TW202246274A

TW202246274A - 含氮雜環的多環化合物及其製備方法和應用

Info

Publication number: TW202246274A
Application number: TW111109425A
Authority: TW
Inventors: 肖華玲; 陸幸運; 蘇熠東; 龔珍; 俞文勝
Original assignee: 大陸商上海翰森生物醫藥科技有限公司; 大陸商江蘇豪森藥業集團有限公司
Priority date: 2021-03-16
Filing date: 2022-03-15
Publication date: 2022-12-01
Also published as: US20240208981A1; CA3212319A1; WO2022194122A1; JP2024510020A; EP4310089A1; CN116981670A; AU2022239403A1; KR20230159482A

Abstract

本發明關於含氮雜環的多環化合物及其製備方法和應用。尤其是，本發明關於通式I所示的化合物、其製備方法及含有該化合物的醫藥組成物，及其作為食欲素受體拮抗劑在製備治療神經系統疾病相關藥物中的應用，其中通式I中的各取代基與說明書中的定義相同。

Description

含氮雜環的多環化合物及其製備方法和應用

本發明屬生物醫藥領域，具體關於一類含氮雜環的多環化合物及其製備方法和應用。

下丘腦是調節飲食及能量平衡的中樞，食欲素(Orexin)是下丘腦外側(LH)orexin神經元合成和分泌的神經肽，因其強烈的促食欲作用而得名，食欲素(Orexin)分為食欲素A(Orexin A)和食欲素B(Orexin B)，Orexin A、Orexin B均作用於G蛋白偶聯受體食欲素受體OX1R和食欲素受體OX2R，OX1R、OX2R在整個中樞神經系統廣泛表達，其中，OX1R與食欲素A的結合能力強於食欲素B，而OX2R與食欲素A和食欲素B的結合能力相當。食欲素與其它影響進食的神經肽之間存在錯綜複雜的關係，它在增加攝食、飲水、調節睡眠覺醒週期、生殖、體溫、血壓和感覺等方面有廣泛作用，例如藉由調節兩種不同的G蛋白偶聯受體OX1R、OX2R來調節覺醒和覺醒。食欲素受體拮抗劑在治療神經系統疾病中有潛在治療優勢，包括失眠、抑鬱、焦慮、藥物成癮等。

OX1R和OX2R藉由磷脂酶C活化胞內Ca²⁺，OX2R還可以偶聯Gi/Go，藉由抑制腺苷酸環化酶抑制cAMP的產生。研究發現，在OX1R、OX2R中，OX2R優先表達於下丘腦室旁核參與HPA軸調節，夜間下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)過度興奮是抑鬱症病人與正常人的最大區別，對HPA系統過度興奮的下調，將有助於改善抑鬱症狀。

目前，已有多個以OX1/2R為靶點處於臨床階段或已上市的藥物，例如默克公司的Suvoraxant、衛材的Lemborexant等，但作為Orexin 1/2拮抗劑的藥物對OX1R、OX2R兩種受體均有拮抗作用，而作用於OX1R會對快速動眼期睡眠(NEM，大腦活動與清醒時一樣)和非快速動眼睡眠(NEREM，深度睡眠)在正常生理結構發生改變，即犧牲NREM時間，延長REM時間，進而增加嗜睡的風險，且OX1R也並不能起到抗抑鬱效果。

OX2R拮抗劑能夠起到抗抑鬱效果，OX2R單受體拮抗劑對失眠也能夠起到足夠的療效，故選擇性OX2R拮抗劑能夠避免由於對OX1R作用所產出的嗜睡等多種副作用。目前，OX2R拮抗劑僅有楊森公司開發的Seltorexant處於臨床階段，主要適應症為重度抑鬱症(MDD)、原發和繼發性失眠等。

選擇性OX2R拮抗劑具有治療失眠、抑鬱、焦慮等神經系統疾病的潛力，具有龐大的臨床需求。選擇性OX2R拮抗劑作為藥物在醫藥行業具有良好的應用前景。

本發明提供一類新型結構的選擇性OX2R拮抗劑，並發現具有此類結構的化合物表現出良好的活性、選擇性、腦血比(腦中藥物濃度與血漿中藥物濃度的比值，簡稱B/P)、毒副作用小等效果。本發明關於一種通式I所示化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：

其中，

環A、環B、環C分別獨立地選自環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，所述環B較佳為單環或雙環；

本發明中，該環C不為5員雜芳基，該5員雜芳基包括噻唑、噁唑等；

R₁、R₂、R₃、R₄分別獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要可以進一步被取代；

L₁、L₂分別獨立地選自連接鍵、-[C(R₅)₂]_n-、-[C(R₅)₂-O]_n-、-O-、-CO-、-COO-、-OOC-、-CON(R₅)-、-N(R₅)CO-、-N(R₅)-、-C(R₅)₂N(R₅)-；

R₅分別獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要可以進一步被取代；

視需要地，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅中的任意兩個或多個可連接形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要可以進一步被取代；

x選自0、1、2、3、4或5；

y選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14；

z選自0、1、2、3、4或5；

n選自1、2、3、4、5或6。

在一些實施方案中，環A選自C_3-12環烷基、3-12員雜環基、 C_6-14芳基或5-14員雜芳基；

較佳5-6員單環雜芳基或C_6-10芳基；

更佳苯基或萘；

和/或

選自

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；

和/或

選自

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和/或

選自

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、

或

。

在一些實施方案中，環B選自C_3-12環烷基、3-12員雜環基、C_6-14芳基或5-14員雜芳基；

較佳C_3-8環烷基、3-12員雜環基；

更佳環丙基或3-12員含氮雜環基；

進一步佳環丙基、含1-2個選自N、O或S的4-7員單環雜環基、含1-3個選自N、O或S的6-10員稠環雜環基、含1-3個選自N、O或S的8-10員稠環雜環基或含1-3個選自N、O或S的8-10員橋環雜環基；

更進一步佳環丙基、氮雜環丁烷、

、

、

、

、

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、

、

或

，其中與L₁、L₂連接的為環中任意兩個不同的碳原子或氮原子，不為連接氮原子的N上連接有H或R₃；

和/或，更進一步較佳

，其中與L₁、L₂連接的為環中任意兩個不同的碳原子或氮原子，不為連接氮原子的N上連接有H或R₃；較佳地，與L₁、L₂連接的分別為環上氮原子以及距離氮原子最遠的碳原子。

在一些實施方案中，環C選自C_3-12環烷基、3-12員雜環基、C_6-14芳基或5-14員雜芳基，該環C不為5員雜芳基；

較佳含1-3個選自N、O或S的6員雜芳基；

更佳吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基；

更進一步佳嘧啶基、吡啶基；

和/或

選自

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、

；

和/或

選自

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、

、

和/或

選自

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、

在一些實施方案中，R₁各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-8烷基、C_1-8氘代烷基、C_1-8鹵烷基、C_1-8羥烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8鹵烷氧基、C_1-8羥基烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-12環烷基、3-12員雜環基、C_6-14芳基或5-14員雜芳基，該胺基、C_1-8烷基、C_1-8氘代烷基、C_1-8鹵烷基、C_1-8羥烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8鹵烷氧基、C_1-8羥基烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-12環烷基、3-12員雜環基、C_6-14芳基和5-14員雜芳基，視需要進一步被氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-8烷基、C_1-8氘代烷基、C_1-8鹵烷基、C_1-8羥烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8鹵烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-12環烷基、3-12員雜環基、C_6-14芳基和5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

較佳氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、C_1-6羥基烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8環烷基、3-8員雜環基、C_6-10芳基或5-10員雜芳基，該胺基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、C_1-6羥基烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8環烷基、3-8員雜環基、C_6-10芳基和5-10員雜芳基，視需要進一步被氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8環烷基、3-8員雜環基、C_6-10芳基和5-10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

更佳氫、鹵素、C_3-6環烷基、5-6員雜芳基、C_1-3鹵烷氧基，該5-6員雜芳基、C_1-3鹵烷氧基，視需要進一步被氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-3烷基、C_1-3羥烷基和C_1-3烷氧基中的一個或多個取代基所取代；

更進一步佳1H-1,2,3-三唑-1-基、2H-1,2,3-三唑-2-基、環丙基、2,2,2-三氟乙氧基，1H-1,2,3-三唑-1-基、2H-1,2,3-三唑-2-基、環丙基、2,2,2-三氟乙氧基，視需要進一步被氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-3烷基、C_1-3羥烷基和C_1-3烷氧基中的一個或多個取代基所取代；

或者，更進一步佳4-(三氟甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-環丙基-2H-1,2,3-三唑-2-基、1,1,2,2-四氟乙氧基、二氟甲氧基、苯并噁唑-2-基、喹唑啉-2-基、苯并[d]噻唑-2-基、嘧啶-2-基、全氟乙氧基、嘧啶-2-基、呋喃-2-基、噻吩-2-基，4-(三氟甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-環丙基-2H-1,2,3-三唑-2-基、1,1,2,2-四氟乙氧基、二氟甲氧基、苯并噁唑-2-基、喹唑啉-2-基、苯并[d]噻唑-2-基、嘧啶-2-基、全氟乙氧基、嘧啶-2-基、呋喃-2-基、噻吩-2-基，視需要進一步被氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-3烷基、C_1-3羥烷基和C_1-3烷氧基中的一個或多個取代基所取代；

或者，更進一步佳3-氟吡啶-2-基、吡啶-2-基、4H-1,2,4-三唑-3-基，視需要進一步被氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-3烷基、C_1-3羥烷基和C_1-3烷氧基中的一個或多個取代基所取代；

在一些實施方案中，R₂各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-8烷基、C_1-8氘代烷基、C_1-8鹵烷基、C_1-8羥烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8鹵烷氧基、C_1-8羥基烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-12環烷基、3-12員雜環基、C_6-14芳基或5-14員雜芳基，該胺基、C_1-8烷基、C_1-8氘代烷基、C_1-8鹵烷基、C_1-8羥烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8鹵烷氧基、C_1-8羥基烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-12環烷基、3-12員雜環基、C_6-14芳基和5-14員雜芳基，視需要進一步被氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-8烷基、C_1-8氘代烷基、C_1-8鹵烷基、C_1-8羥烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8鹵烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-12環烷基、3-12員雜環基、C_6-14芳基和5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

更佳氫、鹵素，該鹵素較佳氟；

視需要地，該R₂較佳位於R₁的間位或對位；

視需要地，該R₂較佳位於L₁的鄰位或R₁的鄰位；

在一些實施方案中，R₃各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-8烷基、C_1-8氘代烷基、C_1-8鹵烷基、C_1-8羥烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8鹵烷氧基、C_1-8羥基烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-12環烷基、3-12員雜環基、C_6-14芳基或5-14員雜芳基，該胺基、C_1-8烷基、C_1-8氘代烷基、C_1-8鹵烷基、C_1-8羥烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8鹵烷氧基、C_1-8羥基烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-12環烷基、3-12員雜環基、C_6-14芳基和5-14員雜芳基，視需要進一步被氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-8烷基、C_1-8氘代烷基、C_1-8鹵烷基、C_1-8羥烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8鹵烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-12環烷基、3-12員雜環基、C_6-14芳基和5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

較佳氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、C_1-6羥基烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8環烷基、3-8員雜環基、C_6-10芳基或5-10員雜芳基，該胺基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、C_1-6羥基烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8環烷基、3-8員雜環基、C_6-10芳基和5-10員雜芳基，視需要進一步被氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8環烷基、3-8員雜環基、C_6-10芳基和5-10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

更佳氫、鹵素、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基，該鹵素較佳氟。

在一些實施方案中，R₄、R₅各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-8烷基、C_1-8氘代烷基、C_1-8鹵烷基、C_1-8羥烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8鹵烷氧基、C_1-8羥基烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-12環烷基、3-12員雜環基、C_6-14芳基或5-14員雜芳基，該胺基、C_1-8烷基、C_1-8氘代烷基、C_1-8鹵烷基、C_1-8羥烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8鹵烷氧基、C_1-8羥基烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-12環烷基、3-12員雜環基、C_6-14芳基和5-14員雜芳基，視需要進一步被氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-8烷基、C_1-8氘代烷基、C_1-8鹵烷基、C_1-8羥烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8鹵烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-12環烷基、3-12員雜環基、C_6-14芳基和5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

更佳氫、鹵素、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、2-羥基異丙基、1-羥基環丙基、2-氰基環丙基、2,2-二氟環丙基、1-羥基乙基，該鹵素較佳氟、溴；

或者，更佳2-羥基丁烷-2-基、2-氟丙烷-2-基、氰基、2-胺基丙烷-2-基、2-氟丙烷-2-基、2-氯丙烷-2-基、1,1-二氟乙基、二氟甲基、1-氟環丙基；

或者，更佳2-氰基丙基-2-基、1,1,1-三氟-2-羥基丙基-2-基。

在一些實施方案中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅中的任意兩個或多個可連接形成C_3-12環烷基、3-12員雜環基、C_6-14芳基或5-14員雜芳基，該C_3-12環烷基、3-12員雜環基、C_6-14芳基和5-14員雜芳基，視需要進一步被氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-8烷基、C_1-8氘代烷基、C_1-8鹵烷基、C_1-8羥烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8鹵烷氧基、C_1-8羥基烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-12環烷基、3-12員雜環基、C_6-14芳基和5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

較佳C_3-8環烷基、3-8員雜環基、C_6-10芳基或5-10員雜芳基，該C_3-8環烷基、3-8員雜環基、C_6-10芳基和5-10員雜芳基，視需要進一步被氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、C_1-6羥基烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8環烷基、3-8員雜環基、C_6-10芳基和5-10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

其中，該C_3-8環烷基較佳為C₅環烷基。

本發明進一步關於通式II或通式II’所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：

其中，

X₁、X₃、X₅、X₇分別獨立地選自N、CR₃；

X₂、X₄、X₆、X₈分別獨立地選自-NR₃-、-C(R₃)₂-、-CO-、-O-、-S-；

環C選自環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該環C不為5員雜芳基；

L₁、L₂分別獨立地選自連接鍵、-[C(R₅)₂]_n-、-[C(R₅)₂-O]_n-、-O-、-CO-、-COO-、-OOC-、-CON(R₅)-、-N(R₅)CO-、-N(R₅)-、-C(R₅)₂N(R₅)-；L₁較佳為-CO-、-[C(R₅)₂]_n-；L₂較佳為連接鍵、-N(R₅)-；

視需要地，在含有X₁、X₃、X₅、X₇的稠合環中，任意一個或多個單鍵可被替換為雙鍵；

a選自0、1、2或3；

b選自0、1、2或3；

c選自0、1、2或3；

d選自0、1、2或3；

x選自0、1、2、3或4；

z選自0、1、2、3、4或5；

n選自1、2、3、4、5或6。

在一些實施方案中，R¹各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-8烷基、C_1- ₈氘代烷基、C_1-8鹵烷基、C_1-8羥烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8鹵烷氧基、C_1-8羥基烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-12環烷基、3-12員雜環基、C_6-14芳基或5-14員雜芳基，該胺基、C_1-8烷基、C_1-8氘代烷基、C_1-8鹵烷基、C_1-8羥烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8鹵烷氧基、C_1-8羥基烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-12環烷基、3-12員雜環基、C_6-14芳基和5-14員雜芳基，視需要進一步被氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-8烷基、C_1-8氘代烷基、C_1-8鹵烷基、C_1-8羥烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8鹵烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-12環烷基、3-12員雜環基、C_6-14芳基和5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

更進一步佳1H-1,2,3-三唑-1-基、2H-1,2,3-三唑-2-基、環丙基、2,2,2-三氟乙氧基，1H-1,2,3-三唑-1-基、2H-1,2,3-三唑-2-基、環丙基、2,2,2-三氟乙氧基，視需要進一步被氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫代基、C_1-3烷基、C_1-3羥烷基和C_1-3烷氧基中的一個或多個取代基所取代；

或者，更進一步佳4-(三氟甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-環丙基-2H-1,2,3-三唑-2-基、1,1,2,2-四氟乙氧基、二氟甲氧基、苯并噁唑-2-基、喹唑啉-2-基、苯并[d]噻唑-2-基、嘧啶-2-基、全氟乙氧基、嘧啶-2-基、呋喃-2-基、噻吩-2-基，4-(三氟甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-環丙基-2H-1,2,3-三唑-2-基、1,1,2,2-四氟乙氧基、二氟甲氧基、苯并噁唑-2-基、喹唑啉-2-基、苯并[d]噻唑-2-基、嘧啶-2-基、全氟乙氧基、嘧啶-2-基、呋喃-2-基、噻吩-2-基，視需要進一步被氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫代基、C_1-3烷基、C_1-3羥烷基和C_1-3烷氧基中的一個或多個取代基所取代。

或者，更進一步佳3-氟吡啶-2-基、吡啶-2-基、4H-1,2,4-三唑-3-基，視需要進一步被氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫代基、C_1-3烷基、C_1-3羥烷基和C_1-3烷氧基中的一個或多個取代基所取代；

在一些實施方案中，R₂各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-8烷基、C_1-8氘代烷基、C_1-8鹵烷基、C_1-8羥烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8鹵烷氧基、C_1-8羥基烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-12環烷基、3-12員雜環基、C_6-14芳基或5-14員雜芳基，該胺基、C_1-8烷基、C_1-8氘代烷基、C_1-8鹵烷基、C_1-8羥烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8鹵烷氧基、C_1-8羥基烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、 C_3-12環烷基、3-12員雜環基、C_6-14芳基和5-14員雜芳基，視需要進一步被氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-8烷基、C_1-8氘代烷基、C_1-8鹵烷基、C_1-8羥烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8鹵烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-12環烷基、3-12員雜環基、C_6-14芳基和5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

更佳氫、鹵素，該鹵素較佳氟、氯、溴、碘；

視需要地，該R₂較佳位於R₁的間位或對位；

視需要地，該R₂較佳位於L₁的鄰位或R₁的鄰位；

在一些實施方案中，X₁、X₅分別獨立地選自N，X₃、X₇分別獨立地選自CR₃，X₂、X₄、X₆、X₈分別獨立地選自-C(R₃)₂-，a=1，b=1，c=1，d=1；

或

X₁、X₅分別獨立地選自N，X₃、X₇分別獨立地選自CR₃，X₂為-O-，X₄、X₆、X₈分別獨立地選自-C(R₃)₂-，a=1，b=1，c=1，d=1；

或

X₁、X₅分別獨立地選自N，X₃、X₇分別獨立地選自CR₃，X₆為-O-，X₂、X₄、X₈分別獨立地選自-C(R₃)₂-，a=1，b=1，c=1，d=1；

或

X₁、X₅分別獨立地選自N，X₃、X₇分別獨立地選自CR₃，X₂、X₆分別獨立地選自-C(R₃)₂-，a=2，b=0，c=2，d=0；

或

X₁、X₅分別獨立地選自N，X₃、X₇分別獨立地選自CR₃，X₂、X₄、X₈分別獨立地選自-C(R₃)₂-，a=1，b=2，c=0，d=1；

或

X₅獨立地選自N，X₁、X₃、X₇分別獨立地選自CR₃，X₂、X₄、X₆、X₈分別獨立地選自-C(R₃)₂-，a=1，b=1，c=1，d=1；

或

X₁、X₅分別獨立地選自N，X₃、X₇分別獨立地選自CR₃，X₂、X₆、X₈分別獨立地選自-C(R₃)₂-，a=1，b=0，c=2，d=2；

或

X₁、X₅分別獨立地選自N，X₃、X₇分別獨立地選自CR₃，X₂、X₄、X₆、X₈分別獨立地選自-C(R₃)₂-，a=1，b=1，c=1，d=2；

或

X₁、X₅分別獨立地選自N，X₃、X₇分別獨立地選自CR₃，X₂、X₄、X₆、X₈分別獨立地選自-C(R₃)₂-，a=1，b=1，c=2，d=1；

或

X₁、X₅分別獨立地選自N，X₃、X₇分別獨立地選自CR₃，X₂、X₄、X₆、X₈分別獨立地選自-C(R₃)₂-，a=1，b=1，c=3，d=0；

或

X₁、X₅分別獨立地選自N，X₃、X₇分別獨立地選自CR₃，X₂、X₄、X₆、X₈分別獨立地選自-C(R₃)₂-，a=1，b=0，c=1，d=2；

或

X₁、X₅分別獨立地選自N，X₃、X₇分別獨立地選自CR₃，X₂、X₄、X₆、X₈分別獨立地選自-C(R₃)₂-，a=1，b=0，c=2，d=2；

或

X₁、X₅分別獨立地選自N，X₃、X₇分別獨立地選自CR₃，X₂、X₄、X₆、X₈分別獨立地選自-C(R₃)₂-，a=0，b=1，c=2，d=2；

或

X₁、X₅分別獨立地選自N，X₃、X₇分別獨立地選自CR₃，X₂、X₄、X₆、X₈分別獨立地選自-C(R₃)₂-，a=0，b=1，c=1，d=3；

在一些實施方案中，通式(II’)中X₁分別獨立地選自N，X₃、X₇分別獨立地選自CR₃，X₂、X₆、X₈分別獨立地選自-C(R₃)₂-，a=1，c=1，d=1；

和/或；

當X₁、X₂、X₃、X₄、X₅、X₆、X₇、X₈具有手性時，分別獨立地為R構型或S構型；

和/或；

R₃各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-8烷基、C_1-8氘代烷基、C_1-8鹵烷基、C_1-8羥烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8鹵烷氧基、C_1-8羥基烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-12環烷基、3-12員雜環基、C_6-14芳基或5-14員雜芳基，該胺基、C_1-8烷基、C_1-8氘代烷基、C_1-8鹵烷基、C_1-8羥烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8鹵烷氧基、C_1-8羥基烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-12環烷基、3-12員雜環基、C_6-14芳基和5-14員雜芳基，視需要進一步被氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-8烷基、C_1-8氘代烷基、C_1-8鹵烷基、C_1-8羥烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8鹵烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-12環烷基、3-12員雜環基、C_6-14芳基和5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

較佳含1-3個選自N、O或S的6員雜芳基；

更佳吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基；

更進一步佳嘧啶基、吡啶。

在一些實施方案中，R₄、R₃各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-8烷基、C_1-8氘代烷基、C_1-8鹵烷基、C_1-8羥烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8鹵烷氧基、C_1-8羥基烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-12環烷基、3-12員雜環基、C_6-14芳基或5-14員雜芳基，該胺基、C_1-8烷基、C_1-8氘代烷基、C_1-8鹵烷基、C_1-8羥烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8鹵烷氧基、C_1-8羥基烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-12環烷基、3-12員雜環基、C_6-14芳基和5-14員雜芳基，視需要進一步被氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-8烷基、C_1-8氘代烷基、C_1-8鹵烷基、C_1-8羥烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8鹵烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-12環烷基、3-12員雜環基、C_6-14芳基和5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

較佳氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、C_1-6羥基烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8環烷基、3-8員雜環基、C_6-10芳基或5-10員雜芳基，該胺基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、C_1-6羥基烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8環烷基、3-8員雜環基、C_6-10芳基和5-10員雜芳基，視需要進一步被氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6鹵烷基、C_1- ₆羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8環烷基、3-8員雜環基、C_6-10芳基和5-10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

或者，更佳2-氰基丙基-2-基。

在一些實施方案中，該化合物進一步如以下通式所示：

R₆分別獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要可以進一步被取代；

較佳氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-8烷基、C_1-8氘代烷基、C_1-8鹵烷基、C_1-8羥烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8鹵烷氧基、C_1-8羥基烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-12環烷基、3-12員雜環基、C_6-14芳基或5-14員雜芳基，該胺基、C_1-8烷基、C_1-8氘代烷基、C_1-8鹵烷基、C_1-8羥烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8鹵烷氧基、C_1-8羥基烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-12環烷基、3-12員雜環基、C_6-14芳基和5-14員雜芳基，視需要進一步被氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-8烷基、C_1-8氘代烷基、C_1-8鹵烷基、C_1-8羥烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8鹵烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-12環烷基、3-12員雜環基、C_6-14芳基和5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

更較佳氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、C_1-6羥基烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8環烷基、3-8員雜環基、C_6-10芳基或5-10員雜芳基，該胺基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、C_1-6羥基烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8環烷基、3-8員雜環基、C_6-10芳基和5-10員雜芳基，視需要進一步被氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8環烷基、3-8員雜環基、C_6-10芳基和5-10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

更進一步較佳氫、鹵素、氰基、C_1-6烷基，該C_1-6烷基，視需要進一步被氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-3烷基、C_1-3羥烷基和C_1-3烷氧基中的一個或多個取代基所取代；

較佳較佳H、氟、氯、溴、碘、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基，視需要進一步被氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-3烷基、C_1-3羥烷基和C_1-3烷氧基中的一個或多個取代基所取代；

在一些實施方案中，該化合物進一步如以下通式所示：

其中，

X₉為CR₄或N；

X₁₀為CR₂或N；

X₁₁為O或S；

取代基R₂、R₃、R₄、R₆如上所述；

在一些實施方案中，該化合物進一步如以下通式所示：

其中，

X₉為CR₄或N；

X₁₀為CR₂或N；

取代基R₂、R₃、R₄、R₆如上所述；

在通式II-1、II-3、II-4、II-5、II-6、II-7、II-8、II-9、II-10、II-11、II-12、II-13、II-14、II-15、II-16、II-21、II-23、II-26中，較佳至少一個R₂為鹵素，該鹵素較佳位於三唑的鄰位或間位，更佳位於鄰位；該鹵素較佳為氟；

在通式II-20中，較佳至少一個R₂為鹵素，該鹵素較佳位於嘧啶的鄰位或間位，更佳位於嘧啶的間位，和/或連接羰基的鄰位；該鹵素較佳為氟；

在一些實施方案中，該化合物進一步如以下通式所示：

在一些實施方案中，該化合物進一步如以下通式所示：

在一些實施方案中，該化合物進一步如以下通式所示：

在本發明的任一通式中取代基還可以具有如下定義：

取代基R₄中的至少一個較佳為支鏈烷基、含有多個取代基的直鏈烷基、環烷基，該支鏈烷基、環烷基視需要可進一步被一個或多個取代基取代；該環烷基較佳為環丙烷；

較佳地，該支鏈烷基、環烷基上的取代基，以及含有多個取代基的支鏈烷基中的取代基分別獨立的選自鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-3烷基、C_1-3羥烷基和C_1-3烷氧基，更佳為鹵素、胺基、羥基、巰基、氰基；

該含有多個取代基的直鏈烷基中的多個取代基中的至少2個連接在與環C直接相連的碳原子上；

和/或，

取代基R₄中的至少一個較佳為羥烷基或鹵烷基，視需要可以進一步被取代，該羥烷基較佳為

、

，該鹵烷基可較佳為

、

、

，具體可為1-羥乙基、2-羥基丙-2-基、2-鹵素丙-2-基等，該2-鹵素丙-2-基較佳為2-氟丙-2-基，上述羥烷基或鹵烷基可位於通式中多個R₄取代位置中的任一位置，較佳與雜環上的N相鄰的位置；

和/或，

取代基R₄中的至少一個較佳為巰基烷基、胺基烷基、氰基烷基，視需要可以進一步被取代，該巰基烷基較佳為

、

，該胺基烷基可較佳為

、

，該氰基烷基可較佳為

、

，具體可為2-氰基丙-2-基、2-胺基丙-2-基等，上述巰基烷基、胺基烷基、氰基烷基可位於通式中多個R₄取代位置中的任一位置，較佳與雜環上的N相鄰的位置；

和/或，

取代基R₄中的至少一個較佳為可形成氫鍵的基團，該可形成氫鍵的基團為可與該支鏈烷基、含有多個取代基的直鏈烷基、環烷基上的取代基形成氫鍵的基團，或為可與該羥烷基或鹵烷基中的羥基、鹵素等形成氫鍵的基團，或為可與該巰基烷基、胺基烷基等中的巰基、胺基等形成氫鍵的基團，具體可為羥基、胺基、羧基、F等，該可形成氫鍵的基團較佳與該支鏈烷基、含有多個取代基的直鏈烷基、環烷基、羥烷基、鹵烷基、巰基烷基、胺基烷基、氰基烷基相鄰，以便於形成氫鍵，形成氫鍵可在提高B/P值的同時，維持較高選擇性；當環C為6員芳基或雜芳基時，該可形成氫鍵的基團較佳位於環C與環B連接位點的對位；

和/或，

取代基R₄中較佳至少一個為烷基，視需要可以進一步被取代，具體可為甲基、乙基等；該烷基可位於通式中多個R₄取代位置中的任一位置，較佳與上述羥烷基或鹵烷基相鄰、相間或相對，

或與上述巰基烷基、胺基烷基、氰基烷基相鄰、相間或相對；

和/或，

取代基R₆中的至少一個為環烷基，視需要可以進一步被取代，例如

、

、

或

，具體可為環丙基、環丁基、環戊基、環己基等，該環烷基可位於通式中多個R₆取代位置中的任一位置；

和/或，

取代基R₆為鹵烷基；

和/或，

羰基鄰位的R₂可為羥基；

上述鹵烷基還可為鹵甲基、鹵乙基、鹵丙基、鹵異丙基、鹵丁基、鹵第三丁基、鹵異丁基、鹵異戊基等，該鹵較佳為F、Cl、Br、I中的一種或多種，該鹵烷基中至少含一個鹵素，該鹵烷基的一級碳上可連接1個、2個或3個鹵素，第二碳上可連接1個或2個鹵素，第三碳上可連接1個鹵素，該鹵烷基的一級碳上未連接鹵素的1個、2個或3個H可被R₇取代，第二碳上未連接鹵素的1個或2個H可被R₇取代，第三碳上未連接鹵素的HH可被R₇取代，該鹵烷基具體可為三氟甲基、二氟甲基、1,1,2,2-四氟乙基、全氟乙基、2-氟丙-2-基等；

X’為鹵素；

R₇分別獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要可以進一步被取代；

更佳氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、C_1-6羥基烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8環烷基、3-8員雜環基、C_6-10芳基或5-10員雜芳基，該胺基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、C_1-6羥基烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8環烷基、3-8員雜環基、C_6-10芳基和5-10員雜芳基，視需要進一步被氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8環烷基、3-8員雜環基、C_6-10芳基和5-10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

更進一步佳氫、鹵素、氰基、C_1-6烷基，該C_1-6烷基，視需要進一步被氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-3烷基、C_1-3羥烷基和C_1-3烷氧基中的一個或多個取代基所取代；

較佳較佳氫、氟、氯、溴、碘、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基，視需要進一步被氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-3烷基、C_1-3羥烷基和C_1-3烷氧基中的一個或多個取代基所取代。

本發明進一步關於通式(III)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：

其中，

Y₁、Y₆分別獨立地選自N、CR₃；

Y₂、Y₃、Y₄、Y₅、Y₇、Y₈、Y₉、Y₁₀分別獨立地選自-NR₃-、-C(R₃)₂-、-CO-、-O-、-S-；

L₁、L₂分別獨立地選自連接鍵、-[C(R₅)₂]_n-、-[C(R₅)₂-O]_n-、-O-、-CO-、-COO-、-OOC-、-CON(R₅)-、-N(R₅)CO-、-N(R₅)-、-C(R₅)₂N(R₅)-；L₁較佳為-CO-；L₂較佳為連接鍵；

e選自0、1或2；

f選自0、1或2；

g選自0、1或2；

h選自0、1或2；

i選自0、1或2；

j選自0、1或2；

k選自0、1或2；

l選自0、1或2；

x選自0、1、2、3或4；

z選自0、1、2、3、4或5；

n選自1、2、3、4、5或6。

在一些實施方案中，R¹各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-8烷基、C_1-8氘代烷基、C_1-8鹵烷基、C_1-8羥烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8鹵烷氧基、C_1-8羥基烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-12環烷基、3-12員雜環基、C_6-14芳基或5-14員雜芳基，該胺基、C_1-8烷基、C_1-8氘代烷基、C_1-8鹵烷基、C_1-8羥烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8鹵烷氧基、C_1-8羥基烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-12環烷基、3-12員雜環基、C_6-14芳基和5-14員雜芳基，視需要進一步被氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-8烷基、C_1-8氘代烷基、C_1-8鹵烷基、C_1-8羥烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8鹵烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-12環烷基、3-12員雜環基、C_6-14芳基和5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

更較佳氫、鹵素、C_3-6環烷基、5-6員雜芳基、C_1-3鹵烷氧基，該5-6員雜芳基、C_1-3鹵烷氧基，視需要進一步被氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-3烷基、C_1-3羥烷基和C_1-3烷氧基中的一個或多個取代基所取代；

更進一步較佳1H-1,2,3-三唑-1-基、2H-1,2,3-三唑-2-基、環丙基，1H-1,2,3-三唑-1-基、2H-1,2,3-三唑-2-基、環丙基，視需要進一步被氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-3烷基、C_1-3羥烷基和C_1-3烷氧基中的一個或多個取代基所取代。

更佳氫、鹵素，該鹵素較佳氟、氯、溴、碘；

視需要地，該R₂較佳位於R₁的間位或對位。

在一些實施方案中，Y₁獨立地選自-CR₃-，Y₆獨立地選自N，Y₉獨立地選自-O-，Y₂、Y₃、Y₄、Y₅、Y₇、Y₈、Y₁₀分別獨立地選自-C(R₃)₂-，e=1，f=1，g=0，h=1，i=1，j=0，k=1，l=1；

或

Y₁、Y₆分別獨立地選自N，Y₄獨立地選自-O-，Y₂、Y₃、Y₅、Y₇、Y₈、Y₉、Y₁₀分別獨立地選自-C(R₃)₂-，e=1，f=0，g=1，h=2，i=1，j=0，k=0，l=1；

或

Y₁、Y₆分別獨立地選自N，Y₂、Y₃、Y₄、Y₅、Y₇、Y₈、Y₉、Y₁₀分別獨立地選自-C(R₃)₂-，e=1，f=0，g=1，h=1，i=0，j=0，k=1，l=1；

或

Y₁、Y₆分別獨立地選自N，Y₂、Y₃、Y₄、Y₅、Y₇、Y₈、Y₉、Y₁₀分別獨立地選自-C(R₃)₂-，e=1，f=0，g=2，h=1，i=0，j=0，k=1，l=1；

和/或；

較佳氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、C_1-6羥基烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8環烷基、3-8員雜環基、C_6-10芳基或5-10員雜芳基，該胺基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、C_1-6羥基烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8環烷基、3-8員雜環基、C_6-10芳基和5-10員雜芳基，視需要進一步被氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8環烷基、3-8員雜環基、C_6-10芳基和5-10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代。

在一些實施方案中，該化合物進一步如以下通式所示：

其中，

更佳氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6 烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、C_1-6羥基烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8環烷基、3-8員雜環基、C_6-10芳基或5-10員雜芳基，該胺基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、C_1-6羥基烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8環烷基、3-8員雜環基、C_6-10芳基和5-10員雜芳基，視需要進一步被氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8環烷基、3-8員雜環基、C_6-10芳基和5-10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

較佳較佳H、氟、氯、溴、碘、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基，視需要進一步被氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-3烷基、C_1-3羥烷基和C_1-3烷氧基中的一個或多個取代基所取代。

本發明進一步關於通式(IV)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：

其中，

Z₁、Z₅分別獨立地選自N、CR₃；

Z₂、Z₆、Z₈、Z₉、Z₁₀分別獨立地選自-NR₃-、-C(R₃)₂-、-CO-、-O-、-S-；

當m為0時，Z₃、Z₇分別獨立地選自-NR₃-、-C(R₃)₂-、-CO-、-O-、-S-；

當m不為0時，Z₃、Z₇分別獨立地選自N、CR₃；

當o為0時，Z₄分別獨立地選自-NR₃-、-C(R₃)₂-、-CO-、-O-、-S-；

當o不為0時，Z₄分別獨立地選自N、CR₃；

L₁、L₂分別獨立地選自連接鍵、-[C(R₅)₂]_n-、-[C(R₅)₂-O]_n-、-O-、-CO-、-COO-、-OOC-、-CON(R₅)-、-N(R₅)CO-、-N(R₅)-、-C(R₅)₂N(R₅)-；L₁較佳為-CO-、-CON(R₅)-、-N(R₅)CO-；L₂較佳為連接鍵、-N(R₅)-；

m選自0、1或2；

o選自0、1、2、3、4、5或6；

p選自0或1；

q選自0或1；

s選自0或1；

r選自0或1；

t選自0或1；

x選自0、1、2、3或4；

z選自0、1、2、3、4或5；

n選自1、2、3、4、5或6。

更進一步佳1H-1,2,3-三唑-1-基、2H-1,2,3-三唑-2-基、2,2,2-三氟乙氧基，1H-1,2,3-三唑-1-基、2H-1,2,3-三唑-2-基、2,2,2-三氟乙氧基，視需要進一步被氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-3烷基、C_1-3羥烷基和C_1-3烷氧基中的一個或多個取代基所取代。

更佳氫、鹵素，該鹵素較佳氟、氯、溴、碘；

視需要地，該R₂較佳位於R₁的間位或對位。

在一些實施方案中，

m=0，o=1，p=1，q=0，r=0，s=1，t=0，Z₁獨立地選自N，Z₃、Z₄、Z₅獨立地選自CR₃，Z₇、Z₁₀獨立地選自-C(R₃)₂-；

m=1，o=0，p=1，q=1，r=1，s=1，t=1，Z₁、Z₅獨立地選自N，Z₃、Z₇獨立地選自CR₃；Z₂、Z₄、Z₆、Z₈獨立地選自-C(R₃)₂-；

m=2，o=0，p=1，q=1，r=1，s=1，t=0，Z₁、Z₅獨立地選自N，Z₃、Z₇獨立地選自CR₃，Z₄、Z₆、Z₈、Z₉獨立地選自-C(R₃)₂-；

m=1，o=0，p=1，q=1，r=1，s=1，t=0，Z₁、Z₅獨立地選自N，Z₃、Z₇獨立地選自CR₃，Z₄、Z₆、Z₈、Z₉獨立地選自-C(R₃)₂-；

m=1，o=0，p=0，q=1，r=0，s=1，t=1，Z₁、Z₅獨立地選自N，Z₃、Z₇獨立地選自CR₃，Z₂、Z₆、Z₉獨立地選自-C(R₃)₂-；

m=0，o=0，p=0，q=0，r=1，s=1，t=1，Z₁、Z₅獨立地選自N，Z₂、Z₃、Z₇、Z₈獨立地選自-C(R₃)₂-；

m=0，o=0，p=0，q=0，r=1，s=1，t=1，Z₁獨立地選自N，Z₅獨立地選自CR₃，Z₂、Z₃、Z₇、Z₈獨立地選自-C(R₃)₂-；

m=0，o=0，p=0，q=0，r=1，s=1，t=1，Z₁獨立地選自CR₃，Z₅獨立地選自N，Z₂、Z₃、Z₇、Z₈獨立地選自-C(R₃)₂-；

m=0，o=0，p=0，q=1，r=1，s=1，t=1，Z₁獨立地選自N，Z₅獨立地選自CR₃，Z₂、Z₃、Z₆、Z₇、Z₈獨立地選自-C(R₃)₂-；

m=0，o=0，p=0，q=0，r=0，s=0，t=0，Z₁、Z₅獨立地選自CR₃，Z₃獨立地選自-C(R₃)₂-；

m=0，o=0，p=0，q=0，r=0，s=1，t=0，Z₁獨立地選自CR₃，Z₅獨立地選自N，Z₃、Z₇獨立地選自-C(R₃)₂-；

和/或；

較佳氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、C_1-6羥基烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8環烷基、3-8員雜環基、C_6-10芳基或5-10員雜芳基，該胺基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、C_1-6羥基烷氧基、C_3-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8環烷基、3-8員雜環基、C_6-10芳基和5-10員雜芳基，視需要進一步被氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8環烷基、3-8員雜環基、C_6-10芳基和5-10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代。

在一些實施方案中，該化合物進一步如以下通式所示：

其中，

較佳氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、接基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-8烷基、C_1-8氘代烷基、C_1-8鹵烷基、C_1-8羥烷基、C_1-8 烷氧基、C_1-8鹵烷氧基、C_1-8羥基烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-12環烷基、3-12員雜環基、C_6-14芳基或5-14員雜芳基，該胺基、C_1-8烷基、C_1-8氘代烷基、C_1-8鹵烷基、C_1-8羥烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8鹵烷氧基、C_1-8羥基烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-12環烷基、3-12員雜環基、C_6-14芳基和5-14員雜芳基，視需要進一步被氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-8烷基、C_1-8氘代烷基、C_1-8鹵烷基、C_1-8羥烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8鹵烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-12環烷基、3-12員雜環基、C_6-14芳基和5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

較佳H、氟、氯、溴、碘、氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基，視需要進一步被氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-3烷基、C_1-3羥烷基和C_1-3烷氧基中的一個或多個取代基所取代。

在一些實施方案中，該化合物進一步如以下通式所示：

在本發明中，

較佳為

；

和/或

在本發明中，R₁較佳為：

、

、

、

、

和/或

較佳為：

、

、

、

、

環B較佳為

、

、

、

、

或

；更佳為

或

；具體可為

較佳為

、

等；更佳為

其中，

X_9-1為CR_4-4或N；

X_9-2為CR_4-7或N；

X_10-1為CR_2-4或N；

X₁₁為O或S；

取代基R_2-1、R_2-2、R_2-3、R_2-4分別獨立的與上述R₂的定義相同；

取代基R_4-1、R_4-2、R_4-3、R_4-4、R_4-5、R_4-6、R_4-7分別獨立的與上述R₄的定義相同；

取代基R_6-1、R_2-2、R_6-3、R_6-4、R_6-5、R_6-6分別獨立的與上述R₆的定義相同；

取代基R₃如上所述。

本發明還提供如下化合物：

本發明進一步提供一種中間體、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，該中間體、其立體異構體或其藥學上可接受鹽用於製備本發明化合物；

該中間體如式II-17’所示：

其中，X₉、R₃、R₄定義如上文所述；

R’為H或胺基保護基，該胺基保護基較佳為為第三丁氧羰基、卞氧羰基、對甲苯磺醯基、三苯甲基、甲醯基、三氟乙醯基等；

該中間體結構如下：

本發明進一步關於一種醫藥組成物，其包括治療有效劑量的本發明化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。

本發明進一步關於本發明的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或本發明的醫藥組成物在製備食欲素受體拮抗劑中的應用；較佳在製備OX2R選擇性受體拮抗劑中的應用。

本發明進一步關於本發明的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或本發明的醫藥組成物在製備治療神經系統疾病藥物中的應用；該神經系統疾病較佳失眠、抑鬱、焦慮、藥物成癮，更佳為重度抑鬱症(MDD)、原發和繼發性失眠、伴隨失眠的抑鬱症。

本發明進一步關於一種治療神經系統疾病的方法，其中使用本發明的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或本發明的醫藥組成物；該神經系統疾病較佳失眠、抑鬱、焦慮、藥物成癮，更佳為重度抑鬱症(MDD)、原發和繼發性失眠、伴隨失眠的抑鬱症。

發明的詳細說明

除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。

本發明中，烷基是指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至8個碳原子的烷基，更佳1至6個碳原子的烷基，最佳1至3個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。

更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。

烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基，本發明較佳甲基、乙基、異丙基、第三丁基、鹵烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羥基取代的烷基；該羥基取代的烷基可為2-羥基異丙基、1-羥基乙基。

本發明中，該環烷基是指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，更佳包含3至8個碳原子，進一步佳包含3至6個碳原子。

單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環烷基、稠環烷基和橋環烷基。

本發明中，螺環烷基是指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：

也包含單螺環烷基與雜環烷基共用螺原子的螺環烷基，非限制性實例包括：

本發明中，稠環烷基是指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：

本發明中，橋環烷基是指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：

該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括節滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等。環烷基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。

本發明中，雜環基是指飽和或部分不飽和單環或多環雜環基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)_m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；更佳包含3至10個環原子；進一步佳包含3至8個環原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶-2-酮基、3,4-二氫吡啶-2(1H)-酮基、4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、氧雜環己烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基、吡喃基、

、

等；較佳咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶-2-酮基、 3,4-二氫吡啶-2(1H)-酮基、4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、二氫吡咯基、四氫呋喃基、吡唑烷基、嗎啉基、

、

、哌嗪基和吡喃基；更佳二氫吡咯基、咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶-2-酮基、3,4-二氫吡啶-2(1H)-酮基、4,5-二氫噠嗪-3(2H)-酮基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、氧雜環己烷基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、

、

、吡喃基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基；其中涉及到的螺環、稠環和橋環的雜環基視需要與其他基團藉由單鍵相連接，或者藉由環上的任意兩個或者兩個以上的原子與其他環烷基、雜環基、芳基和雜芳基進一步并環連接。

本發明中，螺雜環基是指5至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)_m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：

本發明中，稠雜環基是指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)_m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更較佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：

本發明中，橋雜環基是指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)_m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14 員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：

該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：

雜環基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。

本發明中，芳基是指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，更佳6至8員，例如苯基和萘基，較佳苯基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：

芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。

本發明中，雜芳基是指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員，更佳5至8員，最佳為5員或6員，例如吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、噁二唑、吡嗪基等，較佳嘧啶基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑、吡啶。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：

雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。

本發明中，烷氧基是指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述，較佳含有1至8個碳原子的烷基，更佳1至6個碳原子的烷基，最更較佳1至3個碳原子的烷基。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基；

烷氧基的非限制性實例還包括：丙-2-氧基等。

本發明中，鹵烷基指被一個或多個鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。鹵烷基的非限制性實施例包括：三氟甲基、三氟乙基；

鹵烷基的非限制性實施例還包括：二氟甲基、1,1,2,2-四氟乙基、全氟乙基等。

本發明中，鹵烷氧基是指被一個或多個鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定義；

該鹵烷氧基可為全鹵或部分鹵，鹵的個數可為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10等；鹵素較佳為F、Cl、Br、I；例如可為三氟甲氧基、二氟甲氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、全氟乙氧基等。

本發明中，羥烷基是指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。

本發明中，烯基是指鏈烯基，又稱烯烴基，較佳含有2至8個碳原子的烯基，更佳2至6個碳原子的烯基，更進一步佳2至4個碳原子的烯基，最佳2至3個碳原子的烯基。烯基的非限制性實施例包括：乙烯基、丙烯基。其中該烯基可以進一步被其他相關基團取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。

本發明中，炔基是指鏈炔基，又稱炔烴基，指含有-C≡C-的不飽和烴基；較佳含有2至8個碳原子的炔基，更佳2至6個碳原子的炔基，更進一步佳2至4個碳原子的炔基，最更佳2至3個碳原子的炔基。其中該炔基可以進一步被其他相關基團取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。

本發明中，鹵烷基是指被一個或多個鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。

本發明中，鹵烷氧基是指被一個或多個鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定義。

本發明中，羥基是指-OH基團。

本發明中，鹵素是指氟、氯、溴或碘。

本發明中，胺基是指-NH₂。

本發明中，氰基是指-CN。

本發明中，硝基是指-NO₂。

本發明中，羧基是指-C(O)OH。

本發明所述的氫原子均可被其同位素氘所取代，本發明涉及的實施例化合物中的任一氫原子也均可被氘原子取代。

本發明中，“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。

本發明中，“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，所屬技術領域具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。

本發明中，“多個”指2個或2個以上，例如可為2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個等整數個。

本發明中，醫藥組成物是表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。

本發明中，可藥用鹽是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。

以下結合實施例進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。

實施例

中間體的製備：

中間體1：2-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)丙醇的製備

-78℃下向甲基溴化鎂(5mL,1M in THF)中加入中間體1a(674mg,3.6mmol)的THF(5mL)溶液，混合物在-78℃攪拌2小時，隨後室溫攪拌12小時。反應液緩慢加入飽和氯化銨溶液(20mL)淬滅，二氯甲烷萃取(20mL*3)，有機相合併乾燥濃縮，殘渣用矽膠管柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯體系)純化得到中間體1(362mg，無色油狀物)，產率53.7%。

MS m/z(ESI)：187.1[M+1]

中間體2：1-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)環丙烷-1-醇的製備

0℃下向中間體2a(560mg,3.00mmol)的THF(5mL)溶液中緩慢加入鈦酸四異丙酯(430mg,1.51mmol)和乙基溴化鎂(9mL,1M in THF)，混合物室溫攪拌2小時。反應液緩慢加入飽和氯化銨溶液(20mL)淬滅，二氯甲烷萃取(20mL*3)，有機相合併乾燥濃縮，殘渣用矽膠管柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯體系)純化得到中間體2(232mg，無色油狀物，41.9%)。

MS m/z(ESI)：185.1[M+1]

中間體3：2-(2-氰基環丙基)-6-氟苯甲酸的製備

中間體3a(900mg,5.0mmol)，FeTPPCl(105mg,0.15mmol)，胺基乙基鹽酸鹽(920mg,10.0mmol)溶於二氯甲烷(12.5mL)中，緩慢加入亞硝酸鈉(1.04g,15.1mmol)的水(12.5mL)，溶液混合物室溫攪拌12小時。反應液緩慢加入水(20mL)淬滅，二氯甲烷萃取(20mL*3)，有機相合併乾燥濃縮，殘渣用矽膠管柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯體系)純化得到2-(2-氰基氯丙基)-6-氟苯甲酸甲酯(中間體3b)(425mg，淡黃色油狀物，38.8%)。

MS m/z(ESI)：220.1[M+1]

室溫下，向中間體3b(400mg,1.83mmol)的THF(10mL)和水(5mL)的溶液中，加入氫氧化鋰一水合物(210mg,5.0mmol)，溶液混合物室溫攪拌2小時。反應液用1M稀鹽酸調節pH至5~6，二氯甲烷萃取(20mL*3)，有機相合併乾燥濃縮，得到中間體3(347mg，淡黃色油狀物，92.7%)。

MS m/z(ESI)：206.0[M+1]

中間體4：2-(2,2-二氟環丙基)-6-氟苯甲酸的製備

室溫下向2-乙烯基-6氟-苯甲酸甲酯中間體4a(1.0g,5.56mmol)，碘化鈉(167mg,1.12mmol)的THF(10.0mL)溶液中，加入三甲基(三氟甲基)矽烷(3.16g,22.25mmol)，混合物65℃攪拌3小時。反應液冷卻後濃縮，殘渣用矽膠管柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯體系)純化得到2-(2,2-二氟環丙基)-6-氟苯甲酸甲酯(中間體4b)(854mg，淡黃色油狀物，66.8%)。

MS m/z(ESI)：231.2[M+1]

室溫下，向中間體4b(800mg,3.48mmol)的THF(20mL)和水(10mL)的溶液中，加入氫氧化鋰一水合物(420mg,10.0mmol)，溶液混合物室溫攪拌2小時。反應液用1M稀鹽酸調節pH至5~6，二氯甲烷萃取(30mL*3)，有機相合併乾燥濃縮，得到中間體4(682mg，淡黃色油狀物，90.8%)。

MS m/z(ESI)：217.0[M+1]

中間體5：2-(2,2-二氟環丙基)苯甲酸的製備

中間體5的製備方法，參照中間體4的製備方法，以2-乙烯基苯甲酸甲酯代替中間體4a，得到中間體5(472mg，淡黃色油狀物，33.8%)。

MS m/z(ESI)：199.2[M+1]

中間體6：2-(苯并噁唑-2-基)苯甲酸的製備

第一步

2-(苯并噁唑-2-基)苯甲酸甲酯的製備

向反應器中加入中間體6a(1.8g,1.00mmol)，2-氯苯并噁唑(1.0g,6.51mmol)，Pd(dppf)Cl₂*DCM(531mg,0.65mmol)，磷酸鉀(2.76g,13.02mmol)，1,4-Dioxane(20mL)和H₂O(5mL)。混合物在N₂保護下90℃攪拌12小時。反應液冷卻後，加水淬滅，乙酸乙酯(30mL*3)萃取，有機相合併乾燥濃縮拌樣後，用矽膠管柱色譜法純化得到中間體6b(800mg，淡黃色油狀物)，產率48.5%。

MS m/z(ESI)：254.1[M+1]

第二步

2-(苯并噁唑-2-基)苯甲酸的製備

室溫下，向中間體6b(800mg,3.16mmol)的甲醇(20mL)和水(5mL)的溶液中，加入NaOH(2g,50.0mmol)，溶液混合物室溫攪拌2小時。反應液用濃鹽酸調節pH至5~6，二氯甲烷萃取(30mL*3)，有機相合併乾燥濃縮，得到中間體6(688mg，淡黃色固體)，產率91.0%。

MS m/z(ESI)：240.0[M+1]

中間體7：2-(苯并噁唑-2-基)-6-氟苯甲酸的製備

中間體7的合成方法，參考中間體6的合成方法，以2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧硼戊環-2-基)苯甲酸甲酯代替中間體6a，得到中間體7(650mg，淡黃色固體)，產率88.3%。

MS m/z(ESI)：258.0[M+1]

中間體8：2-氯-4-(2-氟丙烷-2-基)-6-甲基嘧啶的製備

-78℃下向中間體1(300mg,1.61mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入DAST(1.29g,8.01mmol)，混合物在-78℃攪拌2小時，隨後室溫攪拌12小時。反應液緩慢加入飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)淬滅，二氯甲烷萃取(20mL*3)，有機相合併乾燥濃縮，殘渣用矽膠管柱色譜法純化得到中間體8(243mg，無色油狀物)，產率80.1%。

MS m/z(ESI)：189.1[M+1]

中間體9：2-氯-4-(2-氯丙烷-2-基)-6-甲基嘧啶的製備

-78℃下向中間體1(300mg,1.61mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入二氯亞碸(380mg,3.19mmol)，混合物在20℃攪拌12小時。反應液緩慢加入飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)淬滅，二氯甲烷萃取(20mL*3)，有機相合併乾燥濃縮，殘渣用矽膠管柱色譜法純化得到中間體9(208mg，無色油狀物)，產率63.1%。

MS m/z(ESI)：206.0[M+1]

中間體10：2-氯-4-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶的製備

-78℃下向中間體10a(900mg,4.83mmol)的THF(10mL)溶液中加入甲基溴化鎂(5mL,1M in THF)，混合物在-78℃攪拌2小時。反應液緩慢加入飽和氯化銨溶液(20mL)淬滅，二氯甲烷萃取(20mL*3)，有機相合併乾燥濃縮，殘渣用矽膠管柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯體系)純化得到1-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)乙-1-酮(中間體10b)(615mg，無色油狀物)，產率74.7%。

MS m/z(ESI)：171.2[M+1]

-78℃下向中間體10b(600mg,3.52mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入DAST(1.70g,10.56mmol)，混合物在-78℃攪拌2小時，隨後室溫攪拌12小時。反應液緩慢加入飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)淬滅，二氯甲烷萃取(20mL*3)，有機相合併乾燥濃縮，殘渣用矽膠管柱色譜法純化得到中間體10(358mg，無色油狀物)，產率52.8%。

MS m/z(ESI)：193.1[M+1]

中間體11：2-氯-4-(二氟甲基)-6-甲基嘧啶的製備

-78℃下向中間體11a(1.0g,5.36mmol)的DCM(5mL)溶液中加入DIBAL-H(6mL,1M in Toluene)，混合物在-78℃攪拌3小時。反應液緩慢加入稀鹽酸(20mL)淬滅，二氯甲烷萃取(20mL*3)，有機相合併乾燥濃縮，殘渣用矽膠管柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯體系)純化得到2-氯-6-甲基嘧啶-4-甲醛(中間體11b)(636mg，無色油狀物)，產率75.8%。

MS m/z(ESI)：157.0[M+1]

-78℃下向中間體11b(500mg,3.19mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入DAST(1.54g,9.57mmol)，混合物在-78℃攪拌2小時，隨後室溫攪拌12小時。反應液緩慢加入飽和碳酸氫鈉溶液(60mL)淬滅，二氯甲烷萃取(20mL*3)，有機相合併乾燥濃縮，殘渣用矽膠管柱色譜法純化得到中間體11(373mg，無色油狀物)，產率65.4%。

MS m/z(ESI)：179.1[M+1]

中間體12：2-氯-7-氟-7-甲基-6,7-二氫-5H-環戊基[d]嘧啶的製備

-78℃下向中間體12a(1.0g,5.93mmol)的THF(15mL)溶液中加入甲基溴化鎂(6mL,1M in THF)，混合物在-78℃攪拌2小時。反應液緩慢加入飽和氯化銨溶液(20mL)淬滅，二氯甲烷萃取(20mL*3)，有機相合併乾燥濃縮，殘渣用矽膠管柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯體系)純化得到2-氯-7-甲基-6,7-二氫-5H-環戊基[d]嘧啶-7-醇(中間體12b)(863mg，無色油狀物)，產率78.8%。

MS m/z(ESI)：185.1[M+1]

-78℃下向中間體12b(500mg,2.71mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入DAST(1.35g,8.39mmol)，混合物在-78℃攪拌2小時，隨後室溫攪拌12小時。反應液緩慢加入飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)淬滅，二氯甲烷萃取(20mL*3)，有機相合併乾燥濃縮，殘渣用矽膠管柱色譜法純化得到中間體12(342mg，無色油狀物)，產率67.7%。

MS m/z(ESI)：187.0[M+1]

中間體13：2-氯-4-(1-氟環丙基)-6-甲基嘧啶的製備

-78℃下向中間體2(600mg,3.25mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入DAST(1.29g,8.01mmol)，混合物在-78℃攪拌2小時，隨後室溫攪拌12小時。反應液緩慢加入飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)淬滅，二氯甲烷萃取(20mL*3)，有機相合併乾燥濃縮，殘渣用矽膠管柱色譜法純化得到中間體13(473mg，無色油狀物)，產率78.0%。

MS m/z(ESI)：187.1[M+1]

中間體14：(3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-1,2,3,3a,4,6a-六氫環戊[c]吡咯的製備

第一步

將中間體14a(10g,44.44mmol)溶解在四氫呋喃(100mL)中，-78℃下，氬氣保護下，緩慢加入LiHMDS(58mL,58mmol,1M in THF)在此溫度下攪拌30分鐘，然後加入PhNTf₂(21g,58.82mmol)的四氫呋喃(50mL)溶液，零下78攝氏度繼續反應一小時，室溫反應兩個小時。零攝氏度下用飽和氯化銨水溶液(50mL)淬滅反應，加入乙酸乙酯(100mL)萃取，有機層用飽和氯化鈉水溶液(50mL)洗一次，用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，濃縮液上管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=10：1到2：1)得到中間體14b(12g，產率75.6%)。直接進入下步反應。

第二步

將中間體14b(12g，33.61mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-雙(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(7.84g，30.87mmol)、Pd(dppf)Cl₂ (200mg，0.27mmol)和醋酸鉀(5.50g,56mmol)加入到二噁烷(200mL)中。氬氣保護下，90℃攪拌反應12小時，冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(200mL)，用飽和氯化鈉水溶液(50mL*2)洗，有機層用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，濃縮液上管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=10：1到3：1)得到中間體14c(10g，產率88.8%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 6.31(s,1H),3.64-3.31(m,4H),2.90(dd,2H),2.61(ddd,,1H),2.34(d,1H),1.43(d,9H),1.26(d,12H).

第三步

將中間體14c(2.00g，6.00mmol)，2-氯-4,6-二甲基嘧啶(0.85g，6.00mmol)，四三苯基膦鈀(70mg,0.06mmol)和磷酸鉀(2.54g，12.00mmol)加入到二噁烷(50mL)和水(10mL)中，氬氣保護下回流攪拌反應16小時，冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(100mL)，用飽和氯化鈉水溶液(50mL*2)洗，有機層用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，濃縮液上管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=10：1到1：1)得到中間體14d(800mg，產率42.5%)。

MS m/z(ESI)：316.1[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.84(s,1H),6.78(s,1H),3.71(s,1H),3.54(s,3H),3.04(t,3H),2.81(d,1H),2.47(d,6H),1.41(d,9H).

第四步

0℃下向中間體14d(800mg,2.54mmol)的DCM(6.0mL)溶液中緩慢加入TFA(3.0mL)，混合物室溫攪拌2小時。反應液濃縮，得到中間體14(550mg)，直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：216.1[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.04(s,1H),6.64(s,1H),3.43(s,2H),2.94-2.39(m,7H),2.38(d,6H).

中間體15：2-(6-氯-3-氟-4-甲基吡啶-2-基)丙-2-醇的製備

將化合物2-氯-5-氟-4-甲基吡啶(2.0g,13.74mmol)溶於四氫呋喃(5.0mL)中，冷卻至-78℃，加入正丁基鋰(1.6M,10.73mL)攪拌反應1h。然後加入丙酮(798mg,13.74mmol)，反應液於-78℃繼續攪拌反應1h。待反應結束後，加入飽和氯化銨(5ml)水溶液，並用二氯甲烷(10mL*3)萃取，有機相合併、乾燥、濃縮得粗品，粗品管柱純化(石油醚/乙酸乙酯體系)得到中間體15(2.2g，產率78.6%)。

MS m/z(ESI)：204.0[M+1]

中間體16：2-(5-氟-2-(3aR,6 aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-丙-2-醇的製備

第一步

在氮保護下，向中間體16a(1.3g,7.18mmol)的無水DMF(15mL)溶液中加入三丁基-(1-乙氧基-乙烯基)-錫烷(2.7mL,7.99mmol)和二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(100mg，0.142mmol)。將混合物在100℃加熱16小時，冷卻，加入氟化鉀(aq)的飽和溶液並將混合物在室溫攪拌1小時。藉由矽藻土過濾後，用水徹底洗滌有機相，再用乙酸乙酯萃取並濃縮。粗品藉由過管柱(PE：EA=10：1)獲得中間體16b(1.3g,83.5%)。

MS m/z(ESI)：217.0[M+1]

第二步

把中間體16b(1.3g,6.00mmol)溶在THF(10mL)中，加入3N的HCl(5mL)。將混合物在室溫攪拌1小時，LCMS監測已經反應完全，用飽和的NaHCO₃調節pH=7~8左右，用乙酸乙酯萃取，有機相濃縮得到中間體16c(1.1g,97.2%)。直接用作下一步。

MS m/z(ESI)：189.0[M+1]

1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 2.69(s,3H),2.62(d,J=2.8Hz,3H).

第三步

在0℃下，將中間體16c(1.9g,10.07mmol)，MeMgBr(3M,4.37mL)加入到THF(40mL)中。將反應溶液在25℃攪拌1時，加入飽和的NH₄Cl(20ml)，用乙酸乙酯(40ml)萃取，並將合併的萃取物經Na₂SO₄乾燥，旋乾，過管柱(PE：EA=3：1)得到中間體16d(1.4g，產率67.9%)。

MS m/z(ESI)：205.0[M+1]

第四步

將rac-(3aR，6aS)-2,3,3a，4,6,6a-六氫-1H-吡咯[3,4-c]吡咯-5-羧酸第三丁酯(500mg,2.36mmol)，中間體16d(530.16mg,2.59mmol)和碳酸銫(1.55g,4.76mmol)加入到DMF(10mL)中。將反應溶液在100℃攪拌3時，加入水(20mL)，再用二氯甲烷(30mL*2)萃取，並將合併的萃取物經Na₂SO₄乾燥，旋乾，粗品藉由過管柱(PE：EA=3：1)得到中間體16e(720mg，產率80.3%)。

MS m/z(ESI)：381.2[M+1]

第五步

將中間體16e(1g,2.63mmol)，三氟醋酸(2.69mmol,2mL)加入到DCM(3mL)中。反應溶液在25℃攪拌3小時旋乾，得到中間體16(700mg，產率95.0%)。

MS m/z(ESI)：281.2[M+1]

中間體17：2-(6-(3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)-4-甲基吡啶-2-基)丙烷-2-醇的製備

中間體17的製備方法，參照中間體16第三步，第四步和第五步的製備方法，以6-氯-4-甲基-2-乙醯基-吡啶代替中間體16c，得到中間體17(1.2g，無色油狀物，53.7%)。

MS m/z(ESI)：262.2[M+1]

中間體18：2-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)丙烷-2-醇的製備

-78℃下向甲基溴化鎂(16mL,1M in THF)中加入中間體18a(1g,5.4mmol)的THF(5mL)溶液，混合物在-78℃攪拌2小時，隨後室溫攪拌12小時。反應液緩慢加入飽和氯化銨溶液(20mL)淬滅，二氯甲烷萃取(20mL*3)，有機相合併乾燥濃縮，殘渣用矽膠管柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯體系)純化得到中間體18(800mg，產率80.0%)。

MS m/z(ESI)：186.1[M+1]

實施例1

化合物1：((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-3a,6a-二氟六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的製備

第一步

向1a(300mg,1.21mmol)(合成方法參照Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 27(2017)1458-1462)和2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(275mg,1.33mmol)的DMF(5.0mL)溶液中緩慢加入HATU(690mg,1.82mmol)和DIPEA(550mg,4.26mmol)，混合物室溫攪拌2小時。反應液加乙酸乙酯30mL稀釋，水洗滌(30mL*3)，有機相合併乾燥濃縮，殘渣用矽膠管柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯體系)純化得到(3aR,6aS)-3a,6a-二氟-5-(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸第三丁酯(化合物1b)(507mg，淡黃色固體，95.9%)。

MS m/z(ESI)：438.2[M+1]

第二步

0℃下向1b(500mg,1.14mmol)的DCM(6.0mL)溶液中緩慢加入TFA(3.0mL)，混合物室溫攪拌2小時。反應液濃縮，得到((3aR,6aS)-3a,6a二氟六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮(化合物1c)(377mg，淡黃色油狀物)，直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：338.1[M+1]

第三步

向1c(100mg,0.30mmol)的DMF(2.0mL)溶液中緩慢加入2-氯-4,6-二甲基嘧啶(64mg,0.45mmol)和碳酸銫(196mg,0.60mmol)，混合物在100℃攪拌12小時。反應液冷卻後，加乙酸乙酯10mL稀釋，水洗滌(10mL*3)，有機相合併乾燥濃縮，殘渣經製備HPLC純化，得到((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-3a,6a-二氟六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮(化合物1)(43mg，白色固體，32.7%)。

MS m/z(ESI)：444.2[M+1]

實施例2

化合物2：((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-3a,6a-二甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的製備

化合物2的製備方法，參照實施例1的製備方法，以(3aR,6aS)-3a,6a-二甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸第三丁酯(合成方法參照Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 27(2017)1458-1462)代替1a，得到化合物2(51mg，白色固體，52.6%)。

MS m/z(ESI)：436.2[M+1]

實施例3

化合物3：(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((3aR,6aS)-5-(4-(2-羥基丙烷-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的製備

第一步

向3a(300mg,1.42mmol)和2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(310mg,1.50mmol)的DMF(5.0mL)溶液中緩慢加入HATU(809 mg,2.13mmol)和DIPEA(550mg,4.26mmol)，混合物室溫攪拌2小時。反應液加乙酸乙酯30mL稀釋，水洗滌(30mL*3)，有機相合併乾燥濃縮，殘渣用矽膠管柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯體系)純化得到(3aR,6aS)-5-(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸第三丁酯(化合物3b)(452mg，淡黃色固體，79.7%)。

MS m/z(ESI)：402.1[M+1]

第二步

0℃下向3b(450mg,1.12mmol)的DCM(6.0mL)溶液中緩慢加入TFA(3.0mL)，混合物室溫攪拌2小時。反應液濃縮，得到(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((3aR,6aS)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮(化合物3c)(330mg，淡黃色油狀物)，直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：302.0[M+1]

第三步

向圓底燒瓶中加入中間體1(61.5mg,0.33mmol)，3c(100mg,0.33mmol)，Pd₂(dba)₃(18mg,0.02mmol)，BINAP(25mg,0.04mmol)，碳酸銫(215mg,0.66mmol)和Dioxane(2mL)，混合物在氮氣保護下100℃攪拌12小時。反應液冷卻後加入水(5mL)淬滅，二氯甲烷萃取(10mL*3)，有機相合併乾燥濃縮，殘渣經製備HPLC純化，得到(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((3aR,6aS)-5-(4-(2-羥基丙烷-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮(化合物3)(32.4mg，白色固體，21.8%)。

MS m/z(ESI)：452.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.16(s,1H),7.94(s,1H),7.80(dd,J=17.2,8.2Hz,1H),7.66(td,J=8.3,6.1Hz,1H),7.44(dt,J=12.0,8.6Hz,1H),6.74(d,J=4.1Hz,1H),5.10(d,J=4.0Hz,1H),3.73(dtd,J=22.4,7.2,6.5,3.6Hz,2H),3.59-3.41(m,4H),3.35(d,J=4.8Hz,1H),3.16-2.90(m,3H),2.28(d,J=3.5Hz,3H),1.36(d,J=3.3Hz,6H).

實施例4

化合物4：(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((3aR,6aS)-5-(4-(1-羥基環丙基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的製備

化合物4的製備方法，參照實施例3的製備方法，以中間體2代替中間體1，得到化合物4(12mg，白色固體，11.3%)。

MS m/z(ESI)：450.1[M+1]

實施例5

化合物5：2-(2-((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)-3-氟苯基)環丙烷-1-碳腈的製備

第一步

向5a(300mg,1.42mmol)的DMF(5.0mL)溶液中緩慢加入2-氯-4,6-二甲基嘧啶(260mg,1.84mmol)和碳酸銫(910mg,2.80mmol)，混合物在100℃攪拌12小時。反應液冷卻後，加乙酸乙酯20mL稀釋，水洗滌(20mL*3)，有機相合併乾燥濃縮，殘渣用矽膠管柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯體系)純化，得到(3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸第三丁酯(化合物5b)(315mg，淡黃色固體，70.0%)。

MS m/z(ESI)：319.2[M+1]

第二步

0℃下向5b(310mg,0.97mmol)的DCM(6.0mL)溶液中緩慢加入TFA(3.0mL)，混合物室溫攪拌2小時。反應液濃縮，得到(3aR,6aS)-2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯(化合物5c)(200mg，淡黃色油狀物)，直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：219.2[M+1]

第三步

向5c(80mg,0.37mmol)和中間體3(85mg,0.41mmol)的DMF(2.0mL)溶液中緩慢加入HATU(210mg,0.56mmol)和DIPEA(143mg,1.11mmol)，混合物室溫攪拌2小時。反應液加乙酸乙酯10mL稀釋，水洗滌(8mL*3)，有機相合併乾燥濃縮，經製備HPLC純化，得到化合物5(36mg，白色固體，24.2%)。

MS m/z(ESI)：406.2[M+1]

實施例6

化合物6：(2-(2,2-二氟環丙基)-6-氟苯基)((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的製備

化合物6的製備方法，參照實施例5的製備方法，以中間體4代替中間體3，得到化合物6(25mg，白色固體，28.3%)。

MS m/z(ESI)：417.2[M+1]

實施例7

化合物7：((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫-2H-吡咯并[3,4-d]異噁唑-2-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的製備

化合物7的製備方法，參照實施例1的製備方法，以(3aR，6aS)-六氫-5H-吡咯并[3,4-d]異噁唑-5-羧酸第三丁酯代替1a，得到化合物7(37mg，白色固體，21.8%)。

MS m/z(ESI)：410.2[M+1]

實施例8

化合物8：((3aR,6aS)-2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫-5H-吡咯并[3,4-d]異噁唑-5-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的製備

第一步

向8a(250mg,1.17mmol)的DMF(5.0mL)溶液中緩慢加入2-氯-4,6-二甲基嘧啶(250mg,1.75mmol)和碳酸銫(766mg,2.35mmol)，混合物在100℃攪拌12小時。反應液冷卻後，加乙酸乙酯15mL稀釋，水洗滌(15mL*3)，有機相合併乾燥濃縮，殘渣用矽膠管柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯體系)純化，得到(3aR,6aS)-2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫-5H-吡咯并[3,4-d]異噁唑-5-羧酸第三丁酯(化合物8b)(238mg，淡黃色固體，63.7%)。

MS m/z(ESI)：321.2[M+1]

第二步

0℃下向8b(230mg,0.72mmol)的DCM(6.0mL)溶液中緩慢加入TFA(3.0mL)，混合物室溫攪拌2小時。反應液濃縮，得到(3aR,6aS)-2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫-2H-吡咯并[3,4-d]異噁唑(化合物8c)(150mg，淡黃色油狀物)，直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：221.1[M+1]

第三步

向8c(80mg,0.36mmol)和2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(80mg,0.39mmol)的DMF(2.0mL)溶液中緩慢加入HATU(210mg,0.56mmol)和DIPEA(143mg,1.11mmol)，混合物室溫攪拌2小時。反應液加乙酸乙酯10mL稀釋，水洗滌(8mL*3)，有機相合併乾燥濃縮，經製備HPLC純化，得到化合物8(41mg，白色固體，27.6%)。

MS m/z(ESI)：410.2[M+1]

實施例9

化合物9：(3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-2-(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苄基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮的製備

第一步

向9a(500mg,2.21mmol)的DMF(8mL)溶液中緩慢加入2-(2-(溴甲基)-3-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑(850mg,3.35mmol)和碳酸鉀(621mg,4.50mmol)，混合物在80℃攪拌2小時。反應液冷卻後，加乙酸乙酯30mL稀釋，水洗滌(30mL*3)，有機相合併乾燥濃縮，殘渣用矽膠管柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯體系)純化得到(3aSㄝ6aS)-5-(2- 氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苄基)-4-側氧六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸第三丁酯(化合物9b)(766mg，無色液體，86.3%)。

MS m/z(ESI)：402.2[M+1]

第二步

0℃下向9b(750mg,1.87mmol)的DCM(10.0mL)溶液中緩慢加入TFA(5.0mL)，混合物室溫攪拌2小時。反應液濃縮，得到(3aR,6aS)-2-(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苄基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-1(2H)-酮化合物(9c)(552mg，淡黃色油狀物)，直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：302.1[M+1]

第三步

向9c(100mg,0.33mmol)的DMF(2.0mL)溶液中緩慢加入2-氯-4,6-二甲基嘧啶(98mg,0.68mmol)和碳酸銫(221mg,0.68mmol)，混合物在100℃攪拌12小時。反應液冷卻後，加乙酸乙酯10mL稀釋，水洗滌(10mL*3)，有機相合併乾燥濃縮，經製備HPLC純化，得到化合物9(23mg，白色固體固體，17.0%)。

MS m/z(ESI)：408.2[M+1]

實施例10

化合物10：((3aS,6aS)-4-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的製備

化合物10的製備方法，參照實施例1的製備方法，以(3aS,6aS)-六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-羧酸第三丁酯代替1a，得到化合物10(35mg，白色固體，26.3%)。

MS m/z(ESI)：408.2[M+1]

實施例11

化合物11：((3aS,6aS)-1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的製備

化合物11的製備方法，參照實施例1的製備方法，以(3aS,6aS)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-羧酸第三丁基酯代替1a，得到化合物11(15mg，白色固體，13.8%)。

MS m/z(ESI)：408.1[M+1]

實施例12

化合物12：((3aR,6aS)-5-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基八氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的製備

第一步

將12a(500mg，1.82mmol)，碳酸銫(1.8g，5.52mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，後將2-氯-4,6-二甲基嘧啶(260mg， 1.82mmol)加入反應液，反應液於100℃下攪拌反應2h。飽和的食鹽水(10mL)加入反應液液，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。有機相合併，乾燥後濃縮，矽膠管柱色譜法純化(石油醚/乙酸乙酯體系)得到(3aR,6aS)-5-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)胺基)-5-甲基八氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-羧酸苄酯(化合物12b)(520mg,75.0%)。

MS：m/z(ESI)：381.2[M+1]

第二步

將12b(0.5g，1.32mmol)，鈀/碳(100mg)溶於二氯甲烷(5mL)，反應液在氫氣球氛圍中攪拌24h，反應液過濾，濾液濃縮，加水和二氯甲烷(20mL*3)萃取，有機相合併，乾燥後濃縮得(3aR,6aS)-N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-甲基八氫環戊并[c]吡咯-5-胺(化合物12c)(0.28g,86.5%)。

MS：m/z(ESI)：247.2[M+1]

第三步

將12c(200mg，0.81mmol)，三乙胺(164mg，1.62mmol)溶於四氫呋喃(5mL)中，0℃下將5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯氯(218mg，0.97mmol)加入反應液，反應液於室溫條件下攪拌過夜。飽和的食鹽水(10mL)加入反應液液，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。有機相合併，乾燥後濃縮，矽膠管柱色譜法純化(石油醚/乙酸乙酯體系)得到化合物12(140mg,39.6%)。

MS：m/z(ESI)：436.2[M+1]

實施例13

化合物13：((3aR,5R,7aR)-1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-甲基八氫-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基)(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的製備

第一步

將13a(1.0g,7.58mmol)溶於二氯甲烷(20mL)，後將二碳酸二第三丁酯(1.77g，7.62mmol)加入反應液，反應液於室溫條件下攪拌反應1h。加水和二氯甲烷(20mL*3)萃取。合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，矽膠管柱色譜法純化(石油醚/乙酸乙酯體系)得到5-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸第三丁酯(化合物13b)(1.7g，96.7%)。

MS m/z(ESI)：233.1[M+1]

第二步

將13b(1.5g，6.47mmol)，二氧化鉑(0.22g，0.97mmol)溶於二氯甲烷(5mL)和醋酸(1mL)，反應液在50psi的氫氣中攪拌24h，反應液過濾，濾液濃縮，加水和二氯甲烷(3x20mL)萃取，有機相合併，乾燥後濃縮得5-甲基八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸第三丁酯(化合物13c)(1.48g,95.4%)。

MS：m/z(ESI)：241.2[M+1]

第三步

將13c實施SFC手性製備分離得到(3aR,5R,7aR)-5-甲基八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸第三丁酯(化合物13d)(850mg，57.4%)。

MS：m/z(ESI)：241.2[M+1]

第四步

將13d(500mg，2.08mmol)，三乙胺(530mg，5.2mmol)溶於四氫呋喃(5mL)中，0℃下將5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯氯(560mg，2.5mmol)加入反應液，反應液於室溫條件下攪拌過夜。飽和的食鹽水(10mL)加入反應液液，用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。有機相合併，乾燥後濃縮，矽膠管柱色譜法純化(石油醚/乙酸乙酯體系)得到(3aR,5R,7aR)-6-(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基)-5-甲基八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸第三丁酯(化合物13e)(550mg,61.5%)。

MS：m/z(ESI)：430.2[M+1]

第五步

將13e(500mg，1.17mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，0℃下將三氟乙酸(5mL)加入反應液，反應液於室溫條件下攪拌2h。反應液濃縮得粗品(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((3aR,5R,7aR)-5-甲基八氫-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基)甲酮(化合物13f)(350mg，粗品)。

MS：m/z(ESI)：330.2[M+1]

第六步

將13f(100mg，0.30mmol)，碳酸銫(300mg，0.92mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，後將2-氯-4,6-二甲基嘧啶(43mg，0.30mmol)加入反應液，反應液於100℃下攪拌反應2h。飽和的食鹽水(10mL)加入反應液液，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。有機相合併，乾燥後濃縮，矽膠管柱色譜法純化(石油醚/乙酸乙酯體系)得到化合物13(90mg,68.1%)。

MS：m/z(ESI)：436.2[M+1]

實施例14

化合物14：((3aS,6R,7aR)-2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-6-甲基八氫-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基)(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的製備

第一步

室溫下，向14a(100g，552.5mmol)中滴加乙酸酐(170mL)，反應液於110℃下攪拌反應4h。減壓濃縮，向殘餘物中加入乙醚(200mL)，過濾，濾餅用乙醚(100ml*4)洗滌，得酸酐化合物中間體。冰浴下，苄胺(76mL)加入到中間體中，反應液於110℃下攪拌反應0.5h。冰浴下，向反應液中滴加乙酸酐(170mL)，然後在110℃下攪拌2小時。反應液冷卻，乙醇(500mL)加入到反應液。過濾，濾餅用乙醇(100ml*3)洗滌，收集濾餅得到2-苄基-6-甲基-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,3(2H)-二酮(化合物14b)(89.4g,64.2%)。

MS：m/z(ESI)：253.1[M+1]

第二步

化合物14c的製備方法，參照實施例13中化合物13c的製備方法，以化合物14b為原料，得到2-苄基-6-甲基六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1,3(2H)-二酮(化合物14c)(25.2g，52.7%)。

MS：m/z(ESI)：259.1[M+1]

第三步

四氫鋁鋰(1.8g，47.4mmol)溶於無水四氫呋喃(5mL)中，0℃下將實施例18c(5.0g，19.4mmol)加入反應液，反應液於70℃下攪拌5h。水(1.8mL)，15%氫氧化鈉溶液(1.8mL)和水(5.4mL)依次加入反應液。反應液過濾，濾餅用乙酸乙酯(30ml*4)洗滌，濾液濃縮，矽膠管柱色譜法純化(石油醚/乙酸乙酯體系)得到2-苄基-6-甲基八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶(化合物14d)(3.8g,85.3%)。

MS：m/z(ESI)：231.2[M+1]

第四步

化合物14e的製備方法，參照實施例13中化合物13d的製備方法，以化合物14d為原料，得到(3aR,6R,7aR)-2-苄基-6-甲基八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶(化合物14e)(2.1g，55.3%)。

MS：m/z(ESI)：231.2[M+1]

第五步

化合物14f的製備方法，參照實施例13中化合物13e的製備方法，以化合物14e為原料，得到((3aS,6R,7aR)-2-苄基-6-甲基八氫-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基)(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮(化合物14f)(0.3g，66.7%)。

MS：m/z(ESI)：420.2[M+1]

第六步

將化合物14f(0.3g，0.72mmol)，鈀/碳(100mg)溶於二氯甲烷(5mL)，反應液在氫氣球氛圍中攪拌24h，反應液過濾，濾液濃縮，加水和二氯甲烷(20mL*3)萃取，有機相合併，乾燥後濃縮得(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((3aS,6R,7aR)-6-甲基八氫-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基)甲酮(化合物14g(0.2g,84.9%)。

MS：m/z(ESI)：330.2[M+1]

第七步

化合物4的製備方法，參照實施例13中化合物13的製備方法，以化合物14g為原料，得到化合物14(0.12g，45.5%)。

MS：m/z(ESI)：436.2[M+1]

實施例15

化合物15：((1R,3aS,7aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-1-甲基八氫-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的製備

第一步

化合物15b的製備方法，參照實施例13中化合物13的製備方法，以化合物15a為原料，得到(1R,3aS,7aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-1-甲基八氫-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸第三丁酯(化合物15b)(1.1g，56.5%)。

MS：m/z(ESI)：347.2[M+1]

第二步

化合物15c的製備方法，參照實施例13中化合物13f的製備方法，以化合物15b為原料，得到(1R,3aR,7aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-1-甲基八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶(化合物15c)(960mg，86.5%)。

MS：m/z(ESI)：247.2[M+1]

第三步

化合物15的製備方法，參照實施例13中化合物13e的製備方法，以化合物15c為原料，得到化合物15(110mg，66.5%)。

MS：m/z(ESI)：436.2[M+1]

實施例16

化合物16：((4aR,5R,7aR)-1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-甲基八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的製備

第一步

化合物16b的製備方法，參照實施例13中化合物13的製備方法，以化合物16a為原料，得到(4aR,5R,7aR)-1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-甲基八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-羧酸第三丁酯(化合物16b)(0.8g，44.5%)。

MS：m/z(ESI)：347.2[M+1]

第二步

化合物16c的製備方法，參照實施例13中化合物13f的製備方法，以化合物16b為原料，得到(4aR,5R,7aR)-1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-甲基八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(化合物16c)(440mg，76.3%)。

MS：m/z(ESI)：247.2[M+1]

第三步

化合物16的製備方法，參照實施例13中化合物13e的製備方法，以化合物16c為原料，得到化合物16(56mg，36.6%)。

MS：m/z(ESI)：436.2[M+1]

實施例17

化合物17：((1R,4R,6S)-8-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-4-甲基-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛-3-基)(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的製備

第一步

化合物17b的製備方法，參照實施例13中化合物13e的製備方法，以化合物16a為原料，得到(1R,4R,6S)-3-(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基)-4-甲基-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷-8-羧酸第三丁酯(化合物17b)(1.3g，84.5%)。

MS：m/z(ESI)：416.2[M+1]

第二步

化合物17c的製備方法，參照實施例13中化合物13f的製備方法，以化合物17b為原料，得到(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((1R,4R,6S)-4-甲基-3,8-二氮雜雙環[4.2.0]辛烷-3-基)甲酮(化合物17c)(0.8g，56.3%)。

MS：m/z(ESI)：316.2[M+1]

第三步

化合物17的製備方法，參照實施例13中化合物13的製備方法，以化合物17c為原料，得到化合物17(88mg，26.6%)。

MS：m/z(ESI)：422.2[M+1]

實施例18

化合物18：((3aR,7aR)-1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氫-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基)(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的製備

第一步

化合物18b的製備方法，參照實施例13中化合物13e的製備方法，以化合物18a為原料，得到(3aS,7aR)-6-(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基)八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸第三丁酯(化合物18b)(0.8g，74.5%)。

MS：m/z(ESI)：416.1[M+1]

第二步

化合物18c的製備方法，參照實施例13中化合物13f的製備方法，以化合物18b為原料，得到(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((3aR,7aR)-八氫-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基)甲酮(化合物18c)(0.62g，46.3%)。

MS：m/z(ESI)：316.2[M+1]

第三步

化合物18的製備方法，參照實施例13中化合物13的製備方法，以化合物18c為原料，得到化合物18(55mg，36.6%)。

MS：m/z(ESI)：422.1[M+1]

實施例19

化合物19：((3aS,7aR)-2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氫-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基)(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的製備

第一步

化合物19b的製備方法，參照實施例13中化合物13e的製備方法，以化合物19a為原料，得到(3aR,7aR)-5-(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基)八氫-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸(化合物19b)(0.62g，63.4%)。

MS：m/z(ESI)：416.2[M+1]

第二步

化合物19c的製備方法，參照實施例中化合物13f的製備方法，以化合物19b為原料，得到(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((3aS,7aR)-八氫-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基)甲酮(化合物19c)(0.44g，56.3%)。

MS：m/z(ESI)：316.1[M+1]

第三步

化合物19的製備方法，參照實施例13中化合物13的製備方法，以化合物19c為原料，得到化合物19(35mg，32.6%)。

MS：m/z(ESI)：422.2[M+1]

實施例20

化合物20：((3aS,7aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氫-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的製備

第一步

化合物20b的製備方法，參照實施例13中化合物13的製備方法，以化合物20a為原料，得到(3aS,7aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氫-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸第三丁酯(化合物20b)(0.26g，56.7%)。

MS：m/z(ESI)：333.1[M+1]

第二步

化合物20c的製備方法，參照實施例13中化合物13f的製備方法，以化合物20b為原料，得到(3aR,7aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶(化合物20c)(0.18g，76.3%)。

MS：m/z(ESI)：233.2[M+1]

第三步

化合物20的製備方法，參照實施例13中化合物13e的製備方法，以化合物20c為原料，得到化合物20(66mg，65.5%)。

MS：m/z(ESI)：422.2[M+1]

實施例21

化合物21：((4aR,7aR)-1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的製備

第一步

化合物21b的製備方法，參照實施例13中化合物13的製備方法，以化合物21a為原料，得到(4aR,7aR)-1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-羧酸第三丁酯(化合物21b)(0.23g，52.7%)。

MS：m/z(ESI)：333.1[M+1]

第二步

化合物21c的製備方法，參照實施例13中化合物13f的製備方法，以化合物21b為原料，得到(4aR,7aR)-1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(化合物21c)(0.12g，66.3%)。

MS：m/z(ESI)：233.2[M+1]

第三步

化合物21的製備方法，參照實施例13中化合物13e的製備方法，以化合物21c為原料，得到化合物21(45mg，55.5%)。

MS：m/z(ESI)：422.1[M+1]

實施例22

化合物22：((3aS,7aR)-6-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的製備

第一步

化合物22b的製備方法，參照實施例13中化合物13的製備方法，以化合物22a為原料，得到(3aS,7aR)-6-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸第三丁酯(化合物22b)(0.34g，66.7%)。

MS：m/z(ESI)：333.2[M+1]

第二步

化合物22c的製備方法，參照實施例13中化合物13f的製備方法，以化合物22b為原料，得到(3aR,7aR)-6-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(化合物22c)(0.18g，56.3%)。

MS：m/z(ESI)：233.2[M+1]

第三步

化合物22的製備方法，參照實施例13中化合物13e的製備方法，以化合物22c為原料，得到化合物22(35mg，45.5%)。

MS：m/z(ESI)：422.1[M+1]

實施例23

化合物23：((3aR,7aR)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氫-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的製備

第一步

化合物23b的製備方法，參照實施例13中化合物13的製備方法，以化合物23a為原料，得到(3aR,7aR)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氫-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸第三丁酯(化合物23b)(0.38g，68.7%)。

MS：m/z(ESI)：333.2[M+1]

第二步

化合物23c的製備方法，參照實施例13中化合物13f的製備方法，以化合物23b為原料，得到(3aS,7aR)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶(化合物23c)(0.21g，86.3%)。

MS：m/z(ESI)：233.1[M+1]

第三步

化合物23的製備方法，參照實施例13中的化合物13e的製備方法，以化合物23c為原料，得到化合物23(45mg，35.5%)。

MS：m/z(ESI)：422.2[M+1]

實施例24

化合物24：((3aR,7aS)-2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氫-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基)(5-氟-2-(2H-1，2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的製備

第一步

化合物24b的製備方法，參照實施例13中化合物13e的製備方法，以化合物24a為原料，得到(3aS,7aS)-5-(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基)八氫-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸第三丁酯(化合物24b)(0.8g，74.5%)。

MS：m/z(ESI)：416.1[M+1]

第二步

化合物24c的製備方法，參照實施例13中化合物13f的製備方法，以化合物24b為原料，得到(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((3aR,7aS)-八氫-5H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基)甲酮(化合物24c)(0.62g，46.3%)。

MS：m/z(ESI)：316.1[M+1]

第三步

化合物24的製備方法，參照實施例13中化合物13的製備方法，以化合物24c為原料，得到化合物24(55mg，36.6%)。

MS：m/z(ESI)：422.1[M+1]

實施例25

化合物25：((4aR,7aR)-6-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-基)(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的製備

第一步

化合物25b的製備方法，參照實施例13中化合物13e的製備方法，以化合物25a為原料，得到(4aR,7aR)-1-(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基)八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-羧酸第三丁酯(化合物25b)(0.8g，74.5%)。

MS：m/z(ESI)：416.2[M+1]

第二步

化合物25c的製備方法，參照實施例13中化合物13f的製備方法，以化合物25b為原料，得到(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((4aR,7aR)-八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-基)甲酮(化合物25c)(0.62g，46.3%)。

MS：m/z(ESI)：316.2[M+1]

第三步

化合物25的製備方法，參照實施例13中化合物13的製備方法，以化合物25c為原料，得到化合物25(55mg，36.6%)。

MS：m/z(ESI)：422.1[M+1]

實施例26

化合物26：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((4R)-4-((4-溴吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)甲酮的製備

第一步

化合物26a(1.0g,5.41mmol)溶於四氫呋喃(20mL)，-50℃下將LiHMDS(10.8mL，1.0M)加入反應液，反應液於-50℃條件下攪拌反應10h。水(20mL)加入反應液，乙酸乙酯(20mL*3)萃取。合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，矽膠管柱色譜法純化(石油醚/乙酸乙酯體系)得到3-羥基-2,3-二氫-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(化合物26b)(0.95g，95.0%)。

MS m/z(ESI)：186.1[M+1]

第二步

冰浴條件下向20%氫氧化鉀水溶液(2ml)和乙醚(2ml)混合溶液中加入N-甲基-N-亞硝基脲(500mg，4.85mmol)，冰浴下攪拌1h。後將混合溶液的有機相加入到溶解於乙醚(2ml)的化合物26b(200mg，1.08mmol)中，隨後將醋酸鈀(22mg，0.01mmol)加入到反應液中，反應液於冰浴條件攪拌30min。反應液過濾，濾餅用DCM(5ml*3)洗滌，濾液濃縮，用矽膠管柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯體系)得到4-羥基-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸第三丁酯(化合物26c)(182mg,84.6%)。

MS：m/z(ESI)：200.2[M+1]

第三步

化合物26c(100mg,0.50mmol)和三乙胺(100mg,1.0mmol)溶於二氯甲烷(20mL)，後將甲基磺醯氯(85mg，0.75mmol)加入反應液，反應液於室溫條件下攪拌反應1h。加水和二氯甲烷(3x20mL)萃取。合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，矽膠管柱色譜法純化(石油醚/乙酸乙酯體系)得到4-((甲基磺醯基)氧基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸第三丁酯(化合物26d)(110mg，79.0%)。

MS m/z(ESI)：278.1[M+1]

第四步

化合物26d(100mg,0.36mmol)溶於胺甲醇溶液(7M,5mL)，反應液於80℃下攪拌反應1h。反應液濃縮，加水和二氯甲烷(3x20mL)萃取。合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，矽膠管柱色譜法純化(石油醚/乙酸乙酯體系)得到4-胺基-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸第三丁酯(化合物26e)(65mg，90.9%)。

MS m/z(ESI)：199.1[M+1]

第五步

將化合物26e實施SFC手性製備分離得到(4S)-4-胺基-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸第三丁酯(化合物26f)(30mg，46.2%)

MS：m/z(ESI)：199.1[M+1]

第六步

化合物26f(30mg，0.15mmol)，碳酸銫(150mg，0.45mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，後將4-溴-2-氯吡啶(38mg， 0.2mmol)加入反應液，反應液於100℃下攪拌反應2h。飽和的食鹽水(10mL)加入反應液，用乙酸乙酯(5mL*3)萃取。有機相合併，乾燥後濃縮，矽膠管柱色譜法純化(石油醚/乙酸乙酯體系)得到(4R)-4-(((4-溴吡啶-2-基)胺基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸第三丁酯(化合物24g)(45mg,83.9%)。

MS：m/z(ESI)：355.2[M+1]

第七步

化合物26h的製備方法，參照實施例13中化合物13f的製備方法，以化合物26g為原料，得到(4R)-N-(4-溴吡啶-2-基)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-4-胺(化合物26h)(30mg，88.5%)。

MS：m/z(ESI)：255.1[M+1]

第八步

化合物26的製備方法，參照實施例13中化合物13e的製備方法，以化合物26h為原料，得到化合物26(28mg，77.8%)。

MS：m/z(ESI)：426.2[M+1]

實施例27

化合物27：(2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基-8-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑)-2-基)苯基)甲酮的製備

第一步

將2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(1.0g，4.83mmol)和HATU(2.8g，7.2mmol)，DIEA(1.25g，9.6mmol)的DMF(30mL)混合物在室溫下攪拌10分鐘。然後加入27a(1.1g，4.82mmol)，並將所得混合物在室溫攪拌過夜。反應液冷卻後，加乙酸乙酯100mL稀釋，水洗滌(50mL*3)，有機相合併乾燥濃縮，殘渣用矽膠管柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯體系)純化得到8-(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基)-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸第三丁酯(化合物27b)(1.2g，白色固體，59.6%)。

MS m/z(ESI)：418.2[M+1]

第二步

0℃下向27b(1.2g,2.88mmol)的DCM(20mL)溶液中緩慢加入TFA(10mL)，混合物在25℃攪拌2小時。反應液加入冰的5% NaHCO₃(60mL)淬滅，二氯甲烷萃取(50mL*3)，有機相合併乾燥濃縮，得到(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基-8-基)甲酮(化合物27c)(0.8g，白色固體，87.7%)。

MS m/z(ESI)：318.1[M+1]

第三步

向27c(0.8g,2.52mmol)的DMF(20mL)溶液中加入Cs₂CO₃(1.6g,5mmol)和2-氯-4,6-二甲基嘧啶(1.1g,7.72mmol)，混合物90℃攪拌16小時，反應液加水(30mL)淬滅，二氯甲烷萃取(30mL*3)，有機相合併乾燥濃縮，殘渣用矽膠管柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯體系)純化得到化合物27(0.5g，淡黃色固體，29.3%)。

MS m/z(ESI)：424.2[M+1]

實施例28

化合物28：(8-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬基-2-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑)-2-基)苯基)甲酮的製備

第一步

向28a(1g,4.39mmol)的DMF(20mL)溶液中加入Cs₂CO₃(2.9g,8.8mmol)和2-氯-4,6-二甲基嘧啶(0.69g,4.84mmol)，混合物90℃攪拌16小時，反應液加水(30mL)淬滅，二氯甲烷萃取(30mL*3)，有機相合併乾燥濃縮，殘渣用矽膠管柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯體系)純化得到8-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸第三丁酯(化合物28b)(1g，淡黃色固體，68.3%)。

MS m/z(ESI)：335.2[M+1]

第二步

向28b(1g,2.99mmol)的DCM(20mL)溶液中緩慢加入TFA(10mL)，混合物在25℃攪拌2小時。反應液加入冰的5% NaHCO₃(60mL)淬滅，二氯甲烷萃取(50mL*3)，有機相合併乾燥濃縮，得到8-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷(化合物28c)(0.65g，白色固體)，直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：235.1[M+1]

第三步

將2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(1.0g，4.83mmol)和HATU(2.8g，7.2mmol)，DIEA(1.25g，9.6mmol)的DMF(30mL)混合物在室溫下攪拌10分鐘。然後加入28c(1.1g，4.83mmol)，並將所得混合物在室溫攪拌過夜。反應液冷卻後，加乙酸乙酯100mL稀釋，水洗滌(3x 50mL)，有機相合併乾燥濃縮，殘渣用矽膠管柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯體系)純化得到化合物28(1.2g，白色固體，46.7%)。

MS m/z(ESI)：424.2[M+1]

實施例29

化合物29：(1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-1,6-二氮雜螺[3.4]辛6-基)(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的製備

化合物29的製備方法參照實施例27的製備方法。

MS：m/z(ESI)：408.1[M+1]

實施例30

化合物30：(1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-1,7-二氮雜螺[4.4]壬基-7-基)(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的製備

化合物30的製備方法，參照實施例27的製備方法。

MS m/z(ESI)：422.1[M+1]

實施例31

化合物31：(7-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-9,9-二氟-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬基-3-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的製備

化合物31的製備方法，參照實施例27的製備方法。

MS m/z(ESI)：458.2[M+1]

實施例32

化合物32：(3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬基-6-基)(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的製備

化合物32的製備方法，參照實施例27的製備方法。

MS m/z(ESI)：422.1[M+1]

實施例33

化合物33：(((1R,4R)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)(2-氟-6-(2H-1,2，3-三唑-2-基)苯基)甲酮的製備

化合物33的製備方法，參照實施例27的製備方法。

MS m/z(ESI)：394.1[M+1]

實施例34

化合物34：(R)-(4-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基甲酮的製備

化合物34的製備方法，參照實施例27的製備方法。

MS m/z(ESI)：396.2[M+1]

實施例35

化合物35：(4-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基哌啶-1-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的製備

參照實施例12中化合物12b的製備方法，分別用4-胺基-4-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(100mg，0.467mmol)和2-氯-4，6-二甲基嘧啶(81mg，0.568mmol)為原料，得4-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯(化合物35a)(95mg，63.5%)。

MS：m/z(ESI)：321.2[M+1]

參照實施例3中化合物3c的製備方法，用4-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯(95mg，0.297mmol)為原料，得4,6-二甲基-N-(4-甲基哌啶-4-基)嘧啶-2-胺(化合物35b)(65mg，99.5%)。

MS：m/z(ESI)：221.1[M+H]

參照實施例12中化合物12的製備方法，用4,6-二甲基-N-(4-甲基哌啶-4-基)嘧啶-2-胺(65mg，0.295mmol)和2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯氯(80mg，0.355mmol)為原料，得化合物35(25.3mg，20.9%)。

MS：m/z(ESI)：410.2[M+H]

實施例36

化合物36：N-(1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯胺的製備

參照實施例12中化合物12的製備方法，分別用4-胺基-4-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(200mg，0.935mmol)和2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯氯(253mg，1.12mmol)為原料，得4-(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯胺基)-4-甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯(化合物35a)(210mg，55.8%)。

MS：m/z(ESI)：404.1[M+1]

參照實施例3中化合物3c的製備方法，用4-(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯胺基)-4-甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯(210mg，0.521mmol)為原料，得2-氟-N-(4-甲基哌啶-4-基)-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯胺(化合物35b)(150mg，95%)。

MS：m/z(ESI)：304.2[M+H]

參照實施例12中化合物12b的製備方法，用2-氟-N-(4-甲基哌啶-4-基)-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯胺(80mg，0.264mmol)和2-氯-4,6-二甲基嘧啶(45mg，0.316mmol)為原料，得化合物35(19.3mg，17.9%)。

MS：m/z(ESI)：410.2[M+H]

實施例37

化合物37：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(4-((6-(1-羥乙基)吡啶-2-基)胺基)氮雜環庚烷-1-基)甲酮的製備

第一步

參照實施例12中化合物12的製備方法，分別用4-第三丁氧羰-1H-氮雜卓鹽酸鹽(100mg，0.401mmol)和2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯氯(96mg，0.463mmol)為原料，得第三丁基(1-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基)氮雜環庚-4-基)胺基甲酸酯(化合物37a)(105mg，68.0%)。

MS：m/z(ESI)：386.0[M+1]

第二步

參照實施例3中化合物3c的製備方法，用化合物37a(105mg，0.273mmol)為原料，得(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(4-胺基氮雜環庚烷-1-基)甲酮(化合物36b)(75mg，96.5%)。

MS：m/z(ESI)：286.1[M+H]

第三步

參照實施例12中化合物12b的製備方法，用37b(75mg，0.263mmol)和2-氯-6-(1-羥基乙基)吡啶(49mg，0.311mmol)為原料，得化合物37(19.3mg，18.1%)。

MS：m/z(ESI)：407.2[M+H]

實施例38

化合物38：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(5-((6-(1-羥乙基)吡啶-2-基)胺基)-2-甲基氮雜環庚烷-1-基)甲酮的製備

將1,4-環己二酮單乙二醇縮酮(10g，64.1mmol)和鹽酸羥胺(8.85g，128mmol)溶解在四氫呋喃(50mL)和水(50mL)中，分批加入碳酸鈉(13.6g，128mmol)，室溫反應1小時。反應液用乙酸乙酯萃取(50mL*2)。合併有機相，依次用水(50mL)、飽和氯化鈉溶液 (50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗產品4-肟-環己酮乙二醇縮醛38a(10.0g)，直接用於下步反應。

將化合物38a(10.0g，58.5mmol)溶解在四氫呋喃(50mL)中，加入氫氧化鈉(4.68g，117.0mmol)的水溶液(50mL)，1小時左右緩慢滴加苯磺醯氯(10.3g，58.5mmol)，然後升至50℃反應16小時。反應液冷卻至室溫，倒入100mL水中，二氯甲烷萃取(100mL*3)。合併有機相，依次用水(100mL)、飽和氯化鈉溶液(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，矽膠管柱層析(甲醇/二氯甲烷=0~10%)，得到1,4-二氧雜-8-氮雜螺環[4.6]十一烷-9-酮(化合物38b)(6.6g，66%)為類白色固體。

MS：m/z(ESI)：172.1[M+H]

將38b(6.6g，38.6mmol)溶解在無水甲苯(80mL)中，加入三乙胺(5.07g，50.2mmol)和三甲基氯矽烷(4.61g，42.5mmol)。室溫反應16小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到8-(三甲基矽基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺環[4.6]十一碳-9-酮(化合物38c)(7.3g，77.8%)，直接用於下步反應。

將化合物38c(7.3g，30.0mmol)溶解在無水四氫呋喃(100mL)中，氮氣保護下冷卻至-30℃，滴加1M的甲基鋰四氫呋喃溶液(30mL，30.0mmol)。室溫反應16小時。反應液倒入100mL飽和氯化銨中，甲基第三丁基醚萃取(100mL*2)。合併有機相，依次用水(100mL)、飽和氯化鈉溶液(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到9-甲基-1,4-二氧雜-8-氮雜螺環[4.6]十一碳-8-烯(化合物38d)(4.4g，86.6%)，直接用於下步反應。

將化合物38d(4.4g，26.0mmol)溶解在無水乙醇(100mL)中，緩慢分批加入硼氫化鈉(1.48g，39.1mmol)，室溫反應4小時。反應液倒入10%碳酸鉀溶液(100mL)中，攪拌30分鐘，二氯甲烷萃取(100mL*3)。合併有機相，依次用水(100mL)、飽和氯化鈉溶液(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，矽膠管柱層析(甲醇/二氯甲烷=0~10%)，得到9-甲基-1,4-二氧-8-氮雜螺環[4.6]十一烷(化合物38e)(2.6g，58.4%)。

MS：m/z(ESI)：172.1[M+H]

參照實施例12中化合物12的製備，分別用化合物38e(200mg，1.17mmol)和2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯氯(243mg，1.17mmol)為原料，得(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(9-甲基-1,4-二氧雜-8-氮雜螺環[4.6]十一烷-8-基)甲酮(化合物38f)(230mg，57.5%)。

MS：m/z(ESI)：343.2[M+1]

將化合物38f(230mg，0.673mmol)溶解在四氫呋喃(3mL)和水(1mL)中，加入4-甲基苯磺酸吡啶(169mg，0.673mmol)，加熱至60℃反應16小時。反應液冷卻至室溫，加入30mL乙酸乙酯，依次用水(30mL)、飽和氯化鈉溶液(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到1-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基)-7-甲基氮雜環庚烷-4-酮(化合物38g)(180mg，89.8%)，直接用於下步反應。

MS：m/z(ESI)：299.1[M+1]

將化合物38g(180mg，0.604mmol)溶解在甲苯(5mL)中，加入1-(6-胺基吡啶-2-基)乙醇(83mg，0.601mmol)，加熱至80℃反應4小時。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(255mg，1.20mmol)，室溫反應16小時。反應液倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取(30mL*2)。合併有機相，依次用水(30mL)、飽和氯化鈉溶液(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗產品反相HPLC製備，得到化合物38(31.0mg，12.3%)為白色固體。

MS：m/z(ESI)：421.2[M+1]

實施例39

化合物39：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(5-((6-(1-羥乙基)吡啶-2-基)胺基)-2-甲基氮雜環庚烷-1-基)甲酮的製備

將化合物39g(100mg，0.336mmol)溶解在四氫呋喃(2mL)中，加入硼氫化鈉(38mg，1.00mmol)，室溫反應3小時。反應液倒入30mL水中，乙酸乙酯萃取(30mL*2)。合併有機相，依次用水(30mL)、飽和氯化鈉溶液(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗產品(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(4-羥基氮雜環丙烷-1-基)甲酮(化合物39a)(100mg)，直接用於下步反應。

MS：m/z(ESI)：301.2[M+1]

將化合物39a(100mg，0.333mmol)溶解在無水四氫呋喃(2mL)中，加入氫化鈉(27mg，60% w.t.，0.675mmol)，室溫反應30分鐘。加入1-(6-氯吡啶-2-基)乙烷-1-醇(104mg，0.662mmol)，室溫反應2小時。反應液倒入30mL水中，乙酸乙酯萃取(30mL*2)。合併有機相，依次用水(30mL)、飽和氯化鈉溶液(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，粗產品反相HPLC製備，得到化合物39(11.3mg，8.1%)為白色固體。

MS：m/z(ESI)：422.2[M+1]

實施例40

化合物40：N-乙基-4-氟-N-(2-(6-(2-羥基丙烷-2-基)-5-甲基吡啶-2-基)環丙基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯胺的製備

第一步

將2-(6-氯-3-甲基吡啶-2-基)丙醇(1.0g，5.39mmol)溶解在甲苯(10mL)和水(10mL)中，加入2-(乙氧羰基)乙烯基乙酸二甲基丁二醇酯(1.83g，8.09mmol)、Pd(dppf)Cl₂(197mg，0.270mmol)和碳酸鈉(1.14g，10.8mmol)，氮氣置換三次，加熱至100℃反應2小時。反應液冷卻至室溫，倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取(50mL*2)。合併有機相，依次用水(50mL)、飽和氯化鈉溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，矽膠管柱層析(乙酸乙酯/石油醚=30%~100%)，得到3-(6-(2-羥基丙烷-2-基)-5-甲基吡啶-2-基)丙烯酸乙酯(化合物40a)(800mg，59.4%)為類白色固體。

MS：m/z(ESI)：250.1[M+1]

第二步

將化合物40a(800mg，3.21mmol)溶解在無水二氯甲烷(10mL)中，冷卻至0℃，加入現製的1M重氮甲烷的二氯甲烷溶液(10mL，10mmol)，室溫反應4小時。加入2mL醋酸，攪拌10分鐘。反應液倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取(2x50mL)。合併有機相，依次用水(50mL)、飽和氯化鈉溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，矽膠管柱層析(乙酸乙酯/石油醚=0~100%)，得到2-(6-(2-羥基丙烷-2-基)-5-甲基吡啶-2-基)環丙烷-1-羧酸乙酯(化合物40b)(560mg，66.3%)。

MS：m/z(ESI)：264.2[M+1]

第三步

將化合物40b(560mg，2.13mmol)溶解甲醇(10mL)和水(5mL)中，加入氫氧化鈉(170mg，4.26mmol)，室溫反應2小時。反應液倒入50mL水中，稀鹽酸調pH至5，乙酸乙酯萃取(50mL*2)。合併有機相，依次用水(50mL)、飽和氯化鈉溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗產品2-(6-(2-羥基丙烷-2-基)-5-甲基吡啶-2-基)環丙烷-1-羧酸(化合物40c)(480mg，95.9%)，直接用於下步反應。

MS：m/z(ESI)：236.1[M+1]

第四步

將化合物40c(480mg，2.04mmol)溶解在第三丁醇(5mL)中，加入三乙胺(69mg，0.681mmol)和疊氮磷酸二苯酯(842mg，3.06mmol)，加熱至90℃反應6小時。反應液冷卻至室溫，倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取(50mL*2)。合併有機相，依次用水(50mL)、飽和氯化鈉溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，矽膠管柱層析(乙酸乙酯/石油醚=0~80%)，得到第三丁基(2-(6-(2-羥基丙烷-2-基)-5-甲基吡啶-2-基)環丙基)胺基甲酸酯(化合物40d)(260mg，41.5%)。

MS：m/z(ESI)：307.2[M+1]

第五步

將化合物40d(260mg，0.850mmol)溶解在二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室溫反應2小時。反應液減壓濃縮，得到粗品2-(6-(2-胺基環丙基)-3-甲基吡啶-2-基)丙醇(化合物40e)(175mg)，直接用於下步反應。

MS：m/z(ESI)：207.1[M+1]

第六步

參照實施例38中最後一步的製備方法，分別用化合物45e(175mg，0.850mmol)和乙醛(75mg，1.70mmol)為原料，得2-(6-(2-(乙胺基)環丙基)-3-甲基吡啶-2-基)丙醇(化合物40f)(150mg，75.5%)。

MS：m/z(ESI)：235.2[M+1]

第七步

參照實施例12中化合物12的製備方法，分別用化合物45f(150mg，0.641mmol)和4-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯氯(255mg，1.13mmol)為原料，得化合物40(42.3mg，15.6%)。

MS：m/z(ESI)：424.2[M+1]

實施例41

化合物41：N-(1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氮雜環丁烷-3-基)-N-乙基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯胺的製備

第一步

參照實施例1中化合物1的製備方法，分別用3-N-第三丁氧羰基胺基環丁胺(300mg，1.74mmol)和2-氯-4,6-二甲基嘧啶(299mg，2.10mmol)為原料，得第三丁基(1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氮雜環丁烷-3-基)胺基甲酸酯(化合物41a)(390mg，80.4%)。

MS：m/z(ESI)：279.1[M+1]

第二步

參照實施例3中化合物3c的製備方法，用化合物41a(390mg，1.40mmol)為原料，得1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氮雜環丁胺(化合物41b)(250mg)。

MS：m/z(ESI)：179.1[M+H]

第三步

參照實施例40中化合物40f的製備方法，用化合物41b(250mg，1.40mmol)為原料，得1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-N-乙基氮雜環丁胺(化合物41c)(160mg，55.3%)。

MS：m/z(ESI)：207.2[M+H]

第四步

參照實施例12中化合物12的製備方法，用化合物41c(60mg，0.291mmol)和2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯氯(72mg，0.348mmol)為原料，得化合物41(30.5mg，27.8%)。

MS：m/z(ESI)：378.2[M+H]

實施例42

化合物42：((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(4-(三氟甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的製備

化合物42的製備方法，參照實施例3的製備方法。

MS m/z(ESI)：476.2[M+1]

實施例43

化合物43：(2-(4-環丙基-2H-1,2,3-三唑-2-基)-6-氟苯基)((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的製備

化合物43的製備方法，參照實施例3的製備方法。

MS m/z(ESI)：448.2[M+1]

實施例44

化合物44：((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲酮的製備

化合物44的製備方法，參照實施例3的製備方法。

MS m/z(ESI)：422.2[M+1]

實施例45

化合物45：((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)甲酮的製備

化合物45的製備方法，參照實施例3的製備方法。

MS m/z(ESI)：439.1[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56-7.38(m,4H),6.71(tt,J=51.6,2.8Hz,1H),6.39(s,1H),3.78-3.73(m,2H),3.66-3.61(m,1H),3.46-3.37(m,3H),3.31-3.28(m,1H),3.07-2.90(m,3H),2.21(s,6H).

實施例46

化合物46：(2-(二氟甲氧基)苯基)((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的製備

化合物46的製備方法，參照實施例3的製備方法。

MS m/z(ESI)：389.2[M+1]

實施例47

化合物47：(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((3aR,6aS)-5-(6-(1-羥乙基)吡啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的製備

化合物47的製備方法，參照實施例3的製備方法。

MS m/z(ESI)：423.2[M+1]

實施例48

化合物48：(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((3aR,6aS)-5-(6-(2-羥基丙烷-2-基)-5-甲基吡啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的製備

化合物48的製備方法，參照實施例3的製備方法。

MS m/z(ESI)：451.1[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.96-7.78(m,2H),7.74(s,1H),7.49(dt,J=14.2,7.0Hz,1H),7.28(s,1H),7.21-7.03(m,1H),6.22(s,1H),4.12-3.86(m,1H),3.85-2.92(m,9H),2.33(s,3H),1.76-1.28(m,6H).

實施例49

化合物49：((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)甲酮的製備

第一步

將2-氟-6-羥基苯甲酸甲酯(2g,11.8mmol)溶解在無水二甲亞碸(20mL)中，加入1,2-二溴四氟乙烷(5.74g,22.1mmol)和碳酸銫(5.75g,17.6mmol)，氮氣保護下60℃反應16小時。反應液冷卻至室溫，倒入100mL水中，甲基第三丁基醚萃取(80mL * 2)。合併有機相，依次用水(80mL)、飽和氯化鈉溶液(80mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到2-(2-溴-1,1,2,2-四氟乙氧基)-6-氟苯甲酸甲酯(化合物49a)(4.0g，黃色油狀物，97.4%)，直接用於下步反應。

MS：m/z(ESI)：348.9[M+1]

第二步

將化合物49a(4.0g,11.5mmol)溶解在乙酸(20mL)中，加熱至60℃，分批加入鋅粉(2.25g,34.4mmol)，60℃反應1小時。反應液冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮除去大部分溶劑，用100mL乙酸乙酯溶解。依次用飽和碳酸鈉溶液(50mL * 2)、飽和氯化鈉溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘渣用矽膠管柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯體系)純化得到2-氟-6-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯甲酸甲酯(化合物49b)(2.5g，無色液體，80.8%)。

MS：m/z(ESI)：271.0[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.73-7.68(m,1H),7.46-7.41(m,1H),7.35(d,J=8.4Hz,1H),6.81(tt,J=51.6,2.9Hz,1H),3.87(s,3H).

第三步

將化合物49b(800mg,2.96mmol)溶解在甲醇(8mL)和水(2mL)中，加入氫氧化鈉(355mg，8.88mmol)，室溫反應16小時。反應液倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取(50mL * 2)。合併有機相，依次用水(50mL)、飽和氯化鈉溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到2-氟-6-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯甲酸(化合物49c)(700mg，白色固體，92.3%)。

MS：m/z(ESI)：257.0[M+1]

第四步

化合物49的製備方法，參照實施例5中化合物5的製備方法，以5c(80mg,0.37mmol)和49c(94mg,0.37mmol)為原料，得到化合物49(75mg，白色固體，44.8%)。

MS：m/z(ESI)：457.2[M+1]

實施例50

化合物50：(2-(苯并噁唑-2-基)苯基)((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的製備

化合物50的合成方法，參考實施例5的合成方法，以中間體6代替中間體3，得到化合物50(28mg，白色固體)，產率26.5%。

MS m/z(ESI)：440.1[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.17(d,J=7.5Hz,1H),7.80-7.75(m,1H),7.73-7.62(m,3H),7.50(d,J=7.2Hz,1H),7.42-7.33(m,2H),6.44(s,1H),3.82(td,J=13.1,12.4,7.4Hz,2H),3.66-3.61(m,2H),3.49(dd,J=10.1,3.7Hz,3H),3.14(dd,J=10.8,5.0Hz,1H),3.08(dd,J=9.8,4.5Hz,1H),2.99(q,J=6.4,5.9Hz,1H),2.24(s,6H).

實施例51

化合物51：((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-(喹唑啉-2-基)苯基)甲酮的製備

第一步

將2-氯喹唑啉(500mg,3.04mmol)溶解在1,4-二噁烷(8mL)和水(2mL)中，加入2-(甲氧基羰基)苯硼酸(656.04mg,3.64mmol)， Pd(dppf)Cl₂(111mg,0.152mmol)和碳酸銫(1.48g,4.54mmol)，氮氣置換三次，微波100℃反應1小時。反應液冷卻至室溫，倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取(30mL * 2)。合併有機相，依次用水(30mL)、飽和氯化鈉溶液(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘渣用矽膠管柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯體系)純化得到2-(喹唑啉-2-基)苯甲酸甲酯(化合物51a)(140mg，白色固體，17.4%)，直接用於下步反應。

MS：m/z(ESI)：265.1[M+1]

第二步

將化合物51a(140mg,0.53mmol)溶解在甲醇(3mL)和水(1mL)中，加入氫氧化鈉(64mg,1.60mmol)，加熱至50℃反應2小時。反應液冷卻至室溫，倒入50mL水中，稀鹽酸調pH至5，乙酸乙酯萃取(30mL * 2)。合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到2-(喹唑啉-2-基)苯甲酸(化合物51b)(130mg，白色固體，98.1%)，直接用於下步反應。

MS：m/z(ESI)：251.1[M+1]

第三步

化合物51的製備方法，參考化合物1的製備方法，以1c(80mg,0.37mmol)和51b(91mg，0.36mmol)為原料，得到化合物51(4.8mg，白色固體，2.9%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 9.63(s,1H),8.33-8.31(m,1H),8.11(d,J=8.0Hz,1H),7.86(s,2H),7.75-7.71(m,1H),7.60-7.58(m, 2H),7.44-7.42(m,1H),6.40(s,1H),3.84-3.72(m,2H),3.64-3.55(m,3H),3.47-3.44(m,2H),3.15-3.08(m,2H),3.00-2.94(m,1H),2.21(s,6H).

MS：m/z(ESI)：451.0[M+1]

實施例52

化合物52：(2-(苯并[d]噻唑-2-基)苯基][(3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的製備

化合物52的製備方法，參考實施例5的合成方法。

MS m/z(ESI)：456.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.15-8.10(m,1H),8.01-7.90(m,2H),7.61(ddt,J=10.0,7.4,3.6Hz,2H),7.46(ddd,J=12.7,6.8,3.0Hz,3H),6.38(s,1H),3.77(dt,J=10.7,5.1Hz,2H),3.62(dd,J=11.5,7.3Hz,2H),3.49(d,J=5.0Hz,3H),3.13(d,J=5.0Hz,1H),3.08-2.93(m,2H),2.21(s,6H).

實施例53

化合物53：(2-(苯并[d]噻唑-2-基)-6-氟苯基)((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的製備

化合物53的製備方法，參考實施例5的合成方法。

MS m/z(ESI)：474.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.21-8.10(m,1H),8.02(dd,J=39.4,8.1Hz,1H),7.83(dd,J=41.4,7.7Hz,1H),7.71-7.55(m,2H),7.54-7.35(m,2H),6.42(d,J=9.3Hz,1H),3.87-3.51(m,7H),3.17-2.94(m,3H),2.23(d,J=9.9Hz,6H).

實施例54

化合物54：(2-(苯并[d]噁唑-2-基)-6-氟苯基)((3aR,6aS)-5-(4-(2-羥基丙烷-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的製備

化合物54的合成方法，參考實施例5的合成方法。

MS m/z(ESI)：502.0[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.07(dd,J=28.5,7.8Hz,1H),7.84(t,J=6.8Hz,1H),7.75-7.67(m,2H),7.62(t,J=8.8Hz,1H),7.52-7.41(m,1H),7.39-7.33(m,1H),6.74(d,J=14.5Hz,1H),5.09(s,1H),3.99-3.90(m,1H),3.80(dd,J=12.4,6.4Hz,1H),3.69(d,J=12.2Hz,2H),3.64-3.51(m,3H),3.15-3.07(m,2H),2.97(s,1H),2.29(s,3H),1.37(s,6H).

實施例55

化合物55：(2-(苯并[d]噻唑-2-基)-6-氟苯基)((3aR,6aS)-5-(4-(2-羥基丙-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮

化合物55的合成方法參考實施例5的合成方法。

MS：m/z(ESI)：518.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.20-8.04(m,1H),7.89(t,J=8.3Hz,1H),7.78(d,J=7.8Hz,1H),7.66(q,J=7.4,7.0Hz,1H),7.60-7.49(m,2H),7.46-7.37(m,1H),6.74(d,J=6.9Hz,1H),3.92-3.56(m,6H),3.17-2.95(m,4H),2.32-2.20(m,3H),1.34(d,J=18.5Hz,6H).

實施例56

化合物56：(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)((3R,6S)-5-(4-(2-羥基丙烷-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的製備

第一步

化合物56-1的合成方法，參考化合物63的合成方法，以化合物63-5和2-氯-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯為原料，得到甲基2-((3R,6S) -5-(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-6-甲基嘧啶-4-羧酸(化合物56-1)(85mg，41.1%)。

MS：m/z(ESI)：463.2[M+1]

第二步

化合物56的合成方法，參考化合物60-2的合成方法，以化合物56-1為原料，得到(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)((3R,6S)-5-(4-(2-羥基丙烷-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮(化合物56)(18mg，41.1%)。

MS：m/z(ESI)：463.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.92(d,J=4.9Hz,1H),8.79(d,J=4.8Hz,1H),8.14-7.89(m,1H),7.60(dd,J=13.9,7.9Hz,1H),7.56-7.27(m,2H),6.76(s,1H),3.86-3.63(m,2H),3.61-3.44(m,4H),3.21(dd,J=10.6,4.3Hz,2H),3.12-2.92(m,2H),2.28(d,J=15.8Hz,3H),1.37(s,6H).

實施例57

化合物57：(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((3aR,6aS)-5-(4-(2-氟丙烷-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的製備

化合物57的合成方法，參考實施例1的合成方法，以中間體8代替2-氯-4,6-二甲基嘧啶，得到化合物57(27mg，白色固體)，產率23.6%。

MS m/z(ESI)：454.1[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.08(s,1H),7.87(s,1H),7.73(dd,J=15.3,8.2Hz,1H),7.59(td,J=8.3,6.1Hz,1H),7.41-7.32(m,1H),6.56(t,J=2.6Hz,1H),3.72-3.61(m,2H),3.56-3.36(m,5H),3.05-2.84(m,3H),2.24(d,J=3.9Hz,3H),1.51(d,J=22.1Hz,6H).

實施例58

化合物58：2-((3aR,6aS)-5-(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-甲基異煙鹼腈的製備

化合物58的合成方法參考實施例3的合成方法。

MS：m/z(ESI)：418.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.17(d,J=7.5Hz,2H),8.07(s,1H),7.81(t,J=8.9Hz,1H),7.67(td,J=8.2,6.0Hz,1H),7.45(q,J=8.1Hz,1H),7.07(dd,J=15.1,5.0Hz,1H),3.69(ddt,J=29.2,10.9,6.9Hz,4H),3.52(q,J=7.9,7.3Hz,2H),3.04(ddt,J=23.7,12.1,5.7Hz,4H),2.47(d,J=5.4Hz,3H).

實施例59

化合物59：2-((3aR,6aS)-5-(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)異煙腈的製備

實施例59的合成方法，參考實施例3的合成方法，以2-氯異煙腈代替中間體1，得到實施例59(31mg，白色固體)，產率23.8%。

MS m/z(ESI)：404.1[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.27(d,J=5.3Hz,1H),8.16(s,1H),8.01(s,1H),7.80(dd,J=18.0,8.2Hz,1H),7.66(tdd,J=8.2,6.1,1.6Hz,1H),7.44(dt,J=11.2,8.7Hz,1H),6.97-6.80(m,2H),3.71(dt,J=12.9,5.8Hz,2H),3.60-3.49(m,2H),3.43-3.31(m,3H),3.17-2.96(m,3H).

實施例60

化合物60：(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((3R,6S)-5-(6-(2-羥基丙烷-2-基)-4-甲基吡啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的製備

第一步

化合物60-1(100.00mg,539.08μmol)溶於四氫呋喃(5.0mL)中，隨後將甲基溴化鎂(3M,538.77μL)加入反應液，反應液於0℃條件下攪拌反應0.5h。飽和氯化銨(5ml)加入反應液，二氯甲烷(3*10mL)萃取，有機相合併、乾燥、濃縮得粗品，粗品管柱純化(石油醚/乙酸乙酯體系)得產物2-(6-氯-4-甲基吡啶-2-基)丙-2-醇(化合物60-2)(90mg,90.0%)。

MS m/z(ESI)：186.1[M+1]

第二步

化合物60-2(65.95mg,0.36mmol)，化合物3c(100mg,0.33mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(34.22mg,59.20μmol)，醋酸鈀(6.63mg,29.61μmol)溶於1,4-二噁烷(2mL)中，隨後將第三丁醇鉀(33.16mg,296.07μmol)加入反應液，後將反應液於100℃微波條件下攪拌反應1h。飽和食鹽水(10ml)加入反應液，二氯甲烷(3*10mL)萃取，有機相合併，乾燥，濃縮得粗品，粗品製備純化得(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((3R,6S)-5-(6-(2-羥基丙烷-2-基)-4-甲基吡啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮(化合物60)(8mg,6.00%產率)。

MS m/z(ESI)：451.1[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.95(s,1H),7.80(dd,J=18.7,8.2Hz,1H),7.73-7.55(m,1H),7.40(m,1H),7.02(dd,J=58.3,50.0Hz,2H),6.66(d,J=6.9Hz,1H),6.11(s,1H),3.87-3.48(m,7H),3.27-2.90(m,3H),2.21(d,J=4.9Hz,3H),1.38(d,J=6.3Hz,6H).

實施例61

化合物61：((3R,6S)-5-(5-氯-6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的製備

第一步

化合物61-1的合成方法，參考化合物60的合成方法，以化合物3c為原料，得到3-氯-6-(((3R,6S)-5-(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶甲酸甲酯(化合物61-1)(90mg，88.7%)。

MS：m/z(ESI)：471.2[M+1]

第二步

化合物61的合成方法，參考中間體1的合成方法，以化合物61-1為原料，得到((3R,6S)-5-(5-氯-6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮(化合物61)(38mg，38.6%)。

MS：m/z(ESI)：471.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.16(s,1H),7.98(s,1H),7.80(dd,J=20.4,8.2Hz,1H),7.72-7.52(m,2H),7.44(dt,J=12.6,8.7Hz,1H),6.44(dd,J=8.7,4.4Hz,1H),5.72(d,J=23.8Hz,1H),3.80-3.65(m,2H),3.64-3.42(m,6H),3.19-2.98(m,2H),1.53(d,J=4.2Hz,6H).

實施例62

化合物62：((3aR,6aS)-5-(5-三氟甲基-4-(2-羥基丙烷-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的製備

化合物62的製備方法，參照實施例3的製備方法。

MS m/z(ESI)：520.2[M+1]

實施例63

化合物63：(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)((3R,6S)-5-(6-(2-羥基丙烷-2-基)-5-甲基吡啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的製備

第一步

化合物63-1(0.2g,1.75mmol)，2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(586.94mg,2.10mmol)，磷酸鉀(1.11g,5.24mmol)溶於1,4-二噁烷(4.0mL)和H₂O(1.0mL)中，隨後將[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(142.49mg,174.62μmol)加入反應液，後將反應液於100℃下攪拌反應16h。飽和食鹽水(10ml)加入反應液，二氯甲烷(3*20mL)萃取，有機相合併、乾燥、濃縮得粗品，粗品管柱純化(石油醚/乙酸乙酯體系)得2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯(化合物63-2)(0.2g,49.1%)。

MS m/z(ESI)：233.1[M+1]

第二步

化合物63-2(0.8g,3.45mmol)溶於水(2mL)和甲醇(2mL)中，隨後將氫氧化鈉(413.39mg,10.33mmol)加入反應液，後將反應液於70℃條件下攪拌反應16h。2莫耳/升的鹽酸溶液(10ml)加入反應液，調節反應液pH至酸性，乙酸乙酯(3*20mL)萃取，有機相合併、乾燥、濃縮得粗品2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯甲酸(化合物63-3)(260mg,34.6%)。粗品未純化直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：219.1[M+1]

第三步

化合物63-3(0.2g,917.43μmol)，N,N-二甲基甲醯胺(0.1ml)溶於二氯甲烷(2mL)中，隨後將草醯氯(232.70mg,1.83mmol)加入反應液，後將反應液於室溫條件下攪拌反應0.5h，反應液濃縮得粗品。將粗品，第三丁基(3R，6S)-2,3,3a，4,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-羧酸酯(192.88mg,909.81μmol)溶於二氯甲烷(2mL)中，隨後N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(352.29mg,2.73mmol)加入反應液，後將反應液於室溫條件下攪拌反應1h。飽和食鹽水(10ml)加入反應液，二氯甲烷(3*10mL)萃取，有機相合併、乾燥、濃縮得粗品，粗品管柱純化(石油醚/乙酸乙酯體系)得(3R,6S)-5-(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸第三丁酯(化合物63-4)(0.2g,53.4%)。

MS m/z(ESI)：413.2[M+1]

第四步

化合物63-4(200.00mg,485.43μmol)溶於鹽酸/1,4-二噁烷(4M,2mL)中，隨後將反應液於室溫條件下攪拌反應1h。反應液過濾，濾餅收集，乾燥得(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)((3R,6S)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮(化合物63-5)(120mg,79.2%)。

MS m/z(ESI)：313.2[M+1]

第五步

化合物63的合成方法，參考化合物60的合成方法，以化合物63-5和化合物2-(6-氯-3-甲基吡啶-2-基)-丙-2-醇為原料，得到(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)((3R,6S)-5-(6-(2-羥基丙烷-2-基)-5-甲基吡啶-2-基)六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮(化合物63)(1.8mg，2.6%)。

MS：m/z(ESI)：462.2[M+1]

實施例64

化合物64：((3aR,6aS)-5-(5-氟-4-(2-羥基丙烷-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的製備

化合物64的合成方法，參考實施例3的合成方法。

MS m/z(ESI)：470.2[M+1]

實施例65

化合物65：((3aR,6aS)-5-(5-氯-4-(2-羥基丙烷-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的製備

第一步

將2,4,5-三氯-6-甲基嘧啶(900mg,4.56mmol)溶解在無水N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中，加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(1.81g,5.01mmol)和雙三苯基磷二氯化鈀(160mg,0.228mmol)，氮氣置換三次，加熱至100℃反應4小時。反應液冷卻至室溫，倒入100mL水中，氟化鉀沉澱，過濾並用乙酸乙酯(80mL)洗滌。分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL)。合併有機相，依次用水(50mL)、飽和氯化鈉溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘渣用矽膠管柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯體系)純化得到2,5-二氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-6-甲基嘧啶(化合物65a)(540mg，無色液體，50.9%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 4.76(d,J=3.2Hz,1H),4.61(d,J=3.2Hz,1H),3.95(q,J=7.0Hz,2H),2.64(s,3H),1.40(t,J=7.0Hz,3H).

MS：m/z(ESI)：234.0[M+1]

第二步

將化合物65a(600mg,2.58mmol)溶解在1,4-二噁烷(10mL)和水(2mL)中，冷卻至0℃，加入高碘酸鈉(1.10g,5.14mmol)和高錳酸鉀(81mg,0.513mmol)，室溫反應1小時。反應液過濾，濾餅用50mL乙酸乙酯洗滌。有機相用水(30mL)、飽和氯化鈉溶液(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘渣用矽膠管柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯體系)純化得到2,5-二氯-6-甲基嘧啶-4-羧酸乙酯(化合物65b)(490mg，無色液體，81.3%)，直接用於下步反應。

MS：m/z(ESI)：236.0[M+1]

第三步

將化合物65b(490mg，2.09mmol)溶解在無水四氫呋喃(10mL)中，氮氣保護下冷卻至-78℃，加入1M的甲基溴化鎂的四氫呋喃溶液(6.3mL，6.3mmol)，-78℃反應1小時，然後緩慢升至室溫反應1小時。反應液倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取(50mL * 2)。合併有機相，依次用水(50mL)、飽和氯化鈉溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘渣用矽膠管柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯體系)純化得到2-(2,5-二氯-6-甲基嘧啶-4-基)丙-2-醇(化合物65c)(370mg,黃色油狀物，80.3%)。

MS：m/z(ESI)：222.0[M+1]

第四步

化合物65的製備方法，參考化合物1的製備方法，以1c(80mg,0.266mmol)和77c(70mg,0.317mmol)為原料，得到化合物65(21mg，白色固體，16.3%)。

MS：m/z(ESI)：486.7[M+1]

實施例66

化合物66：((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(全氟乙氧基)苯基)甲酮的製備

第一步

將三口瓶在氮氣保護下烘烤三次，氮氣保護下加入三氟甲基磺酸銀(1.21g,4.70mmol)，四甲基氟化銨(438mg,4.70mmol)，選擇性氟試劑(833mg,2.35mmol)和2-氟-6-羥基苯甲酸甲酯(200mg,1.18mmol)，加入甲苯(10mL)，三甲基(全氟乙基)矽烷(904mg,4.70mmol)，2-氟吡啶(457mg,4.70mmol)，室溫反應16小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，殘渣用矽膠管柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯體系)純化得到2-氟-6-(全氟乙氧基)苯甲酸甲酯(化合物66a)(60mg，無色液體，17.7%)，直接用於下步反應。

第二步

化合物66b的製備方法，參照實施例48中化合物48c的製備方法，以66a(60mg,0.208mmol)為原料，得到2-氟-6-(全氟乙氧基)苯甲酸(化合物66b)(55mg，白色固體，96.8%)。

MS：m/z(ESI)：273.0[M-1]

第三步

化合物66的製備方法，參照實施例48中化合物48的製備方法，以5c(50mg,0.229mmol)和66b(55mg,0.201mmol)為原料，得到化合物66b(31mg，白色固體，32.5%)。

MS：m/z(ESI)：475.2[M+1]

實施例67

化合物67：(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((3aR,6aS)-5-(4-(2-胺基丙烷-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的製備

化合物67的製備方法，參照實施例3的製備方法。

MS m/z(ESI)：451.2[M+1]

實施例68

化合物68：((3R,6S)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-羥基-6-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)甲酮的製備

化合物68a(50.0mg,0.20mmol)和(3R,6S)-2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯(46.00mg,0.21mmol)和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽(115mg,0.41mmol)溶於乙腈(2.0mL)中，隨後將N-甲基咪唑(35mg,0.43mmol)加入反應液，反應液於50 ℃條件下攪拌反應1h。飽和氯化鈉(5ml)加入反應液，乙酸乙酯(3*10mL)萃取，有機相合併，乾燥，濃縮得粗品，粗品管柱純化(石油醚/乙酸乙酯體系)得目標產物((3R,6S)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-羥基-6-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)甲酮(化合物68)(32mg,35.8%)。

MS m/z(ESI)：455.2[M+1]

實施例69

化合物69：(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)((3R,6S)-5-(4-(2-氟丙烷-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的製備

化合物69的合成方法，參考中間體8的合成方法，以化合物56為原料，得到(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)((3R,6S)-5-(4-(2-氟丙烷-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮(化合物69)(41mg，38.6%)。

MS：m/z(ESI)：465.2[M+1]

實施例70

化合物70：(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((3R,6S)-5-(6-(2-氟丙烷-2-基)-4-甲基吡啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的製備

第一步

化合物70的合成方法，參考中間體8的合成方法，以化合物60為原料，得到(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((3R,6S)-5-(6-(2-氟丙烷-2-基)-4-甲基吡啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮(化合物70)(33mg，38.6%)。

MS：m/z(ESI)：453.2[M+1]

實施例71

化合物71：(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)((3aR,6aS)-5-(6-(2-羥基丙烷-2-基)-4-甲基吡啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的製備

化合物71的製備方法，參照實施例60的製備方法。

MS m/z(ESI)：462.2[M+1]

實施例72

化合物72：((2-氟-6-(喹唑啉-2-基)苯基)((3aR,6aS)-5-(4-(2-氟丙烷-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的製備

化合物72的合成方法參考實施例57的合成方法。

MS：m/z(ESI)：515.2[M+1]

實施例73

化合物73：(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((3aR,6aS)-5-(4-(2-氟丙烷-2-基)嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的製備

化合物73的合成方法參考實施例57的合成方法。

MS：m/z(ESI)：440.2[M+1]

實施例74

化合物74：((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(喹唑啉-2-基)苯基)甲酮的製備

化合物74的合成方法，參考實施例51的合成方法。

MS m/z(ESI)：469.2[M+1]

實施例75

化合物75：((3aR,6aS)-5-(4-(2-氯丙烷-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的製備

化合物75的合成方法，參考實施例3的合成方法。

MS m/z(ESI)：470.0[M+1]

實施例76

化合物76：((3aR,6aS)-5-(4-(1,1-二氟乙基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的製備

化合物76的合成方法，參考實施例3的合成方法。

MS m/z(ESI)：458.1[M+1]

實施例77

化合物77：((3aR,6aS)-5-(4-(二氟甲基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的製備

化合物77的合成方法，參考實施例3的合成方法。

MS m/z(ESI)：444.1[M+1]

實施例78

化合物78：(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((3aR,6aS)-5-(7-氟-7-甲基-6,7-二氫-5H-環戊基[d]嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的製備

化合物78的合成方法，參考實施例3的合成方法。

MS m/z(ESI)：452.1[M+1]

實施例79

化合物79：(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((3aR,6aS)-5-(4-(1-氟環丙基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的製備

化合物79的合成方法，參考實施例3的合成方法。

MS m/z(ESI)：452.1[M+1]

實施例80

化合物80：(2-氟-6-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)((3aR,6aS)-5-(4-(2-氟丙烷-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的製備

化合物80的製備方法，參照實施例57的製備方法。

MS m/z(ESI)：503.2[M+1]

實施例81

化合物81：(2-氟-6-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)((3aR,6aS)-5-(4-(2-羥基丙烷-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的製備

化合物81的製備方法，參照實施例3的製備方法。

MS m/z(ESI)：501.2[M+1]

實施例82

化合物82：(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((3aR,6aS)-5-(6-(2-羥基丙烷-2-基)-4,5-二甲基吡啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的製備

化合物82的製備方法，參考實施例3的製備方法。

MS m/z(ESI)：465.2[M+1]

實施例83

化合物83：(2-氟-6-(呋喃-2-基)苯基)((3aR,6aS)-5-(4-(2-羥基丙-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的製備

化合物83的合成方法，參考實施例3的合成方法。

MS m/z(ESI)：451.2[M+1]

實施例84

化合物84：(2-氟-6-(噻吩-2-基)苯基)((3aR,6aS)-5-(4-(2-羥基丙-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的製備

化合物84的合成方法，參考實施例3的合成方法。

MS m/z(ESI)：467.2[M+1]

實施例85

化合物85：(2-羥基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((3R,6S)-5-(6-(2-羥基丙烷-2-基)-4-甲基吡啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的製備

化合物85的合成方法，參考實施例60的合成方法。

MS m/z(ESI)：449.2[M+1]

實施例86

化合物86：((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-3,3a,4,6a-四氫環戊基并[c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的製備

將2-氟-6-(三唑-2-基)苯甲酸(60mg,0.29mmol)，中間體14(62.36mg,0.29mmol)加入到MeCN(10mL)中。25℃下加入四甲基氯脲六氟磷酸鹽(162.19mg,578.05μmol)和1-甲基咪唑(47.56mg,0.58mmol)。反應溶液在25℃下攪拌2小時，加入水(20mL)，再用二氯甲烷(30mL*2)萃取，合併有機相並經Na₂SO₄乾燥，旋乾，粗品經製備HPLC純化得到化合物86(50mg，產率42.7%)。

MS m/z(ESI)：405.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.15(s,1H),7.87-7.72(m,2H),7.65(dq,J=8.3,6.0Hz,1H),7.47-7.34(m,1H),7.09(d,J=9.2Hz,1H),6.80-6.53(m,1H),3.82-3.61(m,2H),3.53(s,1H),3.31-3.20(m,2H),3.10-2.91(m,2H),2.87-2.69(m,1H),2.39(d,J=3.2Hz,6H).

實施例87

化合物87：(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)((3aR,6aS)-5-(6-(2-羥基丙烷-2-基)-4-甲基吡啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的製備

將2-氟-6-嘧啶-2-基苯甲酸(50mg,0.23mmol)和中間體17(65.88mg,0.25mmol)加入到MeCN(5mL)中。25℃下加入四甲基氯脲六氟磷酸鹽(128.33mg,0.46mmol)，和1-甲基咪唑(56.45mg,0.69mmol)。反應溶液25℃下攪拌2小時，加入水(20mL)，再用二氯甲烷(30mL*2)萃取，並將合併的萃取物經Na₂SO₄乾燥，旋乾，粗品藉由製備HPLC純化得到化合物87(64mg，產率60.5%)。

MS m/z(ESI)：462.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.93(d,J=4.9Hz,1H),8.82(d,J=4.9Hz,1H),8.05(dd,J=25.0,7.8Hz,1H),7.62(q,J=7.7Hz,1H),7.54-7.38(m,2H),6.85(d,J=9.8Hz,1H),6.68(d,J=22.0Hz,1H), 3.80(ddd,J=37.8,12.6,7.8Hz,4H),3.61-3.51(m,3H),3.18(dt,J=10.8,5.1Hz,3H),2.36(d,J=3.4Hz,3H),1.50(d,J=5.2Hz,6H).

實施例88

化合物88：(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)((3aR,6aS)-5-(6-(2-氟丙烷-2-基)-4-甲基吡啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的製備

在0℃下，將化合物87(45mg,0.1mmol)和DAST(23.57mg,0.15mmol)加入到DCM(5mL)中。反應溶液在25℃攪拌0.5小時，待反應結束後加入水(20ml)，再用二氯甲烷(30mL*2)萃取，合併有機相並經Na₂SO₄乾燥，旋乾，粗品經製備HPLC純化得到化合物88(31mg，產率68.6%)。

MS：m/z(ESI)：464.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.92(d,J=4.9Hz,1H),8.76(d,J=4.9Hz,1H),8.03(dd,J=31.4,7.8Hz,1H),7.67-7.33(m,3H),6.56(d,J=3.8Hz,1H),6.20(d,J=5.4Hz,1H),3.85-3.65(m,2H),3.59-3.47(m,3H),3.27-2.90(m,5H),2.23(s,3H),1.60(dd,J=22.0,3.0Hz,6H).

實施例89

化合物89：((3aR,6aS)-5-(5-氟-4-(2-氟丙烷-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的製備

化合物89的合成方法參考實施例88的合成方法，以化合物64為原料替換化合物87，得到化合物89(30mg，產率66%)。

MS：m/z(ESI)：472.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.16(s,1H),7.96(s,1H),7.80(dd,J=14.7,8.2Hz,1H),7.66(td,J=8.3,6.0Hz,1H),7.44(q,J=9.2Hz,1H),3.76-3.64(m,2H),3.53(ddd,J=23.2,11.1,7.2Hz,5H),3.17-2.94(m,3H),2.36-2.23(m,3H),1.67(dd,J=21.9,4.0Hz,6H).

實施例90

化合物90：((3aR,6aS)-5-(5-氟-6-(2-羥基丙-2-基)-4-甲基吡啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的製備

將化合物60-3(100mg,0.33mmol)，中間體15(75mg,0.37mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(34.22mg,59.14μmol)，三二亞苄基丙酮二鈀(27mg,29.48μmol)溶於1,4-二噁烷(2mL)中，隨後加入碳酸銫(283mg,868.58μmol)，反應液於100℃微波條件下攪拌反應1h。反應結束後，加入飽和食鹽水(10mL)，用二氯甲烷(10mL*3)萃取，有機相合併，乾燥，濃縮得粗品，粗品經製備HPLC純化得到化合物90(52mg，產率33.4%)。

MS m/z(ESI)：469.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.07(d,J=71.2Hz,2H),7.92-7.75(m,1H),7.66(dt,J=14.4,7.2Hz,1H),7.55-7.28(m,1H),6.31(d,J=3.0Hz,1H),5.40(d,J=20.6Hz,1H),3.78-3.39(m,7H),3.28-2.91(m,3H),2.22(s,3H),1.44(d,J=3.3Hz,6H).

實施例91

化合物91：(3aR,6aS)-5-(5-氟-6-(2-羥丙基)吡啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)(2-氟-6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的製備

第一步

將2-氯-5-氟吡啶-6-羧酸(500mg,2.85mmol)溶解在無水二氯甲烷(10mL)中，加入N,N-二甲基甲醯胺(21mg,0.287mmol)，冷卻至0℃，緩慢滴加草醯氯(723mg,5.70mmol)，升至室溫反應2小時。減壓濃縮後用無水二氯甲烷(10mL)溶解，冷卻至0℃，加入三乙胺(574mg,5.67mmol)和甲醇(454mg,14.2mmol)，0℃反應1小時。反應液倒入50mL水中，二氯甲烷萃取(50mL*2)。合併有機相，依次用水(50mL)、飽和氯化鈉溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘渣用矽膠管柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯體系)純化得到化合物91a(520mg，產率96.3%)。

MS m/z(ESI)：190.0[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.08-8.03(m,1H),7.88(dd,J=8.8,3.2Hz,1H),3.90(s,3H).

第二步

將化合物91a(300mg,1.58mmol)溶解在無水四氫呋喃(5mL)中，氮氣保護下冷卻至-78℃，緩慢滴加甲基氯化鎂的四氫呋喃溶液(1M,4mL)，加完-78℃反應2小時。反應液倒入50mL飽和氯化銨溶液中，乙酸乙酯萃取(40mL*2)。合併有機相，依次用水(40mL)、飽和氯化鈉溶液(40mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘渣用矽膠管柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯體系)純化得到化合物91b(260mg，產率86.6%)。

MS m/z(ESI)：190.1[M+1]

第三步

將化合物60-3(100mg,0.332mmol)溶解在無水N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，加入化合物91b(69mg,0.364mmol)和碳酸銫(216mg,0.663mmol)，微波180℃反應2小時。反應液冷卻至室溫，倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取(30mL*2)。合併有機相，依次用水(30mL)、飽和氯化鈉溶液(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘渣反相製備HPLC色譜法(乙腈/水體系)純化得到化合物91(31mg，產率20.6%)。

MS m/z(ESI)：455.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.16(s,1H),7.98(s,1H),7.84-7.77(m,1H),7.69-7.63(m,1H),7.49-7.40(m,2H),6.39(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),5.31(d,J=16.0Hz,1H),3.74-3.65(m,2H),3.59-3.38(m,4H),3.28-3.25(m,1H),3.16-2.98(m,3H),1.45(s,6H).

實施例92

化合物92：((3aR,6aS)-5-(5-氟-4-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的製備

第一步

將三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(11.90g,32.95mmol)和化合物92a(5g,29.95mmol)溶於DMF(5mL)中，隨後加入雙三苯基膦氯化鈀(II)(1.05g,1.50mmol)，反應液於100℃下攪拌反應2h，反應結束後，加入飽和氟化鉀(10ml)水溶液並攪拌1h，過濾，濾餅用二氯甲烷(10mL*3)洗滌，有機相合併、乾燥、濃縮得粗品，粗品管柱純化(石油醚/乙酸乙酯體系)得到化合物92b(5.6g，產率92.3%)。MS m/z(ESI)： 203.0[M+1]

第二步

化合物92b(5.6g,27.64mmol)溶於四氫呋喃(2mL)中，隨後將鹽酸(2mL,27.64mmol)加入反應液，後將反應液於50℃條件下攪拌反應2h，飽和氯化鈉(10mL)加入反應液，二氯甲烷(10mL*3)萃取，有機相合併、乾燥、濃縮得粗品，粗品管柱純化(石油醚/乙酸乙酯體系)得到化合物92c(4.4g，產率91.2%)。

MS m/z(ESI)：175.0[M+1]

第三步

化合物92c(4.4g,25.21mmol)溶於四氫呋喃(5mL)中，-78℃下，將甲基溴化鎂(3M,9.24mL)加入反應液，後將反應液於-78℃條件下攪拌反應15min，飽和氯化銨(10mL)加入反應液，二氯甲烷(10mL*3)萃取，有機相合併、乾燥、濃縮得粗品，粗品管柱純化(石油醚/乙酸乙酯體系)得到92d(2.2g，產率45.8%)。

MS m/z(ESI)：191.0[M+1]

第四步

化合物92的合成方法，參考化合物60的合成方法，以化合物60-3和化合物92d為原料，得到化合物92(38mg，產率42.6%)。

MS：m/z(ESI)：456.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.21(t,J=23.7Hz,1H),7.99(d,J=73.9Hz,2H),7.73(dd,J=17.8,8.2Hz,1H),7.59(dd,J=14.6,8.1Hz, 1H),7.37(dd,J=19.5,8.8Hz,1H),5.13(d,J=9.5Hz,1H),3.91-3.34(m,7H),3.14-2.87(m,3H),1.39(d,J=4.2Hz,6H).

實施例93

化合物93：((3aR,6aS)-5-(5-氟-4-(2-羥基丙-2-基)嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮的製備

化合物93的合成方法，參考化合物60的合成方法，以化合物63-5和92d為原料，得到化合物93(22mg，產率28.6%)。

MS：m/z(ESI)：467.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.86(dd,J=48.0,4.9Hz,2H),8.32(s,1H),8.02(dd,J=35.7,7.8Hz,1H),7.60(dd,J=14.0,7.9Hz,1H),7.44(ddd,J=26.7,12.9,4.9Hz,2H),5.33-5.10(m,1H),3.89-3.46(m,7H),3.23-2.95(m,3H),1.46(s,6H).

實施例94

化合物94：(4-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((cis)-5-(5-氟-4-(2-羥基丙烷-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的製備

將中間體16(80mg,0.285mmol)溶解在乙腈(2mL)中，加入4-氟-2-(三唑-2-基)苯甲酸(59mg,0.285mmol)，N-甲基嗎啉(36mg,0.356mmol)和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽(120mg,0.428mmol)，反應液室溫反應2小時。待反應結束將反應液倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取(30mL*2)。合併有機相，依次用水(30mL)、飽和氯化鈉溶液(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘渣用反相製備HPLC色譜法(乙腈/水體系)純化得到化合物94(16.3mg，產率12.2%)。

MS m/z(ESI)：470.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.03(s,2H),7.74(dd,J=9.6,2.0Hz,1H),7.60-7.56(m,1H),7.43-7.38(m,1H),5.17(s,1H),3.75-3.65(m,2H),3.60-3.56(m,1H),3.48-3.44(m,3H),3.34-3.29(m,1H),3.02-2.93(m,3H),2.31(s,3H),1.46(s,6H).

實施例95

化合物95：(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((cis)-5-(5-氟-4-(2-羥基丙烷-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的製備

第一步

將2,3-二氟苯甲腈(12.0g,86.3mmol)溶解在N,N-二甲基甲醯胺(100mL)中，加入1,2,3-三唑(5.96g,86.3mmol)和碳酸銫(28.1g,86.3mmol)，反應液加熱至120℃反應2小時。反應結束後，反應液冷卻至室溫，倒入200mL水中，甲基第三丁基醚萃取(100mL*2)。合併有機相，依次用水(100mL)、飽和氯化鈉溶液(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘渣用矽膠管柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯體系)純化得到化合物95a(6.5g，產率40.0%)。

MS m/z(ESI)：189.0[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.00(s,2H),7.67-7.65(m,1H),7.62-7.55(m,2H).

第二步

將化合物95a(1.5g,7.97mmol)溶解在1,4-二噁烷(10mL)和水(30mL)中，加入氫氧化鈉(3.19g,79.8mmol)，加熱至110℃反應4小時。反應液冷卻至0℃，稀鹽酸調pH至1左右，乙酸乙酯萃取(100mL*2)。合併有機相，依次用水(100mL)、飽和氯化鈉溶液(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到化合物95b(1.5g，產率90.8%)。

MS m/z(ESI)：208.0[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.89(s,2H),7.87(d,J=7.6Hz,1H),7.63-7.58(m,1H),7.52-7.49(m,1H).

第三步

將(cis)-2-Boc-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯(120mg,0.565mmol)溶解在無水乙腈(2mL)中，加入化合物95b(117mg,0.565mmol)，N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽(238mg,0.848mmol)和N-甲基嗎啉(86mg,0.850mmol)，室溫反應2小時。反應液倒入30mL水中，乙酸乙酯萃取(30mL*2)。合併有機相，依次用水(80mL)、飽和氯化鈉溶液(80mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘渣用矽膠管柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯體系)純化得到化合物95c(210mg，產率92.6%)。

MS m/z(ESI)：402.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.07(s,2H),7.71-7.66(m,1H),7.63-7.58(m,1H),7.42(d,J=7.6Hz,1H),3.49-3.42(m,3H),3.40-3.36(m,1H),3.23-3.19(m,1H),3.16-3.01(m,3H),2.87-2.78(m,2H),1.41(s,9H).

第四步

將化合物95c(80mg,0.199mmol)溶解在無水二氯甲烷(2mL)中，加入鹽酸二噁烷溶液(4M,2mL)，室溫反應2小時。反應液減壓濃縮，得到化合物95d(60mg，產率99.9%)。

MS m/z(ESI)：302.1[M+1]

第五步

將化合物95d(60mg,0.199mmol)溶解在無水N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，加入中間體16d(45mg,0.220mmol)和碳酸銫(130mg,0.399mmol)，加熱至110℃反應2小時。反應液冷卻至室溫，倒入30mL水中，乙酸乙酯萃取(30mL*2)。合併有機相，依次用水(30mL)、飽和氯化鈉溶液(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘渣用反相製備HPLC色譜法(乙腈/水體系)純化得到化合物95(31.3mg，產率33.5%)。

MS m/z(ESI)：470.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.00(s,2H),7.70-7.65(m,1H),7.62-7.57(m,1H),7.42(d,J=7.6Hz,1H),5.16(s,1H),3.73-7.69(m,1H),3.64-3.59(m,1H),3.57-3.49(m,2H),3.43-3.34(m,2H),3.29-3.25(m,1H),3.13-3.09(m,1H),2.99-2.93(m,2H),2.32(d,J=2.8Hz,3H),1.46(s,6H).

實施例96

化合物96：((3aR，6aS)-5-(5-氟-4-(2-羥基丙烷-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(3-氟吡啶-2-基)苯基)甲酮的製備

第一步

N₂保護下，將2-溴-3-氟吡啶(250mg,1.42mmol)，化合物96a(477.48mg,1.70mmol)，Pd(dppf)Cl₂(57.96mg,79.21μmol)，K₃PO₄ (2M,1.42mL)加入到1,4-二噁烷(10mL)中。將反應溶液在100℃攪拌4小時，加入水(20ml)，再用二氯甲烷(30mL*2)萃取，並將合併的萃取物經Na₂SO₄乾燥，旋乾，得到的粗品經純化得到化合物96b(0.17g，產率48.0%)。

MS m/z(ESI)：250.1[M+1]

第二步

在化合物96b(150mg,0.6mmol)的水(5.0mL)和甲醇(5.0mL)的混合溶液中加入氫氧化鈉(480mg,12mmol)。25℃反應3小時。加入2N HCl直至pH=2，用乙酸乙酯(20mL*2)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，得到化合物96c(120mg，產率84.8%)。

MS m/z(ESI)：236.0[M+1]

第三步

在96c(120mg,0.51mmol)和中間體16(140mg,0.50mmol)的乙腈(3.0mL)溶液中加入四甲基氯脲六氟磷酸鹽(280mg,1.00mmol)和N-甲基咪唑(164mg,2.00mmol)。25℃下攪拌30分鐘。在反應液中加入20mL水，乙酸乙酯萃取(20mL*2)。有機相合併後，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。得到的粗品用製備HPLC純化，得到化合物96(60mg,產率24.1%)。

MS m/z(ESI)：498.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.41(dd,J=57.0,4.6Hz,1H),7.83(dt,J=22.2,9.5Hz,1H),7.62-7.35(m,4H),5.17(d,J=14.6Hz,1H),3.81-3.55(m,5H),3.49(d,J=3.4Hz,2H),3.19-2.97(m,3H),2.32(dd,J=13.5,2.8Hz,3H),1.46(d,J=9.8Hz,6H).

實施例97

化合物97：((3aR,6aS)-5-(5-氟-4-(2-羥基丙烷-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(吡啶-2-基)苯基)甲酮的製備

第一步

N₂保護下，在化合物97a(4g,17.16mmol)和2-(三丁基甲錫烷基)吡啶(6.97g,18.93mmol)的DMF(60mL)溶液中加入CuI(653.81mg,3.43mmol)，Pd(PPh₃)₄(1.98g,1.71mmol)和CsF(5.21g,34.30mmol)。120℃反應5小時。冷卻到室溫後，加入150mL水，用乙酸乙酯(100mL*2)萃取。有機相合併後，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。得到的粗品經純化得到化合物97b(2.8g，產率70.5%)。

MS m/z(ESI)：232.1[M+1]

第二步

在化合物97b(800mg,3.46mmol)的水(5.0mL)和甲醇(5.0mL)的混合溶液中加入氫氧化鈉(688.98mg,17.22mmol)。25℃反應3小時。加入2N HCl直至pH=2，用乙酸乙酯(20mL*2)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，得到化合物97c(650mg，產率86.5%)。

MS m/z(ESI)：218.0[M+1]

第三步

在97c(100mg,0.46mmol)和中間體16(129mg,0.46mmol)的乙腈(3.0mL)溶液中加入四甲基氯脲六氟磷酸鹽(257mg,0.92mmol)和N-甲基咪唑(188mg,2.29mmol)。25℃下攪拌30分鐘。在反應液中加入20mL水，乙酸乙酯萃取(20mL*2)。有機相合併後，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。得到的粗品用製備HPLC純化，得到化合物97(40mg,產率18.1%)。

MS m/z(ESI)：480.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.64-8.44(m,1H),7.87(dq,J=21.9,7.1,6.6Hz,1H),7.76-7.48(m,3H),7.43-7.19(m,2H),5.16(s,1H),3.67(dddd,J=38.5,25.2,11.5,7.2Hz,5H),3.23-2.95(m,5H),2.32(dd,J=11.6,2.8Hz,3H),1.46(d,J=11.0Hz,6H).

實施例98

化合物98：(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((cis)-5-(5-氟-4-(2-羥基丙烷-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的製備

第一步

將5-氟-2-碘苯甲酸(300mg,1.13mmol)溶解在無水N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中，加入1,2,3-三唑(117mg,1.69mmol)，碘化亞銅(258mg,1.35mmol)，反式-N,N'-二甲基-1,2-環己烷二胺(193mg,0.97mmol)和碳酸銫(735mg,2.26mmol)，微波120℃反應15分鐘。反應液冷卻至室溫，倒入50mL水中，稀鹽酸調pH至5，乙酸乙酯萃取(50mL*2)。合併有機相，依次用水(50mL)、飽和氯化鈉溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘渣用反相C18管柱層析色譜法(乙腈/水體系)純化得到化合物98a(150mg，產率64.2%)。

MS m/z(ESI)：208.0[M+1]

第二步

化合物98的製備方法，參照化合物97第三步的製備方法，以化合物98a替換化合物97c得到化合物98(60mg，產率30%)。

MS m/z(ESI)：470.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.98(s,2H),7.93-7.89(m,1H),7.49-7.46(m,1H),7.37-7.35(m,1H),5.16(s,1H),3.81-3.57(m,3H),3.42-3.37(m,4H),3.04-2.94(m,3H),2.30(s,3H),1.46(s,6H).

實施例99

化合物99：(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((3aR，6aS)-5-(4-(2-氟丙烷-2-基)-6-甲基吡啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的製備

第一步

向圓底燒瓶中加入中間體18(61mg,0.33mmol)，化合物60-3(100mg,0.33mmol),Pd₂(dba)₃(18mg,0.02mmol)，BINAP(25mg,0.04mmol)，碳酸銫(215mg,0.66mmol)和Dioxane(2mL)，混合物在氮氣保護下100℃攪拌12小時。反應液冷卻後加入水(5mL)淬滅，二氯甲烷萃取(10mL*3)，有機相合併乾燥濃縮，殘渣經製備HPLC純化，得到99a(75mg，產物50.7%)。

MS m/z(ESI)：451.2[M+1]

第二步

在0℃下，將化合物99a(75mg,0.17mmol)，DAST(48mg,0.30mmol)加入到DCM(5mL)中。將反應溶液在25℃攪拌0.5小時，加入水(20mL)，再用二氯甲烷(30mL*2)萃取，並將合併的萃取物經Na₂SO₄乾燥，旋乾，粗品藉由製備HPLC得到化合物99(50mg，產率66.4%)。

MS m/z(ESI)：453.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.15(s,1H),7.95(s,1H),7.79(dd,J=17.7,8.2Hz,1H),7.65(tdd,J=8.2,6.2,1.8Hz,1H),7.48-7.39(m,1H),6.45(d,J=6.0Hz,1H),6.19(s,1H),3.81-3.42(m,7H),3.21-2.98(m,3H),2.29(s,3H),1.72-1.44(m,6H)

實施例100

化合物100：((3aR,6aS)-5-(5-氟-4-(2-羥基丙-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)甲酮的製備

第一步

化合物100a(5.0g,30.1mmol)溶於甲醇(10mL)中，隨後將反應液於80℃條件下攪拌反應16h，反應液濃縮得粗品混和物化合物100b和化合物100b’(5.96g，產率99.9%)。

MS：m/z(ESI)：199.1[M+1]

第二步

化合物100b和化合物100b’混合物(5.96g,30.1mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，隨後將草醯氯(3.84g,30.25mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(94.40mg,1.29mmol)加入反應液，反應液於100℃條件下攪拌反應1h，反應液濃縮，重新加入二氯甲烷(10mL)，隨後將N-三甲基甲矽烷基-N-三甲基甲矽烷基-甲胺(2.44g,15.12mmol)加入反應液，反應液於室溫條件下攪拌反應16h，甲醇(10ml)加入反應液，有大量固體析出，二氯甲烷(5mL*3)萃取，有機相合併、乾燥、濃縮得粗品化合物100c和化合物100c’混合物(5.6g，產率94.4%)。

MS：m/z(ESI)：198.1[M+1]

第三步

化合物100c和化合物100c’混合物(2.0g,10.1mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(10mL)中，反應液於室溫條件下攪拌反應16h，反應液濃縮得粗品，粗品管柱純化(石油醚/乙酸乙酯體系)得到化合物100d(210mg，產率8.2%)。

MS：m/z(ESI)：253.2[M+1]

第四步

化合物100d(0.15g,594.65μmol)溶於醋酸(2mL)中，隨後將水合肼(1.19mmol,0.2mL,0.85% purity)加入反應液，後將反應液於室溫條件下攪拌反應72h，飽和NaCl(10mL)加入反應液，二氯甲烷(5mL*3)萃取，有機相合併、乾燥、濃縮得粗品，粗品管柱純化(石油醚/乙酸乙酯體系)得到化合物100e(120mg，產率91.2%)。

MS：m/z(ESI)：222.1[M+1]

第五步

化合物100e(120mg,542.52μmol)溶於水(2mL)和甲醇(1mL)中，隨後將氫氧化鈉(21.70mg,542.5μmol)加入反應液，後將反應液於室溫條件下攪拌反應36h，2M鹽酸加入反應液，調節反應液pH至1~2，二氯甲烷(5mL*3)萃取，有機相合併、乾燥、濃縮得粗品化合物100f(70mg，產率62.3%)。

MS：m/z(ESI)：208.0[M+1]

第六步

化合物100的合成方法，參照化合物97第三步的製備方法，以化合物100f替換化合物97c得到化合物100(22mg，產率38.7%)。

MS：m/z(ESI)：470.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.40(d,J=83.8Hz,2H),7.78(dd,J=11.4,7.9Hz,1H),7.48(td,J=8.1,6.0Hz,1H),7.29(dd,J=18.0,8.8Hz,1H),3.81-3.43(m,7H),3.06-2.76(m,3H),2.23(d,J=2.7Hz,3H),1.38(s,6H).

實施例101

化合物101：(5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((cis)-5-(5-氟-4-(2-羥基丙烷-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的製備

第一步

將2-氯嘧啶(280mg,2.44mmol)溶解在無水N,N-二甲基甲醯胺(4mL)和水(1mL)中，加入2-硼酸-5-氟苯甲酸(300mg,1.63mmol)，四(三苯基膦)鈀(86mg,0.074mmol)和碳酸銫(451mg,1.38mmol)，氮氣保護下加熱至100℃反應2小時。反應液冷卻至室溫，加入15mL水，過濾，濾液減壓濃縮，加入10mL乙醇，過濾除去無機鹽，濾液減壓濃縮，得到粗產品化合物101a(260mg，產率73.1%)，直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：219.1[M+1]

第二步

化合物101b的製備方法，參照化合物95c的製備方法。

MS m/z(ESI)：413.2[M+1]

第三步

化合物101c的製備方法，參照化合物95d的製備方法。

MS m/z(ESI)：313.1[M+1]

第四步

化合物101的製備方法，參照化合物95的製備方法。

MS m/z(ESI)：481.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.81(d,J=4.8Hz,2H),8.19(dd,J=8.8,5.6Hz,1H),7.42-7.37(m,2H),7.31-7.29(m,1H),5.16(s,1H),3.78-3.67(m,2H),3.62-3.46(m,5H),3.09-2.95(m,3H),2.31(d,J=2.4Hz,3H),1.46(s,6H).

實施例102

化合物102：(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((cis)-5-(4-(2-氟丙烷-2-基)-5-甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的製備

第一步

將丙酮酸乙酯(2.71g,23.3mmol)置於三口瓶中，氮氣保護下冷卻至-10℃，加入乙酸(10mL)，緩慢滴加雙氧水(794mg)，約20分鐘滴加完，繼續攪拌10分鐘。將2-氯-5-甲基嘧啶(1.0g,7.78mmol)溶解在甲苯(30mL)和水(10mL)中，冷卻至-10℃，加入七水合硫酸亞鐵(6.49g,23.3mmol)和濃硫酸(2.29g)，氮氣保護下滴加上述丙酮酸乙酯反應液，約1小時滴加完，加完-10℃繼續反應1小時。反應液倒入100mL冰水中，1M氫氧化鈉溶液調pH至7，過濾，濾液用乙酸乙酯萃取(50mL*2)。合併有機相，依次用水(50mL)、飽和氯化鈉溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘渣用矽膠管柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯體系)純化得到粗產品化合物102a(1.1g，產率70.5%)。

MS m/z(ESI)：201.0[M+1]

第二步

將化合物102a(700mg,3.49mmol)溶解在無水四氫呋喃(10mL)中，氮氣保護下冷卻至-78℃，加入甲基氯化鎂的四氫呋喃溶液 (3M,3.5mL)，加完-78℃反應1小時，然後緩慢升至室溫反應1小時。反應液倒入50mL飽和氯化銨中，乙酸乙酯萃取(50mL*2)。合併有機相，依次用水(50mL)、飽和氯化鈉溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘渣用矽膠管柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯體系)純化得到化合物102b(180mg，產率27.6%)。

MS m/z(ESI)：187.0[M+1]

第三步

將化合物60-3(150mg,0.498mmol)溶解在無水N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，加入化合物118b(93mg,0.498mmol)和碳酸銫(324mg,0.994mmol)，加熱至100℃反應2小時。反應液冷卻至室溫，倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取(30mL*2)。合併有機相，依次用水(30mL)、飽和氯化鈉溶液(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘渣用矽膠管柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯體系)純化得到化合物102c(130mg，產率57.8%)。

MS m/z(ESI)：452.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.16(s,1H),8.06(d,J=3.2Hz,1H),7.95(s,1H),7.83-7.77(m,1H),7.69-7.63(m,1H),7.48-7.40(m,1H),5.23(d,J=11.5Hz,1H),3.77-3.66(m,2H),3.60-3.53(m,1H),3.50-3.39(m,3H),3.35-3.34(m,1H),3.14-2.95(m,3H),2.29(s,3H),1.44(d,J=3.8Hz,6H).

第四步

將化合物102c(90mg,0.199mmol)溶解在無水二氯甲烷(3mL)中，氮氣保護下冷卻至-78℃，緩慢滴加二乙胺基三氟化硫(96mg,0.596mmol)，加完-78℃反應1小時。緩慢升至室溫反應1小時。反應液倒入50mL飽和碳酸氫鈉溶液中，二氯甲烷萃取(30mL*2)。合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘渣用反相製備HPLC色譜法(乙腈/水體系)純化得到化合物102(25.9mg，產率28.7%)。

MS m/z(ESI)：454.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.17(s,1H),8.16(s,1H),7.95(s,1H),7.83-7.75(m,1H),7.69-7.64(m,1H),7.48-7.40(m,1H),3.77-3.69(m,2H),3.60-3.54(m,1H),3.48-3.34(m,4H),3.16-2.95(m,3H),2.21(d,J=5.6Hz,3H),1.64(d,J=22.0Hz,6H).

實施例103

化合物103：2-(2-((cis)-5-(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-甲基丙腈的製備

第一步

將異丁腈(509mg,7.37mmol)溶解在無水四氫呋喃(10mL)中，氮氣保護下冷卻至-78℃，加入二異丙基胺基鋰(2M,3.4mL)的四氫呋喃溶液，加完-78℃反應30分鐘，然後緩慢升至0℃左右反應30分鐘。冷卻至-78℃，加入2,4-二氯-6-甲基嘧啶(1.0g,6.13mmol)的四氫呋喃溶液，加完-78℃反應1小時，然後緩慢升至室溫反應30分鐘。反應液倒入50mL飽和氯化銨溶液中，乙酸乙酯萃取(50mL*2)。合併有機相，依次用水(50mL)、飽和氯化鈉溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘渣用矽膠管柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯體系)純化得到化合物103a(80mg，產率6.7%)。

MS m/z(ESI)：196.1[M+1]

第二步

化合物103的製備方法，參照化合物102c的製備方法，以化合物103a替換化合物102b得到化合物103(34mg，產率54%)。

MS m/z(ESI)：461.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.16(s,1H),7.96(s,1H),7.83-7.77(m,1H),7.69-7.64(m,1H),7.48-7.40(m,1H),6.70(d,J=5.6Hz,1H),3.82-3.70(m,2H),3.58-3.42(m,4H),3.39-3.34(m,1H),3.15-3.02(m,3H),2.32(s,3H),1.63(s,6H).

實施例104

化合物104：(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((cis)-5-(4-(2-氟丙烷-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的製備

第一步

化合物104a的製備方法，參照化合物102c的製備方法。

MS m/z(ESI)：452.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.98(s,2H),7.70-7.65(m,1H),7.62-7.57(m,1H),7.42(d,J=7.6Hz,1H),6.75(s,1H),5.11(s,1H),3.75-3.70(m,1H),3.65-3.60(m,1H),3.57-3.49(m,2H),3.43-3.35(m,2H),3.29-3.25(m,1H),3.14-3.10(m,1H),2.98-2.91(m,2H),2.29(s,3H),1.38(s,6H).

第二步

化合物104的製備方法，參照化合物102的製備方法。

MS m/z(ESI)：454.1[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.98(s,2H),7.70-7.65(m,1H),7.62-7.58(m,1H),7.42(d,J=7.6Hz,1H),6.63(d,J=1.6Hz,1H),3.75-3.71(m,1H),3.66-3.61(m,1H),3.58-3.49(m,2H),3.42-3.39(m,2H),3.29-3.25(m,1H),3.14-3.10(m,1H),2.99-2.92(m,2H),2.32(s,3H),1.59(d,J=22.0Hz,6H).

實施例105

化合物105：(4-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((3R,6S)-5-(4-(2-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的製備

第一步

將2-(2-((3R,6S)-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-6-甲基嘧啶-4-基)丙-2-醇(126.64mg,0.48mmol)，化合物121-1(100mg,0.48mmol)和1-甲基咪唑(80.24mg,0.96mmol)溶於MeCN(2mL)中，隨後將N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽(270.32mg,0.98mmol)加入反應液，後將反應液於室溫條件下攪拌反應1h。飽和NaCl(10ml)加入反應液，二氯甲烷(5mL*3)萃取，有機相合併、乾燥、濃縮得粗品，粗品管柱純化(石油醚/乙酸乙酯體系)得(4-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((3R,6S)-5-(4-(2-羥基丙-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮(化合物105-1)(160mg,73.4%)目標分子。

MS m/z(ESI)：452.2[M+1]

第二步

化合物105的合成方法，參考化合物99的第二步合成方法，以化合物105-2為原料，得到(4-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((3R,6S)-5-(4-(2-氟丙-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮(化合物105)(45mg，32.6%)。

MS m/z(ESI)：454.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.01(s,2H),7.74(dd,J=9.7,2.4Hz,1H),7.58(dd,J=8.5,6.0Hz,1H),7.40(td,J=8.4,2.5Hz,1H),6.65(t,J=19.6Hz,1H),3.84-3.44(m,6H),3.35(d,J=12.1Hz,1H),2.98(dd,J=19.1,14.1Hz,3H),2.31(s,3H),1.58(d,J=22.0Hz,6H).

實施例106

化合物106：((3aR,6aS)-5-(5-氟-4-(2-羥基丙烷-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮的製備

第一步

N₂保護下，在化合物106a(4g,17.16mmol)和2-(三丁基甲錫烷基)嘧啶(6.97g,18.88mmol)的DMF(60mL)溶液中加入CuI(653.81mg,3.43mmol)，Pd(PPh₃)₄(1.98g,1.71mmol)和CsF(5.21g,34.30mmol)。120℃反應5小時。冷卻到室溫後，加入150毫升水，用乙酸乙酯(100mL*2)萃取。有機相合併後，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。得到的粗品經純化得到化合物106b(2.8g，產率70.3%)。

MS m/z(ESI)：233.1[M+1]

第二步

在化合物106b(800mg,3.45mmol)的水(5.0mL)和甲醇(5.0mL)的混合溶液中加入氫氧化鈉(688.98mg,17.22mmol)。25℃反應3小時。加入2N HCl直至pH=2，用乙酸乙酯(20mL*2)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，得到化合物106c(650mg，產率86.5%)。

MS m/z(ESI)：219.0[M+1]

第三步

在106c(100mg,0.46mmol)和中間體19(129mg,0.46mmol)的乙腈(3.0mL)溶液中加入四甲基氯脲六氟磷酸鹽(257mg,0.92mmol)和N-甲基咪唑(188mg,2.29mmol)。25℃下攪拌30分鐘。在反應液中加入20mL水，乙酸乙酯萃取(20mL*2)。有機相合併後，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。得到的粗品用製備HPLC純化，得到化合物106(40mg，產率18.2%)。

MS m/z(ESI)：481.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.85(dd,J=42.9,4.9Hz,2H),8.01(dd,J=36.2,7.8Hz,1H),7.59(td,J=8.1,5.8Hz,1H),7.51-7.37(m,2H),5.15(s,1H),3.85-3.47(m,7H),3.09(dddd,J=36.1,22.9,11.1,7.0Hz,3H),2.36-2.24(m,3H),1.44(d,J=3.3Hz,6H).

實施例107

化合物107：(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((3aR,6aS)-5-(4-(2-氟丙烷-2-基)-6-甲基吡啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的製備

第一步

向圓底燒瓶中加入中間體18(61mg,0.33mmol)，107a(100mg,0.33mmol)，Pd₂(dba)₃(18mg,0.02mmol)，BINAP(25mg,0.04mmol)，碳酸銫(215mg,0.66mmol)和Dioxane(2mL)，混合物在氮氣保護下100℃攪拌12小時。反應液冷卻後加入水(5mL)淬滅，二氯甲烷萃取(10mL*3)，有機相合併乾燥濃縮，殘渣經製備HPLC純化，得到化合物107b(75mg，產率50.7%)。

MS m/z(ESI)：451.2[M+1]

第二步

在0℃下，將化合物107b(75mg,0.17mmol)，DAST(48mg,0.30mmol)加入到DCM(5mL)中。將反應溶液在25℃攪拌0.5小時，加入水(20mL)，再用二氯甲烷(30ml*2)萃取，並將合併的萃取物經Na₂SO₄乾燥，旋乾，粗品藉由製備HPLC得到化合物107(50mg，產率66.4%)。

MS m/z(ESI)：453.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.00(s,2H),7.71-7.57(m,2H),7.42(d,J=7.5Hz,1H),6.48(s,1H),6.22(s,1H),3.71-3.41(m,5H),3.30-2.91(m,5H),2.33(s,3H),1.63(d,J=1.4Hz,3H),1.58(d,J=1.5Hz,3H).

實施例108

化合物108：(3,6-二氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((3aR,6aS)-5-(4-(2-氟丙烷-2-基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的製備

第一步

在中間體108a(2.0g,12.7mmol)和2H-1,2,3-三唑(0.88g,12.7mmol)的DMF(30mL)溶液中加入碳酸鉀(5.28g,38.2mmol)。70℃加熱攪拌3小時。冷卻到室溫後，在反應液中加入150mL水，乙酸乙酯萃取(50mL*3)。有機相合併後，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。得到的粗品經純化得到化合物108b(0.88g，產率33.5%)。

MS m/z(ESI)：207.0[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.36(s,2H),8.07(td,J=9.7,4.9Hz,1H),7.90-7.82(m,1H).

第二步

在中間體108b(1.0g,4.85mmol)的1,4-二噁烷(5.0mL)和水(15mL)的混合溶液中加入NaOH(1.94g,48.5mmol)。100℃加熱攪拌15小時。冷卻到室溫後，在反應液中加入2N HCl直至pH為2~3，水相用二氯甲烷萃取(20mL*2)。有機相合併後，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到化合物108c(0.89g，產率81.5%)。

MS m/z(ESI)：226.0[M+1]

第三步

化合物108d的合成方法參照化合物95c，以化合物108c替換化合物95b，純化得到化合物108d(1.30g，產率81.2%)。

MS m/z(ESI)：420.2[M+1]

第四步

化合物108e的合成方法參照化合物95d，以化合物108d替換化合物95c，純化得到化合物108e(0.98g，產率98.9%)。

MS m/z(ESI)：320.1[M+1]

第五步

化合物108f的合成方法參照化合物107b，以化合物108e替換化合物107a，純化得到化合物108f(1.20g，產率82.7%)。

MS m/z(ESI)：470.2[M+1]

第六步

0℃下，在化合物108f(180mg,0.383mmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中滴加DAST(93mg,0.577mmol)。保持0℃反應15分鐘。將反應液緩慢倒入20mL水中，用二氯甲烷萃取(20mL*2)。有機相合併後，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。得到的粗品用製備HPLC純化，得到化合物108(88mg，產率48.7%)。

MS m/z(ESI)：472.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.18(s,1H),7.94(s,1H),7.76-7.57(m,2H),6.64(dd,J=4.3,1.9Hz,1H),3.80-3.42(m,6H),3.32-2.95(m,4H),2.32(d,J=11.9Hz,3H),1.69-1.52(m,6H).

實施例109

化合物109：((3aR,6aS)-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-3,3a，4,6a-四氫環戊基并[c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮的製備

第一步

N₂保護下，在化合物109a(4g,17.16mmol)和2-(三丁基甲錫烷基)嘧啶(6.97g,18.88mmol)的DMF(60mL)溶液中加入碘化亞銅(653.81mg,3.43mmol)，Pd(PPh₃)₄(1.98g,1.71mmol)和CsF(5.21g,34.30mmol)。115℃反應5小時。冷卻到室溫後，加入150毫升水，用乙酸乙酯(100mL*2)萃取。有機相合併後，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。得到的粗品純化得到化合物109b(2.8g，產率70.3%)。

MS m/z(ESI)：233.1[M+1]

第二步

在化合物109b(800mg,3.45mmol)的水(5.0mL)和甲醇(5.0mL)的混合溶液中加入氫氧化鈉(688.98mg,17.22mmol)。25℃反應3小時。加入2N HCl直至pH=2，用乙酸乙酯(20mL*2)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，得到化合物109c(650mg，產率86.5%)。

MS m/z(ESI)：219.0[M+1]

第三步

在化合物109c(100mg,0.46mmol)和中間體14(132mg,0.61mmol)的乙腈(3.0mL)溶液中加入四甲基氯脲六氟磷酸鹽(257mg,0.92mmol)和N-甲基咪唑(188mg,2.29mmol)。25℃下攪拌30分鐘。在反應液中加入20mL水，乙酸乙酯萃取(20mL*2)。有機相合併後，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。得到的粗品用製備HPLC純化，得到化合物109(20mg，產率10.5%)。

MS m/z(ESI)：416.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.90(d,J=4.9Hz,1H),8.69(dd,J=24.8,4.9Hz,1H),8.12-7.90(m,1H),7.67-7.37(m,2H),7.30- 7.02(m,2H),6.86-6.65(m,1H),3.95-3.47(m,4H),3.23-2.55(m,4H),2.49-2.34(m,6H).

實施例110

化合物110：((3aR,6aS)-5-(5-氟-6-(2-羥基丙-2-基)-4-甲基吡啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮的製備

化合物110的合成方法，參考化合物60的合成方法，以化合物63-5、中間體15為原料，得到化合物110(45mg，32.6%)。

MS：m/z(ESI)：480.2[M+1]

實施例111

化合物111：(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((cis)-5-(4-(1-氟環丙基)-6-甲基嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的製備

第一步

將2-氯-4-甲基嘧啶(300mg,2.33mmol)溶解在乙腈(5mL)中，加入1-氟環丙烷羧酸(485mg,4.66mmol)，氮氣保護下加熱至80℃，一次性加入硝酸銀(792mg,4.66mmol)的1mL水溶液，然後緩慢滴加過硫酸銨(1.06g,4.65mmol)的4mL水溶液，約1小時滴加完，80℃繼續反應3小時。反應液冷卻至室溫，倒入50mL水中，加入5mL氨水，乙酸乙酯萃取(50mL*2)。合併有機相，依次用水(50mL)、飽和氯化鈉溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘渣用矽膠管柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯體系)純化得到化合物111a(150mg，產率34.4%)。

MS m/z(ESI)：187.0[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.63(s,1H),2.52(s,3H),1.70-7.62(m,2H),1.43-1.38(m,2H).

第二步

將化合物60-3(100mg,0.332mmol)溶解在N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，加入化合物111a(68mg,0.364mmol)和碳酸銫(216mg,0.663mmol)，加熱至110℃反應1小時。反應液冷卻至室溫，倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取(50mL*2)。合併有機相，依次用水(50mL)、飽和氯化鈉溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘渣用反相製備HPLC色譜法(乙腈/水體系)純化得到化合物111(122.5mg，產率81.8%)。

MS m/z(ESI)：452.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.15(s,1H),7.95(s,1H),7.82-7.77(m,1H),7.69-7.63(m,1H),7.47-7.40(m,1H),6.72(s,1H),3.78-3.64(m,2H),3.55-3.40(m,4H),3.26-3.20(m,1H),3.15-2.92(m,3H),2.31(s,3H),1.48-1.24(m,4H).

實施例112

化合物112：(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((cis)-5-(4-甲基-6-(1,1,1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的製備

第一步

將2,4-二氯-6-甲基嘧啶(2.0g,12.3mmol)溶解在N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中，加入三丁基(1-乙氧基乙烯)錫(4.43g,12.3mmol)，雙三苯基磷二氯化鈀(215mg,0.306mmol)，氮氣置換三次，加熱至100℃反應4小時。反應液冷卻至室溫，倒入100mL水中，氟化鉀沉澱，過濾並用乙酸乙酯(80mL)洗滌。分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL)。合併有機相，依次用水(50mL)、飽和氯化鈉溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘渣用矽膠管柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯體系)純化得到化合物112a(2.0g，產率82.1%)。

MS m/z(ESI)：199.1[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.55(s,1H),5.53(d,J=2.0Hz,1H),4.71(d,J=2.0Hz,1H),3.97(q,J=7.2Hz,2H),2.51(s,3H),1.37(t,J=7.2Hz,3H).

第二步

將化合物112a(800mg,4.03mmol)溶解在無水四氫呋喃(15mL)中，加入鹽酸溶液(2M,5mL)，室溫反應2小時。反應液倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取(50mL*2)。合併有機相，依次用水(50mL)、飽和氯化鈉溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗產品化合物112b(600mg，產率87.3%)。

MS m/z(ESI)：171.0[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.84(s,1H),2.60(s,3H),2.59(s,3H).

第三步

將化合物64-3(150mg,0.498mmol)溶解在1,4-二噁烷(3mL)中，加入化合物112b(102mg,0.598mmol)和碳酸銫(324mg,0.994mmol)，加熱至100℃反應2小時。反應液冷卻至室溫，倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取(30mL*2)。合併有機相，依次用水(30mL)、飽和氯化鈉溶液(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘渣用矽膠管柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯體系)純化得到化合物112c(100mg,產率46.1%)。

MS m/z(ESI)：436.2[M+1]

第四步

將化合物112c(80mg,0.184mmol)溶解在無水四氫呋喃(3mL)中，加入氟化銫(28mg,0.184mmol)，冷卻至0℃，緩慢滴加(三氟甲基)三甲基矽烷(131mg,0.921mmol)，升至室溫反應1小時。反應液倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取(30mL*2)。合併有機相，依次用水(30mL)、飽和氯化鈉溶液(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘渣用反相製備HPLC色譜法(乙腈/水體系)純化得到化合物112(54.4mg，產率58.6%)。

MS m/z(ESI)：506.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.16(s,1H),7.92(s,1H),7.83-7.77(m,1H),7.69-7.64(m,1H),7.48-7.40(m,1H),6.85(d,J=4.0Hz,1H),6.58(s,1H),3.80-3.69(m,2H),3.59-3.42(m,4H),3.37-3.34(m,1H),3.11-2.97(m,3H),2.32(s,3H),1.61(s,3H).

生物學測試評價

以下結合測試例進一步描述解釋本發明，但這些實施例並非意味著限制本發明的範圍。

一、細胞功能實驗

測試例1、本發明化合物在穩定表達OX1和OX2受體細胞對鈣流影響的測定

1.實驗目的：

檢測化合物對CHO-K1/human OX1R以及CHO-K1/human OX2R細胞鈣流活動的抑制作用。

2.實驗儀器和試劑

2.1 儀器：

384孔-細胞培養板(Corning：3764)；

讀板儀FLIPR Tetra(Molecular Device)。

2.2 試劑：

DMEM,high glucose(Gibco：12100)；

胎牛血清(Biosera：FB-1058/500)；

P/S(Biosera：XC-A4122)；

5X Matrigel(Corning：354230)；

HBSS(Sigma：H1387)；

HEPES(Invitrogen：15630080)；

Fluo-8 AM(AAT Bioquest：21080)；

Probenecid(Sigma：P8761)；

Pluronic F-127(Sigma：P2443-250G)；

1000X Fluo-8 AM(2mM)：Fluo-8 AM溶於DMSO，振盪1-2min，分裝後於-20℃保存；

完全培養基：DMEM+10% FBS+1X P/S；

細胞接種培養基：DMEM+10% FBS+1X PS；

實驗緩衝液：1X HBSS+20mM HEPES+1mM Probenecid+0.025% Pluronic F-127；

1X Matrigel：用DMEM稀釋5X Matrigel；

細胞株：CHO-K1/human OX1R和CHO-K1/human OX2R的細胞系。

3.實驗方法：

1)CHO-K1/human OX1R以及CHO-K1/human OX2R細胞株分開培養於完全培養基中，37℃，5% CO₂至70%~90%融合度；

2)用1X Matrigel包被384孔-細胞培養板，每孔包被5uL，室溫10-30分鐘；

3)將細胞消化處理重新懸浮於細胞接種培養基中，分別接種CHO-K1/human OX1R以及CHO-K1/human OX2R細胞株8,000個細胞/孔/20μL至兩塊384孔-細胞培養板中，於37℃、5% CO₂培養24小時；

4)將細胞培養板從CO₂培養箱取出，於室溫平衡10分鐘；

5)取出1000X Fluo-8 AM，用平衡至室溫的實驗緩衝液1稀釋成1X Fluo-8 AM，濃度2μM；

6)去除細胞培養板的培養基，每孔加入20μL 1X Fluo-8 AM，室溫300rpm離心60秒後，於室溫避光孵育1小時；

7)確定OX1和OX2受體激動劑的EC80(OX-A for OX1R assays,OX-B for OX2R assays)：分別配製稀釋OX1和OX2受體激動劑工作液，用FLIPR Tetra將稀釋的OX1和OX2受體激動劑分別加入CHO-K1/human OX1R以及CHO-K1/human OX2R細胞株相應384孔-細胞培養板的實驗孔中，同時讀取收集數據，根據下面實驗數據處理方法分別得到OX-A和OX-B的EC80；

8)重複操作步驟1-7，配置陽性化合物(suvorexant和seltorexant)以及待測化合物，用FLIPR Tetra將稀釋的化合物(11個濃度點)加入相應的兩塊384-孔細胞培養板的實驗孔中15分鐘後，根據先前得到的EC80分別在兩種細胞株的塊孔板上加入OX1和OX2受體激動劑，同時讀取收集數據，確定陽性化合物和待測化合物的IC50。

4.實驗數據處理方法：

FLIPR Tetra讀取收集熒光信號值(RFU)，取最大RFU值，根據Low control(DMSO對照物)和High control(100nM陽性化合物)實驗組的讀值，計算百分比抑制(激活)的數據{%抑制(激活)率=(RFUsample- RFUlow control)/(RFUhigh control-RFUlow control)×100}，使用Prism8擬合百分比抑制(激活)率和11個點濃度數據至參數非線性邏輯公式計算出化合物的IC50值。

5.實驗結果：

本發明的化合物在穩定表達OX2受體受體細胞對鈣流影響實驗中顯示出良好的抑制作用，且化合物對OX2受體的抑制效果顯著優於OX1受體，具有較好的選擇性。

二、藥物代謝動力學評價試驗

大鼠藥物代謝動力學評價試驗

1.研究目的：

以SD大鼠為受試動物，研究本發明化合物，在5mg/kg劑量下口服給藥在大鼠體內(血漿)的藥物代謝動力學行為。

2.實驗方案：

2.1 實驗藥品：

本發明實施例化合物，自製。

2.2 實驗動物：

SD大鼠每組3隻，雄性，上海傑思捷實驗動物有限公司，動物生產許可證號(SCXK(滬)2013-0006 N0.311620400001794)。

2.3 製劑處方：

口服給藥藥物配製：20%HP-β-CD in Water

稱取20g HP-β-CD粉末，溶於100mL純淨水，渦旋、混勻、超聲，得到澄清溶液。

稱取實施例化合物加入20mL玻璃瓶中，加入該溶液，超聲10分鐘，得到無色澄清溶液，濃度為0.5mg/mL。

2.4 給藥：

SD大鼠3隻，雄性，禁食一夜後分別p.o.；

p.o.劑量為5mg/kg，給藥體積10mL/kg。

2.5 樣品採集：

血液採集：大鼠於給藥前和給藥後0.25、0.5、1、2、4、6、8、24h頸靜脈採血0.2mL，置於EDTA-K₂抗凝管中，4℃ 6000rpm離心6min分離血漿，於-80℃保存；給藥後4h進食。

腦組織採集：實驗動物CO₂安樂死後，於給藥後0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、24h採集腦組織，腦組織用預冷PBS沖洗乾淨後，擦乾，稱重，於-80℃保存。

2.6 樣品處理：

1)血漿樣品40μL加入160μL乙腈沉澱，混合後3500×g離心5~20分鐘。

2)取處理後上清溶液進行LC/MS/MS分析待測化合物的濃度，LC/MS/MS分析儀器：AB Sciex API 4000 Qtrap。

2.7 液相分析：

●液相條件：Shimadzu LC-20AD泵

●色譜管柱：Agilent ZORBAX XDB-C18(50×2.1mm,3.5μm)移動相：A液為0.1%甲酸水溶液，B液為乙腈

●流速：0.4mL/min

●沖提時間：0-4.0分鐘，沖提液如下：

3.試驗結果與分析：

藥物代謝動力學主要參數用WinNonlin 6.1計算得到，大鼠藥物代謝實驗結果如下所示：

4.實驗結論：

數據顯示，在大鼠藥物代謝動力學評價實驗中，本發明實施例化合物口服給藥後顯示出較高的暴露量，尤其是在腦中的暴露量較高。

三、遙測腦電和肌電睡眠技術評價本發明化合物對大鼠睡眠結構的作用

1.實驗目的

本實驗利用DSI公司的遙測腦電和肌電系統，檢測本發明化合物對SD大鼠睡眠結構的影響。

2.實驗儀器與試劑

2.1.主要儀器

DSI遙感測壓系統：植入子型號：TL11M2-F40-EET，Data Sciences International.HD-S02，Data Sciences International.

數據採集軟體：Ponemah Software 5.0，Data Sciences International.

數據分析軟體：NeuroScore，Data Sciences International.

精密電子天平：德國賽多利斯股份有限公司，批號35292154

電子天平：常州科源電子儀器有限公司，(蘇)製00000409號

超聲儀：昆山市超聲儀器有限公司，KQ3200DE

恆溫磁力攪拌器：上海司樂儀器有限公司，85-2型

漩渦儀：上海康禾光電儀器有限公司，H-101

2.2.主要試劑

HP-β-CD

3.實驗過程

3.1.實驗動物購買和適應

SD大鼠，動物到設施時體重為190~210g(5-6W)。動物到達設施後，將其飼養於嚴格控制環境條件的動物飼養間中，適應期為7-9天。適應期內，將實驗動物置於12h明暗交替環境中適應調整節律時間，每天監測動物的健康狀況。

3.2.分組

所有動物按體重在到達動物設施，經適應性飼養，手術植入電極，隻數滿足每組至少6隻，符合統計學檢驗的要求及藥效學指導原則的要求。

3.3.實驗流程

1)手術植入電極：將實驗動物置於12h明暗交替環境中適應7-9天(關燈：07：00；開燈：19：00)。實驗當天用舒泰(i.p.,20mg/kg)，聯合噻拉嗪(i.p.,8mg/kg)麻醉動物，麻醉後，腦立體定位儀固定，頭部手術區域備皮，顱骨鑽孔並埋植電極。同時將2根肌電電極分別平行穿入頸部肌肉內，並用縫合線固定兩端，避免其末端相互接觸。然後植入子體置於背部皮下，對手術傷口縫合並進行消毒。

2)術後護理：術後將大鼠小心放入乾淨恢復籠內，側臥位，保證呼吸道通暢。12h明暗自動交替(關燈：07：00，開燈：19：00)，恆溫20-26℃，相對濕度40-70%。手術後給予動物3天護理，手術切口局部給予頭孢拉定粉末處理，皮下給予慶大黴素4~8mg/kg，並連續3天皮下注射美洛昔康0.1ml/隻，恢復7-10天後進行實驗，並根據動物體重隨機分組。

3)給藥方案及指標監測：術後7-10天進行基礎腦電、肌電記錄，基礎腦電、肌電記錄完成後開始給藥，連續給藥七天。在給藥第1天，第7天，當天11：00開始進行給藥前1h腦電、肌電記錄，並於12：00給藥，之後進行給藥後24h腦電、肌電記錄。

4)實驗指標：給藥後，不同組別之間NREM、REM的潛伏期時間變化；給藥後24小時內Wake、NREM和REM的時間變化。

4.數據採集及分析

原始數據由DSI系統Ponemah軟體採集，用NeuroScore軟體和GraphPad Prism軟體分析。實驗數據由平均值±標準誤(Mean±SEM)表示，採用ANOVA進行統計分析，P<0.05表示有顯著性差異。

5.實驗結果

溶媒對照組動物清醒/睡眠狀態分佈符合晝夜節律，未見溶媒對動物睡眠結構有明顯影響，且在不同清醒/睡眠階段的分佈符合文獻報導情況，模型成功且穩定。

對vehicle組及給藥組每隻動物在給藥前1h至給藥後不同睡眠階段進行分析，以1h為單位取各組均值，分析各組在不同睡眠階段的時間分佈變化。

對關燈階段，對給藥後1h、3h、5h、7h，動物在不同睡眠階段的總時間長度進行統計，分析不同給藥組間藥效影響。

對開燈階段，對開燈後後1h、3h、5h、7h，動物在不同睡眠階段的總時間長度進行統計，分析不同給藥組間藥效影響。

6.實驗結論

本發明實施例化合物在較低的劑量即可顯著降低NREM/REM潛伏期和清醒總時長；顯著增加NREM總時長，對總REM時間無影響，嗜睡風險低。可見本發明化合物對大鼠有良好的促進睡眠作用，並且嗜睡風險低。

四、CYP酶單點抑制試驗

1.實驗目的

採用人肝微粒體孵育體系，利用單點法快速預測化合物對CYP450酶亞型的抑制情況。

2.實驗步驟

2.1 溶液配製

稱取NADPH(還原型煙醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)加100mM磷酸緩衝液，終濃度為2.5mM。50μL 20mg/mL微粒體，加4mL 100mM磷酸緩衝液，混勻得0.25mg/mL微粒體。

待測化合物反應液的配製：

稱取待測實施例化合物，用DMSO稀釋至10mM，再用100mM磷酸緩衝液稀釋至100μM。

2.2 實驗流程：

1.在96孔板中，加入40μL肝微粒體、10μL受質、10μL待測化合物，預孵育3min。

2.加入NADPH 40μL。

3.在20min時加入300μL含有內標的乙腈終止液。

4.離心進樣。

3.實驗結果：

Claims

一種化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，該化合物如以下任一通式所示：

X₉為CR₄或N；

X₁₀為CR₂或N；

X₁₁為O或S；

R₂、R₃、R₄分別獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要可以進一步被取代；

視需要地，R₂、R₃、R₄中的任意兩個或多個可連接形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，所述環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要可以進一步被取代；

R₂、R₃、R₄各自獨立地較佳氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-8烷基、C_1-8氘代烷基、C_1-8鹵烷基、C_1-8羥烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8鹵烷氧基、C_1-8羥基烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-12環烷基、3-12員雜環基、C_6-14芳基或5-14員雜芳基，該胺基、C_1-8烷基、C_1-8氘代烷基、C_1-8鹵烷基、C_1-8羥烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8鹵烷氧基、C_1-8羥基烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-12環烷基、3-12員雜環基、C_6-14芳基和5-14員雜芳基，視需要進一步被氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-8烷基、C_1-8氘代烷基、C_1-8鹵烷基、C_1-8羥烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8鹵烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-12環烷基、3-12員雜環基、C_6-14芳基和5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

更佳氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、C_1-6羥基烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8環烷基、3-8員雜環基、C_6-10芳基或5-10員雜芳基，該胺基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、C_1-6羥基烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8環烷基、3-8員雜環基、C_6-10芳基和5-10員雜芳基，視需要進一步被氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8環烷基、3-8員雜環基、C_6-10芳基和5-10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

R₆分別獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要可以進一步被取代；

R₆分別獨立地較佳氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-8烷基、C_1-8氘代烷基、C_1-8鹵烷基、C_1-8羥烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8鹵烷氧基、C_1-8羥基烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-12環烷基、3-12員雜環基、C_6-14芳基或5-14員雜芳基，該胺基、C_1-8烷基、C_1-8氘代烷基、C_1-8鹵烷基、C_1-8羥烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8鹵烷氧基、C_1-8羥基烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-12環烷基、3-12員雜環基、C_6-14芳基和5-14員雜芳基，視需要進一步被氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-8烷基、C_1-8氘代烷基、C_1-8鹵烷基、C_1-8羥烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8鹵烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-12環烷基、3-12員雜環基、C_6-14芳基和5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

更佳氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、C_1-6羥基烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8環烷基、3-8員雜環基、C_6-10芳基或5-10員雜芳基，該胺基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、C_1-6羥基烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8環烷基、3-8員雜環基、C_6-10芳基和5-10員雜芳基，視需要進一步被氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8環烷基、3-8員雜環基、C_6-10芳基和5-10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

更進一步佳氫、鹵素、氰基、C_1-6烷基，所述的C_1-6烷基，視需要進一步被氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-3烷基、C_1-3羥烷基和C_1-3烷氧基中的一個或多個取代基所取代。
如請求項1所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該化合物進一步如以下通式所示：
如請求項1所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該化合物進一步如以下通式所示：
如請求項1至3中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，

R₆分別獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-8烷基、C_1-8氘代烷基、C_1-8鹵烷基、C_1-8羥烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8鹵烷氧基、C_1-8羥基烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-12環烷基、3-12員雜環基、C_6-14芳基或5-14員雜芳基，該胺基、C_1-8烷基、C_1-8氘代烷基、C_1-8鹵烷基、C_1-8羥烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8鹵烷氧基、C_1-8羥基烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-12環烷基、3-12員雜環基、C_6-14芳基和5-14員雜芳基，視需要進一步被氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-8烷基、C_1-8氘代烷基、C_1-8鹵烷基、C_1-8羥烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8鹵烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-12環烷基、3-12員雜環基、C_6-14芳基和5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

更佳氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、C_1-6羥基烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8環烷基、3-8員雜環基、C_6-10芳基或5-10員雜芳基，該胺基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、C_1-6羥基烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8環烷基、3-8員雜環基、C_6-10芳基和5-10員雜芳基，視需要進一步被氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8環烷基、3-8員雜環基、C_6-10芳基和5-10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

更進一步佳氫、鹵素、氰基、C_1-6烷基，所述的C_1-6烷基，視需要進一步被氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-3烷基、C_1-3羥烷基和C_1-3烷氧基中的一個或多個取代基所取代。
如請求項1至4中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，

取代基R₄中的至少一個較佳為支鏈烷基、含有多個取代基的直鏈烷基、環烷基，該支鏈烷基、環烷基視需要可進一步被一個或多個取代基取代；該環烷基較佳為環丙烷。
如請求項1至4中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，

取代基R₄中的至少一個較佳為羥烷基或鹵烷基，視需要可以進一步被取代，該羥烷基較佳為
、
，該鹵烷基較佳為
、
、

X’為鹵素；

R₇分別獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要可以進一步被取代。
如請求項1至4中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，

取代基R₄中的至少一個較佳為巰基烷基、胺基烷基、氰基烷基，視需要可以進一步被取代，該巰基烷基較佳為
、
，該胺基烷基較佳為
、
，該氰基烷基較佳為
、
；

R₇分別獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要可以進一步被取代。
如請求項6或7所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，

該羥烷基、鹵烷基、巰基烷基、胺基烷基、氰基烷基的取代位置位於雜環上的N相鄰的位置。
如請求項1至8中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，

該化合物如通式II-1、II-3、II-4、II-5、II-6、II-7、II-8、II-9、II-10、II-11、II-12、II-13、II-14、II-15、II-16、II-21、II-23或II-26所示；

至少一個取代基R₂為鹵素，該鹵素較佳位於三唑的鄰位或間位，更佳位於鄰位；

該鹵素較佳為氟。
如請求項1至8中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，

該化合物如通式II-20所示；

至少一個取代基R₂為鹵素，該鹵素較佳位於嘧啶的鄰位或間位，更佳位於嘧啶的間位，和/或連接羰基的鄰位；

該鹵素較佳為氟。
如請求項1至4中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該化合物的結構如下：
一種醫藥組成物，其包括治療有效劑量的如請求項1至11中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
一種如請求項1至11中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽或如請求項12所述的醫藥組成物在製備食欲素受體拮抗劑中的應用；較佳在製備OX2R選擇性受體拮抗劑中的應用。
一種如請求項1至11中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽或如請求項12所述的醫藥組成物在製備治療神經系統疾病藥物中的應用；該神經系統疾病較佳失眠、抑鬱或焦慮、藥物成癮，更佳為重度抑鬱症、原發和繼發性失眠或伴隨失眠的抑鬱症。
一種中間體、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，該中間體如式II-17’所示：

其中，X₉為CR₄或N；

R₃、R₄分別獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該胺基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要可以進一步被取代；

視需要地，R₃、R₄中的任意兩個或多個可連接形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，視需要可以進一步被取代；

R₃、R₄各自獨立地較佳氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-8烷基、C_1-8氘代烷基、C_1-8鹵烷基、C_1-8羥烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8鹵烷氧基、C_1-8羥基烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-12環烷基、3-12員雜環基、C_6-14芳基或5-14員雜芳基，該胺基、C_1-8烷基、C_1-8氘代烷基、C_1-8鹵烷基、C_1-8羥烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8鹵烷氧基、C_1-8羥基烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-12環烷基、3-12員雜環基、C_6-14芳基和5-14員雜芳基，視需要進一步被氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-8烷基、C_1-8氘代烷基、C_1-8鹵烷基、C_1-8羥烷基、C_1-8烷氧基、C_1-8鹵烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-12環烷基、3-12員雜環基、C_6-14芳基和5-14員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

更佳氫、氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、C_1-6羥基烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8環烷基、3-8員雜環基、C_6-10芳基或5-10員雜芳基，該胺基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、C_1-6羥基烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8環烷基、3-8員雜環基、C_6-10芳基和5-10員雜芳基，視需要進一步被氘、鹵素、胺基、硝基、羥基、巰基、氰基、羧基、磺酸基、側氧基、硫基、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8環烷基、3-8員雜環基、C_6-10芳基和5-10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

R’為H或胺基保護基，所述胺基保護基較佳為第三丁氧羰基、卞氧羰基、對甲苯磺醯基、三苯甲基、甲醯基或三氟乙醯基。
如請求項15所述的中間體、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其中，該中間體的結構如下：