CN116981670A - 含氮杂环的多环化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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陆幸运
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龚珍
俞文胜
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Abstract

涉及含氮杂环的多环化合物及其制备方法和应用。尤其是，涉及通式(I)所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其作为食欲素受体拮抗剂在制备治疗神经系统疾病相关药物中的应用，其中通式I中的各取代基与说明书中的定义相同。

Description

含氮杂环的多环化合物及其制备方法和应用 技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一类含氮杂环的多环化合物及其制备方法和应用。
背景技术
下丘脑是调节饮食及能量平衡的中枢，食欲素(Orexin)是下丘脑外侧(LH)orexin神经元合成和分泌的神经肽，因其强烈的促食欲作用而得名，食欲素(Orexin)分为食欲素A(Orexin A)和食欲素B(Orexin B)，Orexin A、Orexin B均作用于G蛋白偶联受体食欲素受体OX1R和食欲素受体OX2R，OX1R、OX2R在整个中枢神经系统广泛表达，其中，OX1R与食欲素A的结合能力强于食欲素B，而OX2R与食欲素A和食欲素B的结合能力相当。食欲素与其它影响进食的神经肽之间存在错综复杂的关系，它在增加摄食、饮水、调节睡眠觉醒周期、生殖、体温、血压和感觉等方面有广泛作用，例如通过调节两种不同的G蛋白偶联受体OX1R、OX2R来调节觉醒和觉醒。食欲素受体拮抗剂在治疗神经系统疾病中有潜在治疗优势，包括失眠、抑郁、焦虑、药物成瘾等。
OX1R和OX2R通过磷脂酶C活化胞内Ca 2+，OX2R还可以偶联Gi/Go，通过抑制腺苷酸环化酶抑制cAMP的产生。研究发现，在OX1R、OX2R中，OX2R优先表达于下丘脑室旁核参与HPA轴调节，夜间下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)过度兴奋是抑郁症病人与正常人的最大区别，对HPA系统过度兴奋的下调，将有助于改善抑郁症状。
目前，已有多个以OX1/2R为靶点处于临床阶段或已上市的药物，例如默克公司的Suvoraxant、卫材的Lemborexant等，但作为Orexin 1/2拮抗剂的药物对OX1R、OX2R两种受体均有拮抗作用，而作用于OX1R会对快速动眼期睡眠(NEM，大脑活动与清醒时一样)和非快速动眼睡眠(NEREM，深度睡眠)在正常生理结构发生改变，即牺牲NREM时间，延长REM时间，进而增加嗜睡的风险，且OX1R也并不能起到抗抑郁效果。
OX2R拮抗剂能够起到抗抑郁效果，OX2R单受体拮抗剂对失眠也能够起到足够的疗效，故选择性OX2R拮抗剂能够避免由于对OX1R作用所产出的嗜睡等多种副作用。目前，OX2R拮抗剂仅有杨森公司开发的的Seltorexant处于临床阶段，主要适应症为重度抑郁症(MDD)、原发和继发性失眠等。
选择性OX2R拮抗剂具有治疗失眠、抑郁、焦虑等神经系统疾病的潜力，具有庞大的临床需求。选择性OX2R拮抗剂作为药物在医药行业具有良好的应用前景。
发明内容
本发明提供一类新型结构的选择性OX2R拮抗剂，并发现具有此类结构的化合物表现出良好的活性、选择性、脑血比(脑中药物浓度与血浆中药物浓度的比值，简称B/P)、毒副作用小等效果。本发明涉及一种通式I所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中：
环A、环B、环C分别独立地选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环B优选为单环或双环；
本发明中，所述环C不为5元杂芳基，所述5元杂芳基包括噻唑、噁唑等；
R 1、R 2、R 3、R 4分别独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
L 1、L 2分别独立地选自连接键、-[C(R 5) 2] n-、-[C(R 5) 2-O] n-、-O-、-CO-、-COO-、-OOC-、-CON(R 5)-、-N(R 5)CO-、-N(R 5)-、-C(R 5) 2N(R 5)-；
R 5分别独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
任选地，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5中的任意两个或多个可连接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
x选自0、1、2、3、4或5；
y选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14；
z选自0、1、2、3、4或5；
n选自1、2、3、4、5或6。
在一些实施方案中，环A选自C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14
元杂芳基；
优选5-6元单环杂芳基或C 6-10芳基；
更优选苯基或萘；
和/或
选自
和/或
选自
和/或
选自
在一些实施方案中，环B选自C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基；
优选C 3-8环烷基、3-12元杂环基；
更优选环丙基或3-12元含氮杂环基；
进一步优选环丙基、含1-2个选自N、O或S的4-7元单环杂环基、含1-3个选自N、O或S的6-10元稠环杂环基、含1-3个选自N、O或S的8-10元稠 环杂环基或含1-3个选自N、O或S的8-10元桥环杂环基；
更进一步优选环丙基、氮杂环丁烷、 其中与L 1、L 2连接的为环中任意两个不同的碳原子或氮原子，不为连接氮原子的N上连接有H或R 3；
和/或，更进一步优选 其中与L 1、L 2连接的为环中任意两个不同的碳原子或氮原子，不为连接氮原子的N上连接有H或R 3；优选地，与L 1、L 2连接的分别为环上氮原子以及距离氮原子最远的碳原子。
在一些实施方案中，环C选自C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述环C不为5元杂芳基；
优选含1-3个选自N、O或S的6元杂芳基；
更优选吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基；
更进一步优选嘧啶基、吡啶基；
和/或
选自
和/或
选自
和/或
选自
在一些实施方案中，R 1各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 1-8羟基烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 1-8羟基烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟基烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟基烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
更优选氢、卤素、C 3-6环烷基、5-6元杂芳基、C 1-3卤代烷氧基，所述的5-6元杂芳基、C 1-3卤代烷氧基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-3烷基、C 1-3羟烷基和C 1-3烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
更进一步优选1H-1,2,3-三唑-1-基、2H-1,2,3-三唑-2-基、环丙基、2,2,2-三氟乙氧基，1H-1,2,3-三唑-1-基、2H-1,2,3-三唑-2-基、环丙基、2,2,2-三氟乙氧基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-3烷基、C 1-3羟烷基和C 1-3烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
或者，更进一步优选4-(三氟甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-环丙基-2H-1,2,3-三唑-2-基、1,1,2,2-四氟乙氧基、二氟甲氧基、苯并噁唑-2-基、喹唑啉-2-基、苯并[d]噻唑-2-基、嘧啶-2-基、全氟乙氧基、嘧啶-2-基、呋喃-2-基、噻吩-2-基，4-(三氟甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-环丙基-2H-1,2,3-三唑-2-基、1,1,2,2-四氟乙氧基、二氟甲氧基、苯并噁唑-2-基、喹唑啉-2-基、苯并[d]噻唑-2-基、嘧啶-2-基、全氟乙氧基、嘧啶-2-基、呋喃-2-基、噻吩-2-基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-3烷基、C 1-3羟烷基和C 1-3烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
或者，更进一步优选3-氟吡啶-2-基、吡啶-2-基、4H-1,2,4-三唑-3-基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-3烷基、C 1-3羟烷基和C 1-3烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
在一些实施方案中，R 2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 1-8羟基烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 1-8羟基烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟基烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟基烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
更优选氢、卤素，所述卤素优选氟；
任选地，所述R 2优选位于R 1的间位或对位；
任选地，所述R 2优选位于L 1的邻位或R 1的邻位；
在一些实施方案中，R 3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、 巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 1-8羟基烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 1-8羟基烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟基烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟基烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
更优选氢、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基，所述卤素优选氟。
在一些实施方案中，R 4、R 5各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 1-8羟基烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 1-8羟基烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟基烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂 环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟基烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
更优选氢、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、2-羟基异丙基、1-羟基环丙基、2-氰基环丙基、2,2-二氟环丙基、1-羟基乙基，所述卤素优选氟、溴；
或者，更优选2-羟基丁烷-2-基、2-氟丙烷-2-基、氰基、2-胺基丙烷-2-基、2-氟丙烷-2-基、2-氯丙烷-2-基、1,1-二氟乙基、二氟甲基、1-氟环丙基；
或者，更优选2-氰基丙基-2-基、1,1,1-三氟-2-羟基丙基-2-基。
在一些实施方案中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5中的任意两个或多个可连接形成C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 1-8羟基烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟基烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
其中，所述C 3-8环烷基优选为C 5环烷基。
本发明进一步涉及通式II或通式II’所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中：
X 1、X 3、X 5、X 7分别独立地选自N、CR 3；
X 2、X 4、X 6、X 8分别独立地选自-NR 3-、-C(R 3) 2-、-CO-、-O-、-S-；
环C选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环C不为5元杂芳基；
L 1、L 2分别独立地选自连接键、-[C(R 5) 2] n-、-[C(R 5) 2-O] n-、-O-、-CO-、-COO-、-OOC-、-CON(R 5)-、-N(R 5)CO-、-N(R 5)-、-C(R 5) 2N(R 5)-；L 1优选为-CO-、-[C(R 5) 2] n-；L 2优选为连接键、-N(R 5)-；
任选地，在含有X 1、X 3、X 5、X 7的稠合环中，任意一个或多个单键可被替换为双键；
R 1、R 2、R 3、R 4分别独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
R 5分别独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
任选地，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5中的任意两个或多个可连接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
a选自0、1、2或3；
b选自0、1、2或3；
c选自0、1、2或3；
d选自0、1、2或3；
x选自0、1、2、3或4；
z选自0、1、2、3、4或5；
n选自1、2、3、4、5或6。
在一些实施方案中，R 1各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 1-8羟基烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 1-8羟基烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟基烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟基烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
更优选氢、卤素、C 3-6环烷基、5-6元杂芳基、C 1-3卤代烷氧基，所述的5-6元杂芳基、C 1-3卤代烷氧基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-3烷基、C 1-3羟烷基和C 1-3烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
更进一步优选1H-1,2,3-三唑-1-基、2H-1,2,3-三唑-2-基、环丙基、2,2,2-三氟乙氧基，1H-1,2,3-三唑-1-基、2H-1,2,3-三唑-2-基、环丙基、2,2,2-三氟乙氧基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-3烷基、C 1-3羟烷基和C 1-3烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
或者，更进一步优选4-(三氟甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-环丙基-2H-1,2,3-三唑-2-基、1,1,2,2-四氟乙氧基、二氟甲氧基、苯并噁唑-2-基、喹唑啉-2-基、苯并[d]噻唑-2-基、嘧啶-2-基、全氟乙氧基、嘧啶-2-基、呋喃-2-基、噻吩-2-基，4-(三氟甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-环丙基-2H-1,2,3-三唑-2-基、1,1,2,2-四氟乙氧基、二氟甲氧基、苯并噁唑-2-基、喹唑啉-2-基、苯并[d]噻唑-2-基、嘧啶-2-基、全氟乙氧基、嘧啶-2-基、呋喃-2-基、噻吩-2-基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-3烷基、 C 1-3羟烷基和C 1-3烷氧基中的一个或多个取代基所取代。
或者，更进一步优选3-氟吡啶-2-基、吡啶-2-基、4H-1,2,4-三唑-3-基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-3烷基、C 1-3羟烷基和C 1-3烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
在一些实施方案中，R 2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 1-8羟基烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 1-8羟基烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟基烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟基烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
更优选氢、卤素，所述卤素优选氟、氯、溴、碘；
任选地，所述R 2优选位于R 1的间位或对位；
任选地，所述R 2优选位于L 1的邻位或R 1的邻位；
在一些实施方案中，X 1、X 5分别独立地选自N，X 3、X 7分别独立地选自CR 3，X 2、X 4、X 6、X 8分别独立地选自-C(R 3) 2-，a＝1，b＝1，c＝1，d＝1；
或
X 1、X 5分别独立地选自N，X 3、X 7分别独立地选自CR 3，X 2为-O-，X 4、X 6、X 8分别独立地选自-C(R 3) 2-，a＝1，b＝1，c＝1，d＝1；
或
X 1、X 5分别独立地选自N，X 3、X 7分别独立地选自CR 3，X 6为-O-，X 2、X 4、X 8分别独立地选自-C(R 3) 2-，a＝1，b＝1，c＝1，d＝1；
或
X 1、X 5分别独立地选自N，X 3、X 7分别独立地选自CR 3，X 2、X 6分别独立地选自-C(R 3) 2-，a＝2，b＝0，c＝2，d＝0；
或
X 1、X 5分别独立地选自N，X 3、X 7分别独立地选自CR 3，X 2、X 4、X 8分别独立地选自-C(R 3) 2-，a＝1，b＝2，c＝0，d＝1；
或
X 5独立地选自N，X 1、X 3、X 7分别独立地选自CR 3，X 2、X 4、X 6、X 8分别独立地选自-C(R 3) 2-，a＝1，b＝1，c＝1，d＝1；
或
X 1、X 5分别独立地选自N，X 3、X 7分别独立地选自CR 3，X 2、X 6、X 8分别独立地选自-C(R 3) 2-，a＝1，b＝0，c＝2，d＝2；
或
X 1、X 5分别独立地选自N，X 3、X 7分别独立地选自CR 3，X 2、X 4、X 6、X 8分别独立地选自-C(R 3) 2-，a＝1，b＝1，c＝1，d＝2；
或
X 1、X 5分别独立地选自N，X 3、X 7分别独立地选自CR 3，X 2、X 4、X 6、X 8分别独立地选自-C(R 3) 2-，a＝1，b＝1，c＝2，d＝1；
或
X 1、X 5分别独立地选自N，X 3、X 7分别独立地选自CR 3，X 2、X 4、X 6、X 8分别独立地选自-C(R 3) 2-，a＝1，b＝1，c＝3，d＝0；
或
X 1、X 5分别独立地选自N，X 3、X 7分别独立地选自CR 3，X 2、X 4、X 6、X 8分别独立地选自-C(R 3) 2-，a＝1，b＝0，c＝1，d＝2；
或
X 1、X 5分别独立地选自N，X 3、X 7分别独立地选自CR 3，X 2、X 4、X 6、X 8分别独立地选自-C(R 3) 2-，a＝1，b＝0，c＝2，d＝2；
或
X 1、X 5分别独立地选自N，X 3、X 7分别独立地选自CR 3，X 2、X 4、X 6、X 8分别独立地选自-C(R 3) 2-，a＝0，b＝1，c＝2，d＝2；
或
X 1、X 5分别独立地选自N，X 3、X 7分别独立地选自CR 3，X 2、X 4、X 6、X 8分别独立地选自-C(R 3) 2-，a＝1，b＝1，c＝2，d＝1；
或
X 1、X 5分别独立地选自N，X 3、X 7分别独立地选自CR 3，X 2、X 4、X 6、X 8分别独立地选自-C(R 3) 2-，a＝1，b＝1，c＝1，d＝2；
或
X 1、X 5分别独立地选自N，X 3、X 7分别独立地选自CR 3，X 2、X 4、X 6、X 8分别独立地选自-C(R 3) 2-，a＝0，b＝1，c＝1，d＝3；
在一些实施方案中，通式(II’)中X 1分别独立地选自N，X 3、X 7分别独立地选自CR 3，X 2、X 6、X 8分别独立地选自-C(R 3) 2-，a＝1，c＝1，d＝1；
和/或；
当X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6、X 7、X 8具有手性时，分别独立地为R构型或S构型；
和/或；
R 3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 1-8羟基烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 1-8羟基烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟基烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟基烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
更优选氢、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基，所述卤素优选氟。
在一些实施方案中，环C选自C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述环C不为5元杂芳基；
优选含1-3个选自N、O或S的6元杂芳基；
更优选吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基；
更进一步优选嘧啶基、吡啶。
在一些实施方案中，R 4、R 5各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 1-8羟基烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 1-8羟基烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟基烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟基烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
更优选氢、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、2-羟基异丙基、1-羟基环丙基、2-氰基环丙基、2,2-二氟环丙基、1-羟基乙基，所述卤素优选氟、溴；
或者，更优选2-羟基丁烷-2-基、2-氟丙烷-2-基、氰基、2-胺基丙烷-2-基、2-氟丙烷-2-基、2-氯丙烷-2-基、1,1-二氟乙基、二氟甲基、1-氟环丙基；
或者，更优选2-氰基丙基-2-基。
在一些实施方案中，所述化合物进一步如以下通式所示：
R 6分别独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 1-8羟基烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 1-8羟基烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14 元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
更优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟基烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟基烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
更进一步优选氢、卤素、氰基、C 1-6烷基，所述的C 1-6烷基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-3烷基、C 1-3羟烷基和C 1-3烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
较佳优选H、氟、氯、溴、碘、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-3烷基、C 1-3羟烷基和C 1-3烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
在一些实施方案中，所述化合物进一步如以下通式所示：
其中：
X 9为CR 4或N；
X 10为CR 2或N；
X 11为O或S；
取代基R 2、R 3、R 4、R 6如上所述；
在一些实施方案中，所述化合物进一步如以下通式所示：
其中：
X 9为CR 4或N；
X 10为CR 2或N；
取代基R 2、R 3、R 4、R 6如上所述；
在通式II-1、II-3、II-4、II-5、II-6、II-7、II-8、II-9、II-10、II-11、II-12、II-13、 II-14、II-15、II-16、II-21、II-23、II-26中，优选至少一个R 2为卤素，所述卤素优选位于三氮唑的邻位或间位，更优选位于邻位；所述卤素优选为氟；
在通式II-20中，优选至少一个R 2为卤素，所述卤素优选位于嘧啶的邻位或间位，更优选位于嘧啶的间位，和/或连接羰基的邻位；所述卤素优选为氟；
在一些实施方案中，所述化合物进一步如以下通式所示：
在一些实施方案中，所述化合物进一步如以下通式所示：
在一些实施方案中，所述化合物进一步如以下通式所示：
在本发明的任一通式中取代基还可以具有如下定义：
取代基R 4中的至少一个优选为支链烷基、含有多个取代基的直链烷基、环烷基，所述支链烷基、环烷基任选可进一步被一个或多个取代基取代；所述环烷基优选为环丙烷；
优选地，所述支链烷基、环烷基上的取代基，以及含有多个取代基的支链烷基中的取代基分别独立的选自卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-3烷基、C 1-3羟烷基和C 1-3烷氧基，更优选为卤素、氨基、羟基、巯基、氰基；
所述含有多个取代基的直链烷基中的多个取代基中的至少2个连接在与环C直接相连的碳原子上；
和/或，
取代基R 4中的至少一个优选为羟烷基或卤代烷基，任选可以进一步被取代，所述羟烷基优选为 所述卤代烷基可优选为 具体可为1-羟乙基、2-羟基丙-2-基、2-卤素丙-2-基等，所述2-卤素丙-2-基优选为2-氟丙-2-基，上述羟烷基或卤代烷基可位于通式中多个R 4取代位置中的任一位置，优选与杂环上的N相邻的位置；
和/或，
取代基R 4中的至少一个优选为巯基烷基、氨基烷基、氰基烷基，任选可以 进一步被取代，所述巯基烷基优选为 所述氨基烷基可优选为 所述氰基烷基可优选为 具体可为2-氰基丙-2-基、2-氨基丙-2-基等，上述巯基烷基、氨基烷基、氰基烷基可位于通式中多个R 4取代位置中的任一位置，优选与杂环上的N相邻的位置；
和/或，
取代基R 4中的至少一个优选为可形成氢键的基团，所述可形成氢键的基团为可与所述支链烷基、含有多个取代基的直链烷基、环烷基上的取代基形成氢键的基团，或为可与所述羟烷基或卤代烷基中的羟基、卤素等形成氢键的基团，或为可与所述巯基烷基、氨基烷基等中的巯基、氨基等形成氢键的基团，具体可为羟基、氨基、羧基、F等，所述可形成氢键的基团优选与所述支链烷基、含有多个取代基的直链烷基、环烷基、羟烷基、卤代烷基、巯基烷基、氨基烷基、氰基烷基相邻，以便于形成氢键，形成氢键可在提高B/P值的同时，维持较高选择性；当环C为6元芳基或杂芳基时，所述可形成氢键的基团优选位于环C与环B连接位点的对位；
和/或，
取代基R 4中优选至少一个为烷基，任选可以进一步被取代，具体可为甲基、乙基等；所述烷基可位于通式中多个R 4取代位置中的任一位置，优选与上述羟烷基或卤代烷基相邻、相间或相对，
或与上述巯基烷基、氨基烷基、氰基烷基相邻、相间或相对；
和/或，
取代基R 6中的至少一个为环烷基，任选可以进一步被取代，例如 具体可为环丙基、环丁基、环戊基、环己基等，所述环烷基可位于通式中多个R 6取代位置中的任一位置；
和/或，
取代基R 6为卤代烷基；
和/或，
羰基邻位的R 2可为羟基；
上述卤代烷基还可为卤代甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代异丙基、卤代丁基、卤代叔丁基、卤代异丁基、卤代异戊基等，所述卤代优选为F、Cl、Br、I中的一种或多种，所述卤代烷基中至少含一个卤素，所述卤代烷基的伯碳上可连接1个、2个或3个卤素，仲碳上可连接1个或2个卤素，叔碳上可连接1个卤素，所述卤代烷基的伯碳上未连接卤素的1个、2个或3个H可被R 7取代，仲碳上未连接卤素的1个或2个H可被R 7取代，叔碳上未连接卤素的HH可被R 7取代，所述卤代烷基具体可为三氟甲基、二氟甲基、1,1,2,2-四氟乙基、全氟乙基、2-氟丙-2-基等；
X’为卤素；
R 7分别独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 1-8羟基烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 1-8羟基烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
更优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟基烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟基烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
更进一步优选氢、卤素、氰基、C 1-6烷基，所述的C 1-6烷基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-3烷基、C 1-3羟烷基和C 1-3烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
较佳优选氢、氟、氯、溴、碘、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-3烷基、C 1-3羟烷基和C 1-3烷氧基中的一个或多个取代基所取代。
本发明进一步涉及通式(III)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中：
Y 1、Y 6分别独立地选自N、CR 3；
Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10分别独立地选自-NR 3-、-C(R 3) 2-、-CO-、-O-、-S-；
环C选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环C不为5元杂芳基；
L 1、L 2分别独立地选自连接键、-[C(R 5) 2] n-、-[C(R 5) 2-O] n-、-O-、-CO-、-COO-、-OOC-、-CON(R 5)-、-N(R 5)CO-、-N(R 5)-、-C(R 5) 2N(R 5)-；L 1优选为-CO-；L 2优选为连接键；
R 1、R 2、R 3、R 4分别独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
R 5分别独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
任选地，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5中的任意两个或多个可连接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
e选自0、1或2；
f选自0、1或2；
g选自0、1或2；
h选自0、1或2；
i选自0、1或2；
j选自0、1或2；
k选自0、1或2；
l选自0、1或2；
x选自0、1、2、3或4；
z选自0、1、2、3、4或5；
n选自1、2、3、4、5或6。
在一些实施方案中，R 1各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 1-8羟基烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 1-8羟基烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟基烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟基烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
更优选氢、卤素、C 3-6环烷基、5-6元杂芳基、C 1-3卤代烷氧基，所述的5-6元杂芳基、C 1-3卤代烷氧基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-3烷基、C 1-3羟烷基和C 1-3烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
更进一步优选1H-1,2,3-三唑-1-基、2H-1,2,3-三唑-2-基、环丙基，1H-1,2,3- 三唑-1-基、2H-1,2,3-三唑-2-基、环丙基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-3烷基、C 1-3羟烷基和C 1-3烷氧基中的一个或多个取代基所取代。
在一些实施方案中，R 2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 1-8羟基烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 1-8羟基烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟基烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟基烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
更优选氢、卤素，所述卤素优选氟、氯、溴、碘；
任选地，所述R 2优选位于R 1的间位或对位。
在一些实施方案中，Y 1独立地选自-CR 3-，Y 6独立地选自N，Y 9独立地选自-O-，Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 7、Y 8、Y 10分别独立地选自-C(R 3) 2-，e＝1，f＝1，g＝0，h＝1，i＝1，j＝0，k＝1，l＝1；
或
Y 1、Y 6分别独立地选自N，Y 4独立地选自-O-，Y 2、Y 3、Y 5、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10分别独立地选自-C(R 3) 2-，e＝1，f＝0，g＝1，h＝2，i＝1，j＝0，k＝0，l＝1；
或
Y 1、Y 6分别独立地选自N，Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10分别独立地选自-C(R 3) 2-，e＝1，f＝0，g＝1，h＝1，i＝0，j＝0，k＝1，l＝1；
或
Y 1、Y 6分别独立地选自N，Y 2、Y 3、Y 4、Y 5、Y 7、Y 8、Y 9、Y 10分别独立地选自-C(R 3) 2-，e＝1，f＝0，g＝2，h＝1，i＝0，j＝0，k＝1，l＝1；
和/或；
R 3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 1-8羟基烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 1-8羟基烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟基烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟基烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
在一些实施方案中，所述化合物进一步如以下通式所示：
其中：
R 6分别独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 1-8羟基烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 1-8羟基烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
更优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟基烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟基烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
更进一步优选氢、卤素、氰基、C 1-6烷基，所述的C 1-6烷基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-3烷基、C 1-3羟烷基和C 1-3烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
较佳优选H、氟、氯、溴、碘、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-3烷基、C 1-3羟烷基和C 1-3烷氧基中的一个或多个取代基所取代。
本发明进一步涉及通式(IV)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中：
Z 1、Z 5分别独立地选自N、CR 3；
Z 2、Z 6、Z 8、Z 9、Z 10分别独立地选自-NR 3-、-C(R 3) 2-、-CO-、-O-、-S-；
当m为0时，Z 3、Z 7分别独立地选自-NR 3-、-C(R 3) 2-、-CO-、-O-、-S-；
当m不为0时，Z 3、Z 7分别独立地选自N、CR 3；
当o为0时，Z 4分别独立地选自-NR 3-、-C(R 3) 2-、-CO-、-O-、-S-；
当o不为0时，Z 4分别独立地选自N、CR 3；
环C选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环C不为5元杂芳基；
L 1、L 2分别独立地选自连接键、-[C(R 5) 2] n-、-[C(R 5) 2-O] n-、-O-、-CO-、-COO-、-OOC-、-CON(R 5)-、-N(R 5)CO-、-N(R 5)-、-C(R 5) 2N(R 5)-；L 1优选为-CO-、-CON(R 5)-、-N(R 5)CO-；L 2优选为连接键、-N(R 5)-；
R 1、R 2、R 3、R 4分别独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
R 5分别独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
任选地，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5中的任意两个或多个可连接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
m选自0、1或2；
o选自0、1、2、3、4、5或6；
p选自0或1；
q选自0或1；
s选自0或1；
r选自0或1；
t选自0或1；
x选自0、1、2、3或4；
z选自0、1、2、3、4或5；
n选自1、2、3、4、5或6。
在一些实施方案中，R 1各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 1-8羟基烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 1-8羟基烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟基烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟基烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
更优选氢、卤素、C 3-6环烷基、5-6元杂芳基、C 1-3卤代烷氧基，所述的5-6元杂芳基、C 1-3卤代烷氧基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-3烷基、C 1-3羟烷基和C 1-3烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
更进一步优选1H-1,2,3-三唑-1-基、2H-1,2,3-三唑-2-基、2,2,2-三氟乙氧基，1H-1,2,3-三唑-1-基、2H-1,2,3-三唑-2-基、2,2,2-三氟乙氧基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-3烷基、C 1-3羟烷基和C 1-3烷氧基中的一个或多个取代基所取代。
在一些实施方案中，R 2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 1-8羟基烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 1-8羟基烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟基烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟基烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
更优选氢、卤素，所述卤素优选氟、氯、溴、碘；
任选地，所述R 2优选位于R 1的间位或对位。
在一些实施方案中，
m＝0，o＝1，p＝1，q＝0，r＝0，s＝1，t＝0，Z 1独立地选自N，Z 3、Z 4、Z 5独立地选自CR 3，Z 7、Z 10独立地选自-C(R 3) 2-；
m＝1，o＝0，p＝1，q＝1，r＝1，s＝1，t＝1，Z 1、Z 5独立地选自N，Z 3、Z 7独立地选自CR 3；Z 2、Z 4、Z 6、Z 8独立地选自-C(R 3) 2-；
m＝2，o＝0，p＝1，q＝1，r＝1，s＝1，t＝0，Z 1、Z 5独立地选自N，Z 3、Z 7独立地选自CR 3，Z 4、Z 6、Z 8、Z 9独立地选自-C(R 3) 2-；
m＝1，o＝0，p＝1，q＝1，r＝1，s＝1，t＝0，Z 1、Z 5独立地选自N，Z 3、Z 7独立地选自CR 3，Z 4、Z 6、Z 8、Z 9独立地选自-C(R 3) 2-；
m＝1，o＝0，p＝0，q＝1，r＝0，s＝1，t＝1，Z 1、Z 5独立地选自N，Z 3、Z 7独立地选自CR 3，Z 2、Z 6、Z 9独立地选自-C(R 3) 2-；
m＝0，o＝0，p＝0，q＝0，r＝1，s＝1，t＝1，Z 1、Z 5独立地选自N，Z 2、Z 3、Z 7、Z 8独立地选自-C(R 3) 2-；
m＝0，o＝0，p＝0，q＝0，r＝1，s＝1，t＝1，Z 1独立地选自N，Z 5独立地选自CR 3，Z 2、Z 3、Z 7、Z 8独立地选自-C(R 3) 2-；
m＝0，o＝0，p＝0，q＝0，r＝1，s＝1，t＝1，Z 1独立地选自CR 3，Z 5独立地选自N，Z 2、Z 3、Z 7、Z 8独立地选自-C(R 3) 2-；
m＝0，o＝0，p＝0，q＝1，r＝1，s＝1，t＝1，Z 1独立地选自N，Z 5独立地选自CR 3，Z 2、Z 3、Z 6、Z 7、Z 8独立地选自-C(R 3) 2-；
m＝0，o＝0，p＝0，q＝0，r＝0，s＝0，t＝0，Z 1、Z 5独立地选自CR 3，Z 3独立地选自-C(R 3) 2-；
m＝0，o＝0，p＝0，q＝0，r＝0，s＝1，t＝0，Z 1独立地选自CR 3，Z 5独立地选自N，Z 3、Z 7独立地选自-C(R 3) 2-；
和/或；
R 3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 1-8羟基烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 1-8羟基烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟基烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟基烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
在一些实施方案中，所述化合物进一步如以下通式所示：
其中：
R 6分别独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 1-8羟基烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 1-8羟基烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
更优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟基烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟基烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
更进一步优选氢、卤素、氰基、C 1-6烷基，所述的C 1-6烷基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-3烷基、C 1-3羟烷基和C 1-3烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
较佳优选H、氟、氯、溴、碘、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-3烷基、C 1-3羟烷基和C 1-3烷氧基中的一个或多个取代基所取代。
在一些实施方案中，所述化合物进一步如以下通式所示：
在本发明中， 优选为
和/或
在本发明中，R 1优选为：
和/或
优选为：
环B优选为 更优选为 具体可为
优选为 等；更优选为
其中：
X 9-1为CR 4-4或N；
X 9-2为CR 4-7或N；
X 10-1为CR 2-4或N；
X 11为O或S；
取代基R 2-1、R 2-2、R 2-3、R 2-4分别独立的与上述R 2的定义相同；
取代基R 4-1、R 4-2、R 4-3、R 4-4、R 4-5、R 4-6、R 4-7分别独立的与上述R 4的定义相同；
取代基R 6-1、R 2-2、R 6-3、R 6-4、R 6-5、R 6-6分别独立的与上述R 6的定义相同；
取代基R 3如上所述。
本发明还提供如下化合物：
本发明进一步提供一种中间体、其立体异构体或其药学上可接受盐，所述中间体、其立体异构体或其药学上可接受盐用于制备本发明化合物；
所述中间体如式II-17’所示：
其中，X 9、R 3、R 4定义如上文所述；
R’为H或氨基保护基，所述氨基保护基优选为为叔丁氧羰基、卞氧羰基、对甲苯磺酰基、三苯甲基、甲酰基、三氟乙酰基等；
所述中间体结构如下：
本发明进一步涉及一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的本发明化合物、 其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明进一步涉及本发明的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或本发明的药物组合物在制备食欲素受体拮抗剂中的应用；优选在制备OX2R选择性受体拮抗剂中的应用。
本发明进一步涉及本发明的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或本发明的药物组合物在制备治疗神经系统疾病药物中的应用；所述神经系统疾病优选失眠、抑郁、焦虑、药物成瘾，更优选为重度抑郁症(MDD)、原发和继发性失眠、伴随失眠的抑郁症。
本发明进一步涉及一种治疗神经系统疾病的方法，其中使用本发明的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或本发明的药物组合物；所述神经系统疾病优选失眠、抑郁、焦虑、药物成瘾，更优选为重度抑郁症(MDD)、原发和继发性失眠、伴随失眠的抑郁症。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明中，烷基是指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。
更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。
烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连 接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基；所述羟基取代的烷基可为2-羟基异丙基、1-羟基乙基。
本发明中，所述环烷基是指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至8个碳原子，进一步优选包含3至6个碳原子。
单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。
本发明中，螺环烷基是指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
也包含单螺环烷基与杂环烷基共用螺原子的螺环烷基，非限制性实例包括：
本发明中，稠环烷基是指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
本发明中，桥环烷基是指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
本发明中，杂环基是指饱和或部分不饱和单环或多环杂环基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至10个环原子；进一步优选包含3至8个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶-2-酮基、3,4-二氢吡啶-2(1H)-酮基、4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、氧杂环己烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基、 等；优选咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶-2-酮基、3,4-二氢吡啶-2(1H)-酮基、4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、二氢吡咯基、四氢呋喃基、吡唑烷基、吗啉基、 哌嗪基和吡喃基；更优选二氢吡咯基、咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶-2-酮基、3,4-二氢吡啶-2(1H)-酮基、4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮基、氮杂环丁烷 基、氧杂环丁烷基、氧杂环己烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、 吡喃基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。
本发明中，螺杂环基是指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
本发明中，稠杂环基是指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
本发明中，桥杂环基是指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
本发明中，芳基是指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，更优选6至8元，例如苯基和萘基，优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
本发明中，杂芳基是指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选5至8元，最优选为5元或6元，例如吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、噁二唑、吡嗪基等，优选嘧啶基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑、吡啶。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
本发明中，烷氧基是指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最更优选1至3个碳原子的烷基。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地 选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基；
烷氧基的非限制性实例还包括：丙-2-氧基等。
本发明中，卤代烷基指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。卤代烷基的非限制性实施例包括：三氟甲基、三氟乙基；
卤代烷基的非限制性实施例还包括：二氟甲基、1,1,2,2-四氟乙基、全氟乙基等。
本发明中，卤代烷氧基是指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义；
所述卤代烷氧基可为全卤代或部分卤代，卤代的个数可为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10等；卤素优选为F、Cl、Br、I；例如可为三氟甲氧基、二氟甲氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、全氟乙氧基等。
本发明中，羟烷基是指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
本发明中，烯基是指链烯基，又称烯烃基，优选含有2至8个碳原子的烯基，更优选2至6个碳原子的烯基，更进一步优选2至4个碳原子的烯基，最优选2至3个碳原子的烯基。烯基的非限制性实施例包括：乙烯基、丙烯基。其中所述的烯基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
本发明中，炔基是指链炔基，又称炔烃基，指含有-C≡C-的不饱和烃基；优选含有2至8个碳原子的炔基，更优选2至6个碳原子的炔基，更进一步优选2至4个碳原子的炔基，最更优选2至3个碳原子的炔基。其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
本发明中，卤代烷基是指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
本发明中，卤代烷氧基是指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
本发明中，羟烷基是指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
本发明中，羟基是指-OH基团。
本发明中，卤素是指氟、氯、溴或碘。
本发明中，氨基是指-NH 2。
本发明中，氰基是指-CN。
本发明中，硝基是指-NO 2。
本发明中，羧基是指-C(O)OH。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
本发明中，“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
本发明中，“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
本发明中，“多个”指2个或2个以上，例如可为2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个等整数个。
本发明中，药物组合物是表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本发明中，可药用盐是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
中间体的制备：
中间体1：2-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)丙醇的制备
-78℃下向甲基溴化镁(5mL,1M in THF)中加入中间体1a(674mg,3.6mmol)的THF(5mL)溶液，混合物在-78℃搅拌2小时，随后室温搅拌12小时。反应液缓慢加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭，二氯甲烷萃取(20mL*3)，有机相合并干燥浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯体系)纯化得到中间体1(362mg,无色油状物)，产率53.7％。
MS m/z(ESI):187.1[M+1]
中间体2：1-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)环丙烷-1-醇的制备
0℃下向中间体2a(560mg,3.00mmol)的THF(5mL)溶液中缓慢加入钛酸四异丙酯(430mg,1.51mmol)和乙基溴化镁(9mL,1M in THF)，混合物室温搅拌2小时。反应液缓慢加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭，二氯甲烷萃取(20mL*3)，有机相合并干燥浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯体系)纯化得到中间体2(232mg,无色油状物，41.9％)。
MS m/z(ESI):185.1[M+1]
中间体3：2-(2-氰基环丙基)-6-氟苯甲酸的制备
中间体3a(900mg,5.0mmol)，FeTPPCl(105mg,0.15mmol),氨基乙基盐酸盐(920mg,10.0mmol)溶于二氯甲烷(12.5mL)中，缓慢加入亚硝酸钠(1.04g,15.1mmol)的水(12.5mL)，溶液混合物室温搅拌12小时。反应液缓慢加入水(20mL)淬灭，二氯甲烷萃取(20mL*3)，有机相合并干燥浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯体系)纯化得到2-(2-氰基氯丙基)-6-氟苯甲酸甲酯(中间体3b)(425mg,淡黄色油状物，38.8％)。
MS m/z(ESI):220.1[M+1]
室温下，向中间体3b(400mg,1.83mmol)的THF(10mL)和水(5mL)的溶液中，加入氢氧化锂一水合物(210mg,5.0mmol)，溶液混合物室温搅拌2小时。反应液用1M稀盐酸调节pH至5～6，二氯甲烷萃取(20mL*3)，有机相合并干燥浓缩，得到中间体3(347mg,淡黄色油状物，92.7％)。
MS m/z(ESI):206.0[M+1]
中间体4：2-(2,2-二氟环丙基)-6-氟苯甲酸的制备
室温下向2-乙烯基-6氟-苯甲酸甲酯中间体4a(1.0g,5.56mmol)，碘化钠(167mg,1.12mmol)的THF(10.0mL)溶液中，加入三甲基(三氟甲基)硅烷(3.16g,22.25mmol)，混合物65℃搅拌3小时。反应液冷却后浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯体系)纯化得到2-(2,2-二氟环丙基)-6-氟苯甲酸甲酯(中间体4b)(854mg,淡黄色油状物，66.8％)。
MS m/z(ESI):231.2[M+1]
室温下，向中间体4b(800mg,3.48mmol)的THF(20mL)和水(10mL)的溶液中，加入氢氧化锂一水合物(420mg,10.0mmol)，溶液混合物室温搅拌2小时。反应液用1M稀盐酸调节pH至5～6，二氯甲烷萃取(30mL*3)，有机相合并干燥浓缩，得到中间体4(682mg,淡黄色油状物，90.8％)。
MS m/z(ESI):217.0[M+1]
中间体5：2-(2,2-二氟环丙基)苯甲酸的制备
中间体5的制备方法，参照中间体4的制备方法，以2-乙烯基苯甲酸甲酯代替中间体4a，得到中间体5(472mg,淡黄色油状物，33.8％)。
MS m/z(ESI):199.2[M+1]
中间体6：2-(苯并噁唑-2-基)苯甲酸的制备
第一步
2-(苯并噁唑-2-基)苯甲酸甲酯的制备
向反应器中加入中间体6a(1.8g,1.00mmol)，2-氯苯并噁唑(1.0g,6.51mmol)，Pd(dppf)Cl 2*DCM(531mg,0.65mmol)，磷酸钾(2.76g,13.02mmol)，1,4-Dioxane(20mL)和H 2O(5mL)。混合物在N 2保护下90℃搅拌12小时。反应液冷却后，加水淬灭，乙酸乙酯(30mL*3)萃取，有机相合并干燥浓缩拌样后，用硅胶柱色谱法纯化得到中间体6b(800mg,淡黄色油状物)，产率48.5％。MS m/z(ESI):254.1[M+1]
第二步
2-(苯并噁唑-2-基)苯甲酸的制备
室温下，向中间体6b(800mg,3.16mmol)的甲醇(20mL)和水(5mL)的溶液中，加入NaOH(2g,50.0mmol)，溶液混合物室温搅拌2小时。反应液用浓盐酸调节pH至5～6，二氯甲烷萃取(30mL*3)，有机相合并干燥浓缩，得到中间体6(688mg,淡黄色固体)，产率91.0％。
MS m/z(ESI):240.0[M+1]
中间体7:2-(苯并噁唑-2-基)-6-氟苯甲酸的制备
中间体7的合成方法，参考中间体6的合成方法，以2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧硼戊环-2-基)苯甲酸甲酯代替中间体6a，得到中间体7(650mg,淡黄色固体)，产率88.3％。
MS m/z(ESI):258.0[M+1]
中间体8:2-氯-4-(2-氟丙烷-2-基)-6-甲基嘧啶的制备
-78℃下向中间体1(300mg,1.61mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入DAST(1.29g,8.01mmol)，混合物在-78℃搅拌2小时，随后室温搅拌12小时。反应液缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭，二氯甲烷萃取(20mL*3)，有 机相合并干燥浓缩，残渣用硅胶柱色谱法纯化得到中间体8(243mg,无色油状物)，产率80.1％。
MS m/z(ESI):189.1[M+1]
中间体9：2-氯-4-(2-氯丙烷-2-基)-6-甲基嘧啶的制备
-78℃下向中间体1(300mg,1.61mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入二氯亚砜(380mg,3.19mmol)，混合物在20℃搅拌12小时。反应液缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭，二氯甲烷萃取(20mL*3)，有机相合并干燥浓缩，残渣用硅胶柱色谱法纯化得到中间体9(208mg,无色油状物)，产率63.1％。
MS m/z(ESI):206.0[M+1]
中间体10：2-氯-4-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶的制备
-78℃下向中间体10a(900mg,4.83mmol)的THF(10mL)溶液中加入甲基溴化镁(5mL,1M in THF)，混合物在-78℃搅拌2小时。反应液缓慢加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭，二氯甲烷萃取(20mL*3)，有机相合并干燥浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯体系)纯化得到1-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)乙-1-酮(中间体10b)(615mg,无色油状物)，产率74.7％。
MS m/z(ESI):171.2[M+1]
-78℃下向中间体10b(600mg,3.52mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入DAST(1.70g,10.56mmol)，混合物在-78℃搅拌2小时，随后室温搅拌12小时。反应液缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭，二氯甲烷萃取(20mL*3)，有机相合并干燥浓缩，残渣用硅胶柱色谱法纯化得到中间体10(358mg,无色油状物)，产率52.8％。
MS m/z(ESI):193.1[M+1]
中间体11：2-氯-4-(二氟甲基)-6-甲基嘧啶的制备
-78℃下向中间体11a(1.0g,5.36mmol)的DCM(5mL)溶液中加入DIBAL-H(6mL,1M in Toluene)，混合物在-78℃搅拌3小时。反应液缓慢加入稀盐酸(20mL)淬灭，二氯甲烷萃取(20mL*3)，有机相合并干燥浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯体系)纯化得到2-氯-6-甲基嘧啶-4-甲醛(中间体11b)(636mg,无色油状物)，产率75.8％。
MS m/z(ESI):157.0[M+1]
-78℃下向中间体11b(500mg,3.19mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入DAST(1.54g,9.57mmol)，混合物在-78℃搅拌2小时，随后室温搅拌12小时。反应液缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液(60mL)淬灭，二氯甲烷萃取(20mL*3)，有机相合并干燥浓缩，残渣用硅胶柱色谱法纯化得到中间体11(373mg,无色油状物)，产率65.4％。
MS m/z(ESI):179.1[M+1]
中间体12：2-氯-7-氟-7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊基[d]嘧啶的制备
-78℃下向中间体12a(1.0g,5.93mmol)的THF(15mL)溶液中加入甲基溴化镁(6mL,1M in THF)，混合物在-78℃搅拌2小时。反应液缓慢加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭，二氯甲烷萃取(20mL*3)，有机相合并干燥浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯体系)纯化得到2-氯-7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊基[d]嘧啶-7-醇(中间体12b)(863mg,无色油状物)，产率78.8％。
MS m/z(ESI):185.1[M+1]
-78℃下向中间体12b(500mg,2.71mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入DAST(1.35g,8.39mmol)，混合物在-78℃搅拌2小时，随后室温搅拌12小时。反应液缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭，二氯甲烷萃取(20mL*3)，有机相合并干燥浓缩，残渣用硅胶柱色谱法纯化得到中间体12(342mg,无色油状物)，产率67.7％。
MS m/z(ESI):187.0[M+1]
中间体13：2-氯-4-(1-氟环丙基)-6-甲基嘧啶的制备
-78℃下向中间体2(600mg,3.25mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入DAST(1.29g,8.01mmol)，混合物在-78℃搅拌2小时，随后室温搅拌12小时。反应液缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭，二氯甲烷萃取(20mL*3)，有机相合并干燥浓缩，残渣用硅胶柱色谱法纯化得到中间体13(473mg,无色油状物)，产率78.0％。
MS m/z(ESI):187.1[M+1]
中间体14：(3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊[c]吡咯的制备
第一步
将中间体14a(10g,44.44mmol)溶解在四氢呋喃(100mL)中,-78℃下，氩气保护下，缓慢加入LiHMDS(58mL,58mmol,1M in THF)在此温度下搅拌30分钟，然后加入PhNTf 2(21g,58.82mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液，零下78摄氏度继续反应一小时，室温反应两个小时。零摄氏度下用饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(100mL)萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗一次，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩液上柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1到2：1)得到中间体14b(12g，产率75.6％)。直接进入下步反应。
第二步
将中间体14b(12g，33.61mmol),4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-双(1,3,2-二氧杂硼烷)(7.84g，30.87mmol),Pd(dppf)Cl 2(200mg，0.27mmol)和醋酸钾(5.50g,56mmol)加入到二氧六环(200mL)中。氩气保护下，90℃搅拌反应12小时，冷却至室温，加入乙酸乙酯(200mL)，用饱和氯化钠水溶液(50mL*2)洗，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液上柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1到3：1)得到中间体14c(10g，产率88.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.31(s,1H),3.64–3.31(m,4H),2.90(dd,2H),2.61(ddd,,1H),2.34(d,1H),1.43(d,9H),1.26(d,12H).
第三步
将中间体14c(2.00g，6.00mmol)，2-氯-4,6-二甲基嘧啶(0.85g，6.00mmol)，四三苯基膦钯(70mg,0.06mmol)和磷酸钾(2.54g，12.00mmol)加入到二氧六环(50mL)和水(10mL)中，氩气保护下回流搅拌反应16小时，冷却至室温，加入乙酸乙酯(100mL)，用饱和氯化钠水溶液(50mL*2)洗，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液上柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1到1：1)得到中间体14d(800mg，产率42.5％)。
MS m/z(ESI):316.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.84(s,1H),6.78(s,1H),3.71(s,1H),3.54(s,3H),3.04(t,3H),2.81(d,1H),2.47(d,6H),1.41(d,9H).
第四步
0℃下向中间体14d(800mg,2.54mmol)的DCM(6.0mL)溶液中缓慢加入TFA(3.0mL)，混合物室温搅拌2小时。反应液浓缩，得到中间体14(550mg)，直接用于下一步。
MS m/z(ESI):216.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.04(s,1H),6.64(s,1H),3.43(s,2H),2.94-2.39(m,7H),2.38(d,6H).
中间体15：2-(6-氯-3-氟-4-甲基吡啶-2-基)丙-2-醇的制备
将化合物2-氯-5-氟-4-甲基吡啶(2.0g,13.74mmol)溶于四氢呋喃(5.0mL)中,冷却至-78℃，加入正丁基锂(1.6M,10.73mL)搅拌反应1h。然后加入丙酮(798mg, 13.74mmol)，反应液于-78℃继续搅拌反应1h。待反应结束后，加入饱和氯化铵(5ml)水溶液，并用二氯甲烷(10mL*3)萃取,有机相合并,干燥,浓缩得粗品,粗品柱纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得到中间体15(2.2g,产率78.6％)。
MS m/z(ESI):204.0[M+1]
中间体16：2-(5-氟-2-(3aR,6aS)-六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-丙-2-醇的制备
第一步
在氮保护下，向中间体16a(1.3g,7.18mmol)的无水DMF(15mL)溶液中加入三丁基-(1-乙氧基-乙烯基)-锡烷(2.7mL,7.99mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(100mg，0.142mmol)。将混合物在100℃加热16小时，冷却，加入氟化钾(aq)的饱和溶液并将混合物在室温搅拌1小时。通过硅藻土过滤后，用水彻底洗涤有机相，再用乙酸乙酯萃取并浓缩。粗品通过过柱(PE:EA＝10:1)获得中间体16b(1.3g,83.5％)。
MS m/z(ESI):217.0[M+1]
第二步
把中间体16b(1.3g,6.00mmol)溶在THF(10mL)中,加入3N的HCl(5mL)。将混合物在室温搅拌1小时，LCMS监测已经反应完全，用饱和的NaHCO 3调节pH＝7～8左右，用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩得到中间体16c(1.1g,97.2％)。直接用作下一步。
MS m/z(ESI):189.0[M+1]
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ2.69(s,3H),2.62(d,J＝2.8Hz,3H).
第三步
在0℃下，将中间体16c(1.9g,10.07mmol)，MeMgBr(3M,4.37mL)加入到THF(40mL)中。将反应溶液在25℃搅拌1时，加入饱和的NH 4Cl(20ml)，用乙酸乙酯(40ml)萃取，并将合并的萃取物经Na 2SO 4干燥，旋干，过柱(PE:EA＝3:1)得到中间体16d(1.4g,产率67.9％)。
MS m/z(ESI):205.0[M+1]
第四步
将rac-(3aR，6aS)-2,3,3a，4,6,6a-六氢-1H-吡咯[3,4-c]吡咯-5-羧酸叔丁酯(500mg,2.36mmol)，中间体16d(530.16mg,2.59mmol)和碳酸铯(1.55g,4.76mmol)加入到DMF(10mL)中。将反应溶液在100℃搅拌3时，加入水(20mL),再用二氯甲烷(30mL*2)萃取，并将合并的萃取物经Na 2SO 4干燥，旋干，粗品通过过柱(PE:EA＝3:1)得到中间体16e(720mg,产率80.3％)。
MS m/z(ESI):381.2[M+1]
第五步
将中间体16e(1g,2.63mmol)，三氟醋酸(2.69mmol,2mL)加入到DCM(3mL)中。反应溶液在25℃搅拌3小时旋干，得到中间体16(700mg,产率95.0％)。MS m/z(ESI):281.2[M+1]
中间体17：2-(6-(3aR，6aS)-六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)-4-甲基吡啶-2-基)丙烷-2-醇的制备
中间体17的制备方法，参照中间体16第三步，第四步和第五步的制备方法，以6-氯-4-甲基-2-乙酰基-吡啶代替中间体16c，得到中间体17(1.2g,无色油状物，53.7％)。
MS m/z(ESI):262.2[M+1]
中间体18：2-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)丙烷-2-醇的制备
-78℃下向甲基溴化镁(16mL,1M in THF)中加入中间体18a(1g,5.4mmol)的THF(5mL)溶液，混合物在-78℃搅拌2小时，随后室温搅拌12小时。反应液缓慢加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭，二氯甲烷萃取(20mL*3)，有机相合并干燥浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯体系)纯化得到中间体18(800mg,产率80.0％)。
MS m/z(ESI):186.1[M+1]
实施例1
化合物1：((3aR，6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-3a，6a-二氟六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的制备
第一步
向1a(300mg,1.21mmol)(合成方法参照Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 27(2017)1458–1462)和2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(275mg,1.33mmol)的DMF(5.0mL)溶液中缓慢加入HATU(690mg,1.82mmol)和DIPEA(550mg,4.26mmol)，混合物室温搅拌2小时。反应液加乙酸乙酯30mL稀释，水洗涤(30mL*3)，有机相合并干燥浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯体系)纯化得到(3aR，6aS)-3a，6a-二氟-5-(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(化合物1b)(507mg,淡黄色固体，95.9％)。
MS m/z(ESI):438.2[M+1]
第二步
0℃下向1b(500mg,1.14mmol)的DCM(6.0mL)溶液中缓慢加入TFA(3.0mL)，混合物室温搅拌2小时。反应液浓缩，得到((3aR，6aS)-3a，6a二氟六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮(化合物1c)(377mg,淡黄色油状物)，直接用于下一步。
MS m/z(ESI):338.1[M+1]
第三步
向1c(100mg,0.30mmol)的DMF(2.0mL)溶液中缓慢加入2-氯-4,6-二甲基嘧啶(64mg,0.45mmol)和碳酸铯(196mg,0.60mmol)，混合物在100℃搅拌12小时。反应液冷却后，加乙酸乙酯10mL稀释，水洗涤(10mL*3)，有机相合并干燥浓缩，残渣经制备HPLC纯化，得到((3aR，6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-3a，6a-二氟六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮(化合物1)(43mg,白色固体，32.7％)。
MS m/z(ESI):444.2[M+1]
实施例2
化合物2：((3aR，6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-3a，6a-二甲基六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的制备
化合物2的制备方法，参照实施例1的制备方法，以(3aR，6aS)-3a，6a-二甲基六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(合成方法参照Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 27(2017)1458–1462)代替1a，得到化合物2(51mg,白色固体，52.6％)。
MS m/z(ESI):436.2[M+1]
实施例3
化合物3：(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((3aR，6aS)-5-(4-(2-羟基丙烷-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的制备
第一步
向3a(300mg,1.42mmol)和2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(310mg,1.50mmol)的DMF(5.0mL)溶液中缓慢加入HATU(809mg,2.13mmol)和DIPEA(550mg,4.26mmol)，混合物室温搅拌2小时。反应液加乙酸乙酯30mL稀释，水洗涤(30mL*3)，有机相合并干燥浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯体系)纯化得到(3aR，6aS)-5-(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲 酰基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(化合物3b)(452mg,淡黄色固体，79.7％)。
MS m/z(ESI):402.1[M+1]
第二步
0℃下向3b(450mg,1.12mmol)的DCM(6.0mL)溶液中缓慢加入TFA(3.0mL)，混合物室温搅拌2小时。反应液浓缩，得到(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((3aR，6aS)-六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮(化合物3c)(330mg,淡黄色油状物)，直接用于下一步。
MS m/z(ESI):302.0[M+1]
第三步
向圆底烧瓶中加入中间体1(61.5mg,0.33mmol)，3c(100mg,0.33mmol),Pd 2(dba) 3(18mg,0.02mmol)，BINAP(25mg,0.04mmol)，碳酸铯(215mg,0.66mmol)和Dioxane(2mL)，混合物在氮气保护下100℃搅拌12小时。反应液冷却后加入水(5mL)淬灭，二氯甲烷萃取(10mL*3)，有机相合并干燥浓缩，残渣经制备HPLC纯化，得到(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((3aR，6aS)-5-(4-(2-羟基丙烷-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮(化合物3)(32.4mg,白色固体，21.8％)。
MS m/z(ESI):452.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),7.94(s,1H),7.80(dd,J＝17.2,8.2Hz,1H),7.66(td,J＝8.3,6.1Hz,1H),7.44(dt,J＝12.0,8.6Hz,1H),6.74(d,J＝4.1Hz,1H),5.10(d,J＝4.0Hz,1H),3.73(dtd,J＝22.4,7.2,6.5,3.6Hz,2H),3.59–3.41(m,4H),3.35(d,J＝4.8Hz,1H),3.16–2.90(m,3H),2.28(d,J＝3.5Hz,3H),1.36(d,J＝3.3Hz,6H).
实施例4
化合物4：(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((3aR，6aS)-5-(4-(1-羟基环丙基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的制备
化合物4的制备方法，参照实施例3的制备方法，以中间体2代替中间体1，得到化合物4(12mg,白色固体，11.3％)。
MS m/z(ESI):450.1[M+1]
实施例5
化合物5：2-(2-((3aR，6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氢吡咯[3,4-c]吡咯-2-羰基)-3-氟苯基)环丙烷-1-碳腈的制备
第一步
向5a(300mg,1.42mmol)的DMF(5.0mL)溶液中缓慢加入2-氯-4,6-二甲基嘧啶(260mg,1.84mmol)和碳酸铯(910mg,2.80mmol)，混合物在100℃搅拌12小时。反应液冷却后，加乙酸乙酯20mL稀释，水洗涤(20mL*3)，有机相合并干燥浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯体系)纯化，得到(3aR，6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(化合物5b)(315mg,淡黄色固体，70.0％)。
MS m/z(ESI):319.2[M+1]
第二步
0℃下向5b(310mg,0.97mmol)的DCM(6.0mL)溶液中缓慢加入TFA(3.0mL)，混合物室温搅拌2小时。反应液浓缩，得到(3aR，6aS)-2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氢吡咯[3,4-c]吡咯(化合物5c)(200mg,淡黄色油状物)，直接用于下一步。
MS m/z(ESI):219.2[M+1]
第三步
向5c(80mg,0.37mmol)和中间体3(85mg,0.41mmol)的DMF(2.0mL)溶液中缓慢加入HATU(210mg,0.56mmol)和DIPEA(143mg,1.11mmol)，混合物室温搅拌2小时。反应液加乙酸乙酯10mL稀释，水洗涤(8mL*3)，有机相合并干燥浓缩，经制备HPLC纯化，得到化合物5(36mg,白色固体，24.2％)。
MS m/z(ESI):406.2[M+1]
实施例6
化合物6：(2-(2,2-二氟环丙基)-6-氟苯基)((3aR，6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的制备
化合物6的制备方法，参照实施例5的制备方法，以中间体4代替中间体3，得到化合物6(25mg,白色固体，28.3％)。
MS m/z(ESI):417.2[M+1]
实施例7
化合物7：((3aR，6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢-2H-吡咯并[3,4-d]异噁唑-2-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的制备
化合物7的制备方法，参照实施例1的制备方法，以(3aR，6aS)-六氢-5H-吡咯并[3,4-d]异噁唑-5-羧酸叔丁酯代替1a，得到化合物7(37mg,白色固体，21.8％)。
MS m/z(ESI):410.2[M+1]
实施例8
化合物8：((3aR，6aS)-2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢-5H-吡咯并[3,4-d]异噁唑-5-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的制备
第一步
向8a(250mg,1.17mmol)的DMF(5.0mL)溶液中缓慢加入2-氯-4,6-二甲基嘧啶(250mg,1.75mmol)和碳酸铯(766mg,2.35mmol)，混合物在100℃搅拌12小时。反应液冷却后，加乙酸乙酯15mL稀释，水洗涤(15mL*3)，有机相合并干燥浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯体系)纯化，得到(3aR，6aS)-2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢-5H-吡咯并[3,4-d]异噁唑-5-羧酸叔丁酯(化合物8b)(238mg,淡黄色固体，63.7％)。
MS m/z(ESI):321.2[M+1]
第二步
0℃下向8b(230mg,0.72mmol)的DCM(6.0mL)溶液中缓慢加入TFA(3.0mL)，混合物室温搅拌2小时。反应液浓缩，得到(3aR，6aS)-2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢-2H-吡咯并[3,4-d]异噁唑(化合物8c)(150mg,淡黄色油状物)，直接用于下一步。
MS m/z(ESI):221.1[M+1]
第三步
向8c(80mg,0.36mmol)和2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(80mg,0.39mmol)的DMF(2.0mL)溶液中缓慢加入HATU(210mg,0.56mmol)和DIPEA(143mg,1.11mmol)，混合物室温搅拌2小时。反应液加乙酸乙酯10mL稀释，水洗涤(8mL*3)，有机相合并干燥浓缩，经制备HPLC纯化，得到化合物8(41mg,白色固体，27.6％)。
MS m/z(ESI):410.2[M+1]
实施例9
化合物9：(3aR，6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-2-(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苄基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮的制备
第一步
向9a(500mg,2.21mmol)的DMF(8mL)溶液中缓慢加入2-(2-(溴甲基)-3-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑(850mg,3.35mmol)和碳酸钾(621mg,4.50mmol)，混合物在80℃搅拌2小时。反应液冷却后，加乙酸乙酯30mL稀释，水洗涤(30mL*3)，有机相合并干燥浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯体系)纯化得到(3aS，6aS)-5-(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苄基)-4-氧代六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(化合物9b)(766mg,无色液体，86.3％)。
MS m/z(ESI):402.2[M+1]
第二步
0℃下向9b(750mg,1.87mmol)的DCM(10.0mL)溶液中缓慢加入TFA(5.0mL)，混合物室温搅拌2小时。反应液浓缩，得到(3aR，6aS)-2-(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苄基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮化合物(9c)(552mg,淡黄色油状物)，直接用于下一步。
MS m/z(ESI):302.1[M+1]
第三步
向9c(100mg,0.33mmol)的DMF(2.0mL)溶液中缓慢加入2-氯-4,6-二甲基嘧啶(98mg,0.68mmol)和碳酸铯(221mg,0.68mmol)，混合物在100℃搅拌12小时。反应液冷却后，加乙酸乙酯10mL稀释，水洗涤(10mL*3)，有机相合并干燥浓缩，经制备HPLC纯化，得到化合物9(23mg,白色固体固体，17.0％)。
MS m/z(ESI):408.2[M+1]
实施例10
化合物10：((3aS，6aS)-4-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯[3,2-b]吡咯-1(2H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的制备
化合物10的制备方法，参照实施例1的制备方法，以(3aS，6aS)-六氢吡咯[3,2-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯代替1a，得到化合物10(35mg,白色固体，26.3％)。
MS m/z(ESI):408.2[M+1]
实施例11
化合物11：((3aS，6aS)-1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的制备
化合物11的制备方法，参照实施例1的制备方法，以(3aS，6aS)-六氢吡咯[3,4-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁基酯代替1a，得到化合物11(15mg,白色固体，13.8％)。
MS m/z(ESI):408.1[M+1]
实施例12
化合物12：((3aR，6aS)-5-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基八氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1，2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的制备
第一步
将12a(500mg，1.82mmol)，碳酸铯(1.8g，5.52mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，后将2-氯-4,6-二甲基嘧啶(260mg，1.82mmol)加入反应液，反应液于100℃下搅拌反应2h。饱和的食盐水(10mL)加入反应液液，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。有机相合并，干燥后浓缩，硅胶柱色谱法纯化(石油醚/ 乙酸乙酯体系)得到(3aR，6aS)-5-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基八氢环戊[[c]吡咯-2(1H)-羧酸苄酯(化合物12b)(520mg,75.0％)。
MS：m/z(ESI):381.2[M+1]
第二步
将12b(0.5g，1.32mmol)，钯/碳(100mg)溶于二氯甲烷(5mL)，反应液在氢气球氛围中搅拌24h，反应液过滤，滤液浓缩,加水和二氯甲烷(20mL*3)萃取,有机相合并，干燥后浓缩得(3aR，6aS)-N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-甲基八氢环戊[[c]吡咯-5-胺(化合物12c)(0.28g,86.5％)。
MS：m/z(ESI):247.2[M+1]
第三步
将12c(200mg，0.81mmol)，三乙胺(164mg，1.62mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，0℃下将5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰氯(218mg，0.97mmol)加入反应液，反应液于室温条件下搅拌过夜。饱和的食盐水(10mL)加入反应液液，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。有机相合并，干燥后浓缩，硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得到化合物12(140mg,39.6％)。
MS：m/z(ESI):436.2[M+1]
实施例13
化合物13：((3aR，5R，7aR)-1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-甲基八氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基)(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的制备
第一步
将13a(1.0g,7.58mmol)溶于二氯甲烷(20mL),后将二碳酸二叔丁酯(1.77g，7.62mmol)加入反应液，反应液于室温条件下搅拌反应1h。加水和二氯甲烷(20mL*3)萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得到5-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物13b)(1.7g，96.7％)。
MS m/z(ESI):233.1[M+1]
第二步
将13b(1.5g，6.47mmol)，二氧化铂(0.22g，0.97mmol)溶于二氯甲烷(5mL)和醋酸(1mL)，反应液在50psi的氢气中搅拌24h，反应液过滤，滤液浓缩,加水和二氯甲烷(3x20mL)萃取,有机相合并，干燥后浓缩得5-甲基八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物13c)(1.48g,95.4％)。
MS：m/z(ESI):241.2[M+1]
第三步
将13c实施SFC手性制备分离得到(3aR，5R，7aR)-5-甲基八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物13d)(850mg，57.4％)。
MS：m/z(ESI):241.2[M+1]
第四步
将13d(500mg，2.08mmol)，三乙胺(530mg，5.2mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，0℃下将5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰氯(560mg，2.5mmol)加入反应液，反应液于室温条件下搅拌过夜。饱和的食盐水(10mL)加入反应液液，用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。有机相合并，干燥后浓缩，硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得到(3aR，5R，7aR)-6-(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基)-5-甲基八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物13e)(550mg,61.5％)。
MS：m/z(ESI):430.2[M+1]
第五步
将13e(500mg，1.17mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，0℃下将三氟乙酸(5mL)加入反应液，反应液于室温条件下搅拌2h。反应液浓缩得粗品(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((3aR，5R，7aR)-5-甲基八氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基)甲酮(化合物13f)(350mg,粗品)。
MS：m/z(ESI):330.2[M+1]
第六步
将13f(100mg，0.30mmol)，碳酸铯(300mg，0.92mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，后将2-氯-4,6-二甲基嘧啶(43mg，0.30mmol)加入反应液，反应液于100℃下搅拌反应2h。饱和的食盐水(10mL)加入反应液液，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。有机相合并，干燥后浓缩，硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得到化合物13(90mg,68.1％)。
MS：m/z(ESI):436.2[M+1]
实施例14
化合物14：((3aS，6R，7aR)-2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-6-甲基八氢-5H-吡咯 并[3,4-c]吡啶-5-基)(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的制备
第一步
室温下，向14a(100g，552.5mmol)中滴加乙酸酐(170mL)，反应液于110℃下搅拌反应4h。减压浓缩,向残余物中加入乙醚(200mL)，过滤,滤饼用乙醚(100ml*4)洗涤，得酸酐化合物中间体。冰浴下，苄胺(76mL)加入到中间体中，反应液于110℃下搅拌反应0.5h。冰浴下，向反应液中滴加乙酸酐(170mL)，然后在110℃下搅拌2小时。反应液冷却，乙醇(500mL)加入到反应液。过滤，滤饼用乙醇(100ml*3)洗涤，收集滤饼得到2-苄基-6-甲基-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,3(2H)-二酮(化合物14b)(89.4g,64.2％)。
MS：m/z(ESI):253.1[M+1]
第二步
化合物14c的制备方法，参照实施例13中化合物13c的制备方法，以化合物14b为原料，得到2-苄基-6-甲基六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,3(2H)-二酮(化合物14c)(25.2g，52.7％)。
MS：m/z(ESI):259.1[M+1]
第三步
四氢铝锂(1.8g，47.4mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)中，0℃下将实施例18c(5.0g，19.4mmol)加入反应液，反应液于70℃下搅拌5h。水(1.8mL),15％氢氧化钠溶液(1.8mL)和水(5.4mL)依次加入反应液。反应液过滤,滤饼用乙酸乙酯(30ml*4)洗涤，滤液浓缩，硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得到2-苄基-6-甲基八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶(化合物14d)(3.8g,85.3％)。
MS：m/z(ESI):231.2[M+1]
第四步
化合物14e的制备方法，参照实施例13中化合物13d的制备方法，以化合物14d为原料，得到(3aR，6R，7aR)-2-苄基-6-甲基八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶(化合物14e)(2.1g，55.3％)。
MS：m/z(ESI):231.2[M+1]
第五步
化合物14f的制备方法，参照实施例13中化合物13e的制备方法，以化合物14e为原料，得到((3aS，6R，7aR)-2-苄基-6-甲基八氢-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基)(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮(化合物14f)(0.3g，66.7％)。MS：m/z(ESI):420.2[M+1]
第六步
将化合物14f(0.3g，0.72mmol)，钯/碳(100mg)溶于二氯甲烷(5mL)，反应液在氢气球氛围中搅拌24h，反应液过滤，滤液浓缩,加水和二氯甲烷(20mL*3)萃取,有机相合并，干燥后浓缩得(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((3aS，6R，7aR)-6-甲基八氢-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基)甲酮(化合物14g(0.2g,84.9％)。
MS：m/z(ESI):330.2[M+1]
第七步
化合物4的制备方法，参照实施例13中化合物13的制备方法，以化合物14g为原料，得到化合物14(0.12g，45.5％)。
MS：m/z(ESI):436.2[M+1]
实施例15
化合物15:((1R，3aS，7aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-1-甲基八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的制备
第一步
化合物15b的制备方法，参照实施例13中化合物13的制备方法，以化合物15a为原料，得到(1R，3aS，7aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-1-甲基八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯(化合物15b)(1.1g，56.5％)。
MS：m/z(ESI):347.2[M+1]
第二步
化合物15c的制备方法，参照实施例13中化合物13f的制备方法，以化合物15b为原料，得到(1R，3aR，7aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-1-甲基八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶(化合物15c)(960mg，86.5％)。
MS：m/z(ESI):247.2[M+1]
第三步
化合物15的制备方法，参照实施例13中化合物13e的制备方法，以化合物15c为原料，得到化合物15(110mg，66.5％)。
MS：m/z(ESI):436.2[M+1]
实施例16
化合物16:((4aR，5R，7aR)-1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-甲基八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的制备
第一步
化合物16b的制备方法，参照实施例13中化合物13的制备方法，以化合物16a为原料，得到(4aR，5R，7aR)-1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-甲基八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-羧酸叔丁酯(化合物16b)(0.8g，44.5％)。
MS：m/z(ESI):347.2[M+1]
第二步
化合物16c的制备方法，参照实施例13中化合物13f的制备方法，以化合物16b为原料，得到(4aR，5R，7aR)-1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-甲基八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(化合物16c)(440mg，76.3％)。
MS：m/z(ESI):247.2[M+1]
第三步
化合物16的制备方法，参照实施例13中化合物13e的制备方法，以化合物16c为原料，得到化合物16(56mg，36.6％)。
MS：m/z(ESI):436.2[M+1]
实施例17
化合物17:((1R，4R，6S)-8-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-4-甲基-3,8-二氮杂双环[4.2.0]辛-3-基)(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的制备
第一步
化合物17b的制备方法，参照实施例13中化合物13e的制备方法，以化合物16a为原料，得到(1R，4R，6S)-3-(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基)-4-甲基-3,8-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-8-羧酸叔丁酯(化合物17b)(1.3g，84.5％)。MS：m/z(ESI):416.2[M+1]
第二步
化合物17c的制备方法，参照实施例13中化合物13f的制备方法，以化合物17b为原料，得到(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1R，4R，6S)-4-甲基-3,8-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基)甲酮(化合物17c)(0.8g，56.3％)。
MS：m/z(ESI):316.2[M+1]
第三步
化合物17的制备方法，参照实施例13中化合物13的制备方法，以化合物17c为原料，得到化合物17(88mg，26.6％)。
MS：m/z(ESI):422.2[M+1]
实施例18
化合物18：((3aR，7aR)-1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基)(5-氟-2-(2H-1，2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的制备
第一步
化合物18b的制备方法，参照实施例13中化合物13e的制备方法，以化合物18a为原料，得到(3aS，7aR)-6-(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基)八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物18b)(0.8g，74.5％)。
MS：m/z(ESI):416.1[M+1]
第二步
化合物18c的制备方法，参照实施例13中化合物13f的制备方法，以化合物18b为原料，得到(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((3aR，7aR)-八氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基)甲酮(化合物18c)(0.62g，46.3％)。
MS：m/z(ESI):316.2[M+1]
第三步
化合物18的制备方法，参照实施例13中化合物13的制备方法，以化合物 18c为原料，得到化合物18(55mg，36.6％)。
MS：m/z(ESI):422.1[M+1]
实施例19
化合物19：((3aS，7aR)-2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氢-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基)(5-氟-2-(2H-1，2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的制备
第一步
化合物19b的制备方法，参照实施例13中化合物13e的制备方法，以化合物19a为原料，得到(3aR，7aR)-5-(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基)八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸(化合物19b)(0.62g，63.4％)。
MS：m/z(ESI):416.2[M+1]
第二步
化合物19c的制备方法，参照实施例中化合物13f的制备方法，以化合物19b为原料，得到(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((3aS，7aR)-八氢-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基)甲酮(化合物19c)(0.44g，56.3％)。
MS：m/z(ESI):316.1[M+1]
第三步
化合物19的制备方法，参照实施例13中化合物13的制备方法，以化合物19c为原料，得到化合物19(35mg，32.6％)。
MS：m/z(ESI):422.2[M+1]
实施例20
化合物20：((3aS，7aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的制备
第一步
化合物20b的制备方法，参照实施例13中化合物13的制备方法，以化合物20a为原料，得到(3aS，7aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氢-2H-吡咯并[3,4-c] 吡啶-2-羧酸叔丁酯(化合物20b)(0.26g，56.7％)。
MS：m/z(ESI):333.1[M+1]
第二步
化合物20c的制备方法，参照实施例13中化合物13f的制备方法，以化合物20b为原料，得到(3aR，7aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶(化合物20c)(0.18g，76.3％)。
MS：m/z(ESI):233.2[M+1]
第三步
化合物20的制备方法，参照实施例13中化合物13e的制备方法，以化合物20c为原料，得到化合物20(66mg，65.5％)。
MS：m/z(ESI):422.2[M+1]
实施例21
化合物21:((4aR，7aR)-1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)(5-氟-2-(2H-1，2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的制备
第一步
化合物21b的制备方法，参照实施例13中化合物13的制备方法，以化合物21a为原料，得到(4aR，7aR)-1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-羧酸叔丁酯(化合物21b)(0.23g，52.7％)。
MS：m/z(ESI):333.1[M+1]
第二步
化合物21c的制备方法，参照实施例13中化合物13f的制备方法，以化合物21b为原料，得到(4aR，7aR)-1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(化合物21c)(0.12g，66.3％)。
MS：m/z(ESI):233.2[M+1]
第三步
化合物21的制备方法，参照实施例13中化合物13e的制备方法，以化合物21c为原料，得到化合物21(45mg，55.5％)。
MS：m/z(ESI):422.1[M+1]
实施例22
化合物22:((3aS，7aR)-6-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的制备
第一步
化合物22b的制备方法，参照实施例13中化合物13的制备方法，以化合物22a为原料，得到(3aS，7aR)-6-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(化合物22b)(0.34g，66.7％)。
MS：m/z(ESI):333.2[M+1]
第二步
化合物22c的制备方法，参照实施例13中化合物13f的制备方法，以化合物22b为原料，得到(3aR，7aR)-6-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(化合物22c)(0.18g，56.3％)。
MS：m/z(ESI):233.2[M+1]
第三步
化合物22的制备方法，参照实施例13中化合物13e的制备方法，以化合物22c为原料，得到化合物22(35mg，45.5％)。
MS：m/z(ESI):422.1[M+1]
实施例23
化合物23:((3aR，7aR)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的制备
第一步
化合物23b的制备方法，参照实施例13中化合物13的制备方法，以化合物23a为原料，得到(3aR，7aR)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯(化合物23b)(0.38g，68.7％)。
MS：m/z(ESI):333.2[M+1]
第二步
化合物23c的制备方法，参照实施例13中化合物13f的制备方法，以化合物23b为原料，得到(3aS，7aR)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶(化合物23c)(0.21g，86.3％)。
MS：m/z(ESI):233.1[M+1]
第三步
化合物23的制备方法，参照实施例13中的化合物13e的制备方法，以化合物23c为原料，得到化合物23(45mg，35.5％)。
MS：m/z(ESI):422.2[M+1]
实施例24
化合物24：((3aR，7aS)-2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氢-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基)(5-氟-2-(2H-1，2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的制备
第一步
化合物24b的制备方法，参照实施例13中化合物13e的制备方法，以化合物24a为原料，得到(3aS，7aS)-5-(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基)八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯(化合物24b)(0.8g，74.5％)。
MS：m/z(ESI):416.1[M+1]
第二步
化合物24c的制备方法，参照实施例13中化合物13f的制备方法，以化合物24b为原料，得到(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((3aR，7aS)-八氢-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基)甲酮(化合物24c)(0.62g，46.3％)。
MS：m/z(ESI):316.1[M+1]
第三步
化合物24的制备方法，参照实施例13中化合物13的制备方法，以化合物24c为原料，得到化合物24(55mg，36.6％)。
MS：m/z(ESI):422.1[M+1]
实施例25
化合物25:((4aR，7aR)-6-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-基)(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的制备
第一步
化合物25b的制备方法，参照实施例13中化合物13e的制备方法，以化合物25a为原料，得到(4aR，7aR)-1-(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基)八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-羧酸叔丁酯(化合物25b)(0.8g，74.5％)。
MS：m/z(ESI):416.2[M+1]
第二步
化合物25c的制备方法，参照实施例13中化合物13f的制备方法，以化合物25b为原料，得到(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((4aR，7aR)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-基)甲酮(化合物25c)(0.62g，46.3％)。
MS：m/z(ESI):316.2[M+1]
第三步
化合物25的制备方法，参照实施例13中化合物13的制备方法，以化合物25c为原料，得到化合物25(55mg，36.6％)。
MS：m/z(ESI):422.1[M+1]
实施例26
化合物26:(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((4R)-4-((4-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基)甲酮的制备
第一步
化合物26a(1.0g,5.41mmol)溶于四氢呋喃(20mL),-50℃下将LiHMDS(10.8mL，1.0M)加入反应液，反应液于-50℃条件下搅拌反应10h。水(20mL) 加入反应液,乙酸乙酯(20mL*3)萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得到3-羟基-2,3-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(化合物26b)(0.95g，95.0％)。
MS m/z(ESI):186.1[M+1]
第二步
冰浴条件下向20％氢氧化钾水溶液(2ml)和乙醚(2ml)混合溶液中加入N-甲基-N-亚硝基脲(500mg，4.85mmol),冰浴下搅拌1h。后将混合溶液的有机相加入到溶解于乙醚(2ml)的化合物26b(200mg，1.08mmol)中，随后将醋酸钯(22mg，0.01mmol)加入到反应液中，反应液于冰浴条件搅拌30min。反应液过滤，滤饼用DCM(5ml*3)洗涤,滤液浓缩，用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯体系)得到4-羟基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁酯(化合物26c)(182mg,84.6％)。
MS：m/z(ESI):200.2[M+1]
第三步
化合物26c(100mg,0.50mmol)和三乙胺(100mg,1.0mmol)溶于二氯甲烷(20mL),后将甲基磺酰氯(85mg，0.75mmol)加入反应液，反应液于室温条件下搅拌反应1h。加水和二氯甲烷(3x20mL)萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得到4-((甲基磺酰基)氧基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁酯(化合物26d)(110mg，79.0％)。
MS m/z(ESI):278.1[M+1]
第四步
化合物26d(100mg,0.36mmol)溶于氨甲醇溶液(7M,5mL),反应液于80℃下搅拌反应1h。反应液浓缩,加水和二氯甲烷(3x20mL)萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得到4-氨基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁酯(化合物26e)(65mg，90.9％)。
MS m/z(ESI):199.1[M+1]
第五步
将化合物26e实施SFC手性制备分离得到(4S)-4-氨基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁酯(化合物26f)(30mg，46.2％)
MS：m/z(ESI):199.1[M+1]
第六步
化合物26f(30mg，0.15mmol)，碳酸铯(150mg，0.45mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，后将4-溴-2-氯吡啶(38mg，0.2mmol)加入反应液，反应液于100℃下搅拌反应2h。饱和的食盐水(10mL)加入反应液，用乙酸乙酯(5mL*3)萃取。有机相合并，干燥后浓缩，硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯 体系)得到(4R)-4-(((4-溴吡啶-2-基)氨基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸叔丁酯(化合物24g)(45mg,83.9％)。
MS：m/z(ESI):355.2[M+1]
第七步
化合物26h的制备方法，参照实施例13中化合物13f的制备方法，以化合物26g为原料，得到(4R)-N-(4-溴吡啶-2-基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-4-胺(化合物26h)(30mg，88.5％)。
MS：m/z(ESI):255.1[M+1]
第八步
化合物26的制备方法，参照实施例13中化合物13e的制备方法，以化合物26h为原料，得到化合物26(28mg，77.8％)。
MS：m/z(ESI):426.2[M+1]
实施例27
化合物27:(2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬基-8-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑)-2-基)苯基)甲酮的制备
第一步
将2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(1.0g，4.83mmol)和HATU(2.8g，7.2mmol)，DIEA(1.25g，9.6mmol)的DMF(30mL)混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入27a(1.1g，4.82mmol)，并将所得混合物在室温搅拌过夜。反应液冷却后，加乙酸乙酯100mL稀释，水洗涤(50mL*3)，有机相合并干燥浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯体系)纯化得到8-(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基)-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(化合物27b)(1.2g,白色固体，59.6％)。
MS m/z(ESI):418.2[M+1]
第二步
0℃下向27b(1.2g,2.88mmol)的DCM(20mL)溶液中缓慢加入TFA(10mL)，混合物在25℃搅拌2小时。反应液加入冰的5％NaHCO 3(60mL)淬灭，二氯甲烷萃取(50mL*3)，有机相合并干燥浓缩，得到(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬基-8-基)甲酮(化合物27c)(0.8g，白色固体，87.7％)。
MS m/z(ESI):318.1[M+1]
第三步
向27c(0.8g,2.52mmol)的DMF(20mL)溶液中加入Cs 2CO 3(1.6g,5mmol)和2-氯-4,6-二甲基嘧啶(1.1g,7.72mmol)，混合物90℃搅拌16小时，反应液加水(30mL)淬灭，二氯甲烷萃取(30mL*3)，有机相合并干燥浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯体系)纯化得到化合物27(0.5g，淡黄色固体，29.3％)。
MS m/z(ESI):424.2[M+1]
实施例28
化合物28：(8-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬基-2-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑)-2-基)苯基)甲酮的制备
第一步
向28a(1g,4.39mmol)的DMF(20mL)溶液中加入Cs 2CO 3(2.9g,8.8mmol)和2-氯-4,6-二甲基嘧啶(0.69g,4.84mmol)，混合物90℃搅拌16小时，反应液加水(30mL)淬灭，二氯甲烷萃取(30mL*3)，有机相合并干燥浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯体系)纯化得到8-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(化合物28b)(1g,淡黄色固体,68.3％)。
MS m/z(ESI):335.2[M+1]
第二步
向28b(1g,2.99mmol)的DCM(20mL)溶液中缓慢加入TFA(10mL)，混合物在25℃搅拌2小时。反应液加入冰的5％NaHCO 3(60mL)淬灭，二氯甲烷萃取(50mL*3)，有机相合并干燥浓缩，得到8-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-氧 杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷(化合物28c)(0.65g,白色固体)，直接用于下一步。
MS m/z(ESI):235.1[M+1]
第三步
将2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(1.0g，4.83mmol)和HATU(2.8g，7.2mmol)，DIEA(1.25g，9.6mmol)的DMF(30mL)混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入28c(1.1g，4.83mmol)，并将所得混合物在室温搅拌过夜。反应液冷却后，加乙酸乙酯100mL稀释，水洗涤(3x 50mL)，有机相合并干燥浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯体系)纯化得到化合物28(1.2g,白色固体，46.7％)。
MS m/z(ESI):424.2[M+1]
实施例29
化合物29：(1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-1,6-二氮杂螺[3.4]辛6-基)(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的制备
化合物29的制备方法参照实施例27的制备方法。
MS：m/z(ESI):408.1[M+1]
实施例30
化合物30：(1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-1,7-二氮杂螺[4.4]壬基-7-基)(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的制备
化合物30的制备方法，参照实施例27的制备方法。
MS m/z(ESI):422.1[M+1]
实施例31
化合物31：(7-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-9,9-二氟-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬基-3-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的制备
化合物31的制备方法，参照实施例27的制备方法。
MS m/z(ESI):458.2[M+1]
实施例32
化合物32:(3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬基-6-基)(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的制备
化合物32的制备方法，参照实施例27的制备方法。
MS m/z(ESI):422.1[M+1]
实施例33
化合物33：(((1R，4R)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)(2-氟-6-(2H-1,2，3-三唑-2-基)苯基)甲酮的制备
化合物33的制备方法，参照实施例27的制备方法。
MS m/z(ESI):394.1[M+1]
实施例34
化合物34：(R)-(4-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基甲酮的制备
化合物34的制备方法，参照实施例27的制备方法。
MS m/z(ESI):396.2[M+1]
实施例35
化合物35：(4-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的制备
参照实施例12中化合物12b的制备方法，分别用4-氨基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.467mmol)和2-氯-4,6-二甲基嘧啶(81mg，0.568mmol)为原料，得4-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氨基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物35a)(95mg，63.5％)。
MS：m/z(ESI):321.2[M+1]
参照实施例3中化合物3c的制备方法，用4-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氨基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(95mg，0.297mmol)为原料，得4,6-二甲基-N-(4-甲基哌啶-4-基)嘧啶-2-胺(化合物35b)(65mg，99.5％)。
MS：m/z(ESI):221.1[M+H]
参照实施例12中化合物12的制备方法，用4,6-二甲基-N-(4-甲基哌啶-4-基)嘧啶-2-胺(65mg，0.295mmol)和2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰氯(80mg，0.355mmol)为原料，得化合物35(25.3mg，20.9％)。
MS：m/z(ESI):410.2[M+H]
实施例36
化合物36:N-(1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺的制备
参照实施例12中化合物12的制备方法，分别用4-氨基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.935mmol)和2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰氯(253mg，1.12mmol)为原料，得4-(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物35a)(210mg，55.8％)。
MS：m/z(ESI):404.1[M+1]
参照实施例3中化合物3c的制备方法，用4-(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(210mg，0.521mmol)为原料，得2-氟-N-(4-甲基哌啶-4-基)-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺(化合物35b)(150mg，95％)。
MS：m/z(ESI):304.2[M+H]
参照实施例12中化合物12b的制备方法，用2-氟-N-(4-甲基哌啶-4-基)-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺(80mg，0.264mmol)和2-氯-4,6-二甲基嘧啶(45mg，0.316mmol)为原料，得化合物35(19.3mg，17.9％)。
MS：m/z(ESI):410.2[M+H]
实施例37
化合物37:(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(4-((6-(1-羟乙基)吡啶-2-基)氨基)氮杂环庚烷-1-基)甲酮的制备
第一步
参照实施例12中化合物12的制备方法，分别用4-叔丁氧羰-1H-氮杂卓盐酸盐(100mg，0.401mmol)和2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰氯(96mg，0.463mmol)为原料，得叔丁基(1-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基)氮杂环庚-4-基)氨基甲酸酯(化合物37a)(105mg，68.0％)。
MS：m/z(ESI):386.0[M+1]
第二步
参照实施例3中化合物3c的制备方法，用化合物37a(105mg，0.273mmol)为原料，得(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)甲酮(化合物36b)(75mg，96.5％)。
MS：m/z(ESI):286.1[M+H]
第三步
参照实施例12中化合物12b的制备方法，用37b(75mg，0.263mmol)和2-氯-6-(1-羟基乙基)吡啶(49mg，0.311mmol)为原料，得化合物37(19.3mg，18.1％)。
MS：m/z(ESI):407.2[M+H]
实施例38
化合物38：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(5-((6-(1-羟乙基)吡啶-2-基)氨基)-2-甲基氮杂环庚烷-1-基)甲酮的制备
将1,4-环己二酮单乙二醇缩酮(10g，64.1mmol)和盐酸羟胺(8.85g，128mmol)溶解在四氢呋喃(50mL)和水(50mL)中，分批加入碳酸钠(13.6g，128mmol)，室温反应1小时。反应液用乙酸乙酯萃取(50mL*2)。合并有机相，依次用水(50mL)、饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗产品4-肟-环己酮乙二醇缩醛38a(10.0g)，直接用于下步反应。
将化合物38a(10.0g，58.5mmol)溶解在四氢呋喃(50mL)中，加入氢氧化钠(4.68g，117.0mmol)的水溶液(50mL)，1小时左右缓慢滴加苯磺酰氯(10.3g，58.5mmol)，然后升至50℃反应16小时。反应液冷却至室温，倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(100mL*3)。合并有机相，依次用水(100mL)、饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～10％)，得到1,4-二氧杂-8-氮杂螺环[4.6]十一烷-9-酮(化合物38b)(6.6g，66％)为类白色固体。
MS：m/z(ESI):172.1[M+H]
将38b(6.6g，38.6mmol)溶解在无水甲苯(80mL)中，加入三乙胺(5.07g，50.2mmol)和三甲基氯硅烷(4.61g，42.5mmol)。室温反应16小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，得到8-(三甲基硅基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺环[4.6]十一碳-9-酮(化合物38c)(7.3g，77.8％)，直接用于下步反应。
将化合物38c(7.3g，30.0mmol)溶解在无水四氢呋喃(100mL)中，氮气保护下冷却至-30℃，滴加1M的甲基锂四氢呋喃溶液(30mL，30.0mmol)。室温反应16小时。反应液倒入100mL饱和氯化铵中，甲基叔丁基醚萃取(100mL*2)。合并有机相，依次用水(100mL)、饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到9-甲基-1,4-二氧杂-8-氮杂螺环[4.6]十一碳-8-烯(化合物38d)(4.4g，86.6％)，直接用于下步反应。
将化合物38d(4.4g，26.0mmol)溶解在无水乙醇(100mL)中，缓慢分批加入硼氢化钠(1.48g，39.1mmol)，室温反应4小时。反应液倒入10％碳酸钾溶液(100mL)中，搅拌30分钟，二氯甲烷萃取(100mL*3)。合并有机相，依次用水(100mL)、饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～10％)，得到9-甲基-1,4-二氧-8-氮杂螺环[4.6]十一烷(化合物38e)(2.6g，58.4％)。
MS：m/z(ESI):172.1[M+H]
参照实施例12中化合物12的制备，分别用化合物38e(200mg，1.17mmol)和2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰氯(243mg，1.17mmol)为原料，得(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(9-甲基-1,4-二氧杂-8-氮杂螺环[4.6]十一烷-8-基)甲酮(化合物38f)(230mg，57.5％)。
MS：m/z(ESI):343.2[M+1]
将化合物38f(230mg，0.673mmol)溶解在四氢呋喃(3mL)和水(1mL)中，加入4-甲基苯磺酸吡啶(169mg，0.673mmol)，加热至60℃反应16小时。反应液冷却至室温，加入30mL乙酸乙酯，依次用水(30mL)、饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到1-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基)-7-甲基氮杂环庚烷-4-酮(化合物38g)(180mg，89.8％)，直接用于下步反应。
MS：m/z(ESI):299.1[M+1]
将化合物38g(180mg，0.604mmol)溶解在甲苯(5mL)中，加入1-(6-氨基吡啶-2-基)乙醇(83mg，0.601mmol)，加热至80℃反应4小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(255mg，1.20mmol)，室温反应16小时。反应液倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取(30mL*2)。合并有机相，依次用水(30mL)、饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗产品反向HPLC制备，得到化合物38(31.0mg，12.3％)为白色固体。
MS：m/z(ESI):421.2[M+1]
实施例39
化合物39：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(5-((6-(1-羟乙基)吡啶-2-基)氨基)-2-甲基氮杂环庚烷-1-基)甲酮的制备
将化合物39g(100mg，0.336mmol)溶解在四氢呋喃(2mL)中，加入硼氢化钠(38mg，1.00mmol)，室温反应3小时。反应液倒入30mL水中，乙酸乙酯萃取(30mL*2)。合并有机相，依次用水(30mL)、饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗产品(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(4-羟基氮杂环丙烷-1-基)甲酮(化合物39a)(100mg)，直接用于下步反应。
MS：m/z(ESI):301.2[M+1]
将化合物39a(100mg，0.333mmol)溶解在无水四氢呋喃(2mL)中，加入氢化钠(27mg，60％w.t.，0.675mmol)，室温反应30分钟。加入1-(6-氯吡啶-2-基)乙烷-1-醇(104mg，0.662mmol)，室温反应2小时。反应液倒入30mL水中，乙酸乙酯萃取(30mL*2)。合并有机相，依次用水(30mL)、饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗产品反向HPLC制备，得到化合物39(11.3mg，8.1％)为白色固体。
MS：m/z(ESI):422.2[M+1]
实施例40
化合物40:N-乙基-4-氟-N-(2-(6-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基吡啶-2-基)环丙基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺的制备
第一步
将2-(6-氯-3-甲基吡啶-2-基)丙醇(1.0g，5.39mmol)溶解在甲苯(10mL)和水(10mL)中，加入2-(乙氧羰基)乙烯基乙酸二甲基丁二醇酯(1.83g，8.09mmol)、Pd(dppf)Cl 2(197mg，0.270mmol)和碳酸钠(1.14g，10.8mmol)，氮气置换三次，加热至100℃反应2小时。反应液冷却至室温，倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取(50mL*2)。合并有机相，依次用水(50mL)、饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝30％～100％)，得到3-(6-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基吡啶-2-基)丙烯酸乙酯(化合物40a)(800mg，59.4％)为类白色固体。
MS：m/z(ESI):250.1[M+1]
第二步
将化合物40a(800mg，3.21mmol)溶解在无水二氯甲烷(10mL)中，冷却至0℃，加入现制的1M重氮甲烷的二氯甲烷溶液(10mL，10mmol)，室温反应4小时。加入2mL醋酸，搅拌10分钟。反应液倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取(2x50mL)。合并有机相，依次用水(50mL)、饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～100％)，得到2-(6-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基吡啶-2-基)环丙烷-1-羧酸乙酯(化合物40b)(560mg，66.3％)。
MS：m/z(ESI):264.2[M+1]
第三步
将化合物40b(560mg，2.13mmol)溶解甲醇(10mL)和水(5mL)中，加入氢氧化钠(170mg，4.26mmol)，室温反应2小时。反应液倒入50mL水中，稀盐酸调pH至5，乙酸乙酯萃取(50mL*2)。合并有机相，依次用水(50mL)、饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗产品2-(6-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基吡啶-2-基)环丙烷-1-羧酸(化合物40c)(480mg，95.9％)，直接用于下步反应。
MS：m/z(ESI):236.1[M+1]
第四步
将化合物40c(480mg，2.04mmol)溶解在叔丁醇(5mL)中，加入三乙胺(69mg，0.681mmol)和叠氮磷酸二苯酯(842mg，3.06mmol)，加热至90℃反应6小时。反应液冷却至室温，倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取(50mL*2)。合并有机相，依次用水(50mL)、饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～80％)，得到叔丁基(2-(6-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基吡啶-2-基)环丙基)氨基甲酸酯(化合物40d)(260mg，41.5％)。
MS：m/z(ESI):307.2[M+1]
第五步
将化合物40d(260mg，0.850mmol)溶解在二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温反应2小时。反应液减压浓缩，得到粗品2-(6-(2-氨基环丙基)-3-甲基吡啶-2-基)丙醇(化合物40e)(175mg)，直接用于下步反应。MS：m/z(ESI):207.1[M+1]
第六步
参照实施例38中最后一步的制备方法，分别用化合物45e(175mg，0.850mmol)和乙醛(75mg，1.70mmol)为原料，得2-(6-(2-(乙氨基)环丙基)-3-甲基吡啶-2-基)丙醇(化合物40f)(150mg，75.5％)。
MS：m/z(ESI):235.2[M+1]
第七步
参照实施例12中化合物12的制备方法，分别用化合物45f(150mg，0.641mmol)和4-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰氯(255mg，1.13mmol)为原料，得化合物40(42.3mg，15.6％)。
MS：m/z(ESI):424.2[M+1]
实施例41
化合物41:N-(1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)-N-乙基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺的制备
第一步
参照实施例1中化合物1的制备方法，分别用3-N-叔丁氧羰基胺基环丁胺(300mg，1.74mmol)和2-氯-4,6-二甲基嘧啶(299mg，2.10mmol)为原料，得叔丁基(1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸酯(化合物41a)(390mg，80.4％)。
MS：m/z(ESI):279.1[M+1]
第二步
参照实施例3中化合物3c的制备方法，用化合物41a(390mg，1.40mmol) 为原料，得1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氮杂环丁胺(化合物41b)(250mg)。
MS：m/z(ESI):179.1[M+H]
第三步
参照实施例40中化合物40f的制备方法，用化合物41b(250mg，1.40mmol)为原料，得1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-N-乙基氮杂环丁胺(化合物41c)(160mg，55.3％)。
MS：m/z(ESI):207.2[M+H]
第四步
参照实施例12中化合物12的制备方法，用化合物41c(60mg，0.291mmol)和2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰氯(72mg，0.348mmol)为原料，得化合物41(30.5mg，27.8％)。
MS：m/z(ESI):378.2[M+H]
实施例42
化合物42:((3aR，6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(4-(三氟甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的制备
化合物42的制备方法，参照实施例3的制备方法。
MS m/z(ESI):476.2[M+1]
实施例43
化合物43：(2-(4-环丙基-2H-1,2,3-三唑-2-基)-6-氟苯基)((3aR，6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的制备
化合物43的制备方法，参照实施例3的制备方法。
MS m/z(ESI):448.2[M+1]
实施例44
化合物44：((3aR，6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H) -基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲酮的制备
化合物44的制备方法，参照实施例3的制备方法。
MS m/z(ESI):422.2[M+1]
实施例45
化合物45：((3aR，6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)甲酮的制备
化合物45的制备方法，参照实施例3的制备方法。
MS m/z(ESI):439.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56-7.38(m,4H),6.71(tt,J＝51.6,2.8Hz,1H),6.39(s,1H),3.78-3.73(m,2H),3.66-3.61(m,1H),3.46-3.37(m,3H),3.31-3.28(m,1H),3.07-2.90(m,3H),2.21(s,6H).
实施例46
化合物46：(2-(二氟甲氧基)苯基)((3aR，6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的制备
化合物46的制备方法，参照实施例3的制备方法。
MS m/z(ESI):389.2[M+1]
实施例47
化合物47：(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((3aR，6aS)-5-(6-(1-羟乙基)吡啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的制备
化合物47的制备方法，参照实施例3的制备方法。
MS m/z(ESI):423.2[M+1]
实施例48
化合物48：(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((3aR，6aS)-5-(6-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基吡啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的制备
化合物48的制备方法，参照实施例3的制备方法。
MS m/z(ESI):451.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96–7.78(m,2H),7.74(s,1H),7.49(dt,J＝14.2,7.0Hz,1H),7.28(s,1H),7.21–7.03(m,1H),6.22(s,1H),4.12–3.86(m,1H),3.85–2.92(m,9H),2.33(s,3H),1.76–1.28(m,6H).
实施例49
化合物49：((3aR，6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)甲酮的制备
第一步
将2-氟-6-羟基苯甲酸甲酯(2g,11.8mmol)溶解在无水二甲亚砜(20mL)中，加入1,2-二溴四氟乙烷(5.74g,22.1mmol)和碳酸铯(5.75g,17.6mmol)，氮气保护下60℃反应16小时。反应液冷却至室温，倒入100mL水中，甲基叔 丁基醚萃取(80mL*2)。合并有机相，依次用水(80mL)、饱和氯化钠溶液(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到2-(2-溴-1,1,2,2-四氟乙氧基)-6-氟苯甲酸甲酯(化合物49a)(4.0g,黄色油状物，97.4％)，直接用于下步反应。
MS：m/z(ESI):348.9[M+1]
第二步
将化合物49a(4.0g,11.5mmol)溶解在乙酸(20mL)中，加热至60℃，分批加入锌粉(2.25g,34.4mmol)，60℃反应1小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩除去大部分溶剂，用100mL乙酸乙酯溶解。依次用饱和碳酸钠溶液(50mL*2)、饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯体系)纯化得到2-氟-6-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯甲酸甲酯(化合物49b)(2.5g,无色液体，80.8％)。
MS：m/z(ESI):271.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.73-7.68(m,1H),7.46-7.41(m,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),6.81(tt,J＝51.6,2.9Hz,1H),3.87(s,3H).
第三步
将化合物49b(800mg,2.96mmol)溶解在甲醇(8mL)和水(2mL)中，加入氢氧化钠(355mg，8.88mmol)，室温反应16小时。反应液倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取(50mL*2)。合并有机相，依次用水(50mL)、饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到2-氟-6-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯甲酸(化合物49c)(700mg，白色固体，92.3％)。
MS：m/z(ESI):257.0[M+1]
第四步
化合物49的制备方法，参照实施例5中化合物5的制备方法，以5c(80mg,0.37mmol)和49c(94mg,0.37mmol)为原料，得到化合物49(75mg，白色固体，44.8％)。
MS：m/z(ESI):457.2[M+1]
实施例50
化合物50:(2-(苯并噁唑-2-基)苯基)((3aR，6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的制备
化合物50的合成方法，参考实施例5的合成方法，以中间体6代替中间体3，得到化合物50(28mg,白色固体)，产率26.5％。
MS m/z(ESI):440.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(d,J＝7.5Hz,1H),7.80–7.75(m,1H),7.73–7.62(m,3H),7.50(d,J＝7.2Hz,1H),7.42–7.33(m,2H),6.44(s,1H),3.82(td,J＝13.1,12.4,7.4Hz,2H),3.66–3.61(m,2H),3.49(dd,J＝10.1,3.7Hz,3H),3.14(dd,J＝10.8,5.0Hz,1H),3.08(dd,J＝9.8,4.5Hz,1H),2.99(q,J＝6.4,5.9Hz,1H),2.24(s,6H).
实施例51
化合物51：((3aR，6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-(喹唑啉-2-基)苯基)甲酮的制备
第一步
将2-氯喹唑啉(500mg,3.04mmol)溶解在1,4-二氧六环(8mL)和水(2mL)中，加入2-(甲氧基羰基)苯硼酸(656.04mg,3.64mmol)，Pd(dppf)Cl 2(111mg,0.152mmol)和碳酸铯(1.48g,4.54mmol)，氮气置换三次，微波100℃反应1小时。反应液冷却至室温，倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取(30mL*2)。合并有机相，依次用水(30mL)、饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯体系)纯化得到2-(喹唑啉-2-基)苯甲酸甲酯(化合物51a)(140mg,白色固体，17.4％)，直接用于下步反应。
MS：m/z(ESI):265.1[M+1]
第二步
将化合物51a(140mg,0.53mmol)溶解在甲醇(3mL)和水(1mL)中，加入氢氧化钠(64mg,1.60mmol)，加热至50℃反应2小时。反应液冷却至室温，倒入50mL水中，稀盐酸调pH至5，乙酸乙酯萃取(30mL*2)。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到2-(喹唑啉-2-基)苯甲酸(化合物51b)(130mg,白色固体，98.1％)，直接用于下步反应。
MS：m/z(ESI):251.1[M+1]
第三步
化合物51的制备方法，参考化合物1的制备方法，以1c(80mg,0.37mmol)和51b(91mg，0.36mmol)为原料，得到化合物51(4.8mg，白色固体，2.9％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.63(s,1H),8.33-8.31(m,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(s,2H),7.75-7.71(m,1H),7.60-7.58(m,2H),7.44-7.42(m,1H),6.40(s,1H),3.84-3.72(m,2H),3.64-3.55(m,3H),3.47-3.44(m,2H),3.15-3.08(m,2H),3.00-2.94(m,1H),2.21(s,6H).
MS：m/z(ESI):451.0[M+1]
实施例52
化合物52：(2-(苯并[d]噻唑-2-基)苯基][(3aR，6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的制备
化合物52的制备方法，参考实施例5的合成方法。
MS m/z(ESI):456.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15–8.10(m,1H),8.01–7.90(m,2H),7.61(ddt,J＝10.0,7.4,3.6Hz,2H),7.46(ddd,J＝12.7,6.8,3.0Hz,3H),6.38(s,1H),3.77(dt,J＝10.7,5.1Hz,2H),3.62(dd,J＝11.5,7.3Hz,2H),3.49(d,J＝5.0Hz,3H),3.13(d,J＝5.0Hz,1H),3.08–2.93(m,2H),2.21(s,6H).
实施例53
化合物53：(2-(苯并[d]噻唑-2-基)-6-氟苯基)((3aR，6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的制备
化合物53的制备方法，参考实施例5的合成方法。
MS m/z(ESI):474.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21–8.10(m,1H),8.02(dd,J＝39.4,8.1Hz,1H),7.83(dd,J＝41.4,7.7Hz,1H),7.71–7.55(m,2H),7.54–7.35(m,2H),6.42(d,J＝9.3Hz,1H),3.87–3.51(m,7H),3.17–2.94(m,3H),2.23(d,J＝9.9Hz,6H).
实施例54
化合物54：(2-(苯并[d]噁唑-2-基)-6-氟苯基)((3aR，6aS)-5-(4-(2-羟基丙烷-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的制备
化合物54的合成方法，参考实施例5的合成方法。
MS m/z(ESI):502.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(dd,J＝28.5,7.8Hz,1H),7.84(t,J＝6.8Hz,1H),7.75–7.67(m,2H),7.62(t,J＝8.8Hz,1H),7.52–7.41(m,1H),7.39–7.33(m,1H),6.74(d,J＝14.5Hz,1H),5.09(s,1H),3.99–3.90(m,1H),3.80(dd,J＝12.4,6.4Hz,1H),3.69(d,J＝12.2Hz,2H),3.64–3.51(m,3H),3.15–3.07(m,2H),2.97(s,1H),2.29(s,3H),1.37(s,6H).
实施例55
化合物55：(2-(苯并[d]噻唑-2-基)-6-氟苯基)((3aR，6aS)-5-(4-(2-羟基丙-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮
化合物55的合成方法参考实施例5的合成方法。
MS：m/z(ESI):518.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20–8.04(m,1H),7.89(t,J＝8.3Hz,1H),7.78(d,J＝7.8Hz,1H),7.66(q,J＝7.4,7.0Hz,1H),7.60–7.49(m,2H),7.46–7.37(m,1H),6.74(d,J＝6.9Hz,1H),3.92–3.56(m,6H),3.17–2.95(m,4H),2.32–2.20(m,3H),1.34(d,J＝18.5Hz,6H).
实施例56
化合物56:(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)((3R，6S)-5-(4-(2-羟基丙烷-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的制备
第一步
化合物56-1的合成方法，参考化合物63的合成方法，以化合物63-5和2-氯-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯为原料，得到甲基2-((3R，6S)-5-(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-6-甲基嘧啶-4-羧酸(化合物56-1)(85mg，41.1％)。
MS：m/z(ESI):463.2[M+1]
第二步
化合物56的合成方法，参考化合物60-2的合成方法，以化合物56-1为原料，得到(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)((3R，6S)-5-(4-(2-羟基丙烷-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮(化合物56)(18mg，41.1％)。
MS：m/z(ESI):463.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.92(d,J＝4.9Hz,1H),8.79(d,J＝4.8Hz,1H),8.14–7.89(m,1H),7.60(dd,J＝13.9,7.9Hz,1H),7.56–7.27(m,2H),6.76(s,1H),3.86–3.63(m,2H),3.61–3.44(m,4H),3.21(dd,J＝10.6,4.3Hz,2H),3.12–2.92(m,2H),2.28(d,J＝15.8Hz,3H),1.37(s,6H).
实施例57
化合物57:(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((3aR，6aS)-5-(4-(2-氟丙烷-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的制备
化合物57的合成方法，参考实施例1的合成方法，以中间体8代替2-氯-4,6-二甲基嘧啶，得到化合物57(27mg,白色固体)，产率23.6％。
MS m/z(ESI):454.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(s,1H),7.87(s,1H),7.73(dd,J＝15.3,8.2Hz,1H),7.59(td,J＝8.3,6.1Hz,1H),7.41–7.32(m,1H),6.56(t,J＝2.6Hz,1H),3.72–3.61(m,2H),3.56–3.36(m,5H),3.05–2.84(m,3H),2.24(d,J＝3.9Hz,3H),1.51(d,J＝22.1Hz,6H).
实施例58
化合物58：2-((3aR，6aS)-5-(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-甲基异烟碱腈的制备
化合物58的合成方法参考实施例3的合成方法。
MS：m/z(ESI):418.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(d,J＝7.5Hz,2H),8.07(s,1H),7.81(t,J＝8.9Hz,1H),7.67(td,J＝8.2,6.0Hz,1H),7.45(q,J＝8.1Hz,1H),7.07(dd,J＝15.1,5.0Hz,1H),3.69(ddt,J＝29.2,10.9,6.9Hz,4H),3.52(q,J＝7.9,7.3Hz,2H),3.04(ddt,J＝23.7,12.1,5.7Hz,4H),2.47(d,J＝5.4Hz,3H).
实施例59
化合物59:2-((3aR，6aS)-5-(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)异烟腈的制备
实施例59的合成方法，参考实施例3的合成方法，以2-氯异烟腈代替中间 体1，得到实施例59(31mg,白色固体)，产率23.8％。
MS m/z(ESI):404.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(d,J＝5.3Hz,1H),8.16(s,1H),8.01(s,1H),7.80(dd,J＝18.0,8.2Hz,1H),7.66(tdd,J＝8.2,6.1,1.6Hz,1H),7.44(dt,J＝11.2,8.7Hz,1H),6.97–6.80(m,2H),3.71(dt,J＝12.9,5.8Hz,2H),3.60–3.49(m,2H),3.43–3.31(m,3H),3.17–2.96(m,3H).
实施例60
化合物60:(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((3R，6S)-5-(6-(2-羟基丙烷-2-基)-4-甲基吡啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的制备
第一步
化合物60-1(100.00mg,539.08μmol)溶于四氢呋喃(5.0mL)中,随后将甲基溴化镁(3M,538.77μL)加入反应液,反应液于0℃条件下搅拌反应0.5h。饱和氯化铵(5ml)加入反应液，二氯甲烷(3*10mL)萃取,有机相合并,干燥,浓缩得粗品,粗品柱纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得产物2-(6-氯-4-甲基吡啶-2-基)丙-2-醇(化合物60-2)(90mg,90.0％)。
MS m/z(ESI):186.1[M+1]
第二步
化合物60-2(65.95mg,0.36mmol),化合物3c(100mg,0.33mmol),4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(34.22mg,59.20μmol),醋酸钯(6.63mg,29.61μmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)中,随后将叔丁醇钾(33.16mg,296.07μmol)加入反应液,后将反应液于100℃微波条件下搅拌反应1h。饱和食盐水(10ml)加入反应液，二氯甲烷(3*10mL)萃取,有机相合并,干燥,浓缩得粗品,粗品制备纯化得(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((3R，6S)-5-(6-(2-羟基丙烷-2-基)-4-甲基吡啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮(化合物60)(8mg,6.00％产率)。
MS m/z(ESI):451.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.95(s,1H),7.80(dd,J＝18.7,8.2Hz,1H),7.73–7.55(m,1H),7.40(m,1H),7.02(dd,J＝58.3,50.0Hz,2H),6.66(d,J＝6.9Hz,1H),6.11(s,1H),3.87–3.48(m,7H),3.27–2.90(m,3H),2.21(d,J＝4.9Hz,3H),1.38(d,J＝6.3Hz,6H).
实施例61
化合物61:((3R，6S)-5-(5-氯-6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的制备
第一步
化合物61-1的合成方法，参考化合物60的合成方法，以化合物3c为原料，得到3-氯-6-(((3R，6S)-5-(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶甲酸甲酯(化合物61-1)(90mg，88.7％)。
MS：m/z(ESI):471.2[M+1]
第二步
化合物61的合成方法，参考中间体1的合成方法，以化合物61-1为原料，得到((3R，6S)-5-(5-氯-6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮(化合物61)(38mg，38.6％)。
MS：m/z(ESI):471.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.16(s,1H),7.98(s,1H),7.80(dd,J＝20.4,8.2Hz,1H),7.72–7.52(m,2H),7.44(dt,J＝12.6,8.7Hz,1H),6.44(dd,J＝8.7,4.4Hz,1H),5.72(d,J＝23.8Hz,1H),3.80–3.65(m,2H),3.64–3.42(m,6H),3.19–2.98(m,2H),1.53(d,J＝4.2Hz,6H).
实施例62
化合物62：((3aR，6aS)-5-(5-三氟甲基-4-(2-羟基丙烷-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的制备
化合物62的制备方法，参照实施例3的制备方法。
MS m/z(ESI):520.2[M+1]
实施例63
化合物63:(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)((3R，6S)-5-(6-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基吡啶-2-基)六氢吡咯[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的制备
第一步
化合物63-1(0.2g,1.75mmol),2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(586.94mg,2.10mmol),磷酸钾(1.11g,5.24mmol)溶于1，4-二氧六环(4.0mL)和H 2O(1.0mL)中,随后将[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(142.49mg,174.62μmol)加入反应液,后将反应液于100℃下搅拌反应16h。饱和食盐水(10ml)加入反应液，二氯甲烷(3*20mL)萃取,有机相合并,干燥,浓缩得粗品,粗品柱纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯(化合物63-2)(0.2g,49.1％)。
MS m/z(ESI):233.1[M+1]
第二步
化合物63-2(0.8g,3.45mmol)溶于水(2mL)和甲醇(2mL)中,随后将氢氧化钠(413.39mg,10.33mmol)加入反应液,后将反应液于70℃条件下搅拌反应16h。2摩尔/升的盐酸溶液(10ml)加入反应液，调节反应液pH至酸性，乙酸乙酯(3*20mL)萃取,有机相合并,干燥,浓缩得粗品2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯甲酸(化合物63-3)(260mg,34.6％)。粗品未纯化直接用于下一步。
MS m/z(ESI):219.1[M+1]
第三步
化合物63-3(0.2g,917.43μmol),N,N-二甲基甲酰胺(0.1ml)溶于二氯甲烷(2mL)中,随后将草酰氯(232.70mg,1.83mmol)加入反应液,后将反应液于室温条件下搅拌反应0.5h，反应液浓缩得粗品。将粗品,叔丁基(3R，6S)-2,3,3a，4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-羧酸酯(192.88mg,909.81μmol)溶于二氯甲烷(2mL)中,随后N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(352.29mg,2.73mmol)加入反应液,后将反应液于室温条件下搅拌反应1h。饱和食盐水(10ml)加入反应液，二氯甲烷(3*10mL)萃取,有机相合并,干燥,浓缩得粗品,粗品柱纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得(3R，6S)-5-(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-c] 吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(化合物63-4)(0.2g,53.4％)。
MS m/z(ESI):413.2[M+1]
第四步
化合物63-4(200.00mg,485.43μmol)溶于盐酸/1,4-二氧六环(4M,2mL)中,随后将反应液于室温条件下搅拌反应1h。反应液过滤，滤饼收集，干燥得(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)((3R，6S)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮(化合物63-5)(120mg,79.2％)。
MS m/z(ESI):313.2[M+1]
第五步
化合物63的合成方法，参考化合物60的合成方法，以化合物63-5和化合物2-(6-氯-3-甲基吡啶-2-基)-丙-2-醇为原料，得到(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)((3R，6S)-5-(6-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基吡啶-2-基)六氢吡咯[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮(化合物63)(1.8mg，2.6％)。
MS：m/z(ESI):462.2[M+1]
实施例64
化合物64：((3aR，6aS)-5-(5-氟-4-(2-羟基丙烷-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的制备
化合物64的合成方法，参考实施例3的合成方法。
MS m/z(ESI):470.2[M+1]
实施例65
化合物65：((3aR，6aS)-5-(5-氯-4-(2-羟基丙烷-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的制备
第一步
将2,4,5-三氯-6-甲基嘧啶(900mg,4.56mmol)溶解在无水N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(1.81g,5.01mmol)和双三苯基磷二氯化钯(160mg,0.228mmol)，氮气置换三次，加热至100℃反应4小时。反应液冷却至室温，倒入100mL水中，氟化钾沉淀，过滤并用乙酸乙酯(80mL)洗涤。分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL)。合并有机相，依次用水(50mL)、饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯体系)纯化得到2,5-二氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-6-甲基嘧啶(化合物65a)(540mg,无色液体，50.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ4.76(d,J＝3.2Hz,1H),4.61(d,J＝3.2Hz,1H),3.95(q,J＝7.0Hz,2H),2.64(s,3H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H).
MS：m/z(ESI):234.0[M+1]
第二步
将化合物65a(600mg,2.58mmol)溶解在1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)中，冷却至0℃，加入高碘酸钠(1.10g,5.14mmol)和高锰酸钾(81mg,0.513mmol)，室温反应1小时。反应液过滤，滤饼用50mL乙酸乙酯洗涤。有机相用水(30mL)、饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯体系)纯化得到2,5-二氯-6-甲基嘧啶-4-羧酸乙酯(化合物65b)(490mg，无色液体，81.3％)，直接用于下步反应。
MS：m/z(ESI):236.0[M+1]
第三步
将化合物65b(490mg，2.09mmol)溶解在无水四氢呋喃(10mL)中，氮气保护下冷却至-78℃，加入1M的甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(6.3mL，6.3mmol)，-78℃反应1小时，然后缓慢升至室温反应1小时。反应液倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取(50mL*2)。合并有机相，依次用水(50mL)、饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯体系)纯化得到2-(2,5-二氯-6-甲基嘧啶-4-基)丙-2- 醇(化合物65c)(370mg,黄色油状物，80.3％)。
MS：m/z(ESI):222.0[M+1]
第四步
化合物65的制备方法，参考化合物1的制备方法，以1c(80mg,0.266mmol)和77c(70mg,0.317mmol)为原料，得到化合物65(21mg，白色固体，16.3％)。MS：m/z(ESI):486.7[M+1]
实施例66
化合物66：((3aR，6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(全氟乙氧基)苯基)甲酮的制备
第一步
将三口瓶在氮气保护下烘烤三次，氮气保护下加入三氟甲基磺酸银(1.21g,4.70mmol)，四甲基氟化铵(438mg,4.70mmol)，选择性氟试剂(833mg,2.35mmol)和2-氟-6-羟基苯甲酸甲酯(200mg,1.18mmol)，加入甲苯(10mL)，三甲基(全氟乙基)硅烷(904mg,4.70mmol)，2-氟吡啶(457mg,4.70mmol)，室温反应16小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯体系)纯化得到2-氟-6-(全氟乙氧基)苯甲酸甲酯(化合物66a)(60mg，无色液体，17.7％)，直接用于下步反应。
第二步
化合物66b的制备方法，参照实施例48中化合物48c的制备方法，以66a(60mg,0.208mmol)为原料，得到2-氟-6-(全氟乙氧基)苯甲酸(化合物66b)(55mg，白色固体，96.8％)。
MS：m/z(ESI):273.0[M-1]
第三步
化合物66的制备方法，参照实施例48中化合物48的制备方法，以5c(50mg,0.229mmol)和66b(55mg,0.201mmol)为原料，得到化合物66b(31mg，白色固体，32.5％)。
MS：m/z(ESI):475.2[M+1]
实施例67
化合物67：(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((3aR，6aS)-5-(4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的制备
化合物67的制备方法，参照实施例3的制备方法。
MS m/z(ESI):451.2[M+1]
实施例68
化合物68:((3R，6S)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-羟基-6-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)甲酮的制备
化合物68a(50.0mg,0.20mmol)和(3R，6S)-2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯(46.00mg,0.21mmol)和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(115mg,0.41mmol)溶于乙腈(2.0mL)中,随后将N-甲基咪唑(35mg,0.43mmol)加入反应液,反应液于50℃条件下搅拌反应1h。饱和氯化钠(5ml)加入反应液,乙酸乙酯(3*10mL)萃取,有机相合并,干燥,浓缩得粗品,粗品柱纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得目标产物((3R，6S)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-羟基-6-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)甲酮(化合物68)(32mg,35.8％)。
MS m/z(ESI):455.2[M+1]
实施例69
化合物69:(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)((3R，6S)-5-(4-(2-氟丙烷-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的制备
化合物69的合成方法，参考中间体8的合成方法，以化合物56为原料，得到(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)((3R，6S)-5-(4-(2-氟丙烷-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮(化合物69)(41mg，38.6％)。MS：m/z(ESI):465.2[M+1]
实施例70
化合物70:(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((3R，6S)-5-(6-(2-氟丙烷-2-基)-4-甲基吡啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的制备
第一步
化合物70的合成方法，参考中间体8的合成方法，以化合物60为原料，得到(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((3R，6S)-5-(6-(2-氟丙烷-2-基)-4-甲基吡啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮(化合物70)(33mg，38.6％)。
MS：m/z(ESI):453.2[M+1]
实施例71
化合物71：(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)((3aR，6aS)-5-(6-(2-羟基丙烷-2-基)-4-甲基吡啶-2-基)六氢吡咯[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的制备
化合物71的制备方法，参照实施例60的制备方法。
MS m/z(ESI):462.2[M+1]
实施例72
化合物72：((2-氟-6-(喹唑啉-2-基)苯基)((3aR，6aS)-5-(4-(2-氟丙烷-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的制备
化合物72的合成方法参考实施例57的合成方法。
MS：m/z(ESI):515.2[M+1]
实施例73
化合物73：(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((3aR，6aS)-5-(4-(2-氟丙烷-2-基)嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的制备
化合物73的合成方法参考实施例57的合成方法。
MS：m/z(ESI):440.2[M+1]
实施例74
化合物74：((3aR，6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(喹唑啉-2-基)苯基)甲酮的制备
化合物74的合成方法，参考实施例51的合成方法。
MS m/z(ESI):469.2[M+1]
实施例75
化合物75：((3aR，6aS)-5-(4-(2-氯丙烷-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的制备
化合物75的合成方法，参考实施例3的合成方法。
MS m/z(ESI):470.0[M+1]
实施例76
化合物76：((3aR，6aS)-5-(4-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的制备
化合物76的合成方法，参考实施例3的合成方法。
MS m/z(ESI):458.1[M+1]
实施例77
化合物77：((3aR，6aS)-5-(4-(二氟甲基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的制备
化合物77的合成方法，参考实施例3的合成方法。
MS m/z(ESI):444.1[M+1]
实施例78
化合物78：(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((3aR，6aS)-5-(7-氟-7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊基[d]嘧啶-2-基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的制备
化合物78的合成方法，参考实施例3的合成方法。
MS m/z(ESI):452.1[M+1]
实施例79
化合物79：(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((3aR，6aS)-5-(4-(1-氟环丙基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的制备
化合物79的合成方法，参考实施例3的合成方法。
MS m/z(ESI):452.1[M+1]
实施例80
化合物80：(2-氟-6-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)((3aR，6aS)-5-(4-(2-氟丙烷-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的制备
化合物80的制备方法，参照实施例57的制备方法。
MS m/z(ESI):503.2[M+1]
实施例81
化合物81：(2-氟-6-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)((3aR，6aS)-5-(4-(2-羟基丙烷-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的制备
化合物81的制备方法，参照实施例3的制备方法。
MS m/z(ESI):501.2[M+1]
实施例82
化合物82：(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((3aR，6aS)-5-(6-(2-羟基丙烷-2-基)-4,5-二甲基吡啶-2-基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的制备
化合物82的制备方法，参考实施例3的制备方法。
MS m/z(ESI):465.2[M+1]
实施例83
化合物83：(2-氟-6-(呋喃-2-基)苯基)((3aR，6aS)-5-(4-(2-羟基丙-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的制备
化合物83的合成方法，参考实施例3的合成方法。
MS m/z(ESI):451.2[M+1]
实施例84
化合物84：(2-氟-6-(噻吩-2-基)苯基)((3aR，6aS)-5-(4-(2-羟基丙-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的制备
化合物84的合成方法，参考实施例3的合成方法。
MS m/z(ESI):467.2[M+1]
实施例85
化合物85:(2-羟基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((3R，6S)-5-(6-(2-羟基丙烷-2-基)-4-甲基吡啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的制备
化合物85的合成方法，参考实施例60的合成方法。
MS m/z(ESI):449.2[M+1]
实施例86
化合物86：((3aR，6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-3,3a,4,6a-四氢环戊基[c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的制备
将2-氟-6-(三唑-2-基)苯甲酸(60mg,0.29mmol)，中间体14(62.36mg,0.29mmol)加入到MeCN(10mL)中。25℃下加入四甲基氯代脲六氟磷酸酯(162.19mg,578.05μmol)和1-甲基咪唑(47.56mg,0.58mmol)。反应溶液在25℃下搅拌2小时，加入水(20mL),再用二氯甲烷(30mL*2)萃取，合并有机相并经Na 2SO 4干燥，旋干，粗品经制备HPLC纯化得到化合物86(50mg,产率42.7％)。
MS m/z(ESI):405.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),7.87–7.72(m,2H),7.65(dq,J＝8.3,6.0Hz,1H),7.47–7.34(m,1H),7.09(d,J＝9.2Hz,1H),6.80–6.53(m,1H),3.82–3.61(m,2H),3.53(s,1H),3.31–3.20(m,2H),3.10–2.91(m,2H),2.87–2.69(m,1H),2.39(d,J＝3.2Hz,6H).
实施例87
化合物87：(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)((3aR，6aS)-5-(6-(2-羟基丙烷-2-基)-4-甲基吡啶-2-基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的制备
将2-氟-6-嘧啶-2-基苯甲酸(50mg,0.23mmol)和中间体17(65.88mg,0.25mmol)加入到MeCN(5mL)中。25℃下加入四甲基氯代脲六氟磷酸酯(128.33mg,0.46mmol)，和1-甲基咪唑(56.45mg,0.69mmol)。反应溶液25℃下搅拌2小时，加入水(20mL)，再用二氯甲烷(30mL*2)萃取，并将合并的萃取物经Na 2SO 4干燥，旋干，粗品通过制备HPLC纯化得到化合物87(64mg,产率60.5％)。
MS m/z(ESI):462.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,J＝4.9Hz,1H),8.82(d,J＝4.9Hz,1H),8.05(dd,J＝25.0,7.8Hz,1H),7.62(q,J＝7.7Hz,1H),7.54–7.38(m,2H),6.85(d,J＝9.8Hz,1H),6.68(d,J＝22.0Hz,1H),3.80(ddd,J＝37.8,12.6,7.8Hz,4H),3.61–3.51(m,3H),3.18(dt,J＝10.8,5.1Hz,3H),2.36(d,J＝3.4Hz,3H),1.50(d,J＝5.2Hz,6H).
实施例88
化合物88：(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)((3aR，6aS)-5-(6-(2-氟丙烷-2-基)-4-甲基吡啶-2-基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的制备
在0℃下，将化合物87(45mg,0.1mmol)和DAST(23.57mg,0.15mmol)加入到DCM(5mL)中。反应溶液在25℃搅拌0.5小时，待反应结束后加入水(20ml),再用二氯甲烷(30mL*2)萃取，合并有机相并经Na 2SO 4干燥，旋干，粗品经制备HPLC纯化得到化合物88(31mg,产率68.6％)。
MS：m/z(ESI):464.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(d,J＝4.9Hz,1H),8.76(d,J＝4.9Hz,1H),8.03(dd,J＝31.4,7.8Hz,1H),7.67–7.33(m,3H),6.56(d,J＝3.8Hz,1H),6.20(d, J＝5.4Hz,1H),3.85–3.65(m,2H),3.59–3.47(m,3H),3.27–2.90(m,5H),2.23(s,3H),1.60(dd,J＝22.0,3.0Hz,6H).
实施例89
化合物89：((3aR，6aS)-5-(5-氟-4-(2-氟丙烷-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的制备
化合物89的合成方法参考实施例88的合成方法,以化合物64为原料替换化合物87，得到化合物89(30mg,产率66％)。
MS：m/z(ESI):472.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),7.96(s,1H),7.80(dd,J＝14.7,8.2Hz,1H),7.66(td,J＝8.3,6.0Hz,1H),7.44(q,J＝9.2Hz,1H),3.76–3.64(m,2H),3.53(ddd,J＝23.2,11.1,7.2Hz,5H),3.17–2.94(m,3H),2.36–2.23(m,3H),1.67(dd,J＝21.9,4.0Hz,6H).
实施例90
化合物90:((3aR，6aS)-5-(5-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基吡啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的制备
将化合物60-3(100mg,0.33mmol),中间体15(75mg,0.37mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(34.22mg,59.14μmol),三二亚苄基丙酮二钯(27mg,29.48μmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)中,随后加入碳酸铯(283mg,868.58μmol)，反应液于100℃微波条件下搅拌反应1h。反应结束后，加入饱和食盐水(10mL)，用二氯甲烷(10mL*3)萃取,有机相合并,干燥,浓缩得粗品,粗品经制备HPLC纯化得到化合物90(52mg,产率33.4％)。
MS m/z(ESI):469.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.07(d,J＝71.2Hz,2H),7.92–7.75(m,1H),7.66(dt,J＝14.4,7.2Hz,1H),7.55–7.28(m,1H),6.31(d,J＝3.0Hz,1H),5.40(d,J＝ 20.6Hz,1H),3.78–3.39(m,7H),3.28–2.91(m,3H),2.22(s,3H),1.44(d,J＝3.3Hz,6H).
实施例91
化合物91:(3aR，6aS)-5-(5-氟-6-(2-羟丙基)吡啶-2-基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)(2-氟-6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的制备
第一步
将2-氯-5-氟吡啶-6-羧酸(500mg,2.85mmol)溶解在无水二氯甲烷(10mL)中，加入N,N-二甲基甲酰胺(21mg,0.287mmol)，冷却至0℃，缓慢滴加草酰氯(723mg,5.70mmol)，升至室温反应2小时。减压浓缩后用无水二氯甲烷(10mL)溶解，冷却至0℃，加入三乙胺(574mg,5.67mmol)和甲醇(454mg,14.2mmol)，0℃反应1小时。反应液倒入50mL水中，二氯甲烷萃取(50mL*2)。合并有机相，依次用水(50mL)、饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯体系)纯化得到化合物91a(520mg,产率96.3％)。
MS m/z(ESI):190.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.08-8.03(m,1H),7.88(dd,J＝8.8,3.2Hz,1H),3.90(s,3H).
第二步
将化合物91a(300mg,1.58mmol)溶解在无水四氢呋喃(5mL)中，氮气保护下冷却至-78℃，缓慢滴加甲基氯化镁的四氢呋喃溶液(1M,4mL)，加完-78℃反应2小时。反应液倒入50mL饱和氯化铵溶液中，乙酸乙酯萃取(40mL*2)。合并有机相，依次用水(40mL)、饱和氯化钠溶液(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯体系)纯化得到化合物91b(260mg,产率86.6％)。
MS m/z(ESI):190.1[M+1]
第三步
将化合物60-3(100mg,0.332mmol)溶解在无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入化合物91b(69mg,0.364mmol)和碳酸铯(216mg,0.663mmol)，微波180℃反应2小时。反应液冷却至室温，倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取(30 mL*2)。合并有机相，依次用水(30mL)、饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残渣反向制备HPLC色谱法(乙腈/水体系)纯化得到化合物91(31mg,产率20.6％)。
MS m/z(ESI):455.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.16(s,1H),7.98(s,1H),7.84-7.77(m,1H),7.69-7.63(m,1H),7.49-7.40(m,2H),6.39(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),5.31(d,J＝16.0Hz,1H),3.74-3.65(m,2H),3.59-3.38(m,4H),3.28-3.25(m,1H),3.16-2.98(m,3H),1.45(s,6H).
实施例92
化合物92:((3aR，6aS)-5-(5-氟-4-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的制备
第一步
将三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(11.90g,32.95mmol)和化合物92a(5g,29.95mmol)溶于DMF(5mL)中,随后加入双三苯基膦氯化钯(II)(1.05g,1.50mmol),反应液于100℃下搅拌反应2h，反应结束后，加入饱和氟化钾(10ml)水溶液并搅拌1h，过滤，滤饼用二氯甲烷(10mL*3)洗涤,有机相合并,干燥,浓缩得粗品,粗品柱纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得到化合物92b(5.6g,产率92.3％)。MS m/z(ESI):203.0[M+1]
第二步
化合物92b(5.6g,27.64mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中,随后将盐酸(2mL,27.64mmol)加入反应液,后将反应液于50℃条件下搅拌反应2h，饱和氯化钠(10mL)加入反应液，二氯甲烷(10mL*3)萃取,有机相合并,干燥,浓缩得粗品,粗品柱纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得到化合物92c(4.4g,产率91.2％)。
MS m/z(ESI):175.0[M+1]
第三步
化合物92c(4.4g,25.21mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中,-78℃下,将甲基溴化镁(3M,9.24mL)加入反应液,后将反应液于-78℃条件下搅拌反应15min，饱和氯化铵(10mL)加入反应液，二氯甲烷(10mL*3)萃取,有机相合并,干燥,浓缩得粗品,粗品柱纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得到92d(2.2g,产率45.8％)。
MS m/z(ESI):191.0[M+1]
第四步
化合物92的合成方法，参考化合物60的合成方法，以化合物60-3和化合物92d为原料，得到化合物92(38mg，产率42.6％)。
MS：m/z(ESI):456.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.21(t,J＝23.7Hz,1H),7.99(d,J＝73.9Hz,2H),7.73(dd,J＝17.8,8.2Hz,1H),7.59(dd,J＝14.6,8.1Hz,1H),7.37(dd,J＝19.5,8.8Hz,1H),5.13(d,J＝9.5Hz,1H),3.91–3.34(m,7H),3.14–2.87(m,3H),1.39(d,J＝4.2Hz,6H).
实施例93
化合物93:((3aR，6aS)-5-(5-氟-4-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮的制备
化合物93的合成方法，参考化合物60的合成方法，以化合物63-5和92d为原料，得到化合物93(22mg，产率28.6％)。
MS：m/z(ESI):467.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.86(dd,J＝48.0,4.9Hz,2H),8.32(s,1H),8.02(dd,J＝35.7,7.8Hz,1H),7.60(dd,J＝14.0,7.9Hz,1H),7.44(ddd,J＝26.7,12.9,4.9Hz,2H),5.33–5.10(m,1H),3.89–3.46(m,7H),3.23–2.95(m,3H),1.46(s,6H).
实施例94
化合物94：(4-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((cis)-5-(5-氟-4-(2-羟基丙烷-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的制备
将中间体16(80mg,0.285mmol)溶解在乙腈(2mL)中，加入4-氟-2-(三唑-2-基)苯甲酸(59mg,0.285mmol)，N-甲基吗啉(36mg,0.356mmol)和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(120mg,0.428mmol)，反应液室温反应2小时。待反应结束将反应液倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取(30mL*2)。合并有机相，依次用水(30mL)、饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残渣用反向制备HPLC色谱法(乙腈/水体系)纯化得到化合物94(16.3mg,产率12.2％)。
MS m/z(ESI):470.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.03(s,2H),7.74(dd,J＝9.6,2.0Hz,1H),7.60-7.56(m,1H),7.43-7.38(m,1H),5.17(s,1H),3.75-3.65(m,2H),3.60-3.56(m,1H),3.48-3.44(m,3H),3.34-3.29(m,1H),3.02-2.93(m,3H),2.31(s,3H),1.46(s,6H).
实施例95
化合物95：(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((cis)-5-(5-氟-4-(2-羟基丙烷-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的制备
第一步
将2,3-二氟苯甲腈(12.0g,86.3mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中，加入1,2,3-三氮唑(5.96g,86.3mmol)和碳酸铯(28.1g,86.3mmol)，反应液加热至120℃反应2小时。反应结束后，反应液冷却至室温，倒入200mL水中，甲基叔丁基醚萃取(100mL*2)。合并有机相，依次用水(100mL)、饱和 氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯体系)纯化得到化合物95a(6.5g,产率40.0％)。
MS m/z(ESI):189.0[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.00(s,2H),7.67-7.65(m,1H),7.62-7.55(m,2H).
第二步
将化合物95a(1.5g,7.97mmol)溶解在1,4-二氧六环(10mL)和水(30mL)中，加入氢氧化钠(3.19g,79.8mmol)，加热至110℃反应4小时。反应液冷却至0℃，稀盐酸调pH至1左右，乙酸乙酯萃取(100mL*2)。合并有机相，依次用水(100mL)、饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物95b(1.5g,产率90.8％)。
MS m/z(ESI):208.0[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.89(s,2H),7.87(d,J＝7.6Hz,1H),7.63-7.58(m,1H),7.52-7.49(m,1H).
第三步
将(cis)-2-Boc-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯(120mg,0.565mmol)溶解在无水乙腈(2mL)中，加入化合物95b(117mg,0.565mmol)，N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(238mg,0.848mmol)和N-甲基吗啉(86mg,0.850mmol)，室温反应2小时。反应液倒入30mL水中，乙酸乙酯萃取(30mL*2)。合并有机相，依次用水(80mL)、饱和氯化钠溶液(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯体系)纯化得到化合物95c(210mg,产率92.6％)。
MS m/z(ESI):402.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.07(s,2H),7.71-7.66(m,1H),7.63-7.58(m,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),3.49-3.42(m,3H),3.40-3.36(m,1H),3.23-3.19(m,1H),3.16-3.01(m,3H),2.87-2.78(m,2H),1.41(s,9H).
第四步
将化合物95c(80mg,0.199mmol)溶解在无水二氯甲烷(2mL)中，加入盐酸二氧六环溶液(4M,2mL)，室温反应2小时。反应液减压浓缩，得到化合物95d(60mg,产率99.9％)。
MS m/z(ESI):302.1[M+1]
第五步
将化合物95d(60mg,0.199mmol)溶解在无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入中间体16d(45mg,0.220mmol)和碳酸铯(130mg,0.399mmol)，加热至110℃反应2小时。反应液冷却至室温，倒入30mL水中，乙酸乙酯萃取(30mL*2)。合并有机相，依次用水(30mL)、饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无 水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残渣用反向制备HPLC色谱法(乙腈/水体系)纯化得到化合物95(31.3mg,产率33.5％)。
MS m/z(ESI):470.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.00(s,2H),7.70-7.65(m,1H),7.62-7.57(m,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),5.16(s,1H),3.73-7.69(m,1H),3.64-3.59(m,1H),3.57-3.49(m,2H),3.43-3.34(m,2H),3.29-3.25(m,1H),3.13-3.09(m,1H),2.99-2.93(m,2H),2.32(d,J＝2.8Hz,3H),1.46(s,6H).
实施例96
化合物96：((3aR，6aS)-5-(5-氟-4-(2-羟基丙烷-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(3-氟吡啶-2-基)苯基)甲酮的制备
第一步
N 2保护下，将2-溴-3-氟吡啶(250mg,1.42mmol)，化合物96a(477.48mg,1.70mmol)，Pd(dppf)Cl 2(57.96mg,79.21μmol)，K 3PO 4(2M,1.42mL)加入到1,4-二氧六环(10mL)中。将反应溶液在100℃搅拌4小时，加入水(20ml),再用二氯甲烷(30mL*2)萃取，并将合并的萃取物经Na 2SO 4干燥，旋干，得到的粗品经纯化得到化合物96b(0.17g,产率48.0％)。
MS m/z(ESI):250.1[M+1]
第二步
在化合物96b(150mg,0.6mmol)的水(5.0mL)和甲醇(5.0mL)的混合溶液中加入氢氧化钠(480mg,12mmol)。25℃反应3小时。加入2N HCl直至pH＝2，用乙酸乙酯(20mL*2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到化合物96c(120mg,产率84.8％)。
MS m/z(ESI):236.0[M+1]
第三步
在96c(120mg,0.51mmol)和中间体19(140mg,0.50mmol)的乙腈(3.0mL)溶液中加入四甲基氯代脲六氟磷酸酯(280mg,1.00mmol)和N-甲基咪唑(164mg,2.00mmol)。25℃下搅拌30分钟。在反应液中加入20mL水，乙酸乙酯萃取(20mL*2)。有机相合并后，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。得到的粗品用制备HPLC纯化，得到化合物96(60mg,产率24.1％)。
MS m/z(ESI):498.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(dd,J＝57.0,4.6Hz,1H),7.83(dt,J＝22.2,9.5Hz,1H),7.62–7.35(m,4H),5.17(d,J＝14.6Hz,1H),3.81–3.55(m,5H),3.49(d,J＝3.4Hz,2H),3.19–2.97(m,3H),2.32(dd,J＝13.5,2.8Hz,3H),1.46(d,J＝9.8Hz,6H).
实施例97
化合物97：((3aR，6aS)-5-(5-氟-4-(2-羟基丙烷-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(吡啶-2-基)苯基)甲酮的制备
第一步
N 2保护下，在化合物97a(4g,17.16mmol)和2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(6.97g,18.93mmol)的DMF(60mL)溶液中加入CuI(653.81mg,3.43mmol)，Pd(PPh 3) 4(1.98g,1.71mmol)和CsF(5.21g,34.30mmol)。120℃反应5小时。冷却到室温后，加入150mL水，用乙酸乙酯(100mL*2)萃取。有机相合并后，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。得到的粗品经纯化得到化合物97b(2.8g,产率70.5％)。
MS m/z(ESI):232.1[M+1]
第二步
在化合物97b(800mg,3.46mmol)的水(5.0mL)和甲醇(5.0mL)的混合溶液中加入氢氧化钠(688.98mg,17.22mmol)。25℃反应3小时。加入2N HCl直至pH＝2，用乙酸乙酯(20mL*2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到化合物97c(650mg,产率86.5％)。
MS m/z(ESI):218.0[M+1]
第三步
在97c(100mg,0.46mmol)和中间体16(129mg,0.46mmol)的乙腈(3.0mL) 溶液中加入四甲基氯代脲六氟磷酸酯(257mg,0.92mmol)和N-甲基咪唑(188mg,2.29mmol)。25℃下搅拌30分钟。在反应液中加入20mL水，乙酸乙酯萃取(20mL*2)。有机相合并后，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。得到的粗品用制备HPLC纯化，得到化合物97(40mg,产率18.1％)。
MS m/z(ESI):480.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64–8.44(m,1H),7.87(dq,J＝21.9,7.1,6.6Hz,1H),7.76–7.48(m,3H),7.43–7.19(m,2H),5.16(s,1H),3.67(dddd,J＝38.5,25.2,11.5,7.2Hz,5H),3.23–2.95(m,5H),2.32(dd,J＝11.6,2.8Hz,3H),1.46(d,J＝11.0Hz,6H).
实施例98
化合物98：(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((cis)-5-(5-氟-4-(2-羟基丙烷-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的制备
第一步
将5-氟-2-碘代苯甲酸(300mg,1.13mmol)溶解在无水N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入1,2,3-三氮唑(117mg,1.69mmol)，碘化亚铜(258mg,1.35mmol)，反式-N,N'-二甲基-1,2-环己烷二胺(193mg,0.97mmol)和碳酸铯(735mg,2.26mmol)，微波120℃反应15分钟。反应液冷却至室温，倒入50mL水中，稀盐酸调pH至5，乙酸乙酯萃取(50mL*2)。合并有机相，依次用水(50mL)、饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残渣用反向C18柱层析色谱法(乙腈/水体系)纯化得到化合物98a(150mg,产率64.2％)。
MS m/z(ESI):208.0[M+1]
第二步
化合物98的制备方法，参照化合物97第三步的制备方法，以化合物98a替换化合物97c得到化合物98(60mg,产率30％)。
MS m/z(ESI):470.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.98(s,2H),7.93-7.89(m,1H),7.49-7.46(m,1H),7.37-7.35(m,1H),5.16(s,1H),3.81-3.57(m,3H),3.42-3.37(m,4H),3.04- 2.94(m,3H),2.30(s,3H),1.46(s,6H).
实施例99
化合物99：(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((3aR，6aS)-5-(4-(2-氟丙烷-2-基)-6-甲基吡啶-2-基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的制备
第一步
向圆底烧瓶中加入中间体18(61mg,0.33mmol)，化合物60-3(100mg,0.33mmol),Pd 2(dba) 3(18mg,0.02mmol)，BINAP(25mg,0.04mmol)，碳酸铯(215mg,0.66mmol)和Dioxane(2mL)，混合物在氮气保护下100℃搅拌12小时。反应液冷却后加入水(5mL)淬灭，二氯甲烷萃取(10mL*3)，有机相合并干燥浓缩，残渣经制备HPLC纯化，得到99a(75mg,产物50.7％)。
MS m/z(ESI):451.2[M+1]
第二步
在0℃下，将化合物99a(75mg,0.17mmol)，DAST(48mg,0.30mmol)加入到DCM(5mL)中。将反应溶液在25℃搅拌0.5小时，加入水(20mL)，再用二氯甲烷(30mL*2)萃取，并将合并的萃取物经Na 2SO 4干燥，旋干，粗品通过制备HPLC得到化合物99(50mg,产率66.4％)。
MS m/z(ESI):453.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),7.95(s,1H),7.79(dd,J＝17.7,8.2Hz,1H),7.65(tdd,J＝8.2,6.2,1.8Hz,1H),7.48–7.39(m,1H),6.45(d,J＝6.0Hz,1H),6.19(s,1H),3.81–3.42(m,7H),3.21–2.98(m,3H),2.29(s,3H),1.72–1.44(m,6H)
实施例100
化合物100:((3aR，6aS)-5-(5-氟-4-(2-羟基丙-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)甲酮的制备
第一步
化合物100a(5.0g,30.1mmol)溶于甲醇(10mL)中,随后将反应液于80℃条件下搅拌反应16h，反应液浓缩得粗品混和物化合物100b和化合物100b’(5.96g，产率99.9％)。
MS：m/z(ESI):199.1[M+1]
第二步
化合物100b和化合物100b’混合物(5.96g,30.1mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中,随后将草酰氯(3.84g,30.25mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(94.40mg,1.29mmol)加入反应液,反应液于100℃条件下搅拌反应1h，反应液浓缩,重新加入二氯甲烷(10mL),随后将N-三甲基甲硅烷基-N-三甲基甲硅烷基-甲胺(2.44g,15.12mmol)加入反应液,反应液于室温条件下搅拌反应16h，甲醇(10ml)加入反应液，有大量固体析出,二氯甲烷(5mL*3)萃取,有机相合并,干燥,浓缩得粗品化合物100c和化合物100c’混合物(5.6g,产率94.4％)。
MS：m/z(ESI):198.1[M+1]
第三步
化合物100c和化合物100c’混合物(2.0g,10.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(10mL)中,反应液于室温条件下搅拌反应16h，反应液浓缩得粗品,粗品柱纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得到化合物100d(210mg，产率8.2％)。
MS：m/z(ESI):253.2[M+1]
第四步
化合物100d(0.15g,594.65μmol)溶于醋酸(2mL)中,随后将水合肼(1.19mmol,0.2mL,0.85％purity)加入反应液,后将反应液于室温条件下搅拌反应72h，饱和NaCl(10mL)加入反应液，二氯甲烷(5mL*3)萃取,有机相合并,干燥,浓缩得粗品,粗品柱纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得到化合物100e(120mg,产率91.2％)。
MS：m/z(ESI):222.1[M+1]
第五步
化合物100e(120mg,542.52μmol)溶于水(2mL)和甲醇(1mL)中,随后将氢氧化钠(21.70mg,542.5μmol)加入反应液,后将反应液于室温条件下搅拌反应36h，2M盐酸加入反应液，调节反应液pH至1～2，二氯甲烷(5mL*3)萃取,有机相合并,干燥,浓缩得粗品化合物100f(70mg,产率62.3％)。
MS：m/z(ESI):208.0[M+1]
第六步
化合物100的合成方法，参照化合物97第三步的制备方法，以化合物100f替换化合物97c得到化合物100(22mg，产率38.7％)。
MS：m/z(ESI):470.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝83.8Hz,2H),7.78(dd,J＝11.4,7.9Hz,1H),7.48(td,J＝8.1,6.0Hz,1H),7.29(dd,J＝18.0,8.8Hz,1H),3.81–3.43(m,7H),3.06–2.76(m,3H),2.23(d,J＝2.7Hz,3H),1.38(s,6H).
实施例101
化合物101：(5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((cis)-5-(5-氟-4-(2-羟基丙烷-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的制备
第一步
将2-氯嘧啶(280mg,2.44mmol)溶解在无水N,N-二甲基甲酰胺(4mL)和水(1mL)中，加入2-硼酸-5-氟苯甲酸(300mg,1.63mmol)，四(三苯基膦)钯(86mg,0.074mmol)和碳酸铯(451mg,1.38mmol)，氮气保护下加热至100℃反应2小时。反应液冷却至室温，加入15mL水，过滤，滤液减压浓缩，加入10mL乙醇，过滤除去无机盐，滤液减压浓缩，得到粗产品化合物101a(260mg,产率73.1％)，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):219.1[M+1]
第二步
化合物101b的制备方法，参照化合物95c的制备方法。
MS m/z(ESI):413.2[M+1]
第三步
化合物101c的制备方法，参照化合物95d的制备方法。
MS m/z(ESI):313.1[M+1]
第四步
化合物101的制备方法，参照化合物95的制备方法。
MS m/z(ESI):481.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.81(d,J＝4.8Hz,2H),8.19(dd,J＝8.8,5.6Hz,1H),7.42-7.37(m,2H),7.31–7.29(m,1H),5.16(s,1H),3.78-3.67(m,2H),3.62-3.46(m,5H),3.09-2.95(m,3H),2.31(d,J＝2.4Hz,3H),1.46(s,6H).
实施例102
化合物102：(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((cis)-5-(4-(2-氟丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的制备
第一步
将丙酮酸乙酯(2.71g,23.3mmol)置于三口瓶中，氮气保护下冷却至-10℃，加入乙酸(10mL)，缓慢滴加双氧水(794mg)，约20分钟滴加完，继续搅拌10分钟。将2-氯-5-甲基嘧啶(1.0g,7.78mmol)溶解在甲苯(30mL)和水(10mL)中，冷却至-10℃，加入七水合硫酸亚铁(6.49g,23.3mmol)和浓硫酸(2.29g)，氮气保护下滴加上述丙酮酸乙酯反应液，约1小时滴加完，加完-10℃继续反应1小时。反应液倒入100mL冰水中，1M氢氧化钠溶液调pH至7，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(50mL*2)。合并有机相，依次用水(50mL)、饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残渣用硅胶柱 色谱法(石油醚/乙酸乙酯体系)纯化得到粗产品化合物102a(1.1g,产率70.5％)。MS m/z(ESI):201.0[M+1]
第二步
将化合物102a(700mg,3.49mmol)溶解在无水四氢呋喃(10mL)中，氮气保护下冷却至-78℃，加入甲基氯化镁的四氢呋喃溶液(3M,3.5mL)，加完-78℃反应1小时，然后缓慢升至室温反应1小时。反应液倒入50mL饱和氯化铵中，乙酸乙酯萃取(50mL*2)。合并有机相，依次用水(50mL)、饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯体系)纯化得到化合物102b(180mg,产率27.6％)。
MS m/z(ESI):187.0[M+1]
第三步
将化合物60-3(150mg,0.498mmol)溶解在无水N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入化合物118b(93mg,0.498mmol)和碳酸铯(324mg,0.994mmol)，加热至100℃反应2小时。反应液冷却至室温，倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取(30mL*2)。合并有机相，依次用水(30mL)、饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯体系)纯化得到化合物102c(130mg,产率57.8％)。
MS m/z(ESI):452.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.16(s,1H),8.06(d,J＝3.2Hz,1H),7.95(s,1H),7.83-7.77(m,1H),7.69-7.63(m,1H),7.48-7.40(m,1H),5.23(d,J＝11.5Hz,1H),3.77-3.66(m,2H),3.60-3.53(m,1H),3.50-3.39(m,3H),3.35-3.34(m,1H),3.14-2.95(m,3H),2.29(s,3H),1.44(d,J＝3.8Hz,6H).
第四步
将化合物102c(90mg,0.199mmol)溶解在无水二氯甲烷(3mL)中，氮气保护下冷却至-78℃，缓慢滴加二乙胺基三氟化硫(96mg,0.596mmol)，加完-78℃反应1小时。缓慢升至室温反应1小时。反应液倒入50mL饱和碳酸氢钠溶液中，二氯甲烷萃取(30mL*2)。合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残渣用反向制备HPLC色谱法(乙腈/水体系)纯化得到化合物102(25.9mg,产率28.7％)。
MS m/z(ESI):454.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.17(s,1H),8.16(s,1H),7.95(s,1H),7.83-7.75(m,1H),7.69-7.64(m,1H),7.48-7.40(m,1H),3.77-3.69(m,2H),3.60-3.54(m,1H),3.48-3.34(m,4H),3.16-2.95(m,3H),2.21(d,J＝5.6Hz,3H),1.64(d,J＝22.0Hz,6H).
实施例103
化合物103：2-(2-((cis)-5-(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-甲基丙腈的制备
第一步
将异丁腈(509mg,7.37mmol)溶解在无水四氢呋喃(10mL)中，氮气保护下冷却至-78℃，加入二异丙基氨基锂(2M,3.4mL)的四氢呋喃溶液，加完-78℃反应30分钟，然后缓慢升至0℃左右反应30分钟。冷却至-78℃，加入2,4-二氯-6-甲基嘧啶(1.0g,6.13mmol)的四氢呋喃溶液，加完-78℃反应1小时，然后缓慢升至室温反应30分钟。反应液倒入50mL饱和氯化铵溶液中，乙酸乙酯萃取(50mL*2)。合并有机相，依次用水(50mL)、饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯体系)纯化得到化合物103a(80mg,产率6.7％)。
MS m/z(ESI):196.1[M+1]
第二步
化合物103的制备方法，参照化合物102c的制备方法，以化合物103a替换化合物102b得到化合物103(34mg,产率54％)。
MS m/z(ESI):461.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.16(s,1H),7.96(s,1H),7.83-7.77(m,1H),7.69-7.64(m,1H),7.48-7.40(m,1H),6.70(d,J＝5.6Hz,1H),3.82-3.70(m,2H),3.58-3.42(m,4H),3.39-3.34(m,1H),3.15-3.02(m,3H),2.32(s,3H),1.63(s,6H).
实施例104
化合物104：(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((cis)-5-(4-(2-氟丙烷-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的制备
第一步
化合物104a的制备方法，参照化合物102c的制备方法。
MS m/z(ESI):452.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.98(s,2H),7.70-7.65(m,1H),7.62-7.57(m,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),6.75(s,1H),5.11(s,1H),3.75-3.70(m,1H),3.65-3.60(m,1H),3.57-3.49(m,2H),3.43-3.35(m,2H),3.29-3.25(m,1H),3.14-3.10(m,1H),2.98-2.91(m,2H),2.29(s,3H),1.38(s,6H).
第二步
化合物104的制备方法，参照化合物102的制备方法。
MS m/z(ESI):454.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.98(s,2H),7.70-7.65(m,1H),7.62-7.58(m,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),6.63(d,J＝1.6Hz,1H),3.75-3.71(m,1H),3.66-3.61(m,1H),3.58-3.49(m,2H),3.42-3.39(m,2H),3.29-3.25(m,1H),3.14-3.10(m,1H),2.99-2.92(m,2H),2.32(s,3H),1.59(d,J＝22.0Hz,6H).
实施例105
化合物105:(4-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((3R,6S)-5-(4-(2-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的制备
第一步
将2-(2-((3R,6S)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-6-甲基嘧啶-4-基)丙-2-醇(126.64mg,0.48mmol),化合物121-1(100mg,0.48mmol)和1-甲基咪唑(80.24mg,0.96mmol)溶于MeCN(2mL)中,随后将N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(270.32mg,0.98mmol)加入反应液,后将反应液于室温条件下搅拌反应1h。饱和NaCl(10ml)加入反应液，二氯甲烷(5mL*3)萃取,有机相合并,干燥,浓缩得粗品,粗品柱纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得(4-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((3R,6S)-5-(4-(2-羟基丙-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮(化合物105-1)(160mg,73.4％)目标分子。
MS m/z(ESI):452.2[M+1]
第二步
化合物105的合成方法，参考化合物99的第二步合成方法，以化合物105-2为原料，得到(4-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((3R,6S)-5-(4-(2-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮(化合物105)(45mg，32.6％)。
MS m/z(ESI):454.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.01(s,2H),7.74(dd,J＝9.7,2.4Hz,1H),7.58(dd,J＝8.5,6.0Hz,1H),7.40(td,J＝8.4,2.5Hz,1H),6.65(t,J＝19.6Hz,1H),3.84–3.44(m,6H),3.35(d,J＝12.1Hz,1H),2.98(dd,J＝19.1,14.1Hz,3H),2.31(s,3H),1.58(d,J＝22.0Hz,6H).
实施例106
化合物106：((3aR，6aS)-5-(5-氟-4-(2-羟基丙烷-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮的制备
第一步
N 2保护下，在化合物106a(4g,17.16mmol)和2-(三丁基甲锡烷基)嘧啶(6.97g,18.88mmol)的DMF(60mL)溶液中加入CuI(653.81mg,3.43mmol)，Pd(PPh 3) 4(1.98g,1.71mmol)和CsF(5.21g,34.30mmol)。120℃反应5小时。冷却到室温后，加入150毫升水，用乙酸乙酯(100mL*2)萃取。有机相合并后，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。得到的粗品经纯化得到化合物106b(2.8g,产率70.3％)。
MS m/z(ESI):233.1[M+1]
第二步
在化合物106b(800mg,3.45mmol)的水(5.0mL)和甲醇(5.0mL)的混合溶液中加入氢氧化钠(688.98mg,17.22mmol)。25℃反应3小时。加入2N HCl直至pH＝2，用乙酸乙酯(20mL*2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到化合物106c(650mg,产率86.5％)。
MS m/z(ESI):219.0[M+1]
第三步
在106c(100mg,0.46mmol)和中间体19(129mg,0.46mmol)的乙腈(3.0mL) 溶液中加入四甲基氯代脲六氟磷酸酯(257mg,0.92mmol)和N-甲基咪唑(188mg,2.29mmol)。25℃下搅拌30分钟。在反应液中加入20mL水，乙酸乙酯萃取(20mL*2)。有机相合并后，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。得到的粗品用制备HPLC纯化，得到化合物106(40mg,产率18.2％)。
MS m/z(ESI):481.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(dd,J＝42.9,4.9Hz,2H),8.01(dd,J＝36.2,7.8Hz,1H),7.59(td,J＝8.1,5.8Hz,1H),7.51–7.37(m,2H),5.15(s,1H),3.85–3.47(m,7H),3.09(dddd,J＝36.1,22.9,11.1,7.0Hz,3H),2.36–2.24(m,3H),1.44(d,J＝3.3Hz,6H).
实施例107
化合物107：(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((3aR，6aS)-5-(4-(2-氟丙烷-2-基)-6-甲基吡啶-2-基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的制备
第一步
向圆底烧瓶中加入中间体18(61mg,0.33mmol)，107a(100mg,0.33mmol),Pd 2(dba) 3(18mg,0.02mmol)，BINAP(25mg,0.04mmol)，碳酸铯(215mg,0.66mmol)和Dioxane(2mL)，混合物在氮气保护下100℃搅拌12小时。反应液冷却后加入水(5mL)淬灭，二氯甲烷萃取(10mL*3)，有机相合并干燥浓缩，残渣经制备HPLC纯化，得到化合物107b(75mg,产率50.7％)。
MS m/z(ESI):451.2[M+1]
第二步
在0℃下，将化合物107b(75mg,0.17mmol),DAST(48mg,0.30mmol)加入到DCM(5mL)中。将反应溶液在25℃搅拌0.5小时，加入水(20mL),再用二氯甲烷(30ml*2)萃取，并将合并的萃取物经Na 2SO 4干燥，旋干，粗品通过制备HPLC得到化合物107(50mg,产率66.4％)。
MS m/z(ESI):453.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(s,2H),7.71–7.57(m,2H),7.42(d,J＝7.5Hz,1H),6.48(s,1H),6.22(s,1H),3.71–3.41(m,5H),3.30–2.91(m,5H),2.33(s,3H),1.63(d,J＝1.4Hz,3H),1.58(d,J＝1.5Hz,3H).
实施例108
化合物108：(3,6-二氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((3aR，6aS)-5-(4-(2-氟丙烷-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的制备
第一步
在中间体108a(2.0g,12.7mmol)和2H-1,2,3-三唑(0.88g,12.7mmol)的DMF(30mL)溶液中加入碳酸钾(5.28g,38.2mmol)。70℃加热搅拌3小时。冷却到室温后，在反应液中加入150mL水，乙酸乙酯萃取(50mL*3)。有机相合并后，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。得到的粗品经纯化得到化合物108b(0.88g,产率33.5％)。
MS m/z(ESI):207.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,2H),8.07(td,J＝9.7,4.9Hz,1H),7.90-7.82(m,1H).
第二步
在中间体108b(1.0g,4.85mmol)的1,4-二氧六环(5.0mL)和水(15mL)的混合溶液中加入NaOH(1.94g,48.5mmol)。100℃加热搅拌15小时。冷却到室温后，在反应液中加入2N HCl直至pH为2～3，水相用二氯甲烷萃取(20mL*2)。有机相合并后，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到化合物108c(0.89g,产率81.5％)。
MS m/z(ESI):226.0[M+1]
第三步
化合物108d的合成方法参照化合物95c，以化合物108c替换化合物95b，纯化得到化合物108d(1.30g,产率81.2％)。
MS m/z(ESI):420.2[M+1]
第四步
化合物108e的合成方法参照化合物95d，以化合物108d替换化合物95c，纯化得到化合物108e(0.98g,产率98.9％)。
MS m/z(ESI):320.1[M+1]
第五步
化合物108f的合成方法参照化合物107b，以化合物108e替换化合物107a，纯化得到化合物108f(1.20g,产率82.7％)。
MS m/z(ESI):470.2[M+1]
第六步
0℃下，在化合物108f(180mg,0.383mmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中滴加DAST(93mg,0.577mmol)。保持0℃反应15分钟。将反应液缓慢倒入20mL水中，用二氯甲烷萃取(20mL*2)。有机相合并后，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。得到的粗品用制备HPLC纯化，得到化合物108(88mg,产率48.7％)。
MS m/z(ESI):472.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(s,1H),7.94(s,1H),7.76-7.57(m,2H),6.64(dd,J＝4.3,1.9Hz,1H),3.80-3.42(m,6H),3.32-2.95(m,4H),2.32(d,J＝11.9Hz,3H),1.69-1.52(m,6H).
实施例109
化合物109：((3aR，6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-3,3a，4,6a-四氢环戊基[c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮的制备
第一步
N 2保护下，在化合物109a(4g,17.16mmol)和2-(三丁基甲锡烷基)嘧啶(6.97g,18.88mmol)的DMF(60mL)溶液中加入碘化亚铜(653.81mg,3.43mmol)，Pd(PPh 3) 4(1.98g,1.71mmol)和CsF(5.21g,34.30mmol)。115℃反应5小时。冷却到室温后，加入150毫升水，用乙酸乙酯(100mL*2)萃取。有机相合并后，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。得到的粗品纯化得到化合物109b(2.8g,产率70.3％)。
MS m/z(ESI):233.1[M+1]
第二步
在化合物109b(800mg,3.45mmol)的水(5.0mL)和甲醇(5.0mL)的混合溶液中加入氢氧化钠(688.98mg,17.22mmol)。25℃反应3小时。加入2N HCl直至pH＝2，用乙酸乙酯(20mL*2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到化合物109c(650mg,产率86.5％)。
MS m/z(ESI):219.0[M+1]
第三步
在化合物109c(100mg,0.46mmol)和中间体14(132mg,0.61mmol)的乙腈(3.0mL)溶液中加入四甲基氯代脲六氟磷酸酯(257mg,0.92mmol)和N-甲基咪唑(188mg,2.29mmol)。25℃下搅拌30分钟。在反应液中加入20mL水，乙酸乙酯萃取(20mL*2)。有机相合并后，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。得到的粗品用制备HPLC纯化，得到化合物109(20mg,产率10.5％)。
MS m/z(ESI):416.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,J＝4.9Hz,1H),8.69(dd,J＝24.8,4.9Hz,1H),8.12-7.90(m,1H),7.67-7.37(m,2H),7.30-7.02(m,2H),6.86-6.65(m,1H),3.95-3.47(m,4H),3.23-2.55(m,4H),2.49-2.34(m,6H).
实施例110
化合物110:((3aR，6aS)-5-(5-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基吡啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮的制备
化合物110的合成方法，参考化合物60的合成方法，以化合物63-5、中间体15为原料，得到化合物110(45mg，32.6％)。
MS：m/z(ESI):480.2[M+1]
实施例111
化合物111：(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((cis)-5-(4-(1-氟环丙基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的制备
第一步
将2-氯-4-甲基嘧啶(300mg,2.33mmol)溶解在乙腈(5mL)中，加入1-氟环丙烷羧酸(485mg,4.66mmol)，氮气保护下加热至80℃，一次性加入硝酸银(792mg,4.66mmol)的1mL水溶液，然后缓慢滴加过硫酸铵(1.06g,4.65mmol)的4mL水溶液，约1小时滴加完，80℃继续反应3小时。反应液冷却至室温，倒入50mL水中，加入5mL氨水，乙酸乙酯萃取(50mL*2)。合并有机相，依次用水(50mL)、饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯体系)纯化得到化合物111a(150mg,产率34.4％)。
MS m/z(ESI):187.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.63(s,1H),2.52(s,3H),1.70-7.62(m,2H),1.43-1.38(m,2H).
第二步
将化合物60-3(100mg,0.332mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入化合物111a(68mg,0.364mmol)和碳酸铯(216mg,0.663mmol)，加热至110℃反应1小时。反应液冷却至室温，倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取(50mL*2)。合并有机相，依次用水(50mL)、饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残渣用反向制备HPLC色谱法(乙腈/水体系)纯化得到化合物111(122.5mg,产率81.8％)。
MS m/z(ESI):452.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.15(s,1H),7.95(s,1H),7.82-7.77(m,1H),7.69-7.63(m,1H),7.47-7.40(m,1H),6.72(s,1H),3.78-3.64(m,2H),3.55-3.40(m,4H),3.26-3.20(m,1H),3.15-2.92(m,3H),2.31(s,3H),1.48-1.24(m,4H).
实施例112
化合物112：(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((cis)-5-(4-甲基-6-(1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-2-基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的制备
第一步
将2,4-二氯-6-甲基嘧啶(2.0g,12.3mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，加入三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(4.43g,12.3mmol)，双三苯基磷二氯化钯(215mg,0.306mmol)，氮气置换三次，加热至100℃反应4小时。反应液冷却至室温，倒入100mL水中，氟化钾沉淀，过滤并用乙酸乙酯(80mL)洗涤。分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL)。合并有机相，依次用水(50mL)、饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯体系)纯化得到化合物112a(2.0g,产率82.1％)。
MS m/z(ESI):199.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.55(s,1H),5.53(d,J＝2.0Hz,1H),4.71(d,J＝2.0Hz,1H),3.97(q,J＝7.2Hz,2H),2.51(s,3H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H).
第二步
将化合物112a(800mg,4.03mmol)溶解在无水四氢呋喃(15mL)中，加入盐酸溶液(2M,5mL)，室温反应2小时。反应液倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取(50mL*2)。合并有机相，依次用水(50mL)、饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗产品化合物112b(600mg,产率87.3％)。
MS m/z(ESI):171.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.84(s,1H),2.60(s,3H),2.59(s,3H).
第三步
将化合物64-3(150mg,0.498mmol)溶解在1,4-二氧六环(3mL)中，加入化合物112b(102mg,0.598mmol)和碳酸铯(324mg,0.994mmol)，加热至100℃反应2小时。反应液冷却至室温，倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取(30mL*2)。合并有机相，依次用水(30mL)、饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯体系)纯 化得到化合物112c(100mg,产率46.1％)。
MS m/z(ESI):436.2[M+1]
第四步
将化合物112c(80mg,0.184mmol)溶解在无水四氢呋喃(3mL)中，加入氟化铯(28mg,0.184mmol)，冷却至0℃，缓慢滴加(三氟甲基)三甲基硅烷(131mg,0.921mmol)，升至室温反应1小时。反应液倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取(30mL*2)。合并有机相，依次用水(30mL)、饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残渣用反向制备HPLC色谱法(乙腈/水体系)纯化得到化合物112(54.4mg,产率58.6％)。
MS m/z(ESI):506.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.16(s,1H),7.92(s,1H),7.83-7.77(m,1H),7.69-7.64(m,1H),7.48-7.40(m,1H),6.85(d,J＝4.0Hz,1H),6.58(s,1H),3.80-3.69(m,2H),3.59-3.42(m,4H),3.37-3.34(m,1H),3.11-2.97(m,3H),2.32(s,3H),1.61(s,3H).
生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
一、细胞功能实验
测试例1、本发明化合物在稳定表达OX1和OX2受体细胞对钙流影响的测定
1.实验目的：
检测化合物对CHO-K1/human OX1R以及CHO-K1/human OX2R细胞钙流活动的抑制作用。
2.实验仪器和试剂
2.1仪器：
384孔-细胞培养板(Corning：3764)；
读板仪FLIPR Tetra(Molecular Device)。
2.2试剂：
DMEM,high glucose(Gibco：12100)；
胎牛血清(Biosera：FB-1058/500)；
P/S(Biosera：XC-A4122)；
5X Matrigel(Corning：354230)；
HBSS(Sigma：H1387)；
HEPES(Invitrogen：15630080)；
Fluo-8AM(AAT Bioquest：21080)；
Probenecid(Sigma：P8761)；
Pluronic F-127(Sigma：P2443-250G)；
1000X Fluo-8AM(2mM)：Fluo-8AM溶于DMSO，振荡1-2min，分装后于-20℃保存；
完全培养基：DMEM+10％FBS+1X P/S；
细胞接种培养基：DMEM+10％FBS+1X PS；
实验缓冲液：1X HBSS+20mM HEPES+1mM Probenecid+0.025％Pluronic F-127；
1X Matrigel：用DMEM稀释5X Matrigel；
细胞株：CHO-K1/human OX1R和CHO-K1/human OX2R的细胞系。
3.实验方法：
1)CHO-K1/human OX1R以及CHO-K1/human OX2R细胞株分开培养于完全培养基中，37℃,5％CO 2至70％～90％融合度；
2)用1X Matrigel包被384孔-细胞培养板，每孔包被5uL，室温10-30分钟；
3)将细胞消化处理重悬于细胞接种培养基中，分别接种CHO-K1/human OX1R以及CHO-K1/human OX2R细胞株8,000个细胞/孔/20μL至两块384孔-细胞培养板中，于37℃,5％CO 2培养24小时；
4)将细胞培养板从CO 2培养箱取出，于室温平衡10分钟；
5)取出1000X Fluo-8AM，用平衡至室温的实验缓冲液1稀释成1X Fluo-8AM，浓度2μM；
6)去除细胞培养板的培养基，每孔加入20μL 1X Fluo-8AM，室温300rpm离心60秒后，于室温避光孵育1小时；
7)确定OX1和OX2受体激动剂的EC80(OX-A for OX1R assays,OX-B for OX2R assays)：分别配制稀释OX1和OX2受体激动剂工作液，用FLIPR Tetra将稀释的OX1和OX2受体激动剂分别加入CHO-K1/human OX1R以及CHO-K1/human OX2R细胞株相应384孔-细胞培养板的实验孔中，同时读取收集数据，根据下面实验数据处理方法分别得到OX-A和OX-B的EC80；
8)重复操作步骤1-7，配置阳性化合物(suvorexant和seltorexant)以及待测化合物，用FLIPR Tetra将稀释的化合物(11个浓度点)加入相应的两块384-孔细胞培养板的实验孔中15分钟后，根据先前得到的EC80分别在两种细胞株的块孔板上加入OX1和OX2受体激动剂，同时读取收集数据，确定阳性化合物和待测化合物 的IC50。
4.实验数据处理方法：
FLIPR Tetra读取收集荧光信号值(RFU)，取最大RFU值，根据Low control(DMSO对照物)和High control(100nM阳性化合物)实验组的读值，计算百分比抑制(激活)的数据{％抑制(激活)率＝(RFUsample-RFUlow control)/(RFUhigh control-RFUlow control)×100}，使用Prism8拟合百分比抑制(激活)率和11个点浓度数据至参数非线性逻辑公式计算出化合物的IC 50值。
5.实验结果：
化合物编号 OX1R IC 50(nM) OX2R IC 50(nM) 选择倍数
Seltorexant 725 26.8 27
3 3699 44.4 83
43 10193 99.9 102
45 4329 52.2 83
48 24403 74.5 328
50 5840 71.1 82
56 3321 8.2 405
57 3049 9.7 314
60 13470 55.2 244
85 13714 58.5 234
91 3160 35.9 88
93 1062 8.7 122
94 1204 25.2 48
95 1324 27.0 49
97 263 7.26 36
本发明的化合物在稳定表达OX2受体受体细胞对钙流影响实验中显示出良好的抑制作用，且化合物对OX2受体的抑制效果显著优于OX1受体，具有较好的选择性。
二、药代动力学评价试验
大鼠药代动力学评价试验
1.研究目的：
以SD大鼠为受试动物，研究本发明化合物，在5mg/kg剂量下口服给药在大鼠体内(血浆)的药代动力学行为。
2.实验方案：
2.1实验药品：
本发明实施例化合物，自制。
2.2实验动物：
SD大鼠每组3只，雄性，上海杰思捷实验动物有限公司，动物生产许可证号(SCXK(沪)2013-0006N0.311620400001794)。
2.3制剂处方：
口服给药药物配制：20％HP-β-CD in Water
称取20g HP-β-CD粉末，溶于100mL纯净水，涡旋、混匀、超声，得到澄清溶液。
称取实施例化合物加入20mL玻璃瓶中，加入该溶液，超声10分钟，得到无色澄清溶液，浓度为0.5mg/mL。
2.4给药：
SD大鼠3只，雄性，禁食一夜后分别p.o.；
p.o.剂量为5mg/kg，给药体积10mL/kg。
2.5样品采集：
血液采集：大鼠于给药前和给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8、24h颈静脉采血0.2mL，置于EDTA-K 2抗凝管中，4℃6000rpm离心6min分离血浆，于-80℃保存；给药后4h进食。
脑组织采集：实验动物CO 2安乐死后，于给药后0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、24h采集脑组织，脑组织用预冷PBS冲洗干净后，擦干，称重，于-80℃保存。
2.6样品处理：
1)血浆样品40μL加入160μL乙腈沉淀，混合后3500×g离心5～20分钟。
2)取处理后上清溶液进行LC/MS/MS分析待测化合物的浓度，LC/MS/MS分析仪器：AB Sciex API 4000Qtrap。
2.7液相分析：
●液相条件：Shimadzu LC-20AD泵
●色谱柱：Agilent ZORBAX XDB-C18(50×2.1mm,3.5μm)移动相：A液为0.1％甲酸水溶液，B液为乙腈
●流速：0.4mL/min
●洗脱时间：0-4.0分钟，洗脱液如下：
3.试验结果与分析：
药代动力学主要参数用WinNonlin 6.1计算得到，大鼠药代实验结果如下所示：
4.实验结论：
数据显示，在大鼠药代动力学评价实验中，本发明实施例化合物口服给药后显示出较高的暴露量，尤其是在脑中的暴露量较高。
三、遥测脑电和肌电睡眠技术评价本发明化合物对大鼠睡眠结构的作用
1.实验目的
本实验利用DSI公司的遥测脑电和肌电系统，检测本发明化合物对SD大鼠睡眠结构的影响。
2.实验仪器与试剂
2.1.主要仪器
DSI遥感测压系统：植入子型号：TL11M2-F40-EET，Data Sciences International.
HD-S02，Data Sciences International.
数据采集软件：Ponemah Software 5.0，Data Sciences International.
数据分析软件：NeuroScore，Data Sciences International.
精密电子天平：德国赛多利斯股份有限公司，批号35292154
电子天平：常州科源电子仪器有限公司，(苏)制00000409号
超声仪：昆山市超声仪器有限公司，KQ3200DE
恒温磁力搅拌器：上海司乐仪器有限公司，85-2型
漩涡仪：上海康禾光电仪器有限公司，H-101
2.2.主要试剂
HP‐β‐CD
3.实验过程
3.1.实验动物购买和适应
SD大鼠，动物到设施时体重为190～210g(5-6W)。动物到达设施后，将其饲养于严格控制环境条件的动物饲养间中，适应期为7-9天。适应期内，将实验动物置于12h明暗交替环境中适应调整节律时间，每天监测动物的健康状况。
3.2.分组
所有动物按体重在到达动物设施，经适应性饲养，手术植入电极，只数满足每组至少6只，符合统计学检验的要求及药效学指导原则的要求。
3.3.实验流程
1)手术植入电极：将实验动物置于12h明暗交替环境中适应7-9天(关灯：07:00；开灯：19:00)。实验当天用舒泰(i.p.,20mg/kg)，联合噻拉嗪(i.p.,8mg/kg)麻醉动物，麻醉后，脑立体定位仪固定，头部手术区域备皮，颅骨钻孔并埋植电极。同时将2根肌电电极分别平行穿入颈部肌肉内，并用缝合线固定两端，避免其末端相互接触。然后植入子体置于背部皮下，对手术伤口缝合并进行消毒。
2)术后护理：术后将大鼠小心放入干净恢复笼内，侧卧位，保证呼吸道通畅。12h明暗自动交替(关灯：07:00，开灯：19:00)，恒温20-26℃，相对湿度40-70％。手术后给予动物3天护理，手术切口局部给予头孢拉定粉末处理，皮下给予庆大霉素4～8mg/kg，并连续3天皮下注射美洛昔康0.1ml/只，恢复7-10天后进行实验，并根据动物体重随机分组。
3)给药方案及指标监测：术后7-10天进行基础脑电、肌电记录，基础脑电、肌电记录完成后开始给药，连续给药七天。在给药第1天，第7天，当天11:00开始进行给药前1h脑电、肌电记录，并于12:00给药，之后进行给药后24h脑电、肌电记录。
4)实验指标：给药后，不同组别之间NREM、REM的潜伏期时间变化；给药后24小时内Wake、NREM和REM的时间变化。
4.数据采集及分析
原始数据由DSI系统Ponemah软件采集，用NeuroScore软件和GraphPad Prism软件分析。实验数据由平均值±标准误(Mean±SEM)表示，采用ANOVA进行统计分析，P<0.05表示有显著性差异。
5.实验结果
溶媒对照组动物清醒/睡眠状态分布符合昼夜节律，未见溶媒对动物睡眠结构有明显影响，且在不同清醒/睡眠阶段的分布符合文献报道情况，模型成功且稳定。
对vehicle组及给药组每只动物在给药前1h至给药后不同睡眠阶段进行分析，以1h为单位取各组均值，分析各组在不同睡眠阶段的时间分布变化。
对关灯阶段，对给药后1h、3h、5h、7h，动物在不同睡眠阶段的总时间长度进行统计，分析不同给药组间药效影响。
对开灯阶段，对开灯后后1h、3h、5h、7h，动物在不同睡眠阶段的总时间长度进行统计，分析不同给药组间药效影响。
6.实验结论
本发明实施例化合物在较低的剂量即可显著降低NREM/REM潜伏期和清醒总时长；显著增加NREM总时长，对总REM时间无影响，嗜睡风险低。可见本发明化合物对大鼠有良好的促进睡眠作用，并且嗜睡风险低。
四、CYP酶单点抑制试验
1.实验目的
采用人肝微粒体孵育体系，利用单点法快速预测化合物对CYP450酶亚型的抑制情况。
2.实验步骤
2.1溶液配制
称取NADPH(还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)加100mM磷酸缓冲液，终浓度为2.5mM。50μL 20mg/mL微粒体，加4mL 100mM磷酸缓冲液，混匀得0.25mg/mL微粒体。
待测化合物反应液的配制：
称取待测实施例化合物，用DMSO稀释至10mM,再用100mM磷酸缓冲液稀释至100μM。
2.2实验流程：
1.在96孔板中，加入40μL肝微粒体、10μL底物、10μL待测化合物，预孵育3min。
2.加入NADPH 40μL。
3.在20min时加入300μL含有内标的乙腈终止液。
4.离心进样。
3.实验结果：
注：“/”表示未测试。

Claims (16)

  1. 一种化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述化合物如以下任一通式所示：
    X 9为CR 4或N；
    X 10为CR 2或N；
    X 11为O或S；
    R 2、R 3、R 4分别独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
    任选地，R 2、R 3、R 4中的任意两个或多个可连接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
    R 2、R 3、R 4各自独立地优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 1-8羟基烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 1-8羟基烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    更优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟基烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8 元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟基烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R 6分别独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
    R 6分别独立地优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 1-8羟基烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 1-8羟基烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    更优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟基烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟基烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    更进一步优选氢、卤素、氰基、C 1-6烷基，所述的C 1-6烷基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-3烷基、C 1-3羟烷基和C 1-3烷氧基中的一个或多个取代基所取代。
  2. 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述化合物进一步如以下通式所示：
  3. 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述化合物进一步如以下通式所示：
  4. 根据权利要求1-3任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
    R 6分别独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、 磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 1-8羟基烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 1-8羟基烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    更优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟基烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟基烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    更进一步优选氢、卤素、氰基、C 1-6烷基，所述的C 1-6烷基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-3烷基、C 1-3羟烷基和C 1-3烷氧基中的一个或多个取代基所取代。
  5. 根据权利要求1-4任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
    取代基R 4中的至少一个优选为支链烷基、含有多个取代基的直链烷基、环烷基，所述支链烷基、环烷基任选可进一步被一个或多个取代基取代；所述环烷基优选为环丙烷。
  6. 根据权利要求1-4任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
    取代基R 4中的至少一个优选为羟烷基或卤代烷基，任选可以进一步被取代，所述羟烷基优选为 所述卤代烷基优选为
    X’为卤素；
    R 7分别独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代。
  7. 根据权利要求1-4任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
    取代基R 4中的至少一个优选为巯基烷基、氨基烷基、氰基烷基，任选可以进一步被取代，所述巯基烷基优选为 所述氨基烷基优选为 所述氰基烷基优选为
    R 7分别独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代。
  8. 根据权利要求6-7任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
    所述羟烷基、卤代烷基、巯基烷基、氨基烷基、氰基烷基的取代位置位于杂环上的N相邻的位置。
  9. 根据权利要求1-8任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
    所述化合物如通式II-1、II-3、II-4、II-5、II-6、II-7、II-8、II-9、II-10、II-11、II-12、II-13、II-14、II-15、II-16、II-21、II-23或II-26所示；
    至少一个取代基R 2为卤素，所述卤素优选位于三氮唑的邻位或间位，更优选位于邻位；
    所述卤素优选为氟。
  10. 根据权利要求1-8任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
    所述化合物如通式II-20所示；
    至少一个取代基R 2为卤素，所述卤素优选位于嘧啶的邻位或间位，更优选位于嘧啶的间位，和/或连接羰基的邻位；
    所述卤素优选为氟。
  11. 根据权利要求1-4任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述化合物的结构如下：
  12. 一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1-11任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
  13. 根据权利要求1-11任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求12所述的药物组合物在制备食欲素受体拮抗剂中的应用；优选在制备OX2R选择性受体拮抗剂中的应用。
  14. 根据权利要求1-11任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求12所述的药物组合物在制备治疗神经系统疾病药物中的应用；所述神经系统疾病优选失眠、抑郁或焦虑、药物成瘾，更优选为重度抑郁症、原发和继发性失眠或伴随失眠的抑郁症。
  15. 一种中间体、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述中间体如式II-17’所示：
    其中，X 9为CR 4或N；
    R 3、R 4分别独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
    任选地，R 3、R 4中的任意两个或多个可连接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
    R 3、R 4各自独立地优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 1-8羟基烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 1-8羟基烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、 羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    更优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟基烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟基烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、羧基、磺酸基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R’为H或氨基保护基，所述氨基保护基优选为叔丁氧羰基、卞氧羰基、对甲苯磺酰基、三苯甲基、甲酰基或三氟乙酰基。
  16. 根据权利要求15所述的中间体、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述中间体的结构如下：
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