)。质谱(电喷雾LC/MS)：测量值466(MH+)。C21H19F4N5OS计算值465。
下表中的化合物利用上述方法制备。
Figure A0281198600952
应当理解，本发明包括上述具体和优选基团的所有组合。
阿立新素-1受体拮抗活性的测定
式(I)化合物的阿立新素-1受体拮抗活性根据下列实验方法测定。
实验方法
将表达人类阿立新素-1受体的CHO-DG44细胞在细胞培养基(具有Earl盐的MEM培养基)中生长，该培养基包含2mM L-谷氨酰胺，0.4mg/mL得自GIBCO BRL的G418硫酸盐及得自Gibco BRL的10％受热失活的胎牛血清。将细胞以20000细胞/100μl/孔，接种到得自Costar的96-孔黑色清洁底无菌板中，其预涂了10μg/孔的得自SIGMA的聚-L-赖氨酸。将接种的板在37℃和5％CO2中培养过夜。
在水∶DMSO(1∶1)中制备激动剂，作为1mM贮存液。评估EC50值(产生50％最大反应所需的浓度)，采用于包含丙磺舒的Tyrode缓冲液(10mMHEPES，145mM NaCl，10mM葡萄糖，2.5mM KCl，1.5mM CaCl2，1.2mMMgCl2及2.5mM丙磺舒；pH7.4)中的11x半对数单位稀释液(Biomek 2000，Beckman)。在DMSO(100％)中制备拮抗剂，作为10mM的贮存液。测定拮抗剂对抗3.0nM人类阿立新素-A的IC50值(抑制50％激动反应所需的化合物的浓度)，采用于包含10％DMSO和丙磺舒的Tyrode缓冲液中的11x半对数单位稀释液。
在试验日，将50μl包含丙磺舒(Sigma)和Fluo3AM(Texas FluorescenceLaboratories)的细胞培养基加到(Quadra，Tomtec)每个孔中，使它们的最终浓度分别为2.5mM和4μM。将该96-孔板在37℃和5％的CO2中培养60分钟。然后吸出含有染料的载液，并用4×150μl包含丙磺舒和0.1％明胶的Tyrode缓冲液(Denley Cell Wash)洗涤细胞。各孔中剩余的缓冲液的体积为125μl。加入拮抗剂或缓冲液(25μl)(Quadra)，小心摇动培养板，并于37℃和5％CO2中培养30分钟。然后将细胞培养板转移至荧光成像板读数器(FLIPR，Molecular Devices)中。加药之前，摄取细胞培养板的单一图像(信号试验)，以评价染料加载的一致性。试验方案采用以1秒间隔摄取的60个图像，及然后的以5秒间隔摄取的另外24个图像。20秒之后(在连续读数期间)，(通过FLIPR)加入激动剂。对于各孔，测定整个试验期间的峰值荧光，并从该数值中减去读数1～19(包括1和19)的平均值。将荧光峰值的增加对化合物浓度作图，并利用四参数对数拟合(见Bowen and Jerman，TiPS，1995，16，413-417)拟合成迭代曲线，进而产生浓度有效值。拮抗剂Kb值利用下列公式计算：
                   Kb＝IC50/(1+([3/EC50])
其中EC50是试验中测定的人类阿立新素-A的效价(以nM表示)，IC50以摩尔表示。
根据该方法试验的实施例化合物在克隆的人阿立新素-1受体上具有6.7～9.7的pKb值。
式(I)化合物的阿立新素-2受体拮抗活性按下列实验方法测定。
实验方法
将表达人类阿立新素-2受体的CHO-DG44细胞在细胞培养基(具有Earl盐的MEM培养基)中生长，该培养基包含2mM L-谷氨酰胺，0.4mg/mL得自GIBCO BRL的G418硫酸盐及得自Gibco BRL的10％受热失活的胎牛血清。将细胞以20000细胞/100μl/孔，接种到得自Costar的96-孔黑色清洁底无菌板中，其预涂了10μg/孔的得自SIGMA的聚-L-赖氨酸。将接种的板在37℃和5％CO2中培养过夜。
在水∶DMSO(1∶1)中制备激动剂，作为1mM贮存液。评估EC50值(产生50％最大反应所需的浓度)，采用于包含丙磺舒的Tyrode缓冲液(10mMHEPES，145mMNaCl，10mM葡萄糖，2.5mMKCl，1.5mM CaCl2，1.2mMMgCl2及2.5mM丙磺舒；pH7.4)中的11x半对数单位稀释液(Biomek 2000，Beckman)。在DMSO(100％)中制备拮抗剂，作为10mM贮存液。测定拮抗剂对抗3.0nM人类阿立新素-A的IC50值(抑制50％激动反应所需的化合物的浓度)，采用于包含10％DMSO和丙磺舒的Tyrode缓冲液中的11x半对数单位稀释液。
在试验日，将50μl包含丙磺舒(Sigma)和Fluo3AM(Texas FluorescenceLaboratories)的细胞培养基加到(Quadra，Tomtec)每个孔中，使它们的最终浓度分别为2.5mM和4μM。将该96-孔板在37℃和5％的CO2中培养60分钟。然后吸出含有染料的载液，并用4×150μl包含丙磺舒和0.1％明胶的Tyrode缓冲液(Denley Cell Wash)洗涤细胞。各孔中剩余的缓冲液的体积为125μl。加入拮抗剂或缓冲液(25μl)(Quadra)，小心摇动培养板，并于37℃和5％CO2中培养30分钟。然后将细胞培养板转移至荧光成像板读数器(FLIPR，Molecular Devices)中。加药之前，摄取细胞培养板的单一图像(信号试验)，以评价染料加载的一致性。试验方案采用以1秒间隔摄取的60个图像，及然后的以5秒间隔摄取的另外24个图像。20秒之后(在连续读数期间)，(通过FLIPR)加入激动剂。对于各孔，测定整个试验期间的峰值荧光，并从该数值中减去读数1～19(包括1和19)的平均值。将荧光峰值的增加对化合物浓度作图，并利用四参数对数拟合(见Bowen and Jerman，TiPS，1995，16，413-417)拟合成迭代曲线，进而产生浓度有效值。拮抗剂Kb值利用下列公式计算：
                      Kb＝IC50/(1+([3/EC50])
其中EC50是试验中测定的人类阿立新素-A的效价(以nM表示)，IC50以摩尔表示。
根据该方法试验的实施例化合物在克隆的人阿立新素-2受体上具有＜6.3～9.1的pKb值。
由该说明书和权利要求书部分构成的申请可以用作任何后续申请的优先权基础。这种后续申请的权利要求书可以涉及本文所述的任何特征或特征组合。它们可以是产品，组合物，方法，或用途权利要求，并且可以无限制地通过实施例包括下列权利要求。

Claims (9)

1.下面式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
其中Y为化学键，氧或基团(CH2)n，式中n为1，2或3；
m为1，2或3；
p为0或1；
X为NR，式中R为H或(C1-4)烷基；
Ar1为芳基，或者单环或双环的杂芳基，包含多达3个选自N，O和S的杂原子，其中的任何基团均可任选地被取代；
Ar2为苯基或者5-或6-员的杂环基，包含多达3个选自N，O和S的杂原子，其中该苯基或杂环基被R1及任选的其它取代基所取代；或者Ar2为任选取代的双环芳基或双环杂芳基，包含多达3个选自N，O和S的杂原子；
R1为氢，任选取代的(C1-4)烷氧基，卤素，氰基，任选取代的(C1-6)烷基，任选取代的苯基，或任选取代的5-或6-员杂环基，包含多达4个选自N，O和S的杂原子；
其中当Y为化学键时，Ar2不能为2-萘基；
当Ar1为芳基时，p不为1。
2.下面式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A028119860002C2
其中：
Y为化学键，氧，或者基团(CH2)n，式中n为1，2或3；
Ar1为单环或双环杂芳基，包含多达3个选自N，O和S的杂原子，其中的任何基团均可任选地被取代；
Ar2为苯基或者5-或6-员的杂环基，包含多达3个选自N，O和S的杂原子，其中该苯基或杂环基被R1及任选的其它取代基所取代；或者Ar2为任选取代的双环芳基或双环杂芳基，包含多达3个选自N，O和S的杂原子；
R1为氢，任选取代的(C1-4)烷氧基，卤素，氰基，任选取代的(C1-6)烷基，任选取代的苯基，或任选取代的5-或6-员杂环基，包含多达4个选自N，O和S的杂原子；
其中当Y为化学键时，Ar2不能为2-萘基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中Y为化学键，氧或基团(CH2)n，式中n为1或2。
4.根据前述权利要求任一项的化合物，其中Ar2为任选取代的苯基，吡啶基，噻唑基，吡唑基，苯并呋喃基，萘基，三唑基，喹喔啉基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并三唑基，苯并噻唑基，吲哚基或噻吩基。
5.根据前述权利要求任一项的化合物，其中Ar1为任选取代的苯并噁唑基，苯并咪唑基，喹喔啉基，喹唑啉基，嘧啶基，吡啶基，1，5-二氮杂萘基，喹啉基，吡啶并嘧啶基，噻唑基，噁唑基吡啶基，苯并噻唑基，异喹啉基或吡嗪基。
6.根据前述权利要求任一项的化合物，其中R1选自三氟甲氧基，甲氧基，乙氧基，卤素，氰基或任选取代的苯基，吡啶基，吡唑基，嘧啶基，或者噁二唑基。
7.根据实施例1～275中任一项所定义的式(I)的化合物，或其任一化合物的药学上可接受的盐。
8.一种药物组合物，其包含根据权利要求1～7中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体。
9.一种治疗或预防需要人类阿立新素受体拮抗剂的疾病或病症的方法，其包括将有效量的如权利要求1～7中任一项所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐给药于需要它的患者。
CNB02811986XA 2001-05-05 2002-05-02 N-芳酰基环胺 Expired - Fee Related CN100448874C (zh)

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0111184A GB0111184D0 (en) 2001-05-05 2001-05-05 Compounds
GB0111184.8 2001-05-05
GB0111189.7 2001-05-05
GBGB0111189.7A GB0111189D0 (en) 2001-05-05 2001-05-05 Compounds
GB0121303.2 2001-09-03
GB0121303A GB0121303D0 (en) 2001-09-03 2001-09-03 Compounds
GB0130331.2 2001-12-19
GB0130392.4 2001-12-19
GB0130331A GB0130331D0 (en) 2001-12-19 2001-12-19 Compounds
GB0130392A GB0130392D0 (en) 2001-12-19 2001-12-19 Compouds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1633433A true CN1633433A (zh) 2005-06-29
CN100448874C CN100448874C (zh) 2009-01-07

Family

ID=27516022

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB02811986XA Expired - Fee Related CN100448874C (zh) 2001-05-05 2002-05-02 N-芳酰基环胺

Country Status (20)

Country Link
US (4) US7432270B2 (zh)
EP (2) EP1956020A3 (zh)
JP (1) JP4309135B2 (zh)
KR (1) KR20030096348A (zh)
CN (1) CN100448874C (zh)
AR (1) AR033306A1 (zh)
AT (1) ATE383359T1 (zh)
AU (1) AU2002253361B2 (zh)
BR (1) BR0209334A (zh)
CA (1) CA2446396A1 (zh)
CZ (1) CZ20032990A3 (zh)
DE (1) DE60224521T2 (zh)
ES (1) ES2299567T3 (zh)
HU (1) HUP0400048A3 (zh)
IL (1) IL158463A0 (zh)
MX (1) MXPA03010129A (zh)
NO (1) NO20034925L (zh)
NZ (1) NZ528851A (zh)
PL (1) PL366853A1 (zh)
WO (1) WO2002090355A1 (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101568536B (zh) * 2006-12-28 2011-12-28 埃科特莱茵药品有限公司 作为食欲素受体拮抗剂的2-氮杂-双环[3.1.0]己烷衍生物
CN101874030B (zh) * 2007-09-24 2012-11-14 埃科特莱茵药品有限公司 用作食欲素受体拮抗剂的吡咯烷和哌啶
CN104220065A (zh) * 2012-02-07 2014-12-17 Eolas治疗公司 取代的脯氨酸/哌啶用作食欲素受体拮抗剂
US9440982B2 (en) 2012-02-07 2016-09-13 Eolas Therapeutics, Inc. Substituted prolines/piperidines as orexin receptor antagonists
US10221170B2 (en) 2014-08-13 2019-03-05 Eolas Therapeutics, Inc. Difluoropyrrolidines as orexin receptor modulators
US10894789B2 (en) 2016-02-12 2021-01-19 Astrazeneca Ab Halo-substituted piperidines as orexin receptor modulators

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002341123A1 (en) * 2001-05-05 2002-11-18 Smithkline Beecham P.L.C. N-aroyl cyclic amine derivatives as orexin receptor antagonists
JP4399256B2 (ja) * 2001-06-28 2010-01-13 スミスクライン ビーチャム ピー エル シー オレキシン受容体アンタゴニストとしてのｎ−アロイル環状アミン誘導体
GB0115862D0 (en) * 2001-06-28 2001-08-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0124463D0 (en) 2001-10-11 2001-12-05 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0130335D0 (en) * 2001-12-19 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Compounds
AU2002351412B2 (en) 2001-12-21 2010-05-20 Exelixis Patent Company Llc Modulators of LXR
US7482366B2 (en) 2001-12-21 2009-01-27 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of LXR
DE60309481T2 (de) * 2002-09-18 2007-06-21 Glaxo Group Ltd., Greenford Cyclische n-aroylamine als orexinrezeptorantagonisten
EP1554239B1 (en) 2002-10-11 2011-01-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Sulfonylamino-acetic acid derivatives and their use as orexin receptor antagonists
US7208504B2 (en) 2002-10-12 2007-04-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bicyclic inhibitors of hormone sensitive lipase
DE10247680B4 (de) * 2002-10-12 2005-09-01 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neue bicyclische Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase
GB0225938D0 (en) * 2002-11-06 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
CA2520839A1 (en) 2003-04-28 2004-11-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd Quinoxalinone-3- one derivatives as orexin receptor antagonists
PT1751111E (pt) 2004-03-01 2015-04-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina substituída
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
WO2006007586A1 (en) * 2004-07-01 2006-01-19 Science & Technology Corporation @ Unm Organocatalysts and methods of use in chemical synthesis
US7501395B2 (en) 2005-04-25 2009-03-10 Eisai R & D Management Co., Ltd. Method of screening for antianxiety drugs
WO2006132197A1 (ja) * 2005-06-07 2006-12-14 Shionogi & Co., Ltd. I型11βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有するヘテロ環化合物
EP1907384A2 (en) * 2005-06-30 2008-04-09 Prosidion Limited Gpcr agonists
DE102005049953A1 (de) 2005-10-19 2007-04-26 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Carbamoylbenzotriazol-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
EP1790342A1 (de) 2005-11-11 2007-05-30 Zentaris GmbH Pyridopyrazin-Derivate und deren Verwendung als Modulatoren der Signaltransduktionswege
US8217042B2 (en) 2005-11-11 2012-07-10 Zentaris Gmbh Pyridopyrazines and their use as modulators of kinases
CA2657623A1 (en) 2006-07-14 2008-01-17 Merck & Co., Inc. Bridged diazepan orexin receptor antagonists
CN101522618A (zh) * 2006-09-29 2009-09-02 埃科特莱茵药品有限公司 3-氮杂-双环[3.1.0]己烷衍生物
PE20081229A1 (es) 2006-12-01 2008-08-28 Merck & Co Inc Antagonistas de receptor de orexina de diazepam sustituido
ATE496043T1 (de) * 2006-12-01 2011-02-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd 3-heteroaryl (amino bzw. amido)-1- (biphenyl bzw. phenylthiazolyl) carbonylpiperdinderivate als orexinrezeptor-inhibitoren
CL2008000836A1 (es) 2007-03-26 2008-11-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de tiazolidina, antagonistas del receptor de orexina; composicion farmaceutica que los comprende; y su uso en el tratamiento de neurosis emocional, depresion grave, trastornos psicoticos, alzheimer, parkinson, dolor, entre otras.
AU2008255005B2 (en) 2007-05-18 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. OXO bridged diazepan orexin receptor antagonists
WO2008150364A1 (en) 2007-05-23 2008-12-11 Merck & Co., Inc. Cyclopropyl pyrrolidine orexin receptor antagonists
MX2009012579A (es) 2007-05-23 2009-12-08 Merck & Co Inc Antagonistas piridil piperidina del receptor de orexina.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
WO2008151257A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2164847B1 (en) 2007-07-03 2011-09-14 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 3-aza-bicyclo[3.3.0]octane compounds
EP2183246A2 (en) 2007-07-27 2010-05-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 2-aza-bicyclo-[3.3.0]-octane derivatives
AR067665A1 (es) 2007-07-27 2009-10-21 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de trans-3- aza-biciclo ( 3.1.0) hexano
CA2713184A1 (en) 2008-02-21 2009-08-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd 2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane derivatives
GB0806536D0 (en) * 2008-04-10 2008-05-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2009149279A2 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
AU2009276091A1 (en) 2008-07-29 2010-02-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidin-3-ylmethyl-amine as orexin antagonists
WO2010038200A1 (en) * 2008-10-01 2010-04-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd Oxazolidine compounds as orexin receptor antagonists
WO2010048010A1 (en) 2008-10-21 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,5-disubstituted piperidine orexin receptor antagonists
CA2739916A1 (en) * 2008-10-21 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,5-disubstituted piperidine orexin receptor antagonists
WO2010047982A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010051206A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010063663A1 (en) * 2008-12-02 2010-06-10 Glaxo Group Limited N-{[(ir,4s,6r-3-(2-pyridinylcarbonyl)-3-azabicyclo [4.1.0]hept-4-yl] methyl}-2-heteroarylamine derivatives and uses thereof
CA2745420A1 (en) * 2008-12-02 2010-06-10 Glaxo Group Limited N-{[(ir,4s,6r-3-(2-pyridinylcarbonyl)-3-azabicyclo [4.1.0] hept-4-yl] methyl}-2-heteroarylamine derivatives and uses thereof
EP2275421A1 (en) 2009-07-15 2011-01-19 Rottapharm S.p.A. Spiro amino compounds suitable for the treatment of inter alia sleep disorders and drug addiction
WO2011023585A1 (en) * 2009-08-24 2011-03-03 Glaxo Group Limited Piperidine derivatives used as orexin antagonists
AU2011218830B2 (en) 2010-02-25 2014-07-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CN103476258B (zh) 2011-02-25 2017-04-26 默沙东公司 用作抗糖尿病药剂的新的环状氮杂苯并咪唑衍生物
WO2012166654A1 (en) * 2011-05-27 2012-12-06 The Regents Of The University Of California Cyanoquinoline compounds having activity in correcting mutant-cftr processing and increasing ion transport and uses thereof
CA2754237A1 (en) 2011-05-27 2012-11-27 The Regents Of The University Of California Cyanoquinoline compounds having activity in correcting mutant-cftr processing and increasing ion transport and uses thereof
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
ITMI20120322A1 (it) * 2012-03-01 2013-09-02 Rottapharm Spa Composti di 4,4-difluoro piperidina
MX354102B (es) 2012-06-04 2018-02-13 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de bencimidazol-prolina.
EP2880028B1 (en) 2012-08-02 2020-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
KR102151288B1 (ko) 2012-10-10 2020-09-03 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 [오르토 바이 (헤테로 )아릴]-[2-(메타 바이 (헤테로 )아릴)-피롤리딘-1-일]-메타논 유도체인 오렉신 수용체 안타고니스트
WO2014062533A1 (en) * 2012-10-16 2014-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyridyloxy-3-ester-4-nitrile orexin receptor antagonists
WO2014085208A1 (en) * 2012-11-27 2014-06-05 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyridylamino-4-nitrile-piperidinyl orexin receptor antagonists
CA2898482A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Linda L. Brockunier Antidiabetic bicyclic compounds
KR20150130413A (ko) 2013-03-12 2015-11-23 액테리온 파마슈티칼 리미티드 오렉신 수용체 길항제로서의 아제티딘 아미드 유도체
EP2970119B1 (en) 2013-03-14 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP2968439A2 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
CA2913737A1 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
JP2017001954A (ja) * 2013-11-08 2017-01-05 石原産業株式会社 含窒素飽和複素環化合物
DK3077389T3 (da) 2013-12-03 2017-11-13 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Krystallinsk form af (s)-(2-(6-chlor-7-methyl-1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-2-methylpyrrolidin-1-yl)(5-methoxy-2-(2h-1,2,3-triazol-2-yl)phenyl)methanon og dens anvendelse som orexinreceptorantagonister
UA119151C2 (uk) 2013-12-03 2019-05-10 Ідорсія Фармасьютікалз Лтд КРИСТАЛІЧНА СОЛЬОВА ФОРМА (S)-(2-(6-ХЛОР-7-МЕТИЛ-1H-БЕНЗО[d]ІМІДАЗОЛ-2-ІЛ)-2-МЕТИЛПІРОЛІДИН-1-ІЛ)(5-МЕТОКСИ-2-(2H-1,2,3-ТРИАЗОЛ-2-ІЛ)ФЕНІЛ)МЕТАНОНУ ЯК АНТАГОНІСТ ОРЕКСИНОВОГО РЕЦЕПТОРА
LT3077391T (lt) 2013-12-04 2018-10-25 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Benzimidazolo prolino darinių panaudojimas
JP2017024990A (ja) * 2013-12-13 2017-02-02 大正製薬株式会社 オキサゾリジン及びオキサジナン誘導体
JP5907310B2 (ja) * 2013-12-13 2016-04-26 大正製薬株式会社 オキサジナン化合物の結晶形及びその製造方法
WO2016095204A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolidine orexin receptor antagonists
WO2017194548A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of autoimmune inflammatory diseases
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
EP3558298A4 (en) 2016-12-20 2020-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC SPIROCHROMAN COMPOUNDS
WO2020007964A1 (en) 2018-07-05 2020-01-09 Idorsia Pharmaceuticals Ltd 2-(2-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)-1h-benzimidazole derivatives
WO2020099511A1 (en) 2018-11-14 2020-05-22 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Benzimidazole-2-methyl-morpholine derivatives
WO2023218023A1 (en) 2022-05-13 2023-11-16 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Thiazoloaryl-methyl substituted cyclic hydrazine-n-carboxamide derivatives

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5462856A (en) 1990-07-19 1995-10-31 Bunsen Rush Laboratories, Inc. Methods for identifying chemicals that act as agonists or antagonists for receptors and other proteins involved in signal transduction via pathways that utilize G-proteins
JP3810097B2 (ja) * 1993-01-15 2006-08-16 明治製菓株式会社 ピロリジン−２−イルカルボニル複素環式化合物誘導体
EP0828751A4 (en) 1995-05-05 1999-01-20 Human Genome Sciences Inc HUMAN NEUROPEPTIDE RECEPTOR
US6309854B1 (en) 1996-12-17 2001-10-30 Smithkline Beecham Corporation Polynucleotides encoding ligands of the neuropeptide receptor HFGAN72
US6020157A (en) 1997-04-30 2000-02-01 Smithkline Beecham Corporation Polynucleotides encoding HFGAN72X receptor
US5935814A (en) 1997-04-30 1999-08-10 Smithkline Beecham Corporation Polynucleotides encoding HFGAN72Y receptor
US6166193A (en) 1997-07-25 2000-12-26 Board Of Regents, University Of Texas System Polynucleotides encoding MY1 receptor
AR016817A1 (es) 1997-08-14 2001-08-01 Smithkline Beecham Plc Derivados de fenilurea o feniltiourea, procedimiento para su preparacion, coleccion de compuestos, compuestos intermediarios, composicion farmaceutica,metodo de tratamiento y uso de dichos compuestos para la manufactura de un medicamento
DE69906960T2 (de) 1998-05-08 2004-01-29 Smithkline Beecham Plc Phenylurea und phenylthio urea derivate
ATE279407T1 (de) * 1998-08-07 2004-10-15 Applied Research Systems Fsh mimetika zur behandlung von infertilität
EP1109544A4 (en) 1998-09-01 2004-10-27 Bristol Myers Squibb Co POTASSIUM CHANNEL INHIBITORS AND THEIR METHOD OF USE
US6326379B1 (en) * 1998-09-16 2001-12-04 Bristol-Myers Squibb Co. Fused pyridine inhibitors of cGMP phosphodiesterase
WO2000042026A1 (en) 1999-01-15 2000-07-20 Novo Nordisk A/S Non-peptide glp-1 agonists
JP2002536445A (ja) 1999-02-12 2002-10-29 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー オレキシン受容体アンタゴニストとしてのフェニル尿素およびフェニルチオ尿素誘導体
WO2000047576A1 (en) 1999-02-12 2000-08-17 Smithkline Beecham Plc Cinnamide derivatives as orexin-1 receptors antagonists
DE60015927T2 (de) 1999-02-12 2005-04-07 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford Phenylharnstoff und phenylthioharnstoffderivate
JP2003500385A (ja) 1999-05-24 2003-01-07 コア・セラピューティクス，インコーポレイテッド Ｘａ因子阻害剤
MY125533A (en) * 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
CA2450922C (en) * 2000-06-16 2010-02-16 Clive Leslie Branch Piperidines for use as orexin receptor antagonists
ES2234929T3 (es) 2000-11-28 2005-07-01 Smithkline Beecham Plc Derivados de morfolina como antagonistas de los receptores de orexina.
AU2002341123A1 (en) * 2001-05-05 2002-11-18 Smithkline Beecham P.L.C. N-aroyl cyclic amine derivatives as orexin receptor antagonists
GB0115862D0 (en) * 2001-06-28 2001-08-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
JP4399256B2 (ja) * 2001-06-28 2010-01-13 スミスクライン ビーチャム ピー エル シー オレキシン受容体アンタゴニストとしてのｎ−アロイル環状アミン誘導体
DE60309481T2 (de) * 2002-09-18 2007-06-21 Glaxo Group Ltd., Greenford Cyclische n-aroylamine als orexinrezeptorantagonisten
AU2009276091A1 (en) * 2008-07-29 2010-02-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidin-3-ylmethyl-amine as orexin antagonists

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101568536B (zh) * 2006-12-28 2011-12-28 埃科特莱茵药品有限公司 作为食欲素受体拮抗剂的2-氮杂-双环[3.1.0]己烷衍生物
CN101874030B (zh) * 2007-09-24 2012-11-14 埃科特莱茵药品有限公司 用作食欲素受体拮抗剂的吡咯烷和哌啶
CN104220065A (zh) * 2012-02-07 2014-12-17 Eolas治疗公司 取代的脯氨酸/哌啶用作食欲素受体拮抗剂
US9440982B2 (en) 2012-02-07 2016-09-13 Eolas Therapeutics, Inc. Substituted prolines/piperidines as orexin receptor antagonists
US10221170B2 (en) 2014-08-13 2019-03-05 Eolas Therapeutics, Inc. Difluoropyrrolidines as orexin receptor modulators
US10894789B2 (en) 2016-02-12 2021-01-19 Astrazeneca Ab Halo-substituted piperidines as orexin receptor modulators

Also Published As

Publication number Publication date
IL158463A0 (en) 2004-05-12
EP1956020A2 (en) 2008-08-13
PL366853A1 (en) 2005-02-07
EP1385845A1 (en) 2004-02-04
EP1385845B1 (en) 2008-01-09
DE60224521T2 (de) 2009-01-08
NO20034925L (no) 2003-12-09
US20040143115A1 (en) 2004-07-22
BR0209334A (pt) 2004-06-15
AU2002253361C1 (en) 2002-11-18
AR033306A1 (es) 2003-12-10
US7741329B2 (en) 2010-06-22
US20090029986A1 (en) 2009-01-29
MXPA03010129A (es) 2004-03-10
JP4309135B2 (ja) 2009-08-05
CN100448874C (zh) 2009-01-07
US7919507B2 (en) 2011-04-05
US20090012073A1 (en) 2009-01-08
NO20034925D0 (no) 2003-11-04
US20090093478A1 (en) 2009-04-09
NZ528851A (en) 2006-03-31
CZ20032990A3 (cs) 2004-04-14
ATE383359T1 (de) 2008-01-15
JP2004533440A (ja) 2004-11-04
EP1956020A3 (en) 2008-08-20
ES2299567T3 (es) 2008-06-01
KR20030096348A (ko) 2003-12-24
US7432270B2 (en) 2008-10-07
CA2446396A1 (en) 2002-11-14
WO2002090355A1 (en) 2002-11-14
HUP0400048A2 (hu) 2004-04-28
AU2002253361B2 (en) 2006-08-17
DE60224521D1 (de) 2008-02-21
HUP0400048A3 (en) 2008-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1633433A (zh) N－芳酰基环胺
CN1144791C (zh) 三唑化合物及其作为多巴胺d3配体的应用
CN1549816A (zh) 作为阿立新受体拮抗药的n-芳酰基环胺衍生物
CN1065244C (zh) 三环苯并氮杂䓬加压素拮抗剂
CN1267430C (zh) 与多巴胺d3受体具有亲和力的三唑化合物
CN100338044C (zh) Hiv蛋白酶抑制剂、含有它们的组合物、其药物应用及其合成原料
CN1036263C (zh) 取代的唑类化合物的制备方法
CN1150195C (zh) 双环氮杂环
CN1189467C (zh) 药学活性磺酰胺衍生物
CN1379777A (zh) 氨基－三唑并吡啶衍生物
CN1290165A (zh) 苯并噻唑蛋白酪氨酸激酶抑制剂
CN1097753A (zh) 五员杂环、制备方法以及含有这些化合物的药物组合物
CN1960726A (zh) 包含jnk抑制剂和环孢菌素的组合物
CN1617869A (zh) 作为尿压素ⅱ受体拮抗剂的4－(哌啶基－吡咯烷基－烷基－脲基)－喹啉类化合物
CN1409703A (zh) 4－氨基哌啶衍生物和它们作为药物的用途
CN1204327A (zh) 药用活性喹唑啉类化合物
CN1518546A (zh) 作为vegrf-2和vegfr-3抑制剂的选择性邻氨基苯甲酰胺吡啶酰胺
CN1070646A (zh) 咪唑并稠合碳环和杂环，它们的制备方法，含有它们的组合物以及它们的应用
CN101050194A (zh) 双环辛烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
CN1675195A (zh) 酪氨酸激酶抑制剂
CN1434805A (zh) 选择性神经激肽拮抗剂
CN1348370A (zh) 环状蛋白酪氨酸激酶抑制剂
CN1934082A (zh) 有机化合物
CN1671666A (zh) Vegfr－2和vegfr－3抑制性的邻氨基苯甲酰胺吡啶化合物
CN1688583A (zh) 用作治疗醛固酮介导的病症的药物的有机化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20090107