本申請案提供式(I)化合物，
(I)， 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係鹵素，例如F； X’係H或鹵素，例如F； Z係NR
2
或O； A係視情況經取代之芳基、芳醯基、雜芳基或雜芳醯基； B係視情況經取代之芳基或雜芳基； E係視情況經取代之芳基或雜芳基； n係1、2或3； R
1
係烷基，例如C
1-4
烷基(例如，甲基)；且 R
2
係H或烷基，例如C
1-4
烷基(例如，甲基)。 在某些實施例中，式(I)化合物可表示為式(Ia)：
(Ia)， 或其醫藥上可接受之鹽，其中 X係鹵素，例如F； X’係H或鹵素，例如F； Z係NR
2
或O； A係視情況經取代之芳基、芳醯基、雜芳基或雜芳醯基； B係視情況經取代之芳基或雜芳基； E係視情況經取代之芳基或雜芳基； n = 1、2或3； R
1
係烷基，例如C
1-4
烷基(例如，甲基)；且 R
2
係H或烷基，例如C
1-4
烷基(例如，甲基)。 在某些實施例中，式(I)化合物可表示為式(Ib)，
(Ib)， 或其醫藥上可接受之鹽，其中 Z係NR
2
或O； A係視情況經取代之芳基、芳醯基、雜芳基或雜芳醯基； B係視情況經取代之芳基或雜芳基； E係視情況經取代之芳基或雜芳基； n係1、2或3； R
1
係烷基，例如C
1-4
烷基(例如，甲基)；且 R
2
係H或烷基，例如C
1-4
烷基(例如，甲基)。 在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之某些實施例中，A視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：烷基，例如C
1-4
烷基(例如，甲基、乙基、-CHF
2
或-CF
3
)；環烷基；鹵素，例如-F、-Cl或-Br (例如-Cl)；-OH；烷氧基，例如甲氧基；-CN；-NR
a
R
b
；-N(R
a
)C(O)烷基；-N(R
a
)CO
2
烷基；-N(R
a
)SO
2
烷基；-C(O)烷基；-CO
2
H；-CO
2
烷基；-CONR
a
R
b
；-SO
2
烷基；及-SO
2
NR
a
R
b
；其中R
a
及R
b
在每次出現時獨立地係H或烷基。在某些該等實施例中，A係芳基或雜芳基。 在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之某些實施例中，B視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：烷基，例如C
1-4
烷基(例如，甲基、乙基、異丙基、-CH
2
CF
3
、-CHF
2
或-CF
3
)；環烷基；鹵素，例如-F、-Cl或-Br (例如，-F或-Cl)；-OH；烷氧基，例如甲氧基或異丙氧基(例如，甲氧基)；-CN；-NR
c
R
d
；-N(R
c
)C(O)烷基；-N(R
c
)CO
2
烷基；-N(R
c
)SO
2
烷基；-C(O)烷基；-CO
2
H；-CO
2
烷基；-CONR
c
R
d
；-SO
2
烷基；及-SO
2
NR
c
R
d
；其中R
c
及R
d
在每次出現時獨立地係H或烷基。 在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之某些實施例中，E視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：烷基，例如C
1-4
烷基(例如，甲基、乙基、-CHF
2
或-CF
3
)；環烷基；鹵素，例如-F、-Cl或-Br (例如，-F或-Cl)；-OH；烷氧基，例如甲氧基；-CN；-NR
e
R
f
；-N(R
e
)C(O)烷基；-N(R
e
)CO
2
烷基；-N(R
e
)SO
2
烷基；-C(O)烷基；-CO
2
H；-CO
2
烷基；-CONR
e
R
f
；-SO
2
烷基；及-SO
2
NR
e
R
f
；其中R
e
及R
f
在每次出現時獨立地係H或烷基。 在某些實施例中，式(I)化合物可表示為式(II)或(IIa)：
(II)或
(IIa)， 或其醫藥上可接受之鹽；其中： X係鹵素，例如F； X’係H或鹵素，例如F； Z係NR
2
或O； M係1、2或3； B係芳基或雜芳基，其中B視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：烷基，例如C
1-4
烷基(例如，甲基、乙基、異丙基、-CH
2
CF
3
、-CHF
2
或-CF
3
)；環烷基；鹵素，例如-F、-Cl或-Br (例如，-F或-Cl)；-OH；烷氧基，例如甲氧基或異丙氧基(例如，甲氧基)；-CN；-NR
c
R
d
；-N(R
c
)C(O)烷基；-N(R
c
)CO
2
烷基；-N(R
c
)SO
2
烷基；-C(O)烷基；-CO
2
H；-CO
2
烷基；-CONR
c
R
d
；-SO
2
烷基；及-SO
2
NR
c
R
d
；其中R
c
及R
d
在每次出現時獨立地係H或烷基； E係芳基或雜芳基，其中E視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：烷基，例如C
1-4
烷基(例如，甲基、乙基、-CHF
2
或-CF
3
)；環烷基；鹵素，例如-F、-Cl或-Br (例如，-F或-Cl)；-OH；烷氧基，例如甲氧基；-CN；-NR
e
R
f
；-N(R
e
)C(O)烷基；-N(R
e
)CO
2
烷基；-N(R
e
)SO
2
烷基；-C(O)烷基；-CO
2
H；-CO
2
烷基；-CONR
e
R
f
；-SO
2
烷基；及-SO
2
NR
e
R
f
；其中R
e
及R
f
在每次出現時獨立地係H或烷基； n係1、2或3； R
1
係烷基，例如C
1-4
烷基(例如，甲基)； R
2
係H或烷基，例如C
1-4
烷基(例如，甲基)；且 R
5
代表烷基、環烷基、鹵素、-OH、烷氧基、-CN、-NR
j
R
k
、-N(R
j
)C(O)烷基、-N(R
j
)CO
2
烷基、-N(R
j
)SO
2
烷基、-C(O)烷基、-CO
2
H、-CO
2
烷基、-CONR
j
R
k
、-SO
2
烷基或-SO
2
NR
j
R
k
；其中R
j
及R
k
在每次出現時獨立地係H或烷基。 在某些實施例中，式(I)化合物可表示為式(III)或(IIIa)：
(III)或
(IIIa)， 或其醫藥上可接受之鹽；其中： X係鹵素，例如F； X’係H或鹵素，例如F； Z係NR
2
或O； m係1、2、3或4； B係芳基或雜芳基，其中B視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：烷基，例如C
1-4
烷基(例如，甲基、乙基、異丙基、-CH
2
CF
3
、-CHF
2
或-CF
3
)；環烷基；鹵素，例如-F、-Cl或-Br (例如，-F或-Cl)；-OH；烷氧基，例如甲氧基或異丙氧基(例如，甲氧基)；-CN；-NR
c
R
d
；-N(R
c
)C(O)烷基；-N(R
c
)CO
2
烷基；-N(R
c
)SO
2
烷基；-C(O)烷基；-CO
2
H；-CO
2
烷基；-CONR
c
R
d
；-SO
2
烷基；及-SO
2
NR
c
R
d
；其中R
c
及R
d
在每次出現時獨立地係H或烷基； E係芳基或雜芳基，其中E視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：烷基，例如C
1-4
烷基(例如，甲基、乙基、-CHF
2
或-CF
3
)；環烷基；鹵素，例如-F、-Cl或-Br (例如，-F或-Cl)；-OH；烷氧基，例如甲氧基；-CN；-NR
e
R
f
；-N(R
e
)C(O)烷基；-N(R
e
)CO
2
烷基；-N(R
e
)SO
2
烷基；-C(O)烷基；-CO
2
H；-CO
2
烷基；-CONR
e
R
f
；-SO
2
烷基；及-SO
2
NR
e
R
f
；其中R
e
及R
f
在每次出現時獨立地係H或烷基； n係1、2或3； R
1
係烷基，例如C
1-4
烷基(例如，甲基)； R
2
係H或烷基，例如C
1-4
烷基(例如，甲基)；且 R
5
代表烷基、環烷基、鹵素、-OH、烷氧基、-CN、-NR
j
R
k
、-N(R
j
)C(O)烷基、-N(R
j
)CO
2
烷基、-N(R
j
)SO
2
烷基、-C(O)烷基、-CO
2
H、-CO
2
烷基、-CONR
j
R
k
、-SO
2
烷基或-SO
2
NR
j
R
k
；其中R
j
及R
k
在每次出現時獨立地係H或烷基。 在某些實施例中，式(I)化合物可表示為式(IV)或(IVa)：
(IV)或
(IVa)， 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係鹵素，例如F； X’係H或鹵素，例如F； Z係NR
2
或O； A係芳基、芳醯基、雜芳基或雜芳醯基，其中A視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：烷基，例如C
1-4
烷基(例如，甲基、乙基、-CHF
2
或-CF
3
)；環烷基；鹵素，例如-F、-Cl或-Br (例如-Cl)；-OH；烷氧基，例如甲氧基；-CN；-NR
a
R
b
；-N(R
a
)C(O)烷基；-N(R
a
)CO
2
烷基；-N(R
a
)SO
2
烷基；-C(O)烷基；-CO
2
H；-CO
2
烷基；-CONR
a
R
b
；-SO
2
烷基；及-SO
2
NR
a
R
b
；其中R
a
及R
b
在每次出現時獨立地係H或烷基； E係芳基或雜芳基，其中E視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：烷基，例如C
1-4
烷基(例如，甲基、乙基、-CHF
2
或-CF
3
)；環烷基；鹵素，例如-F、-Cl或-Br (例如，-F或-Cl)；-OH；烷氧基，例如甲氧基；-CN；-NR
e
R
f
；-N(R
e
)C(O)烷基；-N(R
e
)CO
2
烷基；-N(R
e
)SO
2
烷基；-C(O)烷基；-CO
2
H；-CO
2
烷基；-CONR
e
R
f
；-SO
2
烷基；及-SO
2
NR
e
R
f
；其中R
e
及R
f
在每次出現時獨立地係H或烷基； n係1、2或3； R
1
係烷基，例如C
1-4
烷基(例如，甲基)； R
2
係H或烷基，例如C
1-4
烷基(例如，甲基)； R
6
代表烷基、環烷基、鹵素、-OH、烷氧基、-CN、-NR
o
R
p
、-N(R
o
)C(O)烷基、-N(R
p
)CO
2
烷基、-N(R
o
)SO
2
烷基、-C(O)烷基、-CO
2
H、-CO
2
烷基、-CONR
o
R
p
、-SO
2
烷基或-SO
2
NR
o
R
p
；其中R
o
及R
p
在每次出現時獨立地係H或烷基。 在某些實施例中，式(I)化合物可表示為式(V)或(Va)：
(V)或
(Va)， 或其醫藥上可接受之鹽；其中： X係鹵素，例如F； X’係H或鹵素，例如F； Z係NR
2
或O； A係芳基、芳醯基、雜芳基或雜芳醯基，其中A視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：烷基，例如C
1-4
烷基(例如，甲基、乙基、-CHF
2
或-CF
3
)；環烷基；鹵素，例如-F、-Cl或-Br (例如-Cl)；-OH；烷氧基，例如甲氧基；-CN；-NR
a
R
b
；-N(R
a
)C(O)烷基；-N(R
a
)CO
2
烷基；-N(R
a
)SO
2
烷基；-C(O)烷基；-CO
2
H；-CO
2
烷基；-CONR
a
R
b
；-SO
2
烷基；及-SO
2
NR
a
R
b
；其中R
a
及R
b
在每次出現時獨立地係H或烷基； E係芳基或雜芳基，其中E視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：烷基，例如C
1-4
烷基(例如，甲基、乙基、-CHF
2
或-CF
3
)；環烷基；鹵素，例如-F、-Cl或-Br (例如，-F或-Cl)；-OH；烷氧基，例如甲氧基；-CN；-NR
e
R
f
；-N(R
e
)C(O)烷基；-N(R
e
)CO
2
烷基；-N(R
e
)SO
2
烷基；-C(O)烷基；-CO
2
H；-CO
2
烷基；-CONR
e
R
f
；-SO
2
烷基；及-SO
2
NR
e
R
f
；其中R
e
及R
f
在每次出現時獨立地係H或烷基； n係1、2或3； R
1
係烷基，例如C
1-4
烷基(例如，甲基)； R
2
係H或烷基，例如C
1-4
烷基(例如，甲基)；且 R
6
代表烷基、環烷基、鹵素、-OH、烷氧基、-CN、-NR
o
R
p
、-N(R
o
)C(O)烷基、-N(R
p
)CO
2
烷基、-N(R
o
)SO
2
烷基、-C(O)烷基、-CO
2
H、-CO
2
烷基、-CONR
o
R
p
、-SO
2
烷基或-SO
2
NR
o
R
p
；其中R
o
及R
p
在每次出現時獨立地係H或烷基。 在某些實施例中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物或其醫藥上可接受之鹽之特徵進一步在於如下： 在某些實施例中，A係芳基或雜芳基。 在某些實施例中，n係1。 在某些實施例中，X’係鹵素，例如F。 在某些實施例中，Z係NR
2
。 在某些實施例中，R
2
係氫。 在某些其他實施例中，R
2
係甲基。 在某些實施例中，X在每次出現時皆係-F。 在某些實施例中，R
1
係C
1-4
烷基，例如甲基。 在某些實施例中，A係視情況經取代之單環或二環雜芳基。在某些該等實施例中，A選自由以下組成之清單：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基及苯并噁唑基。在某些實施例中，A係吡啶基。在某些實施例中，A係嘧啶基。在某些實施例中，A係吡嗪基。在某些實施例中，A係嗒嗪基。 在某些實施例中，A未經取代。在其他實施例中，A視情況經一或多個以下基團取代：烷基，例如乙基、-CHF
2
或-CF
3
；烷氧基，例如甲氧基；或鹵素，例如-Cl。在某些該等實施例中，A係視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之清單之取代基取代：-F、-Br、-Cl、-CHF
2
、-CF
3
、甲基、乙基及甲氧基。在其他實施例中，A係視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之清單之取代基取代：-F、-Br、-Cl、-CF
3
、甲基、乙基及甲氧基。 在某些實施例中，A經單取代。在某些該等實施例中，A經-CHF
2
或-CF
3
(例如-CF
3
)取代。 在某些實施例中，B係視情況經取代之芳基，例如苯基。 在某些實施例中，B係視情況經取代之單環雜芳基或二環雜芳基。在某些該等實施例中，B選自由以下組成之清單：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、噻吩基、吡唑基及苯并咪唑基，例如吡啶基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基或苯并咪唑基。在某些實施例中，B係吡啶基。在某些實施例中，B係噻吩基。在某些實施例中，B係噁唑基。在某些實施例中，B係噻唑基。在某些實施例中，B係吡唑基。在某些實施例中，B係三唑基。在某些實施例中，B係苯并咪唑基。 在某些實施例中，B視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：烷基，例如甲基、乙基、異丙基、-CHF
2
、-CF
3
或-CH
2
CF
3
；鹵素，例如-F或-Cl；烷氧基，例如甲氧基；及-CN。在某些實施例中，B視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之清單之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、甲基、乙基、異丙基、-CF
3
、-CHF
2
、-CH
2
CF
3
、異丙氧基及甲氧基。在其他實施例中，B視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之清單之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、甲基、乙基、異丙基、-CF
3
、-CH
2
CF
3
、異丙氧基及甲氧基。在某些該等實施例中，B視情況經一或多個烷基(例如甲基)取代。 在某些實施例中，B經單取代。在某些該等實施例中，B經烷基(例如甲基)取代。 在某些實施例中，E係視情況經取代之苯基。 在某些實施例中，E係視情況經取代之單環雜芳基，例如三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、噁二唑基、吡嗪基或嘧啶基。在某些實施例中，E係三唑基。在某些實施例中，E係四唑基。在某些實施例中，E係吡唑基。在某些實施例中，E係吡啶基。在某些實施例中，E係噁二唑基。在某些實施例中，E係嘧啶基。在某些實施例中，E係吡嗪基。 在某些實施例中，E視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：烷基，例如甲基、乙基、-CHF
2
或-CF
3
，例如甲基、鹵素(例如-F、-Br或-Cl，例如-F或-Cl)；及烷氧基，例如甲氧基。在其他實施例中，E視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：烷基，例如甲基、乙基或-CF
3
，例如甲基、鹵素(例如-F、-Br或-Cl，例如-F或-Cl)；及烷氧基，例如甲氧基。在其他該等實施例中，E視情況經一或多個獨立地選自甲基或-F之取代基取代。 在某些實施例中，E經單取代。在其他實施例中，E未經取代。 在某些實施例中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)化合物中之片段-B-E可表示為
，其中： Y在每次出現時獨立地代表CH或N；且 R
3
代表烷基，例如C
1-4
烷基(例如，甲基、乙基、異丙基、-CH
2
CF
3
或-CF
3
)；環烷基；鹵素，例如-F、-Cl或-Br (例如，-F或-Cl)；-OH；烷氧基，例如甲氧基或異丙氧基(例如，甲氧基)；-CN；-NR
g
R
h
；-N(R
g
)C(O)烷基；-N(R
g
)CO
2
烷基；-N(R
g
)SO
2
烷基；-C(O)烷基；-CO
2
H；-CO
2
烷基；-CONR
g
R
h
；-SO
2
烷基；或-SO
2
NR
g
R
h
；其中R
g
及R
h
在每次出現時各自獨立地係H或烷基。 在某些該等實施例中，結構
選自以下：
舉例而言，在某些實施例中，片段-B-E係
。在某些該等實施例中，R
3
係烷基，例如-CH
3
或-CF
3
；或烷氧基，例如甲氧基。 在其他實施例中，片段-B-E係
。在某些該等實施例中，R
3
係鹵素，例如-F或-Cl；或烷基，例如甲基；或-CN。 在某些實施例中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)化合物之片段-B-E形成
之雜芳香族環結構，其中：
在每次出現時獨立地代表單鍵或雙鍵； W在每次出現時獨立地代表N、S、O或CH； V代表N或C；且 R
4
代表烷基，例如C
1-4
烷基(例如，甲基、乙基、異丙基、-CH
2
CF
3
或-CF
3
)；環烷基；鹵素，例如-F、-Cl或-Br (例如，-F或-Cl)；-OH；烷氧基，例如甲氧基或異丙氧基(例如，甲氧基)；-CN；-NR
i
R
j
、-N(R
i
)C(O)烷基、-N(R
i
)CO
2
烷基、-N(R
i
)SO
2
烷基、-C(O)烷基、-CO
2
H、-CO
2
烷基、-CONR
i
R
j
、-SO
2
烷基或-SO
2
NR
i
R
j
；其中R
i
及R
j
在每次出現時獨立地係H或烷基。 在某些該等實施例中，結構
選自以下：
。在某些實施例中，結構
係
。在某些該等實施例中，R
4
係C
1-4
烷基，例如甲基。在某些其他實施例中，結構
係
。在某些該等實施例中，R
4
係C
1-4
烷基，例如甲基。 在某些實施例中，Z係O。在其他實施例中，Z係NR
2
。 在某些實施例中，n = 1。 在某些實施例中，式(I)化合物選自表1中提供之化合物及其醫藥上可接受之鹽。 表1. 作為食慾素拮抗劑之經氟取代之六氫吡啶衍生物
在某些實施例中，本申請案係關於醫藥組合物，其包含：(a) 式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物或其醫藥上可接受之鹽；及(b) 醫藥上可接受之賦形劑。 在某些實施例中，本申請案係關於式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包含上述中之任一者之醫藥組合物，其用作藥劑。 在某些實施例中，本申請案係關於治療需要該治療之個體之由食慾素受體活性介導之疾病、病症或醫學病況的方法，其包含向個體投與有效量之至少一種式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物或其醫藥上可接受之鹽或包含上述中之任一者之醫藥組合物。 在某些實施例中，本申請案係關於治療需要該治療之個體之疾病、病症或醫學病況的方法，其包含向個體投與有效量之至少一種式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物或其醫藥上可接受之鹽或包含上述中之任一者之醫藥組合物。在某些該等實施例中，由食慾素受體活性介導之疾病、病症或醫學病況係飲食障礙、肥胖症、酒精中毒或酒精相關病症、藥物濫用或成癮、睡眠障礙、精神病學或神經病症中之認知功能障礙、抑鬱症、焦慮症、恐慌症、創傷後應激障礙、季節性情感障礙、精神分裂症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、杭丁頓氏舞蹈症、頭痛、偏頭痛、疼痛、胃腸疾病、癲癇、發炎、免疫相關疾病、潰瘍、刺激性腸症候群、腹瀉、胃食道逆流、內分泌相關疾病、癌症、高血壓、行為障礙、情緒障礙、躁狂抑鬱症、失智症、性別障礙、性心理障礙及腎病。在某些該等實施例中，藥物濫用或成癮選自古柯鹼、鴉片劑、安非他命、乙醇、印度大麻/大麻或尼古丁之濫用或成癮。 在某些實施例中，本申請案係關於式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物或其醫藥上可接受之鹽或上述中之任一者之醫藥組合物用於製備用於治療由食慾素受體活性調控之疾病、病症及醫學病況之藥劑的用途、及該等化合物用於治療該等疾病及醫學病況之用途。 在某些實施例中，本申請案係關於式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物或其醫藥上可接受之鹽或上述中之任一者之醫藥組合物用於製備用於治療疾病、病症及醫學病況之藥劑的用途、及該等化合物用於治療該等疾病、病症及醫學病況之用途。在某些該等實施例中，疾病、病症或醫學病況係飲食障礙、肥胖症、酒精中毒或酒精相關病症、藥物濫用或成癮、睡眠障礙、精神病學或神經病症中之認知功能障礙、抑鬱症、焦慮症、恐慌症、創傷後應激障礙、季節性情感障礙、精神分裂症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、杭丁頓氏舞蹈症、頭痛、偏頭痛、疼痛、胃腸疾病、癲癇、發炎、免疫相關疾病、潰瘍、刺激性腸症候群、腹瀉、胃食道逆流、內分泌相關疾病、癌症、高血壓、行為障礙、情緒障礙、躁狂抑鬱症、失智症、性別障礙、性心理障礙及腎病。在某些該等實施例中，藥物濫用或成癮選自古柯鹼、鴉片劑、安非他命、乙醇、印度大麻/大麻或尼古丁之濫用或成癮。在某些該等實施例中，疾病、病症或醫學病況選自由以下組成之群：藥物濫用或成癮、睡眠障礙、精神病學或神經病學病症中之認知功能障礙、抑鬱症、焦慮症、恐慌症、創傷後壓力病症、季節性情感障礙、精神分裂症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、杭丁頓氏舞蹈症、疼痛、行為障礙、情緒障礙、躁狂抑鬱症、失智症、性別障礙及性心理障礙。在某些實施例中，疾病、病症或醫學病況選自由以下組成之群：飲食障礙、肥胖症、酒精中毒或酒精相關病症、頭痛、偏頭痛、胃腸疾病、發炎、免疫相關疾病、潰瘍、刺激性腸症候群、腹瀉、胃食道逆流、內分泌相關疾病、癌症、高血壓及腎病。 如上文所論述，業內需要具有更有利之代謝穩定性及半衰期之化合物。本申請案之某些實施例提供發現具有該等優點之化合物。 在某些實施例中，本申請案係關於調節食慾素受體OX
1
、OX
2
或二者之活性之方法，其包含使包含食慾素受體之細胞與有效量之至少一種式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物或其醫藥上可接受之鹽、或上述中之任一者之醫藥組合物接觸。在某些該等實施例中，接觸係在活體外、離體或活體內。 在某些實施例中，本申請案係關於治療有需要之個體(例如，患者)之疾病或病症的方法，其包含投與式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物或其醫藥上可接受之鹽或上述中之任一者之醫藥組合物，其中疾病或病症選自由以下組成之群：飲食障礙、肥胖症、酒精中毒或酒精相關病症、藥物濫用或成癮、睡眠障礙、精神病學或神經病學病症中之認知功能障礙、抑鬱症、焦慮症、恐慌症、創傷後壓力病症、季節性情感障礙、精神分裂症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、杭丁頓氏舞蹈症、頭痛、偏頭痛、疼痛、胃腸疾病、癲癇、發炎、免疫相關疾病、潰瘍、刺激性腸症候群、腹瀉、胃食道逆流、內分泌相關疾病、癌症、高血壓、行為障礙、情緒障礙、躁狂抑鬱症、失智症、性別障礙、性心理障礙及腎病。在某些該等實施例中，疾病、病症或醫學病況選自由以下組成之群：藥物濫用或成癮、睡眠障礙、精神病學或神經病學病症中之認知功能障礙、抑鬱症、焦慮症、恐慌症、創傷後壓力病症、季節性情感障礙、精神分裂症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、杭丁頓氏舞蹈症、疼痛、行為障礙、情緒障礙、躁狂抑鬱症、失智症、性別障礙及性心理障礙。在某些該等實施例中，疾病、病症或醫學病況選自由以下組成之群：飲食障礙、肥胖症、酒精中毒或酒精相關病症、頭痛、偏頭痛、胃腸疾病、發炎、免疫相關疾病、潰瘍、刺激性腸症候群、腹瀉、胃食道逆流、內分泌相關疾病、癌症、高血壓及腎病。 在某些該等實施例中，疾病或病症選自由以下組成之群：藥物濫用或成癮、恐慌症、焦慮症、創傷後壓力病症、疼痛、抑鬱症、季節性情感障礙、飲食障礙及高血壓。在某些該等實施例中，藥物濫用或成癮選自古柯鹼、鴉片劑、安非他命、乙醇、印度大麻/大麻或尼古丁之濫用或成癮。 彼等熟習此項技術者應認識到，本文所列舉或說明之種類並不詳盡，並且亦可選擇在該等所定義術語之範圍內之其他種類。 本申請案亦包括由式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)代表之化合物、較佳上文所述彼等及本文中例示之具體化合物之醫藥上可接受之前藥、鹽、溶劑合物(例如水合物)、以及包含該等前藥、鹽或溶劑合物(例如水合物)之醫藥組合物及使用該等鹽或水合物之方法。 本申請案亦係關於本文所述化合物之醫藥活性代謝物及該等代謝物在本申請案之方法中之用途。
定義
本申請案中所述之定義意欲澄清本申請案中通篇使用之術語。 除非另外定義，否則本文所用所有技術及科學術語均具有與本發明熟習此項技術者通常所瞭解相同之含義。本文中提及之所有專利、申請案、公開申請案及其他公開案之全文以引用方式併入，以結合所引用之公開案揭示並闡述方法及/或材料。若此部分中所述定義與以引用方式併入本文中之專利、申請案或其他出版物中所述之定義相反或者不一致，則此部分中所述定義優先於以引用方式併入本文中之定義。儘管在本申請案之實施例之實踐或測試中亦可使用與本文中所述彼等類似或等效之任何方法及材料，但現在闡述較佳方法及材料。 為提供更簡明之說明，本文給出之一些定量表達不經術語「約」確定合格。應理解，不論是否明確使用術語「約」，本文中給出之每個量皆欲指實際給出值，且由於該給出值之實驗及/或量測條件，其亦欲指該給出值之近似值，其可基於業內一般技術合理地推斷，包括等效物及近似值。每當產率係以百分比給出時，該產率皆係指給出該產率之實體的質量相對於相同實體在特定化學計量條件下可獲得之最大量。除非另外指明，否則以百分比給出之濃度係指質量比。 除非另有說明，否則通常根據業內熟知且如在整個本說明書中所引用並討論之各種一般及更具體參考文獻中所述的習用方法實施本發明之方法及技術。例如參見Loudon, Organic Chemistry，第4版，New York: Oxford University Press, 2002，第360-361頁，1084-1085；Smith及March, March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure，第5版，Wiley-Interscience, 2001。 本文用於命名標的化合物之命名法闡釋於本文實例中。此術語通常係使用市售ChemBioDraw Ultra軟體(Cambridgesoft/Perkin Elmer)，12.0版衍生而來。 應理解，本說明並不限於所述特定實施例，此乃因其當然可變化。亦應理解，本文所使用之術語僅出於闡述特定實施例之目的，且並不欲加以限制，此乃因本申請案之範圍將僅受限於隨附申請專利範圍。
應瞭解，本申請案為清楚起見而闡述於單獨實施例上下文中之某些特徵亦可在單一實施例中組合提供。相反，為簡明起見闡述於單一實施例上下文中之本申請案之各個特徵亦可單獨或以任何適宜子組合提供。關於由變量所代表之化學基團之實施例的所有組合皆特定涵蓋於本申請案且如同各自及每個組合個別且明確地揭示一樣以該等組合涵蓋係穩定化合物之化合物(即，可分離、表徵及測試生物活性之化合物)的程度揭示於本文中。此外，闡述該等變量之實施例中所列舉之化學基團之所有子組合亦明確涵蓋於本申請案中且如同化學基團之每一及每個該子組合皆個別地且明確地揭示於本文中一般揭示於本文中。 本文所描繪之任何式意欲代表化合物之結構式以及某些變化或形式。舉例而言，本文所給出之式意欲包括外消旋形式或一或多種鏡像異構、非鏡像異構或幾何異構物或互變異構形式或其混合物。此外，本文所給出之任一式亦欲指此一化合物之溶劑合物(例如水合物)、溶劑合物或多形體或其混合物。本文所給出之任一式欲指化合物之非晶形及/或物理結晶形式。本文所述化合物可為分析純或其中該化合物佔混合物之重量之至少50%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%或至少98%之混合物。 另外，在本申請案之實施例之特徵或態樣係按照馬庫什組(Markush group)闡述時，彼等熟習此項技術者應認識到，本文所述實施例亦因此按照該馬庫什組之任何個別成員或成員亞組來闡述。舉例而言，若將X闡述為選自由溴、氯及碘組成之群，則詳盡闡述X係溴之主張及X係溴及氯之主張。 術語「本文中」意指整個申請案。 除非上下文另外明確指出，否則本文所用單數形式「一(a、an)」及「該」包括複數個指示物。進一步應注意，申請專利範圍可設計為不包含任何可選要素。因此，此陳述意欲用作前置基礎以結合申請專利範圍要素之陳述使用諸如「僅僅」、「僅」及諸如此類等排他性術語或使用「負面」限制。 如本文所用術語「包括」、「含有」及「包含」係以其開放、無限制意義使用。 本文所使用之「個體」(如在治療之個體中)係指哺乳動物及非哺乳動物二者。哺乳動物包括(例如)人類；非人類靈長類，例如人猿及猴；及非靈長類，例如小鼠、大鼠、兔、狗、貓、牛、馬、綿羊及山羊。非哺乳動物包括(例如)蠕蟲、魚及鳥。在一些實施例中，個體為人類。 如本文所用之術語「實質上」意指完全或幾乎完全；舉例而言，「實質上不含」組份之組合物不具該組份或含有痕量該組份，其中組合物之任一相關功能性質不受該痕量之存在的影響，或化合物係「實質上純的」係指僅存在可忽略之痕量雜質。 術語「醯基」係業內公認的且係指由通式烴基C(O)-、較佳烷基C(O)-代表之基團。 術語「醯基胺基」係業內公認的且係指經醯基取代之胺基且可由(例如)式烴基C(O)NH-代表。 術語「醯氧基」係業內公認的且係指由通式烴基C(O)O-、較佳烷基C(O)O-代表之基團。 術語「烷氧基」係指其上附接有氧之烷基、較佳低碳烷基。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、第三丁氧基及諸如此類。 術語「烷氧基烷基」係指經烷氧基取代之烷基且可由通式烷基-O-烷基代表。 如本文所用術語「烯基」係指含有至少一個雙鍵之脂肪族基團且意欲包括「未經取代之烯基」及「經取代之烯基」，後者係指具有置換烯基之一或多個碳上之氫之取代基的烯基部分。該等取代基可在一或多個雙鍵中包括或不包括之一或多個碳上出現。此外，該等取代基包括針對烷基預期之所有彼等，如下文所論述，穩定性禁止除外。舉例而言，涵蓋由一或多個烷基、碳環基、芳基、雜環基或雜芳基取代烯基。 如本文所用術語「炔基」係指含有至少一個三鍵之脂肪族基團且意欲包括「未經取代之炔基」及「經取代之炔基」，後者係指具有置換炔基之一或多個碳上之一或多個氫之取代基的炔基部分。該等取代基可在一或多個三鍵中包括或不包括之一或多個碳上出現。此外，該等取代基包括針對烷基預期之所有彼等，如上文所論述，穩定性禁止除外。舉例而言，涵蓋由一或多個烷基、碳環基、芳基、雜環基或雜芳基取代炔基。 「烷基」或「烷烴」係完全飽和之直鏈或具支鏈非芳香族烴。通常，除非另外定義，否則直鏈或具支鏈烷基具有1至約20個碳原子，例如1至12、較佳1至約10、更佳1至4個碳原子。直鏈及具支鏈烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、第三戊基、己基、異己基、戊基及辛基。C
1
-C
6
直鏈或具支鏈烷基亦稱為「低碳烷基」。 另外，如貫穿說明書、實例及申請專利範圍使用之術語「烷基」(或「低碳烷基」)意欲包括「未經取代之烷基」及「經取代之烷基」，後者係指具有置換烴主鏈中一或多個碳上之一或多個氫之取代基的烷基部分。若並未另外指定，則該等取代基可包括(例如)鹵素(例如F、Cl、Br或I)、羥基、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲醯基或醯基)、硫代羰基(例如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷醯基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、胺基、醯胺基、脒、亞胺、氰基、硝基、疊氮基、巰基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、胺磺醯基、磺醯胺基、磺醯基、雜環基、芳烷基或芳香族或雜芳香族部分。彼等熟習此項技術者應理解，烴鏈上之經取代部分視需要可自身經取代。舉例而言，經取代烷基之取代基可包括經取代及未經取代形式之胺基、疊氮基、亞胺基、醯胺基、磷醯基(包括膦酸酯及次膦酸酯)、磺醯基(包括硫酸酯、磺醯胺基、胺磺醯基及磺酸酯)及矽基以及醚、烷基硫醇、羰基(包括酮、醛、羧酸酯及酯)、鹵代烷基(例如-CF
3
、-CHF
2
、-CH
2
F)、-CN及諸如此類。下文闡述實例性經取代之烷基。環烷基可進一步經烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、胺基烷基、經羰基取代之烷基、鹵代烷基(例如-CF
3
、-CHF
2
、-CH
2
F)、-CN及諸如此類取代。 術語「(ATOM)
i-j
」 (其中j ＞ i)在結合化學部分(例如醯基、醯氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基)使用時意欲包括含有i至j (包括i及j)個原子之基團。舉例而言，術語「C
x-y
烷基」係指在鏈中含有x至y個碳之經取代或未經取代之飽和烴基團(包括直鏈烷基及具支鏈烷基)，包括鹵代烷基，例如-CF
3
、-CHF
2
、-CH
2
F或2,2,2-三氟乙基等。C
0
烷基係指氫原子(若基團位於末端位置)、鍵(若位於內部)。類似地，例如，C
3-6
環烷基係指具有3至6個碳環原子之如本文所定義之環烷基。術語「C
2-y
烯基」及「C
2-y
炔基」係指與上述烷基在長度及可能取代上類似、但分別含有至少一個雙鍵或三鍵之經取代或未經取代之不飽和脂肪族基團類似物。 如本文所用術語「烷基胺基」係指經至少一個烷基取代之胺基。 如本文所用術語「烷硫基」係指經烷基取代之硫醇基團且可由通式烷基S-代表。 如本文所用術語「烴基」係指經由碳原子鍵結且並不具有=O或=S取代基之基團，且其通常具有至少一個碳-氫鍵及(主要地)碳主鏈，但可視情況包括雜原子。因此，出於本申請案之目的，諸如甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基及三氟甲基等基團可視為烴基，但諸如乙醯基(其在連接碳上具有=O取代基)及乙氧基(其經由氧而非碳連接)等取代基並非烴基。烴基包括(但不限於)芳基、雜芳基、碳環、雜環基、烷基、烯基、炔基及其組合。 術語「胺」及「胺基」係業內公認的且係指未經取代及經取代之胺及其鹽，例如可由以下代表之部分：
或
，其中每一R
30
獨立地代表氫或烴基，或兩個R
30
與其所附接之N原子一起構成在環結構中具有4至8個原子之雜環。 如本文所用術語「胺基烷基」係指經胺基取代之烷基。 如本文所用之術語「醯胺」係指基團
，其中每一R
30
獨立地代表氫或烴基，或兩個R
30
與其所附接之N原子一起構成在環結構中具有4至8個原子之雜環。 術語「胺基甲酸酯」係業內公認的且係指基團
或
其中R
29
及R
30
獨立地代表氫或烴基，例如烷基，或R
29
及R
30
與插入原子一起構成在環結構中具有4至8原子之雜環。 術語「鹵素(halogen)」或「鹵化物」代表氯、氟、溴或碘。術語「鹵素(halo)」代表氯、氟、溴或碘。 如本文所用之術語「鹵代烷基」係指具有一或多個鹵素取代基、或一個、兩個或三個鹵素取代基之烷基。鹵代烷基之實例包括-CF
3
、-CH
2
F、-CHF
2
、-CH
2
Br、-CH
2
CF
3
及-CH
2
CH
2
F。 如本文所用之術語「雜原子」係指除碳或氫外任何元素之原子。實例性雜原子包括(但不限於)氮、氧及硫。 如本文所用之術語「雜烷基」係指碳原子及至少一個雜原子之飽和或不飽和鏈，其中兩個雜原子不毗鄰。 如本文所用之術語「芳基」包括環中每一原子皆為碳之經取代或未經取代之單環芳香族環。較佳地，環為5-至7員環、更佳地6員環。術語「芳基」亦包括具有兩個或更多個環之多環系統，其中兩個或更多個碳為兩個鄰接環所共有，其中該等環中之至少一者為芳香族環，舉例而言，其他環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。芳基包括苯、萘、菲、酚、苯胺及諸如此類。 如本文所用術語「芳烷基」係指經芳基取代之烷基。 如本文所用之術語「芳醯基」係指經由環外羰基鍵結之芳基，例如苯甲醯基。 如本文所用之術語「雜芳基」包括經取代或未經取代之單環芳香族環系統、較佳5-至7員芳香族環、更佳5-至6員環，其環結構包括至少一個雜原子、較佳1至4個雜原子、更佳1至2個雜原子。舉例而言，5員雜芳基係呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、吡唑、咪唑、噁二唑、噻二唑、三唑或四唑。在另一實例中，6員雜芳基係吡啶、吡嗪、嘧啶、嗒嗪或三嗪。術語「雜芳基」亦包括具有兩個或更多個環之經取代或未經取代之「多環」系統，其中兩個或更多個碳為兩個鄰接環所共有，其中該等環中之至少一者為雜芳香族環，舉例而言，其他環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。 雜芳基之闡釋性實例包括(但不限於)呈適當鍵結部分之形式的以下實體：
如本文所用之術語「雜芳烷基」(「heteroaralkyl」或「hetaralkyl」)係指經雜芳基取代之烷基。 如本文所用之術語「雜芳醯基」係指經由環外羰基鍵結、類似於苯甲醯基、但其中苯甲醯基之苯基環經雜芳基置換之雜芳基。 如本文所用之術語「雜環基」、「雜環」(「heterocycle」及「heterocyclic」)係指經取代或未經取代之非芳香族環結構、較佳3-至10員環、更佳3-至7員環，其環結構包括至少一個雜原子、較佳1至4個雜原子、更佳1或2個雜原子。術語「雜環基」及「雜環」亦包括具有兩個或更多個環之經取代或未經取代之多環系統，其中兩個或更多個碳為兩個鄰接環所共有，其中該等環中之至少一者為雜環，例如，其他環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。雜環基包括例如六氫吡啶、六氫吡嗪、吡咯啶、嗎啉、內酯、內醯胺及諸如此類。 如本文所用之術語「雜環基烷基」係指經視情況經取代之雜環基團取代之烷基。 如本文所用之術語「碳環」(「carbocycle」及「carbocyclic」)係指其中環中之每一原子皆係碳之飽和或不飽和環。術語碳環包括芳香族碳環及非芳香族碳環。非芳香族碳環包括所有碳原子皆飽和之環烷烴環及含有至少一個雙鍵之環烯烴。「碳環」包括5至7員單環及8至12員二環。二環碳環之每一環皆可選自飽和、不飽和及芳香族環。碳環包括兩個環之間共用1、2或3個或更多個原子之二環分子。術語「稠合碳環」係指環中之每一者與另一環共用兩個毗鄰原子之二環碳環。稠合碳環中之每一環皆可選自飽和、不飽和及芳香族環。在實例性實施例中，芳香族環(例如苯基)可稠合至飽和或不飽和環，例如環己烷、環戊烷或環己烯。碳環之定義中包括飽和、不飽和及芳香族二環之任一組合，若化合價允許。實例性「碳環」包括環戊烷、環己烷、二環[2.2.1]庚烷、1,5-環辛二烯、1,2,3,4-四氫萘、二環[4.2.0]辛-3-烯、萘及金剛烷。實例性稠合碳環包括十氫萘、萘、1,2,3,4-四氫萘、二環[4.2.0]辛烷、4,5,6,7-四氫-1H-茚及二環[4.1.0]庚-3-烯。「碳環」可在能帶有氫原子之任一或多個位置經取代。 如本文所用之「環烷基」係指完全飽和之環狀烴。「環烷基」包括單環及二環。通常，除非另外定義，否則單環環烷基具有3至約10個碳原子、更通常3至8個碳原子。二環環烷基之第二環可選自飽和、不飽和及芳香族環。環烷基包括兩個環之間共用1、2或3個或更多個原子之二環分子。術語「稠合環烷基」係指環中之每一者與另一環共用兩個毗鄰原子之二環環烷基。稠合二環環烷基之第二環可選自飽和、不飽和及芳香族環。 如本文所用之術語「碳環基烷基」係指經碳環基團取代之烷基。 如本文所用之「環烯基」係指含有一或多個雙鍵之環狀烴。「環炔基」係含有一或多個三鍵之環狀烴。 術語「多環」(「polycyclyl」、「polycycle」及「polycyclic」)係指兩個或更多個環(例如，環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基)，其中兩個或更多個原子為兩個鄰接環所共有，例如，環係「稠合環」。多環之每一環皆可經取代或未經取代。在某些實施例中，多環之每一環在環中含有3至10、較佳5至7個原子。 術語「碳酸酯」係業內公認的且係指基團-OCO
2
-R
30
，其中R
30
代表烴基。 本文所用之術語「羧基」係指由式-CO
2
H代表之基團。 如本文所用之術語「酯」係指基團-C(O)OR
30
，其中R
30
代表烴基。 如本文所用之術語「醚」係指經由氧連接至另一烴基之烴基。因此，烴基之醚取代基可為烴基-O-。醚可為對稱或不對稱的。醚之實例包括(但不限於)雜環-O-雜環及芳基-O-雜環。醚包括「烷氧基烷基」，其可由通式烷基-O-烷基代表。 術語「硫酸酯」係業內公認的且係指基團-OSO
3
H或其醫藥上可接受之鹽。 術語「磺醯胺」係業內公認的且係指由以下通式代表之基團：
或
其中R
29
及R
30
獨立地代表氫或烴基(例如烷基)，或R
29
及R
30
與插入原子一起構成在環結構中具有4至8個碳之雜環。 術語「亞碸」係業內公認的且係指基團-S(O)-R
30
，其中R
30
代表烴基。 術語「磺酸酯」係業內公認的且係指基團SO
3
H或其醫藥上可接受之鹽。 術語「碸」係業內公認的且係指基團-S(O)
2
-R
30
，其中R
30
代表烴基。 如本文所用之術語「硫代烷基」係指經硫醇基團取代之烷基。 如本文所用之術語「硫酯」係指基團-C(O)SR
30
或-SC(O)R
30
，其中R
30
代表烴基。 如本文所用之術語「硫醚」等效於醚，其中氧經硫置換。 術語「脲」係業內公認的且可由通式
代表 其中R
29
及R
30
獨立地代表氫或烴基(例如烷基)，或R
29
及R
30
在每次出現時與插入原子一起構成在環結構中具有4至8個碳之雜環。 如本文所用之術語「經取代」係指具有在主鏈之一或多個碳上置換一或多個氫之取代基的部分。應理解，「取代」或「經……取代」包括隱含前提，亦即此取代應與經取代原子及取代基之允許化合價一致，且該取代會產生穩定化合物，例如，其不會自發發生轉變(例如藉由重排、環化、消除等)。如本文所用術語「經取代」預期包括有機化合物之所有允許取代基。廣義上，該等允許取代基包括有機化合物之非環狀及環狀、具支鏈及無支鏈、碳環及雜環、芳香族及非芳香族取代基。對於適當有機化合物而言，該等允許取代基可為一或多個且可相同或不同。出於本申請案之目的，雜原子(例如氮)可具有滿足雜原子化合價要求之氫取代基及/或本文所闡述任一允許之有機化合物取代基。在一些實施例中，「經取代」意指指定基團或部分具有1、2或3個取代基。在其他實施例中，「經取代」意指指定基團或部分具有1或2個取代基。在其他實施例中，「經取代」意指指定基團或部分具有1個取代基。 取代基可包括本文所述任何取代基，例如鹵素、羥基、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲醯基或醯基)、硫代羰基(例如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷醯基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、胺基、醯胺基、脒、亞胺、氰基、硝基、疊氮基、巰基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、胺磺醯基、磺醯胺基、磺醯基、雜環基、芳烷基或芳香族或雜芳香族部分。彼等熟習此項技術者應理解，取代基可視需要可自身經取代。 除非具體陳述為「未經取代」，否則在本文中所提及之化學部分應理解為包括經取代之變化形式。舉例而言，在提及「芳基」基團或部分時暗指包括經取代及未經取代之變體。術語「未經取代」係指指定基團無取代基。 如本文所用之術語「視情況經取代」意指取代係可選的且因此指示原子或部分可未經取代。 本文中提及之任何二取代基當允許一種以上的附接可能性時意欲涵蓋眾多該附接可能性。舉例而言，對二取代基-A-B- (其中A ≠ B)之提及在本文中係指A附接至第一經取代成員且B附接至第二經取代成員之該二取代基，且其亦指A附接至第二經取代成員且B附接至第一經取代成員之該二取代基。 如本文所用之「保護基團」係指在附接至分子中之反應性官能基時掩蔽、降低或防止官能基之反應性之原子的基團。通常，若期望，可在合成過程期間選擇性移除保護基團。保護基團之實例可參見Greene及Wuts,
Protective Groups in Organic Chemistry,
第3版，1999, John Wiley & Sons, NY及Harrison等人，
Compendium of Synthetic Organic Methods
，第1-8卷，1971-1996, John Wiley & Sons, NY。代表性氮保護基團包括(但不限於)甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苄基、苄基氧基羰基(「CBZ」)、第三丁氧基羰基(「Boc」)、三甲基矽基(「TMS」)、2-三甲基矽基-乙烷磺醯基(「TES」)、三苯甲基及經取代之三苯甲基、烯丙基氧基羰基、9-茀基甲基氧基羰基(「FMOC」)、硝基-藜蘆基氧基羰基(「NVOC」)及諸如此類。代表性羥基保護基團包括(但不限於)其中羥基經醯基化(酯化)或烷基化之彼等，例如苄基及三苯甲基醚、以及烷基醚、四氫吡喃基醚、三烷基矽基醚(例如，TMS或TIPS基團)、二醇醚(例如乙二醇及丙二醇衍生物)及烯丙基醚。 本文所用之片語「醫藥上可接受」係指彼等在合理藥學判斷範圍內適於與人類及動物組織接觸使用且無過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症且與合理得益/風險比率相應之彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。 「醫藥上可接受之鹽」欲指本文所表示化合物之游離酸或鹼之無毒、在生物上可耐受或以其他方式在生物上適於投與個體的鹽。通常參見S.M. Berge等人，「Pharmaceutical Salts」, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19。較佳醫藥上可接受之鹽係在藥理學上有效且適於與個體之組織接觸而無過度毒性、刺激或過敏反應之彼等。本文所述化合物可具有足夠酸性基團、足夠鹼性基團、兩種類型之官能團或每一類型之一者以上，並且因此與許多無機鹼或有機鹼及無機酸及有機酸反應，以形成醫藥上可接受之鹽。 對於含有鹼性基團(例如胺)之本文所述化合物，醫藥上可接受之鹽可藉由業內可獲得之任何適宜方法來製備，例如用以下酸處理游離鹼：無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磺胺酸、硝酸、硼酸、磷酸及諸如此類；或有機酸，例如乙酸、苯基乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、羥乙磺酸、琥珀酸、戊酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羥乙酸、柳酸、油酸、棕櫚酸、月桂酸、吡喃糖基酸(例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羥基酸(例如苦杏仁酸、檸檬酸或酒石酸)、胺基酸(例如天冬胺酸或麩胺酸)、芳香族酸(例如苯甲酸、2-乙醯氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)、磺酸(例如月桂基磺酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸或乙烷磺酸)或諸如彼等在本文中以實例給出之酸之任何相容混合物及根據此項技術之普通水準視為等效物或可接受之替代品之任何其他酸及其混合物。 對於含有酸性基團(例如羧酸基團)之本文所述化合物，鹼加成鹽可藉由業內可獲得之任何適宜方法來製備，例如用足夠量之淨或存於適宜惰性溶劑中之期望鹼處理該化合物。醫藥上可接受之鹼加成鹽之實例包括(但不限於)鋰、鈉、鉀、鈣、銨、鋅或鎂鹽或其他金屬鹽；有機胺基鹽，例如烷基、二烷基、三烷基或四-烷基銨鹽。 醫藥上可接受之鹽之其他實例包括(但不限於)坎西雷特(camsylate)、硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、甲基磺酸鹽、丙基磺酸鹽、苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、羥乙酸鹽、酒石酸鹽及苦杏仁酸鹽。其他適宜醫藥上接受之鹽之清單可參見Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985。 該等化合物之中性形式較佳藉由使鹽與鹼或酸接觸並以習知方式分離出母體化合物來重新產生。化合物之母體形式在某些物理性質(例如在極性溶劑中之溶解性)方面不同於各種鹽形式，然而出於本申請案之目的，該等鹽在其他方面卻與化合物之母體形式等效。 術語「前藥」意欲涵蓋在生理條件下轉化成本申請案之治療活性劑之化合物(例如，本文所述化合物)。製備前藥之常見方法係包括一或多個在生理條件下水解以產生期望分子之選擇部分。在某些實施例中，前藥係藉由宿主動物之酶活性轉化。舉例而言，在芳香族環上具有硝基之前藥可由還原酶還原以在活體內產生相應活性化合物之期望胺基。在另一實例中，母化合物中之官能基(例如羥基、碳酸酯或羧酸)係提供為酯，其可由酯酶裂解。另外，母化合物中之胺基團係於(但不限於)胺基甲酸酯、N-烷基化或N-醯基化形式中提供(Simplício等人，「Prodrugs for Amines,」 Molecules, (2008), 13:519-547)。在某些實施例中，上文代表之調配物中之本文所述化合物之一些或全部可經相應適宜前藥替代。 「醫藥上可接受之前藥」係無毒、生物上可耐受且在其他方面生物學上適於投與個體之前藥。選擇及製備適宜前藥衍生物之說明性程序闡述於(例如)「Design of Prodrugs」, 編輯H. Bundgaard, Elsevier, 1985中。 「醫藥活性代謝物」或「代謝物」係指本文所述化合物(例如，式(I)、(Ia)或(Ib)化合物或其鹽)在生理條件下例如經由特定酶路徑進行代謝/生物化學修飾的藥理活性產物。舉例而言，氧化代謝物係藉由在代謝期間氧化母化合物、例如吡啶環氧化成吡啶-N-氧化物來形成。在另一實例中，氧化代謝物係藉由使甲氧基去甲基化以產生羥基來形成。 化合物之前藥及活性代謝物可使用業內已知或可獲得之常規技術來測定。參見(例如) Bertolini等人，
J. Med. Chem
. 1997,
40
, 2011-2016；Shan等人，
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, 765-767；Bagshawe,
Drug Dev. Res
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34
, 220-230；Bodor,
Adv. Drug Res
. 1984,
13
, 255-331；Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985)；及Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen等人編輯，Harwood Academic Publishers, 1991)。 如本文中揭示之式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)及(Va)化合物亦可以各種「溶劑合物」或「水合物」形式存在。「水合物」係與水分子存於組合物中之化合物。組合物可包括化學計量量之水，例如單水合物或二水合物，或可包括隨機量之水。「溶劑合物」係溶劑不為水、例如用甲醇、乙醇、二甲基甲醯胺、二乙醚及諸如此類替代水之類似組合物。舉例而言，甲醇或乙醇可形成「醇合物」，其亦可為化學計量或非化學計量。亦可製備該等溶劑合物或水合物之混合物。該溶劑合物或水合物之來源可來自結晶之溶劑，係溶劑製備或結晶中固有或自該溶劑外來的。 本申請案之化合物(包括其醫藥上可接受之鹽及前藥)可以各種多形體、假多形體形式或以非晶形態存在。如本文所用之術語「多形體」係指相同化合物之不同結晶型及其他固態分子形式，包括假多形體，例如相同化合物之水合物、溶劑合物或鹽。由於晶格中分子之不同堆疊(此係由於溫度、壓力變化或結晶過程之變化)，不同結晶多形體具有不同結晶結構。多形體在物理性質(例如x射線繞射特徵、穩定性、熔點、於某些溶劑中之溶解性或溶解速率)方面彼此不同。因此，結晶多晶型係醫藥工業中適宜劑型之研發中之重要態樣。 本申請案進一步涵蓋式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)之經分離化合物。術語「經分離化合物」係指式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物、或式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物之混合物之製劑，其中該經分離化合物業已自合成該或該等化合物中所用試劑及/或所形成的副產物分離出來。「經分離」並非意指製劑在技術上是純(均質)，但其對於呈可以治療方式使用之形式的化合物而言足夠純。較佳地，「經化合物」係指式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物或式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物之混合物之製劑，其含有佔總重量至少10重量%之量之式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)之所述化合物或化合物之混合物。較佳地，該製劑含有以下量之所述化合物或化合物之混合物：佔製劑之總重量至少50重量%；更佳佔總重量至少80重量%；且最佳佔總重量至少90%、至少95%或至少98重量%。 本申請案之化合物及中間體係分離自其反應混合物並藉由標準技術加以純化，該等標準技術係例如過濾、液-液萃取、固相萃取、蒸餾、重結晶或層析，包括急速管柱層析或HPLC。
所述化合物中之異構現象及互變異構現象 互變異構現象
在本申請案內應理解，本文所述化合物或其鹽可展現互變異構現象，其中兩種化學化合物能夠藉由在兩個原子之間交換氫原子輕易地互變，該氫原子可與該兩個原子中之任一者形成共價鍵。由於互變異構化合物彼此係以移動平衡存在，故其可視為同一化合物之不同異構形式。應理解，本說明書內之結構式圖式可僅以其中一種可能的互變異構形式表示。然而，亦應理解，本申請案涵蓋任何互變異構形式，且不欲僅限於結構式圖式內所用之任一互變異構形式。本說明書內之結構式圖式可僅以其中一種可能的互變異構形式表示，且應理解，本說明書涵蓋所繪製化合物之所有可能的互變異構形式，不僅是已方便地顯示於本文圖表中之彼等形式。舉例而言，互變異構現象可藉由如所指示藉由波紋線鍵結之吡唑基來展現。儘管兩種取代基都可稱為4-吡唑基，但顯而易見，在每一結構中係由不同氮原子帶氫原子。
該互變異構現象亦可使用經取代吡唑(例如3-甲基、5-甲基或3,5-二甲基吡唑及諸如此類)來發生。互變異構現象之另一實例係醯胺基-亞胺基(當環狀時為內醯胺-內醯亞胺)互變異構現象，例如在帶有毗鄰環氮原子之環氧原子之雜環化合物中所見。舉例而言，平衡：
係互變異構現象之實例。因此，本文所繪示作為一種互變異構物之結構亦欲包括另一互變異構物。
光學異構現象
應理解，當本申請案之化合物含有一或多個對掌性中心時，該等本發明化合物可以純鏡像異構或非鏡像異構形式或外消旋混合物存在，且可分離為純鏡像異構或非鏡像異構形式或外消旋混合物。因此，本申請案包括本申請案之化合物之任何可能之呈其純形式之鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物或其混合物及其鹽。 因對掌性中心之存在而產生之異構物包含不可重疊異構物對，其稱為「鏡像異構物」。純化合物之單一鏡像異構物具有光學活性，即其能夠旋轉平面偏振光之平面。單一鏡像異構物係根據
Cahn-Ingold-Prelog
系統指定。基於原子量對取代基之優先性排序，如藉由系統程序所測定，原子量愈高，優先性排序愈高。一旦四個基團之優先性排序確定，分子即定向，使得最低排序基團背向觀察者。然後，若其他基團以降序順時針排列，則將該分子指定為(
R
)，且若其他基團以降序逆時針排列，則將該分子指定為(
S
)。在方案14中之實例中，
Cahn-Ingold-Prelog
排序為A ＞ B ＞ C ＞ D。最低排序原子D背向觀察者定向。
(R)構形 (S)構形 在某些實施例中，可富集治療性製劑以主要提供化合物(例如，式(I)、(Ia)或(Ib)化合物)之一種鏡像異構物。鏡像異構物富集之混合物可包含(例如)至少60 mol%之一種鏡像異構物、或更佳至少75、90、95或甚至99 mol%。在某些實施例中，本發明化合物可具有大於30% ee、40% ee、50% ee、60% ee、70% ee、80% ee、90% ee或甚至95%或更大ee。在某些實施例中，以一種鏡像異構物富集之化合物實質上不含另一鏡像異構物，其中實質上不含意指與另一鏡像異構物之量相比，例如組合物或化合物混合物中所述物質佔小於10%、或小於5%、或小於4%、或小於3%、或小於2%、或小於1%。舉例而言，若組合物或化合物混合物含有98克第一鏡像異構物及2克第二鏡像異構物，則據稱其可含有98 mol%第一鏡像異構物及僅2%第二鏡像異構物。 在某些實施例中，本申請案之化合物可具有一個以上立體中心。在某些該等實施例中，本申請案之化合物可以一或多種非鏡像異構物富集。舉例而言，本申請案之化合物可具有大於30% de、40% de、50% de、60% de、70% de、80% de、90% de或甚至95%或更大de。 經分離之光學異構物可藉由熟知手性分離技術(例如但不限於正相及反相層析及結晶)自外消旋混合物純化。根據一種該方法，本申請案之化合物或其手性中間體之外消旋混合物係使用手性鹽分離或在Chiralcell OD管柱上實施。根據製造商之說明書來操作管柱。 經分離之光學異構物(鏡像異構純化合物)亦可藉由在合成中使用對掌性中間體或觸媒來製備。當使用對掌性合成中間體時，可在整個剩餘製備程序中使光學中心(對掌性中心)保持未消旋，如業內所熟知。可使用對掌性觸媒賦予由對掌性觸媒催化之反應產物至少一定程度之鏡像異構純度。而且在一些情形下，可藉由物理製程(例如鹽之選擇性結晶或利用對掌性佐劑形成之複合物)來獲得具有至少一定程度之鏡像異構富集之化合物。 本申請案中之多種化合物可以特定幾何或立體異構形式存在。本申請案慮及所有該等化合物，包括互變異構物、順式-及反式-異構物、R-及S-鏡像異構物、非鏡像異構物、(D)-異構物、(L)-異構物、其外消旋混合物、及其其他混合物，其皆屬本申請案之範圍內。所有互變異構形式皆涵蓋於本申請案中。在諸如烷基等取代基中可存在額外之不對稱碳原子。除非特別指示立體化學或異構形式，否則所有該等異構物以及其混合物意欲包括於本申請案中。
旋轉異構現象
應理解，由於圍繞醯胺鍵鏈接受限旋轉(如下文所闡釋)之化學性質(即，帶給C-N鍵某種雙鍵特徵之共振)，故可觀察到單獨旋轉異構物質，且甚至在一些情況下可分離該等物質(參見下文)。應進一步理解，某些結構要素(包括醯胺氮上之立體位阻或取代基)可使旋轉異構物之穩定性增強至可將化合物分離為單一穩定旋轉異構物且不確定地以單一穩定旋轉異構物存在之程度。因此，本申請案包括式(I)之任何可能的穩定旋轉異構物，其在治療癌症或其他增殖性疾病狀態方面具有生物活性。
位置異構現象
本申請案之較佳化合物具有芳香族環上取代基之特定空間佈置，此與由化合物類別展示之結構活性關係相關。通常，該取代佈置係由編號系統來表示；然而，編號系統在不同環系統之間通常不一致。在6員芳香族系統中，空間佈置係由以下常用術語來指定：「對」指定1,4-取代，「間」指定1,3-取代，且「鄰」指定1,2-取代，如下文所顯示。
所述化合物中之同位素標記
本申請案進一步包括所有醫藥上可接受之同位素標記之化合物[例如，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物]。「經同位素標記」或「經放射性標記」之化合物係其中一或多個原子經原子質量或質量數不同於通常在自然界中所發現(即，天然存在)之原子質量或質量數之原子代替或取代之化合物。舉例而言，在某些實施例中，在化合物[例如，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物]中，氫原子經一或多個氘或氚代替或取代(例如，C
1-6
烷基或C
1-6
烷氧基上之氫原子經氘置換，例如
d 3
-甲氧基或1,1,2,2-
d 4
-3-甲基丁基)。 某些經同位素標記之化合物[例如，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物] (例如，納入放射性同位素之彼等)可用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚(即
3
H)及碳14(即
14
C)因易於納入且容易檢測而尤其可用於此目的。 該等經同位素標記之化合物可用於代謝研究(較佳使用
14
C)、反應動力學研究(例如，使用
2
H或
3
H)、檢測或成像技術[例如正電子發射斷層掃描術(PET)或單光子發射電腦斷層掃描術(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析]或患者之放射性治療。另外，使用較重同位素(例如氘，即
2
H)取代可提供某些源自較高代謝穩定性的治療優點(例如，增加活體內半衰期或減少劑量需求)。 用正電子發射同位素(例如
11
C、
18
F、
15
O及
13
N)取代可在正電子發射斷層掃描(PET)研究中用來檢查受質受體佔據情況。 經同位素標記之化合物[例如，式(I)、(Ia)或(Ib)化合物]通常可藉由彼等熟習此項技術者已知之習用技術來製備，或可藉由與隨附實例中所述之彼等類似之製程使用經適當同位素標記之試劑替代先前採用的非標記試劑來製備。可納入本申請案之化合物中之適宜同位素包括(但不限於)氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘之同位素，例如
2
H (對於氘亦寫作D)、
3
H (對於氚亦寫作T)、
11
C、
13
C、
14
C、
13
N、
15
N、
15
O、
17
O、
18
O、
18
F、
35
S、
36
Cl 、
82
B r、
75
Br、
76
B r、
77
Br、
123
I、
124
I、
125
I、
131
I、
31
P及
32
P。 經同位素標記之本申請案之化合物及其前藥通常可藉由實施在方案中或在下文所述實例及製備中所揭示程序藉由用易於獲得之經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。 條件可施加至所揭示類別或實施例中之任一者，使得可自該等類別或實施例排除具體實施例或物質。 在各個實施例中，(例如)本發明方法中所用之化合物或化合物集合可為上文所列示實施例之任一組合及/或子組合中之任一者。
醫藥組合物
本申請案之組合物及方法可用於治療有需要之個體，例如哺乳動物，例如人類或非人類哺乳動物。在投與動物(例如人類)時，組合物或化合物較佳係以包含(例如)本申請案之化合物及醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物形式投與。在某些實施例中，本申請案係關於醫藥組合物，其包含作為活性成份之治療有效量之式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥、以及至少一種醫藥上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。 如本文所用之術語「醫藥上可接受之載劑」係指醫藥上可接受之材料、組合物或媒劑，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料，其可用於(例如)穩定化合物(例如本申請案之化合物)、增加其溶解性或增加其吸收。在可與調配物之其他成份相容且不損害患者之意義上，每一載劑必須係「可接受的」。 醫藥上可接受之載劑為業內所熟知。舉例而言，可用作醫藥上可接受之載劑之材料之一些實例包括(但不限於)：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖或葡聚糖；(2)澱粉，例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)粉末狀黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，例如可可脂及栓劑蠟；(9)油，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如甘油或丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，例如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無致熱源水；(17)等滲鹽水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝液溶液；及(21)抗氧化劑，例如抗壞血酸或麩胱甘肽；及(22)醫藥調配物中所採用之其他無毒相容物質，例如螯合劑、低分子量蛋白或其他穩定劑或賦形劑。 醫藥上可接受之載劑(包括生理上可接受之試劑)之選擇依賴於(例如)組合物之投與途徑。醫藥組合物可為自乳化或自微乳化藥物遞送系統。醫藥組合物亦可為可納入其中之脂質體或其他聚合物基質。脂質體(例如，其包含磷脂或其他脂質)係製備及投與相當簡單之無毒、生理上可接受且可代謝之載劑。 潤濕劑、乳化劑及潤滑劑(例如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂)以及著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、矯味劑及加香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於組合物中。該等液體組合物可視情況含有：醫藥上可接受之賦形劑，例如懸浮劑(例如，山梨醇、甲基纖維素、海藻酸鈉、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠及諸如此類)；非水性媒劑，例如油(例如，杏仁油或分餾椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐劑(例如，對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸)；潤濕劑，例如卵磷脂；及若需要，矯味劑或著色劑。 醫藥上可接受之抗氧化劑的實例包括：(1) 水溶性抗氧化劑，例如抗壞血酸、氫氯酸半胱胺酸、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉及諸如此類；(2) 油溶性抗氧化劑，例如棕櫚酸抗壞血酸酯、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚及諸如此類；及(3) 金屬螯合劑，例如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸及諸如此類。 醫藥組合物可藉由若干投與途徑中之任一者投與個體，該等途徑包括(但不限於)經口[例如，如水性或非水性溶液或懸浮液中之灌服劑、錠劑、丸劑、膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、濃注劑、粉末、顆粒、用於施用至舌之膏糊)；經由經口黏膜吸收(例如，經舌下)；經肛門、經直腸或經陰道(例如，以子宮托、乳膏或發泡體形式)；非經腸(包括肌內、靜脈內、皮下或鞘內，以例如無菌溶液或懸浮液形式)；經鼻；腹膜內；皮下；經皮(例如以貼劑形式施加至皮膚)；及局部(例如，以乳膏、軟膏劑或噴霧劑形式施加至皮膚或以滴眼劑形式)。組合物或化合物亦可經調配用於吸入。在某些實施例中，組合物或化合物可簡單溶解或懸浮於無菌水中。適於其之適當投與途徑及組合物之詳情可參見(例如)美國專利第6,110,973號、第5,763,493號、第5,731,000號、第5,541,231號、第5,427,798號、第5,358,970號及第4,172,896號以及其中引用之專利。本申請案亦涵蓋無菌組合物，包括符合管控該等組合物之國家及地方法規的組合物。較佳地，組合物經調配用於經靜脈內或口服投與。 對於口服投與，本申請案之化合物可以固體形式(例如錠劑、丸劑、糖衣錠、粉劑或膠囊)、或作為溶液、乳液或懸浮液提供。為製備口服組合物，將活性成份與一或多種醫藥上可接受之載劑(例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下中之任一者混合：(1) 填充劑或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及/或矽酸；(2) 黏合劑，例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯樹膠；(3) 保濕劑，例如甘油；(4) 崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；(5) 緩溶劑，例如石蠟；(6) 吸收加速劑，例如四級銨化合物；(7) 潤濕劑，例如十六烷醇及甘油單硬脂酸酯；(8) 吸收劑，例如高嶺土及膨潤土；(9) 潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；(10) 複合劑，例如經修飾及未經修飾之環糊精；及(11) 著色劑；(12) 乳化及懸浮劑，例如、乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇、山梨醇酐酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂及黃蓍膠；及(13) 用於醫藥調配物中之其他無毒相容性物質，例如但不限於緩衝劑、加香及防腐劑、甜味劑、矯味劑。 口服錠劑可藉由視情況用一或多種附屬成份(例如稀釋劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、甜味劑、矯味劑、著色劑及防腐劑)壓縮或模製來製得。適宜惰性填充劑包括碳酸鈉胡碳酸鈣、磷酸鈉及磷酸鈣、乳糖、澱粉、糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露醇、山梨醇及諸如此類。實例性液體口服賦形劑包括乙醇、甘油、水及諸如此類。澱粉、聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)、羥乙酸澱粉鈉、微晶纖維素及海藻酸係實例性崩解劑。黏合劑可包括羥丙基甲基纖維素、澱粉及明膠。潤滑劑(若存在)可為硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。若期望，錠劑可經諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯等材料包被以延遲在胃腸道中之吸收，或可經腸溶包衣包被。 醫藥組合物之其他固態劑型(例如糖衣錠、膠囊(包括噴灑膠囊及明膠膠囊)、丸劑及顆粒)可視情況利用包衣及殼(例如腸溶包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣)評分或製備。舉例而言，為製備硬明膠膠囊，可將活性成份與固體、半固體或液體稀釋劑混合。軟明膠膠囊可藉由混合活性成份與水、油(例如花生油或橄欖油)、液體石蠟、短鏈脂肪酸之單酸甘油酯及二酸甘油酯之混合物、聚乙二醇400或丙二醇來製備。 醫藥組合物亦可使用(例如)羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、脂質體及/或微球體以變化比例來調配以便提供其中之活性成份之緩慢或控制釋放，以提供期望釋放曲線。該等固體劑型可藉由(例如)經由細菌截留過濾器過濾或藉由納入滅菌劑來進行滅菌，該等滅菌劑呈可在使用前即刻溶解於無菌水或一些其他無菌可注射介質中的無菌固體組合物形式。該等組合物亦可視情況含有遮光劑且亦可為視情況以延遲方式僅(或優先)在胃腸道之某一部分中釋放活性成份的組合物。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。若適宜，則活性成份亦可呈含有一或多種上述賦形劑之微囊封形式。 用於經口投與之液體劑型包括醫藥上可接受之乳液、重構用親液物、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑，或可凍乾或提供為乾燥產物用於在使用之前經水或其他適宜媒劑重構。除活性成份外，液體劑型可含有業內常用之惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑、環糊精及其衍生物；增溶劑及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(具體而言，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇及去水山梨醇之肪酸酸酯及其混合物。 另外，用於投與口腔之醫藥組合物之調配物可提供為漱口劑、或經口噴霧劑或經口軟膏劑。 如本文所用之片語「非經腸投與」及「以非經腸方式投與」意指除經腸及局部投與以外之投與模式，通常係藉由注射且包括(不限於)靜脈內、肌內、動脈內、鞘內、莢膜內、眼窩內、心臟內、皮內、鼻內、腹膜腔內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊柱內及胸骨內注射及輸注。 對於非經腸使用而言，本申請案之試劑可提供於無菌水溶液或懸浮液中，緩衝至適當pH及等滲性或在非經腸可接受之油中。適宜水性媒劑包括林格氏溶液及等滲氯化鈉。該等形式可以以下形式呈現：單位劑量形式，例如安瓿或可棄式注射裝置；多劑量形式，例如可自其抽取出適當劑量之小瓶；或固體或預濃縮物形式，其在使用之前重構成無菌可注射調配物，例如溶液或分散液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、使得調配物與預期接受者之血液等滲之溶質或懸浮或增稠劑。說明性輸注劑量之範圍為在數分鐘至數天範圍內之時期內約1至1000 μg/kg/分鐘藥劑與醫藥載劑之混合物。 可用於本申請案之醫藥組合物中之適宜水性及非水性載劑之實例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇及諸如此類)及其適宜混合物、植物油(例如橄欖油)及可注射有機酯(例如油酸乙酯)。舉例而言，藉由使用諸如卵磷脂等包衣材料、藉由維持所需粒徑(在分散液之情形下)及藉由使用表面活性劑可維持適當流動性。 該等組合物亦可含有佐劑，例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑及分散劑。微生物作用之預防可藉由納入各種抗細菌及抗真菌劑來確保，例如對羥基苯甲酸、氯丁醇、苯酚山梨酸及諸如此類。亦可期望該等組合物中包括等滲劑，例如糖、氯化鈉及諸如此類。 在一些情形下，為延長藥物效應，期望減緩來自皮下或肌內注射之藥物的吸收。此可藉由使用具有較差水溶性之結晶或非晶型材料的液體懸浮液來實現。因此，藥物吸收速率取決於其溶解速率，而溶解速率繼而可取決於晶體大小及結晶形式。另一選擇為，藉由將非經腸投與之藥物形式溶解或懸浮於油媒劑中來達成該藥物之延遲吸收。 可注射儲積形式係藉由在生物可降解聚合物(例如聚交酯-聚乙醇酸交酯)中形成標的化合物之微囊封基質來製備。 端視藥物對聚合物之比率及所用具體聚合物之性質，可控制藥物釋放速率。其他生物可降解聚合物的實例包含聚(原酸酯)及聚(酐)。儲積可注射調配物亦可藉由將藥物包裹入與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備。 在較佳實施例中，在該等醫藥組合物係用於人類投與、具體而言用於投與之侵襲性途徑(即，經由上皮屏障防止傳送或擴散發生之途徑，例如注射或植入)時，水溶液無熱原或實質上無熱原。賦形劑可經選擇以(例如)實現試劑之延遲釋放或選擇性靶向一或多個細胞、組織或器官。 對於直腸、陰道或尿道投與而言，醫藥組合物之調配物可以栓劑形式存在，其可藉由混合一或多種活性化合物與一或多種適宜非刺激性賦形劑或載劑來製備，該等適宜非刺激性賦形劑或載劑包含例如可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或柳酸酯，且其在室溫下為固體但在體溫下為液體，且因此可在直腸或陰道腔中融化並釋放活性化合物。適於陰道投與之調配物亦包括含有業內亦已知適當之該等載劑之子宮托、陰道塞(tampon)、乳膏、凝膠、膏糊、泡沫或噴霧劑調配物。 對於局部施加或經皮投與而言，本申請案之活性化合物可在無菌條件下與醫藥上可接受之載劑及任何防腐劑、緩衝劑、賦形劑或推進劑(例如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物)混合。用於局部之劑型包括粉末、噴霧劑、軟膏劑、膏糊、乳膏、洗液、凝膠、溶液、貼劑及吸入劑。 活性化合物可與醫藥載劑以約0.1%至約10%藥物對媒劑之濃度混合。 除活性化合物外，粉劑及噴霧劑亦可含有賦形劑，例如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末或該等物質之混合物。噴霧劑可另外含有常規推進劑，例如氯氟烴類及未經取代之揮發性烴類，例如丁烷及丙烷。 經皮貼劑具有額外優點，即提供本申請案之化合物至身體之受控遞送。該等劑型可藉由將活性化合物溶解或分散於適當介質中來製備。亦可使用吸收促進劑來增加化合物跨越皮膚之通量。該通量之速率可藉由提供速率控制膜或將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來加以控制。 眼用調配物、眼用軟膏、粉末、溶液及諸如此類亦涵蓋於本申請案之範疇內。實例性眼用調配物闡述於美國公開案第2005/0080056號、第2005/0059744號、第2005/0031697號及第2005/004074號及美國專利第6,583,124號中，其內容以引用方式併入本文中。若期望，液體眼用調配物具有類似於淚液、眼房水或玻璃體液之性質之性質或與該等流體相容。較佳投與途徑係經口投與(
例如
，局部投與，例如滴眼劑，或經由植入體投與)。 或者或另外，組合物可經調配用於經由導管、支架、導線或其他管腔內裝置來遞送。經由該等裝置之遞送尤其可用於遞送至膀胱、尿道、輸尿管、直腸或腸。 引入方法亦可藉由可再充電或生物可降解裝置提供。近年來針對藥物(包括蛋白質生物醫藥)之控制遞送已研發各種緩慢釋放聚合裝置並在活體內測試。可使用各種生物相容聚合物(包括水凝膠) (包括生物可降解及不可降解之聚合物)以形成植入體用於在特定靶位點持續釋放化合物。 具有業內一般技術之醫師或獸醫師可容易地確定所需醫藥組合物之治療有效量並開立其處方。如本文所用之術語「治療有效量」或「劑量」(「dose」或「dosage」)係指在需要該治療之個體中足以通常引起期望治療益處之量或劑量或足以調節靶受體之生物活性之量。 本申請案之化合物之有效量或劑量可藉由常規方法(例如建模、劑量遞增或臨床試驗)來確定，慮及常規因子。醫藥組合物中活性成份之實際劑量值可變化。一般而言，本申請案之組合物及方法中所用之活性化合物之適宜日劑量係可有效地產生治療效應之最低劑量之化合物量。 所選劑量值將端視眾多種因素而定，該等因素包括所用特定化合物或化合物之組合或其鹽、溶劑合物及前藥之活性、投與途徑、投與時間、所用特定化合物之排泄速率、治療之持續時間、與所用特定化合物組合使用之其他藥物、化合物及/或材料、所治療患者之年齡、性別、體重、病況、一般健康狀況及先前病史及已為醫學技術中所熟知之類似因素。 舉例而言，在選擇用於個體(例如患者)之方案時，通常可需要以較高劑量起始，且當病況處於控制下時減少劑量。在另一舉例中，亦可以低於所需值開始醫藥組合物或化合物之劑量開始以達成期望治療效應，並逐漸增加劑量直至達成期望效應。 本申請案之化合物在較寬劑量範圍內有效。舉例而言，在治療成年人類時，可使用以下劑量：每天約0.05 mg至約5000 mg，較佳約1 mg至約2000 mg，且更佳介於約2 mg與約2000 mg之間。典型劑量係每天約10 mg至約1000 mg、或每天25 mg至200 mg、或每天50 mg至100 mg、或每天小於100 mg。 在一些實施例中，本申請案之化合物係以每單位劑量包括約0.05 mg至約1000 mg活性成份以及醫藥上可接受之載劑之單位劑型來分配。在其他實施例中，單位劑型包括約10 mg至約200 mg活性成份。在其他實施例中，適於經口、經鼻、經肺或經皮投與之劑型包括與醫藥上可接受之載劑或稀釋劑混合之約125 µg至約1250 mg、較佳約250 µg至約500 mg、且更佳約2.5 mg至約250 mg化合物。用以測定效能及劑量之方法為熟習此項技術者已知(Isselbacher等人 (1996) Harrison’s Principles of Internal Medicine，第13版，1814-1882，其以引用方式併入本文中)。 劑型可以每日或每日一次以上(例如每日兩次或三次)來投與。另一選擇為，若處方醫師認為合理，則劑型可以少於每日、例如每隔一天或每週之頻率投與。藉由試劑之多次投與遞送更大劑量。在一些實施例中，劑型係以每日一次、兩次或三次來投與。在較佳實施例中，活性化合物將每日一次投與。患者之疾病一旦得到改良，即可調節劑量用於維持治療。舉例而言，可根據症狀將投與劑量或投與頻率或二者降低至維持期望治療或預防效應的量。當然，若症狀已減輕至適當程度，則可停止治療。然而，任一症狀復發時，患者可能需要長期間歇治療。患者亦可需要長期緩慢治療。
方法及用途
在各個實施例中，可使用本申請案之化合物來調節、例如活化(激動劑)食欲素受體或阻斷食欲素受體之活化(拮抗劑)。因此，在各個實施例中，本申請案提供調節食欲素受體之方法，其包含使該受體與有效量或濃度之本申請案之化合物接觸。食欲素受體可為OX
1
或OX
2
。在各個實施例中，本申請案之化合物係食欲素受體(例如OX
1
或OX
2
或二者)之拮抗劑，且可係一者或另一者之選擇性抑制劑。在各個實施例中，接觸可在活體內在患者(例如人類患者)之組織內進行。在各個實施例中，本申請案之化合物對食欲素受體之調節(例如對食欲素-1之拮抗作用)可用於治療患者之疾病、病症或醫學病況，如本文所闡述。 在各個實施例中，本申請案提供治療患者之疾病、病症或醫學病況、例如治療食慾素受體之調節在醫學上適應之疾病、病症或醫學病況的方法，其包含以向個體(例如患者)提供有益效應之劑量、頻率及持續時間向個體投與本申請案之化合物。食欲素受體之調節(例如激動作用或拮抗作用)在醫學上可適用於治療其中食欲素受體起代謝或調節作用之疾病、病症或醫學病況。某些該等病況可藉由投與所提供劑量之本申請案之化合物選擇性調節單一類別之食欲素受體(例如調節OX
1
同時不影響OX
2
)來治療。在各個實施例中，本申請案之化合物可係食欲素-1拮抗劑，且彼等中之一些為相對於食欲素-2之選擇性食欲素-1拮抗劑。「選擇性」意指調節一種受體之化合物之濃度係調節比較受體之該化合物濃度的至少1/10。因此，在各個實施例中，本申請案之化合物可係食欲素受體OX
1
之選擇性調節劑，例如拮抗劑。在其他實施例中，本申請案之化合物可係食欲素受體OX
2
之選擇性調節劑(例如，拮抗劑)。在其他實施例中，本申請案之化合物可進一步調節對食欲素類天然肽配體之一或多種形式具有親和力之其他類型或類別之受體。 在各個實施例中，本申請案提供本申請案之化合物之用途，其用於治療患者之疾病、病症或醫學病況。舉例而言，本申請案之化合物可用於製備用來投與患有疾病、病症或醫學病況之患者的藥劑。更特定而言，疾病、病症或醫學病況可包含飲食障礙、肥胖症、酒精中毒或酒精相關病症、藥物濫用或成癮、睡眠障礙、精神病學或神經病症中之認知功能障礙、抑鬱症、焦慮症、恐慌症、精神分裂症、阿茲海默氏病、與諸如阿茲海默氏病等神經病症相關之攻擊、及與諸如自閉症等神經發育病症相關之攻擊、帕金森氏病、杭丁頓氏舞蹈症、頭痛、偏頭痛、疼痛、胃腸疾病、癲癇、發炎、免疫相關疾病、內分泌相關疾病、癌症、高血壓、行為障礙、情緒障礙、躁狂抑鬱症、失智症、性別障礙、性心理障礙及腎病。藥物或物質濫用或成癮包括復發。該等可包括對古柯鹼、鴉片劑、安非他命、尼古丁、酒精、印度大麻、海洛因濫用或成癮及/或任何其他藥物濫用。 在其他實施例中，疾病、病症或醫學病況係發作性睡病、失眠症、學習障礙、記憶病症、抑鬱症、焦慮症、成癮、強迫症、情感性神經病、抑鬱性神經病、焦慮性神經病、神經官能性抑鬱障礙、行為障礙、情緒障礙、性功能障礙、性心理功能障礙、性別障礙、精神分裂症、躁狂抑鬱症、譫妄、失智症、重度心智遲滯或運動困難(例如杭丁頓氏病或妥瑞氏症候群(Tourette Syndrome))、飲食障礙(例如厭食症、暴食症、惡病質或肥胖症)、成癮性進食行為、暴食/通便進食行為、心血管疾病、糖尿病、食欲/味覺病症、嘔吐(emesis)、嘔吐(vomiting)、噁心、氣喘、癌症、帕金森氏病、庫興氏症候群(Cushing’s Syndrome)/疾病、嗜鹼性細胞腺瘤、催乳素瘤、高乳促素血症、垂體腫瘤/腺瘤、下視丘疾病、發炎性腸病、胃運動困難、胃潰瘍、弗勒利希症候群(Froehlich’s Syndrome)、腺垂體疾病、垂體疾病、腺垂體功能不足、腺垂體功能亢進、下視丘性腺低能症、卡爾曼症候群(Kallman’s syndrome，嗅覺缺失、嗅覺減退)、功能性或神經性無月經、垂體低能症、下視丘甲狀腺低能症、下視丘-腎上腺功能障礙、特發性高乳促素血症、生長激素缺乏性下視丘病症、特發性生長缺陷、侏儒症、巨人症、肢端肥大症、生物及晝夜節律紊亂、與諸如神經病症、神經病變性疼痛、糖尿病神經病變及不寧腿症候群等疾病相關之睡眠障礙、心臟及肺疾病、急性及鬱血性心臟衰竭、低血壓、高血壓、尿滯留、骨質疏鬆症、心絞痛、心肌梗塞、缺血性或出血性中風、蛛網膜下腔出血、潰瘍、過敏、良性前列腺肥大、慢性腎衰竭、腎病、葡萄糖耐受不良、偏頭痛、陣發性偏頭痛、頭痛病症(例如緊張型頭痛、叢集性頭痛、其他三叉自主神經性頭痛、其他原發性頭痛(例如半邊頭痛)、繼發性頭痛、腦神經痛或中樞性或原發性面痛)、痛覺過敏、疼痛、增強或誇大對疼痛之敏感性(例如痛覺過敏、灼痛症或異常性疼痛)、急性疼痛、燒傷痛、非典型面痛、神經病變性疼痛、背痛、複雜性區域疼痛症候群I或II、關節炎性疼痛、運動損傷疼痛、與感染(例如，HIV)相關之疼痛、化學療法後疼痛、中風後疼痛、術後疼痛、神經痛、嘔吐(emesis)、噁心、嘔吐(vomiting)、與內臟疼痛相關之病況(例如刺激性腸症候群或心絞痛)、膀胱性尿失禁(例如，尿失禁)、對麻醉品耐受或麻醉品戒斷症、睡眠障礙、睡眠呼吸暫停、類睡症、時差症候群、神經變性病症、解除抑制-失智症-帕金森症-肌萎縮複合症、蒼白球-腦橋-黑質變性、癲癇、痙攣病症或與一般食欲素系統功能障礙相關之其他疾病。 在其他實施例中，本文所述化合物可用於治療包括(但不限於)以下各項之病症之方法中：睡眠障礙、睡眠紊亂，包括增強睡眠品質、改良睡眠品質、提高睡眠效率、加強睡眠維持；增加個體睡眠時間相對於個體嘗試睡眠之時間的比率；改良入睡；縮短睡眠潛伏期或起始(入眠需要之時間)；減少入眠困難；增加睡眠連續性；減少在睡眠期間覺醒之次數；減少在睡眠期間醒來之間歇；減少夜間醒覺；減少睡眠開始後清醒所花費之時間；增加睡眠總量；減少睡眠片段；改變REM睡眠發作之時機、頻率或持續時間；改變慢波(例如第3或第4階段)睡眠發作之時機、頻率或持續時間；增加第2階段睡眠之量及百分比；促進慢波睡眠；增強睡眠期間之EEG-δ活性；減少夜間醒覺、尤其清早覺醒；增加白晝清醒；減少白晝嗜眠；治療或減少過度白晝睡眠；增加對睡眠強度之滿意度；增加睡眠維持；特發性失眠症；睡眠問題；失眠症、嗜睡症、特發性嗜睡症、重複性嗜睡症、固有嗜睡症、發作性睡病、中斷睡眠、睡眠呼吸暫停、覺醒狀態、夜間肌陣攣、REM睡眠中斷、時差、輪班工人之睡眠紊亂、睡眠障礙、夜驚、與抑鬱症、感情/情緒障礙、阿茲海默氏病或認知損害相關之失眠症以及夢遊及遺尿症及伴隨老化之睡眠障礙；阿茲海默氏日落；與晝夜節律相關之病況以及與跨時區旅行及與輪班排班相關之心智及身體病症、因導致REM睡眠減少作為副作用之藥物所致之病況；纖維肌痛；表現為非恢復性睡眠及肌肉疼痛之症候群；與睡眠期間之呼吸紊亂相關之睡眠呼吸暫停；由睡眠品質下降引起之病況；增加學習；加強記憶；增加記憶保持；與過度食物攝取相關之飲食障礙及與其相關之併發症、強迫性飲食障礙、肥胖症(由任何原因所致，無論遺傳抑或環境)、肥胖症相關病症(包括飲食過量及心因性暴食症)、高血壓、糖尿病、升高的血漿胰島素濃度及胰島素抗性、異常血脂症、高脂血症、子宮內膜癌、乳癌、前列腺癌及結腸癌、骨關節炎、阻塞性睡眠呼吸暫停、膽石病、膽石、心臟病、異常心律及節律不整、心肌梗塞、鬱血性心臟衰竭、冠心病、猝死、中風、多囊卵巢疾病、顱咽管瘤、普威二氏症候群(Prader-Willi Syndrome)、弗利希氏症候群(Frohlich's syndrome)、GH缺陷性個體、正常變異矮身材、特納氏症候群(Turner's syndrome)及顯示代謝活性降低或靜態能量消耗減少(以總脫脂質量之百分比表示)之其他病理學病況(例如患有急性淋巴球性白血病、代謝症候群(亦稱為症候群X)、胰島素抗性症候群之兒童)、生殖激素異常、性功能及生殖功能障礙(例如生育力受損、不育症、男性性腺低能症及女性多毛症)、與母性肥胖症相關之胎兒缺陷、胃腸動力病症(例如肥胖症相關之胃食道逆流)、呼吸病症(例如肥胖症-換氣不足症候群(匹克維克氏症候群(Pickwickian syndrome))、呼吸困難)、心血管病症、發炎(例如脈管系統之全身性發炎)、動脈硬化、高膽固醇血症、高尿酸血症、下背痛、膽囊疾病、痛風、腎癌、增加的麻醉劑風險、降低肥胖症之繼發性結果之風險(例如降低左心室肥厚之風險)；發生在腦中之異常振盪活動之疾病或病症，包括抑鬱症、偏頭痛、神經病變性疼痛、帕金森氏病、精神病或精神分裂症以及尤其經由視丘使活動異常偶合之疾病或病症；增強認知功能；增強記憶；增加記憶保持；增加免疫反應；增加免疫功能；潮熱；盜汗；延長壽命；精神分裂症；受控於由神經系統施加之興奮/放鬆節律之肌肉相關病症，例如心血管系統之心律及其他病症；與細胞增殖相關之病況，例如血管舒張或血管收縮及血壓；癌症；心律不整；高血壓；鬱血性心臟衰竭；生殖/泌尿系統之病況；性功能及生育病症；腎功能足夠；對麻醉劑之反應性；情緒障礙，例如抑鬱症或更具體而言抑鬱性病症，例如單純陣發性或復發性重度抑鬱症及神經官能性抑鬱症或雙向情感障礙，例如I型雙向情感障礙、II型雙向情感障礙及循環性情感障礙、因一般醫學病況所致之情緒障礙及物質誘發型情緒障礙；焦慮症，包括急性應激病症、懼空曠症、廣泛性焦慮症、強迫症、恐慌發作、恐慌症、創傷後應激病症、分離焦慮症、社會畏懼症、特定對象畏懼症、物質誘發型情緒障礙；焦慮症，包括急性應激病症、懼空曠症、廣泛性焦慮症、強迫症、恐慌發作、恐慌症、創傷後應激病症、分離焦慮症、社會畏懼症、特定對象畏懼症、物質誘發型焦慮症及因一般醫學病況所致之焦慮；急性神經及精神病學病症，例如心臟搭橋術及移植後之大腦缺陷、中風、缺血性中風、大腦缺血、脊髓創傷、頭部創傷、圍產期缺氧、心跳停止、低血糖性神經元損壞；杭丁頓氏舞蹈症；肌肉萎縮性脊髓側索硬化症；多發性硬化；眼睛損害；視網膜病；認知病症；特發性及藥物誘發型帕金森氏病；肌肉痙攣及與肌肉痙攣狀態相關之病症，包括震顫、癲癇、抽搐；認知病症，包括失智症(與阿茲海默氏病、缺血、創傷、血管問題或中風、HIV疾病、帕金森氏病、杭丁頓氏病、匹克病(Pick's disease)、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jacob disease)、圍產期缺氧、其他一般醫學病況或物質濫用相關)；譫妄、健忘症或年齡相關之認知下降；精神分裂症或精神病，包括精神分裂症(妄想性、紊亂性、僵直性或未分化性)、精神分裂症樣病症、精神分裂情感型病症、妄想症、短期精神病症、共有精神病症、因一般醫學病況所致之精神病症及物質誘發型精神病症；物質相關病症及成癮行為(包括物質誘發型譫妄、持久性失智症、持久性健忘症、精神病症或焦慮症；耐受、成癮性進食、對物質(包括酒精、安非他命、印度大麻、可卡因、迷幻劑、吸入劑、尼古丁、類鴉片、苯環利定(phencyclidine)、鎮靜劑、催眠藥或抗焦慮藥)之依賴性或戒斷；運動病症，包括失動症及運動不能-強直症候群(包括帕金森氏病、藥物誘發型帕金森氏症、腦炎後帕金森氏症、進行性核上性麻痹、多系統萎縮症、皮質基底節變性、帕金森氏症-ALS失智症複合症及基底神經節鈣化)、慢性疲勞症候群、疲勞(包括帕金森氏疲勞、多發性硬化疲勞、藉由睡眠障礙或晝夜節律病症引起之疲勞)、用藥誘發型帕金森氏症(例如抗精神病藥物誘發型帕金森氏症、抗精神病藥物惡性症候群、抗精神病藥物誘發型急性張力障礙、抗精神病藥物誘發型急性靜坐不能、抗精神病藥物誘發型遲發性運動困難及用藥誘發型姿勢性震顫)、抽動穢語症候群(Gilles de la Tourette's syndrome)、癲癇及運動困難(包括震顫，例如靜止性震顫、自發性震顫、姿勢性震顫及意向性震顫))、舞蹈症(例如席登罕氏舞蹈症(Sydenham's chorea)、杭丁頓氏病、良性遺傳性舞蹈症、神經棘紅細胞增多症、症狀性舞蹈症、藥物誘發型舞蹈症及偏側顫搐)、肌陣攣(包括廣泛性肌陣攣及局灶性肌陣攣)、抽動(包括單純性抽動、複雜性抽動及症狀性抽動)、不寧腿症候群及張力障礙(包括廣泛性張力障礙，例如特發性張力障礙、藥物誘發型張力障礙、症狀性張力障礙及突發性張力障礙；及局灶性張力障礙，例如瞼痙攣、口頜張力障礙、痙攣性發音障礙、痙攣性斜頸、軸性張力障礙、張力障礙性書寫痙攣及偏癱性張力障礙)；注意力缺陷/多動症(ADHD)；品行病症；偏頭痛(包括偏頭痛性頭痛)；尿失禁；物質耐受、物質戒斷(包括諸如鴉片劑、尼古丁、煙品、酒精、苯并二氮呯、可卡因、鎮靜劑、催眠藥等物質)；精神病；精神分裂症；焦慮症(包括廣泛性焦慮症、恐慌症及強迫症)；情緒障礙(包括抑鬱症、狂躁症、雙向情感障礙)；三叉神經痛；聽力損失；耳鳴；神經元損壞(包括眼睛損壞)；視網膜病；眼睛之黃斑變性；嘔吐；腦水腫；疼痛，包括急性及慢性疼痛狀態、重度疼痛、頑固性疼痛、發炎性疼痛、神經病變性疼痛、創傷後疼痛、骨及關節疼痛(骨關節炎)、重複性運動疼痛、牙痛、癌症疼痛、肌筋膜疼痛(肌肉損傷、纖維肌痛)、圍術期疼痛(一般婦科手術)、慢性疼痛、神經病變性疼痛、創傷後疼痛、三叉神經痛、偏頭痛及偏頭痛性頭痛。 在其他實施例中，疾病、病症或醫學病況為飲食障礙、肥胖症、酒精中毒或酒精相關病症、藥物濫用或成癮、睡眠障礙、精神病學或神經病症中之認知功能障礙、抑鬱症、焦慮症、恐慌症、精神分裂症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、杭丁頓氏舞蹈症、頭痛、偏頭痛、疼痛、胃腸疾病、癲癇、發炎、免疫相關疾病、潰瘍、刺激性腸症候群、腹瀉、胃食道逆流、內分泌相關疾病、癌症、高血壓、行為障礙、情緒障礙、躁狂抑鬱症、失智症、性別障礙、性心理障礙及腎病。 在其他實施例中，疾病、病症或醫學病況係物質成癮(包括復發)、恐慌症、焦慮症、創傷後應激病症、疼痛、抑鬱症、季節性情感障礙、飲食障礙或高血壓。 因此，在具體實施例中，本申請案提供在有需要之個體中用於以下目的之方法：增強睡眠品質；加強睡眠維持；增加REM睡眠；增加第2階段睡眠；減少睡眠模式片段；治療失眠症；增強認知；增加記憶保持；治療或控制肥胖症；治療或控制抑鬱症；治療、控制、改善或降低癲癇(包括失神性癲癇)之風險；治療或控制疼痛(包括神經病變性疼痛)；治療或控制帕金森氏病；治療或控制精神病；或治療、控制、改善或降低精神分裂症之風險，其包含向患者投與治療有效量之本申請案之化合物。 據信食欲素-1之拮抗作用在醫學上適用於治療上文所列示之病況。拮抗作用意指阻斷受體(在此情形下為食欲素受體)而不使其轉導信號。亦即，拮抗作用可阻斷該受體之內源性或外源性配體活化或引起激動作用。 使用上文所述或於科學文獻中發現之程序來評估本文所揭示及主張之任一化合物在調節食欲素受體及多種細胞分析中之有效性係在一般技術內。因此，熟習此項技術者可製備並評估所主張化合物中之任一者而無需過多實驗。 同樣可在動物模型及人類臨床研究中利用研究者之技術及經驗來測試發現為有效調節劑、激動劑或拮抗劑之任一化合物以引導劑量及治療方案之選擇。 在某些實施例中，本申請案包含以下方法：藉由確定本申請案之化合物用於治療或預防如本文所述任一疾病或病況之適當調配物及劑量來實施醫藥事務，針對在動物中之效能及毒性對經鑑別調配物實施治療性剖析，及提供分銷網絡用於銷售鑑別為具有可接受之治療譜之製劑。在某些實施例中，該方法進一步包括提供將製劑銷售給健康照護提供者之銷售組。 在某些實施例中，本申請案係關於以下方法：藉由確定本申請案之化合物用於治療或預防如本文所述任一疾病或病況之適當調配物及劑量來實施醫藥事務及向第三方頒發進一步研究及銷售該調配物之權利的執照。 術語「健康照護提供者」係指為個人、團體等提供健康照護服務之個體或組織。「健康照護提供者」包括醫生、醫院、連續照護退休團體、熟練護理機構、亞急性照護機構、門診、多專科門診、獨立式門診中心(freestanding ambulatory center)、家庭衛生機構及HMO。
藥物組合
本申請案之化合物可與一或多種其他活性成份組合用於醫藥組合物或方法中以治療本文所述疾病及病症。其他額外活性成份包括緩和療法針對預期疾病靶標的不利效應的其他治療劑或藥劑。該等組合可用於增加功效，改善其他疾病症狀，減少一或多種負效應，或降低本發明化合物的所需劑量。在某些實施例中，該組合提供加合效應，其中加和效應係指個別投與本申請案之化合物及一或多種其他治療劑之效應之每一者之和。在其他實施例中，該組合提供協同效應，其中治療效應超過個別投與本申請案之化合物及一或多種其他治療劑之效應之每一者之和。 額外活性成份可調配成與本申請案之化合物分開之醫藥組合物或可與本申請案之化合物包括在單一醫藥組合物中。額外活性成份可與本申請案之化合物之投與同時、在其之前或在其之後投與。醫藥組合物中活性成份之實際劑量值可有所變化，以獲得對於特定個體(例如患者)、組合物及投與模式可有效地達到期望治療反應而對個體不具毒性之活性成份量。 組合藥劑包括已知或觀察到在治療本文所述疾病及病症中有效之彼等額外活性成份，包括有效針對與疾病相關之另一靶標之彼等。舉例而言，本申請案之組合物及調配物、以及治療方法可進一步包含其他藥物或醫藥，例如其他可用於治療或緩解靶疾病或相關症狀或病況的活性劑。舉例而言，其他活性成份包括已知可用於增強睡眠品質以及預防及治療睡眠障礙及睡眠紊亂之彼等、抗糖尿病劑、心血管療法、抗肥胖症劑、其他食欲素受體拮抗劑、疼痛用藥、抗抑鬱劑、抗焦慮劑、認知增強劑、抗阿茲海默氏病療法及其他活性成份。適於與當前所述化合物組合之實例性活性醫藥成份及其他療法包括列示於PCT公開案第WO2008/147518號之第23-29頁中之彼等，該公開案以引用方式併入本文中。本文所述任何化合物之醫藥組合物可另外包含一或多種該等活性劑，且治療方法可另外包含投與有效量之一或多種該等活性劑。
實例
提供以下實例以說明而非限制本申請案。熟習此項技術者將認識到，以下合成反應及方案可藉由選擇適宜起始材料及試劑經修改以獲得其他式(I)、(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
實例 1 ： 合成方案
可用於本申請案之方法中之實例性化學實體現將參照下文其一般製備及隨附特定實例之闡釋性合成方案加以闡述。熟習此項技術者將認識到，為獲得本文之各種化合物，可適宜地選擇起始材料，以使最終期望取代基將經由在具或不具有適當保護之反應方案攜載以產生期望產物。另一選擇為，可能必須或需要採用可經由反應方案攜載且在適當時經期望取代基替代的適宜基團來替代最終所需取代基。此外，熟習此項技術者將認識到，以下方案中所示之轉化可以與特定側基之官能性相容的任何順序實施。一般方案中所繪示之每一反應較佳皆係在約0℃至所用有機溶劑之回流溫度之溫度下運行。除非另有說明，否則變量如上文參考式(I)、(Ia)或(Ib)所定義。本文所述經同位素標記之化合物係根據下文所述方法使用適當標記之起始材料來製備。該等材料通常可自放射性標記之化學試劑的商業供應商獲得。
術語及縮寫：
ACN 乙腈； aq 水性； Atm 大氣壓； Boc 第三丁氧基羰基； 硼砂(Borax) 四硼酸二鈉或硼酸鈉或四硼酸鈉； Cbz 苄基氧基羰基； CDI 1,1’-羰基二咪唑； DAST 二乙基胺基三氟化硫 dba 二亞苄基丙酮； DCM 二氯甲烷； DEA 二乙胺； DIBAL-H 二異丁基氫化鋁； DIPEA 二異丙基乙胺； DME 1,2-二甲氧基乙烷； DMF N,N-二甲基甲醯胺； DMSO 二甲基亞碸； Et
2
O 二乙醚； EtOAc 乙酸乙酯； EtOH 乙醇； eq.或equiv. 當量； h 小時； HATU 六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓鹽； HBTU 六氟磷酸O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基脲鎓鹽； HPLC 高效液相層析； LCMS 液相層析質譜； LDA 二異丙基醯胺鋰； LiHMDS 雙(三甲基矽基)醯胺鋰； MeOH 甲醇； min 分鐘； MS 質譜； MW 微波； NH
4
OAc 乙酸銨； NMR 核磁共振； ox 氧化； Psi 磅/平方英吋； quant. 定量； RCM 環閉合置換(ring closing metathesis)； r.t. 室溫； sat. 飽和； SFC 超臨界流體層析； T3P 丙基膦酸酐； TFA 三氟乙酸； THF 四氫呋喃； TLC 薄層層析； TMEDA 四甲基乙二胺； UPLC 超高效液相層析；
一般合成方案
在一些實施例中，本申請案之式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物(其中X及X’二者皆係F且Z係NR
2
)可根據方案1中所示之一般合成方案製備。
方案 1 在一些實施例中，本申請案之式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物(其中X係F，X’係H且Z係NR
2
)可根據方案2中所示之一般合成方案製備。
方案 2 在一些實施例中，本申請案之式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物(其中X係F，X’係H或鹵素，例如F，且Z係O)可根據方案3中所示之一般合成方案製備。
方案 3 化合物 (b)-(u) 之合成 3- 甲基六氫吡啶 -2- 甲酸鹽酸鹽 (b)
向3-甲基吡啶甲酸(100 g, 730 mmol)於2 L EtOH/ H
2
O (1/1)與200 mL濃HCl (36%wt)中之混合物中添加PtO
2
(10 g, 44.0 mol)。將反應物於RT下在氫氣氛下於3MPa下攪拌25小時，
1
H-NMR指示反應完全。將反應物經由矽藻土(約 1 cm)過濾並濃縮，從而得到白色固體狀標題化合物(131 g, 730 mmol, 100%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
1
H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 4.13-4.11 (m, 1H), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.05-2.99 (m, 1H), 2.61-2.58 (m, 1H), 1.92-1.72 (m, 4H), 1.09 (d,
J =
7.0 Hz, 3H)。
1-( 苄基氧基羰基 )-3- 甲基六氫吡啶 -2- 甲酸 (c)
將化合物b (79 g, 0.44 mol)溶解於2 M NaOH/THF (1/1 v/v, 1500 mL)中並冷卻至0℃。隨後逐滴添加氯甲酸苄基酯(113 g, 0.67 mol)並將反應物於RT下攪拌48小時。將反應物濃縮以移除THF，且隨後用甲苯(3×100 mL)萃取以移除過量CbzCl及苄醇。棄去有機層。將水層用濃HCl酸化(pH約2)並將產物用EtOAc (150 mL × 4)萃取，經MgSO
4
乾燥，過濾並在真空中濃縮。將所得無色油緩慢固化(103 g, 84%)且不經進一步純化即用於下一步驟中。
1
H NMR (CDCl
3
, 400 MHz) δ 7.40-7.37 (m, 5H), 5.19 (m, 2H), 4.95-4.72 (m, 1H), 4.14-4.03 (m, 1H), 3.36-3.25 (m, 1H), 1.93-1.53 (m, 5H), 1.20-1.05 (m, 3H)。ESI-MS (m/z): 263.93 [M+1]
+
。
(2S
,3R
)-1-( 苄基氧基羰基 )-3- 甲基六氫吡啶 -2- 甲酸 (d)
將化合物c (55 g, 0.20 mmol)溶解於
i
-PrOH (400 mL)中。添加D-酪胺酸醯肼(23 g, 0.12 mol)，從而產生非均質混合物，將其加熱至回流。以100 mL一份添加MeOH直至形成均質溶液。將反應物於此溫度下攪拌1小時，在過程中蒸發掉一些MeOH。在反應物剛剛變得渾濁時，關閉加熱，且在劇烈攪拌下將反應物冷卻至rt，其產生黏稠漿液。將反應混合物過濾並用
i
-PrOH (100 mL)洗滌，從而得到無色固體(約40 g，ee約94%)。自IPA/MeOH重結晶，從而產生無色固體(36g, ＞99%ee, 38%)。 將無色固體溶解於EtOAc (400 mL)中並用1 M HCl (100mL × 3)、鹽水(100 mL)洗滌並經MgSO
4
乾燥。在減壓下移除溶劑，從而產生作為化合物d之無色油(＞99.% ee, 21g)，其緩慢固化。
(2S,3R)-3- 甲基六氫吡啶 -2- 甲酸 (e)
在氬下向化合物d (51 g, 0.18 mol)於EtOAc中之溶液中添加cat. 10%Pd/C。將反應物抽真空並用來自氣球之氫(2×)吹掃，且隨後在H
2
氣球下攪拌直至藉由反相分析型HPLC判斷消耗起始材料(約30h)。經由矽藻土過濾反應混合物。將矽藻土用熱MeOH充分洗滌。在真空中濃縮合併之濾液，從而得到幾乎無色固體狀標題化合物(25.5g , 99%)，其不經進一步純化即使用。
1
H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 3.58 (d, 1H), 3.3 (m, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 1.91-1.62 (m, 4H), 1.16 (d, 3H)。
(2S,3R)-3- 甲基六氫吡啶 -2- 甲酸甲基酯 , 鹽酸鹽 (f)
向前一步驟之粗製胺基酸化合物e (25.5g)中添加過量MeOH中之HCl (來自AcCl及MeOH)並將溶液升溫至回流溫度直至消耗起始材料。12小時後移除等份試樣並在真空中濃縮- 粗
1
H-NMR指示完全轉化。隨後將反應物在真空中濃縮以產生淺黃色固體狀標題化合物(34g, 100%產率)，其不經進一步純化即使用。
1
H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 4.22 (m, 1H), 3.9 (s, 3H), 3.42-3.38 (m, 1H), 3.10-3.0 (m, 1H), 2.63-2.55 (m, 1H), 1.97-1.70 (m, 4H), 1.03 (d, 3H)。
(2S
,3R
)-3- 甲基六氫吡啶 -1,2- 二甲酸 1- 第三丁基酯 2- 甲基酯 (g)
於0℃下向前一步驟之粗製鹽
化合物 f
(34g, 0.176mol)於THF (350mL) / H
2
O (250mL)中之溶液中添加DIEA (92mL, 3eq)，之後添加BOC
2
O (76g, 2eq)。將反應物升溫至室溫隔夜並攪拌約24小時。隨後將反應物濃縮以移除THF，且隨後用EtOAc稀釋，並用1M HCl (3×)、NaHCO
3
(1×)、鹽水洗滌，乾燥(MgSO
4
)並濃縮。將所得粗製無色油經BOC
2
O污染，但不經進一步純化即使用。
(2S
,3R
)-3- 甲基 -6- 側氧基六氫吡啶 -1,2- 二甲酸 1- 第三丁基酯 2- 甲基酯 (h)
向前一步驟之粗製胺基甲酸酯化合物及RuCl
3
(400 mg, 1 mol %)於CH
3
CN (150 mL)中之0℃溶液中逐滴添加NaBrO
3
(42g, 0.28mol)於水(250mL)中之溶液。將反應物於rt下攪拌6小時，且隨後用EtOAc及水稀釋。分離各層並用EtOAc (2×)萃取水相。將合併之有機物用NaHSO
3
飽和水溶液、鹽水洗滌，乾燥(MgSO
4
)並在真空中濃縮。藉由SiO
2
上層析(EtOAc/己烷)純化原油，以產生無色固體狀標題化合物(39.2g，約79%，來自
e
)。
1
H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 4.45 (d, 1H), 3.7 (s, 3H), 2.6-2.5 (m, 1H), 2.41-2.23 (m, 2H), 1.7-1.62 (m, 1H), 1.55-1.45 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 0.96 (d, 3H)。
(2S
,3R
)-3- 甲基 -3,4- 二氫吡啶 -1,2(2H)- 二甲酸 1- 第三丁基酯 2- 甲基酯 (i)
於-78℃下向化合物h (39.2g, 0.145 mol)於THF (400mL)中之溶液中逐滴添加LiBEt
3
H (1.0 M，於THF中，1.1 eq)。將反應物於-78℃下攪拌2小時，且隨後用NH
4
Cl飽和水溶液驟冷並升溫至rt並用EtOAc稀釋。分離各層並用EtOAc (2×)萃取水層。將合併之有機物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO
4
)並濃縮。 於-78℃下向所得粗製無色油於CH
2
Cl
2
(1 L)中之溶液中添加DIEA (101mL, 4eq)，之後逐滴添加TFAA (41mL, 2eq)。將反應物於-78℃下攪拌3小時，且隨後緩慢升溫至rt並藉由tlc分析監測起始材料消失。在判斷反應完成時，將其冷卻至0℃並用NaHCO
3
飽和水溶液驟冷。分離各層。將有機層用NaHCO
3
、鹽水洗滌，乾燥(MgSO
4
)並在真空中濃縮。SiO
2
上純化(EtOAc/己烷)，從而產生幾乎無色油狀固化標題化合物(33g, 89%)。
1
H NMR (D
6
-DMSO, 400 MHz) δ 6.7 (br dd, 1H), 4.85 (dt, 1H), 4.52 (dd, 1H), 3.67 (s, 1.6H), 3.63 (s, 1.4H), 2.15-2.06 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.7-1.6 (m, 1H), 1.45 (s, 4.5H), 1.4 (s, 4.5H), 1.05 (dd, 3H)。
(2S
,3R
)-5,6- 二羥基 -3- 甲基六氫吡啶 -1,2- 二甲酸 1- 第三丁基酯 2- 甲基酯 (j)
向烯醯胺化合物i (33 g, 0.13 mol)及NMO (23g, 0.19 mol)於丙酮(300 mL)及H
2
O (200mL)中之0℃溶液中添加OsO
4
(4%wt，於H
2
O中，1 mol%)。將反應物升溫至室溫隔夜，之後藉由tlc分析判斷反應完全。將反應物用NaHSO
3
飽和水溶液驟冷且用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc (2×)萃取水層。將合併之有機物用NaHSO
3
飽和水溶液、鹽水洗滌，乾燥(MgSO
4
)並濃縮，從而產生幾乎無色固體狀粗製油，其不經進一步純化即使用(35.9g)。
(2S
, 3R
)-3- 甲基 -5- 側氧基六氫吡啶 -1,2- 二甲酸 1- 第三丁基酯 2- 甲基酯 (k)
向粗製二醇化合物j於CHCl
3
(0.8 L)中之溶液中添加
p
-TsOH (200 mg)。將反應物升溫至60℃並藉由tlc分析監測起始材料消失(1-3小時)。將反應物冷卻至rt，並用NaHCO
3
飽和水溶液 (2×)洗滌，乾燥(MgSO
4
)並在真空中濃縮。藉由SiO
2
上之層析(EtOAc/己烷)純化粗製酮，以產生淺黃色油狀標題化合物(31.1g，2個步驟為88%)。
1
H NMR (CDCl
3
, 400 MHz) δ 4.8 (br s, 0.6H), 4.6 (br s, 0.4H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.60-2.3 (m, 3H), 1.48 (br s, 9H), 1.12 (br s, 3H)。
(2S
, 3R
)- 5,5- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -1,2- 二甲酸 1- 第三丁基酯 2- 甲基酯 (l)
於0℃下向化合物k (31.1g, 0.11 mol)於CH
2
Cl
2
(110 mL)中之溶液中添加DAST (64 g, 0.4 mol)。於RT下攪拌過夜後，將反應物於CH
2
Cl
2
/NaHCO
3
飽和水溶液之0℃混合物中小心驟冷且隨後升溫至rt。分離各層並將有機層用NaHCO
3
飽和水溶液洗滌，乾燥(MgSO
4
)並濃縮。藉由SiO
2
上層析(EtOAc/己烷)純化粗製殘餘物，以產生幾乎無色油狀標題化合物(26.8g, 79%)。
1
H NMR (CDCl
3
, 400 MHz) δ 4.9 (br s, 0.6H), 4.65 (br s, 0.4H), 4.33-4.18 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.7-3.55 (m, 1H), 2.283 (br s, 1H), 2.1-1.86 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.2 (d, 3H)。
(2S
, 3R
)-5,5- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -2- 甲酸甲基酯 (m)
於0℃下向化合物l (10g, 0.034 mol)於CH
2
Cl
2
(150 mL)中之溶液中添加TFA (50 mL)。將反應物升溫至rt並藉由tlc分析監測起始材料消失(3-4小時)。在完成時，將反應物在真空中濃縮，從而產生油，其不經進一步純化即使用。
1
H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 4.22 (m, 1H), 3.9 (s, 3H), 3.42-3.38 (m, 1H), 3.10-3.0 (m, 1H), 2.63-2.55 (m, 1H), 1.97-1.70 (m, 4H), 1.03 (d, 3H)。
(2S
, 3R
)- 5,5- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -1,2- 二甲酸 1- 苄基酯 2- 甲基酯 (n)
向粗製化合物m於THF/ NaHCO
3
飽和水溶液 (400 mL, 1:1 v/v)中之0℃溶液中添加CbzCl (14.6g, 0.085 mol)。將反應物升溫至室溫隔夜，且隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc (2×)萃取水層。將合併之有機物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO
4
)並濃縮。藉由SiO
2
上層析(EtOAc/己烷)純化粗製殘餘物，以產生幾乎無色油狀標題化合物(10.7g，2個步驟為96%)。
(2S
, 3R
)-1-( 苄基氧基羰基 )-5,5- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -2- 甲酸 (o)
向化合物n (10.7g)於THF (150 mL)中之0℃溶液中添加1M LiOH (100 mL)。將反應物升溫至室溫隔夜。將反應物用EtOAc稀釋，並用1M HCl酸化直至pH約3。分離各層，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO
4
)並在真空中濃縮，從而產生幾乎無色油。粗製酸(9.8g, 96%)不經進一步純化即使用。
1
H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.4-7.3 (m, 5H), 5.3-5.1 (m, 2H), 4.85-4.75 (m, 1H), 4.3-4.2 (m, 1H), 3.78-3.5 (m, 1H), 2.35-2.2 (m, 1H), 2.15-2.02 (m, 1H), 2.0-1.85 (m, 1H), 1.15 (t, 3H)。
(2S
, 3R
)-5,5- 二氟 -2-( 羥基甲基 )-3- 甲基六氫吡啶 -1- 甲酸苄基酯 (p)
向化合物o (9.8g, 0.031mol)於THF (100 mL)中之0℃溶液中添加BH
3
/THF (1.0 M, 47 mL)。將反應物升溫至rt並藉由反相HPLC監測。添加額外BH
3
/THF (15 mL)。額外6小時後，藉由HPLC監測到消耗起始材料。將反應物用MeOH驟冷，並在真空中濃縮。將粗製無色油吸收於EtOAc中並用1M HCl (2×)、鹽水洗滌，乾燥(MgSO
4
)並濃縮，從而產生無色油狀標題化合物(8.8g, 94%)，其不經進一步純化即使用。ESI-MS (m/z): 300.29 [M+1]
+
。
(2S, 3R)-2-((1,3- 二側氧基吲哚啉 -2- 基 ) 甲基 )-5,5- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -1- 甲酸苄基酯 (q)
向粗製化合物p (8.8g, 0.03 mol)於無水甲苯(100 mL)中之溶液中添加ADDP (14.9g, 0.059 mol)，之後添加PBu
3
(17.9g, 0.089 mol)。於rt下攪拌45分鐘後，添加酞醯亞胺(6.5g, 0.044 mol)並將反應混合物升溫至80℃隔夜。12小時後，藉由反相分析型HPLC分析判斷消耗起始醇化合物p。將反應混合物冷卻至rt，經由SiO
2
墊過濾(用甲苯洗滌)，並在真空中濃縮。藉由SiO
2
上層析(EtOAc/己烷)純化所得原油，以產生經酞醯亞胺污染之標題化合物(11 g, 約87%)。[酞醯亞胺可藉由溶解於EtOAc中並用1M NaOH洗滌來移除，但其亦係在下一步驟中移除。]ESI-MS (m/z): 429.40 [M+1]
+
。
(2S
,3R
)-2-( 胺基甲基 )-5,5- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -1- 甲苄基酸酯 (r)
向化合物q (11g, 23 mmol)於MeOH (150mL)中之溶液中添加肼(6.2mL, 5eq)。將反應物升溫至80℃並保持2小時，其中如藉由反相分析型HPLC分析判斷消耗起始材料。將反應混合物冷卻並在真空中濃縮。將粗製殘餘物吸收於EtOAc中並用NaHCO
3
飽和水溶液(4×)、鹽水洗滌，乾燥(MgSO
4
)，並在真空中濃縮，從而產生淺黃色油狀標題化合物(6.9g, 90%)，其不經進一步純化即使用。ESI-MS (m/z): 299.3 [M+1]
+
。
(2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸苄基酯 (s)
(對於其中ArX係2-Cl-5-CF
3
-嘧啶之化合物，給出合成程序。) 向粗製胺化合物r (2.2g, 7.4 mmol)及K
2
CO
3
(2g, 14.8 mmol)於DMF (20mL)中之混合物中添加2-Cl-5-CF
3
-嘧啶(2g, 11.1mmol)。將反應物升溫至80℃並保持2小時，其中如藉由反相分析型HPLC所指示判斷消耗起始材料。將反應物冷卻並用EtOAc及水稀釋。分離各層，並將有機相用水(3×)、鹽水洗滌，乾燥(MgSO
4
)並濃縮。藉由SiO
2
上層析(EtOAc/己烷)純化粗製殘餘物，以產生淺黃色固體狀標題化合物(2.4g, 75%)。ESI-MS (m/z): 445.4 [M+1]
+
。
(2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 溴化鎓 (t)
(對於其中Ar係5-CF
3
-嘧啶之化合物，給出合成程序。) 將胺基甲酸酯化合物s (2.4 g, 5.4 mmol)添加至HOAc中之30%HBr (15mL)中。將反應物於rt下攪拌(1-3小時)直至如藉由HPLC分析判斷消耗起始材料。將反應物在真空中濃縮，從而產生淺黃色泡沫狀標題化合物(2.1 g, 約100 %)且不經純化即使用。
1
H NMR (D
6
-DMSO, 400 MHz) δ 9.7 (br s, 1H), 9.15 (br s, 1H), 8.7 (s, 2H), 8.15 (t, 1H), 3.92-3.7 (m, 1H), 3.7-3.5 (m, 4H), 2.4-2.05 (m, 3H), 1.1 (d, 3H)。
化合物 (u)
向化合物t、HATU (1.5 eq)及羧酸(1.2eq)於DMF中之溶液中添加DIEA (3 eq)。在如藉由HPLC判斷消耗起始胺時(端視所用酸而定，30分鐘至24小時之任一處)，將反應物用EtOAc稀釋，並用NaHCO
3
飽和水溶液、鹽水洗滌，乾燥(MgSO
4
)並濃縮。藉由SiO
2
上之層析(EtOAc/己烷)純化粗製殘餘物，以產物期望化合物。
實例性羧酸包括化合物 aa-cv 。 化合物 aa ： 4-(5- 氟嘧啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 甲酸 步驟 1 ： 4- 碘 -1H- 吡唑 -3- 甲酸乙基酯 於RT下向1H-吡唑-3-甲酸乙基酯(2 g, 14.3 mol, 1.0 eq)及I
2
(3.6 g, 14.3 mmol, 1.0 eq)於ACN (14 mL)中之溶液中添加CAN (1.6 g, 2.86 mmol, 0.2 eq)。將反應混合物於RT下攪拌過夜，且藉由反相分析型HPLC進行監測。在消耗起始材料時，在真空中濃縮反應混合物以產生粗製固體，在攪拌下將其緩慢倒入飽和Na
2
S
2
O
3
溶液及H
2
O (1:1)中。過濾淺黃色懸浮液並將濾餅用H
2
O洗滌。將所得幾乎無色固體在真空下乾燥且不經進一步純化即使用。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 7.86 (s, 1H), 4.46 (q, J=7.2Hz, 2H), 1.45 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
步驟 2 ： 4- 碘 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 甲酸 於0℃下向4-碘-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯(4.2 g, 15 mmol, 1.0 eq)及無水THF (15 mL)之混合物中逐份添加NaH (60%分散液，於礦物油中，0.72 g, 18 mmol, 1.2 eq)。在添加NaH完成後，將混合物於0℃下再攪拌30分鐘並於RT下攪拌1小時。將混合物再冷卻至0℃且隨後添加MeI (1.0 mL, 16.5 mmol, 1.1 eq)。在反應混合物固化時，移除冷浴並將混合物於RT下維持1小時。在如藉由分析型HPLC判斷消耗起始材料時，緩慢添加H
2
O (0.5 mL)以驟冷反應物且隨後在攪拌下緩慢添加NaOH溶液(2M, 1.0 eq)。將混合物於rt下攪拌直至酯之水解完成(約1-2小時)。過濾淺黃色懸浮液且收集所得黃色固體。在真空中濃縮濾液且隨後用己烷洗滌以移除礦物油。合併所得水層及固體並用6N HCl酸化至pH 1約2。將水性物用EtOAc (3×)萃取。將合併之有機物用鹽水洗滌，乾燥(Na
2
SO
4
)並濃縮，以產生淺黃色固體狀標題酸，其不經進一步純化即使用。
步驟 3 ： 4- 碘 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 甲酸第三丁基酯 向粗製4-碘-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(3.1 g, 12.5 mmol)及THF (15 mL)中之混合物中逐份添加tert-BuOH (1.2 mL, 12.5 mol, 1.0 eq)及DMAP (0.30 g, 2.5 mmol, 0.2 eq)，之後添加(Boc)
2
O (3.5 g, 16.2 mol, 1.3 eq)。將混合物於RT下攪拌過夜，並藉由分析型HPLC監測反應。在消耗酸時，在真空中濃縮反應物，以產生粗製固體，將其溶解於EtOAc中。將所得有機溶液用2N HCl (3×)、H
2
O、鹽水洗滌並乾燥(Na
2
SO
4
)。在真空中移除溶劑，以獲得淺黃色固體狀標題化合物，其不經進一步純化即使用。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 7.50 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.65 (s,9H)。
步驟 4 ： (3-( 第三丁氧基羰基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 酸 於-78℃下在氬下向粗製4-碘-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸第三丁基酯(1.6 g, 5.1 mmol, 1.0 eq)及B(Oi-Pr)
3
(1.8 mL, 7.7 mmol, 1.5 eq)於無水THF (6 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (2.5M, 3.6 mL, 9.2 mmol)。將反應物於-78℃下攪拌並藉由分析型HPLC監測起始材料消失。在完成時(1-2小時)，緩慢添加H
2
O (5 mL)以驟冷反應物並將所得混合物緩慢升溫至RT。隨後將混合物緩慢倒入2N HCl溶液中以使得pH為2至3。將反應混合物用EtOAc稀釋並分離各層。用EtOAc (2×)萃取水層。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na
2
SO
4
)並濃縮，以提供褐色固體狀粗製
酸，其不經進一步純化即使用。
步驟 5 ： 4-(5- 氟嘧啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 甲酸第三丁基酯 向自前一步驟獲得之粗製
酸中添加DMF/H
2
O (5:1, 9 mL)、K
2
CO
3
(1.0 g, 7.7 mmol, 1.5 eq)及2-氯-5-氟嘧啶(0.76 mL, 6.1 mmol, 1.2 eq)。將混合物脫氣，且隨後添加Pd(PPh
3
)
4
(0.18 g, 0.13 mmol, 0.025 eq)。將混合物脫氣且隨後在氬下在80℃油浴中加熱過夜。藉由分析型HPLC監測反應之完成。在完成時，將反應混合物冷卻至RT，並經由矽藻土墊過濾以移除K
2
CO
3
及Pd。用甲苯洗滌濾餅。將濾液用甲苯稀釋，用H
2
O洗滌且分離各層。用甲苯(2×)萃取水層。將合併之有機層乾燥(Na
2
SO
4
)並濃縮，以提供粗製琥珀油，其不經進一步純化即使用。ESI-MS (m/z): 278.58 [M+1]
+
。
步驟 6 ： 4-(5- 氟嘧啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 甲酸 向自前一步驟獲得之粗製第三丁基酯於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (1.5 mL)。將反應混合物於RT下攪拌，藉由分析型HPLC監測起始材料消失(3-4小時)。在完成時，將反應物在真空中濃縮以獲得深色油狀粗製物。添加甲苯并將反應物在真空中濃縮以移除殘餘TFA。將原油冷卻至0℃並在攪拌下添加MeOH。懸浮液快速形成且再攪拌1小時。將懸浮液過濾並用冷MeOH洗滌，從而產生幾乎無色固體狀標題化合物。
1
H NMR (400 MHz, d-DMSO) δ 14.80 (寬, 1H), 9.10 (s, 2H), 8.55 (s, 1H), 4.00 (s, 3H)；ESI-MS (m/z): 222.79 [M+1]
+
。
化合物 ab ： 4-(5- 氯嘧啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 甲酸 步驟 1 ： 4- 溴 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 甲酸甲基酯 於0℃下在氬保護下向4-溴-1H-吡唑-3-甲酸(18 g, 94.2 mmol, 1.0 eq)於無水DMF (200 mL)中之混合物中逐份添加NaH (60%分散液，於礦物油中，11.3 g, 282 mmol, 3.0 eq)。一旦NaH添加完成，將混合物於0℃下再攪拌30分鐘並於RT下攪拌1小時。將混合物再冷卻至0℃且隨後添加MeI (24 mL, 377 mmol, 4.0 eq)。將反應混合物用EtOAc稀釋並用NaHCO
3
飽和溶液、鹽水洗滌並經Na
2
SO
4
乾燥。濃縮有機層，以提供固體狀粗製物，不經進一步純化即使用。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 7.87 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.88 (s, 3H)。
步驟 2 ： (3-( 甲氧基羰基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 酸 (3-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)
酸係遵循如針對(3-(第三丁氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)
酸所述之相同一般方案使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯來製備。
步驟 3 ： 4-(5- 氯嘧啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 甲酸甲基酯 向自前一步驟獲得之粗製
酸(0.86 g, 4.14 mmol)中添加二噁烷/H
2
O (4:1, 42 mL)、K
2
CO
3
(1.714 g, 12.41 mmol, 3.0 eq)及2,5-二氯嘧啶(0.74 g, 4.14 mmol, 1.2 eq)。將混合物脫氣，且隨後添加Pd(PPh
3
)
4
(0.48 g, 0.41 mmol, 0.1 eq)。將混合物脫氣且隨後在氬下在80℃油浴中加熱過夜。藉由分析型HPLC監測反應之完成。在完成時，將反應混合物冷卻至RT，並經由矽藻土墊過濾以移除K
2
CO
3
及Pd。用EtOAc洗滌濾餅。將濾液用EtOAc稀釋並用H
2
O洗滌且分離各層。用EtOAc (2×)萃取水層。濃縮合併之有機層，以提供粗製物，藉由矽膠上管柱層析對其進行純化以獲得期望產物。ESI-MS (m/z): 252.97 [M+1]
+
。
步驟 4 ： 4-(5- 氯嘧啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 甲酸 向THF (5 mL)中之4-(5-氯嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯(0.22 g, 0.873 mmol)中添加NaOH (1.0 M,4 mL, 5.0 eq)。藉由分析型HPLC監測反應之完成。在完成時，將反應混合物酸化至pH約2。在真空中移除溶劑。用MeOH萃取粗製物。移除溶劑且在真空中乾燥所獲得之酸，以不經進一步純化即用於下一步驟。ESI-MS (m/z): 239.03 [M+1]
+
。
化合物 ac ： 1- 甲基 -4-(4- 甲基嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸 標題化合物係遵循如針對4-(5-氯嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸所述之相同一般方案使用(3-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)
酸及2-氯-4-甲基嘧啶來合成。ESI-MS (m/z): 219.0 [M+1]
+
。
化合物 ad ： 1- 甲基 -4-(5- 甲基嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸 標題化合物係遵循如針對4-(5-氯嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸所述之相同一般方案使用(3-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)
酸及2-氯-5-甲基嘧啶來合成。ESI-MS (m/z): 219.0 [M+1]
+
。
化合物 ae ： 1- 甲基 -4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸 標題化合物係遵循如針對4-(5-氯嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸所述之相同一般方案使用(3-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)
酸及2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶來合成。ESI-MS (m/z): 272.95 [M+1]
+
。
化合物 af ： 1- 甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸 步驟 1 ： 1- 甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸甲基酯 將4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯(1.5 g, 6.84 mmol, 1.0 eq), 2-(三丁基錫烷基)嘧啶(2.4 mL, 7.52 mmol, 1.1 eq)、CsF (2.1 g, 13.67 mmol, 2.0 eq)、Pd(PPh
3
)
4
(0.79 g, 0.68 mmol, 0.1 eq)及CuI (0.13 g, 0.68 mmol, 0.1 eq)於DMF (120 mL)中之混合物脫氣10分鐘且隨後於油浴中於110℃下加熱過夜。藉由分析型HPLC監測反應之完成。在完成時，冷卻混合物且濃縮。將粗製物用EtOAc溶解並用NaHCO
3
飽和溶液及鹽水洗滌。移除溶劑以獲得粗製物，藉由矽膠對其進行純化以獲得期望產物。ESI-MS (m/z): 218.99 [M+1]
+
。
步驟 2 ： 1- 甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸 該酸係遵循如針對4-(5-氯嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸所述之相同一般方案使用1-甲基-4-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯來製備。ESI-MS (m/z): 204.96 [M+1]
+
。
化合物 ag ： 1- 甲基 -4-( 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸 標題化合物係遵循如針對化合物af所述之相同一般方案使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯及2-(三丁基錫烷基)吡啶來製得。ESI-MS (m/z): 203.93 [M+1]
+
。
化合物 ah ： 4-(5- 氟吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 甲酸 步驟 1 ： 錫烷合成之一般程序 ： 5- 氟 -2-( 三丁基錫烷基 ) 吡啶 向2-溴-5-氟吡啶(2.42 g, 13.75 mmol, 1.0 eq)於THF (30 mL)中之溶液中添加n-BuLi (2.5 M，於己烷中，5.5 mL, 13.75 mmol, 1.0 eq)並將混合物於-78℃下在氮氣氛下攪拌30分鐘。添加n-Bu
3
SnCl (4 mL, 14.58 mmol, 1.05 eq)並將混合物於相同溫度下再攪拌2小時。向溶液中添加飽和氯化銨溶液(150 mL)並用乙酸乙酯(150 mL × 3)萃取。將合併之有機層經Na
2
SO
4
乾燥，過濾並在真空中濃縮。黃色油狀粗製5-氟-2-(三丁基錫烷基)吡啶不經進一步純化即使用。
步驟 2 ： 4-(5- 氟吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 甲酸 標題化合物係遵循如針對化合物af所述之相同一般方案使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯及5-氟-2-(三丁基錫烷基)吡啶來製得。ESI-MS (m/z): 221.95 [M+1]
+
。
化合物 ai ： 4-(3- 氟吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 甲酸 標題化合物係遵循如針對化合物af所述之相同一般方案使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯及3-氟-2-(三丁基錫烷基)吡啶來製得。ESI-MS (m/z): 221.95 [M+1]
+
。
化合物 aj ： 1- 甲基 -4-(3- 甲基吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸 標題化合物係遵循如針對化合物af所述之相同一般方案使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯及3-甲基-2-(三丁基錫烷基)吡啶來製得。ESI-MS (m/z): 217.92 [M+1]
+
。
化合物 ak ： 1- 甲基 -4-(4- 甲基吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸 標題化合物係遵循如針對化合物af所述之相同一般方案使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯及4-甲基-2-(三丁基錫烷基)吡啶來製得。ESI-MS (m/z): 217.92 [M+1]
+
。
化合物 ak ： 1- 甲基 -4-(5- 甲基吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸 標題化合物係遵循如針對化合物af所述之相同一般方案使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯及5-甲基-2-(三丁基錫烷基)吡啶來製得。ESI-MS (m/z): 217.92 [M+1]
+
。
化合物 am ： 1- 甲基 -4-(6- 甲基吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸 標題化合物係遵循如針對化合物af所述之相同一般方案使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯及2-甲基-6-(三丁基錫烷基)吡啶來製得。ESI-MS (m/z): 217.92 [M+1]
+
。
化合物 an ： 4-(6- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 甲酸 標題化合物係遵循如針對化合物af所述之相同一般方案使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯及2-甲氧基-6-(三丁基錫烷基)吡啶來製得。ESI-MS (m/z): 233.94 [M+1]
+
。
化合物 ao ： 1- 甲基 -4-( 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸 步驟 1 ： 1- 甲基 -4-( 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸甲基酯 將4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯(0.15 g, 0.684 mmol, 1.0 eq)、吡啶-3-基
酸(0.11 g, 0.89 mmol, 1.3 eq)及K
2
CO
3
(0.28 g, 2.05 mmol, 3.0 eq)於二噁烷/H
2
O (4:1, 3 mL)中之混合物脫氣，且隨後添加Pd(PPh
3
)
4
(0.08 g, 0.07 mmol, 0.1 eq)。將混合物脫氣且隨後在微波反應器中於120℃下加熱30分鐘。藉由分析型HPLC監測反應之完成。在完成時，將反應混合物冷卻至RT並用EtOAc稀釋並用H
2
O洗滌並分離各層。用EtOAc (2×)萃取水層。濃縮合併之有機層，以提供粗製物，藉由矽膠上管柱層析對其進行純化以獲得期望產物。ESI-MS (m/z): 218.08 [M+1]
+
。
步驟 2 ： 1- 甲基 -4-( 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸 該酸係遵循如針對4-(5-氯嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸所述之相同一般方案使用1-甲基-4-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯來製備。ESI-MS (m/z): 203.93 [M+1]
+
。
化合物 ap ： 4-(2- 氟苯基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 甲酸 標題化合物係遵循如針對化合物ao所述之相同一般方案使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯及(2-氟苯基)
酸來製得。ESI-MS (m/z): 220.84 [M+1]
+
。
化合物 aq ： 4-(3- 氟苯基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 甲酸 標題化合物係遵循如針對化合物ao所述之相同一般方案使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯及(3-氟苯基)
酸來製得。ESI-MS (m/z): 220.84 [M+1]
+
。
化合物 ar ： 1- 甲基 -4-( 對甲苯基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸 標題化合物係遵循如針對化合物ao所述之相同一般方案使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯及對甲苯基
酸來製得。ESI-MS (m/z): 216.83 [M+1]
+
。
化合物 as ： 1- 甲基 -4-( 鄰甲苯基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸 標題化合物係遵循如針對化合物ao所述之相同一般方案使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯及鄰甲苯基
酸來製得。ESI-MS (m/z): 216.83 [M+1]
+
。
化合物 at ： 1- 甲基 -4-( 間 - 甲苯基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸 標題化合物係遵循如針對化合物ao所述之相同一般方案使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯及間-甲苯基
酸來製得。ESI-MS (m/z): 216.83 [M+1]
+
。
化合物 au ： 4-(3- 甲氧基苯基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 甲酸 標題化合物係遵循如針對化合物ao所述之相同一般方案使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯及(3-甲氧基苯基)
酸來製得。ESI-MS (m/z): 232.84 [M+1]
+
。
化合物 av ： 4-(4- 甲氧基苯基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 甲酸 標題化合物係遵循如針對化合物ao所述之相同一般方案使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯及(4-甲氧基苯基)
酸來製得。ESI-MS (m/z): 232.84 [M+1]
+
。
化合物 aw ： 4-(4- 氯苯基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 甲酸 標題化合物係遵循如針對化合物ao所述之相同一般方案使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯及(4-氯苯基)
酸來製得。ESI-MS (m/z): 236.86 [M+1]
+
。
化合物 ax ： 1- 甲基 -4-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸 標題化合物係遵循如針對化合物ao所述之相同一般方案使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯及(6-甲基吡啶-3-基)
酸來製得。ESI-MS (m/z): 217.92 [M+1]
+
。
化合物 ay ： 1,5- 二甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸 步驟 1 ： 4- 溴 -1,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -3- 甲酸第三丁基酯 向4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸(1.0 g, 4.56 mmol, 1.0 eq)及
t
-BuOH ( 0.87 mL, 9.12 mmol, 2.0 eq)於DCM (15 mL)中之混合物中添加DMAP (0.11g, 0.91 mmol, 0.2 eq)及DCC (1.13 g, 5.47 mmol, 1.2 eq)。藉由分析型HPLC監測反應之完成。在完成時，將反應混合物用DCM稀釋並用0.5 N HCl、水、NaHCO
3
飽和溶液及鹽水洗滌。濃縮合併之有機層，以提供粗製物，藉由矽膠上管柱層析對其進行純化以獲得期望產物。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 3.95 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.65 (s,9H)。
步驟 2 ： 1,5- 二甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸第三丁基酯 標題化合物係遵循如針對化合物sg所述之相同一般方案使用4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸第三丁基酯及2-(三丁基錫烷基)嘧啶來製備。ESI-MS (m/z): 274.99 [M+1]
+
。
步驟 3 ： 1,5- 二甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸 該酸係遵循如針對化合物af所述之相同一般方案使用1,5-二甲基-4-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸第三丁基酯來製備。ESI-MS (m/z): 218.84 [M+1]
+
。
化合物 az ： 5-(5- 氟吡啶 -2- 基 )-2- 甲基噻唑 -4- 甲酸 步驟 1 ： 5- 氟 -2-( 三丁基錫烷基 ) 吡啶 向2-溴-5-氟吡啶(2.42 g, 13.75 mmol, 1.0 eq)於THF (30 mL)中之溶液中添加n-BuLi (2.5 M，於己烷中，5.5 mL, 13.75 mmol, 1.0 eq)並將混合物於-78℃下在氮氣氛下攪拌30分鐘。添加n-Bu
3
SnCl (4 mL, 14.58 mmol, 1.05 eq)並將混合物於相同溫度下再攪拌2小時。向溶液中添加飽和氯化銨溶液(150 mL)並用乙酸乙酯(150 mL × 3)萃取。將合併之有機層經Na
2
SO
4
乾燥，過濾並在真空中濃縮。黃色油狀粗製5-氟-2-(三丁基錫烷基)吡啶不經進一步純化即使用。
步驟 2 ： 5-(5- 氟吡啶 -2- 基 )-2- 甲基噻唑 -4- 甲酸甲基酯 將5-溴-2-甲基噻唑-4-甲酸甲基酯(0.15 g, 0.635 mmol, 1.0 eq)、5-氟-2-(三丁基錫烷基)吡啶(0.368, 0.95 mmol, 1.5 eq)、CsF (0.193 g, 13.67 mmol, 2.0 eq)、Pd(PPh
3
)
4
(0.073 g, 0.064 mmol, 0.1 eq)及CuI (0.012 g, 0.064 mmol, 0.1 eq)於DMF (4 mL)中之混合物脫氣5分鐘且隨後在微波反應器中於120℃下加熱1小時。藉由分析型HPLC監測反應之完成。在完成時，冷卻混合物且濃縮。將粗製物用EtOAc溶解並用NaHCO
3
飽和溶液及鹽水洗滌。移除溶劑以獲得粗製物，藉由矽膠對其進行純化以獲得期望產物。ESI-MS (m/z): 253.07 [M+1]
+
。
步驟 3 ： 5-(5- 氟吡啶 -2- 基 )-2- 甲基噻唑 -4- 甲酸 將THF (5mL)中之5-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基噻唑-4-甲酸甲基酯(0.16 g, 0.64 mmol, 1.0 eq)添加至NaOH (1M, 3 mL, 5.0 eq)。將混合物於100℃下在油浴中加熱2小時。藉由分析型HPLC監測反應之完成。在完成時，將反應混合物酸化至pH約2。在真空中移除溶劑。藉由矽膠純化粗製物以獲得期望酸。ESI-MS (m/z): 238.82 [M+1]
+
。
化合物 ba ： 5-(4- 氟吡啶 -2- 基 )-2- 甲基噻唑 -4- 甲酸 該酸係遵循如針對5-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基噻唑-4-甲酸所述之相同一般方案使用步驟1中之2-溴-4-氟吡啶來製備。ESI-MS (m/z): 238.82 [M+1]
+
。
化合物 bb ： 5-(5- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-2- 甲基噻唑 -4- 甲酸 該酸係遵循如針對5-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基噻唑-4-甲酸所述之相同一般方案使用步驟1中之2-溴-5-甲氧基吡啶來製備。ESI-MS (m/z): 250.81 [M+1]
+
。
化合物 bc ： 5-(6- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-2- 甲基噻唑 -4- 甲酸 該酸係遵循如針對5-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基噻唑-4-甲酸所述之相同一般方案使用步驟1中之2-溴-6-甲氧基吡啶來製備。ESI-MS (m/z): 250.81 [M+1]
+
。
化合物 bd ： 2- 甲基 -5-(3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 噻唑 -4- 甲酸 該酸係遵循如針對5-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基噻唑-4-甲酸所述之相同一般方案使用步驟1中之2-溴-3-甲基吡啶來製備。ESI-MS (m/z): 234.79 [M+1]
+
。
化合物 be ： 2- 甲基 -5-(5- 甲基吡啶 -2- 基 ) 噻唑 -4- 甲酸 該酸係遵循如針對5-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基噻唑-4-甲酸所述之相同一般方案使用步驟1中之2-溴-5-甲基吡啶來製備。ESI-MS (m/z): 234.79 [M+1]
+
。
化合物 bf ： 2- 甲基 -5-(6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 噻唑 -4- 甲酸 該酸係遵循如針對5-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基噻唑-4-甲酸所述之相同一般方案使用步驟1中之2-溴-6-甲基吡啶來製備。ESI-MS (m/z): 234.79 [M+1]
+
。
化合物 bg ： 2- 甲基 -5-(4- 甲基吡啶 -2- 基 ) 噻唑 -4- 甲酸 該酸係遵循如針對5-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基噻唑-4-甲酸所述之相同一般方案使用步驟1中之2-溴-4-甲基吡啶來製備。ESI-MS (m/z): 234.79 [M+1]
+
。
化合物 bh ： 2- 甲基 -5-( 吡啶 -2- 基 ) 噻唑 -4- 甲酸 該酸係遵循如針對5-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基噻唑-4-甲酸所述之相同一般方案使用步驟2中之2-(三丁基錫烷基)吡啶來製備。ESI-MS (m/z): 220.82 [M+1]
+
。
化合物 bi ： 2- 甲基 -5-( 嘧啶 -2- 基 ) 噻唑 -4- 甲酸 該酸係遵循如針對5-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基噻唑-4-甲酸所述之相同一般方案使用步驟1中之2-(三丁基錫烷基)嘧啶來製備。ESI-MS (m/z): 221.26 [M+1]
+
。
化合物 bj ： 5- 甲基 -2-( 吡啶 -2- 基 ) 噻吩 -3- 甲酸 該酸係遵循如針對化合物az中5-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基噻唑-4-甲酸所述之相同一般方案使用步驟2中之2-(三丁基錫烷基)吡啶及2-溴-5-甲硫基苯-3-甲乙基酸酯來製備。ESI-MS (m/z): 219.94 [M+1]
+
。
化合物 bk ： 2- 甲基 -5-( 吡啶 -2- 基 ) 噁唑 -4- 甲酸 步驟 1 ： 5- 溴 -2- 甲基噁唑 -4- 甲酸乙基酯 將亞硝酸第三丁基酯(1.25 mL, 10.50 mmol, 2.0 eq)及CuBr
2
(1.76 g, 7.87 mmol, 1.5 eq)於乙腈(15 mL)中之混合物於0℃下攪拌且逐滴添加5-胺基-2-甲基噁唑-4-甲酸乙基酯(0.89 g, 5.248 mmol, 1.0 eq)於乙腈(20 mL)中之溶液。將反應混合物於RT下攪拌過夜。將混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，並在真空中濃縮。藉由矽膠上層析純化粗製物，從而獲得期望產物。
步驟 2 ： 2- 甲基 -5-( 吡啶 -2- 基 ) 噁唑 -4- 甲酸 該酸係遵循如針對化合物az中之5-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基噻唑-4-甲酸所述之相同一般方案使用步驟1中之2-(三丁基錫烷基)吡啶及5-溴-2-甲基噁唑-4-甲酸乙基酯來製備。ESI-MS (m/z): 204.93 [M+1]
+
。
化合物 bl ： 1- 甲基 -3-( 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸 該酸係遵循如針對化合物az中之5-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基噻唑-4-甲酸所述之相同一般方案使用步驟1中之2-(三丁基錫烷基)吡啶及3-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯來製備。ESI-MS (m/z): 203.93 [M+1]
+
。
化合物 bm ： 1- 甲基 -5-( 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸 該酸係遵循如針對化合物az中之5-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基噻唑-4-甲酸所述之相同一般方案使用步驟1中之2-(三丁基錫烷基)吡啶及5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯來製備。ESI-MS (m/z): 203.93 [M+1]
+
。
化合物 bn ： 4- 氰基 -4'- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲酸 將2-溴-5-氰基苯甲酸(0.2 g, 0.89 mmol, 1.0 eq)、2-(4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(0.39 g, 1.77 mmol, 2.0 eq)及K
2
CO
3
(0.37 g, 2.655 mmol, 3.0 eq)於DMF( 4.5 Ml)中之混合物脫氣且隨後添加Pd(dppf)Cl
2
(0.07 g, 0.09 mmol, 0.1 eq)。將混合物脫氣且隨後於120℃下在微波反應器中加熱2小時。藉由分析型HPLC監測反應之完成。在完成時，將反應混合物冷卻至RT並酸化至pH5。濃縮混合物，以提供粗製物，藉由矽膠上管柱層析對其進行純化以獲得期望產物。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 8.16 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J =8.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.17 (m, 2H)。
化合物 bo ： 5- 氟 -2-(2H- 四唑 -2- 基 ) 苯甲酸 向20 mL微波管中添加2-溴-5-氟苯甲酸(1.08 g, 4.93 mmol, 1.0 eq)、Cs
2
CO
3
(3 g, 9.86 mmol, 2.0 eq)、CuI (0.09 g, 0.49 mmol, 0.1 eq)及DMF (10 mL)。添加N, N'-二甲基甘胺酸(0.09 g, 0.99 mmol, 0.2 eq)並將混合物於120℃下輻照1小時。將反應混合物冷卻至RT並酸化至pH5。濃縮混合物，以提供粗製物，藉由矽膠上管柱層析對其進行純化以獲得期望產物。ESI-MS (m/z): 208.88 [M+1]
+
。
化合物 bp ： 5- 氯 -2-(2H- 四唑 -2- 基 ) 苯甲酸 該酸係遵循如5-氟-2-(2H-四唑-2-基)苯甲酸所述之相同一般方案使用5-氯-2-碘苯甲酸來製備。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 9.30 (s, 1H), 8.06 (d, J =1.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.2Hz, 1H)。ESI-MS (m/z): 224.88 [M+1]
+
。
化合物 bq ： 5- 氯 -2-(2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 ) 苯甲酸 步驟 1 ： 2- 溴 -5- 氯苯甲酸甲基酯 在冰浴中向2-溴-5-氯苯甲酸(10.4 g, 44.16 mmol, 1.0 eq)於MeOH (250 mL)中之混合物中緩慢添加SOCl
2
(4.8 mL, 66.24 mmol, 1.5 eq)。將反應混合物升溫至RT並於80℃油浴下加熱過夜。藉由分析型HPLC監測反應之完成。在完成時，將反應混合物冷卻至RT並濃縮。將粗製物用EtOAc溶解並用NaHCO
3
飽和水溶液、鹽水洗滌並經Na
2
SO
4
乾燥。濃縮有機層以獲得期望產物，其不經進一步純化即用於下一步驟。
步驟 2 ： 5- 氯 -2- 氰基苯甲酸甲基酯 將2-溴-5-氯苯甲酸甲基酯(8.275 g, 33.17 mmol, 1.0 eq)及ZnCN (2.03 g, 17.25 mmol, 0.52 eq)於DMF( 40mL)中之混合物脫氣，且隨後添加Pd(PPh
3
)
4
(0.767 g, 0.66 mmol, 0.02 eq)。將混合物於90℃下於油浴下加熱過夜。藉由分析型HPLC監測反應之完成。在完成時，將反應混合物冷卻至RT並濃縮，以提供粗製物，藉由矽膠上管柱層析對其進行純化以獲得期望產物。
步驟 3 ： 5- 氯 -2-(2H- 四唑 -5- 基 ) 苯甲酸甲基酯 將5-氯-2-氰基苯甲酸甲基酯(5.31 g, 26.11 mmol, 1.0 eq)、NaN
3
(5.1 g, 78.33 mmol, 3.0 eq)及三乙胺鹽酸鹽(10.8 g, 78.33 mmol, 3.0 eq)於甲苯(100 mL)中之混合物於100℃油浴下加熱過夜。藉由分析型HPLC監測反應之完成。在完成時，將反應混合物冷卻至RT並濃縮，以提供粗製物，藉由矽膠上管柱層析對其進行純化以獲得期望產物。ESI-MS (m/z): 238.98 [M+1]
+
。
步驟 4 ： 5- 氯 -2-(2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 ) 苯甲酸甲基酯 向5-氯-2-(2H-四唑-5-基)苯甲酸甲基酯(1.411 g, 5.91 mmol, 1.0 eq)及K
2
CO
3
(1.23 g, 8.87 mmol, 1.5 eq)於DMF (20 mL)中之混合物中添加MeI (0.55 mL, 8.87 mmol, 1.5 eq)。將混合物於50℃油浴下攪拌過夜。藉由分析型HPLC監測反應之完成。在完成時，將反應混合物冷卻至RT並濃縮以提供粗製物，將其用EtOAc溶解，用水、NaHCO
3
飽和溶液及鹽水洗滌。濃縮有機層以獲得粗製物，藉由矽膠上管柱層析對其進行純化以獲得主要部分，其係期望產物。ESI-MS (m/z): 252.92 [M+1]
+
。
步驟 5 ： 5- 氯 -2-(2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 ) 苯甲酸 該酸係遵循如針對化合物az中之5-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基噻唑-4-甲酸所述之相同一般方案在步驟2中使用5-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯甲酸甲基酯來製備。ESI-MS (m/z): 238.90 [M+1]
+
。
化合物 br ： 5- 甲基 -2-(2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 ) 苯甲酸 該酸係遵循如針對化合物bq中之5-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯甲酸所述之相同一般方案使用2-氰基-5-甲基苯甲酸甲基酯來製備。ESI-MS (m/z): 218.90 [M+1]
+
。
化合物 bs ： 5- 甲基 -2-(1- 甲基 -1H- 四唑 -5- 基 ) 苯甲酸 該酸係遵循如針對化合物bq中之5-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯甲酸所述之相同一般方案使用2-氰基-5-甲基苯甲酸甲基酯來製備且係自反應物分離之次要異構物。ESI-MS (m/z): 218.9 [M+1]
+
。
化合物 bt ： 5- 氯 -2-(3- 甲基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 苯甲酸 步驟 1 ： 5- 氯 -2- 甲基苯甲酸甲基酯 該酸係遵循如5-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯甲酸所述之相同一般方案在步驟1中使用5-氯-2-甲基苯甲酸來製備。
步驟 2 ： 2-( 溴甲基 )-5- 氯苯甲酸甲基酯 將化合物2 (6.95 g, 37.63, 1.0 eq mmol)、N-溴琥珀醯亞胺(7.03 g, 39.51 mmol, 1.05 eq)及過氧化苯甲醯(0.55 g, 2.26 mmol, 0.06 eq)於四氯化碳(50 mL)中之溶液加熱回流過夜。藉由分析型HPLC監測反應之完成。在完成時，將反應混合物冷卻至RT並濃縮以提供粗製物，將其用EtOAc溶解，用NaHCO
3
飽和溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮並藉由急速管柱層析純化，以產生期望產物。
步驟 3 ： 5- 氯 -2- 甲醯基苯甲酸甲基酯 將2-(溴甲基)-5-氯苯甲酸甲基酯(9.9 g, 37.63 mmol, 1.0 eq)及N-甲基嗎啉氧化物(10.0 g, 94.08 mmol, 2.5 eq)於DMSO (40 mL)中之混合物於RT下攪拌過夜。藉由分析型HPLC監測反應之完成。在完成時，將混合物用EtOAc稀釋，用NaHCO
3
飽和溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮並藉由急速管柱層析純化，以產生期望產物。
步驟 4 ： 4- 氯 -2-( 甲氧基羰基 ) 苯甲酸 將5-氯-2-甲醯基苯甲酸甲基酯(3.3 g, 16.60 mmol, 1.0 eq)溶解於t-BuOH (160 mL)及水(16 mL)中。隨後添加2-甲基-2-丁烯(8.8 mL, 83.0 mmol, 5 eq)及NaH
2
PO
4
(2.0 g, 16.60 mmol, 1.0 eq)。於rt下向攪拌懸浮液中逐份添加NaClO
2
(3.8 g, 33.2 mmol, 2 eq.)。於rt下1小時後，將混合物用AcOEt及水稀釋，隨後用KHSO
4
水溶液酸化至約pH 4。將有機萃取物用鹽水洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥，過濾並濃縮，從而產生粗製物，其不經純化即用於下一步驟。
步驟 5 ： (Z)-2-((((1- 胺基亞乙基 ) 胺基 ) 氧基 ) 羰基 )-5- 氯苯甲酸甲基酯 於0℃下向4-氯-2-(甲氧基羰基)苯甲酸(0.414 g, 1.93 mmol, 1.0 eq)及DMF (1 drop)於DCM (10 mL)中之混合物中逐滴添加草醯氯(0.18 mL, 2.10 mmol, 1.1 eq)。在移除冰浴後立即及5分鐘後開始氣體逸出。在氣體逸出停止時，將混合物於RT下再攪拌1小時且隨後濃縮。將粗製物溶解於新鮮DCM (10 mL)中並用分若干份之N-羥基乙脒(0.17 g, 2.31 mmol, 1.2 eq)、之後TEA (0.8 mL, 5.79 mmol, 3.0 eq)處理。將混合物於RT下攪拌過夜且隨後在真空中濃縮以獲得粗製物，藉由急速管柱層析對其進行純化以產生(Z)-異構物及(E)-異構物之混合物。ESI-MS (m/z): 270.92 [M+1]
+
。
步驟 6 ： 5- 氯 -2-(3- 甲基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 苯甲酸甲基酯 將甲苯(10 mL)中之混合物(自上述步驟獲得)回流過夜。藉由分析型HPLC監測反應之完成。在完成時，將混合物用EtOAc稀釋，用NaHCO
3
飽和溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮並藉由急速管柱層析純化，以產生期望產物。ESI-MS (m/z): 252.94 [M+1]
+
。
步驟 7 ： 5- 氯 -2-(3- 甲基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 苯甲酸 該酸係遵循如針對5-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基噻唑-4-甲酸化合物az所述之相同一般方案在步驟2中使用5-氯-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲酸甲基酯來製備。ESI-MS (m/z): 238.94 [M+1]
+
。
化合物 bu ： 1- 乙基 -4-( 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸 步驟 1 ： 4- 溴 -1- 乙基 -1H- 吡唑 -3- 甲酸甲基酯 將4-溴-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯(1eq)、EtI (1.4eq)及三乙胺(3 eq)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液於室溫下攪拌過夜。在減壓下移除溶劑後，將殘餘物溶解於乙酸乙酯(10 mL)中並用1 M HCl (5 mL)、鹽水(5 mL)洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥。在減壓下移除溶劑，從而產生無色油狀標題化合物。ESI-MS (m/z): 232.62 [M+H]
+ 步驟 2 ： 1- 乙基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸甲基酯 將4-溴-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯(1 eq)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼戊環) (1 eq)、KOAc (2 eq)及Pd(dppf)Cl
2
(5 mol%)於1,4-二噁烷(10 mL)中之混合物於100℃下攪拌過夜。藉由過濾移除沈澱且濾液不經進一步純化即用於下一步驟。ESI-MS (m/z): 281.64 [M+H]
+ 步驟 3 ： 1- 乙基 -4-( 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸 向來自最後步驟之1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯之溶液中添加2-溴嘧啶(1.1 eq)、Na
2
CO
3
(2 eq)、Pd(PPh
3
)
4
(10 mol%)、1,4-二噁烷(20 mL)及H
2
O (5 mL)。將混合物於100℃下攪拌過夜。在減壓下移除溶劑後，藉由prep-HPLC純化殘餘物，以產生無色固體狀標題化合物。ESI-MS (m/z): 219.18 [M+H]
+ 化合物 bv ： 1- 異丙基 -4-( 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸 標題化合物係遵循如針對1-乙基-4-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸所述之相同一般方案使用4-溴-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯及2-碘丙烷合成為無色固體。ESI-MS (m/z): 232.81 [M+H]
+ 化合物 bw ： 4-( 嘧啶 -2- 基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸 標題化合物係遵循如針對1-乙基-4-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸所述之相同一般方案使用4-溴-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯及三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基酯合成為無色固體。ESI-MS (m/z): 272.88 [M+H]
+ 化合物 bx ： 5- 氟 -2-(2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 ) 苯甲酸 該酸係遵循如針對化合物bq中之5-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯甲酸所述之相同一般方案使用2-氰基-5-氟苯甲酸甲基酯來製備。ESI-MS (m/z): 222.90 [M+1]
+
。
化合物 by ： 4-(5- 氯吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 甲酸 標題化合物係遵循如針對化合物af所述之相同一般方案使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯及5-氯-2-(三丁基錫烷基)吡啶來製得。ESI-MS (m/z): 237.78 [M+1]
+
。
化合物 bz ： 4-(4- 氯吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 甲酸 標題化合物係遵循如針對化合物af所述之相同一般方案使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯及4-氯-2-(三丁基錫烷基)吡啶來製得。ESI-MS (m/z): 237.78 [M+1]
+
。
化合物 ca ： 4-(5- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 甲酸 標題化合物係遵循如針對化合物af所述之相同一般方案使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯及4-甲氧基-2-(三丁基錫烷基)吡啶來製得。ESI-MS (m/z): 233.94 [M+1]
+
。
化合物 cb ： 1- 甲基 -4- 苯基 -1H- 吡唑 -3- 甲酸 標題化合物係遵循如針對化合物ao所述之相同一般方案使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯及苯基
酸來製得。ESI-MS (m/z): 202.86 [M+1]
+
。
化合物 cc ： 4-(4- 氟苯基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 甲酸 標題化合物係遵循如針對化合物ao所述之相同一般方案使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯及(4-氟苯基)
酸來製得。ESI-MS (m/z): 220.84 [M+1]
+
。
化合物 cd ： 4-(3- 氯苯基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 甲酸 標題化合物係遵循如針對化合物ao所述之相同一般方案使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯及(3-氯苯基)
酸來製得。ESI-MS (m/z): 236.86 [M+1]
+
。
化合物 ce ： 5-(4- 氟苯基 )-2- 甲基噁唑 -4- 甲酸 標題化合物係遵循如針對化合物ao所述之相同一般方案使用5-溴-2-甲基噁唑-4-甲酸乙基酯及(4-氟苯基)
酸來製得。ESI-MS (m/z): 221.86 [M+1]
+
。
化合物 cf ： 2- 甲基 -5- 苯基噁唑 -4- 甲酸 標題化合物係遵循如針對化合物ao所述之相同一般方案使用5-溴-2-甲基噁唑-4-甲酸乙基酯及苯基
酸來製得。ESI-MS (m/z): 203.87 [M+1]
+
。
化合物 cg ： 2- 甲基 -5-( 吡啶 -3- 基 ) 噁唑 -4- 甲酸 標題化合物係遵循如針對化合物ao所述之相同一般方案使用5-溴-2-甲基噁唑-4-甲酸乙基酯及3-吡啶基
酸來製得。ESI-MS (m/z): 204.93 [M+1]
+
。
化合物 ch ： 2- 甲基 -5-( 吡啶 -2- 基 )-2H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸 該酸係遵循如針對化合物az中之5-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基噻唑-4-甲酸所述之相同一般方案使用步驟2中之2-(三丁基錫烷基)吡啶及5-溴-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲基酯來製備。ESI-MS (m/z): 204.97 [M+1]
+
。
化合物 ci ： 2- 甲基 -5- 苯基 -2H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸 標題化合物係遵循如針對化合物ao所述之相同一般方案使用5-溴-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲基酯及苯基
酸來製得。ESI-MS (m/z): 203.20 [M+1]
+
。
化合物 cj ： 5-(4- 氟苯基 )-2- 甲基 -2H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸 標題化合物係遵循如針對化合物ao所述之相同一般方案使用5-溴-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲基酯及(4-氟苯基)
酸來製得。ESI-MS (m/z): 221.19 [M+1]
+
。
化合物 ck ： 5-(5- 氯吡啶 -2- 基 )-2- 甲基 -2H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸 該酸係遵循如針對化合物aa中之4-(5-氟嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸所述之相同一般方案使用5-溴-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸來製備。ESI-MS (m/z): 238.81 [M+1]
+
。
化合物 cl ： 6- 甲氧基 -3-(2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 吡啶甲酸 步驟 1 ： 5- 溴 -2- 甲氧基吡啶 1- 氧化物 向5-溴-2-甲氧基吡啶(1 eq)於CHCl
3
中之溶液中添加MCPBA (4 eq)。將反應物升溫至100℃並保持2小時，且隨後冷卻至室溫。將反應物冷卻至0℃並用Na
2
S
2
O
3
水溶液及飽和NaHCO
3
水溶液驟冷。分離各層，且將有機層用NaHCO
3
飽和水溶液、鹽水洗滌，乾燥(MgSO
4
)並濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。
步驟 2 ： 3- 溴 -6- 甲氧基吡啶甲腈 向5-溴-2-甲氧基吡啶1-氧化物(1eq)於CH
3
CN中之溶液中添加TEA (3eq)，之後添加TMSCN (4eq)。將反應物升溫至100℃並保持14小時，且隨後冷卻並用飽和NaHCO
3
水溶液驟冷並用EtOAc稀釋。分離各層，且將有機層用NaHCO
3
飽和水溶液、鹽水洗滌，乾燥(MgSO
4
)並在真空中濃縮，從而產生標題化合物，藉由SiO
2
上層析(EtOAc/己烷)對其進行純化，從而產生標題化合物。
步驟 3 ： 3- 溴 -6- 甲氧基吡啶甲酸
向3-溴-6-甲氧基吡啶甲腈(1eq)於EtOH中之溶液中添加NaOH (3eq)。將反應物升溫至100℃並保持12小時，且隨後冷卻並用2M HCl酸化直至pH約4-5。濃縮反應物以移除EtOH，且隨後用EtOAc及水稀釋。分離各層。將有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO
4
)並在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。
步驟 4 ： 6- 甲氧基 -3-(2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 吡啶甲酸 將3-溴-6-甲氧基吡啶甲酸(1 eq)、1,2,3-三唑(2 eq)、(1S,2S)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.2 eq)、Cs
2
CO
3
(2 eq)及CuI (0.5 mol%)於二噁烷/H
2
O (200/1)中之混合物脫氣並於100℃下加熱4小時。將反應物冷卻至RT，用MeOH稀釋，且用AcOH酸化至pH 4-5。在真空中移除溶劑以獲得粗製物，藉由矽膠層析(0~100% DCM/EtOAc)對其進行純化，以獲得標題化合物。ESI-MS (m/z): 221.1, [M+1]
+
。
化合物 cm ： 3-(2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲酸 標題化合物係遵循如針對化合物cl所述之相同一般方案以5-溴-2-(三氟甲基)吡啶開始來製得。ESI-MS (m/z): 259.1 [M+1]
+
。
化合物 cn ： 6- 甲基 -3-(2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 ) 吡啶甲酸 該酸係遵循如針對化合物bq中之5-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯甲酸所述之相同一般方案使用3-氰基-6-甲基吡啶甲酸甲基酯來製備。
化合物 co ： 1- 甲基 -4-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸 標題化合物係遵循如針對4-(5-氯嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸所述之相同一般方案使用(3-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)
酸及2-溴-6-(三氟甲基)吡啶來合成
化合物 cp ： 1- 甲基 -4-( 嘧啶 -5- 基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸 標題化合物係遵循如針對4-(5-氯嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸所述之相同一般方案使用(3-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)
酸及5-溴嘧啶來合成。
化合物 cq ： 1- 甲基 -4-( 吡嗪 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸 標題化合物係遵循如針對4-(5-氯嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸所述之相同一般方案使用(3-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)
酸及2-溴吡嗪來合成。
化合物 cr ： 1- 甲基 -4-( 嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸 步驟 1 ： 1- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸 將甲基4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(1 eq)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼戊環) (1 eq)、KOAc (2 eq)及Pd(dppf)Cl
2
(5 mol%)於1,4-二噁烷(10 mL)中之混合物於100℃下攪拌過夜。藉由過濾移除沈澱且濾液不經進一步純化即用於下一步驟。
步驟 2 ： 1- 甲基 -4-( 嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸
向來自步驟1之粗製1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸之溶液中添加4-氯嘧啶(1.1 eq)、Na
2
CO
3
(2 eq)、Pd(PPh
3
)
4
(10 mol%)、1,4-二噁烷(20 mL)及H
2
O (5 mL)。將混合物於100℃下攪拌過夜。在減壓下移除溶劑後，藉由prep-HPLC純化殘餘物以產生無色固體狀標題化合物。
化合物 cs ： 5,6'- 二甲基 -[2,3'- 聯吡啶 ]-2'- 甲酸 步驟 1 ： 5,6'- 二甲基 -[2,3'- 聯吡啶 ]-2'- 甲腈 向3-溴-6-甲基吡啶甲腈(1.0 eq)、(5-甲基吡啶-2-基)
酸(1.3 eq)及K
2
CO
3
(3.0 eq)於二噁烷/H
2
O (4:1)中之混合物中添加Pd(PPh
3
)
4
(10mol %)。將混合物脫氣且隨後在微波反應器中於120℃下加熱30分鐘。藉由分析型HPLC監測反應之完成。在完成時，將反應混合物冷卻至RT並用EtOAc稀釋並用H
2
O洗滌並分離各層。用EtOAc (2×)萃取水層。濃縮合併之有機層，以提供粗製物，藉由矽膠上管柱層析對其進行純化以獲得期望產物。
步驟 2 ： 5,6'- 二甲基 -[2,3'- 聯吡啶 ]-2'- 甲酸 將5,6'-二甲基-[2,3'-聯吡啶]-2'-甲腈(1.0 eq)及NaOH (5eq)於MeOH/H
2
O (1/1)中之混合物升溫至回流溫度過夜。12小時後，濃縮反應物以移除MeOH。添加EtOAc，並添加2M HCl直至pH約6。分離各層。用EtOAc (2×)萃取水層。將合併之有機物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO
4
)並濃縮，以產生幾乎無色固體狀標題酸，其不經進一步純化即使用。
化合物 ct ： 4-(5- 氟嘧啶 -2- 基 )-1,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -3- 甲酸 標題化合物係遵循如針對化合物aa所述之相同一般程序使用4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸第三丁基酯及2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶來製備。ESI-MS (m/z): 236.80 [M+1]
+
。
化合物 cu ： 6- 甲基 -3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶甲酸 步驟 1 ： 6- 甲基 -3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶甲酸甲基酯 向3-溴-6-甲基吡啶甲酸甲基酯(1eq)及(1-甲基-1H-吡唑-4-基)
酸(1.5eq)於DMF/H
2
O (5:1)中之溶液中添加K
2
CO
3
(1.5 eq)及Pd(PPh
3
)
4
(2.5 mol%)。將混合物脫氣且隨後在氬下在80℃油浴中加熱過夜。在如藉由分析型HPLC判斷反應完成時，將反應混合物冷卻至RT，經由矽藻土墊過濾以移除K
2
CO
3
及Pd。用甲苯洗滌濾餅。將濾液用甲苯稀釋，用H
2
O洗滌且分離各層。用甲苯(2×)萃取水層。將合併之有機層乾燥(Na
2
SO
4
)並濃縮，以提供標題化合物，藉由SiO
2
上層析(EtOAc/己烷)對其進行純化。ESI-MS (m/z): 213.95 [M+1]
+
。
步驟 2 ： 6- 甲基 -3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶甲酸
將6-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸甲基酯在THF/1M LiOH (1/1 v:v)中攪拌直至如藉由分析型HPLC判斷消耗起始材料。在完成時，將反應物用EtOAc稀釋，並添加1M HCl以調節pH為約5-6。分離各層，且用EtOAc (2×)萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO
4
)並濃縮，以產生固體狀標題化合物，其不經進一步純化即使用。ESI-MS (m/z): 217.97 [M+1]
+
。
化合物 cv ： 6- 氯 -1,2- 二甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -4- 甲酸 向2,3-二胺基-5-氯苯甲酸甲基酯(1eq)及1,1,1-三甲氧基乙烷(5eq)於MeOH中之溶液中添加NH
2
SO
3
H。將反應物於室溫下攪拌12小時，且隨後在真空中濃縮。將粗製物吸收於EtOAc中並用NaHCO
3
飽和水溶液、鹽水洗滌，乾燥(MgSO
4
)並在真空中濃縮。藉由SiO
2
上層析(EtOAc/己烷)純化，從而產生苯并咪唑。 向苯并咪唑於THF中之溶液中添加NaH (1.4eq)。30分鐘後，添加MeI (2eq)。在如藉由分析型HPLC判斷消耗起始材料時，將反應物用0.5M HCl驟冷，並用EtOAc稀釋。分離各層並將有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO
4
)並在真空中濃縮。藉由SiO
2
上層析(EtOAc/己烷)純化粗製N-甲基苯并咪唑。 向粗製N-甲基苯并咪唑於MeOH/H
2
O中之溶液中添加1M KOH。將反應物升溫至50℃直至如藉由T.L.C.分析判斷消耗起始材料。將反應物冷卻至室溫，用2M HCl酸化直至pH係約5-6，並在真空中濃縮。將粗製物吸收於EtOAc及水中，並分離各層。將有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO
4
)並濃縮，從而產生淺黃色固體狀標題化合物。ESI-MS (m/z): 225.1 [M+1]
+
。
化合物 1 及 2 之合成 化合物 1 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(5- 氟 -2-(2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 苯基 ) 甲酮 步驟 1 ： (2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸苄基酯
.
向(2
S
,3
R
)-2-(胺基甲基)-5,5-二氟-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(1eq)及K
2
CO
3
(2 eq)於DMF (20 mL)中之混合物中添加2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(2 eq)。將反應物升溫至80℃並保持2小時，其中如藉由反相分析型HPLC所指示判斷消耗起始材料。將反應物冷卻並用EtOAc及水稀釋。分離各層，並將有機相用水(3×)、鹽水洗滌，乾燥(MgSO
4
)並濃縮。藉由SiO
2
上層析(EtOAc/己烷)純化粗製殘餘物，以產生幾乎無色油狀固化之標題化合物。ESI-MS (m/z): 445.4 [M+1]
+
。
步驟 2 ： N-(((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺氫溴酸鹽
.
向來自前一步驟之胺基甲酸酯中添加HOAc中之30%HBr。將反應物於rt下攪拌(1-2小時)直至如藉由HPLC分析判斷消耗起始材料。將反應物在真空中濃縮，從而產生淺黃色泡沫狀標題化合物，其不經進一步純化即使用。ESI-MS (m/z): 311.3 [M+1]
+
。
步驟 3 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(5- 氟 -2-(2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 苯基 ) 甲酮 . 向N-(((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基六氫吡啶-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺氫溴酸鹽(10mg)於DMF (0.5mL)中之溶液中添加DIEA (3eq)，之後添加5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(6mg)及HATU (8mg)。將反應物於室溫下攪拌15小時，且隨後用EtOAc稀釋並用1M HCl、NaHCO
3
飽和水溶液、鹽水洗滌，乾燥(MgSO
4
)並濃縮。藉由矽膠上層析(EtOAc/己烷)純化粗製殘餘物，以產生無色油狀固化之標題化合物。ESI-MS (m/z): 500.09 [M+1]
+
。
化合物 2 ： ((2S,3R)-2-(((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-5,5- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )(5- 氟 -2-(2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 苯基 ) 甲酮 步驟 1 ： (2S,3R)-2-(((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-5,5- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -1- 甲酸苄基酯
.
標題化合物係遵循如化合物1中所述之相同一般程序使用步驟1中之2,5-二氯嘧啶來製備。ESI-MS (m/z): 411.2 [M+1]
+
。
步驟 2 ： 5- 氯 -N-(((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 嘧啶 -2- 胺 標題化合物係遵循如化合物1之步驟2中所述之相同一般方案來製備。ESI-MS (m/z): 277.1 [M+1]
+
。
步驟 3 ： ((2S,3R)-2-(((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-5,5- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )(5- 氟 -2-(2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 苯基 ) 甲酮
標題化合物係遵循如化合物1之步驟3中所述之相同一般程序使用5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸來製備。ESI-MS (m/z): 466.19 [M+1]
+
。
化合物 3-15 、 19-53 、 58-98 、 100-101 、 103-119 、 121-161 、 163-203 、 210-211 、 217-219 、 221 、 224-227 、 229-233 、 237-242 、 249-250 、 252-253 及 254 係以類似於上文針對化合物 1 所示之方式之方式製備。 化合物 68 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(5-(4- 氟苯基 )-2- 甲基噻唑 -4- 基 ) 甲酮 1
H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.42 (s, 2H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.18-7.13 (m, 2H), 4.9-4.77 (m, 1H), 4.20 (br s, 1H), 3.82-3.60 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.4-3.25 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.0-1.75 (m, 2H), 1.35-1.1 (m, 2H), 0.87 (d, 3H)；ESI-MS (m/z): 530.12 [M+1]
+
。
化合物 97 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(1- 甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 1
H NMR (CDCl
3
, 400 MHz) δ 8.80-8.79 (m, 2H), 8.54 (s, 0.6H), 8.45-8.42 (m, 1.4H), 8.20 (s, 0.6H), 8.10 (s, 0.4H), 7.25-7.20 (m, 0.4H), 7.13-7.09 (m, 1H), 7.02-7.0 (m, 0.6H), 5.29-5.26 (m, 0.6H), 5.20-5.05 (t, 0.4H), 4.25-4.16 (m, 0.6H), 4.10-4.05 (m, 0.4H), 3.99 (s, 1.9H), 3.97 (s, 1.1H), 3.9-3.7 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.40-3.25 (m, 0.6H), 3.10-3.0 (m, 0.4H), 2.6-2.45 (m, 1H), 2.4-2.1 (m, 1H), 2.05-1.75 (m, 1H), 1.20 (d, 1.9H), 0.99 (d, 1.1H)；ESI-MS (m/z): 497.38 [M+1]
+
。
化合物 98 ： ((2S,3R)-2-(((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-5,5- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )(1- 甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 1
H NMR (DMSO-d
6
, 400 MHz) δ 8.79-8.78 (d, 0.6H), 8.63-8.62 (d, 1.4H), 8.48 (s, 0.3H), 8.4-8.3 (br s, 0.5H), 8.26 (s, 0.7H), 8.2-8.1 (m, 1.5H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.23-7.21 (m, 0.7H), 7.05-7.0 (m, 0.3H), 5.0-4.95 (m, 0.3H), 4.85-4.75 (m, 0.7H), 4.0-3.95 (m, 0.7H), 3.91 (s, 1H), 3.85-3.8 (m, 0.3H), 3.67 (s, 2H), 3.7-3.3 (m, 3H), 2.10-1.95 (m, 3H), 1.10 (d, 1H), 0.80 (d, 2H)；ESI-MS (m/z): 463.2 [M+1]
+
。
化合物 159 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(1- 甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 1
H NMR (DMSO-d
6
, 400 MHz) δ 8.71-8.69 (d, 0.4H), 8.62-8.60 (d, 1.6H), 8.43 (s, 0.4H), 8.18 (s, 1.6H), 7.95 (br s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H), 5.0-4.79 (m, 1H), 3.85 (s, 0.5H), 4.0-3.75 (m, 1H), 3.55 (s, 2.5H), 3.6-3.50 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 1H), 2.15-1.95 (m, 3H), 1.11 (d, 0.5H), 0.82 (d, 2.5H)；ESI-MS (m/z): 497.24 [M+1]
+
。
化合物 200 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(1- 甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 1
H NMR (DMSO-d
6
, 400 MHz) δ 8.73 (d, 0.6H), 8.64 (d, 1.4H), 8.5 (s, 0.3H), 8.45 (br s, 0.3H), 8.20 (s, 0.7H), 8.15 (s, 0.7H), 7.7-7.6 (m, 0.3H), 7.55-7.5 (m, 0.7H), 7.30-7.25 (m, 0.3H), 7.25-7.15 (m, 1.7H), 6.60-6.50 (m, 0.3H), 6.45-6.35 (m, 0.7H), 5.0-4.9 (br s, 0.2H), 4.85-4.75 (m, 0.7H), 3.90 (s, 0.7H), 3.95-3.9 (m, 0.5H), 3.59 (s, 2.3H), 3.65-3.45 (m, 2.5H), 3.40-3.30 (m, 1H), 2.20-1.95 (m, 3H), 1.15 (d, 0.7H), 0.83 (d, 2.3H)；ESI-MS (m/z): 496.15 [M+1]
+
。
化合物 202 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(6- 甲氧基 -3-(2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲酮 1
H NMR (CDCl
3
, 400 MHz) δ 8.38-8.14 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.6-7.55 (m, 0.5H), 7.55-7.45 (m, 0.5H), 6.95-6.92 (m, 1H), 6.6-6.35 (m, 2H), 5.2-5.05 (m, 0.5H), 5.0-4.9 (m, 0.5H), 4.25-4.15 (m, 0.5H), 3.98 (s, 1.6H), 3.92 (s, 1.4H), 3.9-3.6 (m, 2.5H), 3.5-3.35 (m, 0.5H), 3.1-2.95 (m, 0.5H), 2.8-2.7 (m, 0.5H), 2.5-2.4 (m, 0.5H), 2.3-2.0 (m, 2H), 1.4 (d, 1.6H), 1.08 (d, 1.4H)；ESI-MS (m/z): 512.5 [M+1]
+
。
化合物 203 ： (3-(2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 甲酮 1
H NMR (CDCl
3
, 400 MHz) δ 8.66-8.60 (m, 1H), 8.37-8.33 (m, 1H), 7.95-7.84 (m, 3H), 7.58-7.54 (m, 1H), 6.6-6.4 (m, 2H), 5.2-5.1 (m, 0.2H), 4.99-4.92 (t, 0.8H), 4.20-4.00 (m, 1.5H), 4.0-3.7 (m, 0.5H), 3.5-3.3 (m, 1H), 3.15-3.0 (dd, 1H), 2.70 (br s, 0.8H), 2.5 (br s, 0.2H), 2.3-2.2 (m, 1H), 2.1-1.95 (m, 1H), 1.2 (d, 0.6H), 1.02 (d, 2.4H)；ESI-MS (m/z): 550.2 [M+1]
+
。
化合物 217 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(4-(5- 氟嘧啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 1
H NMR (CDCl
3
, 400 MHz) δ 8.8 (s, 1.2H), 8.7 (s, 0.8H), 8.6-8.45 (m, 2H), 8.15 (s, 0.6H), 8.0 (s, 0.4H), 7.1 (br s, 0.6H), 6.8 (m, 0.4H), 5.35-5.25 (m, 0.6H), 5.2-5.1 (m, 0.4H), 4.2-4.1 (m, 1H), 3.98 (s, 1.6H), 3.97 (s, 1.4H), 3.9-3.75 (m, 1H), 3.6-3.55 (m, 0.6H), 3.5-3.4 (m, 0.4H), 3.35-3.2 (m, 0.6H), 3.2-3.0 (m, 0.4H), 2.6-2.35 (m, 1H), 2.3-2.1 (m, 1H), 2-1.8 (m, 1H), 1.2 (d, 1.8H), 1.0 (d, 1.2H)；ESI-MS (m/z): 515.3 [M+1]
+
。
化合物 218 ： (4-(5- 氯嘧啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 甲酮 1
H NMR (CDCl
3
, 400 MHz) δ 8.85 (s, 1.2H), 8.75 (s, 0.8H), 8.6-8.4 (m, 2H), 8.2 (s, 0.6H), 8.05 (s, 0.4H), 7.0 (br s, 0.6H), 6.68 (m, 0.4H), 5.35-5.25 (m, 0.6H), 5.2-5.1 (m, 0.4H), 4.15-4.05 (m, 1H), 4.07 (s, 1.6H), 4.06 (s, 1.4H), 3.9-3.75 (m, 1H), 3.6-3.5 (m, 0.6H), 3.5-3.4 (m, 0.4H), 3.35-3.2 (m, 0.6H), 3.2-3.0 (m, 0.4H), 2.6-2.4 (m, 1H), 2.3-2.15 (m, 1H), 2.05-1.8 (m, 1H), 1.2 (d, 1.8H), 1.0 (d, 1.2H)；ESI-MS (m/z): 531.3 [M+1]
+
。
化合物 219 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(1- 甲基 -4-(5- 甲基嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 1
H NMR (DMSO-d
6
, 400 MHz) δ 8.75-8.65 (m, 0.5H), 8.65-8.6 (m, 1.0H), 8.55-8.5 (m, 0.5H), 8.5-8.4 (m, 1.5H), 8.25-8.15 (m, 0.5H), 7.95-7.85 (m, 0.5H), 7.75-7.2 (m, 0.5H), 6.95-6.65 (m, 0.5H), 5.35-5.3 (m, 0.5H), 4.85-4.75 (m, 0.5H), 4.5-4.45 (m, 0.5H), 4.05-3.90 (m, 1.0H), 3.89 (s, 1.0H), 3.8-3.65 (m, 1.0H), 3.61 (s, 2.0H), 2.25 (s, 1.0H), 2.23 (2.0H), 2.05-1.9 (m, 3.0H), 1.5-1.4 (m, 1.0H) 1.11 (d, 1.0H), 0.86 (d, 2.0H) ppm；ESI-MS (m/z): 511.3 [M+1]
+
。
化合物 221 ： (4-(5- 氯吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 甲酮 1
H NMR (d
6
-DMSO, 400 MHz) δ 8.7-8.5 (m, 1H), 8.4 (m, 1.3H), 8.35 (s, 0.3H), 8.3 (m, 0.7H), 8.2 (s, 0.7H), 8.0 (m, 0.7H), 7.9 (dd, 0.3H), 7.8 (m, 0.3H), 7.8 (dd, 0.7H), 7.5 (d, 0.3H), 7.35 (d, 0.7H), 5.1 (m, 0.3H), 4.8 (m, 0.7H), 3.9 (s, 0.8H), 3.7 (s, 2.2H), 3.6-3.3 (m, 3H), 2.2-1.9 (m, 3H), 1.1 (d, 0.6H), 0.9 (d, 2.4H)；ESI-MS (m/z): 529.9 [M+1]
+
。
化合物 224 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(1- 甲基 -4-( 吡嗪 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 1
H NMR (CDCl
3
, 400 MHz) δ 8.8 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.5-8.3 (m, 3H), 7.8 (d, 1H), 7.3 (m, 0.6H), 6.35 (m, 0.4H), 5.3-5.0 (m, 3H), 4.3 (m, 0.5H), 4.0 (s, 1.5H), 3.9 (s, 1.5H), 3.9-2.7 (m, 0.5H), 3.5-3.3 (m, 0.5H), 3.1-3.0 (m, 0.5H), 2.4-2.3 (m, 1H), 2.2-1.9 (m, 2H), 1.2 (d, 1.5H), 1.0 (d, 1.5H)；ESI-MS (m/z): 497.32 [M+1]
+
。
化合物 225 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(1- 甲基 -4-(4- 甲基嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 1
H NMR (CDCl
3
, 400 MHz) δ 8.7 (d, 1.2H), 8.65 (d, 0.8H), 8.6-8.4 (m, 2H), 8.2 (s, 0.6H), 8.1 (s, 0.4H), 7.4 (br s, 0.6H), 7.2 (m, 0.4H), 5.3-5.2 (m, 0.6H), 5.2-5.1 (m, 0.4H), 4.25-4.15 (m, 0.6H), 4.1-4.0 (m, 0.4H), 3.97 (s, 3H), 3.9-3.75 (m, 1H), 3.6-3.45 (m, 1H), 3.4-3.35 (m, 0.6H), 3.15-3.0 (m, 0.4H), 2.5 (s, 1.8), 2.49 (s, 1.2H), 2.45-1.7 (m, 3H), 1.2 (d, 1.8H), 1.0 (d, 1.2H)；ESI-MS (m/z): 511.4 [M+1]
+
。
化合物 226 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(1- 甲基 -4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 1
H NMR (d
6
-DMSO, 400 MHz) δ 9.2 (s, 0.6H), 9.0 (s, 1.4H), 8.75 (m, 0.5H), 8.6 (m, 0.5H), 8.42 (br s, 1.4H), 8.3 (br s, 0.6H), 7.8 (m, 0.7H), 7.6 (m, 0.3H), 5.2 (m, 0.3H), 4.85 (m, 0.7H), 4.05 (m, 1H), 3.95 (s, 0.8H), 3.8 (s, 2.2H), 3.8-3.4 (m, 3H), 2.2-1.9 (m, 3H), 1.2 (d, 0.8H), 0.85 (d, 2.2H)；ESI-MS (m/z): 565.3 [M+1]
+
。
化合物 227 ： (4-(4- 氯吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 甲酮 1
H NMR (d
6
-DMSO, 400 MHz) δ 8.55-8.35 (m, 3H), 8.2 (s, 1H), 8.0 (m, 0.8H), 7.8 (m, 0.2H), 7.6 (d, 0.2H), 7.45 (d, 0.8H), 7.4 (dd, 0.2H), 7.3 (dd, 0.8H), 5.1 (m, 0.2H), 4.8 (m, 0.8H), 4.3 (m, 1H), 3.7 (s, 0.8H), 3.4 (s, 2.2H), 3.6-3.3 (m, 3H), 2.2-2.0 (m, 3H), 1.15 (d, 0.6H), 0.9 (d, 2.4H)；ESI-MS (m/z): 530.3 [M+1]
+
。
化合物 229 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(1- 甲基 -4-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 1
H NMR (CDCl
3
, 400 MHz) δ 8.6-8.4 (m, 2H), 8.1 (s, 0.7H), 8.05 (s, 0.3H), 7.93 (s, 1H), 7.9-7.7 (m, 1H), 7.6-7.5 (m, 1H), 7.4 (br s, 0.7H), 5.9 (br s, 0.3H), 5.3-5.1 (m, 1H), 4.4-4.3 (m, 0.7H), 4.2-3.9 (m, 1.2H), 4.05 (s, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.7-3.4 (m, 1.4H), 3.2-3.0 (m, 0.7H), 2.5-2.1 (m, 2H), 2.1-1.7 (m, 1H), 1.2 (d, 1H), 1.0 (d, 2H)；ESI-MS (m/z): 563.7 [M+1]
+
。
化合物 230 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(1- 甲基 -4-( 嘧啶 -5- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 1
H NMR (CDCl
3
, 400 MHz) δ 9.1 (br d, 1H), 8.9-8.7 (m, 2H), 8.6-8.4 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.25 (br s, 0.5H), 5.9 (br s, 0.5H), 5.2-5.1 (m, 0.5H), 5.1-5.0 (m, 0.5H), 4.7-4.6 (m, 0.5H), 4.5-4.4 (m, 0.5H), 4.2-3.9 (m, 1H), 4.05 (s, 1.5H), 3.9 (s, 1.5H), 3.9-2.7 (m, 0.5H), 3.7-3.5 (m, 1.5H), 3.2-3.0 (m, 0.5H), 2.4-1.8 (m, 3H), 1.2 (d, 1.6H), 1.0 (d, 1.4H)；ESI-MS (m/z): 496.8 [M+1]
+
。
化合物 231 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(5,6'- 二甲基 -[2,3'- 聯吡啶 ]-2'- 基 ) 甲酮 1
H NMR (CDCl
3
, 400 MHz) δ 8.8 (br s, 1H), 8.5 (s, 3H), 7.95 (d, 1H), 7.6-7.5 (m, 2H), 7.3 (m, 1H), 5.1-5.0 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.9-3.8 (m, 1H), 3.45-3.4 (m, 1H), 3.1-2.9 (m, 1H), 2.9-2.8 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 2.1-2.0 (m, 2H), 1.0 (d, 3H)；ESI-MS (m/z): 521.3 [M+1]
+
。
化合物 232 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(1- 乙基 -4-( 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 1
H NMR (CDCl
3
, 400 MHz) δ 8.9 (s, 2H), 8.6-8.3 (m, 3H), 7.4-7.0 (m, 2H), 5.4-5.3 (m, 0.5H), 5.2-5.1 (0.5H), 4.4-4.3 (m, 2H), 4.3-4.1 (m, 1H), 4.0-3.8 (m, 1H), 3.6-3.1 (m, 2H), 2.5-2.0 (m, 3H), 1.7-1.6 (m, 3H), 1.2 (d, 1.6H), 1.0 (d, 1.4H)；ESI-MS (m/z): 511.0 [M+1]
+
。
化合物 233 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(1,5- 二甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 1
H NMR (CDCl
3
, 400 MHz) δ 8.9-8.8 (m, 2H), 8.6-8.45 (m, 2H), 7.6 (br s, 0.6H), 7.15-7.05 (m, 1H), 6.85-6.8 (m, 0.4H), 5.35-5.3 (m, 0.4H), 5.2-5.1 (m, 0.6H), 4.2-4.1 (m, 1H), 4.0-3.8 (m, 1H), 3.9 (s, 3H), 3.6-3.55 (m, 0.4H), 3.5-3.4 (m, 0.6H), 3.3-3.2 (m, 0.4H), 3.1-3.0 (m, 0.6H), 2.8 (s, 1.3H), 2.7 (s, 1.7H), 2.6-2.5 (m, 0.6H), 2.5-2.4 (m, 0.4H), 2.3-2.15 (m, 1H), 2.1-1.8 (m, 1H), 1.2 (d, 1.3H), 1.05 (d, 1.7H)；ESI-MS (m/z): 511.1 [M+1]
+
。
化合物 237 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(1- 異丙基 -4-( 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 1
H NMR (CDCl
3
, 400 MHz) δ 8.80-8.78 (m, 2H), 8.54-8.42 (m, 2H), 8.25-8.14 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 5.3-5.2 (m, 0.5H), 5.15-5.05 (m, 0.5H), 4.60-4.54 (m, 1H), 4.2-4.1 (m, 0.5H), 4.1-4.0 (m, 0.5H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.55-3.35 (m, 1H), 3.35-2.95 (m, 1H), 2.6-2.35 (m, 1H), 2.3-2.05 (m, 1H), 1.57 (d, 6H), 1.19 (d, 1.7H), 0.98 (m, 1.3H) ppm；ESI-MS (m/z): 525.40 [M+1]
+
。
化合物 238 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(4-( 嘧啶 -2- 基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 1
H NMR (CDCl
3
, 400 MHz) δ 8.86-8.83 (m, 2H), 8.54-8.38 (m, 2H), 8.35 (s, 0.5H), 8.22 (s, 0.5H), 7.19-7.13 (m, 1H), 7.1-7.0 (m, 0.5H), 6.85-6.75 (m, 0.5H), 5.3-5.2 (m, 0.5H), 5.15-5.05 (m, 0.5H), 4.84-4.72 (m, 2H), 4.15-4.0 (m, 0.5H), 4.0-3.95 (m, 0.5H), 3.8-3.7 (m, 1H), 3.6-3.5 (m, 0.5H), 3.5-3.4 (m, 0.5H), 3.4-3.35 (m, 0.5H), 3.15-3.0 (m, 0.5H), 2.6-2.5 (m, 0.5H), 2.4-2.3 (m, 0.5H), 2.25-2.1 (m, 1H), 1.20 (d, 1.5H), 0.98 (d, 1.5H) ppm；ESI-MS (m/z): 565.70 [M+1]
+
。
化合物 239 ： ((2S,3R)-2-(((5- 乙基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-5,5- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )(5-(4- 氟苯基 )-2- 甲基噻唑 -4- 基 ) 甲酮 1
H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.03 (s, 2.0H), 7.40-7.36 (m, 2.0H), 7.16-7.08 (m, 2.0H), 4.85-4.75 (m, 1.0H), 4.3-4.2 (m, 1.0H), 4.45-4.4 (m, 2.0H), 3.30 (s, 2.0H), 2.5-2.4 (m, 5.0H), 1.9-1.8 (m, 2.0H), 1.18 (t, 3.0H), 0.88 (d, 3.0H) ppm；ESI-MS (m/z): 490.43 [M+1]
+
。
化合物 240 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(6- 甲基 -3-(2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲酮 標題化合物係遵循如化合物1中所述之相同一般程序使用步驟3中之6-甲基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶甲酸來製備。
1
H NMR (CDCl
3
, 400 MHz) δ 8.43 (s, 2.0H), 8.31 (d, 1.0H), 7.31 (d, 1.0H), 5.35-5.25 (m, 1.0H), 5.05-4.95 (m, 1.0H), 4.31 (s, 3.0H), 3.95-3.85 (m, 1.0H), 3.85-3.75 (m, 1.0H), 3.4-3.3 (m, 1.0H), 3.1-2.95 (m, 1.0H), 2.69 (s, 3.0H), 1.6-1.5 (m, 1.0H), 0.93 (d, 3.0H) ppm；ESI-MS (m/z): 512.4 [M+1]
+
。
化合物 241 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(1- 甲基 -4-( 嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 1
H NMR (CDCl
3
, 400 MHz) δ 9.20 (s, 1H), 8.65-8.62 (m, 1H), 8.55-8.4 (m, 2H), 8.10 (s, 0.6H), 8.03 (s, 0.4H), 7.52-7.50 (m, 0.6H), 7.44-7.42 (m, 0.4H), 6.4-6.3 (m, 0.4H), 5.3-5.2 (m, 0.4H), 5.15-5.05 (m, 0.6H), 4.3-4.2 (m, 0.6H), 4.01 (s, 1.6H), 3.95 (s, 1.4H), 3.92-3.8 (m, 2H), 3.55-3.4 (m, 1.3H), 3.15-3.0 (m, 0.7H), 2.5-2.35 (m, 0.4H), 2.35-2.25 (m, 0.6H), 2.2-2.1 (m, 1.3H), 1.21 (d, 1.4H), 1.01 (d, 1.6H) ppm；ESI-MS (m/z): 497.3 [M+1]
+
。
化合物 242 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -2-(((3- 氟 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )(4-(5- 氟嘧啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 1
H NMR (CDCl
3
, 400 MHz) δ 8.50 (s, 0.9H), 8.41 (s, 0.6H), 8.20 (s, 0.4H), 8.13 (s, 0.5H), 8.09 (s, 0.3H), 8.02 (s, 0.4H), 7.31-7.27 (m, 1.0H), 6.57 (br s, 0.5H), 6.25 (br s, 0.3H), 5.25-5.05 (m, 0.9H), 4.15-4.05 (m, 1.0H), 3.97 (d, 3.0H), 3.8-3.65 (m, 1.0H), 3.45-3.3 (m, 1.0H), 3.2-3.0 (m, 0.8H), 2.4-2.35 (m, 1.0H), 2.25-2.2 (m, 0.7H), 2.2-2.1 (m, 1.0H), 2.05-1.95 (m, 1.0H), 1.22 (d, 1.3H), 0.98 (d, 1.7H) ppm；ESI-MS (m/z): 532.3 [M+1]
+
。
化合物 252 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(5- 氟 -2-(2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 ) 苯基 ) 甲酮 1
H NMR (CDCl
3
, 400 MHz) δ 8.5-8.4 (m, 1.8H), 8.4-8.3 (m, 0.2H), 8.2-8.1 (m, 0.6H), 8.1-8.0 (m, 0.4H), 7.2-7.1 (m, 0.4H), 7.1-7.0 (m, 0.6H), 7.0-6.9 (m, 1H), 5.4-5.25 (m, 0.8H), 5.1-5.0 (m, 0.8H), 4.37 (s, 2.0H), 4.28 (s, 1.0H), 4.2-4.1 (m, 0.8H), 3.7-3.6 (m, 1H), 3.5-3.4 (m, 1.8H), 2.35-2.2 (m, 1H), 2.2-2.05 (m, 1H), 2.0-1.9 (m, 2H), 1.85-1.7 (m, 2.0H), 1.6-1.5 (m, 2H), 1.10 (d, 2.0H), 1.02 (d, 1.0H) ppm；ESI-MS (m/z): 515.00 [M+1]
+
.
化合物 16 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(6'- 甲基 -[2,3'- 聯吡啶 ]-2'- 基 ) 甲酮 步驟 1 ： (3- 溴 -6- 甲基吡啶 -2- 基 )((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 甲酮 標題化合物係遵循如化合物1中所述之相同一般程序使用步驟3中之3-溴-6-甲基吡啶甲酸來製備。ESI-MS (m/z): 508.06/510.08 [M+1]
+
。
步驟 2 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(6'- 甲基 -[2,3'- 聯吡啶 ]-2'- 基 ) 甲酮
向(3-溴-6-甲基吡啶-2-基)((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)甲基)六氫吡啶-1-基)甲酮(1eq)及2-(三丁基錫烷基)吡啶(1.2eq)於DMF中之溶液中添加Pd(PPh
3
)
4
(10 mol%)。將反應混合物在微波反應器中加熱至120℃並保持2小時且隨後將混合物冷卻並濃縮。將粗製物用EtOAc溶解並用NaHCO
3
飽和溶液、鹽水洗滌，乾燥(MgSO
4
)並濃縮。藉由SiO
2
上層析(EtOAc/己烷)純化粗製物以獲得標題化合物。ESI-MS (m/z): 507.2 [M+1]
+
。
化合物 17 、 54 及 99 係以類似於化合物 16 之方式製備。 化合物 17 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(6- 甲基 -3-( 嘧啶 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲酮 1
H NMR (CDCl
3
, 400 MHz) δ 8.81-8.79 (m, 2H), 8.6 (br s, 1H), 8.55-8.50 (m, 2H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 5.15-5.05 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.9-3.8 (m, 1H), 3.4-3.35 (m, 1H), 3.15-2.95 (m, 1H), 2.85-2.8 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.25-2.2 (m, 1H), 2.05-2.0 (m, 1H), 1.00 (d, 3H) ppm；ESI-MS (m/z): 508.03 [M+1]
+
。
化合物 18 ： ((2S,3R)-2-(((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-5,5- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )(6- 甲基 -3-( 嘧啶 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲酮 步驟 1 ： (3- 溴 -6- 甲基吡啶 -2- 基 )((2S,3R)-2-(((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-5,5- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 ) 甲酮 標題化合物係遵循如化合物1中所述之相同一般程序使用步驟1中之2,5-二氯嘧啶及步驟3中之3-溴-6-甲基吡啶甲酸來製備。ESI-MS (m/z): 473.93/475.81 [M+1]
+
。
步驟 2 ： ((2S,3R)-2-(((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-5,5- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )(6- 甲基 -3-( 嘧啶 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲酮
標題化合物係遵循如化合物16中所述之相同一般程序使用步驟2中之2-(三丁基錫烷基)嘧啶來製備。ESI-MS (m/z): 474.05 [M+1]
+
。
化合物 55 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(5- 甲基 -2-( 嘧啶 -2- 基 ) 苯基 ) 甲酮 步驟 1 ： (2- 溴 -5- 甲基苯基 )((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 甲酮 標題化合物係遵循如化合物1中所述之相同一般程序使用步驟3中之2-溴-5-甲基苯甲酸來製備。ESI-MS (m/z): 507.0/509.0 [M+1]
+
。
步驟 2 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(5- 甲基 -2-( 嘧啶 -2- 基 ) 苯基 ) 甲酮
標題化合物係遵循如化合物16中所述之相同一般程序使用步驟2中之2-(三丁基錫烷基)嘧啶來製備。ESI-MS (m/z): 506.94 [M+1]
+
。
化合物 56 ： (5- 氯 -2-( 嘧啶 -2- 基 ) 苯基 )((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 甲酮 步驟 1 ： (5- 氯 -2- 碘苯基 )((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 甲酮 標題化合物係遵循如化合物1中所述之相同一般程序使用步驟3中之2-溴-5-氯苯甲酸來製備。ESI-MS (m/z): 575.0 [M+1]
+
。
步驟 2 ： (5- 氯 -2-( 嘧啶 -2- 基 ) 苯基 )((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 甲酮
標題化合物係遵循如化合物16中所述之相同一般程序使用步驟2中之2-(三丁基錫烷基)嘧啶來製備。ESI-MS (m/z): 526.92 [M+1]
+
。
化合物 57 ： (5- 氯 -2-( 嘧啶 -2- 基 ) 苯基 )((2S,3R)-2-(((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-5,5- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 ) 甲酮 步驟 1 ： (5- 氯 -2- 碘苯基 )((2S,3R)-2-(((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-5,5- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 ) 甲酮 標題化合物係遵循如化合物1中所述之相同一般程序使用步驟1中之2,5-二氯嘧啶及步驟3中之2-溴-5-氯苯甲酸來製備。ESI-MS (m/z): 540.93 [M+1]
+
。
步驟 2 ： (5- 氯 -2-( 嘧啶 -2- 基 ) 苯基 )((2S,3R)-2-(((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-5,5- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 ) 甲酮
標題化合物係遵循如化合物16中所述之相同一般程序使用步驟2中之2-(三丁基錫烷基)嘧啶來製備。ESI-MS (m/z): 493.3 [M+1]
+
。
化合物 102 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -2-(((4- 甲氧基 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )(1- 甲基 -4-( 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 步驟 1 ： (2S,3R)-5,5- 二氟 -2-(((4- 甲氧基 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-3- 甲基六氫吡啶 -1- 甲酸苄基酯 標題化合物係遵循如化合物1中所述之相同一般程序使用步驟1中之2-氯-4-甲氧基-5-(三氟甲基)嘧啶來製備。ESI-MS (m/z): 475.22 [M+1]
+
。
步驟 2 ： N-(((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-4- 甲氧基 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺 將(2S,3R)-5,5-二氟-2-(((4-甲氧基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)甲基)-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯及10% Pd/C及EtOAc之混合物在氫氣球下攪拌。在如藉由T.L.C.分析判斷消耗起始材料時，將反應混合物經由矽藻土墊過濾並用EtOAc洗滌。在真空中濃縮有機物以產生標題化合物，其未經進一步純化即使用。ESI-MS (m/z): 341.06 [M+1]
+
。
步驟 3 ： ((2S,3R)-2-(((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-5,5- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )(5- 氟 -2-(2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 苯基 ) 甲酮
標題化合物係遵循如化合物1之步驟3中所述之相同一般程序使用1-甲基-4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸來製備。ESI-MS (m/z): 526.2 [M+1]
+
。
化合物 120 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(1- 甲基 -4- 苯基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 步驟 1 ： (2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸苄基酯 標題化合物係遵循如化合物1中所述之相同一般程序使用步驟1中之2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪來製備。ESI-MS (m/z): 445.4 [M+1]
+
。
步驟 2 ： N-(((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 胺氫溴酸鹽 標題化合物係遵循如化合物1之步驟2中所述之相同一般程序來製備。ESI-MS (m/z): 311.3 [M+1]
+
。
步驟 3 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(1- 甲基 -4- 苯基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮
標題化合物係遵循如化合物1之步驟3中所述之相同一般程序使用1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-3-甲酸來製備。
1
H NMR (CDCl
3
, 400 MHz) δ 8.15 (s, 0.25H), 8.05 (s, 0.75H), 7.8 (s, 0.75H), 7.7 (s, 0.25H), 7.2-7.1 (m, 6H), 6.4 (m, 0.8H), 5.1 (m, 0.2H), 5.0 (m, 0.26H), 4.75 (m, 0.75H), 3.7-3.8 (m, 1H), 3.65 (s, 0.8H), 3.60 (s, 2.2H), 3.4-3.3 (m, 2H), 2.75-2.9 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.3-1.5 (m, 2H), 1.0 (d, 0.85H), 0.70 (d, 2.15H)；ESI-MS (m/z): 495.07 [M+1]
+
。
化合物 162 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(1- 甲基 -4-(4- 甲基吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 步驟 1 ： (2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸苄基酯 向(2S,3R)-2-(胺基甲基)-5,5-二氟-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(1eq)及K
2
CO
3
(2eq)於DMF (20mL)中之混合物中添加2-氟-5-(三氟甲基)吡啶(3eq)。將反應物升溫至80℃並保持2小時，其中如藉由反相分析型HPLC所指示判斷消耗起始材料。將反應物冷卻並用EtOAc及水稀釋。分離各層，並將有機相用水(3×)、鹽水洗滌，乾燥(MgSO
4
)並濃縮。藉由SiO
2
上層析(EtOAc/己烷)純化粗製殘餘物，以產生幾乎無色油狀固化之標題化合物。ESI-MS (m/z): 444.4 [M+1]
+
。
步驟 2 ： N-(((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 胺氫溴酸鹽 向來自前一步驟之胺基甲酸酯中添加HOAc中之30%HBr。將反應物於rt下攪拌(1-3小時)直至如藉由HPLC分析判斷消耗起始材料。將反應物在真空中濃縮，從而產生淺黃色泡沫狀標題化合物，其不經純化即使用。ESI-MS (m/z): 310.3 [M+1]
+
。
步驟 3 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(1- 甲基 -4-(4- 甲基吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮
標題化合物係遵循如化合物1中所述之相同一般程序使用步驟3中之1-甲基-4-(4-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸來製備。ESI-MS (m/z): 509.22 [M+1]
+
。
化合物 183 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(6- 甲基 -3-( 嘧啶 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲酮 步驟 1 ： (3- 溴 -6- 甲基吡啶 -2- 基 )((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 甲酮 標題化合物係遵循如化合物1中所述之相同一般程序使用步驟1中之2-氯-5-(三氟甲基)吡啶及步驟3中之3-溴-6-甲基吡啶甲酸來製備。ESI-MS (m/z): 507.12/509.1 [M+1]
+
。
步驟 4 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(6- 甲基 -3-( 嘧啶 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲酮
標題化合物係遵循如針對化合物16所述之相同一般方案使用(3-溴-6-甲基吡啶-2-基)((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)甲基)六氫吡啶-1-基)甲酮及2-(三丁基錫烷基)嘧啶來合成。ESI-MS (m/z): 507.16 [M+1]
+
。
化合物 204 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(6- 甲基 -3-(2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲酮 步驟 1 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -2- 基 ) 甲醇 將(2
S
,3
R
)-5,5-二氟-2-(羥基甲基)-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯及10% Pd/C及EtOAc之混合物在H
2
氣球下攪拌直至T.L.C.分析指示已消耗起始材料。將反應物經由矽藻土墊過濾，用EtOAc洗滌。在真空中濃縮有機物以產生標題化合物，其未經進一步純化即使用。
1
H NMR (CD
3
OD, 400 MHz) δ 3.5-3.65 (m, 2H), 3.05-3.15 (m, 1H), 2.8-2.95 (m, 2H), 2.15-2.25 (m, 1H), 1.85-2.1 (m, 2H), 0.97-1.01 (dm, 3H)。
步驟 2 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -2-( 羥基甲基 )-3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )(6- 甲基 -3-(2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲酮 向((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基六氫吡啶-2-基)甲醇(1eq)及DIEA (4 eq)於DMF中之溶液中添加6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶甲酸(1.5 eq)，之後添加HATU (1.2 eq)。將反應物於室溫下攪拌2小時，且隨後用1M HCl及EtOAc稀釋。分離各層，且將有機層用1M HCl (2×)、NaHCO
3
飽和水溶液 (2×)、鹽水(1×)洗滌，乾燥(MgSO
4
)並在真空中濃縮。藉由矽膠上層析純化粗製殘餘物，以產生無色固體狀標題化合物。ESI-MS (m/z): 351.99 [M+1]
+
。
步驟 3 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(6- 甲基 -3-(2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲酮
向((2S,3R)-5,5-二氟-2-(羥基甲基)-3-甲基六氫吡啶-1-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮(1eq)及2-氟-5-(三氟甲基)吡啶(4 eq)於DMF中之溶液中添加NaH (1.5 eq)。20 分鐘後，添加一滴1M HCl以驟冷反應物，並藉由反相製備型HPLC純化粗製混合物以產生無色固體狀標題化合物。ESI-MS (m/z): 496.9 [M+1]
+
。
化合物 205 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(4-(4- 氟苯基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 步驟 1 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -2-( 羥基甲基 )-3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )(4-(4- 氟苯基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 標題化合物係遵循如針對化合物204所述之相同一般方案使用((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基六氫吡啶-2-基)甲醇及4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸來合成。ESI-MS (m/z): 368.09 [M+1]
+
。
步驟 2 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(4-(4- 氟苯基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮
標題化合物係遵循如針對化合物204所述之相同一般方案使用((2S,3R)-5,5-二氟-2-(羥基甲基)-3-甲基六氫吡啶-1-基)(4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酮及2-氟-5-(三氟甲基)吡啶來合成。ESI-MS (m/z): 512.73 [M+1]
+
。
化合物 206 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(1- 甲基 -4-(5- 甲基吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 步驟 1 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -2-( 羥基甲基 )-3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )(1- 甲基 -4-(5- 甲基吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 標題化合物係遵循如針對化合物204所述之相同一般方案使用((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基六氫吡啶-2-基)甲醇及1-甲基-4-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸來合成。ESI-MS (m/z): 365.11 [M+1]
+
。
步驟 2 ： (2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(1- 甲基 -4-(5- 甲基吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮
標題化合物係遵循如針對化合物204所述之相同一般方案使用((2S,3R)-5,5-二氟-2-(羥基甲基)-3-甲基六氫吡啶-1-基)(1-甲基-4-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲酮及2-氟-5-(三氟甲基)吡啶來合成。ESI-MS (m/z): 510.14 [M+1]
+
。
化合物 207 、 222-223 及 244-248 係以類似於化合物 204 之方式製備。 化合物 207 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(5-(4- 氟苯基 )-2- 甲基噻唑 -4- 基 ) 甲酮 1
H NMR (CDCl
3
, 400 MHz) δ 8.45 (s, 0.4H), 8.30 (s, 0.6H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.11-7.07 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.76-6.72 (m, 1H), 5.2 (br s, 0.4H), 5.0-4.9 (m, 0.6H), 4.75-4.7 (m, 0.5H), 4.6-4.5 (m, 0.5H), 4.40-4.37 (m, 0.6H), 4.10 (br s, 0.5H), 3.85-3.75 (m, 0.5H), 3.50-3.35 (m, 0.5H), 3.15-3.05 (m, 0.5H), 2.69 (s, 1.3H), 2.59 (s, 1.7H), 2.30-2.20 (m, 0.7H), 2.15-1.90 (m, 2H), 1.85-1.6 (m, 1H), 1.15 (d, 1.3H), 0.86 (d, 1.7H) ppm；ESI-MS (m/z): 530.25 [M+1]
+
。
化合物 222 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(1- 甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 1
H NMR (CDCl
3
, 400 MHz) δ 8.80 (s, 1.3H), 8.70 (s, 0.7H), 8.59-8.57 (m, 0.7H), 8.48-8.46 (m, 1.3H), 8.11 (s, 0.7H), 8.06 (s, 0.3H), 7.05-6.95 (m, 0.4H), 6.96-6.93 (m, 0.6H), 5.35-5.15 (m, 1H), 4.95-4.88 (m, 1.4H), 4.68-4.65 (m, 0.6H), 3.98 (s, 2.1H), 3.88 (s, 0.9H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.7-3.55 (m, 1H), 2.5-2.4 (m, 1H), 2.2-2.05 (m, 2H), 1.20 (s, 2.1H), 0.96 (d, 0.9H) ppm；ESI-MS (m/z): 498.3 [M+1]
+
。
化合物 223 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(1- 甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 1
H NMR (CDCl
3
, 400 MHz) δ 8.6-8.58 (m, 1H), 8.56-8.49 (m, 0.6H), 8.48-8.46 (m, 1H), 8.35-8.31 (m, 0.4H), 8.29-8.28 (m, 1H), 8.11 (s, 0.6H), 7.99 (s, 0.4H), 7.05-7.02 (m, 0.5H), 6.98-6.95 (m, 0.5H), 5.4-5.15 (m, 1H), 4.90-4.87 (m, 1H), 4.7-4.55 (m, 1H), 4.2-4.1 (m, 0.4H), 3.96 (s, 1.7H), 3.9-3.8 (m, 0.6H), 3.76 (s, 1.3H), 3.55-3.4 (m, 0.6H), 3.3-3.2 (m, 0.4H), 2.5-2.35 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.10-1.85 (m, 1H), 1.20 (d, 1.7H), 0.96 (d, 1.3H) ppm；ESI-MS (m/z): 498.2 [M+1]
+
。
化合物 208 ： (4-(4- 氯苯基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 甲酮 步驟 1 ： (2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸苄基酯 向(2
S
, 3
R
)-5,5-二氟-2-(羥基甲基)-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(1eq)及Cs
2
CO
3
(2 eq)於DMF中之混合物中添加2-氟-5-(三氟甲基)吡啶(5eq)。將反應混合物於室溫下攪拌12小時，且隨後用EtOAc及水稀釋。分離各層，且將有機層用1M HCl (2×)、NaHCO
3
飽和水溶液 (2×)、鹽水(1×)洗滌，乾燥(MgSO
4
)並在真空中濃縮。SiO
2
上層析(EtOAc/己烷)，從而產生標題化合物。
步驟 2 ： 2-(((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶 向來自前一步驟之胺基甲酸酯中添加HOAc中之30%HBr。將反應物於rt下攪拌(1-3小時)直至如藉由HPLC分析判斷消耗起始材料。將反應物在真空中濃縮，從而產生淺黃色泡沫狀標題化合物，其不經純化即使用。ESI-MS (m/z): 311.3 [M+1]
+
。
步驟 3 ： (4-(4- 氯苯基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 甲酮
向2-(((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基六氫吡啶-2-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶(1eq)及DIEA (4 eq)於DMF中之溶液中添加4-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(1.5 eq)，之後添加HATU (1.2 eq)。將反應物於室溫下攪拌2小時，且隨後用1M HCl及EtOAc稀釋。分離各層，且將有機層用1M HCl (2×)、NaHCO
3
飽和水溶液(2×)、鹽水(1×)洗滌，乾燥(MgSO
4
)並在真空中濃縮。藉由矽膠上層析純化粗製殘餘物，以產生無色固體狀標題化合物。
1
H NMR (CDCl
3
, 400 MHz) δ 8.46 (s, 0.5H), 8.30 (s, 0.5H), 8.80-8.75 (m, 0.5H), 8.70-8.65 (m, 0.5H), 7.49 (s, 0.5H), 7.42 (s, 0.5H), 7.36-7.26 (m, 3H), 7.17-7.15 (m, 1H), 6.75-6.72 (m, 0.5H), 6.55-6.50 (m, 0.5H), 5.30 (br s, 0.5H), 5.05-4.95 (m, 0.5H), 4.8-4.7 (m, 0.5H), 4.63-4.6 (m, 0.5H), 4.5-4.35 (m, 1H), 4.3 (br s, 0.5H), 4.1-4.0 (m, 0.5H), 3.93 (s, 1.5H), 3.84 (s, 1.5H), 3.45-3.3 (m, 0.5H), 3.2-3.05 (m, 0.5H), 2.4-2.25 (m, 0.5H), 2.23-2.2 (m, 0.5H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.7-1.6 (m, 1H), 1.16 (d, 1.5H), 0.89 (d, 1.5H) ppm；ESI-MS (m/z): 529.3 [M+1]
+
。
化合物 212-214 、 216 、 220 及 243 係以類似於化合物 208 之方式製備。 化合物 212 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(1- 甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 1
H NMR (CDCl
3
, 400 MHz) δ 8.60 (d, 0.7H), 8.51 (s, 0.7H), 8.42 (d, 1.3H), 8.35 (s, 0.3H), 8.15-8.10 (m, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.05-7.0 (m, 0.4H), 6.95-6.92 (m, 0.6H), 6.84-6.80 (m, 1H), 5.30-5.15 (m, 1.2H), 4.86 (m, 1.3H), 4.56 (m, 0.8H), 4.2-4.05 (m, 0.6H), 3.97 (s, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.82-3.7 (m, 1H), 3.65-3.5 (m, 0.6H), 3.35-3.2 (m, 0.4H), 2.5-2.3 (m, 1.4H), 2.25-2.05 (m, 1.6H), 1.19 (d, 2H), 0.95 (d, 1H) ppm；ESI-MS (m/z): 497.3 [M+1]
+
。
化合物 213 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(2- 甲基 -5-( 嘧啶 -2- 基 ) 噻唑 -4- 基 ) 甲酮 1
H NMR (CDCl
3
, 400 MHz) δ 8.64-8.63 (m, 0.7H), 8.51-8.48 (m, 2H), 8.33 (s, 0.3H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 0.4H), 7.01-6.95 (m, 0.6H), 6.83-6.8 (m, 1H), 5.25-5.15 (br m, 1H), 4.90-4.87 (m, 1.3H), 4.57-4.54 (m, 0.7H), 3.95 (br s, 0.4H), 3.75-3.55 (m, 1.4H), 3.4-3.25 (m, 0.4H), 2.76 (s, 2H), 2.64 (s, 1H), 2.5-2.3 (m, 1H), 2.25-2.1 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 1.4H), 1.9-1.7 (m, 1.8H), 1.7-1.6 (m, 0.6H), 1.19 (d, 2H), 0.96 (d, 1H) ppm；ESI-MS (m/z): 514.08 [M+1]
+
。
化合物 214 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(2- 甲基 -5-( 吡啶 -2- 基 ) 噻唑 -4- 基 ) 甲酮 1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz) δ 8.77-8.73 (m, 1H), 8.46-8.41 (m, 2H), 7.90-7.82 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.0-6.9 (m, 0.6H), 5.35-5.30 (m, 0.7H), 5.05-4.95 (m, 0.8H), 4.85-4.70 (m, 3H), 4.5-4.3 (m, 1H), 3.8-3.6 (m, 0.9H), 3.5-3.3 (m, 1H), 2.98 (s, 1.5H), 2.90 (s, 1.5H), 2.5-2.3 (m, 1H), 2.25-2.1 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 3H), 1.20 (d, 2H), 0.88 (d, 1H) ppm；ESI-MS (m/z): 513.3 [M+1]
+
。
化合物 216 ： (5- 氯 -2-(2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 ) 苯基 )((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 甲酮 1
H NMR (CDCl
3
, 400 MHz) δ 8.50-8.36 (m, 1.0H), 8.15-8.05 (m, 1.0H), 7.92-7.75 (m, 1.0H), 7.55-7.35 (m, 3.0H), 7.0-6.8 (m, 1.0H), 5.4-5.3 (m, 2.0H), 5.15-4.95 (m, 1.0H), 4.85-4.65 (m, 1.0H), 4.36 (s, 2.0H), 4.15 (s, 1.0H), 3.90-3.8 (m, 0.4H), 3.7-3.4 (m, 1.2H), 3.25-3.05 (m, 0.3H), 2.25-2.15 (m, 2.0H), 1.21 (d, 2.0H), 0.90 (d, 1.0H) ppm；ESI-MS (m/z): 553.2 [M+Na]
+
。
化合物 220 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(1- 甲基 -4-( 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 1
H NMR (CDCl
3
, 400 MHz) δ 8.6 (br s, 0.5H), 8.5 (br s, 0.5H), 8.4 (br s, 0.5H), 8.3 (br s, 0.5H), 7.9-7.8 (m, 1H), 7.8-7.5 (m, 3H), 7.2 (m, 0.5H), 7.05 (m, 0.5H), 6.8 (d, 0.5H), 6.6 (d, 0.5H), 5.4 (m, 0.5H), 5.1 (m, 0.5H), 4.9-4.7 (m, 1H), 4.6-4.4 (m, 1H), 4.35 (m, 0.5H), 4.0 (m, 0.5H), 3.95 (s, 1.5H), 3.8 (s, 1.5H), 3.6-3.5 (m, 0.5H), 3.3-3.2 (m, 0.5H), 2.4-1.7 (m, 3H), 1.2 (d, 1.5H), 0.95 (d, 1.5H)；ESI-MS (m/z): 496.0 [M+1]
+
。
化合物 243 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(1- 甲基 -4- 苯基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 1
H NMR (CDCl
3
, 400 MHz) δ 8.6-8.47 (m, 1.0H), 8.4-8.31 (m, 1.0H), 7.94-7.89 (m, 1.0H), 7.85-7.75 (m, 0.5H), 7.7-7.6 (m, 1.5H), 7.6-7.45 (m, 2.0H), 7.2-7.1 (m, 0.5H), 7.1-7.0 (m, 0.5H), 6.85-6.75 (m, 0.5H), 6.55-6.5 (m, 0.5H), 5.4-5.35 (m, 0.5H), 5.1-5.0 (m, 0.5H), 4.85-4.7 (m, 1.0H), 4.55-4.4 (m, 1.0H), 4.4-4.3 (m, 0.5H), 4.1-4.0 (m, 0.5H), 3.94 (s, 1.5H), 3.85 (s, 1.5H), 3.6-3.55 (m, 0.5H), 3.3-3.15 (m, 0.5H), 2.4-2.3 (m, 0.5H), 2.25-2.2 (m, 0.5H), 2.1-2.05 (m, 1.0H), 1.7-1.6 (m, 1.0H), 1.19 (d, 1.5H), 0.93 (d, 1.5H) ppm；ESI-MS (m/z): 495.97 [M+1]
+
。
化合物 215 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(6- 甲基 -3-( 嘧啶 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲酮 步驟 1 ： (3- 溴 -6- 甲基吡啶 -2- 基 )((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 甲酮
標題化合物係遵循如針對化合物208所述之相同一般方案使用2-(((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基六氫吡啶-2-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶及3-溴-6-甲基吡啶甲酸來合成。
步驟 2 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(6- 甲基 -3-( 嘧啶 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲酮
向(3-溴-6-甲基吡啶-2-基)((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-基)甲酮(1eq)及2-(三丁基錫烷基)嘧啶(1.2eq)於DMF中之溶液中添加Pd(PPh
3
)
4
(10 mol%)。將反應混合物在微波反應器中加熱至120℃並保持2小時且隨後將混合物冷卻並濃縮。將粗製物用EtOAc溶解並用NaHCO
3
飽和溶液、鹽水洗滌，乾燥(MgSO
4
)並濃縮。藉由SiO
2
上層析(EtOAc/己烷)純化粗製物以獲得標題化合物。
1
H NMR (CDCl
3
, 400 MHz) δ 8.69-8.67 (m, 1.0H), 8.58-8.54 (m, 1.6H), 8.47-8.45 (m, 1.0H), 8.45-8.4 (m, 0.4H), 7.74-7.72 (m, 1.0H), 7.3-7.27 (m, 1.0H), 7.2-7.15 (m, 0.4H), 7.05-7.0 (m, 0.6H), 6.8-6.75 (m, 1.0H), 5.15-5.05 (m, 1.0H), 4.85-4.8 (m, 1.0H), 4.7-4.6 (m, 1.0H), 3.8-3.75 (m, 0.5H), 3.6-3.45 (m, 1.0H), 3.4-3.25 (m, 0.5H), 2.57 (s, 1.6H), 2.50 (s, 1.4H), 2.45-2.4 (m, 0.4H), 2.4-2.3 (m, 0.6H), 2.2-2.0 (m, 2.0H), 1.12 (d, 1.6H), 0.86 (d, 1.4H) ppm；ESI-MS (m/z): 508.4 [M+1]
+
。
化合物 228 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -2-(((3- 氟 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )(1- 甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 步驟 1 ： (2S,3R)-5,5- 二氟 -2-(((3- 氟 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-3- 甲基六氫吡啶 -1- 甲酸苄基酯 向(2S,3R)-2-(胺基甲基)-5,5-二氟-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(1eq)及Cs
2
CO
3
(2eq)於DMF (20mL)中之混合物中添加2,3-二氟-5-(三氟甲基)吡啶(3eq)。將反應物於室溫下攪拌2小時，其中如藉由反相分析型HPLC所指示判斷消耗起始材料。將反應物冷卻並用EtOAc及水稀釋。分離各層，並將有機相用水(3×)、鹽水洗滌，乾燥(MgSO
4
)並濃縮。藉由SiO
2
上層析(EtOAc/己烷)純化粗製殘餘物，以產生幾乎無色油狀固化之標題化合物。ESI-MS (m/z): 462.2 [M+1]
+
。
步驟 2 ： N-(((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-3- 氟 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 胺氫溴酸鹽 向來自前一步驟之胺基甲酸酯中添加HOAc中之30%HBr。將反應物於rt下攪拌(1-3小時)直至如藉由HPLC分析判斷消耗起始材料。將反應物在真空中濃縮，從而產生淺黃色泡沫狀標題化合物，其不經純化即使用。ESI-MS (m/z): 328.3 [M+1]
+
。
步驟 3 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(1- 甲基 -4-(4- 甲基吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮
標題化合物係遵循如化合物1中所述之相同一般程序使用步驟3中之1-甲基-4-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸來製備。
1
H NMR (CDCl
3
, 400 MHz) δ 8.65 (d, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.25 (s, 0.5H), 8.2 (s, 0.5H), 8.15 (s, 0.5H), 8.1 (s, 0.5H), 7.35-7.2 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 6.7-6.6 (m, 1H), 5.35-5.2 (m, 1H), 4.35-4.25 (m, 0.5H), 4.15-4.05 (m, 0.5H), 4.0 (s, 1.5H), 3.95 (s, 1.5H), 3.9-3.8 (m, 0.5H), 3.6-3.5 (m, 0.5H), 3.5-3.3 (m, 1.5H), 3.2-3.05 (m, 0.5H), 2.5-2.4 (m, 1H), 2.2-2.1 (m, 1H), 2-1.6 (m, 1H), 1.25 (d, 1.5H), 1.0 (d, 1.5H)；ESI-MS (m/z): 513.7 [M+1]
+
。
化合物 251 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(2- 氟 -3- 甲基 -6-(2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 苯基 ) 甲酮 向CH
2
Cl
2
中之2-氟-3-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸中添加SOCl
2
。將反應物升溫至50℃並保持3小時，且隨後在真空中濃縮。向N-(((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基六氫吡啶-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺氫溴酸鹽及DIEA (4eq)於CH
2
Cl
2
中之溶液中添加此醯氯於CH
2
Cl
2
中之溶液。將反應物於室溫下攪拌直至藉由HPLC分析消耗起始六氫吡啶。將反應物在真空中濃縮，且隨後吸收於EtOAc中並用1M HCl、NaHCO
3
飽和水溶液、鹽水洗滌，乾燥(MgSO
4
)並濃縮。藉由SiO
2
上層析(EtOAc/己烷)純化，從而提供固體狀標題化合物。ESI-MS (m/z): 514.1 [M+1]
+
。
化合物 185 及化合物 129 之合成 化合物 185 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(5-(4- 氟苯基 )-2- 甲基噻唑 -4- 基 ) 甲酮 步驟 1 ： (2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸苄基酯
. 向粗製胺
化合物 r
(1eq)及K
2
CO
3
(2eq)於DMF (20mL)中之混合物中添加2-氟-5-(三氟甲基)吡啶(3eq)。將反應物升溫至80℃並保持2小時，其中如藉由反相分析型HPLC所指示判斷消耗起始材料。將反應物冷卻並用EtOAc及水稀釋。分離各層，並將有機相用水(3×)、鹽水洗滌，乾燥(MgSO
4
)並濃縮。藉由SiO
2
上層析(EtOAc/己烷)純化粗製殘餘物，以產生幾乎無色油狀固化之標題化合物。ESI-MS (m/z): 444.4 [M+1]
+
。
步驟 2 ： N-(((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 胺氫溴酸鹽
. 向來自前一步驟之胺基甲酸酯中添加HOAc中之30%HBr。將反應物於rt下攪拌(1-3小時)直至如藉由HPLC分析判斷消耗起始材料。將反應物在真空中濃縮，從而產生淺黃色泡沫狀標題化合物，其不經純化即使用。ESI-MS (m/z): 310.3 [M+1]
+
。
步驟 3 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(5-(4- 氟苯基 )-2- 甲基噻唑 -4- 基 ) 甲酮 .
向N-(((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基六氫吡啶-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺氫溴酸鹽(10mg)於DMF (0.5mL)中之溶液中添加DIEA (3eq)，之後添加5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-甲酸(6mg)及HATU (8mg)。將反應物於室溫下攪拌15小時，且隨後用EtOAc稀釋並用1M HCl、NaHCO
3
飽和水溶液、鹽水洗滌，乾燥(MgSO
4
)並濃縮。藉由矽膠上層析(EtOAc/己烷)純化粗製殘餘物，以產生無色油狀固化之標題化合物。ESI-MS (m/z): 529.5 [M+1]
+
。
化合物 129 ： (4-(4- 氯苯基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 甲酮 步驟 1 ： (2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸苄基酯
. 向粗製胺
化合物 r
(1eq)及K
2
CO
3
(2eq)於DMF (20mL)中之混合物中添加2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(1.5eq)。將反應物升溫至80℃並保持2小時，其中如藉由反相分析型HPLC所指示判斷消耗起始材料。將反應物冷卻並用EtOAc及水稀釋。分離各層，並將有機相用水(3×)、鹽水洗滌，乾燥(MgSO
4
)並濃縮。藉由SiO
2
上層析(EtOAc/己烷)純化粗製殘餘物，以產生淺黃色固體狀標題化合物。ESI-MS (m/z): 445.4 [M+1]
+
。
步驟 2 ： N-(((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 胺氫溴酸鹽
. 向來自前一步驟之胺基甲酸酯中添加HOAc中之30%HBr。將反應物於rt下攪拌(1-3小時)直至如藉由HPLC分析判斷消耗起始材料。將反應物在真空中濃縮，從而產生淺黃色泡沫狀標題化合物，其不經純化即使用。ESI-MS (m/z): 311.3 [M+1]
+
。
步驟 3 ： (4-(4- 氯苯基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 甲酮
. 標題化合物係遵循如針對化合物1之步驟3所述之相同一般程序使用N-(((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基六氫吡啶-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺氫溴酸鹽及4-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸製備。藉由矽膠上層析(EtOAc/己烷)純化粗製殘餘物，以產生淺黃色油狀固化之標題化合物。ESI-MS (m/z): 529.9 [M+1]
+
。
化合物 207 、 208 、 212 、 213 、 214 、 215 、 216 、 220 、 222 、 223 及 228 係以類似於上文針對化合物 185 及 129 所述之方式之方式製備。 化合物 207 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(5-(4- 氟苯基 )-2- 甲基噻唑 -4- 基 ) 甲酮 1
H NMR (CDCl
3
, 400 MHz) δ 8.45 (s, 0.4H), 8.30 (s, 0.6H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.11-7.07 (t, 1H), 6.97-6.92 (t, 1H), 6.76-6.72 (t, 1H), 5.2 (br s, 0.4H), 5.0-4.9 (m, 0.6H), 4.75-4.7 (m, 1H), 4.6-4.5 (m, 0.5H), 4.40-4.37 (m, 1H), 4.10 (br s, 0.5H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.50-3.35 (m, 0.5H), 3.15-3.05 (m, 0.5H), 2.69 (s, 1.3H), 2.59 (s, 1.7H), 2.30-1.8 (m, 2H), 1.15 (d, 1.2H), 0.86 (d, 1.8H)；ESI-MS (m/z): 530.3 [M+1]
+
。
化合物 208 ： (4-(4- 氯苯基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 甲酮 1
H NMR (CDCl
3
, 400 MHz) δ 8.46 (s, 0.5H), 8.30 (s, 0.5H), 7.80-7.75 (dd, 0.5H), 7.70-7.65 (dd, 0.5H), 7.49 (s, 0.5H), 7.42 (s, 0.5H), 7.36-7.26 (m, 3H), 7.2 (d, 1H), 6.75 (d, 0.5H), 6.55 (d, 0.5H), 5.30 (br s, 0.5H), 5.05-4.95 (m, 0.5H), 4.8-4.7 (m, 0.5H), 4.63-4.6 (m, 0.5H), 4.5-4.4 (m, 1H), 4.3 (br s, 0.5H), 4.1-4.0 (m, 0.5H), 3.93 (s, 1.5H), 3.84 (s, 1.5H), 3.45-3.3 (m, 0.5H), 3.2-3.05 (m, 0.5H), 2.3-2.25 (m, 0.5H), 2.23-2.2 (m, 0.5H), 2.05-1.7 (m, 2H), 1.16 (d, 1.5H), 0.89 (d, 1.5H)；ESI-MS (m/z): 529.3 [M+1]
+
。
化合物 212 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(1- 甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 1
H NMR (CDCl
3
, 400 MHz) δ 8.60 (d, 0.7H), 8.51 (s, 0.7H), 8.42 (d, 1.3H), 8.35 (s, 0.3H), 8.15-8.10 (m, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.05-7.0 (m, 0.4H), 6.95-6.92 (m, 0.6H), 6.84-6.80 (m, 1H), 5.30-5.15 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.2-4.05 (m, 0.3H), 3.97 (s, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.82-3.7 (m, 0.7H), 3.65-3.5 (m, 0.6H), 3.35-3.2 (m, 0.4H), 2.5-2.3 (m, 1H), 2.25-2.05 (m, 2H), 1.19 (d, 2H), 0.95 (d, 1H)；ESI-MS (m/z): 497.3 [M+1]
+
。
化合物 213 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(2- 甲基 -5-( 嘧啶 -2- 基 ) 噻唑 -4- 基 ) 甲酮 1
H NMR (CDCl
3
, 400 MHz) δ 8.64-8.63 (d, 0.7H), 6.62 (br s, 0.7H), 8.5 (d, 1.3H), 8.33 (s, 0.3H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.09-7.05 (t, 0.4H), 7.01-6.95 (t, 0.6H), 6.83-6.8 (m, 1H), 5.25-5.15 (m, 1H), 4.90-4.87 (m, 1.3H), 4.57-4.54 (m, 0.7H), 3.95 (m, 0.4H), 3.75-3.55 (m, 1.2H), 3.4-3.25 (m, 0.4H), 2.76 (s, 2H), 2.64 (s, 1H), 2.5-2.3 (m, 1H), 2.4-1.8 (m, 2H), 1.19 (d, 2H), 0.96 (d, 1H)；ESI-MS (m/z): 514.08 [M+1]
+
。
化合物 214 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(2- 甲基 -5-( 吡啶 -2- 基 ) 噻唑 -4- 基 ) 甲酮 1
H NMR (CDCl
3
, 300 MHz) δ 8.77-8.73 (m, 1H), 8.46-8.41 (m, 2H), 7.90-7.82 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.0-6.9 (m, 0.6H), 5.35-5.30 (m, 0.5H), 5.05-4.95 (m, 0.5H), 4.85-4.70 (m, 2.5H), 4.5-4.3 (m, 0.5H), 3.8-3.6 (m, 0.5H), 3.5-3.3 (m, 0.5H), 2.98 (s, 1.5H), 2.9 (s, 1.5H), 2.8-2.6 (s, 1H), 2.4-2.3 (m, 1H), 2.25-1.8 (m, 1H), 1.2 (d, 2H), 0.9 (d, 1H)；ESI-MS (m/z): 513.3 [M+1]
+
。
化合物 215 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(6- 甲基 -3-( 嘧啶 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲酮 1
H NMR (CDCl
3
, 400 MHz) δ 8.67 (d, 1H), 8.63-8.55 (m, 1.6H), 8.5 (s, 1H), 8.35 (br s, 0.4H), 7.8-7.7 (m, 1H), 7.35-7.25 (m, 1H), 7.25 (t, 0.5H), 7.05 (t, 0.5H), 6.8 (t, 1H), 5.2-5.1 (m, 1H), 4.9-4.85 (m, 1H), 4.7-4.6 (m, 1H), 3.8 (br s, 0.5H), 3.65-3.45 (m, 1H), 3.4-3.25 (m, 0.5H), 2.6 (s, 1.6H), 2.5 (s, 1.4H), 2.5-2.3 (m, 1H), 2.2-1.9 (m, 2H), 1.2 (d, 1.5H), 0.9 (d, 1.5H)；ESI-MS (m/z): 508.4 [M+1]
+
。
化合物 216 ： (5- 氯 -2-(2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 ) 苯基 )((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 甲酮 ESI-MS (m/z): 531.3 [M+1]
+
。
化合物 220 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(1- 甲基 -4-( 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 1
H NMR (CDCl
3
, 400 MHz) δ 8.6 (br s, 0.5H), 8.5 (br s, 0.5H), 8.4 (br s, 0.5H), 8.3 (br s, 0.5H), 7.9-7.8 (m, 1H), 7.8-7.5 (m, 3H), 7.2 (m, 0.5H), 7.05 (m, 0.5H), 6.8 (d, 0.5H), 6.6 (d, 0.5H), 5.4 (m, 0.5H), 5.1 (m, 0.5H), 4.9-4.7 (m, 1H), 4.6-4.4 (m, 1H), 4.35 (m, 0.5H), 4.0 (m, 0.5H), 3.95 (s, 1.5H), 3.8 (s, 1.5H), 3.6-3.5 (m, 0.5H), 3.3-3.2 (m, 0.5H), 2.4-1.7 (m, 3H), 1.2 (d, 1.5H), 0.95 (d, 1.5H)；ESI-MS (m/z): 496.0 [M+1]
+
。
化合物 222 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(1- 甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 1
H NMR (CDCl
3
, 400 MHz) δ 8.8 (s, 1.4H), 8.7 (s, 0.6H), 8.6 (d, 0.6H), 8.5 (d, 1.4H), 8.15 (s, 0.7H), 8.1 (s, 0.3H), 7.2 (m, 0.5H), 7.0 (t, 0.3H), 6.9 (t, 0.7H), 5.4-5.2 (m, 1H), 5.0-4.9 (m, 2H), 4.2-4.1 (m, 0.3H), 4.0 (s, 2H), 3.9 (s, 1H), 3.9-3.8 (m, 0.7H), 3.75-3.6 (m, 0.7H), 3.4 (m, 0.3H), 2.5-2.4 (m, 1H), 2.4-2.0 (m, 2H), 1.2 (d, 2H), 1.0 (d, 1H)；ESI-MS (m/z): 498.3 [M+1]
+
。
化合物 223 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(1- 甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 1
H NMR (CDCl
3
, 400 MHz) δ 8.65 (d, 1H), 8.6 (s, 0.5H), 8.5 (d, 1.5H), 8.4 (s, 0.5H), 8.3 (s, 0.5H), 8.15 (s, 0.55H), 8.0 (s, 0.45H), 7.05 (t, 0.4H), 7.0 (m, 0.6H), 5.4-5.35 (m, 0.5H), 5.3 (t, 0.5H), 4.9 (dd, 1H), 4.7-4.6 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 0.5H), 4.0 (s, 1.6H), 3.9-3.8 (m, 0.5H), 3.8 (s, 1.4H), 3.6-3.5 (m, 0.5H), 3.45-3.35 (m, 0.5H), 2.5-2.4 (m, 1H), 2.3-1.9 (m, 2H), 1.2 (d, 1.6H), 1.0 (d, 1.4H)；ESI-MS (m/z): 498.2 [M+1]
+
。
化合物 228 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -2-(((3- 氟 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )(1- 甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 1
H NMR (CDCl
3
, 400 MHz) δ 8.65 (d, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.25 (s, 0.5H), 8.2 (s, 0.5H), 8.15 (s, 0.5H), 8.1 (s, 0.5H), 7.35-7.2 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 6.7-6.6 (m, 1H), 5.35-5.2 (m, 1H), 4.35-4.25 (m, 0.5H), 4.15-4.05 (m, 0.5H), 4.0 (s, 1.5H), 3.95 (s, 1.5H), 3.9-3.8 (m, 0.5H), 3.6-3.5 (m, 0.5H), 3.5-3.3 (m, 1.5H), 3.2-3.05 (m, 0.5H), 2.5-2.4 (m, 1H), 2.2-2.1 (m, 1H), 2-1.6 (m, 1H), 1.25 (d, 1.5H), 1.0 (d, 1.5H)；ESI-MS (m/z): 513.7 [M+1]
+
。
化合物 264 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(4-(5- 氟嘧啶 -2- 基 )-1,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 ESI-MS (m/z): 529.1 [M+1]
+
。 表2. 實例性化合物之MS表徵
實例2：基於食慾素受體細胞之功能分析 使用FLIPR之[Ca
2+
]i之量測：將CHO-OX
1
或CHO-OX
2
細胞以20,000個細胞/孔之密度接種於黑壁透明底之384孔板(Corning，目錄編號3712)中之補充有10% FBS的F12-K培養基中，且然後於5% CO
2
、37℃培育器中培育過夜以達到90%鋪滿。在37℃下將細胞與等體積之含有2.5 mM丙磺舒之鈣6負載緩衝劑(Molecular Devices, Inc.)一起培育2小時，之後再與測試化合物(劑量範圍0.1 nM - 10 µM)一起培育30分鐘。然後將板置於FLIPR (Molecular Devices, Inc.)中，以監測添加[OX]之EC
90
之前及之後的螢光(λ激發488 nm，λ發射540 nm)。式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)之實例性化合物之結果示於表3中。 表3：本申請案之實例性化合物關於OX
1
及OX
2
之IC
50
生物活性.
實例 3 ：尼古丁自投與分析
對於所有實驗，將稱重250-300 g之大鼠以每組1-23隻/籠圈養於溫度受控飼養所之顛倒的12小時光照/黑暗循環(在8 am時關燈)下。隨意提供食物及水直至開始行為訓練。在訓練期間，使大鼠之食物受限以維持其自由進食體重之約85%-90%。在光照/黑暗循環之黑暗部分期間，在9 am-1 pm各小時之間，在該循環之黑暗期之早期部分期間進行行為測試。所有程序係嚴格依照國家衛生研究院對實驗動物之護理及使用指導(National Institutes of Health Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)來實施，且經斯克裡普斯研究所之制度性動物護理及使用委員會(Institutional Animal Care and Use Committee of The Scripps Research Institute)批准。藉由吸入氧中之1%-3%異氟烷來麻醉大鼠，且將矽橡膠導管插入頸靜脈中。簡言之，將由14 cm長之矽橡膠管組成之導管裝配至導向套管(Plastics One, Wallingford, CT)，在曲邊直角處彎曲且包裹於牙科丙烯酸中。使導管自每一動物之背部經皮下穿入右頸靜脈，且將1 cm長之導管尖端插入靜脈中。手術後，每日用0.1 mL肝素化(30 USP單位/ml)無菌鹽水溶液清洗導管。手術恢復7 d後，使大鼠之食物輕微受限至其自由進食體重之85%-90%，且訓練其以固定比率5、休息時間20 s (FR5TO20 s)之強化時間表在操作室中按壓拉桿(Med Associates, St. Albans, VT)獲得食物糰粒(20 mg；TestDiet, Richmond, IN)，然後植入導管。一旦達成穩定反應(每個時期＞ 25個糰粒)，立即允許大鼠在每日1小時時期、每週7天期間藉由自動行為塑造來獲取IV尼古丁自我投與。藉由Razel注射器幫浦(Med Associates)經由管將尼古丁遞送至IV導管中。使用兩個伸縮式拉桿(1個為活動的；1個為不活動的)實施每個尼古丁自我投與時期。在活動拉桿上完成反應準則可遞送IV尼古丁輸注(0.03 mg/kg/輸注)。1週後，將剩餘實驗(包括後續訓練及測試時期)之尼古丁劑量增加至0.1 mg/kg/輸注。在遞送所有尼古丁輸注之同時開始20-s休息時間(TO)時段，由位於拉桿上方之燈訊號發出信號。在TO時段期間，記錄拉桿上之反應但未出現預定結果。在實驗結束時使用超速效巴比妥酸鹽Brevital (美索比妥鈉；Eli Lilly)來測試導管完整性。
實例 4 ： 大鼠肝細胞中之代謝穩定性及固有清除率
在適當溶劑(例如DMSO)中製備10 mM之化合物及對照化合物之原液。將L-15培養基放置於37℃水浴中並在使用之前將其升溫至少15分鐘。藉由向96孔板之每一孔中添加80 µL乙腈製備驟冷板。在新96孔板中，藉由組合198 µL乙腈與2 µL 10 mM測試化合物及對照化合物之原液將10 mM原液稀釋至100 µM。自儲存移出冷凍保藏之大鼠肝細胞之小瓶並維持於低溫下直至解凍。儘可能快地將細胞在輕柔振盪下在37℃水浴中解凍。將小瓶保持於水浴中直至所有冰晶體溶解且不再可見。在完成解凍後，將小瓶用70%乙醇噴霧並轉移至生物安全箱。將小瓶之內容物轉移至含有L-15培養基之50 mL圓錐形管中。隨後將圓錐形管於室溫下以50 g離心3分鐘且在管底部形成糰粒。在抽吸後，首先將糰粒用少量緩衝液(約200 µL)重新懸浮且隨後在緩衝液中稀釋至50 mL用於離心。在完成旋轉及抽吸後，將肝細胞之糰粒重新懸浮於足夠培育培養基中，從而得到約1.5×10
6
個細胞/mL。 隨後利用Cellometer® Vision對細胞進行計數。具有較差存活率(＜80%存活率)之細胞對於使用係不可接受的。隨後將所計數細胞用培育培養基稀釋至1.0 × 10
6
個活細胞/mL之工作細胞密度。將247.5 μL肝細胞轉移至96孔細胞培養板之每一孔中且將板放置於Eppendorf Thermomixer Comfort板振盪器上以使肝細胞升溫10分鐘。向含有細胞之培育孔中添加2.5 µL 100 μM測試化合物或對照化合物並混合混合物以在0.5分鐘(在達到時，其定義為0.5分鐘時間點)時獲得均質懸浮液。在0.5分鐘時間點時，將20 µL培育之混合物轉移至「驟冷板」中之孔，之後渦旋。將驟冷板於37℃下以900 rpm在Eppendorf Thermomixer Comfort板振盪器上培育。於5、15、30、45、60、80、100及120分鐘時，混合培育系統且在每一時間點將等份樣品(20 µL)轉移至單獨「驟冷板」中之孔並培育，之後渦旋。將驟冷板以4,000 rpm離心20分鐘。將四種不同化合物彙集至一個盒中並用於LC/MS/MS分析。所有培育皆係單份實施。 所有計算皆係使用Microsoft Excel實施。峰面積係自萃取離子層析譜測定。母化合物之活體外半衰期(t1/2)係藉由母體消失Ln百分比對時間曲線的回歸分析來測定。活體外固有清除率(活體外Clint，μL/min/10
6
個細胞)係自斜率值使用以下等式測定：活體外Clint = kV/N: V = 培育體積(0.25 mL)； N = 每孔之肝細胞之數目(0.25 × 10
6
個細胞)。 表4. 大鼠肝細胞中之代謝穩定性及固有清除率
實例 5 ： 人類肝微粒體中之代謝穩定性及固有清除率
人類肝微粒體(HLM)係自BD Gentest UltraPool 150供體(批號38289)以20 mg/mL蛋白質之濃度獲得。將HLM儲存於-80℃冷凍器中。在使用之前，自冷凍器移出彙集之HLM並將其在37℃水浴中解凍且隨後在濕冰上儲存。藉由向198 μL乙腈中添加2 μL DMSO中之10 mmol/L原液製備100 μmol/L測試化合物溶液及陽性對照(PC)溶液(非那西汀(phenacetin)、維拉帕米(verapamil)、雙氯芬酸(diclofenac)、丙咪嗪(imiprimine)、苄達明(benzydamine)及美托洛爾(metoprolol)) were prepared by adding in 藉由向22260 μL磷酸鹽緩衝液中添加1325 μL 20 mg/mL HLM製備HML混合物以獲得1.1236 mg/mL之HLM混合物。在測試化合物之前，將222.5 μL 1.1236 mg/mL HLM混合物及25 μL 10 mM NADPH在回旋混合器上在培育板中混合10秒。將培育板於37℃下預升溫8分鐘。藉由向培育板中添加2.5 μL 100 μM測試化合物溶液或PC溶液起始反應並將反應物溶液在回旋混合器上混合10秒並於37℃下培育。於0.5、5、10、15、20及30分鐘時將20 µL反應混合物轉移至含有100 µL冷乙腈之驟冷板中。隨後將驟冷板以4000 rpm離心20分鐘且於4℃下放置30分鐘，隨後以4000 rpm重新離心20分鐘以沈澱蛋白質。將40 µL每一化合物之上清液轉移至96孔分析板中。將4種化合物一起彙集至一個盒中並向每一孔中添加160 µL純水中。所有培育皆係單份實施。 利用API 4000 (AB sciex, USA)超質譜儀以MRM模式(MS/MS)實施定量LC-MS分析。自萃取離子層析譜測定峰面積。自測試化合物或PC之峰面積計算其餘母體%。藉由其餘母體%之自然對數對培育時間曲線之線性回歸測定斜率值k。所有計算皆係使用Microsoft Excel實施。 活體外半衰期(活體外t
1/2
)係自斜率值測定：活體外t1/2 = ‐ (0.693 / k)。活體外t
1/2
(分鐘)至活體外固有清除率(活體外Clint，µL/min/mg蛋白質)之轉化係使用以下等式進行：
表5：人類肝微粒體中之代謝穩定性及固有清除率
本專利申請案中所述之化合物顯示有利之大鼠及人類活體外代謝穩定性(如人類肝微粒體及大鼠肝細胞中所量測)以及齧齒類動物中良好活體內藥物動力學性質。
實例 6 ： Wistar 大鼠之 Harlan RCC 品系中經由靜脈內盒投與之藥物動力學評估
招募在投藥當天10-12週齡之兩隻雄性Wistar大鼠(品系：Harlan RCC)並將其分配為一個研究組。在投藥當天每一大鼠稱重250-300 g且在投藥之前不禁食。將大鼠圈養在控制環境(設定以維持20℃至25℃及40-70%相對濕度)中。維持12小時光照/12小時黑暗循環，在由研究相關事件中斷時除外。在約5秒內經由IV濃注向大鼠之尾靜脈投藥。基於大鼠之最近記錄體重計算個別劑量值。劑量值係0.5 mg/kg體重(1 mL/kg，濃度為0.5 mg/mL)。在存活期期間評估大鼠。自調配物中間收集單一劑量調配物樣品並儲存於5±3℃用於潛在分析。在投藥後2分鐘、5分鐘、10分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、8小時及24小時，經由插套管之管在足背部靜脈中自血液收集樣品(0.2 mL樣本大小)。使用EDTA作為抗凝劑。 隨後將血樣於5分鐘於4℃下離心以獲得血漿。將血漿樣品儲存於聚丙烯管中，在冰盒中快速冷凍並保持於
-
80℃下。隨後藉由溶劑沈澱使血漿樣品除去蛋白質。使用LC-MS/MS方法利用8-10個標準品、2×稀釋物、利用10 ng/mL LOQ及25%標稱內之75%標準品分析血漿及組織樣品中檢品之濃度；高、中等及低雙份重複QC中5/6 ＜ 25%誤差。使用WinNonlin 6.2版進行藥物動力學參數計算。使用非區室模型之PK參數(包括C
0
、C
max
、T
max
、CL、V
ss
、Vz、T
1/2
、T
最後
、AUC
0-t
、AUC
0- 無限
、AUC Extrap (%)及MRT)。 為測定末端T
1/2
，使用具有可定量濃度之最後三個時間點。若在末端期時相關係數(Rsq調節) ＜ 0.85，則報導T
1/2
為不計算。使用log梯形方法計算AUC。
實例 7 ： 盒靜脈內 ( 濃注 ) 及經口投與後雄性 Sprague-Dawley 大鼠中之藥物動力學及腦 / 血漿分佈
招募250-300 g及7-9週齡之雄性SD (Sprague-Dawley)大鼠，並分配成兩個劑量組：第1組用於靜脈內投與(IV)研究且第2組用於經口投與(PO，經口)。在第1組中，以0.5 mg/kg向大鼠投藥(對於每一分析物，0.5 mg/kg)，投藥濃度為0.5 mg/mL (每一分析物)。IV投藥之調配物包含：5: 95 DMSO:SBE-β-CD (30 % w/v)，於水中。利用1M HCl調節pH值(SBE與Captisol相同)。經由IV濃注對於每一單一劑量以1 mL/kg之劑量體積投與調配物。在研究之第2天第二劑量後15 分鐘自大鼠收集腦。在第2組中，以1.0 mg/kg向大鼠投藥(對於每一分析物，1 mg/kg)，投藥濃度為0.2 mg/mL (每一分析物)。PO投藥之調配物包含：0.5% HPMC、0.1% Tween80，且係經口胃管灌食對於每一單一劑量以5 mL/kg之含量投與。在兩個組中在5、10、15、30、60、120、240、360、480、720及1440分鐘每個時間點收集150 µL血樣。 在第二組研究中，收集兩個組中每一大鼠之血漿樣品用於PK研究。在投藥後15分鐘收集投與IV劑量(0.5 mg/kg每一分析物作為盒劑量)之第1組之腦及血漿樣品。在自初始劑量收集最後時間點(24小時)後，在第二天向第1組大鼠投藥。將腦樣品稱重至適當大小之管中，以使其可在相同容器中經均質化。將劑量溶液及血漿/腦樣品儲存於-80℃下直至分析。 將劑量調配物之等份試樣用適當溶劑稀釋並藉由LC/MS分析以獲得投用溶液中之分析物之濃度。藉由由Frontage Laboratories研發之LC/MS/MS方法根據Frontage Bioanalytical Tier 2準則分析PK研究之血漿樣品。將腦樣品在0.1 M磷酸鹽緩衝液(pH 7.4)中均質化(1:3體積，腦:緩衝液)且在藉由蛋白質沈澱萃取之前，利用對照大鼠血漿將每一均質物之等份試樣進一步稀釋2-4倍用於基因LC/MS/MS分析。使腦均質物之等份試樣(僅在0.1M磷酸鹽緩衝液中製備)亦在RED裝置中經受平衡透析(6小時)且測定游離腦濃度。同時，實施RED研究之腦均質物、血漿及樣品(所有皆來自在投藥後15分鐘處死之IV投藥動物)的LC/Ms/MS分析。使用血漿及腦中存在之分析物之濃度以獲得每一化合物之腦/血漿比率。使用Phoenix® WinNonlin®軟體(6.5.1版)使用每一分析物之量測血漿濃度以獲得PK參數。
參考文獻之引用
對於額外或替代詳情、特徵及/或技術背景之教示，若適當，本申請案中引用之所有參考文獻及其參考文獻的全文係以引用方式併入本文中。
(I)， 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係鹵素，例如F； X’係H或鹵素，例如F； Z係NR2
或O； A係芳基、芳醯基、雜芳基或雜芳醯基，其中A視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：烷基，例如C1-4
烷基(例如，甲基、乙基、-CHF2
或-CF3
)；環烷基；鹵素，例如-F、-Cl或-Br (例如-Cl)；-OH；烷氧基，例如甲氧基；-CN；-NRa
Rb
；-N(Ra
)C(O)烷基；-N(Ra
)CO2
烷基；-N(Ra
)SO2
烷基；-C(O)烷基；-CO2
H；-CO2
烷基；-CONRa
Rb
；-SO2
烷基；及-SO2
NRa
Rb
；其中Ra
及Rb
在每次出現時獨立地係H或烷基； B係芳基或雜芳基，其中B視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：烷基，例如C1-4
烷基(例如，甲基、乙基、異丙基、-CH2
CF3
、-CHF2
或-CF3
)；環烷基；鹵素，例如-F、-Cl或-Br (例如，-F或-Cl)；-OH；烷氧基，例如甲氧基或異丙氧基(例如，甲氧基)；-CN；-NRc
Rd
；-N(Rc
)C(O)烷基；-N(Rc
)CO2
烷基；-N(Rc
)SO2
烷基；-C(O)烷基；-CO2
H；-CO2
烷基；-CONRc
Rd
；-SO2
烷基；及-SO2
NRc
Rd
；其中Rc
及Rd
在每次出現時獨立地係H或烷基； E係芳基或雜芳基，其中E視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：烷基，例如C1-4
烷基(例如，甲基、乙基、-CHF2
或-CF3
)；環烷基；鹵素，例如-F、-Cl或-Br (例如，-F或-Cl)；-OH；烷氧基，例如甲氧基；-CN；-NRe
Rf
；-N(Re
)C(O)烷基；-N(Re
)CO2
烷基；-N(Re
)SO2
烷基；-C(O)烷基；-CO2
H；-CO2
烷基；-CONRe
Rf
；-SO2
烷基；及-SO2
NRe
Rf
；其中Re
及Rf
在每次出現時獨立地係H或烷基； n係1、2或3； R1
係烷基，例如C1-4
烷基(例如，甲基)；且 R2
係H或烷基，例如C1-4
烷基(例如，甲基)。 在某些實施例中，A係芳基或雜芳基，其中A視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：烷基，例如C1-4
烷基(例如，甲基、乙基、-CHF2
或-CF3
)；環烷基；鹵素，例如-F、-Cl或-Br (例如-Cl)；-OH；烷氧基，例如甲氧基；-CN；-NRa
Rb
；-N(Ra
)C(O)烷基；-N(Ra
)CO2
烷基；-N(Ra
)SO2
烷基；-C(O)烷基；-CO2
H；-CO2
烷基；-CONRa
Rb
；-SO2
烷基；及-SO2
NRa
Rb
；其中Ra
及Rb
在每次出現時獨立地係H或烷基。 在某些實施例中，n係1。 在某些實施例中，X’係鹵素，例如F。 在某些實施例中，式(I)化合物可表示為式(Ia)，
(Ia)， 或其醫藥上可接受之鹽，其中 X係鹵素，例如F； X’係H或鹵素，例如F； Z係NR2
或O； A係芳基、芳醯基、雜芳基或雜芳醯基，其中A視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：烷基，例如C1-4
烷基(例如，甲基、乙基、-CHF2
或-CF3
)；環烷基；鹵素，例如-F、-Cl或-Br (例如-Cl)；-OH；烷氧基，例如甲氧基；-CN；-NRa
Rb
；-N(Ra
)C(O)烷基；-N(Ra
)CO2
烷基；-N(Ra
)SO2
烷基；-C(O)烷基；-CO2
H；-CO2
烷基；-CONRa
Rb
；-SO2
烷基；及-SO2
NRa
Rb
；其中Ra
及Rb
在每次出現時獨立地係H或烷基； B係芳基或雜芳基，其中B視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：烷基，例如C1-4
烷基(例如，甲基、乙基、異丙基、-CH2
CF3
、-CHF2
或-CF3
)；環烷基；鹵素，例如-F、-Cl或-Br (例如，-F或-Cl)；-OH；烷氧基，例如甲氧基或異丙氧基(例如，甲氧基)；-CN；-NRc
Rd
；-N(Rc
)C(O)烷基；-N(Rc
)CO2
烷基；-N(Rc
)SO2
烷基；-C(O)烷基；-CO2
H；-CO2
烷基；-CONRc
Rd
；-SO2
烷基；及-SO2
NRc
Rd
；其中Rc
及Rd
在每次出現時獨立地係H或烷基； E係芳基或雜芳基，其中E視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：烷基，例如C1-4
烷基(例如，甲基、乙基、-CHF2
或-CF3
)；環烷基；鹵素，例如-F、-Cl或-Br (例如，-F或-Cl)；-OH；烷氧基，例如甲氧基；-CN；-NRe
Rf
；-N(Re
)C(O)烷基；-N(Re
)CO2
烷基；-N(Re
)SO2
烷基；-C(O)烷基；-CO2
H；-CO2
烷基；-CONRe
Rf
；-SO2
烷基；及-SO2
NRe
Rf
；其中Re
及Rf
在每次出現時獨立地係H或烷基； n係1、2或3； R1
係烷基，例如C1-4
烷基(例如，甲基)；且 R2
係H或烷基，例如C1-4
烷基(例如，甲基)。 在某些實施例中，A係芳基或雜芳基，其中A視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：烷基，例如C1-4
烷基(例如，甲基、乙基、-CHF2
或-CF3
)；環烷基；鹵素，例如-F、-Cl或-Br (例如-Cl)；-OH；烷氧基，例如甲氧基；-CN；-NRa
Rb
；-N(Ra
)C(O)烷基；-N(Ra
)CO2
烷基；-N(Ra
)SO2
烷基；-C(O)烷基；-CO2
H；-CO2
烷基；-CONRa
Rb
；-SO2
烷基；及-SO2
NRa
Rb
；其中Ra
及Rb
在每次出現時獨立地係H或烷基。 在某些實施例中，n係1。 在某些實施例中，X’係鹵素，例如F。 在某些實施例中，式(I)化合物可表示為式(Ib)，
(Ib)， 或其醫藥上可接受之鹽，其中 Z係NR2
或O； A係芳基、芳醯基、雜芳基或雜芳醯基，其中A視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：烷基，例如C1-4
烷基(例如，甲基、乙基、-CHF2
或-CF3
)；環烷基；鹵素，例如-F、-Cl或-Br (例如-Cl)；-OH；烷氧基，例如甲氧基；-CN；-NRa
Rb
；-N(Ra
)C(O)烷基；-N(Ra
)CO2
烷基；-N(Ra
)SO2
烷基；-C(O)烷基；-CO2
H；-CO2
烷基；-CONRa
Rb
；-SO2
烷基；及-SO2
NRa
Rb
；其中Ra
及Rb
在每次出現時獨立地係H或烷基； B係芳基或雜芳基，其中B視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：烷基，例如C1-4
烷基(例如，甲基、乙基、異丙基、-CH2
CF3
、-CHF2
或-CF3
)；環烷基；鹵素，例如-F、-Cl或-Br (例如，-F或-Cl)；-OH；烷氧基，例如甲氧基或異丙氧基(例如，甲氧基)；-CN；-NRc
Rd
；-N(Rc
)C(O)烷基；-N(Rc
)CO2
烷基；-N(Rc
)SO2
烷基；-C(O)烷基；-CO2
H；-CO2
烷基；-CONRc
Rd
；-SO2
烷基；及-SO2
NRc
Rd
；其中Rc
及Rd
在每次出現時獨立地係H或烷基； E係芳基或雜芳基，其中E視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：烷基，例如C1-4
烷基(例如，甲基、乙基、-CHF2
或-CF3
)；環烷基；鹵素，例如-F、-Cl或-Br (例如，-F或-Cl)；-OH；烷氧基，例如甲氧基；-CN；-NRe
Rf
；-N(Re
)C(O)烷基；-N(Re
)CO2
烷基；-N(Re
)SO2
烷基；-C(O)烷基；-CO2
H；-CO2
烷基；-CONRe
Rf
；-SO2
烷基；及-SO2
NRe
Rf
；其中Re
及Rf
在每次出現時獨立地係H或烷基； n係1、2或3； R1
係烷基，例如C1-4
烷基(例如，甲基)；且 R2
係H或烷基，例如C1-4
烷基(例如，甲基)。 在某些實施例中，A係芳基或雜芳基，其中A視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：烷基，例如C1-4
烷基(例如，甲基、乙基、-CHF2
或-CF3
)；環烷基；鹵素，例如-F、-Cl或-Br (例如-Cl)；-OH；烷氧基，例如甲氧基；-CN；-NRa
Rb
；-N(Ra
)C(O)烷基；-N(Ra
)CO2
烷基；-N(Ra
)SO2
烷基；-C(O)烷基；-CO2
H；-CO2
烷基；-CONRa
Rb
；-SO2
烷基；及-SO2
NRa
Rb
；其中Ra
及Rb
在每次出現時獨立地係H或烷基。 在某些實施例中，n係1。 在某些實施例中，式(I)化合物可表示為式(II)：
(II)， 或其醫藥上可接受之鹽，其中： m=1、2或3；且 R5
代表烷基、環烷基、鹵素、-OH、烷氧基、-CN、-NRj
Rk
、-N(Rj
)C(O)烷基、-N(Rj
)CO2
烷基、-N(Rj
)SO2
烷基、-C(O)烷基、-CO2
H、-CO2
烷基、-CONRj
Rk
、-SO2
烷基或-SO2
NRj
Rk
；其中Rj
及Rk
在每次出現時獨立地係H或烷基；且 X、X’、Z、B、E、n、R1
及R2
係如本文中所定義。 在某些該等實施例中，式(II)化合物可表示為式(IIa)，
(IIa)， 或其醫藥上可接受之鹽。在某些該等實施例中，X及X’二者皆係F。 在某些實施例中，式(I)化合物可表示為式(III)：
(III)， 或其醫藥上可接受之鹽；其中： m=1、2、3或4；且 R5
代表烷基、環烷基、鹵素、-OH、烷氧基、-CN、-NRj
Rk
、-N(Rj
)C(O)烷基、-N(Rj
)CO2
烷基、-N(Rj
)SO2
烷基、-C(O)烷基、-CO2
H、-CO2
烷基、-CONRj
Rk
、-SO2
烷基或-SO2
NRj
Rk
；其中Rj
及Rk
在每次出現時獨立地係H或烷基；且 X、X’、Z、B、E、n、R1
及R2
係如本文中所定義。 在某些該等實施例中，式(III)化合物可表示為式(IIIa)，
(IIIa)， 或其醫藥上可接受之鹽。在某些該等實施例中，X及X’二者皆係F。 在某些實施例中，式(I)化合物可表示為式(IV)：
(IV)， 或其醫藥上可接受之鹽；其中： R6
代表烷基、環烷基、鹵素、-OH、烷氧基、-CN、-NRo
Rp
、-N(Ro
)C(O)烷基、-N(Rp
)CO2
烷基、-N(Ro
)SO2
烷基、-C(O)烷基、-CO2
H、-CO2
烷基、-CONRo
Rp
、-SO2
烷基或-SO2
NRo
Rp
；其中Ro
及Rp
在每次出現時獨立地係H或烷基；且 X、X’、Z、A、E、n、R1
及R2
係如本文中所定義。 在某些該等實施例中，式(I)化合物可表示為式(IVa)，
(IVa)， 或其醫藥上可接受之鹽。在某些該等實施例中，X及X’二者皆係F。 在某些實施例中，式(I)化合物可表示為式(V)：
(V)， 或其醫藥上可接受之鹽；其中： R6
代表烷基、環烷基、鹵素、-OH、烷氧基、-CN、-NRo
Rp
、-N(Ro
)C(O)烷基、-N(Rp
)CO2
烷基、-N(Ro
)SO2
烷基、-C(O)烷基、-CO2
H、-CO2
烷基、-CONRo
Rp
、-SO2
烷基或-SO2
NRo
Rp
；其中Ro
及Rp
在每次出現時獨立地係H或烷基；且 X、X’、Z、A、E、n、R1
及R2
係如本文中所定義。 在某些該等實施例中，式(I)化合物可表示為式(Va)，
(Va)， 或其醫藥上可接受之鹽。在某些該等實施例中，X及X’二者皆係F。 在某些實施例中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物係選自下文實施方式中闡述或例示之彼等物質之化合物。 在某些實施例中，本申請案提供包含至少一種式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。如本文所述之醫藥組合物可進一步包含醫藥上可接受之賦形劑。在某些實施例中，本申請案亦闡述式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物或其醫藥上可接受之鹽或包含上述中之任一者之組合物，其用作藥劑。 在另一態樣中，本申請案提供治療由食慾素受體活性介導之疾病、病症或醫學病況(例如本文所述之彼等)之方法，其包含以向個體(例如患者)提供有益效應之劑量、頻率及持續時間向個體投與有效量之至少一種本文所述化合物或其醫藥上可接受之鹽。食欲素受體可為OX1
、OX2
或二者。 在一些實施例中，本申請案提供治療有需要之個體(例如患者)之疾病、病症或醫學病況之方法，其包含以向個體(例如患者)提供有益效應之劑量、頻率及持續時間向個體投與有效量之至少一種本文所述化合物或其醫藥上可接受之鹽。 在某些實施例中，本申請案提供本文所述化合物或其醫藥上可接受之鹽或包含上述中之任一者之組合物用於製備用於治療由食慾素受體活性調控之疾病、病症及醫學病況之藥劑的用途、及該等化合物及鹽用於治療該等疾病及醫學病況的用途。 在某些實施例中，本申請案提供本文所述化合物或其醫藥上可接受之鹽或包含上述中之任一者之組合物用於製備用於治療疾病、病症及醫學病況之藥劑的用途、及該等化合物及鹽用於治療該等疾病、病症及醫學病況的用途。 在某些實施例中，本申請案提供治療個體(例如患者)之疾病、病症或醫學病況之方法，其包含調節食慾素受體，其中調節食慾素受體包含以向個體患者提供有益效應之劑量、頻率及持續時間向個體投與至少一種式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物或其醫藥上可接受之鹽或包含上述中之任一者之組合物。 在某些實施例中，疾病、病症或醫學病況係飲食障礙、肥胖症、酒精中毒或酒精相關病症、藥物濫用或成癮、睡眠障礙、精神病學或神經病學病症中之認知功能障礙、抑鬱症、焦慮症、恐慌症、精神分裂症、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、杭丁頓氏舞蹈症(Huntington’s chorea)、頭痛、偏頭痛、疼痛、胃腸疾病、癲癇、發炎、免疫相關疾病、潰瘍、刺激性腸症候群、腹瀉、胃食道逆流、內分泌相關疾病、癌症、高血壓、行為障礙、情緒障礙、躁狂抑鬱症、失智症、性別障礙、性心理障礙及腎病。在某些實施例中，疾病、病症或醫學病況選自由以下組成之群：藥物濫用或成癮、睡眠障礙、精神病學或神經病學病症中之認知功能障礙、抑鬱症、焦慮症、恐慌症、創傷後壓力病症、季節性情感障礙、精神分裂症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、杭丁頓氏舞蹈症、疼痛、行為障礙、情緒障礙、躁狂抑鬱症、失智症、性別障礙及性心理障礙。在某些實施例中，疾病、病症或醫學病況選自由以下組成之群：飲食障礙、肥胖症、酒精中毒或酒精相關病症、頭痛、偏頭痛、胃腸疾病、發炎、免疫相關疾病、潰瘍、刺激性腸症候群、腹瀉、胃食道逆流、內分泌相關疾病、癌症、高血壓及腎病。 在某些實施例中，藥物濫用及成癮可包括古柯鹼(cocaine)、鴉片劑、安非他命(amphetamine)、乙醇、印度大麻/大麻或尼古丁(nicotine)之濫用或成癮。 在某些實施例中，本申請案提供調節食慾素受體(例如OX1
或OX2
中之一者或二者)之活性之方法，其包含使包含食慾素受體之細胞與有效量之至少一種本文所述化合物或其醫藥上可接受之鹽或包含上述中之任一者之組合物接觸。 在某些實施例中，本申請案闡述調節食慾素受體(例如OX1
或OX2
中之一者或二者)之活性之方法，其包含使包含食慾素受體之細胞與有效量之至少一種式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物或其醫藥上可接受之鹽、及/或與至少一種如本文所述之化合物或醫藥組合物接觸。在上述之某些實施例中，接觸係在活體外、離體或活體內。 本發明之額外實施例、特徵及優點將自以下詳細說明及藉助本申請案中所述之實施例之實踐顯而易見。
(I)， 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係鹵素，例如F； X’係H或鹵素，例如F； Z係NR2
或O； A係視情況經取代之芳基、芳醯基、雜芳基或雜芳醯基； B係視情況經取代之芳基或雜芳基； E係視情況經取代之芳基或雜芳基； n係1、2或3； R1
係烷基，例如C1-4
烷基(例如，甲基)；且 R2
係H或烷基，例如C1-4
烷基(例如，甲基)。 在某些實施例中，式(I)化合物可表示為式(Ia)：
(Ia)， 或其醫藥上可接受之鹽，其中 X係鹵素，例如F； X’係H或鹵素，例如F； Z係NR2
或O； A係視情況經取代之芳基、芳醯基、雜芳基或雜芳醯基； B係視情況經取代之芳基或雜芳基； E係視情況經取代之芳基或雜芳基； n = 1、2或3； R1
係烷基，例如C1-4
烷基(例如，甲基)；且 R2
係H或烷基，例如C1-4
烷基(例如，甲基)。 在某些實施例中，式(I)化合物可表示為式(Ib)，
(Ib)， 或其醫藥上可接受之鹽，其中 Z係NR2
或O； A係視情況經取代之芳基、芳醯基、雜芳基或雜芳醯基； B係視情況經取代之芳基或雜芳基； E係視情況經取代之芳基或雜芳基； n係1、2或3； R1
係烷基，例如C1-4
烷基(例如，甲基)；且 R2
係H或烷基，例如C1-4
烷基(例如，甲基)。 在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之某些實施例中，A視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：烷基，例如C1-4
烷基(例如，甲基、乙基、-CHF2
或-CF3
)；環烷基；鹵素，例如-F、-Cl或-Br (例如-Cl)；-OH；烷氧基，例如甲氧基；-CN；-NRa
Rb
；-N(Ra
)C(O)烷基；-N(Ra
)CO2
烷基；-N(Ra
)SO2
烷基；-C(O)烷基；-CO2
H；-CO2
烷基；-CONRa
Rb
；-SO2
烷基；及-SO2
NRa
Rb
；其中Ra
及Rb
在每次出現時獨立地係H或烷基。在某些該等實施例中，A係芳基或雜芳基。 在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之某些實施例中，B視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：烷基，例如C1-4
烷基(例如，甲基、乙基、異丙基、-CH2
CF3
、-CHF2
或-CF3
)；環烷基；鹵素，例如-F、-Cl或-Br (例如，-F或-Cl)；-OH；烷氧基，例如甲氧基或異丙氧基(例如，甲氧基)；-CN；-NRc
Rd
；-N(Rc
)C(O)烷基；-N(Rc
)CO2
烷基；-N(Rc
)SO2
烷基；-C(O)烷基；-CO2
H；-CO2
烷基；-CONRc
Rd
；-SO2
烷基；及-SO2
NRc
Rd
；其中Rc
及Rd
在每次出現時獨立地係H或烷基。 在式(I)、(Ia)或(Ib)化合物之某些實施例中，E視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：烷基，例如C1-4
烷基(例如，甲基、乙基、-CHF2
或-CF3
)；環烷基；鹵素，例如-F、-Cl或-Br (例如，-F或-Cl)；-OH；烷氧基，例如甲氧基；-CN；-NRe
Rf
；-N(Re
)C(O)烷基；-N(Re
)CO2
烷基；-N(Re
)SO2
烷基；-C(O)烷基；-CO2
H；-CO2
烷基；-CONRe
Rf
；-SO2
烷基；及-SO2
NRe
Rf
；其中Re
及Rf
在每次出現時獨立地係H或烷基。 在某些實施例中，式(I)化合物可表示為式(II)或(IIa)：
(II)或
(IIa)， 或其醫藥上可接受之鹽；其中： X係鹵素，例如F； X’係H或鹵素，例如F； Z係NR2
或O； M係1、2或3； B係芳基或雜芳基，其中B視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：烷基，例如C1-4
烷基(例如，甲基、乙基、異丙基、-CH2
CF3
、-CHF2
或-CF3
)；環烷基；鹵素，例如-F、-Cl或-Br (例如，-F或-Cl)；-OH；烷氧基，例如甲氧基或異丙氧基(例如，甲氧基)；-CN；-NRc
Rd
；-N(Rc
)C(O)烷基；-N(Rc
)CO2
烷基；-N(Rc
)SO2
烷基；-C(O)烷基；-CO2
H；-CO2
烷基；-CONRc
Rd
；-SO2
烷基；及-SO2
NRc
Rd
；其中Rc
及Rd
在每次出現時獨立地係H或烷基； E係芳基或雜芳基，其中E視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：烷基，例如C1-4
烷基(例如，甲基、乙基、-CHF2
或-CF3
)；環烷基；鹵素，例如-F、-Cl或-Br (例如，-F或-Cl)；-OH；烷氧基，例如甲氧基；-CN；-NRe
Rf
；-N(Re
)C(O)烷基；-N(Re
)CO2
烷基；-N(Re
)SO2
烷基；-C(O)烷基；-CO2
H；-CO2
烷基；-CONRe
Rf
；-SO2
烷基；及-SO2
NRe
Rf
；其中Re
及Rf
在每次出現時獨立地係H或烷基； n係1、2或3； R1
係烷基，例如C1-4
烷基(例如，甲基)； R2
係H或烷基，例如C1-4
烷基(例如，甲基)；且 R5
代表烷基、環烷基、鹵素、-OH、烷氧基、-CN、-NRj
Rk
、-N(Rj
)C(O)烷基、-N(Rj
)CO2
烷基、-N(Rj
)SO2
烷基、-C(O)烷基、-CO2
H、-CO2
烷基、-CONRj
Rk
、-SO2
烷基或-SO2
NRj
Rk
；其中Rj
及Rk
在每次出現時獨立地係H或烷基。 在某些實施例中，式(I)化合物可表示為式(III)或(IIIa)：
(III)或
(IIIa)， 或其醫藥上可接受之鹽；其中： X係鹵素，例如F； X’係H或鹵素，例如F； Z係NR2
或O； m係1、2、3或4； B係芳基或雜芳基，其中B視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：烷基，例如C1-4
烷基(例如，甲基、乙基、異丙基、-CH2
CF3
、-CHF2
或-CF3
)；環烷基；鹵素，例如-F、-Cl或-Br (例如，-F或-Cl)；-OH；烷氧基，例如甲氧基或異丙氧基(例如，甲氧基)；-CN；-NRc
Rd
；-N(Rc
)C(O)烷基；-N(Rc
)CO2
烷基；-N(Rc
)SO2
烷基；-C(O)烷基；-CO2
H；-CO2
烷基；-CONRc
Rd
；-SO2
烷基；及-SO2
NRc
Rd
；其中Rc
及Rd
在每次出現時獨立地係H或烷基； E係芳基或雜芳基，其中E視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：烷基，例如C1-4
烷基(例如，甲基、乙基、-CHF2
或-CF3
)；環烷基；鹵素，例如-F、-Cl或-Br (例如，-F或-Cl)；-OH；烷氧基，例如甲氧基；-CN；-NRe
Rf
；-N(Re
)C(O)烷基；-N(Re
)CO2
烷基；-N(Re
)SO2
烷基；-C(O)烷基；-CO2
H；-CO2
烷基；-CONRe
Rf
；-SO2
烷基；及-SO2
NRe
Rf
；其中Re
及Rf
在每次出現時獨立地係H或烷基； n係1、2或3； R1
係烷基，例如C1-4
烷基(例如，甲基)； R2
係H或烷基，例如C1-4
烷基(例如，甲基)；且 R5
代表烷基、環烷基、鹵素、-OH、烷氧基、-CN、-NRj
Rk
、-N(Rj
)C(O)烷基、-N(Rj
)CO2
烷基、-N(Rj
)SO2
烷基、-C(O)烷基、-CO2
H、-CO2
烷基、-CONRj
Rk
、-SO2
烷基或-SO2
NRj
Rk
；其中Rj
及Rk
在每次出現時獨立地係H或烷基。 在某些實施例中，式(I)化合物可表示為式(IV)或(IVa)：
(IV)或
(IVa)， 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係鹵素，例如F； X’係H或鹵素，例如F； Z係NR2
或O； A係芳基、芳醯基、雜芳基或雜芳醯基，其中A視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：烷基，例如C1-4
烷基(例如，甲基、乙基、-CHF2
或-CF3
)；環烷基；鹵素，例如-F、-Cl或-Br (例如-Cl)；-OH；烷氧基，例如甲氧基；-CN；-NRa
Rb
；-N(Ra
)C(O)烷基；-N(Ra
)CO2
烷基；-N(Ra
)SO2
烷基；-C(O)烷基；-CO2
H；-CO2
烷基；-CONRa
Rb
；-SO2
烷基；及-SO2
NRa
Rb
；其中Ra
及Rb
在每次出現時獨立地係H或烷基； E係芳基或雜芳基，其中E視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：烷基，例如C1-4
烷基(例如，甲基、乙基、-CHF2
或-CF3
)；環烷基；鹵素，例如-F、-Cl或-Br (例如，-F或-Cl)；-OH；烷氧基，例如甲氧基；-CN；-NRe
Rf
；-N(Re
)C(O)烷基；-N(Re
)CO2
烷基；-N(Re
)SO2
烷基；-C(O)烷基；-CO2
H；-CO2
烷基；-CONRe
Rf
；-SO2
烷基；及-SO2
NRe
Rf
；其中Re
及Rf
在每次出現時獨立地係H或烷基； n係1、2或3； R1
係烷基，例如C1-4
烷基(例如，甲基)； R2
係H或烷基，例如C1-4
烷基(例如，甲基)； R6
代表烷基、環烷基、鹵素、-OH、烷氧基、-CN、-NRo
Rp
、-N(Ro
)C(O)烷基、-N(Rp
)CO2
烷基、-N(Ro
)SO2
烷基、-C(O)烷基、-CO2
H、-CO2
烷基、-CONRo
Rp
、-SO2
烷基或-SO2
NRo
Rp
；其中Ro
及Rp
在每次出現時獨立地係H或烷基。 在某些實施例中，式(I)化合物可表示為式(V)或(Va)：
(V)或
(Va)， 或其醫藥上可接受之鹽；其中： X係鹵素，例如F； X’係H或鹵素，例如F； Z係NR2
或O； A係芳基、芳醯基、雜芳基或雜芳醯基，其中A視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：烷基，例如C1-4
烷基(例如，甲基、乙基、-CHF2
或-CF3
)；環烷基；鹵素，例如-F、-Cl或-Br (例如-Cl)；-OH；烷氧基，例如甲氧基；-CN；-NRa
Rb
；-N(Ra
)C(O)烷基；-N(Ra
)CO2
烷基；-N(Ra
)SO2
烷基；-C(O)烷基；-CO2
H；-CO2
烷基；-CONRa
Rb
；-SO2
烷基；及-SO2
NRa
Rb
；其中Ra
及Rb
在每次出現時獨立地係H或烷基； E係芳基或雜芳基，其中E視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：烷基，例如C1-4
烷基(例如，甲基、乙基、-CHF2
或-CF3
)；環烷基；鹵素，例如-F、-Cl或-Br (例如，-F或-Cl)；-OH；烷氧基，例如甲氧基；-CN；-NRe
Rf
；-N(Re
)C(O)烷基；-N(Re
)CO2
烷基；-N(Re
)SO2
烷基；-C(O)烷基；-CO2
H；-CO2
烷基；-CONRe
Rf
；-SO2
烷基；及-SO2
NRe
Rf
；其中Re
及Rf
在每次出現時獨立地係H或烷基； n係1、2或3； R1
係烷基，例如C1-4
烷基(例如，甲基)； R2
係H或烷基，例如C1-4
烷基(例如，甲基)；且 R6
代表烷基、環烷基、鹵素、-OH、烷氧基、-CN、-NRo
Rp
、-N(Ro
)C(O)烷基、-N(Rp
)CO2
烷基、-N(Ro
)SO2
烷基、-C(O)烷基、-CO2
H、-CO2
烷基、-CONRo
Rp
、-SO2
烷基或-SO2
NRo
Rp
；其中Ro
及Rp
在每次出現時獨立地係H或烷基。 在某些實施例中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物或其醫藥上可接受之鹽之特徵進一步在於如下： 在某些實施例中，A係芳基或雜芳基。 在某些實施例中，n係1。 在某些實施例中，X’係鹵素，例如F。 在某些實施例中，Z係NR2
。 在某些實施例中，R2
係氫。 在某些其他實施例中，R2
係甲基。 在某些實施例中，X在每次出現時皆係-F。 在某些實施例中，R1
係C1-4
烷基，例如甲基。 在某些實施例中，A係視情況經取代之單環或二環雜芳基。在某些該等實施例中，A選自由以下組成之清單：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基及苯并噁唑基。在某些實施例中，A係吡啶基。在某些實施例中，A係嘧啶基。在某些實施例中，A係吡嗪基。在某些實施例中，A係嗒嗪基。 在某些實施例中，A未經取代。在其他實施例中，A視情況經一或多個以下基團取代：烷基，例如乙基、-CHF2
或-CF3
；烷氧基，例如甲氧基；或鹵素，例如-Cl。在某些該等實施例中，A係視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之清單之取代基取代：-F、-Br、-Cl、-CHF2
、-CF3
、甲基、乙基及甲氧基。在其他實施例中，A係視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之清單之取代基取代：-F、-Br、-Cl、-CF3
、甲基、乙基及甲氧基。 在某些實施例中，A經單取代。在某些該等實施例中，A經-CHF2
或-CF3
(例如-CF3
)取代。 在某些實施例中，B係視情況經取代之芳基，例如苯基。 在某些實施例中，B係視情況經取代之單環雜芳基或二環雜芳基。在某些該等實施例中，B選自由以下組成之清單：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、噻吩基、吡唑基及苯并咪唑基，例如吡啶基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基或苯并咪唑基。在某些實施例中，B係吡啶基。在某些實施例中，B係噻吩基。在某些實施例中，B係噁唑基。在某些實施例中，B係噻唑基。在某些實施例中，B係吡唑基。在某些實施例中，B係三唑基。在某些實施例中，B係苯并咪唑基。 在某些實施例中，B視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：烷基，例如甲基、乙基、異丙基、-CHF2
、-CF3
或-CH2
CF3
；鹵素，例如-F或-Cl；烷氧基，例如甲氧基；及-CN。在某些實施例中，B視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之清單之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、甲基、乙基、異丙基、-CF3
、-CHF2
、-CH2
CF3
、異丙氧基及甲氧基。在其他實施例中，B視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之清單之取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、甲基、乙基、異丙基、-CF3
、-CH2
CF3
、異丙氧基及甲氧基。在某些該等實施例中，B視情況經一或多個烷基(例如甲基)取代。 在某些實施例中，B經單取代。在某些該等實施例中，B經烷基(例如甲基)取代。 在某些實施例中，E係視情況經取代之苯基。 在某些實施例中，E係視情況經取代之單環雜芳基，例如三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、噁二唑基、吡嗪基或嘧啶基。在某些實施例中，E係三唑基。在某些實施例中，E係四唑基。在某些實施例中，E係吡唑基。在某些實施例中，E係吡啶基。在某些實施例中，E係噁二唑基。在某些實施例中，E係嘧啶基。在某些實施例中，E係吡嗪基。 在某些實施例中，E視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：烷基，例如甲基、乙基、-CHF2
或-CF3
，例如甲基、鹵素(例如-F、-Br或-Cl，例如-F或-Cl)；及烷氧基，例如甲氧基。在其他實施例中，E視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：烷基，例如甲基、乙基或-CF3
，例如甲基、鹵素(例如-F、-Br或-Cl，例如-F或-Cl)；及烷氧基，例如甲氧基。在其他該等實施例中，E視情況經一或多個獨立地選自甲基或-F之取代基取代。 在某些實施例中，E經單取代。在其他實施例中，E未經取代。 在某些實施例中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)化合物中之片段-B-E可表示為
，其中： Y在每次出現時獨立地代表CH或N；且 R3
代表烷基，例如C1-4
烷基(例如，甲基、乙基、異丙基、-CH2
CF3
或-CF3
)；環烷基；鹵素，例如-F、-Cl或-Br (例如，-F或-Cl)；-OH；烷氧基，例如甲氧基或異丙氧基(例如，甲氧基)；-CN；-NRg
Rh
；-N(Rg
)C(O)烷基；-N(Rg
)CO2
烷基；-N(Rg
)SO2
烷基；-C(O)烷基；-CO2
H；-CO2
烷基；-CONRg
Rh
；-SO2
烷基；或-SO2
NRg
Rh
；其中Rg
及Rh
在每次出現時各自獨立地係H或烷基。 在某些該等實施例中，結構
選自以下：
舉例而言，在某些實施例中，片段-B-E係
。在某些該等實施例中，R3
係烷基，例如-CH3
或-CF3
；或烷氧基，例如甲氧基。 在其他實施例中，片段-B-E係
。在某些該等實施例中，R3
係鹵素，例如-F或-Cl；或烷基，例如甲基；或-CN。 在某些實施例中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)或(IIIa)化合物之片段-B-E形成
之雜芳香族環結構，其中：
在每次出現時獨立地代表單鍵或雙鍵； W在每次出現時獨立地代表N、S、O或CH； V代表N或C；且 R4
代表烷基，例如C1-4
烷基(例如，甲基、乙基、異丙基、-CH2
CF3
或-CF3
)；環烷基；鹵素，例如-F、-Cl或-Br (例如，-F或-Cl)；-OH；烷氧基，例如甲氧基或異丙氧基(例如，甲氧基)；-CN；-NRi
Rj
、-N(Ri
)C(O)烷基、-N(Ri
)CO2
烷基、-N(Ri
)SO2
烷基、-C(O)烷基、-CO2
H、-CO2
烷基、-CONRi
Rj
、-SO2
烷基或-SO2
NRi
Rj
；其中Ri
及Rj
在每次出現時獨立地係H或烷基。 在某些該等實施例中，結構
選自以下：
。在某些實施例中，結構
係
。在某些該等實施例中，R4
係C1-4
烷基，例如甲基。在某些其他實施例中，結構
係
。在某些該等實施例中，R4
係C1-4
烷基，例如甲基。 在某些實施例中，Z係O。在其他實施例中，Z係NR2
。 在某些實施例中，n = 1。 在某些實施例中，式(I)化合物選自表1中提供之化合物及其醫藥上可接受之鹽。 表1. 作為食慾素拮抗劑之經氟取代之六氫吡啶衍生物
或
，其中每一R30
獨立地代表氫或烴基，或兩個R30
與其所附接之N原子一起構成在環結構中具有4至8個原子之雜環。 如本文所用術語「胺基烷基」係指經胺基取代之烷基。 如本文所用之術語「醯胺」係指基團
，其中每一R30
獨立地代表氫或烴基，或兩個R30
與其所附接之N原子一起構成在環結構中具有4至8個原子之雜環。 術語「胺基甲酸酯」係業內公認的且係指基團
或
其中R29
及R30
獨立地代表氫或烴基，例如烷基，或R29
及R30
與插入原子一起構成在環結構中具有4至8原子之雜環。 術語「鹵素(halogen)」或「鹵化物」代表氯、氟、溴或碘。術語「鹵素(halo)」代表氯、氟、溴或碘。 如本文所用之術語「鹵代烷基」係指具有一或多個鹵素取代基、或一個、兩個或三個鹵素取代基之烷基。鹵代烷基之實例包括-CF3
、-CH2
F、-CHF2
、-CH2
Br、-CH2
CF3
及-CH2
CH2
F。 如本文所用之術語「雜原子」係指除碳或氫外任何元素之原子。實例性雜原子包括(但不限於)氮、氧及硫。 如本文所用之術語「雜烷基」係指碳原子及至少一個雜原子之飽和或不飽和鏈，其中兩個雜原子不毗鄰。 如本文所用之術語「芳基」包括環中每一原子皆為碳之經取代或未經取代之單環芳香族環。較佳地，環為5-至7員環、更佳地6員環。術語「芳基」亦包括具有兩個或更多個環之多環系統，其中兩個或更多個碳為兩個鄰接環所共有，其中該等環中之至少一者為芳香族環，舉例而言，其他環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。芳基包括苯、萘、菲、酚、苯胺及諸如此類。 如本文所用術語「芳烷基」係指經芳基取代之烷基。 如本文所用之術語「芳醯基」係指經由環外羰基鍵結之芳基，例如苯甲醯基。 如本文所用之術語「雜芳基」包括經取代或未經取代之單環芳香族環系統、較佳5-至7員芳香族環、更佳5-至6員環，其環結構包括至少一個雜原子、較佳1至4個雜原子、更佳1至2個雜原子。舉例而言，5員雜芳基係呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、吡唑、咪唑、噁二唑、噻二唑、三唑或四唑。在另一實例中，6員雜芳基係吡啶、吡嗪、嘧啶、嗒嗪或三嗪。術語「雜芳基」亦包括具有兩個或更多個環之經取代或未經取代之「多環」系統，其中兩個或更多個碳為兩個鄰接環所共有，其中該等環中之至少一者為雜芳香族環，舉例而言，其他環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。 雜芳基之闡釋性實例包括(但不限於)呈適當鍵結部分之形式的以下實體：
或
其中R29
及R30
獨立地代表氫或烴基(例如烷基)，或R29
及R30
與插入原子一起構成在環結構中具有4至8個碳之雜環。 術語「亞碸」係業內公認的且係指基團-S(O)-R30
，其中R30
代表烴基。 術語「磺酸酯」係業內公認的且係指基團SO3
H或其醫藥上可接受之鹽。 術語「碸」係業內公認的且係指基團-S(O)2
-R30
，其中R30
代表烴基。 如本文所用之術語「硫代烷基」係指經硫醇基團取代之烷基。 如本文所用之術語「硫酯」係指基團-C(O)SR30
或-SC(O)R30
，其中R30
代表烴基。 如本文所用之術語「硫醚」等效於醚，其中氧經硫置換。 術語「脲」係業內公認的且可由通式
代表 其中R29
及R30
獨立地代表氫或烴基(例如烷基)，或R29
及R30
在每次出現時與插入原子一起構成在環結構中具有4至8個碳之雜環。 如本文所用之術語「經取代」係指具有在主鏈之一或多個碳上置換一或多個氫之取代基的部分。應理解，「取代」或「經……取代」包括隱含前提，亦即此取代應與經取代原子及取代基之允許化合價一致，且該取代會產生穩定化合物，例如，其不會自發發生轉變(例如藉由重排、環化、消除等)。如本文所用術語「經取代」預期包括有機化合物之所有允許取代基。廣義上，該等允許取代基包括有機化合物之非環狀及環狀、具支鏈及無支鏈、碳環及雜環、芳香族及非芳香族取代基。對於適當有機化合物而言，該等允許取代基可為一或多個且可相同或不同。出於本申請案之目的，雜原子(例如氮)可具有滿足雜原子化合價要求之氫取代基及/或本文所闡述任一允許之有機化合物取代基。在一些實施例中，「經取代」意指指定基團或部分具有1、2或3個取代基。在其他實施例中，「經取代」意指指定基團或部分具有1或2個取代基。在其他實施例中，「經取代」意指指定基團或部分具有1個取代基。 取代基可包括本文所述任何取代基，例如鹵素、羥基、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲醯基或醯基)、硫代羰基(例如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷醯基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、胺基、醯胺基、脒、亞胺、氰基、硝基、疊氮基、巰基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、胺磺醯基、磺醯胺基、磺醯基、雜環基、芳烷基或芳香族或雜芳香族部分。彼等熟習此項技術者應理解，取代基可視需要可自身經取代。 除非具體陳述為「未經取代」，否則在本文中所提及之化學部分應理解為包括經取代之變化形式。舉例而言，在提及「芳基」基團或部分時暗指包括經取代及未經取代之變體。術語「未經取代」係指指定基團無取代基。 如本文所用之術語「視情況經取代」意指取代係可選的且因此指示原子或部分可未經取代。 本文中提及之任何二取代基當允許一種以上的附接可能性時意欲涵蓋眾多該附接可能性。舉例而言，對二取代基-A-B- (其中A ≠ B)之提及在本文中係指A附接至第一經取代成員且B附接至第二經取代成員之該二取代基，且其亦指A附接至第二經取代成員且B附接至第一經取代成員之該二取代基。 如本文所用之「保護基團」係指在附接至分子中之反應性官能基時掩蔽、降低或防止官能基之反應性之原子的基團。通常，若期望，可在合成過程期間選擇性移除保護基團。保護基團之實例可參見Greene及Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,
第3版，1999, John Wiley & Sons, NY及Harrison等人，Compendium of Synthetic Organic Methods
，第1-8卷，1971-1996, John Wiley & Sons, NY。代表性氮保護基團包括(但不限於)甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苄基、苄基氧基羰基(「CBZ」)、第三丁氧基羰基(「Boc」)、三甲基矽基(「TMS」)、2-三甲基矽基-乙烷磺醯基(「TES」)、三苯甲基及經取代之三苯甲基、烯丙基氧基羰基、9-茀基甲基氧基羰基(「FMOC」)、硝基-藜蘆基氧基羰基(「NVOC」)及諸如此類。代表性羥基保護基團包括(但不限於)其中羥基經醯基化(酯化)或烷基化之彼等，例如苄基及三苯甲基醚、以及烷基醚、四氫吡喃基醚、三烷基矽基醚(例如，TMS或TIPS基團)、二醇醚(例如乙二醇及丙二醇衍生物)及烯丙基醚。 本文所用之片語「醫藥上可接受」係指彼等在合理藥學判斷範圍內適於與人類及動物組織接觸使用且無過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症且與合理得益/風險比率相應之彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。 「醫藥上可接受之鹽」欲指本文所表示化合物之游離酸或鹼之無毒、在生物上可耐受或以其他方式在生物上適於投與個體的鹽。通常參見S.M. Berge等人，「Pharmaceutical Salts」, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19。較佳醫藥上可接受之鹽係在藥理學上有效且適於與個體之組織接觸而無過度毒性、刺激或過敏反應之彼等。本文所述化合物可具有足夠酸性基團、足夠鹼性基團、兩種類型之官能團或每一類型之一者以上，並且因此與許多無機鹼或有機鹼及無機酸及有機酸反應，以形成醫藥上可接受之鹽。 對於含有鹼性基團(例如胺)之本文所述化合物，醫藥上可接受之鹽可藉由業內可獲得之任何適宜方法來製備，例如用以下酸處理游離鹼：無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磺胺酸、硝酸、硼酸、磷酸及諸如此類；或有機酸，例如乙酸、苯基乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、羥乙磺酸、琥珀酸、戊酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羥乙酸、柳酸、油酸、棕櫚酸、月桂酸、吡喃糖基酸(例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羥基酸(例如苦杏仁酸、檸檬酸或酒石酸)、胺基酸(例如天冬胺酸或麩胺酸)、芳香族酸(例如苯甲酸、2-乙醯氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)、磺酸(例如月桂基磺酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸或乙烷磺酸)或諸如彼等在本文中以實例給出之酸之任何相容混合物及根據此項技術之普通水準視為等效物或可接受之替代品之任何其他酸及其混合物。 對於含有酸性基團(例如羧酸基團)之本文所述化合物，鹼加成鹽可藉由業內可獲得之任何適宜方法來製備，例如用足夠量之淨或存於適宜惰性溶劑中之期望鹼處理該化合物。醫藥上可接受之鹼加成鹽之實例包括(但不限於)鋰、鈉、鉀、鈣、銨、鋅或鎂鹽或其他金屬鹽；有機胺基鹽，例如烷基、二烷基、三烷基或四-烷基銨鹽。 醫藥上可接受之鹽之其他實例包括(但不限於)坎西雷特(camsylate)、硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、甲基磺酸鹽、丙基磺酸鹽、苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、羥乙酸鹽、酒石酸鹽及苦杏仁酸鹽。其他適宜醫藥上接受之鹽之清單可參見Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985。 該等化合物之中性形式較佳藉由使鹽與鹼或酸接觸並以習知方式分離出母體化合物來重新產生。化合物之母體形式在某些物理性質(例如在極性溶劑中之溶解性)方面不同於各種鹽形式，然而出於本申請案之目的，該等鹽在其他方面卻與化合物之母體形式等效。 術語「前藥」意欲涵蓋在生理條件下轉化成本申請案之治療活性劑之化合物(例如，本文所述化合物)。製備前藥之常見方法係包括一或多個在生理條件下水解以產生期望分子之選擇部分。在某些實施例中，前藥係藉由宿主動物之酶活性轉化。舉例而言，在芳香族環上具有硝基之前藥可由還原酶還原以在活體內產生相應活性化合物之期望胺基。在另一實例中，母化合物中之官能基(例如羥基、碳酸酯或羧酸)係提供為酯，其可由酯酶裂解。另外，母化合物中之胺基團係於(但不限於)胺基甲酸酯、N-烷基化或N-醯基化形式中提供(Simplício等人，「Prodrugs for Amines,」 Molecules, (2008), 13:519-547)。在某些實施例中，上文代表之調配物中之本文所述化合物之一些或全部可經相應適宜前藥替代。 「醫藥上可接受之前藥」係無毒、生物上可耐受且在其他方面生物學上適於投與個體之前藥。選擇及製備適宜前藥衍生物之說明性程序闡述於(例如)「Design of Prodrugs」, 編輯H. Bundgaard, Elsevier, 1985中。 「醫藥活性代謝物」或「代謝物」係指本文所述化合物(例如，式(I)、(Ia)或(Ib)化合物或其鹽)在生理條件下例如經由特定酶路徑進行代謝/生物化學修飾的藥理活性產物。舉例而言，氧化代謝物係藉由在代謝期間氧化母化合物、例如吡啶環氧化成吡啶-N-氧化物來形成。在另一實例中，氧化代謝物係藉由使甲氧基去甲基化以產生羥基來形成。 化合物之前藥及活性代謝物可使用業內已知或可獲得之常規技術來測定。參見(例如) Bertolini等人，J. Med. Chem
. 1997,40
, 2011-2016；Shan等人，J. Pharm. Sci
. 1997,86 (7)
, 765-767；Bagshawe,Drug Dev. Res
. 1995,34
, 220-230；Bodor,Adv. Drug Res
. 1984,13
, 255-331；Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985)；及Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen等人編輯，Harwood Academic Publishers, 1991)。 如本文中揭示之式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)及(Va)化合物亦可以各種「溶劑合物」或「水合物」形式存在。「水合物」係與水分子存於組合物中之化合物。組合物可包括化學計量量之水，例如單水合物或二水合物，或可包括隨機量之水。「溶劑合物」係溶劑不為水、例如用甲醇、乙醇、二甲基甲醯胺、二乙醚及諸如此類替代水之類似組合物。舉例而言，甲醇或乙醇可形成「醇合物」，其亦可為化學計量或非化學計量。亦可製備該等溶劑合物或水合物之混合物。該溶劑合物或水合物之來源可來自結晶之溶劑，係溶劑製備或結晶中固有或自該溶劑外來的。 本申請案之化合物(包括其醫藥上可接受之鹽及前藥)可以各種多形體、假多形體形式或以非晶形態存在。如本文所用之術語「多形體」係指相同化合物之不同結晶型及其他固態分子形式，包括假多形體，例如相同化合物之水合物、溶劑合物或鹽。由於晶格中分子之不同堆疊(此係由於溫度、壓力變化或結晶過程之變化)，不同結晶多形體具有不同結晶結構。多形體在物理性質(例如x射線繞射特徵、穩定性、熔點、於某些溶劑中之溶解性或溶解速率)方面彼此不同。因此，結晶多晶型係醫藥工業中適宜劑型之研發中之重要態樣。 本申請案進一步涵蓋式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)之經分離化合物。術語「經分離化合物」係指式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物、或式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物之混合物之製劑，其中該經分離化合物業已自合成該或該等化合物中所用試劑及/或所形成的副產物分離出來。「經分離」並非意指製劑在技術上是純(均質)，但其對於呈可以治療方式使用之形式的化合物而言足夠純。較佳地，「經化合物」係指式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物或式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物之混合物之製劑，其含有佔總重量至少10重量%之量之式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)之所述化合物或化合物之混合物。較佳地，該製劑含有以下量之所述化合物或化合物之混合物：佔製劑之總重量至少50重量%；更佳佔總重量至少80重量%；且最佳佔總重量至少90%、至少95%或至少98重量%。 本申請案之化合物及中間體係分離自其反應混合物並藉由標準技術加以純化，該等標準技術係例如過濾、液-液萃取、固相萃取、蒸餾、重結晶或層析，包括急速管柱層析或HPLC。所述化合物中之異構現象及互變異構現象 互變異構現象
在本申請案內應理解，本文所述化合物或其鹽可展現互變異構現象，其中兩種化學化合物能夠藉由在兩個原子之間交換氫原子輕易地互變，該氫原子可與該兩個原子中之任一者形成共價鍵。由於互變異構化合物彼此係以移動平衡存在，故其可視為同一化合物之不同異構形式。應理解，本說明書內之結構式圖式可僅以其中一種可能的互變異構形式表示。然而，亦應理解，本申請案涵蓋任何互變異構形式，且不欲僅限於結構式圖式內所用之任一互變異構形式。本說明書內之結構式圖式可僅以其中一種可能的互變異構形式表示，且應理解，本說明書涵蓋所繪製化合物之所有可能的互變異構形式，不僅是已方便地顯示於本文圖表中之彼等形式。舉例而言，互變異構現象可藉由如所指示藉由波紋線鍵結之吡唑基來展現。儘管兩種取代基都可稱為4-吡唑基，但顯而易見，在每一結構中係由不同氮原子帶氫原子。
該互變異構現象亦可使用經取代吡唑(例如3-甲基、5-甲基或3,5-二甲基吡唑及諸如此類)來發生。互變異構現象之另一實例係醯胺基-亞胺基(當環狀時為內醯胺-內醯亞胺)互變異構現象，例如在帶有毗鄰環氮原子之環氧原子之雜環化合物中所見。舉例而言，平衡：
係互變異構現象之實例。因此，本文所繪示作為一種互變異構物之結構亦欲包括另一互變異構物。光學異構現象
應理解，當本申請案之化合物含有一或多個對掌性中心時，該等本發明化合物可以純鏡像異構或非鏡像異構形式或外消旋混合物存在，且可分離為純鏡像異構或非鏡像異構形式或外消旋混合物。因此，本申請案包括本申請案之化合物之任何可能之呈其純形式之鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物或其混合物及其鹽。 因對掌性中心之存在而產生之異構物包含不可重疊異構物對，其稱為「鏡像異構物」。純化合物之單一鏡像異構物具有光學活性，即其能夠旋轉平面偏振光之平面。單一鏡像異構物係根據Cahn-Ingold-Prelog
系統指定。基於原子量對取代基之優先性排序，如藉由系統程序所測定，原子量愈高，優先性排序愈高。一旦四個基團之優先性排序確定，分子即定向，使得最低排序基團背向觀察者。然後，若其他基團以降序順時針排列，則將該分子指定為(R
)，且若其他基團以降序逆時針排列，則將該分子指定為(S
)。在方案14中之實例中，Cahn-Ingold-Prelog
排序為A ＞ B ＞ C ＞ D。最低排序原子D背向觀察者定向。
位置異構現象
本申請案之較佳化合物具有芳香族環上取代基之特定空間佈置，此與由化合物類別展示之結構活性關係相關。通常，該取代佈置係由編號系統來表示；然而，編號系統在不同環系統之間通常不一致。在6員芳香族系統中，空間佈置係由以下常用術語來指定：「對」指定1,4-取代，「間」指定1,3-取代，且「鄰」指定1,2-取代，如下文所顯示。
所述化合物中之同位素標記
本申請案進一步包括所有醫藥上可接受之同位素標記之化合物[例如，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物]。「經同位素標記」或「經放射性標記」之化合物係其中一或多個原子經原子質量或質量數不同於通常在自然界中所發現(即，天然存在)之原子質量或質量數之原子代替或取代之化合物。舉例而言，在某些實施例中，在化合物[例如，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物]中，氫原子經一或多個氘或氚代替或取代(例如，C1-6
烷基或C1-6
烷氧基上之氫原子經氘置換，例如d 3
-甲氧基或1,1,2,2-d 4
-3-甲基丁基)。 某些經同位素標記之化合物[例如，式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物] (例如，納入放射性同位素之彼等)可用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚(即3
H)及碳14(即14
C)因易於納入且容易檢測而尤其可用於此目的。 該等經同位素標記之化合物可用於代謝研究(較佳使用14
C)、反應動力學研究(例如，使用2
H或3
H)、檢測或成像技術[例如正電子發射斷層掃描術(PET)或單光子發射電腦斷層掃描術(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析]或患者之放射性治療。另外，使用較重同位素(例如氘，即2
H)取代可提供某些源自較高代謝穩定性的治療優點(例如，增加活體內半衰期或減少劑量需求)。 用正電子發射同位素(例如11
C、18
F、15
O及13
N)取代可在正電子發射斷層掃描(PET)研究中用來檢查受質受體佔據情況。 經同位素標記之化合物[例如，式(I)、(Ia)或(Ib)化合物]通常可藉由彼等熟習此項技術者已知之習用技術來製備，或可藉由與隨附實例中所述之彼等類似之製程使用經適當同位素標記之試劑替代先前採用的非標記試劑來製備。可納入本申請案之化合物中之適宜同位素包括(但不限於)氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘之同位素，例如2
H (對於氘亦寫作D)、3
H (對於氚亦寫作T)、11
C、13
C、14
C、13
N、15
N、15
O、17
O、18
O、18
F、35
S、36
Cl 、82
B r、75
Br、76
B r、77
Br、123
I、124
I、125
I、131
I、31
P及32
P。 經同位素標記之本申請案之化合物及其前藥通常可藉由實施在方案中或在下文所述實例及製備中所揭示程序藉由用易於獲得之經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。 條件可施加至所揭示類別或實施例中之任一者，使得可自該等類別或實施例排除具體實施例或物質。 在各個實施例中，(例如)本發明方法中所用之化合物或化合物集合可為上文所列示實施例之任一組合及/或子組合中之任一者。醫藥組合物
本申請案之組合物及方法可用於治療有需要之個體，例如哺乳動物，例如人類或非人類哺乳動物。在投與動物(例如人類)時，組合物或化合物較佳係以包含(例如)本申請案之化合物及醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物形式投與。在某些實施例中，本申請案係關於醫藥組合物，其包含作為活性成份之治療有效量之式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥、以及至少一種醫藥上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。 如本文所用之術語「醫藥上可接受之載劑」係指醫藥上可接受之材料、組合物或媒劑，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料，其可用於(例如)穩定化合物(例如本申請案之化合物)、增加其溶解性或增加其吸收。在可與調配物之其他成份相容且不損害患者之意義上，每一載劑必須係「可接受的」。 醫藥上可接受之載劑為業內所熟知。舉例而言，可用作醫藥上可接受之載劑之材料之一些實例包括(但不限於)：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖或葡聚糖；(2)澱粉，例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)粉末狀黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，例如可可脂及栓劑蠟；(9)油，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如甘油或丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，例如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無致熱源水；(17)等滲鹽水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝液溶液；及(21)抗氧化劑，例如抗壞血酸或麩胱甘肽；及(22)醫藥調配物中所採用之其他無毒相容物質，例如螯合劑、低分子量蛋白或其他穩定劑或賦形劑。 醫藥上可接受之載劑(包括生理上可接受之試劑)之選擇依賴於(例如)組合物之投與途徑。醫藥組合物可為自乳化或自微乳化藥物遞送系統。醫藥組合物亦可為可納入其中之脂質體或其他聚合物基質。脂質體(例如，其包含磷脂或其他脂質)係製備及投與相當簡單之無毒、生理上可接受且可代謝之載劑。 潤濕劑、乳化劑及潤滑劑(例如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂)以及著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、矯味劑及加香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於組合物中。該等液體組合物可視情況含有：醫藥上可接受之賦形劑，例如懸浮劑(例如，山梨醇、甲基纖維素、海藻酸鈉、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠及諸如此類)；非水性媒劑，例如油(例如，杏仁油或分餾椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐劑(例如，對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸)；潤濕劑，例如卵磷脂；及若需要，矯味劑或著色劑。 醫藥上可接受之抗氧化劑的實例包括：(1) 水溶性抗氧化劑，例如抗壞血酸、氫氯酸半胱胺酸、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉及諸如此類；(2) 油溶性抗氧化劑，例如棕櫚酸抗壞血酸酯、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚及諸如此類；及(3) 金屬螯合劑，例如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸及諸如此類。 醫藥組合物可藉由若干投與途徑中之任一者投與個體，該等途徑包括(但不限於)經口[例如，如水性或非水性溶液或懸浮液中之灌服劑、錠劑、丸劑、膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、濃注劑、粉末、顆粒、用於施用至舌之膏糊)；經由經口黏膜吸收(例如，經舌下)；經肛門、經直腸或經陰道(例如，以子宮托、乳膏或發泡體形式)；非經腸(包括肌內、靜脈內、皮下或鞘內，以例如無菌溶液或懸浮液形式)；經鼻；腹膜內；皮下；經皮(例如以貼劑形式施加至皮膚)；及局部(例如，以乳膏、軟膏劑或噴霧劑形式施加至皮膚或以滴眼劑形式)。組合物或化合物亦可經調配用於吸入。在某些實施例中，組合物或化合物可簡單溶解或懸浮於無菌水中。適於其之適當投與途徑及組合物之詳情可參見(例如)美國專利第6,110,973號、第5,763,493號、第5,731,000號、第5,541,231號、第5,427,798號、第5,358,970號及第4,172,896號以及其中引用之專利。本申請案亦涵蓋無菌組合物，包括符合管控該等組合物之國家及地方法規的組合物。較佳地，組合物經調配用於經靜脈內或口服投與。 對於口服投與，本申請案之化合物可以固體形式(例如錠劑、丸劑、糖衣錠、粉劑或膠囊)、或作為溶液、乳液或懸浮液提供。為製備口服組合物，將活性成份與一或多種醫藥上可接受之載劑(例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下中之任一者混合：(1) 填充劑或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及/或矽酸；(2) 黏合劑，例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯樹膠；(3) 保濕劑，例如甘油；(4) 崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；(5) 緩溶劑，例如石蠟；(6) 吸收加速劑，例如四級銨化合物；(7) 潤濕劑，例如十六烷醇及甘油單硬脂酸酯；(8) 吸收劑，例如高嶺土及膨潤土；(9) 潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；(10) 複合劑，例如經修飾及未經修飾之環糊精；及(11) 著色劑；(12) 乳化及懸浮劑，例如、乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇、山梨醇酐酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂及黃蓍膠；及(13) 用於醫藥調配物中之其他無毒相容性物質，例如但不限於緩衝劑、加香及防腐劑、甜味劑、矯味劑。 口服錠劑可藉由視情況用一或多種附屬成份(例如稀釋劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、甜味劑、矯味劑、著色劑及防腐劑)壓縮或模製來製得。適宜惰性填充劑包括碳酸鈉胡碳酸鈣、磷酸鈉及磷酸鈣、乳糖、澱粉、糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露醇、山梨醇及諸如此類。實例性液體口服賦形劑包括乙醇、甘油、水及諸如此類。澱粉、聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)、羥乙酸澱粉鈉、微晶纖維素及海藻酸係實例性崩解劑。黏合劑可包括羥丙基甲基纖維素、澱粉及明膠。潤滑劑(若存在)可為硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。若期望，錠劑可經諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯等材料包被以延遲在胃腸道中之吸收，或可經腸溶包衣包被。 醫藥組合物之其他固態劑型(例如糖衣錠、膠囊(包括噴灑膠囊及明膠膠囊)、丸劑及顆粒)可視情況利用包衣及殼(例如腸溶包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣)評分或製備。舉例而言，為製備硬明膠膠囊，可將活性成份與固體、半固體或液體稀釋劑混合。軟明膠膠囊可藉由混合活性成份與水、油(例如花生油或橄欖油)、液體石蠟、短鏈脂肪酸之單酸甘油酯及二酸甘油酯之混合物、聚乙二醇400或丙二醇來製備。 醫藥組合物亦可使用(例如)羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、脂質體及/或微球體以變化比例來調配以便提供其中之活性成份之緩慢或控制釋放，以提供期望釋放曲線。該等固體劑型可藉由(例如)經由細菌截留過濾器過濾或藉由納入滅菌劑來進行滅菌，該等滅菌劑呈可在使用前即刻溶解於無菌水或一些其他無菌可注射介質中的無菌固體組合物形式。該等組合物亦可視情況含有遮光劑且亦可為視情況以延遲方式僅(或優先)在胃腸道之某一部分中釋放活性成份的組合物。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。若適宜，則活性成份亦可呈含有一或多種上述賦形劑之微囊封形式。 用於經口投與之液體劑型包括醫藥上可接受之乳液、重構用親液物、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑，或可凍乾或提供為乾燥產物用於在使用之前經水或其他適宜媒劑重構。除活性成份外，液體劑型可含有業內常用之惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑、環糊精及其衍生物；增溶劑及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(具體而言，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇及去水山梨醇之肪酸酸酯及其混合物。 另外，用於投與口腔之醫藥組合物之調配物可提供為漱口劑、或經口噴霧劑或經口軟膏劑。 如本文所用之片語「非經腸投與」及「以非經腸方式投與」意指除經腸及局部投與以外之投與模式，通常係藉由注射且包括(不限於)靜脈內、肌內、動脈內、鞘內、莢膜內、眼窩內、心臟內、皮內、鼻內、腹膜腔內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊柱內及胸骨內注射及輸注。 對於非經腸使用而言，本申請案之試劑可提供於無菌水溶液或懸浮液中，緩衝至適當pH及等滲性或在非經腸可接受之油中。適宜水性媒劑包括林格氏溶液及等滲氯化鈉。該等形式可以以下形式呈現：單位劑量形式，例如安瓿或可棄式注射裝置；多劑量形式，例如可自其抽取出適當劑量之小瓶；或固體或預濃縮物形式，其在使用之前重構成無菌可注射調配物，例如溶液或分散液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、使得調配物與預期接受者之血液等滲之溶質或懸浮或增稠劑。說明性輸注劑量之範圍為在數分鐘至數天範圍內之時期內約1至1000 μg/kg/分鐘藥劑與醫藥載劑之混合物。 可用於本申請案之醫藥組合物中之適宜水性及非水性載劑之實例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇及諸如此類)及其適宜混合物、植物油(例如橄欖油)及可注射有機酯(例如油酸乙酯)。舉例而言，藉由使用諸如卵磷脂等包衣材料、藉由維持所需粒徑(在分散液之情形下)及藉由使用表面活性劑可維持適當流動性。 該等組合物亦可含有佐劑，例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑及分散劑。微生物作用之預防可藉由納入各種抗細菌及抗真菌劑來確保，例如對羥基苯甲酸、氯丁醇、苯酚山梨酸及諸如此類。亦可期望該等組合物中包括等滲劑，例如糖、氯化鈉及諸如此類。 在一些情形下，為延長藥物效應，期望減緩來自皮下或肌內注射之藥物的吸收。此可藉由使用具有較差水溶性之結晶或非晶型材料的液體懸浮液來實現。因此，藥物吸收速率取決於其溶解速率，而溶解速率繼而可取決於晶體大小及結晶形式。另一選擇為，藉由將非經腸投與之藥物形式溶解或懸浮於油媒劑中來達成該藥物之延遲吸收。 可注射儲積形式係藉由在生物可降解聚合物(例如聚交酯-聚乙醇酸交酯)中形成標的化合物之微囊封基質來製備。 端視藥物對聚合物之比率及所用具體聚合物之性質，可控制藥物釋放速率。其他生物可降解聚合物的實例包含聚(原酸酯)及聚(酐)。儲積可注射調配物亦可藉由將藥物包裹入與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備。 在較佳實施例中，在該等醫藥組合物係用於人類投與、具體而言用於投與之侵襲性途徑(即，經由上皮屏障防止傳送或擴散發生之途徑，例如注射或植入)時，水溶液無熱原或實質上無熱原。賦形劑可經選擇以(例如)實現試劑之延遲釋放或選擇性靶向一或多個細胞、組織或器官。 對於直腸、陰道或尿道投與而言，醫藥組合物之調配物可以栓劑形式存在，其可藉由混合一或多種活性化合物與一或多種適宜非刺激性賦形劑或載劑來製備，該等適宜非刺激性賦形劑或載劑包含例如可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或柳酸酯，且其在室溫下為固體但在體溫下為液體，且因此可在直腸或陰道腔中融化並釋放活性化合物。適於陰道投與之調配物亦包括含有業內亦已知適當之該等載劑之子宮托、陰道塞(tampon)、乳膏、凝膠、膏糊、泡沫或噴霧劑調配物。 對於局部施加或經皮投與而言，本申請案之活性化合物可在無菌條件下與醫藥上可接受之載劑及任何防腐劑、緩衝劑、賦形劑或推進劑(例如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物)混合。用於局部之劑型包括粉末、噴霧劑、軟膏劑、膏糊、乳膏、洗液、凝膠、溶液、貼劑及吸入劑。 活性化合物可與醫藥載劑以約0.1%至約10%藥物對媒劑之濃度混合。 除活性化合物外，粉劑及噴霧劑亦可含有賦形劑，例如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末或該等物質之混合物。噴霧劑可另外含有常規推進劑，例如氯氟烴類及未經取代之揮發性烴類，例如丁烷及丙烷。 經皮貼劑具有額外優點，即提供本申請案之化合物至身體之受控遞送。該等劑型可藉由將活性化合物溶解或分散於適當介質中來製備。亦可使用吸收促進劑來增加化合物跨越皮膚之通量。該通量之速率可藉由提供速率控制膜或將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來加以控制。 眼用調配物、眼用軟膏、粉末、溶液及諸如此類亦涵蓋於本申請案之範疇內。實例性眼用調配物闡述於美國公開案第2005/0080056號、第2005/0059744號、第2005/0031697號及第2005/004074號及美國專利第6,583,124號中，其內容以引用方式併入本文中。若期望，液體眼用調配物具有類似於淚液、眼房水或玻璃體液之性質之性質或與該等流體相容。較佳投與途徑係經口投與(例如
，局部投與，例如滴眼劑，或經由植入體投與)。 或者或另外，組合物可經調配用於經由導管、支架、導線或其他管腔內裝置來遞送。經由該等裝置之遞送尤其可用於遞送至膀胱、尿道、輸尿管、直腸或腸。 引入方法亦可藉由可再充電或生物可降解裝置提供。近年來針對藥物(包括蛋白質生物醫藥)之控制遞送已研發各種緩慢釋放聚合裝置並在活體內測試。可使用各種生物相容聚合物(包括水凝膠) (包括生物可降解及不可降解之聚合物)以形成植入體用於在特定靶位點持續釋放化合物。 具有業內一般技術之醫師或獸醫師可容易地確定所需醫藥組合物之治療有效量並開立其處方。如本文所用之術語「治療有效量」或「劑量」(「dose」或「dosage」)係指在需要該治療之個體中足以通常引起期望治療益處之量或劑量或足以調節靶受體之生物活性之量。 本申請案之化合物之有效量或劑量可藉由常規方法(例如建模、劑量遞增或臨床試驗)來確定，慮及常規因子。醫藥組合物中活性成份之實際劑量值可變化。一般而言，本申請案之組合物及方法中所用之活性化合物之適宜日劑量係可有效地產生治療效應之最低劑量之化合物量。 所選劑量值將端視眾多種因素而定，該等因素包括所用特定化合物或化合物之組合或其鹽、溶劑合物及前藥之活性、投與途徑、投與時間、所用特定化合物之排泄速率、治療之持續時間、與所用特定化合物組合使用之其他藥物、化合物及/或材料、所治療患者之年齡、性別、體重、病況、一般健康狀況及先前病史及已為醫學技術中所熟知之類似因素。 舉例而言，在選擇用於個體(例如患者)之方案時，通常可需要以較高劑量起始，且當病況處於控制下時減少劑量。在另一舉例中，亦可以低於所需值開始醫藥組合物或化合物之劑量開始以達成期望治療效應，並逐漸增加劑量直至達成期望效應。 本申請案之化合物在較寬劑量範圍內有效。舉例而言，在治療成年人類時，可使用以下劑量：每天約0.05 mg至約5000 mg，較佳約1 mg至約2000 mg，且更佳介於約2 mg與約2000 mg之間。典型劑量係每天約10 mg至約1000 mg、或每天25 mg至200 mg、或每天50 mg至100 mg、或每天小於100 mg。 在一些實施例中，本申請案之化合物係以每單位劑量包括約0.05 mg至約1000 mg活性成份以及醫藥上可接受之載劑之單位劑型來分配。在其他實施例中，單位劑型包括約10 mg至約200 mg活性成份。在其他實施例中，適於經口、經鼻、經肺或經皮投與之劑型包括與醫藥上可接受之載劑或稀釋劑混合之約125 µg至約1250 mg、較佳約250 µg至約500 mg、且更佳約2.5 mg至約250 mg化合物。用以測定效能及劑量之方法為熟習此項技術者已知(Isselbacher等人 (1996) Harrison’s Principles of Internal Medicine，第13版，1814-1882，其以引用方式併入本文中)。 劑型可以每日或每日一次以上(例如每日兩次或三次)來投與。另一選擇為，若處方醫師認為合理，則劑型可以少於每日、例如每隔一天或每週之頻率投與。藉由試劑之多次投與遞送更大劑量。在一些實施例中，劑型係以每日一次、兩次或三次來投與。在較佳實施例中，活性化合物將每日一次投與。患者之疾病一旦得到改良，即可調節劑量用於維持治療。舉例而言，可根據症狀將投與劑量或投與頻率或二者降低至維持期望治療或預防效應的量。當然，若症狀已減輕至適當程度，則可停止治療。然而，任一症狀復發時，患者可能需要長期間歇治療。患者亦可需要長期緩慢治療。方法及用途
在各個實施例中，可使用本申請案之化合物來調節、例如活化(激動劑)食欲素受體或阻斷食欲素受體之活化(拮抗劑)。因此，在各個實施例中，本申請案提供調節食欲素受體之方法，其包含使該受體與有效量或濃度之本申請案之化合物接觸。食欲素受體可為OX1
或OX2
。在各個實施例中，本申請案之化合物係食欲素受體(例如OX1
或OX2
或二者)之拮抗劑，且可係一者或另一者之選擇性抑制劑。在各個實施例中，接觸可在活體內在患者(例如人類患者)之組織內進行。在各個實施例中，本申請案之化合物對食欲素受體之調節(例如對食欲素-1之拮抗作用)可用於治療患者之疾病、病症或醫學病況，如本文所闡述。 在各個實施例中，本申請案提供治療患者之疾病、病症或醫學病況、例如治療食慾素受體之調節在醫學上適應之疾病、病症或醫學病況的方法，其包含以向個體(例如患者)提供有益效應之劑量、頻率及持續時間向個體投與本申請案之化合物。食欲素受體之調節(例如激動作用或拮抗作用)在醫學上可適用於治療其中食欲素受體起代謝或調節作用之疾病、病症或醫學病況。某些該等病況可藉由投與所提供劑量之本申請案之化合物選擇性調節單一類別之食欲素受體(例如調節OX1
同時不影響OX2
)來治療。在各個實施例中，本申請案之化合物可係食欲素-1拮抗劑，且彼等中之一些為相對於食欲素-2之選擇性食欲素-1拮抗劑。「選擇性」意指調節一種受體之化合物之濃度係調節比較受體之該化合物濃度的至少1/10。因此，在各個實施例中，本申請案之化合物可係食欲素受體OX1
之選擇性調節劑，例如拮抗劑。在其他實施例中，本申請案之化合物可係食欲素受體OX2
之選擇性調節劑(例如，拮抗劑)。在其他實施例中，本申請案之化合物可進一步調節對食欲素類天然肽配體之一或多種形式具有親和力之其他類型或類別之受體。 在各個實施例中，本申請案提供本申請案之化合物之用途，其用於治療患者之疾病、病症或醫學病況。舉例而言，本申請案之化合物可用於製備用來投與患有疾病、病症或醫學病況之患者的藥劑。更特定而言，疾病、病症或醫學病況可包含飲食障礙、肥胖症、酒精中毒或酒精相關病症、藥物濫用或成癮、睡眠障礙、精神病學或神經病症中之認知功能障礙、抑鬱症、焦慮症、恐慌症、精神分裂症、阿茲海默氏病、與諸如阿茲海默氏病等神經病症相關之攻擊、及與諸如自閉症等神經發育病症相關之攻擊、帕金森氏病、杭丁頓氏舞蹈症、頭痛、偏頭痛、疼痛、胃腸疾病、癲癇、發炎、免疫相關疾病、內分泌相關疾病、癌症、高血壓、行為障礙、情緒障礙、躁狂抑鬱症、失智症、性別障礙、性心理障礙及腎病。藥物或物質濫用或成癮包括復發。該等可包括對古柯鹼、鴉片劑、安非他命、尼古丁、酒精、印度大麻、海洛因濫用或成癮及/或任何其他藥物濫用。 在其他實施例中，疾病、病症或醫學病況係發作性睡病、失眠症、學習障礙、記憶病症、抑鬱症、焦慮症、成癮、強迫症、情感性神經病、抑鬱性神經病、焦慮性神經病、神經官能性抑鬱障礙、行為障礙、情緒障礙、性功能障礙、性心理功能障礙、性別障礙、精神分裂症、躁狂抑鬱症、譫妄、失智症、重度心智遲滯或運動困難(例如杭丁頓氏病或妥瑞氏症候群(Tourette Syndrome))、飲食障礙(例如厭食症、暴食症、惡病質或肥胖症)、成癮性進食行為、暴食/通便進食行為、心血管疾病、糖尿病、食欲/味覺病症、嘔吐(emesis)、嘔吐(vomiting)、噁心、氣喘、癌症、帕金森氏病、庫興氏症候群(Cushing’s Syndrome)/疾病、嗜鹼性細胞腺瘤、催乳素瘤、高乳促素血症、垂體腫瘤/腺瘤、下視丘疾病、發炎性腸病、胃運動困難、胃潰瘍、弗勒利希症候群(Froehlich’s Syndrome)、腺垂體疾病、垂體疾病、腺垂體功能不足、腺垂體功能亢進、下視丘性腺低能症、卡爾曼症候群(Kallman’s syndrome，嗅覺缺失、嗅覺減退)、功能性或神經性無月經、垂體低能症、下視丘甲狀腺低能症、下視丘-腎上腺功能障礙、特發性高乳促素血症、生長激素缺乏性下視丘病症、特發性生長缺陷、侏儒症、巨人症、肢端肥大症、生物及晝夜節律紊亂、與諸如神經病症、神經病變性疼痛、糖尿病神經病變及不寧腿症候群等疾病相關之睡眠障礙、心臟及肺疾病、急性及鬱血性心臟衰竭、低血壓、高血壓、尿滯留、骨質疏鬆症、心絞痛、心肌梗塞、缺血性或出血性中風、蛛網膜下腔出血、潰瘍、過敏、良性前列腺肥大、慢性腎衰竭、腎病、葡萄糖耐受不良、偏頭痛、陣發性偏頭痛、頭痛病症(例如緊張型頭痛、叢集性頭痛、其他三叉自主神經性頭痛、其他原發性頭痛(例如半邊頭痛)、繼發性頭痛、腦神經痛或中樞性或原發性面痛)、痛覺過敏、疼痛、增強或誇大對疼痛之敏感性(例如痛覺過敏、灼痛症或異常性疼痛)、急性疼痛、燒傷痛、非典型面痛、神經病變性疼痛、背痛、複雜性區域疼痛症候群I或II、關節炎性疼痛、運動損傷疼痛、與感染(例如，HIV)相關之疼痛、化學療法後疼痛、中風後疼痛、術後疼痛、神經痛、嘔吐(emesis)、噁心、嘔吐(vomiting)、與內臟疼痛相關之病況(例如刺激性腸症候群或心絞痛)、膀胱性尿失禁(例如，尿失禁)、對麻醉品耐受或麻醉品戒斷症、睡眠障礙、睡眠呼吸暫停、類睡症、時差症候群、神經變性病症、解除抑制-失智症-帕金森症-肌萎縮複合症、蒼白球-腦橋-黑質變性、癲癇、痙攣病症或與一般食欲素系統功能障礙相關之其他疾病。 在其他實施例中，本文所述化合物可用於治療包括(但不限於)以下各項之病症之方法中：睡眠障礙、睡眠紊亂，包括增強睡眠品質、改良睡眠品質、提高睡眠效率、加強睡眠維持；增加個體睡眠時間相對於個體嘗試睡眠之時間的比率；改良入睡；縮短睡眠潛伏期或起始(入眠需要之時間)；減少入眠困難；增加睡眠連續性；減少在睡眠期間覺醒之次數；減少在睡眠期間醒來之間歇；減少夜間醒覺；減少睡眠開始後清醒所花費之時間；增加睡眠總量；減少睡眠片段；改變REM睡眠發作之時機、頻率或持續時間；改變慢波(例如第3或第4階段)睡眠發作之時機、頻率或持續時間；增加第2階段睡眠之量及百分比；促進慢波睡眠；增強睡眠期間之EEG-δ活性；減少夜間醒覺、尤其清早覺醒；增加白晝清醒；減少白晝嗜眠；治療或減少過度白晝睡眠；增加對睡眠強度之滿意度；增加睡眠維持；特發性失眠症；睡眠問題；失眠症、嗜睡症、特發性嗜睡症、重複性嗜睡症、固有嗜睡症、發作性睡病、中斷睡眠、睡眠呼吸暫停、覺醒狀態、夜間肌陣攣、REM睡眠中斷、時差、輪班工人之睡眠紊亂、睡眠障礙、夜驚、與抑鬱症、感情/情緒障礙、阿茲海默氏病或認知損害相關之失眠症以及夢遊及遺尿症及伴隨老化之睡眠障礙；阿茲海默氏日落；與晝夜節律相關之病況以及與跨時區旅行及與輪班排班相關之心智及身體病症、因導致REM睡眠減少作為副作用之藥物所致之病況；纖維肌痛；表現為非恢復性睡眠及肌肉疼痛之症候群；與睡眠期間之呼吸紊亂相關之睡眠呼吸暫停；由睡眠品質下降引起之病況；增加學習；加強記憶；增加記憶保持；與過度食物攝取相關之飲食障礙及與其相關之併發症、強迫性飲食障礙、肥胖症(由任何原因所致，無論遺傳抑或環境)、肥胖症相關病症(包括飲食過量及心因性暴食症)、高血壓、糖尿病、升高的血漿胰島素濃度及胰島素抗性、異常血脂症、高脂血症、子宮內膜癌、乳癌、前列腺癌及結腸癌、骨關節炎、阻塞性睡眠呼吸暫停、膽石病、膽石、心臟病、異常心律及節律不整、心肌梗塞、鬱血性心臟衰竭、冠心病、猝死、中風、多囊卵巢疾病、顱咽管瘤、普威二氏症候群(Prader-Willi Syndrome)、弗利希氏症候群(Frohlich's syndrome)、GH缺陷性個體、正常變異矮身材、特納氏症候群(Turner's syndrome)及顯示代謝活性降低或靜態能量消耗減少(以總脫脂質量之百分比表示)之其他病理學病況(例如患有急性淋巴球性白血病、代謝症候群(亦稱為症候群X)、胰島素抗性症候群之兒童)、生殖激素異常、性功能及生殖功能障礙(例如生育力受損、不育症、男性性腺低能症及女性多毛症)、與母性肥胖症相關之胎兒缺陷、胃腸動力病症(例如肥胖症相關之胃食道逆流)、呼吸病症(例如肥胖症-換氣不足症候群(匹克維克氏症候群(Pickwickian syndrome))、呼吸困難)、心血管病症、發炎(例如脈管系統之全身性發炎)、動脈硬化、高膽固醇血症、高尿酸血症、下背痛、膽囊疾病、痛風、腎癌、增加的麻醉劑風險、降低肥胖症之繼發性結果之風險(例如降低左心室肥厚之風險)；發生在腦中之異常振盪活動之疾病或病症，包括抑鬱症、偏頭痛、神經病變性疼痛、帕金森氏病、精神病或精神分裂症以及尤其經由視丘使活動異常偶合之疾病或病症；增強認知功能；增強記憶；增加記憶保持；增加免疫反應；增加免疫功能；潮熱；盜汗；延長壽命；精神分裂症；受控於由神經系統施加之興奮/放鬆節律之肌肉相關病症，例如心血管系統之心律及其他病症；與細胞增殖相關之病況，例如血管舒張或血管收縮及血壓；癌症；心律不整；高血壓；鬱血性心臟衰竭；生殖/泌尿系統之病況；性功能及生育病症；腎功能足夠；對麻醉劑之反應性；情緒障礙，例如抑鬱症或更具體而言抑鬱性病症，例如單純陣發性或復發性重度抑鬱症及神經官能性抑鬱症或雙向情感障礙，例如I型雙向情感障礙、II型雙向情感障礙及循環性情感障礙、因一般醫學病況所致之情緒障礙及物質誘發型情緒障礙；焦慮症，包括急性應激病症、懼空曠症、廣泛性焦慮症、強迫症、恐慌發作、恐慌症、創傷後應激病症、分離焦慮症、社會畏懼症、特定對象畏懼症、物質誘發型情緒障礙；焦慮症，包括急性應激病症、懼空曠症、廣泛性焦慮症、強迫症、恐慌發作、恐慌症、創傷後應激病症、分離焦慮症、社會畏懼症、特定對象畏懼症、物質誘發型焦慮症及因一般醫學病況所致之焦慮；急性神經及精神病學病症，例如心臟搭橋術及移植後之大腦缺陷、中風、缺血性中風、大腦缺血、脊髓創傷、頭部創傷、圍產期缺氧、心跳停止、低血糖性神經元損壞；杭丁頓氏舞蹈症；肌肉萎縮性脊髓側索硬化症；多發性硬化；眼睛損害；視網膜病；認知病症；特發性及藥物誘發型帕金森氏病；肌肉痙攣及與肌肉痙攣狀態相關之病症，包括震顫、癲癇、抽搐；認知病症，包括失智症(與阿茲海默氏病、缺血、創傷、血管問題或中風、HIV疾病、帕金森氏病、杭丁頓氏病、匹克病(Pick's disease)、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jacob disease)、圍產期缺氧、其他一般醫學病況或物質濫用相關)；譫妄、健忘症或年齡相關之認知下降；精神分裂症或精神病，包括精神分裂症(妄想性、紊亂性、僵直性或未分化性)、精神分裂症樣病症、精神分裂情感型病症、妄想症、短期精神病症、共有精神病症、因一般醫學病況所致之精神病症及物質誘發型精神病症；物質相關病症及成癮行為(包括物質誘發型譫妄、持久性失智症、持久性健忘症、精神病症或焦慮症；耐受、成癮性進食、對物質(包括酒精、安非他命、印度大麻、可卡因、迷幻劑、吸入劑、尼古丁、類鴉片、苯環利定(phencyclidine)、鎮靜劑、催眠藥或抗焦慮藥)之依賴性或戒斷；運動病症，包括失動症及運動不能-強直症候群(包括帕金森氏病、藥物誘發型帕金森氏症、腦炎後帕金森氏症、進行性核上性麻痹、多系統萎縮症、皮質基底節變性、帕金森氏症-ALS失智症複合症及基底神經節鈣化)、慢性疲勞症候群、疲勞(包括帕金森氏疲勞、多發性硬化疲勞、藉由睡眠障礙或晝夜節律病症引起之疲勞)、用藥誘發型帕金森氏症(例如抗精神病藥物誘發型帕金森氏症、抗精神病藥物惡性症候群、抗精神病藥物誘發型急性張力障礙、抗精神病藥物誘發型急性靜坐不能、抗精神病藥物誘發型遲發性運動困難及用藥誘發型姿勢性震顫)、抽動穢語症候群(Gilles de la Tourette's syndrome)、癲癇及運動困難(包括震顫，例如靜止性震顫、自發性震顫、姿勢性震顫及意向性震顫))、舞蹈症(例如席登罕氏舞蹈症(Sydenham's chorea)、杭丁頓氏病、良性遺傳性舞蹈症、神經棘紅細胞增多症、症狀性舞蹈症、藥物誘發型舞蹈症及偏側顫搐)、肌陣攣(包括廣泛性肌陣攣及局灶性肌陣攣)、抽動(包括單純性抽動、複雜性抽動及症狀性抽動)、不寧腿症候群及張力障礙(包括廣泛性張力障礙，例如特發性張力障礙、藥物誘發型張力障礙、症狀性張力障礙及突發性張力障礙；及局灶性張力障礙，例如瞼痙攣、口頜張力障礙、痙攣性發音障礙、痙攣性斜頸、軸性張力障礙、張力障礙性書寫痙攣及偏癱性張力障礙)；注意力缺陷/多動症(ADHD)；品行病症；偏頭痛(包括偏頭痛性頭痛)；尿失禁；物質耐受、物質戒斷(包括諸如鴉片劑、尼古丁、煙品、酒精、苯并二氮呯、可卡因、鎮靜劑、催眠藥等物質)；精神病；精神分裂症；焦慮症(包括廣泛性焦慮症、恐慌症及強迫症)；情緒障礙(包括抑鬱症、狂躁症、雙向情感障礙)；三叉神經痛；聽力損失；耳鳴；神經元損壞(包括眼睛損壞)；視網膜病；眼睛之黃斑變性；嘔吐；腦水腫；疼痛，包括急性及慢性疼痛狀態、重度疼痛、頑固性疼痛、發炎性疼痛、神經病變性疼痛、創傷後疼痛、骨及關節疼痛(骨關節炎)、重複性運動疼痛、牙痛、癌症疼痛、肌筋膜疼痛(肌肉損傷、纖維肌痛)、圍術期疼痛(一般婦科手術)、慢性疼痛、神經病變性疼痛、創傷後疼痛、三叉神經痛、偏頭痛及偏頭痛性頭痛。 在其他實施例中，疾病、病症或醫學病況為飲食障礙、肥胖症、酒精中毒或酒精相關病症、藥物濫用或成癮、睡眠障礙、精神病學或神經病症中之認知功能障礙、抑鬱症、焦慮症、恐慌症、精神分裂症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、杭丁頓氏舞蹈症、頭痛、偏頭痛、疼痛、胃腸疾病、癲癇、發炎、免疫相關疾病、潰瘍、刺激性腸症候群、腹瀉、胃食道逆流、內分泌相關疾病、癌症、高血壓、行為障礙、情緒障礙、躁狂抑鬱症、失智症、性別障礙、性心理障礙及腎病。 在其他實施例中，疾病、病症或醫學病況係物質成癮(包括復發)、恐慌症、焦慮症、創傷後應激病症、疼痛、抑鬱症、季節性情感障礙、飲食障礙或高血壓。 因此，在具體實施例中，本申請案提供在有需要之個體中用於以下目的之方法：增強睡眠品質；加強睡眠維持；增加REM睡眠；增加第2階段睡眠；減少睡眠模式片段；治療失眠症；增強認知；增加記憶保持；治療或控制肥胖症；治療或控制抑鬱症；治療、控制、改善或降低癲癇(包括失神性癲癇)之風險；治療或控制疼痛(包括神經病變性疼痛)；治療或控制帕金森氏病；治療或控制精神病；或治療、控制、改善或降低精神分裂症之風險，其包含向患者投與治療有效量之本申請案之化合物。 據信食欲素-1之拮抗作用在醫學上適用於治療上文所列示之病況。拮抗作用意指阻斷受體(在此情形下為食欲素受體)而不使其轉導信號。亦即，拮抗作用可阻斷該受體之內源性或外源性配體活化或引起激動作用。 使用上文所述或於科學文獻中發現之程序來評估本文所揭示及主張之任一化合物在調節食欲素受體及多種細胞分析中之有效性係在一般技術內。因此，熟習此項技術者可製備並評估所主張化合物中之任一者而無需過多實驗。 同樣可在動物模型及人類臨床研究中利用研究者之技術及經驗來測試發現為有效調節劑、激動劑或拮抗劑之任一化合物以引導劑量及治療方案之選擇。 在某些實施例中，本申請案包含以下方法：藉由確定本申請案之化合物用於治療或預防如本文所述任一疾病或病況之適當調配物及劑量來實施醫藥事務，針對在動物中之效能及毒性對經鑑別調配物實施治療性剖析，及提供分銷網絡用於銷售鑑別為具有可接受之治療譜之製劑。在某些實施例中，該方法進一步包括提供將製劑銷售給健康照護提供者之銷售組。 在某些實施例中，本申請案係關於以下方法：藉由確定本申請案之化合物用於治療或預防如本文所述任一疾病或病況之適當調配物及劑量來實施醫藥事務及向第三方頒發進一步研究及銷售該調配物之權利的執照。 術語「健康照護提供者」係指為個人、團體等提供健康照護服務之個體或組織。「健康照護提供者」包括醫生、醫院、連續照護退休團體、熟練護理機構、亞急性照護機構、門診、多專科門診、獨立式門診中心(freestanding ambulatory center)、家庭衛生機構及HMO。藥物組合
本申請案之化合物可與一或多種其他活性成份組合用於醫藥組合物或方法中以治療本文所述疾病及病症。其他額外活性成份包括緩和療法針對預期疾病靶標的不利效應的其他治療劑或藥劑。該等組合可用於增加功效，改善其他疾病症狀，減少一或多種負效應，或降低本發明化合物的所需劑量。在某些實施例中，該組合提供加合效應，其中加和效應係指個別投與本申請案之化合物及一或多種其他治療劑之效應之每一者之和。在其他實施例中，該組合提供協同效應，其中治療效應超過個別投與本申請案之化合物及一或多種其他治療劑之效應之每一者之和。 額外活性成份可調配成與本申請案之化合物分開之醫藥組合物或可與本申請案之化合物包括在單一醫藥組合物中。額外活性成份可與本申請案之化合物之投與同時、在其之前或在其之後投與。醫藥組合物中活性成份之實際劑量值可有所變化，以獲得對於特定個體(例如患者)、組合物及投與模式可有效地達到期望治療反應而對個體不具毒性之活性成份量。 組合藥劑包括已知或觀察到在治療本文所述疾病及病症中有效之彼等額外活性成份，包括有效針對與疾病相關之另一靶標之彼等。舉例而言，本申請案之組合物及調配物、以及治療方法可進一步包含其他藥物或醫藥，例如其他可用於治療或緩解靶疾病或相關症狀或病況的活性劑。舉例而言，其他活性成份包括已知可用於增強睡眠品質以及預防及治療睡眠障礙及睡眠紊亂之彼等、抗糖尿病劑、心血管療法、抗肥胖症劑、其他食欲素受體拮抗劑、疼痛用藥、抗抑鬱劑、抗焦慮劑、認知增強劑、抗阿茲海默氏病療法及其他活性成份。適於與當前所述化合物組合之實例性活性醫藥成份及其他療法包括列示於PCT公開案第WO2008/147518號之第23-29頁中之彼等，該公開案以引用方式併入本文中。本文所述任何化合物之醫藥組合物可另外包含一或多種該等活性劑，且治療方法可另外包含投與有效量之一或多種該等活性劑。實例
提供以下實例以說明而非限制本申請案。熟習此項技術者將認識到，以下合成反應及方案可藉由選擇適宜起始材料及試劑經修改以獲得其他式(I)、(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽。實例 1 ： 合成方案
可用於本申請案之方法中之實例性化學實體現將參照下文其一般製備及隨附特定實例之闡釋性合成方案加以闡述。熟習此項技術者將認識到，為獲得本文之各種化合物，可適宜地選擇起始材料，以使最終期望取代基將經由在具或不具有適當保護之反應方案攜載以產生期望產物。另一選擇為，可能必須或需要採用可經由反應方案攜載且在適當時經期望取代基替代的適宜基團來替代最終所需取代基。此外，熟習此項技術者將認識到，以下方案中所示之轉化可以與特定側基之官能性相容的任何順序實施。一般方案中所繪示之每一反應較佳皆係在約0℃至所用有機溶劑之回流溫度之溫度下運行。除非另有說明，否則變量如上文參考式(I)、(Ia)或(Ib)所定義。本文所述經同位素標記之化合物係根據下文所述方法使用適當標記之起始材料來製備。該等材料通常可自放射性標記之化學試劑的商業供應商獲得。術語及縮寫：
ACN 乙腈； aq 水性； Atm 大氣壓； Boc 第三丁氧基羰基； 硼砂(Borax) 四硼酸二鈉或硼酸鈉或四硼酸鈉； Cbz 苄基氧基羰基； CDI 1,1’-羰基二咪唑； DAST 二乙基胺基三氟化硫 dba 二亞苄基丙酮； DCM 二氯甲烷； DEA 二乙胺； DIBAL-H 二異丁基氫化鋁； DIPEA 二異丙基乙胺； DME 1,2-二甲氧基乙烷； DMF N,N-二甲基甲醯胺； DMSO 二甲基亞碸； Et2
O 二乙醚； EtOAc 乙酸乙酯； EtOH 乙醇； eq.或equiv. 當量； h 小時； HATU 六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓鹽； HBTU 六氟磷酸O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基脲鎓鹽； HPLC 高效液相層析； LCMS 液相層析質譜； LDA 二異丙基醯胺鋰； LiHMDS 雙(三甲基矽基)醯胺鋰； MeOH 甲醇； min 分鐘； MS 質譜； MW 微波； NH4
OAc 乙酸銨； NMR 核磁共振； ox 氧化； Psi 磅/平方英吋； quant. 定量； RCM 環閉合置換(ring closing metathesis)； r.t. 室溫； sat. 飽和； SFC 超臨界流體層析； T3P 丙基膦酸酐； TFA 三氟乙酸； THF 四氫呋喃； TLC 薄層層析； TMEDA 四甲基乙二胺； UPLC 超高效液相層析；一般合成方案
在一些實施例中，本申請案之式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物(其中X及X’二者皆係F且Z係NR2
)可根據方案1中所示之一般合成方案製備。方案 1 
在一些實施例中，本申請案之式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物(其中X係F，X’係H且Z係NR2
)可根據方案2中所示之一般合成方案製備。方案 2 
在一些實施例中，本申請案之式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(V)或(Va)化合物(其中X係F，X’係H或鹵素，例如F，且Z係O)可根據方案3中所示之一般合成方案製備。方案 3 
化合物 (b)-(u) 之合成 3- 甲基六氫吡啶 -2- 甲酸鹽酸鹽 (b)
向3-甲基吡啶甲酸(100 g, 730 mmol)於2 L EtOH/ H2
O (1/1)與200 mL濃HCl (36%wt)中之混合物中添加PtO2
(10 g, 44.0 mol)。將反應物於RT下在氫氣氛下於3MPa下攪拌25小時，1
H-NMR指示反應完全。將反應物經由矽藻土(約 1 cm)過濾並濃縮，從而得到白色固體狀標題化合物(131 g, 730 mmol, 100%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。1
H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 4.13-4.11 (m, 1H), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.05-2.99 (m, 1H), 2.61-2.58 (m, 1H), 1.92-1.72 (m, 4H), 1.09 (d,J =
7.0 Hz, 3H)。1-( 苄基氧基羰基 )-3- 甲基六氫吡啶 -2- 甲酸 (c)
將化合物b (79 g, 0.44 mol)溶解於2 M NaOH/THF (1/1 v/v, 1500 mL)中並冷卻至0℃。隨後逐滴添加氯甲酸苄基酯(113 g, 0.67 mol)並將反應物於RT下攪拌48小時。將反應物濃縮以移除THF，且隨後用甲苯(3×100 mL)萃取以移除過量CbzCl及苄醇。棄去有機層。將水層用濃HCl酸化(pH約2)並將產物用EtOAc (150 mL × 4)萃取，經MgSO4
乾燥，過濾並在真空中濃縮。將所得無色油緩慢固化(103 g, 84%)且不經進一步純化即用於下一步驟中。1
H NMR (CDCl3
, 400 MHz) δ 7.40-7.37 (m, 5H), 5.19 (m, 2H), 4.95-4.72 (m, 1H), 4.14-4.03 (m, 1H), 3.36-3.25 (m, 1H), 1.93-1.53 (m, 5H), 1.20-1.05 (m, 3H)。ESI-MS (m/z): 263.93 [M+1]+
。(2S
,3R
)-1-( 苄基氧基羰基 )-3- 甲基六氫吡啶 -2- 甲酸 (d)
將化合物c (55 g, 0.20 mmol)溶解於i
-PrOH (400 mL)中。添加D-酪胺酸醯肼(23 g, 0.12 mol)，從而產生非均質混合物，將其加熱至回流。以100 mL一份添加MeOH直至形成均質溶液。將反應物於此溫度下攪拌1小時，在過程中蒸發掉一些MeOH。在反應物剛剛變得渾濁時，關閉加熱，且在劇烈攪拌下將反應物冷卻至rt，其產生黏稠漿液。將反應混合物過濾並用i
-PrOH (100 mL)洗滌，從而得到無色固體(約40 g，ee約94%)。自IPA/MeOH重結晶，從而產生無色固體(36g, ＞99%ee, 38%)。 將無色固體溶解於EtOAc (400 mL)中並用1 M HCl (100mL × 3)、鹽水(100 mL)洗滌並經MgSO4
乾燥。在減壓下移除溶劑，從而產生作為化合物d之無色油(＞99.% ee, 21g)，其緩慢固化。(2S,3R)-3- 甲基六氫吡啶 -2- 甲酸 (e)
在氬下向化合物d (51 g, 0.18 mol)於EtOAc中之溶液中添加cat. 10%Pd/C。將反應物抽真空並用來自氣球之氫(2×)吹掃，且隨後在H2
氣球下攪拌直至藉由反相分析型HPLC判斷消耗起始材料(約30h)。經由矽藻土過濾反應混合物。將矽藻土用熱MeOH充分洗滌。在真空中濃縮合併之濾液，從而得到幾乎無色固體狀標題化合物(25.5g , 99%)，其不經進一步純化即使用。1
H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 3.58 (d, 1H), 3.3 (m, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 1.91-1.62 (m, 4H), 1.16 (d, 3H)。(2S,3R)-3- 甲基六氫吡啶 -2- 甲酸甲基酯 , 鹽酸鹽 (f)
向前一步驟之粗製胺基酸化合物e (25.5g)中添加過量MeOH中之HCl (來自AcCl及MeOH)並將溶液升溫至回流溫度直至消耗起始材料。12小時後移除等份試樣並在真空中濃縮- 粗1
H-NMR指示完全轉化。隨後將反應物在真空中濃縮以產生淺黃色固體狀標題化合物(34g, 100%產率)，其不經進一步純化即使用。1
H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 4.22 (m, 1H), 3.9 (s, 3H), 3.42-3.38 (m, 1H), 3.10-3.0 (m, 1H), 2.63-2.55 (m, 1H), 1.97-1.70 (m, 4H), 1.03 (d, 3H)。(2S
,3R
)-3- 甲基六氫吡啶 -1,2- 二甲酸 1- 第三丁基酯 2- 甲基酯 (g)
於0℃下向前一步驟之粗製鹽化合物 f
(34g, 0.176mol)於THF (350mL) / H2
O (250mL)中之溶液中添加DIEA (92mL, 3eq)，之後添加BOC2
O (76g, 2eq)。將反應物升溫至室溫隔夜並攪拌約24小時。隨後將反應物濃縮以移除THF，且隨後用EtOAc稀釋，並用1M HCl (3×)、NaHCO3
(1×)、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4
)並濃縮。將所得粗製無色油經BOC2
O污染，但不經進一步純化即使用。(2S
,3R
)-3- 甲基 -6- 側氧基六氫吡啶 -1,2- 二甲酸 1- 第三丁基酯 2- 甲基酯 (h)
向前一步驟之粗製胺基甲酸酯化合物及RuCl3
(400 mg, 1 mol %)於CH3
CN (150 mL)中之0℃溶液中逐滴添加NaBrO3
(42g, 0.28mol)於水(250mL)中之溶液。將反應物於rt下攪拌6小時，且隨後用EtOAc及水稀釋。分離各層並用EtOAc (2×)萃取水相。將合併之有機物用NaHSO3
飽和水溶液、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4
)並在真空中濃縮。藉由SiO2
上層析(EtOAc/己烷)純化原油，以產生無色固體狀標題化合物(39.2g，約79%，來自e
)。1
H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 4.45 (d, 1H), 3.7 (s, 3H), 2.6-2.5 (m, 1H), 2.41-2.23 (m, 2H), 1.7-1.62 (m, 1H), 1.55-1.45 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 0.96 (d, 3H)。(2S
,3R
)-3- 甲基 -3,4- 二氫吡啶 -1,2(2H)- 二甲酸 1- 第三丁基酯 2- 甲基酯 (i)
於-78℃下向化合物h (39.2g, 0.145 mol)於THF (400mL)中之溶液中逐滴添加LiBEt3
H (1.0 M，於THF中，1.1 eq)。將反應物於-78℃下攪拌2小時，且隨後用NH4
Cl飽和水溶液驟冷並升溫至rt並用EtOAc稀釋。分離各層並用EtOAc (2×)萃取水層。將合併之有機物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4
)並濃縮。 於-78℃下向所得粗製無色油於CH2
Cl2
(1 L)中之溶液中添加DIEA (101mL, 4eq)，之後逐滴添加TFAA (41mL, 2eq)。將反應物於-78℃下攪拌3小時，且隨後緩慢升溫至rt並藉由tlc分析監測起始材料消失。在判斷反應完成時，將其冷卻至0℃並用NaHCO3
飽和水溶液驟冷。分離各層。將有機層用NaHCO3
、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4
)並在真空中濃縮。SiO2
上純化(EtOAc/己烷)，從而產生幾乎無色油狀固化標題化合物(33g, 89%)。1
H NMR (D6
-DMSO, 400 MHz) δ 6.7 (br dd, 1H), 4.85 (dt, 1H), 4.52 (dd, 1H), 3.67 (s, 1.6H), 3.63 (s, 1.4H), 2.15-2.06 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.7-1.6 (m, 1H), 1.45 (s, 4.5H), 1.4 (s, 4.5H), 1.05 (dd, 3H)。(2S
,3R
)-5,6- 二羥基 -3- 甲基六氫吡啶 -1,2- 二甲酸 1- 第三丁基酯 2- 甲基酯 (j)
向烯醯胺化合物i (33 g, 0.13 mol)及NMO (23g, 0.19 mol)於丙酮(300 mL)及H2
O (200mL)中之0℃溶液中添加OsO4
(4%wt，於H2
O中，1 mol%)。將反應物升溫至室溫隔夜，之後藉由tlc分析判斷反應完全。將反應物用NaHSO3
飽和水溶液驟冷且用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc (2×)萃取水層。將合併之有機物用NaHSO3
飽和水溶液、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4
)並濃縮，從而產生幾乎無色固體狀粗製油，其不經進一步純化即使用(35.9g)。(2S
, 3R
)-3- 甲基 -5- 側氧基六氫吡啶 -1,2- 二甲酸 1- 第三丁基酯 2- 甲基酯 (k)
向粗製二醇化合物j於CHCl3
(0.8 L)中之溶液中添加p
-TsOH (200 mg)。將反應物升溫至60℃並藉由tlc分析監測起始材料消失(1-3小時)。將反應物冷卻至rt，並用NaHCO3
飽和水溶液 (2×)洗滌，乾燥(MgSO4
)並在真空中濃縮。藉由SiO2
上之層析(EtOAc/己烷)純化粗製酮，以產生淺黃色油狀標題化合物(31.1g，2個步驟為88%)。1
H NMR (CDCl3
, 400 MHz) δ 4.8 (br s, 0.6H), 4.6 (br s, 0.4H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.60-2.3 (m, 3H), 1.48 (br s, 9H), 1.12 (br s, 3H)。(2S
, 3R
)- 5,5- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -1,2- 二甲酸 1- 第三丁基酯 2- 甲基酯 (l)
於0℃下向化合物k (31.1g, 0.11 mol)於CH2
Cl2
(110 mL)中之溶液中添加DAST (64 g, 0.4 mol)。於RT下攪拌過夜後，將反應物於CH2
Cl2
/NaHCO3
飽和水溶液之0℃混合物中小心驟冷且隨後升溫至rt。分離各層並將有機層用NaHCO3
飽和水溶液洗滌，乾燥(MgSO4
)並濃縮。藉由SiO2
上層析(EtOAc/己烷)純化粗製殘餘物，以產生幾乎無色油狀標題化合物(26.8g, 79%)。1
H NMR (CDCl3
, 400 MHz) δ 4.9 (br s, 0.6H), 4.65 (br s, 0.4H), 4.33-4.18 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.7-3.55 (m, 1H), 2.283 (br s, 1H), 2.1-1.86 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.2 (d, 3H)。(2S
, 3R
)-5,5- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -2- 甲酸甲基酯 (m)
於0℃下向化合物l (10g, 0.034 mol)於CH2
Cl2
(150 mL)中之溶液中添加TFA (50 mL)。將反應物升溫至rt並藉由tlc分析監測起始材料消失(3-4小時)。在完成時，將反應物在真空中濃縮，從而產生油，其不經進一步純化即使用。1
H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 4.22 (m, 1H), 3.9 (s, 3H), 3.42-3.38 (m, 1H), 3.10-3.0 (m, 1H), 2.63-2.55 (m, 1H), 1.97-1.70 (m, 4H), 1.03 (d, 3H)。(2S
, 3R
)- 5,5- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -1,2- 二甲酸 1- 苄基酯 2- 甲基酯 (n)
向粗製化合物m於THF/ NaHCO3
飽和水溶液 (400 mL, 1:1 v/v)中之0℃溶液中添加CbzCl (14.6g, 0.085 mol)。將反應物升溫至室溫隔夜，且隨後用EtOAc稀釋。分離各層。用EtOAc (2×)萃取水層。將合併之有機物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4
)並濃縮。藉由SiO2
上層析(EtOAc/己烷)純化粗製殘餘物，以產生幾乎無色油狀標題化合物(10.7g，2個步驟為96%)。(2S
, 3R
)-1-( 苄基氧基羰基 )-5,5- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -2- 甲酸 (o)
向化合物n (10.7g)於THF (150 mL)中之0℃溶液中添加1M LiOH (100 mL)。將反應物升溫至室溫隔夜。將反應物用EtOAc稀釋，並用1M HCl酸化直至pH約3。分離各層，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4
)並在真空中濃縮，從而產生幾乎無色油。粗製酸(9.8g, 96%)不經進一步純化即使用。1
H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.4-7.3 (m, 5H), 5.3-5.1 (m, 2H), 4.85-4.75 (m, 1H), 4.3-4.2 (m, 1H), 3.78-3.5 (m, 1H), 2.35-2.2 (m, 1H), 2.15-2.02 (m, 1H), 2.0-1.85 (m, 1H), 1.15 (t, 3H)。(2S
, 3R
)-5,5- 二氟 -2-( 羥基甲基 )-3- 甲基六氫吡啶 -1- 甲酸苄基酯 (p)
向化合物o (9.8g, 0.031mol)於THF (100 mL)中之0℃溶液中添加BH3
/THF (1.0 M, 47 mL)。將反應物升溫至rt並藉由反相HPLC監測。添加額外BH3
/THF (15 mL)。額外6小時後，藉由HPLC監測到消耗起始材料。將反應物用MeOH驟冷，並在真空中濃縮。將粗製無色油吸收於EtOAc中並用1M HCl (2×)、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4
)並濃縮，從而產生無色油狀標題化合物(8.8g, 94%)，其不經進一步純化即使用。ESI-MS (m/z): 300.29 [M+1]+
。(2S, 3R)-2-((1,3- 二側氧基吲哚啉 -2- 基 ) 甲基 )-5,5- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -1- 甲酸苄基酯 (q)
向粗製化合物p (8.8g, 0.03 mol)於無水甲苯(100 mL)中之溶液中添加ADDP (14.9g, 0.059 mol)，之後添加PBu3
(17.9g, 0.089 mol)。於rt下攪拌45分鐘後，添加酞醯亞胺(6.5g, 0.044 mol)並將反應混合物升溫至80℃隔夜。12小時後，藉由反相分析型HPLC分析判斷消耗起始醇化合物p。將反應混合物冷卻至rt，經由SiO2
墊過濾(用甲苯洗滌)，並在真空中濃縮。藉由SiO2
上層析(EtOAc/己烷)純化所得原油，以產生經酞醯亞胺污染之標題化合物(11 g, 約87%)。[酞醯亞胺可藉由溶解於EtOAc中並用1M NaOH洗滌來移除，但其亦係在下一步驟中移除。]ESI-MS (m/z): 429.40 [M+1]+
。(2S
,3R
)-2-( 胺基甲基 )-5,5- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -1- 甲苄基酸酯 (r)
向化合物q (11g, 23 mmol)於MeOH (150mL)中之溶液中添加肼(6.2mL, 5eq)。將反應物升溫至80℃並保持2小時，其中如藉由反相分析型HPLC分析判斷消耗起始材料。將反應混合物冷卻並在真空中濃縮。將粗製殘餘物吸收於EtOAc中並用NaHCO3
飽和水溶液(4×)、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4
)，並在真空中濃縮，從而產生淺黃色油狀標題化合物(6.9g, 90%)，其不經進一步純化即使用。ESI-MS (m/z): 299.3 [M+1]+
。(2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸苄基酯 (s)
(對於其中ArX係2-Cl-5-CF3
-嘧啶之化合物，給出合成程序。) 向粗製胺化合物r (2.2g, 7.4 mmol)及K2
CO3
(2g, 14.8 mmol)於DMF (20mL)中之混合物中添加2-Cl-5-CF3
-嘧啶(2g, 11.1mmol)。將反應物升溫至80℃並保持2小時，其中如藉由反相分析型HPLC所指示判斷消耗起始材料。將反應物冷卻並用EtOAc及水稀釋。分離各層，並將有機相用水(3×)、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4
)並濃縮。藉由SiO2
上層析(EtOAc/己烷)純化粗製殘餘物，以產生淺黃色固體狀標題化合物(2.4g, 75%)。ESI-MS (m/z): 445.4 [M+1]+
。(2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 溴化鎓 (t)
(對於其中Ar係5-CF3
-嘧啶之化合物，給出合成程序。) 將胺基甲酸酯化合物s (2.4 g, 5.4 mmol)添加至HOAc中之30%HBr (15mL)中。將反應物於rt下攪拌(1-3小時)直至如藉由HPLC分析判斷消耗起始材料。將反應物在真空中濃縮，從而產生淺黃色泡沫狀標題化合物(2.1 g, 約100 %)且不經純化即使用。1
H NMR (D6
-DMSO, 400 MHz) δ 9.7 (br s, 1H), 9.15 (br s, 1H), 8.7 (s, 2H), 8.15 (t, 1H), 3.92-3.7 (m, 1H), 3.7-3.5 (m, 4H), 2.4-2.05 (m, 3H), 1.1 (d, 3H)。化合物 (u)
向化合物t、HATU (1.5 eq)及羧酸(1.2eq)於DMF中之溶液中添加DIEA (3 eq)。在如藉由HPLC判斷消耗起始胺時(端視所用酸而定，30分鐘至24小時之任一處)，將反應物用EtOAc稀釋，並用NaHCO3
飽和水溶液、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4
)並濃縮。藉由SiO2
上之層析(EtOAc/己烷)純化粗製殘餘物，以產物期望化合物。實例性羧酸包括化合物 aa-cv 。 化合物 aa ： 4-(5- 氟嘧啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 甲酸 
步驟 1 ： 4- 碘 -1H- 吡唑 -3- 甲酸乙基酯 
於RT下向1H-吡唑-3-甲酸乙基酯(2 g, 14.3 mol, 1.0 eq)及I2
(3.6 g, 14.3 mmol, 1.0 eq)於ACN (14 mL)中之溶液中添加CAN (1.6 g, 2.86 mmol, 0.2 eq)。將反應混合物於RT下攪拌過夜，且藉由反相分析型HPLC進行監測。在消耗起始材料時，在真空中濃縮反應混合物以產生粗製固體，在攪拌下將其緩慢倒入飽和Na2
S2
O3
溶液及H2
O (1:1)中。過濾淺黃色懸浮液並將濾餅用H2
O洗滌。將所得幾乎無色固體在真空下乾燥且不經進一步純化即使用。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.86 (s, 1H), 4.46 (q, J=7.2Hz, 2H), 1.45 (t, J=7.2 Hz, 3H)。步驟 2 ： 4- 碘 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 甲酸 
於0℃下向4-碘-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯(4.2 g, 15 mmol, 1.0 eq)及無水THF (15 mL)之混合物中逐份添加NaH (60%分散液，於礦物油中，0.72 g, 18 mmol, 1.2 eq)。在添加NaH完成後，將混合物於0℃下再攪拌30分鐘並於RT下攪拌1小時。將混合物再冷卻至0℃且隨後添加MeI (1.0 mL, 16.5 mmol, 1.1 eq)。在反應混合物固化時，移除冷浴並將混合物於RT下維持1小時。在如藉由分析型HPLC判斷消耗起始材料時，緩慢添加H2
O (0.5 mL)以驟冷反應物且隨後在攪拌下緩慢添加NaOH溶液(2M, 1.0 eq)。將混合物於rt下攪拌直至酯之水解完成(約1-2小時)。過濾淺黃色懸浮液且收集所得黃色固體。在真空中濃縮濾液且隨後用己烷洗滌以移除礦物油。合併所得水層及固體並用6N HCl酸化至pH 1約2。將水性物用EtOAc (3×)萃取。將合併之有機物用鹽水洗滌，乾燥(Na2
SO4
)並濃縮，以產生淺黃色固體狀標題酸，其不經進一步純化即使用。步驟 3 ： 4- 碘 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 甲酸第三丁基酯 
向粗製4-碘-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(3.1 g, 12.5 mmol)及THF (15 mL)中之混合物中逐份添加tert-BuOH (1.2 mL, 12.5 mol, 1.0 eq)及DMAP (0.30 g, 2.5 mmol, 0.2 eq)，之後添加(Boc)2
O (3.5 g, 16.2 mol, 1.3 eq)。將混合物於RT下攪拌過夜，並藉由分析型HPLC監測反應。在消耗酸時，在真空中濃縮反應物，以產生粗製固體，將其溶解於EtOAc中。將所得有機溶液用2N HCl (3×)、H2
O、鹽水洗滌並乾燥(Na2
SO4
)。在真空中移除溶劑，以獲得淺黃色固體狀標題化合物，其不經進一步純化即使用。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.50 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.65 (s,9H)。步驟 4 ： (3-( 第三丁氧基羰基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 
酸 
於-78℃下在氬下向粗製4-碘-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸第三丁基酯(1.6 g, 5.1 mmol, 1.0 eq)及B(Oi-Pr)3
(1.8 mL, 7.7 mmol, 1.5 eq)於無水THF (6 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (2.5M, 3.6 mL, 9.2 mmol)。將反應物於-78℃下攪拌並藉由分析型HPLC監測起始材料消失。在完成時(1-2小時)，緩慢添加H2
O (5 mL)以驟冷反應物並將所得混合物緩慢升溫至RT。隨後將混合物緩慢倒入2N HCl溶液中以使得pH為2至3。將反應混合物用EtOAc稀釋並分離各層。用EtOAc (2×)萃取水層。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2
SO4
)並濃縮，以提供褐色固體狀粗製
向自前一步驟獲得之粗製
向自前一步驟獲得之粗製第三丁基酯於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (1.5 mL)。將反應混合物於RT下攪拌，藉由分析型HPLC監測起始材料消失(3-4小時)。在完成時，將反應物在真空中濃縮以獲得深色油狀粗製物。添加甲苯并將反應物在真空中濃縮以移除殘餘TFA。將原油冷卻至0℃並在攪拌下添加MeOH。懸浮液快速形成且再攪拌1小時。將懸浮液過濾並用冷MeOH洗滌，從而產生幾乎無色固體狀標題化合物。1
H NMR (400 MHz, d-DMSO) δ 14.80 (寬, 1H), 9.10 (s, 2H), 8.55 (s, 1H), 4.00 (s, 3H)；ESI-MS (m/z): 222.79 [M+1]+
。化合物 ab ： 4-(5- 氯嘧啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 甲酸 
步驟 1 ： 4- 溴 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 甲酸甲基酯 
於0℃下在氬保護下向4-溴-1H-吡唑-3-甲酸(18 g, 94.2 mmol, 1.0 eq)於無水DMF (200 mL)中之混合物中逐份添加NaH (60%分散液，於礦物油中，11.3 g, 282 mmol, 3.0 eq)。一旦NaH添加完成，將混合物於0℃下再攪拌30分鐘並於RT下攪拌1小時。將混合物再冷卻至0℃且隨後添加MeI (24 mL, 377 mmol, 4.0 eq)。將反應混合物用EtOAc稀釋並用NaHCO3
飽和溶液、鹽水洗滌並經Na2
SO4
乾燥。濃縮有機層，以提供固體狀粗製物，不經進一步純化即使用。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.87 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.88 (s, 3H)。步驟 2 ： (3-( 甲氧基羰基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 
(3-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)
向自前一步驟獲得之粗製
向THF (5 mL)中之4-(5-氯嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯(0.22 g, 0.873 mmol)中添加NaOH (1.0 M,4 mL, 5.0 eq)。藉由分析型HPLC監測反應之完成。在完成時，將反應混合物酸化至pH約2。在真空中移除溶劑。用MeOH萃取粗製物。移除溶劑且在真空中乾燥所獲得之酸，以不經進一步純化即用於下一步驟。ESI-MS (m/z): 239.03 [M+1]+
。化合物 ac ： 1- 甲基 -4-(4- 甲基嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸 
標題化合物係遵循如針對4-(5-氯嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸所述之相同一般方案使用(3-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)
標題化合物係遵循如針對4-(5-氯嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸所述之相同一般方案使用(3-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)
標題化合物係遵循如針對4-(5-氯嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸所述之相同一般方案使用(3-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)
步驟 1 ： 1- 甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸甲基酯 
將4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯(1.5 g, 6.84 mmol, 1.0 eq), 2-(三丁基錫烷基)嘧啶(2.4 mL, 7.52 mmol, 1.1 eq)、CsF (2.1 g, 13.67 mmol, 2.0 eq)、Pd(PPh3
)4
(0.79 g, 0.68 mmol, 0.1 eq)及CuI (0.13 g, 0.68 mmol, 0.1 eq)於DMF (120 mL)中之混合物脫氣10分鐘且隨後於油浴中於110℃下加熱過夜。藉由分析型HPLC監測反應之完成。在完成時，冷卻混合物且濃縮。將粗製物用EtOAc溶解並用NaHCO3
飽和溶液及鹽水洗滌。移除溶劑以獲得粗製物，藉由矽膠對其進行純化以獲得期望產物。ESI-MS (m/z): 218.99 [M+1]+
。步驟 2 ： 1- 甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸 
該酸係遵循如針對4-(5-氯嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸所述之相同一般方案使用1-甲基-4-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯來製備。ESI-MS (m/z): 204.96 [M+1]+
。化合物 ag ： 1- 甲基 -4-( 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸 
標題化合物係遵循如針對化合物af所述之相同一般方案使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯及2-(三丁基錫烷基)吡啶來製得。ESI-MS (m/z): 203.93 [M+1]+
。化合物 ah ： 4-(5- 氟吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 甲酸 
步驟 1 ： 錫烷合成之一般程序 ： 5- 氟 -2-( 三丁基錫烷基 ) 吡啶 
向2-溴-5-氟吡啶(2.42 g, 13.75 mmol, 1.0 eq)於THF (30 mL)中之溶液中添加n-BuLi (2.5 M，於己烷中，5.5 mL, 13.75 mmol, 1.0 eq)並將混合物於-78℃下在氮氣氛下攪拌30分鐘。添加n-Bu3
SnCl (4 mL, 14.58 mmol, 1.05 eq)並將混合物於相同溫度下再攪拌2小時。向溶液中添加飽和氯化銨溶液(150 mL)並用乙酸乙酯(150 mL × 3)萃取。將合併之有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並在真空中濃縮。黃色油狀粗製5-氟-2-(三丁基錫烷基)吡啶不經進一步純化即使用。步驟 2 ： 4-(5- 氟吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 甲酸 
標題化合物係遵循如針對化合物af所述之相同一般方案使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯及5-氟-2-(三丁基錫烷基)吡啶來製得。ESI-MS (m/z): 221.95 [M+1]+
。化合物 ai ： 4-(3- 氟吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 甲酸 
標題化合物係遵循如針對化合物af所述之相同一般方案使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯及3-氟-2-(三丁基錫烷基)吡啶來製得。ESI-MS (m/z): 221.95 [M+1]+
。化合物 aj ： 1- 甲基 -4-(3- 甲基吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸 
標題化合物係遵循如針對化合物af所述之相同一般方案使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯及3-甲基-2-(三丁基錫烷基)吡啶來製得。ESI-MS (m/z): 217.92 [M+1]+
。化合物 ak ： 1- 甲基 -4-(4- 甲基吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸 
標題化合物係遵循如針對化合物af所述之相同一般方案使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯及4-甲基-2-(三丁基錫烷基)吡啶來製得。ESI-MS (m/z): 217.92 [M+1]+
。化合物 ak ： 1- 甲基 -4-(5- 甲基吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸 
標題化合物係遵循如針對化合物af所述之相同一般方案使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯及5-甲基-2-(三丁基錫烷基)吡啶來製得。ESI-MS (m/z): 217.92 [M+1]+
。化合物 am ： 1- 甲基 -4-(6- 甲基吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸 
標題化合物係遵循如針對化合物af所述之相同一般方案使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯及2-甲基-6-(三丁基錫烷基)吡啶來製得。ESI-MS (m/z): 217.92 [M+1]+
。化合物 an ： 4-(6- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 甲酸 
標題化合物係遵循如針對化合物af所述之相同一般方案使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯及2-甲氧基-6-(三丁基錫烷基)吡啶來製得。ESI-MS (m/z): 233.94 [M+1]+
。化合物 ao ： 1- 甲基 -4-( 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸 
步驟 1 ： 1- 甲基 -4-( 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸甲基酯 
將4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯(0.15 g, 0.684 mmol, 1.0 eq)、吡啶-3-基
該酸係遵循如針對4-(5-氯嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸所述之相同一般方案使用1-甲基-4-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯來製備。ESI-MS (m/z): 203.93 [M+1]+
。化合物 ap ： 4-(2- 氟苯基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 甲酸 
標題化合物係遵循如針對化合物ao所述之相同一般方案使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯及(2-氟苯基)
標題化合物係遵循如針對化合物ao所述之相同一般方案使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯及(3-氟苯基)
標題化合物係遵循如針對化合物ao所述之相同一般方案使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯及對甲苯基
標題化合物係遵循如針對化合物ao所述之相同一般方案使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯及鄰甲苯基
標題化合物係遵循如針對化合物ao所述之相同一般方案使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯及間-甲苯基
標題化合物係遵循如針對化合物ao所述之相同一般方案使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯及(3-甲氧基苯基)
標題化合物係遵循如針對化合物ao所述之相同一般方案使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯及(4-甲氧基苯基)
標題化合物係遵循如針對化合物ao所述之相同一般方案使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯及(4-氯苯基)
標題化合物係遵循如針對化合物ao所述之相同一般方案使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯及(6-甲基吡啶-3-基)
步驟 1 ： 4- 溴 -1,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -3- 甲酸第三丁基酯 
向4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸(1.0 g, 4.56 mmol, 1.0 eq)及t
-BuOH ( 0.87 mL, 9.12 mmol, 2.0 eq)於DCM (15 mL)中之混合物中添加DMAP (0.11g, 0.91 mmol, 0.2 eq)及DCC (1.13 g, 5.47 mmol, 1.2 eq)。藉由分析型HPLC監測反應之完成。在完成時，將反應混合物用DCM稀釋並用0.5 N HCl、水、NaHCO3
飽和溶液及鹽水洗滌。濃縮合併之有機層，以提供粗製物，藉由矽膠上管柱層析對其進行純化以獲得期望產物。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 3.95 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.65 (s,9H)。步驟 2 ： 1,5- 二甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸第三丁基酯 
標題化合物係遵循如針對化合物sg所述之相同一般方案使用4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸第三丁基酯及2-(三丁基錫烷基)嘧啶來製備。ESI-MS (m/z): 274.99 [M+1]+
。步驟 3 ： 1,5- 二甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸 
該酸係遵循如針對化合物af所述之相同一般方案使用1,5-二甲基-4-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸第三丁基酯來製備。ESI-MS (m/z): 218.84 [M+1]+
。化合物 az ： 5-(5- 氟吡啶 -2- 基 )-2- 甲基噻唑 -4- 甲酸 
步驟 1 ： 5- 氟 -2-( 三丁基錫烷基 ) 吡啶 
向2-溴-5-氟吡啶(2.42 g, 13.75 mmol, 1.0 eq)於THF (30 mL)中之溶液中添加n-BuLi (2.5 M，於己烷中，5.5 mL, 13.75 mmol, 1.0 eq)並將混合物於-78℃下在氮氣氛下攪拌30分鐘。添加n-Bu3
SnCl (4 mL, 14.58 mmol, 1.05 eq)並將混合物於相同溫度下再攪拌2小時。向溶液中添加飽和氯化銨溶液(150 mL)並用乙酸乙酯(150 mL × 3)萃取。將合併之有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並在真空中濃縮。黃色油狀粗製5-氟-2-(三丁基錫烷基)吡啶不經進一步純化即使用。步驟 2 ： 5-(5- 氟吡啶 -2- 基 )-2- 甲基噻唑 -4- 甲酸甲基酯 
將5-溴-2-甲基噻唑-4-甲酸甲基酯(0.15 g, 0.635 mmol, 1.0 eq)、5-氟-2-(三丁基錫烷基)吡啶(0.368, 0.95 mmol, 1.5 eq)、CsF (0.193 g, 13.67 mmol, 2.0 eq)、Pd(PPh3
)4
(0.073 g, 0.064 mmol, 0.1 eq)及CuI (0.012 g, 0.064 mmol, 0.1 eq)於DMF (4 mL)中之混合物脫氣5分鐘且隨後在微波反應器中於120℃下加熱1小時。藉由分析型HPLC監測反應之完成。在完成時，冷卻混合物且濃縮。將粗製物用EtOAc溶解並用NaHCO3
飽和溶液及鹽水洗滌。移除溶劑以獲得粗製物，藉由矽膠對其進行純化以獲得期望產物。ESI-MS (m/z): 253.07 [M+1]+
。步驟 3 ： 5-(5- 氟吡啶 -2- 基 )-2- 甲基噻唑 -4- 甲酸 
將THF (5mL)中之5-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基噻唑-4-甲酸甲基酯(0.16 g, 0.64 mmol, 1.0 eq)添加至NaOH (1M, 3 mL, 5.0 eq)。將混合物於100℃下在油浴中加熱2小時。藉由分析型HPLC監測反應之完成。在完成時，將反應混合物酸化至pH約2。在真空中移除溶劑。藉由矽膠純化粗製物以獲得期望酸。ESI-MS (m/z): 238.82 [M+1]+
。化合物 ba ： 5-(4- 氟吡啶 -2- 基 )-2- 甲基噻唑 -4- 甲酸 
該酸係遵循如針對5-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基噻唑-4-甲酸所述之相同一般方案使用步驟1中之2-溴-4-氟吡啶來製備。ESI-MS (m/z): 238.82 [M+1]+
。化合物 bb ： 5-(5- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-2- 甲基噻唑 -4- 甲酸 
該酸係遵循如針對5-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基噻唑-4-甲酸所述之相同一般方案使用步驟1中之2-溴-5-甲氧基吡啶來製備。ESI-MS (m/z): 250.81 [M+1]+
。化合物 bc ： 5-(6- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-2- 甲基噻唑 -4- 甲酸 
該酸係遵循如針對5-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基噻唑-4-甲酸所述之相同一般方案使用步驟1中之2-溴-6-甲氧基吡啶來製備。ESI-MS (m/z): 250.81 [M+1]+
。化合物 bd ： 2- 甲基 -5-(3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 噻唑 -4- 甲酸 
該酸係遵循如針對5-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基噻唑-4-甲酸所述之相同一般方案使用步驟1中之2-溴-3-甲基吡啶來製備。ESI-MS (m/z): 234.79 [M+1]+
。化合物 be ： 2- 甲基 -5-(5- 甲基吡啶 -2- 基 ) 噻唑 -4- 甲酸 
該酸係遵循如針對5-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基噻唑-4-甲酸所述之相同一般方案使用步驟1中之2-溴-5-甲基吡啶來製備。ESI-MS (m/z): 234.79 [M+1]+
。化合物 bf ： 2- 甲基 -5-(6- 甲基吡啶 -2- 基 ) 噻唑 -4- 甲酸 
該酸係遵循如針對5-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基噻唑-4-甲酸所述之相同一般方案使用步驟1中之2-溴-6-甲基吡啶來製備。ESI-MS (m/z): 234.79 [M+1]+
。化合物 bg ： 2- 甲基 -5-(4- 甲基吡啶 -2- 基 ) 噻唑 -4- 甲酸 
該酸係遵循如針對5-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基噻唑-4-甲酸所述之相同一般方案使用步驟1中之2-溴-4-甲基吡啶來製備。ESI-MS (m/z): 234.79 [M+1]+
。化合物 bh ： 2- 甲基 -5-( 吡啶 -2- 基 ) 噻唑 -4- 甲酸 
該酸係遵循如針對5-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基噻唑-4-甲酸所述之相同一般方案使用步驟2中之2-(三丁基錫烷基)吡啶來製備。ESI-MS (m/z): 220.82 [M+1]+
。化合物 bi ： 2- 甲基 -5-( 嘧啶 -2- 基 ) 噻唑 -4- 甲酸 
該酸係遵循如針對5-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基噻唑-4-甲酸所述之相同一般方案使用步驟1中之2-(三丁基錫烷基)嘧啶來製備。ESI-MS (m/z): 221.26 [M+1]+
。化合物 bj ： 5- 甲基 -2-( 吡啶 -2- 基 ) 噻吩 -3- 甲酸 
該酸係遵循如針對化合物az中5-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基噻唑-4-甲酸所述之相同一般方案使用步驟2中之2-(三丁基錫烷基)吡啶及2-溴-5-甲硫基苯-3-甲乙基酸酯來製備。ESI-MS (m/z): 219.94 [M+1]+
。化合物 bk ： 2- 甲基 -5-( 吡啶 -2- 基 ) 噁唑 -4- 甲酸 
步驟 1 ： 5- 溴 -2- 甲基噁唑 -4- 甲酸乙基酯 
將亞硝酸第三丁基酯(1.25 mL, 10.50 mmol, 2.0 eq)及CuBr2
(1.76 g, 7.87 mmol, 1.5 eq)於乙腈(15 mL)中之混合物於0℃下攪拌且逐滴添加5-胺基-2-甲基噁唑-4-甲酸乙基酯(0.89 g, 5.248 mmol, 1.0 eq)於乙腈(20 mL)中之溶液。將反應混合物於RT下攪拌過夜。將混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，並在真空中濃縮。藉由矽膠上層析純化粗製物，從而獲得期望產物。步驟 2 ： 2- 甲基 -5-( 吡啶 -2- 基 ) 噁唑 -4- 甲酸 
該酸係遵循如針對化合物az中之5-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基噻唑-4-甲酸所述之相同一般方案使用步驟1中之2-(三丁基錫烷基)吡啶及5-溴-2-甲基噁唑-4-甲酸乙基酯來製備。ESI-MS (m/z): 204.93 [M+1]+
。化合物 bl ： 1- 甲基 -3-( 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸 
該酸係遵循如針對化合物az中之5-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基噻唑-4-甲酸所述之相同一般方案使用步驟1中之2-(三丁基錫烷基)吡啶及3-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯來製備。ESI-MS (m/z): 203.93 [M+1]+
。化合物 bm ： 1- 甲基 -5-( 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸 
該酸係遵循如針對化合物az中之5-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基噻唑-4-甲酸所述之相同一般方案使用步驟1中之2-(三丁基錫烷基)吡啶及5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯來製備。ESI-MS (m/z): 203.93 [M+1]+
。化合物 bn ： 4- 氰基 -4'- 氟 -[1,1'- 聯苯 ]-2- 甲酸 
將2-溴-5-氰基苯甲酸(0.2 g, 0.89 mmol, 1.0 eq)、2-(4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(0.39 g, 1.77 mmol, 2.0 eq)及K2
CO3
(0.37 g, 2.655 mmol, 3.0 eq)於DMF( 4.5 Ml)中之混合物脫氣且隨後添加Pd(dppf)Cl2
(0.07 g, 0.09 mmol, 0.1 eq)。將混合物脫氣且隨後於120℃下在微波反應器中加熱2小時。藉由分析型HPLC監測反應之完成。在完成時，將反應混合物冷卻至RT並酸化至pH5。濃縮混合物，以提供粗製物，藉由矽膠上管柱層析對其進行純化以獲得期望產物。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.16 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J =8.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.17 (m, 2H)。化合物 bo ： 5- 氟 -2-(2H- 四唑 -2- 基 ) 苯甲酸 
向20 mL微波管中添加2-溴-5-氟苯甲酸(1.08 g, 4.93 mmol, 1.0 eq)、Cs2
CO3
(3 g, 9.86 mmol, 2.0 eq)、CuI (0.09 g, 0.49 mmol, 0.1 eq)及DMF (10 mL)。添加N, N'-二甲基甘胺酸(0.09 g, 0.99 mmol, 0.2 eq)並將混合物於120℃下輻照1小時。將反應混合物冷卻至RT並酸化至pH5。濃縮混合物，以提供粗製物，藉由矽膠上管柱層析對其進行純化以獲得期望產物。ESI-MS (m/z): 208.88 [M+1]+
。化合物 bp ： 5- 氯 -2-(2H- 四唑 -2- 基 ) 苯甲酸 
該酸係遵循如5-氟-2-(2H-四唑-2-基)苯甲酸所述之相同一般方案使用5-氯-2-碘苯甲酸來製備。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 9.30 (s, 1H), 8.06 (d, J =1.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.2Hz, 1H)。ESI-MS (m/z): 224.88 [M+1]+
。化合物 bq ： 5- 氯 -2-(2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 ) 苯甲酸 
步驟 1 ： 2- 溴 -5- 氯苯甲酸甲基酯 
在冰浴中向2-溴-5-氯苯甲酸(10.4 g, 44.16 mmol, 1.0 eq)於MeOH (250 mL)中之混合物中緩慢添加SOCl2
(4.8 mL, 66.24 mmol, 1.5 eq)。將反應混合物升溫至RT並於80℃油浴下加熱過夜。藉由分析型HPLC監測反應之完成。在完成時，將反應混合物冷卻至RT並濃縮。將粗製物用EtOAc溶解並用NaHCO3
飽和水溶液、鹽水洗滌並經Na2
SO4
乾燥。濃縮有機層以獲得期望產物，其不經進一步純化即用於下一步驟。步驟 2 ： 5- 氯 -2- 氰基苯甲酸甲基酯 
將2-溴-5-氯苯甲酸甲基酯(8.275 g, 33.17 mmol, 1.0 eq)及ZnCN (2.03 g, 17.25 mmol, 0.52 eq)於DMF( 40mL)中之混合物脫氣，且隨後添加Pd(PPh3
)4
(0.767 g, 0.66 mmol, 0.02 eq)。將混合物於90℃下於油浴下加熱過夜。藉由分析型HPLC監測反應之完成。在完成時，將反應混合物冷卻至RT並濃縮，以提供粗製物，藉由矽膠上管柱層析對其進行純化以獲得期望產物。步驟 3 ： 5- 氯 -2-(2H- 四唑 -5- 基 ) 苯甲酸甲基酯 
將5-氯-2-氰基苯甲酸甲基酯(5.31 g, 26.11 mmol, 1.0 eq)、NaN3
(5.1 g, 78.33 mmol, 3.0 eq)及三乙胺鹽酸鹽(10.8 g, 78.33 mmol, 3.0 eq)於甲苯(100 mL)中之混合物於100℃油浴下加熱過夜。藉由分析型HPLC監測反應之完成。在完成時，將反應混合物冷卻至RT並濃縮，以提供粗製物，藉由矽膠上管柱層析對其進行純化以獲得期望產物。ESI-MS (m/z): 238.98 [M+1]+
。步驟 4 ： 5- 氯 -2-(2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 ) 苯甲酸甲基酯 
向5-氯-2-(2H-四唑-5-基)苯甲酸甲基酯(1.411 g, 5.91 mmol, 1.0 eq)及K2
CO3
(1.23 g, 8.87 mmol, 1.5 eq)於DMF (20 mL)中之混合物中添加MeI (0.55 mL, 8.87 mmol, 1.5 eq)。將混合物於50℃油浴下攪拌過夜。藉由分析型HPLC監測反應之完成。在完成時，將反應混合物冷卻至RT並濃縮以提供粗製物，將其用EtOAc溶解，用水、NaHCO3
飽和溶液及鹽水洗滌。濃縮有機層以獲得粗製物，藉由矽膠上管柱層析對其進行純化以獲得主要部分，其係期望產物。ESI-MS (m/z): 252.92 [M+1]+
。步驟 5 ： 5- 氯 -2-(2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 ) 苯甲酸 
該酸係遵循如針對化合物az中之5-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基噻唑-4-甲酸所述之相同一般方案在步驟2中使用5-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯甲酸甲基酯來製備。ESI-MS (m/z): 238.90 [M+1]+
。化合物 br ： 5- 甲基 -2-(2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 ) 苯甲酸 
該酸係遵循如針對化合物bq中之5-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯甲酸所述之相同一般方案使用2-氰基-5-甲基苯甲酸甲基酯來製備。ESI-MS (m/z): 218.90 [M+1]+
。化合物 bs ： 5- 甲基 -2-(1- 甲基 -1H- 四唑 -5- 基 ) 苯甲酸 
該酸係遵循如針對化合物bq中之5-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯甲酸所述之相同一般方案使用2-氰基-5-甲基苯甲酸甲基酯來製備且係自反應物分離之次要異構物。ESI-MS (m/z): 218.9 [M+1]+
。化合物 bt ： 5- 氯 -2-(3- 甲基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 苯甲酸 
步驟 1 ： 5- 氯 -2- 甲基苯甲酸甲基酯 
該酸係遵循如5-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯甲酸所述之相同一般方案在步驟1中使用5-氯-2-甲基苯甲酸來製備。步驟 2 ： 2-( 溴甲基 )-5- 氯苯甲酸甲基酯 
將化合物2 (6.95 g, 37.63, 1.0 eq mmol)、N-溴琥珀醯亞胺(7.03 g, 39.51 mmol, 1.05 eq)及過氧化苯甲醯(0.55 g, 2.26 mmol, 0.06 eq)於四氯化碳(50 mL)中之溶液加熱回流過夜。藉由分析型HPLC監測反應之完成。在完成時，將反應混合物冷卻至RT並濃縮以提供粗製物，將其用EtOAc溶解，用NaHCO3
飽和溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮並藉由急速管柱層析純化，以產生期望產物。步驟 3 ： 5- 氯 -2- 甲醯基苯甲酸甲基酯 
將2-(溴甲基)-5-氯苯甲酸甲基酯(9.9 g, 37.63 mmol, 1.0 eq)及N-甲基嗎啉氧化物(10.0 g, 94.08 mmol, 2.5 eq)於DMSO (40 mL)中之混合物於RT下攪拌過夜。藉由分析型HPLC監測反應之完成。在完成時，將混合物用EtOAc稀釋，用NaHCO3
飽和溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮並藉由急速管柱層析純化，以產生期望產物。步驟 4 ： 4- 氯 -2-( 甲氧基羰基 ) 苯甲酸 
將5-氯-2-甲醯基苯甲酸甲基酯(3.3 g, 16.60 mmol, 1.0 eq)溶解於t-BuOH (160 mL)及水(16 mL)中。隨後添加2-甲基-2-丁烯(8.8 mL, 83.0 mmol, 5 eq)及NaH2
PO4
(2.0 g, 16.60 mmol, 1.0 eq)。於rt下向攪拌懸浮液中逐份添加NaClO2
(3.8 g, 33.2 mmol, 2 eq.)。於rt下1小時後，將混合物用AcOEt及水稀釋，隨後用KHSO4
水溶液酸化至約pH 4。將有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮，從而產生粗製物，其不經純化即用於下一步驟。步驟 5 ： (Z)-2-((((1- 胺基亞乙基 ) 胺基 ) 氧基 ) 羰基 )-5- 氯苯甲酸甲基酯 
於0℃下向4-氯-2-(甲氧基羰基)苯甲酸(0.414 g, 1.93 mmol, 1.0 eq)及DMF (1 drop)於DCM (10 mL)中之混合物中逐滴添加草醯氯(0.18 mL, 2.10 mmol, 1.1 eq)。在移除冰浴後立即及5分鐘後開始氣體逸出。在氣體逸出停止時，將混合物於RT下再攪拌1小時且隨後濃縮。將粗製物溶解於新鮮DCM (10 mL)中並用分若干份之N-羥基乙脒(0.17 g, 2.31 mmol, 1.2 eq)、之後TEA (0.8 mL, 5.79 mmol, 3.0 eq)處理。將混合物於RT下攪拌過夜且隨後在真空中濃縮以獲得粗製物，藉由急速管柱層析對其進行純化以產生(Z)-異構物及(E)-異構物之混合物。ESI-MS (m/z): 270.92 [M+1]+
。步驟 6 ： 5- 氯 -2-(3- 甲基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 苯甲酸甲基酯 
將甲苯(10 mL)中之混合物(自上述步驟獲得)回流過夜。藉由分析型HPLC監測反應之完成。在完成時，將混合物用EtOAc稀釋，用NaHCO3
飽和溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮並藉由急速管柱層析純化，以產生期望產物。ESI-MS (m/z): 252.94 [M+1]+
。步驟 7 ： 5- 氯 -2-(3- 甲基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 苯甲酸 
該酸係遵循如針對5-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基噻唑-4-甲酸化合物az所述之相同一般方案在步驟2中使用5-氯-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲酸甲基酯來製備。ESI-MS (m/z): 238.94 [M+1]+
。化合物 bu ： 1- 乙基 -4-( 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸 
步驟 1 ： 4- 溴 -1- 乙基 -1H- 吡唑 -3- 甲酸甲基酯 
將4-溴-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯(1eq)、EtI (1.4eq)及三乙胺(3 eq)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液於室溫下攪拌過夜。在減壓下移除溶劑後，將殘餘物溶解於乙酸乙酯(10 mL)中並用1 M HCl (5 mL)、鹽水(5 mL)洗滌，經Na2
SO4
乾燥。在減壓下移除溶劑，從而產生無色油狀標題化合物。ESI-MS (m/z): 232.62 [M+H]+ 步驟 2 ： 1- 乙基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸甲基酯 
將4-溴-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯(1 eq)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼戊環) (1 eq)、KOAc (2 eq)及Pd(dppf)Cl2
(5 mol%)於1,4-二噁烷(10 mL)中之混合物於100℃下攪拌過夜。藉由過濾移除沈澱且濾液不經進一步純化即用於下一步驟。ESI-MS (m/z): 281.64 [M+H]+ 步驟 3 ： 1- 乙基 -4-( 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸 
向來自最後步驟之1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯之溶液中添加2-溴嘧啶(1.1 eq)、Na2
CO3
(2 eq)、Pd(PPh3
)4
(10 mol%)、1,4-二噁烷(20 mL)及H2
O (5 mL)。將混合物於100℃下攪拌過夜。在減壓下移除溶劑後，藉由prep-HPLC純化殘餘物，以產生無色固體狀標題化合物。ESI-MS (m/z): 219.18 [M+H]+ 化合物 bv ： 1- 異丙基 -4-( 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸 
標題化合物係遵循如針對1-乙基-4-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸所述之相同一般方案使用4-溴-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯及2-碘丙烷合成為無色固體。ESI-MS (m/z): 232.81 [M+H]+ 化合物 bw ： 4-( 嘧啶 -2- 基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸 
標題化合物係遵循如針對1-乙基-4-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸所述之相同一般方案使用4-溴-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯及三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基酯合成為無色固體。ESI-MS (m/z): 272.88 [M+H]+ 化合物 bx ： 5- 氟 -2-(2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 ) 苯甲酸 
該酸係遵循如針對化合物bq中之5-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯甲酸所述之相同一般方案使用2-氰基-5-氟苯甲酸甲基酯來製備。ESI-MS (m/z): 222.90 [M+1]+
。化合物 by ： 4-(5- 氯吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 甲酸 
標題化合物係遵循如針對化合物af所述之相同一般方案使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯及5-氯-2-(三丁基錫烷基)吡啶來製得。ESI-MS (m/z): 237.78 [M+1]+
。化合物 bz ： 4-(4- 氯吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 甲酸 
標題化合物係遵循如針對化合物af所述之相同一般方案使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯及4-氯-2-(三丁基錫烷基)吡啶來製得。ESI-MS (m/z): 237.78 [M+1]+
。化合物 ca ： 4-(5- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 甲酸 
標題化合物係遵循如針對化合物af所述之相同一般方案使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯及4-甲氧基-2-(三丁基錫烷基)吡啶來製得。ESI-MS (m/z): 233.94 [M+1]+
。化合物 cb ： 1- 甲基 -4- 苯基 -1H- 吡唑 -3- 甲酸 
標題化合物係遵循如針對化合物ao所述之相同一般方案使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯及苯基
標題化合物係遵循如針對化合物ao所述之相同一般方案使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯及(4-氟苯基)
標題化合物係遵循如針對化合物ao所述之相同一般方案使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲基酯及(3-氯苯基)
標題化合物係遵循如針對化合物ao所述之相同一般方案使用5-溴-2-甲基噁唑-4-甲酸乙基酯及(4-氟苯基)
標題化合物係遵循如針對化合物ao所述之相同一般方案使用5-溴-2-甲基噁唑-4-甲酸乙基酯及苯基
標題化合物係遵循如針對化合物ao所述之相同一般方案使用5-溴-2-甲基噁唑-4-甲酸乙基酯及3-吡啶基
該酸係遵循如針對化合物az中之5-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基噻唑-4-甲酸所述之相同一般方案使用步驟2中之2-(三丁基錫烷基)吡啶及5-溴-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲基酯來製備。ESI-MS (m/z): 204.97 [M+1]+
。化合物 ci ： 2- 甲基 -5- 苯基 -2H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸 
標題化合物係遵循如針對化合物ao所述之相同一般方案使用5-溴-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲基酯及苯基
標題化合物係遵循如針對化合物ao所述之相同一般方案使用5-溴-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲基酯及(4-氟苯基)
該酸係遵循如針對化合物aa中之4-(5-氟嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸所述之相同一般方案使用5-溴-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸來製備。ESI-MS (m/z): 238.81 [M+1]+
。化合物 cl ： 6- 甲氧基 -3-(2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 吡啶甲酸 步驟 1 ： 5- 溴 -2- 甲氧基吡啶 1- 氧化物 
向5-溴-2-甲氧基吡啶(1 eq)於CHCl3
中之溶液中添加MCPBA (4 eq)。將反應物升溫至100℃並保持2小時，且隨後冷卻至室溫。將反應物冷卻至0℃並用Na2
S2
O3
水溶液及飽和NaHCO3
水溶液驟冷。分離各層，且將有機層用NaHCO3
飽和水溶液、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4
)並濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。步驟 2 ： 3- 溴 -6- 甲氧基吡啶甲腈 
向5-溴-2-甲氧基吡啶1-氧化物(1eq)於CH3
CN中之溶液中添加TEA (3eq)，之後添加TMSCN (4eq)。將反應物升溫至100℃並保持14小時，且隨後冷卻並用飽和NaHCO3
水溶液驟冷並用EtOAc稀釋。分離各層，且將有機層用NaHCO3
飽和水溶液、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4
)並在真空中濃縮，從而產生標題化合物，藉由SiO2
上層析(EtOAc/己烷)對其進行純化，從而產生標題化合物。步驟 3 ： 3- 溴 -6- 甲氧基吡啶甲酸
向3-溴-6-甲氧基吡啶甲腈(1eq)於EtOH中之溶液中添加NaOH (3eq)。將反應物升溫至100℃並保持12小時，且隨後冷卻並用2M HCl酸化直至pH約4-5。濃縮反應物以移除EtOH，且隨後用EtOAc及水稀釋。分離各層。將有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4
)並在真空中濃縮，從而產生標題化合物，其不經進一步純化即使用。步驟 4 ： 6- 甲氧基 -3-(2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 吡啶甲酸 
將3-溴-6-甲氧基吡啶甲酸(1 eq)、1,2,3-三唑(2 eq)、(1S,2S)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.2 eq)、Cs2
CO3
(2 eq)及CuI (0.5 mol%)於二噁烷/H2
O (200/1)中之混合物脫氣並於100℃下加熱4小時。將反應物冷卻至RT，用MeOH稀釋，且用AcOH酸化至pH 4-5。在真空中移除溶劑以獲得粗製物，藉由矽膠層析(0~100% DCM/EtOAc)對其進行純化，以獲得標題化合物。ESI-MS (m/z): 221.1, [M+1]+
。化合物 cm ： 3-(2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲酸 
標題化合物係遵循如針對化合物cl所述之相同一般方案以5-溴-2-(三氟甲基)吡啶開始來製得。ESI-MS (m/z): 259.1 [M+1]+
。化合物 cn ： 6- 甲基 -3-(2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 ) 吡啶甲酸 
該酸係遵循如針對化合物bq中之5-氯-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯甲酸所述之相同一般方案使用3-氰基-6-甲基吡啶甲酸甲基酯來製備。化合物 co ： 1- 甲基 -4-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸 
標題化合物係遵循如針對4-(5-氯嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸所述之相同一般方案使用(3-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)
標題化合物係遵循如針對4-(5-氯嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸所述之相同一般方案使用(3-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)
標題化合物係遵循如針對4-(5-氯嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸所述之相同一般方案使用(3-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)
步驟 1 ： 1- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸 
將甲基4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(1 eq)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼戊環) (1 eq)、KOAc (2 eq)及Pd(dppf)Cl2
(5 mol%)於1,4-二噁烷(10 mL)中之混合物於100℃下攪拌過夜。藉由過濾移除沈澱且濾液不經進一步純化即用於下一步驟。步驟 2 ： 1- 甲基 -4-( 嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸
向來自步驟1之粗製1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸之溶液中添加4-氯嘧啶(1.1 eq)、Na2
CO3
(2 eq)、Pd(PPh3
)4
(10 mol%)、1,4-二噁烷(20 mL)及H2
O (5 mL)。將混合物於100℃下攪拌過夜。在減壓下移除溶劑後，藉由prep-HPLC純化殘餘物以產生無色固體狀標題化合物。化合物 cs ： 5,6'- 二甲基 -[2,3'- 聯吡啶 ]-2'- 甲酸 
步驟 1 ： 5,6'- 二甲基 -[2,3'- 聯吡啶 ]-2'- 甲腈 
向3-溴-6-甲基吡啶甲腈(1.0 eq)、(5-甲基吡啶-2-基)
將5,6'-二甲基-[2,3'-聯吡啶]-2'-甲腈(1.0 eq)及NaOH (5eq)於MeOH/H2
O (1/1)中之混合物升溫至回流溫度過夜。12小時後，濃縮反應物以移除MeOH。添加EtOAc，並添加2M HCl直至pH約6。分離各層。用EtOAc (2×)萃取水層。將合併之有機物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4
)並濃縮，以產生幾乎無色固體狀標題酸，其不經進一步純化即使用。化合物 ct ： 4-(5- 氟嘧啶 -2- 基 )-1,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -3- 甲酸 
標題化合物係遵循如針對化合物aa所述之相同一般程序使用4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸第三丁基酯及2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶來製備。ESI-MS (m/z): 236.80 [M+1]+
。化合物 cu ： 6- 甲基 -3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶甲酸 步驟 1 ： 6- 甲基 -3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶甲酸甲基酯 
向3-溴-6-甲基吡啶甲酸甲基酯(1eq)及(1-甲基-1H-吡唑-4-基)
向2,3-二胺基-5-氯苯甲酸甲基酯(1eq)及1,1,1-三甲氧基乙烷(5eq)於MeOH中之溶液中添加NH2
SO3
H。將反應物於室溫下攪拌12小時，且隨後在真空中濃縮。將粗製物吸收於EtOAc中並用NaHCO3
飽和水溶液、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4
)並在真空中濃縮。藉由SiO2
上層析(EtOAc/己烷)純化，從而產生苯并咪唑。 向苯并咪唑於THF中之溶液中添加NaH (1.4eq)。30分鐘後，添加MeI (2eq)。在如藉由分析型HPLC判斷消耗起始材料時，將反應物用0.5M HCl驟冷，並用EtOAc稀釋。分離各層並將有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4
)並在真空中濃縮。藉由SiO2
上層析(EtOAc/己烷)純化粗製N-甲基苯并咪唑。 向粗製N-甲基苯并咪唑於MeOH/H2
O中之溶液中添加1M KOH。將反應物升溫至50℃直至如藉由T.L.C.分析判斷消耗起始材料。將反應物冷卻至室溫，用2M HCl酸化直至pH係約5-6，並在真空中濃縮。將粗製物吸收於EtOAc及水中，並分離各層。將有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4
)並濃縮，從而產生淺黃色固體狀標題化合物。ESI-MS (m/z): 225.1 [M+1]+
。化合物 1 及 2 之合成 化合物 1 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(5- 氟 -2-(2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 苯基 ) 甲酮 
步驟 1 ： (2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸苄基酯
.
向(2S
,3R
)-2-(胺基甲基)-5,5-二氟-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(1eq)及K2
CO3
(2 eq)於DMF (20 mL)中之混合物中添加2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(2 eq)。將反應物升溫至80℃並保持2小時，其中如藉由反相分析型HPLC所指示判斷消耗起始材料。將反應物冷卻並用EtOAc及水稀釋。分離各層，並將有機相用水(3×)、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4
)並濃縮。藉由SiO2
上層析(EtOAc/己烷)純化粗製殘餘物，以產生幾乎無色油狀固化之標題化合物。ESI-MS (m/z): 445.4 [M+1]+
。步驟 2 ： N-(((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺氫溴酸鹽
.
向來自前一步驟之胺基甲酸酯中添加HOAc中之30%HBr。將反應物於rt下攪拌(1-2小時)直至如藉由HPLC分析判斷消耗起始材料。將反應物在真空中濃縮，從而產生淺黃色泡沫狀標題化合物，其不經進一步純化即使用。ESI-MS (m/z): 311.3 [M+1]+
。步驟 3 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(5- 氟 -2-(2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 苯基 ) 甲酮 . 
向N-(((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基六氫吡啶-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺氫溴酸鹽(10mg)於DMF (0.5mL)中之溶液中添加DIEA (3eq)，之後添加5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(6mg)及HATU (8mg)。將反應物於室溫下攪拌15小時，且隨後用EtOAc稀釋並用1M HCl、NaHCO3
飽和水溶液、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4
)並濃縮。藉由矽膠上層析(EtOAc/己烷)純化粗製殘餘物，以產生無色油狀固化之標題化合物。ESI-MS (m/z): 500.09 [M+1]+
。化合物 2 ： ((2S,3R)-2-(((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-5,5- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )(5- 氟 -2-(2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 苯基 ) 甲酮 
步驟 1 ： (2S,3R)-2-(((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-5,5- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -1- 甲酸苄基酯
.
標題化合物係遵循如化合物1中所述之相同一般程序使用步驟1中之2,5-二氯嘧啶來製備。ESI-MS (m/z): 411.2 [M+1]+
。步驟 2 ： 5- 氯 -N-(((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 嘧啶 -2- 胺 
標題化合物係遵循如化合物1之步驟2中所述之相同一般方案來製備。ESI-MS (m/z): 277.1 [M+1]+
。步驟 3 ： ((2S,3R)-2-(((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-5,5- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )(5- 氟 -2-(2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 苯基 ) 甲酮
標題化合物係遵循如化合物1之步驟3中所述之相同一般程序使用5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸來製備。ESI-MS (m/z): 466.19 [M+1]+
。化合物 3-15 、 19-53 、 58-98 、 100-101 、 103-119 、 121-161 、 163-203 、 210-211 、 217-219 、 221 、 224-227 、 229-233 、 237-242 、 249-250 、 252-253 及 254 係以類似於上文針對化合物 1 所示之方式之方式製備。 化合物 68 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(5-(4- 氟苯基 )-2- 甲基噻唑 -4- 基 ) 甲酮 
1
H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.42 (s, 2H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.18-7.13 (m, 2H), 4.9-4.77 (m, 1H), 4.20 (br s, 1H), 3.82-3.60 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.4-3.25 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.0-1.75 (m, 2H), 1.35-1.1 (m, 2H), 0.87 (d, 3H)；ESI-MS (m/z): 530.12 [M+1]+
。化合物 97 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(1- 甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 
1
H NMR (CDCl3
, 400 MHz) δ 8.80-8.79 (m, 2H), 8.54 (s, 0.6H), 8.45-8.42 (m, 1.4H), 8.20 (s, 0.6H), 8.10 (s, 0.4H), 7.25-7.20 (m, 0.4H), 7.13-7.09 (m, 1H), 7.02-7.0 (m, 0.6H), 5.29-5.26 (m, 0.6H), 5.20-5.05 (t, 0.4H), 4.25-4.16 (m, 0.6H), 4.10-4.05 (m, 0.4H), 3.99 (s, 1.9H), 3.97 (s, 1.1H), 3.9-3.7 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.40-3.25 (m, 0.6H), 3.10-3.0 (m, 0.4H), 2.6-2.45 (m, 1H), 2.4-2.1 (m, 1H), 2.05-1.75 (m, 1H), 1.20 (d, 1.9H), 0.99 (d, 1.1H)；ESI-MS (m/z): 497.38 [M+1]+
。化合物 98 ： ((2S,3R)-2-(((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-5,5- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )(1- 甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 
1
H NMR (DMSO-d6
, 400 MHz) δ 8.79-8.78 (d, 0.6H), 8.63-8.62 (d, 1.4H), 8.48 (s, 0.3H), 8.4-8.3 (br s, 0.5H), 8.26 (s, 0.7H), 8.2-8.1 (m, 1.5H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.23-7.21 (m, 0.7H), 7.05-7.0 (m, 0.3H), 5.0-4.95 (m, 0.3H), 4.85-4.75 (m, 0.7H), 4.0-3.95 (m, 0.7H), 3.91 (s, 1H), 3.85-3.8 (m, 0.3H), 3.67 (s, 2H), 3.7-3.3 (m, 3H), 2.10-1.95 (m, 3H), 1.10 (d, 1H), 0.80 (d, 2H)；ESI-MS (m/z): 463.2 [M+1]+
。化合物 159 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(1- 甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 
1
H NMR (DMSO-d6
, 400 MHz) δ 8.71-8.69 (d, 0.4H), 8.62-8.60 (d, 1.6H), 8.43 (s, 0.4H), 8.18 (s, 1.6H), 7.95 (br s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H), 5.0-4.79 (m, 1H), 3.85 (s, 0.5H), 4.0-3.75 (m, 1H), 3.55 (s, 2.5H), 3.6-3.50 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 1H), 2.15-1.95 (m, 3H), 1.11 (d, 0.5H), 0.82 (d, 2.5H)；ESI-MS (m/z): 497.24 [M+1]+
。化合物 200 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(1- 甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 
1
H NMR (DMSO-d6
, 400 MHz) δ 8.73 (d, 0.6H), 8.64 (d, 1.4H), 8.5 (s, 0.3H), 8.45 (br s, 0.3H), 8.20 (s, 0.7H), 8.15 (s, 0.7H), 7.7-7.6 (m, 0.3H), 7.55-7.5 (m, 0.7H), 7.30-7.25 (m, 0.3H), 7.25-7.15 (m, 1.7H), 6.60-6.50 (m, 0.3H), 6.45-6.35 (m, 0.7H), 5.0-4.9 (br s, 0.2H), 4.85-4.75 (m, 0.7H), 3.90 (s, 0.7H), 3.95-3.9 (m, 0.5H), 3.59 (s, 2.3H), 3.65-3.45 (m, 2.5H), 3.40-3.30 (m, 1H), 2.20-1.95 (m, 3H), 1.15 (d, 0.7H), 0.83 (d, 2.3H)；ESI-MS (m/z): 496.15 [M+1]+
。化合物 202 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(6- 甲氧基 -3-(2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲酮 
1
H NMR (CDCl3
, 400 MHz) δ 8.38-8.14 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.6-7.55 (m, 0.5H), 7.55-7.45 (m, 0.5H), 6.95-6.92 (m, 1H), 6.6-6.35 (m, 2H), 5.2-5.05 (m, 0.5H), 5.0-4.9 (m, 0.5H), 4.25-4.15 (m, 0.5H), 3.98 (s, 1.6H), 3.92 (s, 1.4H), 3.9-3.6 (m, 2.5H), 3.5-3.35 (m, 0.5H), 3.1-2.95 (m, 0.5H), 2.8-2.7 (m, 0.5H), 2.5-2.4 (m, 0.5H), 2.3-2.0 (m, 2H), 1.4 (d, 1.6H), 1.08 (d, 1.4H)；ESI-MS (m/z): 512.5 [M+1]+
。化合物 203 ： (3-(2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 甲酮 
1
H NMR (CDCl3
, 400 MHz) δ 8.66-8.60 (m, 1H), 8.37-8.33 (m, 1H), 7.95-7.84 (m, 3H), 7.58-7.54 (m, 1H), 6.6-6.4 (m, 2H), 5.2-5.1 (m, 0.2H), 4.99-4.92 (t, 0.8H), 4.20-4.00 (m, 1.5H), 4.0-3.7 (m, 0.5H), 3.5-3.3 (m, 1H), 3.15-3.0 (dd, 1H), 2.70 (br s, 0.8H), 2.5 (br s, 0.2H), 2.3-2.2 (m, 1H), 2.1-1.95 (m, 1H), 1.2 (d, 0.6H), 1.02 (d, 2.4H)；ESI-MS (m/z): 550.2 [M+1]+
。化合物 217 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(4-(5- 氟嘧啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 
1
H NMR (CDCl3
, 400 MHz) δ 8.8 (s, 1.2H), 8.7 (s, 0.8H), 8.6-8.45 (m, 2H), 8.15 (s, 0.6H), 8.0 (s, 0.4H), 7.1 (br s, 0.6H), 6.8 (m, 0.4H), 5.35-5.25 (m, 0.6H), 5.2-5.1 (m, 0.4H), 4.2-4.1 (m, 1H), 3.98 (s, 1.6H), 3.97 (s, 1.4H), 3.9-3.75 (m, 1H), 3.6-3.55 (m, 0.6H), 3.5-3.4 (m, 0.4H), 3.35-3.2 (m, 0.6H), 3.2-3.0 (m, 0.4H), 2.6-2.35 (m, 1H), 2.3-2.1 (m, 1H), 2-1.8 (m, 1H), 1.2 (d, 1.8H), 1.0 (d, 1.2H)；ESI-MS (m/z): 515.3 [M+1]+
。化合物 218 ： (4-(5- 氯嘧啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 甲酮 
1
H NMR (CDCl3
, 400 MHz) δ 8.85 (s, 1.2H), 8.75 (s, 0.8H), 8.6-8.4 (m, 2H), 8.2 (s, 0.6H), 8.05 (s, 0.4H), 7.0 (br s, 0.6H), 6.68 (m, 0.4H), 5.35-5.25 (m, 0.6H), 5.2-5.1 (m, 0.4H), 4.15-4.05 (m, 1H), 4.07 (s, 1.6H), 4.06 (s, 1.4H), 3.9-3.75 (m, 1H), 3.6-3.5 (m, 0.6H), 3.5-3.4 (m, 0.4H), 3.35-3.2 (m, 0.6H), 3.2-3.0 (m, 0.4H), 2.6-2.4 (m, 1H), 2.3-2.15 (m, 1H), 2.05-1.8 (m, 1H), 1.2 (d, 1.8H), 1.0 (d, 1.2H)；ESI-MS (m/z): 531.3 [M+1]+
。化合物 219 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(1- 甲基 -4-(5- 甲基嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 
1
H NMR (DMSO-d6
, 400 MHz) δ 8.75-8.65 (m, 0.5H), 8.65-8.6 (m, 1.0H), 8.55-8.5 (m, 0.5H), 8.5-8.4 (m, 1.5H), 8.25-8.15 (m, 0.5H), 7.95-7.85 (m, 0.5H), 7.75-7.2 (m, 0.5H), 6.95-6.65 (m, 0.5H), 5.35-5.3 (m, 0.5H), 4.85-4.75 (m, 0.5H), 4.5-4.45 (m, 0.5H), 4.05-3.90 (m, 1.0H), 3.89 (s, 1.0H), 3.8-3.65 (m, 1.0H), 3.61 (s, 2.0H), 2.25 (s, 1.0H), 2.23 (2.0H), 2.05-1.9 (m, 3.0H), 1.5-1.4 (m, 1.0H) 1.11 (d, 1.0H), 0.86 (d, 2.0H) ppm；ESI-MS (m/z): 511.3 [M+1]+
。化合物 221 ： (4-(5- 氯吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 甲酮 
1
H NMR (d6
-DMSO, 400 MHz) δ 8.7-8.5 (m, 1H), 8.4 (m, 1.3H), 8.35 (s, 0.3H), 8.3 (m, 0.7H), 8.2 (s, 0.7H), 8.0 (m, 0.7H), 7.9 (dd, 0.3H), 7.8 (m, 0.3H), 7.8 (dd, 0.7H), 7.5 (d, 0.3H), 7.35 (d, 0.7H), 5.1 (m, 0.3H), 4.8 (m, 0.7H), 3.9 (s, 0.8H), 3.7 (s, 2.2H), 3.6-3.3 (m, 3H), 2.2-1.9 (m, 3H), 1.1 (d, 0.6H), 0.9 (d, 2.4H)；ESI-MS (m/z): 529.9 [M+1]+
。化合物 224 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(1- 甲基 -4-( 吡嗪 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 
1
H NMR (CDCl3
, 400 MHz) δ 8.8 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.5-8.3 (m, 3H), 7.8 (d, 1H), 7.3 (m, 0.6H), 6.35 (m, 0.4H), 5.3-5.0 (m, 3H), 4.3 (m, 0.5H), 4.0 (s, 1.5H), 3.9 (s, 1.5H), 3.9-2.7 (m, 0.5H), 3.5-3.3 (m, 0.5H), 3.1-3.0 (m, 0.5H), 2.4-2.3 (m, 1H), 2.2-1.9 (m, 2H), 1.2 (d, 1.5H), 1.0 (d, 1.5H)；ESI-MS (m/z): 497.32 [M+1]+
。化合物 225 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(1- 甲基 -4-(4- 甲基嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 
1
H NMR (CDCl3
, 400 MHz) δ 8.7 (d, 1.2H), 8.65 (d, 0.8H), 8.6-8.4 (m, 2H), 8.2 (s, 0.6H), 8.1 (s, 0.4H), 7.4 (br s, 0.6H), 7.2 (m, 0.4H), 5.3-5.2 (m, 0.6H), 5.2-5.1 (m, 0.4H), 4.25-4.15 (m, 0.6H), 4.1-4.0 (m, 0.4H), 3.97 (s, 3H), 3.9-3.75 (m, 1H), 3.6-3.45 (m, 1H), 3.4-3.35 (m, 0.6H), 3.15-3.0 (m, 0.4H), 2.5 (s, 1.8), 2.49 (s, 1.2H), 2.45-1.7 (m, 3H), 1.2 (d, 1.8H), 1.0 (d, 1.2H)；ESI-MS (m/z): 511.4 [M+1]+
。化合物 226 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(1- 甲基 -4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 
1
H NMR (d6
-DMSO, 400 MHz) δ 9.2 (s, 0.6H), 9.0 (s, 1.4H), 8.75 (m, 0.5H), 8.6 (m, 0.5H), 8.42 (br s, 1.4H), 8.3 (br s, 0.6H), 7.8 (m, 0.7H), 7.6 (m, 0.3H), 5.2 (m, 0.3H), 4.85 (m, 0.7H), 4.05 (m, 1H), 3.95 (s, 0.8H), 3.8 (s, 2.2H), 3.8-3.4 (m, 3H), 2.2-1.9 (m, 3H), 1.2 (d, 0.8H), 0.85 (d, 2.2H)；ESI-MS (m/z): 565.3 [M+1]+
。化合物 227 ： (4-(4- 氯吡啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 甲酮 
1
H NMR (d6
-DMSO, 400 MHz) δ 8.55-8.35 (m, 3H), 8.2 (s, 1H), 8.0 (m, 0.8H), 7.8 (m, 0.2H), 7.6 (d, 0.2H), 7.45 (d, 0.8H), 7.4 (dd, 0.2H), 7.3 (dd, 0.8H), 5.1 (m, 0.2H), 4.8 (m, 0.8H), 4.3 (m, 1H), 3.7 (s, 0.8H), 3.4 (s, 2.2H), 3.6-3.3 (m, 3H), 2.2-2.0 (m, 3H), 1.15 (d, 0.6H), 0.9 (d, 2.4H)；ESI-MS (m/z): 530.3 [M+1]+
。化合物 229 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(1- 甲基 -4-(6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 
1
H NMR (CDCl3
, 400 MHz) δ 8.6-8.4 (m, 2H), 8.1 (s, 0.7H), 8.05 (s, 0.3H), 7.93 (s, 1H), 7.9-7.7 (m, 1H), 7.6-7.5 (m, 1H), 7.4 (br s, 0.7H), 5.9 (br s, 0.3H), 5.3-5.1 (m, 1H), 4.4-4.3 (m, 0.7H), 4.2-3.9 (m, 1.2H), 4.05 (s, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.7-3.4 (m, 1.4H), 3.2-3.0 (m, 0.7H), 2.5-2.1 (m, 2H), 2.1-1.7 (m, 1H), 1.2 (d, 1H), 1.0 (d, 2H)；ESI-MS (m/z): 563.7 [M+1]+
。化合物 230 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(1- 甲基 -4-( 嘧啶 -5- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 
1
H NMR (CDCl3
, 400 MHz) δ 9.1 (br d, 1H), 8.9-8.7 (m, 2H), 8.6-8.4 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.25 (br s, 0.5H), 5.9 (br s, 0.5H), 5.2-5.1 (m, 0.5H), 5.1-5.0 (m, 0.5H), 4.7-4.6 (m, 0.5H), 4.5-4.4 (m, 0.5H), 4.2-3.9 (m, 1H), 4.05 (s, 1.5H), 3.9 (s, 1.5H), 3.9-2.7 (m, 0.5H), 3.7-3.5 (m, 1.5H), 3.2-3.0 (m, 0.5H), 2.4-1.8 (m, 3H), 1.2 (d, 1.6H), 1.0 (d, 1.4H)；ESI-MS (m/z): 496.8 [M+1]+
。化合物 231 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(5,6'- 二甲基 -[2,3'- 聯吡啶 ]-2'- 基 ) 甲酮 
1
H NMR (CDCl3
, 400 MHz) δ 8.8 (br s, 1H), 8.5 (s, 3H), 7.95 (d, 1H), 7.6-7.5 (m, 2H), 7.3 (m, 1H), 5.1-5.0 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.9-3.8 (m, 1H), 3.45-3.4 (m, 1H), 3.1-2.9 (m, 1H), 2.9-2.8 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 2.1-2.0 (m, 2H), 1.0 (d, 3H)；ESI-MS (m/z): 521.3 [M+1]+
。化合物 232 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(1- 乙基 -4-( 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 
1
H NMR (CDCl3
, 400 MHz) δ 8.9 (s, 2H), 8.6-8.3 (m, 3H), 7.4-7.0 (m, 2H), 5.4-5.3 (m, 0.5H), 5.2-5.1 (0.5H), 4.4-4.3 (m, 2H), 4.3-4.1 (m, 1H), 4.0-3.8 (m, 1H), 3.6-3.1 (m, 2H), 2.5-2.0 (m, 3H), 1.7-1.6 (m, 3H), 1.2 (d, 1.6H), 1.0 (d, 1.4H)；ESI-MS (m/z): 511.0 [M+1]+
。化合物 233 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(1,5- 二甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 
1
H NMR (CDCl3
, 400 MHz) δ 8.9-8.8 (m, 2H), 8.6-8.45 (m, 2H), 7.6 (br s, 0.6H), 7.15-7.05 (m, 1H), 6.85-6.8 (m, 0.4H), 5.35-5.3 (m, 0.4H), 5.2-5.1 (m, 0.6H), 4.2-4.1 (m, 1H), 4.0-3.8 (m, 1H), 3.9 (s, 3H), 3.6-3.55 (m, 0.4H), 3.5-3.4 (m, 0.6H), 3.3-3.2 (m, 0.4H), 3.1-3.0 (m, 0.6H), 2.8 (s, 1.3H), 2.7 (s, 1.7H), 2.6-2.5 (m, 0.6H), 2.5-2.4 (m, 0.4H), 2.3-2.15 (m, 1H), 2.1-1.8 (m, 1H), 1.2 (d, 1.3H), 1.05 (d, 1.7H)；ESI-MS (m/z): 511.1 [M+1]+
。化合物 237 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(1- 異丙基 -4-( 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 
1
H NMR (CDCl3
, 400 MHz) δ 8.80-8.78 (m, 2H), 8.54-8.42 (m, 2H), 8.25-8.14 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 5.3-5.2 (m, 0.5H), 5.15-5.05 (m, 0.5H), 4.60-4.54 (m, 1H), 4.2-4.1 (m, 0.5H), 4.1-4.0 (m, 0.5H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.55-3.35 (m, 1H), 3.35-2.95 (m, 1H), 2.6-2.35 (m, 1H), 2.3-2.05 (m, 1H), 1.57 (d, 6H), 1.19 (d, 1.7H), 0.98 (m, 1.3H) ppm；ESI-MS (m/z): 525.40 [M+1]+
。化合物 238 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(4-( 嘧啶 -2- 基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 
1
H NMR (CDCl3
, 400 MHz) δ 8.86-8.83 (m, 2H), 8.54-8.38 (m, 2H), 8.35 (s, 0.5H), 8.22 (s, 0.5H), 7.19-7.13 (m, 1H), 7.1-7.0 (m, 0.5H), 6.85-6.75 (m, 0.5H), 5.3-5.2 (m, 0.5H), 5.15-5.05 (m, 0.5H), 4.84-4.72 (m, 2H), 4.15-4.0 (m, 0.5H), 4.0-3.95 (m, 0.5H), 3.8-3.7 (m, 1H), 3.6-3.5 (m, 0.5H), 3.5-3.4 (m, 0.5H), 3.4-3.35 (m, 0.5H), 3.15-3.0 (m, 0.5H), 2.6-2.5 (m, 0.5H), 2.4-2.3 (m, 0.5H), 2.25-2.1 (m, 1H), 1.20 (d, 1.5H), 0.98 (d, 1.5H) ppm；ESI-MS (m/z): 565.70 [M+1]+
。化合物 239 ： ((2S,3R)-2-(((5- 乙基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-5,5- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )(5-(4- 氟苯基 )-2- 甲基噻唑 -4- 基 ) 甲酮 
1
H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.03 (s, 2.0H), 7.40-7.36 (m, 2.0H), 7.16-7.08 (m, 2.0H), 4.85-4.75 (m, 1.0H), 4.3-4.2 (m, 1.0H), 4.45-4.4 (m, 2.0H), 3.30 (s, 2.0H), 2.5-2.4 (m, 5.0H), 1.9-1.8 (m, 2.0H), 1.18 (t, 3.0H), 0.88 (d, 3.0H) ppm；ESI-MS (m/z): 490.43 [M+1]+
。化合物 240 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(6- 甲基 -3-(2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲酮 
標題化合物係遵循如化合物1中所述之相同一般程序使用步驟3中之6-甲基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶甲酸來製備。1
H NMR (CDCl3
, 400 MHz) δ 8.43 (s, 2.0H), 8.31 (d, 1.0H), 7.31 (d, 1.0H), 5.35-5.25 (m, 1.0H), 5.05-4.95 (m, 1.0H), 4.31 (s, 3.0H), 3.95-3.85 (m, 1.0H), 3.85-3.75 (m, 1.0H), 3.4-3.3 (m, 1.0H), 3.1-2.95 (m, 1.0H), 2.69 (s, 3.0H), 1.6-1.5 (m, 1.0H), 0.93 (d, 3.0H) ppm；ESI-MS (m/z): 512.4 [M+1]+
。化合物 241 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(1- 甲基 -4-( 嘧啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 
1
H NMR (CDCl3
, 400 MHz) δ 9.20 (s, 1H), 8.65-8.62 (m, 1H), 8.55-8.4 (m, 2H), 8.10 (s, 0.6H), 8.03 (s, 0.4H), 7.52-7.50 (m, 0.6H), 7.44-7.42 (m, 0.4H), 6.4-6.3 (m, 0.4H), 5.3-5.2 (m, 0.4H), 5.15-5.05 (m, 0.6H), 4.3-4.2 (m, 0.6H), 4.01 (s, 1.6H), 3.95 (s, 1.4H), 3.92-3.8 (m, 2H), 3.55-3.4 (m, 1.3H), 3.15-3.0 (m, 0.7H), 2.5-2.35 (m, 0.4H), 2.35-2.25 (m, 0.6H), 2.2-2.1 (m, 1.3H), 1.21 (d, 1.4H), 1.01 (d, 1.6H) ppm；ESI-MS (m/z): 497.3 [M+1]+
。化合物 242 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -2-(((3- 氟 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )(4-(5- 氟嘧啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 
1
H NMR (CDCl3
, 400 MHz) δ 8.50 (s, 0.9H), 8.41 (s, 0.6H), 8.20 (s, 0.4H), 8.13 (s, 0.5H), 8.09 (s, 0.3H), 8.02 (s, 0.4H), 7.31-7.27 (m, 1.0H), 6.57 (br s, 0.5H), 6.25 (br s, 0.3H), 5.25-5.05 (m, 0.9H), 4.15-4.05 (m, 1.0H), 3.97 (d, 3.0H), 3.8-3.65 (m, 1.0H), 3.45-3.3 (m, 1.0H), 3.2-3.0 (m, 0.8H), 2.4-2.35 (m, 1.0H), 2.25-2.2 (m, 0.7H), 2.2-2.1 (m, 1.0H), 2.05-1.95 (m, 1.0H), 1.22 (d, 1.3H), 0.98 (d, 1.7H) ppm；ESI-MS (m/z): 532.3 [M+1]+
。化合物 252 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(5- 氟 -2-(2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 ) 苯基 ) 甲酮 1
H NMR (CDCl3
, 400 MHz) δ 8.5-8.4 (m, 1.8H), 8.4-8.3 (m, 0.2H), 8.2-8.1 (m, 0.6H), 8.1-8.0 (m, 0.4H), 7.2-7.1 (m, 0.4H), 7.1-7.0 (m, 0.6H), 7.0-6.9 (m, 1H), 5.4-5.25 (m, 0.8H), 5.1-5.0 (m, 0.8H), 4.37 (s, 2.0H), 4.28 (s, 1.0H), 4.2-4.1 (m, 0.8H), 3.7-3.6 (m, 1H), 3.5-3.4 (m, 1.8H), 2.35-2.2 (m, 1H), 2.2-2.05 (m, 1H), 2.0-1.9 (m, 2H), 1.85-1.7 (m, 2.0H), 1.6-1.5 (m, 2H), 1.10 (d, 2.0H), 1.02 (d, 1.0H) ppm；ESI-MS (m/z): 515.00 [M+1]+
.化合物 16 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(6'- 甲基 -[2,3'- 聯吡啶 ]-2'- 基 ) 甲酮 
步驟 1 ： (3- 溴 -6- 甲基吡啶 -2- 基 )((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 甲酮 
標題化合物係遵循如化合物1中所述之相同一般程序使用步驟3中之3-溴-6-甲基吡啶甲酸來製備。ESI-MS (m/z): 508.06/510.08 [M+1]+
。步驟 2 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(6'- 甲基 -[2,3'- 聯吡啶 ]-2'- 基 ) 甲酮
向(3-溴-6-甲基吡啶-2-基)((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)甲基)六氫吡啶-1-基)甲酮(1eq)及2-(三丁基錫烷基)吡啶(1.2eq)於DMF中之溶液中添加Pd(PPh3
)4
(10 mol%)。將反應混合物在微波反應器中加熱至120℃並保持2小時且隨後將混合物冷卻並濃縮。將粗製物用EtOAc溶解並用NaHCO3
飽和溶液、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4
)並濃縮。藉由SiO2
上層析(EtOAc/己烷)純化粗製物以獲得標題化合物。ESI-MS (m/z): 507.2 [M+1]+
。化合物 17 、 54 及 99 係以類似於化合物 16 之方式製備。 化合物 17 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(6- 甲基 -3-( 嘧啶 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲酮 
1
H NMR (CDCl3
, 400 MHz) δ 8.81-8.79 (m, 2H), 8.6 (br s, 1H), 8.55-8.50 (m, 2H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 5.15-5.05 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.9-3.8 (m, 1H), 3.4-3.35 (m, 1H), 3.15-2.95 (m, 1H), 2.85-2.8 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.25-2.2 (m, 1H), 2.05-2.0 (m, 1H), 1.00 (d, 3H) ppm；ESI-MS (m/z): 508.03 [M+1]+
。化合物 18 ： ((2S,3R)-2-(((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-5,5- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )(6- 甲基 -3-( 嘧啶 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲酮 
步驟 1 ： (3- 溴 -6- 甲基吡啶 -2- 基 )((2S,3R)-2-(((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-5,5- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 ) 甲酮 
標題化合物係遵循如化合物1中所述之相同一般程序使用步驟1中之2,5-二氯嘧啶及步驟3中之3-溴-6-甲基吡啶甲酸來製備。ESI-MS (m/z): 473.93/475.81 [M+1]+
。步驟 2 ： ((2S,3R)-2-(((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-5,5- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )(6- 甲基 -3-( 嘧啶 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲酮
標題化合物係遵循如化合物16中所述之相同一般程序使用步驟2中之2-(三丁基錫烷基)嘧啶來製備。ESI-MS (m/z): 474.05 [M+1]+
。化合物 55 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(5- 甲基 -2-( 嘧啶 -2- 基 ) 苯基 ) 甲酮 
步驟 1 ： (2- 溴 -5- 甲基苯基 )((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 甲酮 
標題化合物係遵循如化合物1中所述之相同一般程序使用步驟3中之2-溴-5-甲基苯甲酸來製備。ESI-MS (m/z): 507.0/509.0 [M+1]+
。步驟 2 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(5- 甲基 -2-( 嘧啶 -2- 基 ) 苯基 ) 甲酮
標題化合物係遵循如化合物16中所述之相同一般程序使用步驟2中之2-(三丁基錫烷基)嘧啶來製備。ESI-MS (m/z): 506.94 [M+1]+
。化合物 56 ： (5- 氯 -2-( 嘧啶 -2- 基 ) 苯基 )((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 甲酮 
步驟 1 ： (5- 氯 -2- 碘苯基 )((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 甲酮 
標題化合物係遵循如化合物1中所述之相同一般程序使用步驟3中之2-溴-5-氯苯甲酸來製備。ESI-MS (m/z): 575.0 [M+1]+
。步驟 2 ： (5- 氯 -2-( 嘧啶 -2- 基 ) 苯基 )((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 甲酮
標題化合物係遵循如化合物16中所述之相同一般程序使用步驟2中之2-(三丁基錫烷基)嘧啶來製備。ESI-MS (m/z): 526.92 [M+1]+
。化合物 57 ： (5- 氯 -2-( 嘧啶 -2- 基 ) 苯基 )((2S,3R)-2-(((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-5,5- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 ) 甲酮 
步驟 1 ： (5- 氯 -2- 碘苯基 )((2S,3R)-2-(((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-5,5- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 ) 甲酮 
標題化合物係遵循如化合物1中所述之相同一般程序使用步驟1中之2,5-二氯嘧啶及步驟3中之2-溴-5-氯苯甲酸來製備。ESI-MS (m/z): 540.93 [M+1]+
。步驟 2 ： (5- 氯 -2-( 嘧啶 -2- 基 ) 苯基 )((2S,3R)-2-(((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-5,5- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 ) 甲酮
標題化合物係遵循如化合物16中所述之相同一般程序使用步驟2中之2-(三丁基錫烷基)嘧啶來製備。ESI-MS (m/z): 493.3 [M+1]+
。化合物 102 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -2-(((4- 甲氧基 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )(1- 甲基 -4-( 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 
步驟 1 ： (2S,3R)-5,5- 二氟 -2-(((4- 甲氧基 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-3- 甲基六氫吡啶 -1- 甲酸苄基酯 
標題化合物係遵循如化合物1中所述之相同一般程序使用步驟1中之2-氯-4-甲氧基-5-(三氟甲基)嘧啶來製備。ESI-MS (m/z): 475.22 [M+1]+
。步驟 2 ： N-(((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-4- 甲氧基 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺 
將(2S,3R)-5,5-二氟-2-(((4-甲氧基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)甲基)-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯及10% Pd/C及EtOAc之混合物在氫氣球下攪拌。在如藉由T.L.C.分析判斷消耗起始材料時，將反應混合物經由矽藻土墊過濾並用EtOAc洗滌。在真空中濃縮有機物以產生標題化合物，其未經進一步純化即使用。ESI-MS (m/z): 341.06 [M+1]+
。步驟 3 ： ((2S,3R)-2-(((5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-5,5- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )(5- 氟 -2-(2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 苯基 ) 甲酮
標題化合物係遵循如化合物1之步驟3中所述之相同一般程序使用1-甲基-4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸來製備。ESI-MS (m/z): 526.2 [M+1]+
。化合物 120 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(1- 甲基 -4- 苯基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 
步驟 1 ： (2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸苄基酯 
標題化合物係遵循如化合物1中所述之相同一般程序使用步驟1中之2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪來製備。ESI-MS (m/z): 445.4 [M+1]+
。步驟 2 ： N-(((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 胺氫溴酸鹽 
標題化合物係遵循如化合物1之步驟2中所述之相同一般程序來製備。ESI-MS (m/z): 311.3 [M+1]+
。步驟 3 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(1- 甲基 -4- 苯基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮
標題化合物係遵循如化合物1之步驟3中所述之相同一般程序使用1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-3-甲酸來製備。1
H NMR (CDCl3
, 400 MHz) δ 8.15 (s, 0.25H), 8.05 (s, 0.75H), 7.8 (s, 0.75H), 7.7 (s, 0.25H), 7.2-7.1 (m, 6H), 6.4 (m, 0.8H), 5.1 (m, 0.2H), 5.0 (m, 0.26H), 4.75 (m, 0.75H), 3.7-3.8 (m, 1H), 3.65 (s, 0.8H), 3.60 (s, 2.2H), 3.4-3.3 (m, 2H), 2.75-2.9 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.3-1.5 (m, 2H), 1.0 (d, 0.85H), 0.70 (d, 2.15H)；ESI-MS (m/z): 495.07 [M+1]+
。化合物 162 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(1- 甲基 -4-(4- 甲基吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 
步驟 1 ： (2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸苄基酯 
向(2S,3R)-2-(胺基甲基)-5,5-二氟-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(1eq)及K2
CO3
(2eq)於DMF (20mL)中之混合物中添加2-氟-5-(三氟甲基)吡啶(3eq)。將反應物升溫至80℃並保持2小時，其中如藉由反相分析型HPLC所指示判斷消耗起始材料。將反應物冷卻並用EtOAc及水稀釋。分離各層，並將有機相用水(3×)、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4
)並濃縮。藉由SiO2
上層析(EtOAc/己烷)純化粗製殘餘物，以產生幾乎無色油狀固化之標題化合物。ESI-MS (m/z): 444.4 [M+1]+
。步驟 2 ： N-(((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 胺氫溴酸鹽 
向來自前一步驟之胺基甲酸酯中添加HOAc中之30%HBr。將反應物於rt下攪拌(1-3小時)直至如藉由HPLC分析判斷消耗起始材料。將反應物在真空中濃縮，從而產生淺黃色泡沫狀標題化合物，其不經純化即使用。ESI-MS (m/z): 310.3 [M+1]+
。步驟 3 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(1- 甲基 -4-(4- 甲基吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮
標題化合物係遵循如化合物1中所述之相同一般程序使用步驟3中之1-甲基-4-(4-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸來製備。ESI-MS (m/z): 509.22 [M+1]+
。化合物 183 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(6- 甲基 -3-( 嘧啶 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲酮 
步驟 1 ： (3- 溴 -6- 甲基吡啶 -2- 基 )((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 甲酮 
標題化合物係遵循如化合物1中所述之相同一般程序使用步驟1中之2-氯-5-(三氟甲基)吡啶及步驟3中之3-溴-6-甲基吡啶甲酸來製備。ESI-MS (m/z): 507.12/509.1 [M+1]+
。步驟 4 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(6- 甲基 -3-( 嘧啶 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲酮
標題化合物係遵循如針對化合物16所述之相同一般方案使用(3-溴-6-甲基吡啶-2-基)((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)甲基)六氫吡啶-1-基)甲酮及2-(三丁基錫烷基)嘧啶來合成。ESI-MS (m/z): 507.16 [M+1]+
。化合物 204 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(6- 甲基 -3-(2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲酮 
步驟 1 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -2- 基 ) 甲醇 
將(2S
,3R
)-5,5-二氟-2-(羥基甲基)-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯及10% Pd/C及EtOAc之混合物在H2
氣球下攪拌直至T.L.C.分析指示已消耗起始材料。將反應物經由矽藻土墊過濾，用EtOAc洗滌。在真空中濃縮有機物以產生標題化合物，其未經進一步純化即使用。1
H NMR (CD3
OD, 400 MHz) δ 3.5-3.65 (m, 2H), 3.05-3.15 (m, 1H), 2.8-2.95 (m, 2H), 2.15-2.25 (m, 1H), 1.85-2.1 (m, 2H), 0.97-1.01 (dm, 3H)。步驟 2 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -2-( 羥基甲基 )-3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )(6- 甲基 -3-(2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲酮 
向((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基六氫吡啶-2-基)甲醇(1eq)及DIEA (4 eq)於DMF中之溶液中添加6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶甲酸(1.5 eq)，之後添加HATU (1.2 eq)。將反應物於室溫下攪拌2小時，且隨後用1M HCl及EtOAc稀釋。分離各層，且將有機層用1M HCl (2×)、NaHCO3
飽和水溶液 (2×)、鹽水(1×)洗滌，乾燥(MgSO4
)並在真空中濃縮。藉由矽膠上層析純化粗製殘餘物，以產生無色固體狀標題化合物。ESI-MS (m/z): 351.99 [M+1]+
。步驟 3 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(6- 甲基 -3-(2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲酮
向((2S,3R)-5,5-二氟-2-(羥基甲基)-3-甲基六氫吡啶-1-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮(1eq)及2-氟-5-(三氟甲基)吡啶(4 eq)於DMF中之溶液中添加NaH (1.5 eq)。20 分鐘後，添加一滴1M HCl以驟冷反應物，並藉由反相製備型HPLC純化粗製混合物以產生無色固體狀標題化合物。ESI-MS (m/z): 496.9 [M+1]+
。化合物 205 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(4-(4- 氟苯基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 
步驟 1 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -2-( 羥基甲基 )-3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )(4-(4- 氟苯基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 
標題化合物係遵循如針對化合物204所述之相同一般方案使用((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基六氫吡啶-2-基)甲醇及4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸來合成。ESI-MS (m/z): 368.09 [M+1]+
。步驟 2 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(4-(4- 氟苯基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮
標題化合物係遵循如針對化合物204所述之相同一般方案使用((2S,3R)-5,5-二氟-2-(羥基甲基)-3-甲基六氫吡啶-1-基)(4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲酮及2-氟-5-(三氟甲基)吡啶來合成。ESI-MS (m/z): 512.73 [M+1]+
。化合物 206 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(1- 甲基 -4-(5- 甲基吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 
步驟 1 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -2-( 羥基甲基 )-3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )(1- 甲基 -4-(5- 甲基吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 
標題化合物係遵循如針對化合物204所述之相同一般方案使用((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基六氫吡啶-2-基)甲醇及1-甲基-4-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸來合成。ESI-MS (m/z): 365.11 [M+1]+
。步驟 2 ： (2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(1- 甲基 -4-(5- 甲基吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮
標題化合物係遵循如針對化合物204所述之相同一般方案使用((2S,3R)-5,5-二氟-2-(羥基甲基)-3-甲基六氫吡啶-1-基)(1-甲基-4-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲酮及2-氟-5-(三氟甲基)吡啶來合成。ESI-MS (m/z): 510.14 [M+1]+
。化合物 207 、 222-223 及 244-248 係以類似於化合物 204 之方式製備。 化合物 207 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(5-(4- 氟苯基 )-2- 甲基噻唑 -4- 基 ) 甲酮 
1
H NMR (CDCl3
, 400 MHz) δ 8.45 (s, 0.4H), 8.30 (s, 0.6H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.11-7.07 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.76-6.72 (m, 1H), 5.2 (br s, 0.4H), 5.0-4.9 (m, 0.6H), 4.75-4.7 (m, 0.5H), 4.6-4.5 (m, 0.5H), 4.40-4.37 (m, 0.6H), 4.10 (br s, 0.5H), 3.85-3.75 (m, 0.5H), 3.50-3.35 (m, 0.5H), 3.15-3.05 (m, 0.5H), 2.69 (s, 1.3H), 2.59 (s, 1.7H), 2.30-2.20 (m, 0.7H), 2.15-1.90 (m, 2H), 1.85-1.6 (m, 1H), 1.15 (d, 1.3H), 0.86 (d, 1.7H) ppm；ESI-MS (m/z): 530.25 [M+1]+
。化合物 222 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(1- 甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 
1
H NMR (CDCl3
, 400 MHz) δ 8.80 (s, 1.3H), 8.70 (s, 0.7H), 8.59-8.57 (m, 0.7H), 8.48-8.46 (m, 1.3H), 8.11 (s, 0.7H), 8.06 (s, 0.3H), 7.05-6.95 (m, 0.4H), 6.96-6.93 (m, 0.6H), 5.35-5.15 (m, 1H), 4.95-4.88 (m, 1.4H), 4.68-4.65 (m, 0.6H), 3.98 (s, 2.1H), 3.88 (s, 0.9H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.7-3.55 (m, 1H), 2.5-2.4 (m, 1H), 2.2-2.05 (m, 2H), 1.20 (s, 2.1H), 0.96 (d, 0.9H) ppm；ESI-MS (m/z): 498.3 [M+1]+
。化合物 223 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(1- 甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 
1
H NMR (CDCl3
, 400 MHz) δ 8.6-8.58 (m, 1H), 8.56-8.49 (m, 0.6H), 8.48-8.46 (m, 1H), 8.35-8.31 (m, 0.4H), 8.29-8.28 (m, 1H), 8.11 (s, 0.6H), 7.99 (s, 0.4H), 7.05-7.02 (m, 0.5H), 6.98-6.95 (m, 0.5H), 5.4-5.15 (m, 1H), 4.90-4.87 (m, 1H), 4.7-4.55 (m, 1H), 4.2-4.1 (m, 0.4H), 3.96 (s, 1.7H), 3.9-3.8 (m, 0.6H), 3.76 (s, 1.3H), 3.55-3.4 (m, 0.6H), 3.3-3.2 (m, 0.4H), 2.5-2.35 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.10-1.85 (m, 1H), 1.20 (d, 1.7H), 0.96 (d, 1.3H) ppm；ESI-MS (m/z): 498.2 [M+1]+
。化合物 208 ： (4-(4- 氯苯基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 甲酮 
步驟 1 ： (2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸苄基酯 
向(2S
, 3R
)-5,5-二氟-2-(羥基甲基)-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(1eq)及Cs2
CO3
(2 eq)於DMF中之混合物中添加2-氟-5-(三氟甲基)吡啶(5eq)。將反應混合物於室溫下攪拌12小時，且隨後用EtOAc及水稀釋。分離各層，且將有機層用1M HCl (2×)、NaHCO3
飽和水溶液 (2×)、鹽水(1×)洗滌，乾燥(MgSO4
)並在真空中濃縮。SiO2
上層析(EtOAc/己烷)，從而產生標題化合物。步驟 2 ： 2-(((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶 
向來自前一步驟之胺基甲酸酯中添加HOAc中之30%HBr。將反應物於rt下攪拌(1-3小時)直至如藉由HPLC分析判斷消耗起始材料。將反應物在真空中濃縮，從而產生淺黃色泡沫狀標題化合物，其不經純化即使用。ESI-MS (m/z): 311.3 [M+1]+
。步驟 3 ： (4-(4- 氯苯基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 甲酮
向2-(((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基六氫吡啶-2-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶(1eq)及DIEA (4 eq)於DMF中之溶液中添加4-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(1.5 eq)，之後添加HATU (1.2 eq)。將反應物於室溫下攪拌2小時，且隨後用1M HCl及EtOAc稀釋。分離各層，且將有機層用1M HCl (2×)、NaHCO3
飽和水溶液(2×)、鹽水(1×)洗滌，乾燥(MgSO4
)並在真空中濃縮。藉由矽膠上層析純化粗製殘餘物，以產生無色固體狀標題化合物。1
H NMR (CDCl3
, 400 MHz) δ 8.46 (s, 0.5H), 8.30 (s, 0.5H), 8.80-8.75 (m, 0.5H), 8.70-8.65 (m, 0.5H), 7.49 (s, 0.5H), 7.42 (s, 0.5H), 7.36-7.26 (m, 3H), 7.17-7.15 (m, 1H), 6.75-6.72 (m, 0.5H), 6.55-6.50 (m, 0.5H), 5.30 (br s, 0.5H), 5.05-4.95 (m, 0.5H), 4.8-4.7 (m, 0.5H), 4.63-4.6 (m, 0.5H), 4.5-4.35 (m, 1H), 4.3 (br s, 0.5H), 4.1-4.0 (m, 0.5H), 3.93 (s, 1.5H), 3.84 (s, 1.5H), 3.45-3.3 (m, 0.5H), 3.2-3.05 (m, 0.5H), 2.4-2.25 (m, 0.5H), 2.23-2.2 (m, 0.5H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.7-1.6 (m, 1H), 1.16 (d, 1.5H), 0.89 (d, 1.5H) ppm；ESI-MS (m/z): 529.3 [M+1]+
。化合物 212-214 、 216 、 220 及 243 係以類似於化合物 208 之方式製備。 化合物 212 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(1- 甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 
1
H NMR (CDCl3
, 400 MHz) δ 8.60 (d, 0.7H), 8.51 (s, 0.7H), 8.42 (d, 1.3H), 8.35 (s, 0.3H), 8.15-8.10 (m, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.05-7.0 (m, 0.4H), 6.95-6.92 (m, 0.6H), 6.84-6.80 (m, 1H), 5.30-5.15 (m, 1.2H), 4.86 (m, 1.3H), 4.56 (m, 0.8H), 4.2-4.05 (m, 0.6H), 3.97 (s, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.82-3.7 (m, 1H), 3.65-3.5 (m, 0.6H), 3.35-3.2 (m, 0.4H), 2.5-2.3 (m, 1.4H), 2.25-2.05 (m, 1.6H), 1.19 (d, 2H), 0.95 (d, 1H) ppm；ESI-MS (m/z): 497.3 [M+1]+
。化合物 213 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(2- 甲基 -5-( 嘧啶 -2- 基 ) 噻唑 -4- 基 ) 甲酮 
1
H NMR (CDCl3
, 400 MHz) δ 8.64-8.63 (m, 0.7H), 8.51-8.48 (m, 2H), 8.33 (s, 0.3H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 0.4H), 7.01-6.95 (m, 0.6H), 6.83-6.8 (m, 1H), 5.25-5.15 (br m, 1H), 4.90-4.87 (m, 1.3H), 4.57-4.54 (m, 0.7H), 3.95 (br s, 0.4H), 3.75-3.55 (m, 1.4H), 3.4-3.25 (m, 0.4H), 2.76 (s, 2H), 2.64 (s, 1H), 2.5-2.3 (m, 1H), 2.25-2.1 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 1.4H), 1.9-1.7 (m, 1.8H), 1.7-1.6 (m, 0.6H), 1.19 (d, 2H), 0.96 (d, 1H) ppm；ESI-MS (m/z): 514.08 [M+1]+
。化合物 214 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(2- 甲基 -5-( 吡啶 -2- 基 ) 噻唑 -4- 基 ) 甲酮 
1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz) δ 8.77-8.73 (m, 1H), 8.46-8.41 (m, 2H), 7.90-7.82 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.0-6.9 (m, 0.6H), 5.35-5.30 (m, 0.7H), 5.05-4.95 (m, 0.8H), 4.85-4.70 (m, 3H), 4.5-4.3 (m, 1H), 3.8-3.6 (m, 0.9H), 3.5-3.3 (m, 1H), 2.98 (s, 1.5H), 2.90 (s, 1.5H), 2.5-2.3 (m, 1H), 2.25-2.1 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 3H), 1.20 (d, 2H), 0.88 (d, 1H) ppm；ESI-MS (m/z): 513.3 [M+1]+
。化合物 216 ： (5- 氯 -2-(2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 ) 苯基 )((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 甲酮 
1
H NMR (CDCl3
, 400 MHz) δ 8.50-8.36 (m, 1.0H), 8.15-8.05 (m, 1.0H), 7.92-7.75 (m, 1.0H), 7.55-7.35 (m, 3.0H), 7.0-6.8 (m, 1.0H), 5.4-5.3 (m, 2.0H), 5.15-4.95 (m, 1.0H), 4.85-4.65 (m, 1.0H), 4.36 (s, 2.0H), 4.15 (s, 1.0H), 3.90-3.8 (m, 0.4H), 3.7-3.4 (m, 1.2H), 3.25-3.05 (m, 0.3H), 2.25-2.15 (m, 2.0H), 1.21 (d, 2.0H), 0.90 (d, 1.0H) ppm；ESI-MS (m/z): 553.2 [M+Na]+
。化合物 220 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(1- 甲基 -4-( 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 
1
H NMR (CDCl3
, 400 MHz) δ 8.6 (br s, 0.5H), 8.5 (br s, 0.5H), 8.4 (br s, 0.5H), 8.3 (br s, 0.5H), 7.9-7.8 (m, 1H), 7.8-7.5 (m, 3H), 7.2 (m, 0.5H), 7.05 (m, 0.5H), 6.8 (d, 0.5H), 6.6 (d, 0.5H), 5.4 (m, 0.5H), 5.1 (m, 0.5H), 4.9-4.7 (m, 1H), 4.6-4.4 (m, 1H), 4.35 (m, 0.5H), 4.0 (m, 0.5H), 3.95 (s, 1.5H), 3.8 (s, 1.5H), 3.6-3.5 (m, 0.5H), 3.3-3.2 (m, 0.5H), 2.4-1.7 (m, 3H), 1.2 (d, 1.5H), 0.95 (d, 1.5H)；ESI-MS (m/z): 496.0 [M+1]+
。化合物 243 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(1- 甲基 -4- 苯基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 
1
H NMR (CDCl3
, 400 MHz) δ 8.6-8.47 (m, 1.0H), 8.4-8.31 (m, 1.0H), 7.94-7.89 (m, 1.0H), 7.85-7.75 (m, 0.5H), 7.7-7.6 (m, 1.5H), 7.6-7.45 (m, 2.0H), 7.2-7.1 (m, 0.5H), 7.1-7.0 (m, 0.5H), 6.85-6.75 (m, 0.5H), 6.55-6.5 (m, 0.5H), 5.4-5.35 (m, 0.5H), 5.1-5.0 (m, 0.5H), 4.85-4.7 (m, 1.0H), 4.55-4.4 (m, 1.0H), 4.4-4.3 (m, 0.5H), 4.1-4.0 (m, 0.5H), 3.94 (s, 1.5H), 3.85 (s, 1.5H), 3.6-3.55 (m, 0.5H), 3.3-3.15 (m, 0.5H), 2.4-2.3 (m, 0.5H), 2.25-2.2 (m, 0.5H), 2.1-2.05 (m, 1.0H), 1.7-1.6 (m, 1.0H), 1.19 (d, 1.5H), 0.93 (d, 1.5H) ppm；ESI-MS (m/z): 495.97 [M+1]+
。化合物 215 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(6- 甲基 -3-( 嘧啶 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲酮 
步驟 1 ： (3- 溴 -6- 甲基吡啶 -2- 基 )((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 甲酮
標題化合物係遵循如針對化合物208所述之相同一般方案使用2-(((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基六氫吡啶-2-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶及3-溴-6-甲基吡啶甲酸來合成。步驟 2 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(6- 甲基 -3-( 嘧啶 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲酮
向(3-溴-6-甲基吡啶-2-基)((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)六氫吡啶-1-基)甲酮(1eq)及2-(三丁基錫烷基)嘧啶(1.2eq)於DMF中之溶液中添加Pd(PPh3
)4
(10 mol%)。將反應混合物在微波反應器中加熱至120℃並保持2小時且隨後將混合物冷卻並濃縮。將粗製物用EtOAc溶解並用NaHCO3
飽和溶液、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4
)並濃縮。藉由SiO2
上層析(EtOAc/己烷)純化粗製物以獲得標題化合物。1
H NMR (CDCl3
, 400 MHz) δ 8.69-8.67 (m, 1.0H), 8.58-8.54 (m, 1.6H), 8.47-8.45 (m, 1.0H), 8.45-8.4 (m, 0.4H), 7.74-7.72 (m, 1.0H), 7.3-7.27 (m, 1.0H), 7.2-7.15 (m, 0.4H), 7.05-7.0 (m, 0.6H), 6.8-6.75 (m, 1.0H), 5.15-5.05 (m, 1.0H), 4.85-4.8 (m, 1.0H), 4.7-4.6 (m, 1.0H), 3.8-3.75 (m, 0.5H), 3.6-3.45 (m, 1.0H), 3.4-3.25 (m, 0.5H), 2.57 (s, 1.6H), 2.50 (s, 1.4H), 2.45-2.4 (m, 0.4H), 2.4-2.3 (m, 0.6H), 2.2-2.0 (m, 2.0H), 1.12 (d, 1.6H), 0.86 (d, 1.4H) ppm；ESI-MS (m/z): 508.4 [M+1]+
。化合物 228 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -2-(((3- 氟 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )(1- 甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 
步驟 1 ： (2S,3R)-5,5- 二氟 -2-(((3- 氟 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-3- 甲基六氫吡啶 -1- 甲酸苄基酯 
向(2S,3R)-2-(胺基甲基)-5,5-二氟-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(1eq)及Cs2
CO3
(2eq)於DMF (20mL)中之混合物中添加2,3-二氟-5-(三氟甲基)吡啶(3eq)。將反應物於室溫下攪拌2小時，其中如藉由反相分析型HPLC所指示判斷消耗起始材料。將反應物冷卻並用EtOAc及水稀釋。分離各層，並將有機相用水(3×)、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4
)並濃縮。藉由SiO2
上層析(EtOAc/己烷)純化粗製殘餘物，以產生幾乎無色油狀固化之標題化合物。ESI-MS (m/z): 462.2 [M+1]+
。步驟 2 ： N-(((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-3- 氟 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 胺氫溴酸鹽 
向來自前一步驟之胺基甲酸酯中添加HOAc中之30%HBr。將反應物於rt下攪拌(1-3小時)直至如藉由HPLC分析判斷消耗起始材料。將反應物在真空中濃縮，從而產生淺黃色泡沫狀標題化合物，其不經純化即使用。ESI-MS (m/z): 328.3 [M+1]+
。步驟 3 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(1- 甲基 -4-(4- 甲基吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮
標題化合物係遵循如化合物1中所述之相同一般程序使用步驟3中之1-甲基-4-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸來製備。1
H NMR (CDCl3
, 400 MHz) δ 8.65 (d, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.25 (s, 0.5H), 8.2 (s, 0.5H), 8.15 (s, 0.5H), 8.1 (s, 0.5H), 7.35-7.2 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 6.7-6.6 (m, 1H), 5.35-5.2 (m, 1H), 4.35-4.25 (m, 0.5H), 4.15-4.05 (m, 0.5H), 4.0 (s, 1.5H), 3.95 (s, 1.5H), 3.9-3.8 (m, 0.5H), 3.6-3.5 (m, 0.5H), 3.5-3.3 (m, 1.5H), 3.2-3.05 (m, 0.5H), 2.5-2.4 (m, 1H), 2.2-2.1 (m, 1H), 2-1.6 (m, 1H), 1.25 (d, 1.5H), 1.0 (d, 1.5H)；ESI-MS (m/z): 513.7 [M+1]+
。化合物 251 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(2- 氟 -3- 甲基 -6-(2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 苯基 ) 甲酮 
向CH2
Cl2
中之2-氟-3-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸中添加SOCl2
。將反應物升溫至50℃並保持3小時，且隨後在真空中濃縮。向N-(((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基六氫吡啶-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺氫溴酸鹽及DIEA (4eq)於CH2
Cl2
中之溶液中添加此醯氯於CH2
Cl2
中之溶液。將反應物於室溫下攪拌直至藉由HPLC分析消耗起始六氫吡啶。將反應物在真空中濃縮，且隨後吸收於EtOAc中並用1M HCl、NaHCO3
飽和水溶液、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4
)並濃縮。藉由SiO2
上層析(EtOAc/己烷)純化，從而提供固體狀標題化合物。ESI-MS (m/z): 514.1 [M+1]+
。化合物 185 及化合物 129 之合成 化合物 185 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(5-(4- 氟苯基 )-2- 甲基噻唑 -4- 基 ) 甲酮 步驟 1 ： (2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸苄基酯
. 向粗製胺化合物 r
(1eq)及K2
CO3
(2eq)於DMF (20mL)中之混合物中添加2-氟-5-(三氟甲基)吡啶(3eq)。將反應物升溫至80℃並保持2小時，其中如藉由反相分析型HPLC所指示判斷消耗起始材料。將反應物冷卻並用EtOAc及水稀釋。分離各層，並將有機相用水(3×)、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4
)並濃縮。藉由SiO2
上層析(EtOAc/己烷)純化粗製殘餘物，以產生幾乎無色油狀固化之標題化合物。ESI-MS (m/z): 444.4 [M+1]+
。步驟 2 ： N-(((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 胺氫溴酸鹽
. 向來自前一步驟之胺基甲酸酯中添加HOAc中之30%HBr。將反應物於rt下攪拌(1-3小時)直至如藉由HPLC分析判斷消耗起始材料。將反應物在真空中濃縮，從而產生淺黃色泡沫狀標題化合物，其不經純化即使用。ESI-MS (m/z): 310.3 [M+1]+
。步驟 3 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(5-(4- 氟苯基 )-2- 甲基噻唑 -4- 基 ) 甲酮 .
向N-(((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基六氫吡啶-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺氫溴酸鹽(10mg)於DMF (0.5mL)中之溶液中添加DIEA (3eq)，之後添加5-(4-氟苯基)-2-甲基噻唑-4-甲酸(6mg)及HATU (8mg)。將反應物於室溫下攪拌15小時，且隨後用EtOAc稀釋並用1M HCl、NaHCO3
飽和水溶液、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4
)並濃縮。藉由矽膠上層析(EtOAc/己烷)純化粗製殘餘物，以產生無色油狀固化之標題化合物。ESI-MS (m/z): 529.5 [M+1]+
。化合物 129 ： (4-(4- 氯苯基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 甲酮 步驟 1 ： (2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸苄基酯
. 向粗製胺化合物 r
(1eq)及K2
CO3
(2eq)於DMF (20mL)中之混合物中添加2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(1.5eq)。將反應物升溫至80℃並保持2小時，其中如藉由反相分析型HPLC所指示判斷消耗起始材料。將反應物冷卻並用EtOAc及水稀釋。分離各層，並將有機相用水(3×)、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4
)並濃縮。藉由SiO2
上層析(EtOAc/己烷)純化粗製殘餘物，以產生淺黃色固體狀標題化合物。ESI-MS (m/z): 445.4 [M+1]+
。步驟 2 ： N-(((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基六氫吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 胺氫溴酸鹽
. 向來自前一步驟之胺基甲酸酯中添加HOAc中之30%HBr。將反應物於rt下攪拌(1-3小時)直至如藉由HPLC分析判斷消耗起始材料。將反應物在真空中濃縮，從而產生淺黃色泡沫狀標題化合物，其不經純化即使用。ESI-MS (m/z): 311.3 [M+1]+
。步驟 3 ： (4-(4- 氯苯基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 甲酮
. 標題化合物係遵循如針對化合物1之步驟3所述之相同一般程序使用N-(((2S,3R)-5,5-二氟-3-甲基六氫吡啶-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺氫溴酸鹽及4-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸製備。藉由矽膠上層析(EtOAc/己烷)純化粗製殘餘物，以產生淺黃色油狀固化之標題化合物。ESI-MS (m/z): 529.9 [M+1]+
。化合物 207 、 208 、 212 、 213 、 214 、 215 、 216 、 220 、 222 、 223 及 228 係以類似於上文針對化合物 185 及 129 所述之方式之方式製備。 化合物 207 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(5-(4- 氟苯基 )-2- 甲基噻唑 -4- 基 ) 甲酮 
1
H NMR (CDCl3
, 400 MHz) δ 8.45 (s, 0.4H), 8.30 (s, 0.6H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.11-7.07 (t, 1H), 6.97-6.92 (t, 1H), 6.76-6.72 (t, 1H), 5.2 (br s, 0.4H), 5.0-4.9 (m, 0.6H), 4.75-4.7 (m, 1H), 4.6-4.5 (m, 0.5H), 4.40-4.37 (m, 1H), 4.10 (br s, 0.5H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.50-3.35 (m, 0.5H), 3.15-3.05 (m, 0.5H), 2.69 (s, 1.3H), 2.59 (s, 1.7H), 2.30-1.8 (m, 2H), 1.15 (d, 1.2H), 0.86 (d, 1.8H)；ESI-MS (m/z): 530.3 [M+1]+
。化合物 208 ： (4-(4- 氯苯基 )-1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 )((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 甲酮 1
H NMR (CDCl3
, 400 MHz) δ 8.46 (s, 0.5H), 8.30 (s, 0.5H), 7.80-7.75 (dd, 0.5H), 7.70-7.65 (dd, 0.5H), 7.49 (s, 0.5H), 7.42 (s, 0.5H), 7.36-7.26 (m, 3H), 7.2 (d, 1H), 6.75 (d, 0.5H), 6.55 (d, 0.5H), 5.30 (br s, 0.5H), 5.05-4.95 (m, 0.5H), 4.8-4.7 (m, 0.5H), 4.63-4.6 (m, 0.5H), 4.5-4.4 (m, 1H), 4.3 (br s, 0.5H), 4.1-4.0 (m, 0.5H), 3.93 (s, 1.5H), 3.84 (s, 1.5H), 3.45-3.3 (m, 0.5H), 3.2-3.05 (m, 0.5H), 2.3-2.25 (m, 0.5H), 2.23-2.2 (m, 0.5H), 2.05-1.7 (m, 2H), 1.16 (d, 1.5H), 0.89 (d, 1.5H)；ESI-MS (m/z): 529.3 [M+1]+
。化合物 212 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(1- 甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 
1
H NMR (CDCl3
, 400 MHz) δ 8.60 (d, 0.7H), 8.51 (s, 0.7H), 8.42 (d, 1.3H), 8.35 (s, 0.3H), 8.15-8.10 (m, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.05-7.0 (m, 0.4H), 6.95-6.92 (m, 0.6H), 6.84-6.80 (m, 1H), 5.30-5.15 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.2-4.05 (m, 0.3H), 3.97 (s, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.82-3.7 (m, 0.7H), 3.65-3.5 (m, 0.6H), 3.35-3.2 (m, 0.4H), 2.5-2.3 (m, 1H), 2.25-2.05 (m, 2H), 1.19 (d, 2H), 0.95 (d, 1H)；ESI-MS (m/z): 497.3 [M+1]+
。化合物 213 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(2- 甲基 -5-( 嘧啶 -2- 基 ) 噻唑 -4- 基 ) 甲酮 1
H NMR (CDCl3
, 400 MHz) δ 8.64-8.63 (d, 0.7H), 6.62 (br s, 0.7H), 8.5 (d, 1.3H), 8.33 (s, 0.3H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.09-7.05 (t, 0.4H), 7.01-6.95 (t, 0.6H), 6.83-6.8 (m, 1H), 5.25-5.15 (m, 1H), 4.90-4.87 (m, 1.3H), 4.57-4.54 (m, 0.7H), 3.95 (m, 0.4H), 3.75-3.55 (m, 1.2H), 3.4-3.25 (m, 0.4H), 2.76 (s, 2H), 2.64 (s, 1H), 2.5-2.3 (m, 1H), 2.4-1.8 (m, 2H), 1.19 (d, 2H), 0.96 (d, 1H)；ESI-MS (m/z): 514.08 [M+1]+
。化合物 214 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(2- 甲基 -5-( 吡啶 -2- 基 ) 噻唑 -4- 基 ) 甲酮 1
H NMR (CDCl3
, 300 MHz) δ 8.77-8.73 (m, 1H), 8.46-8.41 (m, 2H), 7.90-7.82 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.0-6.9 (m, 0.6H), 5.35-5.30 (m, 0.5H), 5.05-4.95 (m, 0.5H), 4.85-4.70 (m, 2.5H), 4.5-4.3 (m, 0.5H), 3.8-3.6 (m, 0.5H), 3.5-3.3 (m, 0.5H), 2.98 (s, 1.5H), 2.9 (s, 1.5H), 2.8-2.6 (s, 1H), 2.4-2.3 (m, 1H), 2.25-1.8 (m, 1H), 1.2 (d, 2H), 0.9 (d, 1H)；ESI-MS (m/z): 513.3 [M+1]+
。化合物 215 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(6- 甲基 -3-( 嘧啶 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲酮 
1
H NMR (CDCl3
, 400 MHz) δ 8.67 (d, 1H), 8.63-8.55 (m, 1.6H), 8.5 (s, 1H), 8.35 (br s, 0.4H), 7.8-7.7 (m, 1H), 7.35-7.25 (m, 1H), 7.25 (t, 0.5H), 7.05 (t, 0.5H), 6.8 (t, 1H), 5.2-5.1 (m, 1H), 4.9-4.85 (m, 1H), 4.7-4.6 (m, 1H), 3.8 (br s, 0.5H), 3.65-3.45 (m, 1H), 3.4-3.25 (m, 0.5H), 2.6 (s, 1.6H), 2.5 (s, 1.4H), 2.5-2.3 (m, 1H), 2.2-1.9 (m, 2H), 1.2 (d, 1.5H), 0.9 (d, 1.5H)；ESI-MS (m/z): 508.4 [M+1]+
。化合物 216 ： (5- 氯 -2-(2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 ) 苯基 )((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 甲酮 
ESI-MS (m/z): 531.3 [M+1]+
。化合物 220 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(1- 甲基 -4-( 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 
1
H NMR (CDCl3
, 400 MHz) δ 8.6 (br s, 0.5H), 8.5 (br s, 0.5H), 8.4 (br s, 0.5H), 8.3 (br s, 0.5H), 7.9-7.8 (m, 1H), 7.8-7.5 (m, 3H), 7.2 (m, 0.5H), 7.05 (m, 0.5H), 6.8 (d, 0.5H), 6.6 (d, 0.5H), 5.4 (m, 0.5H), 5.1 (m, 0.5H), 4.9-4.7 (m, 1H), 4.6-4.4 (m, 1H), 4.35 (m, 0.5H), 4.0 (m, 0.5H), 3.95 (s, 1.5H), 3.8 (s, 1.5H), 3.6-3.5 (m, 0.5H), 3.3-3.2 (m, 0.5H), 2.4-1.7 (m, 3H), 1.2 (d, 1.5H), 0.95 (d, 1.5H)；ESI-MS (m/z): 496.0 [M+1]+
。化合物 222 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(1- 甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 
1
H NMR (CDCl3
, 400 MHz) δ 8.8 (s, 1.4H), 8.7 (s, 0.6H), 8.6 (d, 0.6H), 8.5 (d, 1.4H), 8.15 (s, 0.7H), 8.1 (s, 0.3H), 7.2 (m, 0.5H), 7.0 (t, 0.3H), 6.9 (t, 0.7H), 5.4-5.2 (m, 1H), 5.0-4.9 (m, 2H), 4.2-4.1 (m, 0.3H), 4.0 (s, 2H), 3.9 (s, 1H), 3.9-3.8 (m, 0.7H), 3.75-3.6 (m, 0.7H), 3.4 (m, 0.3H), 2.5-2.4 (m, 1H), 2.4-2.0 (m, 2H), 1.2 (d, 2H), 1.0 (d, 1H)；ESI-MS (m/z): 498.3 [M+1]+
。化合物 223 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(1- 甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 
1
H NMR (CDCl3
, 400 MHz) δ 8.65 (d, 1H), 8.6 (s, 0.5H), 8.5 (d, 1.5H), 8.4 (s, 0.5H), 8.3 (s, 0.5H), 8.15 (s, 0.55H), 8.0 (s, 0.45H), 7.05 (t, 0.4H), 7.0 (m, 0.6H), 5.4-5.35 (m, 0.5H), 5.3 (t, 0.5H), 4.9 (dd, 1H), 4.7-4.6 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 0.5H), 4.0 (s, 1.6H), 3.9-3.8 (m, 0.5H), 3.8 (s, 1.4H), 3.6-3.5 (m, 0.5H), 3.45-3.35 (m, 0.5H), 2.5-2.4 (m, 1H), 2.3-1.9 (m, 2H), 1.2 (d, 1.6H), 1.0 (d, 1.4H)；ESI-MS (m/z): 498.2 [M+1]+
。化合物 228 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -2-(((3- 氟 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 )-3- 甲基六氫吡啶 -1- 基 )(1- 甲基 -4-( 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 
1
H NMR (CDCl3
, 400 MHz) δ 8.65 (d, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.25 (s, 0.5H), 8.2 (s, 0.5H), 8.15 (s, 0.5H), 8.1 (s, 0.5H), 7.35-7.2 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 6.7-6.6 (m, 1H), 5.35-5.2 (m, 1H), 4.35-4.25 (m, 0.5H), 4.15-4.05 (m, 0.5H), 4.0 (s, 1.5H), 3.95 (s, 1.5H), 3.9-3.8 (m, 0.5H), 3.6-3.5 (m, 0.5H), 3.5-3.3 (m, 1.5H), 3.2-3.05 (m, 0.5H), 2.5-2.4 (m, 1H), 2.2-2.1 (m, 1H), 2-1.6 (m, 1H), 1.25 (d, 1.5H), 1.0 (d, 1.5H)；ESI-MS (m/z): 513.7 [M+1]+
。化合物 264 ： ((2S,3R)-5,5- 二氟 -3- 甲基 -2-(((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )(4-(5- 氟嘧啶 -2- 基 )-1,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲酮 
ESI-MS (m/z): 529.1 [M+1]+
。 表2. 實例性化合物之MS表徵
表5：人類肝微粒體中之代謝穩定性及固有清除率
