CN101568536B - 作为食欲素受体拮抗剂的2-氮杂-双环[3.1.0]己烷衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新颖的式(I)的2-氮杂-双环[3.1.0]己烷衍生物
式(I)其中A、B、n及R1均如本说明文中所述，及该化合物或该化合物的药学上可接受的盐作为药剂，尤其是作为食欲素(orexin)受体拮抗剂的用途。
Description
技术领域
本发明涉及式(I)2-氮杂-双环[3.1.0]己烷衍生物，及其作为医药的用途。本发明还涉及一些相关方面，包括制备此等化合物的方法，含有一或多种式(I)化合物的药物组合物，及尤其是其作为食欲素(orexin)受体拮抗剂的用途。
背景技术
食欲素类(Orexins)(食欲素A或OX-A与食欲素B或OX-B)为在1998年由两个研究团体所发现的新颖神经肽，食欲素A为33胺基酸肽，而食欲素B为28胺基酸肽(Sakurai T.等人，Cell，1998，92，573-585)。食欲素在侧面下丘脑的不连续神经元中产生，并结合至G-蛋白质偶合受体(OX1与OX2受体)。食欲素-1受体(OX1)对OX-A具选择性，而食欲素-2受体(OX2)能够结合OX-A以及OX-B。已发现食欲素会在大白鼠中刺激食物消耗，这指出关于该种肽在会调节进食行为的中枢回馈机制中作为介体的生理学角色(Sakurai T.等人，Cell，1998，92，573-585)。另一方面，还发现食欲素会调节睡眠与易醒状态，开启对于发作性睡病以及失眠症及其它睡眠病症的潜在新颖治疗途径(Chemelli R.M.等人，Cell，1999，98，437-451)。
食欲素受体被发现于哺乳动物脑部中，且可在病理学疾病中具有许多关联性，如自文献上已知。
本发明提供2-氮杂-双环[3.1.0]己烷衍生物，其为人类食欲素受体的非肽拮抗剂。这些化合物在精神病学与神经病症中，于例如进食病症、饮食病症、睡眠病症或认知机能障碍的治疗上，特别具有潜在用途。
直到现在，已知数种低分子量化合物具有无论是专一性地拮抗OX1或OX2或同时拮抗两种受体的潜力。可作为食欲素受体拮抗剂使用的六氢吡啶衍生物，揭示于WO 01/096302中。
发明内容
本发明首次描述2-氮杂-双环[3.1.0]己烷衍生物作为食欲素受体拮抗剂。
i)本发明的第一方面涉及式(I)化合物
式(I)
其中
A表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取代或独立地经单-或二-取代，其中取代基独立选自包括(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C2-6)炔基、(C1-4)烷氧基、NR2R3、卤素，及未经取代或独立地经单-或二-取代的苯基或吡啶基，其中取代基独立选自包括(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟及氯；
B表示芳基-或杂环基-，其中芳基或杂环基为未经取代或独立地经单-、二-或三-取代，其中取代基独立选自包括(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、-NR2R3、-NHSO2-(C1-4)烷基、-N(R2)C(O)R3及卤素；
n表示整数0或1；
R1表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取代或独立地经单-、二-或三-取代，其中取代基独立选自包括(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基、(C1-4)烷基-硫基、(C2-6)炔基及-NR2R3；或
R1表示2，3-二氢-苯并呋喃基-、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基-、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-、4H-苯并[1，3]二噁英基-、2H-色原烯基、色满基-、2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英基-、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-或4-吗啉基-苯基-，其中该基团为未经取代或经单-或二取代，其中取代基独立选自包括(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及卤素；
R2表示氢或(C1-4)烷基；且
R3表示氢或(C1-4)烷基。
本发明还涉及式(I)化合物的盐，尤其是药学上可接受的盐。
式(I)和/或(Ia)化合物可含有一或多个立体原或不对称中心，例如一或多个不对称碳原子。于双键或环上的取代基可以顺式-(＝Z-)或反式(＝E-)形式存在，除非另有指明。因此，式(I)和/或(Ia)化合物可以立体异构体的混合物，或优选以纯立体异构体存在。立体异构体的混合物可以本领域技术人员已知的方式分离。
在本专利申请中，箭头显示所画出基团的连接点。例如，下文所画出的基团
为5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-基。
″卤素″一词指氟、氯、溴或碘，优选为氟或氯。
″(C1-4)烷基″一词，单独或并用，指具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。(C1-4)烷基的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基或叔-丁基。优选为甲基与乙基。最佳为甲基。
″(C2-6)炔基″一词，单独或并用，指具有2至6个碳原子的直链或支链炔基。(C2-6)炔基的实例为乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、1-戊炔基、3，3-二甲基-1-丁炔基、3-甲基-1-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基或1-己炔基。优选为乙炔基。
″(C3-6)环烷基″一词，单独或并用，指具有3至6个碳原子的环烷基。(C3-6)环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。优选为环丙基。
″(C1-4)烷氧基″一词，单独或并用，指式(C1-4)烷基-O-的基团，其中″(C1-4)烷基″一词具有先前所予的意义，例如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基或叔-丁氧基。优选为甲氧基与乙氧基。最优选为甲氧基。
″芳基″一词，单独或并用，指苯基或萘基。优选为苯基。芳基可为未经取代或经单-、二-或三-取代，其中取代基独立选自包括(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C2-6)炔基、(C1-4)烷氧基、NR2R3、卤素、三氟甲基、-NHSO2-(C1-4)烷基、-N(R2)C(O)R3、氰基、(C1-4)烷基-硫基，及未经取代或独立地经单-或二取代的苯基或吡啶基，其中取代基独立选自包括(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟及氯。
若″A″表示″芳基″，则此术语优选指上文所提及的基团，其为未经取代或经单-或二-取代，其中取代基独立选自包括(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C2-6)炔基、(C1-4)烷氧基、-NR2R3、卤素，及未经取代或独立地经单-或二取代的苯基或吡啶基，其中取代基独立选自包括(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟及氯。取代基尤其是独立选自包括(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C2-6)炔基、(C1-4)烷氧基、-NR2R3、卤素，及未经取代或独立地经单-或二取代的苯基或吡啶基，其中取代基独立选自包括(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟及氯。其中″A″表示″芳基″的优选实例为未经取代的苯基。在另一项实施方式中，其中″A″表示″芳基″的优选实例为未经取代或经单-或二取代的苯基(优选为单取代的苯基)，其中取代基独立选自包括(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基及-NR2R3。除了上文所提及的取代基以外，取代基″A″还可被取代基″B″取代，其中B优选以邻位连接至羰基的连接点，该羰基使A连结至2-氮杂-双环[3.1.0]己烷部份。
若″B″表示″芳基″，则此术语优选指上文所提及的基团，其为未经取代或经单-、二-或三-取代，其中取代基独立选自包括(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、-NR2R3、-NHSO2-(C1-4)烷基、-N(R2)C(O)R3及卤素。取代基尤其是独立选自包括(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、-NR2R3及卤素。其中″B″表示″芳基″的优选实例，为未经取代或经单-、二-或三-取代的苯基(优选为未经取代、单-或二取代的苯基，特别优选为单取代的苯基)，其中取代基独立选自包括(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基及卤素。除了上文所提及的取代基以外，取代基″B″连接至取代基″A″。
其中″B″表示″芳基″的实例为苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3，4-二甲基苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、3-氯苯基、2，3-二氯苯基、3，4-二氯苯基、4-溴苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-氯-6-氟苯基、3-氟-2-甲基苯基、3-氟-4-甲基苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基、3-溴-4-氟苯基、3-甲烷磺酰基胺基苯基及3-乙酰胺基苯基。特别的实例是苯基、3-甲基苯基、4-甲氧苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-氯苯基及2-三氟甲基苯基。
若″A″与″B″均表示″芳基″，则组合″A-B″优选指联苯基，其对于″A″为未经取代或经单-或二取代，而对于″B″为未经取代或经单-、二-或三-取代，其中取代基独立选自包括(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、NR2R3及卤素。其中″A″与″B″均表示″芳基″的优选实例为联苯基，其对于″A″为未经取代或经单-或二取代，而对于″B″为未经取代或经单-、二-或三-取代(优选为单-或二取代)，其中取代基独立选自包括(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基及卤素。
其中″A″与″B″均表示″芳基″的特别优选实例为联苯基，其对于″A″为未经取代，而对于″B″为单取代，其中取代基为卤素。实例为：
若R1表示″芳基″，则此术语优选指上文所提及的基团，其为未经取代或经单-、二-或三-取代，其中取代基独立选自包括(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基、(C1-4)烷基-硫基、(C2-4)炔基及-NR2R3。取代基尤其是独立选自包括(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、三氟甲基及NR2R3(优选：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素及三氟甲基)。
其中R1表示″芳基″的实例为1-萘基、3-氟-2-甲基苯基、3-氟-6-甲氧苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、2-氯-3-氟苯基、3-氯-2-甲基苯基、3-氯-6-甲氧苯基、4-氯-2-甲氧苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3-碘苯基、2，3-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、4-甲基-3-三氟甲基苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、2，4-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、4-甲氧基-3-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、3，5-双(三氟甲基)苯基、3-甲基硫苯基、3-乙炔基苯基。
其中R1表示″芳基″的特别优选实例为2，3-二甲基苯基。
″杂环基″一词，单独或并用，指5-至10-元单环状或双环状芳族环，含有例如1，2或3个选自氧、氮及硫的杂原子，其可为相同或不同。该杂环基的实例为呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并硫苯基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、呔嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]嘧啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基或咪唑并[2，1-b]噻唑基。
除了上文实例清单以外，其它实例为苯并异噻唑基与吡咯并[2，1-b]噻唑基。
上文所提及的杂环基亦可为未经取代或经单-、二-或三-取代，其中取代基独立选自包括(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C2-6)炔基、(C1-4)烷氧基、NR2R3、卤素、三氟甲基、-NHSO2-(C1-4)烷基、-N(R2)C(O)R3、(C1-4)烷基-硫基、(C2-4)炔基，及未经取代或独立地经单-或二取代的苯基或吡啶基，其中取代基独立选自包括(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟及氯。
若″A″表示″杂环基″，则此术语优选指上文所提及的基团，其为未经取代或经单-或二取代(优选为未经取代或经单取代)，其中取代基独立选自包括(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C2-6)炔基、(C1-4)烷氧基、NR2R3、卤素，及未经取代或独立地经单-或二取代的苯基或吡啶基，其中取代基独立选自包括(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟及氯。取代基尤其是独立选自包括(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C2-6)炔基、(C1-4)烷氧基、NR2R3、卤素，及未经取代或独立地经单-或二取代的苯基或吡啶基，其中取代基独立选自包括(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟及氯。
在进一步优选实施方式中，若″A″表示″杂环基″，则此术语指上文所提及的基团，其为未经取代、单-或二取代(优选为未经取代或经单取代)，其中取代基独立选自包括(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基及NR2R3。在进一步优选实施方式中，若″A ″表示″杂环基″，则此术语指如上文定义的5-至6-元(优选为5-元)单环状杂环基，其为未经取代或经单取代，其中取代基选自包括(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基及NR2R3。其中″A″表示″杂环基″的优选实例为未经取代或经单取代的如上文提及的杂环基(优选为噻唑基，尤其是噻唑-4-基)，其中取代基选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基及NR2R3，尤其是(C1-4)烷基或NR2R3。除了上文所提及的取代基以外，取代基″A″还可被取代基″B″取代，其中B优选以邻位连接至羰基的连接点，该羰基使A连结至2-氮杂-双环[3.1.0]己烷部份。
其中″A″表示″杂环基″的特定实例为2-甲基-噻唑-4-基、2-甲氧基-噻唑-4-基、2-乙氧基噻唑-4-基、2-胺基-噻唑-4-基、2-二甲胺基-噻唑-4-基、噻唑-4-基及2-环丙基-噻唑-4-基，其中B在上述噻唑-4-基的位置5上经连接。优选为2-甲基-噻唑-4-基、2-胺基-噻唑-4-基，且尤其是2-环丙基-噻唑-4-基。
其中″A″表示″杂环基″且取代基的一个以″B″表示的特定实例为：
若″B″表示″杂环基″，则此术语优选指上文所提及的基团，其为未经取代或经单-、二-或三-取代(优选为单-或二取代)，其中取代基独立选自包括(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、-NR2R3、-NHSO2-(C1-4)烷基、-N(R2)C(O)R3及卤素。取代基尤其是独立选自包括(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、NR2R3及卤素(优选：(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基及卤素)。其中″B″表示″杂环基″的实例为吡唑基与噻唑基(尤其是2-胺基-噻唑-4-基)。除了上文所提及的取代基以外，取代基″B″连接至取代基″A″。
若R1表示″杂环基″，则此术语优选指上文所提及的基团，其为未经取代或经单-、二-或三-取代(优选为未经取代或经单-或二取代)，其中取代基独立选自包括(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基、(C1-4)烷基-硫基、(C2-4)炔基及-NR2R3。取代基尤其是独立选自包括(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、三氟甲基及NR2R3。在进一步优选实施方式中，若R1表示″杂环基″，则此术语指上文所提及的基团，其为未经取代或经单-、二-或三-取代(优选为未经取代或经单取代)，其中取代基独立选自包括(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基及卤素。在进一步优选实施方式中，若R1表示″杂环基″，则此术语指上文所提及的基团，其为未经取代或经单-、二-或三-取代(优选为未经取代或经单取代)，取代基独立选自包括(C1-4)烷基(特别优选)、三氟甲基及卤素。在进一步优选实施方式中，若R1表示″杂环基″，则此术语指上文所提及的基团，其为未经取代或经单-、二-或三-取代(优选为未经取代或经单取代)，其中取代基为甲基。
在另一项实施方式中，若n表示整数1，则其中″R1″表示″杂环基″的优选实例为未经取代或经单-、二-或三-取代(优选为未经取代或经单取代)的杂环基；其中杂环基选自包括噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并硫苯基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、吡咯并[2，1-b]噻唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基及咪唑并[2，1-b]噻唑基(尤其是咪唑并[2，1-b]噻唑基)；其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基及卤素。
在另一项实施方式中，若n表示整数1，则其中″R1″表示″杂环基″的特定实例为吡唑-4-基、吡唑-5-基、吲哚-3-基、苯并呋喃-4-基、吲唑-3-基、苯并噁唑-4-基、苯并噁唑-7-基、苯并异噁唑-3-基、苯并噻唑-4-基、苯并噻唑-7-基、喹啉-2-基、喹啉-8-基、异喹啉-1-基、吡咯并[2，1-b]噻唑-7-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基、咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基及咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基(尤其是咪唑并[2，1-b]噻唑-2-基与咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)。上文所提及的杂环基为未经取代、单-、二-或三-取代，其中取代基独立选自包括(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基及卤素。
特定而言，当用于取代基″R1″时，上文所提及的″杂环基″优选如下述经取代：吡唑基被(C1-4)烷基二-取代；吲哚基为未经取代，或独立地被(C1-4)烷基与卤素单-或二取代(尤其是未经取代，或被甲基单-或二取代)；苯并呋喃基为未经取代(优选)，或被(C1-4)烷基(尤其是甲基)或卤素单取代；吲唑基为未经取代，或被(C1-4)烷基(尤其是甲基)单取代；苯并噁唑基为未经取代，或被(C1-4)烷基(尤其是甲基)单取代；苯并异噁唑基为未经取代；苯并噻唑基为未经取代(优选)，或被卤素(尤其是氯)单取代，苯并异噻唑基为未经取代；喹啉基为未经取代(优选)，或被(C1-4)烷氧基(尤其是甲氧基)单取代；异喹啉基为未经取代；吡咯并[2，1-b]噻唑基为未经取代，或被(C1-4)烷基(尤其是甲基)单取代；咪唑并[1，2-a]吡啶基为未经取代；及咪唑并[2，1-b]噻唑基为未经取代，或被(C1-4)烷基、三氟甲基或卤素单取代(尤其是未经取代或被甲基单取代)。
其中R1表示″杂环基″的特定实例为：
在另一项实施方式中，若n表示整数0，则其中″R1″表示″杂环基″的优选实例为单-或二-取代的杂环基；其中杂环基为嘧啶基(尤其是嘧啶-2-基)；其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基及-NR2R3。该嘧啶基尤其是被(C1-4)烷氧基二-取代，或被(C1-4)烷基、卤素或三氟甲基单取代。特定实例为5-溴-嘧啶-2-基(优选)、4-三氟甲基-嘧啶-2-基、4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基、5-乙基-嘧啶-2-基及4-胺基-5-氰基-嘧啶-2-基。
当用于取代基″R1″时，其它基团优选如下述经取代：2，3-二氢-苯并呋喃基-(尤其是2，3-二氢-苯并呋喃-4-基或2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)优选为未经取代，或在位置2上被甲基二-取代；苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基-(尤其是苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)优选为未经取代，或在位置2上被氟二-取代；4H-苯并[1，3]二噁英基-(尤其是4H-苯并[1，3]二噁英-8-基或4H-苯并[1，3]二噁英-5-基)优选为未经取代，或在位置6上被氟单取代；3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-(尤其是3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-基或3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)优选为未经取代，或于氮原子上被甲基单取代；2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-(尤其是2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基)、2H-色原烯基(尤其是色原烯-5-基)、色满基-(尤其是色满-5-基或色满-8-基)、2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英基-(尤其是2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英-5-基)及4-吗啉基-苯基-优选为未经取代。
″NR2R3″一词指例如NH2与N(CH3)2。
″-NHSO2-(C1-4)烷基″一词指例如-NHSO2-CH3。
″-N(R2)C(O)R3″一词指例如基团-NHC(O)CH3。
″(C1-4)烷基-硫基″一词指式(C1-4)烷基-S-基团，其中″(C1-4)烷基″一词具有先前所予的意义。实例为甲基-硫基。
ii)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式i)的化合物，其中存在至少一个，优选所有下述特征：
A表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取代或独立地经单-或二-取代，其中取代基独立选自包括(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C2-6)炔基、(C1-4)烷氧基、NR2R3、卤素，及未经取代或独立地经单-或二-取代的苯基或吡啶基，其中取代基独立选自包括(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟及氯；
B表示芳基-或杂环基-，其中芳基或杂环基为未经取代或独立地经单-、二-或三取代，其中取代基独立选自包括(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、NR2R3及卤素；
R1表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取代或独立地经单-、二-或三取代，其中取代基独立选自包括(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、三氟甲基及NR2R3；或
R1表示2，3-二氢-苯并呋喃基-、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基-、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-或4H-苯并[1，3]二噁英基，该基团为未经取代，或独立地被(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及卤素单-或二-取代。
iii)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式i)或ii)的式(I)化合物，其也是式(Ia)化合物，其中立体原中心呈绝对(1S，3S，5S)-构型
式(Ia)。
iv)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式i)至iii)中任一项的化合物，其中存在至少一个，优选所有下述特征：
A表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取代或独立地经单-或二-取代，其中取代基独立选自包括(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基及NR2R3；
B表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取代或独立地经单-、二-或三-取代，其中取代基独立选自包括(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、NR2R3及卤素；
R1表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取代或独立地经单-、二-或三-取代，其中取代基独立选自包括(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基及卤素；或
R1表示2，3-二氢-苯并呋喃基-、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基-、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-或4H-苯并[1，3]二噁英基-，该基团为未经取代或经单-或二取代，其中取代基独立选自包括(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及卤素。
v)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式i)至iv)中任一项的化合物，其中存在至少一个，优选所有下述特征：
A表示杂环基，其中杂环基为未经取代或经单取代，其中取代基选自包括(C1-4)烷基与NR2R3；
B表示芳基，其中芳基为未经取代或经单-、二-或三-取代，其中取代基独立选自包括(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基及卤素；
R1表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取代或独立地经单-、二-或三-取代，其中取代基独立选自包括(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基及卤素；或
R1表示2，3-二氢-苯并呋喃基-、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基-或2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-。
vi)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式i)至v)中任一项的化合物，其中存在至少一个，优选所有下述特征：
A表示噁唑基、噻唑基或嘧啶基，该基团为未经取代或经单取代，其中取代基选自包括(C1-4)烷基与NR2R3；
B表示苯基，其中苯基为未经取代或经单-或二取代，其中取代基独立选自包括(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基及卤素；
R1表示苯基、苯并呋喃基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吲哚基、吡唑基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并[1，2，3]噻二唑基或苯并异噁唑基，该基团为未经取代或经单-或二取代，其中取代基独立选自包括(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基及卤素；或
R1表示2，3-二氢-苯并呋喃基-、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基-或2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-。
vii)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式i)或iii)的化合物，其中
A表示5-至6-元(优选为5-元)单环状杂环基，其中杂环基为未经取代或经单-或二取代(优选为未经取代或经单取代)，其中取代基独立选自包括(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基及NR2R3。
viii)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式i)至iv)或vii)中任一项的化合物，其中
A表示杂环基，其中杂环基为未经取代或经单取代，其中杂环基为噻唑基，其中取代基选自(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基及NR2R3。
ix)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式i)至iv)中任一项的化合物，其中
A表示未经取代的苯基。
x)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式i)、iii)或vii)至ix)中任一项的化合物，其中
B表示芳基，其中芳基为未经取代或经单-、二-或三-取代，其中取代基独立选自包括(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、-NHSO2-(C1-4)烷基、-N(R2)C(O)R3及卤素。
xi)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式i)至v)或vii)至x)中任一项的化合物，其中
B表示芳基，其中芳基为未经取代或经单-、二-或三-取代，其中取代基独立选自包括(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基及卤素。
xii)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式i)、iii)或vii)至xi)中任一项的化合物，其中
R1表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取代或独立地经单-、二-或三-取代，其中取代基独立选自包括(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素及三氟甲基；或
R1表示2，3-二氢-苯并呋喃基-、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基-、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-、4H-苯并[1，3]二噁英基-、2H-色原烯基、色满基-、2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英基-或3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-，其中该基团为未经取代或经单-或二取代，其中取代基独立选自包括(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及卤素。
xiii)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式i)、iii)或vii)至xii)中任一项的化合物，其中
R1表示杂环基，其中杂环基为未经取代或经单-、二-或三-取代，其中取代基独立选自包括(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素及三氟甲基；或
R1表示2，3-二氢-苯并呋喃基-、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-、2H-色原烯基、色满基-、2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英基-或3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-，其中该基团为未经取代或经单-或二取代，其中取代基独立选自包括(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及卤素；
xiv)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式i)至v)或vii)至xiii)中任一项的化合物，其中
R1表示杂环基，其中杂环基为未经取代或经单-、二-或三-取代，其中取代基独立选自包括(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素及三氟甲基。
xv)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式i)至v)或vii)至xii)中任一项的化合物，其中
R1表示芳基，其中芳基为未经取代或经单-、二-或三-取代，其中取代基独立选自包括(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素及三氟甲基。
xvi)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式i)、iii)或vii)至xiii)中任一项的化合物，其中
R1表示2，3-二氢-苯并呋喃基-、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-、2H-色原烯基、色满基-、2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英基-或3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-，其中该基团为未经取代或经单-或二取代，其中取代基独立选自包括(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及卤素。
xvii)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式i)至v)或vii)至xiv)中任一项的化合物，其中若R1表示杂环基，则该杂环基选自噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并硫苯基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、吡咯并[2，1-b]噻唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基及咪唑并[2，1-b]噻唑基，其中该杂环基为未经取代或经单-、二-或三-取代，其中取代基独立选自包括(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素及三氟甲基。
xviii)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式i)至v)或vii)至xiv)中任一项的化合物，其中若R1表示杂环基，则该杂环基为咪唑并[2，1-b]噻唑基，其为未经取代或经单-或二-取代，其中取代基独立选自包括(C1-4)烷基、卤素及三氟甲基。
xix)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式i)至v)或vii)至xiv)中任一项的化合物，其中
其中若R1表示杂环基，则该杂环基为嘧啶基，其经单-或二取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基及-NR2R3。
xx)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式i)至xviii)中任一项的式(I)化合物，其中n表示整数1。
xxi)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式i)至xiv)或xix)中任一项的式(I)化合物，其中n表示整数0。
xxii)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式i)或iii)的化合物，其选自包括：
苯并呋喃-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-甲基-5-(2-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2′-氟-联苯基-2-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(3′-氯-联苯基-2-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-4-苯基-嘧啶-5-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-(2-胺基-噻唑-4-基)-苯甲酰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2′-氟-联苯基-2-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(3′-氯-联苯基-2-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-4-苯基-嘧啶-5-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-(2-胺基-噻唑-4-基)-苯甲酰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-吡唑-1-基-苯甲酰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-甲基-5-(2-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2′-氟-联苯基-2-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(3′-氯-联苯基-2-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-4-苯基-嘧啶-5-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-(2-胺基-噻唑-4-基)-苯甲酰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(4-甲氧基-苯基)-噁唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
3，5-二甲基-异噁唑-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
3，5-二甲基-异噁唑-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
3，5-二甲基-异噁唑-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
异喹啉-1-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
1H-吲唑-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
4-甲氧基-喹啉-2-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
喹啉-2-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
6-氟-4H-苯并[1，3]二噁英-8-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
苯并[1，2，3]噻二唑-5-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
苯并[d]异噁唑-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
5-氟-1H-吲哚-2-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
7-氟-1H-吲哚-2-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
喹啉-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
异喹啉-1-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
喹啉-5-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
1H-吲唑-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
4-甲氧基-喹啉-2-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
1H-吲哚-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
6-氟-4H-苯并[1，3]二噁英-8-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
异喹啉-5-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
3-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
苯并[1，2，3]噻二唑-5-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
苯并[d]异噁唑-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2-甲基-2H-吲唑-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2，5-二甲基-噁唑-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
4-甲基-噻唑-5-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
1，3-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
5-乙基-3-甲基-异噁唑-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
N-{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-2，3-二甲基-苯甲酰胺；
喹啉-8-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
5-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
6-氟-4H-苯并[1，3]二噁英-8-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
喹啉-8-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
喹啉-2-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
1H-吲哚-3-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
1H-吲唑-3-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
3-溴-N-[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-苯甲酰胺；
N-[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
3-甲氧基-N-[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-苯甲酰胺；
4-氯-2-甲氧基-N-[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-苯甲酰胺；
3-氯-2-甲基-N-[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-苯甲酰胺；
3-碘-N-[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-苯甲酰胺；
4-甲氧基-N-[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
2-氯-N-[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-苯甲酰胺；
3，4-二甲氧基-N-[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-苯甲酰胺；
6-三氟甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
2H-色原烯-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
色满-8-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
色满-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
5-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
苯并噁唑-7-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
2-甲基-苯并噁唑-7-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
苯并噻唑-7-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
7-氯-苯并呋喃-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
7-氟-苯并呋喃-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
吡咯并[2，1-b]噻唑-7-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
6-甲基-吡咯并[2，1-b]噻唑-7-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
7-氯-2-甲氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
苯并[d]异噁唑-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
6-氟-4H-苯并[1，3]二噁英-8-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
异喹啉-1-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
喹啉-2-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
1H-吲哚-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
1H-吲唑-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
5-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
N-{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
N-{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-3-甲氧基-苯甲酰胺；
N-[(1S，3S，5S)-2-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-3-溴-苯甲酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
苯并[d]异噁唑-3-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
苯并[b]噻吩-7-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
N-[(1S，3S，5S)-2-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-3-甲硫基-苯甲酰胺；
2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
N-[(1S，3S，5S)-2-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-3-乙炔基-苯甲酰胺；
喹啉-8-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-溴-4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氯苯基)-2-乙氧基噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3，4-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
异喹啉-1-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(4-溴苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3，5-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(2，3-二氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-溴-4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟-2-甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3，4-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-甲基-5-(3-三氟-甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-环丙基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-环丙基-5-(4-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-环丙基-5-(2-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-环丙基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
3-溴-N-{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-苯甲酰胺；
喹啉-8-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
喹啉-8-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(4-溴苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
喹啉-8-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3，5-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
喹啉-8-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(2，3-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
喹啉-8-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(2，3-二氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
喹啉-8-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-溴-4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
喹啉-8-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
喹啉-8-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟-2-甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
喹啉-8-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
喹啉-8-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3，4-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
喹啉-8-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-乙酰胺基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
喹啉-8-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(2-氯-6-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
喹啉-8-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
喹啉-8-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
喹啉-8-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
喹啉-8-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(5-甲基-2-苯基-呋喃-3-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
喹啉-8-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
喹啉-8-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
喹啉-8-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
苯并[d]异噁唑-3-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英-5-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-二甲胺基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
2-氯-苯并噻唑-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
苯并噻唑-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
{(1S，3S，5S)-3-[(5-溴-嘧啶-2-基胺基)-甲基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基}-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮；
{(1S，3S，5S)-3-[(5-溴-嘧啶-2-基胺基)-甲基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基}-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮；
{(1S，3S，5S)-3-[(5-溴-嘧啶-2-基胺基)-甲基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基}-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-甲酮；
{(1S，3S，5S)-3-[(5-溴-嘧啶-2-基胺基)-甲基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基}-[5-(3，5-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮；
{(1S，3S，5S)-3-[(5-溴-嘧啶-2-基胺基)-甲基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基}-[5-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮；
{(1S，3S，5S)-3-[(5-溴-嘧啶-2-基胺基)-甲基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基}-[5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮；
{(1S，3S，5S)-3-[(5-溴-嘧啶-2-基胺基)-甲基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基}-[5-(3，4-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮；
{(1S，3S，5S)-3-[(5-溴-嘧啶-2-基胺基)-甲基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基}-(2-甲基-5-苯基-噻唑-4-基)-甲酮；
{(1S，3S，5S)-3-[(5-溴-嘧啶-2-基胺基)-甲基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基}-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-基)-甲酮；
{(1S，3S，5S)-3-[(5-溴-嘧啶-2-基胺基)-甲基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基}-[5-(3-氯苯基)-噻唑-4-基]-甲酮；
{(1S，3S，5S)-3-[(5-溴-嘧啶-2-基胺基)-甲基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基}-[5-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-甲酮；
{(1S，3S，5S)-3-[(5-溴-嘧啶-2-基胺基)-甲基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基}-[5-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮；
(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-{(1S，3S，5S)-3-[(4-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-甲基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基}-甲酮；
4-胺基-2-{[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-胺基}-嘧啶-5-腈；
{(1S，3S，5S)-3-[(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基胺基)-甲基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基}-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮；
{(1S，3S，5S)-3-[(5-乙基-嘧啶-2-基胺基)-甲基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基}-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮；及
苯并噁唑-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
其中上述清单的前89种化合物为特别优选。
本发明的另一部份是式(I)和/或(Ia)化合物，及其药学上可接受的盐。
″药学上可接受的盐″一词，指无毒性无机或有机酸和/或碱加成盐。可参考″碱性药物的盐选择″，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。
在对化合物、盐、药物组合物、疾病或其类似事物使用复数形式的情况下，其亦意谓单一化合物、盐、疾病或其类似事物。
式(I)和/或(Ia)化合物及其药学上可接受的盐可作为药剂使用，例如呈药物组合物形式，供经肠或非经肠施用。
本发明的进一步方面为含有至少一种根据式(I)和/或(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受载体物质的药物组合物。
药物组合物的制造可以任何本领域技术人员所熟悉的方式达成(参阅，例如Mark Gibson编辑的医药预调配与调配，IHS保健集团，Englewood，CO，USA，2001；Remington，制药科学与实务，第20版，Philadelphia药学与科学学院)，其方式是致使所述的式(I)和/或(Ia)化合物及其药学上可接受的盐，可选地并用其它治疗上有价值的物质，伴随着适当无毒性惰性治疗上可兼容的固体或液体载体物质，及若需要则包含常用医药佐剂，成为盖伦施用形式。
根据式(I)和/或(Ia)的化合物可用于制备药剂，且适用于预防或治疗疾病，选自包括心情恶劣病症，包括主要抑郁与循环精神病，情感神经官能症、所有类型的躁狂抑郁病症、妄想、精神病症、精神分裂症、紧张性精神分裂症、妄想的妄想狂、调节病症及人格病症的所有群集；情感分裂病症；焦虑病症，包括一般化焦虑、迷乱性强迫病症、创伤后压力病症、恐惧发作、所有类型的恐怖焦虑与逃避；分离焦虑；所有精神活性物质使用、滥用、寻找及恢复；所有类型的心理或身体上瘾，分裂性病症，包括多重人格征候簇与精神性记忆缺失；性与生殖机能障碍；精神性机能障碍与上瘾；对麻醉药的耐药性或断除麻醉药；增加的麻醉危险、麻醉回应性；丘脑下部-肾上腺机能障碍；经扰乱的生物学与约一天节律；与疾病有关联的睡眠失调，例如神经病症，包括神经病原性疼痛与不安宁脚部征候簇；睡眠窒息；发作性睡病；慢性疲劳征候簇；相关于精神病学病症的失眠症；所有类型的自发性失眠症与类睡症；睡眠-苏醒时间表病症，包括喷射迟延；在健康个体群中及在经神病学与神经病症中的所有痴呆症与认知机能障碍；老化的精神机能障碍；所有类型的记忆缺失；严重精神迟延；运动困难与肌肉疾病；肌肉痉挛状态、震颤、移动病症；自发性与药物所引致的运动困难；神经变性病症，包括亨丁顿氏、Creutzfeld-Jacob氏、阿耳滋海默氏疾病及杜莱德征候簇；肌萎缩性侧索硬化；巴金生氏病；Cushing氏征候簇；外伤性损伤；脊髓损伤；头部损伤；出生前后缺氧；听觉丧失；耳鸣；髓鞘脱失病；椎骨与头侧神经疾病；眼睛伤害；视网膜病；癫痫；发作病症；失神发作、复杂的部份与全身化发作；Lennox-Gastaut征候簇；偏头痛与头痛；疼痛病症；麻醉与止痛法；对疼痛的增强或过度增大敏感性，例如痛觉过敏、灼痛及感觉异常；急性疼痛；灼伤疼痛；非常型面部疼痛；神经病原性疼痛；背痛；复合区域性疼痛征候簇I与II；关节炎疼痛；运动伤害疼痛；牙痛；与感染有关联的疼痛，例如被HIV；化学疗法后疼痛；中风后疼痛；手术后疼痛；神经痛；骨关节炎；与内脏疼痛有关联的症状，例如刺激性肠征候簇；进食病症；糖尿病；毒性与代谢异常病症，包括大脑缺氧症、糖尿病患者的神经病及酒精中毒；食欲、味觉、进食或饮用病症；体型病症，包括臆想病；呕吐/恶心；呕吐；胃运动困难；胃溃疡；Kallman氏征候簇(嗅觉缺失)；减弱的葡萄糖容许度；肠能动性运动困难；丘脑下部疾病；脑下垂体疾病；高热征候簇、发热、发热发作、原发性生长缺陷；侏儒症；巨大畸形；肢端肥大病；嗜碱细胞腺瘤；催乳激素瘤；催乳激素过高症；脑部肿瘤、腺瘤；良性前列腺肥大、前列腺癌；子宫内膜、乳房、结肠癌；所有类型的丸机能障碍、生育力控制；生殖激素异常；热闪感觉；丘脑下部性腺机能减退、功能性或精神性停经；尿膀胱失禁；气喘；过敏反应；所有类型的皮肤炎、痤疮及囊肿，皮脂腺机能障碍；心血管病症；心脏与肺脏疾病、急性与郁血性心衰竭；低血压；高血压；脂血症障碍、血脂肪过多、胰岛素抗药性；尿滞留；骨质疏松症；心狡痛；心肌梗塞；节律不齐、冠状疾病、左心室肥大；绝血性或出血性中风；所有类型的脑血管病症，包括蜘蛛膜下出血、绝血性与出血性中风及血管痴呆症；慢性肾衰竭及其它肾病；痛风；肾脏癌；尿失禁；及关于一般食欲素系统机能障碍的其它疾病。
式(I)和/或(Ia)化合物特别适用于治疗以下疾病或病症，选自包括所有类型的睡眠病症、压力相关征候簇、精神活性物质使用与滥用、在健康个体群中及在精神病学与神经病症中的认知机能障碍、进食或饮用病症。
进食病症可被定义为包括代谢机能障碍；调节不良的食欲控制；强迫性肥胖；呕吐-善饥或神经性厌食。病理学上改变的食物摄取可由于扰乱的食欲(对食物的吸引或反感)；经改变的能量平衡(摄取对消费)；食物质量的经扰乱认知(高脂肪或碳水化合物、高可口性)；经扰乱的食物取用性(未受限制的饮食或剥夺)或经瓦解的水平衡所造成。饮用病症包括在精神病学病症及所有其它类型的过量流体摄取上的剧渴。睡眠病症包括所有类型的类睡症、失眠症、发作性睡病及其它过度想睡病症、睡眠相关的肌紧张不足；不安宁脚部征候簇；睡眠窒息；喷射迟延征候簇；变换工作征候簇、经延迟或前进的睡眠期征候簇或与精神病学病症有关联的失眠。失眠症被定义为包括与老化有关联的睡眠病症；慢性失眠症的间歇性治疗；状况性暂时失眠症(新环境、噪音)，或由于压力、悲伤、疼痛或疾病所致的短期失眠症。失眠症亦包括压力相关征候簇，包括外伤后压力病症，以及焦虑病症的其它类型与亚型，例如一般化焦虑、迷乱性强迫病症、恐惧发作及所有类型的恐怖焦虑与逃避；精神活性物质使用、滥用、寻找及恢复被定义为所有类型的心理或身体上瘾及其相关的耐药性与赖药性成份。认知机能障碍包括在所有类型的注意、学习与记忆功能上的不足，短暂地或慢性地发生在正常、健康的年轻人、成人或老化个体群中，以及短暂地或慢性地发生在精神病、神经病、心血管及免疫病症中。
在本发明的进一步优选实施方式中，式(I)和/或(Ia)化合物特别适用于治疗以下疾病或病症，选自包括睡眠病症，其包括所有类型的失眠症、发作性睡病及其它过度想睡病症、睡眠相关的肌紧张不足、不安宁脚部征候簇、睡眠窒息、喷射迟延征候簇、变换工作征候簇、经延迟或前进的睡眠期征候簇或与精神病学病症有关联的失眠症。
在本发明的另一项优选实施方式中，式(I)和/或(Ia)化合物特别适用于治疗以下疾病或病症，选自包括认知机能障碍，其包括在所有类型的注意、学习及记忆功能上的不足，短暂地或慢性地发生在正常、健康的年轻人、成人或老化个体群中，以及短暂地或慢性地发生在精神病、神经病、心血管及免疫病症中。
在本发明的另一项优选实施方式中，式(I)和/或(Ia)化合物特别适用于治疗以下疾病或病症，选自包括进食病症，其包括代谢机能障碍；调节不良的食欲控制；强迫肥胖；呕吐-善饥或神经性厌食。
在本发明的另一项优选实施方式中，式(I)和/或(Ia)化合物特别适用于治疗以下疾病或病症，选自包括精神活性物质使用与滥用，其包括所有类型的心理或身体上瘾及其相关的耐药性与赖药性成份。
本发明的进一步方面为一种制备式(I)和/或(Ia)化合物的方法。根据本发明式(I)和/或(Ia)的化合物可根据下文图式中所概述反应的一般顺序制成，其中A，B，n及R1均如关于式(I)的定义。所获得的化合物还可以本质上已知的方式转化成其药学上可接受的盐。
一般而言，所有化学转变可根据如文献中所述的公知标准操作法或如下文程序中所述进行。
式(I)和/或(Ia)化合物的制备：
图式1：式(I)和/或(Ia)化合物的合成
2-氮杂-双环[3.1.0]己烷衍生物的制备以已知焦谷氨酸衍生物(1)的氮原子使用Boc2O的保护开始。内酰胺以例如超氢化物的还原作用，及以三氟醋酸酐的脱除，会造成二氢-吡咯(3)的形成，其可通过以例如二乙锌与二碘甲烷的环丙烷化作用，被转移成为(4)。在低温下，以DIBAL的还原作用后，相应醇(5)以例如Dess-Martin过碘烷被氧化成其相应的醛(6)。在(6)以苄胺，于还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠存在下的还原胺化作用后，苄基经氢解作用被移除，而产生伯胺(8)。(8)以羧酸R1COOH，于偶合试剂例如TBTU存在下的酰化作用，会造成酰胺类(9)的形成，其在移除Boc-基团后，经酰胺偶合(例如B-A-COOH、TBTU或B-A-COCl)，被转移成式(I)和/或(Ia)化合物。
达成式(I)和/或(Ia)化合物的另一种途径以胺(8)使用三氟醋酸酐的保护开始，获得酰胺类(11)，其以酸，例如HCl，在溶剂例如二噁烷中，进行Boc-去除保护。所获得的胺(12)可与羧酸B-A-COOH，于偶合试剂存在下，例如TBTU，或与氯化酰B-A-COCl，偶合成酰胺(13)。在以例如K2CO3，于MeOH/水混合物中的去除保护后，获得胺类(14)，其与羧酸R1COOH，于偶合试剂存在下，例如TBTU，偶合成式(I)和/或(Ia)的化合物(10)。
图式2：式(I)和/或(Ia)化合物的替代合成
式(I)和/或(Ia)化合物，其中n等于0，可根据图式3中所述途径的一种合成。自Boc-保护的化合物(8)开始，杂环基取代的化合物(15)可在与例如杂环基氯化物或溴化物，于碱存在下，例如K2CO3和/或DIPEA，在高温下的取代反应中获得。在Boc-保护基的酸催化移除后，式(I)和/或(Ia)的化合物(16)经与相应羧酸B-A-COOH，于偶合试剂例如TBTU存在下的酰胺偶合，或通过与氯化酰，例如B-A-COCl，于碱例如DIPEA存在下反应而获得。或者，化合物(14)可经与例如杂环基氯化物或溴化物，于碱存在下，例如K2CO3和/或DIPEA，在高温下的取代反应，被转移成式(I)和/或(Ia)的化合物(16)。
图式3：式(I)和/或(Ia)化合物的替代合成法，其中n等于0，R1表示杂环基，且X表示氯或溴
式B-A-COOH的噻唑-4-羧酸衍生物例如根据图式4合成。
通过二氯醋酸甲酯(17；市购可得)与醛，于碱例如叔-丁醇钾存在下的反应，获得3-氯-2-酮基-丙酸酯衍生物(18)，其在与硫酰胺[R＝(C1-4)烷基或(C3-6)环烷基]的反应中被转变成2-烷基-或2-环烷基取代的噻唑衍生物(19)，或在与硫脲(R＝NR2R3)的反应中被转变成2-胺基取代的噻唑衍生物(19)。酯官能团以例如NaOH的水溶液，在溶剂例如MeOH中的皂化作用，会造成所要的羧酸类(20，R＝(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基或NR2R3)的形成。2-溴-噻唑衍生物(21)例如经相应2-胺基-噻唑衍生物(19，R＝NH2)与亚硝酸异戊酯，于溴化铜(II)存在下反应而获得。酯衍生物(21)无论是通过(21)与胺类HNR2R3的反应，及后续皂化作用，被转移成2-胺基取代的噻唑衍生物(22)，或通过与烷醇钠反应，及以氢氧化钠溶液的后续皂化作用，被转移成2-烷氧基取代的类似物(23)。此外，化合物(25)，其在2-位置上为未经取代，经(21)，于钯/炭存在下的氢化作用，及中间体酯(24)的后续皂化作用合成而得。
图式4：噻唑-4-羧酸衍生物的合成，其中R为(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基或NR2R3，且R′为(C1-4)烷基
醛类B-CHO为市购可得，或可经文献上已知的程序合成，例如相应羧酸或其不同衍生物，以还原剂的还原作用，经相应腈的还原作用，或经苄醇类及其杂环族类似物以氧化剂的氧化作用(例如：J.March，高等有机化学，第4版，John Wiley & Sons，第447-449，919-920及1167-1171页)。
(C3-6)环烷基-硫酰胺可经(C3-6)环烷基-羧酰胺以Lawesson氏试剂的处理合成而得。
式R1-COOH羧酸类为市购可得，或本领域中所公知(文献例如WO2001/96302；T.Eicher，S.Hauptmann″杂环化学：结构、反应、合成及应用″，第2版2003，Wiley，ISBN978-3-527-30720-3)。
式R1-COOH衍生物，其中R1为苯并[1，4]噁嗪，例如根据图式5合成。
图式5：苯并[1，4]噁嗪-羧酸衍生物的合成
经3-硝基水杨酸酯(市购可得)在MeOH中的氢化作用，获得3-胺基-2-羟基-苯甲酸甲酯(28，Ra＝COOMe，Rb＝H)。区域异构物(28，Ra＝H，Rb＝COOMe)为经市购可得的3-羟基胺基苯甲酸以(三甲基硅烷基)重氮甲烷的酯化作用合成而得。一种或另一种胺基-羟基-苯甲酸(28)以氯化氯乙酰，于碱例如K2CO3存在下的环化作用，会导致3-酮基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪衍生物(29)，其以NaBH4，于三氟化硼乙醚化物存在下，被还原成3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪衍生物(30)。化合物(30)可在氮原子上，以碘化甲烷，于碱存在下，例如K2CO3，在溶剂例如DMF中烷基化，获得相应类似物(31)。经相应酯衍生物(30或31)以NaOH，在溶剂混合物例如水/EtOH中的皂化作用，可获得所要的酸类(32、33、34或35)。
式R1-COOH衍生物，其中R1为色满，例如根据图式6合成。
图式6：色满-羧酸衍生物的合成
色满-5-羧酸衍生物的合成以3-羟基-苯甲酸甲酯(36；市购可得)以炔丙基溴，于K2CO3存在下的烷基化作用开始，获得苯基醚(37)，其通过在N，N-二乙基苯胺中加热至回流，被环化成色原烯衍生物(38)。使此羧酸酯皂化，其方式是(38)以NaOH，在MeOH与水中处理，并使所获得的色原烯衍生物(39)氢化，而得所要的酸(40)。其相应的色满-8-羧酸衍生物以下述方式合成，4-色满酮(41；市购可得)以锌，在醋酸中的还原作用，与中间体色满衍生物(42)以n-BuLi的后续邻位-金属化作用，及以二氧化碳的捕获，而得所要的酸(43)。
式R1-COOH衍生物，其中R1为咪唑并[2，1-b]噻唑，例如根据图式7中所示不同途径的一种合成。
途径A：
途径B：
途径C：
途径D：
图式7：咪唑并[2，1-b]噻唑-羧酸衍生物的合成，其中R为甲基或乙基，Ra为氢或甲基，Rb为氢或甲基
按照途径A，咪唑并[2，1-b]噻唑-羧酸衍生物自2-氯-3-酮基-丁酸甲酯(44；市购可得)开始，通过与硫脲，在溶剂中，例如EtOH，于高温下反应合成而得。使所获得的胺基-噻唑(45)经溴乙醛二乙基缩醛，于酸例如浓盐酸存在下的烷基化作用与后续环化作用，而被转化成咪唑并[2，1-b]噻唑衍生物(46)。经(46)以例如NaOH，在溶剂例如THF与MeOH中的皂化作用，获得所要的酸类(47)。
或者(途径B)，咪唑衍生物(48)可通过以溴乙醛二烷基缩醛衍生物，于碱例如乙醇钠存在下的烷基化作用，被转移成缩醛(49)。在酸性条件(例如盐酸水溶液)下的环化作用，及中间体(50)以例如氯化磷酰的脱水作用，会导致酯(51)，其经以例如NaOH，在溶剂例如THF与MeOH中的皂化作用，被转变成所要的酸(52)。
于又一个替代程序(途径C)中，使相应胺基-噻唑(53；市购可得)通过与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，在溶剂例如甲苯中一起加热(53)，而被转化成甲脒衍生物(54)。在以溴醋酸乙酯的烷基化作用后，使相应溴化噻唑(55)以DBU环化，而产生酯(56)，其以例如NaOH，在溶剂例如THF与MeOH中被皂化成所要的酸(57)。
最后，途径D以2-胺基-噻唑使用3-溴-1，1，1-三氟丙酮的烷基化作用开始，而产生三氟甲基-取代的咪唑并[2，1-b]噻唑衍生物(59)，其通过与氯化磷酰，在溶剂例如DMF中反应，而被甲酰基化成醛(60)。通过醛(60)以亚氯酸钠的氧化作用，获得所要的咪唑并[2，1-b]噻唑-羧酸(61)。以类似方式，使市购可得的经氯化醛(60，被Cl而非CF3取代)氧化成其相应的酸。
式R1-COOH衍生物，其中R1为苯并唑，可以例如根据图式8中所示的途径合成。
图式8：苯并唑-羧酸衍生物的合成，其中R为甲基或乙基，且Ra为氢或甲基
通过3-胺基柳酸(62)与相应原酸酯衍生物的反应，可获得所要的苯并唑-7-羧酸衍生物(63)。反应可经添加酸例如PTSA催化。相应苯并唑-4-羧酸衍生物可以类似方式，自2-胺基-3-羟基-苯甲酸开始而合成。
式R1-COOH衍生物，其中R1为苯并噻唑，可以例如根据图式9中所示的途径合成。
图式9：苯并噻唑-羧酸衍生物的合成
通过3-胺基-苯甲酸甲酯(64)与硫基氰酸钾的反应，获得相应硫脲衍生物(65)，其可通过以氧化剂，例如溴，在酸例如醋酸中处理，而被环化成2-胺基-苯并噻唑衍生物(66)。胺基可以例如亚硝酸异戊酯移除，而得酯衍生物(67)，其以碱，例如氢氧化钠，在溶剂或溶剂的混合物，例如水、MeOH及THF中，被皂化成酸衍生物(68)。
式R1-COOH衍生物，其中R1为经取代的苯并呋喃，可以例如根据图式10中所示的途径合成。
图式10：苯并呋喃-羧酸衍生物的合成，其中X为氟或溴
经相应3-羟基-苯甲酸衍生物(69)的酸催化酯化作用，获得酚类(70)，其可以例如3-溴丙烯，于碱存在下，例如K2CO3，在溶剂例如丙酮中被烯丙基化。相应烯丙基醚衍生物(71)可经加热至高温(例如190℃)而被重排成化合物(72)，其可通过以臭氧处理，及以例如硫化二甲烷的还原性处理，而被环化成(73)。在高温下的酸催化(例如PTSA)脱水作用后，获得苯并呋喃衍生物(74)，其可以碱，例如氢氧化钠，在溶剂或溶剂混合物，例如水与MeOH中，被皂化成酸类(75)。
无论何时式(I)化合物以对映异构体的混合物形式获得，对映异构体可使用本领域技术人员已知的方法分离：例如经非对映异构盐的形成与分离，或经HPLC，于手性固定相上，例如Regis Whelk-O1(RR)(10微米)柱、Daicel Chiralcel OD-H(5-10微米)柱或Daicel ChiralPak IA(10微米)或AD-H(5微米)柱。手性HPLC的典型条件为洗脱剂A(EtOH，于胺存在或不存在下，例如TEA、二乙胺)与洗脱剂B(己烷)的恒定组成混合物，在0.8至150毫升/分钟的流率下。
实验部分
缩写(于本文及在前文说明中使用)：
Boc 叔-丁氧羰基
BSA 牛血清白蛋白
CHO 中国仓鼠卵巢
conc. 浓
d 天
DBU 1，8-二氮双环[5.4.0]十一-7-烯
DCM 二氯甲烷
DIBAL 氢化二异丁基铝
DIPEA 二异丙基乙胺
DMAP 4-二甲胺基吡啶
DMF N，N-二甲基甲酰胺
eq 当量
ES 电子喷雾
ether 乙醚
EtOAc 醋酸乙酯
EtOH 乙醇
FCS 胎牛血清
FLIPR 荧光成像板读取器
h 小时
HBSS Hank氏平衡盐溶液
HEPES 4-(2-羟乙基)-六氢吡嗪-1-乙烷磺酸
HPLC 高效液相层析法
LC 液相层析法
M 体积摩尔浓度
MeOH 甲醇
min 分钟
MS 质量光谱学
prep. 制备
PTSA 对-甲苯磺酸单水合物
RT 室温
sat 饱和
tR 滞留时间
TBME 叔-丁基甲基醚
TBTU 四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基
TEA 三乙胺
TFA 三氟醋酸
TFAA 三氟醋酸酐
THF 四氢呋喃
I-化学
下述实例说明本发明药理学活性化合物的制备，但完全不限制其范围。
所有温度以℃表示。
化合物通过如下鉴定：
1H-NMR：300MHz Varian Oxford或400MHz BrukerAvarice；化学位移以相对于所使用溶剂的ppm表示；多重性：s＝单重峰，d＝二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，b＝宽广，偶合常数以Hz表示；
LC-MS：具有DAD与MS侦测(MS：Finnigan单一四极)的Agilent 1100系列；
柱(4.6x50毫米，5微米)：Zorbax SB-AQ，Zorbax ExtendC18或Waters XBridge C18；
条件(若未另外表述，则使用酸性梯度液)：
碱性：洗脱剂A：MeCN，洗脱剂B：在水中的浓NH3(1.0毫升/升)，5％至95％CH3CN，流速4.5毫升/分钟；
酸性：洗脱剂A：MeCN，洗脱剂B：在水中的TFA(0.4毫升/升)，5％至95％CH3CN，流速4.5毫升/分钟；
tR以分钟表示；
化合物在硅胶上通过柱层析或通过制备HPLC纯化，使用RP-C18为基础的柱，使用MeCN/水梯度液与甲酸或氨添加剂。
NMR测量使用Bruker Avance 400仪器进行；化学位移以相对于所使用溶剂的ppm表示；多重性：s＝单重峰，d＝二重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，b＝宽广，偶合常数以Hz表示。
具体实施方式
A.前体与中间体的制备：
A.1噻唑-4-羧酸衍生物的合成
A.1.1 3-氯-2-酮基-丙酸酯衍生物的合成(一般程序)
将相应醛(338毫摩尔，1.0当量)与二氯醋酸甲酯(338毫摩尔，1.0当量)在THF(100毫升)中的溶液，逐滴添加至KOtBu(335毫摩尔，1.0当量)在THF(420毫升)中的冷(-60℃)悬浮液内。4小时后，使混合物达到室温，搅拌过夜，并于真空中浓缩。添加DCM与冰冷水，分离液层，并以DCM萃取两次水层。将合并的有机层以冰冷水与盐水洗涤，以MgSO4脱水干燥，并在真空中浓缩，获得所要的3-氯-2-酮基-丙酸酯衍生物，使用其而无需进一步纯化。
3-氯-2-酮基-3-间-甲苯基-丙酸甲酯
通过3-甲基-苯甲醛与二氯醋酸甲酯的反应制成。
3-氯-2-酮基-3-对-甲苯基-丙酸甲酯
通过4-甲基-苯甲醛与二氯醋酸甲酯的反应制成。
3-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-2-酮基-丙酸甲酯
通过3-甲氧基-苯甲醛与二氯-醋酸甲酯的反应制成。
3-氯-3-(2-氟苯基)-2-酮基-丙酸甲酯
通过2-氟-苯甲醛与二氯-醋酸甲酯的反应制成。
3-氯-3-(3-氟苯基)-2-酮基-丙酸甲酯
通过3-氟-苯甲醛与二氯醋酸甲酯的反应制成。
3-氯-3-(4-氟苯基)-2-酮基-丙酸甲酯
通过4-氟-苯甲醛与二氯醋酸甲酯的反应制成。
3-氯-3-(3-氯苯基)-2-酮基-丙酸甲酯
通过3-氯-苯甲醛与二氯-醋酸甲酯的反应制成。
3-氯-2-酮基-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯
通过2-三氟甲基-苯甲醛与二氯-醋酸甲酯的反应制成。
3-氯-2-酮基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯
通过3-三氟甲基-苯甲醛与二氯-醋酸甲酯的反应制成。
3-氯-3-(3，4-二甲基-苯基)-2-酮基-丙酸甲酯
通过3，4-二甲基-苯甲醛与二氯-醋酸甲酯的反应制成。
3-氯-3-(2，3-二甲基-苯基)-2-酮基-丙酸甲酯
通过2，3-二甲基-苯甲醛与二氯-醋酸甲酯的反应制成。
3-氯-3-(2，4-二甲基-苯基)-2-酮基-丙酸甲酯
通过2，4-二甲基-苯甲醛与二氯-醋酸甲酯的反应制成。
3-氯-3-(3，5-二甲基-苯基)-2-酮基-丙酸甲酯
通过3，5-二甲基-苯甲醛与二氯-醋酸甲酯的反应制成。
3-(3-溴-4-氟苯基)-3-氯-2-酮基-丙酸甲酯
通过3-溴-4-氟-苯甲醛与二氯-醋酸甲酯的反应制成。
3-氯-3-(3，4-二氯-苯基)-2-酮基-丙酸甲酯
通过3，4-二氯-苯甲醛与二氯-醋酸甲酯的反应制成。
3-氯-3-(3，4-二氟-苯基)-2-酮基-丙酸甲酯
通过3，4-二氟-苯甲醛与二氯-醋酸甲酯的反应制成。
3-氯-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-酮基-丙酸甲酯
通过3-氟-4-甲基-苯甲醛与二氯-醋酸甲酯的反应制成。
3-氯-3-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-酮基-丙酸甲酯
通过3-氟-5-三氟甲基-苯甲醛与二氯-醋酸甲酯的反应制成。
3-氯-3-(3-氟-2-甲基-苯基)-2-酮基-丙酸甲酯
通过3-氟-2-甲基-苯甲醛与二氯-醋酸甲酯的反应制成。
3-氯-2-酮基-3-苯基-丙酸甲酯
通过苯甲醛与二氯-醋酸甲酯的反应制成。
3-(4-溴苯基)-3-氯-2-酮基-丙酸甲酯
通过4-溴-苯甲醛与二氯-醋酸甲酯的反应制成。
3-氯-3-(2，3-二氯-苯基)-2-酮基-丙酸甲酯
通过2，3-二氯-苯甲醛与二氯-醋酸甲酯的反应制成。
3-氯-3-(3-硝基-苯基)-2-酮基-丙酸甲酯
通过3-硝基-苯甲醛与二氯-醋酸甲酯的反应制成。
3-氯-3-(2-氯-6-氟苯基)-2-酮基-丙酸甲酯
通过2-氯-6-氟-苯甲醛与二氯-醋酸甲酯的反应制成。
A.1.2 噻唑-4-羧酸甲酯衍生物的合成(一般程序)
将硫基乙酰胺(132毫摩尔，1.0当量)在MeCN(250毫升)中的溶液添加至相应3-氯-2-酮基-丙酸酯衍生物(132毫摩尔，1.0当量)与分子筛(
12克)在MeCN(60毫升)中的混合物内。搅拌5小时后，使混合物在冰浴中冷却，并滤出所获得的沉淀物。将残留物以冷MeCN洗涤，干燥，溶于MeOH(280毫升)中，并在50℃下搅拌6小时。于真空中移除溶剂，而得所要的噻唑衍生物，其为白色固体。
2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-2-酮基-3-间-甲苯基-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS：tR＝0.94分钟；[M+H]+＝248.0.
5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-3-(3-氟苯基)-2-酮基-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS：tR＝0.91分钟；[M+H]+＝252.1.
5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-3-(4-氟苯基)-2-酮基-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应制成。1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.75(s，3H)；3.84(s，3H)；7.10(m，2H)；7.47(m，2H).
2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-3-(3-三氟甲基-苯基)-2-酮基-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS：tR＝0.98分钟；[M+H]+＝302.2.
2-甲基-5-(2-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-3-(2-三氟甲基-苯基)-2-酮基-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS：tR＝0.94分钟；[M+H]+＝302.3.
5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-3-(3-氯苯基)-2-酮基-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS：tR＝0.95分钟；[M+H]+＝268.0.
5-(3，4-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-3-(3，4-二甲基-苯基)-2-酮基-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS：tR＝0.96分钟；[M+H]+＝262.3.
2-甲基-5-苯基-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-2-酮基-3-苯基-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS：tR＝0.87分钟；[M+H]+＝234.3.
5-(4-溴苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-(4-溴苯基)-3-氯-2-酮基-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS：tR＝0.95分钟；[M+H]+＝312.1.
5-(2，3-二氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-3-(2，3-二氯-苯基)-2-酮基-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS：tR＝0.97分钟；[M+H]+＝302.2.
5-(2，3-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-3-(2，3-二甲基-苯基)-2-酮基-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS：tR＝0.95分钟；[M+H]+＝262.3.
5-(3-氟-2-甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-3-(3-氟-2-甲基-苯基)-2-酮基-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS：tR＝0.93分钟；[M+H]+＝266.3.
5-(3-溴-4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-(3-溴-4-氟苯基)-3-氯-2-酮基-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS：tR＝0.95分钟；[M+H]+＝330.2.
5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-3-(3，4-二氯-苯基)-2-酮基-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS：tR＝0.99分钟；[M+H]+＝302.2.
5-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-3-(3，4-二氟-苯基)-2-酮基-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS：tR＝0.92分钟；[M+H]+＝270.3.
5-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-酮基-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS：tR＝1.00分钟；[M+H]+＝266.0.
5-(3，5-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-3-(3，5-二甲基-苯基)-2-酮基-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS：tR＝0.97分钟；[M+H]+＝262.3.
5-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-3-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-酮基-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS：tR＝1.03分钟；[M+H]+＝319.8.
5-(2，4-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-3-(2，4-二甲基-苯基)-2-酮基-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS：tR＝0.96分钟；[M+H]+＝262.3.
5-(2-氯-6-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-3-(2-氯-6-氟苯基)-2-酮基-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS：tR＝0.92分钟；[M+H]+＝286.2.
2-甲基-5-(3-硝基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-3-(3-硝基-苯基)-2-酮基-丙酸甲酯与硫基乙酰胺的反应制成。LC-MS：tR＝0.94分钟；[M+H]+＝279.3.
A.1.3 2-环丙基-噻唑-4-羧酸甲酯衍生物的合成
环丙烷碳硫代酸酰胺的合成
将2，4-双-(4-甲氧苯基)-1，3-二硫-2，4-二磷丁环2，4-二硫化物(Lawesson试剂，173毫摩尔)添加至环丙烷羧酰胺(173毫摩尔)与Na2CO3(173毫摩尔)在THF(750毫升)中的混合物内。将反应混合物于回流下搅拌3小时，在真空中浓缩，并以醚(500毫升)与水(500毫升)稀释。分离液层，且以醚(250毫升)萃取水层。将合并的有机层以盐水(100毫升)洗涤，以MgSO4脱水干燥，并于真空中浓缩，获得粗产物，使用其而无需进一步纯化。1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.81-0.88(m，2H)；0.96-1.00(m，2H)；2.00(tt，J＝8.0Hz，J＝4.3Hz，1H)；9.23(bs，1H)；9.33(bs，1H).
2-环丙基-噻唑-4-羧酸甲酯衍生物的合成(一般程序)
将环丙烷碳硫代酸酰胺(33.9毫摩尔，1.0当量)在MeCN(45毫升)中的溶液，添加至相应3-氯-2-酮基-丙酸酯衍生物(33.9毫摩尔，1.0当量)与NaHCO3(102毫摩尔，3.0当量)在MeCN(45毫升)中的混合物内。于室温下搅拌2天后，在真空中浓缩混合物，并以EtOAc(150毫升)与水(150毫升)稀释残留物。分离液层，且以EtOAc(100毫升)萃取水层。将合并的有机层以盐水(100毫升)洗涤，以MgSO4脱水干燥，并在真空中浓缩。使残留物溶于MeOH(70毫升)中，并以浓H2SO4(0.18毫升)处理。将混合物在60℃下搅拌16小时，并于真空中浓缩，获得相应粗产物，使用其而无需进一步纯化。
2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-2-酮基-3-苯基-丙酸甲酯与环丙烷碳硫代酸酰胺的反应制成。LC-MS：tR＝0.99分钟；[M+H]+＝260.5.
2-环丙基-5-(2-氟苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-3-(2-氟苯基)-2-酮基-丙酸甲酯与环丙烷碳硫代酸酰胺的反应制成。LC-MS：tR＝1.00分钟；[M+H]+＝278.3.
2-环丙基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-3-(3-氟苯基)-2-酮基-丙酸甲酯与环丙烷碳硫代酸酰胺的反应制成。LC-MS：tR＝1.02分钟；[M+H]+＝278.0.
2-环丙基-5-(4-氟苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-3-(4-氟苯基)-2-酮基-丙酸甲酯与环丙烷碳硫代酸酰胺的反应制成。LC-MS：tR＝1.01分钟；[M+H]+＝278.3.
2-环丙基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-3-(3-三氟甲基-苯基)-2-酮基-丙酸甲酯与环丙烷碳硫代酸酰胺的反应制成。LC-MS：tR＝1.07分钟；[M+H]+＝328.2.
2-环丙基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-2-酮基-3-对-甲苯基-丙酸甲酯与环丙烷碳硫代酸酰胺的反应制成。LC-MS：tR＝1.04分钟；[M+H]+＝274.4.
2-环丙基-5-(3-氟-4-甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-酮基-丙酸甲酯与环丙烷碳硫代酸酰胺的反应制成。LC-MS：tR＝1.06分钟；[M+H]+＝292.1.
A.1.4 2-胺基-噻唑-4-羧酸甲酯衍生物的合成(一般程序)
将相应3-氯-2-酮基-丙酸酯衍生物(22.1毫摩尔，1.0当量)在丙酮(25毫升)中的溶液，添加至硫脲(22.1毫摩尔，1.0当量)在丙酮(45毫升)中的悬浮液内。将混合物加热至57℃(浴温)，搅拌24小时，并浓缩至一半体积。过滤所获得的悬浮液，并将残留物以丙酮洗涤。于干燥后，获得所要的胺基-噻唑衍生物，其为固体。
2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-2-酮基-3-间-甲苯基-丙酸甲酯与硫脲的反应制成。LC-MS：tR＝0.78分钟；[M+H]+＝249.0.
2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-3-(3-氟苯基)-2-酮基-丙酸甲酯与硫脲的反应制成。LC-MS：tR＝0.78分钟；[M+H]+＝252.9.
2-胺基-5-(2-氟苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-3-(2-氟苯基)-2-酮基-丙酸甲酯与硫脲的反应制成。LC-MS：tR＝0.76分钟；[M+H]+＝253.2.
2-胺基-5-(4-氟苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-3-(4-氟苯基)-2-酮基-丙酸甲酯与硫脲的反应制成。LC-MS：tR＝0.75分钟；[M+H]+＝253.2.
2-胺基-5-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-2-酮基-丙酸甲酯与硫脲的反应制成。LC-MS：tR＝0.75分钟；[M+H]+＝265.3.
2-胺基-5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-3-(3-氯苯基)-2-酮基-丙酸甲酯与硫脲的反应制成。LC-MS：tR＝0.82分钟；[M+H]+＝269.2.
2-胺基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-3-(3-三氟甲基-苯基)-2-酮基-丙酸甲酯与硫脲的反应制成。LC-MS：tR＝0.86分钟；[M+H]+＝303.3.
2-胺基-5-苯基-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-2-酮基-3-苯基-丙酸甲酯与硫脲的反应制成。LC-MS：tR＝0.77分钟；[M+H]+＝235.1.
A.1.5 2-溴-噻唑-4-羧酸甲酯衍生物的合成(一般程序)
于15℃及氮大气下，将相应2-胺基-噻唑-4-羧酸甲酯(7.10毫摩尔)分次添加至CuBr2(7.10毫摩尔)与亚硝酸异戊酯(10.6毫摩尔)在MeCN(30毫升)中的混合物内。将混合物于15℃下搅拌20分钟，在40℃下30分钟，并于65℃下90分钟。在真空中移除溶剂，且将粗产物无论是通过快速层析纯化(DCM/MeOH或EtOAc/庚烷)，或使用其而无需进一步纯化。
2-溴-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯
通过2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯与CuBr2及亚硝酸异戊酯的反应制成。LC-MS：tR＝1.01分钟；[M+H]+＝311.8.
2-溴-5-(2-氟苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯
通过2-胺基-5-(2-氟苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯与CuBr2及亚硝酸异戊酯的反应制成。LC-MS：tR＝0.96分钟；[M+H]+＝316.1.
2-溴-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯
通过2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯与CuBr2及亚硝酸异戊酯的反应制成。LC-MS：tR＝1.08分钟；[M+H]+＝316.0.
2-溴-5-(4-氟苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯
通过2-胺基-5-(4-氟苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯与CuBr2及亚硝酸异戊酯的反应制成。LC-MS：tR＝0.97分钟；[M+H]+＝316.1.
2-溴-5-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯
通过2-胺基-5-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯与CuBr2及亚硝酸异戊酯的反应制成。LC-MS：tR＝0.97分钟；[M+H]+＝328.2.
2-溴-5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯
通过2-胺基-5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯与CuBr2及亚硝酸异戊酯的反应制成。LC-MS：tR＝1.00分钟；[M+H]+＝332.2.
2-溴-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯
通过2-胺基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯与CuBr2及亚硝酸异戊酯的反应制成。LC-MS：tR＝1.03分钟；[M+H]+＝366.2.
2-溴-5-苯基-噻唑-4-羧酸甲酯
通过2-胺基-5-苯基-噻唑-4-羧酸甲酯与CuBr2及亚硝酸异戊酯的反应制成。LC-MS：tR＝1.07分钟；[M+H]+＝297.9.
A.1.6 在2号位上缺乏取代基的噻唑-4-羧酸甲酯衍生物的合成(一般程序)
将相应2-溴-噻唑-4-羧酸甲酯(3.17毫摩尔)在EtOH(20毫升)中的溶液/悬浮液，添加至Pd/C(600毫克，10％)在EtOH(20毫升)中的悬浮液内，并于氢大气(1巴)下搅拌18小时。在经过硅藻土过滤并移除溶剂后，获得所要的产物，使用其而无需进一步纯化。
5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯
通过2-溴-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯的氢化作用制成。LC-MS：tR＝0.90分钟；[M+H]+＝233.9.
5-(2-氟苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯
通过2-溴-5-(2-氟苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的氢化作用制成。LC-MS：tR＝0.91分钟；[M+H]+＝238.0.
5-(4-氟苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯
通过2-溴-5-(4-氟苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的氢化作用制成。LC-MS：tR＝0.92分钟；[M+H]+＝238.1.
5-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯
通过2-溴-5-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的氢化作用制成。LC-MS：tR＝0.92分钟；[M+H]+＝250.1.
5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯
通过2-溴-5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的氢化作用制成。LC-MS：tR＝0.91分钟；[M+H]+＝253.9.
5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯
通过2-溴-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的氢化作用制成。LC-MS：tR＝0.99分钟；[M+H]+＝288.0.
A.1.7 5-(3-胺基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的合成
将铁粉(53.7毫摩尔)添加至2-甲基-5-(3-硝基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯(44.1毫摩尔)与氯化铵(221毫摩尔)在EtOH(100毫升)与水(50毫升)混合物中的悬浮液内。将混合物于80℃下搅拌4小时，添加铁粉(53.7毫摩尔)，并持续加热另外3小时。于添加第三份铁粉(26.8毫摩尔)后，将混合物在80℃下再加热3小时，冷却至室温，以DCM稀释，并经过硅藻土过滤。将残留物以DCM与水洗涤，且于真空中浓缩滤液。添加饱和NaHCO3水溶液与DCM，并分离液层。将有机层以水洗涤，以MgSO4脱水干燥，并在真空中浓缩，获得粗产物，使用其而无需进一步纯化。LC-MS：tR＝0.67分钟；[M+H]+＝249.4.
A.1.8 5-(3-甲烷磺酰基胺基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的合成
将氯化甲烷磺酰(5.27毫摩尔)与4-甲基吗啉(4.86毫摩尔)连续添加至5-(3-胺基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯(4.05毫摩尔)在DCM(50毫升)中的溶液内。于搅拌2小时后，添加水，分离液层，并以DCM萃取一次水层。将合并的有机层以柠檬酸(在水中的10％溶液)洗涤，以MgSO4脱水干燥，并在真空中浓缩，获得粗产物，使用其而无需进一步纯化。LC-MS：tR＝0.84分钟；[M+H]+＝327.2.
A.1.9 5-(3-乙酰胺基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的合成
将三乙胺(14.2毫摩尔)与DMAP(4.05毫摩尔)连续添加至5-(3-胺基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯(4.05毫摩尔)在醋酸酐(25毫升)中的溶液内。于搅拌30分钟后，添加EtOAc与水，分离液层，并以EtOAc萃取一次水层。将合并的有机层以饱和NH4Cl水溶液、饱和NaHCO3水溶液及水洗涤，以MgSO4脱水干燥，并在真空中浓缩，获得粗产物，将其以醚稀释。过滤所获得的悬浮液。将残留物以醚洗涤，并于真空中干燥，获得所要的产物，使用其而无需进一步纯化。LC-MS：tR＝0.81分钟；[M+H]+＝291.3.
A.1.10 噻唑-4-羧酸衍生物的合成(一般程序)
将相应噻唑-4-羧酸酯(96.2毫摩尔)在THF(150毫升)与无论是MeOH或异丙醇(50毫升)混合物中的溶液以NaOH水溶液(1.0M，192毫升)处理。于搅拌3小时后，形成白色悬浮液，并在真空中移除有机挥发性物质。将残留混合物以水(100毫升)稀释，在冰浴中冷却，且经添加HCl水溶液(1.0M)使其呈酸性(pH＝3-4)。将此悬浮液过滤，并以冷水洗涤残留物。于干燥后，获得所要的酸，其为白色固体。
2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸
通过2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.83分钟；[M+H]+＝234.0.
5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸
通过5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.82分钟；[M+H]+＝238.1.
5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸
通过5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝2.67(s，3H)；7.27(m，2H)；7.53(m，2H)；12.89(宽广s，1H).
2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸
通过2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.88分钟；[M+H]+＝288.0.
2-甲基-5-(2-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸
通过2-甲基-5-(2-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.84分钟；[M+H]+＝288.3.
5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸
通过5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.84分钟；[M+H]+＝254.0.
5-(3，4-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸
通过5-(3，4-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.86分钟；[M+H]+＝248.3.
2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸
通过2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.65分钟；[M+H]+＝235.0.
2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羧酸
通过2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.62分钟；[M+H]+＝239.1.
2-溴-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸
通过2-溴-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.57分钟；[M+H]+＝297.8.
2-甲基-5-苯基-噻唑-4-羧酸
通过2-甲基-5-苯基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.77分钟；[M+H]+＝220.3.
5-(4-溴苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸
通过5-(4-溴苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.85分钟；[M+H]+＝298.2.
5-(2，3-二氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸
通过5-(2，3-二氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.86分钟；[M+H]+＝288.2.
5-(2，3-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸
通过5-(2，3-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.84分钟；[M+H]+＝248.3.
5-(3-氟-2-甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸
通过5-(3-氟-2-甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.83分钟；[M+H]+＝252.2.
5-(3-溴-4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸
通过5-(3-溴-4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.86分钟；[M+H]+＝316.2.
5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸
通过5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.88分钟；[M+H]+＝288.2.
5-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸
通过5-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.82分钟；[M+H]+＝256.3.
5-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸
通过5-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.89分钟；[M+H]+＝252.0.
5-(3，5-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸
通过5-(3，5-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.86分钟；[M+H]+＝248.3.
5-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸
通过5-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.94分钟；[M+H]+＝306.0.
5-(2，4-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸
通过5-(2，4-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.85分钟；[M+H]+＝248.3.
5-(2-氯-6-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸
通过5-(2-氯-6-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.82分钟；[M+H]+＝272.2.
5-(2-氟苯基)-噻唑-4-羧酸
通过5-(2-氟苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.80分钟；[M+H]+＝224.1.
5-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羧酸
通过5-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.81分钟；[M+H]+＝236.1.
5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羧酸
通过5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.85分钟；[M+H]+＝240.0.
5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸
通过5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.89分钟；[M+H]+＝274.0.
5-(4-氟苯基)-噻唑-4-羧酸
通过5-(4-氟苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.80分钟；[M+H]+＝224.1.
5-(3-甲烷磺酰基胺基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸
通过5-(3-甲烷磺酰基胺基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.77分钟；[M+H]+＝313.2.
5-(3-乙酰胺基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸
通过5-(3-乙酰胺基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.74分钟；[M+H]+＝277.2.
2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羧酸
通过2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.91分钟；[M+H]+＝246.4.
2-环丙基-5-(2-氟苯基)-噻唑-4-羧酸
通过2-环丙基-5-(2-氟苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.91分钟；[M+H]+＝264.3.
2-环丙基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羧酸
通过2-环丙基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.92分钟；[M+H]+＝264.0.
2-环丙基-5-(4-氟苯基)-噻唑-4-羧酸
通过2-环丙基-5-(4-氟苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.88分钟；[M+H]+＝264.0.
2-环丙基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸
通过2-环丙基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝1.00分钟；[M+H]+＝314.3.
2-环丙基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羧酸
通过2-环丙基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.91分钟；[M+H]+＝260.0.
2-环丙基-5-(3-氟-4-甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸
通过2-环丙基-5-(3-氟-4-甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.97分钟；[M+H]+＝278.1.
A.1.11 2-二甲胺基-噻唑-4-羧酸衍生物的合成(一般程序)
将二甲胺水溶液(40％，13毫升)添加至相应2-溴-噻唑-4-羧酸甲酯衍生物(6.71毫摩尔)在乙腈(38毫升)中的溶液内。2小时后，添加另一份二甲胺水溶液(40％，13毫升)。于室温下搅拌2天后，连续添加THF(13.6毫升)、MeOH(6.8毫升)及NaOH水溶液(1.0M，13.4毫升)，并将混合物搅拌16小时。在真空中移除溶剂，且以水(30毫升)稀释残留物。经添加柠檬酸水溶液(10％)使此悬浮液呈酸性(pH 3)，并以EtOAc萃取三次。将合并的有机层以盐水洗涤两次，以MgSO4脱水干燥，且于真空中浓缩，获得所要的酸，使用其而无需进一步纯化。
2-二甲胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羧酸
通过2-溴-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯与二甲胺的反应制成。LC-MS：tR＝0.87分钟；[M+H]+＝267.0.
2-二甲胺基-5-苯基-噻唑-4-羧酸
通过2-溴-5-苯基-噻唑-4-羧酸甲酯与二甲胺的反应制成。LC-MS：tR＝0.81分钟；[M+H]+＝249.1.
A.1.12 2-烷氧基-噻唑-4-羧酸衍生物的合成(一般程序)
R＝(C1-4)烷基
于0℃及氮大气下，将相应醇(0.96毫摩尔)添加至氢化钠(0.96毫摩尔)在THF(2.0毫升)中的悬浮液内。5分钟后，逐滴添加相应2-溴-噻唑-4-羧酸甲酯(0.48毫摩尔)在DMF(0.2毫升)与THF(1.0毫升)中的溶液。将混合物于室温下搅拌16小时，冷却至0℃，并以水(0.5毫升)与NaOH水溶液(1.0M，0.5毫升)处理。2小时后，在真空中移除溶剂，且使残留物溶于温水(1.0毫升)中。添加醚，分离液层，并使水层在真空中部份浓缩，以移除微量醚。使混合物冷却至0℃，且经添加盐酸(2.0M)使其呈酸性(pH4)。滤出沉淀物，以水洗涤，并在真空中干燥，而得所要的产物。
2-甲氧基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸
通过2-溴-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯与MeOH的反应制成。LC-MS：tR＝0.88分钟；[M+H]+＝250.3.
5-(3-氯苯基)-2-乙氧基噻唑-4-羧酸
通过2-溴-5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯与EtOH的反应制成。LC-MS：tR＝0.98分钟；[M+H]+＝284.0.
A.2咪唑并[2，1-b]噻唑衍生物的合成
A.2.1 2-胺基-4-甲基-噻唑-5-羧酸甲酯的合成
将硫脲(59.8毫摩尔)与2-氯-3-酮基-丁酸甲酯(59.8毫摩尔)在EtOH(140毫升)中的混合物于回流下加热14小时，并在真空中浓缩。添加水与NaHCO3水溶液，并将混合物以EtOAc萃取数次。使合并的有机层脱水干燥，并在真空中浓缩，而得所要的胺基-噻唑衍生物。LC-MS：tR＝0.51分钟；[M+H]+＝173.0.
A.2.2 3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸甲酯的合成
将溴乙醛二乙基缩醛(29.3毫摩尔，1.26当量)在水(200毫升)中的混合物以浓盐酸(3.0毫升)逐滴处理，于室温下搅拌14小时，并在80℃下加热另外30分钟。于冷却至室温后，小心添加NaHCO3(37.9毫摩尔)，并将混合物搅拌2小时，及以2-胺基-4-甲基-噻唑-5-羧酸甲酯(23.2毫摩尔，1.00当量)处理。1小时后，添加二烷(130毫升)，并将混合物在室温下搅拌30分钟，且于100℃下48小时。在真空中移除有机溶剂，及以DCM与氯仿萃取数次混合物。使合并的有机层以Na2SO4脱水干燥，并在真空中浓缩，获得所要的酯，使用其而无需进一步纯化。LC-MS：tR＝0.55分钟；[M+H]+＝197.0.
A.2.3 5-甲基-2-硫酮基-2，3-二氢-1H-咪唑-4-羧酸乙酯的合成
将Pd/C(10％，1.00克)添加至2-羟亚胺基-3-酮基-丁酸乙酯(62.8毫摩尔)在盐酸(1.25M，于EtOH中，75毫升)中的溶液内，并将混合物于室温及氢大气(4巴)下搅拌48小时。在经过硅藻土过滤并移除溶剂后，获得粗制2-胺基-3-酮基-丁酸乙酯盐酸盐，使其溶于水(220毫升)、EtOH(30毫升)及浓盐酸(37％，2.5毫升)的混合物中。添加硫基氰酸钾(49.9毫摩尔)在水(25毫升)中的溶液，并将混合物在回流下搅拌2小时。在冰浴中冷却，所要的产物为沉淀，通过过滤收集。LC-MS：tR＝0.59分钟；[M+H]+＝187.2.
A.2.4 2-(2，2-二烷氧基-乙基硫基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯衍生物的合成(一般程序)
将乙醇钠(5.37毫摩尔)在EtOH(3.3毫升)中的溶液添加至5-甲基-2-硫酮基-2，3-二氢-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(5.37毫摩尔)在EtOH(7.0毫升)中的溶液内。添加相应烷基溴化物(5.37毫摩尔)，并将混合物于回流下搅拌12小时。在冷却至室温后，过滤该混合物，并于真空中浓缩，获得所要的产物，使用其而无需进一步纯化。
2-(2，2-二乙氧基-乙基硫基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯
通过5-甲基-2-硫酮基-2，3-二氢-1H-咪唑-4-羧酸乙酯与溴乙醛二乙基缩醛的反应制成。LC-MS：tR＝0.70分钟；[M+H]+＝303.4.
A.2.5 3-羟基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸乙酯衍生物的合成(一般程序)
将相应2-(2，2-二烷氧基-乙基硫基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯衍生物(10.0毫摩尔)在盐酸(15％，8.0毫升)中的混合物于室温下搅拌1小时，并经添加Na2CO3水溶液中和。将所获得的沉淀物滤出，获得所要的产物，使用其而无需进一步纯化。
3-羟基-5-甲基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸乙酯
通过2-(2，2-二乙氧基-乙基硫基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯的环化作用制成。LC-MS：tR＝0.55分钟；[M+H]+＝229.3.
A.2.6 咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸乙酯衍生物的合成(一般程序)
将相应3-羟基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸乙酯衍生物(4.00毫摩尔)添加至POCl3(9.3毫升)中，于回流下搅拌3小时(相应16小时)，并在真空中浓缩。连续添加氯仿与冰水，并经添加Na2CO3使混合物中和。分离液层，且以氯仿萃取水层。使合并的有机层以Na2SO4脱水干燥，且于真空中浓缩，而得所要的产物，使其通过CC纯化(庚烷/EtOAc 1/1至EtOAc)。
5-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸乙酯
通过3-羟基-5-甲基-2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸乙酯的脱水作用制成。LC-MS：tR＝0.66分钟；[M+H]+＝211.0.
A.2.7 N，N-二甲基-N′-噻唑-2-基-甲脒衍生物的合成(一般程序)
将N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(89.9毫摩尔，2.0当量)逐滴添加至相应2-胺基噻唑(44.9毫摩尔，1.0当量)在甲苯(30毫升)中的溶液内。将混合物于回流下加热22小时，冷却至室温，并在真空中浓缩。添加少量己烷，并滤出所获得的沉淀物，获得相应甲脒衍生物。
N，N-二甲基-N′-噻唑-2-基-甲脒
通过2-胺基噻唑与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的反应制成。LC-MS：tR＝0.40分钟；[M+H]+＝156.0.
N，N-二甲基-N′-(5-甲基-噻唑-2-基)-甲脒
通过5-甲基-噻唑-2-基胺与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的反应制成。LC-MS：tR＝0.52分钟；[M+H]+＝170.2.
N，N-二甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基)-甲脒
通过4-甲基-噻唑-2-基胺与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的反应制成。LC-MS：tR＝0.51分钟；[M+H]+＝170.1.
A.2.8 溴化3-乙氧羰基甲基-噻-3-唑衍生物的合成(一般程序)
将相应N，N-二甲基-N′-噻唑-2-基-甲脒衍生物(45.1毫摩尔，1.00当量)分次添加至经激烈搅拌的溴醋酸乙酯(225毫摩尔，5.0当量)中。2小时后，添加甲苯(12毫升)，并将混合物搅拌24小时。滤出所获得的沉淀物，并使残留物自MeCN再结晶，获得相应溴化噻唑。
溴化2-(二甲胺基-亚甲基胺基)-3-乙氧羰基甲基-噻-3-唑
通过溴醋酸乙酯与N，N-二甲基-N′-噻唑-2-基-甲脒的反应制成。LC-MS：tR＝0.58分钟；[M+H]+＝242.1.
溴化2-(二甲胺基-亚甲基胺基)-3-乙氧羰基甲基-5-甲基-噻-3-唑
通过溴醋酸乙酯与N，N-二甲基-N′-(5-甲基-噻唑-2-基)-甲脒的反应制成。LC-MS：tR＝0.63分钟；[M+H]+＝256.2.
溴化2-(二甲胺基-亚甲基胺基)-3-乙氧羰基甲基-4-甲基-噻-3-唑
通过溴醋酸乙酯与N，N-二甲基-N′-(4-甲基-噻唑-2-基)-甲脒的反应制成。LC-MS：tR＝0.61分钟；[M+H]+＝256.0.
A.2.9 咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸乙酯衍生物的合成(一般程序)
将DBU(68.9毫摩尔，1.58当量)添加至相应溴化噻唑衍生物(43.6毫摩尔，1.00当量)在DMF(50毫升)中的悬浮液内。将溶液搅拌24小时，并以冰冷水稀释。滤出所获得的沉淀物，而得相应咪唑并-噻唑衍生物。
咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸乙酯
通过溴化2-(二甲胺基-亚甲基胺基)-3-乙氧羰基-甲基-噻-3-唑的环化作用制成。LC-MS：tR＝0.76分钟；[M+H]+＝197.0.
2-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸乙酯
通过溴化2-(二甲胺基-亚甲基胺基)-3-乙氧羰基-甲基-5-甲基-噻-3-唑的环化作用制成。LC-MS：tR＝0.83分钟；[M+H]+＝211.0.
3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸乙酯
通过溴化2-(二甲胺基-亚甲基胺基)-3-乙氧羰基-甲基-4-甲基-噻-3-唑的环化作用制成。LC-MS：tR＝0.83分钟；[M+H]+＝211.0.
A.2.10 咪唑并[2，1-b]噻唑-羧酸衍生物的合成(一般程序)
将NaOH水溶液(1.0M，23毫升)添加至相应羧酸酯衍生物(11.3毫摩尔)在THF(12毫升)与MeOH(4.0毫升)中的溶液内。将混合物搅拌16小时，于真空中移除有机挥发性物质，并添加水(10毫升)。使混合物冷却至0℃，并经添加盐酸(1.0M)使其呈酸性(pH＝3-4)。滤出所获得的沉淀物，以冷水洗涤，并在真空中干燥，获得所要的酸，使用其而无需进一步纯化。
3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸
通过3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.24分钟；[M+H]+＝183.0.
5-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸
通过5-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-羧酸乙酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.39分钟；[M+H]+＝183.0.
咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸
通过咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸乙酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.39分钟；[M+H]+＝169.0.
2-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸
通过2-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸乙酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.51分钟；[M+H]+＝183.0.
3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸
通过3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸乙酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.53分钟；[M+H]+＝183.0.
A.2.11 6-三氟甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑的合成
将3-溴-1，1，1-三氟丙酮(11.0毫摩尔)添加至2-胺基噻唑(10.0毫摩尔)在丙酮(20毫升)中的溶液内，并将混合物于回流下搅拌20小时。滤出所获得的沉淀物，以氢溴酸(2.0M，40毫升)处理，于回流下搅拌1小时，及冷却至室温。经添加氢氧化铵溶液(15％)使混合物呈碱性，并使所形成的自由态碱自EtOH结晶，而得所要的产物。LC-MS：tR＝0.78分钟；[M+H]+＝192.95.
A.2.12 6-三氟甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸的合成
于0℃下，将POCl3(17.1毫摩尔)逐滴添加至DMF(20.6毫摩尔)在氯仿(5.0毫升)中的溶液内。于0℃下逐滴添加6-三氟甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑(3.17毫摩尔)在氯仿(15毫升)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌3小时。于加热至回流，经2.5天后，将混合物倒入冰中，以DCM萃取三次，以MgSO4脱水干燥，并在减压下浓缩。添加DCM，滤出所获得的沉淀物，并于真空中浓缩滤液，获得粗产物，使其溶于叔-丁醇(19.5毫升)中。逐滴添加亚氯酸钠(23.0毫摩尔)与NaH2PO4(17.6毫摩尔)在水(19.5毫升)中的溶液，且将混合物在室温下搅拌90分钟。于真空中部份移除溶剂，及滤出所获得的沉淀物，而得所要的产物，其为白色固体。LC-MS：tR＝0.73分钟；[M+H]+＝237.2.
A.2.13 6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸的合成
将NaOCl(230毫摩尔)与NaH2PO4(176毫摩尔)在水(195毫升)中的溶液，逐滴添加至6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧甲醛(26.8毫摩尔)在叔-丁醇(195毫升)中的溶液内，并将混合物于室温下搅拌8小时。在真空中部份移除溶剂，并滤出所获得的沉淀物。使滤液呈酸性，及滤出所获得的沉淀物，而得所要的产物，其为白色固体。LC-MS：tR＝0.67分钟；[M+H]+＝202.9.
A.3苯并[1，4]嗪-羧酸衍生物的合成
A.3.1 3-胺基-2-羟基-苯甲酸甲酯的合成
将3-硝基水杨酸甲酯(26.6毫摩尔)在MeOH(50毫升)中的溶液以Pd/C(10％，500毫克)处理，并于室温及氢大气(1巴)下搅拌16小时。在经过硅藻土过滤并移除溶剂后，获得所要的产物，使用其而无需进一步纯化。LC-MS：tR＝0.51分钟；[M+H]+＝168.0.
A.3.2 3-酮基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-羧酸甲酯的合成
于室温下，将氯化氯乙酰(29.0毫摩尔)逐滴添加至3-胺基-2-羟基-苯甲酸甲酯(26.4毫摩尔)在DMF(100毫升)中的溶液内。20分钟后，分次添加K2CO3(126毫摩尔)，将混合物于室温下搅拌16小时，并在真空中移除溶剂。添加水与DCM，分离液层，并将有机层以盐水洗涤，且以Na2SO4脱水干燥。于真空中移除溶剂，获得粗产物，使用其而无需进一步纯化。LC-MS：tR＝0.68分钟；[M+H]+＝208.0.
A.3.3 3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-羧酸甲酯的合成
将三氟化硼乙醚化物(10.1毫摩尔)逐滴添加至3-酮基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-羧酸甲酯(4.83毫摩尔)在THF(12毫升)中的混合物内，以保持温度低于5℃。20分钟后，添加NaBH4(10.1毫摩尔)，并将混合物在5℃下搅拌60分钟。逐滴添加EtOAc(6.0毫升)与盐酸(1.0M，6.0毫升)。经添加饱和NaHCO3水溶液使混合物呈碱性，分离液层，且以EtOAc萃取水层。将合并的有机层以MgSO4脱水干燥，并在真空中浓缩，获得粗产物，使其通过CC纯化(庚烷至庚烷/EtOAc 3/7)。LC-MS：tR＝0.69分钟；[M+H]+＝194.0.
A.3.4 4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-羧酸甲酯的合成
将K2CO3(4.76毫摩尔)添加至3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-羧酸甲酯(2.07毫摩尔)在DMF(3.0毫升)中的溶液内。30分钟后，添加碘化甲烷(4.14毫摩尔)，并将混合物于75℃下搅拌2小时。添加冷水与EtOAc，分离液层，且以EtOAc萃取水层。将合并的有机层以水与盐水洗涤，以MgSO4脱水干燥，并在真空中浓缩，获得粗产物，使用其而无需进一步纯化。LC-MS：tR＝0.83分钟；[M+H]+＝208.1.
A.3.5 2-胺基-3-羟基-苯甲酸甲酯的合成
将(三甲基硅烷基)重氮甲烷在己烷中的溶液(2.0M，10.9毫摩尔)逐滴添加(10分钟)至3-羟基胺基苯甲酸(9.93毫摩尔)在MeOH(10.5毫升)与甲苯(42毫升)中的混合物内。将混合物搅拌16小时，在真空中浓缩，以醚与EtOAc稀释，并以水洗涤数次。使有机层以MgSO4脱水干燥，并在减压下浓缩。使残留物通过CC纯化(庚烷至庚烷/EtOAc 7/3)，而得所要的酯，其为褐色固体。LC-MS：tR＝0.70分钟；[M+H]+＝168.0.
A.3.6 3-酮基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-5-羧酸甲酯的合成
于室温下，将氯化氯乙酰(8.06毫摩尔)逐滴添加至2-胺基-3-羟基-苯甲酸甲酯(7.33毫摩尔)在DMF(50毫升)中的溶液内。20分钟后，分次添加K2CO3(34.9毫摩尔)，将混合物于室温下搅拌16小时，并在真空中移除溶剂。添加水与DCM，分离液层，并将有机层以盐水洗涤，且以Na2SO4脱水干燥。于真空中移除溶剂，获得粗产物，使其通过CC纯化(庚烷至庚烷/EtOAc 6/4)。LC-MS：tR＝0.82分钟；[M+CH3CN+H]+＝249.0.
A.3.7 3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-5-羧酸甲酯的合成
将三氟化硼乙醚化物(7.10毫摩尔)逐滴添加至3-酮基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-5-羧酸甲酯(3.38毫摩尔)在THF(10毫升)中的混合物内，以保持温度低于5℃。20分钟后，添加NaBH4(7.10毫摩尔)，并将混合物在5℃下搅拌90分钟。逐滴添加EtOAc(6.0毫升)与盐酸(1.0M，6.0毫升)。经添加Na2CO3水溶液使混合物呈碱性，分离液层，且以EtOAc萃取水层。将合并的有机层以MgSO4脱水干燥，并在真空中浓缩，获得粗产物，使其通过CC纯化(庚烷至庚烷/EtOAc 3/7)。LC-MS：tR＝0.90分钟；[M+CH3CN+H]+＝235.3.
A.3.8 苯并[1，4]嗪-羧酸衍生物经酯水解作用的合成(一般程序)
将NaOH(4.00毫摩尔)在MeOH(3.0毫升)与水(6.8毫升)混合物中的溶液，添加至相应酯衍生物(2.00毫摩尔)中。将混合物于55℃下搅拌16小时，在真空中部份浓缩，以移除MeOH，并经添加盐酸(1.0M)使其呈酸性。相应羧酸为沉淀，并通过过滤收集。
3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-羧酸
通过3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.55分钟；[M+H]+＝180.0.
4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-羧酸
通过4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.72分钟；[M+H]+＝194.1.
3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-5-羧酸
通过3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-5-羧酸甲酯的皂化作用制成。LC-MS：tR＝0.76分钟；[M+H]+＝180.2.
A.4色满-羧酸衍生物的合成
A.4.1 3-丙-2-炔基氧基-苯甲酸甲酯的合成
将溴化炔丙烷在甲苯中的溶液(80％，68.7毫摩尔，7.40毫升)添加至3-羟基-苯甲酸甲酯(48.6毫摩尔)在DMF(45毫升)中的溶液内。添加K2CO3，并将混合物于室温下搅拌4小时。添加水与醚，分离液层，且将有机层以NaOH水溶液(5％)与盐水洗涤。在真空中移除溶剂，而得所要的酯，其为淡黄色固体。1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.56(s，1H)；3.94(s，3H)；4.76(s，2H)；7.20(d，J＝8.04Hz，1H)；7.39(t，J＝8.16Hz，1H)；7.66(bs，1H)；7.71(d，J＝7.78Hz，1H).
A.4.2 2H-色原烯-5-羧酸甲酯的合成
将3-丙-2-炔基氧基-苯甲酸甲酯(10.5毫摩尔)在N，N-二乙基苯胺(20毫升)中的溶液加热至回流，历经15小时。使混合物冷却至室温，以醚稀释，并以盐酸(5％)与盐水洗涤。于真空中移除溶剂，且将残留物通过层析纯化(硅胶，庚烷至庚烷/EtOAc 95/5)，而得所要的色原烯衍生物。1H-NMR(CDCl3)：δ＝3.91(s，3H)；4.80(bs，2H)；5.93-5.98(m，1H)；6.99(d，J＝8.03Hz，1H)；7.16(t，J＝7.66Hz，1H)；7.34(d，J＝10.3Hz，1H)；7.50(d，J＝7.28Hz，1H).
A.4.3 2H-色原烯-5-羧酸的合成
将NaOH(7.26毫摩尔)在MeOH(5.4毫升)与水(12.1毫升)混合物中的溶液，添加至2H-色原烯-5-羧酸甲酯(4.84毫摩尔)中。将混合物于55℃下搅拌3小时，在真空中部份浓缩，以移除MeOH，并经添加盐酸(1.0M)使其呈酸性。所要的羧酸为沉淀，通过过滤收集。1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝4.75(bs，2H)；5.99-6.05(m，1H)；6.98(d，J＝7.78Hz，1H)；7.19(t，J＝7.78Hz，1H)；7.25(d，J＝10.3Hz，1H)；7.40(d，J＝7.78Hz，1H)；13.0(bs，1H).
A.4.4 色满-5-羧酸的合成
将2H-色原烯-5-羧酸(1.42毫摩尔)在MeOH(5.0毫升)中的溶液以Pd/C(10％，50毫克)处理，并于室温及氢大气(1巴)下搅拌16小时。在经过硅藻土过滤并移除溶剂后，获得所要的产物，使用其而无需进一步纯化。1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.90(m，2H)；2.98(m，2H)；4.13(m，2H)；6.89-6.94(m，1H)；7.11-7.17(m，1H)；7.31-7.36(m，1H)；12.8(bs，1H).
A.4.5 色满的合成
将4-色满酮(19.6毫摩尔)在HOAc(30毫升)中的溶液添加至锌粉(445毫摩尔)在HOAc(60毫升)中的悬浮液内。将混合物于100℃下搅拌4小时，冷却至室温，经过硅藻土过滤，并在真空中浓缩。添加EtOAc与NaOH水溶液(1.0M)，分离液层，且以EtOAc萃取两次水层。使合并的有机层以MgSO4脱水干燥，并在真空中浓缩，获得所要的产物，使用其而无需进一步纯化。1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.04(m，2H)；2.82(m，2H)；4.21(m，2H)；6.80-6.89(m，2H)；7.04-7.14(m，2H).
A.4.6 色满-8-羧酸的合成
于室温下，在10分钟内，将色满(17.7毫摩尔)在醚(15毫升)中的溶液，添加至n-BuLi(19.5毫摩尔)在己烷(12.2毫升)与醚(15毫升)混合物中的溶液内。将混合物于回流下搅拌150分钟，使其达到室温，并倒入干冰与醚的混合物中。添加冰水，并分离液层。使水层呈酸性，且以醚与EtOAc的混合物萃取。将合并的有机层以水洗涤，以Na2SO4脱水干燥，并在真空中浓缩，获得粗产物，使其通过CC纯化(庚烷/EtOAc 9/1至EtOAc)。LC-MS：tR＝0.76分钟；[M+CH3 CN+H]+＝220.1.
A.5 2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸的合成
将苯并呋喃-4-羧酸(30.8毫摩尔，M.A.Eissenstat等人，J.Med.Chem.1995，38，3094-3105)添加至Pd/C(10％，2.00克)在EtOH(25毫升)中的悬浮液内。添加另外的EtOH(75毫升)，并将混合物于室温及氢大气(4巴)下搅拌16小时。在经过硅藻土过滤并移除溶剂后，获得所要的产物，使用其而无需进一步纯化。1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝3.45(t，J＝8.79Hz，2H)；4.55(t，J＝8.79Hz，2H)；6.99(d，J＝7.78Hz，1H)；7.21(t，J＝7.91Hz，1H)；7.39(d，J＝7.78Hz，1H)；12.9(bs，1H).
A.6 苯并唑-4-羧酸的合成
使2-胺基-3-羟基-苯甲酸(13.1毫摩尔)在原甲酸三甲酯(20.0毫升)中的溶液回流4小时，冷却至室温，并在真空中浓缩，获得粗产物，使用其而无需进一步纯化。LC-MS：tR＝0.66分钟；[M+H]+＝164.1.
A.7苯并[d]异噻唑-3-羧酸的合成
A.7.1 苯并[b]噻吩-2，3-二酮的合成
将氯化草酰(73.1毫摩尔)在醚(14毫升)中的溶液，添加至硫酚(45.4毫摩尔)在醚(20毫升)中的溶液内。将混合物加热至回流，历经90分钟，冷却至室温，并在真空中浓缩。使残留物溶于DCM(85毫升)中，冷却至0℃，及以氯化铝(54.5毫摩尔)分次处理。将混合物加热至回流，历经30分钟，冷却至室温，且倾倒至冰水中，并搅拌。分离液层，且将有机层以NaHCO3水溶液、水及盐水洗涤。在以MgSO4脱水干燥后，于真空中移除溶剂，并使残留物通过快速层析纯化(梯度液：EtOAc/庚烷1/9至1/1)，而得所要的产物。1H-NMR(CDCl3)：δ＝7.37(t，J＝7.62Hz，1H)；7.42(d，J＝7.62Hz，1H)；7.68(t，J＝7.62Hz，1H)；7.82(d，J＝7.62Hz，1H).
A.7.2 苯并[d]异噻唑-3-羧酸酰胺的合成
将过氧化氢水溶液(35％，3.9毫升)添加至苯并[b]噻吩-2，3-二酮(8.53毫摩尔)在氢氧化铵水溶液(30％，47毫升)中的混合物内。于搅拌16小时后，滤出沉淀物，以水洗涤，并在真空中干燥，获得所要的产物，使用其而无需进一步纯化。LC-MS：tR＝0.74分钟；[M+CH3CN+H]+＝220.1.
A.7.3 苯并[d]异噻唑-3-羧酸的合成
将苯并[d]异噻唑-3-羧酸酰胺(5.05毫摩尔)在MeOH(100毫升)中的溶液以NaOH水溶液(10M，10.0毫升)处理，并加热至回流，历经16小时。使混合物冷却至室温，于真空中浓缩，经添加盐酸(pH＜2)使其呈酸性，并在0℃下保持2小时。滤出所获得的沉淀物，并在真空中干燥，获得所要的产物，使用其而无需进一步纯化。LC-MS：tR＝0.73分钟；[M+H]+＝180.0.
A.8 苯并唑-7-羧酸的合成
将3-胺基-2-羟基-苯甲酸(12.5毫摩尔)在原甲酸三甲酯(19.2毫升)中的溶液加热至回流，历经20小时，并在真空中浓缩。将残留物以热MeOH洗涤三次，合并滤液，并于真空中移除溶剂，获得所要的产物，使用其而无需进一步纯化。1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝13.4(bs，1H)；8.87(s，1H)；8.08(d，J＝8.0Hz，1H)；7.96(d，J＝7.5Hz，1H)；7.52(t，J＝7.9Hz，1H).
A.9 2-甲基-苯并唑-7-羧酸的合成
将3-胺基-2-羟基-苯甲酸(9.40毫摩尔)与PTSA(0.34毫摩尔)在原醋酸三乙酯(5.77毫升)中的溶液加热至回流，历经5小时，并在真空中浓缩。将残留物以醚洗涤，并在真空中干燥，而得所要的产物，使用其而无需进一步纯化。LC-MS：tR＝0.67分钟；[M+H]+＝178.0.
A.10苯并噻唑-7-羧酸的合成
A.10.1 3-硫脲基-苯甲酸甲酯的合成
于-10℃下，将硫酸(0.46毫升)逐滴添加至3-胺基苯甲酸甲酯(17.2毫摩尔)在氯苯(19毫升)中的溶液内。15分钟后，分次添加硫基氰酸钾(18.2毫摩尔)，历经30分钟。将混合物以18-冠-6醚处理，加热至100℃，历经16小时，并使其冷却至室温。4小时后，滤出所获得的沉淀物，并以氯苯(33毫升)与己烷(三次，130毫升)连续洗涤。以水(390毫升)稀释残留物，且将此悬浮液搅拌30分钟。在过滤后，将残留物以水(各130毫升)洗涤两次。在真空中浓缩，并另外经与甲苯共沸移除水而被干燥。使用所获得的产物，无需进一步纯化。LC-MS：tR＝0.66分钟；[M+H]+＝211.0.
A.10.2 2-胺基-苯并噻唑-7-羧酸甲酯的合成
于0℃下，将溴(13.4毫摩尔)在醋酸(9.4毫升)中的溶液，逐滴添加至3-硫脲基-苯甲酸甲酯(12.5毫升)在醋酸(37毫升)中的经激烈搅拌溶液内。使混合物达到室温，于70℃下搅拌4小时，并冷却至室温。添加醚，及滤出沉淀物。将残留物在饱和NaHCO3水溶液中激烈搅拌，过滤，并以水洗涤。使所获得的固体在真空中干燥，获得所要的产物，使用其而无需进一步纯化。LC-MS：tR＝0.62分钟；[M+H]+＝209.0.
A.10.3 苯并噻唑-7-羧酸甲酯的合成
将亚硝酸异戊酯(22.0毫摩尔)添加至2-胺基-苯并噻唑-7-羧酸甲酯(10.1毫摩尔)在THF(29毫升)中的溶液内。将混合物加热至回流，历经4小时，于真空中移除溶剂，并使残留物通过快速层析纯化(梯度液：庚烷至EtOAc/庚烷4/6)，而得所要的产物。LC-MS：tR＝0.85分钟；[M+H]+＝194.0.
A.10.4 苯并噻唑-7-羧酸的合成
于0℃下，将NaOH水溶液(50％，6.0毫升)添加至苯并噻唑-7-羧酸甲酯在MeOH(39毫升)、THF(11.7毫升)及水(3.0毫升)混合物中的溶液内。将混合物搅拌4小时，并在真空中浓缩。于0℃下，添加水(60毫升)，及经添加浓盐酸使混合物呈酸性(pH 5)。30分钟后，滤出沉淀物，以水洗涤，并在真空中干燥，而得所要的产物。LC-MS：tR＝0.77分钟；[M+CH3CN+H]+＝221.1.
A.11 7-氟-苯并呋喃-4-羧酸的合成
A.11.1 4-氟-3-羟基-苯甲酸乙酯的合成
将4-氟-3-羟基-苯甲酸(32.0毫摩尔)在EtOH(120毫升)中的溶液以浓硫酸(25.7毫升)处理，并加热至回流，历经16小时。连续添加水(600毫升)、NaHCO3(100克)及醚(300毫升)，分离液层，且以醚萃取两次水层。将合并的有机层以盐水洗涤两次，以MgSO4脱水干燥，并在真空中浓缩，获得所要的产物，使用其而无需进一步纯化。1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝7.75(d，J＝8.5Hz，1H)；7.58-7.63(m，1H)；7.12(t，J＝9.3Hz，1H)；6.21(bs，1H)；4.39(q，J＝7.0Hz，2H)；1.40(t，J＝7.0Hz，3H).
A.11.2 3-烯丙氧基-4-氟-苯甲酸乙酯的合成
将K2CO3(96.9毫摩尔)与3-溴-1-丙烯(64.6毫摩尔)添加至4-氟-3-羟基-苯甲酸乙酯(32.3毫摩尔)在丙酮(50毫升)中的溶液内。将混合物加热至回流，历经16小时，过滤，并冷却至室温。于真空中移除溶剂，获得所要的产物，使用其而无需进一步纯化。LC-MS：tR＝1.01分钟；[M+CH3CN+H]+＝266.0.
A.11.3 2-烯丙基-4-氟-3-羟基-苯甲酸乙酯的合成
将3-烯丙氧基-4-氟-苯甲酸乙酯(30.4毫摩尔)加热至190℃，历经19小时，冷却至室温，并通过快速层析纯化(梯度液：庚烷至庚烷/EtOAc 9/1)，而得所要的产物，其为橘色油。LC-MS：tR＝0.93分钟；[M+H]+＝225.0.
A.11.4 7-氟-2-羟基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸乙酯的合成
于-78℃下，使臭氧通过2-烯丙基-4-氟-3-羟基-苯甲酸乙酯(9.68毫摩尔)在DCM(37毫升)与MeOH(4毫升)混合物中的溶液，历经40分钟。再20分钟后，使氮气通过混合物。添加硫化二甲烷(25.7毫摩尔)，并在3小时期间，使混合物达到室温。添加DCM与水，分离液层，且以DCM萃取两次水层。将合并的有机层以盐水洗涤，以Na2SO4脱水干燥，且于真空中浓缩，获得7-氟-2-羟基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸乙酯与7-氟-2-甲氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸乙酯的混合物，将其使用于下一步骤中，无需纯化。LC-MS：tR＝0.85分钟；[M+H]+＝227.0.
A.11.5 7-氟-苯并呋喃-4-羧酸乙酯的合成
将7-氟-2-羟基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸乙酯与7-氟-2-甲氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸乙酯(1.15克，参阅上文)在甲苯(6.0毫升)中的混合物，逐滴添加至PTSA(0.25毫摩尔)在甲苯(5.0毫升)中的溶液内，将其加热至回流。持续加热5小时，添加另一份PTSA(0.25毫摩尔)，并将混合物再一次加热至回流，历经7小时。于真空中移除溶剂，且使残留物通过快速层析纯化(梯度液：庚烷至庚烷/EtOAc 95/5)，而得所要的产物。1H-NMR(CDCl3)：δ＝7.99(dd，J＝8.3Hz，J＝4.3Hz，1H)；7.78(s，1H)；7.44(bs，1H)；7.10(t，J＝9.3Hz，1H)；4.46(q，J＝7.0Hz，2H)；1.47(t，J＝7.0Hz，3H).
A.11.6 7-氟-苯并呋喃-4-羧酸的合成
将7-氟-苯并呋喃-4-羧酸乙酯(1.54毫摩尔)与氢氧化钠(2.31毫摩尔)在MeOH(1.7毫升)与水(1.7毫升)中的混合物加热至55℃，历经90分钟。使混合物在真空中浓缩，并经添加盐酸(1.0M)使其呈酸性。滤出所获得的沉淀物，并在真空中干燥，而得所要的产物。1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝13.19(bs，1H)；8.25(s，1H)；7.89-7.94(m，1H)；7.41(s，1H)；7.36(t，J＝9.5Hz，1H).
A.12 7-氯-苯并呋喃-4-羧酸的合成
A.12.1 4-氯-3-羟基-苯甲酸乙酯的合成
将4-氯-3-羟基-苯甲酸(29.3毫摩尔)在EtOH(110毫升)中的溶液以浓硫酸(23.6毫升)处理，并加热至回流，历经16小时。连续添加水(600毫升)、NaHCO3(100克)及醚(300毫升)，分离液层，且以醚萃取两次水层。将合并的有机层以盐水洗涤两次，以MgSO4脱水干燥，并在真空中浓缩，获得所要的产物，使用其而无需进一步纯化。1H-NMR(CDCl3)：δ＝7.73(s，1H)；7.58(d，J＝8.3Hz，1H)；7.40(d，J＝8.3Hz，1H)；5.87(s，1H)；4.39(q，J＝7.0Hz，2H)；1.41(t，J＝7.0Hz，3H).
A.12.2 3-烯丙氧基-4-氯-苯甲酸乙酯的合成
将K2CO3(78.5毫摩尔)与3-溴-1-丙烯(52.3毫摩尔)添加至4-氯-3-羟基-苯甲酸乙酯(26.2毫摩尔)在丙酮(50毫升)中的溶液内。将混合物加热至回流，历经16小时，并冷却至室温。于真空中移除溶剂，获得所要的产物，使用其而无需进一步纯化。LC-MS：tR＝1.05分钟；[M+H]+＝240.9.
A.12.3 2-烯丙基-4-氯-3-羟基-苯甲酸乙酯的合成
将3-烯丙氧基-4-氯-苯甲酸乙酯(26.2毫摩尔)加热至190℃，历经19小时，冷却至室温，并通过快速层析纯化(梯度液：庚烷至庚烷/EtOAc 9/1)，而得所要的产物，为白色固体。LC-MS：tR＝0.98分钟；[M+H]+＝241.0.
A.12.4 7-氯-2-羟基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸乙酯与7-氯-2-甲氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸乙酯的混合物的合成
于-78℃下，使臭氧通过2-烯丙基-4-氯-3-羟基-苯甲酸乙酯(13.6毫摩尔)在DCM(52毫升)与MeOH(5.5毫升)混合物中的溶液，历经40分钟。再20分钟后，使氮气通过混合物。添加硫化二甲烷(36.1毫摩尔)，并在3小时期间，使混合物达到室温。添加DCM与水，分离液层，且以DCM萃取两次水层。将合并的有机层以盐水洗涤，以Na2SO4脱水干燥，并在真空中浓缩，获得7-氯-2-羟基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸乙酯与7-氯-2-甲氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸乙酯的混合物，将其使用于下一步骤中，无需纯化。LC-MS：tR＝0.89分钟；[M+H]+＝243.0(羟基)与tR＝0.95分钟；[M+H]+＝257.0(甲氧基)。
A.12.5 7-氯-苯并呋喃-4-羧酸乙酯的合成
将7-氯-2-羟基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸乙酯与7-氯-2-甲氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸乙酯(3.36克，参阅上文)在甲苯(20毫升)中的混合物，逐滴添加至PTSA(0.69毫摩尔)在甲苯(14毫升)中的溶液内，将其加热至回流。持续加热5小时，添加另一份PTSA(0.69毫摩尔)，并将混合物再一次加热至回流，历经150分钟。于真空中移除溶剂，且使残留物通过快速层析纯化(梯度液：庚烷至庚烷/EtOAc 95/5)，而得所要的产物。1H-NMR(CDCl3)：δ＝7.95(d，J＝8.3Hz，1H)；7.81(s，1H)；7.45(s，1H)；7.38(d，J＝8.0Hz，1H)；4.47(q，J＝7.0Hz，2H)；1.48(t，J＝7.0Hz，3H).
于快速层析后，7-氯-2-甲氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸乙酯作为纯副产物分离。1H-NMR(CDCl3)：δ＝7.54(d，J＝8.5Hz，1H)；7.25(d，J＝8.5Hz，1H)；5.79(d，J＝5.5Hz，1H)；4.37(q，J＝7.0Hz，2H)；3.67(dd，J＝18.3Hz，J＝6.5Hz，1H)；3.60(s，3H)；3.53(d，J＝18.1Hz，1H)；1.41(t，J＝7.0Hz，3H).
A.12.6 7-氯-苯并呋喃-4-羧酸的合成
将7-氯-苯并呋喃-4-羧酸乙酯(3.90毫摩尔)与氢氧化钠(5.85毫摩尔)在MeOH(4.4毫升)与水(4.4毫升)的混合物加热至55℃，历经90分钟。使混合物于真空中浓缩，并经添加盐酸(1.0M)使其呈酸性。滤出所获得的沉淀物，并在真空中干燥，而得所要的产物。1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝13.3(bs，1H)；8.27(s，1H)；7.89(d，J＝8.3Hz，1H)；7.56(d，J＝8.3Hz，1H)；7.42(s，1H).
A.13 7-氯-2-甲氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸的合成
将7-氯-2-甲氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸乙酯(1.17毫摩尔)与氢氧化钠(1.75毫摩尔)在MeOH(1.3毫升)与水(1.3毫升)中的混合物加热至55℃，历经90分钟。使混合物于真空中浓缩，并经添加盐酸(1.0M)使其呈酸性。滤出所获得的沉淀物，并在真空中干燥，而得所要的产物。1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝13.1(bs，1H)；7.45(d，J＝8.3Hz，1H)；7.38(d，J＝8.5Hz，1H)；5.87(d，J＝6.3Hz，1H)；3.67(dd，J＝18.1Hz，J＝6.0Hz，1H)；3.47(s，3H)；3.30(d，1H).
A.14 吡咯并[2，1-b]噻唑-7-羧酸的合成
A.14.1 吡咯并[2，1-b]噻唑-7-羧酸乙酯的合成
于氮大气下，将三氟甲烷磺酸(三甲基硅烷基)甲酯(16.3毫摩尔)逐滴添加至2-甲硫基-1，3-噻唑(15.5毫摩尔)在乙腈(75毫升)中的混合物内。将混合物以丙炔酸乙酯(23.2毫摩尔)处理，于室温下保持30分钟，伴随着偶尔振荡，并逐滴添加至CsF(21.7毫摩尔)与丙炔酸乙酯(23.2毫摩尔)在乙腈(75毫升)中的经激烈搅拌溶液内。在搅拌1小时后，使混合物在真空中浓缩，以DCM(100毫升)稀释，以水洗涤两次，并以盐水两次，及以Na2SO4脱水干燥。于真空中移除溶剂，且使残留物通过快速层析纯化(梯度液：庚烷至庚烷/EtOAc 8/2)，而得所要的产物。LC-MS：tR＝0.87分钟；[M+H]+＝196.0.
A.14.2 吡咯并[2，1-b]噻唑-7-羧酸的合成
将吡咯并[2，1-b]噻唑-7-羧酸乙酯(5.12毫摩尔)与氢氧化钠(7.68毫摩尔)在MeOH(5.8毫升)与水(5.8毫升)中的混合物加热至55℃，历经23小时。使混合物于真空中浓缩，并经添加盐酸(1.0M)使其呈酸性。滤出所获得的沉淀物，并在真空中干燥，而得所要的产物。LC-MS：tR＝0.87分钟；[M+H]+＝168.0.
A.15 6-甲基-吡咯并[2，1-b]噻唑-7-羧酸的合成
A.15.1 6-溴-吡咯并[2，1-b]噻唑-7-羧酸乙酯的合成
将N-溴琥珀酰亚胺(0.56毫摩尔)添加至吡咯并[2，1-b]噻唑-7-羧酸乙酯(0.56毫摩尔)在DCM(6.0毫升)中的溶液内。30分钟后，添加水(5.0毫升)，分离液层，并以DCM(5.0毫升)萃取水层。使合并的有机层以Na2SO4脱水干燥，且于真空中移除溶剂，获得所要的产物，使用其而无需进一步纯化。LC-MS：tR＝1.02分钟；[M+H]+＝273.9.
A.15.2 6-甲基-吡咯并[2，1-b]噻唑-7-羧酸乙酯的合成
于氮大气下，将二甲锌在甲苯中的溶液(1.2M，19.1毫升)添加至6-溴-吡咯并[2，1-b]噻唑-7-羧酸乙酯(11.4毫摩尔)与[1，1′-双(二苯基膦基)二环戊二烯铁]二氯钯(II)(0.23毫摩尔，与CH2Cl2的复合物)在二烷(35毫升)中的混合物内。将混合物加热至回流，历经2小时，于室温下搅拌12小时，并经添加MeOH(2.3毫升)与TBME稀释。将混合物以盐酸(1.0M)与水洗涤，以MgSO4脱水干燥，在真空中浓缩，及通过快速层析纯化(梯度液：庚烷至庚烷/EtOAc 8/2)，而得所要的产物。LC-MS：tR＝0.91分钟；[M+H]+＝210.0.
A.15.3 6-甲基-吡咯并[2，1-b]噻唑-7-羧酸的合成
将6-甲基-吡咯并[2，1-b]噻唑-7-羧酸乙酯(7.29毫摩尔)与氢氧化钠(10.9毫摩尔)在EtOH(11.8毫升)与水(11.8毫升)中的混合物加热至75℃，历经3天。使混合物于真空中浓缩，并经添加盐酸(1.0M)使其呈酸性。滤出所获得的沉淀物，并在真空中干燥，而得所要的产物。LC-MS：tR＝0.73分钟；[M+H]+＝182.0.
A.16(1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯的合成
A.16.1 (S)-5-酮基-四氢吡咯-1，2-二羧酸1-叔-丁酯2-乙酯的合成
将二碳酸二-叔-丁酯(324毫摩尔，1.02当量)在甲苯(250毫升)中的溶液，慢慢添加至(S)-5-酮基-四氢吡咯-2-羧酸乙酯(318毫摩尔，1.00当量)与DMAP(15.9毫摩尔，0.05当量)在甲苯(250毫升)中的混合物内。90分钟后，添加饱和NaHCO3水溶液(250毫升)与水(250毫升)的混合物，将所形成的混合物激烈搅拌10分钟，并分离液层。将有机层以水(2x250毫升)洗涤两次，以Na2SO4脱水干燥，并在真空中浓缩，而得所要的产物，其为橘色油。LC-MS(碱性)：tR＝0.78分钟；[M+H]+＝258.2；[M+NH3+H]+＝275.2.
A.16.2 (S)-2，3-二氢-吡咯-1，2-二羧酸1-叔-丁酯2-乙酯的合成
于-50℃下，将三乙基硼氢化锂在THF中的溶液(1.0M，107毫升，1.07当量)逐滴添加至(S)-5-酮基-四氢吡咯-1，2-二羧酸1-叔-丁酯2-乙酯(100毫摩尔，1.0当量)在甲苯(170毫升)中的溶液内。45分钟后，于-50℃下，慢慢添加DIPEA(450毫摩尔，4.5当量)与粉末状DMAP(1.31毫摩尔)。将混合物以三氟醋酸酐(120毫摩尔，1.20当量)处理，同时保持内部温度低于-45℃，在90分钟内，使其达到室温，并再搅拌17小时。于0℃下，慢慢添加水(250毫升)，并分离液层。将有机层以冰冷水(3x250毫升)洗涤，并在真空中浓缩，而得所要的产物，其为橘色液体。LC-MS(酸性)：tR＝0.93分钟；[M+H]+＝242.2.
A.16.3 (1S，3S，5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2，3-二羧酸2-叔-丁酯3-乙酯的合成
于0℃下，将TFA(104毫摩尔，2.0当量)在DCM(50毫升)中的溶液，逐滴添加至二乙锌(104毫摩尔，2.0当量)在己烷(104毫升)与DCM(100毫升)中的溶液内。30分钟后，将二碘甲烷(104毫摩尔，2.0当量)在DCM(50毫升)中的溶液慢慢添加至白色悬浮液内。将混合物搅拌10分钟，并以(S)-2，3-二氢-吡咯-1，2-二羧酸1-叔-丁酯2-乙酯(52毫摩尔，1.0当量)在DCM(50毫升)中的溶液处理。5分钟后，使混合物达到室温，再搅拌2.5小时，冷却至0℃，并以TEA(18毫升)慢慢处理。14小时后，添加饱和NaHCO3水溶液，且经过硅藻土过滤此混合物。将残留物以DCM(100毫升)洗涤，并分离液层。将有机层以水洗涤两次，以Na2SO4脱水干燥，并在真空中浓缩。使残留物通过快速层析纯化(庚烷/EtOAc 9/1)，而得所要的产物，其为淡黄色油。LC-MS(碱性)：tR＝0.90分钟；[M+H]+＝256.3.
A.16.4 (1S，3S，5S)-3-羟甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯的合成
于-78℃下，将DIBAL在甲苯中的溶液(1.0M，47毫摩尔，47毫升)逐滴添加至(1S，3S，5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2，3-二羧酸2-叔-丁酯3-乙酯(21，4毫摩尔)在THF(60毫升)中的溶液内。50分钟后，使混合物达到室温，再搅拌50分钟，并倒入NaOH水溶液(1.0M)与冰的混合物中。添加EtOAc，分离液层，且以EtOAc(3x70毫升)萃取水层。将合并的有机层以NaOH水溶液(1.0M)与盐水洗涤，以Na2SO4脱水干燥，并在真空中浓缩，而得所要的醇，其为无色油。LC-MS(酸性)：tR＝0.79分钟；[M+H]+＝214.3.
A.16.5 (1S，3S，5S)-3-甲酰基-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯的合成
将Dess-Martin过碘烷(39.4毫摩尔，2.1当量)添加至(1S，3S，5S)-3-羟甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯(18.8毫摩尔，1.0当量)在DCM(300毫升)中的溶液内。2小时后，添加饱和NaHCO3溶液与Na2S2O3水溶液，分离液层，并以DCM萃取两次水层。将合并的有机层以NaOH溶液(1.0M)、水及盐水洗涤两次，以Na2SO4脱水干燥，且在真空中浓缩，而得所要的产物，其为橘色油，使用其而无需进一步纯化。
A.16.6 (1S，3S，5S)-3-(苄胺基-甲基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯的合成
将苄胺(17.5毫摩尔，1.0当量)添加至(1S，3S，5S)-3-甲酰基-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯(17.5毫摩尔，1.0当量)在DCM(100毫升)中的溶液内。将混合物以三乙酰氧基硼氢化钠(24.5毫摩尔，1.4当量)处理，再搅拌14小时，倒入水(200毫升)中，并激烈搅拌10分钟。分离液层，且以DCM(2x100毫升)萃取两次水层。将合并的有机层以饱和NaHCO3溶液(100毫升)与水(100毫升)洗涤，以Na2SO4脱水干燥，并在真空中浓缩，而得所要的苄胺，其为褐色油，使用其而无需进一步纯化。LC-MS(碱性)：tR＝0.96分钟；[M+H]+＝303.3.
A.16.7 (1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯的合成
将(1S，3S，5S)-3-(苄胺基-甲基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯(16.7毫摩尔)在EtOH(100毫升)中的溶液以Pd/C(2.0克，50％H2O)处理，并于氢大气(1巴)下搅拌1天。添加另一数量的Pd/C(2.0克)，并将混合物再搅拌3天。在经过硅藻土过滤并移除溶剂后，获得所要的胺，使用其而无需进一步纯化。LC-MS(酸性)：tR＝0.64分钟；[M+H]+＝213.3.
A.17 酰基化(1S，3S，5S)-3-(胺基-甲基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷衍生物的合成
A.17.1 酰基化(1S，3S，5S)-3-(胺基-甲基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯衍生物的合成(一般程序)
将TBTU(1.24毫摩尔，1.05当量)添加至相应羧酸(1.18毫摩尔，1.0当量)、(1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯(1.18毫摩尔，1.0当量)及DIPEA(1.77毫摩尔，1.5当量)在DCM、DMF或乙腈(10毫升)中的溶液内。2小时后，将混合物以水、盐酸(0.5M)及水洗涤。将有机层以Na2SO4脱水干燥，于真空中移除溶剂，并使残留物通过制备的HPLC或通过快速层析纯化(EtOAc/庚烷)。
(1S，3S，5S)-3-{[(苯并呋喃-4-羰基)-胺基]-甲基}-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯
通过(1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯与苯并呋喃-4-羧酸(M.A.Eissenstat等人，J.Med.Chem.1995，38，3094-3105)的反应制成。LC-MS(酸性)：tR＝1.00分钟；[M+H]+＝357.1. 1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.58(bs，1H)；0.80-0.86(m，1H)；1.52(s，9H)；1.52-1.59(m，1H)；1.79(bd，J＝13.3Hz，1H)；2.51-2.60(m，1H)；3.24-3.30(m，1H)；3.60-3.64(m，2H)；4.45-4.52(m，1H)；7.32(t，J＝7.9Hz，1H)；7.47(bs，1H)；7.61(d，J＝8.2Hz，1H)；7.65(d，J＝7.5Hz，1H)；7.70(bs，1H)；8.43(bs，1H).
(1S，3S，5S)-3-{[(6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羰基)-胺基]-甲基}-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯
通过(1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯与6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸的反应制成。LC-MS(酸性)：tR＝0.84分钟；[M+H]+＝377.1.1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.54(bs，1H)；0.80-0.86(m，1H)；1.50(s，9H)；1.51-1.58(m，1H)；1.77(bd，J＝11.8Hz，1H)；2.53-2.61(m，1H)；2.68(s，3H)；3.17-3.24(m，1H)；3.59-3.69(m，2H)；4.39-4.45(m，1H)；6.84(d，J＝4.3Hz，1H)；7.79(bs，1H)；8.27(d，J＝4.4，1H).
(1S，3S，5S)-3-{[(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-5-羰基)-胺基]-甲基}-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯
通过(1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯与2，3-二氢-苯并[1，4]二英-5-羧酸的反应制成。LC-MS(酸性)：tR＝0.97分钟；[M+H]+＝375.1.1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.61(bs，1H)；0.76-0.82(m，1H)；1.47-1.52(m，1H)；1.51(s，9H)；1.89(bd，J＝13.2Hz，1H)；2.42-2.47(m，1H)；3.34-3.74(m，3H)；4.30-4.35(m，1H)；4.32(bs，2H)；4.44(bs，2H)；6.91-7.05(m，2H)；7.67-7.73(m，1H)；8.43(bs，NH).
(1S，3S，5S)-3-{[(3，5-二甲基-异唑-4-羰基)-胺基]-甲基}-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯
通过(1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯与3，5-二甲基-异唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(酸性)：tR＝0.93分钟；[M+H]+＝336.2.1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.51(bs，1H)；0.81-0.87(m，1H)；1.49(s，9H)；1.50-1.56(m，1H)；1.74(bd，J＝13.5Hz，1H)；2.47(s，3H)；2.52-2.62(m，1H)；2.64(s，3H)；3.05-3.11(m，1H)；3.57-3.65(m，2H)；4.32-4.40(m，1H)；7.95(bs，1H).
(1S，3S，5S)-3-{[(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-胺基]-甲基}-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯
通过(1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯与咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸的反应制成。LC-MS(酸性)：tR＝0.74分钟；[M+H]+＝357.1.
(1S，3S，5S)-3-{[(异喹啉-1-羰基)-胺基]-甲基}-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯
通过(1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯与异喹啉-1-羧酸的反应制成。LC-MS(酸性)：tR＝1.04分钟；[M+H]+＝368.1.
(1S，3S，5S)-3-{[(2，3-二氢-苯并呋喃-4-羰基)-胺基]-甲基}-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯
通过(1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯与2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸的反应制成。LC-MS(酸性)：tR＝1.01分钟；[M+H]+＝359.1.
(1S，3S，5S)-3-[(3-溴-苯甲酰胺基)-甲基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯
通过(1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯与3-溴-苯甲酸的反应制成。LC-MS(酸性)：tR＝1.08分钟；[M+H]+＝394.9.
(1S，3S，5S)-3-{[(喹啉-8-羰基)-胺基]-甲基}-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯
通过(1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯与喹啉-8-羧酸的反应制成。LC-MS(酸性)：tR＝0.95分钟；[M+H]+＝368.1.
(1S，3S，5S)-3-{[(苯并[d]异唑-3-羰基)-胺基]-甲基}-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯
通过(1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯与苯并[d]异唑-3-羧酸的反应制成。LC-MS(酸性)：tR＝0.92分钟；[M+H]+＝358.2.
(1S，3S，5S)-3-{[(2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二英-5-羰基)-胺基]-甲基}-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯
通过(1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯与2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二英-5-羧酸的反应制成。LC-MS(酸性)：tR＝0.98分钟；[M+H]+＝381.1.
A.17.2 酰基化(1S，3S，5S)-3-(胺基-甲基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷衍生物的合成(一般程序)
将HCl在二烷中的溶液(4.0M，2.0毫升)添加至相应Boc-保护的2-氮杂-双环[3.1.0]己烷衍生物(0.47毫摩尔)在二烷(2.0毫升)中的溶液内。于LC-MS显示完成反应(2-3小时)后，使混合物在真空中浓缩，获得相应经去除保护的产物，使用的而无需进一步纯化。
苯并呋喃-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺
通过(1S，3S，5S)-3-{[(苯并呋喃-4-羰基)-胺基]-甲基}-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯的去除保护制成。LC-MS(酸性)：tR＝0.59分钟；[M+H]+＝257.1.
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺
通过(1S，3S，5S)-3-{[(6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羰基)-胺基]-甲基}-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯的去除保护制成。LC-MS(酸性)：tR＝0.51分钟；[M+H]+＝277.0.
2，3-二氢-苯并[1，4]二英-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺
通过(1S，3S，5S)-3-{[(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-5-羰基)-胺基]-甲基}-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯的去除保护制成。LC-MS(酸性)：tR＝0.63分钟；[M+H]+＝275.1.
3，5-二甲基-异唑-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺
通过(1S，3S，5S)-3-{[(3，5-二甲基-异唑-4-羰基)-胺基]-甲基}-
2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯的去除保护制成。
LC-MS(酸性)：tR＝0.51分钟；[M+H]+＝236.1.
咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸[(1S，3S，5S)-1-(2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)甲基]-酰胺
通过(1S，3S，5S)-3-{[(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰基)-胺基]-甲基}-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯的去除保护制成。LC-MS(酸性)：tR＝0.47分钟；[M+H]+＝257.1.
异喹啉-1-羧酸[(1S，3S，5S)-1-(2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)甲基]-酰胺
通过(1S，3S，5S)-3-{[(异喹啉-1-羰基)-胺基]-甲基}-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯的去除保护制成。LC-MS(酸性)：tR＝0.67分钟；[M+H]+＝268.1.
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸[(1S，3S，5S)-1-(2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)甲基]-酰胺
通过(1S，3S，5S)-3-{[(2，3-二氢-苯并呋喃-4-羰基)-胺基]-甲基}-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯的去除保护制成。LC-MS(酸性)：tR＝0.65分钟；[M+H]+＝259.1.
N-[(1S，3S，5S)-1-(2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)甲基]-3-溴-苯甲酰胺
通过(1S，3S，5S)-3-[(3-溴-苯甲酰胺基)-甲基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯的去除保护制成。LC-MS(酸性)：tR＝0.70分钟；[M+H]+＝295.0.
喹啉-8-羧酸[(1S，3S，5S)-1-(2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)甲基]-酰胺
通过(1S，3S，5S)-3-{[(喹啉-8-羰基)-胺基]-甲基}-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯的去除保护制成。LC-MS(酸性)：tR＝0.63分钟；[M+H]+＝268.1.
苯并[d]异唑-3-羧酸[(1S，3S，5S)-1-(2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)甲基]-酰胺
通过(1S，3S，5S)-3-{[(苯并[d]异唑-3-羰基)-胺基]-甲基}-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯的去除保护制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.69分钟；[M+H]+＝258.1.
2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二英-5-羧酸[(1S，3S，5S)-1-(2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)甲基]-酰胺
通过(1S，3S，5S)-3-{[(2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二英-5-羰基)-胺基]-甲基}-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯的去除保护制成。LC-MS(酸性)：tR＝0.63分钟；[M+H]+＝281.1.
A.18 2-取代的(1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷衍生物的合成
A.18.1 (1S，3S，5S)-3-[(2，2，2-三氟-乙酰胺基)-甲基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯的合成
于0℃下，将三氟醋酸酐(13.5毫摩尔，1.20当量)逐滴添加至(1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯(11.2毫摩尔，1.00当量)与TEA(16.8毫摩尔，1.50当量)在DCM(25毫升)中的溶液内。30分钟后，将混合物以DCM稀释，并以水(2x50毫升)、饱和NaHCO3水溶液(50毫升)及水(3x50毫升)洗涤。将有机层以Na2SO4脱水干燥，并在真空中浓缩，获得粗制油，使其通过快速层析纯化(DCM)。LC-MS(酸性)：tR＝0.96分钟；[M+H]+＝309.1.
A.18.2 N-[(1S，3S，5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-2，2，2-三氟-乙酰胺的合成
将HCl在二烷中的溶液(4M，25毫升)添加至(1S，3S，5S)-3-[(2，2，2-三氟-乙酰胺基)-甲基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯(5.74毫摩尔)在二烷(25毫升)中的溶液内。2小时后，于真空中移除溶剂，获得所要的产物，为白色固体，将其使用于下一步骤中，无需进一步纯化。LC-MS(酸性)：tR＝0.30分钟；[M+H]+＝209.0.
A.18.3 2，2，2-三氟-N-{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-乙酰胺的合成
将TBTU(3.22毫摩尔，1.05当量)添加至5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸(3.07毫摩尔，1.0当量)、N-[(1S，3S，5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-2，2，2-三氟-乙酰胺(3.07毫摩尔，1.0当量)及DIPEA(9.20毫摩尔，3.0当量)在DCM(15毫升)中的溶液内。2小时后，将混合物以水洗涤两次，以饱和NaHCO3水溶液一次，以盐酸(0.2M)一次，及以水三次。将有机层以Na2SO4脱水干燥，于真空中移除溶剂，且使残留物通过快速层析(梯度液：DCM至DCM/MeOH 19/1)及制备的TLC(DCM/MeOH 19/1)纯化，而得所要的产物，为橘色泡沫物。LC-MS(酸性)：tR＝0.97分钟；[M+H]+＝428.1.
A.18.4 N-{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-2，2，2-三氟-乙酰胺的合成
将TBTU(3.22毫摩尔，1.05当量)添加至2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羧酸(3.07毫摩尔，1.0当量)、N-[(1S，3S，5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-2，2，2-三氟-乙酰胺(3.07毫摩尔，1.0当量)及DIPEA(9.20毫摩尔，3.0当量)在DCM(15毫升)与DMF(3.0毫升)中的溶液内。2小时后，将混合物以水洗涤两次，以饱和NaHCO3水溶液一次，以盐酸(0.2M)一次，及以水三次。将有机层以Na2SO4脱水干燥，于真空中移除溶剂，且使残留物通过制备的TLC纯化(DCM/MeOH 9/1)，而得所要的产物，其为橘色泡沫物。LC-MS(酸性)：tR＝0.87分钟；[M+H]+＝429.1.
A.18.5 2，2，2-三氟-N-[(1S，3S，5S)-2-(5-苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-乙酰胺衍生物的合成(一般程序)
将TBTU(7.19毫摩尔，1.1当量)添加至相应5-苯基-噻唑-4-羧酸衍生物(7.19毫摩尔，1.1当量)与DIPEA(9.81毫摩尔，1.5当量)在DMF(10毫升)中的溶液内。将混合物搅拌10分钟，并以N-[(1S，3S，5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-2，2，2-三氟-乙酰胺(6.54毫摩尔，1.0当量)与DIPEA(9.81毫摩尔，1.5当量)在DMF(10毫升)中的溶液处理。16小时后，将混合物以TBME(100毫升)稀释，并以水(各50毫升)洗涤两次，以盐酸(0.5M，各50毫升)两次，及以水(各50毫升)两次。将有机层以Na2SO4脱水干燥，并在真空中浓缩，获得粗产物，使用其而无需进一步纯化。
2，2，2-三氟-N-[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-乙酰胺
通过N-[(1S，3S，5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-2，2，2-三氟-乙酰胺与2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(酸性)：tR＝0.99分钟；[M+H]+＝424.1.
N-{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-2，2，2-三氟-乙酰胺
通过N-[(1S，3S，5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-2，2，2-三氟-乙酰胺与5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(酸性)：tR＝0.99分钟；[M+H]+＝444.1.
N-[(1S，3S，5S)-2-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-2，2，2-三氟-乙酰胺
通过N-[(1S，3S，5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-2，2，2-三氟-乙酰胺与2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(酸性)：tR＝0.87分钟；[M+H]+＝425.1.
A.18.6 [(1S，3S，5S)-(3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)]-(5-苯基-噻唑-4-基)-甲酮衍生物的合成(一般程序)
将相应2，2，2-三氟-N-[(1S，3S，5S)-2-(5-苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-乙酰胺衍生物(1.58毫摩尔)在MeOH(7毫升)中的溶液，以饱和K2CO3水溶液(7毫升)处理，并于60℃下搅拌30分钟。使混合物在真空中部份浓缩，以移除MeOH，且以DCM萃取四次。使合并的有机层以Na2SO4脱水干燥，并在真空中浓缩，获得所要的产物，使用其而无需进一步纯化。
[(1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基]-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
通过2，2，2-三氟-N-{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-乙酰胺的去除保护制成。LC-MS(酸性)：tR＝0.71分钟；[M+H]+＝332.0.
[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-甲酮
通过N-{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-2，2，2-三氟-乙酰胺的去除保护制成。LC-MS(酸性)：tR＝0.66分钟；[M+H]+＝333.0.
((1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮
通过2，2，2-三氟-N-[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-乙酰胺的去除保护制成。LC-MS(酸性)：tR＝0.72分钟；[M+H]+＝328.1.
((1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮
通过N-{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-2，2，2-三氟-乙酰胺的去除保护制成。LC-MS(酸性)：tR＝0.72分钟；[M+H]+＝348.1.
A.18.7 ((1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮的合成
将N-[(1S，3S，5S)-2-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-2，2，2-三氟-乙酰胺(2.33毫摩尔)在MeOH(7.7毫升)中的溶液，以饱和K2CO3水溶液(0.62毫升)处理，并于60℃下搅拌5小时。于室温下再搅拌16小时后，经缓慢添加NaOH水溶液(32％)使混合物呈碱性。添加等体积的TBME与EtOAc，并将混合物激烈搅拌1小时。分离液层，以TBME与EtOAc的混合物萃取水层，且使合并的有机层以Na2SO4脱水干燥。于真空中移除溶剂，获得所要的产物，使用其而无需进一步纯化。LC-MS(碱性)：tR＝0.67分钟；[M+H]+＝329.0.
A.19[(1S，3S，5S)-1-(2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)甲基]-(5-溴-嘧啶-2-基)-胺的合成
A.19.1 (1S，3S，5S)-3-[(5-溴-嘧啶-2-基胺基)-甲基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯的合成
将5-溴-2-氯-嘧啶(18.4毫摩尔)添加至(1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯(14.1毫摩尔)在邻-二甲苯(28毫升)中的溶液内。添加K2CO3(42.4毫摩尔)与DIPEA(42.4毫摩尔)，并将混合物加热至138℃，历经16小时。使混合物冷却至室温，及过滤。将残留物以DCM洗涤，并使合并的滤液在真空中浓缩，而得粗产物，使其通过快速层析纯化(梯度液：庚烷/EtOAc 90/10至85/15)。LC-MS：tR＝1.05分钟；[M+H]+＝369.0.
A.19.2 [(1S，3S，5S)-1-(2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)甲基]-(5-溴-嘧啶-2-基)-胺的合成
将HCl在二烷中的溶液(4.0M，30毫升)添加至(1S，3S，5S)-3-[(5-溴-嘧啶-2-基胺基)-甲基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔-丁酯(5.40毫摩尔)在二烷(30毫升)中的溶液内。2小时后，于真空中移除溶剂，获得粗产物，使用其而无需进一步纯化。LC-MS：tR＝0.63分钟；[M+H]+＝269.0.
B.式(I)化合物的制备：
B.1羧酰胺衍生物的合成(一般程序)
于相应羧酸(0.033毫摩尔，1.2当量)在DMF(0.25毫升)中的溶液内，连续添加DIPEA(0.054毫摩尔，2.0当量)在DMF(0.15毫升)中的溶液，与TBTU(0.033毫摩尔，1.2当量)在DMF(0.15毫升)中的溶液。将所获得的混合物以相应2-氮杂-双环[3.1.0]己烷衍生物(0.027毫摩尔，1.0当量，盐酸盐)与DIPEA(0.068毫摩尔，2.5当量)在DMF(0.15毫升)中的溶液处理。使混合物振荡过夜，并通过制备HPLC纯化，获得相应酰胺衍生物。
实例1
苯并呋喃-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-甲基-5-(2-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过苯并呋喃-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺与2-甲基-5-(2-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝1.43分钟；[M+H]+＝526.1.
实例2
苯并呋喃-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺
通过苯并呋喃-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺与2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝1.42分钟；[M+H]+＝472.1.
实例3
苯并呋喃-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过苯并呋喃-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺与5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝1.38分钟；[M+H]+＝476.1.
实例4
苯并呋喃-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺
通过苯并呋喃-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺与2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝1.33分钟；[M+H]+＝473.1.
实例5
苯并呋喃-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过苯并呋喃-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺与2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝1.31分钟；[M+H]+＝477.1.
实例6
苯并呋喃-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过苯并呋喃-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺与5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝1.38分钟；[M+H]+＝476.1.
实例7
苯并呋喃-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2′-氟-联苯基-2-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺
通过苯并呋喃-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺与2′-氟-联苯基-2-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝1.43分钟；[M+H]+＝455.1.
实例8
苯并呋喃-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(3′-氯-联苯基-2-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺
通过苯并呋喃-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺与3′-氯-联苯基-2-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝1.46分钟；[M+H]+＝471.1.
实例9
苯并呋喃-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-4-苯基-嘧啶-5-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺
通过苯并呋喃-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺与2-甲基-4-苯基-嘧啶-5-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝1.31分钟；[M+H]+＝453.2.
实例10
苯并呋喃-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-(2-胺基-噻唑-4-基)-苯甲酰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过苯并呋喃-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺与2-(2-胺基-噻唑-4-基)-苯甲酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝1.28分钟；[M+H]+＝458.9.
实例11
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺
通过6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺与2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝1.33分钟；[M+H]+＝492.1.
实例12
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺与5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝1.30分钟；[M+H]+＝496.1.
实例13
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺
通过6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺与2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝1.24分钟；[M+H]+＝493.1.
实例14
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺与2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝1.21分钟；[M+H]+＝497.1.
实例15
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺与5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝1.29分钟；[M+H]+＝496.1.
实例16
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2′-氟-联苯基-2-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺
通过6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺与2′-氟-联苯基-2-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝1.34分钟；[M+H]+＝475.2.
实例17
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(3′-氯-联苯基-2-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺
通过6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺与3′-氯-联苯基-2-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝1.38分钟；[M+H]+＝490.9.
实例18
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-4-苯基-嘧啶-5-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺
通过6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺与2-甲基-4-苯基-嘧啶-5-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝1.19分钟；[M+H]+＝473.2.
实例19
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-(2-胺基-噻唑-4-基)-苯甲酰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺与2-(2-胺基-噻唑-4-基)-苯甲酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝1.16分钟；[M+H]+＝479.1.
实例20
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-吡唑-1-基-苯甲酰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺
通过6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺与2-吡唑-1-基-苯甲酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝1.19分钟；[M+H]+＝447.1.
实例21
2，3-二氢-苯并[1，4]二英-5-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-甲基-5-(2-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过2，3-二氢-苯并[1，4]二英-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺与2-甲基-5-(2-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝1.40分钟；[M+H]+＝544.1.
实例22
2，3-二氢-苯并[1，4]二英-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺
通过2，3-二氢-苯并[1，4]二英-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺与2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝1.38分钟；[M+H]+＝489.8.
实例23
2，3-二氢-苯并[1，4]二英-5-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过2，3-二氢-苯并[1，4]二英-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺与5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝1.35分钟；[M+H]+＝494.1.
实例24
2，3-二氢-苯并[1，4]二英-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺
通过2，3-二氢-苯并[1，4]二英-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺与2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝1.30分钟；[M+H]+＝491.0.
实例25
2，3-二氢-苯并[1，4]二英-5-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过2，3-二氢-苯并[1，4]二英-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺与2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝1.28分钟；[M+H]+＝495.1.
实例26
2，3-二氢-苯并[1，4]二英-5-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过2，3-二氢-苯并[1，4]二英-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺与5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝1.35分钟；[M+H]+＝494.1.
实例27
2，3-二氢-苯并[1，4]二英-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2′-氟-联苯基-2-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺
通过2，3-二氢-苯并[1，4]二英-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺与2′-氟-联苯基-2-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝1.39分钟；[M+H]+＝473.1.
实例28
2，3-二氢-苯并[1，4]二英-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(3′-氯-联苯基-2-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺
通过2，3-二氢-苯并[1，4]二英-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺与3′-氯-联苯基-2-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝1.43分钟；[M+H]+＝489.0.
实例29
2，3-二氢-苯并[1，4]二英-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-4-苯基-嘧啶-5-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺
通过2，3-二氢-苯并[1，4]二英-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺与2-甲基-4-苯基-嘧啶-5-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝1.27分钟；[M+H]+＝471.2.
实例30
2，3-二氢-苯并[1，4]二英-5-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-(2-胺基-噻唑-4-基)-苯甲酰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过2，3-二氢-苯并[1，4]二英-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺与2-(2-胺基-噻唑-4-基)-苯甲酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝1.24分钟；[M+H]+＝477.1.
实例31
2，3-二氢-苯并[1，4]二英-5-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(4-甲氧基-苯基)-唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过2，3-二氢-苯并[1，4]二英-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺与5-(4-甲氧基-苯基)-唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝1.31分钟；[M+H]+＝476.1.
实例32
3，5-二甲基-异唑-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺
通过3，5-二甲基-异唑-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺与2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝1.35分钟；[M+H]+＝451.1.
实例33
3，5-二甲基-异唑-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺
通过3，5-二甲基-异唑-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺与2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝1.26分钟；[M+H]+＝452.2.
实例34
3，5-二甲基-异唑-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过3，5-二甲基-异唑-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺与2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝1.23分钟；[M+H]+＝456.1.
B.2羧酰胺衍生物的合成(一般程序II)
于相应羧酸(0.029毫摩尔，1.3当量)在DMF(0.20毫升)中的溶液内，连续添加DIPEA(0.08毫摩尔，3.5当量)在DMF(0.15毫升)中的溶液，与TBTU(0.024毫摩尔，1.05当量)在DMF(0.15毫升)中的溶液。将所获得的混合物以相应2-氮杂-双环[3.1.0]己烷衍生物(0.023毫摩尔，1.0当量)在DMF(0.40毫升)中的溶液处理。使混合物振荡过夜，并通过制备的HPLC纯化，获得相应酰胺衍生物。
实例35
咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过[(1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基]-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮与咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.80分钟；[M+H]+＝482.1.
实例36
1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过[(1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基]-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮与1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.88分钟；[M+H]+＝489.1.
实例37
1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过[(1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基]-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮与1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.79分钟；[M+H]+＝468.2.
实例38
异喹啉-1-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过[(1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基]-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮与异喹啉-1-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.92分钟；[M+H]+＝487.1.
实例39
1H-吲唑-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过[(1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基]-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮与1H-吲唑-3-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.85分钟；[M+H]+＝476.1.
实例40
4-甲氧基-喹啉-2-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过[(1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基]-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮与4-甲氧基-喹啉-2-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.96分钟；[M+H]+＝517.2.
实例41
喹啉-2-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过[(1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基]-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮与喹啉-2-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.93分钟；[M+H]+＝487.2.
实例42
6-氟-4H-苯并[1，3]二英-8-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过[(1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基]-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮与6-氟-4H-苯并[1，3]二英-8-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.89分钟；[M+H]+＝512.1.
实例43
苯并[1，2，3]噻二唑-5-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过[(1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基]-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮与苯并[1，2，3]噻二唑-5-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.88分钟；[M+H]+＝494.1.
实例44
苯并[d]异唑-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过[(1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基]-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮与苯并[d]异唑-3-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.90分钟；[M+H]+＝477.1.
实例45
2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过[(1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基]-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮与2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.96分钟；[M+H]+＝506.2.
实例46
2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过[(1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基]-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮与2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.94分钟；[M+H]+＝516.1.
实例47
苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过[(1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基]-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮与苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.87分钟；[M+H]+＝480.1.
实例48
2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过[(1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基]-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮与2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.85分钟；[M+H]+＝468.2.
实例49
1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过[(1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基]-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮与1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.85分钟；[M+H]+＝508.1.
实例50
2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过[(1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基]-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮与2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.82分钟；[M+H]+＝454.2.
实例51
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过[(1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基]-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮与2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸(WO99/33460)的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.88分钟；[M+H]+＝478.1.
实例52
5-氟-1H-吲哚-2-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过[(1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基]-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮与5-氟-1H-吲哚-2-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.91分钟；[M+H]+＝493.1.
实例53
7-氟-1H-吲哚-2-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过[(1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基]-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮与7-氟-1H-吲哚-2-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.92分钟；[M+H]+＝493.1.
实例54
1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过[(1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基]-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮与1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.90分钟；[M+H]+＝503.2.
实例55
3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-甲酮与3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.76分钟；[M+H]+＝497.1.
实例56
2-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-甲酮与2-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.78分钟；[M+H]+＝497.1.
实例57
咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-甲酮与咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.74分钟；[M+H]+＝483.0.
实例58
1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-甲酮与1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.81分钟；[M+H]+＝489.9.
实例59
3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-甲酮与3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.74分钟；[M+H]+＝497.2.
实例60
1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-甲酮与1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.73分钟；[M+H]+＝469.2.
实例61
5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-甲酮与5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.85分钟；[M+H]+＝497.2.
实例62
喹啉-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-甲酮与喹啉-4-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.77分钟；[M+H]+＝488.1.
实例63
异喹啉-1-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-甲酮与异喹啉-1-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.84分钟；[M+H]+＝488.1.
实例64
喹啉-5-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-甲酮与喹啉-5-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.75分钟；[M+H]+＝488.2.
实例65
1H-吲唑-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-甲酮与1H-吲唑-3-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.79分钟；[M+H]+＝477.1.
实例66
4-甲氧基-喹啉-2-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-甲酮与4-甲氧基-喹啉-2-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.88分钟；[M+H]+＝518.1.
实例67
1H-吲哚-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-甲酮与1H-吲哚-3-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.78分钟；[M+H]+＝476.3.
实例68
6-氟-4H-苯并[1，3]二英-8-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-甲酮与6-氟-4H-苯并[1，3]二英-8-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.82分钟；[M+H]+＝513.2.
实例69
异喹啉-5-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-甲酮与异喹啉-5-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.74分钟；[M+H]+＝488.1.
实例70
3-甲基-5-三氟甲基-异唑-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-甲酮与3-甲基-5-三氟甲基-异唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.85分钟；[M+H]+＝510.2.
实例71
苯并[1，2，3]噻二唑-5-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-甲酮与苯并[1，2，3]噻二唑-5-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.81分钟；[M+H]+＝495.0.
实例72
苯并[d]异唑-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-甲酮与苯并[d]异唑-3-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.83分钟；[M+H]+＝478.2.
实例73
2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-甲酮与2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.87分钟；[M+H]+＝507.2.
实例74
2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-甲酮与2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.86分钟；[M+H]+＝517.1.
实例75
苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-甲酮与苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.80分钟；[M+H]+＝481.1.
实例76
2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-甲酮与2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.78分钟；[M+H]+＝469.2.
实例77
2-甲基-2H-吲唑-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-甲酮与2-甲基-2H-吲唑-3-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.80分钟；[M+H]+＝491.0.
实例78
1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-甲酮与1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.79分钟；[M+H]+＝509.2.
实例79
1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-甲酮与1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.71分钟；[M+H]+＝469.2.
实例80
2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-甲酮与2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.75分钟；[M+H]+＝455.2.
实例81
2，5-二甲基-唑-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-甲酮与2，5-二甲基-唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.78分钟；[M+H]+＝456.1.
实例82
4-甲基-噻唑-5-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-甲酮与4-甲基-噻唑-5-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.73分钟；[M+H]+＝457.8.
实例83
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-甲酮与2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.81分钟；[M+H]+＝479.2.
实例84
1，3-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-甲酮与1，3-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.71分钟；[M+H]+＝455.2.
实例85
5-乙基-3-甲基-异唑-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-甲酮与5-乙基-3-甲基-异唑-4-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.80分钟；[M+H]+＝470.1.
实例86
1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-甲酮与1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.83分钟；[M+H]+＝504.2.
实例87
N-{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-2，3-二甲基-苯甲酰胺
通过[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-甲酮与2，3-二甲基-苯甲酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.83分钟；[M+H]+＝465.2.
实例88
喹啉-8-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-甲酮与喹啉-8-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.82分钟；[M+H]+＝488.2.
实例89
5-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺
通过[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-基]-((1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-甲酮与5-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸的反应制成。LC-MS(碱性)：tR＝0.88分钟；[M+H]+＝508.1.
实例90-176：
下列实例以类似方式通过相应2-氮杂-双环[3.1.0]己烷衍生物与相应羧酸衍生物的偶合而制成。
自((1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮开始：
自((1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮开始：
自((1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮开始：
B.3羧酰胺衍生物的合成(一般程序III)
于相应羧酸(0.20毫摩尔，1.1当量)在乙腈或DMF(1.0毫升)中的溶液内，连续添加TBTU(0.22毫摩尔，1.2当量)与DIPEA(0.90毫摩尔，5.0当量)。30分钟后，将所获得的混合物以相应2-氮杂-双环[3.1.0]己烷衍生物(0.18毫摩尔，1.0当量，盐酸盐)在DMF或DCM(1.0毫升)中的溶液处理。使混合物振荡过夜，并通过制备的HPLC纯化，获得相应酰胺衍生物。
自咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸[(1S，3S，5S)-1-(2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)甲基]-酰胺开始：
自异喹啉-1-羧酸[(1S，3S，5S)-1-(2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)甲基]-酰胺开始：
自异喹啉-1-羧酸[(1S，3S，5S)-1-(2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)甲基]-酰胺开始：
自N-[(1S，3S，5S)-1-(2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)甲基]-3-溴-苯甲酰胺开始：
自喹啉-8-羧酸[(1S，3S，5S)-1-(2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)甲基]-酰胺开始：
自苯并[d]异唑-3-羧酸[(1S，3S，5S)-1-(2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)甲基]-酰胺开始：
自2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二英-5-羧酸[(1S，3S，5S)-1-(2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)甲基]-酰胺开始：
自6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，3S，5S)-1-(2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)甲基]-酰胺开始：
B.4 2-氯-苯并噻唑-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺(实例247)的合成
将DIPEA(0.61毫摩尔)与2-氯-苯并噻唑-4-氯化碳酰(0.31毫摩尔)连续添加至((1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮(0.31毫摩尔)在乙腈(1.0毫升)中的溶液内。将混合物搅拌30分钟，并通过制备的HPLC纯化，而得所要的产物。LC-MS(酸性)：tR＝1.06分钟；[M+H]+＝523.0.
B.5 苯并噻唑-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺(实例248)的合成
将2-氯-苯并噻唑-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺(4.2毫克)添加至Pd/C(10％，10.0毫克)在MeOH(1.0毫升)中的悬浮液内。将混合物于室温及氢大气(1巴)下搅拌3小时。在经过硅藻土过滤并以MeOH洗涤后，于真空中移除溶剂，而得所要的产物。LC-MS(酸性)：tR＝1.01分钟；[M+H]+＝489.1.
B.6 羧酰胺衍生物的合成(一般程序IV)
于相应羧酸(0.41毫摩尔，1.1当量)在DMF(1.0毫升)中的溶液内，连续添加TBTU(0.44毫摩尔，1.2当量)，及45分钟后的DIPEA(1.48毫摩尔，4.0当量)。30分钟后，将所获得的混合物以[(1S，3S，5S)-1-(2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)甲基]-(5-溴-嘧啶-2-基)-胺(0.37毫摩尔，1.0当量，盐酸盐)在DMF(1.0毫升)中的溶液处理。将混合物搅拌过夜，并通过制备的HPLC纯化，而得相应酰胺衍生物。
B.7 2-胺基-嘧啶衍生物的合成(一般程序V)
将((1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮(0.34毫摩尔)在邻-二甲苯(1.0毫升)与DCM(0.4毫升)混合物中的溶液，添加至相应嘧啶衍生物(0.44毫摩尔)中。将混合物于开放小玻瓶中加热至67℃，以移除DCM，冷却至30℃，并连续以K2CO3(1.02毫摩尔)与DIPEA(1.02毫摩尔)处理。将混合物在140℃下搅拌16小时，过滤，及通过制备的HPLC纯化，而得相应产物。
B.8 羧酰胺衍生物的合成(一般程序II)
下列实例根据一般程序II，自((1S，3S，5S)-3-胺基甲基-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基)-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮与相应羧酸开始进行合成。
II.生物学检测
体外检测
式(I)化合物的食欲素(orexin)受体拮抗活性根据下述实验方法测定。
实验方法：
胞内钙测量：
相应表达人食欲素-1受体与人食欲素-2受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞在含有300微克/毫升G418、100U/毫升青霉素、100微克/毫升链霉素及10％失活胎牛血清(FCS)的培养物培养基(具有L-谷氨酰胺的Ham F-12)中生长。将细胞于80,000个细胞/孔下，接种至已以1％白明胶在Hanks氏平衡盐溶液(HBSS)中预先涂覆的96-孔黑色透明底部无菌板(Costar)中。所有试剂来自Gibco BRL。将已接种的板于37℃下，在5％CO2中孵育过夜。
作为激动剂的人食欲素-A被制成在MeOH∶水(1∶1)中的1mM储备溶液，于含有0.1％牛血清白蛋白(BSA)与2mM HEPES的HBSS中稀释，以在最后浓度为10nM下，供使用于此检测中。
拮抗剂被制成DMSO中的10mM储备溶液，然后，于96-孔板中，首先在DMSO中，接着在含有0.1％牛血清白蛋白(BSA)与2mM HEPES的HBSS中稀释。
于检测当天，将100微升装填培养基(HBSS，含有1％FCS、2mM HEPES、5mM羧苯磺胺(probenecid)(Sigma)及3-荧光钙指示剂fluo-3AM(在具有10％普洛尼克酸的DMSO中的1mM储备溶液)(Molecular Probes))添加至各孔中。
将96-孔板在37℃下，于5％CO2中孵育60分钟。然后，将装填溶液抽吸，并将细胞以200微升含有2.5mM羧苯磺胺(probenecid)、0.1％BSA、2mM HEPES的HBSS洗涤3次。将100微升该相同缓冲剂留置于各孔中。
在荧光成像板读取器(FLIPR，分子装置公司)内，将拮抗剂以50微升的体积添加至板中，孵育20分钟，最后添加100微升激动剂。对各孔在1秒间隔下测量荧光，且各荧光吸收峰的高度与经10nM食欲素-A并以缓冲剂替代拮抗剂所诱导的荧光吸收峰的高度作比较。对于各拮抗剂，测定IC50值(化合物抑制激动剂响应的50％所必须的浓度)。所有举例化合物关于OX1和/或OX2受体的拮抗活性(IC50值)低于1000nM。269种举例化合物关于OX1受体的拮抗活性(IC50值)在4-8665nM的范围内，具有平均为450nM。277种举例化合物关于OX2受体的IC50值在6-7630nM的范围内，具有平均为397nM。经选择化合物的拮抗活性显示于表1中。
| 实例化合物 | OX1IC50(nM) | OX2IC50(nM) |
| 8 | 45 | 78 |
| 11 | 7 | 24 |
| 17 | 15 | 60 |
| 25 | 80 | 14 |
| 33 | 129 | 94 |
| 38 | 104 | 358 |
| 57 | 12 | 11 |
| 93 | 14 | 40 |
| 99 | 42 | 15 |
| 101 | 42 | 57 |
| 123 | 1980 | 74 |
| 130 | 76 | 129 |
| 147 | 51 | 74 |
| 163 | 62 | 57 |
| 176 | 45 | 57 |
| 192 | 110 | 35 |
| 199 | 139 | 41 |
| 208 | 58 | 34 |
| 212 | 109 | 102 |
| 230 | 13 | 100 |
| 235 | 88 | 452 |
| 246 | 20 | 44 |
| 255 | 37 | 291 |
| 259 | 62 | 145 |
| 265 | 131 | 68 |
| 274 | 110 | 98 |
| 277 | 42 | 154 |
表1
Claims (10)
1.一种式(Ia)化合物，其中立体原中心呈绝对(1S，3S，5S)-构型
式(Ia)；
其中
A表示苯基或杂环基，其中所述杂环基是包含了独立选自氧、氮和硫的1、2或3个杂原子的5-或6-元单环状芳香环；其中该苯基或杂环基为未经取代或独立地经单-或二取代，其中该取代基独立选自(C1-4)烷基、环丙基、(C1-4)烷氧基和-NR2R3；
B表示苯基-或杂环基-，其中所述基团B以邻位连接至羰基的连接点，该羰基使A连结至2-氮杂-双环[3.1.0]己烷部份；其中苯基或杂环基为未经取代或独立地经单-、二-或三-取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基及卤素；n表示整数0或1；
R1表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取代或独立地经单-、二-或三-取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基、(C1-4)烷基-硫基、(C2-6)炔基及-NR2R3；或
R1表示2，3-二氢-苯并呋喃基-、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基-、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-、4H-苯并[1，3]二噁英基-、2H-色原烯基、色满基-、2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英基-、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-或4-吗啉基-苯基-，其中该基团为未经取代或经单-或二取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及卤素；
R2表示氢或(C1-4)烷基；且
R3表示氢或(C1-4)烷基；
其中
术语“芳基”表示苯基或萘基基团；且
如非另行指明，术语“杂环基”表示包含了独立选自氧、氮和硫的1、2或3个杂原子的5-或10-元单环状或双环状芳香环；
或该化合物的药学上可接受盐。
2.如权利要求1的化合物，其中n表示整数1；或该化合物的药学上可接受盐。
3.如权利要求1的化合物，其中
B表示苯基，其中所述苯基以邻位连接至羰基的连接点，该羰基使A连结至2-氮杂-双环[3.1.0]己烷部份；其中所述苯基为未经取代或独立地经单-或二-取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基和卤素；
或该化合物的药学上可接受盐。
4.如权利要求1的化合物，其中
R1表示芳基或杂环基，其中芳基或杂环基为未经取代或独立地经单-、二-或三-取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素及三氟甲基；或
R1表示2，3-二氢-苯并呋喃基-、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基-、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-、4H-苯并[1，3]二噁英基-、2H-色原烯基、色满基-、2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英基-或3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-，其中该基团为未经取代或经单-或二取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及卤素；
或该化合物的药学上可接受盐。
5.如权利要求1的化合物，其中
R1表示杂环基，其中杂环基为未经取代或经单-、二-或三-取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素及三氟甲基；或
R1表示2，3-二氢-苯并呋喃基-、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基-、2H-色原烯基、色满基-、2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英基-或3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-，其中该基团为未经取代或经单-或二取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及卤素；
或该化合物的药学上可接受盐。
6.如权利要求1至5中任一项的化合物，其中若R1表示杂环基，则该杂环基选自噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并硫苯基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、吡咯并[2，1-b]噻唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基及咪唑并[2，1-b]噻唑基，其中该杂环基为未经取代或经单-、二-或三-取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素及三氟甲基；
或该化合物的药学上可接受盐。
7.化合物，其选自：
苯并呋喃-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-甲基-5-(2-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2′-氟-联苯基-2-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(3′-氯-联苯基-2-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-4-苯基-嘧啶-5-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-(2-胺基-噻唑-4-基)-苯甲酰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2′-氟-联苯基-2-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(3′-氯-联苯基-2-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-4-苯基-嘧啶-5-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-(2-胺基-噻唑-4-基)-苯甲酰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-吡唑-1-基-苯甲酰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-甲基-5-(2-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2′-氟-联苯基-2-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(3′-氯-联苯基-2-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-4-苯基-嘧啶-5-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-(2-胺基-噻唑-4-基)-苯甲酰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(4-甲氧基-苯基)-噁唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
3，5-二甲基-异噁唑-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
3，5-二甲基-异噁唑-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
3，5-二甲基-异噁唑-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
异喹啉-1-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
1H-吲唑-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
4-甲氧基-喹啉-2-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
喹啉-2-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
6-氟基-4H-苯并[1，3]二噁英-8-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
苯并[1，2，3]噻二唑-5-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
苯并[d]异噁唑-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
5-氟基-1H-吲哚-2-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
7-氟基-1H-吲哚-2-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
5-第三-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
喹啉-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
异喹啉-1-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
喹啉-5-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
1H-吲唑-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
4-甲氧基-喹啉-2-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
1H-吲哚-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
6-氟基-4H-苯并[1，3]二噁英-8-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
异喹啉-5-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
3-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
苯并[1，2，3]噻二唑-5-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
苯并[d]异噁唑-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2-甲基-2H-吲唑-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2，5-二甲基-噁唑-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
4-甲基-噻唑-5-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
1，3-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
5-乙基-3-甲基-异噁唑-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
N-{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-2，3-二甲基-苯甲酰胺；
喹啉-8-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
5-氟基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-胺基-5-(3-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
6-氟基-4H-苯并[1，3]二噁英-8-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
喹啉-8-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
喹啉-2-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
1H-吲哚-3-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
1H-吲唑-3-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
3-溴-N-[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-苯甲酰胺；
N-[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
3-甲氧基-N-[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-苯甲酰胺；
4-氯基-2-甲氧基-N-[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-苯甲酰胺；
3-氯基-2-甲基-N-[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-苯甲酰胺；
3-碘-N-[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-苯甲酰胺；
4-甲氧基-N-[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
2-氯-N-[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-苯甲酰胺；
3，4-二甲氧基-N-[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-苯甲酰胺；
6-三氟甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
2H-色原烯-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
色满-8-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
色满-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
5-氟基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
苯并噁唑-7-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
2-甲基-苯并噁唑-7-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
苯并噻唑-7-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
7-氯-苯并呋喃-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
7-氟-苯并呋喃-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
吡咯并[2，1-b]噻唑-7-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
6-甲基-吡咯并[2，1-b]噻唑-7-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
7-氯基-2-甲氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
苯并[d]异噁唑-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
6-氟基-4H-苯并[1，3]二噁英-8-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
异喹啉-1-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
喹啉-2-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
3-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-2-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
1，2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
1H-吲哚-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
1H-吲唑-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
5-氟基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
N-{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
N-{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-3-甲氧基-苯甲酰胺；
N-[(1S，3S，5S)-2-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-3-溴-苯甲酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
苯并[d]异噁唑-3-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
苯并[b]噻吩-7-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
N-[(1S，3S，5S)-2-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-3-甲硫基-苯甲酰胺；
2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
N-[(1S，3S，5S)-2-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-3-乙炔基-苯甲酰胺；
喹啉-8-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-溴基-4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氯苯基)-2-乙氧基噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3，4-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
异喹啉-1-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(4-溴苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3，5-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(2，3-二氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-溴基-4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟基-2-甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3，4-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-甲基-5-(3-三氟-甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-环丙基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-环丙基-5-(4-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-环丙基-5-(2-氟苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-环丙基-5-对-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
3-溴-N-{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-苯甲酰胺；
喹啉-8-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
喹啉-8-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(4-溴苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
喹啉-8-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3，5-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
喹啉-8-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(2，3-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
喹啉-8-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(2，3-二氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
喹啉-8-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-溴基-4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
喹啉-8-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
喹啉-8-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟基-2-甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
喹啉-8-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
喹啉-8-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3，4-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
喹啉-8-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(2-氯基-6-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
喹啉-8-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
喹啉-8-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(4-氟苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
喹啉-8-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
喹啉-8-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(5-甲基-2-苯基-呋喃-3-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
喹啉-8-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氯苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
喹啉-8-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
喹啉-8-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氟基-4-甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
苯并[d]异噁唑-3-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英-5-羧酸{(1S，3S，5S)-2-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-二甲胺基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
2-氯-苯并噻唑-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
苯并噻唑-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；
{(1S，3S，5S)-3-[(5-溴-嘧啶-2-基胺基)-甲基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基}-[5-(3-氯苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮；
{(1S，3S，5S)-3-[(5-溴-嘧啶-2-基胺基)-甲基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基}-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮；
{(1S，3S，5S)-3-[(5-溴-嘧啶-2-基胺基)-甲基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基}-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-甲酮；
{(1S，3S，5S)-3-[(5-溴-嘧啶-2-基胺基)-甲基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基}-[5-(3，5-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮；
{(1S，3S，5S)-3-[(5-溴-嘧啶-2-基胺基)-甲基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基}-[5-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮；
{(1S，3S，5S)-3-[(5-溴-嘧啶-2-基胺基)-甲基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基}-[5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮；
{(1S，3S，5S)-3-[(5-溴-嘧啶-2-基胺基)-甲基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基}-[5-(3，4-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮；
{(1S，3S，5S)-3-[(5-溴-嘧啶-2-基胺基)-甲基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基}-(2-甲基-5-苯基-噻唑-4-基)-甲酮；
{(1S，3S，5S)-3-[(5-溴-嘧啶-2-基胺基)-甲基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基}-(2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-基)-甲酮；
{(1S，3S，5S)-3-[(5-溴-嘧啶-2-基胺基)-甲基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基}-[5-(3-氯苯基)-噻唑-4-基]-甲酮；
{(1S，3S，5S)-3-[(5-溴-嘧啶-2-基胺基)-甲基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基}-[5-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-甲酮；
{(1S，3S，5S)-3-[(5-溴-嘧啶-2-基胺基)-甲基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基}-[5-(3-氟基-4-甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基]-甲酮；
(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-{(1S，3S，5S)-3-[(4-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-甲基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基}-甲酮；
4-胺基-2-{[(1S，3S，5S)-2-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-胺基}-嘧啶-5-腈；
{(1S，3S，5S)-3-[(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基胺基)-甲基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基}-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮；
{(1S，3S，5S)-3-[(5-乙基-嘧啶-2-基胺基)-甲基]-2-氮杂-双环[3.1.0]己-2-基}-(2-甲基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮；及
苯并噁唑-4-羧酸[(1S，3S，5S)-2-(2-胺基-5-间-甲苯基-噻唑-4-羰基)-2-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基甲基]-酰胺；或该化合物的药学上可接受盐。
8.包含至少一种如权利要求1至5或7中任一项的化合物或其药学可接受的盐以及药学可接受的载体材料的药物组合物。
9.一种如权利要求1至5或7中任一项的化合物或其药学可接受的盐在药剂制备上的用途，该药剂用于预防或治疗疾病，选自睡眠病症、压力相关综合症、精神活性物质使用与滥用、在健康个体群中及在精神病学与神经病症中的认知机能障碍以及进食或饮用病症。
10.一种如权利要求1至5或7中任一项的化合物或其药学可接受的盐在药剂制备上的用途，该药剂用于预防或治疗睡眠病症，其选自失眠症、睡眠相关的肌紧张不足、不安宁脚部综合症、睡眠窒息、喷气飞行时差综合症、变换工作综合症、经延迟或前进的睡眠期综合症以及相关于精神病学病症的失眠症。
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| US20110212968A1 (en) * | 2008-10-14 | 2011-09-01 | Hamed Aissaoui | Phenethylamide derivatives and their heterocyclic analogues |
| EP2275421A1 (en) * | 2009-07-15 | 2011-01-19 | Rottapharm S.p.A. | Spiro amino compounds suitable for the treatment of inter alia sleep disorders and drug addiction |
| CA2785957C (en) * | 2009-12-29 | 2015-06-16 | Suven Life Sciences Limited | .alpha.4.beta.2 neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands |
| PE20131162A1 (es) | 2010-09-22 | 2013-10-19 | Eisai Randd Man Co Ltd | Compuestos de ciclopropano como antagonistas del receptor de orexina |
| US9012489B2 (en) * | 2011-08-03 | 2015-04-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Phenyl-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl-methanones and the use thereof as medicament |
| WO2013050938A1 (en) | 2011-10-04 | 2013-04-11 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane and 9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives |
| ITMI20112329A1 (it) * | 2011-12-21 | 2013-06-22 | Rottapharm Spa | Nuovi derivati spiro amminici |
| US9440982B2 (en) | 2012-02-07 | 2016-09-13 | Eolas Therapeutics, Inc. | Substituted prolines/piperidines as orexin receptor antagonists |
| CA2863413A1 (en) | 2012-02-07 | 2013-08-15 | Eolas Therapeutics, Inc. | Substituted prolines / piperidines as orexin receptor antagonists |
| ITMI20120424A1 (it) * | 2012-03-19 | 2013-09-20 | Rottapharm Spa | Composti chimici |
| KR101689093B1 (ko) * | 2012-06-04 | 2016-12-22 | 액테리온 파마슈티칼 리미티드 | 벤즈이미다졸-프롤린 유도체 |
| KR102178590B1 (ko) * | 2012-07-18 | 2020-11-13 | 유니버시티 오브 노트르 담 듀락 | 5,5-헤테로방향족 항-감염 화합물 |
| SG11201502493XA (en) | 2012-10-10 | 2015-04-29 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Orexin receptor antagonists which are [ortho bi (hetero )aryl]-[2-(meta bi (hetero )aryl)-pyrrolidin-1-yl]-methanone derivatives |
| JP2016510810A (ja) | 2013-03-12 | 2016-04-11 | アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドＡｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ | オレキシン受容体アンタゴニストとしてのアゼチジンアミド誘導体 |
| TW201444821A (zh) | 2013-03-13 | 2014-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 經取代之哌啶化合物及其作為食慾素受體調節劑之用途 |
| TW201444849A (zh) | 2013-03-13 | 2014-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 經取代的7-氮雜雙環類及其作為食慾激素受體調節劑之用途 |
| TWI621618B (zh) | 2013-03-13 | 2018-04-21 | 比利時商健生藥品公司 | 經取代２－氮雜雙環類及其作為食慾素受體調控劑之用途 |
| HUE035731T2 (hu) | 2013-12-03 | 2018-05-28 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | (S)-(2-(6-klór-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilpirrolidin-1-il)(5-metoxi-2- (2H-l,2,3-triazol-2-il)fenil)metanon kristályos formája és alkalmazása orexin receptor antagonistaként |
| UA119151C2 (uk) | 2013-12-03 | 2019-05-10 | Ідорсія Фармасьютікалз Лтд | КРИСТАЛІЧНА СОЛЬОВА ФОРМА (S)-(2-(6-ХЛОР-7-МЕТИЛ-1H-БЕНЗО[d]ІМІДАЗОЛ-2-ІЛ)-2-МЕТИЛПІРОЛІДИН-1-ІЛ)(5-МЕТОКСИ-2-(2H-1,2,3-ТРИАЗОЛ-2-ІЛ)ФЕНІЛ)МЕТАНОНУ ЯК АНТАГОНІСТ ОРЕКСИНОВОГО РЕЦЕПТОРА |
| TR201815342T4 (tr) | 2013-12-04 | 2018-11-21 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Benzimidazol-prolin türevlerinin kullanımı. |
| TW201613864A (en) | 2014-02-20 | 2016-04-16 | Takeda Pharmaceutical | Novel compounds |
| JP6663909B2 (ja) | 2014-08-13 | 2020-03-13 | エオラス セラピューティクス， インコーポレイテッド | オレキシンレセプターモジュレーターとしてのジフルオロピロリジン |
| AU2015314851B2 (en) | 2014-09-11 | 2020-01-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted 2-azabicycles and their use as orexin receptor modulators |
| ES2843952T3 (es) | 2014-10-23 | 2021-07-21 | Eisai R&D Man Co Ltd | Composiciones para tratar el insomnio |
| CN106588900A (zh) * | 2015-10-20 | 2017-04-26 | 北京康辰医药科技有限公司 | 一种苯并双环化合物或其药学上可接受的盐、药物组合物及其应用 |
| US10894789B2 (en) | 2016-02-12 | 2021-01-19 | Astrazeneca Ab | Halo-substituted piperidines as orexin receptor modulators |
| EP3421463A4 (en) | 2016-02-26 | 2019-10-23 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | NEW TOXIN AND METHOD FOR PRODUCING AN INTERMEDIATE PRODUCT THEREOF |
| WO2017194548A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of autoimmune inflammatory diseases |
| US11124488B2 (en) | 2017-05-03 | 2021-09-21 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Preparation of 2-([1,2,3]triazol-2-yl)-benzoic acid derivatives |
| WO2019057946A1 (en) | 2017-09-25 | 2019-03-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | MULTI-CYCLIC AROMATIC COMPOUNDS AS D-FACTOR INHIBITORS |
| WO2020007964A1 (en) | 2018-07-05 | 2020-01-09 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | 2-(2-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)-1h-benzimidazole derivatives |
| WO2020007977A1 (en) | 2018-07-06 | 2020-01-09 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | 7-trifluoromethyl-[1,4]diazepan derivatives |
| WO2020099511A1 (en) | 2018-11-14 | 2020-05-22 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Benzimidazole-2-methyl-morpholine derivatives |
| TW202400149A (zh) | 2022-05-13 | 2024-01-01 | 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 | 經噻唑并芳基-甲基取代之環狀肼-n-甲醯胺衍生物 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1633433A (zh) * | 2001-05-05 | 2005-06-29 | 史密斯克莱·比奇曼公司 | N－芳酰基环胺 |
Family Cites Families (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH621126A5 (zh) | 1974-02-07 | 1981-01-15 | Plantex Ltd | |
| JPH09512548A (ja) | 1994-04-29 | 1997-12-16 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | レトロウイルス感染、特にｈｉｖ感染の治療のためのメタノール誘導体 |
| AU2001272476A1 (en) * | 2000-06-16 | 2001-12-24 | Smithkline Beecham Plc | Piperidines for use as orexin receptor antagonists |
| CA2429258A1 (en) | 2000-11-20 | 2002-06-13 | Scios Inc. | Piperidine/piperazine-type inhibitors of p38 kinase |
| AU2002224885A1 (en) | 2000-11-28 | 2002-06-11 | Smithkline Beecham Plc | Morpholine derivatives as antagonists of orexin receptors |
| EP1435955A2 (en) * | 2001-05-05 | 2004-07-14 | SmithKline Beecham P.L.C. | N-aroyl cyclic amine derivatives as orexin receptor antagonists |
| GB0111341D0 (en) | 2001-05-10 | 2001-07-04 | Bp Chem Int Ltd | Novel polymerisation catalysts |
| GB0115862D0 (en) * | 2001-06-28 | 2001-08-22 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| JP4399256B2 (ja) * | 2001-06-28 | 2010-01-13 | スミスクライン ビーチャム ピー エル シー | オレキシン受容体アンタゴニストとしてのｎ−アロイル環状アミン誘導体 |
| GB0124463D0 (en) * | 2001-10-11 | 2001-12-05 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| GB0127145D0 (en) * | 2001-11-10 | 2002-01-02 | Smithkline Beecham | Compounds |
| US6727247B2 (en) * | 2001-12-10 | 2004-04-27 | Hoffman-La Roche Inc. | Substituted benzothiazole amide derivatives |
| GB0130393D0 (en) * | 2001-12-19 | 2002-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| GB0130335D0 (en) * | 2001-12-19 | 2002-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| US6995144B2 (en) | 2002-03-14 | 2006-02-07 | Eisai Co., Ltd. | Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same |
| EP1539747B1 (en) * | 2002-09-18 | 2006-11-02 | Glaxo Group Limited | N-aroyl cyclic amines as orexin receptor antagonists |
| GB0225884D0 (en) * | 2002-11-06 | 2002-12-11 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| GB0225944D0 (en) * | 2002-11-06 | 2002-12-11 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| GB0225938D0 (en) | 2002-11-06 | 2002-12-11 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| CN100432056C (zh) * | 2003-03-26 | 2008-11-12 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 四氢异喹啉基乙酰胺衍生物作为阿立新受体拮抗剂的应用 |
| CN1780820A (zh) * | 2003-04-28 | 2006-05-31 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 作为阿立新受体拮抗剂的喹喔啉－3－酮衍生物 |
| WO2005118548A1 (en) * | 2004-03-01 | 2005-12-15 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives |
| US20060014733A1 (en) | 2004-07-19 | 2006-01-19 | Pfizer Inc | Histamine-3 agonists and antagonists |
| AU2007285371A1 (en) * | 2006-08-15 | 2008-02-21 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Azetidine compounds as orexin receptor antagonists |
| DE602007009284D1 (de) * | 2006-09-29 | 2010-10-28 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 3-aza-bicycloä3.1.0ühexanderivate |
| ATE496043T1 (de) * | 2006-12-01 | 2011-02-15 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 3-heteroaryl (amino bzw. amido)-1- (biphenyl bzw. phenylthiazolyl) carbonylpiperdinderivate als orexinrezeptor-inhibitoren |
| CL2008000836A1 (es) * | 2007-03-26 | 2008-11-07 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Compuestos derivados de tiazolidina, antagonistas del receptor de orexina; composicion farmaceutica que los comprende; y su uso en el tratamiento de neurosis emocional, depresion grave, trastornos psicoticos, alzheimer, parkinson, dolor, entre otras. |
| JP2010526869A (ja) * | 2007-05-14 | 2010-08-05 | アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド | ２−シクロプロピル−チアゾール誘導体 |
| EP2150115B1 (en) | 2007-05-23 | 2013-09-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cyclopropyl pyrrolidine orexin receptor antagonists |
| RU2470021C2 (ru) | 2007-05-23 | 2012-12-20 | Мерк Шарп Энд Домэ Корп. | Пиридилпиперидиновые антагонисты рецептора орексинов |
| JP2010531871A (ja) | 2007-07-03 | 2010-09-30 | アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド | ３−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクタン化合物 |
| AR067665A1 (es) | 2007-07-27 | 2009-10-21 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de trans-3- aza-biciclo ( 3.1.0) hexano |
| NZ583487A (en) * | 2007-07-27 | 2011-09-30 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 2-aza-bicyclo[3.3.0]octane derivatives |
| WO2009040730A2 (en) * | 2007-09-24 | 2009-04-02 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Pyrrolidines and piperidines as orexin receptor antagonists |
| RU2010138640A (ru) * | 2008-02-21 | 2012-03-27 | Актелион Фармасьютиклз Лтд (Ch) | Производные 2-аза-бицикло [2.2.1] гептана |
| WO2009133522A1 (en) * | 2008-04-30 | 2009-11-05 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Piperidine and pyrrolidine compounds |
| TW200940822A (en) * | 2009-05-07 | 2009-10-01 | Wan Chi Steel Ind Co Ltd | Water wheel mechanism with sun-and-planet type blade |
-
2007
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2009
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2010
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2011
- 2011-07-07 HR HR20110509T patent/HRP20110509T1/hr unknown
- 2011-07-13 CY CY20111100681T patent/CY1111705T1/el unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1633433A (zh) * | 2001-05-05 | 2005-06-29 | 史密斯克莱·比奇曼公司 | N－芳酰基环胺 |
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