ES2913469T3 - Métodos para tratar la depresión usando antagonistas del receptor de orexina-2 - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) para su uso en un método para tratar la depresión, el método comprendiendo administrar a un sujeto con necesidad de dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en donde R1 es alquilo C1-4; R2 es alquilo C1-4; R3 es H o halógeno; y R4 es H o alcoxi C1-4; o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto se administrar antes del sueño.

Description

DESCRIPCIÓN

Métodos para tratar la depresión usando antagonistas del receptor de orexina-2

CAMPO TÉCNICO

La presente divulgación, que se define en las reivindicaciones, está dirigida, entre otras cosas, a métodos para el tratamiento de la depresión. Las referencias a los métodos de tratamiento en los párrafos posteriores de esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano (o animal) por terapia.

ANTECEDENTES

Las orexinas (también conocidas como hipocretinas) son neuropéptidos expresados por neuronas en el área perifornical, el hipotálamo dorsomedial y el hipotálamo lateral (de Lecea et al., 1998; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 322-327; Sakaurai et al. al, 1998, Cell 92, 573-585). Las neuronas orexinérgicas se proyectan a muchas áreas del cerebro, incluyendo otros núcleos hipotalámicos, el tálamo paraventricular de la línea media, los núcleos del tronco encefálico, el área tegmental ventral y la cubierta del núcleo accumbens. (Peyron et al., 1998, J. Neurosci. 18, 9996-10016) Los neuropéptidos de orexina, clasificados como orexina-A u orexina-B, se unen a los siete receptores acoplados a proteína G transmembrana orexina-1 (OX1R) y orexina -2 (OX2R) (de Lecea et al., 1998; Proc. Natl. Acad. Sci. uSa 95, 322-327; Sakaurai et al., 1998, Cell 92, 573-585). Mientras que la orexina-A no es selectiva para OX1R y OX2R, la orexina-B muestra mayor afinidad por OX2R (Sakaurai et al, 1998, Cell 92, 573-585). Los antagonistas de los receptores de orexina se clasifican como antagonistas de los receptores de orexina individuales (SORA) o antagonistas de los receptores duales (DORA).

Las neuronas orexinérgicas hipotalámicas que expresan descargas durante la vigilia activa, son virtualmente silenciosas durante el sueño sin movimientos oculares rápidos y muestran descargas transitorias durante el sueño con movimientos oculares rápidos (Lee, 2005, J. Neuroscience 25(8): 6716-6720; Takahashi, 2008, Neuroscience, 153: 860-870). Este patrón de actividad apoya la noción de que las orexinas son péptidos endógenos, potentes, que promueven la excitación (vigilia). Los estudios que usan grabaciones de una sola unidad también muestran que las neuronas que contienen OX se activan preferencialmente durante las conductas apetitivas gratificantes (Hassani et al., 2016. J Neuroscience 36(5): 1747-1757). Sin embargo, también se plantea la hipótesis de que las orexinas desempeñan un papel en la excitación excesiva (por ejemplo, hipervigilancia, ansiedad, tensión somática, agitación y/o rumiación excesiva) lo que se produce en subconjuntos de pacientes con trastornos del estado de ánimo. Hasta la fecha, se cree que la actividad antidepresiva intrínseca de un antagonista de OXR2 selectivo no se ha explorado clínicamente. La US2014171430A1 describe “compuestos de octahidropirrolo[3,4-c]pirrolo disustituidos, que son útiles como moduladores del receptor de orexina. Tales compuestos pueden ser útiles en composiciones farmacéuticas y métodos para el tratamiento de estados patológicos, trastornos y afecciones mediados por la actividad de la orexina, como el insomnio". Descripción modificada para AR1.

Como se sabe en la técnica, la mejora clínicamente significativa de los síntomas de depresión en sujetos diagnosticados con trastorno depresivo mayor (MDD) puede tardar de 4 a 6 semanas después del inicio del tratamiento con los antidepresivos actualmente disponibles. Por lo tanto, no se espera que los sujetos con MDD se beneficien de períodos más cortos de terapia antidepresiva, especialmente de 2 semanas o menos. Sigue habiendo una gran necesidad médica insatisfecha de proporcionar un tratamiento eficaz para la depresión.

SUMARIO

La invención está definida por las reivindicaciones. En un aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en métodos para tratar la depresión. Estos métodos comprenden administrar a un sujeto con necesidad de dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1-R4 se definen en la presente, y en donde el compuesto de fórmula (I) se administra antes de dormir.

En una realización, el compuesto de fórmula (I) para su uso de acuerdo con los métodos descritos en la presente no padece o no se ha diagnosticado con un trastorno de insomnio.

En una realización, el compuesto de fórmula (I) para su uso de acuerdo con los métodos descritos en la presente se administra por la noche.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

La presente divulgación puede entenderse más fácilmente con referencia a la siguiente descripción detallada tomada en relación con las figuras y ejemplos acompañantes, que forman parte de esta divulgación. Debe entenderse que esta divulgación no se limita a los dispositivos, métodos, aplicaciones, condiciones o parámetros específicos descritos y/o mostrados en la presente, y que la terminología usada en la presente tiene el propósito de describir realizaciones particulares solo a modo de ejemplo y no se pretende que limite la invención reivindicada. Además, como se usa en la memoria descriptiva incluyendo las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "un" y "el" incluyen el plural, y la referencia a un valor numérico particular incluye por lo menos ese valor particular, a menos que el contexto dicte claramente de lo contrario. Cuando se expresa un intervalo de valores, otra realización incluye desde un valor particular y/o hasta el otro valor particular. De manera similar, cuando los valores se expresan como aproximaciones, mediante el uso del antecedente "aproximadamente", se entenderá que el valor particular forma otra realización. Todos los intervalos son inclusivos y combinables.

El resumen, así como la siguiente descripción detallada, se entiende mejor cuando se lee junto con las figuras adjuntas:

Las FIGS. 1-2 son los perfiles medios de concentración en plasma-tiempo para formulaciones de [5(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(2-fluoro-2-[ ,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona (Compuesto A).

Las FIGS. 3-8 son los perfiles compuestos de concentración en plasma-tiempo para las formulaciones del Compuesto A.

Las FIGS. 9-11 son los parámetros farmacocinéticos en plasma individuales y medios frente a los gráficos de tratamiento para las formulaciones de Compuesto A.

La FIG. 12 es un gráfico lineal del tiempo (min) desde que se apagan las luces hasta los 10 minutos de sueño frente al cambio desde el valor de referencia en el día 10/11.

La FIG. 13 es un gráfico lineal del tiempo (min) de sueño total frente al cambio desde el valor de referencia en el día 10/11.

La FIG.. 14 es un gráfico lineal del cambio de la latencia al sueño persistente (LPS) en la puntuación de la escala de calificación de depresión de Hamilton (HAM-D6) desde el valor de referencia en el día 10/11 frente al cambio de HAM-D6 desde el valor de referencia en el día 11.

La FIG. 15 es un gráfico lineal del cambio en el tiempo total de sueño (TST) en la puntuación HAM-D6 desde el valor de referencia en el día 10/11 frente al cambio en la puntuación HAM-D6 desde el valor dereferencia en el día 11.

La FIG. 16 es el diagrama de flujo del proceso con respecto a la preparación de los comprimidos usados en la presente.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE REALIZACIONES ILUSTRATIVAS

I. Definiciones

El término “depresión” incluye el trastorno depresivo mayor, el trastorno depresivo persistente, la depresión asociada con el trastorno bipolar (también conocido como depresión bipolar), el trastorno afectivo estacional, la depresión psicótica, la depresión posparto, el trastorno disfórico premenstrual, la depresión situacional, la anhedonia, la melancolía y la depresión de la mediana edad, la depresión de la vejez, la depresión debida a factores estresantes identificables, la depresión resistente al tratamiento o combinaciones de los mismos. En ciertas realizaciones, la depresión es un trastorno depresivo mayor. En otras realizaciones, el trastorno depresivo mayor es con características melancólicas o angustia ansiosa.

Los métodos descritos en la presente son útiles en el tratamiento de los síntomas centrales (o psíquicos) de la depresión. Estos síntomas incluyen estado de ánimo depresivo y pérdida de interés o placer en casi todas las actividades.

El término “inicio del sueño” se refiere a la transición de la vigilia al sueño sin movimientos oculares rápidos (NREM); y “dormir” generalmente se refiere al sueño sin movimientos oculares rápidos (NREM) o con movimientos oculares rápidos (REM).

El término "vigilia" describe un estado de conciencia razonablemente alerta caracterizado por ondas alfa y beta detectadas por electroencefalograma, movimientos oculares rápidos voluntarios y/o parpadeos. En otras realizaciones, un estado de vigilia puede caracterizarse como la ausencia de sueño NREM o r Em .

El término "noche" incluye el período de tiempo desde la puesta del sol hasta la salida del sol, que se produce una vez cada veinticuatro horas. En algunas realizaciones, la noche se refiere a un período de tiempo en un período de veinticuatro en un día que precede al sueño de un sujeto.

Un "trastorno de insomnio" se refiere a un diagnóstico que usa los criterios que se encuentran en la quinta edición del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-V) de la Asociación Americana de Psiquiatría y la tercera edición de la Clasificación internacional de trastornos del sueño de la Organización Mundial de la Salud (ICSD- 3). En algunas realizaciones, un "trastorno de insomnio" incluye la dificultad para iniciar o mantener el sueño y despertarse demasiado temprano y/u obtener un sueño no reparador, donde la dificultad para dormir da como resultado alguna forma de deterioro diurno.

Algunas de las expresiones cuantitativas proporcionadas en la presente no están calificadas con el término “aproximadamente”. Se entiende que ya sea que el término "aproximadamente" se use explícitamente o no, cada cantidad dada en la presente se refiere al valor real dado, y también se entiende que se refiere a la aproximación a tal valor dado que razonablemente se inferiría en base a la habilidad ordinaria en la técnica, incluyendo aproximaciones debidas a las condiciones experimentales y/o de medición para tal valor dado.

Como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, los términos "tratar", "tratamiento" y similares, incluirán el manejo y cuidado de un sujeto o paciente (preferiblemente mamífero, más preferiblemente humano) con el propósito de combatir una enfermedad, afección, o trastorno e incluyen la administración de un compuesto descrito en la presente para prevenir la aparición de los síntomas o complicaciones, aliviar los síntomas o complicaciones, o eliminar la enfermedad, afección o trastorno. De manera similar, "tratamiento" se usa para que abarque (a) la reducción en la frecuencia de uno o más síntomas; (b) la reducción en la gravedad de uno o más síntomas; (c) el retraso o la evitación del desarrollo de síntomas adicionales; y/o (d) el retraso o evitación del desarrollo del trastorno o afección, o cualquier combinación de los mismos.

Como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, los términos "sujeto" y "paciente" pueden usarse indistintamente y referirse a un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimento. En algunas realizaciones, el sujeto o paciente ha experimentado y/o presentado por lo menos un síntoma de la enfermedad o trastorno a tratar y/o prevenir. Un experto en la técnica reconocerá además que los métodos de tratamiento están dirigidos a sujetos o pacientes con necesidad de tal tratamiento, prevención o régimen de dosificación, más particularmente a sujetos o pacientes diagnosticados con o que presentan por lo menos un síntoma de depresión (preferiblemente, que cumplen los criterios para el trastorno o episodio depresivo mayor), independientemente del tipo o la causa subyacente. En realizaciones adicionales, el sujeto no padece o no se le ha diagnostico un trastorno de insomnio.

Un experto en la técnica reconocerá que cuando se describen métodos de prevención, un sujeto con necesidad de ellos (es decir, un sujeto que necesita prevención) incluirá a cualquier sujeto que haya experimentado o mostrado por lo menos un síntoma del trastorno, enfermedad o afección a prevenir. Además, un sujeto con necesidad de ello también puede ser un sujeto (preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un humano) que no ha presentado ningún síntoma del trastorno, enfermedad o afección que debe prevenirse, pero que un médico, practicante clínico u otro profesional médico considera que está en riesgo de desarrollar dicho trastorno, enfermedad o afección. Por ejemplo, puede considerarse que el sujeto está en riesgo de tener nuevos episodios de depresión (y, por lo tanto, necesita una prevención secundaria o un tratamiento preventivo) como consecuencia del historial médico del sujeto incluyendo, pero no limitado a, historial familiar, predisposición, trastornos o afecciones coexistentes (comórbidas), pruebas genéticas, y similares.

Además, algunas de las expresiones cuantitativas de la presente se mencionan como un intervalo desde aproximadamente el valor X hasta aproximadamente el valor Y. Se entiende que cuando se menciona un intervalo, el intervalo no se limita a los límites superior e inferior indicados, sino que incluye el intervalo completo desde aproximadamente el valor X hasta aproximadamente el valor Y, o cualquier valor o intervalo de valores en el mismo.

Como se usa en la presente, los términos "que incluye", "que contiene" y "que comprende" se usan en la presente en su sentido abierto y no limitativo.

II. Los compuestos

Como se ha analizado anteriormente, los compuestos descritos en la presente son antagonistas de la orexina-2 y pueden usarse en el tratamiento de la depresión. En algunas realizaciones, los compuestos se administran de tal manera que tienen un tiempo hasta la concentración en plasma máxima de menos de aproximadamente 3 horas, menos de aproximadamente 2 horas y preferiblemente menos de aproximadamente 1 hora, es decir, menos de aproximadamente 45 minutos, menos de aproximadamente 30 minutos, menos de aproximadamente 15 minutos, entre otros. En otras realizaciones, el compuesto tiene una vida media de eliminación de aproximadamente 4 horas y típicamente menos de aproximadamente 4 horas. Por ejemplo, ciertos compuestos de la presente divulgación tienen una vida media de aproximadamente 2 a aproximadamente 3 horas, por ejemplo, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 2,1 horas, aproximadamente 2,2 horas, aproximadamente 2,3 horas, aproximadamente 2,4 horas, aproximadamente 2,5 horas, aproximadamente 2,6 horas, aproximadamente 2,7 horas, aproximadamente 2,8 horas, o de aproximadamente 2,9 horas a aproximadamente 3 horas. Dada la corta vida media, la cantidad del compuesto que permanece en el sujeto tras despertarse está típicamente por debajo del umbral requerido para el efecto farmacodinámico. Por ejemplo, los compuestos de la presente divulgación tienen típicamente un efecto farmacodinámico a partir de un nivel de dosis de más de aproximadamente 5 mg.

De acuerdo con la presente invención, el compuesto tiene la estructura de fórmula (I):

R1 es alquilo C^1-4. En algunas realizaciones, R1 es CH³.

R2 es alquilo C^1-4. En algunas realizaciones, R2 es CH³.

R3 es H o halógeno. En algunas realizaciones, R3 es halógeno. En otras realizaciones, R3 es flúor. En realizaciones adicionales, R3 es H.

R4 es H o alcoxi C¹-⁴. En algunas realizaciones, R4 es H. En realizaciones adicionales, R4 es alcoxi C¹-⁴. En otras realizaciones, R4 es metoxi.

“Alquilo” se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono en la cadena. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo y grupos que a la luz de la experiencia ordinaria en la técnica y las enseñanzas proporcionadas en la presente se considerarían equivalentes a cualquiera de los ejemplos anteriores.

El término "cidoalquilo" se refiere a un carbociclo saturado o parcialmente saturado, monocíclico, policíclico condensado o espiro policíclico que tiene de 5 a 7 átomos del anillo por carbociclo. Los ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen las siguientes entidades, en forma de fracciones apropiadamente unidas:

Un "heterocicloalquilo" se refiere a una estructura de anillo monocíclica que está saturada o parcialmente saturada y tiene de 4 a 7 átomos del anillo por estructura de anillo seleccionados de átomos de carbono y hasta dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. La estructura del anillo puede contener opcionalmente hasta dos grupos oxo en miembros del anillo de azufre. Las entidades ilustrativas, en forma de fracciones apropiadamente unidas, incluyen:

El término "heteroarilo" se refiere a un heterociclo aromático monocíclico, bicíclico fusionado o policíclico fusionado (estructura de anillo que tiene átomos del anillo seleccionados de átomos de carbono y hasta cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre) que tiene de 3 a 12 átomos del anillo por heterociclo. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen las siguientes entidades, en forma de fracciones apropiadamente unidas:

Los expertos en la técnica reconocerán que las especies de grupos heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo enumeradas o ilustradas anteriormente no son exhaustivas, y que también pueden seleccionarse especies adicionales dentro del alcance de estos términos definidos.

“Alcoxi” incluye un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con un oxígeno terminal que enlaza el grupo alquilo con el resto de la molécula. Alcoxi incluye metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, y demás.

“Halógeno” representa cloro, flúor, bromo o yodo.

Cuando se hace referencia a cualquier fórmula proporcionada en la presente, no se pretende que la selección de una fracción particular de una lista de posibles especies para una variable especificada defina la misma elección de la especie para la variable que aparece en otro lugar. En otras palabras, cuando una variable aparece más de una vez, la elección de la especie de una lista específica es independiente de la elección de la especie para la misma variable en otra parte de la fórmula, a menos que se indique lo contrario.

La nomenclatura “Ci-j” con j>i, cuando se aplica en la presente a una clase de sustituyentes, se refiere a realizaciones para las cuales todos y cada uno de los elementos de carbono, de i a j, incluyendo i y j, se realiza independientemente. A modo de ejemplo, el término C^1-3 se refiere independientemente a realizaciones que tienen un elemento de carbono (C¹), realizaciones que tienen dos elementos de carbono (C²) y realizaciones que tienen tres elementos de carbono (C3).

El término alquilo Cn-m se refiere a una cadena alifática, ya sea lineal o ramificada, con un número total de N miembros de carbono en la cadena que satisface n<N<m, con m>n.

Se pretende que cualquier fórmula proporcionada en la presente represente un compuesto que tiene una estructura representada por la fórmula estructural, así como ciertas variaciones o formas. En particular, un compuesto de cualquier fórmula proporcionada en la presente puede tener centros asimétricos y, por lo tanto, existir en diferentes formas enantioméricas. Todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos de fórmula general, y mezclas de los mismos, se consideran dentro del alcance de la fórmula. Por tanto, se pretende que cualquier fórmula proporcionada en la presente represente un racemato, una o más formas enantioméricas, una o más formas diastereoisómeras, una o más formas atropisoméricas y mezclas de las mismas. Además, ciertas estructuras pueden existir como isómeros geométricos (es decir, isómeros cis y trans), como tautómeros o como atropisómeros.

Los compuestos pueden incluir los descritos en la Patente de Estados Unidos N° 8.653.263 y la Publicación de Patente de Estados Unidos N° 2014/0171430. En algunas realizaciones, el compuesto es 5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(2-fluoro-6-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otras realizaciones, el compuesto es 5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(2-fluoro-6-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona. En realizaciones adicionales, el compuesto es clorhidrato de 5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(2-fluoro-6-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona. En otras realizaciones más, el compuesto es (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(4-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otras realizaciones adicionales, el compuesto es (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(4-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona. En ciertas realizaciones, el compuesto es hidrato de (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(4-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona. En otras realizaciones, el compuesto es hidrato de clorhidrato de (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(4-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona. En realizaciones adicionales, el compuesto es hidrato de bromhidrato de (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(4-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona.

Además, se pretende que cualquier fórmula proporcionada en la presente se refiera también a hidratos, solvatos y polimorfos de dicho compuesto y mezclas de los mismos, incluso si dichas formas no se enumeran explícitamente. Un compuesto de Fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de Fórmula (I) pueden obtenerse como solvatos. Los solvatos incluyen aquellos formados de la interacción o formación de complejos de un compuesto con uno o más solventes, ya sea en solución o en forma sólida o cristalina. En algunas realizaciones, el solvente es agua y luego los solvatos son hidratos. Además, las formas cristalinas de un compuesto de Fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de Fórmula (I) pueden obtenerse como cocristales. En cierts realizaciones, se obtiene un compuesto de Fórmula (I) en forma cristalina. En otras realizaciones, una forma cristalina de un compuesto de Fórmula (I) es de naturaleza cúbica. En otras realizaciones, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I) se obtienen en forma cristalina. En otras realizaciones más, los compuestos de Fórmula (I) se obtienen en una de varias formas polimórficas, como una mezcla de formas cristalinas, como una forma polimórfica o como una forma amorfa. En otras realizaciones, un compuesto de Fórmula (I) se convierte en solución entre una o más formas cristalinas y/o formas polimórficas.

También se pretende que cualquier fórmula proporcionada en la presente represente formas no marcadas así como formas marcadas isotópicamente de los compuestos. Los compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras representadas por las fórmulas proporcionadas en la presente, excepto que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa seleccionados. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse a los compuestos descritos en la presente incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 125I, respectivamente. Tales compuestos marcados isotópicamente son útiles en estudios metabólicos (preferiblemente con 14C), estudios cinéticos de reacción (por ejemplo, con 2H o 3H), técnicas de detección o imagenología [como la tomografía por emisión de positrones (^p E^t ) o la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT)], incluyendo ensayos de distribución de fármacos o sustratos en tejidos, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un compuesto marcado con 18F o 11C puede ser particularmente preferido para estudios PET o un I123 para estudios SPECT. Además, la sustitución con isótopos más pesados como el deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una vida media in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos. Los compuestos marcados isotópicamente descritos en la presente y los profármacos de los mismos generalmente pueden prepararse llevando a cabo los procedimientos divulgados en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritos a continuación sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo no marcado isotópicamente.

También se incluyen las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de Fórmula (I) y de los compuestos específicos ejemplificados en la presente, y los métodos de tratamiento que usan tales sales.

Se pretende que una “sal farmacéuticamente aceptable” signifique una sal de una base o ácido libre de un compuesto representado por la Fórmula (I) que no es tóxico, es biológicamente tolerable o es biológicamente adecuado de otro modo para su administración al sujeto. Ver, de manera general, G.S. Paulekuhn, "Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database", J. Med. Chem., 2007, 50:6665-72, S.M. Berge, "Pharmaceutical Salts", J Pharm Sci., 1977, 66:1-19, y Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCa , Zurich, 2002. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son aquellas que son farmacológicamente efectivas y adecuadas para el contacto con los tejidos de los pacientes sin toxicidad, irritación o respuesta alérgica indebidas.

Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenosulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, ^y-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metanosulfonatos, propanosulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos y mandelatos.

La sal farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse mediante cualquier método adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico y similares, o con un ácido orgánico como ácido acético, ácido fenilacético, ácido propiónico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido isetiónico, ácido succínico, ácido valérico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido láurico, un ácido piranosidílico como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un ácido alfa-hidroxi como ácido mandélico, ácido cítrico, o ácido tartárico, un aminoácido como ácido aspártico, ácido glutárico, o ácido glutámico, un ácido aromático como ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido naftoico o ácido cinámico, un ácido sulfónico como ácido laurilsulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, cualquier mezcla compatible de ácidos como los que se dan como ejemplos en la presente, y cualquier otro ácido y mezcla de los mismos que se consideren equivalentes o sustituyentes aceptables a la luz del nivel normal de experiencia en esta tecnología.

Cuando el compuesto de Fórmula (I) es un ácido, como un ácido carboxílico o un ácido sulfónico, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse mediante cualquier método adecuado, por ejemplo, tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, como con una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidróxido de metal alcalino, hidróxido de metal alcalinotérreo, cualquier mezcla compatible de bases como las que se dan como ejemplos en la presente, y cualquier otra base y mezcla de las mismas que se consideren equivalentes o sustitutos aceptables a la luz del nivel ordinario de experiencia en esta tecnología. Los ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen sales orgánicas derivadas de aminoácidos como N-metil-D-glucamina, lisina, colina, glicina y arginina, amoníaco, carbonatos, bicarbonatos, aminas primarias, secundarias y terciarias y aminas cíclicas como trometamina, bencilaminas, pirrolidinas, piperidina, morfolina y piperazina, y sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, zinc, aluminio y litio.

También se contemplan profármacos farmacéuticamente aceptables de un compuesto de Fórmula (I) y métodos de tratamiento que emplean dichos profármacos farmacéuticamente aceptables. El término "profármaco" se refiere a un precursor de un compuesto designado que, después de la administración a un sujeto, produce el compuesto in vivo a través de un proceso químico o fisiológico, como solvólisis o escisión enzimática, o en condiciones fisiológicas (por ejemplo, un profármaco al llevarse a pH fisiológico se convierte en el compuesto de Fórmula (I). Un "profármaco farmacéuticamente aceptable” es un profármaco que no es tóxico, es biológicamente tolerable y, por lo demás, es biológicamente adecuado para su administración al sujeto. Procedimientos ilustrativos para la selección y preparación de los derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Los profármacos ejemplares incluyen compuestos que tienen un residuo de aminoácidos, o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) residuos de aminoácidos, unidos covalentemente a través de un enlace amida o éster a un grupo amino, hidroxi o ácido carboxílico libre de un compuesto de Fórmula (I). Los ejemplos de residuos de aminoácidos incluyen los veinte aminoácidos de origen natural, comúnmente designados por símbolos de tres letras, así como 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina homocisteína, homoserina, omitina y metionina sulfona.

Pueden producirse tipos adicionales de profármacos, por ejemplo, derivatizando grupos carboxilo libres de estructuras de Fórmula (I) como amidas o ésteres de alquilo. Los ejemplos de amidas incluyen las derivadas de amoníaco, aminas de alquilo C^1-6 primarias y aminas de di(alquilo C^1-6) secundarias. Las aminas secundarias incluyen fracciones de anillo heterocicloalquilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros. Los ejemplos de amidas incluyen aquellas que se derivan de amoníaco, aminas primarias de alquilo C^1-3 y di(alquil C^1-2)aminas. Los ejemplos de ésteres incluyen ésteres de alquilo C^1-7, cicloalquilo C^5-7, fenilo y fenil(alquilo C^1-6). Los ésteres preferidos incluyen ésteres de metilo. También pueden prepararse profármacos derivatizando grupos hidroxi libres usando grupos que incluyen hemisuccinatos, ésteres de fosfato, dimetilaminoacetatos y fosforiloximetiloxicarbonilos, siguiendo procedimientos como los descritos en Fleisher, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130. Los derivados de carbamato de los grupos hidroxi y amino también pueden proporcionar profármacos. Los derivados de carbonato, los ésteres de sulfonato y los ésteres de sulfato de grupos hidroxi también pueden proporcionar profármacos. La derivatización de grupos hidroxi como éteres de (aciloxi)metilo y (aciloxi)etilo, en donde el grupo acilo puede ser un éster alquílico, opcionalmente sustituido con una o más funcionalidades de éter, amina o ácido carboxílico, o donde el grupo acilo es un éster de aminoácido como se ha descrito anteriormente, también es útil para proporcionar profármacos. Los profármacos de este tipo pueden prepararse como se describe en R Robinson, J. Med. Chem.

1996, 39(I),10-18. Las aminas libres también pueden derivatizarse como amidas, sulfonamidas o fosfonamidas. Todas estas fracciones de profármacos pueden incorporar grupos que incluyen funcionalidades de éter (-O-), amina (-N-) y ácido carboxílico (COO-).

III. Composiciones

Los compuestos descritos en la presente, incluyendo los compuestos de fórmula (I), pueden formularse como una composición farmacéutica para su administración a un sujeto. Por consiguiente, una composición farmacéutica puede comprender (a) una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto descrito en la presente y (b) un excipiente farmacéuticamente aceptable. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sustancia que no es tóxica, es biológicamente tolerable y, por lo demás, es biológicamente adecuada para su administración a un sujeto, como una sustancia inerte, añadida a una composición farmacológica o usada de otro modo como vehículo, portador o diluyente para facilitar la administración de un agente y que sea compatible con el mismo. Los ejemplos de excipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios azúcares y tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales, y polietilenglicoles.

Las formas de administración de las composiciones farmacéuticas que contienen una o más unidades de dosificación de los compuestos descritos en la presente pueden prepararse usando excipientes farmacéuticos adecuados y técnicas de composición conocidas o que estén disponibles para los expertos en la técnica. Las composiciones pueden administrarse en los métodos de la invención mediante una vía de administración adecuada, por ejemplo, vía oral, parenteral, rectal, tópica, ocular o por inhalación.

La preparación puede estar en forma de comprimidos, cápsulas, bolsitas, grageas, polvos, gránulos, pastillas para chupar, polvos para reconstitución o preparaciones líquidas. En algunas realizaciones, las composiciones se formulan para infusión intravenosa, administración tópica o administración oral. En ciertas realizaciones, las composiciones se formulan para liberación inmediata.

Para la administración oral, los compuestos pueden proporcionarse en forma de comprimidos o cápsulas, o como solución, emulsión o suspensión. En ciertas realizaciones, los compuestos pueden tomarse con alimentos.

Los comprimidos orales pueden incluir un compuesto mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables como rellenos inertes, diluyentes, agentes disgregantes, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, deslizantes y agentes conservantes. Los rellenos inertes adecuados incluyen carbonato de sodio y calcio, fosfato de sodio y calcio, lactosa, monohidrato de lactosa, almidón, azúcar, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, manitol, sorbitol, hipromelosa y similares. Los excipientes orales líquidos ejemplares incluyen etanol, glicerol, agua y similares. El almidón, la polivinilpirrolidona, el glicolato sódico de almidón, la celulosa microcristalina, la crospovidona (polivinil N-pirrolidona reticulada o PVP) y el ácido algínico son agentes disgregantes adecuados. Los agentes aglutinantes pueden incluir hipromelosa (hidroxipropilmetilcelulosa o HPMC), almidón y gelatina. El agente lubricante, si lo hay, puede ser estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. El deslizante, si lo hay, puede ser sílice (SO²) como sílice coloidal. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse con un material como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo para retrasar la absorción en el tracto gastrointestinal, o pueden recubrirse con un recubrimiento entérico.

Las cápsulas para administración oral incluyen cápsulas de gelatina duras y blandas. Para preparar cápsulas de gelatina duras, el compuesto puede mezclarse con un diluyente sólido, semisólido o líquido. Las cápsulas de gelatina blandas pueden prepararse mezclando el compuesto con agua, un aceite como aceite de cacahuete o aceite de oliva, parafina líquida, una mezcla de mono y diglicéridos de ácidos grasos de cadena corta, polietilenglicol 400 o propilenglicol.

Los líquidos para administración oral pueden estar en forma de suspensiones, soluciones, emulsiones o jarabes o pueden liofilizarse o presentarse como un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales composiciones líquidas pueden contener opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables como agentes de suspensión (por ejemplo, sorbitol, metilcelulosa, alginato de sodio, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio y similares); vehículos no acuosos, por ejemplo, aceite (por ejemplo, aceite de almendras o aceite de coco fraccionado), propilenglicol, alcohol etílico o agua; conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico); agentes humectantes como lecitina; y, si se desea, agentes aromatizantes o colorantes.

Los compuestos descritos en la presente también pueden administrarse mediante vías no orales. Por ejemplo, los compuestos pueden formularse para administración rectal. Para uso parenteral, incluyendo las vías intravenosa, intramuscular o intraperitoneal, el compuesto puede proporcionarse en soluciones o suspensiones acuosas estériles, tamponado a un pH e isotonicidad apropiados o en un aceite aceptable por vía parenteral. Los vehículos acuosos adecuados incluyen solución de Ringer y cloruro de sodio isotónico. Tales formas se presentarán en forma de dosis unitaria, como ampollas o dispositivos de inyección desechables, en formas multidosis, como viales de los que puede retirarse la dosis apropiada, o en forma sólida o preconcentrada que puede usarse para preparar una formulación inyectable. Las dosis de infusión ilustrativas pueden variar entre 1 y 1o0o pg/kg/minuto del compuesto, mezclado con un portador farmacéutico durante un periodo de tiempo que varía de varios minutos a varios días.

Para la administración tópica, los compuestos pueden mezclarse con un portador farmacéutico a una concentración de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 10% de fármaco a vehículo. Otro modo de administrar el compuesto puede utilizar una formulación de parche para efectuar la administración transdérmica.

Los compuestos pueden administrarse alternativamente por inhalación, por vía nasal u oral, por ejemplo, en una formulación de pulverización que también contiene un portador adecuado.

VI. Métodos para tratar la depresión

Como se describe en la presente, los inventores encontraron un efecto antidepresivo robusto y sorprendente al usar los compuestos descritos en sujetos diagnosticados con depresión. Aunque no se pretende estar limitado por la teoría, se cree que debido a que la actividad de las neuronas que contienen orexina es insignificante durante el sueño (típicamente por la noche), la eficacia antidepresiva de los compuestos analizados en la presente es sorprendente. Como se divulga en la presente, la administración antes de dormir (típicamente por la noche) de los compuestos de la divulgación se asocia con una eficacia antidepresiva estadísticamente significativa, no estando relacionada la eficacia con el efecto sobre los elementos del sueño.

Por consiguiente, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en métodos para tratar una depresión. Estos métodos comprenden administrar a un sujeto con necesidad de dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto descrito en la presente. En ciertas realizaciones, el compuesto es de fórmula (I).

El compuesto se administra preferiblemente una vez al día y se administra al sujeto antes de dormir. Por ejemplo, el compuesto se administra en el plazo de aproximadamente 2 horas antes de dormir, en el plazo de aproximadamente 1 hora o en el plazo de aproximadamente 30 minutos antes de dormir. En otras realizaciones, el compuesto se administra por lo menos aproximadamente 4 horas antes de que el sujeto se despierte o tenga la intención de despertarse del sueño, incluyendo aproximadamente 5 horas, aproximadamente 5,5 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 6,5 horas, aproximadamente 7 horas, aproximadamente 7,5 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 8,5 horas, aproximadamente 9 horas, aproximadamente 9,5 horas, aproximadamente 10 horas, aproximadamente 10,5 horas, aproximadamente 11 horas, aproximadamente 11,5 horas o aproximadamente 12 horas antes de que el sujeto se despierte o tenga la intención de despertarse del sueño. En ciertas realizaciones, el compuesto se administra por lo menos de 6 horas a aproximadamente 12 horas antes de que el sujeto se despierte o tenga la intención de despertarse del sueño. En realizaciones preferidas, el compuesto se administra por la noche.

Después de la administración del compuesto, el compuesto experimenta por lo menos una vida media antes de que el sujeto despierte del sueño. En otras realizaciones, el compuesto experimenta por lo menos dos vidas medias, y preferiblemente por lo menos tres vidas medias antes de que el sujeto despierte del sueño.

Deseablemente, el compuesto está por debajo del umbral requerido para el efecto farmacodinámico después de aproximadamente 6 a aproximadamente 8 horas después de la administración del compuesto. Esto difiere de los antidepresivos en la técnica que están diseñados para lograr una concentración de estado estacionario del antidepresivo en el paciente. Los métodos descritos en la presente difieren en que después de una a ocho horas de la administración del fármaco, la concentración del fármaco caerá por debajo de los niveles farmacodinámicos y permanecerá en esos niveles durante el resto del período de tratamiento de 24 horas hasta que se administre la siguiente dosis del fármaco.

Las cantidades terapéuticamente eficaces para los compuestos descritos en el presente incluyen cantidades que provocan la respuesta biológica o medicinal en un sistema tisular, animal o humano que está siendo buscada por un investigador, veterinario, médico u otro practicante clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno a tratar. Los expertos en la técnica pueden determinar fácilmente las dosificaciones óptimas a administrar, y pueden variar con el modo de administración, la concentración de la preparación y el avance del estado de la enfermedad. Tales factores incluyen el paciente particular que se está tratando, incluyendo el sexo, la edad, el peso y la dieta del paciente, el momento de la administración y las enfermedades concomitantes, entre otros. En ciertas realizaciones, la cantidad eficaz de cada dosis de los compuestos descritos en la presente es de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 200 mg de compuesto por kg de peso corporal del sujeto al día, de aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg/día, o de aproximadamente 1 a 35 mg/kg/día, en unidades de dosificación individuales o divididas (los ejemplos de tales unidades de dosificación incluyen comprimidos de 2,5 mg, 5 mg, 10 mg y 20 mg). Para un humano de 70 kg, un intervalo ilustrativo para una cantidad de dosificación adecuada es de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 7 g/día, o de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 2,5 g/día.

La cantidad eficaz del compuesto descrito en la presente también puede describirse sin referencia al peso del sujeto. Por consiguiente, la cantidad eficaz del compuesto es de aproximadamente 10 a aproximadamente 60 mg. En algunas realizaciones, la cantidad eficaz del compuesto es de aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 35 mg o aproximadamente 40 mg, o dentro de un intervalo definido por dos cualquiera de estos valores.

La cantidad eficaz del compuesto puede administrarse en una única dosis diaria. En realizaciones adicionales, el compuesto se administra diariamente y uno o más síntomas de la depresión se reducen o mejoran en el plazo de aproximadamente 11 días de una primera administración, es decir, el día 1.

El ajuste de frecuencia puede lograrse mediante un cambio único en la frecuencia o puede determinarse durante dos o más administraciones. Al hacerlo, el médico tratante o similar puede determinar una frecuencia óptima para la administración y adaptar de este modo la administración al paciente.

Estos métodos también contemplan la administración de dosis de rescate de los compuestos descritos en la presente. El término "dosis de rescate", como se usa en la presente, se refiere a una o más dosis adicionales de un compuesto descrito en la presente además de la dosis prescrita regularmente. La cantidad de un compuesto descrito en la presente en la dosis de rescate puede ser determinada por el médico o practicante clínico que prescribe y dependerá de cualquiera de los factores analizados en la presente. En ciertas realizaciones, la dosis de rescate de un compuesto descrito en la presente es la misma que la dosis eficaz usada durante el programa de administración normal. En otras realizaciones, la dosis de rescate difiere de la dosis eficaz usada durante el programa de administración normal.

Un experto en la técnica reconocerá que en los métodos descritos en la presente, el mantenimiento de la respuesta en un paciente puede ser determinado, por ejemplo, por un practicante clínico, médico, psiquiatra, psicólogo u otro profesional médico adecuado. Además, el mantenimiento de la respuesta antidepresiva puede establecerse, por ejemplo, por la ausencia de recaída de la depresión (o uno o más síntomas de la depresión), una ausencia de la necesidad de tratamientos adicionales o alternativos para la depresión, o una ausencia del empeoramiento de la depresión. El médico o clínico tratante puede utilizar cualquier técnica conocida en la técnica que incluye, sin limitación, evaluación general del paciente, cuestionarios de diagnóstico y evaluaciones como la escala de Impresión Clínica Global - Gravedad (CGI-S), EuroQol; 5 dimensiones; 5 niveles (EQ-5D-5L), el Cuestionario de Salud de Pacientes - 9 artículos (PHQ-9), la Escala de Discapacidad de Sheehan (SDS), Inventario de Sintomatología Depresiva-Clínica calificado, escala de 30 artículos (IDS-C³⁰), cuestionario de Escala de Calificación de Depresión de Montgomery-Asberg (MADRS), la escala de calificación de Hamilton para la depresión (HAM-D o HDRS), la escala de Beck para la Depresión o el Inventario Rápido de Sintomatología Depresiva (QIDS). La frecuencia puede evaluarse y/o cambiarse si cambia la puntuación de una o más de las escalas o cuestionarios indicados anteriormente.

Además, los compuestos pueden usarse en combinación con ingredientes activos adicionales en el tratamiento de las condiciones anteriores. Los ingredientes activos adicionales pueden administrarse simultáneamente, por separado o secuencialmente. En algunas realizaciones, los ingredientes activos adicionales son eficaces en el tratamiento de afecciones, trastornos o enfermedades mediadas por la actividad de la orexina, como otro modulador de orexina o un compuesto activo contra otro objetivo asociado con la afección, el trastorno o la enfermedad particular. La combinación puede servir para aumentar la eficacia (por ejemplo, al incluir en la combinación un compuesto que potencie la potencia o la eficacia de un compuesto en la presente), disminuir uno o más efectos secundarios o disminuir la dosis requerida del compuesto descrito en la presente o agente activo adicional. En ciertas realizaciones, el ingrediente activo adicional es un antidepresivo. En otras realizaciones, el ingrediente activo adicional es un antidepresivo monoaminérgico.

Por consiguiente, el compuesto de fórmula (I) puede usarse en combinación con un segundo antidepresivo. El segundo antidepresivo puede ser un fármaco convencional usado para combatir la depresión, como los antagonistas de los receptores de N-metil-D-aspartato, los inhibidores de la recaptación de norepinefrina, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), los inhibidores de la monoaminooxidasa (MAOI), los inhibidores reversibles de la monoaminooxidasa (RIMA), inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (SNRI), antidepresivos noradrenérgicos y serotoninérgicos específicos (NaSSA), antagonistas del factor liberador de corticotropina (CRF), antagonistas de los receptores alfa-adrenérgicos y antidepresivos atípicos. En algunas realizaciones, el antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) es ketamina, incluyendo sus racematos esketamina, arketamina o combinaciones de los mismos. En realizaciones adicionales, el inhibidor de la recaptación de norepinefrina incluye amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina, trimipramina, amoxapina, desipramina, maprotilina, nortriptilina, protriptilina, reboxetina o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otras realizaciones, el inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina incluye fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En realizaciones adicionales, el inhibidor de la monoaminooxidasa incluye isocarboxazida, fenelzina, tranilcipromina, selegilina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otras realizaciones más, el inhibidor reversible de la monoaminooxidasa incluye moclobemida o sales farmacéuticamente aceptables de la misma. En otras realizaciones adicionales, el inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina incluye venlafaxina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma. En otras realizaciones, el antidepresivo atípico incluye bupropión, litio, nefazodona, trazodona, viloxazina, sibutramina o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otras realizaciones adicionales, el segundo antidepresivo incluye adinazolam, alaproclate, amineptina, combinación de amitriptilina/clordiazepóxido, atipamezol, azamianserin, bazinaprina, befuralina, bifemelano, binodalina, bipenamol, brofaromina, bupropion, caroxazona, cericlamina, cianopramina, cimoxatona, citalopram, clemeprol, clovoxamina, dazepinil, deanol, demexiptilina, dibenzepina, dotiepina, droxidopa, enefexina, estazolam, etoperidona, femoxetina, fengabina, fezolamina, fluotraceno, idazoxan, indalpina, indeloxazina, iprindol, levoprotilina, litoxetina, lofepramina, medifoxamina, metapramina, metralindol, mianserina, milnaciprán, minaprina, mirtazapina, monirelina, nebracetam, nefopam, nialamida, nomifensina, norfluoxetina, orotirelina, oxaflozana, pinazepam, pirlindona, pizotilina, ritanserina, rolipram, sercloremina, setiptilina, sibutramina, sulbutiamina, sulpirida, teniloxazina, tozalinona, timoliberina, tianeptina, tiflucarbina, tofenacina, tofisopam, toloxatona, tomoxetina, veraliprida, vicualina, zimelidina zometapina o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; o hierba de San Juan, Hypericum perforatum, o extractos de los mismos.

En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) se coadministra con esketamina. En realizaciones adicionales, el compuesto de fórmula (I) se administra por separado de la esketamina, por ejemplo, secuencialmente. El compuesto de fórmula (I) puede administrarse antes o después de la esketamina.

V. Kits

En la presente también se describen kits para administrar uno o más compuestos descritos en la presente a un paciente para el tratamiento de la depresión. Los kits representativos incluyen una o más unidades de dosificación que comprenden una cantidad eficaz de uno o más compuestos descritos en la presente para la administración a un paciente y a una frecuencia dada.

La unidad de dosificación puede formularse para su administración por cualquier medio. En ciertas realizaciones, la unidad de dosificación se formula para administración oral, intravenosa, intranasal, intramuscular, sublingual, transdérmica, ótica o rectal. En ciertas realizaciones, la unidad de dosificación se formula para administración oral.

La unidad de dosificación puede formularse para que contenga cualquier cantidad de un compuesto descrito en la presente, dependiendo de la vía de administración. Por consiguiente, cada unidad de dosificación puede comprender la dosificación requerida para el paciente o puede comprender una porción de un compuesto descrito en la presente que se requiere para una única dosificación.

También se incluye opcionalmente en los kits un cuestionario de escala de calificación de síntomas de la depresión. El cuestionario puede ser para el uso del paciente solo o en combinación con un médico. El cuestionario puede ser útil para determinar el nivel de depresión del paciente en cualquier etapa de la administración del compuesto. En una realización, el cuestionario es uno o más de los cuestionarios indicados en la presente.

También pueden incluirse en los kits descritos en la presente instrucciones para realizar los métodos reivindicados y administrar el compuesto.

Los kits pueden organizarse para indicar una única formulación que contiene un compuesto descrito en la presente o una combinación de formulaciones, cada una conteniendo un compuesto descrito en la presente. La composición puede subdividirse para que contenga cantidades apropiadas de un compuesto descrito en la presente. La dosificación unitaria puede ser composiciones envasadas como polvos envasados, viales, ampollas, jeringuillas precargadas, comprimidos, comprimidos oblongos, cápsulas o bolsitas que contienen líquidos.

El compuesto descrito en la presente puede ser una dosis única o para administración continua o discontinua periódica. Para la administración continua, un kit puede incluir un compuesto descrito en la presente en cada unidad de dosificación. Cuando se desea variar las concentraciones de un compuesto descrito en la presente, los componentes de la composición que contiene el compuesto descrito en la presente, o las proporciones relativas del compuesto descrito en la presente u otros agentes dentro de una composición a lo largo del tiempo, un kit puede contener una secuencia de unidades de dosificación.

El kit puede contener un envase o un recipiente con un compuesto descrito en el presente formulado para la vía de administración deseada. El kit también puede contener instrucciones de dosificación, un folleto referente al compuesto descrito en la presente, instrucciones para monitorizar los niveles circulantes del compuesto o combinaciones de los mismos. Pueden incluirse adicionalmente materiales para usar el compuesto e incluyen, sin limitación, reactivos, placas de pocillos, recipientes, marcadores o etiquetas, y similares. Tales kits pueden envasarse de manera adecuada para el tratamiento de una indicación deseada.

Otros componentes adecuados para incluir en tales kits serán fácilmente evidentes para un experto en la técnica, teniendo en cuenta la indicación deseada y la vía de administración. Los kits también pueden incluir, o estar envasados con, instrumentos para ayudar con la inyección/administración del compuesto al paciente. Tales instrumentos incluyen, sin limitación, un inhalante, una jeringuilla, una pipeta, fórceps, una cuchara dosificadora, un cuentagotas o cualquier medio de administración médicamente aprobado. Otra instrumentación puede incluir un dispositivo que permita leer o monitorizar reacciones in vitro.

El compuesto puede proporcionarse en forma seca, liofilizada o líquida. Cuando los reactivos o componentes se proporcionan en forma seca, la reconstitución generalmente se realiza mediante la adición de un solvente. El solvente puede proporcionarse en otro medio de envasado y puede ser seleccionado por un experto en la técnica.

Los expertos en la técnica conocen una serie de envases o kits para dispensar agentes farmacéuticos. En ciertas realizaciones, el envase es un envase etiquetado, un envase dispensador de marcación o una botella.

También se proporcionan métodos para optimizar una dosificación del compuesto para un paciente que tiene o está predispuesto a la depresión. Estos métodos pueden incluir (a) administrar una cantidad eficaz del compuesto al paciente, (b) analizar los efectos del compuesto y (c) administrar una cantidad eficaz del compuesto al paciente con menos frecuencia durante una duración definida.

Los siguientes ejemplos se exponen para ayudar en la comprensión de la divulgación, y no se pretende ni debe interpretarse que limitan de ninguna manera la invención expuesta en las reivindicaciones que siguen a continuación.

EJEMPLOS

Ejemplo 1

Este ejemplo se realizó para determinar la farmacocinética (PK) en plasma y la biodisponibilidad de una formulación de dosis sólida de [5(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(2-fluoro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona (Compuesto A) después de la administración de comprimidos de dosis única con respecto a una formulación en suspensión. También se aborda el efecto de una condición de semiayuno sobre la tasa y el grado de biodisponibilidad de la formulación de dosis sólida y la tolerabilidad de las formulaciones de suspensión oral y sólida. (i) Reactivos y parámetros de prueba

Se preparó [5(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(2-fluoro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona (Compuesto A) como se describe en el método B en el Ejemplo 107 de la Patente de Estados Unidos N° 8.653.263 con la excepción de que la recristalización se realizó usando etanol en lugar de una mezcla de etanol/2-propanol.

El estándar interno era [5(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(2-fluoro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona marcada con isótopos que tiene la siguiente estructura.

Se preparó el estándar interno descrito en el método B en el Ejemplo 107 de la Patente de Estados Unidos N° 8.653.263 con la excepción de que el paso b se realizó usando el producto intermedio 92 marcado con isótopos, es decir, 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol, sal de bis-HCl, que se preparó usando 2-cloro-4,6-dimetilpirimidina marcada con isótopos de la siguiente estructura:

Durante cada período de tratamiento, se recogieron muestras de sangre para mediciones de PK. Específicamente, se recogieron muestras de sangre venosa de 3 ml cada una para la determinación de las concentraciones en plasma del Compuesto. Se estimaron los siguientes parámetros de PK del Compuesto A en plasma usando los tiempos reales de muestreo de sangre:

• Cmax Concentración en plasma máxima.

• tmax tiempo para alcanzar la concentración en plasma máxima.

• AUCúltima área bajo la curva de concentración en plasma-tiempo de 0 a t horas después de la dosificación del fármaco del estudio, calculada mediante suma trapezoidal (el tiempo t es el tiempo de la última concentración cuantificable Cúltima).

• AUC~ AUCúltima extrapolada al infinito, calculada como AUCúltima Cúltima/Az.

• Az constante de tasa de eliminación, determinada por regresión lineal de los puntos terminales de la curva de concentración en plasma-tiempo ln-lineal.

• t i ^/2 vida media terminal, definida como 0,693/Az.

• CL/F depuración total del fármaco después de la administración extravascular, sin corregir por biodisponibilidad absoluta, calculado como Dosis/AUC~.

• Vd/F volumen aparente de distribución después de la administración extravascular, sin corregir por biodisponibilidad absoluta.

Los niveles en plasma del compuesto A se determinaron usando LC-MS/MS usando el equipo y los parámetros expuestos en las Tablas 1-4.

Tabla 1

continuación

Tabla 2

Tabla 3

Tabla 4

Se prepararon dos soluciones madre para el Compuesto A y una solución madre para el Compuesto B de estándar interno de acuerdo con lo siguiente.

• Solución madre del Compuesto A: esta solución se preparó disolviendo el compuesto A (1,00 mg) en el Solvente de dilución madre (10,0 ml)

• Solución madre de sobrecurva del Compuesto A: esta solución se preparó disolviendo el Compuesto A (2,00 mg) en 2,00 ml del solvente de dilución madre (2,00 ml)

• Solución madre del Compuesto B: esta solución se preparó disolviendo el Compuesto B (1,00 mg) en 10,0 ml del solvente de dilución madre (2,00 ml).

Se prepararon soluciones madre estándar para el Compuesto A y la referencia interna de acuerdo con lo siguiente.

• Solución estándar de Compuesto A 1 (10,0 jg/ml): La solución madre del Compuesto A (1000 jl) se combinó con el solvente de dilución madre (10,0 ml).

• Solución estándar de Compuesto A 2 (1,00 jg/ml): La solución madre del Compuesto A (100 jl) se combinó con el solvente de dilución madre (10,0 ml).

• Solución estándar del Compuesto A 3 (0,100 jg/ml): la solución madre del Compuesto A (10,0 jl) se combinó con el solvente de dilución madre (10,0 ml).

• Solución de trabajo del compuesto B (200 mg/ml): la solución madre del Compuesto B (200 jl) se combinó con el solvente de dilución madre (100 ml).

Las muestras se prepararon para la prueba usando el siguiente protocolo:

(i) Se homogeneizaron muestras de plasma a temperatura ambiente.

(ii) Las muestras se centrifugaron durante 5 minutos a aproximadamente 2500 x g y 20° C.

(iii) La muestra de plasma (50,0 jl) se pipeteó en una placa de recogida de pocillos redondos de 1,2 ml.

(iv) Se añadió solvente de dilución madre (50,0 jl) a los espacios en blanco y la solución de trabajo del estándar interno se añadió a todos los demás tubos. Luego los tubos se sometieron a agitación vórtex durante 10 segundos.

(v) Se añadió acetonitrilo (100 |jl) a cada tubo y los tubos se mezclaron nuevamente en vórtex durante 10 segundos.

(vi) Se añadió acetonitrilo adicional (250 jl) a cada tubo y los tubos se mezclaron nuevamente en vórtex durante 60 segundos.

(vii) Las muestras se centrifugaron durante 5 minutos a aproximadamente 2500 x g y 20° C.

(viii) El sobrenadante (50,0 jl) se transfirió a una placa de recogida de pocillos redondos de 1,2 ml usando el liquidador.

(ix) Se añadió ácido fórmico (0,1%; 400 jl) en agua a cada tubo y los tubos se mezclaron en vórtex durante 10 segundos.

Los gráficos de los cromatogramas y las integraciones del área de los picos se llevaron a cabo con Analyst (versión 1.6.2, MDS Sciex, Concord, Canadá). Los cálculos se realizaron usando el LIMS bioanalítico Watson 7.3 (Thermo Fisher Scientific).

(ii) Composiciones de fármacos

La suspensión que contenía el Compuesto A se preparó reconstituyendo un polvo (100 mg de Compuesto A) con una solución de hipromelosa (5 mg/ml) para proporcionar una suspensión oral de 5 mg/ml de Compuesto A. La hipromelosa usada para la reconstitución es una solución de hipromelosa al 0,5 % en agua estéril para inyección.

El procedimiento específico para preparar la suspensión es el siguiente:

(i) Se añadió a un vial un polvo que contenía el Compuesto A.

(ii) Para lograr la concentración deseada de la suspensión, se añadió al vial una cantidad apropiada de solución de HPMC al 0,5 %.

(iii) Se añadió una barra de agitación limpia al vial.

(iv) Como era necesario suspender el fármaco, se colocó el vial con la barra giratoria en una placa de agitación magnética y se ajustó la velocidad para crear suavemente un vórtice en el líquido. Una vez que se logró un vórtice suave, se aumentó la velocidad de la barra de agitación para un vórtice rápido a 2500 RPM (de aproximadamente 2400 a aproximadamente 2600).

(v) La composición se mezcló durante un mínimo de aproximadamente 24 a aproximadamente 36 horas.

(vi) Después de mezclarse, la suspensión estaba lista para su uso y se extrajo el volumen requerido para la dosificación.

Los comprimidos que contenían el Compuesto A contenían los componentes expuestos en la Tabla 5.

Tabla 5

Los comprimidos se prepararon como se describe en la FIG. 16 y de acuerdo con el siguiente proceso de compresión directa:

A. Selección y mezclado

1. Todos los materiales se pasaron a través de un Quadro Comil usando una malla 07L039R03125 a 1000 rpm, con excepción del estearato de magnesio. Se siguió la siguiente secuencia de adición de materiales a la malla: (i) Aproximadamente 1^d de la lactosa monohidrato

(ii) Compuesto A

(iii) Dióxido de sílice coloidal

(iv) Crospovidona

(v) Celulosa microcristalina

(vi) Aproximadamente la mitad de la lactosa monohidrato

2. La mezcla se combinó durante 20 minutos a 20 rpm.

3. El estearato de magnesio se tamizó a través de un tamiz N°40.

4. La mezcla del paso 3 se mezcló durante 5 minutos a 20 rpm.

B. Compresión

Los comprimidos se comprimieron usando una prensa rotatoria equipada con punzones redondos cóncavos poco profundos de 7,0 mm de tipo "D" y troqueles apropiados. Los parámetros en proceso se exponen en la Tabla 6.

Tabla 6

(iii) Medición de parámetros PK

Se evaluaron dieciocho sujetos masculinos entre 18 y 55 años de edad, inclusive. Los sujetos que no habían recibido un inhibidor potente del citocromo P450 (CYP) 3^a y CYP2C19 en el plazo de 14 días o un período inferior a 5 veces la vida media del fármaco (lo que fuera más largo) o un inductor potente de CYP3A o CYP2C19 en el plazo de los 30 días anteriores de la administración del fármaco del estudio en el Día 1 del Período 1 fueron excluidos.

Los sujetos recibieron una única dosis oral de 20 mg del Compuesto A (suspensión o como una formulación de dosis sólida) el Día 1 de cada uno de los 3 períodos de tratamiento. La duración total del estudio para cada sujeto (incluida la selección y la visita de seguimiento) fue de aproximadamente 7 a 8 semanas.

Este estudio consistió de 3 fases: un examen de selección de elegibilidad (entre 21 días y 2 días antes de la administración de la primera dosis), una fase de tratamiento abierto de dosis única cruzada de 3 vías que consistió en 3 períodos de tratamiento separados por un período de reposo de por lo menos por lo menos 6 días entre las dosificaciones, y una visita de seguimiento (en el plazo de 7 a 14 días después de la administración de la última dosis).

Todos los sujetos inscritos fueron asignados aleatoriamente a uno de tres tratamientos:

• Tratamiento A: formulación de suspensión oral de 20 mg del Compuesto A (estado de ayunas)

• Tratamiento B: formulación sólida de 20 mg del Compuesto A (estado de ayunas)

• Tratamiento C: formulación sólida de 20 mg del Compuesto A (estado de semi-ayunas)

(iii) Resultados

Se aplicó un modelo de efectos mixtos a la Cmax transformada logarítmicamente natural y AUC. El modelo incluyó secuencia, período, tratamiento como efectos fijos y sujeto como efecto aleatorio. Para cada uno de los parámetros, las comparaciones incluyeron:

• La formulación de dosificación sólida (en ayunas) frente a la formulación de suspensión oral (en ayunas) • La formulación de dosificación sólida (en ayunas) frente a la formulación de dosificación sólida (semiayunas)

Después de la administración oral, el Compuesto A se absorbió rápidamente y alcanzó la Cmax con valores medianos de tmax que variaron entre 0,5 y 1,0 horas. Después de la Cmax, las concentraciones del Compuesto A disminuyeron rápidamente de manera monoexponencial (hasta 12 horas después de la dosis). Los valores medios de t / para la suspensión (en ayunas) y el comprimido (en ayunas) fueron similares (~2 horas). Sin embargo, el valor medio de t / para el comprimido en ayunas fue más largo de lo esperado (~5 horas). En algunos sujetos se encontraron niveles bajos extendidos de concentraciones en plasma durante la fase terminal, lo que resultó en valores de t / que variaban entre 1,9 y 17,3 horas. Ver, FIGS. 1-11.

Ejemplo 2

Este ejemplo se realizó como un estudio multicéntrico, doble ciego, de difenhidramina y controlado con placebo. Se inscribieron hombres y mujeres con diagnóstico de MDD entre las edades de 18 y 64 años, inclusive. En la selección, los sujetos tenían una puntuación total de >30 en el IDS-C³⁰, que corresponde a una depresión de moderada a grave.

Se recogió sangre y saliva para la evaluación de biomarcadores, entre otros. Se recogieron muestras de sangre venosa (3 ml cada una) en ayunas entre las 8:00 y las 10:00 am para la determinación de las concentraciones en plasma de [5(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(2-fluoro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona y se midieron biomarcadores relacionados con la actividad del sistema inmunitario, activación del eje suprarrenal pituitario del hipotálamo (HPA) factores neurotrópicos y factores metabólicos. También se recogieron muestras de sangre farmacocinéticas (PK). Las muestras de plasma se analizaron para determinar las concentraciones del Compuesto A usando LC-MS/MS. Se recogió saliva para la medición de las concentraciones de cortisol. Se añadieron concentraciones de cortisol en saliva como biomarcador.

Se asignaron aleatoriamente cuarenta y ocho sujetos (en una proporción de 2:1:1) a 20 mg del Compuesto A, 25 mg de difenhidramina o placebo q.d. (una vez al día) por la noche durante 10 días para mujeres en edad fértil (WOCBP) o 4 semanas para hombres y mujeres en edad fértil (WONCBP). Los sujetos recibieron el medicamento como cápsulas que contenían 1 comprimido de 20 mg de Compuesto A, 1 comprimido de 25 mg de difenhidramina o placebo. Los hombres y las WONCBP tomaron 1 cápsula todas las noches justo antes de acostarse desde el día 1 hasta el día 28. Las WOCBP tomaron 1 cápsula todas las noches justo antes de acostarse desde el día 1 al día 10. Hubo 2 visitas de seguimiento en los días 3 y 14.

Para la evaluación de los síntomas de depresión, se realizaron evaluaciones en la selección y durante el estudio. Específicamente, los síntomas de depresión se realizaron usando la entrevista Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI) 6.0, o la escala de calificación de Hamilton para la Depresión-17 (HDRS 17). Además, se realizó polisomnografía (PSG) para cuantificar las etapas del sueño, incluyendo la latencia al sueño persistente (LSP) y el tiempo total de sueño (TST). Posteriormente, los síntomas de depresión se tomaron los días 11 y 29 durante el tratamiento y los días 3 y 14 después del tratamiento. La PSG se registró durante la noche después de la administración de la primera y la décima dosis de la medicación del estudio.

(i) Posología

Se descubrió que el Compuesto A era un antagonista selectivo, activo por vía oral, del receptor de orexina-2. Después de la administración oral de 20 mg, el Compuesto A tuvo un tiempo corto hasta las concentraciones en plasma máximas (Tmax <1 hora) y se caracterizó por una vida media corta (2-3 horas). La administración diurna del Compuesto A indujo somnolencia en sujetos sanos, mientras que la administración nocturna redujo la latencia al sueño persistente (LPS) y prolongó el tiempo total de sueño (TST) en sujetos con trastorno de insomnio (ID). La magnitud del efecto del Compuesto A sobre LPS y TST está directamente relacionada con el nivel de insomnio al inicio del estudio. Ver, FIGS. 12-15.

La administración nocturna (en el plazo de los 30 minutos anteriores a acostarse) dio como resultado una exposición intermitente del Compuesto A al plasma. Por tanto, se demostró que la administración de dosis diarias repetidas (10 días) no dio como resultado acumulación.

(ii) HDRS¹⁷/HAM-D⁶

Se calculó una puntuación total de HDRS¹⁷ sumando las puntuaciones de los 17 artículos obtenidos durante el estudio. Una puntuación total de HDRS¹⁷ varía de 0 a 52, con las puntuaciones más altas indicando una mayor gravedad de la depresión. Para corregir un posible efecto de la medicación del estudio sobre el sueño, los artículos relacionados con el sueño se eliminaron de la HDRS¹⁷ para calcular una HDRS ajustada (artículo del sueño). Por consiguiente, se calculó una puntuación total HDRS¹⁷ ajustada sumando las puntuaciones de los artículos excluyendo las 3 preguntas de insomnio (4-Insomnio temprano, 5-Insomnio medio y 6-Insomnio tardío). Una puntuación total ajustada de HDRS¹⁷ varía de 0 a 46. Se analizó una subescala de 6 artículos de HDRS¹⁷ (HAM-D6) y proporcionó información sobre los síntomas depresivos centrales y es sensible a la respuesta al tratamiento. Los seis artículos incluían estado de ánimo deprimido, sentimientos de culpa, trabajo e intereses, retraso psicomotor, ansiedad psíquica y somática general (cansancio y dolores).

Tabla 7

Los resultados de la Tabla 7 ilustran que la mejora en la HDRS¹⁷ total observada después de la administración de 20 mg del Compuesto A no está relacionada en su mayoría con cambios en el sueño (-5,5 frente a -4,5 puntos), mientras que los cambios relacionados con el sueño parecen ser más importantes para la difenhidramina (-4,1 frente a -2,3).

La puntuación HAM-D6 se calculó sumando las puntuaciones de los 6 artículos, y varía de 0 a 22. Las puntuaciones más altas indican una mayor gravedad de los síntomas centrales.

Tabla 8

Los resultados de la Tabla 8 ilustran que el cambio desde el valor de referencia en el factor de ansiedad/somatización de HDRS no tuvo en cuenta la mejora observada en las calificaciones de depresión en el grupo del Compuesto A. Sin embargo, los síntomas centrales de la depresión (según HAM-D6) tuvieron en cuenta la mejora observada en las calificaciones de depresión en el grupo del Compuesto A.

(iii) Polisomnografía

Se evaluaron los efectos de la medicación del estudio sobre los parámetros derivados de la polisomnografía (PSG) durante la noche los días 1/2 y 10/11. Además, el PSG se registró hasta y después de una vigilia forzada durante la noche del día 5/6. Se realizaron dos registros de PSG de selección y los valores de referencia se calcularon como los valores medios registrados en la Selección 1 y 2.

(a) Tiempo total de sueño (TST)

El TST se define como los minutos totales pasados en el movimiento ocular rápido (REM) y el sueño no REM. En comparación con el placebo, tanto el Compuesto A como la difenhidramina aumentaron el TST durante la noche del Día 1/2. Debido a un aumento en el TST en los sujetos tratados con placebo el Día 10/11, el efecto relativo del Compuesto A y la difenhidramina fue menos pronunciado. Ver la Tabla 9. Aunque la población general del estudio no cumplió con los criterios para el trastorno de insomnio (TST <360 minutos), los sujetos individuales tenían valores de referencia de TST tan bajos como 263 minutos. Por tanto, la población se mezcló con respecto a la presencia del trastorno de insomnio.

Tabla 9

El efecto del Compuesto A sobre el TST es proporcional a la duración del TST al inicio del estudio (FIG.

13). Sin embargo, no se observó relación entre la magnitud del cambio de LPS y la mejora en los síntomas depresivos centrales (FIG. 15) apoyando un efecto antidepresivo independiente de un efecto sobre el insomnio. (b) Latencia al sueño persistente

La LPS se define como el tiempo transcurrido (en minutos) desde que se apagan las luces hasta 10 minutos de sueño continuo. En comparación con el placebo, tanto el Compuesto A como la difenhidramina redujeron modestamente la LPS durante la noche del Día 1/2. Debido a una disminución de la LPS en los sujetos tratados con placebo durante la noche del Día 10/11, el efecto relativo del Compuesto A y la difenhidramina fue menos pronunciado. Ver la Tabla 10. En general, la población del estudio se caracterizó por una LPS prolongada (>20 minutos). Al igual que para el TST, la población se mezcló con respecto a la presencia de trastornos de insomnio al inicio del estudio con valores de LPS tan bajos como 4,5 minutos.

Tabla 10

El efecto del Compuesto A sobre la LPS es proporcional a la duración de la LPS al inicio del estudio (FIG.

12). Sin embargo, no se observó relación entre la magnitud del cambio de la LPS y la mejora en los síntomas depresivos centrales (FIG. 14) apoyando un efecto antidepresivo independiente de un efecto sobre el insomnio. (iv) Resumen

Estos resultados muestran que, en comparación con el placebo y la difenhidramina, el efecto antidepresivo del Compuesto A fue mayor y clínicamente relevante. Sorprendentemente, el efecto del Compuesto A se relacionó en gran medida con un efecto sobre los síntomas centrales de la depresión y, en general, no se relacionó con su efecto sobre los artículos relacionados con el sueño. El efecto antidepresivo se mantuvo por lo menos 14 días después de la interrupción del tratamiento. De manera importante, ya se observaron mejoras en el Día 11 (primera evaluación) y se mantuvieron tras la interrupción del tratamiento.

Ejemplo 3

Este ejemplo se realizó para ilustrar que el Compuesto A puede usarse en una terapia adyuvante. Específicamente, el Compuesto A se administró a sujetos diagnosticados con MDD (i) como monoterapia y (ii) en combinación con un antidepresivo conocido y se evaluaron los síntomas de depresión de los sujetos usando la escala HDRS17 y HAM-D6

En el Grupo 1, se asignaron aleatoriamente treinta y siete sujetos (en una proporción de 2:1:1) a 20 mg del Compuesto A, 25 mg de difenhidramina o placebo q.d. por la noche durante 10 días. En el Grupo 2, se asignaron aleatoriamente diez sujetos (en una proporción de 2:1:1) a 20 mg del Compuesto A, 25 mg de difenhidramina o placebo q.d. por la noche durante 10 días. Cada sujeto en el Grupo 2 también tomó una cantidad de antidepresivo seleccionado de duloxetina, citalopram, paroxetina o sertralina y según lo prescrito por su médico tratante. Para la evaluación de los síntomas de depresión para ambos grupos, las evaluaciones se realizaron independientemente en la selección y el Día 11, es decir, un día después del estudio, usando HDRS¹⁷ y HAM-D6 como se describe en el Ejemplo 2. Los resultados de las evaluaciones se resumen en las Tablas 11 y 12. En las Tablas 11-12, # indica el tamaño del efecto Cohen, * indica P<0,05 (estadísticamente significativo) y ** indica P<0,01.

Tabla 11

Tabla 12

continuación

Estos resultados ilustran que el Compuesto A tiene eficacia antidepresiva en sujetos no tratados y tratados con fármacos antidepresivos con MDD, lo que respalda su eficacia como monoterapia y terapia adyuvante.

Claims (27)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (I) para su uso en un método para tratar la depresión, el método comprendiendo administrar a un sujeto con necesidad de dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I):

en donde

R1 es alquilo C^1-4;

R2 es alquilo C^1-4;

R3 es H o halógeno; y

R4 es H o alcoxi C^1-4;

o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde el compuesto se administrar antes del sueño.

2. El compuesto de fórmula (I) para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el sujeto no padece o no se le ha diagnosticado un trastorno de insomnio.

3. El compuesto de fórmula (I) para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R3 es halógeno, opcionalmente flúor.

4. El compuesto de fórmula (I) para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R4 es H.

5. El compuesto de fórmula (I) para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R4 es alcoxi C^1-4, opcionalmente metoxi.

6. El compuesto de fórmula (I) para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R3 es H.

7. El compuesto de fórmula (I) para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es CH³.

8. El compuesto de fórmula (I) para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R2 es CH³.

9. El compuesto de fórmula (I) para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es [5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(2-fluoro-6-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. El compuesto de fórmula (I) para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es [5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(2-fluoro-6-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona.

11. El compuesto de fórmula (I) para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es clorhidrato de [5-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-(2-fluoro-6-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-metanona.

12. El compuesto de fórmula (I) para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)(4-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. El compuesto de fórmula (I) para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es (5-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(4-metoxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona.

14. El compuesto de fórmula (I) para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se administra por la noche.

15. El compuesto de fórmula (I) para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se administra de día.

16. El compuesto de fórmula (I) para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se administra por vía oral.

17. El compuesto de fórmula (I) para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cantidad eficaz es de 10 a 40 mg.

18. El compuesto de fórmula (I) para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la depresión comprende trastorno depresivo mayor, depresión asociada con trastorno bipolar, o depresión resistente al tratamiento, opcionalmente en donde la depresión es trastorno depresivo mayor o depresión resistente al tratamiento.

19. El compuesto de fórmula (I) para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además administrar un segundo antidepresivo, opcionalmente en donde dicho segundo antidepresivo es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina, o combinaciones de los mismos.

20. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el sujeto no padece o no se le ha diagnosticado un trastorno de insomnio.

21. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 9 o 20, en donde el compuesto se administra por la noche.

22. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 9, 20 o 21, en donde la depresión es un trastorno depresivo mayor.

23. El compuesto para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 o 20-22, que comprende además administrar un segundo antidepresivo.

24. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el segundo antidepresivo es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina, o combinaciones de los mismos.

25. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 23 o 24, en donde la cantidad eficaz del compuesto es de 10 a 40 mg.

26. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 23 o 24, en donde la cantidad eficaz del compuesto es de 20 mg.

27. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 25 o 26, en donde el compuesto se administra una vez al día.