CN106588900A - 一种苯并双环化合物或其药学上可接受的盐、药物组合物及其应用 - Google Patents

一种苯并双环化合物或其药学上可接受的盐、药物组合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一类如式(I)所示的苯并双环化合物或其在药学上可接受的盐，同时还公开了该化合物的制备方法、包含所述苯并双环化合物的药物组合物及其应用。这类化合物是磷酸二酯酶(例如PDE4)抑制剂，可用于治疗因磷酸二酯酶活性异常所引起的疾病，例如慢性阻塞性肺疾病(COPD)等。

Description

一种苯并双环化合物或其药学上可接受的盐、药物组合物及其应 用
技术领域
本发明涉及有机化学及药物化学领域，具体涉及苯并双环化合物或其药学上可接受的盐、含有该化合物的药物组合物及其应用。
背景技术
Phosphodiesterases(PDEs)指磷酸二酯酶，是催化水解第二信使分子cGMP(环鸟苷酸)和cAMP(环磷酸腺苷)的一大类酶的总称。cGMP和cAMP引起或参与的信号传导路径控制着许多重要的生理功能，例如，学习/记忆、肌肉松弛/收缩、视力、发炎、心脏功能、细胞周期等等，因而，PDE是第二信使分子信号传导路径的调节剂。
在哺乳动物中，PDE大家族(superfamily)包括12个家族，分别用PDE1-12代表，PDE4、PDE7、PDE8的作用是水解cAMP，PDE5、PDE6、PDE9的作用是水解cGMP，PDE1、PDE2、PDE3、PDE10、PDE11水解cAMP以及cGMP，PDE12水解cAMP及寡聚腺苷酸。
其中，PDE4有四个亚型，分别以PDE4A、PDE4B、PDE4C、PDE4D表示，它们的作用都是催化水解cAMP分子。这四种PDE亚型主要存在于中枢神经系统及免疫细胞，如嗜中性粒细胞、T淋巴细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞中(S.Pieretti et al Life Sci.2006,79,791-800)。
抑制PDE4的活性将引起如下一系列效应：增加/维持细胞中第二信使分子cAMP的含量、激活下游靶点蛋白激酶A(PKA)并导致转录因子CREB的磷酸化。激活该信号通路将调节众多细胞因子的转录和降低促进炎症的细胞因子，例如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素17(IL-17)、干扰素γ(IFN-γ)的产生，及促进抗炎细胞因子，例如白介素10(IL-10，)的生成(http://discoverpde4.com/role-of-pde4.html)。鉴于PDE4在发炎过程中的促进作用，抑制PDE4的活性将取得抗炎效果。
PDE4抑制剂罗氟司特(Roflumilast)已经被美国FDA及欧洲EMA批准治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)。另外一个PDE4抑制剂Apremilast也被美国FDA批准治疗银屑病关节炎(Psoriatic Arthritis)，并且Apremilast正在进行包括哮喘(Asthma)、银屑病(Psoriasis)、风湿性关节炎(Rheunatoid Arthritis)等慢性发炎性疾病的临床试验(M.Wittmann and P.S.Helliwell,Dermatol.Ther.2013,3,1-15)。
除了抗炎作用以外，PDE4抑制剂也被研究用于提高长期记忆能力、促进清醒、神经保护等方面疾病的治疗，例如，抗抑郁、焦虑症、精神分裂症、帕金森氏症、阿尔茨海默氏症、多发性硬化症、多动症、中风、孤独症等(http://en.wikipedia.org/wiki/Phosphodiesterase-4_inhibitor)。
WO03/080049A1报道一种手性的取代苯乙基砜化合物作为PDE4及TNF-α抑制剂。WO95/01338报道一系列氟烷氧基取代的苯甲酰胺类化合物作为PDE抑制剂。US8791267B2报道一系列联芳基(biaryl)类PDE4抑制剂。US2015/0119389A1报道一类heteroarylphenanthridines化合物作为PDE4抑制剂。WO2009/067618A1报道取代苯并唑(benzoazole)作为PDE4抑制剂。US2014/0038945A1报道吡嗪类化合物作为PDE4抑制剂。WO2008/077404A1报道一类取代苯乙酮化合物作为PDE4抑制剂。US2013/0012544A1报道一类吡唑啉酮衍生物作为PDE4抑制剂。
如上所述，PDE4作为抗慢性阻塞性肺疾病(COPD)的靶点已经在临床上及实际应用中得到充分的证明，两个PDE4抑制剂已经被EMA及/或FDA批准治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)或银屑病关节炎。除了慢性阻塞性肺疾病(COPD)和银屑病关节炎的治疗以外，磷酸二酯酶异常活性还可用于治疗包括但不限于以下疾病：哮喘、银屑病、风湿性关节炎抗抑郁、焦虑症、精神分裂症、帕金森氏症、阿尔茨海默氏症、多发性硬化症、多动症、中风、孤独症等。因此继续研发这些磷酸二酯酶的抑制剂是非常必要的。
发明内容
本发明的第一目的是提供一种具有磷酸二酯酶(尤其是磷酸二酯酶4或PDE4等)抑制活性的苯并双环化合物或其在药学上可接受的盐，以及其消旋体或对映异构体。
本发明的第二目的是提供一种含有上述苯并双环化合物或其在药学上可接受的盐，以及其消旋体或对映异构体的药物组合物。
本发明的第三个目的是提供上述苯并双环化合物或其在药学上可接受的盐，以及其消旋体或对映异构体在制备治疗因磷酸二酯酶异常活性引起的疾病的药物中的应用。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种苯并双环化合物或其在药学上可接受的盐，该化合物分子结构式如式(I)所示：
式中，
R’为C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-12杂脂环基、芳基或杂芳基；当所述杂芳基中含氮原子时，还包括其N-氧化物；且所述R’中的氢可被1-5个相同或不同的G1取代；
Z为O,N-R5或S；
X和Y分别独立地代表O、S(＝O)m、N-R6或CH-R7；
n＝1、2或3；R为G2；当n＝2或3时，R可以相同，也可以不同；
R1、R2、R3和R4分别独立地表示H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-12杂脂环基、芳基或杂芳基；R1和R2或R3和R4可以分别与它们共同相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷或C3-12杂脂环，所述C3-6环烷或C3-12杂脂环可包含另外的O、N或S(＝O)m杂原子；R1、R2、R3和R4中的氢可被1-5个相同或不同的G3取代；
或者，R1和R2或R3和R4可以分别独立地为＝O、＝S或＝N-R8；
R5、R6、R7和R8分别独立地表示H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-12杂脂环基、芳基、杂芳基或R9-C(＝O)-，且R5、R6、R7和R8中的氢可被1-5个相同或不同的G4取代；
R9为H、-CN、-CF3、-NO2、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-12杂脂环基、芳基、杂芳基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-12杂脂环氧基、芳氧基或杂芳氧基；
其中：
G1、G2、G3和G4分别独立地表示H、-CN、-CF3、-NO2、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-12杂脂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、R10O-、R11R12N-、R13S(＝O)m-、R11R12NS(＝O)m-、R14C(＝O)-、R11R12NC(＝O)-、R10OC(＝O)-、R14C(＝O)O-、R11R12NC(＝O)O-、R14C(＝O)NR11-、R11R12NC(＝O)NR15-、R10OC(＝O)NR15-、R13S(＝O)mNR15-、R11R12NS(＝O)mNR15-、R11R12NC(＝NR16)NR15-、R11R12NC(＝CHNO2)NR15-、R11R12NC(＝N-CN)NR15-、R11R12NC(＝NR16)-、R13S(＝O)(＝NR16)NR15-或R11R12NS(＝O)(＝NR16)-，且G1、G2、G3和G4中的氢可被C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-12杂脂环基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基或C3-12杂脂环氧基取代；
R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16分别独立地表示H、-CF3、-CHF2、-CH2F、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-12杂脂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基或杂芳基；当R11和R12连接于同一氮原子上时，可与该氮原子一起形成一个C3-12杂脂环，所述C3-12杂脂环可包含O、N或S(＝O)m杂原子；且R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16中的氢可被卤素、-CN、-OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-12杂脂环基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基或C3-12杂脂环氧基取代；
m＝0、1或2。
其中，优选所述苯并双环化合物的结构如式(Ia)所示：
式中所述，
Ar为芳基或杂芳基；当所述杂芳基中含氮原子时，还包括其N-氧化物；且所述Ar中的氢可被1-5个相同或不同的G1取代；
n＝1、2或3；R为R10O-；当n＝2或3时，R可以相同，也可以不同；
R1、R2、R3和R4分别独立地表示H、C1-6烷基、C3-6环烷基或C3-12杂脂环基；R1和R2或R3和R4可以分别与它们共同相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷或C3-12杂脂环，所述C3-6环烷或C3-12杂脂环可包含另外的O、N或S(＝O)m杂原子；R1、R2、R3和R4中的氢可被1-5个相同或不同的G3取代；
R5、R6、R10、G1、G3和m的定义同上。
又或所述苯并双环化合物的结构如式(Ib)所示：
式中所述，
Ar为芳基或杂芳基；当所述杂芳基中含氮原子时，还包括其N-氧化物，优选为杂芳基、含氮原子杂芳基或其N-氧化物；且所述Ar中的氢可被1-5个相同或不同的G1取代；
R为R10O-；其中，R10为H、-CF3、-CHF2、-CH2F、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-12杂脂环基、芳基或杂芳基，且其中的氢可被卤素、-CN、-OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-12杂脂环基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基或C3-12杂脂环氧基取代；
R1、R2、R3、R4和G1的定义同上。
又或所述苯并双环化合物的结构如式(Ic)-(Ih)所示：
式中所述，
t＝1、2、3或4；G11分别独立地为H、卤素、-CN、-CF3、-NO2、-OH、-OCF3、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-12杂脂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基或C3-12杂脂环氧基；
R100为H、-CF3、-CHF2、-CH2F、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-12杂脂环基、芳基或杂芳基，且R100中的氢可被卤素、-CN、-OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-12杂脂环基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基或C3-12杂脂环氧基取代；
R3和R4分别独立地表示H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-12杂脂环基、芳基或杂芳基；R3和R4可与它们共同相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷或C3-12杂脂环，所述C3-6环烷或C3-12杂脂环可包含另外的O、N或S(＝O)m杂原子；R3和R4中的氢可被1-5个相同或不同的G3取代；
G3和m的定义同上。
又或所述苯并双环化合物的结构如式(Ii)所示：
式中所述，
Ar为芳基或杂芳基；当所述杂芳基中含氮原子时，还包括其N-氧化物，优选为杂芳基、含氮原子杂芳基或其N-氧化物；且所述Ar中的氢可被1-5个相同或不同的G1取代；
R为R10O-；其中，R10为H、-CF3、-CHF2、-CH2F、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-12杂脂环基、芳基或杂芳基，且其中的氢可被卤素、-CN、-OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-12杂脂环基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基或C3-12杂脂环氧基取代；
G1、R3和R4的定义同上。
又或所述苯并双环化合物的结构如式(Ij)-(Io)所示：
式中所述，
t＝1、2、3或4；G11分别独立地为H、卤素、-CN、-CF3、-NO2、-OH、-OCF3、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-12杂脂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基或C3-12杂脂环氧基；
R100为H、-CF3、-CHF2、-CH2F、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-12杂脂环基、芳基或杂芳基，且R100中的氢可被卤素、-CN、-OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-12杂脂环基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基或C3-12杂脂环氧基取代；
R3和R4分别独立地表示H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-12杂脂环基、芳基或杂芳基；R3和R4可与它们共同相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷或C3-12杂脂环，所述C3-6环烷或C3-12杂脂环可包含另外的O、N或S(＝O)m杂原子；R3和R4中的氢可被1-5个相同或不同的G3取代；
G3和m的定义同上。
又或所述苯并双环化合物的结构如式(Ip)所示：
式中所述，
R”为H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-12杂脂环基、芳基或杂芳基；当所述杂芳基中含氮原子时，还包括其N-氧化物；且所述R”中的氢可被1-5个相同或不同的G1取代；
n＝1、2或3；R为R10O-；当n＝2或3时，R可以相同，也可以不同；
R1、R2、R3和R4分别独立地表示H、C1-6烷基、C3-6环烷基或C3-12杂脂环基；R1和R2或R3和R4可以分别与它们共同相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷或C3-12杂脂环，所述C3-6环烷或C3-12杂脂环可包含另外的O、N或S(＝O)m杂原子；R1、R2、R3和R4中的氢可被1-5个相同或不同的G3取代；
或者，R1和R2或R3和R4可以独立地为＝O、＝S或＝N-R8；
R6、R8、R10、G1、G3和m的定义同上。
以及又或所述苯并双环化合物的结构如式(Iq)-(Iv)所示：
式中所述，
R”’为H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-12杂脂环基、芳基或杂芳基；当所述杂芳基中含氮原子时，还包括其N-氧化物，优选为H或C1-6烷基；且所述R”’中的氢可被1-5个相同或不同的G1取代；
R100为H、-CF3、-CHF2、-CH2F、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-12杂脂环基、芳基或杂芳基，且R100中的氢可被卤素、-CN、-OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-12杂脂环基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基或C3-12杂脂环氧基取代；
R3和R4分别独立地表示H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-12杂脂环基、芳基或杂芳基；R3和R4可与它们共同相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷或C3-12杂脂环，所述C3-6环烷或C3-12杂脂环可包含另外的O、N或S(＝O)m杂原子；R3和R4中的氢可被1-5个相同或不同的G3取代；
R6表示H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-12杂脂环基或R9-C(＝O)-，且R6中的氢可被1-5个相同或不同的G4取代；
G1、G3、G4、R9和m的定义同上。
其中，本发明所限定的各种通式化合物，其所述药学上可接受的盐为所述苯并双环化合物与无机酸、有机酸、无机碱、有机碱通过化学反应形成的盐。
上述盐保留本发明所述化合物的生物活性。所述的无机酸或有机酸可以为：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸、高氯酸、醋酸、柠檬酸、草酸、乳酸、苹果酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、取代的苯磺酸(例如，对甲基苯磺酸)、异烟酸、油酸、鞣酸、泛酸、抗坏血酸、丁二酸、马来酸、龙胆酸、富马酸、葡萄糖酸、糖醛酸、葡萄糖二酸或蔗糖酸、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、双羟萘酸、山梨酸等；所述的无机碱或有机碱可以为：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铁、氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化铝、氢氧化镁、氢氧化锌、氨水、氢氧化有机季铵盐、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸钙、碳酸钡、碳酸镁、碳酸化有机季铵盐、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂、碳酸氢钙、碳酸氢钡、碳酸氢镁、碳酸氢化有机季铵盐、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、三羟甲基氨基甲烷等。
更优选所述苯并双环化合物或其在药学上可接受的盐为下列任意一种化合物：
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-乙基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-正丙基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-正丁基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-叔丁基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环丙基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环丁基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环戊基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环己基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-乙基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-乙基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-正丙基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-正丙基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-叔丁基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-叔丁基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环丙基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环丙基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环丁基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环丁基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环戊基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环戊基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环己基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环己基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-乙基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-正丙基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-正丁基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-叔丁基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环丙基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环丁基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环戊基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环己基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-乙基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-乙基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-正丙基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-正丙基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-叔丁基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-叔丁基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环丙基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环丙基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环丁基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环丁基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环戊基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环戊基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环己基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环己基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2,2-二甲基-3,4-二氢-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2,2-二乙基-3,4-二氢-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2,2-二正丙基-3,4-二氢-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2,2-二异丙基-3,4-二氢-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2,2-二甲基-3,4-二氢-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2,2-二乙基-3,4-二氢-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2,2-二正丙基-3,4-二氢-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2,2-二异丙基-3,4-二氢-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)螺[3,4-二氢-1,4-苯并恶嗪-2,1’-环丙烷]-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)螺[3,4-二氢-1,4-苯并恶嗪-2,1’-环丁烷]-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)螺[3,4-二氢-1,4-苯并恶嗪-2,1’-环戊烷]-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)螺[3,4-二氢-1,4-苯并恶嗪-2,1’-环己烷]-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)螺[3,4-二氢-1,4-苯并恶嗪-2,1’-环丙烷]-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)螺[3,4-二氢-1,4-苯并恶嗪-2,1’-环丁烷]-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)螺[3,4-二氢-1,4-苯并恶嗪-2,1’-环戊烷]-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)螺[3,4-二氢-1,4-苯并恶嗪-2,1’-环己烷]-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-甲基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-乙基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-正丙基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-异丙基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-叔丁基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环丙基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环丁基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环戊基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环己基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-甲基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-甲基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-乙基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-乙基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-正丙基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-正丙基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-异丙基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-异丙基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-叔丁基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-叔丁基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环丙基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环丙基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环丁基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环丁基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环戊基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环戊基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环己基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环己基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-甲基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-乙基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-正丙基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-异丙基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-叔丁基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环丙基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环丁基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环戊基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环己基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-甲基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-甲基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-乙基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-乙基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-正丙基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-正丙基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-异丙基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-异丙基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-叔丁基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-叔丁基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环丙基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环丙基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环丁基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环丁基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环戊基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环戊基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环己基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环己基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2,2-二甲基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2,2-二乙基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2,2-二正丙基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2,2-二异丙基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2,2-二甲基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2,2-二乙基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2,2-二正丙基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2,2-二异丙基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-3-氧代-螺[4H-1,4-苯并恶嗪-2,1’-环丙烷]-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-3-氧代-螺[4H-1,4-苯并恶嗪-2,1’-环丁烷]-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-3-氧代-螺[4H-1,4-苯并恶嗪-2,1’-环戊烷]-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-3-氧代-螺[4H-1,4-苯并恶嗪-2,1’-环己烷]-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-3-氧代-螺[4H-1,4-苯并恶嗪-2,1’-环丙烷]-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-3-氧代-螺[4H-1,4-苯并恶嗪-2,1’-环丁烷]-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-3-氧代-螺[4H-1,4-苯并恶嗪-2,1’-环戊烷]-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-3-氧代-螺[4H-1,4-苯并恶嗪-2,1’-环己烷]-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-(1-羟基环己基)-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-(4-羟基四氢吡喃-4-基)-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；或
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-(1-羟基环己基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺。
上述的任意一种苯并双环化合物或其在药学上可接受的盐的消旋体或对映异构体也为本发明的技术方案。
上述的任意一种苯并双环化合物或其在药学上可接受的盐的顺式或反式异构体也为本发明的技术方案。
本发明同时也要求保护上述苯并双环化合物或其在药学上可接受的盐的消旋体或对映异构体，其中，在已经能够制备得到苯并双环化合物或其在药学上可接受的盐的基础上，其消旋体和对映异构体可以采用常规技术手段获得，本领域技术人员同时也可以预见所述消旋体和对映异构体也具备相同/相近的生物活性。
本发明提供了上述苯并双环化合物及其合成中间体的制备方法，作为一种实施方式，该方法可由Scheme 1所示的步骤组成：
其中，R3及R’的定义同上(见通式(I)化合物中对各取代基的定义)。化合物A-1根据WO2006117653A1制备。PG代表一个保护基团，包括但不限于Boc(即-CO2Bu-t)、CBZ(即-CO2CH2Ph)等。PG’代表另一种保护基团，包括但不限于PMB(即,对甲氧基苄基)、Dmob(即,2,4-二甲氧基苄基)、苄基等。Copper Catalyst包括但不限于CuI、CuI2、CF3CO2Cu、CuBr、CuCl、CH3CO2Cu、CF3SO3Cu等。Acid halide formation reagent包括但不限于SOCl2、(COCl)2、POCl3、PCl5、CCl4+PPh3、POBr3、CBr4+PPh3等。De-iodination反应条件及试剂包括但不限于在钯催化剂(Pd catalyst)存在下氢化、LiAlH4、Zn+Acid、Fe+Acid等。MitsunobuReaction是有机化学领域人员公知的一个化学反应，在下面这个网站(http://www.organic-chemistry.org/namedreactions/mitsunobu-reaction.shtm)有详细的解释和举例，常见的反应条件包括但不限于DIAD+PPh3、DEAD+PPh3等，其中，DIAD指偶氮二甲酸二异丙酯，DEAD指偶氮二甲酸二乙酯。Protection 1反应条件指在碱(Base)的存在下与PG’-LG试剂反应，在反应物的N原子上导入PG’保护基，其中，LG指一个有机化学中常见的离去基团，包括但不限于卤素、CH3SO3-、CF3SO3-、PhSO3-、p-C6H4SO3-等。Deprotection 1反应条件及试剂包括但不限于HCl、CF3CO2H、H2SO4、H2+Pd catalyst等。Deprotection 2反应条件及试剂包括但不限于HCl、CF3CO2H、H2SO4、H2+Pd catalyst、硝酸铈铵(cericammonium nitrate)等。酯的Hydrolysis反应一般为碱性或酸性条件，常使用的碱包括但不限于LiOH、NaOH、KOH、Li2CO3、Cs2CO3、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、CsOH等，常使用的酸包括但不限于H2SO4、HCl等。其他术语，例如，Pd catalyst、Base、Solvent等的含义见”术语定义”部分。
另一种苯并双环化合物的制备方法，该方法由Scheme 2所示的步骤组成：
其中，R3、R4、和R’的定义同上(见通式(I)化合物中对各取代基的定义)；R3和R4可以与它们共同相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷或C3-12杂脂环，所述C3-6环烷或C3-12杂脂环可包含另外的O、N、S(＝O)m杂原子；R3和R4中的氢可被1-5个相同或不同的G3取代；m＝0-2。化合物B-1根据WO2006117653A1制备。X1和X2分别独立地指卤素，包括F、Cl、Br和I。Nitration反应条件包括但不限于HNO3+H2SO4、NaNO2+H2SO4、i-PrONO2+t-Bu4NHSO4+H2SO4、NO2 +BF4 -、AgNO3+BF3等。Reduction1反应条件和试剂包括但不限于H2+Pd catalyst、Fe+HCl、Fe+CH3CO2H、Zn+CH3CO2H、Zn+NH4Cl(aq)等。Reduction 2反应条件及试剂包括但不限于BH3.THF、BH3.SMe2、NaBH4+AlCl3、LiAlH4等。PG’、Acid halideformation reagent、Protection 1、Deprotection 2和Hydrolysis的含义同上。Pd catalyst、Base、Solvent和Coupling reagent的含义见”术语定义”部分。
另一种苯并双环化合物的制备方法，该方法由Scheme 3所示的步骤组成：
其中，R’、R3和R4的定义同上(见通式(I)化合物中对各取代基的定义)。R3和R4可以与它们共同相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷或C3-12杂脂环，所述C3-6环烷或C3-12杂脂环可包含另外的O、N、S(＝O)m杂原子；R3和R4中的氢可被1-5个相同或不同的G3取代；G3的定义同上；m＝0-2。Aluminium reagent包括但不限于Me3Al、Et3Al、DABAL-Me3(双(三甲基铝)-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷加合物)等。
另一种苯并双环化合物的制备方法，该方法由Scheme 4所示的步骤组成：
其中，R30＝R3；R40＝R4；R30和R40可以与它们共同相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷或C3-12杂脂环，所述C3-6环烷或C3-12杂脂环可包含另外的O、N、S(＝O)m杂原子；R30和R40中的氢可被1-5个相同或不同的G3取代；m＝0-2。R’、R3、R4和G3的定义同上(见通式(I)化合物中对各取代基的定义)。Bn指苄基。X1、PG’、Protection 1、Deprotection 2、Reduction 2和Hydrolysis的含义同上。Base和Coupling reagent的含义见”术语定义”部分。
另一种苯并双环化合物的制备方法，该方法由Scheme 5所示的步骤组成：
R’、X1、X2、PG’、R30、R40、Protection 1、Deprotection 2和Hydrolysis的含义同上。Base和Coupling reagent的含义见”术语定义”部分。
另一种苯并双环化合物的制备方法，该方法由Scheme 6所示的步骤组成：
R’、PG’、R30、R40、Reduction 2、Deprotection 2和Hydrolysis的含义同上。Coupling reagent的含义见”术语定义”部分。
另一种苯并双环化合物的制备方法，该方法由Scheme 7所示的步骤组成：
R3、Reduction 1和Mitsunobu Reaction的含义同上。
另一种苯并双环化合物的制备方法，该方法由Scheme 8所示的步骤组成：
其中，R3及R4的定义同上。G11＝G1；t＝1-4。Protection 2反应条件指在碱(Base)的存在下与PG”-LG试剂反应，在反应物的N原子上导入PG”保护基，其中，LG指一个有机化学中常见的离去基团，包括但不限于卤素、CH3SO3-、CF3SO3-、PhSO3-、p-C6H4SO3-等。当PG”为Boc时，PG”-LG试剂指Boc2O。PG”代表一种保护基，包括但不限于Boc(即-CO2Bu-t)、CBZ(即-CO2CH2Ph)等。Deprotection 3反应条件及试剂包括但不限于HCl、CF3CO2H、H2SO4、H2+Pd catalyst等。Oxidation反应条件和试剂包括但不限于间氯过氧苯甲酰(mCPBA)、过氧苯甲酰、H2O2、CH3CO3H等。
本发明还保护了含有上述苯并双环化合物或其在药学上可接受的盐，或其消旋体或对映异构体的药物组合物。
本发明所述药物组合物可用于治疗因磷酸二酯酶异常活性所引起的疾病。除上述活性成分外，本发明所述药物组合物还包括药学上可接受的一种或几种载体或稀释剂。
本发明所述的药物组合物的制剂形式包括但不限于：口服剂、注射剂、肛塞剂、鼻孔吸入剂、滴眼剂或皮肤贴剂。
由本发明所述化合物组成的药物组合物用于治疗哺乳动物，如人类病人，因磷酸二酯酶的异常活性引起的疾病。
本发明所述化合物(包括消旋体、对映异构体、顺反异构体及别的立体异构体)或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药通过制剂(formulation)过程，与适合的药学上可接受的载体及药学上常用的辅剂制备成利于给药的药物组合物。
具体而言，本发明所述化合物组成的药物给药途径可以为：(1)口服：例如片剂、胶囊等；(2)注射：例如静脉注射、皮下注射、肌肉注射、眼球注射、腹腔注射等；(3)肛塞：例如栓剂、凝胶剂等；(4)鼻孔吸入：例如喷雾剂、气雾剂等；(5)滴眼剂；(6)皮肤贴剂。也可使用药物释放系统，例如，脂质体(liposome)、缓释技术等，其中优先选用的方法为口服及注射，更优先选用的方法为口服。
本发明由所述化合物组成的药物组合物的各种剂型可以采用医药工业常用的方法制备，例如，混合、溶解、制粒、研磨、乳化、胶囊、糖衣、冷冻干燥、冷冻喷雾等。
本发明中的化合物在前述药物组合物中的含量范围为0.001－100％。该药物组合物施用于包括人在内的哺乳动物的有效剂量为每日每千克体重0.1－500毫克，优化的剂量为每日每千克体重使用1－100毫克。在这个有效剂量范围内，本发明中的化合物发挥其抑制磷酸二酯酶活性及治疗因异常磷酸二酯酶活性引起的疾病(例如慢性阻塞性肺疾病(COPD))的药理作用。
本发明药物的使用频率依所使用的化合物或其药物组合物及应用的疾病而有所变化，本发明中的药物组合物通常是每日给药1－6次，优化的给药频率为每日给药1－3次。
本发明所述药物的包装和保存和一般药物类似，例如固体剂型的药物可直接装入玻璃、塑料、纸质或金属瓶中，瓶内最好放入干燥剂等以保持药物的质量；液体剂型的药物一般装入玻璃、塑料或金属瓶或软管中；起雾剂型的药物一般装入耐压的附有减压阀等装置的金属或塑料容器中。
本发明进一步提供了所述苯并双环化合物或其在药学上可接受的盐，或其消旋体或对映异构体，或含所述苯并双环化合物或其在药学上可接受的盐，或其消旋体或对映异构体的药物组合物在治疗因磷酸二酯酶异常活性所引起的疾病中的应用。
上述应用中，所述的磷酸二酯酶为PDEs，优选所述的磷酸二酯酶为PDE4。
本发明所述因磷酸二酯酶异常活性所引起的疾病为慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、银屑病、银屑病关节炎、风湿性关节炎、抑郁症、焦虑症、精神分裂症、帕金森氏症、阿尔兹海默氏症、多发性硬化症、多动症、中风、孤独症的一种或任意几种的组合。
经过一系列的试验证明，本发明苯并双环化合物或其在药学上可接受的盐具有如下有益效果：(1)通过抑制磷酸二酯酶活性的筛选实验，可以看出本发明化合物对磷酸二酯酶4具有很强的抑制作用；(2)本发明所述的化合物可与其他抗慢性阻塞性肺疾病(COPD)药物共同使用从而起到协同(synergistic)或加合(additive)效应。由此可见，本发明一种苯并双环化合物或其在药学上可接受的盐可以作为一种有效治疗因磷酸二酯酶异常活性所引起的疾病的药物。
本发明所述化合物在治疗因磷酸二酯酶活性异常所引起的疾病中，除慢性阻塞性肺疾病(COPD)外，还可以为哮喘、银屑病、银屑病关节炎、风湿性关节炎抑郁症、焦虑症、精神分裂症、帕金森氏症、阿尔兹海默氏症、多发性硬化症、多动症、中风、孤独症等。
术语的定义
以下为本发明中所涉及的术语定义。在本发明中使用的可变基团，例如Ra、Rb、g等只适用于本小节(即“术语的定义”部分)。
根据本领域普通技术人员的公知常识，化学反应多数情况下需要在溶剂中进行，制备本发明的化合物常用的溶剂(Solvent)包括但不限于水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、2-甲氧基乙醇、2,2,2-三氟乙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、THF、二氧六环、DME、乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁醚、己烷、环己烷、甲苯、乙腈、DMF、DMSO或这些溶剂中的两种或多种的混合物等的一种或几种组合。
化学反应有些情况下需要在酸(Acid)或碱(Base)存在的情况下发生，制备本发明的化合物常用的碱(Base)包括但不限于Et3N、Me3N、i-Pr2NEt、吡啶、DBU、DABCO、四甲基胍、NaOH、KOH、Cs2CO3、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KF、CsF、K3PO3、K2HPO4、KH2PO4、NaH、n-BuLi、s-BuLi、t-BuLi、NaN(SiMe3)2、LiN(SiMe3)2、KN(SiMe3)2或这些碱中的两种或多种的混合物等；常用的酸(Acid)包括但不限于HCO2H、AcOH、TFA(三氟醋酸)、HCl(盐酸)、H2SO4、HNO3、H3PO4、p-TsOH、PhSO3H、CSA、MsOH等或Lewis酸ZnCl2、AlCl3、BF3.OEt2等的一种或几种组合。
化学反应有些情况下需要在偶联试剂(Coupling Reagent)存在的情况下发生，制备本发明的化合物常用的偶联试剂(Coupling Reagent)包括但不限于DCC、EDC、HATU、TBTU、PyBOP、HCTU、BOP、T3P、DIC、HOBt、HOAt、CDI、DEPBT的一种或几种组合等。
制备本发明的化合物有些步骤需要使用还原反应(Reduction)及还原试剂(Reductant)，所述还原试剂包括但不限于H2+Pd/C、H2+Pd(OH)2、H2+PtO2、Ni、Ti(OPr-i)4+NaBH4、Ti(OPr-i)4+NaB(OAc)3H、Ti(OPr-i)4+NaBH3(CN)、Ti(OPr-i)4+H2、Ni、Mg+MeOH、Fe+AcOH、Fe+HCl、Zn+AcOH、Zn+HCl、Zn+NH4OAc、SnCl2、LiAlH4、NaBH4、NaBH3(CN)、NaB(OAc)3H、BH3等的一种或几种组合。
制备本发明的化合物有些步骤需要使用氧化反应(Oxidation)及氧化试剂(Oxidant)，所述氧化试剂包括但不限于PCC(PyH.ClCrO3)、PDC(2Py.Cr2O7)、K2Cr2O7、Na2Cr2O7、H2Cr2O7、CrO3、CrO3.2Py、O2、H2O2、mCPBA、PhCO3H、CH3CO3H、DMSO+(COCl)2、NaClO2、NaClO、Dess-Martin reagent、KMnO4、OsO4、MnO2等的一种或几种组合。
制备本发明的化合物有些步骤需要使用钯催化剂(Pd catalyst)，所述钯催化剂包括但不限于Pd/C、Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(O2CCF3)2、PdCl2(dppf)、PdCl2(dppp)、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(PhCN)2Cl2、Pd(OH)2等的一种或几种组合。
制备本发明的化合物有些步骤需要脱保护基(Deprotection)，当保护基是Boc(或-CO2Bu-t)时，常用的脱保护试剂包括但不限于HCl、TFA、H2SO4等,当保护基是CBZ(或-CO2CH2Ph)时，常用的脱保护试剂包括但不限于浓HCl、H2+Pd/C等,当保护基是Bn(或-CH2Ph)时，常用的脱保护试剂包括但不限于H2+Pd/C、H2+Pd(OH)2、H2+Pd/C+HCl等。
制备本发明的化合物的反应通常在室温下进行，但有时需要降低至-78℃或加热至200℃；反应通常在前述的溶剂及温度及常规搅拌条件下进行，但有时需要在微波炉中进行；当使用的碱、试剂、催化剂对水或氧气敏感时，反应需在无水无氧条件下进行，在这种情况下，不能使用质子性溶剂。
“溶剂合物”指本发明所述化合物与化学上常用的溶剂以共价键、氢键、离子键、范德华力、络合、包合等形成的稳定物质，所述的溶剂可以为：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、丙酮、乙腈、乙醚、甲基叔丁醚等。
“水合物”指溶剂合物，其中的溶剂为水。
“前药”指通过化学合成或物理的方法将本发明中的化合物转化为另一种化合物，并将该化合物给予哺乳动物后，在动物体内被转化成本发明所述的化合物。利用“前药”方法通常是为了克服药物化合物本身不良或欠佳的物理化学性质或成药性。
“消旋体、对映异构体、顺反异构体及别的立体异构体”指化合物具有相同的分子式及分子量，然而由于原子之间的不同键合方式及空间安排顺序而形成不同的化合物，这样的化合物叫异构体或称立体异构体。当这些立体异构体互为镜像关系，即看起来很像，却不能完全重合，就如左手与右手，这些化合物叫对映异构体。对映异构体的绝对构型通常用(R)-及(S)-或R-及S-来标示。具体确定对映异构体的绝对构型的规则见Chapter 4 of“Advanced Organic Chemistry,”4thedition(by J.March,John Wiley and Sons,New York,1992)。(R)-及(S)-对映异构体对偏振光具有相反的旋转作用，即左旋和右旋。当(R)-及(S)-对映异构体按1:1的比例混合或存在时，该混合物对偏振光没有旋转作用，这时该混合物称为消旋体。
本发明所述化合物还可能存在互变异构体(tautomers)、旋转异构体(rotamers)、顺反异构体等，这些概念都可在J.March的“Advanced OrganicChemistry,”4th edition中找到并得到理解。只要这些异构体具有与本发明所述化合物相同或类似的抑制磷酸二酯酶活性的作用，这些异构体也涵盖于本发明中。
本发明中的化合物被给予哺乳动物(例如人)后，据本领域的常识，有可能在动物体内被不同的酶代谢成各种代谢产物，只要这些代谢产物具有与本发明所述化合物类似的抑制磷酸二酯酶活性的作用，这些代谢产物也涵盖于本发明中。
“药物组合物”指将本发明所述化合物中的一个、多个、药学上可接受的盐或溶剂合物或水合物或前药与别的化学成分(例如药学上可接受的载体或稀释剂)混合制得的制剂。药物组合物的目的是促进给动物给药的过程。上述的药物组合物中，除了包括药学上可接受的载体外，还可以包括在药(剂)学上常用的辅剂，例如：抗细菌剂、抗真菌剂、抗微生物剂、保质剂、调色剂、增溶剂、增稠剂、表面活性剂、络合剂、蛋白质、氨基酸、脂肪、糖类、维生素、矿物质、微量元素、甜味剂、色素、香精或它们的结合等。
“药学上可接受的载体”或”稀释剂”指药物组合物中的非活性成分，可以是但不限于：碳酸钙、磷酸钙、各种糖(例如乳糖、甘露醇等)、淀粉、环糊精、硬脂酸镁、纤维素、碳酸镁、丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物、凝胶、水、聚乙二醇、丙二醇、乙二醇、蓖麻油、氢化蓖麻油、多乙氧基氢化蓖麻油、芝麻油、玉米油、花生油等。
“烷基”指具有指定数目碳原子的直链或支链的饱和碳氢化合物基团，例如C1-6烷基指含最少1个，最多6个碳原子的直链或支链基团。C0烷基代表一个共价单键。本发明所述的烷基包括但不限于：甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、新戊基、2-甲基-1-己基等。本发明所述的烷基有时也指亚烷基，即烷基失去一个氢原子形成的基团。烷基或亚烷基中的一个或全部氢原子可被下列基团取代：环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、巯基、氧基(oxo)、烷氧基、芳氧基、烷基巯基、芳基巯基、羰基、硫羰基、C-酰胺基、N-酰胺基、O-氨羰氧基、N-氨羰氧基、O-硫代氨羰氧基、N-硫代氨羰氧基、C-酯基、O-酯基及-NRaRb，其中，Ra及Rb分别选自：氢、烷基、环烷基、芳基、乙酰基、羰基、磺酰基、三氟甲磺酰基等，并且Ra及Rb连同氮原子可形成5-或6-元杂脂环。
“环烷基”或“环烷”指具有指定数目碳原子的单、双或多环的碳氢化合物基团，双环或多环时，可以以稠合(两个环或多个环共用两个相邻的碳原子)或螺合(两个环或多个环共用一个碳原子)的形式结合，例如C1-6环烷基指含最少1个，最多6个的单、双或多环的碳氢化合物基团。C0环烷基代表一个共价单键。环烷基中可以含有不饱和的双键或三键，但不具有完全共轭的π电子体系。本发明所述的环烷基有时也指亚环烷基，即环烷基失去一个氢原子形成的基团。本发明所述的环烷基包括但不限于：环丙基、环丁基、环己基、环戊烯基、环庚三烯基、金刚烷等(举例如表A)：
表A
环烷基或环烷中的一个或全部氢原子可被下列基团取代：烷基、芳基、杂芳基、杂脂环、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、巯基、氧基(oxo)、烷氧基、芳氧基、烷基巯基、芳基巯基、羰基、硫羰基、C-酰胺基、N-酰胺基、O-氨羰氧基、N-氨羰氧基、O-硫代氨羰氧基、N-硫代氨羰氧基、C-酯基、O-酯基及-NRaRb，其中，Ra及Rb分别选自：氢、烷基、环烷基、芳基、乙酰基、羰基、磺酰基、三氟甲磺酰基等，并且Ra及Rb连同氮原子可形成5-或6-元杂脂环。
“杂脂环基”或“杂脂环”指由3至12个非氢环原子组成的单环、双环或多环体系，其中至少一个环原子为选自O、N、S或P的杂原子，其余环原子为碳原子，例如，C8杂脂环基指的是由8个非氢环原子构成的单环、双环或多环基团，其中至少一个环原子选自O、N、S或P。这种环中除单键外，还可含有双键或叁键，但这些双键或叁键不构成全部共轭的芳香结构。这些单环、双环或多环体系可以以稠环、桥环或螺环的形式存在。本发明所述的杂脂环基有时也指亚杂脂环基，即杂脂环基失去一个氢原子形成的基团。本发明中的杂脂环基或杂脂环包括但不限于：哌啶、吗啉、哌嗪、吡咯烷、吲哚啉、四氢吡啶、四氢呋喃、托品醇等(举例如表B)：
表B
杂脂环基或杂脂环中的一个或全部氢原子可被下列基团取代：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、巯基、氧基(oxo)、烷氧基、芳氧基、烷基巯基、芳基巯基、羰基、硫羰基、C-酰胺基、N-酰胺基、O-氨羰氧基、N-氨羰氧基、O-硫代氨羰氧基、N-硫代氨羰氧基、C-酯基、O-酯基及-NRaRb，其中，Ra及Rb分别选自：氢、烷基、环烷基、芳基、乙酰基、羰基、磺酰基、三氟甲磺酰基等，并且Ra及Rb连同氮原子可形成5-或6-元杂脂环。
“烯基”指含有至少两个碳原子及至少一个双键的直链或支链碳氢化合物基团，例如C2-6烯基指含最少2个，最多6个碳原子的直链或支链含至少一个双键的不饱和基团。本发明中的烯基包括但不限于：乙烯基、2-丙烯基、1-戊烯基等。
“炔基”指含有至少两个碳原子及至少一个三键的直链或支链碳氢化合物基团，例如C2-6炔基指含最少2个，最多6个碳原子的直链或支链含至少一个三键的不饱和基团。本发明中的炔基包括但不限于：乙烯基、2-丙烯基、1-戊烯基等。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“烷氧基”指具有指定数目碳原子的烷基通过氧原子与其他基团相连。本发明中的烷氧基包括但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环戊氧基、环己氧基、异丙氧基、新戊氧基、2-甲基-1-己氧基等。
“环烷氧基”指具有指定数目碳原子的环烷基通过氧原子与其他基团相连。本发明中的环烷氧基包括但不限于：环丙烷氧基、环丁烷氧基、环己烷氧基等。
“杂脂环氧基”指杂脂环基通过氧原子与其他基团相连。本发明中的杂脂环氧基包括但不限于：哌啶-4基氧基、氧杂环丁烷-3-基氧基等。
“芳基”指由指定数目碳原子组成的单环、双环或多环基团，其中至少一个环具有完全共轭的π电子体系并符合N+2规则，即具有芳香性，但整个基团不必全部共轭。例如，C6芳基指苯基。芳基也可以以亚芳基的形式出现，即芳基结构中与其他基团有两个或以上的连接点。本发明中的芳基包括但不限于：苯基、萘基、茚基、二氢化茚基、四氢化萘等。芳基中的一个或全部氢原子可被下列基团取代：烷基、环烷基、杂芳基、杂脂环、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、巯基、氧基(oxo)、烷氧基、芳氧基、烷基巯基、芳基巯基、羰基、硫羰基、C-酰胺基、N-酰胺基、O-氨羰氧基、N-氨羰氧基、O-硫代氨羰氧基、N-硫代氨羰氧基、C-酯基、O-酯基及-NRaRb，其中，Ra及Rb分别选自：氢、烷基、环烷基、芳基、乙酰基、羰基、磺酰基、三氟甲磺酰基等，并且Ra及Rb连同氮原子可形成5-或6-元杂脂环。
“杂芳基”指由指定数目非氢环原子组成的单环、双环或多环基团，其中至少一个环原子为选自O、N、S或P的杂原子，其余环原子为碳原子，并且，其中至少一个环具有完全共轭的π电子体系并符合N+2规则，即具有芳香性，但整个基团不必全部共轭，例如，C5杂芳基指的是由5个非氢环原子构成的芳香环基团，其中至少一个环原子选自O、N、S或P。杂芳基也可以以亚杂芳基的形式出现，即杂芳基结构中与其他基团有两个或以上的连接点。本发明中的杂芳基包括但不限于：砒啶、砒碇酮、四氢砒碇酮、咪啶、吡嗪、哒嗪、咪唑、噻唑、噻吩、呋喃、吲哚、氮杂吲哚、苯并咪唑、吲哚啉、吲哚酮、喹咛等(举例如表C)：
表C
杂芳基中的一个或全部氢原子可被下列基团取代：烷基、环烷基、芳基、杂脂环、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、巯基、氧基(oxo)、烷氧基、芳氧基、烷基巯基、芳基巯基、羰基、硫羰基、C-酰胺基、N-酰胺基、O-氨羰氧基、N-氨羰氧基、O-硫代氨羰氧基、N-硫代氨羰氧基、C-酯基、O-酯基及-NRaRb，其中，Ra及Rb分别选自氢、烷基、环烷基、芳基、乙酰基、羰基、磺酰基、三氟甲磺酰基等，并且Ra及Rb连同氮原子可形成5-或6-元杂脂环。
“含氮原子杂芳基”指杂芳基，但是该杂芳基中包含至少一个氮原子。本发明中的含氮原子杂芳基包括但不限于：吡啶基、喹啉基、吡嗪基、哒嗪基等。
“芳氧基”指芳基通过氧原子与其他基团相连。本发明中的芳氧基包括但不限于：苯氧基、萘氧基等。
“杂芳氧基”指杂芳基通过氧原子与其他基团相连。本发明中的杂芳氧基包括但不限于：4-砒啶氧基、2-噻吩氧基等。
“N-氧化物”指分子中的N原子与O原子通过双键相连，形成N＝O或N+-O-结构。
“氨基”指H2N-或其中氢原子被取代的H2N-，即RaHN-及RaRbN-。
“oxo”或“氧基”指＝O或-O-，即氧原子通过双键或单键与碳或N、S、P等杂原子相连接。被氧基取代的例子包括但不限于表D中所示物质：
表D
“羟基”指-OH。
“硝基”指-NO2。
“羧基”指-CO2H。
“巯基”指-SH。
“烷基巯基”指烷基-S-。
“芳基巯基”指芳基-S-。
“羰基”指-C(＝O)-。
“硫羰基”指-C(＝S)-。
“C-酰胺基”指-C(＝O)NRaRb。
“N-酰胺基”指C(＝O)NRa-。
“O-氨羰氧基”指-O-C(＝O)NRaRb。
“N-氨羰氧基”指O-C(＝O)NRa-。
“O-硫代氨羰氧基”指-O-C(＝S)NRaRb。
“N-硫代氨羰氧基”指O-C(＝S)NRa-。
“C-酯基”指-C(＝O)ORa。
“N-酯基”指C(＝O)O-。
“乙酰基”指CH3C(＝O)-。
“磺酰基”指-SO2Ra。
“三氟甲磺酰基”指CF3SO2-。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，以便读者进一步理解本发明所述化合物、其制备方法及有益效果等，但本发明的具体实施方式对本发明要求保护的内容不具有限制作用。
下面列出在实施例中出现的英文缩写及相应的中文含义。如果实施例中出现没有列于此的缩写，则代表普遍接受的含义。
TLC：薄层色谱
HPLC：高效液相色谱
g：克
mg：毫克
mol：摩尔
mmol：毫摩尔
nM：纳摩尔(浓度单位)
μM：微摩尔(浓度单位)
M：摩尔(浓度单位)
N：当量浓度
L：升
μL：微升
[M+H]+：质谱中的分子离子峰
m/z：质荷比
δ：化学位移
DMSO：二甲基亚砜
DCM：二氯甲烷
THF：四氢呋喃
EtOAc：乙酸乙酯
MeOH：甲醇
EtOH：乙醇
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO-d6：六氘代二甲基亚砜
CDCl3：氘代氯仿
CD3OD：氘代甲醇
TMS：四甲基硅烷
HCl：氯化氢或盐酸
TFA：三氟乙酸
NH4HCO3：碳酸氢铵
NaHCO3：碳酸氢钠
Cs2CO3：碳酸铯
NaH：氢化钠
Boc2O：二碳酸二叔丁酯
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
TEA：三乙基胺
DIPEA：N,N-二异丙基乙基胺
LiHMDS：双-(三甲基硅基)胺锂
t-Bu4HSO4：四叔丁基硫酸氢铵
i-PrONO2：硝酸异丙基酯
BF3.OEt：三氟化硼乙醚络合物
BH3.THF：硼烷四氢呋喃络合物
BH3.SMe2：硼烷二甲硫醚络合物
HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
TiCl4：四氯化钛(IV)
DIAD：偶氮二甲酸二异丙酯
DABAL-Me3：双(三甲基铝)-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷加合物
CuI：碘化亚铜(I)
PMB-Cl：对甲氧基苄基氯
PMB：对甲氧基苄基
(COCl)2：草酰氯
Pd/C：钯/碳
一般实验条件：
核磁共振氢谱及碳谱于Varian 300或400MHz或Bruker 300或400MHz仪器上获得(氘代DMSO，氘代氯仿，氘代甲醇等为溶剂，TMS为内标)。质谱由液相色谱-质谱联用仪获得(采用ESI或APCI离子源ZQ4000，美国Waters公司)。紫外光谱由日本日立公司的UV-3010紫外分光光度计测得。红外光谱使用NICOLET6700红外光谱分析仪(KBr压片)。高效液相色谱使用Waters 2695ZORBAX高效液相色谱仪(Bx-C85μ150×4.6mm色谱柱)或另外说明。熔点的测定使用Electrothermal数字式熔点仪IA9100，并且未校正。
起始原料、试剂及溶剂从下列供应商购买：Beta-Pharma；Shanghai PIChemicals；AndaChem；Taiyuan；Shanghai FWD Chemicals；Sigma-Aldrich,Milwaukee,WI,USA；Acros,Morris Plains,NJ,USA；Frontier Scientific,Logan,Utah,USA；Alfa Aesar,Ward Hill,MA,USA等或利用文献报道的方法合成。除非特别指出，溶剂一般不经干燥，而直接使用供应商的产品或经过分子筛干燥。
实施例1
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺(1-14A)的制备，反应式如下：
第一步：在0℃下，往4-(二氟甲氧基)-3-羟基苯甲酸甲酯(1-1,40g,183mmol)(按照WO2006117653A1中描述的方法制备)的吡啶溶液(500mL)中加入一氯化碘(89.7g,549mmol)的二噁烷溶液(200mL)，所得混合物在50℃搅拌5h。减压除去溶剂，得到的油状残余物倒入水中，并用1M HCl酸化，用乙酸乙酯萃取(3×800mL)，合并有机相，浓缩，残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯：3:1)得到产物4-(二氟甲氧基)-3-羟基-2,6-二碘苯甲酸甲酯(1-2,30g,产率：35％)。分析数据：1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.58(s,1H),6.59(t,J＝72.4Hz,1H),6.17(s,br,1H),3.01(s,3H)。
第二步：在N2下，往4-(二氟甲氧基)-3-羟基-2,6-二碘苯甲酸甲酯(1-2,10g,21.2mmol)，PPh3(8.33g,31.8mmol)及N-(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(1-3,4.1g,25.4mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中加入DIAD(6.4g,31.8mmol)，所得混合物在15℃搅拌12h，加入水(100mL)，分离有机相，将有机相减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯：3:1)得到产物3-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]-4-(二氟甲氧基)-2,6-二碘苯甲酸甲酯(1-4,7.7g,产率：59％)。分析数据：质谱(ESI)：m/z:636.10[M+Na]+。
第三步：在0℃下，往3-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]-4-(二氟甲氧基)-2,6-二碘苯甲酸甲酯(1-4,7.7g,12.6mmol)的乙酸乙酯(150mL)溶液中加入4MHCl的乙酸乙酯溶液(40mL)，所得混合物在0℃搅拌6h，在20℃下减压除去溶剂，残余物使用饱含NaHCO3溶液碱化(pH:～11)，并用二氯甲烷(3×80mL)萃取，合并有机相，减压干燥得到产物3-(2-氨基乙氧基)-4-(二氟甲氧基)-2,6-二碘苯甲酸甲酯(1-5,5g,产率：80％)。分析数据：
质谱(ESI)：m/z:536.10[M+Na]+。
第四步：在N2下，往3-(2-氨基乙氧基)-4-(二氟甲氧基)-2,6-二碘苯甲酸甲酯(1-5,5g,9.7mmol)的THF溶液(100mL)中加入CuI(0.8g,4.2mmol)和Cs2CO3(7.9g,24.3mmol)，所得混合物在70℃下搅拌12h，冷却至室温，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯：3:1)得到产物8-(二氟甲氧基)-6-碘-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酸甲酯(1-6,2.6g,产率：69％)。分析数据：质谱(ESI)：m/z:408.10[M+Na]+。
第五步：往8-(二氟甲氧基)-6-碘-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酸甲酯(1-6,2.6g,6.75mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入5％Pd/C(1.5g)，所得混合物于40℃在50psi(≈344.7kPa)氢气压力下氢化10h，反应混合物过滤，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯：5:1)得到产物8-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酸甲酯(1-7,1.1g,产率：63％)。分析数据：质谱(ESI)：m/z:282.10[M+Na]+。
第六步：在0℃和N2下，往8-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酸甲酯(1-7,1.1g,4.2mmol)的DMF(50mL)溶液中分批加入NaH(60％inmineral oil,0.19g,4.62mmol)，所得混合物在0℃下搅拌0.5h，加入对甲氧基苄基氯(PMB-Cl,1-8,0.13g,8.4mmol)，在0℃下继续搅拌3h，反应混合物用饱和氯化铵溶液(150mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(3×120mL)，合并有机相，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯：5:1)得到产物8-(二氟甲氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并恶嗪-5-甲酸甲酯(1-9,0.9g,产率：62％)。分析数据：质谱(ESI)：m/z:380.20[M+H]+。
第七步：往8-(二氟甲氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并恶嗪-5-甲酸甲酯(1-9,0.9g,2.4mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入NaOH的水溶液(0.8N,10mL,8mmol)，所得混合物于60℃搅拌5h，减压浓缩除去溶剂，残余物用1N HCl酸化(pH:～3.5)，乙酸乙酯萃取(3×100mL)，合并有机相，减压浓缩得到产物8-(二氟甲氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并恶嗪-5-甲酸(1-10,0.8g,产率：87％)。分析数据：质谱(ESI)：m/z:364.20[M-H]+。
第八步：在0℃下，往8-(二氟甲氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并恶嗪-5-甲酸(1-10,0.8g,2.2mmol)的CH2Cl2(40mL)溶液里加入(COCl)2(0.335g,2.64mmol)及两滴DMF，所得混合物在0℃下搅拌1h，在10℃下减压除去溶剂得到产物8-(二氟甲氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰氯(1-11,0.83g,产率：99％)，不用纯化直接用于下一步反应。
第九步：在0℃和N2下，往4-氨基-3,5-二氯吡啶(1-12,0.43g,2.64mmol)的THF溶液(50mL)中，分批加入NaH(60％in mineral oil,0.23g,5.81mmol)，所得混合物在0℃下搅拌1.5h，加入8-(二氟甲氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰氯(1-11,0.83g,2.2mmol)，反应温度升至10℃，继续搅拌2h，TLC显示反应完成，反应混合物用饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有机相，减压蒸发至干，残留物通过甲醇重结晶纯化得到白色固体产物N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺(1-13,0.51g，产率：46％)。
第十步：N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺(1-13,0.51g,1.0mmol)与三氟乙酸(15mL)的混合物于85℃搅拌15min，减压除去溶剂，残留物溶解于乙酸乙酯(100mL)，用饱和NaHCO3水溶液调节pH至～8，分出有机相，减压浓缩，残留物用HPLC纯化得到白色固体产物N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺(1-14A,125mg,产率：32％)。分析数据：1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ10.35(s,br,1H),8.74(s,2H),7.80(s,br,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.17(t,J＝74.4Hz,2H),6.49(d,J＝8.8Hz,1H),4.18(t,J＝4.0Hz,2H),3.46(m,2H)。质谱(ESI)：m/z:390.00[M+H,35Cl,35Cl]+,392.00[M+H,35Cl,37Cl]+。
实施例2
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-乙基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺(1-14B)的制备：
化合物1-14B按照实施例1中描述的方法制备。分析数据：1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ10.35(s,br,1H),8.74(s,2H),7.79(s,br,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,1H),7.14(t,J＝74Hz,1H),6.49(d,J＝8.8Hz,1H),3.92-3.91(m,1H),3.56-3.53(m,1H),3.12-3.07(m,1H),1.65-1.60(m,2H),1.00(t,J＝7.6Hz,3H)。质谱(ESI)：m/z:418.00[M+H,35Cl,35Cl]+,420.00[M+H,35Cl,37Cl]+。
实施例3
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺(1-14C)的制备：
化合物1-14C按照实施例1中描述的方法制备。分析数据：1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ10.35(s,br,1H),8.74(s,2H),7.79(s,br,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,1H),7.12(t,J＝74.4Hz,1H),6.49(d,J＝8.8Hz,1H),3.69-3.66(m,1H),3.59-3.56(m,1H),3.17-3.12(m,1H),1.87-1.82(m,1H),1.04(d,J＝6.4Hz,3H),0.95(d,J＝6.4Hz,3H)。质谱(ESI)：m/z:432.00[M+H,35Cl,35Cl]+,434.00[M+H,35Cl,37Cl]+。
实施例4
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺(2-12A)的制备，反应式如下：
第一步：3,4-二羟基苯甲酸乙酯(2-1,500g,2.74mol)，2-氯-2,2-二氟乙酸钠(2-2,415g,2.72mol),NaOH(120g,3.00mol)在DMF/H2O(2500mL/50mL)中的混合物加热回流搅拌3h，冷却至室温，加入水(1000mL)，用6N HCl调节pH～3，乙酸乙酯萃取(3×1L)，合并有机相，用饱和食盐水洗(3×1L)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚:2-10％)得到白色固体产物4-(二氟甲氧基)-3-羟基苯甲酸乙酯(2-3,106g，产率：17％)。
第二步：往4-(二氟甲氧基)-3-羟基苯甲酸乙酯(2-3,40g,172.28mmol)的二氯甲烷(400mL)溶液中加入i-PrONO2(72.4g,688.00mmol)及t-Bu4HSO4(5.85g,17.23mmol)，然后在0℃下滴加硫酸(47.35g,482.77mmol)，所得混合物在室温下搅拌3h，加入300mL的冰水，用二氯甲烷萃取(3×500mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚:5-10％)得到浅黄色固体产物4-(二氟甲氧基)-3-羟基-2-硝基苯甲酸乙酯(2-4,22.5g，产率：47％)。分析数据：1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ9.51(s,br,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(t,J＝73.2Hz,1H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H)。
第三步：4-(二氟甲氧基)-3-羟基-2-硝基苯甲酸乙酯(2-4,20g,72.16mmol)及10％Pd/C(2g)在乙醇(500mL)中的混合物在室温搅拌下氢化8h，过滤除去催化剂，滤液减压蒸干得到棕色固体产物2-氨基-4-(二氟甲氧基)-3-羟基苯甲酸乙酯(2-5,17g；产率：95％)。分析数据：质谱(ESI)：m/z:248.00[M+H]+。
第四步：往2-氨基-4-(二氟甲氧基)-3-羟基苯甲酸乙酯(2-5,10g,40.45mmol)及2-溴丙酰氯(2-6,13g,75.84mmol)的DMF(200mL)溶液中加入Cs2CO3(53g,162.70mmol)，所得混合物在室温搅拌2h，加入水(500mL)，产生的固体过滤收集得到黄色固体产物8-(二氟甲氧基)-2-甲基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酸乙酯(2-7,9g，产率：74％)。分析数据：1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ10.45(s,br,1H),7.67(d,J＝9.0Hz,1H),6.90(d,J＝9.0Hz,1H),6.67(t,J＝73.8Hz,1H),4.72(q,J＝6.9Hz,1H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),1.61(t,J＝6.9Hz,3H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)。质谱(ESI)：m/z:302.00[M+H]+。
第五步：往8-(二氟甲氧基)-2-甲基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酸乙酯(2-7,500mg,1.66mmol)的无水THF(20mL)溶液中加入BH3.THF(6.6mL,6.64mmol)，所得混合物于室温搅拌15min，在0℃下，反应用甲醇(20mL)淬灭，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚:10％)得到棕色固体产物8-(二氟甲氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酸乙酯(2-8,220mg，产率：46％)。分析数据：1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ7.56(s,br,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),6.34(t,J＝73.2Hz,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),4.23(q,J＝7.2Hz,2H),4.10-4.07(m,1H),3.48-3.42(m,1H),3.17-3.10(m,1H),1.51-1.36(m,6H)。质谱(ESI)：m/z:288.10[M+H]+。
第六步：往8-(二氟甲氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酸乙酯(2-8,1.0g,3.48mmol)，对甲氧基苄基氯(1-8,4.3g,27.46mmol)，NaI(4.2g,28.00mmol)在DMF(30mL)溶液中加入K2CO3(4.3g,31.11mmol)，所得混合物在110℃搅拌18h，冷却至室温，加入50mL冰水，混合物用乙酸乙酯萃取(2×200mL)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚:3-5％)得到白色固体产物8-(二氟甲氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并恶嗪-5-甲酸乙酯(2-9,4.0g，产率：71％)。分析数据：质谱(ESI)：m/z:408.00[M+H]+。
第七步：往8-(二氟甲氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并恶嗪-5-甲酸乙酯(2-9,260mg,0.64mmol)的乙醇(50mL)溶液中加入NaOH(51mg,1.27mmol)，所得混合物于80℃搅拌3h，减压除去溶剂，用5％柠檬酸溶液调节至pH～4，乙酸乙酯萃取(2×30mL)，合并有机相，减压除去溶剂得到黄色固体产物8-(二氟甲氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并恶嗪-5-甲酸(2-10,产率：41％)，未经纯化直接用于下一步反应。分析数据：质谱(ESI)：m/z:380.00[M+H]+。
第八步：在0℃和N2下，往8-(二氟甲氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并恶嗪-5-甲酸(2-10,500mg,1.32mmol)及DMF(两滴)的二氯甲烷(40mL)溶液中滴加草酰氯(200mg,1.58mmol)，加完后继续搅拌1.5h，减压除去溶剂得到黄色固体产物8-(二氟甲氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰氯(2-11,500mg)(粗)，未经纯化直接用于下一步反应。
第九步：在0℃及N2下，往4-氨基-3,5-二氯吡啶(1-12,258mg,1.58mmol)的无水四氢呋喃(15mL)溶液中分批加入NaH(60％in mineral oil,142mg,3.27mmol)，所得混合物在0℃搅拌1h，滴加8-(二氟甲氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰氯(2-11,500mg,1.26mmol)的无水四氢呋喃(25mL)溶液，所得反应混合物继续在该温度下搅拌1.5h，用饱和NH4Cl(10mL)溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(2×20mL)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚:10-20％)得到粗产物，进一步用HPLC纯化。HPLC条件：柱：Waters X-bridgeRP18,19×150mm,5μm；流动相：含乙腈的0.1％的NH3.H2O水溶液(4分钟之内，乙腈含量从56.0％到70.0％)；流速：15mL/min；检测：UV 254nm。得到黄色固体产物N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺(2-12A,66.3mg，产率：13％)。分析数据：1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ8.56(s,2H),7.68(s,br,1H),7.56(s,br,1H),7.22(d,J＝9.0Hz,1H),6.68(t,J＝74.7Hz,1H),6.52(d,J＝9.0Hz,1H),4.26～4.17(m,1H),3.51(dd,J＝2.4,12.3Hz,1H),3.22(dd,J＝8.1,12.6Hz,1H),1.43(d,J＝6.3Hz,3H)。质谱(ESI)：m/z:404.00[M+H,35Cl,35Cl]+,406.00[M+H,35Cl,37Cl]+。
实施例5
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环丙基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺(2-12B)的制备：
化合物2-12B按照实施例4中描述的方法制备。分析数据：1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ8.57(s,2H),7.58(s,br,1H),7.21(d,J＝8.7Hz,1H),6.72(t,J＝71.4Hz,1H),6.48(d,J＝9.0Hz,1H),3.59(d,J＝15.9Hz,1H),3.45-3.35(m,2H),1.12-1.07(m,1H),0.75-0.55(m,3H),0.42-0.37(s,1H)。质谱(ESI)：m/z:430.00[M+H,35Cl,35Cl]+,432.00[M+H,35Cl,37Cl]+。
实施例6
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环戊基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺(2-12C)的制备：
化合物2-12C按照实施例4中描述的方法制备。分析数据：1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ8.56(s,2H),7.66(s,br,1H),7.56(s,br,1H),7.20(d,J＝8.7Hz,1H),6.68(t,J＝75.0Hz,1H),6.50(d,J＝9.0Hz,1H),3.86-3.78(m,1H),3.52(d,J＝12.3Hz,1H),3.30-3.23(m,1H),2.14-1.91(m,3H),1.79-1.60(m,3H),1.42-1.25(m,3H)。质谱(ESI)：m/z:458.00[M+H,35Cl,35Cl]+,460.00[M+H,35Cl,37Cl]+。
实施例7
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环己基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺(2-12D)的制备：
化合物2-12D按照实施例4中描述的方法制备。分析数据：1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ8.56(s,2H),7.66(s,br,1H),7.56(s,br,1H),7.20(d,J＝8.7Hz,1H),6.68(t,J＝75.0Hz,1H),6.50(d,J＝9.0Hz,1H),3.77-3.72(m,1H),3.55-3.3.50(m,1H),3.33-3.26(m,1H),2.11-2.06(m,1H),1.79-1.59(m,4H),1.41-1.07(m,6H)。质谱(ESI)：m/z:472.00[M+H,35Cl,35Cl]+,474.00[M+H,35Cl,37Cl]+。
实施例8
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-叔丁基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺(3-3A)的制备，反应式如下：
第一步：在室温下，往NaH(60％in mineral oil，62mg,1.55mmol)的无水DMF(5mL)的悬浮液中加入4-氨基-3,5-二氯吡啶(279mg,1.71mmol)，搅拌1h得到“溶液A”。室温下，往8-(二氟甲氧基)-2-叔丁基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并恶嗪-5-甲酸(3-1,200mg,0.48mmol。按照实施例4中的化合物2-10同样的方法制得)的无水DMF(5mL)溶液中加入HATU(260mg,0.68mmol)及N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA,220mg,1.70mmol)，搅拌1h，然后加入“溶液A”，所得混合物于室温搅拌1h，加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(3×40mL)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚:0-33％)得到黄色油状产物N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-叔丁基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺(3-2,0.106g，产率：39％)。分析数据：1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ8.55(s,2H),7.82(d,J＝8.7Hz,1H),7.09(d,J＝8.7Hz,1H),7.01(d,J＝8.7Hz,2H),6.76(d,J＝8.7Hz,2H),6.62(t,J＝74.4Hz,1H).3.80(s,2H),3.75(s,3H),3.33(dd,J＝2.7,14.1Hz,2H),2.95-2.82(m,1H),0.96(s,9H)。质谱(ESI)：m/z:566.10[M+H,35Cl,35Cl]+,568.10[M+H,35Cl,37Cl]+。
第二步：往N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-叔丁基-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺(3-2,106mg,0.19mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，所得混合物室温下搅拌12h，减压除去溶剂，残留物用HPLC纯化。HPLC条件：柱：Waters X-bridge RP18,19×150mm,5μm；流动相A：含0.1％甲酸的水溶液，流动相B：乙腈；梯度：18分钟之内，流动相B从15.0％到88.0％；流速：15mL/min；检测：UV 254nm。得到白色固体产物N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-叔丁基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺(3-3A,11.4mg，产率：13％)。分析数据：1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.31(s,br,1H),8.73(s,2H),7.75(d,J＝3.6Hz,1H),7.49(d,J＝9.0Hz,1H),7.07(t,J＝74.4Hz,1H),6.48(d,J＝8.7Hz,1H),3.63-3.56(m,2H),3.13(dd,J＝9.9,12.6Hz,1H),1.00(s,9H)。质谱(ESI)：m/z:446.20[M+H,35Cl,35Cl]+,448.20[M+H,35Cl,37Cl]+。
实施例9
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2,2-二甲基-3,4-二氢-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺(3-3B)的制备：
化合物3-3B按照实施例8中描述的方法制备。分析数据：1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.33(s,br,1H),8.74(s,2H),7.83(s,br,1H),7.50(d,J＝9.0Hz,1H),7.12(t,J＝73.2Hz,1H),6.51(d,J＝9.0Hz,1H),3.19(s,2H),1.27(s,6H)。质谱(ESI)：m/z:417.80[M+H,35Cl,35Cl]+,419.80[M+H,35Cl,37Cl]+。
实施例10
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2,2-二乙基-3,4-二氢-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺(3-3C)的制备：
化合物3-3C按照实施例8中描述的方法制备。分析数据：1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.32(s,br,1H),8.74(s,2H),7.80(s,br,1H),7.49(d,J＝9.0Hz,1H),7.11(t,J＝74.4Hz,1H),6.50(d,J＝9.0Hz,1H),3.21(d,J＝2.7Hz,2H),1.64-1.48(m,4H),0.87(t,J＝7.5Hz,6H)。质谱(ESI)：m/z:446.10[M+H,35Cl,35Cl]+,448.10[M+H,35Cl,37Cl]+。
实施例11
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)螺[3,4-二氢-1,4-苯并恶嗪-2,1’-环戊烷]-5-甲酰胺(3-3D)的制备：
化合物3-3D按照实施例8中描述的方法制备。分析数据：1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.33(s,br,1H),8.74(s,2H),7.90(s,br,1H),7.51(d,J＝8.7Hz,1H),7.09(t,J＝74.1Hz,1H),6.50(d,J＝9.0Hz,1H),3.30(s,2H),1.79-1.64(m,8H)。质谱(ESI)：m/z:443.80[M+H,35Cl,35Cl]+,445.80[M+H,35Cl,37Cl]+。
实施例12
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-甲基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺(4-1A)的制备，反应式如下：
8-(二氟甲氧基)-2-甲基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酸乙酯(2-7,150mg,0.50mmol。实施例4中制备)，4-氨基-3,5-二氯吡啶(1-12,81mg,0.50mmol)和DABAL-Me3(204mg,0.80mmol)的无水四氢呋喃(3mL)溶液在微波炉中于130℃反应2.5h，冷却至室温，加入水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有机相，用1N盐酸(3×50mL)洗，饱和食盐水(3×50mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚:10-33％)得到粗产物，使用HPLC进一步纯化，HPLC条件：柱：Altantis Prep T3,19x150mm,5μm；流动相A：含0.1％三氟乙酸的水溶液，流动相B：乙腈；梯度：7分钟之内，流动相B从45.0％到60.0％；流速：60mL/min；检测：UV 254nm。得到灰白色固体产物N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-甲基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺(4-1A,4.7mg，产率：2％)。分析数据：1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ10.37(s,br,1H),8.94(s,2H),7.60(s,br,1H),7.42(d,J＝8.7Hz,1H),7.00(d,J＝8.7Hz,1H),6.70(t,J＝73.2Hz,1H),4.75(dd,J＝6.9Hz,1H),1.64(d,J＝6.9Hz,3H)。质谱(ESI)：m/z:418.00[M+H,35Cl,35Cl]+,420.00[M+H,35Cl,37Cl]+。
实施例13
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2,2-二甲基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺(4-1B)的制备：
化合物4-1B按照实施例12中描述的方法制备。分析数据：1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ10.32(s,br,1H),8.60(s,2H),7.67(s,br,1H),7.40(d,J＝8.7Hz,1H),6.98(d,J＝8.7Hz,1H),6.71(t,J＝73.2Hz,1H),1.59(s,6H)。质谱(ESI)：m/z:432.00[M+H,35Cl,35Cl]+,434.00[M+H,35Cl,37Cl]+。
实施例14
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-3-氧代-螺[4H-1,4-苯并恶嗪-2,1’-环己烷]-5-甲酰胺(4-1C)的制备：
化合物4-1C按照实施例12中描述的方法制备。分析数据：1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ10.22(s,br,1H),8.60(s,2H),7.68(s,br,1H),7.40(d,J＝8.7Hz,1H),6.98(d,J＝8.7Hz,1H),6.71(t,J＝73.2Hz,1H),1.25～1.98(s,10H)。质谱(ESI)：m/z:472.00[M+H,35Cl,35Cl]+,474.00[M+H,35Cl,37Cl]+。
实施例15
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺(5-9)的制备，反应式如下：
第一步：在0℃下，往3-(苄氧基)-2-溴-3-甲基丁酸(5-1,2.0g,6.97mmol)，HATU(3.2g,8.42mmol)及N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA,220mg,1.70mmol)的无水DMF(50mL)溶液中加入2-氨基-4-(二氟甲氧基)-3-羟基苯甲酸乙酯(2-5,1.72g,6.96mmol)，所得混合物在室温下搅拌1h，加入水(200mL)，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂得到粗产品2-[(3-苄氧基-2-溴-3-甲基-丁酰基)氨基]-4-(二氟甲氧基)-3-羟基-苯甲酸乙酯(5-2,2.2g,～93％纯度)，未经纯化直接用于下一步反应。分析数据：质谱(ESI)：m/z:516.00[M+H,79Br]+，518.00[M+H,81Br]+。
第二步：往2-[(3-苄氧基-2-溴-3-甲基-丁酰基)氨基]-4-(二氟甲氧基)-3-羟基-苯甲酸乙酯(5-2,2.2g,～93％纯度)的无水DMF(30mL)溶液中加入Cs2CO3(8g,24.6mmol)，所得混合物在室温搅拌过夜，加入水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚:10-50％)得到黄色固体产物2-(1-苄氧基-1-甲基-乙基)-8-(二氟甲氧基)-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酸乙酯(5-3,1.6g，两步总产率：53％)。分析数据：质谱(ESI)：m/z:436.00[M+H]+。
第三步：在0℃下，往2-(1-苄氧基-1-甲基-乙基)-8-(二氟甲氧基)-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酸乙酯(5-3,500mg,1.15mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中滴加BH3.SMe2(2M in THF，3.5mL,7.0mmol)，所得混合物于室温搅拌16h，反应用10％盐酸(20mL)小心淬灭，用2N碳酸氢钠溶液碱化至pH 7～8，乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚:0-30％)得到黄色油状产物2-(1-苄氧基-1-甲基-乙基)-8-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酸乙酯(5-4,450mg，产率：46％)。分析数据：1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ7.47(d,J＝9.0Hz,1H),7.36-7.28(m,5H),6.61(t,J＝74.7Hz,1H),6.39(d,J＝9.0Hz,1H),4.57(s,2H),4.30(q,J＝7.2Hz,2H),3.94(dd,J＝2.1,9.3Hz,1H),3.72(dd,J＝2.4,12.3Hz,1H),3.41(dd,J＝9.6,12.3Hz,1H),1.50(s,3H),1.45(s,3H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H)。质谱(ESI)：m/z:422.00[M+H]+。
第四步：室温及N2下，往2-(1-苄氧基-1-甲基-乙基)-8-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酸乙酯(5-4,400mg,0.95mmol)，K2CO3(1.05g,7.60mmol)，NaI(1.14g)在DMF(25mL)溶液中加入对甲氧基苄基氯(1-8,1.19g,7.60mmol)，所得混合物在110℃搅拌12h，冷却至室温，加入100mL水，混合物用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚:0-30％)得到浅黄色固体产物2-(1-苄氧基-1-甲基-乙基)-8-(二氟甲氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并恶嗪-5-甲酸乙酯(5-5,420mg，产率：82％)。分析数据：1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ7.85(d,J＝8.7Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),7.31-7.26(m,5H),7.01(d,J＝8.7Hz,1H),6.80(d,J＝8.4Hz,2H),6.57(d,J＝74.7Hz,1H),4.47(s,2H),4.37(s,2H),4.30(q,J＝7.2Hz,2H),3.95(dd,J＝2.4,9.6Hz,1H),3.81(s,3H),3.37(dd,J＝2.1,12.3Hz,1H),2.88(dd,J＝9.6,12.3Hz,1H),1.38(s,3H),1.26(s,3H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H)。质谱(ESI)：m/z:542.00[M+H]+。
第五步：室温下，往2-(1-苄氧基-1-甲基-乙基)-8-(二氟甲氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并恶嗪-5-甲酸乙酯(5-5,350mg,0.65mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入NaOH(270mg,6.75mmol)的水溶液(5mL)，所得混合物于80℃搅拌12h，冷却至室温，加入水(20mL)，用5M的盐酸酸化至pH 2～3，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂得到黄色油状产物2-(1-苄氧基-1-甲基-乙基)-8-(二氟甲氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并恶嗪-5-甲酸(5-6,260mg，产率：78％)。分析数据：1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ7.79(d,J＝8.7Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),7.31-7.19(m,5H),7.13(d,J＝8.7Hz,1H),6.82(d,J＝8.4Hz,2H),6.60(d,J＝74.7Hz,1H),4.51(s,2H),4.48(s,2H),3.91-3.89(m,1H),3.81(s,3H),3.54(dd,J＝2.4,9.6Hz,1H),2.81(t,J＝12.3Hz,1H),1.45(s,3H),1.34(s,3H)。质谱(ESI)：m/z:514.00[M+H]+。
第六步：在室温下，往2-(1-苄氧基-1-甲基-乙基)-8-(二氟甲氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并恶嗪-5-甲酸(5-6,200mg,0.39mmol)及HATU(220g,0.58mmol)的无水DMF(5mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA,151mg,1.17mmol)，搅拌1h得到“溶液A”。往4-氨基-3,5-二氯吡啶(1-12,190mg,1.17mmol)的无水DMF(5mL)溶液中加入NaH(60％in mineraloil,42mg,1.05mmol)，室温下搅拌1h得到“溶液B”。将“溶液B”加到“溶液A”中，所得混合物于45℃搅拌12h，加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚:0-30％)得到黄色油状产物2-(1-苄氧基-1-甲基-乙基)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺(5-7,115mg，产率：45％)。分析数据：1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ8.55(s,2H),7.82(d,J＝8.7Hz,1H),7.09(d,J＝8.7Hz,1H),7.01(d,J＝8.7Hz,2H),6.76(d,J＝8.7Hz,2H),6.62(t,J＝74.4Hz,1H).3.80(s,2H),3.75(s,3H),3.33(dd,J＝2.7,14.1Hz,2H),2.95-2.82(m,1H),0.96(s,9H)。质谱(ESI)：m/z:658.05[M+H,35Cl,35Cl]+,660.05[M+H,35Cl,37Cl]+。
第七步：往2-(1-苄氧基-1-甲基-乙基)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺(5-7,115mg,0.17mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)，所得混合物室温下搅拌12h，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚:0-50％)得到黄色固体产物2-(1-苄氧基-1-甲基-乙基)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺(5-8,75mg，产率：80％)。分析数据：1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ8.53(s,2H),7.36-7.27(m,5H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),6.65(d,J＝74.7Hz,1H),6.51(d,J＝8.7Hz,1H),4.57(s,2H),3.98-3.92(m,1H),3.68(dd,J＝2.7,9.6Hz,1H),3.42(dd,J＝9.6,12.3Hz,1H),1.45(s,3H),1.39(s,3H)。质谱(ESI)：m/z:538.00[M+H,35Cl,35Cl]+,540.00[M+H,35Cl,37Cl]+。
第八步：室温下，往2-(1-苄氧基-1-甲基-乙基)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺(5-8,40mg,0.07mmol)的无水二氯甲烷(5mL)溶液中滴加四氯化钛(1M二氯甲烷溶液，0.4mL,0.4mmol)，所得混合物于室温搅拌5h，加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭，使用二氯甲烷萃取(3×50mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，残留物用HPLC纯化，柱：Waters X-bridge RP18,19×150mm,5μm；流动相：含10N NH4HCO3水溶液(4分钟之内，乙腈含量从56.0％到70.0％)；流速：15mL/min；检测：UV 254nm。得到白色固体产物N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺(5-9,16mg，产率：32％)。分析数据：1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.32(s,br,1H),8.73(s,2H),7.76(d,J＝3.6Hz,1H),7.49(d,J＝9.0Hz,1H),7.14(d,J＝74.4Hz,1H),6.47(d,J＝8.7Hz,1H),4.72(s,1H),3.69-3.61(m,2H),3.18(dd,J＝9.6,12.9Hz,1H),1.22(s,3H),1.19(s,3H)。质谱(ESI)：m/z:447.80[M+H,35Cl,35Cl]+,449.80[M+H,35Cl,37Cl]+。
实施例16
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-(1-羟基环己基)-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺(6-8A)的制备，反应式如下：
第一步：在0℃及N2下，往2-氨基-4-(二氟甲氧基)-3-羟基苯甲酸乙酯(2-5,3g,12.14mmol)及Cs2CO3(12g,36.8mmol)的无水DMF(100mL)混合物中滴加2-氯乙酰氯(6-1,1.65g,14.60mmol)，所得混合物在室温搅拌12h，加入水(300mL)，用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚:0-20％)得到黄色固体产物8-(二氟甲氧基)-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酸乙酯(6-2,3.2g，产率：92％)。分析数据：1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ10.57(s,br,1H),7.67(d,J＝9.0Hz,1H),6.87(d,J＝9.0Hz,1H),6.65(t,J＝72.3Hz,1H),4.68(s,2H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),1.38(t,J＝7.5Hz,3H)。质谱(ESI)：m/z:288.00[M+H]+。
第二步：在0℃及N2下，往8-(二氟甲氧基)-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酸乙酯(6-2,3g,10.45mmol)的无水DMF(50mL)溶液中分批加入NaH(60％in mineral oil,500mg,12.54mmol)，所得混合物在0℃搅拌30min，滴加对甲氧基苄基氯(1-8,3.2g,20.90mmol)，所得反应混合物在室温下搅拌12h。反应用水(200mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(4×100mL)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚:0-20％)得到白色固体产物8-(二氟甲氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-1,4-苯并恶嗪-5-甲酸乙酯(6-3,3.1g，产率：73％)。分析数据：1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ7.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,2H),6.91(d,J＝8.8Hz,2H),6.73(d,J＝8.8Hz,1H),6.62(t,J＝73.6Hz,1H),5.07(s,2H),4.69(s,2H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),3.83(s,3H),1.42(t,J＝7.5Hz,3H)。质谱(ESI)：m/z:408.00[M+H]+。
第三步：在-78°及N2下，往8-(二氟甲氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-1,4-苯并恶嗪-5-甲酸乙酯(6-3,2g,4.91mmol)的无水THF(20mL)溶液中滴加双-(三甲基硅基)胺锂(LiHMDS,1.0M in THF,9.8mL,9.8mmol)，所得混合物于-78℃搅拌30min，加入环己酮(6-4,962mg,9.80mmol)，在-78至-40℃搅拌1h，反应用饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(4×30mL)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚:0-50％)得到黄色油状产物8-(二氟甲氧基)-2-(1-羟基环己基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-1,4-苯并恶嗪-5-甲酸乙酯(6-5,2.4g，产率：96％)。分析数据：1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ7.35(d,J＝8.7Hz,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),6.90(d,J＝8.7Hz,2H),6.71(d,J＝8.7Hz,2H),6.56(t,J＝73.2Hz,1H),5.49(s,1H),4.60(s,1H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),4.15(s,1H),3.72(s,3H),1.89-1.54(m,10H),1.40(t,J＝6.9Hz,3H)。质谱(ESI)：m/z:506.04[M+H]+。
第四步：室温下，往8-(二氟甲氧基)-2-(1-羟基环己基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-1,4-苯并恶嗪-5-甲酸乙酯(6-5,500mg,0.99mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入NaOH(1.0g,25mmol)的水溶液(10mL)，所得混合物于70℃搅拌12h，冷却至室温，加入水(20mL)，用5M的盐酸酸化至pH 2～3，使用乙酸乙酯萃取(3×25mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂得到棕色油状产物8-(二氟甲氧基)-2-(1-羟基环己基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-1,4-苯并恶嗪-5-甲酸(6-6,450mg，～60％纯度，产率：57％)。分析数据：质谱(ESI)：m/z:478.10[M+H]+。
第五步：在室温下，往NaH(60％in mineral oil,68mg,1.70mmol)的无水DMF(5mL)悬浮液中加入4-氨基-3,5-二氯吡啶(1-12,310mg,1.90mmol)，搅拌1h得到“溶液A”。室温下，往8-(二氟甲氧基)-2-(1-羟基环己基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-1,4-苯并恶嗪-5-甲酸(6-6,300mg,～60％纯度，0.38mmol)及HATU(361mg,0.95mmol)的无水DMF(10mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA,245mg,1.90mmol)，搅拌1h，然后加入“溶液A”，所得混合物于45℃搅拌12h，加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚:0-50％)得到黄色油状产物N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-(1-羟基环己基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺(6-7,80mg，产率：26％)。分析数据：1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ8.71(s,2H),7.31(d,J＝8.1Hz,1H),7.21(d,J＝8.1Hz,1H),7.11(d,J＝8.7Hz,2H),6.98(t,J＝73.2Hz,1H),6.83(d,J＝8.7Hz,2H),5.47(s,1H),4.55(s,1H),4.11(s,1H),3.71(s,3H),1.93-1.62(m,10H)。质谱(ESI)：m/z:622.10[M+H,35Cl,35Cl]+,624.10[M+H,35Cl,37Cl]+。
第六步：往N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-(1-羟基环己基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺(6-7,80mg,0.13mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，所得混合物室温下搅拌12h，减压除去溶剂，残留物用HPLC纯化。HPLC条件：柱：Waters X-bridge RP18,19×150mm,5μm；流动相A：10M碳酸氢铵水溶液，流动相B：乙腈；梯度：18分钟之内，流动相B从15.0％到88.0％；流速：15mL/min；检测：UV 254nm。得到白色固体产物N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-(1-羟基环己基)-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺(6-8A,12.2mg，产率：19％)。分析数据：1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.86(s,br,1H),10.72(s,br,1H),8.77(s,2H),7.70(d,J＝9.0Hz,1H),7.29(t,J＝73.8Hz,1H),7.02(d,J＝9.0Hz,1H),4.71(s,1H),4.67(s,1H),1.68-1.15(m,10H)。质谱(ESI)：m/z:501.80[M+H,35Cl,35Cl]+,503.80[M+H,35Cl,37Cl]+。
实施例17
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-(4-羟基四氢吡喃-4-基)-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺(6-8B)的制备：
化合物6-8B按照实施例16中描述的方法制备。分析数据：1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.89(s,br,1H),10.76(s,br,1H),8.77(s,2H),7.72(d,J＝9.2Hz,1H),7.30(t,J＝73.2Hz,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,1H),5.05(s,1H),4.76(s,1H),3.70-3.51(m,4H),1.77-1.73(m,3H),1.61(d,J＝13.2Hz,1H)。质谱(ESI)：m/z:504.20[M+H,35Cl,35Cl]+,506.20[M+H,35Cl,37Cl]+。
实施例18
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-(1-羟基环己基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺(7-4)的制备，反应式如下：
第一步：在0℃及N2下，往8-(二氟甲氧基)-2-(1-羟基环己基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-氧代-1,4-苯并恶嗪-5-甲酸乙酯(6-5,1.0g,1.98mmol。实施例16中制备)的无水1,2-二甲氧基乙烷(DME,30mL)溶液中分批加入三氯化铝(1.06g,8.00mmol)，搅拌30min后分批加入硼氢化钠(320mg,8.00mmol)，所得混合物于0-10℃搅拌30min，用水(50mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(3×40mL)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚:0-35％)得到浅黄色油状产物8-(二氟甲氧基)-2-(1-羟基环己基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并恶嗪-5-甲酸乙酯(7-1,580mg，产率：46％)。分析数据：1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ7.48(d,J＝8.7Hz,1H),7.32(d,J＝8.7Hz,2H),6.89(d,J＝8.4Hz,2H),6.77(d,J＝8.7Hz,1H),6.52(t,J＝75.6Hz,1H),4.36(d,J＝14.4Hz,1H),4.31(q,J＝7.2Hz,2H),3.97(d,J＝14.4Hz,1H),3.82(s,3H),3.58-3.56(m,1H),3.24(d,J＝13.2Hz,1H),2.95(dd,J＝9.6,13.2Hz,1H),1.68-1.44(m,10H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)。质谱(ESI)：m/z:492.04[M+H]+。
第二步：室温下，往8-(二氟甲氧基)-2-(1-羟基环己基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并恶嗪-5-甲酸乙酯(7-1,560mg,1.14mmol)的乙醇(15mL)溶液中加入NaOH(400mg,10mmol)的水溶液(4mL)，所得混合物于50℃搅拌6h，冷却至室温，加入水(20mL)，用2M的盐酸酸化至pH 2～3，使用乙酸乙酯萃取(4×20mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂得到黄色固体产物8-(二氟甲氧基)-2-(1-羟基环己基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并恶嗪-5-甲酸(7-2,410mg，产率：78％)。分析数据：1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(d,J＝8.7Hz,2H),7.13(d,J＝8.7Hz,1H),6.95(d,J＝8.7Hz,2H),6.62(t,J＝73.2Hz,1H),4.18(d,J＝13.5Hz,1H),3.93(d,J＝13.2Hz,1H),3.84(s,3H),3.58-3.56(m,1H),3.32(dd,J＝3.0,14.4Hz,1H),3.01(dd,J＝11.4,13.8Hz,1H),1.68-1.52(m,10H)。质谱(ESI)：m/z:464.02[M+H]+。
第三步：在室温下，往NaH(60％in mineral oil,70mg,1.75mmol)的无水DMF(5mL)的悬浮液中加入4-氨基-3,5-二氯吡啶(1-12,325mg,2.00mmol)，搅拌1h得到“溶液A”。室温下，往8-(二氟甲氧基)-2-(1-羟基环己基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并恶嗪-5-甲酸(7-2,300mg,0.65mmol)的无水DMF(10mL)溶液中加入HATU(370mg,0.97mmol)及N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA,335mg,2.60mmol)，搅拌1h，然后加入“溶液A”，所得混合物于45℃搅拌12h，加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(3×25mL)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚:20-50％)得到棕色油状产物N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-(1-羟基环己基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺(7-3,150mg，产率：29％)。分析数据：1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ11.22(s,1H),8.55(s,2H),7.85(d,J＝8.7Hz,1H),7.09(d,J＝8.7Hz,1H),7.01(d,J＝8.7Hz,2H),6.77(d,J＝8.4Hz,2H),6.60(t,J＝73.2Hz,1H),4.42(d,J＝13.2Hz,1H),4.14(d,J＝13.2Hz,1H),3.91(d,J＝8.7Hz,1H),3.75(s,3H),3.35(dd,J＝2.7,13.2Hz,1H),3.11(dd,J＝11.4,13.5Hz,1H),1.63-1.48(m,10H)。质谱(ESI)：m/z:608.20[M+H,35Cl,35Cl]+,610.20[M+H,35Cl,37Cl]+。
第四步：往N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-(1-羟基环己基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,3-二氢-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺(7-3,140mg,0.23mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，所得混合物室温下搅拌12h，减压除去溶剂，残留物用HPLC纯化。HPLC条件：柱：Waters X-bridge RP18,19×150mm,5μm；流动相A：10M碳酸氢铵水溶液，流动相B：乙腈；梯度：18分钟之内，流动相B从15.0％到88.0％；流速：30mL/min；检测：UV 254nm。得到黄色固体产物N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-(1-羟基环己基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺(7-4,12.3mg，产率：11％)。分析数据：1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.32(s,1H),8.74(s,2H),7.76(s,br,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,1H),7.15(t,J＝74.8Hz,1H),6.47(d,J＝8.8Hz,1H),4.43(s,br,1H),3.68-3.61(m,2H),3.26(t,J＝9.2Hz,1H),1.75(d,J＝9.2Hz,1H),1.64-1.45(m,8H),1.24-1.12(m,1H)。质谱(ESI)：m/z:488.10[M+H,35Cl,35Cl]+,490.10[M+H,35Cl,37Cl]+。
实施例19
(2R)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺(8-8A)的制备，反应式如下：
第一步：在0℃及N2下，往4-(二氟甲氧基)-3-羟基-2-硝基苯甲酸乙酯(2-4,14g,50.5mmol),(2S)-2-羟基丙酸甲酯(8-1,4.8g,46.11mmol)及三苯基磷(14.8g,56.43mmol)的无水四氢呋喃(250mL)溶液中慢慢地滴加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD,14.2g,70.30mmol)，所得反应混合物在50℃下搅拌6h，冷却至室温，加入水(300mL)，并用乙酸乙酯萃取(3×150mL)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚:0-20％)得到黄色油状产物4-(二氟甲氧基)-3-[(1R)-2-甲氧基-1-甲基-2-氧代乙氧基]-2-硝基苯甲酸乙酯(8-2,17g，产率：93％)。分析数据：1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(d,J＝8.9Hz,1H),6.58(t,J＝75Hz,1H),4.89(q,J＝6.8Hz,1H),4.37(q,J＝7.1Hz,2H),3.78(s,3H),1.58(s,3H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H)。
第二步：4-(二氟甲氧基)-3-[(1R)-2-甲氧基-1-甲基-2-氧代乙氧基]-2-硝基苯甲酸乙酯(8-2,17g,46.8mmol)和10％Pd/C(10g)的乙醇(200mL)于室温下氢化3h，反应混合物过滤，滤液于80℃搅拌12h，冷却至室温，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚:0-25％)得到浅黄色固体产物(2R)-8-(二氟甲氧基)-2-甲基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酸乙酯(8-3,13g，产率：92％)。分析数据：质谱(ESI)：m/z:302.00[M+H]+。
第三步：在0℃下，往(2R)-8-(二氟甲氧基)-2-甲基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酸乙酯(8-3,13g,43.2mmol)的无水四氢呋喃(200mL)溶液中加入三氟化硼的乙醚络合物(BF3.OEt2,9mL)，所得混合物于0℃搅拌30m，分批加入硼氢化钠(2.47g,65mmol)，温度升至室温，搅拌2h，往反应混合物中加入水(100mL)，所得混合物用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚:0-20％)得到白色固体产物(2R)-8-(二氟甲氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酸乙酯(8-4,8g，产率：64％)。分析数据：1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):δ7.62(d,J＝4.1Hz,1H),7.37(d,J＝9.0Hz,1H),7.13(t,J＝72Hz,1H),6.39(d,J＝9.0Hz,1H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),4.19-4.05(m,1H),3.58(ddd,J＝12.6,4.3,2.6Hz,1H),3.08(ddd,J＝12.7,8.1,1.3Hz,1H),1.39-1.22(m,6H)。质谱(ESI)：m/z:288.00[M+H]+。
第四步：(2R)-8-(二氟甲氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酸乙酯(8-4,8g,27.85mmol)，对甲氧基苯基氯(1-8,34.8g,222.21mmol)，碳酸钾(30.8g,221.24mmol)及碘化钠(33.5g,223.49mmol)在DMF(100mL)的混合物于110℃搅拌5h，冷却至室温，加入水(300mL)，所得混合物用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚:0-10％)得到白色固体产物(2R)-8-(二氟甲氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并恶嗪-5-甲酸乙酯(8-5,5g，产率：44％)。分析数据：质谱(ESI)：m/z:408.10[M+H]+。
第五步：往(2R)-8-(二氟甲氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并恶嗪-5-甲酸乙酯(8-5,5g,12.27mmol)的四氢呋喃(30mL)和乙醇(30mL)溶液中加入氢氧化钠(5g,125.01mmol)的水溶液(60mL)，所得混合物在70℃下搅拌16h，反应混合物用1N的盐酸酸化至pH～2-3，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，加压浓缩得到黄色油状粗产物(2R)-8-(二氟甲氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并恶嗪-5-甲酸(8-6,5g)，未经纯化直接用于下一步反应。分析数据：质谱(ESI)：m/z:380.00[M+H]+。
第六步：在0℃下，往NaH(60％in mineral oil,1.08g,27.00mmol)的无水DMF(20mL)悬浮液中分批加入4-氨基-3,5-二氯吡啶(1-12,4.9g,30.06mmol)，升至室温搅拌1h得到“溶液A”。室温下，(2R)-8-(二氟甲氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并恶嗪-5-甲酸(8-6,4g,～10.54mmol),HATU(5.7g,14.99mmol)及N,N-二异丙基乙基胺(3.87g,29.94mmol)在无水DMF(30mL)中搅拌1h，然后加入“溶液A”，所得混合物于45℃搅拌12h，加入水(200mL)，用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚:0-40％)得到棕色固体产物(2R)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺(8-7,2g，产率：36％)。分析数据：质谱(ESI)：m/z:524.10[M+H,35Cl,35Cl]+,526.10[M+H,35Cl,37Cl]+。
第七步：(2R)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺(8-7,420mg,0.80mmol)的三氟乙酸(10mL)溶液于室温下搅拌12h，所得反应混合物减压浓缩，残留物中加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，用乙酸乙酯萃取(2×50mL)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚:0-35％)得到浅黄色固体产物(2R)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺(8-8A,207.7mg，产率：64％)。分析数据：1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.32(s,1H),8.73(s,2H),7.77(d,J＝4.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.9Hz,1H),7.03(d,J＝74.4Hz,1H),6.48(d,J＝8.8Hz,1H),4.12(tt,J＝6.6,4.6Hz,1H),3.53(ddd,J＝12.6,4.2,2.6Hz,1H),3.14-2.96(m,1H),1.30(d,J＝6.2Hz,3H)。质谱(ESI)：m/z:404.10[M+H,35Cl,35Cl]+,406.10[M+H,35Cl,37Cl]+。
实施例20
(2S)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺(8-8B)的制备：
化合物8-8B按照实施例19中描述的方法制备。分析数据：1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.32(s,1H),8.73(s,2H),7.77(d,J＝4.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.9Hz,1H),7.15(t,J＝74Hz,1H),6.48(d,J＝8.8Hz,1H),4.11(ddt,J＝9.8,6.4,3.2Hz,1H),3.53(ddd,J＝12.7,4.2,2.5Hz,1H),3.13-2.93(m,1H),1.30(d,J＝6.2Hz,3H)。质谱(ESI)：m/z:404.10[M+H,35Cl,35Cl]+,406.10[M+H,35Cl,37Cl]+。
实施例21
(2R)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺(9-3A)的制备，反应式如下：
第一步：(2R)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺(8-8A,810mg,2.00mmol。实施例19中制备),二碳酸二叔丁酯((Boc)2O,1.3g,5.96mmol),4-二甲氨基吡啶(DMAP,122mg,1.00mmol)及三乙胺(TEA,1g,9.88mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液室温搅拌16h，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚:0-35％)得到黄色固体产物(2R)-5-[叔丁氧基羰基-(3,5-二氯-4-吡啶基)氨基羰基]-8-(二氟甲氧基)-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并恶嗪-4-甲酸叔丁酯(9-1,760mg，产率：63％)。分析数据：质谱(ESI)：m/z:604.10[M+H,35Cl,35Cl]+,606.10[M+H,35Cl,37Cl]+。
第二步：室温下，往(2R)-5-[叔丁氧基羰基-(3,5-二氯-4-吡啶基)氨基羰基]-8-(二氟甲氧基)-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并恶嗪-4-甲酸叔丁酯(9-1,750mg,1.24mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(mCPBA,640mg)，所得混合物于室温搅拌12h，加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，用二氯甲烷萃取(3×30mL)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到黄色油状粗产物(2R)-5-[叔丁氧基羰基-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)氨基羰基]-8-(二氟甲氧基)-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并恶嗪-4-甲酸叔丁酯(9-2,900mg)，未经纯化直接用于下一步反应。分析数据：质谱(ESI)：m/z:620.10[M+H,35Cl,35Cl]+,622.10[M+H,35Cl,37Cl]+。
第三步：往(2R)-5-[叔丁氧基羰基-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)氨基羰基]-8-(二氟甲氧基)-2-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并恶嗪-4-甲酸叔丁酯(9-2,900mg,～1.45mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三氟乙酸(3mL)，所得混合物于室温搅拌2h，减压除去溶剂，残留物用HPLC纯化得到黄色固体产物(2R)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺(9-3A,165.3mg，两步总产率：27％)。HPLC条件：柱：Sunfire Prep C18 OBDColumn,10μm,19×250mm；流动相：含10mmol/L碳酸氢铵和乙腈的水溶液(8分钟之内，乙腈含量从30.0％到42.0％)；检测：UV 220nm。分析数据：1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.20(s,1H),8.72(s,2H),7.80(d,J＝4.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.9Hz,1H),7.16(t,J＝72Hz,1H),6.48(d,J＝8.8Hz,1H),4.12(tt,J＝6.3,4.9Hz,1H),3.54(ddd,J＝12.6,4.3,2.5Hz,1H),3.06(ddd,J＝12.8,8.2,1.4Hz,1H),1.32(d,J＝6.2Hz,3H)。质谱(ESI)：m/z:420.10[M+H,35Cl,35Cl]+,422.10[M+H,35Cl,37Cl]+。
实施例22
(2S)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺(9-3B)的制备：
化合物9-3B按照实施例21中描述的方法制备。分析数据：1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.18(s,1H),8.71(s,2H),7.79(d,J＝4.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.9Hz,1H),7.40(t,74.0Hz,1H),6.47(d,J＝8.8Hz,1H),4.12(ddt,J＝8.6,6.3,3.2Hz,1H),3.60-3.44(m,1H),3.13-2.95(m,1H),1.30(d,J＝6.2Hz,3H)。质谱(ESI)：m/z:420.10[M+H,35Cl,35Cl]+,422.10[M+H,35Cl,37Cl]+。
实施例23
PDE4B1抑制活性的测定：
由美国BPS Bioscience,Inc.(6044Cornerstone Court West,Ste.E,San Diego,CA 92121,USA)公司测定。试验细节如下：
试验材料：
(1)本发明中的化合物；
(2)阳性对照药物Rolipram从A.G.Scientific公司购买(产品号：R-1012)；
(3)PDE测定缓冲液(BPS Bioscience产品号：60393)；
(4)PDE结合剂(BPS Bioscience产品号：60390)；
(5)PDE结合剂稀释剂(cAMP)(BPS Bioscience产品号：60391)。
测定条件：
(1)使用含10％DMSO的缓冲液做试验化合物的系列稀释液,5μL经稀释的溶液加入到50μL的反应中以保持在最终反应中的DMSO含量不超过1％。
(2)酶反应在室温下进行60分钟，50μL反应混合物中含PDE测定缓冲液，100nM的FAM-cAMP，PDE4B1酶和试验化合物。
(3)酶反应结束后，加入100μL的结合剂溶液(通过1:100比例的结合剂:结合剂稀释剂制备)到各反应中，继续在室温下反应60。
(4)荧光强度使用Tecan Infinite M1000microplate reader测定，激发(excitation)：485；发射(emission)：528nm。
数据分析：
(1)PDE活性在每一个浓度下测定两次。荧光强度使用Tecan Magellan6软件转化成荧光偏振(fluorescence polarization)。使用Graphpad Prism软件分析荧光偏振。没有试验化合物情况下的荧光偏振(FPt)定为100％活性，没有试验化合物及PDE4B1酶的情况下的荧光偏振(FPb)定为0％活性。试验化合物的活性百分比用下面公司计算：％活性＝(FP-FPb)/(FPt-FPb)×100％，其中FP＝在化合物存在情况下的荧光偏振。
(2)％酶活性相对于一系列不同化合物浓度使用方程式Y＝B+(T-B)/1+10((LogEC50-X)×Hill Slope)做曲线，其中Y＝％活性，B＝最小％活性，T＝最大％活性，X＝对数化合物浓度，Hill Slope＝斜率因子(slope factor)或山系数(hill coefficient)。IC50值为引起一半最大活性的化合物浓度。
测试结果：见表1：
表1：本发明中部分化合物抑制PDE4B1的IC50值
实施例 化合物编号 PDE4B1生化IC50(nM)
阳性对照 Rolipram 150
1 1-14A 0.77
2 1-14B 0.21
3 1-14C 0.57
4 2-12A 0.16
5 2-12B 1.3
6 2-12C 14.8
7 2-12D >100
8 3-3A 72.9
9 3-3B 0.27
10 3-3C 8.8
11 3-3D 1.2
12 4-1A 0.26
13 4-1B 0.15
14 4-1C 24.1
15 5-9 23.2
16 6-8A >100
17 6-8B >100
18 7-4 90.1
19 8-8A 0.054
20 8-8B 0.11
21 9-3A 0.15
22 9-3B 0.32
从表1的结果可以看出，本发明中描述的化合物对PDE4B1具有很强的抑制作用，有些化合物的IC50值达到nM级别，有些化合物达到pM级。并且多个实施例化合物的活性比阳性对照化合物Rolipram更好。
实施例24：
片剂(毫克/片)
实施例1制备的化合物：100；乳糖，Ph EUR：182.75；
羧甲基纤维素钠：12.0；玉米淀粉浆(5w/v％)：2.25；
硬脂酸镁：3.0。
实施例25：
片剂(毫克/片)
实施例2制备的化合物：100，其它物质含量同实施例24。
实施例26：
片剂(毫克/片)
实施例3制备的化合物：50；乳糖，Ph EUR：223.75；
羧甲基纤维素钠：6.0；玉米淀粉：15.0；
聚乙烯吡咯烷酮(5w/v％)：2.25；硬脂酸镁：3.0。
实施例27：
片剂(毫克/片)
实施例9制备的化合物：50，其它物质含量与实施例26相同。
实施例28：
片剂(毫克/片)
实施例19制备的化合物：1.0；乳糖，Ph EUR：93.25；
羧甲基纤维素钠：4.0；玉米淀粉浆(5w/v％)：0.75；
硬脂酸镁：76。
实施例29：
片剂(毫克/片)
实施例20制备的化合物：1.0，其它物质含量与实施例28相同。
实施例30：
胶囊(毫克/胶囊)
实施例19制备的化合物：10.0；乳糖，Ph EUR：488.5；
硬脂酸镁：1.5。
实施例31：
胶囊(毫克/胶囊)
实施例22制备的化合物：10.0，其它物质含量与实施例30相同。
实施例32：
注射剂(50毫克/毫升)
实施例11制备的化合物：5％；1M氢氧化钠溶液:15％；
0.1M盐酸溶液(调节pH＝7.6)；聚乙二醇400：5％；
注射用水调节至100％。
实施例33：
注射剂(50毫克/毫升)
实施例13制备的化合物：5％，其它物质含量与实施例32相同，最后用注射用水调节至100％。
实施例34：
注射剂(10毫克/毫升)
实施例19制备的化合物：1％；磷酸氢二钠BP：3.6％；
0.1M氢氧化钠溶液：15％；注射用水调节至100％。
实施例35：
注射剂(10毫克/毫升)
实施例21制备的化合物：1％，其它物质含量与实施例32相同，注射用水调节至100％。
实施例36：
注射剂(1毫克/毫升)(pH调节至6)
实施例5制备的化合物：0.1％；磷酸氢二钠BP：2.26％；
柠檬酸：0.38％；聚乙二醇400：3.5％；
注射用水调节至100％；
实施例37：
注射剂(1毫克/毫升)(pH调节至6)
实施例12制备的化合物：0.1％，其它物质的含量与实施例36相同，最后用注射用水调节至100％。
实施例38：
气雾剂(毫克/毫升)
实施例19制备的化合物：10；失水山梨醇油酸酯：13.5；
三氯氟甲烷：910.0；二氯二氟甲烷：490.0。
实施例39：
气雾剂(毫克/毫升)
实施例20制备的化合物：10，其它物质含量与实施例38相同。
实施例40：
气雾剂(毫克/毫升)
实施例19制备的化合物：0.2；失水山梨醇油酸酯：0.27；
三氯氟甲烷：70.0；二氯二氟甲烷：280.0；
二氯四氟乙烷：1094.0。
实施例41：
气雾剂(毫克/毫升)
实施例21制备的化合物：0.2，其它物质含量与实施例40相同。
实施例42：
气雾剂(毫克/毫升)
实施例10制备的化合物：2.5；失水山梨醇油酸酯：3.38；
三氯氟甲烷：67.5；二氯二氟甲烷：1086.0；
二氯四氟乙烷：191.60。
实施例43：
气雾剂(毫克/毫升)
实施例5制备的化合物：2.5，其它物质含量与实施例42相同。
实施例44：
气雾剂(毫克/毫升)
实施例19制备的化合物：2.5；大豆卵磷脂：2.7；
三氯氟甲烷：67.5；二氯二氟甲烷：1086.0；
二氯四氟乙烷：191.60。
实施例45：
气雾剂(毫克/毫升)
实施例13制备的化合物：2.5，其它物质含量与实施例44相同。
实施例46：
软膏(/毫升)
实施例19制备的化合物：40毫克；乙醇：300微升；
水：300微升；1-十二烷基氮杂环庚酮：50微升；
丙二醇：至1毫升。
实施例47：
软膏(/毫升)
实施例20制备的化合物：40毫克，其它物质含量与实施例46相同。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。

Claims (18)

1.一种苯并双环化合物或其在药学上可接受的盐，该化合物分子结构式如式(I)所示：
式中，
R’为C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-12杂脂环基、芳基或杂芳基；当所述杂芳基中含氮原子时，还包括其N-氧化物；且所述R’中的氢可被1-5个相同或不同的G1取代；
Z为O,N-R5或S；
X和Y分别独立地代表O、S(＝O)m、N-R6或CH-R7；
n＝1、2或3；R为G2；当n＝2或3时，R可以相同，也可以不同；
R1、R2、R3和R4分别独立地表示H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-12杂脂环基、芳基或杂芳基；R1和R2或R3和R4可以分别与它们共同相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷或C3-12杂脂环，所述C3-6环烷或C3-12杂脂环可包含另外的O、N或S(＝O)m杂原子；R1、R2、R3和R4中的氢可被1-5个相同或不同的G3取代；
或者，R1和R2或R3和R4可以分别独立地为＝O、＝S或＝N-R8；
R5、R6、R7和R8分别独立地表示H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-12杂脂环基、芳基、杂芳基或R9-C(＝O)-，且R5、R6、R7和R8中的氢可被1-5个相同或不同的G4取代；
R9为H、-CN、-CF3、-NO2、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-12杂脂环基、芳基、杂芳基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C3-12杂脂环氧基、芳氧基或杂芳氧基；
其中：
G1、G2、G3和G4分别独立地表示H、-CN、-CF3、-NO2、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-12杂脂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、R10O-、R11R12N-、R13S(＝O)m-、R11R12NS(＝O)m-、R14C(＝O)-、R11R12NC(＝O)-、R10OC(＝O)-、R14C(＝O)O-、R11R12NC(＝O)O-、R14C(＝O)NR11-、R11R12NC(＝O)NR15-、R10OC(＝O)NR15-、R13S(＝O)mNR15-、R11R12NS(＝O)mNR15-、R11R12NC(＝NR16)NR15-、R11R12NC(＝CHNO2)NR15-、R11R12NC(＝N-CN)NR15-、R11R12NC(＝NR16)-、R13S(＝O)(＝NR16)NR15-或R11R12NS(＝O)(＝NR16)-，且G1、G2、G3和G4中的氢可被C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-12杂脂环基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基或C3-12杂脂环氧基取代；
R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16分别独立地表示H、-CF3、-CHF2、-CH2F、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-12杂脂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基或杂芳基；当R11和R12连接于同一氮原子上时，可与该氮原子一起形成一个C3-12杂脂环，所述C3-12杂脂环可包含另外的O、N或S(＝O)m杂原子；且R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16中的氢可被卤素、-CN、-OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-12杂脂环基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基或C3-12杂脂环氧基取代；
m＝0、1或2。
2.根据权利要求1所述的苯并双环化合物或其在药学上可接受的盐，其特征在于所述化合物的结构如式(Ia)所示：
式中所述，
Ar为芳基或杂芳基；当所述杂芳基中含氮原子时，还包括其N-氧化物；且所述Ar中的氢可被1-5个相同或不同的G1取代；
n＝1、2或3；R为R10O-；当n＝2或3时，R可以相同，也可以不同；
R1、R2、R3和R4分别独立地表示H、C1-6烷基、C3-6环烷基或C3-12杂脂环基；R1和R2或R3和R4可以分别与它们共同相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷或C3-12杂脂环，所述C3-6环烷或C3-12杂脂环可包含另外的O、N或S(＝O)m杂原子；R1、R2、R3和R4中的氢可被1-5个相同或不同的G3取代；
R5、R6、R10、G1、G3和m的定义与权利要求1相同。
3.根据权利要求1所述的苯并双环化合物或其在药学上可接受的盐，其特征在于所述化合物的结构如式(Ib)所示：
式中所述，
Ar为芳基或杂芳基；当所述杂芳基中含氮原子时，还包括其N-氧化物，优选为杂芳基、含氮原子杂芳基或其N-氧化物；且所述Ar中的氢可被1-5个相同或不同的G1取代；
R为R10O-；其中，R10为H、-CF3、-CHF2、-CH2F、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-12杂脂环基、芳基或杂芳基，且其中的氢可被卤素、-CN、-OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-12杂脂环基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基或C3-12杂脂环氧基取代；
R1、R2、R3和R4的定义与权利要求2相同；
G1的定义与权利要求1相同。
4.根据权利要求1所述的苯并双环化合物或其在药学上可接受的盐，其特征在于所述化合物的结构如式(Ic)-(Ih)所示：
式中所述，
t＝1、2、3或4；G11分别独立地为H、卤素、-CN、-CF3、-NO2、-OH、-OCF3、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-12杂脂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基或C3-12杂脂环氧基；
R100为H、-CF3、-CHF2、-CH2F、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-12杂脂环基、芳基或杂芳基，且R100中的氢可被卤素、-CN、-OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-12杂脂环基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基或C3-12杂脂环氧基取代；
R3和R4分别独立地表示H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-12杂脂环基、芳基或杂芳基；R3和R4可与它们共同相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷或C3-12杂脂环，所述C3-6环烷或C3-12杂脂环可包含另外的O、N或S(＝O)m杂原子；R3和R4中的氢可被1-5个相同或不同的G3取代；
G3和m的定义与权利要求1相同。
5.根据权利要求1所述的苯并双环化合物或其在药学上可接受的盐，其特征在于所述化合物的结构如式(Ii)所示：
式中所述，
Ar为芳基或杂芳基；当所述杂芳基中含氮原子时，还包括其N-氧化物，优选为杂芳基、含氮原子杂芳基或其N-氧化物；且所述Ar中的氢可被1-5个相同或不同的G1取代；
R为R10O-；其中，R10为H、-CF3、-CHF2、-CH2F、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-12杂脂环基、芳基或杂芳基，且其中的氢可被卤素、-CN、-OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-12杂脂环基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基或C3-12杂脂环氧基取代；
R3和R4的定义与权利要求2相同；
G1的定义与权利要求1相同。
6.根据权利要求1所述的苯并双环化合物或其在药学上可接受的盐，其特征在于所述化合物的结构如式(Ij)-(Io)所示：
式中所述，
t＝1、2、3或4；G11分别独立地为H、卤素、-CN、-CF3、-NO2、-OH、-OCF3、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-12杂脂环基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基或C3-12杂脂环氧基；
R100为H、-CF3、-CHF2、-CH2F、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-12杂脂环基、芳基或杂芳基，且R100中的氢可被卤素、-CN、-OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-12杂脂环基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基或C3-12杂脂环氧基取代；
R3和R4分别独立地表示H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-12杂脂环基、芳基或杂芳基；R3和R4可与它们共同相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷或C3-12杂脂环，所述C3-6环烷或C3-12杂脂环可包含另外的O、N或S(＝O)m杂原子；R3和R4中的氢可被1-5个相同或不同的G3取代；
G3和m的定义与权利要求1相同。
7.一种苯并双环化合物或其在药学上可接受的盐，其特征在于所述化合物的结构如式(Ip)所示：
式中所述，
R”为H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-12杂脂环基、芳基或杂芳基；当所述杂芳基中含氮原子时，还包括其N-氧化物；且所述R”中的氢可被1-5个相同或不同的G1取代；
n＝1、2或3；R为R10O-；当n＝2或3时，R可以相同，也可以不同；
R1、R2、R3和R4分别独立地表示H、C1-6烷基、C3-6环烷基或C3-12杂脂环基；R1和R2或R3和R4可以分别与它们共同相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷或C3-12杂脂环，所述C3-6环烷或C3-12杂脂环可包含另外的O、N或S(＝O)m杂原子；R1、R2、R3和R4中的氢可被1-5个相同或不同的G3取代；
或者，R1和R2或R3和R4可以独立地为＝O、＝S或＝N-R8；
R6、R8、R10、G1、G3和m的定义与权利要求1相同。
8.根据权利要求7所述的苯并双环化合物或其在药学上可接受的盐，其特征在于所述化合物的结构如式(Iq)-(Iv)所示：
式中所述，
R”’为H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-12杂脂环基、芳基或杂芳基；当所述杂芳基中含氮原子时，还包括其N-氧化物，优选为H或C1-6烷基；且所述R”’中的氢可被1-5个相同或不同的G1取代；
R100为H、-CF3、-CHF2、-CH2F、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-12杂脂环基、芳基或杂芳基，且R100中的氢可被卤素、-CN、-OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-12杂脂环基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基或C3-12杂脂环氧基取代；
R3和R4分别独立地表示H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-12杂脂环基、芳基或杂芳基；R3和R4可与它们共同相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷或C3-12杂脂环，所述C3-6环烷或C3-12杂脂环可包含另外的O、N或S(＝O)m杂原子；R3和R4中的氢可被1-5个相同或不同的G3取代；
R6表示H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-12杂脂环基或R9-C(＝O)-，且R6中的氢可被1-5个相同或不同的G4取代；
G1、G3、G4、R9和m的定义与权利要求1相同。
9.根据权利要求1所述的一种苯并双环化合物或其在药学上可接受的盐，其特征在于所述化合物为下列任意一种化合物：
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-乙基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-正丙基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-正丁基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-叔丁基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环丙基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环丁基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环戊基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环己基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-乙基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-乙基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-正丙基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-正丙基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-叔丁基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-叔丁基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环丙基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环丙基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环丁基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环丁基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环戊基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环戊基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环己基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环己基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-乙基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-正丙基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-正丁基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-叔丁基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环丙基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环丁基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环戊基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环己基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-乙基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-乙基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-正丙基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-正丙基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-叔丁基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-叔丁基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环丙基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环丙基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环丁基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环丁基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环戊基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环戊基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环己基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环己基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2,2-二甲基-3,4-二氢-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2,2-二乙基-3,4-二氢-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2,2-二正丙基-3,4-二氢-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2,2-二异丙基-3,4-二氢-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2,2-二甲基-3,4-二氢-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2,2-二乙基-3,4-二氢-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2,2-二正丙基-3,4-二氢-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2,2-二异丙基-3,4-二氢-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)螺[3,4-二氢-1,4-苯并恶嗪-2,1’-环丙烷]-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)螺[3,4-二氢-1,4-苯并恶嗪-2,1’-环丁烷]-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)螺[3,4-二氢-1,4-苯并恶嗪-2,1’-环戊烷]-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)螺[3,4-二氢-1,4-苯并恶嗪-2,1’-环己烷]-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)螺[3,4-二氢-1,4-苯并恶嗪-2,1’-环丙烷]-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)螺[3,4-二氢-1,4-苯并恶嗪-2,1’-环丁烷]-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)螺[3,4-二氢-1,4-苯并恶嗪-2,1’-环戊烷]-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)螺[3,4-二氢-1,4-苯并恶嗪-2,1’-环己烷]-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-甲基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-乙基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-正丙基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-异丙基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-叔丁基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环丙基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环丁基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环戊基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环己基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-甲基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-甲基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-乙基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-乙基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-正丙基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-正丙基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-异丙基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-异丙基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-叔丁基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-叔丁基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环丙基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环丙基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环丁基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环丁基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环戊基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环戊基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环己基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环己基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-甲基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-乙基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-正丙基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-异丙基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-叔丁基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环丙基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环丁基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环戊基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环己基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-甲基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-甲基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-乙基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-乙基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-正丙基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-正丙基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-异丙基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-异丙基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-叔丁基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-叔丁基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环丙基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环丙基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环丁基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环丁基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环戊基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环戊基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环己基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环己基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2,2-二甲基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2,2-二乙基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2,2-二正丙基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2,2-二异丙基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2,2-二甲基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2,2-二乙基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2,2-二正丙基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2,2-二异丙基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-3-氧代-螺[4H-1,4-苯并恶嗪-2,1’-环丙烷]-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-3-氧代-螺[4H-1,4-苯并恶嗪-2,1’-环丁烷]-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-3-氧代-螺[4H-1,4-苯并恶嗪-2,1’-环戊烷]-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-3-氧代-螺[4H-1,4-苯并恶嗪-2,1’-环己烷]-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-3-氧代-螺[4H-1,4-苯并恶嗪-2,1’-环丙烷]-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-3-氧代-螺[4H-1,4-苯并恶嗪-2,1’-环丁烷]-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-3-氧代-螺[4H-1,4-苯并恶嗪-2,1’-环戊烷]-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-3-氧代-螺[4H-1,4-苯并恶嗪-2,1’-环己烷]-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-(1-羟基环己基)-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-(4-羟基四氢吡喃-4-基)-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；或
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-(1-羟基环己基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺。
10.根据权利要求1所述的一种苯并双环化合物或其在药学上可接受的盐，其特征在于所述化合物为下列任意一种化合物：
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-乙基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-异丙基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环丙基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环戊基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-环己基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-叔丁基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2,2-二甲基-3,4-二氢-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2,2-二乙基-3,4-二氢-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)螺[3,4-二氢-1,4-苯并恶嗪-2,1’-环戊烷]-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-甲基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2,2-二甲基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-3-氧代-螺[4H-1,4-苯并恶嗪-2,1’-环己烷]-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-(1-羟基环己基)-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-(4-羟基四氢吡喃-4-基)-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-(1-羟基环己基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2S)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；
(2R)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺；或
(2S)-N-(3,5-二氯-1-氧代-4-吡啶基)-8-(二氟甲氧基)-2-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-5-甲酰胺。
11.权利要求1～10任意一项所述的苯并双环化合物或其在药学上可接受的盐的消旋体或对映异构体。
12.一种治疗因磷酸二酯酶(PDE)异常活性所引起的疾病的药物组合物，所述药物组合物包含至少一种权利要求1～10任一项所述的苯并双环化合物或其在药学上可接受的盐，或权利要求11所述的苯并双环化合物或其在药学上可接受的盐的消旋体或对映异构体，以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物的制剂形式包括：口服剂、注射剂、肛塞剂、鼻孔吸入剂、滴眼剂或皮肤贴剂。
14.权利要求1～10任一项所述的苯并双环化合物或其在药学上可接受的盐，或权利要求11所述的苯并双环化合物或其在药学上可接受的盐的消旋体或对映异构体，或权利要求12或13所述的药物组合物在制备治疗因磷酸二酯酶(PDE)异常活性所引起的疾病的药物中的应用。
15.根据权利要求14所述的应用，其特征在于所述的磷酸二酯酶为磷酸二酯酶4(PDE4)。
16.根据权利要求14或15所述的应用，其特征在于所述的疾病为慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、银屑病、银屑病关节炎、风湿性关节炎的一种或任意几种的组合。
17.根据权利要求14或15所述的应用，其特征在于所述的疾病为慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
18.根据权利要求14或15所述的应用，其特征在于所述的疾病为抑郁症、焦虑症、精神分裂症、帕金森氏症、阿尔兹海默氏症、多发性硬化症、多动症、中风、孤独症的一种或任意几种的组合。
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