CN102083820A - 作为食欲肽拮抗剂的吡咯烷-3-基甲基-胺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，
Figure 200980126351.4_AB_0
其中R1、R2、Ar、Hetaryl、m和n如说明书和权利要求书中所述。所述化合物是食欲肽受体拮抗剂，可用于治疗其中涉及食欲肽途径的障碍。

Description

作为食欲肽拮抗剂的吡咯烷-3-基甲基-胺
本发明涉及式I的化合物，
其中
R1    是卤素；
R2    是卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或者是苯基；
Hetaryl是
Figure BPA00001290338000012
或
Figure BPA00001290338000013
X是O或S；
Ar    是芳基或杂芳基；
n     是0、1或2；
m     是0、1或2；
或者涉及其可药用的酸加成盐、旋光纯的对映体、外消旋物或非对映体混合物。
已经发现式I的化合物是食欲肽受体拮抗剂，相关化合物可用于治疗其中涉及食欲肽途径的障碍，如睡眠障碍，包括睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、时差综合征、昼夜节律障碍、多动腿综合征、精神病学、神经病学和神经变性障碍，包括焦虑、抑郁、躁狂抑郁、强迫症、情感性神经机能病(affective neurosis)、抑郁性神经症、焦虑性神经机能病、心境障碍、谵妄、惊恐发作障碍、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神分裂症、精神病、认知障碍、阿尔茨海默病和帕金森病、痴呆、精神发育迟缓、运动障碍如亨廷顿舞蹈病和图雷特综合征、成瘾、与药物滥用有关的嗜欲、发作性障碍(seizure disorder)、癫痫、代谢疾病如肥胖、糖尿病、进食障碍，包括食欲缺乏和食欲过盛、哮喘、偏头痛、疼痛、神经性疼痛、与精神病学、神经病学和神经变性障碍、神经性疼痛有关的睡眠障碍、对疼痛的敏感性增加或过大如痛觉过敏、灼痛和异常性疼痛、急性疼痛、烧灼伤疼痛(burn pain)、背痛、复杂性区域疼痛综合征(complex regional painsyndrome)I和II、关节炎疼痛、中风后疼痛、手术后疼痛、神经痛、与HIV感染有关的疼痛、化学治疗后疼痛、肠易激惹综合征和其它与全身性食欲肽系统功能障碍有关的疾病。
食欲肽(下丘泌素)是一族下丘脑神经肽，在调控摄食行为、能量内稳态和睡眠-清醒周期中发挥重要作用(Siegel，Annu.Rev.Psychol.，55，125-148，2004)。食欲肽-A/下丘泌素1(OX-A，33个氨基酸)和食欲肽-B/下丘泌素2(OX-B，28个氨基酸)通过对130个氨基酸的前原食欲肽进行蛋白酶解加工而衍生自该相同前体(de Lecea等人，Proc Natl Acad Sci U S A，95，322-327，1998；Sakurai T.等人，Cell，92，573-585，1998)。食欲肽水平表现出昼间变化，在活性周期期间最高。已经鉴定了两种受体亚型，称为食欲肽-1受体(OX1R)和食欲肽-2受体(OX2R)。在结合和功能测定法中对这两种受体的定性证明OX2R对OX-A和-B而言均是非选择性受体，而OX1R对OX-A而言是选择性的，反言之，OX-A是一种非选择性神经肽，以相似的亲和性与OX1R和OX2R结合，而OX-B是选择性的，对OX2R具有更高的亲和性(Sakurai T.等人，Cell，92，573-585，1998)。这两种受体均属于A类G-蛋白偶联受体(GPCR)家族，其经由Gq/11偶联，活化磷脂酶C，从而导致磷酸肌醇(PI)水解和细胞内Ca2+水平升高。然而，已经证明，OX2R也能经由Gi/o与cAMP途径偶联(Sakurai，Regulatory Peptides，126，3-10，2005)。成年大鼠组织的RNA印迹分析表明，前原食欲肽mRNA仅在脑中被检测到(除了在睾丸中检测到少量以外)，并且OX1R和OX2R转录物也仅在脑中被检测到(Sakurai T.等人，Cell，92，573-585，1998)。使用人多组织RNA印迹也获得了相似的结果。使用原位杂交和免疫组织化学进行的在大鼠脑中的分布研究已经证明，仅在下丘脑外侧区发现了食欲肽神经元，它们投射至整个CNS(Peyron等人，JNeurosci，18，9996-10015，1998；Nambu等人，Brain Res.，827，243-60，1999)。另外，OX1和OX2受体均存在于对调节睡眠/清醒而言非常重要的脑区域中。
表明食欲肽系统的破坏是发作性睡眠的原因，其证据思路如下：(a)敲除前原食欲肽的小鼠具有特征与发作性睡眠非常相似的表型(Chemelli等人，Cell，98，437-451，1999)，(b)发现破坏编码OX2R的基因的突变(canarc-1)是造成犬科动物发作性睡眠的原因(Lin等人，Cell，98，365-376，1999)，(c)观察到在发作性睡眠人类患者中缺乏OX-A和OX-B(Nishino等人，Lancet，355，39-40，2000；Peyron等人，Nature Medicine，6，991-997，2000)，(d)已经证明，莫达非尼(一种作用机理不明的抗发作性睡眠药物)活化食欲肽神经元(Mignot等人，Sleep，11，1012-1020，1997；Chemelli等人，Cell，98，437-451，1999)。脑室内(icv)施用OX-A剂量-依赖性地增加大鼠的清醒并且还使总REM睡眠减少84％(Piper等人，Eur.J.Neuroscience，12，736-730，2000)。结合在一起，这些观察结果一致表明了食欲肽系统在调控睡眠/清醒周期中的关键作用。
食欲肽通过在下丘脑中与促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)系统相互作用在应激和焦虑中发挥重要作用(Sakamoto等人，Regul Pept.，118，183-91，2004)。icv注射OX-A诱发理毛行为(应激-反应)，该理毛行为被CRF拮抗剂部分阻断(Ida等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.，270，318-323，2000)。OX2R在肾上腺髓质中高表达，而OX1R在肾上腺皮质中高表达。OX-A和OX-B均刺激皮质酮在血浆中的释放并在下丘脑的室旁核(PVN)中诱导c-Fos(Kuru等人，Neuroreport，11，1977-1980，2000)。此外，投射在CRF神经元上的食欲肽神经元主要表达OX2R(Winsky-Sommerer等人，J.Neuroscience，24，11439-11448，2004)。因此，OX2R刺激活化丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴。有趣的是，在该领域中，已经报道食欲肽A-诱导的血浆ACTH增加被OX-2R的选择性拮抗剂(N-{(1S)-1-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基}-2，2-二甲基丙基)-N-{4-吡啶基甲基}胺所弱化(Chang等人，Neurosci Res.，2006年12月21日)。最近的临床前报告(Suzuki等人，Brain Research，1044，116-121，20051)已经表明了OX-A的致焦虑作用。Icv注射OX-A在小鼠中导致焦虑样行为。其作用类似于作为对照同时测试的促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)。最近的研究还已经证明了功能性OX1和OX2A受体在人脂肪组织中的存在以及它们在脂肪组织代谢和脂肪形成中的作用(Digby等人，J.Endocrinol.，191，129-36，2006)。
总之，考虑到食欲肽系统在觉醒、睡眠/清醒、食欲调节中所发挥的非常多样化的功能和它们在焦虑和应激反应中的作用等，预计靶向于食欲肽系统的药物(或化合物)将对治疗疾病具有有益的治疗作用，所述疾病例如睡眠障碍，包括睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、时差综合征、昼夜节律障碍、多动腿综合征、精神病学、神经病学和神经变性障碍，包括焦虑、抑郁、躁狂抑郁、强迫症、情感性神经机能病、抑郁性神经症、焦虑性神经机能病、心境障碍、谵妄、惊恐发作障碍、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神分裂症、精神病、认知障碍、阿尔茨海默病和帕金森病、痴呆、精神发育迟缓、运动障碍如亨廷顿舞蹈病和图雷特综合征、成瘾、与药物滥用有关的嗜欲、发作性障碍、癫痫、代谢疾病如肥胖、糖尿病、进食障碍，包括食欲缺乏和食欲过盛、哮喘、偏头痛、疼痛、神经性疼痛、与精神病学、神经病学和神经变性障碍、神经性疼痛有关的睡眠障碍、对疼痛的敏感性增加或过大如痛觉过敏、灼痛和异常性疼痛、急性疼痛、烧灼伤疼痛、背痛、复杂性区域疼痛综合征I和II、关节炎疼痛、中风后疼痛、手术后疼痛、神经痛、与HIV感染有关的疼痛、化学治疗后疼痛、肠易激惹综合征和其它与全身性食欲肽系统功能障碍有关的疾病。
许多文献描述了关于食欲肽途径的现有知识，例如下列文献：
-Expert Opin.Ther.Patents(2006)，16(5)，631-646
-Current Opinion in Drug Discovery&Development，2006，9(5)，551-559
-J.Neurosci(2000)，20(20)，7760-7765
-Neurosci Lett，(2003)，341(3)，256-258
本发明的目的是式I的新化合物、它们的制备、基于本发明的化合物的药物和它们的制备以及式I化合物在控制或预防疾患中的用途，所述疾患例如睡眠障碍，包括睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、时差综合征、昼夜节律障碍、多动腿综合征、精神病学、神经病学和神经变性障碍，包括焦虑、抑郁、躁狂抑郁、强迫症、情感性神经机能病、抑郁性神经症、焦虑性神经机能病、心境障碍、谵妄、惊恐发作障碍、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神分裂症、精神病、认知障碍、阿尔茨海默病和帕金森病、痴呆、精神发育迟缓、运动障碍如亨廷顿舞蹈病和图雷特综合征、成瘾、与药物滥用有关的嗜欲、发作性障碍、癫痫、代谢疾病如肥胖、糖尿病、进食障碍，包括食欲缺乏和食欲过盛、哮喘、偏头痛、疼痛、神经性疼痛、与精神病学、神经病学和神经变性障碍、神经性疼痛有关的睡眠障碍、对疼痛的敏感性增加或过大如痛觉过敏、灼痛和异常性疼痛、急性疼痛、烧灼伤疼痛、背痛、复杂性区域疼痛综合征I和II、关节炎疼痛、中风后疼痛、手术后疼痛、神经痛、与HIV感染有关的疼痛、化学治疗后疼痛或肠易激惹综合征。
本说明书中所用的通用术语的下列定义在所述术语单独出现或组合出现时均适用。
本文所用的术语“低级烷基”表示含有1-7个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异-丁基、叔-丁基等。优选的低级烷基是具有1-4个碳原子的基团。
术语“被卤素取代的低级烷基”表示其中至少一个氢原子被卤素代替的上文所定义的烷基，例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CF2CHF2、-CH2CH2CF3、-CH2CF2CF3等。优选的被卤素取代的低级烷基是具有1-4个碳原子的基团。
术语“低级烷氧基”表示其中烷基残基如上文所定义并且其经由氧原子连接的基团，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、异-丁氧基、2-丁氧基、叔-丁氧基等。优选的烷氧基是具有1-4个碳原子的基团。
术语“被卤素取代的低级烷氧基”表示其中烷基残基如上文“被卤素取代的低级烷基”所定义并且其经由氧原子连接的基团。优选的被卤素取代的低级烷氧基是具有1-4个碳原子的基团。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
术语“芳基”表示芳族的单环或二环的碳环系，例如苯基或萘基，优选苯基。
术语“杂芳基”表示含有1或2个选自O、S或N的杂原子的5-或6-元的芳族环系，例如异
Figure BPA00001290338000061
唑基、
Figure BPA00001290338000062
唑基、咪唑基、吡啶基等，优选异
Figure BPA00001290338000063
唑基。
术语“可药用的酸加成盐”包括与无机酸和有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等的盐。
优选的式I化合物是其中Hetaryl是苯并
Figure BPA00001290338000064
唑-2-基的那些，
例如下列实例：
{3-[(6-氯-苯并唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮
{(S)-3-[(6-氯-苯并
Figure BPA00001290338000067
唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮
{(S)-3-[(6-氯-苯并
Figure BPA00001290338000068
唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮
{(S)-3-[(6-氯-苯并
Figure BPA00001290338000069
唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(2-三氟甲氧基-苯基)-甲酮
{(S)-3-[(6-氯-苯并
Figure BPA000012903380000610
唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-[2-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲酮
{(S)-3-[(6-氯-苯并
Figure BPA000012903380000611
唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮
{(S)-3-[(6-氯-苯并
Figure BPA000012903380000612
唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-3-苯基-异
Figure BPA000012903380000613
唑-4-基)-甲酮
{(S)-3-[(6-氯-苯并
Figure BPA00001290338000071
唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(5-苯基-异
Figure BPA00001290338000072
唑-4-基)-甲酮
{(S)-3-[(6-氯-苯并
Figure BPA00001290338000073
唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(2-氯-5-甲基-苯基)-甲酮
{(S)-3-[(6-氯-苯并
Figure BPA00001290338000074
唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-甲酮
{(S)-3-[(7-氟-苯并
Figure BPA00001290338000075
唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(2-三氟甲氧基-苯基)-甲酮
{(S)-3-[(7-氟-苯并
Figure BPA00001290338000076
唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-[2-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲酮
{(S)-3-[(7-氟-苯并
Figure BPA00001290338000077
唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮
{(S)-3-[(7-氟-苯并
Figure BPA00001290338000078
唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-基)-甲酮
{(S)-3-[(7-氟-苯并
Figure BPA000012903380000710
唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(5-苯基-异
Figure BPA000012903380000711
唑-4-基)-甲酮
(2-氯-5-甲基-苯基)-{(S)-3-[(7-氟-苯并
Figure BPA000012903380000712
唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-甲酮或
{(S)-3-[(7-氟-苯并
Figure BPA000012903380000713
唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-甲酮。
优选的上文所定义的式I-1化合物是
{3-[(6-氯-苯并
Figure BPA000012903380000714
唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮
{(S)-3-[(6-氯-苯并唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮
{(S)-3-[(6-氯-苯并唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-3-苯基-异
Figure BPA000012903380000717
唑-4-基)-甲酮或
{(S)-3-[(7-氟-苯并
Figure BPA00001290338000081
唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-基)-甲酮。
优选的式I化合物还有其中Hetaryl是苯并噻唑-2-基的那些，
Figure BPA00001290338000083
例如下列实例：
{(S)-3-[(6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮
{(S)-3-[(6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(2-三氟甲氧基-苯基)-甲酮
{(S)-3-[(6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-[2-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲酮
{(S)-3-[(6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮
{(S)-3-[(6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-3-苯基-异
Figure BPA00001290338000084
唑-4-基)-甲酮
{(S)-3-[(6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(5-苯基-异
Figure BPA00001290338000085
唑-4-基)-甲酮
(2-氯-5-甲基-苯基)-{(S)-3-[(6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-甲酮或
{(S)-3-[(6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-甲酮。
优选的上文所定义的式I-2化合物是
{(S)-3-[(6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-[2-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲酮
{(S)-3-[(6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-3-苯基-异
Figure BPA00001290338000086
唑-4-基)-甲酮或
{(S)-3-[(6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(5-苯基-异唑-4-基)-甲酮。
优选的式I化合物还有其中Hetaryl是喹喔啉-2-基的那些，
例如下列实例：
{(S)-3-[(6-氯-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(2-三氟甲氧基-苯基)-甲酮
{(S)-3-[(6-氯-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-[2-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲酮
{(S)-3-[(6-氯-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮
{(S)-3-[(6-氯-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-3-苯基-异
Figure BPA00001290338000093
唑-4-基)-甲酮
{(S)-3-[(6-氯-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(5-苯基-异
Figure BPA00001290338000094
唑-4-基)-甲酮
(2-氯-5-甲基-苯基)-{(S)-3-[(6-氯-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-甲酮或
{(S)-3-[(6-氯-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-甲酮。
优选的上文所定义的式I-3化合物是
{(S)-3-[(6-氯-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-[2-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲酮。
优选的上文所定义的化合物是其中R1是Cl或F的那些。另外一些优选的上文所定义的化合物是其中n是1的那些。
另外一些优选的上文所定义的化合物是其中R2是低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基或苯基的那些，特别是其中R2是甲基、甲氧基、1，1，2，2-四氟-乙氧基或苯基的那些。
优选地，m是1或2。另外一些优选的上文所定义的化合物是其中Ar是苯基或异
Figure BPA00001290338000101
唑基的那些。
本发明的式I化合物和它们的可药用盐能通过本领域已知的方法制备，例如通过下文所述的方法制备，该方法包括
a)使式IV的化合物
Figure BPA00001290338000102
与式V的化合物
Figure BPA00001290338000103
或其相应的酰氯反应，
得到式I的化合物，
Figure BPA00001290338000104
其中R1、R2、Ar、Hetaryl、m和n如上文所定义，
和如果需要，将获得的化合物转化成可药用的酸加成盐。
通用实验部分：
本发明的式I化合物的制备可以以连续式的或会聚式的合成路线进行。本发明的化合物的合成如下面的流程图中所示。进行反应和纯化所得产物所需的技能是本领域技术人员已知的。在下面的方法描述中所用的取代基和符号具有上文给出的含义，明确说明具有不同含义者除外。
更详细地，式I化合物能通过下面给出的方法、通过实施例中给出的方法或通过类似的方法制备。用于各反应步骤的适宜反应条件是本领域技术人员已知的。然而，反应顺序不限于流程图1中所给出的反应顺序，根据原料和它们各自的反应性，能随意改变反应步骤的顺序。原料是可商购获得的或者能通过下面给出的方法、通过本说明书中所引用的参考文献中或实施例中所述的方法或通过本领域已知的方法制备。
流程图1
Figure BPA00001290338000111
步骤a)
芳族杂环化合物II是可商购获得的或者能根据文献中所述的操作合成(对于文献中所述的影响这类反应的反应条件，参见例如：Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional GroupPreparations，第2版，Richard C.Larock.John Wiley & Sons，New York，NY.1999)，例如从它们各自的HET-OH衍生物合成。被保护的氨基-甲基吡咯烷III是可商购获得的或者能根据文献中所述的操作合成。被保护的氨基-甲基吡咯烷III能与II在存在或不存在溶剂的情况下以及存在或不存在碱的情况下反应。对所用的溶剂的性质没有特别限制，只要其对该反应或所涉及的反应物没有不良作用并且能至少在一定程度上溶解反应物即可。合适的溶剂的实例包括二氯甲烷(DCM)、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)等。对该阶段中所用的碱的性质没有特别限制，该类型的反应中常用的任何碱均可以同样地在此应用。这类碱的实例包括NEt3、DIPEA等。该反应能在宽范围的温度下进行，精确的反应温度对本发明而言不是关键。在从环境温度至回流的加热下进行该反应是便利的。该反应所需的时间也可以在宽范围内变化，这取决于许多因素，特别是反应温度和反应物的性质。然而，从0.5小时至数天的时间通常将足以产生被保护的中间体(合适的PG＝Boc)，可将其在溶剂存在下进行保护基的酸裂解。对所用的溶剂的性质没有特别限制，条件是其对该反应或所涉及的反应物没有不良影响并且能至少在一定程度上溶解反应物。合适的溶剂的实例包括二氯甲烷(DCM)、二
Figure BPA00001290338000121
烷、四氢呋喃(THF)等。对该阶段中所用的酸的性质没有特别限制，该类型的反应中常用的任何酸均可以同样应用于此。这类酸的实例包括HCl等。该反应能在宽范围的温度下进行，精确的反应温度对本发明而言不是关键。在从环境温度至回流的加热下进行该反应是便利的。该反应所需的时间也可以在宽范围内变化，这取决于许多因素，特别是反应温度和反应物的性质。然而，从0.5小时至数天的时间通常将足以产生氨基甲基-吡咯烷衍生物IV。
步骤b)
用酸(在使用偶联剂的偶联条件下)或酰氯V进行中间体氨基甲基-吡咯烷衍生物IV的转化在本领域中是众所周知的。关于文献中的类似实例，参见Comprehensive Organic Transformations：A Guide to FunctionalGroup Preparations，第2版，Richard C.Larock.John Wiley&Sons，NewYork，NY.1999。然而，我们发现使中间体氨基甲基-吡咯烷衍生物IV与酰氯在存在或不存在碱的情况下和在存在或不存在溶剂的情况下反应是便利的。对所用的溶剂的性质没有特别限制，条件是其对该反应或所涉及的反应物没有不良影响并且能至少在一定程度上溶解反应物。合适的溶剂的实例包括二氯甲烷(DCM)、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)等。对该阶段中所用的碱的性质没有特别限制，该类型的反应中常用的任何碱均可以同样应用于此。这类碱的实例包括吡啶、NEt3、DIPEA等。该反应能在宽范围的温度下进行，精确的反应温度对本发明而言不是关键。在从环境温度至回流的加热下进行该反应是便利的。该反应所需的时间也可以在宽范围内变化，这取决于许多因素，特别是反应温度和反应物的性质。然而，从0.5小时至数天的时间通常将足以产生氨基甲基-吡咯烷衍生物I。
按照下文给出的试验对化合物进行了研究。
细胞内Ca 2+ 动员(mobilization)测定法
将稳定表达人食欲肽-1(hOX1)或人食欲肽-2(hOX2)受体的中国仓鼠卵巢(dHFr-)突变细胞系供养在具有GlutaMaxTM1、4500mg/L D-葡萄糖和丙酮酸钠(目录号31966-021，Invitrogen，Carlsbad，CA)、5％经透析的胎牛血清(目录号26400-044)、100μg/ml青霉素和100μg/ml链霉素的Dulbecco’s Modified Eagle Medium(1X)中。将细胞以5×104个细胞/孔接种在聚-D-赖氨酸处理的黑色/透明底96-孔板(目录号BD356640，BDBiosciences，Palo Alto，CA)中。24小时后，于37℃给细胞荷载4μM在FLIPR缓冲液(1×HBSS，20mM HEPES，2.5mM丙磺舒)中的Flou-4乙酰氧基甲基酯(目录号F-14202，Molecular Probes，Eugene，OR)达1小时。Hanks平衡盐溶液(HBSS)(10X)(目录号14065-049)和HEPES(1M)(目录号15630-056)购自Invitrogen，Carlsbad，CA。丙磺舒(250mM)(目录号P8761)来自Sigma，Buchs，瑞士。将细胞用FLIPR缓冲液洗涤五次以除去过量的染料，如以前描述的那样(Malherbe等人，Mol.Pharmacol.，64，823-832，2003)用荧光成像板读取器(FLIPR-96，Molecular Devices，MenloPark，CA)测量细胞内钙动员[Ca2+]i。用食欲肽A(目录号1455，TorisCookson Ltd，Bristol，UK)作为激动剂。将食欲肽A(50mM在DMSO中的储备液)稀释在FLIPR缓冲液+0.1％BSA中。在CHO(dHFr-)-OX1R和-OX2R细胞系中利用标准激动剂浓度-响应曲线每天测量食欲肽-A的EC50和EC80值。所有化合物均溶解在100％DMSO中。通过加入11种浓度(0.0001-10μM)的抑制性化合物和使用作为激动剂的食欲肽-A的EC80值(产生80％最大激动剂响应的浓度，每天测定)测定抑制曲线。应用拮抗剂25分钟(于37℃孵育)，然后应用激动剂。测量响应，表示为荧光峰值增加减去基底，将其标化为食欲肽-A或食欲肽-B的EC80值所诱导的最大刺激作用。使用Excel-fit 4软件(Microsoft)根据Hill方程拟合抑制曲线：y＝100/(1+(x/IC50)nH)，其中nH＝斜率因子。
按照下列方程计算Kb值：Kb＝IC50/(1+[A]/EC50)，其中A是所加入的激动剂的浓度，其非常接近激动剂的EC80值，IC50和EC50值分别来自拮抗剂抑制和食欲肽-A或B激动剂曲线。
所述化合物在人中对食欲肽受体表现出下表中所示的Kb值。
Figure BPA00001290338000141
式I化合物和式I化合物的可药用盐能用作药物，例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂能口服施用，例如以片剂、包衣片、糖锭剂(dragée)、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式口服施用。但是也能直肠施用，例如以栓剂的形式直肠施用，或胃肠外施用，例如以注射溶液的形式胃肠外施用。
能将式I化合物与药学上惰性的无机或有机载体一起加工以制备药物制剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等能用作例如片剂、包衣片、糖锭剂和硬明胶胶囊的这类载体。用于软明胶胶囊的合适载体是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。但是，根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。用于制备溶液和糖浆的合适载体是例如水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的合适载体是例如天然或硬化的油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂还能含有防腐剂、助溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还能含有其它治疗上有价值的物质。
含有式I化合物或其可药用盐以及治疗上惰性的载体的药物也是本发明的一个目的，制备它们的方法也是本发明的一个目的，所述方法包括将一种或多种式I化合物和/或其可药用的酸加成盐以及如果需要的话一种或多种其它治疗上有价值的物质与一种或多种治疗上惰性的载体一起制成盖伦施用形式。
本发明的另一个目的是治疗和/或预防下列疾病的方法：睡眠障碍，包括睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、时差综合征、昼夜节律障碍、多动腿综合征、精神病学、神经病学和神经变性障碍，包括焦虑、抑郁、躁狂抑郁、强迫症、情感性神经机能病、抑郁性神经症、焦虑性神经机能病、心境障碍、谵妄、惊恐发作障碍、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神分裂症、精神病、认知障碍、阿尔茨海默病和帕金森病、痴呆、精神发育迟缓、运动障碍如亨廷顿舞蹈病和图雷特综合征、成瘾、与药物滥用有关的嗜欲、发作性障碍、癫痫、代谢疾病如肥胖、糖尿病、进食障碍，包括食欲缺乏和食欲过盛、哮喘、偏头痛、疼痛、神经性疼痛、与精神病学、神经病学和神经变性障碍、神经性疼痛有关的睡眠障碍、对疼痛的敏感性增加或过大如痛觉过敏、灼痛和异常性疼痛、急性疼痛、烧灼伤疼痛、背痛、复杂性区域疼痛综合征I和II、关节炎疼痛、中风后疼痛、手术后疼痛、神经痛、与HIV感染有关的疼痛、化学治疗后疼痛或肠易激惹综合征，该方法包括给人或动物施用上文所定义的化合物。
本发明最优选的适应症是包括以下疾病的那些：睡眠障碍，包括睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、时差综合征、昼夜节律障碍、多动腿综合征、精神病学、神经病学和神经变性障碍，包括焦虑、抑郁、躁狂抑郁、强迫症、情感性神经机能病、抑郁性神经症、焦虑性神经机能病、心境障碍、谵妄、惊恐发作障碍、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神分裂症、精神病、认知障碍、阿尔茨海默病和帕金森病、痴呆、精神发育迟缓、运动障碍如亨廷顿舞蹈病和图雷特综合征、成瘾、与药物滥用有关的嗜欲、发作性障碍、癫痫、代谢疾病如肥胖、糖尿病、进食障碍，包括食欲缺乏和食欲过盛、哮喘、偏头痛、疼痛、神经性疼痛、与精神病学、神经病学和神经变性障碍、神经性疼痛有关的睡眠障碍、对疼痛的敏感性增加或过大如痛觉过敏、灼痛和异常性疼痛、急性疼痛、烧灼伤疼痛、背痛、复杂性区域疼痛综合征I和II、关节炎疼痛、中风后疼痛、手术后疼痛、神经痛、与HIV感染有关的疼痛、化学治疗后疼痛、肠易激惹综合征和其它与全身性食欲肽系统功能障碍有关的疾病。更优选的适应症是睡眠障碍，特别是睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、时差综合征和与神经病学疾病有关的睡眠障碍。
剂量能在宽范围内变化，并且当然在每种特定情况下必须根据个体需要进行调整。在口服施用的情况下，用于成人的剂量可以是约0.01mg至约1000mg通式I化合物/天或相应量的其可药用盐。日剂量可以以单剂量的形式或以多个分剂量的形式施用，此外，当发现适合时，也能超出所述上限。
                    片剂制剂(湿法制粒)
Figure BPA00001290338000161
制备操作
1.将项目1、2、3和4混合并用纯化水制粒。
2.将颗粒于50℃干燥。
3.使颗粒通过合适的粉碎装置。
4.加入项目5并混合3分钟；在合适的压片机上压制。
                        胶囊制剂
Figure BPA00001290338000171
制备操作
1.将项目1、2和3在合适的混合器中混合30分钟。
2.加入项目4和5并混合3分钟。
3.填充入合适的胶囊中。
实验部分：
实施例1
{3-[(6-氯-苯并
Figure BPA00001290338000172
唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮
Figure BPA00001290338000173
a)步骤1：
3-[(6-氯-苯并
Figure BPA00001290338000174
唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BPA00001290338000175
将220mg(1.1mmol)3-氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(可商购获得)、188mg(1mmol)2，6-二氯-苯并
Figure BPA00001290338000176
唑(可商购获得)和303mg(3mmol)NEt3在4mL DCM中的混合物于室温搅拌过夜。蒸发至干后，用闪式硅胶柱色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯和庚烷形成的梯度洗脱。蒸发含有产物的级分，得到351mg(99％)标题化合物。MS(m/e)：352.4(MH+)。
b)步骤2：
(6-氯-苯并
Figure BPA00001290338000181
唑-2-基)-吡咯烷-3-基甲基-胺；盐酸盐
Figure BPA00001290338000182
将350.2mg(0.99m mol)3-[(6-氯-苯并
Figure BPA00001290338000183
唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和3mL 4N HCl在二
Figure BPA00001290338000184
烷中的混合物于室温搅拌过夜。滗析混合物，将残余物蒸发至干，得到标题化合物，将其不经进一步纯化即用于后续的步骤。MS(m/e)：252.2(MH+)。
c)步骤3：
{3-[(6-氯-苯并
Figure BPA00001290338000185
唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲 酮
将20mg(0.07mmol)(6-氯-苯并
Figure BPA00001290338000186
唑-2-基)-吡咯烷-3-基甲基-胺盐酸盐、15mg(0.77mmol)2，6-二甲氧基苯甲酰氯和10mg(0.1mmol)NEt3在2mL DCM中的混合物于室温振摇过夜。蒸发后，将残余物用制备型反相HPLC纯化，用乙腈、水和甲酸形成的梯度洗脱。蒸发含有产物的级分，得到6.5mg(22％)标题化合物。MS(m/e)：416.2(MH+)。
中间体1
(6-氯-苯并
Figure BPA00001290338000187
唑-2-基)-(R)-1-吡咯烷-3-基甲基-胺盐酸盐
类似于合成(6-氯-苯并
Figure BPA00001290338000189
唑-2-基)-吡咯烷-3-基甲基-胺盐酸盐所述的操作(实施例1，步骤2)，用(S)-3-氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和2，6-二氯-苯并唑(可商购获得)进行制备并且随后通过用在二
Figure BPA000012903380001811
烷中的HCl处理裂解叔丁氧基羰基保护基，得到标题化合物。MS(m/e)：252.2(MH+)。
中间体2
(6-氟-苯并噻唑-2-基)-(R)-1-吡咯烷-3-基甲基-胺盐酸盐
类似于合成(6-氯-苯并
Figure BPA00001290338000192
唑-2-基)-吡咯烷-3-基甲基-胺盐酸盐所述的操作(实施例1，步骤2)，用(S)-3-氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和2-氯-6-氟-苯并噻唑(可商购获得)进行制备并且随后通过用在二
Figure BPA00001290338000193
烷中的HCl处理裂解叔丁氧基羰基保护基，得到标题化合物。MS(m/e)：252.1(MH+)。
中间体3
(7-氟-苯并
Figure BPA00001290338000194
唑-2-基)-(R)-1-吡咯烷-3-基甲基-胺盐酸盐
Figure BPA00001290338000195
类似于合成(6-氯-苯并
Figure BPA00001290338000196
唑-2-基)-吡咯烷-3-基甲基-胺盐酸盐所述的操作(实施例1，步骤2)，用(S)-3-氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和2-氯-7-氟-苯并
Figure BPA00001290338000197
唑(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2007，17，4689)进行制备并且随后通过用在二
Figure BPA00001290338000198
烷中的HCl处理裂解叔丁氧基羰基保护基，得到标题化合物。MS(m/e)：236.1(MH+)。
中间体4
(6-氯-喹喔啉-2-基)-(R)-1-吡咯烷-3-基甲基-胺
Figure BPA00001290338000199
类似于合成(6-氯-苯并
Figure BPA000012903380001910
唑-2-基)-吡咯烷-3-基甲基-胺盐酸盐所述的操作(实施例1，步骤2)，用(S)-3-氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和2，6-二氯-喹喔啉(可商购获得)进行制备并且随后通过用在二
Figure BPA000012903380001911
烷中的HCl处理裂解叔丁氧基羰基保护基，得到标题化合物。MS(m/e)：263.1(MH+)。
实施例2
{(S)-3-[(6-氯-苯并唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮
Figure BPA00001290338000202
将146.3mg(0.45m mol)(6-氯-苯并
Figure BPA00001290338000203
唑-2-基)-(R)-1-吡咯烷-3-基甲基-胺盐酸盐(中间体1)、106.7mg(0.586mmol)2，6-二甲氧基-苯甲酸(可商购获得)和206.9mg(0.64mmol)TBTU在4mL DMF和0.3mL DIPEA中的混合物于室温振摇过夜。用甲酸酸化混合物，用反相制备型HPLC进行纯化，用乙腈、水和甲酸形成的梯度洗脱。蒸发含有产物的级分，得到72mg(38％)标题化合物。MS(m/e)：416.2(MH+)。
类似于合成{(S)-3-[(6-氯-苯并
Figure BPA00001290338000204
唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮所述的操作(实施例2)，已经由表1中所述的它们各自的原料合成了另外的吡咯烷-3-基甲基-胺衍生物。表1包括实施例3-实施例32。
表1：
Figure BPA00001290338000205
Figure BPA00001290338000211
Figure BPA00001290338000221
Figure BPA00001290338000231
Figure BPA00001290338000241
Figure BPA00001290338000261
Figure BPA00001290338000271

Claims (25)

1.式I的化合物：
Figure FPA00001290337900011
其中
R1    是卤素；
R2    是卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或苯基；
R1    是卤素；
Hetaryl是
Figure FPA00001290337900012
或
Figure FPA00001290337900013
X是O或S；
Ar    是芳基或杂芳基；
n    是0、1或2；
m    是0、1或2；
或者其可药用的酸加成盐、旋光纯的对映体、外消旋物或非对映体混合物。
2.根据权利要求1所述的式I-1的化合物：
Figure FPA00001290337900014
其中：
R1    是卤素；
R2    是卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或苯基；
Ar    是芳基或杂芳基；
n    是0、1或2；
m    是0、1或2；
或者其可药用的酸加成盐、旋光纯的对映体、外消旋物或非对映体混合物。
3.根据权利要求2所述的式I-1的化合物，其中所述化合物是
{3-[(6-氯-苯并
Figure FPA00001290337900021
唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮
{(S)-3-[(6-氯-苯并唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮
{(S)-3-[(6-氯-苯并唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮
{(S)-3-[(6-氯-苯并
Figure FPA00001290337900024
唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(2-三氟甲氧基-苯基)-甲酮
{(S)-3-[(6-氯-苯并
Figure FPA00001290337900025
唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-[2-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲酮
{(S)-3-[(6-氯-苯并
Figure FPA00001290337900026
唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮
{(S)-3-[(6-氯-苯并
Figure FPA00001290337900027
唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-3-苯基-异
Figure FPA00001290337900028
唑-4-基)-甲酮
{(S)-3-[(6-氯-苯并
Figure FPA00001290337900029
唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(5-苯基-异
Figure FPA000012903379000210
唑-4-基)-甲酮
{(S)-3-[(6-氯-苯并
Figure FPA000012903379000211
唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(2-氯-5-甲基-苯基)-甲酮
{(S)-3-[(6-氯-苯并唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-甲酮
{(S)-3-[(7-氟-苯并
Figure FPA000012903379000213
唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(2-三氟甲氧基-苯基)-甲酮
{(S)-3-[(7-氟-苯并唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-[2-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲酮
{(S)-3-[(7-氟-苯并
Figure FPA00001290337900031
唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮
{(S)-3-[(7-氟-苯并
Figure FPA00001290337900032
唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-3-苯基-异
Figure FPA00001290337900033
唑-4-基)-甲酮
{(S)-3-[(7-氟-苯并
Figure FPA00001290337900034
唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(5-苯基-异
Figure FPA00001290337900035
唑-4-基)-甲酮
(2-氯-5-甲基-苯基)-{(S)-3-[(7-氟-苯并
Figure FPA00001290337900036
唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-甲酮或
{(S)-3-[(7-氟-苯并
Figure FPA00001290337900037
唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-甲酮。
4.根据权利要求2所述的式I-1的化合物，其中所述化合物是
{3-[(6-氯-苯并
Figure FPA00001290337900038
唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮
{(S)-3-[(6-氯-苯并
Figure FPA00001290337900039
唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(2，6-二甲氧基-苯基)-甲酮
{(S)-3-[(6-氯-苯并
Figure FPA000012903379000310
唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-3-苯基-异
Figure FPA000012903379000311
唑-4-基)-甲酮或
{(S)-3-[(7-氟-苯并
Figure FPA000012903379000312
唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-3-苯基-异
Figure FPA000012903379000313
唑-4-基)-甲酮。
5.根据权利要求1所述的式I-2的化合物，
Figure FPA000012903379000314
其中
R1    是卤素；
R2    是卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或苯基；
Ar    是芳基或杂芳基；
n    是0、1或2；
m    是0、1或2；
或者其可药用的酸加成盐、旋光纯的对映体、外消旋物或非对映体混合物。
6.根据权利要求5所述的式I-2的化合物，其中所述化合物是
{(S)-3-[(6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮
{(S)-3-[(6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(2-三氟甲氧基-苯基)-甲酮
{(S)-3-[(6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-[2-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲酮
{(S)-3-[(6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮
{(S)-3-[(6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-基)-甲酮
{(S)-3-[(6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(5-苯基-异
Figure FPA00001290337900042
唑-4-基)-甲酮
(2-氯-5-甲基-苯基)-{(S)-3-[(6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-甲酮或
{(S)-3-[(6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-甲酮。
7.根据权利要求5所述的式I-2的化合物，其中所述化合物是
{(S)-3-[(6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-[2-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲酮
{(S)-3-[(6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-基)-甲酮或
{(S)-3-[(6-氟-苯并噻唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(5-苯基-异
Figure FPA00001290337900044
唑-4-基)-甲酮。
8.根据权利要求1所述的式I-3的化合物，
Figure FPA00001290337900051
其中
R1    是卤素；
R2    是卤素、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或苯基；
Ar    是芳基或杂芳基；
n    是0、1或2；
m    是0、1或2；
或者其可药用的酸加成盐、旋光纯的对映体、外消旋物或非对映体混合物。
9.根据权利要求8所述的式I-3的化合物，其中所述化合物是
{(S)-3-[(6-氯-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(2-三氟甲氧基-苯基)-甲酮
{(S)-3-[(6-氯-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-[2-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲酮
{(S)-3-[(6-氯-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-2-三氟甲基-苯基)-甲酮
{(S)-3-[(6-氯-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-3-苯基-异
Figure FPA00001290337900052
唑-4-基)-甲酮
{(S)-3-[(6-氯-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(5-苯基-异
Figure FPA00001290337900053
唑-4-基)-甲酮
(2-氯-5-甲基-苯基)-{(S)-3-[(6-氯-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-甲酮或
{(S)-3-[(6-氯-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-甲酮。
其中n是1。
10.根据权利要求8所述的式I-3的化合物，其中所述化合物是
{(S)-3-[(6-氯-喹喔啉-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-[2-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲酮。
11.根据权利要求1、2、5或8中任意一项所述的化合物，其中R1是Cl或F。
12.根据权利要求1、2、5、8或11中任意一项所述的化合物，其中n是1。
13.根据权利要求1、2、5、8、11或12中任意一项所述的化合物，其中R2是低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基或苯基。
14.根据权利要求1、2、5、8、11、12或13中任意一项所述的化合物，其中R2是甲基、甲氧基、1，1，2，2-四氟-乙氧基或苯基。
15.根据权利要求1、2、5、8、11、12、13或14中任意一项所述的化合物，其中m是1或2。
16.根据权利要求1、2、5、8、11、12、13、14或15中任意一项所述的化合物，其中Ar是苯基或异
Figure FPA00001290337900061
唑基。
17.制备权利要求1至16中任意一项所定义的式I化合物的方法，该方法包括
a)使式IV的化合物
Figure FPA00001290337900062
与式V的化合物
Figure FPA00001290337900063
或其相应的酰氯反应，
得到式I的化合物，
Figure FPA00001290337900071
其中R1、R2、Ar、Hetaryl、m和n如权利要求1至16中任意一项所定义，和如果需要，将获得的化合物转化成可药用的酸加成盐。
18.根据权利要求1所述的式I的化合物，其是用权利要求17中要求保护的方法或其等价方法制备的。
19.药物，其含有一种或多种权利要求1至16中任意一项所定义的式I的化合物和可药用的赋形剂。
20.根据权利要求10所述的药物，其用于治疗睡眠障碍，包括睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、时差综合征、昼夜节律障碍、多动腿综合征、精神病学、神经病学和神经变性障碍，包括焦虑、抑郁、躁狂抑郁、强迫症、情感性神经机能病、抑郁性神经症、焦虑性神经机能病、心境障碍、谵妄、惊恐发作障碍、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神分裂症、精神病、认知障碍、阿尔茨海默病和帕金森病、痴呆、精神发育迟缓、运动障碍如亨廷顿舞蹈病和图雷特综合征、成瘾、与药物滥用有关的嗜欲、发作性障碍、癫痫、代谢疾病如肥胖、糖尿病、进食障碍，包括食欲缺乏和食欲过盛、哮喘、偏头痛、疼痛、神经性疼痛、与精神病学、神经病学和神经变性障碍、神经性疼痛有关的睡眠障碍、对疼痛的敏感性增加或过大如痛觉过敏、灼痛和异常性疼痛、急性疼痛、烧灼伤疼痛、背痛、复杂性区域疼痛综合征I和II、关节炎疼痛、中风后疼痛、手术后疼痛、神经痛、与HIV感染有关的疼痛、化学治疗后疼痛或肠易激惹综合征。
21.根据权利要求20所述的药物，其用于治疗睡眠障碍，其中所述睡眠障碍是睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、时差综合征和与与神经精神病学疾病有关的睡眠障碍。
22.权利要求1至16中任意一项所述的式I的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗睡眠障碍，包括睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、时差综合征、昼夜节律障碍、多动腿综合征、精神病学、神经病学和神经变性障碍，包括焦虑、抑郁、躁狂抑郁、强迫症、情感性神经机能病、抑郁性神经症、焦虑性神经机能病、心境障碍、谵妄、惊恐发作障碍、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神分裂症、精神病、认知障碍、阿尔茨海默病和帕金森病、痴呆、精神发育迟缓、运动障碍如亨廷顿舞蹈病和图雷特综合征、成瘾、与药物滥用有关的嗜欲、发作性障碍、癫痫、代谢疾病如肥胖、糖尿病、进食障碍，包括食欲缺乏和食欲过盛、哮喘、偏头痛、疼痛、神经性疼痛、与精神病学、神经病学和神经变性障碍、神经性疼痛有关的睡眠障碍、对疼痛的敏感性增加或过大如痛觉过敏、灼痛和异常性疼痛、急性疼痛、烧灼伤疼痛、背痛、复杂性区域疼痛综合征I和II、关节炎疼痛、中风后疼痛、手术后疼痛、神经痛、与HIV感染有关的疼痛、化学治疗后疼痛或肠易激惹综合征。
23.根据权利要求22所述的式I化合物的用途，其中所述睡眠障碍是睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、时差综合征、昼夜节律障碍或与神经病学疾病有关的睡眠障碍。
24.治疗和/或预防下列疾病的方法：睡眠障碍，包括睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失眠、深眠状态、时差综合征、昼夜节律障碍、多动腿综合征、精神病学、神经病学和神经变性障碍，包括焦虑、抑郁、躁狂抑郁、强迫症、情感性神经机能病、抑郁性神经症、焦虑性神经机能病、心境障碍、谵妄、惊恐发作障碍、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神分裂症、精神病、认知障碍、阿尔茨海默病和帕金森病、痴呆、精神发育迟缓、运动障碍如亨廷顿舞蹈病和图雷特综合征、成瘾、与药物滥用有关的嗜欲、发作性障碍、癫痫、代谢疾病如肥胖、糖尿病、进食障碍，包括食欲缺乏和食欲过盛、哮喘、偏头痛、疼痛、神经性疼痛、与精神病学、神经病学和神经变性障碍、神经性疼痛有关的睡眠障碍、对疼痛的敏感性增加或过大如痛觉过敏、灼痛和异常性疼痛、急性疼痛、烧灼伤疼痛、背痛、复杂性区域疼痛综合征I和II、关节炎疼痛、中风后疼痛、手术后疼痛、神经痛、与HIV感染有关的疼痛、化学治疗后疼痛或肠易激惹综合征，该方法包括给人或动物施用权利要求1-16中任意一项所述的化合物。
25.上文所述的发明。
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