KR101359852B1 - 오렉신 길항제로서 피롤리딘-3-일메틸-아민 - Google Patents

오렉신 길항제로서 피롤리딘-3-일메틸-아민 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 이 화합물은 오렉신 수용체 길항제이며 오렉신 경로가 관여하는 장애의 치료에 유용할 수 있다:
화학식 I
Figure 112010087038315-pct00036

상기 식에서,
R1, R2, Ar, Hetaryl, m 및 n은 명세서 및 청구범위에 기재된 바와 같다.

Description

오렉신 길항제로서 피롤리딘-3-일메틸-아민{PYRROLLIDIN-3-YLMETHYL-AMINE AS OREXIN ANTAGONISTS}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 적합한 산 부가염, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라세미체 또는 부분입체이성질체 혼합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112010087038315-pct00001
상기 식에서,
R1은 할로겐이고;
R2는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 또는 페닐이고;
Hetaryl은
Figure 112010087038315-pct00002
이고;
X는 O 또는 S이고;
Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
m은 0, 1 또는 2이다.
화학식 I의 화합물이 오렉신 수용체 길항제이고, 관련 화합물은 수면 장애, 예를 들면 수면 무호흡, 기면증, 불면증, 사건수면, 비행 시차 증후군, 일주기 리듬 장애, 하지 불편 증후군, 정신질환적, 신경학적 및 신경변성질환적 장애, 예를 들면 불안증, 우울증, 조울증, 강박반응성 장애, 정동 신경증, 우울 신경증, 불안 신경증, 기분 장애, 섬망, 공황발작 장애, 외상 후 스트레스 장애, 성기능 장애, 정신분열증, 정신병, 인지 장애, 알츠하이머병 및 파킨슨병, 치매, 정신 지체, 운동이상증, 예컨대 헌팅턴병 및 튜렛 증후군, 탐닉, 약물 남용과 관련된 갈망, 발작 장애, 간질, 대사 질환, 예컨대 비만, 당뇨병, 섭식 장애, 예를 들면 식욕 부진 및 게걸증, 천식, 편두통, 통증, 신경병성 통증, 정신질환적, 신경학적 및 신경변성질환적 장애와 관련된 수면 장애, 통증에 대한 증가되거나 과장된 감수성, 예컨대 통각과민, 작열통 및 무해자극 통증, 급성 통증, 화상통, 등 통증, 복합 국소 동통 증후군 I 및 II, 관절염 통증, 뇌졸중 후 통증, 수술 후 통증, 신경통, HIV 감염과 관련된 통증, 화학요법 후 통증, 과민성 대장 증후군 및 일반적인 오렉신 시스템 기능 장애에 연관된 다른 질병과 같은 오렉신 경로가 수반되는 장애를 치료하는데 유용할 수 있다는 것이 밝혀졌다.
시상하부 신경펩티드 계열인 오렉신(하이포크레틴)은 섭식 거동, 에너지 항상성 및 수면-각성 주기를 조절하는데 중요한 역할을 담당한다(문헌[Siegel, Annu. Rev. Psychol., 55, 125-148, 2004]). 오렉신-A/하이포크레틴1(OX-A, 33 아미노산) 및 오렉신-B/하이포크레틴2(OX-B, 28 아미노산)는 130 아미노산 프레프로(prepro)-오렉신의 단백질 가수분해성 처리에 의해 동일한 전구체로부터 유도된다(문헌[de Lecea et al., Proc Natl Acad Sci USA, 95, 322-327, 1998; Sakurai T. et al., Cell, 92, 573-585, 1998]). 오렉신 수준은 활동 주기 동안 가장 높은 주행 편차를 나타낸다. 오렉신-1 수용체(OX1R) 및 오렉신-2 수용체(OX2R)라 지칭되는 2종의 수용체 아형(subtype)이 동정되었다. 결합 및 기능성 분석으로 두 수용체의 특징을 조사한 결과 OX2R은 OX-A 및 -B 둘다에 대한 비선택성 수용체인 반면, OX1R은 OX-A에 대해 선택성이고, 역으로 OX-A는 비선택성 신경펩티드이고 OX1R 및 OX2R에 대해 유사한 친화성으로 결합되지만, OX-B는 선택성이고 OX2R에 대해 더 높은 친화성을 갖는다(문헌[Sakurai T. et al., Cell, 92, 573-585, 1998]). 두 수용체 모두 G-단백질-커플링된 수용체(GPCR)의 클래스 A 계열에 속하고, 이는 Gq /11을 통해 커플링되어 포스포리파제 C를 활성화시켜 포스포이노시티드(PI) 가수분해 및 세포내 Ca2 + 수준의 상승을 초래한다. 그러나, OX2R이 또한 Gi /o를 통해 cAMP 경로에 커플링될 수 있음이 알려졌다(문헌[Sakurai, Regulatory Peptides, 126, 3-10, 2005]). 성체 래트 조직의 노턴 블롯(northern blot) 분석은 프레프로-오렉신 mRNA가 오직 뇌에서만 검출되고(고환에서의 소량은 제외) OX1R 및 OX2R 전사물(transcript)도 오직 뇌에서만 검출된다는 것을 보여주었다(문헌[Sakurai T. et al., Cell, 92, 573-585, 1998)]). 유사한 결과가 인간의 여러 조직에 대한 노턴 블롯을 통해 얻어졌다. 동일계 하이브리드화 및 면역조직화학적 검사(immunohistochemistry)를 이용한 래트 뇌에서의 분포 연구로, 오렉신 뉴론들이 전체 CNS로의 돌출부를 갖고, 시상하부 외측야에서만 발견된다는 것이 밝혀졌다(문헌[Peyron et al., J Neurosci, 18, 9996-10015, 1998; Nambu et al., Brain Res., 827, 243-60, 1999]). 또한, OX1 및 OX2 수용체 둘 다 수면/각성 조절에 중요한 뇌 영역에 존재한다.
하기 증거에 근거하여, 방해된 오렉신 시스템이 기면증의 원인인 것이 시사되었다: (a) 프레프로-오렉신 녹아웃 마우스(knockout mouse)는 기면증과 현저하게 유사한 특징을 갖는 표현형을 가졌다(문헌[Chemelli et al., Cell, 98, 437-451, 1999]), (b) OX2R 인코딩 유전자를 방해하는 돌연변이(카나크(canarc)-1)가, 개의 기면증의 원인이 되는 것으로 밝혀졌다(문헌[Lin et al., Cell, 98, 365-376, 1999]), (c) 인간 기면증 환자에게서 OX-A 및 OX-B의 결여가 관찰되었다(문헌[Nishino et al., Lancet, 355, 39-40, 2000; Peyron et al., Nature Medicine, 6, 991-997, 2000]), (d) 작용 기전이 밝혀지지 않은 항기면증약인 모다피닐(Modafinil)은 오렉신 뉴론을 활성화시키는 것으로 보여졌다(문헌[Mignot et al., Sleep, 11, 1012-1020, 1997; Chemelli et al., Cell, 98, 437-451, 1999]). OX-A의 뇌실내(icv) 투여는 투여량-의존적으로 래트의 각성량을 증가시키며 또한 전체 REM 수면을 84%까지 감소시킨다(문헌[Piper et al., Eur. J. Neuroscience, 12, 726-730, 2000]). 통틀어 생각하면, 상기 관찰들은 수면/각성 주기의 조절에서 오렉신 시스템의 중대한 역할과 일치한다.
오렉신은 시상하부에서 부신피질 자극 호르몬 방출 인자(CRF) 시스템과의 상호작용을 통하여 스트레스 및 불안증에서 중요한 역할을 한다(문헌[Sakamoto et al., Regul Pept., 118, 183-91, 2004]). OX-A의 icv 주사는 그루밍(스트레스-응답)을 유도하며 이 그루밍은 부분적으로는 CRF 길항제에 의해 차단된다(문헌[Ida et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 270, 318-323, 2000]). OX2R은 부신수질에서 고도로 발현되는 반면, OX1R은 부신피질에서 높다. OX-A 및 OX-B 둘 다 혈장중에서 코르티코스테론 방출을 자극하며 시상하부에서 뇌실곁핵(PVN)내의 c-Fos를 유도한다(문헌[Kuru et al., Neuroreport, 11, 1977-1980, 2000]). 또한, CRF 뉴론으로 돌출되는 오렉신 뉴론은 OX2R을 주로 발현한다(문헌[Winsky-Sommerer et al., J. Neuroscience, 24, 11439-11448, 2004]). 따라서, OX2R 자극은 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축을 활성화시킨다. 흥미롭게도, 이러한 맥락에서, 혈장 ACTH에서 오렉신 A-유도된 증가는 OX-2R(N-{(1S)-1-(6,7-다이메톡시-3,4-다이하이드로-2(1H)-아이소퀴놀린일)카본일}-2,2-다이메틸프로필)-N-{4-피리딘일메틸}아민에 대해 선택적인 길항제에 의해 감쇠된다고 보고되었다(문헌[Chang et al., Neurosci Res., 21 Dec 2006]). 최근의 임상전 보고(문헌[Suzuki et al., Brain Research, 1044, 116-121, 2005])에서는 OX-A의 불안유발 효과가 시사되었다. OX-A의 icv 주사는 마우스에서 불안-유사 거동을 초래하였다. 효과는 비교를 위해 동시에 시험된 부신피질 자극 호르몬-방출 인자(CRF)의 것과 유사했다. 또한, 최근의 연구로 인간 지방 조직중의 기능성 OX1 및 OX2 수용체의 존재 및 그들의 지방 조직 대사 및 지방 생성에서의 역할이 입증되었다(문헌[Digby et al., J. Endocrinol., 191, 129-36, 2006]).
요약하면, 각성, 수면/각성, 식욕 조절 및 이들의 불안 및 스트레스 응답 등에서의 역할에서 오렉신 시스템이 수행하는 매우 다양한 기능을 감안할 때, 오렉신 시스템을 표적으로 하는 약물(또는 화합물)이 수면 장애, 예를 들면 수면 무호흡, 기면증, 불면증, 사건수면, 비행 시차 증후군, 일주기 리듬 장애, 하지 불편 증후군, 정신질환적, 신경학적 또는 신경변성질환적 장애, 예를 들면 불안증, 우울증, 조울증, 강박반응성 장애, 정동 신경증, 우울 신경증, 불안 신경증, 기분 장애, 섬망, 공황발작 장애, 외상 후 스트레스 장애, 성기능 장애, 정신분열증, 정신병, 인지 장애, 알츠하이머병 및 파킨슨병, 치매, 정신 지체, 운동이상증, 예컨대 헌팅턴병 및 튜렛 증후군, 탐닉, 약물 남용과 관련된 갈망, 발작 장애, 간질, 대사 질환, 예컨대 비만, 당뇨병, 섭식 장애, 예를 들면 식욕 부진 및 게걸증, 천식, 편두통, 통증, 신경병성 통증, 정신질환적, 신경학적 및 신경변성질환적 장애와 관련된 수면 장애, 통증에 대한 증가되거나 과장된 감수성, 예컨대 통각과민, 작열통 및 무해자극 통증, 급성 통증, 화상통, 등 통증, 복합 국소 동통 증후군 I 및 II, 관절염 통증, 뇌졸중 후 통증, 수술 후 통증, 신경통, HIV 감염과 관련된 통증, 화학요법 후 통증, 과민성 대장 증후군 및 일반적인 오렉신 시스템 기능 장애에 연관된 다른 질병과 같은 질병의 치료에 유리한 치료적 효과를 가질 것이 기대된다. 오렉신 경로에 관한 현재의 지식을 기술하는 여러 문헌, 예를 들면 문헌[Expert Opin. Ther. Patents (2006), 16(5), 631-646], 문헌[Current Opinion in Drug Discovery & Development, 2006, 9(5), 551-559], 문헌[J. Neurosci (2000), 20(20), 7760-7765] 및 문헌[Neurosci Lett, (2003), 341(3), 256-258]이 있다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 신규한 화합물, 이의 제조 방법, 본 발명에 따른 화합물에 기초한 약제 및 이의 제조 방법 및 수면 장애, 예를 들면 수면 무호흡, 기면증, 불면증, 사건수면, 비행 시차 증후군, 일주기 리듬 장애, 하지 불편 증후군, 정신질환적, 신경학적 또는 신경변성질환적 장애, 예를 들면 불안증, 우울증, 조울증, 강박반응성 장애, 정동 신경증, 우울 신경증, 불안 신경증, 기분 장애, 섬망, 공황발작 장애, 외상 후 스트레스 장애, 성기능 장애, 정신분열증, 정신병, 인지 장애, 알츠하이머병 및 파킨슨병, 치매, 정신 지체, 운동이상증, 예컨대 헌팅턴병 및 튜렛 증후군, 탐닉, 약물 남용과 관련된 갈망, 발작 장애, 간질, 대사 질환, 예컨대 비만, 당뇨병, 섭식 장애, 예를 들면 식욕 부진 및 게걸증, 천식, 편두통, 통증, 신경병성 통증, 정신질환적, 신경학적 및 신경변성질환적 장애와 관련된 수면 장애, 통증에 대한 증가되거나 과장된 감수성, 예컨대 통각과민, 작열통 및 무해자극 통증, 급성 통증, 화상통, 등 통증, 복합 국소 동통 증후군 I 및 II, 관절염 통증, 뇌졸중 후 통증, 수술 후 통증, 신경통, HIV 감염과 관련된 통증, 화학요법 후 통증 또는 과민성 대장 증후군과 같은 질병의 제어 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본원에 사용되는 일반적인 용어의 하기 정의는 해당 용어가 단독으로 나타나든지 조합되어 나타나든지 상관없이 적용된다.
본원에 사용된 용어 "저급 알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, t-뷰틸 등을 나타낸다. 바람직한 저급 알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 기이다.
용어 "할로겐으로 치환된 저급 알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬기, 예를 들면 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CF2CHF2 -CH2CH2CF3, -CH2CF2CF3 등을 나타낸다. 바람직한 할로겐으로 치환된 저급 알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 기이다.
용어 "저급 알콕시"는 알킬 잔기가 상기 정의된 바와 같고 산소 원자를 통하여 부착되어 있는 기, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, n-뷰톡시, i-뷰톡시, 2-뷰톡시, t-뷰톡시 등을 나타낸다. 바람직한 알콕시기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 기이다.
용어 "할로겐으로 치환된 저급 알콕시"는 알킬 잔기가 상기 "할로겐으로 치환된 저급 알킬"에서 정의된 바와 같고 산소 원자를 통하여 부착되어 있는 기를 나타낸다. 바람직한 할로겐으로 치환된 저급 알콕시기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 기이다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 플루오르 및 브롬을 나타낸다.
용어 "아릴"은 예를 들면 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐인 1환식 또는 2환식 방향족 탄소 고리 시스템을 나타낸다.
용어 "헤테로아릴"은 산소, 황 및 질소 중에서 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 방향족 고리 시스템, 예를 들면 아이소옥사졸일, 옥사졸일, 이미다졸일, 피리딘일 등, 바람직하게는 아이소옥사졸일을 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가염"은 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 퓨마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 무기 및 유기 산과의 염을 포괄한다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 Hetaryl이 벤즈옥사졸-2-일인 하기 화학식 I-1의 화합물이다:
[화학식 I-1]
Figure 112010087038315-pct00003
화학식 I-1의 화합물의 예는 다음과 같다:
{3-[(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(2,6-다이메톡시-페닐)-메탄온;
{(S)-3-[(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(2,6-다이메톡시-페닐)-메탄온;
{(S)-3-[(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온;
{(S)-3-[(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-메탄온;
{(S)-3-[(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-[2-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-페닐]-메탄온;
{(S)-3-[(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온;
{(S)-3-[(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-3-페닐-아이소옥사졸-4-일)-메탄온;
{(S)-3-[(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(5-페닐-아이소옥사졸-4-일)-메탄온;
{(S)-3-[(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(2-클로로-5-메틸-페닐)-메탄온;
{(S)-3-[(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-메탄온;
{(S)-3-[(7-플루오로-벤조옥사졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-메탄온;
{(S)-3-[(7-플루오로-벤조옥사졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-[2-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]-메탄온;
{(S)-3-[(7-플루오로-벤조옥사졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온;
{(S)-3-[(7-플루오로-벤조옥사졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-3-페닐-아이소옥사졸-4-일)-메탄온;
{(S)-3-[(7-플루오로-벤조옥사졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(5-페닐-아이소옥사졸-4-일)-메탄온;
(2-클로로-5-메틸-페닐)-{(S)-3-[(7-플루오로-벤조옥사졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-메탄온; 또는
{(S)-3-[(7-플루오로-벤조옥사졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-메탄온.
상기 정의된 바와 같은 화학식 I-1의 바람직한 화합물은 다음과 같다:
{3-[(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(2,6-다이메톡시-페닐)-메탄온;
{(S)-3-[(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(2,6-다이메톡시-페닐)-메탄온;
{(S)-3-[(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-3-페닐-아이소옥사졸-4-일)-메탄온; 또는
{(S)-3-[(7-플루오로-벤조옥사졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-3-페닐-아이소옥사졸-4-일)-메탄온.
화학식 I의 추가적인 바람직한 화합물은 Hetaryl이 벤즈싸이아졸-2-일인 하기 화학식 I-2의 화합물이다:
[화학식 I-2]
Figure 112010087038315-pct00004
화학식 I-2의 화합물의 예는 다음과 같다:
{(S)-3-[(6-플루오로-벤조싸이아졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온;
{(S)-3-[(6-플루오로-벤조싸이아졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-메탄온;
{(S)-3-[(6-플루오로-벤조싸이아졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-[(2-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]-메탄온;
{(S)-3-[(6-플루오로-벤조싸이아졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온;
{(S)-3-[(6-플루오로-벤조싸이아졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-3-페닐-아이소옥사졸-4-일)-메탄온;
{(S)-3-[(6-플루오로-벤조싸이아졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(5-페닐-아이소옥사졸-4-일)-메탄온;
(2-클로로-5-메틸-페닐)-{(S)-3-[(6-플루오로-벤조싸이아졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-메탄온; 또는
{(S)-3-[6-플루오로-벤조싸이아졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-메탄온.
상기 정의된 바와 같은 화학식 I-2의 바람직한 화합물은 다음과 같다:
{(S)-3-[(6-플루오로-벤조싸이아졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-[2-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]-메탄온;
{(S)-3-[(6-플루오로-벤조싸이아졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-3-페닐-아이소옥사졸-4-일)-메탄온; 또는
{(S)-3-[(6-플루오로-벤조싸이아졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(5-페닐-아이소옥사졸-4-일)-메탄온.
화학식 I의 추가적인 바람직한 화합물은 Hetaryl이 퀴노옥살린-2-일인 하기 화학식 I-3의 화합물이다:
[화학식 I-3]
Figure 112010087038315-pct00005
화학식 I-3의 화합물의 예는 다음과 같다:
{(S)-3-[(6-클로로-퀴노옥살린-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-메탄온;
{(S)-3-[(6-클로로-퀴노옥살린-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-[2-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]-메탄온;
{(S)-3-[(6-클로로-퀴노옥살린-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온;
{(S)-3-[(6-클로로-퀴노옥살린-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-3-페닐-아이소옥사졸-4-일)-메탄온;
{(S)-3-[(6-클로로-퀴노옥살린-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(5-페닐-아이소옥사졸-4-일)-메탄온;
(2-클로로-5-메틸-페닐)-{(S)-3-[(6-클로로-퀴노옥살린-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-메탄온; 또는
{(S)-3-[(6-클로로-퀴노옥살린-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-메탄온.
상기 정의된 바와 같은 화학식 I-3의 바람직한 화합물은 다음과 같다:
{(S)-3-[(6-클로로-퀴노옥살린-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-[2-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]-메탄온.
상기 정의된 바람직한 화합물은 R1이 클로로 또는 플루오로인 화합물이다. 다른 바람직한 화합물은 n이 1인 화합물이다.
상기 정의된 다른 바람직한 화합물은 R2가 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 으로 치환된 저급 알콕시 또는 페닐이고, 특별히 R2가 메틸, 메톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시 또는 페닐인 화합물이다.
바람직하게, m은 1 또는 2이다. 상기 정의된 바와 같은 다른 바람직한 화합물은 Ar이 페닐 또는 아이소옥사졸일인 화합물이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에서 공지된 방법, 예를 들면, 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 상응하는 산 염화물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 및 필요에 따라 수득한 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 IV]
Figure 112010087038315-pct00006
[화학식 V]
Figure 112010087038315-pct00007
화학식 I
상기 식에서,
R1, R2, Ar, Hetaryl, m 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
일반적인 실험적 부분
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적이거나 수렴적인 합성 경로를 통하여 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성은 하기 반응식에 나타나있다. 반응을 수행하고 생성물을 정제하는 기술은 당업자에게 알려져 있다. 달리 지시되지 않는 한, 방법에 대한 다음의 설명에서 사용된 치환기 및 지수는 상기한 의미를 갖는다.
더욱 상세하게, 화학식 I의 화합물은 하기의 방법, 실시예에서 제시된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 각각의 반응 단계의 적절한 반응 조건은 당업자에게 알려져 있다. 반응 순서는 하기 반응식 1에 제시된 것으로 제한되지 않으나, 출발 물질 및 각각의 반응성에 따라 반응 단계의 순서는 자유롭게 변경될 수 있다. 출발 물질은 시판되거나 하기의 방법과 유사한 방법, 설명이나 실시예에서 인용된 참고문헌에서 설명된 방법, 또는 당해 분야에서 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112010087038315-pct00009
단계 a)
방향족 헤테로사이클릭 화합물(II)은 시판되거나 문헌에 기재된 절차에 따라 예를 들어 각각의 HET-OH 유도체로부터 합성될 수 있다(이러한 반응에 영향을 미치는 문헌에 기재된 반응 조건에 대해 예를 들어 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]를 참조할 수 있다). 보호된 아미노-메틸피롤리딘(III)은 시판되거나 문헌에 기재된 절차에 따라 합성될 수 있다. 보호된 아미노-메틸피롤리딘(III)은 용매의 존재하에 또는 부재하에 및 염기의 존재하에 또는 부재하에 화합물(II)과 반응할 수 있다. 관련된 반응 또는 시약에 반대되는 효과가 없고 시약을 적어도 어느 정도까지 용해시킬 수 있다면, 사용되는 용매의 성질에 대한 특별한 제한은 없다. 적합한 용매의 예로는 다이클로로메테인(DCM), 다이메틸포름아마이드(DMF), 테트라하이드로퓨란(THF) 등이 있다. 이 단계에서 사용되는 염기의 성질에 대한 특별한 제한은 없고, 이러한 종류의 반응에 통상적으로 사용되는 어떠한 염기라도 동등하게 사용될 수 있다. 그러한 염기의 예로는 트라이에틸아민(NEt3), N,N-다이아이소프로필에틸아민(DIPEA) 등이 있다. 반응은 넓은 온도 범위에 걸쳐 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도가 본 발명에서 중요한 것은 아니다. 주변 온도로부터 환류 온도로 가열하여 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 소요되는 시간 또한 많은 요인들, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 크게 변화될 수 있다. 그러나, 용매의 존재하에서 보호기의 산성 절단을 수행할 수 있는 중간체(통상적인 보호기(PG)= BOC)를 수득하는데 보통 0.5시간 내지 수일의 기간이면 충분하다. 관련된 반응 또는 시약에 반대되는 효과가 없고 시약을 적어도 어느 정도까지 용해시킬 수 있다면, 사용되는 용매의 성질에 대한 특별한 제한은 없다. 적합한 용매의 예로는 다이클로로메테인(DCM), 다이옥세인, 테트라하이드로퓨란(THF) 등이 있다. 이 단계에서 사용되는 산의 성질에 대한 특별한 제한은 없고, 이러한 종류의 반응에 통상적으로 사용되는 어떠한 산이라도 동등하게 사용될 수 있다. 그러한 산의 예로는 HCl 등이 있다. 반응은 넓은 온도 범위에 걸쳐 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도가 본 발명에서 중요한 것은 아니다. 주변 온도로부터 환류 온도로 가열하여 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 소요되는 시간 또한 많은 요인들, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 크게 변화될 수 있다. 그러나, 아미노메틸-피롤리딘 유도체(IV)를 수득하는데 보통 0.5시간 내지 수일의 기간이면 충분하다.
단계 b)
산(커플링 시약을 이용한 커플링 조건에서) 또는 산 염화물(V)을 이용한 중간체인 아미노메틸-피롤리딘 유도체(IV)의 변환은 당업계에 공지되어 있다. 유사한 예로 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999.]을 참조할 수 있다. 그러나, 염기의 존재하에 또는 부재하에 및 용매의 존재하에 또는 부재하에 중간체인 아미노메틸-피롤리딘 유도체(IV)를 산 염화물과 반응시키는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 관련된 반응 또는 시약에 반대되는 효과가 없고 시약을 적어도 어느 정도까지 용해시킬 수 있다면, 사용되는 용매의 성질에 대한 특별한 제한은 없다. 적합한 용매의 예로는 다이클로로메테인(DCM), 다이메틸포름아마이드(DMF), 테트라하이드로퓨란(THF) 등이 있다. 이 단계에서 사용되는 염기의 성질에 대한 특별한 제한은 없고, 이러한 종류의 반응에 통상적으로 사용되는 어떠한 염기라도 동등하게 사용될 수 있다. 그러한 염기의 예로는 트라이에틸아민(NEt3), N,N-다이아이소프로필에틸아민(DIPEA) 등이 있다. 반응은 넓은 온도 범위에 걸쳐 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도가 본 발명에서 중요한 것은 아니다. 주변 온도로부터 환류 온도로 가열하여 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 소요되는 시간 또한 많은 요인들, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 크게 변화될 수 있다. 그러나, 아미노메틸-피롤리딘 유도체(I)를 수득하는데 보통 0.5시간 내지 수일의 기간이면 충분하다.
화합물을 하기 제공되는 시험에 따라 검사하였다.
세포내 Ca 2 + 이동 분석
인간 오렉신-1(hOX1) 또는 인간 오렉신-2(hOX2) 수용체를 안정적으로 발현하는 중국 햄스터 난소(dHFr-) 돌연변이 세포주를, 글루타맥스(GlutaMax; 상표명) 1, 4,500mg/ℓ D-글루코스 및 나트륨 피루베이트(카탈로그 번호 31966-021; 미국 캘리포니아주 칼스버드 소재의 인비트로겐(Invitrogen)), 5% 투석된 소 태아 혈청(카탈로그 번호 26400-044), 100μg/㎖ 페니실린 및 100μg/㎖ 스트렙토마이신을 갖는 둘베코 변형된 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle Medium)(1X)에 유지하였다. 세포를 폴리-D-리신 처리된, 96-웰, 흑색/투명-바닥 플레이트(카탈로그 번호 BD356640, 미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재의 비디 바이오사이언시스(BD Biosciences))에 5×104세포/웰로 시딩하였다. 24시간 후, 세포를 1시간 동안 37℃에서 FLIPR 완충액(1xHBSS, 20mM HEPES, 2.5mM 프로베네시드(Probenecid)) 중의 4μM Flou-4 아세톡시메틸 에스터(카탈로그 번호 F-14202, 미국 오리건주 유진 소재 몰리큘러 프로브스(Molecular Probes))로 적재하였다. 행크스 평형 염 용액(Hanks' Balanced Salt Solution; HBSS)(10X)(카탈로그 번호 14065-049) 및 HEPES(1M)(카탈로그 번호 15630-056)를 미국 캘리포니아주 칼스버드 소재의 인비트로겐으로부터 구입하였다. 프로베네시드(250mM)(카탈로그 번호 P8761)는 스위스 부흐 소재의 시그마(Sigma)로부터 구입하였다. 세포를 FLIPR 완충액으로 5회 세척하여 과량의 염료를 제거하고 세포내 칼슘 이동 [Ca2 +]i를, 전술한 대로 플루오로메트릭 이미징 플레이트 리더(Fluorometric Imaging Plate Reader; FLIPR-96, 미국 캘리포니아주 멘로 파크 소재의 몰리큘러 디바이시스(Molecular Devices))로 측정하였다(문헌[Malherbe et al., Mol. Pharmacol, 64, 823-832, 2003]). 오렉신 A(카탈로그 번호 1455, 영국 브리스톨 소재의 토리스 쿡손 리미티드(Toris Cookson Ltd))를 작용제로서 사용하였다. 오렉신 A(DMSO중의 50mM 저장 용액)를 FLIPR 완충액+0.1% BSA에 희석시켰다. 오렉신 A의 EC50 및 EC80 값을 CHO(dHFr-)-OX1R 및 -OX2R 세포주에서의 표준 작용제 농도-응답 곡선으로부터 매일 측정하였다. 모든 화합물을 100% DMSO에 용해시켰다. 11개 농도(0.0001 내지 10μM)의 억제성 화합물의 첨가 및 작용제로서 오렉신-A의 EC80 값(매일 측정된, 최대 작용제 응답의 80%를 나타내는 농도)을 이용하여 억제 곡선을 결정하였다. 작용제를 적용하기 전에 길항제를 25분 적용하였다(37℃에서 배양). 응답은 형광 최고 증가치에서 기본값을 뺀 것으로서 측정하였고, 이는 오렉신-A 또는 오렉신-B의 EC80 값에 의해 유도된 최대 자극 효과로 정규화하였다. 억제 곡선을 힐(Hill) 등식: y = 100/(1+(x/IC50)nH)(이때, nH는 엑셀 피트(Excel-fit) 4 소프트웨어(마이크로소프트)를 사용한 경사 인자이다)에 따라 맞추었다. Kb 값은 다음 등식: Kb = IC50/(1+[A]/EC50)에 따라 계산하였고, 이때 A는 첨가된 작용제의 농도로서 작용제 EC80 값에 매우 가깝고, IC50 및 EC50 값은 길항제 억제 및 오렉신-A 또는 B 작용제 곡선으로부터 각각 유도되었다.
화합물은 하기 표에 나타낸 바와 같은 오렉신 수용체에 대한 인간의 Kb 값을 나타낸다:
Figure 112010087038315-pct00010
화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서, 예컨대 약학 제제의 형태로서 사용될 수 있다. 약학 제제는, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 예컨대 좌제 형태로 직장 투여되거나, 예컨대 주사 용액 형태로 비경구 투여될 수도 있다.
화학식 I의 화합물은 약학 제제의 제조를 위한 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 예를 들어, 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위해 적합한 담체는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 활성 성분의 성질에 따라 통상적으로는 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽을 제조하는데 적합한 담체는, 예를 들어 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌제에 적합한 담체는, 예를 들어 천연 오일 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 조절용 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 다른 치료학적으로 가치있는 성분을 추가로 함유할 수도 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료학적으로 불활성인 담체를 함유하는 약제도 본 발명의 목적이고, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 및 필요에 따라 하나 이상의 다른 치료학적으로 가치있는 성분을 하나 이상의 치료학적으로 불활성인 담체와 함께 생약 투여 형태로 제조하는 것을 포함하는 상기 약제의 제조 방법도 본 발명의 목적이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 정의된 바와 같은 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는 수면장애, 예를 들면 수면 무호흡, 기면증, 불면증, 사건수면, 비행 시차 증후군, 일주기 리듬 장애, 하지 불편 증후군, 정신질환적, 신경학적 및 신경변성질환적 장애, 예를 들면 불안증, 우울증, 조울증, 강박반응성 장애, 정동 신경증, 우울 신경증, 불안 신경증, 기분 장애, 섬망, 공황발작 장애, 외상 후 스트레스 장애, 성기능 장애, 정신분열증, 정신병, 인지 장애, 알츠하이머병 및 파킨슨병, 치매, 정신 지체, 운동이상증, 예컨대 헌팅턴병 및 튜렛 증후군, 탐닉, 약물 남용과 관련된 갈망, 발작 장애, 간질, 대사 질환, 예컨대 비만, 당뇨병, 섭식 장애, 예를 들면 식욕 부진 및 게걸증, 천식, 편두통, 통증, 신경병성 통증, 정신질환적, 신경학적 및 신경변성질환적 장애와 관련된 수면 장애, 신경병성 통증, 통증에 대한 증가되거나 과장된 감수성, 예컨대 통각과민, 작열통 및 무해자극 통증, 급성 통증, 화상통, 등 통증, 복합 국소 동통 증후군 I 및 II, 관절염 통증, 뇌졸중 후 통증, 수술 후 통증, 신경통, HIV 감염과 관련된 통증, 화학요법 후 통증 또는 과민성 대장 증후군을 치료 및/또는 예방하는 방법이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 징후는 수면 장애, 예를 들면 수면 무호흡, 기면증, 불면증, 사건수면, 비행 시차 증후군, 일주기 리듬 장애, 하지 불편 증후군, 정신질환적, 신경학적 및 신경변성질환적 장애, 예를 들면 불안증, 우울증, 조울증, 강박반응성 장애, 정동 신경증, 우울 신경증, 불안 신경증, 기분 장애, 섬망, 공황발작 장애, 외상 후 스트레스 장애, 성기능 장애, 정신분열증, 정신병, 인지 장애, 알츠하이머병 및 파킨슨병, 치매, 정신 지체, 운동이상증, 예컨대 헌팅턴병 및 튜렛 증후군, 탐닉, 약물 남용과 관련된 갈망, 발작 장애, 간질, 대사 질환, 예컨대 비만, 당뇨병, 섭식 장애, 예를 들면 식욕 부진 및 게걸증, 천식, 편두통, 통증, 신경병성 통증, 정신질환적, 신경학적 및 신경변성질환적 장애와 관련된 수면 장애, 신경병성 통증, 통증에 대한 증가되거나 과장된 감수성, 예컨대 통각과민, 작열통 및 무해자극 통증, 급성 통증, 화상통, 등 통증, 복합 국소 동통 증후군 I 및 II, 관절염 통증, 뇌졸중 후 통증, 수술 후 통증, 신경통, HIV 감염과 관련된 통증, 화학요법 후 통증, 과민성 대장 증후군, 및 일반적인 오렉신 시스템 기능 장애에 연관된 다른 질병을 포함하는 것이다. 보다 바람직한 징후는 수면 장애, 특히 수면 무호흡, 기면증, 불면증, 사건수면, 비행 시차 증후군 및 신경학적 장애와 관련된 수면 장애이다.
투여량은 광범위한 한계 내에서 변할 수 있고, 물론, 각각의 구체적인 경우에서 개별적인 요구에 맞추어져야 한다. 경구 투여의 경우 성인 투여량은 1일 당 화학식 I의 화합물 약 0.01mg 내지 약 1,000mg 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 대응하는 양으로 변할 수 있다. 1일 투여량은 단일 투여량으로서 또는 분할 투여량으로서 투여될 수 있고, 또한, 지시가 있는 경우 상한을 초과할 수도 있다.
정제 제형(습윤 과립화 )
Figure 112010087038315-pct00011
제조 과정
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고, 정제수로 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조시킨다.
3. 과립을 적당한 밀링 장치에 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합하고, 적당한 프레스에서 압축한다.
캡슐 제형
Figure 112010087038315-pct00012
제조 과정
1. 항목 1, 2 및 3을 적당한 믹서에서 30분 동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합한다.
3. 적당한 캡슐에 충전한다.
실험 부분
실시예 1
{3-[(6- 클로로 - 벤조옥사졸 -2- 일아미노 )- 메틸 ]- 피롤리딘 -1-일}-(2,6- 다이메톡시 - 페닐 )- 메탄온
Figure 112010087038315-pct00013
a) 단계 1:
3-[(6- 클로로 - 벤조옥사졸 -2- 일아미노 )- 메틸 ]- 피롤리딘 -1- 카복실산 t- 뷰틸 에스터
Figure 112010087038315-pct00014
4mL의 DCM 중 220mg(1.1mmol)의 3-아미노메틸-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(시판됨), 188mg(1mmol)의 2,6-다이클로로-벤조옥사졸(시판됨) 및 303mg(3mmol)의 NEt3의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 증발 건조 후, 잔류물을 에틸아세테이트 및 헵테인으로부터 형성된 구배에 의해 용리하는 실리카 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜 351mg(99%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 352.4 (MH+).
b) 단계 2:
(6- 클로로 - 벤조옥사졸 -2-일)- 피롤리딘 -3- 일메틸 -아민, 하이드로클로라이드
Figure 112010087038315-pct00015
다이옥세인 중 350.2mg(0.99mmol)의 3-[(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터 및 3mL의 4N HCl의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 경사분리하여 잔류물을 증발 건조시켜 표제 화합물을 수득하고, 추가적인 정제 과정 없이 연속적인 단계에서 사용하였다. MS(m/e): 252.2 (MH+).
c) 단계 3:
{3-[(6- 클로로 - 벤조옥사졸 -2- 일아미노 )- 메틸 ]- 피롤리딘 -1-일}-(2,6- 다이메톡시 - 페닐 )- 메탄온
2mL의 DCM 중 20mg(0.07mmol)의 (6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-피롤리딘-3-일메틸-아민, 하이드로클로라이드, 15mg(0.77mmol)의 2,6-다이메톡시벤조일 클로라이드및 10mg(0.01mmol)의 NEt3의 혼합물을 실온에서 밤새 진탕하였다. 증발시킨 후, 잔류물을 아세토나이트릴, 물 및 포름산으로부터 형성된 구배에 의해 용리하는 역 상의 제조용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜 6.5mg(22%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 416.2 (MH+).
중간체 1
(6- 클로로 - 벤조옥사졸 -2-일)-(R)-1- 피롤리딘 -3- 일메틸 -아민, 하이드로클로라이드
Figure 112010087038315-pct00016
(6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-피롤리딘-3-일메틸-아민, 하이드로클로라이드의 합성 과정(실시예 1, 단계 2)과 유사하게, (S)-3-아미노메틸-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터 및 2,6-다이클로로-벤조옥사졸(시판됨)을 출발 물질로서 사용하고 이어서 다이옥세인 중 HCl로 처리하여 t-뷰틸옥시 카보닐-보호기를 절단하여 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 252.2 (MH+).
중간체 2
(6- 플루오로 - 벤조싸이아졸 -2-일)-(R)-1- 피롤리딘 -3- 일메틸 -아민, 하이드로클로라이드
Figure 112010087038315-pct00017
(6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-피롤리딘-3-일메틸-아민, 하이드로클로라이드의 합성 과정(실시예 1, 단계 2)과 유사하게, (S)-3-아미노메틸-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터 및 2-클로로-6-플루오로-벤조싸이아졸(시판됨)을 출발 물질로서 사용하고 이어서 다이옥세인 중 HCl로 처리하여 t-뷰틸옥시 카보닐-보호기를 절단하여 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 252.1 (MH+).
중간체 3
(7- 플루오로 - 벤조옥사졸 -2-일)-(R)-1- 피롤리딘 -3- 일메틸 -아민, 하이드로클로라이드
Figure 112010087038315-pct00018
(6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-피롤리딘-3-일메틸-아민, 하이드로클로라이드의 합성 과정(실시예 1, 단계 2)과 유사하게, (S)-3-아미노메틸-피롤리딘-1-카르복실산 t-뷰틸 에스터 및 2-클로로-7-플루오로-벤조옥사졸(문헌[Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2007, 17, 4689])을 출발 물질로서 사용하고 이어서 다이옥세인 중 HCl로 처리하여 t-뷰틸옥시 카보닐-보호기를 절단하여 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 236.1 (MH+).
중간체 4
(6- 클로로 - 퀴노옥살린 -2-일)-(R)-1- 피롤리딘 -3- 일메틸 -아민
Figure 112010087038315-pct00019
(6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-피롤리딘-3-일메틸-아민, 하이드로클로라이드의 합성 과정(실시예 1, 단계 2)과 유사하게, (S)-3-아미노메틸-피롤리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터 및 2,6-다이클로로-퀴노옥살린(시판됨)을 출발 물질로서 사용하고 이어서 다이옥세인 중 HCl로 처리하여 t-뷰틸옥시 카보닐-보호기를 절단하여 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 263.1 (MH+).
실시예 2
{(S)-3-[(6- 클로로 - 벤조옥사졸 -2- 일아미노 )- 메틸 ]- 피롤리딘 -1-일}-(2,6- 다이메톡시 - 페닐 )- 메탄온
Figure 112010087038315-pct00020
4mL의 DMF와 0.3mL의 DIPEA 중 146.3mg(0.45mmol)의 (6-클로로-벤조옥사졸-2-일)-(R)-1-피롤리딘-3-일메틸-아민, 하이드로클로라이드(중간체 1), 106.7mg(0.586mmol)의 2,6-다이메톡시-벤조산(시판됨) 및 206.9mg(0.64mmol)의 TBTU의 혼합물을 실온에서 밤새 진탕하였다. 혼합물을 포름산에 의해 산성화시키고, 아세토나이트릴, 물 및 포름산으로부터 형성된 구배에 의해 용리하는 역 상의 제조용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜 72mg(38%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 416.2 (MH+).
{(S)-3-[(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(2,6-다이메톡시-페닐)-메탄온의 합성 과정(실시예 2)과 유사하게, 추가적인 피롤리딘-3-일메틸-아민 유도체를 하기 표 1에 제시된 각각의 출발 물질로부터 합성하였다. 표 1은 실시예 3 내지 실시예 32를 구성한다.
Figure 112010087038315-pct00021
Figure 112010087038315-pct00022
Figure 112010087038315-pct00023
Figure 112010087038315-pct00024
Figure 112010087038315-pct00025
Figure 112010087038315-pct00026
Figure 112010087038315-pct00027

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 적합한 산 부가염, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라세미체 또는 부분입체이성질체 혼합물:
    화학식 I
    Figure 112013086385514-pct00028

    상기 식에서,
    R1은 할로겐이고;
    R2는 할로겐, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 할로겐으로 치환된 C1-7 알킬, 할로겐으로 치환된 C1-7 알콕시 또는 페닐이고;
    Hetaryl은
    Figure 112013086385514-pct00029
    이고;
    X는 O 또는 S이고;
    Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이되, 상기 아릴이 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 1환식 또는 2환식 방향족 탄소 고리이며, 상기 헤테로아릴이 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 방향족 고리이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    m은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I-1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 적합한 산 부가염, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라세미체 또는 부분입체이성질체 혼합물:
    화학식 I-1
    Figure 112013086385514-pct00030

    상기 식에서,
    R1은 할로겐이고;
    R2는 할로겐, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 할로겐으로 치환된 C1-7 알킬, 할로겐으로 치환된 C1-7 알콕시 또는 페닐이고;
    Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이되, 상기 아릴이 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 1환식 또는 2환식 방향족 탄소 고리이며, 상기 헤테로아릴이 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 방향족 고리이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    m은 0, 1 또는 2이다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    {3-[(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(2,6-다이메톡시-페닐)-메탄온;
    {(S)-3-[(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(2,6-다이메톡시-페닐)-메탄온;
    {(S)-3-[(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온;
    {(S)-3-[(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-메탄온;
    {(S)-3-[(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-[2-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]-메탄온;
    {(S)-3-[(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온;
    {(S)-3-[(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-3-페닐-아이소옥사졸-4-일)-메탄온;
    {(S)-3-[(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(5-페닐-아이소옥사졸-4-일)-메탄온;
    {(S)-3-[(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(2-클로로-5-메틸-페닐)-메탄온;
    {(S)-3-[(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-메탄온;
    {(S)-3-[(7-플루오로-벤조옥사졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-메탄온;
    {(S)-3-[(7-플루오로-벤조옥사졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-[2-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]-메탄온;
    {(S)-3-[(7-플루오로-벤조옥사졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온;
    {(S)-3-[(7-플루오로-벤조옥사졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-3-페닐-아이소옥사졸-4-일)-메탄온;
    {(S)-3-[(7-플루오로-벤조옥사졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(5-페닐-아이소옥사졸-4-일)-메탄온;
    (2-클로로-5-메틸-페닐)-{(S)-3-[(7-플루오로-벤조옥사졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-메탄온; 또는
    {(S)-3-[(7-플루오로-벤조옥사졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-메탄온인 화학식 I-1의 화합물.
  4. 제 2 항에 있어서,
    {3-[(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(2,6-다이메톡시-페닐)-메탄온;
    {(S)-3-[{6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(2,6-다이메톡시-페닐)-메탄온;
    {(S)-3-[(6-클로로-벤조옥사졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-3-페닐-아이소옥사졸-4-일)-메탄온; 또는
    {(S)-3-[(7-플루오로-벤조옥사졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-3-페닐-아이소옥사졸-4-일)-메탄온인 화학식 I-1의 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I-2의 화합물, 또는 그의 약학적으로 적합한 산 부가염, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라세미체 또는 부분입체이성질체 혼합물:
    화학식 I-2
    Figure 112013086385514-pct00031

    상기 식에서,
    R1은 할로겐이고;
    R2는 할로겐, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 할로겐으로 치환된 C1-7 알킬, 할로겐으로 치환된 C1-7 알콕시 또는 페닐이고;
    Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이되, 상기 아릴이 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 1환식 또는 2환식 방향족 탄소 고리이며, 상기 헤테로아릴이 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 방향족 고리이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    m은 0, 1 또는 2이다.
  6. 제 5 항에 있어서,
    {(S)-3-[(6-플루오로-벤조싸이아졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온;
    {(S)-3-[(6-플루오로-벤조싸이아졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-메탄온;
    {(S)-3-[(6-플루오로-벤조싸이아졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(2-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]-메탄온;
    {(S)-3-[(6-플루오로-벤조싸이아졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-트라이플루오로-페닐)-메탄온;
    {(S)-3-[(6-플루오로-벤조싸이아졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-3-페닐-아이소옥사졸-4-일)-메탄온;
    {(S)-3-[(6-플루오로-벤조싸이아졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(5-페닐-아이소옥사졸-4-일)-메탄온;
    (2-클로로-5-메틸-페닐)-{(S)-3-[6-플루오로-벤조싸이아졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-메탄온; 또는
    {(S)-3-[(6-플루오로-벤조싸이아졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-메탄온인 화학식 I-2의 화합물.
  7. 제 5 항에 있어서,
    {(S)-3-[(6-플루오로-벤조싸이아졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-[2-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]-메탄온;
    {(S)-3-[(6-플루오로-벤조싸이아졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-3-페닐-아이소옥사졸-4-일)-메탄온; 또는
    {(S)-3-[(6-플루오로-벤조싸이아졸-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(5-페닐-아이소옥사졸-4-일)-메탄온인 화학식 I-2의 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I-3의 화합물, 또는 그의 약학적으로 적합한 산 부가염, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라세미체 또는 부분입체이성질체 혼합물:
    화학식 I-3
    Figure 112013086385514-pct00032

    상기 식에서,
    R1은 할로겐이고;
    R2는 할로겐, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 할로겐으로 치환된 C1-7 알킬, 할로겐으로 치환된 C1-7 알콕시 또는 페닐이고;
    Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이되, 상기 아릴이 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 1환식 또는 2환식 방향족 탄소 고리이며, 상기 헤테로아릴이 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 방향족 고리이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    m은 0, 1 또는 2이다.
  9. 제 8 항에 있어서,
    {(S)-3-[(6-클로로-퀴노옥살린-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(2-트라이플루오로메톡시-페닐)-메탄온;
    {(S)-3-[(6-클로로-퀴노옥살린-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-[2-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]-메탄온;
    {(S)-3-[(6-클로로-퀴노옥살린-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-2-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄온;
    {(S)-3-[(6-클로로-퀴노옥살린-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(5-메틸-3-페닐-아이소옥사졸-4-일)-메탄온;
    {(S)-3-[(6-클로로-퀴노옥살린-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(5-페닐-아이소옥사졸-4-일)-메탄온;
    (2-클로로-5-메틸-페닐)-{(S)-3-[6-클로로-퀴노옥살린-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-메탄온; 또는
    {(S)-3-[6-클로로-퀴노옥살린-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-메탄온인, n이 1인 화학식 I-3의 화합물.
  10. 제 8 항에 있어서,
    {(S)-3-[(6-클로로-퀴노옥살린-2-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-[2-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]-메탄온인 화학식 I-3의 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R1이 클로로 또는 플루오로인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    n이 1인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    R2가 C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 할로겐으로 치환된 C1-7 알콕시 또는 페닐인 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    R2가 메틸, 메톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시 또는 페닐인 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    m이 1 또는 2인 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    Ar이 페닐 또는 아이소옥사졸일인 화합물.
  17. 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 상응하는 산 염화물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 및 필요에 따라 수득한 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 단계를 포함하는 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 IV
    Figure 112010087038315-pct00033

    화학식 V
    Figure 112010087038315-pct00034

    화학식 I
    Figure 112010087038315-pct00035

    상기 식에서,
    R1 , R2, Ar, Hetaryl, m 및 n은 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  18. 제 17 항에 따른 방법에 의해 제조되는 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는, 수면 장애, 하지 불편 증후군, 정신질환적, 신경학적 및 신경변성질환적 장애, 우울증, 조울증, 강박반응성 장애, 정동 신경증, 우울 신경증, 불안 신경증, 기분 장애, 섬망, 공황발작 장애, 외상 후 스트레스 장애, 성기능 장애, 정신분열증, 정신병, 인지 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 치매, 정신 지체, 운동이상증, 탐닉, 약물 남용과 관련된 갈망, 발작 장애, 간질, 대사 질환, 당뇨병, 섭식 장애, 천식, 편두통, 통증, 신경병성 통증, 정신질환적, 신경학적 및 신경변성질환적 장애와 관련된 수면 장애, 통증에 대한 증가되거나 과장된 감수성, 급성 통증, 화상통, 등 통증, 복합 국소 동통 증후군 I 및 II, 관절염 통증, 뇌졸중 후 통증, 수술 후 통증, 신경통, HIV 감염과 관련된 통증, 화학요법 후 통증 및 과민성 대장 증후군으로 구성된 군에서 선택된 질병의 치료용 약제.
  20. 삭제
  21. 제 19 항에 있어서,
    수면 장애 치료용 약제로서, 상기 수면 장애가 수면 무호흡, 기면증, 불면증, 사건수면, 비행 시차 증후군, 일주기 리듬 장애, 또는 정신질환적 또는 신경학적 장애와 관련된 수면 장애인, 약제.
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0400048A3 (en) * 2001-05-05 2008-10-28 Smithkline Beecham Plc N-aroyl cyclic amines and pharmaceutical compositions containing them
US8653263B2 (en) 2009-10-23 2014-02-18 Janssen Pharmaceutica Disubstituted octahydropyrrolo[3,4-c]pyrroles as orexin receptor modulators
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MD3426251T2 (ro) 2016-03-10 2022-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Metode de tratament al depresiei utilizând antagoniști ai receptorului orexină-2

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002090355A1 (en) * 2001-05-05 2002-11-14 Smithkline Beecham P.L.C. N-aroyl cyclic amines

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2606288A1 (en) * 2005-04-18 2006-10-26 Neurogen Corporation Subtituted heteroaryl cb1 antagonists
AU2008340421B2 (en) * 2007-12-21 2013-12-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroaryl derivatives as orexin receptor antagonists

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002090355A1 (en) * 2001-05-05 2002-11-14 Smithkline Beecham P.L.C. N-aroyl cyclic amines

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