TW201835067A - 作為ｍａｌｔ１抑制劑之吡唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

所揭示者為用於治療受到MALT1調節所影響之疾病、症候群、病況、及病症之化合物、組成物及方法。該等化合物係由以下式(I)表示：
Figure TW201835067A_A0001
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R5、G1、及G2係如本文中所定義。

Description

作為MALT1抑制劑之吡唑衍生物 【相關申請案之交互參照】
本申請案主張美國臨時專利申請案第62/437,384號(於2016年12月21日申請)之優先權，其全部內容係在此藉由引用併入本文中。
本發明關於新穎化合物，其係MALT1(黏膜相關的淋巴組織淋巴瘤轉位蛋白1(mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma translocation protein 1))抑制劑。這些化合物可用於治療疾病、症候群、病況、或病症，特別是與MALT1相關的疾病、症候群、病況、或病症，包括但不限於癌症及免疫疾病。本發明亦關於包含一或多種此類化合物之醫藥組成物、製備此類化合物與組成物之方法，以及此類化合物或醫藥組成物用於治療與MALT1相關的癌症及自體免疫疾病、症候群、病症、或病況之用途。
MALT1(黏膜相關的淋巴組織淋巴瘤轉位蛋白1)係典型NFKB傳訊路徑的關鍵介質。MALT1係唯一的人類類凋亡蛋白酶(paracaspase)並轉導來自B細胞受體(BCR)及T細胞受體(TCR)的信 號。MALT1是在受體活化後形成的CBM複合物的活性次單元。該CBM複合物由下列三種蛋白質的多個次單元所組成：CARD11(凋亡蛋白酶誘集域家族成員11(caspase recruitment domain family member 11))、BCL10(B細胞CLL/淋巴瘤10)及MALT1。MALT1透過兩種機制影響NFKB傳訊：首先，MALT1作為支架蛋白並誘集NFKB傳訊蛋白(諸如TRAF6、TAB-TAK1或NEMO-IKKα/β)；其次，作為半胱氨酸蛋白酶的MALT1裂解並藉此去活化NFKB傳訊的負調節子(negative regulator)(諸如RelB、A20或CYLD)。MALT1活性的最終終點係NFKB轉錄因子複合物的核轉位(nuclear translocation)及NFKB傳訊的活化(Jaworski et al.,Cell Mol Life Science 2016.73,459-473)。
NFKB傳訊的组成性活化(constitutive activation)係ABC-DLBCL(活化的B細胞樣亞型的瀰漫性大B細胞淋巴瘤)的標誌，ABC-DLBCL係DLBCL更具侵略性的形式。DLBCL係非何杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma(NHL))最常見的形式，約佔淋巴瘤病例的25%，而DLBCL中約40%為ABC-DLBCL。NFKB路徑活化係由ABC-DLBCL患者中傳訊組分(諸如CD79A/B、CARD11、MYD88或A20)的突變所驅動(Staudt,Cold Spring Harb Perspect Biol 2010,2；Lim et al,Immunol Rev 2012,246,359-378)。
BTK抑制劑(例如依魯替尼(Ibrutinib))的使用提供了臨床的概念性驗證(proof-of-concept)，即在ABC-DLBCL中抑制NFKB傳訊是有效的。MALT1在NFKB傳訊路徑中係BTK的下游， MALT1抑制劑可靶向對依魯替尼(Ibrutinib)無反應的ABC-DLBCL患者(主要是具有CARD11突變的患者)以及治療對依魯替尼產生抗性的患者。
MALT1蛋白酶的小分子工具化合物抑制劑已經在ABC-DLBCL的臨床前模式中表現出功效(Fontan et al.,Cancer Cell 2012,22,812-824；Nagel et al.,Cancer Cell 2012,22,825-837)。有趣的是，MALT1蛋白酶功能的共價催化位點及別位抑制劑(allosteric inhibitor)已被描述，暗示該蛋白酶的抑制劑可能可以用作藥劑(Demeyer et al.,Trends Mol Med 2016,22,135-150)。
產生API2-MALT1融合致癌蛋白的染色體轉位係MALT(黏膜相關的淋巴組織(mucosa-associated lymphoid tissue))淋巴瘤中所識別之最常見的突變。API2-MALT1係NFKB路徑的有效活化劑(Rosebeck et al.,World J Biol Chem 2016,7,128-137)。API2-MALT1模擬配體結合的TNF受體，促進RIP1(作用為活化經典NFKB傳訊的支架)的TRAF2依賴性泛蛋白化(ubiquitination)。此外，已顯示API2-MALT1會裂解並產生NFKB誘導激酶(NIK)的穩定組成性活性片段，從而活化非經典NFKB路徑(Rosebeck et al.,Science,2011,331,468-472)。
除了淋巴瘤以外，MALT1已被證明在先天性和適應性免疫中起關鍵作用(Jaworski M,etal.,Cell Mol Life Sci.2016)。MALT1蛋白酶抑制劑可減少小鼠實驗性過敏腦脊髓炎(多發性硬化症的小鼠模式)的疾病發作及進展(Mc Guire et al.,J. Neuroinflammation 2014,11,124)。表現無催化活性(catalytically inactive)的MALT1突變體的小鼠顯示出邊緣區B細胞(marginal zone B cell)及B1B細胞的喪失，以及一般的免疫缺乏，其特徵為T細胞及B細胞活化及增生減少。然而，那些小鼠在9至10週齡時亦發展出自發性多器官自體免疫發炎(spontaneous multi-organ autoimmune inflammation)。目前仍不清楚為什麼MALT1蛋白酶死亡(protease dead)植入(knock-in)小鼠顯示出耐受性破壞(break of tolerance)，而傳統的MALT1剔除(KO)小鼠卻不會如此。有一假說表明，MALT1蛋白酶死亡植入小鼠中不平衡的免疫穩態(unbalanced immune homeostasis)可能是由於不完全缺乏T細胞及B細胞但嚴重缺乏免疫調節細胞所造成(Jaworski et al.,EMBO J.2014；Gewies et al.,Cell Reports 2014；Bornancin et al.,J.Immunology 2015；Yu et al.,PLOS One 2015)。同樣地，人類中的MALT缺乏已知與複合型免疫缺乏病症(combined immunodeficiency disorder)相關(McKinnon et al.,J.Allergy Clin.Immunol.2014,133,1458-1462；Jabara et al.,J.Allergy Clin.Immunol.2013,132,151-158；Punwani et al.,J.Clin.Immunol.2015,35,135-146)。鑑於基因突變與藥理學抑制之間的差異，MALT1蛋白酶死亡植入小鼠的表型可能不像用MALT1蛋白酶抑制劑治療的患者那樣。藉由MALT1蛋白酶抑制作用減少免疫抑制性T細胞可能透過潛在地增加抗腫瘤免疫力而對癌症患者有益。
因此，本發明之MALT1抑制劑可為患有癌症及/或免疫疾病的患者提供治療益處。
本發明係關於式(I)之化合物 其中R1係選自由下列所組成之群組：i)萘-1-基，其可選地經氟基或胺基取代基取代；及ii)九至十員雜芳基，其含有一至四個選自由O、N、及S所組成之群組的雜原子；使得不多於一個雜原子係O或S；其中該ii)的雜芳基係可選地獨立地經一或兩個選自下列的取代基取代：氘、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、環丙基、甲氧基甲基、二氟甲基、1,1-二氟乙基、羥甲基、1-羥乙基、1-乙氧基乙基、羥基、甲氧基、乙氧基、氟基、氯基、溴基、甲硫基、氰基、胺基、甲胺基、二甲胺基、4-側氧四氫呋喃-2-基、5-側氧吡咯啶-2-基、1,4-二烷基、胺羰基、甲羰基、甲胺羰基、側氧基、1-(三級丁氧羰基)吖呾-2-基、N-(甲基)甲醯胺基甲基、四氫呋喃-2-基、3-羥基吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、3-羥基吖呾基、吖呾-3-基、或吖呾-2-基； R2係選自由C1-4烷基、1-甲氧基乙基、二氟甲基、氟基、氯基、溴基、氰基、及三氟甲基所組成之群組；G1係N或C(R4)；G2係N或C(R3)；使得在任何情況下G1與G2中只有一者為N；R3係獨立地選自由三氟甲基、氰基、C1-4烷基、氟基、氯基、溴基、甲羰基、甲硫基、甲亞磺醯基、及甲磺醯基所組成之群組；或者，當G1係N時，R3係進一步選自C1-4烷氧羰基；R4係選自由下列所組成之群組：i)氫，當G2係N時；ii)C1-4烷氧基；iii)氰基；iv)環丙氧基；v)雜芳基，其選自由三唑基、唑基、異唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、四唑基、二唑基、咪唑基、2-胺基嘧啶-4-基、2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-2-基、2H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-2-基、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基、1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-1-基所組成之群組，其中該雜芳基係可選地經一或兩個獨立選自側氧基、C1-4烷基、羧基、甲氧羰基、胺羰基、羥甲基、胺甲基、(二甲胺基)甲基、胺基、甲氧基甲基、三氟甲基、胺基(C2-4烷基)胺基、或氰基的取代基取代；vi)1-甲基哌啶-4-基氧基； vii)4-甲基哌-1-基羰基；viii)(4-胺丁基)胺羰基；ix)(4-胺基)丁氧基；x)4-(4-胺丁基)-哌-1-基羰基；xi)甲氧羰基；xii)5-氯-6-(甲氧羰基)吡啶-3-基胺羰基；xiii)1,1-二側氧-異四氫噻唑-2-基；xiv)3-甲基-2-側氧-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基；xv)2-側氧吡咯啶-1-基；xvi)(E)-(4-胺基丁-1-烯-1-基胺羰基；xvii)二氟甲氧基；及xviii)嗎啉-4-基羰基；R5係獨立選自由氫、氯基、氟基、溴基、甲氧基、甲磺醯基、氰基、C1-4烷基、乙炔基、嗎啉-4-基、三氟甲基、羥乙基、甲羰基、甲亞磺醯基、3-羥基吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、3-羥基吖呾基、吖呾-3-基、吖呾-2-基、甲硫基、及1,1-二氟乙基所組成之群組；或R4與R5可一起形成8-氯-4-甲基-3-側氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-6-基、8-氯-3-側氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-6-基、2-甲基-1-側氧-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基、4-甲基-3-側氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-6-基、3-側氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-6-基、1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、 2,3-二氫-[1,4]二并[2,3-b]吡啶-5-基、1,3-二氧雜環戊烯并[4,5]吡啶-5-基、1-側氧-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基、2,2-二甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二辛-6-基、1-側氧異吲哚啉-5-基、或2-甲基-1-側氧異吲哚啉-5-基、1H-吲唑-5-基；R6係氫、C1-4烷基、氟基、2-甲氧基乙氧基、氯基、氰基、或三氟甲基；R7係氫或氟基；其限制條件為式(I)化合物不是其中R1係異喹啉-8-基、R2係三氟甲基、G1係C(R4)且其中R4係2H-1,2,3-三唑-2-基、G2係N、且R5係氫的化合物；其中R1係異喹啉-8-基、R2係三氟甲基、G1係C(R4)且其中R4係1H-咪唑-1-基、G2係N、且R5係氯基的化合物；其中R1係異喹啉-8-基、R2係三氟甲基、G1係C(R4)且其中R4係1H-1,2,3-三唑-1-基、G2係N、且R5係氫的化合物；其中R1係異喹啉-8-基、R2係三氟甲基、G1係C(R4)且其中R4係氫、G2係N、且R5係氟基的化合物；其中R1係喹啉-4-基、R2係氫、G1係C(R4)且其中R4係(2H)-1,2,3-三唑-2-基、G2係N、且R5係氯基的化合物；或其鏡像異構物、非鏡像異構物、或醫藥上可接受之鹽形式。
本發明亦提供一種醫藥組成物，其包含下列、由下列所組成及/或主要由下列所組成：醫藥上可接受之載劑、醫藥上可接受之 賦形劑、及/或醫藥上可接受之稀釋劑與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽形式。
亦提供用於製造醫藥組成物之方法，其包含下列、由下列所組成、及/或主要由下列所組成：混摻式(I)化合物與醫藥上可接受之載劑、醫藥上可接受之賦形劑、及/或醫藥上可接受之稀釋劑。
本發明進一步提供使用式(I)化合物來治療或緩解個體(包括哺乳動物及/或人類)中之疾病、症候群、病況、或病症的方法，其中該疾病、症候群、或病況受到MALT1抑制之影響，包括但不限於癌症及/或免疫疾病。
本發明亦關於任何本文中所述之化合物在製備藥物的用途，其中該藥物係經製備以用於治療受到MALT1抑制之影響之疾病、症候群、病況、或病症，諸如癌症及/或免疫疾病。
本發明亦關於作為MALT1抑制劑的經取代吡唑衍生物的製備。
本發明之示例係治療由MALT1介導的疾病、症候群、病況、或病症的方法，該疾病、症候群、病況、或病症係選自由淋巴瘤、白血病、癌、及肉瘤所組成之群組，例如非何杰金氏淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma(MCL))、濾泡性淋巴瘤(FL)、黏膜相關的淋巴組織(MALT)淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、Burkitt氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)、淋巴母細胞性T細胞白血病、慢性骨髓性白血病(CML)、毛細胞白血病(hairy-cell leukemia)、急性淋巴母細胞性T細胞白血病、漿細胞瘤、免疫母細胞性大細胞白血病(immunoblastic large cell leukemia)、巨核母細胞性白血病(megakaryoblastic leukemia)、急性巨核細胞白血病(acute megakaryocytic leukemia)、前髓細胞白血病、紅白血病(erytholeukemia)、腦神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、乳癌、結腸直腸/結腸癌、前列腺癌、肺癌(包括非小細胞肺癌)、胃癌、子宮內膜癌、黑色素瘤、胰腺癌、肝癌、腎癌(kidney cancer)、鱗狀細胞癌、卵巢癌、肉瘤、骨肉瘤、甲狀腺癌、膀胱癌、頭頸癌、睾丸癌、Ewing氏肉瘤、橫紋肌肉瘤、髓母細胞瘤(medulloblastoma)、神經母細胞瘤、子宮頸癌、腎癌(renal cancer)、泌尿上皮癌(urothelial cancer)、外陰癌(vulval cancer)、食道癌、唾液腺癌、鼻咽癌、頰癌、口腔癌、及GIST(胃腸道基質瘤(gastrointestinal stromal tumor))，該方法包含下列步驟、由下列步驟所組成、及/或基本上由下列步驟所組成：向需要該治療之個體投予治療有效量的任何本發明中所述之化合物或醫藥組成物。
在另一實施例中，本發明係關於一種式(I)化合物，其係用於治療受到MALT1抑制之影響之疾病、症候群、病況、或病症，該疾病、症候群、病況、或病症係選自由淋巴瘤、白血病、癌、及肉瘤所組成之群組，例如非何杰金氏淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma(MCL))、濾泡性淋巴瘤(FL)、黏膜相關的淋巴組織(MALT)淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、Burkitt氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、慢性 淋巴球性白血病(CLL)、淋巴母細胞性T細胞白血病、慢性骨髓性白血病(CML)、毛細胞白血病(hairy-cell leukemia)、急性淋巴母細胞性T細胞白血病、漿細胞瘤、免疫母細胞性大細胞白血病(immunoblastic large cell leukemia)、巨核母細胞性白血病(megakaryoblastic leukemia)、急性巨核細胞白血病(acute megakaryocytic leukemia)、前髓細胞白血病、紅白血病(erytholeukemia)、腦神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、乳癌、結腸直腸/結腸癌、前列腺癌、肺癌(包括非小細胞肺癌)、胃癌、子宮內膜癌、黑色素瘤、胰腺癌、肝癌、腎癌(kidney cancer)、鱗狀細胞癌、卵巢癌、肉瘤、骨肉瘤、甲狀腺癌、膀胱癌、頭頸癌、睾丸癌、Ewing氏肉瘤、橫紋肌肉瘤、髓母細胞瘤(medulloblastoma)、神經母細胞瘤、子宮頸癌、腎癌(renal cancer)、泌尿上皮癌(urothelial cancer)、外陰癌(vulval cancer)、食道癌、唾液腺癌、鼻咽癌、頰癌、口腔癌、及GIST(胃腸道基質瘤(gastrointestinal stromal tumor))。
在另一實施例中，本發明係關於一種包含式(I)化合物之組成物，其係用於治療受到MALT1抑制之影響之疾病、症候群、病況、或病症，該疾病、症候群、病況、或病症係選自由淋巴瘤、白血病、癌、及肉瘤所組成之群組，例如非何杰金氏淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma(MCL))、濾泡性淋巴瘤(FL)、黏膜相關的淋巴組織(MALT)淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、Burkitt氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)、淋巴母細胞性T細胞白 血病、慢性骨髓性白血病(CML)、毛細胞白血病(hairy-cell leukemia)、急性淋巴母細胞性T細胞白血病、漿細胞瘤、免疫母細胞性大細胞白血病(immunoblastic large cell leukemia)、巨核母細胞性白血病(megakaryoblastic leukemia)、急性巨核細胞白血病(acute megakaryocytic leukemia)、前髓細胞白血病、紅白血病(erytholeukemia)、腦神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、乳癌、結腸直腸/結腸癌、前列腺癌、肺癌(包括非小細胞肺癌)、胃癌、子宮內膜癌、黑色素瘤、胰腺癌、肝癌、腎癌(kidney cancer)、鱗狀細胞癌、卵巢癌、肉瘤、骨肉瘤、甲狀腺癌、膀胱癌、頭頸癌、睾丸癌、Ewing氏肉瘤、橫紋肌肉瘤、髓母細胞瘤(medulloblastoma)、神經母細胞瘤、子宮頸癌、腎癌(renal cancer)、泌尿上皮癌(urothelial cancer)、外陰癌(vulval cancer)、食道癌、唾液腺癌、鼻咽癌、頰癌、口腔癌、及GIST(胃腸道基質瘤(gastrointestinal stromal tumor))。
在另一實施例中，本發明係關於一種包含式(I)化合物之組成物，其係用於治療受到MALT1抑制之影響之疾病、症候群、病況、或病症，該疾病、症候群、病況、或病症係選自由瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、及黏膜相關的淋巴組織(MALT)淋巴瘤所組成之群組。
本發明之一實施例係關於一種包含式(I)化合物之組成物，其係用於治療受到MALT1抑制之影響之免疫疾病，包括但不限於自體免疫及發炎疾病，例如關節炎、發炎性腸病(inflammatory bowel disease)、胃炎、僵直性背椎炎、潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis)、胰腺炎、克隆氏症(Crohn’s disease)、乳糜瀉(celiac disease)、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、風濕熱、痛風、器官或移植排斥、慢性同種異體移植排斥、急性或慢性移植物抗宿主病、皮膚炎(包括異位性皮膚炎)、皮肌炎、牛皮癬(psoriasis)、白塞病(Behcet’s diseases)、葡萄膜炎(uveitis)、重症肌無力、葛瑞夫茲氏病(Grave’s disease)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto thyroiditis)、修格連氏症候群(Sjoergen’s syndrome)、水泡疾病(blistering disorders)、抗體介導的血管炎症候群、免疫複合物血管炎、過敏性疾病、氣喘、支氣管炎、慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)、囊腫纖維化、肺炎、肺部疾病(包括肺水腫、肺栓塞、肺纖維化、肺部類肉瘤病、肺性高血壓及肺氣腫)、矽肺病、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫症候群、BENTA病、鈹中毒症、及多發性肌炎。
在另一實施例中，本發明係關於一種包含式(I)化合物之組成物，其係用於治療受到MALT1抑制之影響之疾病、症候群、病況、或病症，該疾病、症候群、病況、或病症係選自由類風溼性關節炎(RA)、牛皮癬性關節炎(PsA)、牛皮癬(Pso)、潰瘍性結腸炎(UC)、克隆氏症、全身性紅斑狼瘡(SLE)、氣喘、及慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)所組成之群組。
本發明之另一實施例係關於包含式(I)化合物之醫藥組成物。
在提及取代基時，用語「獨立地(independently)」係指其中當可能有超過一個取代基時，該等取代基彼此可為相同或不同的情況。
用語「烷基(alkyl)」無論是單獨使用或作為取代基的部分使用，係指具有1至8個碳原子的直鏈和支鏈碳鏈。因此，碳原子之指定數目(例如C1-8)係獨立地指在烷基部分(moiety)中的碳原子數目或是在一較大含烷基取代基之烷基部分中的碳原子數目。在具有複數個烷基之取代基如(C1-6烷基)2胺基-中，該二烷基胺基之C1-6烷基可為相同或不同。
用語「烷氧基(alkoxy)」係指-O-烷基，其中用語「烷基(alkyl)」係定義如上。
用語「烯基(alkenyl)」與「炔基(alkynyl)」係指具有2至8個碳原子之直鏈與支鏈碳鏈，其中一烯基鏈含有至少一個雙鍵，而一炔基鏈含有至少一個三鍵。
用語「環烷基(cycloalkyl)」係指3至14個碳原子之飽和或部分飽和的單環或多環烴環。此類環的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、與金剛烷基(adamantyl)。
用語「雜環基(heterocyclyl)」係指具有3至10個環員之非芳族單環或雙環環系，該等環員包括至少1個碳原子與1至4個獨立地選自N、O與S之雜原子。用語雜環基(heterocyclyl)所包括的 有5至7個環員之非芳族環狀環，其中1至2個環員為N，或者5至7個環員之非芳族環狀環，其中0、1或2個環員為N並且至多2個環員為O或S且至少一個環員必須為N、O、或S；其中，可選地，該環含有0至1個不飽和鍵，並且可選地，當該環係為6或7個環員者時，其含有至多2個不飽和鍵。形成雜環之碳原子環員可為完全飽和或部分飽和。用語「雜環基(heterocyclyl)」亦包括兩個橋接以形成一雙環之5員單環雜環烷基。不將此類基團視為完全芳族並且不將其稱為雜芳基。當雜環為雙環時，該雜環之兩個環為非芳族並且該兩環之至少一者含有一雜原子環員。雜環基團之實例包括但不限於吡咯啉基(包括2H-吡咯、2-吡咯啉基或3-吡咯啉基)、吡咯啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、哌啶基、嗎啉基(morpholinyl)、硫嗎啉基(thiomorpholinyl)、及哌基(piperazinyl)。除非另有說明，雜環係將其側基連接至任何會導致穩定結構之雜原子或碳原子上。
用語「芳基(aryl)」係指6至10個碳員之不飽和、芳族單環或雙環。芳環之實例包括苯基與萘基。
用語「雜芳基(heteroaryl)」係指一具有5至10個環員之芳族單環或雙環芳環系，而且其含有碳原子及1至4個獨立地選自於由N、O及S所組成的群組之雜原子。包括於用語雜芳基(heteroaryl)內者為5或6員之芳環，其中該環由碳原子組成且具有至少一個雜原子員。合適的雜原子包括氮、氧和硫。於5員環的情況中，雜芳基環較佳地包含一個氮、氧或硫員，此外包含至多3個額外氮。在6員環的情況中，雜芳基環較佳地包含1至3個氮原子。當該 6員環具有3個氮時，至多2個氮原子係相鄰。雜芳基之實例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基(oxazolyl)、噻唑基、咪唑基、吡唑基、唑基(oxazolyl)、噻唑基、二唑基(oxadiazolyl)、三唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒基(pyridazinyl)、嘧啶基、吡基(pyrazinyl)、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基(benzoxazolyl)、苯并異唑基(benzisoxazolyl)、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基及喹唑啉基。除非另有說明，雜芳基係將其側基連接至任何會導致穩定結構之雜原子或碳原子上。
用語「鹵素(halogen)」或「鹵基(halo)」係指氟、氯、溴與碘原子。
用語「羧基(carboxy)」係指基團-C(=O)OH。
用語「甲醯基(formyl)」係指基團-C(=O)H。
用語「側氧基(oxo)」或「氧橋基(oxido)」係指基團(=O)。
當用語「烷基(alkyl)」或「芳基(aryl)」或其任一前綴字根出現於取代基名稱中時(例如芳基烷基、烷基胺基)，則該名稱應被解釋為包括前文針對「烷基(alkyl)」及「芳基(aryl)」所給予之限制。碳原子之指定數目(例如C1-C6)係獨立地指在一烷基部分、一芳基部分或其中烷基以前綴字根出現的一較大取代基中之烷基部分的碳原子數。對於烷基與烷氧基取代基，碳原子之指定數目包括所有涵括於一給出指定範圍中的獨立成員。例如，C1-6烷基會包括甲基、乙 基、丙基、丁基、戊基及己基各者以及其子組合(例如C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C2-6、C3-6、C4-6、C5-6、C2-5等)。
一般而言，本揭露全文中所使用之標準命名規則係由指定側鏈之末端部分先開始描述，之後朝連接點描述相鄰官能性。因此，舉例來說，「C1-C6烷基羰基」取代基係指具下式之基團： 在一立體中心上之標示「R」代表純為如所屬技術中所定義之R-組態；同樣地，標示「S」意指該立體中心純為S-組態。如本文中所使用，在一立體中心處之標示「*R」或「*S」係用以代表該立體中心為純粹但未知的絕對組態。如本文中所使用，標示「RS」係指存在為一R-與S-組態之混合的一立體中心。
含有一個未繪出立體鍵結符號之立體中心的化合物為兩種鏡像異構物之一混合物。含有兩個皆未繪出立體鍵結符號之立體中心的化合物為四種非鏡像異構物之混合物。含有兩個皆標示「RS」之立體中心且繪出立體鍵結符號之化合物為一兩鏡像異構物之混合物，其相對立體化學如所繪示者。含有兩個皆標示「*RS」之立體中心且繪出立體鍵結符號之化合物為一兩鏡像異構物之混合物，其具有單一但未知之相對立體化學。
未標示且未繪出立體鍵結符號的立體中心係一R-與S-組態之混合。對於未標示且繪出立體鍵結符號之立體中心，其相對及絕對立體化學係如所繪示者。
除非另有說明，在分子中之特定位置上之任何取代基或變數的定義，係意欲為獨立於其在該分子其他位置上之定義。應理解的是，本發明化合物上之取代基與取代方式可由在該項技術領域中具有通常知識者來選用，以提供化學穩定之化合物，且該化合物可用該項技術領域中之習知技術或本文中所提出方法輕易合成。
用語「個體(subject)」係指已成為治療、觀察或實驗標的之動物，較佳為哺乳動物，最佳為人類。
用語「治療有效量(therapeutically effective amount)」係指能在組織系統、動物、或人類中引發生物或醫學反應之活性化合物或藥劑(包括本發明之化合物)的量，該反應由研究者、獸醫師、醫師、或其他臨床醫師所尋求，包括減少或抑制酶或蛋白質活性、或改善症狀、減輕病況、減緩或延遲疾病進展、或預防疾病。
在一實施例中，用語「治療有效量」係指本發明之化合物的量且當將該量投予至個體時能有效地(1)至少部分減輕、抑制、預防、及/或改善病況、病症、或疾病，其中該病況、病症、或疾病(i)係由MALT1介導的；或(ii)與MALT1活性有關；或(iii)其特徵在於MALT1的活性(正常或異常)；或(2)減少或抑制MALT1的活性；或(3)減少或抑制MALT1的表現；或(4)修飾MALT1的蛋白質水平。
用語「組成物(composition)」係指包括治療有效量之特定成分的產品，以及任何直接或間接由該特定量之特定成分的組合所導致之產品。
用語「MALT1介導的(MALT1-mediated)」係指任何可能在MALT1不存在下發生但可在MALT1存在下發生之疾病、症候群、病況、或病症。由MALT1介導的疾病、症候群、病況、或病症的合適實例包括但不限於淋巴瘤、白血病、癌、及肉瘤，例如非何杰金氏淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma(MCL))、濾泡性淋巴瘤(FL)、黏膜相關的淋巴組織(MALT)淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、Burkitt氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)、淋巴母細胞性T細胞白血病、慢性骨髓性白血病(CML)、毛細胞白血病(hairy-cell leukemia)、急性淋巴母細胞性T細胞白血病、漿細胞瘤、免疫母細胞性大細胞白血病(immunoblastic large cell leukemia)、巨核母細胞性白血病(megakaryoblastic leukemia)、急性巨核細胞白血病(acute megakaryocytic leukemia)、前髓細胞白血病、紅白血病(erytholeukemia)、腦神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、乳癌、結腸直腸/結腸癌、前列腺癌、肺癌(包括非小細胞肺癌)、胃癌、子宮內膜癌、黑色素瘤、胰腺癌、肝癌、腎癌(kidney cancer)、鱗狀細胞癌、卵巢癌、肉瘤、骨肉瘤、甲狀腺癌、膀胱癌、頭頸癌、睾丸癌、Ewing氏肉瘤、橫紋肌肉瘤、髓母細胞瘤(medulloblastoma)、神經母細胞瘤、子宮頸癌、腎癌(renal cancer)、泌尿上皮癌(urothelial cancer)、外陰癌(vulval cancer)、食道癌、唾液腺癌、鼻咽癌、頰癌、口腔癌、及GIST(胃腸道基質瘤(gastrointestinal stromal tumor))。
如本文中所使用，用語「MALT1抑制劑」係指抑制或減少MALT1的至少一種病況、症狀、病症、及/或疾病的試劑。
如本文中所使用，除非另有註明，用語「影響」或「受影響」(在指稱一受到MALT1抑制之影響的疾病、症候群、病況或病症時)包括該疾病、症候群、病況或病症之一或多種症狀或徵象在頻率及/或嚴重性上有所降低；及/或包括預防該疾病、症候群、病況或病症之一或多種症狀或徵象的發展或預防該疾病、病況、症候群或病症的發展。
如本文中所使用，用語「治療(treating或treating)」任何疾病、病況、症候群或病症在一實施例中係指改善該疾病、病況、症候群或病症(即減緩或阻止或減少該疾病或其至少一種臨床症狀的發展)。在另一實施例中，「治療」係指減輕或改善至少一種身體參數，包括可能無法由患者辨別的身體參數。在一進一步的實施例中，「治療」係指在身體上(例如可識別症狀的穩定)、生理上(例如身體參數的穩定)、或在上述兩者上調節疾病、病況、症候群或病症。在又另一實施例中，「治療」係指預防或延緩疾病、病況、症候群或病症的發生或發展或進展。
本發明之化合物在用於治療或改善受到MALT1抑制之影響的疾病、症候群、病況或病症的方法中是有用的。此類方法包含 下列、由下列組成及/或主要由下列組成：對有該治療、緩解及/或預防需要之個體(包括動物、哺乳動物、與人類)投予治療有效量的式(I)化合物、或其鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物或醫藥上可接受之鹽。
本發明之一實施例係關於在有需要之個體中治療MALT1依賴性或MALT1介導的疾病或病況的方法(該個體包括需要該治療之動物、哺乳動物、及人類)，其包含向該個體投予治療有效量的式(I)化合物。
在另一實施例中，該MALT1依賴性或MALT1介導的疾病或病況係選自造血起源的癌症或固態腫瘤，諸如慢性骨髓性白血病、骨髓性白血病、非何杰金氏淋巴瘤、及其他B細胞淋巴瘤。
具體而言，式(I)化合物(或其鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物或醫藥上可接受的鹽形式)可用於治療或改善疾病、症候群、病況、或病症，諸如瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、及黏膜相關的淋巴組織(MALT)淋巴瘤。
更特定而言，式(I)化合物(或其鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物或醫藥上可接受的鹽形式)可用於治療或改善瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、及黏膜相關的淋巴組織(MALT)淋巴瘤，其包含向需要該治療或改善之個體投予治療有效量的式(I)化合物或其鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物或醫藥上可接受的鹽形式，如本文所定義者。
此外，式(I)化合物(或其鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物或醫藥上可接受的鹽形式)可用於治療或改善選自由下列所組成之群組之免疫疾病、症候群、病症、或病況：類風溼性關節炎(RA)、牛皮癬性關節炎(PsA)、牛皮癬(Pso)、潰瘍性結腸炎(UC)、克隆氏症、全身性紅斑狼瘡(SLE)、氣喘、及慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)。
本發明之實施例包括式(I)之化合物 其中AA)R1係i)萘-1-基，其可選地經氟基或胺基取代基取代；或ii)九至十員雜芳基，其含有一至四個選自由O、N、及S所組成之群組的雜原子；使得不多於一個雜原子係O或S；其中該ii)的雜芳基係可選地獨立地經一或兩個選自下列的取代基取代：氘、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、甲氧基甲基、二氟甲基、1,1-二氟乙基、羥甲基、1-羥乙基、羥基、甲氧基、氟基、氯基、溴基、氰基、胺基、甲 胺基、4-側氧四氫呋喃-2-基、5-側氧吡咯啶-2-基、1,4-二烷基、胺羰基、甲胺羰基、側氧基、N-(甲基)甲醯胺甲基、四氫呋喃-2-基、3-羥基吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、3-羥基吖呾基、吖呾-3-基、或吖呾-2-基；BB)R1係i)萘-1-基，其可選地經氟基或胺基取代基取代；或ii)九至十員雜芳基，其含有一至四個選自由O、N、及S所組成之群組的雜原子；使得不多於一個雜原子係O或S；其中該ii)的雜芳基係可選地獨立地經一或兩個選自下列的取代基取代：氘、甲基、二氟甲基、羥甲基、1-羥乙基、羥基、氟基、氰基、胺基、胺羰基、甲胺羰基、側氧基、四氫呋喃-2-基、3-羥基吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、3-羥基吖呾基、吖呾-3-基、或吖呾-2-基；CC)R1係i)萘-1-基，其可選地經胺基或氟基取代基取代；或ii)九至十員雜芳基，其含有一至四個選自由O、N、及S所組成之群組的雜原子；使得不多於一個雜原子係O或S；其中該ii)的雜芳基係可選地獨立地經一或兩個選自下列的取代基取代：羥甲基、1-羥乙基、羥基、氟基、氰基、胺基、3-羥基吖呾基、或側氧基； DD)R1係i)萘-1-基、4-胺萘-1-基、4-氟萘-1-基、或5-氟萘-1-基；或ii)雜芳基，其係選自由下列所組成之群組：異喹啉-1-基、異喹啉-4-基、異喹啉-5-基、異喹啉-8-基、喹啉-7-基、啉-4-基、咪唑并[1,2-a]吡-8-基、呔-1-基、啶-5-基、噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基(thieno[3,2-c]pyridin-4-yl)、呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基、呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基、喹啉-5-基、1H-吲唑基呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基、吡唑并[1,5-a]吡-4-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、1-胺基異喹啉-4-基、1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基、苯并[d]噻唑-7-基、1-羥基異喹啉-5-基、苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-基、噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基、2-側氧-1,2-二氫喹啉-4-基、1-胺基-8-氟基異喹啉-4-基、8-氟基異喹啉-4-基、1-氰基異喹啉-5-基、吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-4-基、7-(1-羥乙基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基、噻吩并[2,3-c]吡啶-7-基、1,7-啶-5-基、吡咯并[1,2-a]吡-1-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、1-胺羰基異喹啉-4-基、苯并[d]噻唑-4-基、8-氟-1-羥基異喹啉-4-基、噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基、8-氟基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、1-側氧喹啉-4-基、8-胺基喹啉-5-基、苯并[d]唑-4-基、3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7- 基、1-(羥甲基)異喹啉-4-基、(3R-羥基吡咯啶-1-基)異喹啉-4-基、(1-羥乙基)異喹啉-4-基、8-氟基異喹啉-4-基、2-(二氟甲基)喹啉-4-基、8-氟基喹啉-5-基、1-羥基異喹啉-4-基、1-(四氫呋喃-2-基)異喹啉-4-基、7-(二氟甲基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、1-(1-羥乙基)異喹啉-4-基、1-氰基異喹啉-4-基、1-(1(R)-羥乙基)異喹啉-4-基、喹唑啉-4-基、2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基、6-N-氧橋-1H-吡唑-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基(6-N-oxido-1H-pyrazol-1-yl)thieno[2,3-c]pyridin-4-yl)、咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基、2-氟基喹啉-5-基、異喹啉-5-基、苯并[d]異噻唑-3-基、7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、1-(羥乙基)喹啉-4-基、1-(甲氧基甲基)異喹啉-4-基、1-氟基異喹啉-4-基、1-(二氟甲基)異喹啉-4-基、8-氟基喹啉-4-基、8-氟基喹啉-5-基、1-(四氫呋喃-2(R)-基)異喹啉-4-基、2-胺基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基、1-(4-側氧四氫呋喃-2-基)異喹啉-4-基、2-(胺羰基)喹啉-4-基、1H-吲唑-7-基、1-(1,4-二-2-基)異喹啉-4-基、2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、1-氯基異喹啉-4-基、2-氰基喹啉-4-基、8-氟-1-(甲胺基)異喹啉-4-基、苯并[d]異唑-3-基、2-胺基苯并[d]噻唑-7-基、2-氟基喹啉-5-基、1,7-啶-4-基、咪唑并[1,2-a]吡-5-基、(N-(甲基)甲醯胺基)甲基)異喹啉-4-基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基、2-甲基苯并[d]唑-7-基、1,5- 啶-4-基、5-側氧吡咯啶-2-基異喹啉-4-基、1-甲基-1H-吲唑-3-基、8-氟基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、1-(四氫呋喃-2-基)異喹啉-4-基、1-(4-側氧四氫呋喃-2-基)異喹啉-4-基、1-(1,1-二氟乙基)異喹啉-4-基、1-(1(* S)-羥乙基)異喹啉-4-基、1-(甲胺基)異喹啉-4-基、4-氟基異喹啉-1-基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基、5-氟基喹啉-8-基、6-氟基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、2-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基、8-(二氟甲基)喹啉-5-基、1-(4-側氧四氫呋喃-2R-基)異喹啉-4-基、1-(二甲胺基)異喹啉-4-基、1-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-基、2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基、2-甲氧基喹啉-4-基、咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-基、2-(二氟甲基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、喹啉-5-基、1-(1-乙氧基乙基)異喹啉-4-基、2-(吖呾-2-基)喹啉-4-基、2-甲基苯并[d]噻唑-7-基、2-乙醯基喹啉-4-基、1-(甲硫基)異喹啉-4-基、2-胺基喹啉-5-基、1-甲氧基異喹啉-5-基、咪唑并[1,2-b]嗒-6-基、1-(吡咯啶-2-基)異喹啉-4-基、4-(二氟甲基)喹啉-5-基、1-乙醯基異喹啉-5-基、2-胺基喹啉-5-基、1-(吖呾-2-基)異喹啉-4-基、1-乙氧基異喹啉-4-基、1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基、1-胺基異喹啉-5-基、1-甲基-1H-吲唑-4-基、2-胺基喹啉-4-基、2-側氧-1,2-二氫喹啉-5-基、1-(吖呾-3-基)異喹啉-4-基、2-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基、苯并[d][1,2,3]噻二唑-4-基、1-(1(S)-羥乙基)異喹啉-5-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基、2-甲 基-1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基、2-(四氫呋喃-2-基)喹啉-5-基、1-(1(R)-羥乙基)異喹啉-5-基、1,6-啶-4-基、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基、2-胺羰基喹啉-5-基、2-氯喹啉-5-基、2-氯喹啉-4-基、2-氰基喹啉-5-基、1-胺基異喹啉-5-基、2-甲氧基喹啉-5-基、2-甲基苯并[d]唑-4-基、2-(二氟甲基)喹啉-5-基、2-(吖呾-2-基)喹啉-5-基、1-(吖呾-2-基)異喹啉-5-基、1,5-雙(四氫呋喃-2-基)異喹啉-4-基、1-側氧-1,2-二氫異喹啉-4-基、2-甲基-1-側氧-1,2-二氫異喹啉-4-基、1-(3-羥基吖呾-1-基)異喹啉-4-基、8-氟-1-(3-羥基吖呾-1-基)異喹啉-4-基、(R)-8-氟-1-(3-羥基吡咯啶-1-基)異喹啉-4-基、(S)-8-氟-1-(3-羥基吡咯啶-1-基)異喹啉-4-基、3-羥基吖呾-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、8-(3-羥基吖呾-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、7-(3-羥基吖呾-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、1-(3-羥基吖呾-1-基)異喹啉-5-基、及1-(1-三級丁氧羰基吖呾-2-基)異喹啉-5-基；EE)R1係i)萘-1-基或4-氟萘-1-基、4-胺基萘-1-基或5-氟萘-1-基；或ii)雜芳基，其係選自由下列所組成之群組：噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基、異喹啉-4-基、8-氟基喹啉-4-基、呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基、喹啉-5-基、呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基、苯并呋喃-4-基1,7-啶-5-基、吡咯并[1,2-a]吡-1-基、咪唑并[1,2-a] 吡啶-5-基、1-胺羰基異喹啉-4-基、吡咯并[1,2-a]吡-1-基、苯并[d]噻唑-4-基、8-氟-1-羥基異喹啉-4-基、噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基、8-氟基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、1-胺基異喹啉-4-基、1-側氧喹啉-4-基、8-胺基喹啉-5-基、苯并[d]唑-4-基、3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基、1-(羥甲基)異喹啉-4-基、(3R-羥基吡咯啶-1-基)異喹啉-4-基、(1-羥乙基)異喹啉-4-基、8-氟基異喹啉-4-基、2-(二氟甲基)喹啉-4-基、8-氟基喹啉-5-基、1-羥基異喹啉-4-基、苯并[d]噻唑-4-基、1-胺基異喹啉-4-基、1-(四氫呋喃-2-基)異喹啉-4-基、7-(二氟甲基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、1-(1-羥乙基)異喹啉-4-基、1-氰基異喹啉-4-基、1-(1(R)-羥乙基)異喹啉-4-基、喹唑啉-4-基、2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-基、6-N-氧橋-1H-吡唑-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基、2-氟基喹啉-5-基、異喹啉-5-基、苯并[d]異噻唑-3-基、7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、1-側氧-1,2-二氫異喹啉-4-基、2-甲基-1-側氧-1,2-二氫異喹啉-4-基、1-(3-羥基吖呾-1-基)異喹啉-4-基、8-氟-1-(3-羥基吖呾-1-基)異喹啉-4-基、(R)-8-氟-1-(3-羥基吡咯啶-1-基)異喹啉-4-基、(S)-8-氟-1-(3-羥基吡咯啶-1-基)異喹啉-4-基、3-羥基吖呾-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、8-(3-羥基吖呾-1-基)咪 唑并[1,2-a]吡啶-5-基、7-(3-羥基吖呾-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、1-(3-羥基吖呾-1-基)異喹啉-5-基、及1-(羥乙基)喹啉-4-基；FF)R2係獨立選自由甲基、異丙基、氰基、溴基、氯基、及三氟甲基所組成之群組；GG)R2係獨立選自由甲基、異丙基、氰基、及三氟甲基所組成之群組；HH)R2係三氟甲基；II)R3係獨立選自由三氟甲基、氰基、甲羰基、甲硫基、甲亞磺醯基、甲磺醯基、及氯基所組成之群組；或者，當G1係N時，R3係進一步選自C1-4烷氧羰基；JJ)R3係獨立選自由三氟甲基、氰基、及氯基所組成之群組；KK)G2係N或C(R3)，其中R3係氯基；LL)G2係N；MM)R4係選自由下列所組成之群組：i)氫，當G2係N時；ii)C1-4烷氧基；iii)氰基；iv)環丙氧基；v)羧基；vi)雜芳基，其係選自由三唑基、唑基、吡唑基、噻唑基、二唑基、咪唑基、及嘧啶-4-基所組成之群組，其中該雜 芳基係可選地經一或兩個獨立選自由下列所組成之群組之取代基取代：C1-4烷基、羧基、甲氧羰基、羥甲基、胺羰基、(二甲胺基)甲基、胺基、甲氧基甲基、三氟甲基、胺基(C2-4烷基)胺基、及氰基；vii)1-甲基哌啶-4-基氧基；viii)4-甲基哌-1-基羰基；ix)(4-胺丁基)胺羰基；x)(4-胺基)丁氧基；xi)甲氧羰基；xii)5-氯-6-(甲氧羰基)吡啶-3-基胺羰基；xiii)1,1-二側氧-異四氫噻唑-2-基；及xiv)嗎啉-4-基羰基；NN)R4係選自由下列所組成之群組：i)氫；ii)C1-4烷氧基；iii)氰基；iv)環丙氧基；v)雜芳基，其係選自由三唑基、唑基、吡唑基、噻唑基、二唑基、及咪唑基所組成之群組，其中該雜芳基係可選地經一或兩個獨立選自由下列所組成之群組之取代基取 代：甲基、羧基、甲氧羰基、羥甲基、胺羰基、(二甲胺基)甲基、及胺基、甲氧基甲基；vi)(4-胺基)丁氧基；vii)甲氧羰基；viii)5-氯-6-(甲氧羰基)吡啶-3-基胺羰基；及ix)1,1-二側氧-異四氫噻唑-2-基；OO)R4係選自由下列所組成之群組：i)甲氧基；ii)雜芳基，其係獨立選自由下列所組成之群組：2H-1,2,3-三唑-2-基、4-羧-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-(羥甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基、唑-2-基、4-胺基-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-(羥甲基)-1H-吡唑-1-基、4-(羥甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-((二甲胺基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-甲氧羰基-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-胺羰基-2H-1,2,3-三唑-2-基，1-甲基-1H-吡唑-3-基、1,3,4-二唑-2-基、2-甲基-2H-四唑-5-基、5-胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-基、4-(羥甲基)-1H-吡唑-1-基、4-氰基-2H-1,2,3-三唑-2-基、5-胺基-1H-1,2,3-三唑-1-基、2H-1,2,3-三唑-4-基、2H-四唑-5-基、4-(胺甲基)-1H-吡唑-1-基、4-(甲氧基甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、2-甲基-2H-四唑-5-基、及4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基； 及iii)甲氧羰基；PP)R4係獨立選自由下列所組成之群組：2H-1,2,3-三唑-2-基、4-羧-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-(羥甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基、唑-2-基、1H-咪唑-2-基、4-胺基-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-(羥甲基)-1H-吡唑-1-基、4-(羥甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-((二甲胺基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-甲氧羰基-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-胺羰基-2H-1,2,3-三唑-2-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、及1,3,4-二唑-2-基；QQ)R5係氫、氯基、氟基、溴基、氰基、甲基、乙基、或三氟甲基；或者R4與R5可一起形成8-氯-4-甲基-3-側氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-6-基或8-氯-3-側氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-6-基；RR)R5係氫、氯基、溴基、氰基、或三氟甲基；或者R4與R5可一起形成8-氯-4-甲基-3-側氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-6-基或8-氯-3-側氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-6-基；SS)R5係氫、氯基、溴基、或氰基；TT)R5係氫、氯基、或氰基；UU)R6係氫或甲基；VV)R7係氫； 以及以上實施例AA)至VV)的任何組合，其限制條件是應理解將其中相同取代基之不同實施例會合併的組合排除；使得在任何情況下G1與G2中只有一者為N；其限制條件為式(I)化合物不是其中R1係異喹啉-8-基、R2係三氟甲基、G1係C(R4)且其中R4係2H-1,2,3-三唑-2-基、G2係N、且R5係氫的化合物；其中R1係異喹啉-8-基、R2係三氟甲基、G1係C(R4)且其中R4係1H-咪唑-1-基、G2係N、且R5係氯基的化合物；其中R1係異喹啉-8-基、R2係三氟甲基、G1係C(R4)且其中R4係1H-1,2,3-三唑-1-基、G2係N、且R5係氫的化合物；其中R1係異喹啉-8-基、R2係三氟甲基、G1係C(R4)且其中R4係氫、G2係N、且R5係氟基的化合物；其中R1係喹啉-4-基、R2係氫、G1係C(R4)且其中R4係(2H)-1,2,3-三唑-2-基、G2係N、且R5係氯基的化合物；或其鏡像異構物、非鏡像異構物、或醫藥上可接受之鹽形式。
本發明之實施例包括式(I)之化合物 其中 R1係選自由下列所組成之群組：i)萘-1-基、4-胺萘-1-基、或4-氟萘-1-基、5-氟萘-1-基；及ii)九至十員雜芳基，其含有一至四個選自由O、N、及S所組成之群組的雜原子；使得不多於一個雜原子係O或S；其中該ii)的雜芳基係可選地獨立地經一或兩個選自下列的取代基取代：氘、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、甲氧基甲基、二氟甲基、1,1-二氟乙基、羥甲基、1-羥乙基、羥基、甲氧基、氟基、氯基、溴基、氰基、胺基、甲胺基、4-側氧四氫呋喃-2-基、5-側氧吡咯啶-2-基、1,4-二烷基、胺羰基、甲胺羰基、側氧基、N-(甲基)甲醯胺甲基、四氫呋喃-2-基、3-羥基吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、3-羥基吖呾基、吖呾-3-基、或吖呾-2-基；R2係獨立選自由甲基、異丙基、氰基、溴基、氯基、及三氟甲基所組成之群組；G1係N或C(R4)；G2係N或C(R3)；使得在任何情況下G1與G2中只有一者為N；R3係獨立選自由三氟甲基、氰基、甲羰基、甲硫基、甲亞磺醯基、甲磺醯基、及氯基所組成之群組；或者，當G1係N時，R3係進一步選自C1-4烷氧羰基；R4係獨立選自由下列所組成之群組：i)氫，當G2係N時； ii)C1-4烷氧基；iii)氰基；iv)環丙氧基；v)羧基；vi)雜芳基，其係選自由三唑基、唑基、吡唑基、噻唑基、二唑基、咪唑基、及嘧啶-4-基所組成之群組，其中該雜芳基係可選地經一或兩個獨立選自由下列所組成之群組之取代基取代：C1-4烷基、羧基、甲氧羰基、羥甲基、胺羰基、(二甲胺基)甲基、胺基、甲氧基甲基、三氟甲基、胺基(C2-4烷基)胺基、及氰基；vii)1-甲基哌啶-4-基氧基；viii)4-甲基哌-1-基羰基；ix)(4-胺丁基)胺羰基；x)(4-胺基)丁氧基；xi)甲氧羰基；xii)5-氯-6-(甲氧羰基)吡啶-3-基胺羰基；xiii)1,1-二側氧-異四氫噻唑-2-基；及xiv)嗎啉-4-基羰基；R5係氫、氯基、氟基、溴基、氰基、甲基、乙基、或三氟甲基；或者R4與R5可一起形成8-氯-4-甲基-3-側氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-6-基或8-氯-3-側氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-6-基； R6係氫或甲基；R7係氫；其限制條件為式(I)化合物不是其中R1係異喹啉-8-基、R2係三氟甲基、G1係C(R4)且其中R4係2H-1,2,3-三唑-2-基、G2係N、且R5係氫的化合物；其中R1係異喹啉-8-基、R2係三氟甲基、G1係C(R4)且其中R4係1H-咪唑-1-基、G2係N、且R5係氯基的化合物；其中R1係異喹啉-8-基、R2係三氟甲基、G1係C(R4)且其中R4係1H-1,2,3-三唑-1-基、G2係N、且R5係氫的化合物；其中R1係異喹啉-8-基、R2係三氟甲基、G1係C(R4)且其中R4係氫、G2係N、且R5係氟基的化合物；其中R1係喹啉-4-基、R2係氫、G1係C(R4)且其中R4係(2H)-1,2,3-三唑-2-基、G2係N、且R5係氯基的化合物；或其鏡像異構物、非鏡像異構物、或醫藥上可接受之鹽形式。
本發明之實施例包括式(I)之化合物 其中R1係選自由下列所組成之群組： i)萘-1-基，其可選地經氟基或胺基取代基取代；或ii)九至十員雜芳基，其含有一至四個選自由O、N、及S所組成之群組的雜原子；使得不多於一個雜原子係O或S；其中該ii)的雜芳基係可選地獨立地經一或兩個選自下列的取代基取代：氘、甲基、二氟甲基、羥甲基、1-羥乙基、羥基、氟基、氰基、胺基、胺羰基、甲胺羰基、側氧基、四氫呋喃-2-基、3-羥基吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、3-羥基吖呾基、吖呾-3-基、或吖呾-2-基；R2係選自由甲基、異丙基、氰基、及三氟甲基所組成之群組；G1係N或C(R4)；G2係N或C(R3)；使得在任何情況下G1與G2中只有一者為N；R3係獨立選自由三氟甲基、氰基、及氯基所組成之群組；R4係獨立選自由下列所組成之群組：i)氫；ii)C1-4烷氧基；iii)氰基；iv)環丙氧基；v)雜芳基，其係選自由三唑基、唑基、吡唑基、噻唑基、二唑基、及咪唑基所組成之群組，其中該雜芳基係可選地經一或兩個獨立選自由下列所組成之群組之取代基取代：甲 基、羧基、甲氧羰基、羥甲基、胺羰基、(二甲胺基)甲基、及胺基、甲氧基甲基；vi)(4-胺基)丁氧基；vii)甲氧羰基；viii)5-氯-6-(甲氧羰基)吡啶-3-基胺羰基；及ix)1,1-二側氧-異四氫噻唑-2-基；R5係氫、氯基、溴基、或氰基；R6係氫或甲基；R7係氫；其限制條件為式(I)化合物不是其中R1係異喹啉-8-基、R2係三氟甲基、G1係C(R4)且其中R4係2H-1,2,3-三唑-2-基、G2係N、且R5係氫的化合物；其中R1係異喹啉-8-基、R2係三氟甲基、G1係C(R4)且其中R4係1H-咪唑-1-基、G2係N、且R5係氯基的化合物；其中R1係異喹啉-8-基、R2係三氟甲基、G1係C(R4)且其中R4係1H-1,2,3-三唑-1-基、G2係N、且R5係氫的化合物；其中R1係異喹啉-8-基、R2係三氟甲基、G1係C(R4)且其中R4係氫、G2係N、且R5係氟基的化合物；其中R1係喹啉-4-基、R2係氫、G1係C(R4)且其中R4係(2H)-1,2,3-三唑-2-基、G2係N、且R5係氯基的化合物；或其鏡像異構物、非鏡像異構物、或醫藥上可接受之鹽形式。
本發明之實施例包括式(I)之化合物 其中R1係選自由下列所組成之群組：i)萘-1-基，其可選地經氟基或胺基取代基取代；及ii)九至十員雜芳基，其含有一至四個選自由O、N、及S所組成之群組的雜原子；使得不多於一個雜原子係O或S；其中該ii)的雜芳基係可選地獨立地經一或兩個選自下列的取代基取代：羥甲基、1-羥乙基、羥基、氟基、氰基、胺基、側氧基、3-羥基吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、3-羥基吖呾基、吖呾-3-基、或吖呾-2-基；R2係選自由甲基、異丙基、氰基、及三氟甲基所組成之群組；G1係N或C(R4)；G2係N或C(R3)；使得在任何情況下G1與G2中只有一者為N；R3係獨立選自由三氟甲基、氰基、及氯基所組成之群組；R4係選自由下列所組成之群組：i)甲氧基； ii)雜芳基，其係選自由下列所組成之群組：2H-1,2,3-三唑-2-基、4-羧-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-(羥甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基、唑-2-基、4-胺基-胺基-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-(羥甲基)-1H-吡唑-1-基、4-(羥甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-((二甲胺基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-甲氧羰基-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-胺羰基-2H-1,2,3-三唑-2-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、1,3,4-二唑-2-基、2-甲基-2H-四唑-5-基、5-胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-基、4-(羥甲基)-1H-吡唑-1-基、4-氰基-2H-1,2,3-三唑-2-基、5-胺基-1H-1,2,3-三唑-1-基、2H-1,2,3-三唑-4-基、2H-四唑-5-基、4-(胺甲基)-1H-吡唑-1-基、4-(甲氧基甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、2-甲基-2H-四唑-5-基、及4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基；及iii)甲氧羰基；R5係氫、氯基、或氰基；R6係氫或甲基；R7係氫；或其鏡像異構物、非鏡像異構物、或醫藥上可接受之鹽形式。
本發明之實施例包括式(I)之化合物 式(I)其中R1係獨立選自由下列所組成之群組：i)萘-1-基、4-胺萘-1-基、4-氟萘-1-基、或5-氟萘-1-基；及ii)雜芳基，其係選自由下列所組成之群組：異喹啉-1-基、異喹啉-4-基、異喹啉-5-基、異喹啉-8-基、喹啉-7-基、啉-4-基、咪唑并[1,2-a]吡-8-基、呔-1-基、啶-5-基、噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基、呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基、呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基、喹啉-5-基、1H-吲唑基呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基、吡唑并[1,5-a]吡-4-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、1-胺基異喹啉-4-基、1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基、苯并[d]噻唑-7-基、1-羥基異喹啉-5-基、苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-基、噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基、2-側氧-1,2-二氫喹啉-4-基、1-胺基-8-氟基異喹啉-4-基、8-氟基異喹啉-4-基、1-氰基異喹啉-5-基、吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-4-基、7-(1-羥乙基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基、噻吩并[2,3-c]吡啶-7-基、1,7-啶-5-基、吡咯并[1,2-a]吡-1-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、1-胺羰基異喹啉-4-基、苯并[d]噻唑-4-基、8-氟-1-羥基異喹啉-4-基、噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基、8-氟基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、3- 甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、1-側氧喹啉-4-基、8-胺基喹啉-5-基、苯并[d]唑-4-基、3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基、1-(羥甲基)異喹啉-4-基、(3R-羥基吡咯啶-1-基)異喹啉-4-基、(1-羥乙基)異喹啉-4-基、8-氟基異喹啉-4-基、2-(二氟甲基)喹啉-4-基、8-氟基喹啉-5-基、1-羥基異喹啉-4-基、1-(四氫呋喃-2-基)異喹啉-4-基、7-(二氟甲基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、1-(1-羥乙基)異喹啉-4-基、1-氰基異喹啉-4-基、1-(1(R)-羥乙基)異喹啉-4-基、喹唑啉-4-基、2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基、6-N-氧橋-1H-吡唑-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基、2-氟基喹啉-5-基、異喹啉-5-基、苯并[d]異噻唑-3-基、7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、1-(羥乙基)喹啉-4-基、1-(甲氧基甲基)異喹啉-4-基、1-氟基異喹啉-4-基、1-(二氟甲基)異喹啉-4-基、8-氟基喹啉-4-基、8-氟基喹啉-5-基、1-(四氫呋喃-2(R)-基)異喹啉-4-基、2-胺基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基、1-(4-側氧四氫呋喃-2-基)異喹啉-4-基、2-(胺羰基)喹啉-4-基、1H-吲唑-7-基、1-(1,4-二-2-基)異喹啉-4-基、2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、1-氯基異喹啉-4-基、2-氰基喹啉-4-基、8-氟-1-(甲胺基)異喹啉-4-基、苯并[d]異唑-3-基、2-胺基苯并[d]噻唑-7-基、2-氟基喹啉-5-基、1,7-啶-4-基、咪唑并[1,2-a]吡-5-基、(N-(甲基)甲醯胺基)甲基)異喹啉-4-基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基、2-甲基苯并[d] 唑-7-基、1,5-啶-4-基、5-側氧吡咯啶-2-基異喹啉-4-基、1-甲基-1H-吲唑-3-基、8-氟基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、1-(四氫呋喃-2-基)異喹啉-4-基、1-(4-側氧四氫呋喃-2-基)異喹啉-4-基、1-(1,1-二氟乙基)異喹啉-4-基、1-(1( x S)-羥乙基)異喹啉-4-基、1-(甲胺基)異喹啉-4-基、4-氟基異喹啉-1-基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基、5-氟基喹啉-8-基、6-氟基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、2-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基、8-(二氟甲基)喹啉-5-基、1-(4-側氧四氫呋喃-2R-基)異喹啉-4-基、1-(二甲胺基)異喹啉-4-基、1-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-基、2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基、2-甲氧基喹啉-4-基、咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-基、2-(二氟甲基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、喹啉-5-基、1-(1-乙氧基乙基)異喹啉-4-基、2-(吖呾-2-基)喹啉-4-基、2-甲基苯并[d]噻唑-7-基、2-乙醯基喹啉-4-基、1-(甲硫基)異喹啉-4-基、2-胺基喹啉-5-基、1-甲氧基異喹啉-5-基、咪唑并[1,2-b]嗒-6-基、1-(吡咯啶-2-基)異喹啉-4-基、4-(二氟甲基)喹啉-5-基、1-乙醯基異喹啉-5-基、2-胺基喹啉-5-基、1-(吖呾-2-基)異喹啉-4-基、1-乙氧基異喹啉-4-基、1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基、1-胺基異喹啉-5-基、1-甲基-1H-吲唑-4-基、2-胺基喹啉-4-基、2-側氧-1,2-二氫喹啉-5-基、1-(吖呾-3-基)異喹啉-4-基、2-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基、苯并[d][1,2,3]噻二唑-4-基、1-(1(S)-羥乙基)異喹啉-5-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基、2-甲基-1-側氧-1,2-二氫異喹啉- 5-基、2-(四氫呋喃-2-基)喹啉-5-基、、1-(1(R)-羥乙基)異喹啉-5-基、1,6-啶-4-基、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基、2-胺羰基喹啉-5-基、2-氯喹啉-5-基、2-氯喹啉-4-基、2-氰基喹啉-5-基、1-胺基異喹啉-5-基、2-甲氧基喹啉-5-基、2-甲基苯并[d]唑-4-基、2-(二氟甲基)喹啉-5-基、2-(吖呾-2-基)喹啉-5-基、1-(吖呾-2-基)異喹啉-5-基、1,5-雙(四氫呋喃-2-基)異喹啉-4-基、1-側氧-1,2-二氫異喹啉-4-基、2-甲基-1-側氧-1,2-二氫異喹啉-4-基、1-(3-羥基吖呾-1-基)異喹啉-4-基、8-氟-1-(3-羥基吖呾-1-基)異喹啉-4-基、(R)-8-氟-1-(3-羥基吡咯啶-1-基)異喹啉-4-基、(S)-8-氟-1-(3-羥基吡咯啶-1-基)異喹啉-4-基、3-羥基吖呾-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、8-(3-羥基吖呾-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、7-(3-羥基吖呾-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、1-(3-羥基吖呾-1-基)異喹啉-5-基、及1-(1-三級丁氧羰基吖呾-2-基)異喹啉-5-基；R2係三氟甲基；G1係N或C(R4)；G2係N或C(R3)；使得在任何情況下G1與G2中只有一者為N；R3係獨立選自由三氟甲基、氰基、及氯基所組成之群組；R4係獨立選自由下列所組成之群組：2H-1,2,3-三唑-2-基、4-羧-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-(羥甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基、唑-2-基、1H-咪唑-2-基、4-胺基-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-(羥甲基)-1H-吡唑-1-基、4-(羥甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、4- ((二甲胺基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-甲氧羰基-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-胺羰基-2H-1,2,3-三唑-2-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、及1,3,4-二唑-2-基；R5係氫、氯基、溴基、或氰基；R6係氫或甲基；R7係氫；或其鏡像異構物、非鏡像異構物、或醫藥上可接受之鹽形式。
本發明之實施例包括式(I)之化合物 其中R1係獨立選自由下列所組成之群組：i)萘-1-基、4-胺萘-1-基、4-氟萘-1-基、或5-氟萘-1-基；及ii)雜芳基，其係選自由下列所組成之群組：噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基、異喹啉-4-基、8-氟基喹啉-4-基、呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基、喹啉-5-基、呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基、苯并呋喃-4-基1,7-啶-5-基、吡咯并[1,2-a]吡-1-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、1-胺羰基異喹啉-4-基、吡咯并[1,2-a]吡-1-基、苯并[d] 噻唑-4-基、8-氟-1-羥基異喹啉-4-基、噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基、8-氟基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、1-胺基異喹啉-4-基、1-側氧喹啉-4-基、8-胺基喹啉-5-基、苯并[d]唑-4-基、3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基、1-(羥甲基)異喹啉-4-基、(3R-羥基吡咯啶-1-基)異喹啉-4-基、(1-羥乙基)異喹啉-4-基、8-氟基異喹啉-4-基、2-(二氟甲基)喹啉-4-基、8-氟基喹啉-5-基、1-羥基異喹啉-4-基、苯并[d]噻唑-4-基、1-胺基異喹啉-4-基、1-(四氫呋喃-2-基)異喹啉-4-基、7-(二氟甲基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、1-(1-羥乙基)異喹啉-4-基、1-氰基異喹啉-4-基、1-(1(R)-羥乙基)異喹啉-4-基、喹唑啉-4-基、2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-基、6-N-氧橋-1H-吡唑-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基、2-氟基喹啉-5-基、異喹啉-5-基、苯并[d]異噻唑-3-基、7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、1-側氧-1,2-二氫異喹啉-4-基、2-甲基-1-側氧-1,2-二氫異喹啉-4-基、1-(3-羥基吖呾-1-基)異喹啉-4-基、8-氟-1-(3-羥基吖呾-1-基)異喹啉-4-基、(R)-8-氟-1-(3-羥基吡咯啶-1-基)異喹啉-4-基、(S)-8-氟-1-(3-羥基吡咯啶-1-基)異喹啉-4-基、3-羥基吖呾-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、8-(3-羥基吖呾-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、7-(3-羥基吖呾-1-基)吡唑并[1,5-a] 吡啶-4-基、1-(3-羥基吖呾-1-基)異喹啉-5-基及1-(羥乙基)喹啉-4-基；R2係三氟甲基；G1係N或C(R4)；G2係N或C(R3)；使得在任何情況下G1與G2中只有一者為N；R3係獨立選自由三氟甲基、氰基、及氯基所組成之群組；R4係獨立選自由下列所組成之群組：2H-1,2,3-三唑-2-基、4-羧-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-(羥甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基、唑-2-基、1H-咪唑-2-基、4-胺基-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-(羥甲基)-1H-吡唑-1-基、4-(羥甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-((二甲胺基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-甲氧羰基-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-胺羰基-2H-1,2,3-三唑-2-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、及1,3,4-二唑-2-基；R5係氫、氯基、或氰基；R6係氫或甲基；R7係氫；或其鏡像異構物、非鏡像異構物、或醫藥上可接受之鹽形式。
本發明之額外實施例包括如本文所定義之式(I)之化合物，或其鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物、或醫藥上可接受之鹽形式，如以下表1中之列表中所例示。
表1
在另一實施例中，本發明有關式(I)之化合物 其係選自由下列所組成之群組：N-(2-氰吡啶-4-基)-1-(萘-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(萘-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(萘-1-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(萘-1-基)-5-(三氟甲基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰吡啶-3-基)-1-(萘-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-甲基異喹啉-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-(異喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(異喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(3-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1-(異喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-氯苯基)-1-(異喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-異丁基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-乙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(3-氯-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1-(異喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(1,1-二氧橋異四氫噻唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氰基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-氟基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-異丙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(6-甲喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-甲喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(3-氯-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-1-(異喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(3-氯-4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-1-(異喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-甲基異喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(苯并呋喃-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(1-甲氧基乙基)-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(6-甲基異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-甲基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(6-氰基-5-氟基吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(1,1-二氧橋異四氫噻唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(3-氯-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；3-氯-5-(3-氯-5-(1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺基)吡啶醯胺基)吡啶甲酸甲酯；N-(5-氯-6-((1-甲哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(4-甲哌-1-羰基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(3-氯-4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(3-氯-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1-(異喹啉-1-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-氯苯基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(3-氰基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(3-氰基-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(噻唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-甲基-1-(喹啉-4-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-甲喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲基異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(6-氟基喹啉-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1H-吲唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(1,3,4-二唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(4-胺丁基)-3-氯-5-(1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺基)吡啶醘胺；1-(異喹啉-4-基)-N-(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；6-氯-4-(1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺基)吡啶甲酸甲酯；4-(1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺基)吡啶甲酸甲酯N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(2-氰吡啶-4-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-環丙氧基吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-((1-甲哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-乙氧基吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(6-(4-胺基丁氧基)-5-氰吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(8-氯-3-側氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-6-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-環丙氧基吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟基喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(啉-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(8-氯-4-甲基-3-側氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-6-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(4-甲哌-1-羰基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(8-氯-4-甲基-3-側氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-6-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1,6-啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(6-(4-(4-胺丁基)哌-1-羰基)-5-氰吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(呔-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(咪唑并[1,2-a]吡-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(1H-咪唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(2-甲基-1-側氧-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；2-(5-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)胺甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)異喹啉-1-基)吖呾-1-羧酸三級丁酯；N-(3-(甲磺醯基)-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(1,5-雙(四氫呋喃-2-基)異喹啉-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(4-甲基-3-側氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-6-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(1-(吖呾-2-基)異喹啉-5-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(3-(甲磺醯基)-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(2-甲基-1-側氧-1,2-二氫異喹啉-7-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(2-(吖呾-2-基)喹啉-5-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(3-側氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]-6-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(苯并[d]噻唑-4-基)-N-(2,5-二甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-甲基-6-(3-甲基-2-側氧-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(2,5-二乙基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(二氟甲基)喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲基苯并[d]唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(1-胺基異喹啉-5-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(2-氯喹啉-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-氯喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氫呋喃-2-基)喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；5-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)胺甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)喹啉-2-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1,6-啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(4-甲哌-1-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；(* R)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(1-羥乙基)異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(苯并[d]噻唑-4-基)-N-(5-氰基-2-甲基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； (* R)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氫呋喃-2-基)喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2-側氧吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲基-1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(5-氰基-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；2-(2-氯-4-(1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺基)苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-羧酸；N-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；(*S)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(1-羥乙基)異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(2-甲吡啶-4-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(苯并[d][1,2,3]噻二唑-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(1-(吖呾-3-基)異喹啉-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(3-氯-5-(1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸；N-(5-甲氧-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-側氧-1,2-二氫喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(4-胺丁基)-3-氰基-5-(1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺基)吡啶醘胺；2-氰基-4-(1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺基)苯甲酸N-(4-(4-(胺甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲基苯基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(2-胺基喹啉-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； 1-(1-胺基異喹啉-5-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-甲基-6-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-乙氧基異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(1-(吖呾-2-基)異喹啉-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(2-胺基喹啉-5-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(1-乙醯基異喹啉-5-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-(二氟甲基)喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(吡咯啶-2-基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(咪唑并[1,2-b]嗒-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； 1-(1-胺基異喹啉-4-基)-N-(2,5-二甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲氧基異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(2-胺基喹啉-5-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；2-(2-氯-4-(1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺基)苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(甲硫基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-氟-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲基苯并[d]噻唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(3-氯-5-(1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-氰基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(6-(2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-5-氯吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； 1-(2-乙醯基喹啉-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲基苯并[d]噻唑-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(6-(5-(胺甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-氯吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(2-(吖呾-2-基)喹啉-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(1-乙氧基乙基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(3-氯-5-(1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸甲酯1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-2-乙基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(二氟甲基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-甲氧-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-基)-N-(5-氯-2-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(2,5-二甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(苯并[d]噻唑-4-基)-N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(5-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(6-(2H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-氯吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；3-(3-氰基-5-(1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；1-(苯并[d]噻唑-4-基)-N-(5-氰基-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(1-胺基異喹啉-4-基)-N-(5-氯-2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(6-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-5-氯吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； 甲基2-(2-氯-4-(1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺基)苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-羧酸酯；N-(5-氰基-6-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(3-氯-4-(5-側氧-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；3-氯-5-(1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺基)吡啶甲酸甲酯；N-(6-(1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-5-氯吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰吡啶-3-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(1-胺基異喹啉-4-基)-N-(5-氯-2-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(二甲胺基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-(二氟甲基)喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；(*R)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(4-側氧四氫呋喃-2-基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(二氟甲基)異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(6-氟基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-氟基喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氟基異喹啉-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；5-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)胺甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)異喹啉-1-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(甲胺基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；(*S)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(1-羥乙基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(1,1-二氟乙基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； 5-氯-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(1-胺基異喹啉-4-基)-N-(5-氯-2-甲基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；(*S)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(4-側氧四氫呋喃-2-基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；(*S)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(四氫呋喃-2-基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-氟基異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(5-側氧吡咯啶-2-基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；3-(3-氰基-5-(1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯； N-(5-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1,5-啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(5-((二甲胺基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲基苯并[d]唑-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(6-(4-(胺甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-氯吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(1-胺基異喹啉-4-基)-N-(5-氰基-2-甲基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-基)-N-(5-氯-2-氟-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-((N-甲基甲醯胺基)甲基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(咪唑并[1,2-a]吡-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1,7-啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-2-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-氟基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(2-胺基苯并[d]噻唑-7-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異噻唑并[5,4-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(1H-吡咯-1-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲氧基異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(2-胺基苯并[d]噻唑-7-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(苯并[d]異唑-3-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟-1-(甲胺基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；5-溴-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-氰基喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-氯基異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(1-(1,4-二-2-基)異喹啉-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1H-吲唑-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；4-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)胺甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)喹啉-2-羧醯胺；N-(5-氯-6-(5-(羥甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(4-側氧四氫呋喃-2-基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(6-(4-胺基-2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-氯吡啶-3-基)-1-(苯并[d]噻唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；(*R)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(四氫呋喃-2-基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-溴-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(二氟甲基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-氟基異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(甲氧基甲基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(1-羥乙基)喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(1-胺基異喹啉-4-基)-N-(5-氯-2-氟-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(苯并[d]異噻唑-3-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-氟基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；4-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)胺甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶6-氧化物；1-(苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-基)-N-(5-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹唑啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-2-甲基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(8-氟基異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-2-甲基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；(*R)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(1-羥乙基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-氰基異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-2-氟-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(1-羥乙基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-2-甲基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-甲基-6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-(二氟甲基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(四氫呋喃-2-基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(4-(甲氧基甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(4-(4-(胺甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-氯苯基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(1-胺基異喹啉-4-基)-N-(5-氰基-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(苯并[d]噻唑-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-羥基異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(二氟甲基)喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟-1-(甲胺基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-2-氟-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(8-氟基異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲基-2-側氧-1,2-二氫喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；(*R)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(3-羥基吡咯啶-1-基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(羥甲基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(苯并[d]唑-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氟萘-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(3-氯-4-(4-(羥甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氰基-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(8-胺基喹啉-5-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；4-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)胺甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)喹啉1-氧化物；N-(5-氰基-6-(4-(羥甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；2-氰基-4-(1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺基)苯甲酸甲酯；N-(6-(5-胺基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-氯吡啶-3-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(4-氰基-2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(1-胺基異喹啉-4-基)-N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-基)-N-(5-氰基-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(6-(5-胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氰吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(4-(羥甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(6-(5-胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氯吡啶-3-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟-1-羥基異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(苯并[d]噻唑-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(吡咯并[1,2-a]吡-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；4-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)胺甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)異喹啉-1-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(吡咯并[1,2-a]吡-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1,7-啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；2-(3-氯-5-(1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺基)吡啶-2-基)-2H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(1-胺基異喹啉-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(噻吩并[2,3-c]吡啶-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(1,3,4-二唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-(1-羥乙基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；2-(3-氯-5-(1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺基)吡啶-2-基)-2H-1,2,3-三唑-4-羧酸甲酯；N-(5-氯-6-(4-((二甲胺基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-溴-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-基)-N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-氰基異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(4-(羥甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(4-(羥甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(吡唑并[1,5-a]吡-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟基異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(6-(4-胺基-2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-氯吡啶-3-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(6-(4-胺基-2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-氯吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(1-胺基-8-氟基異喹啉-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(1-胺基異喹啉-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(3-氰基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-側氧-1,2-二氫喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； 1-(4-胺萘-1-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(1-胺基異喹啉-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-D喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-D-喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-溴-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟基異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟基異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-氟萘-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟基異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-羥基異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(苯并[d]噻唑-7-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(4-(羥甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； 1-(苯并[d]噻唑-7-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(1-胺基-8-氟基異喹啉-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；2-(3-氯-5-(1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺基)吡啶-2-基)-2H-1,2,3-三唑-4-羧酸；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；4-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)胺甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7-羧醯胺；1-(7-(3-羥基吖呾-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(1-胺基異喹啉-4-基)-N-(5-溴-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-2-甲基-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(2-嗎啉基吡啶-4-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(1-胺基異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(1-胺基異喹啉-4-基)-N-(5-氯-2-甲基-6-(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-乙炔基-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-2-甲基-6-(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲基-1-側氧-1,2-二氫異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；(*R)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-(3-羥基吡咯啶-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-氯基噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；(*S)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-(3-羥基吡咯啶-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-氰基噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-(3-羥基吖呾-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； 4-(4-((5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)胺甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-環丙基噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-氰基噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；4-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)胺甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-7-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-(3-羥基吖呾-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-氯基噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(1-胺基異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-N-(吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(2-環丙基吡啶-4-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； 3-氯-N,N-二甲基-5-(1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺基)吡啶醘胺1-(1-胺基異喹啉-4-基)-N-(2-氰吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；3-氯-N-甲基-5-(1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺基)吡啶醘胺；1-(1-胺基異喹啉-4-基)-N-(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯吡啶-3-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(8-氟基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；3-氯-5-(1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺基)吡啶甲酸甲酯；1-(8-氟基異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(2-氰吡啶-4-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-側氧-1,2-二氫喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；(*S)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氫呋喃-2-基)喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；或其醫藥上可接受之鹽形式。
使用於醫藥中時，式(I)化合物之鹽係指無毒性「醫藥上可接受之鹽」。然而，其他鹽類可用於製備式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽形式。式(I)化合物之合適醫藥上可接受鹽包括酸加成鹽(acid addition salt)，其可藉由例如將化合物之溶液與醫藥上可接受酸溶液混合而形成，該酸諸如氫氯酸、硫酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。再者，當式(I)化合物帶有一酸性分子部分(moiety)時，其合適醫藥上可接受之鹽類可包括鹼金屬鹽，例如鈉或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽；以及用合適有機配位基形成之鹽，例如四級銨鹽。因此，代表性之醫藥上可接受的鹽類包括乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、依地酸鈣(calcium edetate)、樟腦 磺酸鹽(camsylate)、碳酸鹽、氯化物、棒酸鹽(clavulanate)、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽(edetate)、乙二磺酸鹽(edisylate)、丙酸酯十二烷硫酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽(esylate)、反丁烯二酸鹽、葡萄庚酸鹽(gluceptate)、葡萄糖酸鹽(gluconate)、麩胺酸鹽、對羥乙醯胺基苯砷酸鹽(glycollylarsanilate)、己基間苯二酚鹽(hexyl resorcinate)、海巴明鹽(hydrabamine)、氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、羥基萘甲酸鹽(hydroxynaphthoate)、碘化物、2-羥乙磺酸(isothionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、苦杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、溴甲烷、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、焦黏酸鹽、萘磺酸鹽(napsylate)、硝酸鹽、N-甲基還原葡糖胺(N-methylglucamine)銨鹽、油酸鹽、巴摩酸鹽(pamoate(embonate))、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽、三乙碘化物(triethiodide)、及戊酸鹽。
可用於製備醫藥上可接受鹽之代表性酸與鹼中，酸包括乙酸、2,2-二氯乙酸、乙醯化胺基酸、己二酸、藻酸、抗壞血酸、L-天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、(+)-樟腦酸(camphoric acid)、樟腦磺酸、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、桂皮酸、檸檬酸、環己基胺基磺酸(cyclamic acid)、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基-乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡萄庚酸(glucoheptonic acid)、D-葡萄糖酸(D-gluconic acid)、D-葡萄糖醛酸(D-glucoronic acid)、L-麩胺酸、 α-側氧-戊二酸、乙醇酸、馬尿酸(hippuric acid)、氫溴酸、氫氯酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖醛酸(lactobionic acid)、順丁烯二酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-苦杏仁酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、巴摩酸(pamoic acid)、磷酸、L-焦麩胺酸(L-pyroglutamic acid)、柳酸、4-胺基-柳酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、丹寧酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸及十一烯酸；以及鹼包括氨、L-精胺酸、本沙明(benethamine)、本札辛(benzathine)、氫氧化鈣、膽鹼、二甲胺基乙醇(deanol)、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙胺基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基還原葡糖胺、海巴明(hydrabamine)、1H-咪唑、L-離胺酸、氫氧化鎂、4-(2-羥乙基)-嗎啉、哌、氫氧化鉀、1-(2-羥乙基)-吡咯啶、氫氧化鈉、三乙醇胺、胺丁三醇、及氫氧化鋅。
本發明實施例包括式(I)之化合物的前藥。一般而言，此等前藥將為化合物的功能性衍生物，其可於體內輕易轉換為所需之化合物。因此，在本發明的治療或預防實施例方法中，用語「投予(administering)」涵括以該特定揭露的化合物，或是以一可能未被具體揭露，但在投予病患後可在體內轉換成該特定化合物的化合物，來治療或預防各種所述的疾病、病症、症候群與失調。選擇及製備合適前藥衍生物之習知程序係描述於例如「Design of Prodrugs」,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985。
當根據本發明實施例之化合物具有至少一個掌性中心時，它們可因此存在為鏡像異構物。當化合物具有二或更多個掌性中心時，它們可額外存在為非鏡像異構物。應理解的是所有此類異構物以及其混合物皆涵括於本發明的範疇中。此外，化合物的某些結晶形式可存在為多形體，這些也意欲被包括在本發明中。此外，某些化合物可與水或一般有機溶劑形成溶劑合物(與水即水合物)，而亦意欲將此類溶劑合物涵括於本發明之範疇中。熟習技藝人士會理解本文中所用之化合物用語，係意指包括式(I)之溶劑合化合物。
若用於製備根據本發明某些實施例之化合物的方法產生立體異構物之混合物，則這些異構物可藉由習用技術諸如製備型層析法來分離。化合物可經製備為外消旋形式，或是個別之鏡像異構物可藉由鏡像特定合成(enantiospecific synthesis)或離析法(resolution)來製備。化合物可藉由例如標準技術來離析為其組分鏡像異構物，諸如藉由與光學活性酸(諸如(-)-二-對甲苯甲醯基-d-酒石酸及/或(+)-二-對甲苯甲醯基-1-酒石酸)進行鹽形成以形成非鏡像異構物對，接著進行分段結晶(fractional crystallization)與游離鹼再生。化合物亦可藉由形成非鏡像異構酯或醯胺，接著使用層析法分離並移除掌性助劑而離析。或者，化合物可使用掌性HPLC管柱來離析。
本發明的一個實施例係關於組成物(包括一醫藥組成物)，其包含下列、由下列所組成、及/或主要由下列所組成：一式(I)之化合物之(+)-鏡像異構物，其中該組成物實質上不含該化合物的(-)-異構物。在本上下文中，實質上不含意指小於約25%，較佳為小於約 10%，更佳為小於約5%，再更佳為小於約2%，且再更佳為小於約1%的(-)-異構物，其計算如下：
本發明的另一實施例係關於組成物(包括一醫藥組成物)，其包含下列、由下列所組成、及/或主要由下列所組成：一式(I)之化合物之(-)-鏡像異構物，其中該組成物實質上不含該化合物的(+)-異構物。在本上下文中，實質上不含意指小於約25%，較佳為小於約10%，更佳為小於約5%，再更佳為小於約2%，且再更佳為小於約1%的(+)-異構物，其計算如下：
所意欲者為在本發明之範疇中，任何一個或多個元素(尤其在涉及式(I)化合物而提及時)應包含該元素的所有同位素及同位素混合物，無論是天然存在或合成產生，無論是具有天然豐度或呈同位素富集形式。例如，提及氫時，其範疇包括1H、2H(D)、及3H(T)。同樣地，提及碳及氧時，其範疇分別包括12C、13C和14C及16O和18O。該等同位素可具放射性或不具放射性。式(I)之放射性標誌化合物可包含一或多個選自由3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、 75Br、76Br、77Br及82Br所組成之群組之放射性同位素。較佳地，該放射性同位素係選自由2H、3H、11C及18F所組成之群組。
在任何製備本發明之多個實施例化合物的方法中，對於任何相關分子上的敏感或反應性基團加以保護可能為必要及/或所欲的。此可以藉由現有的保護基來達成，諸如描述於Protective Groups in Organic Chemistry,Second Edition,J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973；T.W.Greene & P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,1991；及T.W.Greene & P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley & Sons,1999中者。保護基可在便利的後續階段中利用該項技術習知的方法去除。
即使本發明實施例的化合物(包括其醫藥上可接受的鹽類及醫藥上可接受的溶劑合物)可以被單獨投予，一般會根據擬給藥途徑及標準製藥或動物醫藥常規，將它們選擇與醫藥上可接受的載體、醫藥上可接受的賦形劑及/或醫藥上可接受的稀釋劑混合投予。因此，本發明的特定實施例係關於醫藥及動物醫藥組成物，其包含式(I)化合物及至少一種醫藥上可接受的載劑、醫藥上可接受的賦形劑及/或醫藥上可接受的稀釋劑。
舉例而言，在本發明實施例的醫藥組成物中，式(I)之化合物可與任何合適的(多種)黏合劑、(多種)潤滑劑、(多種)懸浮劑、(多種)塗布劑、(多種)溶解化劑及上述者之組合混摻。
含有本發明化合物的固體口服劑型，諸如錠劑或膠囊，可視適用情形一次投予至少一種劑型。也可能將化合物以緩釋配方投予。
可用來投予本發明化合物的其他口服形式包括酏劑(elixir)、溶液、糖漿及懸浮液；各者可選地含有調味劑及著色劑。
或者，式(I)之化合物可藉由吸入(氣管內或鼻內)，或是以栓劑或子宮托(pessary)的形式投予，或者以乳液、溶液、乳膏、軟膏或塵粉的形式局部投予。例如，可將該等結合至包含下列、由下列所組成、及/或主要由下列所組成之乳膏中：聚乙二醇水性乳液或液體石蠟。該等亦可以約1%至約10%之濃度(以乳膏重量計)結合至軟膏中，該軟膏包含下列、由下列組成、及/或主要由下列組成：蠟或軟石蠟基底，連同任何可能需要的安定劑和防腐劑。替代性投予手段包括使用皮膚或經皮貼劑來經皮投予。
本發明的醫藥組成物(以及單獨的本發明化合物)也可經由腸胃外注射，例如海綿體注射、靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、皮內注射或脊髓內注射。在這種情況中，組成物也將包括適合的載劑、適合的賦形劑及適合的稀釋劑中的至少一者。
對於非經腸投予，本發明的醫藥組成物最好是以可能含有其他物質的無菌水溶液形式使用，該其他物質例如足夠的鹽和單醣以使該溶液與血液等張。
對於經頰或舌下投予，本發明的醫藥組成物可以錠劑或含錠(lozenge)的形式投予，其可用現有方式製成。
以進一步的實例說明之，含有至少一種式(I)之化合物作為活性成分的醫藥組成物可根據現有製藥合成技術，藉由將(多種)化合物與醫藥上可接受的載劑、醫藥上可接受的稀釋劑及/或醫藥上可接受的賦形劑混合而製備。載劑、賦形劑與稀釋劑可有廣泛各式不同形式，取決於所欲的投予途徑(例如口服、非經腸等)。因此針對液體口服製劑如懸浮液、糖漿、酏劑與溶液而言，適合的載體、賦形劑與稀釋劑包括水、乙二醇、油、醇、調味劑、防腐劑、穩定劑、著色劑與類似者；對於固體口服製劑如粉劑、膠囊與錠劑而言，合適載劑、賦形劑與稀釋劑包括澱粉類、糖類、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、黏結劑、崩散劑與類似者。固體口服製劑亦可選擇性地以物質如糖塗佈，或是經腸溶衣塗佈以調節吸收和崩解的主要位置。針對腸胃外投予，載劑、賦形劑及稀釋劑通常將包括無菌水，並且可加入其他成分以增加組成物的溶解度及保存性。可注射懸浮液或溶液也可利用水性載劑以及適當的添加劑(像是溶解化劑及防腐劑)製備。
在一個平均(70kg)人類之每日約1至約(4x)的治療方案中，治療有效量的式(I)化合物或其醫藥組成物所包括的活性成分的劑量範圍如下：約0.1mg至約3000mg，或其中任何的特定量或範圍，特別是約1mg至約1000mg，或其中任何的特定量或範圍，或更特別是約10mg至約500mg，或其中任何的特定量或範圍；雖然對於本發明所屬技術領域中具有通常知識者而言，顯然式(I)之化合物的治療有效量將會隨著待治療的疾病、症候群、病況、及病症的變化而改變。
關於口服投予，醫藥組成物較佳係以錠劑形式提供，該錠劑形式含有約1.0、約10、約50、約100、約150、約200、約250、及約500毫克的式(I)化合物。
本發明之一實施例係關於一種用於經口投予之醫藥組成物，其包含自約25mg至約500mg之量的式(I)之化合物。
有利的是，式(I)化合物可以單一每日劑量投予，或可將每日總劑量分成每日兩次、三次及(4x)的分次劑量投予。
可輕易決定待投予之式(I)化合物的最佳劑量，並會根據使用的特定化合物、投予模式、製劑強度及疾病、症候群、病況或病症的進展而改變。除此之外，與接受治療之特定個體相關的因素(包括個體性別、年齡、體重、飲食和投予時間)將使得劑量需要調整以達到適當的治療程度與所欲的治療效果。因此，上述劑量為平均情況的示例。當然，個別情況下需要較高或較低劑量範圍皆為可行的，該等範圍也包含於本發明之範疇中。
當有式(I)之化合物使用需求的個體需要時，式(I)之化合物可用任何上述組成物及劑量療程，或藉由本發明所屬技術領域中所建立的那些組成物和劑量療程來投予。
在一實施例中，可能受益於用本發明之MALT1抑制劑治療的癌症包括但不限於淋巴瘤、白血病、癌、及肉瘤，例如非何杰金氏淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma(MCL))、濾泡性淋巴瘤(FL)、黏膜相關的淋巴組織(MALT)淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴 瘤、Burkitt氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)、淋巴母細胞性T細胞白血病、慢性骨髓性白血病(CML)、毛細胞白血病(hairy-cell leukemia)、急性淋巴母細胞性T細胞白血病、漿細胞瘤、免疫母細胞性大細胞白血病(immunoblastic large cell leukemia)、巨核母細胞性白血病(megakaryoblastic leukemia)、急性巨核細胞白血病(acute megakaryocytic leukemia)、前髓細胞白血病、紅白血病(erytholeukemia)、腦神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、乳癌、結腸直腸/結腸癌、前列腺癌、肺癌(包括非小細胞肺癌)、胃癌、子宮內膜癌、黑色素瘤、胰腺癌、肝癌、腎癌(kidney cancer)、鱗狀細胞癌、卵巢癌、肉瘤、骨肉瘤、甲狀腺癌、膀胱癌、頭頸癌、睾丸癌、Ewing氏肉瘤、橫紋肌肉瘤、髓母細胞瘤(medulloblastoma)、神經母細胞瘤、子宮頸癌、腎癌(renal cancer)、泌尿上皮癌(urothelial cancer)、外陰癌(vulval cancer)、食道癌、唾液腺癌、鼻咽癌、頰癌、口腔癌、及GIST(胃腸道基質瘤(gastrointestinal stromal tumor))。
在另一實施例中，本發明之MALT1抑制劑可用於治療免疫疾病，包括但不限於自體免疫及發炎疾病，例如關節炎、發炎性腸病(inflammatory bowel disease)、胃炎、僵直性背椎炎、潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis)、胰腺炎、克隆氏症(Crohn’s disease)、乳糜瀉(celiac disease)、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、風濕熱、痛風、器官或移植排斥、慢性同種異體移植排斥、急性或慢性移植物抗宿主病、皮膚炎(包括異位性皮膚炎)、皮肌炎、牛皮癬 (psoriasis)、白塞病(Behcet’s diseases)、葡萄膜炎(uveitis)、重症肌無力、葛瑞夫茲氏病(Grave’s disease)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto thyroiditis)、修格連氏症候群(Sjoergen’s syndrome)、水泡疾病(blistering disorders)、抗體介導的血管炎症候群、免疫複合物血管炎、過敏性疾病、氣喘、支氣管炎、慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)、囊腫纖維化、肺炎、肺部疾病(包括肺水腫、肺栓塞、肺纖維化、肺部類肉瘤病、肺性高血壓及肺氣腫)、矽肺病、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫症候群、BENTA病、鈹中毒症、及多發性肌炎。
在本發明之另一實施例中，本發明之化合物可與一或多種其他藥劑組合使用，更具體地係與其它抗癌劑(例如化學治療劑、抗增殖劑或免疫調節劑)組合使用，或與癌症治療中的佐劑(例如免疫抑制劑或抗發炎劑)組合使用。
本發明之化合物的可能組合可包括但不限於BTK(布魯頓氏酪胺酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase))抑制劑(諸如依魯替尼(Ibrutinib))、SYK抑制劑、PKC抑制劑、PI3K路徑抑制劑、BCL家族抑制劑、JAK抑制劑、PIM激酶抑制劑、利妥昔單抗(rituximab)或其他B細胞抗原結合抗體，以及免疫細胞重定向劑(redirection agent)(例如博納吐單抗(blinatumomab)或CAR T細胞)及免疫調節劑(諸如達雷木單抗(daratumumab)、抗PD1抗體、及抗PD-L1抗體)。
一般合成方法
本發明的代表性化合物可依照下述之一般合成方式合成，並且以後續的方案與實例說明。由於該等方案係為說明範例，不應將本發明解讀為受該等方案與實例所述之化學反應與條件限制。類似於這些實例之目標化合物的化合物可根據相似路徑製造。所揭露之化合物可用於作為如本文中所述之藥劑。用於該等方案及實例中之各種起始材料係為市售可得或者可藉由本發明所屬技術領域中具有通常知識者熟知的方法來製備。
本說明書中所使用之縮寫，特別是使用於方案與實例中者，係如下所示： 式(Ia)化合物(其中R7係氫)可根據方案1所概述之製程製備。
方案1
可將式(1A)之羧酸用羰基二咪唑處理，接著再加入式(1B)之丙二酸之單酯(其中R'係C1-4烷基)及鹼(諸如異丙基氯化鎂)以產出式(1C)之酮酯(ketoester)。與原甲酸三乙酯在乙酐中縮合(condensation)或與1,1-二甲氧-N,N-二甲基甲胺縮合可產出式(1D)之2-乙氧基亞甲基-3-側氧酯(或2-((二甲胺基)亞甲基-3-側氧酯)。可將式(1D)化合物與式(1E)之肼反應以得出式(1F)之吡唑。酯基的水解可透過在醇共溶劑(alcohol co-solvent)存在下用氫氧化鈉水溶液處理來進行，以提供相應的羧酸中間體，隨後可將其與式(1G)化合物進行醯胺偶合而轉化成式(I)化合物。該醯胺偶合可在例如磷醯氯的存在下於吡啶中進行以得出相應的醯氯，接著用式(1G)化合物在鹼的存在下處理。在一實施例中，該醯胺偶合反應在適合的醯胺偶合劑(諸如HATU)的存在下，在鹼(諸如但不限於二異丙基乙基胺)的存在下進行。
或者，式(1F)之吡唑酯可透過用式(1G)化合物及鹼(諸如三級丁醇鉀)處理而直接轉化成式(I)化合物。
方案2中描繪合成式(Ia)化合物的替代路徑(其中R7係氫)。
在偶合劑(諸如BOP)、鹼(諸如DIPEA)、及溶劑(諸如NMP)的存在下，苯胺(1G)可與式(2A)之乙醯乙酸鋰(lithium acetoacetate)偶合以得出式(2B)化合物。式(2B)化合物可接著與DMF-DMA(2C)在酸(諸如TsOH)的存在下反應或與三乙氧甲烷(2D)在AcOH中反應以分別得出式(2E)或(2F)化合物。式(2E)或(2F)化合物可接著用式(1E)之肼處理以得出式(I)化合物。
方案3描繪了某些式(1E)之肼中間體的製備，其可用於製備本發明之式(I)化合物。
式(3B)之雜芳基胺可透過在酸性條件下用亞硝酸鈉處理而轉化成雜芳基重氮鹽。可使用還原劑(諸如氯化錫(II)或抗壞血酸)將此中間體還原以形成式(1E)之肼。對於無法在市面上買到的式(3B) 之雜芳基胺，可透過使用氫及Pt/C或其他常規的硝基還原條件還原雜硝基芳烴(3A)來獲得它們(路徑一)。
經R1取代的氯化物、溴化物、及碘化物可在配體(諸如Xantphos)及鹼(諸如三級丁醇鈉)的存在下與二苯甲酮肼(benzophenone hydrazine)進行鈀催化的Buchwald Hartwig偶合以形成式(3D)之肼。酸性水解可得到式(1E)之肼(路徑二)。
經R1取代的硼酸亦可透過路徑三中所示的路線用作式(1E)化合物的前驅物。式(3E)之硼酸可在Cu2+催化(例如Cu(OAc)2、TEA於CH2Cl2中)的情況下加入偶氮二羧酸二三級丁酯(di-tert-butylazodicarboxylate)以得出式(3F)之中間體，其可在酸性條件下去保護以產出式(1E)化合物。式(1E-1)之雜芳基肼(在相對於肼官能團的鄰位或對位具有氮原子)可透過用肼或水合肼直接置換鹵素來製備。非市售可得的式(3G)之(雜)鹵代芳烴可從其相應的(雜)芳烴(3I)製備，使用諸如mCPBA的氧化劑以形成N-氧化物(3J)(或(3K))，然後可透過用POCl3及DMF、POBr3/DMF、TFAA/TBAF、或TMSI處理將其轉化為(雜)鹵代芳烴3G(路徑四)。或者，式(3H)之鹵化(雜)芳烴可與肼進行鈀催化的交叉偶合以直接提供中間體(1E-2)(路徑五)。
方案4描繪了可用於合成中間體(1G1)的多個路徑，其中G1係C(R4)。
方案4
化合物(B-1)可與式R4H化合物在鹼(諸如Cs2CO3)的存在下於溶劑(諸如DMF)中反應以產出式(4B)化合物。或者，式(4C)化合物可用交叉偶合劑(諸如式(4D)之硼試劑或式R4Sn(Bu)3之錫試劑)處理；在鈀催化劑(包括但不限於Pd(dppf)Cl2或Pd(PPh3)4)的存在下；於合適的溶劑或溶劑系統(諸如DMF、二烷/水、或類似物)中；以產出式(4B)化合物。另一種合適的路徑包括將式(4C)化合物與式R4H化合物反應，在偶合劑(諸如CuI)的存在下，使用鹼(諸如Cs2CO3)，以及於溶劑(諸如DMF)中以得出式(4B)化合物。可使用還原劑(諸如Zn或Fe)，在NH4Cl的存在下於溶劑(諸如MeOH)中將式(4B)化合物還原成式(1G1)化合物。
方案5描繪了某些式(I)化合物的製備，其中R6不為氫。
方案5
方案6描繪了某些本發明之式(I)化合物的製備。
在L係H的情況下，式6A、6C及6E化合物的烷基化可透過從R1A-L形成自由基而發生，其係藉由在水與CH3CN或DMSO與TFA的混合物中，在藍色LED照射下，使用過硫酸銨及(IR[DF(CF3)PPY]2(DTBPY))PF6處理而產生。
或者，在L係H的情況下，式6A、6C及6E化合物的烷基化可透過從R1A-L形成自由基而發生，其係藉由在MEOH及TFA中，在藍色LED照射下，使用BPO及(IR[DF(CF3)PPY]2(DTBPY))PF6處理而產生。
當L係H時，式6A、6C及6E化合物的烷基化可透過從R1A-L形成自由基而發生，其係藉由在水與CH3CN或DMSO與H2SO4的混合物中，使用硫酸鐵(II)七水合物(iron(II)sulfate heptahydrate)及過氧化氫處理而產生。
當L係磺酸鋅時，式6A、6C及6E化合物的烷基化可透過從R1A-L形成自由基而發生，其係藉由在水與DCM及TFA的混合物中，使用三級丁基氫過氧化物處理而產生。
同樣地，當L係-COOH或BF3-鹽時，式6A、6C及6E化合物的烷基化可透過從R1A-L形成自由基而發生，其係藉由在水與DCM或CH3CN或DMSO或二烷與TFA的混合物中，使用過硫酸銨及硝酸銀處理而產生。
式6A、6C及6E化合物亦可透過使用氧化劑(諸如於DCM或THF中的m-CPBA)處理而轉化成其相應的N-氧化物。可選 地在溶劑(諸如THF)中使用三甲基矽基氰化物(trimethylsilyl cyanide)及DBU將該等N-氧化物轉化成其相應的鄰位-CN衍生物。亦可藉由甲苯磺醯基酐、Na2CO3及經適當取代的烷基-OH或環烷基-OH試劑的作用，將該等N-氧化物轉化成其烷氧基或環烷氧基衍生物。
或者，式6A、6C及6E化合物的N-氧化物可藉由POCl3的作用可選地在溶劑(諸如CHCl3)中轉化成其相應的鄰氯(ortho-chloro)衍生物，其可用作製備本發明之C1-6烷硫基、C1-6環烷硫基、及硫連接的雜環的中間體。同樣地，該鄰氯衍生物可與經適當取代的胺反應以得出本發明之C1-6烷基胺基、C1-6環烷基胺基、或N連接的雜環。或者，該鄰氯衍生物可在隨後的步驟中與經適當取代的相應的烷基硼酸或環烷基硼酸進行鈴木型(Suzuki-type)反應以形成式(I)化合物。
具體實例
於下述實例中，一些合成產物係列出為已分離的殘餘物。所屬技術領域中具有通常知識者將可明瞭用語「殘餘物(residue)」並未限制該產物經分離時之物理狀態，其可能包括例如固體、油狀物、泡沫、膠體、漿體(syrup)、及類似者。
實例1 1-(苯并呋喃-4-基)- N-(5-氯-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟 甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 34
A. 1-溴-3-(2,2-二乙氧基乙氧基)苯， 1a
將於礦油中的氫化鈉(7.6g，60%純度，0.19mol)分批加至由3-溴化酚(30g,0.17mmol)及DMF(200mL)所組成的0℃(冰/水)溶液中，並將所得混合物於0℃攪拌10分鐘。於0℃向該混合物中加入2-溴-1,1-二乙氧乙烷(31mL,0.21mmol)，並將所得混合物於120℃攪拌16小時，然後冷卻至室溫。將所得溶液倒入水中並用乙酸乙酯萃取。將該等有機萃取物用無水Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮至乾以得出粗產物，將其藉由FCC(石油醚：乙酸乙酯=10：1)純化以得出呈無色油狀物之化合物1a(50g,99%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.18-7.04(m,3H),6.89-6.82(m,1H),4.82(t,J=5.2Hz,1H),3.99(d,J=5.2Hz,2H),3.83-3.72(m,2H),3.69-3.58(m,2H),1.26(t,J=7.2Hz,6H).
B. 4-溴苯并呋喃( 1b)及5-溴苯并呋喃( 1c)
於室溫在Ar(g)氣氛下將多磷酸(PPA)(175g,519mmol)加至由1-溴-3-(2,2-二乙氧基乙氧基)苯(1a)(50.0g,173mmol)及甲苯(200mL)所組成的溶液中。將所得混合物在110℃攪拌4小時，然後冷卻至室溫。將所得混合物用冷水淬熄終止反應並用乙酸乙酯萃取。將該等有機萃取物用Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以得出粗產物，將其藉由FCC(石油醚：乙酸乙酯=20：1)純化以得出呈無色油狀物之化合物1b與1c之混合物(21g,62%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.70(s,1H),7.68(d,J=2.0Hz,1H),7.61(d,J=2.0Hz,1H),7.47(d,J=8.0Hz,2H),7.43-7.34(m,2H),7.18(t,J=8.0Hz,1H),6.83(d,J=1.2Hz,1H),6.76(d,J=1.2Hz,1H).
C. 1-(苯并呋喃-4-基)-2-(二苯基亞甲基)肼， 1d
將由化合物1b與1c(21g,53mmol)、(二苯基亞甲基)肼(13g,64mmol)、乙酸鈀(II)(1.2g,5.3mmol)、Xphos(5.1g,11mmol)、氫氧化鈉(4.3g,0.11mol)、及t-AmOH(150mL)所組成之混合物於100℃攪拌16小時，然後冷卻至室溫。過濾懸浮液，並將墊子用乙酸乙酯洗滌。將濾液在減壓下濃縮至乾以得出粗產物，將其藉由FCC(石油醚：乙酸乙酯=10：1)純化以得出呈棕色油狀物之化合物1d(5.8g,17%)。LCMS(ESI)：C21H16N2O之計算質量為312.13，m/z測得為313.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.77(s,1H),7.66-7.60(m,4H),7.59-7.52(m,2H),7.43-7.29(m,5H),7.22-7.16(m,1H),7.05(d,J=8.4Hz,1H),6.98-6.95(m,1H),6.90(d,J=8.0Hz,1H).LCMS(ESI)m/z M+1：313.0.
D. 苯并呋喃-4-基肼二鹽酸鹽， 1e
濃度將HCl(50mL)加至由1-(苯并呋喃-4-基)-2-(二苯基亞甲基)肼(1d)(4.8g,15mmol)及EtOH(5mL)所組成之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌16小時，在減壓下濃縮至乾以得出殘餘物，將其加入水(10mL)中。將所得混合物用2M NaOH鹼化至pH 13，並用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。將合併之有機萃取物以無水 Na2SO4乾燥，過濾，並將濾液在減壓下濃縮至乾以得出粗產物1e(1.1g，粗製的)，其未經進一步純化即使用於下面的反應中。
E. 2-(乙氧基亞甲基)-4,4,4-三氟-3-側氧丁酸乙酯， 1f
將4,4,4-三氟-3-側氧丁酸乙酯(30g,162.9mmol)加至三乙氧甲烷(72.4g,488.8mmol)於乙酐(50mL)中的溶液中。將該混合物於135℃攪拌18小時。濃縮該棕色混合物以得出呈棕色油狀物之2-(乙氧基亞甲基)-4,4,4-三氟-3-側氧丁酸乙酯(1f)(38g,97.1%)，其未經進一步純化即使用於下面的反應中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.23-1.33(m,3 H)1.40(dt,J=14.18,7.19Hz,3 H)4.19-4.36(m,4 H)7.66-7.87(m,1 H).
F. 1-(苯并呋喃-4-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧酸乙酯， 1g
將由2-(乙氧基亞甲基)-4,4,4-三氟-3-側氧丁酸乙酯(1f)(1.43g,5.97mmol)、苯并呋喃-4-基肼二鹽酸鹽(1e)(1.10g,4.98 mmol)、三乙胺(1.39mL,9.95mmol)、及乙醇(20mL)所組成之溶液於80℃攪拌16小時，然後冷卻至室溫。將所得溶液在減壓下濃縮至乾，用水(15mL)稀釋，並用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。將合併的有機萃取物用無水Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮至乾以得出粗產物，將其藉由FCC(石油醚：乙酸乙酯=3：1)純化以得出呈黃色油狀物之化合物1g(250mg,15%)。LCMS(ESI)：C15H11F3N2O3之計算質量為324.07，m/z測得為324.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.20(s,1H),7.69(d,J=2.4Hz,1H),7.68-7.63(m,1H),7.40(t,J=8.0Hz,1H),7.29(d,J=8.0Hz,1H),6.61(dd,J=0.8,2.4Hz,1H),4.43-4.36(m,2H),1.42-1.38(m,3H).LCMS(ESI)m/z M+1：324.9.
G. 1-(苯并呋喃-4-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧酸， 1h
將由氫氧化鋰水合物(97.1mg,2.31mmol)及水(5mL)所組成之溶液加至由1-(苯并呋喃-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1g)(250mg,0.771mmol)及乙醇(10mL)所組成之溶液中。將該混合物在室溫下攪拌16小時。將所得之溶液在減壓下濃縮至乾以得出粗產物，將其倒入水(5mL)中並用3N HCl酸化至約pH 5。將所得之混合物過濾並將濾餅用水(5mL)洗滌，然後在減壓下乾燥以得出呈黃 色固體之化合物1h(200mg,88%)。LCMS(ESI)：C13H7F3N2O3之計算質量為296.04，m/z測得為337.9[M+H+CH3CN]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 13.40(br.s.,1H),8.32(s,1H),8.14(d,J=2.4Hz,1H),7.87(d,J=8.4Hz,1H),7.53-7.41(m,2H),6.76(dd,J=1.2,2.4Hz,1H).
H. 3-氯-5-硝-2-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶， 1i
將2,3-二氯-5-硝基吡啶(50g,259.08mmol)、1H-1,2,3-三唑(19.683g,284.99mmol)、碳酸鉀(46.549g,336.81mmol)與CH3CN(200mL)的混合物加熱至40℃並攪拌整夜。加入乙酸乙酯(500mL)。將該混合物用水(500mL×2)及鹽水(500mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮至乾。將殘餘物用DCM(100mL)研磨(triturate)，過濾並收集固體以得出呈灰白色固體之化合物1i(40g,68%)。LC-MS：(ES,m/z)：[M+1]+ 225.9.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 9.40(d,J=2.0Hz,1H),9.15(d,J=2.0Hz,1H),8.33(s,2H).
I. 5-氯-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺， 1j
將3-氯-5-硝-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶(1i)(20g,88.656mmol)、MeOH(500mL)及Pt/C(2g,5%,0.513mmol)加至1000mL的氫化瓶(hydrogenation bottle)中。將所得混合物在H2氣氛(30psi)下於25℃攪拌20小時。將懸浮液透過矽藻土墊過濾並將濾餅用乙酸乙酯(100mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮至乾以得出粗產物，將其藉由製備型逆相HPLC(0%至50%(v/v)CH3CN及具有0.05% NH3的水)純化，隨後凍乾至乾以得出呈灰白色固體的化合物1j(10.4g,60%)。LC-MS：(ES,m/z)：[M+1]+ 196.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.05(s,2H),7.83(d,J=2.0Hz,1H),7.21(d,J=2.4Hz,1H),6.19(s,2H).
J. 1-(苯并呋喃-4-基)- N-(5-氯-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 34
於0℃將POCl3(112mg,0.729mmol)滴加至由1-(苯并呋喃-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(1h)(180mg,0.608 mmol)、5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺(1j)(131mg,0.668mmol)、及吡啶(5mL)所組成的溶液中。將該混合物於0℃攪拌1小時。將所得混合物用飽和的NaHCO3水溶液(10mL)稀釋並用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。將該等有機萃取物用無水Na2SO4乾燥，過濾，並將濾液在減壓下濃縮至乾以得出粗殘餘物，將其藉由FCC(石油醚：乙酸乙酯=1：1)純化以得出粗化合物34(180mg)。藉由製備型逆相HPLC(43%至73%(v/v)CH3CN及具有0.05% NH3的水)進一步純化以得出化合物34，接著將其懸浮於水(10mL)中，使用乾冰/丙酮冷凍，然後凍乾至乾以得出化合物34(166.10mg,57%)。LCMS(ESI)：C20H11ClF3N7O2之計算質量為473.06，m/z測得為473.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.77(d,J=2.4Hz,1H),8.51(d,J=2.0Hz,1H),8.26(s,1H),8.16(s,1H),7.95(s,2H),7.76-7.68(m,2H),7.47-7.41(m,1H),7.33(d,J=7.6Hz,1H),6.63(d,J=1.6Hz,1H).
實例2 N-(5-氯-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(萘-1-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 2
A. 1-(萘-1-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧酸乙酯， 2a
將2-(乙氧基亞甲基)-4,4,4-三氟-3-側氧丁酸乙酯(1f)(200mg,0.833mmol)加至由萘-1-基肼(162mg,0.833mmol)、三乙胺(168mg,1.67mmol)及乙醇(5mL)所組成的溶液中。將該混合物於80℃加熱至回流16小時。將所得混合物在減壓下濃縮至乾以得出粗殘餘物，將其藉由製備型高效液相層析術使用Phenomenex Gemini 150×25mm×10μm(50%至80%(v/v)ACN及具有0.05% NH3的水)純化以得出化合物2a。將化合物2a懸浮於水(10mL)中，將該混合物使用乾冰/丙酮冷凍，並接著凍乾至乾以得出化合物2a(129.80mg,47%)。LCMS(ESI)：C17H13F3N2O2之計算質量為334.293，m/z測得為335.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.26(s,1H),8.04(d,J=8.0Hz,1H),7.95(d,J=8.0Hz,1H),7.59-7.50(m,4H),7.19(d,J=8.0Hz,1H),4.42(q,J=7.2Hz,2H),1.41(t,J=7.2Hz,3H).LCMS(ESI)m/z M+1：335.0.
B. 1-(萘-1-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧酸， 2b
將由1-(萘-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2a)(1.20g,3.59mmol)、LiOH(452mg,10.8mmol)及水：EtOH混合物(12mL,1：2)所組成的溶液於室溫攪拌16小時。將該溶液用4M HCl中和至約pH 7，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，並用無水Na2SO4乾燥。將該等萃取物在減壓下濃縮至乾以得出化合物2b(1.00g,78%)，其未經進一步純化即使用於下面的反應中。LCMS(ESI)：C15H9F3N2O2之計算質量為306.239，m/z測得為306.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 13.43(br.s.,1H),8.38(s,1H),8.21(d,J=8.0Hz,1H),8.12(d,J=8.0Hz,1H),7.80-7.74(m,1H),7.72-7.55(m,4H),7.09(d,J=8.0Hz,1H).
C. N-(5-氯-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(萘-1-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 2
將POCl3(90.1mg,0.588mmol)滴加至由1-(萘-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(2b)(150mg,0.490mmol)、5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺(1j)(105mg,0.539mmol)及吡啶(2mL)所組成的溶液中。將該混合物於0℃攪拌1小時。將所得混合物在減壓下濃縮至乾以得出粗產物，將其藉由製備型逆相HPLC(46%至76%(v/v)ACN及具有0.05% NH3的水)純化以得出化合物2，接著將其懸浮於水(10mL)中，將該混合物使用乾冰/丙酮冷凍，然後凍乾至乾以得出化合物2(102.30mg,43%)。LCMS(ESI)：C22H13ClF3N7O之計算質量為483.833，m/z測得為484.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 9.08(br.s.,1H),8.86(d,J=2.0Hz,1H),8.69(d,J=2.0Hz,1H),8.57(s,1H),8.25(d,J=8.4Hz,1H),8.20(s,2H),8.15(d,J=7.2Hz,1H),7.79(d,J=8.0Hz,1H),7.76-7.62(m,3H),7.13(d,J=8.0Hz,1H).LCMS(ESI)m/z M+1：483.9.
實例3 N-(5-氯-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 8
A. 1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧酸乙酯， 3a
將由2-(乙氧基亞甲基)-4,4,4-三氟-3-側氧丁酸乙酯(1f)(905mg,3.77mmol)、5-肼基喹啉(500mg,3.14mmol)、及乙醇(20mL)所組成之溶液於80℃攪拌16小時，然後冷卻至室溫。將所得溶液在減壓下濃縮至乾，並接著藉由FCC(石油醚：乙酸乙酯=1：1)純化以得出呈棕色固體之化合物3a(530mg,84%)。LC-MS(ESI)：C16H12F3N3O2之計算質量為335.09，m/z測得為335.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.02(dd,J=1.6,4.0Hz,1H),8.33(d,J=8.4Hz,1H),8.27(s,1H),7.86-7.79(m,1H),7.64-7.56(m,2H),7.46(dd,J=4.4,8.8Hz,1H),4.43(q,J=6.8Hz,2H),1.42(t,J=7.2Hz,3H).LCMS(ESI)m/z M+1：335.8.
B. 1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧酸， 3b
將由水(5mL)中的氫氧化鋰水合物(375mg,8.95mmol)所組成之溶液加至由乙醇(10mL)中的1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(3a)(1.00g,2.98mmol)所組成之溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌16小時，在減壓下濃縮至乾，並將所得混合物倒入水(2mL)中。將該含水混合物用3N HCl酸化至約pH 5，過濾並將濾餅用水(10mL)洗滌，在減壓下乾燥以得出呈黃色固體之化合物3b(910mg,99%)。LC-MS(ESI)：C14H8F3N3O2之計算質量為307.06，m/z測得為308.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 9.03(s,1H),8.40(s,1H),8.30(d,J=8.0Hz,1H),8.00-7.82(m,2H),7.69-7.54(m,2H).LCMS(ESI)m/z M+1：308.0.
C. 1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-碳基氯， 3c
將草醯二氯(0.0830mL,0.976mmol)加至由1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(3b)(200mg,0.651mmol)、二氯甲烷(15mL)、及DMF(催化量)所組成之溶液中。將該溶液在室溫下攪拌1小時。將所得溶液濃縮至乾以得出化合物3c(200mg，粗製的)，其未經進一步純化即使用於下面的反應中。
D. N-(5-氯-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 8
將由1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-碳基氯(3c)(200mg,0.614mmol)、5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺(1j)(144mg,0.737mmol)、及吡啶(10mL)所組成之溶液於90℃攪拌1小時，然後冷卻至室溫。將該混合物在減壓下濃縮至乾，然後藉由製備型HPLC使用Kromasil 150×25mm×10μm管柱(32%至62%(v/v)CH3CN及具有0.05% NH3的水)純化以得出呈白色固體之化合物8(149.20mg,50%)。LCMS(ESI)：C21H12ClF3N8O之計算質量為484.08，m/z測得為485.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.05-9.02(m,1H),8.78(d,J=2.0Hz,1H),8.54(d,J=2.4Hz,1H),8.39-8.34(m,2H),8.23(s,1H),7.96(s,2H),7.88-7.82(m,1H),7.66-7.57(m,2H),7.48(dd,J=4.0,8.0Hz,1H).LCMS(ESI)m/z M+1：485.0.
實例4 N-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 38
A. 4-肼基異喹啉， 4a
在攪拌的異喹啉-4-胺(5.0g,34.68mmol)於HCl(50mL,5N)中的0℃溶液中加入亞硝酸鈉(NaNO2,3.59g,52.02mmol)於水中的0℃溶液。將該反應混合物於0℃攪拌30分鐘並滴加入氯化錫(II)二水合物(SnCl2.2 H2O,19.56g,86.70mmol)於濃鹽酸(5mL)中的溶液。將該混合物在室溫下攪拌2小時。將該混合物用20%氫氧化鈉水溶液調整至約pH 12至pH 14。在那時，將該混合物用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(300mL)洗滌。將有機部分用Na2SO4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮。將所得粗產物藉由快速層析法(flash chromatography)(石油醚/乙酸乙酯=100：0至乙酸乙酯/甲醇=90：10)純化以得出呈棕色固體之化合物4a(1.15g,20.8%)，其未經進一步純化即使用於下面的反應中。
B. 1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧酸乙酯， 4b
將4-肼基異喹啉(4a)(1.15g,7.224mmol)及(Z)-2-(乙氧基亞甲基)-4,4,4-三氟-3-側氧丁酸乙酯(1f)(2.08g,8.669mmol)於EtOH(30mL)中的混合物於80℃攪拌16小時。將所得溶液冷卻至室溫並在減壓下濃縮至乾以得出粗產物。將該粗產物藉由管柱層析法在矽膠上(石油醚/乙酸乙酯=100：0至70：30)純化以得出呈黃色固體之化合物4b(1.77g,72.98%)。LCMS(ESI)m/z M+1：335.9；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.41(t,J=7.06Hz,3 H)4.42(q,J=7.06Hz,2 H)7.31(d,J=8.38Hz,1 H)7.70-7.80(m,1 H)8.12(dd,J=7.28,1.10Hz,1 H)8.28(s,1 H)8.58(s,1 H)9.41(s,1 H).
C. 1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧酸， 4c
將1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(4b)(500mg,1.49mmol)於濃鹽酸(5mL)中的溶液於130℃攪拌3小時。將溶劑在減壓下濃縮以得出呈黃色固體之化合物4c(465.61mg,100%)。LCMS(ESI)m/z M+1：307.9.
D. 2-(2-氯-4-硝苯基)-2 H-1,2,3-三唑， 4d
在3-氯-4-氟硝苯(1.2g,6.836mmol)及2H-1,2,3-三唑(0.567g,8.203mmol)於無水DMA(5mL)中的溶液中加入K2CO3(1.89g,13.7mmol)。將反應混合物在55℃下攪拌整夜。將該反應物濃縮以得出粗製的油狀物。將該粗產物藉由快速管柱層析法在矽膠上(石油醚/乙酸乙酯為100/0至20/80)純化以得出呈黃色固體之化合物4d(1g,65.1%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.88-8.02(m,3H),8.28(dd,J=8.93,2.54Hz,1H),8.49(d,J=2.21Hz,1H).
E. 3-氯-4-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)苯胺， 4e
在2-(2-氯-4-硝苯基)-2H-1,2,3-三唑(4d)(1g,4.45mmol)於MeOH/THF/水(5mL/10mL/5mL)中的溶液中加入Fe(0)(1.243g,22.26mmol)及氯化銨(1.191g,22.26mmol)。將該反應混合物於60℃攪拌2小時。過濾反應物並在減壓下濃縮有機溶劑。加入水(10mL)並將該混合物用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。將有機萃取物用 MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮濾液以得出粗產物，將其藉由快速管柱層析法在矽膠上(石油醚/乙酸乙酯為100/0至0/100)純化以得出呈黃色固體之3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯胺(4e)(0.7g,80.8%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.96(br.s.,2H)6.63(d,J=8.41Hz,1H),6.81(d,J=1.96Hz,1H),7.31(d,J=8.61Hz,1H),7.84(s,2H).
F. N-(3-氯-4-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 38
在1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(4c)(60mg,0.195mmol)、3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯胺(4e)(45.6mg,0.234mmol)及吡啶(77.2mg,0.98mmol)於二氯甲烷(5mL)中的溶液中滴加入POCl3(89.8mg,0.59mmol)。將該反應混合物於20℃攪拌1小時。加入飽和的NaHCO3水溶液(20mL)並將該混合物用二氯甲烷(20mL×2)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮以得出黃色油狀物。將該黃色油狀物藉由管柱層析法在矽膠上(石油醚/乙酸乙酯=10：1至石油醚/乙酸乙酯=0：1)純化以得出呈白色固體之化合物38(35mg,35.8%)。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ ppm 7.34(d,J=8.41Hz,1 H),7.58-7.68(m,2 H),7.72-7.84(m,2 H),7.89(s,2 H),7.96-8.06(m,2 H),8.15(d,J=7.43Hz,1 H),8.24(s,1 H),8.60(s,1 H),9.44(s,1 H)；LCMS(ESI)m/z M+1：483.9.
實例5 N-(3-氰基-4-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 59
A. 5-硝-2-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)苄腈， 5a
將2-氟-5-硝苯甲腈(500mg,3.01mmol)、2H-1,2,3-三唑(228.68mg,3.311mmol)及K2CO3(832.02mg,6.02mmol)加至THF(10mL)中並於25℃攪拌16小時。過濾該反應混合物，並將收集的固體用乙酸乙酯(30mL×3)洗滌。將合併的有機層在減壓下濃縮以得出呈黃色固體之粗殘餘物，將其藉由快速管柱層析法在矽膠上(石油醚/乙酸乙酯為100：0至50：50)純化以得出呈白色固體之5-硝-2- (2H-1,2,3-三唑-2-基)苄腈(5a)(140mg,21.6%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.72(d,J=2.6Hz,1H),8.56(dd,J=2.5,9.2Hz,1H),8.42(d,J=9.0Hz,1H),8.03(s,2H).
B. 5-胺基-2-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)苄腈， 5b
將5-硝-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苄腈(5a)(140mg,0.651mmol)溶解於THF(8mL)中，在其中加入Fe(0)(363.36mg,6.507mmol)、NH4Cl(348.04mg,6.507mmol)及水(8mL)。將該反應混合物於80℃攪拌4小時。將該反應混合物透過矽藻土墊過濾，並將該墊用乙酸乙酯(20mL×3)洗滌。加入水(50mL)並將有機層分離，用Na2SO4乾燥，過濾並將濾液濃縮至乾以得出呈黃色固體之粗化合物5b(140mg)，其未經進一步純化即使用於下面的反應中。LCMS(ESI)m/z M+1：186.1.
C. N-(3-氰基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 59
將5-胺基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苄腈(5b)(67.03mg,0.21mmol)、1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(4c)(66.95mg,0.315mmol)、及吡啶(74.84mg,0.946mmol)溶解於二氯甲烷(3mL)中，並在該混合物中加入POCl3(48.36mg,0.315mmol)。將該混合物於25℃攪拌16小時。加入飽和的NH4Cl水溶液(20mL)並將該混合物用二氯甲烷(20mL×2)萃取。將合併的有機萃取物用Na2SO4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮以得出黃色油狀物。將該油狀物藉由快速管柱層析法在矽膠上(石油醚/乙酸乙酯為100：0至40/60)純化以得出呈白色固體之化合物59(38mg,36.3%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 11.11(br s,1H),9.59(br s,1H),8.77(br s,1H),8.58(br s,1H),8.38(br s,2H),8.29-8.04(m,4H),8.01-7.69(m,2H),7.27(br d,J=5.5Hz,1H).LCMS(ESI)m/z M+1：475.0.
實例6 N-(5-氯-6-( 唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 50
A. 2-(3-氯-5-硝基吡啶-2-基) 唑， 6a
將2,3-二氯-5-硝基吡啶(216mg,1.119mmol)及2-(三丁基錫烷基)唑(400.1mg,1.119mmol)溶解於DMF(3mL)中並用N2沖洗。加入Pd(PPh3)4(129mg,0.112mmol)並將該反應物於110℃攪拌16小時。將合併的反應混合物在減壓下濃縮以得出粗製的黑色油狀物。將該油狀物藉由快速管柱層析法在矽膠上(石油醚/乙酸乙酯為100/0至70/30)純化以得出呈黃色固體之2-(3-氯-5-硝基吡啶-2-基)唑(6a)(150mg,59.4%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.49-7.55(m,1H)7.93-7.99(m,1H)8.66-8.72(m,1H)9.40-9.47(m,1H)；LCMS(ESI)m/z M+1：225.9.
B. 5-氯-6-( 唑-2-基)吡啶-3-胺， 6b
將2-(3-氯-5-硝基吡啶-2-基)唑(6a)(88mg,0.39mmol)、Fe(0)(217.8mg,3.90mmol)、及NH4Cl(208.6mg,3.90mmol)加至THF(5mL)與水(1mL)的混合物中。將該反應混合物於80℃攪拌3小時。將該反應混合物透過矽藻土墊過濾，並將該墊用乙酸乙酯(20mL×3)洗滌。將合併的濾液濃縮至乾以得出粗製的黃色油狀物作為產物。將該粗產物藉由快速管柱層析法在矽膠上(石油醚/乙酸乙酯為50/50至0/100)純化以得出呈黃色油狀物之5-氯-6-(唑-2-基)吡啶-3-胺(6b)(50mg,65.5%)，其未經進一步純化即使用於下面的反應中。
C. N-(5-氯-6-( 唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 50
將POCl3(78.4mg,0.511mmol)加至5-氯-6-(唑-2-基)吡啶-3-胺(6b)(50mg,0.256mmol)、1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(4c)(62.8mg,0.204mmol)、及吡啶(101mg,1.278mmol)於二氯甲烷(5mL)中的混合物中。將該反應混合物於20℃攪拌16小時。將水(20mL)加至該混合物中。將該混合物用二氯甲烷(30mL)萃取。將有機層在減壓下濃縮以得出粗產物，將其藉由製備型逆 相HPLC(水(0.05% HCl)：MeCN為76%至46%)純化並凍乾以得出呈白色固體之N-(5-氯-6-(唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺(化合物50)(28mg,22.6%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 7.50(s,1 H),7.65(d,J=8.38Hz,1 H),8.11-8.21(m,2 H),8.27(t,J=7.20Hz,1 H),8.53(s,1 H),8.60-8.70(m,2 H),8.97(br s,1 H),9.05(s,1 H),9.98(s,1 H)；LCMS(ESI)m/z M+1：484.9.
實例7 N-(5-氰基-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 47
A. 5-硝-2-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)菸鹼甲腈， 7a
將2-氯-5-硝基菸鹼甲腈(600mg,3.27mmol)、1,2,3-三唑(270mg,3.92mmol)及K2CO3(1.35g,9.8mmol)於CH3CN(10mL) 中的混合物於30℃攪拌2小時。藉由過濾收集黃色固體並用乙酸乙酯(100mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮以得出粗產物，將其用二氯甲烷(10mL)洗滌。將該固體在減壓下乾燥以得出呈白色固體之5-硝-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)菸鹼甲腈(7a)(0.4g,56.6%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.44(s,2 H),9.43(d,J=2.35Hz,1 H),9.59(d,J=2.35Hz,1 H).
B. 5-胺基-2-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)菸鹼甲腈， 7b
將5-硝-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)菸鹼甲腈(7a)(353mg 1.6mmol)、Fe(0)(456mg,8.2mmol)、及NH4Cl(437mg,8.2mmol)於THF/MeOH/水(4：2：1,35mL)中的溶液於60℃攪拌1小時。過濾該反應混合物並將濾液在減壓下濃縮以得出呈黃色油狀物之粗產物。將水(20mL)加至該黃色油狀物中。將該混合物用乙酸乙酯(30×3mL)萃取，用MgSO4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮以得出呈白色固體之5-胺基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)菸鹼甲腈(7b)(200mg,65.7%)，其未經進一步純化即使用於下面的反應中。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 7.46(d,J=3.09Hz,1 H),8.00(s,2 H),8.10(d,J=3.09Hz,1 H).
C. N-(5-氰基-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 47
將POCl3(82.36mg,0.537mmol)加至5-胺基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)菸鹼甲腈(7b)(50mg,0.269mmol)、1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(4c)(66mg,0.215mmol)、及吡啶(106mg,1.343mmol)於二氯甲烷(5mL)中的混合物中，並將該混合物於20℃攪拌2小時。加入水(20mL)並將該混合物用二氯甲烷(30mL)萃取。將有機層在減壓下濃縮以得出粗產物。將該粗產物藉由製備型高效液相層析術(水(0.05% HCl)：MeCN為84：16至66：44)純化。收集純流份，在減壓下濃縮有機溶劑並將該混合物冷凍乾燥至乾以得出呈黃色固體之化合物47(29mg,22.7%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 7.51(d,J=8.82Hz,1 H),7.97-8.03(m,1 H),8.07-8.16(m,3 H),8.47-8.51(m,2 H),8.85(s,1 H),8.91(d,J=2.43Hz,1 H),9.08(br s,1 H),9.75(s,1 H)；LCMS(ESI)m/z M+1：476.0.
實例8 N-(5-氯-6-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟 甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 52
A. 5-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-胺， 8a
將6-溴-5-氯吡啶-3-胺(383.87mg,1.85mmol)、1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(350mg,1.682mmol)及Na2CO3(356.58mg,3.364mmol)加至二烷/水(9：1,6mL)中並用N2沖洗。加入Pd(dppf)Cl2(123.09mg,0.168mmol)並將該反應物於120℃攪拌16小時。將該反應混合物透過矽藻土墊過濾，並將該墊用乙酸乙酯(20mL×3)洗滌。將合併的濾液濃縮至乾以得出粗製的黑色油狀物。將該黑色油狀物藉由製備型逆相HPLC純化。收集純流份，在減壓下濃縮有機溶劑並將該混合物冷凍乾燥至乾以得出呈黃色油狀物之5-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-胺(8a)(150mg，42.7%產率)。LCMS(ESI)m/z M+1：209.1.
B. N-(5-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5- (三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 52
在1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(4b)(106.95mg,0.335mmol)、5-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-胺(8a)(70mg,0.335mmol)及吡啶(132.69mg,1.677mmol)於二氯甲烷(5mL)中的溶液中滴加入POCl3(102.88mg,0.671mmol)。將該反應混合物於20℃攪拌1小時。加入飽和的NaHCO3水溶液(20mL)並將該混合物用二氯甲烷(20mL×2)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌並用Na2SO4乾燥。過濾該混合物並將濾液在減壓下濃縮以得出呈黃色油狀物之粗產物。將該粗產物藉由快速管柱層析法在矽膠上(二氯甲烷：MeOH=100：0至80：20)純化以得出殘餘物，將其進一步藉由製備型逆相HPLC純化。收集純流份，在減壓下濃縮有機溶劑並將該混合物冷凍乾燥至乾以得出呈黃色固體之N-(5-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺(化合物52)(45mg,26.7%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 11.03(br s,1H),9.60(s,1H),8.83(d,J=2.0Hz,1H),8.77(s,1H),8.58(s,1H),8.42(d,J=2.0Hz,1H),8.36(d,J=8.2Hz,1H),7.96-7.89(m, 1H),7.88-7.82(m,1H),7.77(d,J=2.2Hz,1H),7.27(d,J=8.4Hz,1H),6.75(d,J=2.0Hz,1H),3.91(s,3H).LCMS(ESI)m/z M+1：497.9.
實例9 N-(5-氯-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 32
向裝有攪拌棒的20mL小瓶中加入1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(4b)(67mg,0.2mmol)、5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺(1j)(39.9mg,0.204mmol)、及THF(0.67mL,0.3M,0.201mmol)。將所得溶液在室溫下一次用1.01M KOtBu/THF(0.32mL,1.01M,0.323mmol)處理然後攪拌25分鐘。接著將該反應物分配在5M NH4Cl(1mL)與乙酸乙酯(2mL)之間，將有機層用Na2SO4乾燥，過濾並將濾液濃縮至乾以得出米色泡沫(78mg)。將該泡沫藉由快速管柱層析法在12g Silicycle HP管柱(10至100% EtOAc於庚烷中，超過25CV，然後是等度EtOAc)上純化以得出呈泡沫之化合物32(27.4mg,28%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.45(s,1H),8.80(d,J=2.53Hz,1H),8.66(br s,1H),8.49-8.59 (m,2H),8.25(s,1H),8.16(dd,J=1.52,7.07Hz,1H),7.92-8.00(m,2H),7.71-7.83(m,2H)；MS m/e 485.0(M+H).
實例10 N-(5-氯-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-1-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 57
A. 1-肼基異喹啉， 10a
在裝有攪拌棒的2至5mL Biotage微波小瓶中於室溫加入1-氯基異喹啉(341.8mg,2.089mmol)及肼(0.66mL,1.021g/mL,21.028mmol)，將該小瓶用氬氣(4x)抽真空/沖洗並將該反應物於150℃攪拌20分鐘。使所得之深黃色均勻溶液冷卻至室溫，此時會形成沉澱。將其溶解於3：1水/CH3CN混合物(2mL)中並藉由過濾收集固體。將黃色濾餅用水(2mL×3)洗滌然後溶解於DCM(6mL)中。將該DCM混合物用Na2SO4乾燥，過濾並將濾液濃縮以得出呈黃色固體之化合物10a(189mg,57%)。
B. N-(5-氯-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-1-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 57
在裝有攪拌棒的4mL小瓶中裝入1-肼基異喹啉(10a)(45.5mg,0.286mmol)、THF(0.41mL,0.7M,0.287mmol)、及0.5M 2-(乙氧基亞甲基)-4,4,4-三氟-3-側氧丁酸乙酯(1f)/THF(0.57mL,0.5M,0.285mmol)，將該反應物於室溫攪拌10分鐘，然後於70℃攪拌90分鐘。接著向該反應物中加入硫酸鈣(183mg,1.34mmol)並於70℃攪拌10分鐘。接著將該反應物冷卻至室溫，在室溫下一次用5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺(1j)(56.6mg,0.288mmol)及1.01M KOtBu/THF(0.42mL,1.01M,0.424mmol)處理，並將所得之黑色反應物在室溫下攪拌30分鐘。接著將該黑色反應物分配在5M NH4Cl(1mL)與乙酸乙酯(1mL)之間，並將有機層用Na2SO4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由快速管柱層析法(50至100% EtOAc於庚烷中，超過10CV，接著是等度的1：1丙酮/庚烷)純化以得出化合物57(21.3mg,15%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.77(d,J=2.02Hz,1H),8.50-8.53(m,2H),8.26(s, 1H),7.91-8.02(m,4H),7.83(ddd,J=2.78,5.56,8.34Hz,1H),7.67-7.72(m,2H)；MS m/e 485.1(M+H).
實例11 N-(3-氰基-4-(1 H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 62
A. 5-硝-2-(1 H-1,2,3-三唑-1-基)苄腈， 11a
將2-氟-5-硝苯甲腈(500mg,3.01mmol)、三唑(228.7mg,3.31mmol)及K2CO3(832.0mg,6.02mmol)加至THF(10mL)中並於25℃攪拌16小時。過濾該反應混合物並將殘餘物用乙酸乙酯(30mL×3)洗滌。將合併之有機層在減壓下濃縮以得出粗製的黃色固體。將該粗製固體藉由快速管柱層析法在矽膠上(石油醚/乙酸乙酯為100：0至50：50)純化以得出呈黃色固體之5-硝-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苄腈(11a)(500mg,77.2%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.74 (d,J=2.6Hz,1H),8.65(dd,J=2.4,9.0Hz,1H),8.48(d,J=0.9Hz,1H),8.27(d,J=9.0Hz,1H),7.98(d,J=0.9Hz,1H).
B. 5-胺基-2-(1 H-1,2,3-三唑-1-基)苄腈， 11b
將5-硝-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苄腈(11a)(500mg,2.32mmol)溶解於THF(10mL)中，在其中加入Fe(0)(1297.7mg,23.24mmol)、NH4Cl(1243.0mg,23.24mmol)及水(10mL)。將該反應混合物於80℃攪拌4小時。將該反應混合物透過矽藻土墊過濾，並將該墊用乙酸乙酯(20mL×3)洗滌。加入水(30mL)並將有機層分離，用Na2SO4乾燥，過濾並將濾液濃縮至乾以得出粗製的呈黃色固體之5-胺基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苄腈(11b)(460mg，104.4%，粗製的)。LCMS(ESI)m/z M+1：185.9.
C. N-(3-氰基-4-(1 H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 62
將1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(4c)(75.1mg,0.23mmol)、5-胺基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苄腈(11b)(66.4mg,0.35mmol)、及吡啶(83.1mg,1.05mmol)溶解於二氯甲烷(3mL)中並加入POCl3(53.7mg,0.35mmol)。該混合物於25℃攪拌16小時。加入飽和的NH4Cl水溶液(20mL)並將該混合物用二氯甲烷(20mL×2)萃取。將合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮以得出粗製的黃色油狀物。將該粗製的油狀物藉由逆相HPLC(A：水(0.05%HCl)，B：MeCN，則：A(62%)及B(38%)在最後：A(32%)及B(68%))純化。收集純流份，在減壓下濃縮並冷凍乾燥至乾以得出呈白色固體之化合物62(35mg,29%)。LCMS(ESI)m/z M+1：185.9；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 11.48(s,1H),9.69(s,1H),8.86(s,1H),8.77(br d,J=4.0Hz,2H),8.53(br d,J=1.3Hz,1H),8.43(br d,J=8.3Hz,1H),8.31(br d,J=8.8Hz,1H),8.07(s,1H),8.03-7.96(m,1H),7.96-7.87(m,2H),7.35(br d,J=8.5Hz,1H).
實例12 N-(5-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 78
A. 5-胺基-2-氯基菸鹼甲腈， 12a
將2-氯-5-硝基菸鹼甲腈(500mg,2.72mmol)溶解於THF(10mL)中，在其中加入Fe(0)(1521.2mg,27.24mmol)、NH4Cl(1457.1mg,27.24mmol)及水(10mL)。將該反應混合物於80℃攪拌4小時。將該反應混合物透過矽藻土墊過濾，並將該墊用乙酸乙酯(20mL×3)洗滌。加入水(50mL)並將有機層分離，用Na2SO4乾燥，過濾並將濾液濃縮至乾以得出粗製的黃色固體。將該粗製固體藉由快速管柱層析法在矽膠上(石油醚/乙酸乙酯為100/0至80/20)純化以得出呈黃色固體之5-胺基-2-氯基菸鹼甲腈(12a)(270mg,64.5%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.73(d,J=2.8Hz,1H),7.04(d,J=2.8Hz,1H),4.96(br s,2H).
B. 5-胺基-2-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)菸鹼甲腈， 12b
將5-胺基-2-氯基菸鹼甲腈(12a)(100mg,0.65mmol)、1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(135.5mg,0.65mmol)及Na2CO3(138.0mg,1.30mmol)加至二烷/水混合物(9：1,6mL)中並將該反應物用N2沖洗。加入Pd(dppf)Cl2(47.6,0.065mmol)並將該反應物於100℃攪拌16小時。將該反應混合物濃縮至乾以得出粗製的黑色油狀物。將該粗製的油狀物藉由快速管柱層析法在矽膠上(二氯甲烷/MeOH為100/0至90/10)純化以得出呈黑色固體之5-胺基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)菸鹼甲腈(12b)(100mg,51.3%)。LCMS(ESI)m/z M+1：200.1.
C. N-(5-氰基-6-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 78
將1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(4c)(70mg,0.22mmol)、5-胺基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)菸鹼甲腈(12b) (97.8mg,0.33mmol)、及吡啶(74.5mg,0.98mmol)溶解於二氯甲烷(3mL)中並加入POCl3(50.0mg,0.32mmol)。將該混合物於25℃攪拌16小時。加入飽和的NaHCO3水溶液(20mL)並將該混合物用二氯甲烷(20mL×2)萃取。將合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮以得出粗製的黃色油狀物。將該油狀物藉由逆相HPLC(A：水(0.05% HCl)，B：MeCN；則：A/B為75%/25%至48%/52%)純化。將純流份在減壓下濃縮並冷凍乾燥至乾以得出呈黃色固體之化合物78(50mg,46%)。LCMS(ESI)m/z M+1：489.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 11.33(s,1H),9.64(s,1H),9.13(d,J=1.8Hz,1H),8.81(s,1H),8.67(br s,2H),8.39(br d,J=8.2Hz,1H),7.99-7.91(m,1H),7.90-7.80(m,2H),7.29(br d,J=8.2Hz,1H),6.85(d,J=1.8Hz,1H),3.94(s,3H).
實例13 N-(5-氰基-6-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 89
A. 5-肼基喹啉， 13a
在攪拌的異喹啉-4-胺(3.5g,24.28mmol)於HCl(35mL,5N)中的0℃溶液中加入亞硝酸鈉(NaNO2,2.51g,36.42mmol)於水中的0℃溶液。將該反應混合物於0℃攪拌30分鐘並滴加入氯化錫(II)二水合物(SnCl2.2 H2O,13.695g,60.69mmol)溶於濃鹽酸(6.5mL)中的溶液。將該混合物在室溫下攪拌2小時。將該混合物用20%氫氧化鈉水溶液調整至pH 12至pH 14。將該混合物用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(300mL)洗滌。將有機層用Na2SO4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮。將所得粗產物藉由快速層析法(石油醚/乙酸乙酯=100：0至乙酸乙酯/甲醇=90：10)純化以得出呈棕色固體之化合物13a(1.5g,39%)。
B. 1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯， 13b
將5-肼基喹啉(13a)(1.5g,9.42mmol)及2-(乙氧基亞甲基)-4,4,4-三氟-3-側氧丁酸乙酯(1f)(2.716g,11.31mmol)於EtOH(40mL)中的溶液於80℃攪拌16小時。將所得溶液冷卻至室溫並在減 壓下濃縮至乾以得出粗產物，將其藉由管柱層析法在矽膠上(石油醚/乙酸乙酯為100：0至70：30)純化以得出呈黃色固體之粗化合物13b(2.56g,80.9%)。LCMS(ESI)m/z M+1：336.4.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.34-1.47(m,3 H),4.36-4.48(m,2 H),7.41-7.50(m,1 H),7.55-7.67(m,2 H),7.77-7.86(m,1 H),8.25(s,1 H),8.29-8.38(m,1 H),8.96-9.06(m,1 H).
C. N-(5-氰基-6-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 89
將1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(3b)(102.2mg,0.33mmol)、5-胺基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)菸鹼甲腈(12b)(150mg,0.50mmol)、及吡啶(118.47mg,1.50mmol)溶解於二氯甲烷(3mL)中並加入POCl3(76.496mg,0.499mmol)。將該混合物於25℃攪拌16小時。加入飽和的NaHCO3水溶液(20mL)並將該混合物用二氯甲烷(20mL×2)萃取。將合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮以得出粗製的黃色油狀物。將該油狀物藉由逆相HPLC(A：水(0.05% HCl)，B：MeCN；則：A/B為75%/25%至45%/55%)純化。將純流份在減壓下濃縮並冷凍乾燥至乾以得出呈 黃色固體之化合物89(85mg,52%)。LCMS(ESI)m/z M+1：489.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.42(s,1H),9.14(dd,J=2.4,11.9Hz,2H),8.74-8.61(m,2H),8.39(d,J=8.6Hz,1H),8.07-7.95(m,2H),7.86-7.73(m,3H),6.84(d,J=1.8Hz,1H),3.94(s,3H).
實例14 N-(5-氯-6-(1 H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 46
A. 3-氯-5-硝-2-(1 H-吡唑-1-基)吡啶， 14a
將2,3-二氯-5-硝基吡啶(1g,5.18mmol)、吡唑(529mg,7.77mmol)、及Cs2CO3(5.06g,15.50mmol)加至DMF(15mL)中並於20℃攪拌16小時。過濾該反應混合物並將濾液在減壓下濃縮以得出粗製的黃色油狀物。將該黃色油狀物藉由管柱層析法在矽膠上(石油醚/乙酸乙酯=1：0至石油醚/乙酸乙酯=10：1)純化以得出呈黃色固體之化合物14a(511mg,43.907%)。LCMS(ESI)m/z M+1：224.8；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 6.57(d,J=1.76Hz,1 H),7.90(s,1 H),8.37-8.46(m,1 H),8.42(d,J=2.65Hz,1 H),8.71(d,J=2.21Hz,1 H),9.21(d,J=2.21Hz,1 H).
B. 5-氯-6-(1 H-吡唑-1-基)吡啶-3-胺， 14b
將3-氯-5-硝-2-(1H-吡唑-1-基)吡啶(14a)(500mg,2.26mmol)加至Fe(0)(621.6mg,11.13mmol)、NH4Cl(595.4mg,11.13mmol)(於MeOH(10mL)中)、水(5mL)、與THF(20mL)的混合物中。將該反應物於60℃攪拌1小時。將該反應混合物過濾並將濾液在減壓下濃縮以得出粗製的黃色油狀物。將該粗製的油狀物藉由管柱層析法在矽膠上(石油醚/乙酸乙酯=1：0至石油醚/乙酸乙酯=0：1)純化以得出呈黃色固體之化合物14b(300mg,69.2%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 6.44(s,1 H),7.15(d,J=2.35Hz,1 H),7.75(s,1 H),7.85-7.91(m,2 H).
C. N-(5-氯-6-(1 H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 46
將POCl3(78.8mg,0.514mmol)加至5-氯-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-胺(14b)(50mg,0.26mmol)、1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(4c)(63.1mg,0.21mmol)、及吡啶(101.6mg,1.3mmol)於二氯甲烷(5mL)中的混合物中。將該反應混合物於20℃攪拌16小時。將水(20mL)加至該混合物中。將該混合物用二氯甲烷(30mL)萃取。將有機層在減壓下濃縮以得出粗產物，將其藉由逆相HPLC(A：水(0.05% HCl)，B：MeCN；則：A/B為57%/43%至27%/73%)純化。將純流份在減壓下濃縮並冷凍乾燥至乾以得出呈灰白色固體之化合物46(55mg,44%)。LCMS(ESI)m/z M+1：483.9；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 6.57(t,J=2.09Hz,1 H),7.38(d,J=8.60Hz,1 H),7.78-7.95(m,3 H),8.16(d,J=2.43Hz,1 H),8.33(d,J=8.16Hz,1 H),8.41(s,1 H),8.61-8.66(m,2 H),8.77(d,J=2.21Hz,1 H),9.51(s,1 H).
實例15 N-(3-氯-4-(5-甲基-1 H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 51
A. 1-(2-氯-4-硝苯基)-5-甲基-1 H-1,2,4-三唑， 15a
將2-氯-1-氟-4-硝苯(1.6g,9.11mmol)、5-甲基-1H-1,2,4-三唑(1.14g,13.7mmol)及Cs2CO3(8.9g,27.3mmol)加至DMF(15mL)中。將該混合物於20℃攪拌16小時。將該反應混合物過濾並將濾液在減壓下濃縮以得出粗製的黃色油狀物。將該粗製的油狀物藉由管柱層析法在矽膠上(石油醚/乙酸乙酯=7：3至石油醚/乙酸乙酯=3：7)純化以得出呈黃色固體之化合物15a(1.5g,69%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.38-2.56(m,1 H),2.39-2.44(m,1 H),2.51(s,2 H),7.60-7.67(m,1 H),7.90(d,J=8.82Hz,1 H),8.02(s,1 H),8.23-8.33(m,1 H),8q43-8.50(m,1 H),8.69(s,1 H).
B. 3-氯-4-(5-甲基-1 H-1,2,4-三唑-1-基)苯胺， 15b
將1-(2-氯-4-硝苯基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑(15a)(1500mg,2.26mmol)加至Fe(0)(877mg,15.71mmol)、NH4Cl(840mg, 15.71mmol)(於MeOH(10mL)中)、水(5mL)、與THF(20mL)的混合物中。將該反應物於60℃攪拌1小時。將該反應混合物過濾並將濾液在減壓下濃縮以得出粗製的黃色油狀物。將該粗製的油狀物藉由管柱層析法在矽膠上(石油醚/乙酸乙酯=1：1至石油醚/乙酸乙酯=0：1)純化以得出呈黃色固體之化合物15b(1200mg,91.5%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.90(s,3 H),6.52-6.61(m,1 H),6.69-6.77(m,1 H),7.06(d,J=8.61Hz,1 H),7.16(d,J=8.61Hz,1H),7.87(s,1 H),7.96(s,1 H),8.15(s,1 H).
C. N-(3-氯-4-(5-甲基-1 H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 51
將POCl3(110.23mg,0.719mmol)加至3-氯-4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯胺(15b)(150mg,0.36mmol)、1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(4c)(88.3mg,0.29mmol)、及吡啶(142.2mg,1.8mmol)於二氯甲烷(10mL)中的混合物中。將該反應混合物於20℃攪拌16小時。將水(20mL)加至該混合物中。將該混合物用二氯甲烷(30mL)萃取。將有機層在減壓下濃縮以得出粗產物，將其藉由逆相HPLC(A：水(0.05% HCl)，B：MeCN；則：A/B為62%/38%至32%/68%)純化。將純流份在減壓下濃縮並冷凍乾燥至乾 以得出呈灰白色固體之化合物51(31mg,17%)。LCMS(ESI)m/z M+1：497.9；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δδppm 2.50(s,3 H),7.48(d,J=8.38Hz,1 H),7.64(d,J=8.82Hz,1 H),7.84(dd,J=8.60,2.20Hz,1 H),7.92-7.98(m,1H),8.00-8.06(m,1 H),8.22(d,J=2.20Hz,1 H),8.39-8.48(m,2 H),8.67(br s,1 H),8.82(br s,1 H),9.01(s,1 H),9.53-9.91(m,1 H),9.72(br s,1 H).
實例16 N-(5-氰基-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 83
將POCl3(49.4mg,0.32mmol)加至5-胺基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)菸鹼甲腈(7b)(30mg,0.161mmol)、1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(3b)(49.5mg,0.16mmol)、及吡啶(63.7mg,0.81mmol)於二氯甲烷(3mL)中的混合物中。將該反應混合物於20℃攪拌2小時。將水(20mL)加至該混合物中。將該混合物用二氯甲烷(30mL)萃取。將有機層在減壓下濃縮以得出粗產物，將其藉由逆相HPLC(A：水(0.05% HCl)，B：MeCN；則：A/B為67%/33%至37%/63%)純化。將純流份在減壓下濃縮並冷凍乾燥至乾以得出呈白 色固體之化合物83(33mg,42%)。LCMS(ESI)m/z M+1：475.9.1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 8.07-8.21(m,4 H),8.32(t,J=8.03Hz,1 H),8.48-8.57(m,3 H),8.94(d,J=2.26Hz,1 H),9.10-9.18(m,1 H),9.35(d,J=4.02Hz,1 H).
實例17 N-(5-氰基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 86
A. 5-硝-2-(1 H-1,2,4-三唑-1-基)菸鹼甲腈， 17a
將K2CO3(564.7mg,4.09mmol)加至2-氯-5-硝基菸鹼甲腈(250mg,1.36mmol)、1,2,4-三唑(141.1mg,2.04mmol)於MeCN(5mL)中的溶液中。將該反應混合物過濾並將濾液在減壓下濃縮以得出粗製的黃色油狀物。將該粗製的油狀物藉由管柱層析法在矽膠上(石油醚/乙酸乙酯=10：1至石油醚/乙酸乙酯=1：2)純化以得出呈黃色固體之化合物17a(200mg,67.9%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.31(s,1 H),9.02(d,J=2.51Hz,1 H),9.28(s,1 H),9.48(d,J=2.51Hz,1 H).
B. 5-胺基-2-(1 H-1,2,4-三唑-1-基)菸鹼甲腈， 17b
將5-硝-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)菸鹼甲腈(17a)(100mg,0.46mmol)加至Fe(0)(206.7mg,3.7mmol)、NH4Cl(198.0mg,3.70mmol)(於THF(4mL)中)、與水(1mL)的混合物中。將該反應物於60℃攪拌1小時。將該反應混合物透過矽藻土墊過濾並將該墊用乙酸乙酯(20mL×3)洗滌。將合併的濾液濃縮至乾以得出粗製的黃色固體。將該粗製固體藉由快速管柱層析法在矽膠上(石油醚/乙酸乙酯為50/50至0/100)純化以得出呈黃色固體之化合物17b(55mg,64%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 4.08-4.17(m,2 H),7.35-7.42(m,1 H),7.39(d,J=2.65Hz,1 H),8.17(s,1 H),8.93(s,1 H).
C. N-(5-氰基-6-(1 H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1 H -吡唑-4-羧醯胺， Cpd 86
將POCl3(82.4mg,0.54mmol)加至5-胺基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)菸鹼甲腈(17b)(50mg,0.269mmol)、1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(3b)(82.5mg,0.27mmol)、及吡啶(106.2mg,1.34mmol)於二氯甲烷(3mL)中的混合物中。將該反應混合物於20℃攪拌2小時。將水(20mL)加至該混合物中。將該混合物用二氯甲烷(30mL)萃取。將有機層在減壓下濃縮以得出粗產物，將其藉由逆相HPLC(A：水(0.05% HCl)，B：MeCN；則：A/B為65%/35%至35%/65%)純化。將純流份在減壓下濃縮並冷凍乾燥至乾以得出呈白色固體之化合物86(84mg,66%)。LCMS(ESI)m/z M+1：475.9；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 8.16-8.24(m,2 H),8.31-8.39(m,2 H),8.50(s,1 H),8.55(d,J=8.82Hz,1 H),8.64(d,J=8.60Hz,1 H),8.88(d,J=2.43Hz,1 H),9.09(d,J=2.65Hz,1 H),9.35-9.43(m,2 H).
實例18 N-(5-氯-6-環丙氧基吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 79
A. 3-氯-2-環丙氧基-5-硝基吡啶， 18a
在室溫下將環丙醇(4.304g,74.10mmol)緩慢加至NaH(4.042g,101.0mmol)於THF(30mL)中的混合物中。將該混合物於40℃攪拌1小時。將於THF(20mL)中的2,3-二氯-5-硝基吡啶於0℃加至該混合物中。將該混合物在室溫下攪拌1小時。將該反應混合物用水(50mL)淬熄終止反應。將該混合物用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。將有機層用Na2SO4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上(石油醚/乙酸乙酯為100/0至90/10)純化以得出呈黃色固體之3-氯-2-環丙氧基-5-硝基吡啶(18a)(9g,53%)。
B. 5-氯-6-環丙氧基吡啶-3-胺， 18b
將3-氯-2-環丙氧基-5-硝基吡啶(18a)(18g,76.79mmol)溶解於MeOH/THF/水(2：4：1,100mL)的混合物中。加入Fe(0)(21.47g,384mmol)及NH4Cl(20.54g,384mmol)。將該反應混合物於60℃攪拌2小時。在該混合物中加入乙酸乙酯(200mL)。藉由過濾除去沈澱物。將該沈澱物用乙酸乙酯(100mL)洗滌並將濾液在減壓下 濃縮。將10% NaHCO3溶液(100mL)加至該混合物中並將該混合物用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。將有機部分用Na2SO4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮以得出粗製的黃色油狀物。將該粗產物藉由管柱層析法在矽膠上(石油醚/乙酸乙酯=10：1至石油醚/乙酸乙酯=1：2)純化以得出呈黃色油狀物之化合物18b(12g,78.3%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.78(d,J=4.52Hz,4 H),3.43(br.s.,2 H),4.22(quin,J=4.58Hz,1 H),7.10(d,J=2.76Hz,1 H),7.62(d,J=2.51Hz,1 H).
C. N-(5-氯-6-環丙氧基吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 79
將HATU(111.6mg,0.294mmol)加至5-氯-6-環丙氧基吡啶-3-胺(18b)(58.7mg,0.29mmol)、1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(3b)(75.1mg,0.245mmol)及DIEA(94.85mg,0.73mmol)於DMF(3mL)中的混合物中。將該混合物在室溫下攪拌2小時。將水(10mL)加至該混合物中並將該混合物用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。將有機層分離，用Na2SO4乾燥，過濾並將濾液濃縮至乾以得出粗製的黃色固體。將該粗製的固體藉由管柱層析法在矽膠上(石油醚/乙酸乙酯=10：1至石油醚/乙酸乙酯=0：1)純化以得出呈白色固體之化 合物79(90mg,76%)。LCMS(ESI)m/z M+1：473.9.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.73(br s,2 H),0.77-0.83(m,2 H),4.33(dt,J=6.21,3.04Hz,1 H),7.56-7.63(m,1 H),7.65-7.71(m,1 H),7.87-7.93(m,1 H),7.95-8.00(m,1 H),8.29(d,J=2.26Hz,1 H),8.33(d,J=8.28Hz,1 H),8.45(d,J=2.51Hz,1 H),8.51(s,1 H),9.06(dd,J=4.39,1.38Hz,1 H),10.80(s,1 H).
實例19 N-(5-氯-6-(1,3,4- 二唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 69
A. 5-胺基-3-氯基吡啶甲酸甲酯， 19a
將攪拌的5-胺基-2-溴-3-氯吡啶(800mg,3.856mmol)、dppf(213.8mg,0.386mmol)及NEt3(1.17g,11.6mmol)於MeOH(4mL)及甲苯(20mL)中的溶液於70℃(35psi)羰基化，使用 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(314.9mg,0.386mmol)作為催化劑反應16小時。吸收CO(1當量)後，藉由過濾除去該催化劑，並將濾液濃縮以得出粗產物。將該粗產物藉由快速管柱層析法在矽膠上(石油醚/乙酸乙酯為100/0至70/30)純化以得出呈紅色固體之5-胺基-3-氯基吡啶甲酸甲酯(19a)(400mg,56%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.95(s,3 H),4.20(br s,2 H),7.02(d,J=2.43Hz,1 H),8.01(d,J=2.43Hz,1 H).
B. 3-氯-5-(1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺基)吡啶甲酸甲酯， 19b
在5-胺基-3-氯基吡啶甲酸甲酯(19a)(270mg,1.45mmol)、1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(4c)(387.9mg,1.206mmol)及吡啶(388μL,4.82mmol)於二氯甲烷(3mL)中的溶液中滴加入POCl3(221μL,2.41mmol)。將該反應混合物於20℃攪拌1小時。加入飽和的NaHCO3水溶液(20mL)並將該混合物用二氯甲烷(20mL×2)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌並用Na2SO4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮以得出粗製的黃色油狀物。將該粗產物藉由 管柱層析法在矽膠上(石油醚/乙酸乙酯=10：1至石油醚/乙酸乙酯=0：1)純化以得出呈黃色固體之3-氯-5-(1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺基)吡啶甲酸甲酯(19b)(190mg,33%)。LCMS(ESI)m/z M+1：475.9.
C. N-(5-氯-6-(肼羰基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， 19c
在3-氯-5-(1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺基)吡啶甲酸甲酯(19b)(170mg,0.36mmol)於EtOH(5mL)中的溶液中在室溫下加入85% NH2NH2.H2O(2mL)。將該混合物加熱至80℃並攪拌4小時。在減壓下濃縮該溶劑以得出紅色固體。將該紅色固體用石油醚(5mL)與乙酸乙酯(1mL)的混合物洗滌以得出呈紅色固體之化合物19c(160mg,83%)。LCMS(ESI)m/z M+1：476.0.
D. N-(5-氯-6-(1,3,4- 二唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 69
在N-(5-氯-6-(肼羰基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺(19c)(160mg,0.296mmol)及原甲酸三乙酯(131.6mg,0.888mmol)於甲苯(3mL)中的溶液中在室溫下加入HOAc(5.3mg,0.09mmol)。將該混合物加熱至100℃持續2小時。濃縮該溶劑以得出粗製的黃色油狀物。將該粗製的油狀物藉由管柱層析法在矽膠上(石油醚/乙酸乙酯=10：1至乙酸乙酯/甲醇=5：1)純化以得出呈白色固體之化合物69(26.8mg,17%)。LCMS(ESI)m/z M+1：485.9；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.34(d,J=7.72Hz,1 H),7.75-7.83(m,2 H),8.16(d,J=8.16Hz,1 H),8.29(s,2 H)8.60(s,2 H),8.75(d,J=3.97Hz,2 H),9.45(s,1 H).
實例20 N-(5-氯-6-(3-甲基-1 H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 53及 N-(5-氯-6-(5-甲基-1 H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5- (三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 54
A. 3-氯-2-(3-甲基-1 H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基吡啶( 20a)及3-氯-2-(5-甲基-1 H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基吡啶( 20a-1)
將2,3-二氯-5-硝基吡啶(2g,10.36mmol)、3-甲基-1H-1,2,4-三唑(1.722g,20.73mmol)及Cs2CO3(6.798g,20.73mmol)加至DMF(30mL)中並將該反應物在室溫下攪拌12小時。將該反應混合物用水(200mL)淬熄終止反應。將該混合物用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。將有機層用Na2SO4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮。將該粗製的殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上(石油醚/乙酸乙酯為100：0至50：50)純化以得出呈白色固體之化合物20a與20a-1(780mg,31%)之混合物。
B. 5-氯-6-(3-甲基-1 H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-胺( 20b)及5-氯-6-(5-甲基-1 H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-胺( 20b-1)
將3-氯-2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基吡啶(20a)與3-氯-2-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基吡啶(20a-1)(780mg,1.63mmol)的混合物溶解於MeOH(20mL)中，並加入Zn(0)(1.058g,16.28mmol)及NH4Cl(20mL)水溶液。將該反應混合物在室溫下攪拌16小時。將該反應混合物透過矽藻土墊過濾並將該墊用乙酸乙酯(20mL×3)洗滌。加入水(50mL)並將有機層分離，用Na2SO4乾燥，過濾並將濾液濃縮至乾以得出粗製的呈黃色固體之化合物20b與20b-1(400mg,59%)之混合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 2.43(s,3 H),2.85(d,J=0.66Hz,1 H),2.99(s,1 H),7.21-7.23(m,1 H),7.82(d,J=2.65Hz,1 H),7.86(dd,J=4.85,2.43Hz,1 H),8.02(s,1 H),8.61-8.65(m,1 H),8.63(s,1 H).
C. N-(5-氯-6-(3-甲基-1 H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 53及 N-(5-氯-6-(5-甲基-1 H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 54
將化合物5-氯-6-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-胺(20b)及5-氯-6-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-胺(20b-1)(100mg,0.31mmol)、1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(4c)(263.0mg,0.63mmol)、與吡啶(62.0mg,0.78mmol)的混合物溶解於二氯甲烷(10mL)中並加入POCl3(96.2mg,0.63mmol)。將該混合物在室溫下攪拌2.5小時。加入飽和的NH4Cl水溶液(20mL)並將該混合物用二氯甲烷(20mL×2)萃取。將合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮以得出粗製的黃色油狀物。將該粗製的油狀物藉由逆相HPLC(A：水(0.05%HCl)-CAN，B：MeCN，A/B為48%/52%)純化。將純流份在減壓下濃縮並冷凍乾燥至乾以得出化合物53與54的混合物(90mg)。將該混合物藉由超臨界流體層析法(0.1% NH3H2O：MEOH，流動相：A：CO2B：0.1%NH3H2O：MEOH；A/B 75/25)分離。
Cpd 53：呈白色固體之N-(5-氯-6-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺(37.8mg,24.1%)。LCMS(ESI)m/z M+1：498.9.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 2.34-2.40(m,3 H),7.27-7.30(m,1 H),7.81-7.90(m,1 H),7.90-7.97(m,1 H),8.33-8.41(m,1 H),8.66-8.72(m,1 H),8.74-8.82(m,2 H),8.86-8.98(m,2 H),9.60(s,1 H).
Cpd 54：呈白色固體之N-(5-氯-6-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺(18.4mg,11.7%)。LCMS(ESI)m/z M+1：499.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 2.34-2.37(m,3 H),7.23-7.32(m,1 H),7.82-7.90(m,1 H),7.91-7.98(m,1 H),8.06-8.12(m,1 H),8.33-8.41(m,1 H),8.59-8.64(m,1 H),8.65-8.70(m,1 H),8.75-8.81(m,1 H),8.85-8.90(m,1 H),9.58-9.64(m,1 H).
實例21 N-(3-氯-4-(1 H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 18
A. 1-(2-氯-4-硝苯基)-1H-1,2,3-三唑， 21a
在3-氯-4-氟硝苯(1.2g,6.836mmol)及2H-1,2,3-三唑(0.567g,8.203mmol)於無水DMA(5mL)中的溶液中加入K2CO3(1.89g,13.672mmol)。將反應混合物在55℃下攪拌整夜。將該反應物濃縮以得出呈油狀物之粗產物。將該粗產物藉由快速管柱層析法在矽膠上(石油醚/乙酸乙酯為100/0至20/80)純化以得出呈黃色固體之1-(2-氯-4-硝苯基)-1H-1,2,3-三唑(21a)(400mg,26.1%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.92-8.00(m,2 H),8.20(s,1 H),8.35(dd,J=8.71,2.32Hz,1 H),8.51(d,J=2.43Hz,1 H)
B. 3-氯-4-(1 H-1,2,3-三唑-1-基)苯胺， 21b
在1-(2-氯-4-硝苯基)-1H-1,2,3-三唑(21a)(400mg,1.781mmol)於MeOH/THF/水(5mL/10mL/5mL)中的溶液中加入Fe(0)(497mg,8.905mmol)及氯化銨(476mg,8.905mmol)。將該反應混合物於60℃攪拌2小時。過濾反應物並濃縮有機溶劑。加入水(10mL)並將該混合物用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。將分離的有機層用MgSO4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮以得出粗製的固體。將該粗製固體藉由快速管柱層析法在矽膠上(石油醚/乙酸乙酯為100/0至0/100)純化以得出呈黃色固體之3-氯-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯胺(21b)(300mg,86.6%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 4.03(br. s.,2 H),6.66(dd,J=8.41,2.15Hz,1 H),6.82(d,J=1.96Hz,1 H),7.32(d,J=8.61Hz,1 H),7.85(d,J=14.09Hz,2 H)
C. N-(3-氯-4-(1 H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 18
在1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(50mg,0.16mmol)、3-氯-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯胺(21b)(37mg,0.19mmol)及吡啶(63mg,0.8mmol)於二氯甲烷(2mL)中的溶液中，將POCl3(49.4mg,0.32mmol)滴加至該混合物中。將該反應混合物於20℃攪拌1小時。加入水(5mL)並將該反應混合物用二氯甲烷(5mL×3)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌並用Na2SO4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮以得出粗製的黃色油狀物。將該粗製的油狀物藉由逆相HPLC(A：水(0.05%氫氧化銨v/v)，B：MeCN；則：A/B為60%/40%至70%/30%)純化。將純流份在減壓下濃縮並冷凍乾燥至乾以得出呈白色固體之化合物18(30mg,39%)。LCMS(ESI)m/z M+1：483.9；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.37(d,J=8.38Hz,1 H),7.61-7.69(m,2 H),7.75-7.85(m,2 H),7.90(s,1 H),7.96(s,1 H), 8.03(s,1 H),8.12-8.20(m,2 H),8.27(s,1 H),8.64(s,1 H),9.46(s,1 H).
實例22 N-(5-氰基-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(噻吩并[3,2- c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 90
A. 4-肼基噻吩并[3,2-c]吡啶， 22a
將4-氯基噻吩并[3,2-c]吡啶(150mg,0.88mmol)於水合肼(4mL)中的混合物於80℃攪拌12小時。將該混合物用二氯甲烷(30mL×2)萃取。將有機部分在減壓下濃縮以得出呈黃色固體之粗產物(120mg,82%)。
B. 1-(噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯， 22b
將4-肼基噻吩并[3,2-c]吡啶(22a)(120mg,7.26mmol)及2-(乙氧基亞甲基)-4,4,4-三氟-3-側氧丁酸乙酯(1f)(227mg,0.944mmol)於EtOH(50mL)中的溶液於80℃攪拌16小時。將所得溶液冷卻至室溫並在減壓下濃縮至乾以得出粗產物，將其藉由管柱層析法在矽膠上(石油醚/乙酸乙酯=100：0至70：30)純化以得出呈黃色固體之化合物22b(120mg,48%)。LCMS(ESI)m/z M+1：341.9.
C. 1-(噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧酸， 22c
將1-(噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(22b)(120mg,0.352mmol)於濃鹽酸(3mL)中的溶液於130℃攪拌3小時。在減壓下濃縮溶劑以得出呈黃色固體之粗產物(110mg,100%)，其未經進一步純化即使用於下面的反應中.LCMS(ESI)m/z M+1：313.8.
D. N-(5-氰基-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(噻吩并[3,2- c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 90
在1-(噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(22c)(90mg,0.29mmol)、5-胺基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)菸鹼甲腈(7b)(45.6mg,0.23mmol)及吡啶(115.9μL,1.44mmol)於二氯甲烷(5mL)的溶液中，將POCl3(52.6μL,0.575mmol)滴加至該混合物中。將該反應混合物於20℃攪拌1小時。加入飽和的NaHCO3水溶液(20mL)並將該混合物用二氯甲烷(20mL×2)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮以得出粗製的黃色油狀物。將該粗製的油狀物藉由管柱層析法在矽膠上(石油醚/乙酸乙酯=10：1至石油醚/乙酸乙酯=0：1)純化以得出呈白色固體之化合物90(71.2mg,51%)。LCMS(ESI)m/z M+1：481.9.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.45(d,J=5.51Hz,1 H),8.11(d,J=5.51Hz,1 H),8.30(s,2 H),8.39(d,J=5.51Hz,1 H),8.46(d,J=5.51Hz,1 H),8.60(s,1 H),8.88(d,J=2.43Hz,1 H),9.11(d,J=2.43Hz,1 H),11.46(s,1 H).
實例23 N-(5-氯-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(6-甲喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 27
A. 5-肼基-6-甲喹啉， 23a
將6-甲喹啉-5-胺(800mg,5.06mmol)於濃鹽酸(5mL)中的溶液於0℃攪拌10分鐘。緩慢加入亞硝酸鈉(419mg,6.07mmol)及水(0.5mL)的溶液，然後於0℃攪拌1小時。接著在10分鐘內向該反應混合物中加入L-抗壞血酸(935mg,5.31mmol)。將該混合物溫熱至室溫並攪拌1小時，然後於80℃加熱30分鐘。加入水(4mL)。將該懸浮液冷卻至0℃並攪拌2小時。用4M NaOH水溶液將所得混合物鹼化至pH 10，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，並用無水Na2SO4乾燥。過濾該混合物並將濾液在減壓下濃縮至乾以得出粗產物，將其藉由FCC(石油醚：乙酸乙酯=100：0至30：70)純化以得出化合物23a(150mg,17%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.93-8.89(m,1H),8.75-8.72(m,1H),7.49(d,J=7.6Hz,1H),7.46(d,J=6.8Hz,1H),7.40-7.35(m,1H),4.87-4.60(m,1H),2.52-2.50(m,2H),2.42(s,3H).
B. 1-(6-甲喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧酸乙酯， 23b
將由2-(乙氧基亞甲基)-4,4,4-三氟-3-側氧丁酸乙酯(1f)(130mg,0.541mmol)、5-肼基-6-甲喹啉(23a)(113mg,0.541mmol)及乙醇(5mL)所組成之溶液於80℃回流16小時，然後冷卻至室溫。將該混合物在減壓下濃縮至乾以得出粗產物，將其藉由FCC(石油醚：乙酸乙酯=100：0至50：50)純化以得出化合物23b(130mg,60%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.91(d,J=3.2Hz,1H),8.31(s,1H),8.20(d,J=9.2Hz,1H),7.66(d,J=8.8Hz 1H),7.42-7.29(m,2H),4.41(q,J=6.8Hz,2H),2.21(s,3H),1.40(t,J=7.2Hz,3H).
C. 1-(6-甲喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧酸， 23c
將由1-(6-甲喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(23b)(100mg,0.286mmol)、NaOH(34.4mg,0.859mmol)及 水：EtOH(3mL,1：2)所組成之溶液在室溫下攪拌16小時。將該溶液在減壓下濃縮，用4N HCl水溶液中和至pH 7，並藉由過濾收集固體之化合物23(90mg，粗製的)，其未經進一步純化即使用於下面的反應中。LCMS(ESI)：RT=0.65分鐘，C15H10F3N3O2之計算質量為321.254，m/z測得為322.0[M+H]+。
D. N-(5-氯-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(6-甲喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 27
將POCl3(45.8mg,0.299mmol)滴加至由1-(6-甲喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(23c)(80.0mg,0.249mmol)、5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺(1j)(97.4mg,0.498mmol)及吡啶(5mL)所組成的溶液中。將該混合物於0℃攪拌1小時。將所得混合物倒入飽和的NaHCO3水溶液(10mL)中，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，用無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮以得出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析術使用Boston Green ODS 150×30mm×5μm(27%至57%(v/v)ACN及具有0.05% HCl的水)純化以得出化合物27。將該產物懸浮於水(10mL)中，將該混合物使用乾冰/丙酮冷凍， 並接著凍乾至乾以得出化合物27(23.5mg,18%)。LCMS(ESI)：C22H14ClF3N8O之計算質量為498.848，m/z測得為499.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δδppm 11.50(s,1H),9.08(dd,J=1.2,4.0Hz,1H),8.95(d,J=2.0Hz,1H),8.79-8.73(m,2H),8.32(d,J=8.8Hz,1H),8.21(s,2H),7.98(d,J=8.8Hz,1H),7.74(dd,J=4.4,8.4Hz,1H),7.61(d,J=8.4Hz,1H),2.24(s,3H).
實例24 N-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 7
A. 1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-碳基氯， 24a
將草醯二氯(0.0830mL,0.976mmol)加至由1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(3b)(200mg,0.651mmol)、二氯甲烷(15mL)、及DMF(催化量)所組成之溶液中。將所得溶液在室溫 下攪拌1小時。將所得溶液濃縮至乾以得出化合物24a(200mg，粗製的)，其未經進一步純化即使用於下面的反應中。
B. N-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 7
將由1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-碳基氯(24a)(200mg,0.614mmol)、5-氯-6-甲氧基吡啶-3-胺(117mg,0.737mmol)、及吡啶(10mL)所組成之溶液於90℃攪拌1小時，然後冷卻至室溫。將所得混合物在減壓下濃縮至乾以得出粗產物，將其藉由逆相HPLC(38%至68%(v/v)CH3CN及具有0.05% NH3的水)純化以得出呈棕色固體之化合物7(74.80mg,27%)。LCMS(ESI)：C20H13ClF3N5O2之計算質量為447.07，m/z測得為448.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.03(dd,J=1.6,4.4Hz,1H),8.36(d,J=8.4Hz,1H),8.28-8.10(m,3H),7.88-7.80(m,1H),7.70(s,1H),7.66-7.59(m,2H),7.47(dd,J=4.4,8.4Hz,1H),4.04(s,3H).
實例25 1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)- N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1 H-吡唑-4-羧 醯胺， Cpd 6
將由1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-碳基氯(24a)(200mg,0.614mmol)、2-(三氟甲基)吡啶-4-胺(119mg,0.737mmol)、及吡啶(10mL)所組成之溶液於90℃攪拌1小時，然後冷卻至室溫。將所得混合物在減壓下濃縮至乾以得出粗產物，將其藉由逆相HPLC(43%至63%(v/v)CH3CN及具有0.05% NH3的水)純化以得出呈白色固體之化合物6(107.30mg,39%)。LCMS(ESI)：C20H11F6N5O之計算質量為451.09，m/z測得為452.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.04(dd,J=1.6,4.4Hz,1H),8.71(d,J=5.6Hz,1H),8.37(d,J=8.4Hz,1H),8.23(s,1H),8.16(s,1H),8.01(d,J=2.0Hz,1H),7.88-7.81(m,2H),7.67-7.57(m,2H),7.49(dd,J=4.4,8.4Hz,1H).
實例26 N-(5-氯-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-甲喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 28
A. 5-肼基-8-甲喹啉， 26a
在-10℃與0℃之間的溫度下將亞硝酸鈉(65.4mg,0.948mmol)及水(0.5mL)的溶液滴加至由8-甲喹啉-5-胺(100mg,0.632mmol)及濃鹽酸(4mL)所組成之溶液中。將該混合物在-10℃與0℃之間的溫度下攪拌1.5小時。在-10℃與0℃之間的溫度下滴加入由SnCl2(285mg,1.26mmol)及濃鹽酸(0.5mL)所組成的溶液，接著將該混合物在室溫下攪拌16小時，然後過濾。將收集的固體用MeOH(2mL×2)洗滌以得出化合物26a(90mg，粗製的)，其未經進一步純化即使用於下面的反應中。LCMS(ESI)：C10H11N3之計算質量為173.214，m/z測得為174.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δδppm 10.72(br.s.,2H),9.82-9.31(m,1H),9.14(d,J=4.4Hz,1H),9.05(d,J=8.4Hz,1H),7.98-7.85(m,1H),7.80(d,J=7.6Hz,1H),7.17(d,J=8.0Hz,1H),2.71(s,3H).
B. 1-(8-甲喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧酸乙酯， 26b
將由2-(乙氧基亞甲基)-4,4,4-三氟-3-側氧丁酸乙酯(1f)(87.8mg,0.366mmol)、5-肼基-8-甲喹啉(26a)(90.0mg,0.366mmol)及乙醇(3mL)所組成之溶液於80℃回流16小時，然後冷卻至室溫。將該混合物在減壓下濃縮至乾以得出粗產物，將其藉由FCC(石油醚：乙酸乙酯=100：0至70：30)純化以得出化合物26b(90mg,70%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δδppm 9.06-8.98(m,1H),8.24(s,1H),7.66(d,J=8.0Hz,1H),7.58-7.43(m,3H),4.41(d,J=6.8Hz,2H),2.90(s,3H),1.41(t,J=7.2Hz,3H).
C. 1-(8-甲喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧酸， 26c
將1-(8-甲喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(26b)(70mg,0.20mmol)、NaOH(24.0mg,0.601mmol)及水：EtOH(3mL,1：2)之溶液在室溫下攪拌16小時。將該反應混合物用4M HCl水溶液中和至pH 7，然後在減壓下濃縮至乾以得出粗化合物 26c(110mg，粗製的)，其未經進一步純化即使用於下面的反應中。LCMS(ESI)：C15H10F3N3O2之計算質量為321.254，m/z測得為322.0[M+H]+。
D. N-(5-氯-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-甲喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 28
將POCl3(52.7mg,0.344mmol)滴加至1-(8-甲喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(26c)(100mg,0.286mmol)、5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺(1j)(112mg,0.573mmol)及吡啶(3mL)之溶液中。將該混合物於0℃攪拌1小時。將所得混合物倒入飽和的NaHCO3水溶液(10mL)中，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，用無水Na2SO4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮以得出粗產物，將其藉由逆相HPLC(48%至78%(v/v)ACN及具有0.05% NH3的水)純化以得出純化合物28。將該化合物懸浮於水(10mL)中，將該混合物使用乾冰/丙酮冷凍，並接著凍乾至乾以得出化合物28(39.20mg,27%)。LCMS(ESI)：C22H14ClF3N8O之計算質量為498.848，m/z測得為498.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δδppm 9.08(dd,J=1.6,4.0Hz,1H),8.86(d,J=2.4Hz,1H),8.68(d,J=2.4Hz,1H), 8.57(s,1H),8.19(s,2H),7.85-7.79(m,2H),7.68(dd,J=4.4,8.4Hz,1H),7.57(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),2.85(s,3H).
實例27 N-(5-氯-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-甲喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 65
A. 3-甲基-5-硝喹啉( 27a)及3-甲基-8-硝喹啉( 27a-1)
於0℃將HNO3(4.72mL,105mmol)滴加至由3-甲喹啉(5.0g,35mmol)及H2SO4(5mL)所組成的混合物中，並將該反應混合物在室溫下攪拌1小時。將所得混合物用1M NaOH水溶液中和至pH 7，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，並將萃取物在減壓下濃縮並藉由FCC(石油醚：乙酸乙酯=100：0至50：50)純化以得出化合物27a與27a-1之混合物(4g,30%)。LCMS(ESI)：C10H8N2O2之計算質量為188.18，m/z測得為189.0[M+H]+。
B. 3-甲喹啉-5-胺， 27b
將3-甲基-5-硝喹啉(27a)與3-甲基-8-硝喹啉(27a-1)(3.50g,9.30mmol)、MeOH(30mL)及乾Pd/C(350mg,5%)之混合物加至500mL的氫化瓶中。將該混合物在H2(30psi)氣氛下於室溫攪拌16小時。將該懸浮液透過矽藻土墊過濾並將該墊用MeOH(100mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮至乾以得出粗化合物27b，將其藉由FCC(乙酸乙酯：甲醇=100：0至95：5)純化以得出化合物27b(300mg,20%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δδppm 8.64(d,J=1.6Hz,1H),8.30(s,1H),7.37-7.30(m,1H),7.15(d,J=8.0Hz,1H),6.68(d,J=7.2Hz,1H),5.83(s,2H),2.46(s,3H).
C. 5-肼基-3-甲喹啉， 27c
在-10℃與0℃之間的溫度下將亞硝酸鈉(131mg,1.90mmol)及水(1mL)的溶液滴加至3-甲喹啉-5-胺(27b)(200mg,1.26mmol)及濃鹽酸(1mL)之溶液中。將該混合物於在-10℃與0℃之間的溫度下攪拌1.5小時。在-10℃與0℃之間的溫度下滴加入由SnCl2 (571mg,2.53mmol)及濃鹽酸(1mL)所組成的溶液，接著將該混合物在室溫下攪拌16小時。過濾該懸浮液以得出化合物27c(200mg，粗製的)，其未經純化即使用於下一步驟中。LCMS(ESI)：C10H11N3之計算質量為173.214，m/z測得為174.0[M+H]+。
D. 1-(3-甲喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧酸乙酯， 27d
將由2-(乙氧基亞甲基)-4,4,4-三氟-3-側氧丁酸乙酯(1f)(195mg,0.813mmol)、5-肼基-3-甲喹啉(27c)(200mg,0.813mmol)、三乙胺(164mg,1.63mmol)、及乙醇(2mL)所組成之溶液於80℃攪拌16小時，然後冷卻至室溫。將該反應物在減壓下濃縮至乾以得出粗產物，將其藉由FCC(石油醚：乙酸乙酯=100：0至60：40)純化以得出化合物27d(100mg,35%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δδppm 8.85(d,J=2.0Hz,1H),8.27(d,J=8.0Hz,2H),7.76-7.70(m,1H),7.56(d,J=7.6Hz,1H),7.33-7.29(m,1H),4.43(q,J=7.2Hz,2H),2.48(s,3H),1.42(t,J=7.2Hz,3H).
E. N-(5-氯-6-(2 H-1,2,3-三喹-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-甲唑啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 65
將由5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺(1j)(44.8mg,0.229mmol)及THF(0.5mL)所組成之溶液於0℃加至於THF中的三級丁醇鉀(0.687mL,0.687mmol,1M)，接著加入由1-(3-甲喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(27d)(60.0mg,0.229mmol)及THF(0.5mL)所組成之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。將該反應混合物在減壓下濃縮以得出粗產物，將其藉由逆相HPLC(41%至71%(v/v)ACN及具有0.05% NH3的水)純化以得出純化合物65。將該產物懸浮於水(10mL)中，將該混合物使用乾冰/丙酮冷凍，並接著凍乾至乾以得出化合物65(45.40mg,40%)。LCMS(ESI)：C22H14ClF3N8O之計算質量為498.848，m/z測得為499.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.28(br.s.,1H),8.93(d,J=2.0Hz,1H),8.88(d,J=2.4Hz,1H),8.70(d,J=2.4Hz,1H),8.60(s,1H),8.31-8.27(m,1H),8.20(s,2H),7.92-7.85(m,2H),7.40-7.38(m,1H),2.47(s,3H).
實例28 N-(5-氯-6-(2 H-1,2,3-三喹-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 40
A. 8-氟-5-肼基喹啉， 28a
在-10℃與0℃之間的溫度下將亞硝酸鈉(95.7mg,1.39mmol)及水(0.5mL)的溶液滴加至由8-氟基喹啉-5-胺(150mg,0.925mmol)及濃鹽酸(4mL,36%)所組成之溶液中。將該混合物在-10℃與0℃之間的溫度下攪拌1.5小時。在-10℃與0℃之間的溫度下滴加入SnCl2(417mg,1.85mmol)及濃鹽酸(1mL)之溶液並將該反應物在室溫下攪拌16小時。過濾該混合物。將所得固體用MeOH(1mL×2)洗滌並在減壓下乾燥以得出呈黃色固體之化合物28a(220mg，粗製的)，其未經進一步純化即使用於下一步驟中。LCMS(ESI)：C9H8FN3之計算質量為177.178，m/z測得為178.1[M+H]+。
B. 1-(8-氟基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧酸乙酯， 28b
將由2-(乙氧基亞甲基)-4,4,4-三氟-3-側氧丁酸乙酯(1f)(207mg,0.864mmol)、8-氟-5-肼基喹啉HCl鹽(28a)(360mg,0.864mmol)、三乙胺(175mg,1.73mmol)、及乙醇(5mL)所組成之溶液於80℃回流16小時，然後冷卻至室溫。將該反應物在減壓下濃縮至乾以得出粗產物，將其藉由FCC(石油醚：乙酸乙酯=100：0至70：30)純化以得出化合物28b(100mg,33%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δδppm 9.06(dd,J=1.6,4.0Hz,1H),8.25(s,1H),7.61-7.48(m,4H),4.41(q,J=7.2Hz,2H),1.41(t,J=7.2Hz,3H).
C. 1-(8-氟基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧酸， 28c
將1-(8-氟基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(28b)(100mg,0.283mmol)、NaOH(34.0mg,0.849mmol)及水：EtOH(3mL,1：2)之溶液在室溫下攪拌16小時。將該溶液用4M HCl水溶液中和至pH 7，然後在減壓下濃縮至乾以得出化合物28c(120mg，粗製的)，其未經進一步純化即使用於下面的反應中。 LCMS(ESI)：C14H7F4N3O2之計算質量為325.218，m/z測得為325.9[M+H]+。
D. N-(5-氯-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 40
於0℃將POCl3(56.6mg,0.369mmol)滴加至1-(8-氟基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(28c)(100mg,0.307mmol)、5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺(1j)(120mg,0.615mmol)及吡啶(5mL)之溶液中。將該混合物於0℃攪拌1小時。將該反應混合物在減壓下濃縮以得出粗產物，將其藉由逆相HPLC(38%至68%(v/v)ACN及具有0.05% NH3的水)純化以得出純化合物40。將化合物懸浮於水(10mL)中，將該混合物使用乾冰/丙酮冷凍，並接著凍乾至乾以得出化合物40(20.10mg,13%)。LCMS(ESI)：C21H11ClF4N8O之計算質量為502.812，m/z測得為502.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.28(br.s.,1H),9.13(dd,J=1.6,4.0Hz,1H),8.87(d,J=2.0Hz,1H),8.69(d,J=2.0Hz,1H),8.60(s,1H),8.20(s,2H),8.00(dd,J=4.4,8.4Hz,1H),7.87-7.78(m,2H),7.67(d,J=8.4Hz,1H).
實例29 N-(5-氯-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-氟基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 25
A. 3-氟-5-肼基喹啉， 29a
在-10℃與0℃之間的溫度下將亞硝酸鈉(95.7mg,1.39mmol)及水(0.5mL)的溶液滴加至由3-氟基喹啉-5-胺(150mg,0.925mmol)及濃鹽酸(4mL,36%)所組成之溶液中。將該混合物在-10℃與0℃之間的溫度下攪拌1.5小時。在-10℃與0℃之間的溫度下滴加入SnCl2(417mg,1.85mmol)及濃鹽酸(1mL)之溶液。將該混合物在室溫下攪拌16小時。過濾該混合物。將所得固體用MeOH(1mL×2)洗滌並在減壓下乾燥以得出化合物29a(220mg，粗製的)，其未經進一步純化即使用於下面的反應中。LCMS(ESI)：C9H8FN3之計算質量為177.178，m/z測得為178.1[M+H]+。
B. 1-(3-氟基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧酸乙酯， 29b
將由2-(乙氧基亞甲基)-4,4,4-三氟-3-側氧丁酸乙酯(1f)(211mg,0.880mmol)、3-氟-5-肼基喹啉(29a)(220mg,0.880mmol)、三乙胺(178mg,1.76mmol)、及乙醇(5mL)所組成之溶液於80℃回流16小時，然後冷卻至室溫。將該反應混合物在減壓下濃縮至乾以得出粗化合物29b，將其藉由FCC(石油醚：乙酸乙酯=100：0至70：30)純化以得出化合物29b(160mg,51%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δδppm 8.94-8.89(m,1H),8.34(d,J=8.4Hz,1H),8.28(s,1H),7.83-7.76(m,1H),7.65(d,J=7.2Hz,1H),7.25-7.19(m,1H),4.43(q,J=7.2Hz,2H),1.42(t,J=7.2Hz,3H).
C. 1-(3-氟基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧酸， 29c
將由1-(3-氟基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(29b)(160mg,0.453mmol)、NaOH(54.3mg,1.54mmol)及水：EtOH(3mL,1：2)所組成之溶液在室溫下攪拌16小時。將該溶液用4M HCl水溶液中和至pH 7，將所得固體藉由過濾收集以得出化合物29c(150mg，粗製的)，其未經進一步純化即使用於下面的反應中。LCMS(ESI)：C14H7F4N3O2之計算質量為325.218，m/z測得為325.9[M+H]+。
D. N-(5-氯-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-氟基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 25
將POCl3(5.7mg,0.037mmol)滴加至1-(3-氟基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(29c)(160mg,0.492mmol)、5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺(1j)(192mg,0.984mmol)及吡啶(5mL)之溶液中。將該混合物於0℃攪拌1小時。將所得混合物倒入飽和的NaHCO3水溶液(10mL)中，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，用無水Na2SO4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮以得出粗化合物25，將其藉由逆相HPLC(42%至72%(v/v)ACN及具有0.05% NH3的H2O) 純化以得出純化合物25。將該產物懸浮於水(10mL)中，將該混合物使用乾冰/丙酮冷凍，並接著凍乾至乾以得出化合物25(53.60mg,21%)。LCMS(ESI)：C21H11ClF4N8O之計算質量為502.812，m/z測得為502.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δδppm 11.24(br.s.,1H),9.14(d,J=2.8Hz,1H),8.88(d,J=2.4Hz,1H),8.70(d,J=2.0Hz,1H),8.61(s,1H),8.40(d,J=7.6Hz,1H),8.21(s,2H),8.03-7.96(m,2H),7.52-7.49(m,1H).
實例30 N-(5-氯-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(6-甲基異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 36
A. 4-(2-(二苯基亞甲基)肼基)-6-甲基異喹啉， 30a
將4-溴-6-甲基異喹啉(500mg,2.25mmol)、二苯基酮腙(442mg,2.25mmol)、BINAP(140mg,0.225mmol)、乙酸鈀(II)(50.5mg,0.225mmol)、三級丁醇鈉(325mg,3.38mmol)、及甲苯(3 mL)之混合物加熱至100℃並在N2氣氛下攪拌20小時，然後冷卻至室溫。將該混合物過濾並濃縮以得出黑色油狀物，將其藉由FCC(石油醚：乙酸乙酯=30：70)純化以得出呈黃色固體之化合物30a(280mg,37%)。LCMS(ESI)：C23H19N3之計算質量為337.4，m/z測得為338.0[M+H]+。
B. 4-肼基-6-甲基異喹啉鹽酸鹽， 30b
將4-(2-(二苯基亞甲基)肼基)-6-甲基異喹啉(30a)(260mg,0.771mmol)、濃鹽酸(10mL，12M於水中，43mmol)、及EtOH(1mL)之混合物在室溫下攪拌20小時。藉由過濾收集固體，用DCM(3mL×2)洗滌並在減壓下乾燥以得出呈黃色固體之化合物30b(145mg,76%)，其未經進一步純化即使用於下面的反應中。LCMS(ESI)：C10H11N3之計算質量為173.2，m/z測得為174.1[M+H]+。
C. 1-(6-甲基異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧酸乙酯， 30c
將4-肼基-6-甲基異喹啉鹽酸鹽(30b)(145mg,0.589mmol)、2-(乙氧基亞甲基)-4,4,4-三氟-3-側氧丁酸乙酯(1f)(200mg,0.707mmol)、三乙胺(0.246mL,1.77mmol)、及EtOH(5mL)之混合物加熱至90℃並攪拌20小時，然後冷卻至室溫。將該混合物在減壓下濃縮以得出黃色油狀物，將其藉由FCC(乙酸乙酯：石油醚=40：60)純化以得出呈黃色固體之化合物30c(96mg,47%)。LCMS(ESI)：C17H14F3N3O2之計算質量為349.3，m/z測得為350.1[M+H]+。
D. N-(5-氯-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(6-甲基異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 36
將於THF(0.5mL)中的1-(6-甲基異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(30c)(90.0mg,0.258mmol)及於THF(0.5mL)中的5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺(1j)(50.4mg,0.258mmol)於0℃加入到三級丁醇鉀(43.4mg,0.386mmol)於THF(2mL)中的懸浮液中。將該混合物在室溫下攪拌20小時然後在減壓下蒸發以得出黃色固體，將其藉由逆相HPLC(CH3CN於鹼性水(0.05% NH3˙H2O)中，45%至75%，v/v)純化。將所得殘餘物重新懸浮於水(50mL)中並將所得混合物冷凍乾燥至乾以完全除去溶劑殘餘物。獲得呈灰白色固體之化合物36(40.40mg,31%)。LCMS(ESI)：C22H14ClF3N8O之計算質量為498.8，m/z測得為498.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 11.28(br s,1H),9.53(s,1H),8.88(d,J=2.0Hz,1H),8.72(s,1H),8.70(d,J=2.4Hz,1H),8.63(s,1H),8.28(d,J=8.4Hz,1H),8.20(s,2H),7.72(dd,J=1.6,8.8Hz,1H),7.08(s,1H),2.53-2.52(m,3H).
實例31 N-(5-氯-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-甲基異喹啉-1-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 9
A. 3-甲基異喹啉2-氧化物， 31a
將3-氯過氧苯甲酸(2.53g,14.7mmol)分批加入由3-甲基異喹啉(1.91g,13.3mmol)及DCM(10mL)所組成之混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌2天，然後用DCM(100mL)稀釋，用NaHCO3水溶液(70mL×2)及鹽水(70mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮以得出呈黃色固體之化合物31a(1.4g,66%)，其未經進一步純化即使用於下面的反應中。LCMS(ESI)：C10H9NO之計算質量為159.2，m/z測得為160.0[M+H]+。
B. 1-氯-3-甲基異喹啉， 31b
在3-甲基異喹啉2-氧化物(31a)(1.40g,8.80mmol)於無水CH2Cl2(5mL)中的攪拌溶液中於0℃加入磷醯氯(0.902mL,9.67mmol)，然後在氬氣氣氛下滴加入DMF(0.338mL,4.40mmol)。將所得反應混合物溫熱至室溫並攪拌20小時。將飽和的碳酸鈉水溶液緩慢加入到該反應混合物中以將pH調整至7至8。將所得混合物分離並將水相用二氯甲烷萃取。將有機萃取物合併並用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮以得出粗化合物31b，將其藉由快速管柱層析法(乙酸乙酯：石油醚=20：80)純化以得出呈黃色油狀物之 化合物31b(670mg,43%)。LCMS(ESI)：C10H8ClN之計算質量為177.6，m/z測得為177.9[M+H]+。
C. 1-肼基-3-甲基異喹啉， 31c
將1-氯-3-甲基異喹啉(31b)(670mg,3.77mmol)、水合肼(4.44g,75.4mmol)、及EtOH(5mL)之混合物加熱至90℃並攪拌20小時，然後冷卻至室溫。濃縮該混合物以得出黃色固體，將其溶解於乙酸乙酯(100mL)中，用水(100mL×2)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮以得出呈黃色固體之化合物31c(715mg,98%)。直接使用該粗產物而不再進一步純化。LCMS(ESI)：C10H11N3之計算質量為173.2，m/z測得為174.0[M+H]+。
D. 1-(3-甲基異喹啉-1-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧酸乙酯， 31d
將1-肼基-3-甲基異喹啉(31c)(710mg,4.10mmol)、2-(乙氧基亞甲基)-4,4,4-三氟-3-側氧丁酸乙酯(1f)(1.27g,4.51mmol)、及EtOH(15mL)之混合物加熱至90℃並攪拌20小時，然後冷卻至室溫。將該混合物在減壓下濃縮以得出黃色固體，將其用MeOH(5mL)處理並攪拌15分鐘。藉由過濾收集該固體，用MeOH(3mL×2)洗滌，並於室溫在減壓下乾燥以得出化合物31d(823.2mg,56%)。LCMS(ESI)：C17H14F3N3O2之計算質量為349.3，m/z測得為350.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.27(s,1H),7.87(d,J=8.4Hz,1H),7.77-7.66(m,2H),7.59-7.48(m,2H),4.42(q,J=7.2Hz,2H),2.73(s,3H),1.42(t,J=7.2Hz,3H).
E. 1-(3-甲基異喹啉-1-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧酸， 31e
將1-(3-甲基異喹啉-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(31d)(220mg,0.630mmol)、氫氧化鋰(45.2mg,1.89mmol)、MeOH(1mL)、THF(1mL)、及水(1mL)之混合物在室溫下攪拌20小時。用6N HCl水溶液將該混合物之pH調整至2。在減壓下除去有機溶劑。將殘餘物用水(30mL)稀釋並用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。將有機層合併並用無水Na2SO4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃 縮以得出呈黃色固體之化合物31e(140mg,69%)。LCMS(ESI)：C15H10F3N3O2之計算質量為321.2，m/z測得為322.0[M+H]+。
F. N-(5-氯-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-甲基異喹啉-1-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 9
將磷醯氯(0.049mL,0.52mmol)滴加至由1-(3-甲基異喹啉-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(31e)(140mg,0.436mmol)、5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺(1j)(93.8mg,0.479mmol)、及吡啶(2mL)所組成的溶液中。將該混合物於0℃攪拌1小時，然後在減壓下濃縮至乾以得出粗產物，將其藉由製備型HPLC使用Phenomenex Gemini C18 150×25mm×5μm管柱(50%至80%(v/v)CH3CN及具有0.05% NH3的水)純化以得出純化合物9。將化合物懸浮於水(10mL)中，將該混合物使用乾冰/丙酮冷凍，並接著凍乾至乾以得出呈白色固體之化合物9(96.10mg,44%)。LCMS(ESI)：C22H14ClF3N8O之計算質量為498.8，m/z測得為498.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 11.28(br.s.,1H),8.89(s,1H),8.70(s,1H),8.63(s,1H),8.21(s,2H),8.11(d,J=8.4 Hz,1H),8.04(s,1H),7.90(m,1H),7.73(m,1H),7.60(d,J=8.4Hz,1H),2.68(s,3H).
實例32 N-(5-氯-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲基異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 66
A. 4-(2-(二苯基亞甲基)肼基)-1-甲基異喹啉， 32a
將由4-溴-1-甲基異喹啉(800mg,3.60mmol)、(二苯基亞甲基)肼(707mg,3.60mmol)、BINAP(224mg,0.360mmol)、乙酸鈀(II)(80.9mg,0.360mmol)、t-BuONa(1.04g,10.8mmol)、及1,4-二烷(20mL)所組成之混合物於100℃攪拌16小時，然後冷卻至室溫。將該懸浮液透過矽藻土墊過濾並將該墊用乙酸乙酯(30mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮至乾以得出粗產物，將其加入水(15mL)中。將所得混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。將合併的有機萃取物用無水 Na2SO4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮至乾以得出粗化合物32a，將其藉由FCC(石油醚：乙酸乙酯=4：1)純化以得出呈棕色油狀物之化合物32a(500mg,41%)。LCMS(ESI)：C23H19N3之計算質量為337.16，m/z測得為337.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.74(s,1H),8.11-8.05(m,1H),7.87(s,1H),7.70-7.64(m,4H),7.63-7.59(m,1H),7.58-7.53(m,2H),7.49-7.43(m,2H),7.41-7.31(m,4H),2.91(s,3H).
B. 4-肼基-1-甲基異喹啉， 32b
濃度將HCl(5mL)加至由4-(2-(二苯基亞甲基)肼基)-1-甲基異喹啉(32a)(500mg,1.48mmol)及EtOH(2mL)所組成之溶液中。
將所得溶液在室溫下攪拌16小時。將所得混合物加進二氯甲烷(20mL)中，過濾並將過濾墊用二氯甲烷(10mL)洗滌。將有機溶液在減壓下濃縮至乾以得出化合物32b(940mg，粗製的)，其未經進一步純化即使用於下面的反應中。LCMS(ESI)：C10H11N3之計算質量為173.10，m/z測得為174.1[M+H]+。
C. 1-(1-甲基異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧酸乙酯， 32c
將由2-(乙氧基亞甲基)-4,4,4-三氟-3-側氧丁酸乙酯(1f)(984mg,4.10mmol)、4-肼基-1-甲基異喹啉(32b)(840mg,3.41mmol)、三乙胺(0.950mL,6.83mmol)、及乙醇(20mL)所組成之溶液於80℃攪拌16小時，然後冷卻至室溫。將所得溶液在減壓下濃縮至乾以得出粗產物，將其加入水(10mL)中。將所得混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。將合併的有機萃取物用無水Na2SO4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮至乾以得出化合物32c，將其藉由FCC(石油醚：乙酸乙酯=4：1)純化以得出呈棕色固體之化合物32c(250mg,21%)。LCMS(ESI)：C17H14F3N3O2之計算質量為349.10，m/z測得為349.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.45(s,1H),8.29-8.21(m,2H),7.77-7.68(m,2H),7.28-7.23(m,1H),4.42(q,J=7.2Hz,2H),3.07(s,3H),1.41(t,J=7.2Hz,3H).
D. N-(5-氯-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲基異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 66
將由5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺(1j)(193mg,0.988mmol)及THF(1mL)所組成之溶液、及由1-(1-甲基異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(32c)(230mg,0.658mmol)及THF(1mL)所組成之溶液於0℃加至由三級丁醇鉀(1.98mL，1.98mmol，1M於THF中)所組成之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。在所得混合物中加入水(5mL)並用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。將合併的有機萃取物用無水Na2SO4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮至乾以得出粗產物，將其藉由製備型HPLC使用Kromasil 150×25mm×10μm管柱(35%至65%(v/v)CH3CN及具有0.05% NH3的水)純化以得出純化合物66。將該產物懸浮於水(10mL)中，將該混合物使用乾冰/丙酮冷凍，並接著凍乾至乾以得出化合物66(126.40mg,38%)。LCMS(ESI)：C22H17ClN8O之計算質量為444.12，m/z測得為449.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 11.29(s,1H),8.86(d,J=2.4Hz,1H),8.68(d,J=2.4Hz,1H),8.62(d,J=9.2Hz,2H),8.42(d,J=8.0Hz,1H),8.20(s,2H),7.94-7.83(m,2H),7.23(d,J=8.4Hz,1H),3.04(s,3H).
實例33 N-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑- 4-羧醯胺， Cpd 23
A. 1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧酸乙酯， 33a
在具有攪拌棒的20mL小瓶中在室溫下空氣中裝入4-氯基異喹啉(103.6mg,0.633mmol)、氯化鈀(II)(π-肉桂基)二聚物(9.1mg,0.0176mmol)、n-[2-(二-1-金剛烷基膦基)苯基]嗎啉(22mg,0.0475mmol)、三級丁醇鈉(110mg,1.145mmol)、水合肼(0.0614mL,1.032g/mL,1.266mmol)、及甲苯(6.3mL)。迅速將該深黃色的混合物用氬氣鼓泡1分鐘，然後將該小瓶密封並在氬氣氣氛下於100℃攪拌整夜(14小時)。接著將該反應物冷卻至室溫，用2-(乙氧基亞甲基)-4,4,4-三氟-3-側氧丁酸乙酯(1f)(0.123mL,1.235g/mL,0.633mmol)處理並在空氣下於100℃攪拌(密封的)。在100℃ 20分鐘後，將該反應物在減壓下於46℃濃縮以得出淺綠色殘餘物。將其溶解於THF(3mL)中並於60℃攪拌5分鐘以最大限度地使化合物33a從該反應混合物中溶出，然後將該反應混合物冷卻至室溫。將於THF中的琥 珀色溶液(假定為0.2M)分成兩個(4mL)小瓶並立即使用於下一步驟而不再進一步純化或表徵。
B. N-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 23
將粗製的1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(33a)於THF中的溶液(步驟A，假定為106mg，0.316mmol)用5-氯-6-甲氧基吡啶-3-胺(52.7mg,0.332mmol)處理並攪拌該混合物直至均勻。接著將該混合物一次用KOtBu(56mg,0.499mmol)處理並將所得之暗紅色反應在室溫下空氣中(密封的)攪拌45分鐘。接著加入約100mg的硫醇官能化矽膠(thiol-functionalized silica gel)(1.2mmol/g,~3eq)，並將該反應物在室溫下再攪拌45分鐘。接著將該混合物過濾並濃縮以得出深色殘餘物(136mg)，將其溶解於共溶劑(0.14mL DMSO/0.2mL DCM)中並藉由快速管柱層析法(10至100% EtOAc於庚烷中，超過24CV)純化。自MeOH濃縮得出呈白色泡沫之化合物23(3步驟所得總計11.6mg，8%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.43(s,1H),8.54(s,1H),8.08-8.26(m,5H), 7.77(quind,2H),7.34(br d,J=7.58Hz,1H),4.03(s,3H)；MS m/e 448.0(M+H).
實例34 N-(5-氰基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 24
將粗製的1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(33a)於THF中的溶液(假定106mg，0.316mmol)如實例33步驟B中所述進行處理，用5-胺基-2-甲氧基菸鹼甲腈(47.4mg,0.318mmol)替換5-氯-6-甲氧基吡啶-3-胺，並用固體NH4Cl而非硫醇官能化矽膠使該反應淬熄終止。藉由快速管柱層析法純化，然後自MeOH濃縮得出化合物24(3步驟所得總計18mg，13%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.45(s,1H),8.61(s,1H),8.45(s,2H),8.24(s,1H),8.17(d,J=7.58Hz,1H),7.74-7.83(m,2H),7.69(s,1H),7.28-7.37(m,1H),4.08(s,3H).MS m/e 439.2(M+H).
實例35 N-(5-氰基-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1,6- 啶-5-基)-5-(三 氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 100
A. 5-肼基-1,6- 啶， 35a
將5-氯-1,6-啶(150mg,0.91mmol)之溶液加入水合肼(3mL)中，將該混合物加熱至80℃並攪拌16小時。過濾該混合物以得出呈固體之化合物35a。(100mg,42%)。LCMS(ESI)m/z M+1：161.1.
B. 1-(1,6- 啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧酸乙酯， 35b
將由5-肼基-1,6-啶(35a)(100mg,0.38mmol)及2-(乙氧基亞甲基)-4,4,4-三氟-3-側氧丁酸乙酯(1f)(119.5mg,0.50mmol) 於乙醇(5mL)中所組成之溶液於80℃攪拌4小時。將所得溶液冷卻至室溫並在減壓下濃縮至乾以得出粗化合物35b。將該粗產物藉由管柱層析法在矽膠上(石油醚/乙酸乙酯=100：0至70：30)純化以得出呈黃色固體之化合物35b(100mg,85.5%)。LCMS(ESI)m/z M+1：337.1.
C. 1-(1,6- 啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸， 35c
在1-(1,6-啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，35b(90mg,0.27mmol)於水(1mL)及乙醇(1mL)中之溶液中在室溫下加入NaOH(12.85mg,0.32mmol)。將該混合物攪拌3小時。將2N HCl(aq)加至該混合物中直到將該溶液調整成pH 2。在減壓下除去溶劑以得出呈白色固體之粗化合物35c(82.5mg,100%)。LCMS(ESI)m/z M+1：308.8.
D. N-(5-氰基-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1,6- 啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 100
在室溫下將三氯化磷醯(49.4mg,0.32mmol)加至1-(1,6-啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(35c)(82mg,0.27mmol)、5-胺基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)菸鹼甲腈(7b)(59.4mg,0.32mmol)、及吡啶(107μL,1.33mmol)於二氯甲烷中之混合物中。將該反應物在室溫下攪拌2小時。在該混合物中加入飽和的NH-4Cl水溶液(aq)(10mL)。將該混合物用二氯甲烷(30mL)萃取。將有機萃取物用水(5mL)及鹽水(10mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮。將該粗產物藉由管柱層析法在矽膠上(石油醚/乙酸乙酯=100：0至乙酸乙酯/甲醇=90：10)純化。在減壓下除去溶劑以得出呈白色固體之化合物100(56.4mg,43%)。LCMS(ESI)m/z M+1：447.0.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.63(dd,J=8.60,4.19Hz,1 H),8.03(s,2 H),8.15(s,1 H),8.16-8.22(m,2 H),8.27(s,1 H),8.73(d,J=5.73Hz,1 H),8.83(d,J=2.65Hz,1 H),8.96(d,J=2.65Hz,1 H),9.21(dd,J=4.30,1.65Hz,1 H).
實例36 N-(5-氰基-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(呋喃并[2,3- c]吡啶-7-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 99
A. 7-肼基呋喃并[2,3- c]吡啶， 36a
將7-氯基呋喃并[2,3-c]吡啶(300mg,1.95mmol)溶解於乙醇(5mL)中，加入水合肼(345mg,5.86mmol)，並將該反應混合物於110℃攪拌16小時。將該反應混合物在減壓下濃縮以得出呈黃色固體之粗化合物36a。將化合物36a藉由快速管柱層析法在矽膠上(二氯甲烷/MeOH為100/0至80/20)純化以得出呈黃色固體之化合物36a(250mg,83.9%)。LCMS(ESI)m/z M+1：150.1.
B. 1-(呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧酸乙酯， 36b
將7-肼基呋喃并[2,3-c]吡啶(36a)(250mg,1.64mmol)溶解於乙醇(10mL)中，加入2-(乙氧基亞甲基)-4,4,4-三氟-3-側氧丁酸乙酯(1f)(788mg,3.28mmol)並將該反應混合物於80℃攪拌16小時。將該反應混合物在減壓下濃縮以得出粗製的黃色油狀物。將該油狀物藉由快速管柱層析法在矽膠上(石油醚/乙酸乙酯為100/0至80/20)純化以得出呈黃色油狀物之化合物36b(360mg,68%)。LCMS(ESI)m/z M+1：325.9.
C. 1-(呋喃并[2,3- c]吡啶-7-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧酸， 36c
將濃HCl(4.7mL)加至1-(呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(36b)(170mg,0.52mmol)並將該反應混合物於130℃攪拌2小時。將該反應混合物在減壓下濃縮以得出呈黃色固體之化合物36c(160mg,98%)，其未經進一步純化即使用於下面的反應中。LCMS(ESI)m/z M+1：297.9.
D. N-(5-氰基-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(呋喃并[2,3- c]吡啶-7-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 99
將1-(呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(36c)(160mg,0.51mmol)、5-胺基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)菸鹼甲腈(7b)(63.8mg,0.34mmol)、及吡啶(122mg,1.54mmol)溶解於二氯甲烷(3mL)中，並加入三氯化磷醯(78.8mg,0.51mmol)。將該混合物於25℃攪拌16小時。加入飽和的NaHCO3水溶液(20mL)並將該混合物用二氯甲烷(30mL×2)萃取。將合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮以得出呈黃色油狀物之粗化合物99。將該油狀物藉由逆相HPLC(A：水(0.05% HCl)，B：MeCN；則：A/B為65%/35%至40%/60%)純化。將純流份在減壓下濃縮並冷凍乾燥至乾以得出呈黃色固體之化合物99(65mg,41%)。LCMS(ESI)m/z M+1：465.9；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 11.41(s,1H),9.06(d,J=2.4Hz,1H),8.83(d,J=2.4Hz,1H),8.53(s,1H),8.48(d,J=5.7Hz,1H),8.32(d,J=2.4Hz,1H),8.29(s,2H),7.95(dd,J=0.9,5.7Hz,1H),7.13(dd,J=0.9,2.2Hz,1H).
實例37 N-(5-氰基-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 94
A. 4-肼基呋喃并[3,2-c]吡啶， 37a
將4-氯基呋喃并[3,2-c]吡啶(200mg,1.30mmol)於肼(6.52g,130mmol)中的混合物於80℃攪拌12小時。將該反應混合物用二氯甲烷(30mL×2)萃取。將有機層分配並濃縮以得出呈黃色固體之化合物37a(0.15g,77%)。
B. 1-(呋喃并[3,2- c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧酸乙酯， 37b
將由4-肼基呋喃并[3,2-c]吡啶(37a)(150mg,1.01mmol)及2-(乙氧基亞甲基)-4,4,4-三氟-3-側氧丁酸乙酯(1f)(314mg, 1.31mmol)於乙醇(5mL)中所組成之溶液於80℃攪拌3小時。將所得溶液冷卻至室溫並在減壓下濃縮至乾以得出粗產物。將該粗產物藉由管柱層析法在矽膠上(石油醚/乙酸乙酯=100：0至70：30)純化以得出呈黃色固體之粗化合物37b(170mg,51%)。LCMS(ESI)m/z M+1：325.9.
C. 1-(呋喃并[3,2- c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧酸， 37c
將1-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(37b)(170mg,0.52mmol)於濃HCl(4.4mL)中之混合物於110℃攪拌5小時。在減壓下除去溶劑以得出呈黃色固體之化合物37c(155mg,100%)。LCMS(ESI)m/z M+1：297.9.
D. N-(5-氰基-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(呋喃并[3,2- c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 94
於0℃將三氯化磷醯(61.6μL,0.67mmol)加至1-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(37c)(100mg,0.34mmol)、5-胺基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)菸鹼甲腈(7b)(75.2mg,0.40mmol)、及吡啶(135μL,1.68mmol)於二氯甲烷中之混合物中。將該反應物在室溫下攪拌2小時。在該混合物中加入飽和的NH4Cl水溶液(aq)(10mL)。將該混合物用二氯甲烷(30mL)萃取。將有機萃取物用水(5mL)及鹽水(10mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮。將該粗產物藉由逆相HPLC(A：水(0.05% HCl)，B：MeCN；則：A/B為65%/35%至35%/65%)純化。將純流份在減壓下濃縮並冷凍乾燥至乾以得出呈白色固體之化合物94(73.6mg,46%)。LCMS(ESI)m/z M+1：447.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.13(d,J=1.32Hz,1 H),7.94-7.99(m,1 H),8.30(s,2 H),8.33(d,J=2.21Hz,1 H),8.49(d,J=5.73Hz,1 H),8.55(s,1 H),8.85(d,J=2.43Hz,1 H),9.07(d,J=2.43Hz,1 H),11.45(s,1 H).
實例38 1-( 啉-4-基)- N-(5-氰基-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 93
A. 4-肼基 啉， 38a
在帶有攪拌棒的小瓶中裝入4-氯基啉(212mg,1.288mmol)及肼(0.4mL,1.021g/mL,12.745mmol)，將該混合物抽真空並用氬氣沖洗(4x)。在室溫下於1至2分鐘內，該反應混合物會變成均勻的琥珀色溶液並自發加熱，變成橙色糊狀物。接著將該反應物於110℃加熱5分鐘。使該反應物冷卻至室溫，在所得糊狀物中加入水(8mL)並過濾該混合物。將濾餅用水(4mL×2)洗滌並在減壓下乾燥以得出呈黃色粉末之化合物38a(142.1mg,69%)。
B. 1-( 啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧酸乙酯， 38b
將由4-肼基啉(38a)(100mg,0.51mmol)及2-(乙氧基亞甲基)-4,4,4-三氟-3-側氧丁酸乙酯(1f)(244mg,1.02mmol)於乙醇(5mL)中所組成之溶液於80℃攪拌3小時。將所得溶液冷卻至室溫並在減壓下濃縮至乾以得出粗化合物38b。將該粗產物藉由管柱層析法在矽膠上(石油醚/乙酸乙酯=100：0至70：30)純化以得出呈黃色固體之粗化合物38b(90mg,53%)。LCMS(ESI)m/z M+1：336.9.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.42(t,J=7.17Hz,3 H),4.43(q,J=7.28Hz,2 H),7.54(d,J=8.60Hz,1 H),7.87(t,J=7.61Hz,1 H),7.99(td,J=7.72,1.10Hz,1 H),8.33(s,1 H),8.74(d,J=8.60Hz,1 H),9.33(s,1 H).
C. 1-( 啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧酸， 38c
將1-(啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(38b)(90mg,0.27mmol)於濃HCl(2.23mL)中之混合物於110℃攪拌5小時。在減壓下除去溶劑以得出呈黃色固體之化合物38c(82mg,100%)。LCMS(ESI)m/z M+1：308.9.
D. 1-( 啉-4-基)- N-(5-氰基-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三 氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 93
於0℃將三氯化磷醯(163.2mg,1.01mmol)加至1-(啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(38c)(82mg,0.27mmol)、5-胺基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)菸鹼甲腈(7b)(59.4mg,0.32mmol)、及吡啶(126mg,1.60mmol)於二氯甲烷中之混合物中。將該反應物在室溫下攪拌2小時。在該混合物中加入飽和的NH4Cl(aq)(10mL)。將該混合物用二氯甲烷(30mL×2)萃取。將有機萃取物用水(5mL)及鹽水(10mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮。將該粗產物藉由逆相HPLC(A：水(0.05% HCl)，B：MeCN；則：A/B為62%/38%至32%/68%)純化。將純流份在減壓下濃縮並冷凍乾燥至乾以得出呈淺黃色固體之化合物93(20mg,16%)。LCMS(ESI)m/z M+1：477.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d- 6 )δδppm 7.58(d,J=8.38Hz,1 H),8.01-8.10(m,1 H),8.15(t,J=7.50Hz,1 H),8.29(s,2 H),8.71(s,1 H),8.74(d,J=8.60Hz,1 H),8.87(d,J=2.65Hz,1 H),9.09(d,J=2.65Hz,1 H),9.77(s,1 H),11.37(s,1 H).
實例39 N-(5-氰基-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟基喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 92
A. 8-氟-4-肼基喹啉， 39a
將4-氯-8-氟基喹啉(300mg,1.65mmol)溶解於乙醇(5mL)中，加入水合肼(292mg,5.0mmol)並將該反應物於80℃攪拌16小時。將該反應混合物在減壓下濃縮以得出呈黃色固體之粗化合物39a。將該固體藉由快速管柱層析法在矽膠上(二氯甲烷/MeOH為100/0至80/20)純化以得出呈黃色固體之化合物39a(350mg,82%)。LCMS(ESI)m/z M+1：178.1.
B. 1-(8-氟基喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧酸乙酯， 39b
將由8-氟-4-肼基喹啉(39a)(350mg,1.35mmol)及2-(乙氧基亞甲基)-4,4,4-三氟-3-側氧丁酸乙酯(1f)(648mg,2.70mmol)於乙醇(10mL)中所組成之溶液於80℃攪拌16小時。將所得溶液冷卻至室溫並在減壓下濃縮至乾以得出粗產物。將該粗產物藉由管柱層析法在矽膠上(石油醚/乙酸乙酯=100：0至80：20)純化。在減壓下除去溶劑以得出呈黃色固體之化合物39b(780mg,61%)。
C. 1-(8-氟基喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧酸， 39c
將1-(8-氟基喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(39b)(150mg,0.43mmol)於濃HCl(10mL)中之混合物於130℃攪拌4小時。在減壓下濃縮溶劑以得出呈黃色固體之化合物39c(140mg,100%)。LCMS(ESI)m/z M+1：325.9.
D. N-(5-氰基-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟基喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 92
於0℃將三氯化磷醯(81.2mg,0.53mmol)加至1-(8-氟基喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(39c)(150mg,0.46mmol)、5-胺基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)菸鹼甲腈(7b)(65.7mg,0.35mmol)、及吡啶(126mg,1.60mmol)於二氯甲烷(3mL)中之混合物中。將該反應物在室溫下攪拌2小時。在該混合物中加入飽和的NH4Cl(aq)(10mL)。將該混合物用二氯甲烷(30mL×2)萃取。將有機層用水(5mL)及鹽水(10mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由逆相HPLC(A：水(0.05% HCl)，B：MeCN；則：A/B為57%/43%至27%/73%)純化。將純流份在減壓下濃縮並冷凍乾燥至乾以得出呈黃色固體之化合物92(54mg,31%)。LCMS(ESI)m/z M+1：493.9；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δδppm 11.41(s,1H),9.21(d,J=4.4Hz,1H),9.10(d,J=2.2Hz,1H),8.87(d,J=2.4Hz,1H),8.68(s,1H),8.29(s,2H),8.01(d,J=4.4Hz,1H),7.82-7.67(m,2H),7.14(d,J=8.4Hz,1H).
實例40 N-(5-氯-6-( 唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 91
於0℃將三氯化磷醯(38.5mg,0.25mmol)加至1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(3b)(51.4mg,0.17mmol)、5-氯-6-(唑-2-基)吡啶-3-胺(6b)(60mg,0.25mmol)、及吡啶(60mg,0.75mmol)於二氯甲烷(3mL)中之混合物中。將該反應物在室溫下攪拌16小時。在該混合物中加入飽和NaHCO3(aq)(20mL)。將該混合物用二氯甲烷(20mL×2)萃取。將有機層用水(5mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由逆相HPLC(A：水(0.05% HCl)，B：MeCN；則：A/B為64%/36%至34%/66%)純化。將純流份在減壓下濃縮並冷凍乾燥至乾以得出呈黃色固體之化合物91(40mg,49%)。LCMS(ESI)m/z M+1：484.9；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 11.40(s,1H),9.11(dd,J=2.1,3.6Hz,1H),9.01(d,J=1.5Hz,1H),8.66(s,1H),8.59(d,J=2.2Hz,1H),8.37(d,J=8.4Hz,1H),8.32(s,1H),8.05-7.94(m,2H),7.79-7.71(m,2H),7.49(s,1H).
實例41 N-(5-氰基-6-環丙氧基吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 88
A. 2-環丙氧基-5-硝基菸鹼甲腈， 41a
將2-氯-5-硝基菸鹼甲腈(300mg,1.64mmol)及環丙醇(380mg,6.54mmol)加至碳酸鉀(339mg,2.45mmol)中，並將該混合物在室溫下攪拌整夜。將該混合物濃縮至乾並溶解於乙酸乙酯(5mL)中。在該反應混合物中加入水(10mL)。將該混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。將合併的有機萃取物用Na2SO4乾燥，過濾並將濾液濃縮至乾以得出粗化合物41a。將該粗產物藉由快速管柱層析法在矽膠上(石油醚/乙酸乙酯為100/0至60/40)純化以得出呈黃色固體之化合物41a(310mg,92%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.85-0.90(m,4 H),4.52-4.58(m,1 H),9.18(d,J=2.76Hz,1 H),9.35(d,J=2.76Hz,1 H).
B. 5-胺基-2-環丙氧基菸鹼甲腈， 41b
將Fe(0)(422mg,7.56mmol)及NH4Cl(404mg,7.56mmol)加至2-環丙氧基-5-硝基菸鹼甲腈(41a)(310mg,1.51mmol)於THF(10mL)、甲醇(10mL)及水(10mL)中之溶液中。將該反應混合物於65℃攪拌2小時。過濾該混合物。加入飽和的NaHCO3水溶液以將該反應混合物之pH調整至7至8。將該混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。將有機萃取物用MgSO4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮以得出呈黃色固體之化合物41b(280mg,87%)。LCMS(ESI)m/z M+1：175.8.
C. N-(5-氰基-6-環丙氧基吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 88
將2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(186mg,0.49mmol)加至1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(3b)(100mg,0.325mmol)、5-胺基-2-環丙氧基菸鹼甲腈(41b)(97.1mg,0.46mmol)及三乙胺(142μL,0.81mmol)於DMF(2mL)中 之溶液中。將該反應混合物在室溫下攪拌1小時。將水(5mL)加至該混合物中。將水相部分用二氯甲烷(5mL×3)萃取。將分離的有機層用MgSO4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮以得出粗產物。將該粗產物藉由逆相HPLC(A：水(0.05% HCl)，B：MeCN；則：A/B為74%/26%至44%/56%)純化。將純流份在減壓下濃縮並冷凍乾燥至乾以得出呈白色固體之化合物88(90mg,43%)。LCMS(ESI)m/z M+1：465.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 0.75-0.80(m,2 H),0.81-0.87(m,2 H),4.39(tt,J=6.12,3.14Hz,1 H),7.63-7.73(m,2 H),7.91-7.95(m,1 H),7.96-8.02(m,1 H),8.34(d,J=8.38Hz,1 H),8.52-8.58(m,2 H),8.75(d,J=2.43Hz,1 H),9.08(dd,J=4.08,1.65Hz,1 H),11.01(br s,1 H).
實例42 N-(5-氰基-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(呔 -1-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 102
A. 1-肼基呔 ， 42a
將1-氯基呔(350mg,2.13mmol)於肼(5.32g,106.3mmol)中之混合物於80℃攪拌4小時。將該混合物用二氯甲烷(50mL×2)萃取。將有機層在減壓下濃縮以得出粗產物。將該粗產物藉由管柱層析法在矽膠上(石油醚/乙酸乙酯=100：0至0：100)純化以得出呈黃色固體之粗化合物42a(0.25g,73.3%)。
B. 1-(呔 -1-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧酸乙酯， 42b
將由1-肼基呔(42a)(250mg,1.56mmol)及2-(乙氧基亞甲基)-4,4,4-三氟-3-側氧丁酸乙酯(1f)(750mg,3.12mmol)於乙醇(5mL)中所組成之溶液於80℃攪拌3小時。將所得溶液冷卻至室溫並在減壓下濃縮至乾以得出粗產物。將該粗產物藉由管柱層析法在矽膠上(石油醚/乙酸乙酯=100：0至70：30)純化以得出呈黃色固體之粗化合物42b(160mg,27.4%)。LCMS(ESI)m/z M+1：336.9.
C. 1-(呔 -1-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧酸， 42c
將1-(呔-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(42b)(160mg,0.43mmol)於濃HCl(3.5mL)中之混合物於110℃攪拌5小時。在減壓下除去溶劑以得出呈黃色固體之化合物42c(140mg,100%)。LCMS(ESI)m/z M+1：308.9.
D. N-(5-氰基-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(呔 -1-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 102
於0℃將三氯化磷醯(218.2mg,1.42mmol)加至1-(呔-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(42c)(130mg,0.36mmol)、5-胺基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)菸鹼甲腈(7b)(79.5mg,0.43mmol)、吡啶(170mg,2.14mmol)於二氯甲烷(10mL)中之混合物中。將該反應物在室溫下攪拌2小時。在該混合物中加入水(20mL)。將該混合物用二氯甲烷(20mL×2)萃取。將有機部分在減壓下濃縮以得出粗產物。將 該粗產物藉由逆相HPLC(A：水(0.05% HCl)，B：MeCN；則：A/B為65%/35%至35%/65%)純化。將純流份在減壓下濃縮並冷凍乾燥至乾以得出呈白色固體之化合物102(15mg,9%)。LCMS(ESI)m/z M+1：477.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.81(d,J=8.38Hz,1 H),8.14-8.25(m,2 H),8.44(d,J=7.72Hz,1 H),8.73(s,1 H),8.89(d,J=2.43Hz,1 H),9.12(d,J=2.43Hz,1 H),9.98(s,1 H),11.45(s,1 H).
實例43 3-氯-5-(3-氯-5-(1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺基)吡啶醯胺基)吡啶甲酸甲酯， Cpd 44
A. 5-胺基-3-氯基吡啶甲酸甲酯， 43a
將6-溴-5-氯吡啶-3-胺(500mg,2.41mmol)、1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵(134mg,0.24mmol)及三乙胺(732mg,7.23mmol)於 MeOH(3mL)及甲苯(15mL)中之混合物與二氯基[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加成物(催化劑，197mg，0.24mmol)在CO(35psi)氣氛下於70℃加熱，並將該混合物攪拌整夜。吸收CO(1當量)後，藉由過濾除去催化劑並將濾液在減壓下濃縮以得出粗產物。將該粗產物藉由快速管柱層析法在矽膠上(石油醚/乙酸乙酯為100/0至50/50)純化以得出呈紅色固體之化合物43a(300mg,67%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.96(s,3 H),4.14-4.24(m,2 H),7.03(d,J=2.26Hz,1 H),8.03(d,J=2.51Hz,1 H).
B. 3-氯-5-(3-氯-5-(1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺基)吡啶醯胺基)吡啶甲酸甲酯， Cpd 44
將三氯化磷醯(29.8mg,0.32mmol)滴加至1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(4c)(50mg,0.16mmol)、5-胺基-3-氯基吡啶甲酸甲酯(43a)(38.8mg,0.21mmol)及吡啶(64.7mg,0.80mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液中。將該反應混合物在室溫下攪拌1小時。將水(5mL)加至該混合物中。將水相部分用二氯甲烷(5mL×3)萃取。將分離的有機萃取物用MgSO4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃 縮以得出粗產物。將該粗產物藉由逆相HPLC(A：水(0.05% HCl)，B：MeCN；則：A/B為55%/45%至25%/75%)純化。將純流份在減壓下濃縮並冷凍乾燥至乾以得出呈白色固體之化合物44(22mg,21%)。LCMS(ESI)m/z M+1：629.8；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 3.90(s,3 H),7.30(d,J=8.38Hz,1 H),7.84-8.00(m,2 H),8.39(d,J=8.16Hz,1 H),8.58(dd,J=10.69,1.87Hz,2 H),8.68(s,1 H),8.81(s,1 H),9.01(dd,J=10.03,1.87Hz,2 H),9.64(s,1 H),11.36(d,J=19.40Hz,2 H).
實例44 N-(5-氯-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-乙基-1-(喹啉-5-基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 17
A. 3-(乙氧基亞甲基)-1-甲氧基己烷-2,4-二酮， 44a
將由3-側氧戊酸乙酯(1.0g,6.9mmol)、三乙氧甲烷(3.1g,21mmol)、及乙酐(20mL)所組成之溶液於135℃攪拌16小時，然後冷卻至室溫。將所得混合物在減壓下濃縮至乾以得出粗化合物44a(1.8g，粗製的)，其未經進一步純化即使用於下面的反應中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.69-7.54(m,1H),4.33-4.15(m,4H),2.70(dd,J=7.6,13.2Hz,2H),1.41-1.26(m,6H),1.13-1.05(m,3H).
B. 5-肼基喹啉， 44b
將由5-胺基喹啉(1.0g,6.9mmol)及濃鹽酸(5mL)所組成之溶液於0℃(冰/水)攪拌10分鐘。將由亞硝酸鈉(0.57g,8.3mmol)及水(0.5mL)所組成之溶液於10分鐘內加至該冷反應混合物中並於0℃(冰/水)攪拌1小時。在10分鐘內將L-抗壞血酸(1.3g,7.3mmol)加至該反應混合物中。將所得混合物溫熱至室溫並攪拌50分鐘。接著將該反應混合物於80℃加熱20分鐘並加入水(4mL)。將該懸浮液再次冷卻至0℃(冰/水)並攪拌2小時。藉由過濾收集固體並用甲醇洗滌以得出化合物44b(870mg,79%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 10.01(br.s.,1H),9.28-9.13(m,2H),8.06-7.86(m,3H),7.33-7.20(m,1H).
C. 5-乙基-1-(喹啉-5-基)-1 H-吡唑-4-羧酸乙酯， 44c
將由3-(乙氧基亞甲基)-1-甲氧基己烷-2,4-二酮(44a)(755mg,3.77mmol)、5-肼基喹啉(44b)(500mg,3.14mmol)、及乙醇(15mL)所組成之溶液於80℃攪拌16小時，然後冷卻至室溫。將所得溶液在減壓下濃縮至乾以得出粗產物，將其藉由FCC(二氯甲烷：甲醇=10：1)純化以得出呈棕色固體之化合物44c(700mg,75%)。將該固體藉由逆相HPLC(95%水(含有0.038% TFA(溶劑A))及5%乙腈(含有0.02% TFA(溶劑B))，然後梯度直到5%溶劑A及95%溶劑B)純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 9.17-9.11(m,1H),8.40(d,J=8.4Hz,1H),8.17(s,1H),8.06(t,J=8.0Hz,1H),7.93(d,J=7.6Hz,1H),7.83-7.78(m,1H),7.77-7.71(m,1H),4.30(q,J=7.2Hz,2H),2.78-2.68(m,2H),1.33(t,J=7.2Hz,3H),0.92(t,J=7.6Hz,3H).
D. 5-乙基-1-(喹啉-5-基)-1 H-吡唑-4-羧酸， 44d
將由氫氧化鋰水合物(298mg,7.11mmol)及水(5mL)所組成之溶液加至由5-乙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(44c)(700mg,2.37mmol)及乙醇(10mL)所組成之溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌16小時。將所得溶液在減壓下濃縮至乾以得出粗產物，將其倒入水(3mL)中並用3N HCl酸化至pH 5。藉由過濾除去沉澱物，將濾餅用水(3mL)洗滌，並接著在減壓下乾燥以得出呈棕色固體之化合物44d(400mg,63%)。LCMS(ESI)：RT=0.54分鐘，C15H13N3O2之計算質量為267.10，m/z測得為268.0[M+H]+。藉由逆相HPLC(95%水(含有0.038% TFA(溶劑A))及5%乙腈(含有0.02% TFA(溶劑B))，然後梯度直到5%溶劑A及95%溶劑B)純化得出化合物44d。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 12.55(br.s.,1H),9.02(d,J=2.4Hz,1H),8.27(d,J=8.8Hz,1H),8.10(s,1H),7.97-7.91(m,1H),7.82(d,J=7.2Hz,1H),7.63-7.53(m,2H),2.77-2.65(m,2H),0.88(t,J=7.6Hz,3H).
E. N-(5-氯-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-乙基-1-(喹啉-5-基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 17
於0℃將POCl3(172mg,1.12mmol)滴加至由5-乙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羧酸(44d)(250mg,0.935mmol)、5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺(1j)(201mg,1.03mmol)、及吡啶(5mL)所組成的溶液中。將所得混合物於0℃攪拌1小時。在所得混合物中加入飽和的NaHCO3水溶液(10mL)並將該混合物用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。將有機萃取物用無水Na2SO4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮至乾以得出粗產物。將該粗原料藉由逆相HPLC(40%至50%(v/v)CH3CN及具有0.05% NH3的水)純化以得出化合物17(100mg)。將化合物17進一步藉由逆相HPLC(30%至60%(v/v)CH3CN及具有10mM NH4HCO3的水)純化以得出純化合物17，將其懸浮於水(10mL)中，使用乾冰/丙酮冷凍，然後凍乾至乾以得出化合物17(56.50mg,13%)。LCMS(ESI)：RT=4.51分鐘，C22H17ClN8O之計算質量為444.12，m/z測得為445.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.02(dd,J=1.6,4.4Hz,1H),8.78(d,J=2.4Hz,1H),8.54(d,J=2.4Hz,1H),8.34(d,J=8.4Hz,1H),8.20(s,1H),8.15(s,1H),7.96(s,2H),7.89-7.83(m,1H),7.65-7.57(m,2H),7.46(dd,J=4.4,8.4Hz,1H),2.88(br.s.,2H),1.07(t,J=7.6Hz,3H).
實例45 N-(5-氯-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1 H-吲唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 68
A. 4-(2-(二苯基亞甲基)肼基)-1 H-吲唑， 45a
將由4-溴-1H-吲唑(1.50g,0.760mmol)、(二苯基亞甲基)肼(1.49g,7.61mmol)、t-BuONa(2.19g,22.8mmol)、Pd2(dba)3(697mg,0.760mmol)、Xantphos(440mg,0.760mmol)、及1,4-二烷(20mL)所組成之混合物在N2氣氛下於110℃攪拌24小時。將該混合物冷卻至室溫，過濾並將濾液在減壓下濃縮至乾以得出殘餘物，將其藉由FCC(石油醚：乙酸乙酯=1：2)純化以得出化合物45a(1g,42%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 10.37(br s,1H),8.52(s,1H),7.95(s,1H),7.67-7.56(m,5H),7.42-7.33(m,5H),7.25-7.21(m,1H),6.96(d,J=8.0Hz,1H),6.54(d,J=7.6Hz,1H).
B. 4-肼基-1 H-吲唑， 45b
將由4-(2-(二苯基亞甲基)肼基)-1H-吲唑(45a)(800mg,2.56mmol)、濃HCl(10mL)、及乙醇(5mL)所組成之混合物在室溫下攪拌16小時。在減壓下除去乙醇並將水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。將萃取物在減壓下濃縮至乾以得出化合物45b(450mg,95%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.50(br s,3H),8.17(s,1H),7.28-7.20(m,1H),7.09(d,J=8.5Hz,1H),6.55(d,J=7.3Hz,1H).
C. 1-(1 H-吲唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧酸乙酯， 45c
將由2-(乙氧基亞甲基)-4,4,4-三氟-3-側氧丁酸乙酯(cpd 1f)(39.0mg,0.160mmol)、4-肼基-1H-吲唑(45b)(30.0mg,0.160mmol)、三乙胺(18.0mg,0.180mmol)、及乙醇(3mL)所組成之混合物於80℃攪拌16小時。將該混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮至乾以得出殘餘物，將其藉由FCC(石油醚：乙酸乙酯=2：1)純化以得出不純的化合物45c(550mg)。將該層析後產物(550mg)進一步藉由製備型HPLC(32%至62%(v/v)CH3CN及具有0.05% NH3的水)純化 以得出化合物45c，將其懸浮於水(10mL)中，使用乾冰/丙酮冷凍該混合物，並接著冷凍乾燥至乾以得出化合物45c(260mg,33%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 11.01(br s,1H),8.24(s,1H),7.96(s,1H),7.65(d,J=8.4Hz,1H),7.50-7.46(m,1H),7.23(d,J=7.2Hz,1H),4.42(q,J=7.2Hz,2H),1.41(t,J=7.2Hz,3H).
D. N-(5-氯-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1 H-吲唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 68
將由5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺(1j)(79.6mg,0.410mmol)及THF(1mL)所組成之溶液於0℃滴加至t-BuOK(1.02mL，1.02mmol，1M於THF中)之溶液中。接著滴加入由1-(1H-吲唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(45c)(20.0mg,0.0600mmol)及THF(1mL)所組成之溶液。將該混合物溫熱至室溫並攪拌16小時，然後用水淬熄終止反應並用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。將合併的萃取物用無水Na2SO4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮至乾以得出殘餘物，將其藉由逆相HPLC(26%至56%(v/v)CH3CN及具有0.05% NH3的水)純化以得出純化合物68。將該產物懸浮於水(10mL)中，將該混合物使用乾冰/丙酮冷凍，並接著凍乾至乾以得出化合物68(70mg,44%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 13.63 (br s,1H),11.29(br s,1H),8.86(d,J=2.4Hz,1H),8.68(d,J=2.4Hz,1H),8.54(s,1H),8.20(s,2H),7.88(s,1H),7.82(d,J=8.4Hz,1H),7.60-7.51(m,1H),7.32(d,J=7.6Hz,1H).
實例46 1-(萘-1-基)-5-(三氟甲基)- N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺 ，Cpd 3
將POCl3(90.1mg,0.588mmol)滴加至由1-(萘-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(2b)(150mg,0.490mmol)、2-(三氟甲基)吡啶-4-胺(87.3mg,0.539mmol)及吡啶(3mL)所組成的溶液中。將該混合物於0℃攪拌1小時。將所得混合物在減壓下濃縮至乾以得出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析術使用Kromasil 150×25mm×10μm(55%至55%(v/v)ACN及具有0.05% NH3的水)純化以得出純化合物3。將該產物懸浮於水(10mL)中，將該混合物使用乾冰/丙酮冷凍，並接著凍乾以得出化合物3(76.90mg,35%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 11.28(br.s.,1H),8.72(d,J=6.0Hz,1H),8.56(s,1H),8.25(d,J=6.4Hz,2H),8.15(d,J=7.6Hz,1H),7.99 (d,J=4.8Hz,1H),7.83-7.76(m,1H),7.75-7.60(m,3H),7.12(d,J=8.0Hz,1H).
實例47 1-(萘-1-基)-5-(三氟甲基)- N-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺 ，Cpd 4
將POCl3(120mg,0.784mmol)滴加至由1-(萘-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(2b)(200mg,0.653mmol)、5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(116mg,0.718mmol)及吡啶(3mL)所組成的溶液中。將該混合物於0℃攪拌1小時。將所得混合物在減壓下濃縮至乾以得出粗產物，將其藉由逆相HPLC(54%至84%(v/v)ACN及具有0.05% NH3的水)純化以得出純化合物4。將該產物懸浮於水(10mL)中，將該混合物使用乾冰/丙酮冷凍，並接著凍乾至乾以得出化合物4(81.70mg,28%)。LCMS(ESI)：RT=4.32分鐘，C21H12F6N4O之計算質量為450.337，m/z測得為451.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 11.15(br.s.,1H),9.14(s,1H),8.77(s,1H),8.62(s,1H),8.55(s,1H),8.25(d,J=8.4Hz,1H),8.15(d,J=7.6Hz,1H),7.83-7.77(m,1H),7.75-7.61(m,3H),7.12(d,J=8.0Hz,1H).
實例48 N-(5-氰吡啶-3-基)-1-(萘-1-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺 ，Cpd 5
將POCl3(22.9mg,0.149mmol)滴加至由1-(萘-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(48b)(200mg,0.653mmol)、5-胺基菸鹼甲腈(85.6mg,0.718mmol)及吡啶(5mL)所組成的溶液中。將該混合物於0℃攪拌1小時。將所得混合物用水(20mL)洗滌，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，用無水Na2SO4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮以得出粗產物。將該粗產物藉由逆相HPLC(46%至76%(v/v)ACN及具有0.05% NH3的水)純化以得出純化合物5(74.90mg,28%)。LCMS(ESI)：RT=5.12分鐘，C21H12F3N5O之計算質量為407.348，m/z測得為408.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 11.15(s,1H),9.12(d,J=2.4Hz,1H),8.81(d,J=2.0Hz,1H),8.65(t,J=2.0Hz,1H),8.55(s,1H),8.25(d,J=8.4Hz,1H),8.17-8.12(m,1H),7.81-7.76(m,1H),7.75-7.61(m,3H),7.13(d,J=8.4Hz,1H).
實例49 N-(5-氯-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1-(異喹啉-1-基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 56
在具有攪拌棒的4mL小瓶中裝入1-肼基異喹啉(10a)(44.9mg,0.282mmol)、THF(0.56mL,0.5M,0.28mmol)、2-(乙氧基亞甲基)-4,4-二氟-3-側氧側氧丁酸乙酯/THF(0.56mL,0.5M,0.28mmol)，並將所得的琥珀色均勻溶液在室溫下攪拌(加蓋)10分鐘，然後於70℃攪拌1小時。接著將該反應物冷卻至室溫，用硫酸鈣(184mg,1.352mmol)處理並攪拌(加蓋)10分鐘。接著將該反應物冷卻至室溫，用5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺(1j)(55.7mg,0.284mmol)及1.01M KOtBu/THF(0.42mL,0.424mmol)處理，並將所得的深色反應物在室溫下攪拌3小時。將該混合物用5M NH4Cl(1mL)及乙酸乙酯(1mL)分配。將有機層用Na2SO4乾燥，過濾並將濾液濃縮以得出澄清的紅色/琥珀色油狀物(119mg)。將該油狀物藉由快速管柱層析法在12g Silicycle HP管柱(50至100%於庚烷中的EtOAc，超過10 CV，然後是等度)上純化以得出呈米色固體之不純的化合物56(43mg)。將其自MeOH(1mL)結晶，用MeOH(2×0.5mL)洗滌該些晶體後得出呈灰白色粉末之化合物(31.3mg,24%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.72-8.75(m,1H),8.55-8.57(m,1H),8.51(d, J=5.56Hz,1H),8.39-8.44(m,1H),8.34(s,1H),7.97-8.02(m,2H),7.96(s,2H),7.88-7.91(m,1H),7.80-7.87(m,1H),7.67-7.73(m,1H),7.40(t,J=53.1Hz,1H)；MS m/e 467.1(M+H).
實例50 N-(5-氯-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-異丙基-1-(喹啉-5-基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺 ，Cpd 26
A. 2-(乙氧基亞甲基)-4-甲基-3-側氧戊酸乙酯， 50a
將由4-甲基-3-側氧戊酸乙酯(500mg,3.16mmol)、三乙氧甲烷(1.41mg,9.48mmol)及Ac2O(5mL)所組成之溶液於130℃攪拌16小時，然後冷卻至室溫並在減壓下濃縮至乾以得出化合物50a(550mg，粗製的)，其未經進一步純化即使用於下面的反應中。
B. 5-異丙基-1-(喹啉-5-基)-1 H-吡唑-4-羧酸乙酯， 50b
將由2-(乙氧基亞甲基)-4-甲基-3-側氧戊酸乙酯(50a)(550mg,2.57mmol)、5-肼基喹啉(13a)(408mg,2.57mmol)及乙醇(5mL)所組成之溶液於80℃攪拌16小時，然後冷卻至室溫並在減壓下濃縮至乾以得出粗產物，將其藉由FCC(二氯甲烷：甲醇=100：0至90：10)純化以得出化合物50b(450mg,57%)。LCMS(ESI)：RT=0.75分鐘，C18H19N3O2之計算質量為309.362，m/z測得為310.0[M+H]+。將該化合物進一步藉由逆相HPLC(95%水(含有0.038% TFA(溶劑A))及5%乙腈(含有0.02% TFA(溶劑B))，然後梯度直到5%溶劑A及95%溶劑B)純化。
C. 5-異丙基-1-(喹啉-5-基)-1 H-吡唑-4-羧酸， 50c
將由5-異丙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(50b)(450mg,1.46mmol)、LiOH(183mg,4.36mmol)及水：EtOH(6mL,1：2)所組成之溶液在室溫下攪拌16小時。將該溶液用4M HCl水溶液中和至pH 7，藉由過濾收集固體以得出化合物50c(280mg，粗製 的)，其未經純化即使用於下一步驟中。LCMS(ESI)：RT=0.62分鐘，C16H15N3O2之計算質量為281.309，m/z測得為282.0[M+H]+。
D. N-(5-氯-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-異丙基-1-(喹啉-5-基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 26
將POCl3(183mg,1.19mmol)滴加至由5-異丙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羧酸(50c)(280mg,0.995mmol)、5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺(1j)(389mg,1.99mmol)及吡啶(5mL)所組成的溶液中。將該混合物於0℃攪拌1小時。將所得混合物倒入飽和的NaHCO3水溶液(10mL))中，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，用無水Na2SO4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮以得出粗產物，將其藉由逆相HPLC(40%至70%(v/v)ACN及具有0.05% NH3的H2O)純化以得出純化合物26。將化合物26懸浮於水(10mL)中，將該混合物使用乾冰/丙酮冷凍，並接著凍乾至乾以得出化合物26(48.60mg,10%)。LCMS(ESI)：RT=4.79分鐘，C23H19ClN8O之計算質量為458.903，m/z測得為459.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δδppm 10.70(s,1H),9.04(dd,J=1.6,4.4Hz,1H),8.91(d,J=2.8Hz,1H), 8.72(d,J=2.0Hz,1H),8.48(s,1H),8.30(d,J=8.8Hz,1H),8.18(s,2H),7.99-7.95(m,1H),7.83-7.82(m,1H),7.64(dd,J=4.4,8.4Hz,1H),7.51(d,J=8.0Hz,1H),3.10-3.00(m,1H),1.28-1.13(m,6H).
實例51 N-(5-氯-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-異丁基-1-(喹啉-5-基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺 ，Cpd 16
A. 2-(乙氧基亞甲基)-5-甲基-3-側氧己酸乙酯， 51a
將由5-甲基-3-側氧己酸乙酯(500mg,2.90mmol)、三乙氧甲烷(1.29mg,8.71mmol)及Ac2O(5mL)所組成之溶液於130℃攪拌16小時。將該反應物冷卻至室溫並在減壓下濃縮至乾以得出粗化合物51a(580mg,88%)，其未經純化即使用於下面的步驟中。
B. 5-異丁基-1-(喹啉-5-基)-1 H-吡唑-4-羧酸乙酯， 51b
將由2-(乙氧基亞甲基)-5-甲基-3-側氧己酸乙酯(51a)(430mg,1.89mmol)、5-肼基喹啉(13a)(300mg,1.89mmol)及乙醇(10mL)所組成之溶液於80℃回流16小時，然後冷卻至室溫並在減壓下濃縮至乾以得出粗化合物51b，將其藉由FCC(二氯甲烷：甲醇=100：0至95：5)純化以得出化合物51b(330mg,54%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.22-9.15(m,1H),8.49-8.41(m,1H),8.20(s,1H),8.14-8.06(m,1H),7.97(d,J=6.8Hz,2H),7.85-7.77(m,1H),4.29(d,J=6.8Hz,2H),2.74(d,J=7.2Hz,2H),1.61-1.48(m,1H),1.31(t,J=6.8Hz,3H),0.70-0.50(m,6H).
C. 5-異丁基-1-(喹啉-5-基)-1 H-吡唑-4-羧酸， 51c
將由5-異丁基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(51b)(200mg,0.618mmol)、LiOH(77.9mg,1.86mmol)及水：EtOH(6mL,1：2)所組成之溶液在室溫下攪拌16小時。將該反應混合物用4N HCl水溶液中和至pH 7，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，用無水Na2SO4乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮至乾以得出粗化合物51c(160mg)，其未經進一步純化即使用於下面的反應中。
D. N-(5-氯-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-異丁基-1-(喹啉-5-基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺 ，Cpd 16
將POCl3(74.8mg,0.488mmol)滴加至由5-異丁基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羧酸(51c)(140mg,0.474mmol)、5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺(1j)(87.4mg,0.447mmol)及吡啶(5mL)所組成的溶液中。將該混合物於0℃攪拌1小時。將所得混合物用水(20mL)洗滌，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，用無水Na2SO4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮以得出粗產物，將其藉由逆相HPLC(40%至70%(v/v)ACN及具有0.05% NH3的水)純化以得出純化合物16。將化合物16懸浮於水(10mL)中，將該混合物使用乾冰/丙酮冷凍，並接著凍乾至乾以得出化合物16(24.30mg,11%)。LCMS(ESI)：RT=3.66分鐘，C24H21ClN8O之計算質量為472.93，m/z測得為473.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δδppm 10.63(br.s.,1H), 9.05-9.02(m,1H),8.91-8.89(m,1H),8.72-8.71(m,1H),8.55(s,1H),8.30-8.26(m,1H),8.19(s,2H),7.99-7.93(m,1H),7.85-7.81m,1H),7.69-7.61(m,2H),2.85-2.78(m,2H),1.66-1.57(m,1H),0.62(d,J=6.0Hz,6H).
實例52 N-(5-氯-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-甲基-1-(喹啉-5-基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 39
A. 2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧丁酸乙酯， 52a
將由3-側氧丁酸乙酯(10.0g,76.8mmol)、原甲酸三乙酯(38.3g,230mmol)、及乙酐(100mL)所組成之溶液於135℃攪拌18小時。將該混合物在減壓下濃縮至乾以得出化合物52a(21g，粗製的)，其未經進一步純化即使用於下面的反應中。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ ppm 7.64,7.61(s,1H),4.30-4.18(m,4H),2.32,3.38(s,3H),1.40-1.27(m,6H).
B. 5-甲基-1-(喹啉-5-基)-1 H-吡唑-4-羧酸乙酯， 52b
將由2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧丁酸乙酯(52a)(1.50g,8.06mmol)、5-肼基喹啉(13a)(1.28g,8.06mmol)、三乙胺(0.89g,8.86mmol)、及乙醇(15mL)所組成之混合物於80℃攪拌16小時。將該混合物在減壓下濃縮至乾以得出粗殘餘物，將其藉由FCC(石油醚：乙酸乙酯=2：1至1：2)純化以得出化合物52b(520mg,23%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.02-8.97(m,1H),8.32-8.27(m,1H),8.16(s,1H),7.83(dd,J=7.2,8.4Hz,1H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.56(dd,J=1.2,7.2Hz,1H),7.44(dd,J=4.0,8.4Hz,1H),7.27(s,1H),4.40-4.34(m,2H),2.38(s,3H),1.43-1.39(m,3H).
C. N-(5-氯-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)三甲-3-基)-5-甲基-1-(喹啉-5-基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺，Cpd 39
將由5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺(1j)(194mg,0.990mmol)及THF(2mL)所組成之溶液於0℃滴加至t-BuOK(3.3mL，3.3mmol，1M於THF中)之溶液中。滴加入由5-甲基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(52b)(186mg,0.660mmol)及THF(2mL)所組成之溶液。將該混合物溫熱至室溫並攪拌16小時，然後用水淬熄終止反應並用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。將合併的有機萃取物用無水Na2SO4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮至乾以得出粗化合物39，將其藉由逆相層析術(33%至43%(v/v)CH3CN及具有0.05% NH3的水)純化以得出純化合物39。將該產物懸浮於水(10mL)中，將該混合物使用乾冰/丙酮冷凍，並接著凍乾至乾以得出化合物39(61.3mg,22%)。LCMS(ESI)：RT=4.16分鐘，C21H15ClN8O之計算質量為430.850，m/z測得為431.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.02(dd,J=1.6,4.0Hz,1H),8.77(d,J=2.4Hz,1H),8.56(d,J=2.4Hz,1H),8.33(d,J=8.4Hz,1H),8.15(s,1H),7.99(s,1H),7.95(s,2H),7.89-7.83(m,1H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.60(d,J=7.2Hz,1H),7.47(dd,J=4.4,8.4Hz,1H),2.47(s,3H).
實例53 N-(5-氯-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(1-甲氧基乙基)-1-(喹啉-5-基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 35
A. 4-甲氧-3-側氧戊酸乙酯， 53a
於0℃將雙(1H-咪唑-1-基)甲酮(8.57g,52.8mmol)加至由2-甲氧基丙酸(5.00g,48.0mmol)及THF(100mL)所組成之溶液中。將該反應混合物在室溫下攪拌3小時。在分開的燒瓶中，於0℃將異丙基氯化鎂(110mL，144mmol，1.3M於THF中)滴加至由3-乙氧基-3-側氧丙酸(9.52g,72.0mmol)及THF(90mL)所組成之溶液中。將該混合物在室溫下攪拌3小時。於0℃將此溶液滴加至醯基咪唑溶液並將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將該反應混合物用檸檬酸水溶液(25mL,10wt.%)淬熄終止反應並用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。將合併的有機萃取物用飽和的NaHCO3水溶液洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮至乾以得出殘餘物，將其藉由FCC(石油醚：乙酸乙酯=10：1)純化以得出化合物53a(3.6g, 43%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 4.21-4.19(m,2H),3.86-3.79(m,1H),3.39-3.38(m,3H),3.36(s,2H),1.29-1.26(m,6H).
B. 2-(乙氧基亞甲基)-4-甲氧-3-側氧戊酸乙酯， 53b
將由4-甲氧-3-側氧戊酸乙酯(53a)(3.60g,20.6mmol)、原甲酸三乙酯(9.19g,1.72mmol)、及乙酐(30mL)所組成之溶液於135℃攪拌18小時。將該混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮至乾以得出化合物53b(5.4g)，其未經進一步純化即使用於下面的反應中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.70(s,0.5H),7.58(s,0.5H),4.30-4.21(m,4H),3.60(q,J=7.2Hz,1H),3.35,3.32(s,3H),1.38-1.29(m,9H).
C. 5-(1-甲氧基乙基)-1-(喹啉-5-基)-1 H-吡唑-4-羧酸乙酯， 53c
將由2-(乙氧基亞甲基)-4-甲氧-3-側氧戊酸乙酯(53b)(600mg,2.61mmol)、5-肼基喹啉(13a)(414mg,2.61mmol)、三乙胺(290mg,2.87mmol)、及乙醇(12mL)所組成之混合物於80℃攪拌16小時。將該混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮至乾以得出殘餘物，將其藉由FCC(二氯甲烷：甲醇=10：1)純化以得出化合物53c(300mg,35%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.00-8.93(m,1H),8.28(d,J=8.4Hz,1H),8.17(s,1H),7.80(dd,J=7.2,8.4Hz,1H),7.65(br d,J=7.2Hz,1H),7.62-7.56(m,1H),7.41(dd,J=4.0,8.4Hz,1H),5.29-5.14(m,1H),4.44-4.32(m,2H),3.33-2.91(m,3H),1.42(t,J=7.2Hz,3H),1.36-1.27(m,3H).
D. 5-(1-甲氧基乙基)-1-(喹啉-5-基)-1 H-吡唑-4-羧酸， 53d
將由5-(1-甲氧基乙基)-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(53c)(265mg,0.840mmol)、NaOH水溶液(2.44mL,2.44mmol,1M)、及乙醇(3mL)所組成之混合物在室溫下攪拌16小時。將該混合物用1M HCl中和並用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。將合併的有機萃取物無水Na2SO4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮至乾以得出化合物 53d(120mg,50%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 8.97(dd,J=1.6,4.4Hz,1H),8.28(d,J=8.4Hz,1H),8.19(s,1H),7.93(dd,J=7.2,8.4Hz,1H),7.80(d,J=6.4Hz,1H),7.71(d,J=8.0Hz,1H),7.60(dd,J=4.4,8.4Hz,1H),5.36-5.24(m,1H),3.32(s,3H),1.37-1.29(m,3H).
E. N-(5-氯-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(1-甲氧基乙基)-1-(喹啉-5-基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 35
於0℃將POCl3(0.1mL)加至由5-(1-甲氧基乙基)-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羧酸(53d)(120mg,0.40mmol)、5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺(1j)(78.95mg,0.40mmol)、及吡啶(3mL)所組成的混合物中。將該混合物於0℃攪拌1小時然後用NaHCO3水溶液淬熄終止反應。將該混合物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，並將合併的有機萃取物用Na2SO4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮至乾以得出殘餘物，將其藉由逆相HPLC(16%至46%(v/v)CH3CN及具有0.05% NH4HCO3的水)純化以得出純化合物35。將化合物35懸浮於水(10mL)中，將該混合物使用乾冰/丙酮冷凍，並接著凍乾至乾以得出化合物35(29.1mg,15%)。LCMS(ESI)：RT=4.61分鐘， C23H19ClN8O2之計算質量為474.902，m/z測得為475.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 10.72(s,0.5H),10.68(s,0.5H),9.08-9.01(m,1H),8.79-8.78(m,1H),8.50(dd,J=2.0,7.6Hz,1H),8.44(s,1H),8.39(s,0.5H),8.37(s,0.5H),7.94(s,2H),7.92-7.84(m,1H),7.73(d,J=8.4Hz,0.5H),7.67(d,J=7.2Hz,0.5H),7.55-7.46(m,2H),4.41(q,J=6.4Hz,0.5H),4.30(q,J=6.4Hz,0.6H),3.54(s,1.4H),3.25(s,1.7H),1.68(d,J=6.8Hz,1.6H),1.42(d,J=6.8Hz,1.4H).
實例54 N-(5-氯-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-甲基異喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 33
A. 8-(2-(二苯基亞甲基)肼基)-4-甲基異喹啉， 54a
將二乙酸鈀(30.3mg,0.135mmol)及Binap(84.1mg,0.135mmol)加至由8-溴-4-甲基異喹啉(300mg,1.35mmol)、(二苯基亞甲基)肼(265mg,1.35mmol)、三級丁醇鈉(389mg,4.05mmol)、及1,4-二烷(5mL)所組成之溶液中。將該混合物於100℃加熱16小時然後冷卻至室溫。將所得混合物過濾並將濾液在減壓下濃縮以得出粗化合物54a，將其藉由FCC(石油醚：乙酸乙酯=100：0至70：30)純化以得出化合物54a(250mg,55%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.99(s,1H),9.41(s,1H),8.40(s,1H),8.14-8.08(m,1H),7.99(d,J=8.0Hz,1H),7.70-7.63(m,4H),7.59-7.55(m,2H),7.54-7.50(m,2H),7.44-7.42(m,3H),2.67(s,3H).
B. 8-肼基-4-甲基異喹啉， 54b
將由8-(2-(二苯基亞甲基)肼基)-4-甲基異喹啉(54a)(250mg,0.741mmol)、濃HCl(4mL)及EtOH(2mL)所組成之溶液在室溫下攪拌16小時。將該反應混合物在減壓下濃縮，用水(10mL)稀釋，並用二氯甲烷(20mL)洗滌。將該混合物在減壓下濃縮以得出粗化合物54b(180mg，粗製的)，其未經進一步純化即使用於下面的反應中。
C. 1-(4-甲基異喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧酸乙酯， 54c
將由2-(乙氧基亞甲基)-4,4,4-三氟-3-側氧丁酸乙酯(1f)(150mg,0.650mmol)、8-肼基-4-甲基異喹啉(54b)(160mg,0.650mmol)、三乙胺(132mg,1.30mmol)、及乙醇(5mL)所組成之溶液於80℃攪拌16小時，然後冷卻至室溫並在減壓下濃縮至乾以得出粗化合物54c，將其藉由FCC(石油醚：乙酸乙酯=100：0至70：30)純化以得出化合物54c(110mg,48%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.54(s,1H),8.27(s,1H),8.16(d,J=8.4Hz,1H),7.96(t,J=7.6Hz,1H),7.82(dd,J=7.2,8.4Hz,1H),7.60(d,J=7.2Hz,1H),4.42(q,J=7.2Hz,2H),2.69(s,3H),1.41(t,J=7.2Hz,3H).
D. N-(5-氯-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-甲基異喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 33
將由5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺(1j)(56.0mg,0.286mmol)及THF(1mL)所組成之溶液於0℃加至三級丁醇鉀(0.8mL，0.8mmol，1M於THF中)，然後加入由1-(4-甲基異喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(54c)(100mg,0.286mmol)及THF(1mL)所組成之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。將該反應混合物在減壓下濃縮以得出粗產物，將其藉由製備型高效液相層析術使用Phenomenex Gemini 150×25mm×5μm(45%至75%(v/v)ACN及具有0.05% NH3的水)純化以得出純化合物33。將該產物懸浮於水(10mL)中，將該混合物使用乾冰/丙酮冷凍，並接著凍乾至乾以得出化合物33(31.50mg,22%)。LCMS(ESI)：RT=4.46分鐘，C22H14ClF3N8O之計算質量為498.848，m/z測得為499.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.84(d,J=2.4Hz,1H),8.69(d,J=2.0Hz,1H),8.58(s,1H),8.55(s,1H),8.45(s,1H),8.37(d,J=8.4Hz,1H),8.19(s,2H),8.06-7.96(m,2H),2.71(s,3H).
實例55 N-(8-氯-4-甲基-3-側氧-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4] -6-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 95
A. 2-氯- N-(3-氯-2-羥-5-硝苯基)乙醯胺， 55a
將氯乙醯氯(1.98g,17.5mmol)加至2-胺基-6-氯-4-硝苯酚(3.0g,15.9mmol)、三乙胺(3.2g,31.8mmol)於二氯甲烷(30mL)中之溶液中。將該混合物在室溫下攪拌3小時。在該混合物中加入水(50mL)及二氯甲烷(50mL)。將有機層分配並用鹽水(50mL)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮以得出呈黃色油狀物之化合物55a(4.0g,94.9%)，其未經進一步純化即使用於下面的反應中。
B. 8-氯-6-硝-2 H-苯并[b][1,4] -3(4 H)-酮， 55b
將甲醇鈉(896.8mg,16.6mmol)加至2-氯-N-(3-氯-2-羥-5-硝苯基)乙醯胺(55a)(4.0g,15.1mmol)於甲醇(40mL)中之溶液中。將該混合物於80℃攪拌16小時。在該混合物中加入水(150mL)及二氯甲烷(100mL)。將有機層分配，用鹽水(100mL)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮以得出呈黃色油狀物之化合 物55b。將該粗產物藉由管柱層析法在矽膠上(石油醚/乙酸乙酯=10：1至石油醚/乙酸乙酯=1：1)純化以得出呈黃色固體之化合物55b(2.5g,73%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 4.84(s,2 H),7.72(d,J=2.65Hz,1 H),7.98(d,J=2.65Hz,1 H).
C. 8-氯-4-甲基-6-硝-2 H-苯并[b][1,4] -3(4 H)-酮， 55c
將碘甲烷(931mg,6.56mmol)加至8-氯-6-硝-2H-苯并[b][1,4]-3(4H)-酮(55b)(500mg,2.19mmol)及碳酸鉀(1.51g,10.94mmol)於DMF(5mL)中之混合物中。將該混合物於25℃攪拌18小時。在減壓下濃縮溶劑。將粗產物藉由管柱層析法在矽膠上(石油醚/乙酸乙酯=10：1至石油醚/乙酸乙酯=1：1)純化以得出呈白色固體之化合物55c(0.3g,56.5%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.44(s,3 H),4.85(s,2 H),7.78(d,J=2.51Hz,1 H),8.04(d,J=2.51Hz,1 H).
D. 6-胺基-8-氯-4-甲基-2 H-苯并[b][1,4] -3(4 H)-酮， 55d
將鋅(804mg,12.37mmol)加至8-氯-4-甲基-6-硝-2H-苯并[b][1,4]-3(4H)-酮(55c)(300mg,1.24mmol)於NH4Cl水溶液(2mL)及甲醇(2mL)中之溶液中。將該混合物在室溫下攪拌16小時。在該懸浮液中加入NaHCO3水溶液以將pH調整至9至10，並將該混合物透過矽藻土墊過濾。將濾餅用二氯甲烷(30mL×3)洗滌。將合併的濾液用鹽水(100mL)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮以得出呈棕色固體之化合物55d。將該粗產物藉由管柱層析法在矽膠上(石油醚/乙酸乙酯=2：1至石油醚/乙酸乙酯=0：1)純化以得出呈黃色固體之化合物55d(200mg,76.1%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.31(s,3 H),4.61(s,2 H),6.23(d,J=2.43Hz,1 H),6.42(d,J=2.43Hz,1 H).
E. N-(8-氯-4-甲基-3-側氧-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4] -6-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 95
將1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(3b)(120mg,0.39mmol)、6-胺基-8-氯-4-甲基-2H-苯并[b][1,4]-3(4H)-酮(55d)(100mg,0.47mmol)、及HATU(223mg,0.59mmol)溶解於DIPEA(253mg,1.96mmol)及DMF(2mL)中。該混合物於 25℃攪拌3小時。加入飽和的NH4Cl水溶液(20mL)並將該混合物用二氯甲烷(20mL×2)萃取。將合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮以得出呈粗製的棕色油狀物之化合物95。將該粗產物藉由逆相HPLC(A：水(0.05% HCl)，B：MeCN；則：A/B為70%/30%至40%/60%)純化。將純流份在減壓下濃縮並冷凍乾燥至乾以得出呈灰白色固體之化合物95(139mg,71%)。LCMS(ESI)：m/z 501.9[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 3.27(s,3 H),4.77(s,2 H),7.47(s,1 H),7.57-7.63(m,1 H),7.64-7.70(m,2 H),7.87-7.92(m,1 H),7.93-7.99(m,1 H),8.31(d,J=8.60Hz,1 H),8.50(s,1 H),9.04(d,J=2.65Hz,1 H),10.74(s,1 H).
實例56 N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-氯苯基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 58
A. 4-(2-氯-4-硝苯基)嘧啶-2-胺， 56a
將2-(2-氯-4-硝苯基)-4,4,5,5-四甲-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(250mg,0.882mmol)、2-胺基-4-氯基嘧啶(126mg,0.97mmol)及碳酸銫(862mg,2.65mmol)於二烷/水(4：1)中之混合物在室溫下攪拌。在N2下於室溫加入Pd(PPh3)2Cl2。將反應混合物在80℃下攪拌整夜。將該混合物透過矽藻土墊過濾並將濾餅用乙酸乙酯(50mL)洗滌。將濾液用水(10mL)洗滌。將有機層分離並在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由快速管柱層析法在矽膠上(石油醚/乙酸乙酯為100/0至0/100)純化以得出呈黃色固體之化合物56a(155mg,70%)。LCMS(ESI)：m/z 250.9[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 5.17(br s,2 H),6.99(d,J=5.07Hz,1 H),7.78(d,J=8.38Hz,1 H),8.21(dd,J=8.49,2.09Hz,1 H),8.36(d,J=2.20Hz,1 H),8.43(d,J=5.07Hz,1 H).
B. 4-(4-胺基-2-氯苯基)嘧啶-2-胺， 56b
將4-(2-氯-4-硝苯基)嘧啶-2-胺(56a)(132mg,0.53mmol)、Fe(0)(294mg,5.27mmol)、及NH4Cl(282,5.27mmol)加至混合物THF(5mL)與水(1mL)的混合物中。將該反應混合物於80℃攪拌3小時。將該反應混合物透過矽藻土墊過濾，並將該墊用乙酸乙 酯(20mL×3)洗滌。將合併的濾液濃縮至乾以得出呈黃色固體之粗化合物56b。將該粗化合物藉由快速管柱層析法在矽膠上(石油醚/乙酸乙酯為50/50至0/100)純化以得出呈黃色固體之化合物56b(85mg,73%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.76-3.88(m,2 H),4.98(br s,2 H),6.57(dd,J=8.27,2.32Hz,1 H),6.68(d,J=2.21Hz,1 H),6.96(d,J=5.07Hz,1 H),7.41(d,J=8.38Hz,1 H),8.22(d,J=5.29Hz,1 H).
C. N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-氯苯基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 58
將4-(4-胺基-2-氯苯基)嘧啶-2-胺(56b)(80mg,0.36mmol)、1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(4c)(111mg,0.36mmol)、及HATU(207mg,0.54mmol)溶解於三乙胺(234mg,1.81mmol)及DMF(2mL)中。該混合物於25℃攪拌3小時。加入飽和的NH4Cl水溶液(20mL)並將該混合物用二氯甲烷(20mL×2)萃取。將合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮以得出呈黃色油狀物之粗化合物58。將該粗產物藉由逆相HPLC(A：水(0.05% HCl)，B：MeCN；則：A/B為82%/18%至52%/48%)純化。將純流份在減壓下濃縮並冷凍乾燥至乾以得出呈灰白色固體之化合物 58(20.1mg,11%)。LCMS(ESI)：m/z 510.0(M+H)+.1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 7.46(d,J=6.61Hz,1 H),7.57(d,J=8.60Hz,1 H),7.83-7.89(m,2 H),8.02-8.07(m,1 H),8.12-8.19(m,2 H),8.39(d,J=6.62Hz,1 H),8.46(s,1 H),8.55(d,J=8.38Hz,1 H),8.91(s,1 H),9.83(s,1 H).
實例57 N-(8-氯-3-側氧-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4] -6-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 87
A. 6-胺基-8-氯-2 H-苯并[b][1,4] -3(4 H)-酮， 57a
將鋅(0)(426.5mg,6.56mmol)加至8-氯-6-硝-2H-苯并[b][1,4]-3(4H)-酮(55b)(150mg,0.66mmol)於NH4Cl水溶液(2mL)及MeOH(2mL)中之溶液中。將該混合物在室溫下攪拌16小時。在該懸浮液中加入NaHCO3水溶液以將pH調整至9至10，並將 該混合物透過矽藻土墊過濾。將濾餅用二氯甲烷(30mL×3)洗滌。將合併的濾液用鹽水(100mL)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮以得出呈棕色固體之化合物57a。將該粗產物藉由管柱層析法在矽膠上(石油醚/乙酸乙酯=2：1至石油醚/乙酸乙酯=0：1)純化以得出呈黃色固體之化合物57a(90mg,69.1%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.57(br s,2 H),4.61(s,2 H),6.05(d,J=2.43Hz,1 H),6.39(d,J=2.43Hz,1 H),7.90-8.05(m,1 H).
B. N-(8-氯-3-側氧-3,4-二氫-2 H-苯并[b][1,4] -6-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 87
將1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(4c)(100mg,0.29mmol)、6-胺基-8-氯-2H-苯并[b][1,4]-3(4H)-酮(57a)(57.1mg,0.29mmol)、HATU(164.1mg,0.43mmol)及DIEA(185.9mg,1.44mmol)溶解於DMF(2mL)中。該混合物於25℃攪拌3小時。加入飽和的NH4Cl水溶液(20mL)並將該混合物用二氯甲烷(20mL×2)萃取。將合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮以得出呈黃色油狀物之粗化合物87。將該粗產物藉由逆相HPLC(A：水(0.05% HCl)，B：MeCN；則：A/B為95%/5%至 65%/35%)純化。將純流份在減壓下濃縮並冷凍乾燥至乾以得出呈灰白色固體之化合物87(54mg,38%)。LCMS(ESI)：m/z 487.9(M+H)+.1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 4.68(s,2 H),7.36(d,J=2.21Hz,1 H),7.43(d,J=2.43Hz,1 H),7.55(d,J=8.38Hz,1 H),8.00-8.08(m,1 H),8.11-8.19(m,1 H),8.37(s,1 H),8.54(d,J=8.16Hz,1 H),8.90(s,1 H),9.82(s,1 H).
實例58 N-(5-氯-6-(1,1-二氧橋異四氫噻唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺 ，Cpd 42
A. 2-(3-氯-5-硝基吡啶-2-基)異四氫噻唑1,1-二氧化物， 58a
在N2下將(1S,2S)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(46.1mg,0.30mmol)及碘化銅(56.3mg,0.30mmol)加至2,3-二氯-5-硝基吡啶(571mg,2.96mmol)、異四氫噻唑1,1-二氧化物(430mg,3.55 mmol)及碳酸鉀(817.5mg,5.92mmol)於二烷(6mL)中之混合物中。將該反應混合物於100℃攪拌16小時。將該混合物過濾並將濾液用乙酸乙酯萃取。將有機萃取物用Na2SO4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮。將所得粗產物藉由快速層析法(石油醚/乙酸乙酯=100：0至石油醚/乙酸乙酯=50：50)純化以得出呈白色固體之化合物58a(600mg,73%)。
B. 2-(5-胺基-3-氯吡啶-2-基)異四氫噻唑1,1-二氧化物， 58b
將2-(3-氯-5-硝基吡啶-2-基)異四氫噻唑1,1-二氧化物(58a)(600mg,2.12mmol)、Fe(0)(967mg,17.29mmol)、及NH4Cl(925mg,17.29mmol)加至THF(6mL)、MeOH(3mL)、及水(1.5mL)之混合物中。將該反應混合物於60℃攪拌2小時。將該反應混合物透過矽藻土墊過濾，並將該墊用乙酸乙酯(20mL×3)洗滌。將合併的濾液濃縮至乾以得出呈黃色油狀物之粗化合物58b(530mg,99%)。
C. N-(5-氯-6-(1,1-二氧橋異四氫噻唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 42
在室溫下將三氯化磷醯(0.052mL,0.57mmol)加至1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(4c)(60mg,0.19mmol)、2-(5-胺基-3-氯吡啶-2-基)異四氫噻唑1,1-二氧化物(58b)(60.6mg,0.245mmol)、及吡啶(0.091mL,1.13mmol)於二氯甲烷中之溶液中。將該混合物攪拌2小時。將該混合物倒入水(10mL)中並將該混合物用二氯甲烷(20mL×2)萃取。將分離的有機層用Na2SO4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮以得出粗產物。將該粗產物藉由逆相HPLC(0.05%氫氧化銨v/v；B：MeCN；則：A/B為65%/35%至35%/65%)純化。將純流份在減壓下濃縮並冷凍乾燥至乾以得出呈白色固體之化合物42(35.6mg,35%)。LCMS(ESI)：m/z 536.9[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 2.53-2.60(m,2 H),3.19(br t,J=7.50Hz,2 H),4.05(br t,J=6.84Hz,2 H),7.29(br d,J=7.94Hz,1 H),7.73(dt,J=13.40,6.64Hz,2 H),7.94(br s,1 H),8.09(br d,J=8.16Hz,1 H),8.19(s,1 H),8.29(br s,1 H),8.44(br s,1 H),8.55(s,1 H),9.38(s,1 H).
實例59 N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-1H-吡唑- 4-羧醯胺， Cpd 76
A. 1-(異喹啉-4-基)-1 H-吡唑-4-羧酸乙酯， 59a
將由2-甲醯-3-側氧丙酸乙酯(90.5mg,0.628mmol)、4-肼基異喹啉(4a)(100mg,0.628mmol)及2-丙醇(2mL)所組成之溶液於80℃攪拌整夜，然後冷卻至室溫並在減壓下濃縮至乾以得出粗產物，將其藉由FCC(石油醚：乙酸乙酯=100：0至80：20)純化以得出化合物59a(140mg,84%)。LCMS(ESI)：RT=0.70分鐘，C15H13N3O2之計算質量為267.283，m/z測得為268.0[M+H]+。
B. N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 76
將由5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺(1j)(87.8mg,0.449mmol)及THF(1mL)所組成之溶液於0℃加至於THF中的1M三級丁醇鉀(1.35mL,1.35mmol)中，接著加入由1-(異喹啉-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(59a)(120mg,0.449mmol)及THF(1mL)所組成之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。將該反應混合物在減壓下濃縮以得出粗產物，將其藉由製備型逆相HPLC(30%至60%(v/v)ACN及具有0.05% NH3的H2O)純化。將純流份在減壓下濃縮並冷凍乾燥至乾以得出化合物76(69.3mg,36%)。LCMS(ESI)：RT=4.36分鐘，C20H13ClN8O之計算質量為416.823，m/z測得為416.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.74(br.s.,1H),9.52(s,1H),9.01(s,1H),8.88(d,J=2.4Hz,1H),8.76(s,1H),8.70(d,J=2.4Hz,1H),8.54(s,1H),8.35(d,J=8.0Hz,1H),8.19(s,2H),7.98-7.92(m,2H),7.89-7.84(m,1H).
實例60 N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-甲基-1-(喹啉-4-基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 64
A. 7-氯-4-甲氧基喹啉， 60a
在室溫下將4,7-二氯基喹啉(6.00g,30.3mmol)分批加入到由甲醇鈉(1.80g,33.3mmol)及甲醇(60mL)所組成之溶液中。將該混合物於80℃攪拌12小時，之後用水淬熄終止反應並用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。將合併的有機萃取物用無水Na2SO4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮至乾以得出殘餘物，將其藉由FCC(石油醚：乙酸乙酯=2：1至1：2)純化以得出化合物60a(4.1g,70%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.73(d,J=5.2Hz,1H),8.11(d,J=8.8Hz,1H),8.01(d,J=2.0Hz,1H),7.43(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),6.71(d,J=5.2Hz,1H),4.03(s,3H).
B. 4-甲氧基喹啉， 60b
將由7-氯-4-甲氧基喹啉(60a)(4.10g,21.1mmol)、乾Pd/C(400mg,10wt.%,0.377mmol)、及甲醇(100mL)所組成之混合物在H2(15psi)下於室溫攪拌16小時。將該混合物透過矽藻土墊過濾並將該墊用甲醇(50mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮至乾以得出殘餘物，將其溶解於NaHCO3水溶液(80mL)中並用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。將合併的有機萃取物用無水Na2SO4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮至乾以得出粗產物，將其藉由FCC(石油醚：乙酸乙酯=1：3)純化並進一步藉由逆相HPLC(10%至40%(v/v)CH3CN及具有0.05% NH3的H2O)純化。將純流份在減壓下濃縮並冷凍乾燥至乾以得出化合物60b(1.1g,33%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.74(d,J=5.2Hz,1H),8.22-8.15(m,1H),8.03(d,J=8.4Hz,1H),7.73-7.65(m,1H),7.51-7.47(m,1H),6.72(d,J=5.2Hz,1H),4.03(s,3H).
C. 4-肼基喹啉， 60c
將由4-甲氧基喹啉(60b)(1.00g,6.28mmol)、水合肼(10mL,85wt.%)、及乙醇(5mL)所組成之混合物回流16小時。接著在減壓下除去乙醇並將所得之水性混合物過濾以得出化合物60c(713mg,71%)，將其在減壓下乾燥。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.37(d,J=5.2Hz,1H),8.10(d,J=8.4Hz,1H),7.74(d,J=8.4Hz,1H),7.56(t,J=7.6Hz,1H),7.34(t,J=7.6Hz,1H),6.83(d,J=5.2Hz,1H),4.37(br s,1H).
D. 5-甲基-1-(喹啉-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯， 60d
將由2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧丁酸乙酯(52a)(418mg,2.25mmol)、4-肼基喹啉(60c)(220mg,1.12mmol)、及乙醇(8mL)所組成之混合物於80℃攪拌16小時。將該混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮至乾以得出殘餘物，將其藉由FCC(石油醚：乙酸乙酯=2：1)純化以得出化合物60d(320mg,51%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.08(d,J=4.8Hz,1H),8.24(d,J=8.4Hz,1H),8.18(s,1H),7.83-7.79(m,1H),7.61-7.57(m,1H),7.46(d,J=8.0Hz,1H),7.40(d,J=4.4Hz,1H),4.37(q,J=7.2Hz,2H),2.42(s,3H),1.41(t,J=7.2Hz,3H).
E. N-(5-氯-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-甲基-1-(喹啉-4-基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 64
將由5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺(1j)(229mg,1.17mmol)及THF(1mL)所組成之溶液於0℃滴加至t-BuOK(3.2mL，3.2mmol，1M於THF中)之溶液中。接著滴加入由5-甲基-1-(喹啉-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(60d)(300mg,1.07mmol)及THF(1mL)所組成之溶液。將所得混合物溫熱至室溫並攪拌16小時，然後用水淬熄終止反應並用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。將合併的萃取物用無水Na2SO4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮至乾以得出殘餘物，將其藉由製備型逆相HPLC(30%至60%(v/v)CH3CN及具有0.05% NH3的H2O)純化。將純流份在減壓下濃縮並冷凍乾燥至乾以得出化合物64(153mg,33%)。LCMS(ESI)：RT=4.52分鐘，C21H15ClN8O之計算質量為430.850，m/z測得為431.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.66(s,1H),9.14(d,J=4.4Hz,1H),8.92(d,J=2.4Hz,1H),8.71(d,J=2.4Hz,1H),8.57(s,1H),8.23 (d,J=8.4Hz,1H),8.19(s,2H),7.93-7.89(m,1H),7.78(d,J=4.4Hz,1H),7.73-7.69(m,1H),7.49(d,J=8.0Hz,1H),2.45(s,3H).
實例61 N-(5-氯-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 60
A. 1-(喹啉-5-基)-1 H-吡唑-4-羧酸乙酯， 61a
將乙酸銅(II)(1.43g,7.88mmol)加至由1H-吡唑-4-羧酸乙酯(368mg,2.63mmol)、喹啉-5-基硼酸(500mg,2.89mmol)、分子篩(4 A,30mg)、吡啶(624mg,7.88mmol)、吡啶1-氧化物(750mg,7.88mmol)、及DMF(10mL)所組成之混合物中。將該反應混合物在O2(1atm.，氣球)下於室溫攪拌16小時。將該懸浮液透過矽藻土墊過濾並將該墊用乙酸乙酯(100mL)洗滌。將濾液用水(100mL×2)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮至乾以得出粗產 物，將其藉由FCC(石油醚：乙酸乙酯=100：0至70：30)純化以得出化合物61a(160mg,23%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.00(d,J=4.0Hz,1H),8.32-8.22(m,4H),7.82-7.78(m,1H),7.62(d,J=7.2Hz,1H),7.48(dd,J=4.4,8.4Hz,1H),4.37(q,J=7.2Hz,2H),1.40(t,J=7.2Hz,3H).
B. N-(5-氯-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 60
將由5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺(1j)(102mg,0.524mmol)及THF(1mL)所組成之溶液於0℃加至於THF中的1M三級丁醇鉀(1.57mL,1.57mmol)中，接著加入由1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(61a)(140mg,0.524mmol)及THF(1mL)所組成之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。將該反應混合物在減壓下濃縮以得出粗產物，將其藉由製備型逆相HPLC(30%至60%(v/v)ACN及具有0.05% NH3的H2O)純化。將純流份在減壓下濃縮並冷凍乾燥至乾以得出化合物60(104.50mg,49%)。LCMS(ESI)：RT=4.01分鐘，C20H13ClN8O之計算質量為416.823，m/z測得為417.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.04(dd,J=1.6,4.0Hz, 1H),8.96(s,1H),8.88(d,J=2.4Hz,1H),8.70(d,J=2.4Hz,1H),8.50(s,1H),8.33-8.28(m,1H),8.24(d,J=8.4Hz,1H),8.19(s,2H),7.98-7.92(m,1H),7.89-7.85(m,1H),7.68(dd,J=4.0,8.4Hz,1H).
實例61 N-(5-氯-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 37
A. 1-(2-甲喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧酸乙酯， 61a
將5-氯-2-甲喹啉(200mg,1.12mmol)、水合肼(0.111mL,98%,2.25mmol)、氯化鈀(II)(π-肉桂基)二聚物(16mg,0.030mmol)、N-[2-(二-1-金剛烷基膦基)苯基]嗎啉(42mg,0.090mmol)、三級丁醇鈉(216mg,2.25mmol)、及甲苯(11mL,0.1M,1.1mmol)之混 合物用氬氣鼓泡1分鐘，密封並於100℃攪拌2.5小時，然後冷卻至室溫並在空氣下一次用2-(乙氧基亞甲基)-4,4,4-三氟-3-側氧丁酸乙酯(270mg,1.13mmol)處理。接著將該反應物在空氣下密封並於100℃攪拌40分鐘，然後於90℃再攪拌20小時，然後冷卻至室溫。將該混合物過濾並在減壓下濃縮以得出黃色油狀物，將其藉由FCC(石油醚：乙酸乙酯=40：60)純化以得出化合物61a(210mg,16%)。LCMS(ESI)：RT=0.75分鐘，C17H14F3N3O2之計算質量為349.3，m/z測得為350.0[M+H]+。
B. N-(5-氯-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 37
將於THF(1mL)中的1-(2-甲喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(61a)(210mg,0.180mmol)及於THF(1mL)中的5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺(1j)(117mg,0.601mmol)於0℃加入到三級丁醇鉀(101mg,0.902mmol)於THF(3mL)中的懸浮液中。將該混合物在室溫下攪拌20小時然後在減壓下濃縮以得出黃色固體，將其藉由製備型逆相HPLC(42%至72%(v/v)CH3CN及具有 0.05% NH3的水，從42%至72%，v/v)純化並凍乾以得出化合物37(12.0mg,13%)。LCMS(ESI)：RT=4.34分鐘，C22H14ClF3N8O之計算質量為498.093，m/z測得為499.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.30(br s,1H),8.86(d,J=2.4Hz,1H),8.68(d,J=2.0Hz,1H),8.58(s,1H),8.23(d,J=8.8Hz,1H),8.20(s,2H),7.92(dd,J=7.2,8.4Hz,1H),7.83(d,J=7.2Hz,1H),7.59-7.53(m,1H),7.52-7.47(m,1H),2.72(s,3H).
實例62 N-(5-氯-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(6-氟基喹啉-7-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 67
A. 5-溴-6-氟基喹啉( 62a)及7-溴-6-氟基喹啉( 62a-1)
將水(11.38mL)加至由3-溴-4-氟基苯胺(10g,53mmol)、3-硝基苯磺酸鈉(21g,95mmol)、及丙烷-1,2,3-三醇(14g, 0.15mol)所組成之溶液中。將所得混合物用濃H2SO4(21.1mL)小心處理，並接著在攪拌下加熱至150℃持續2小時，然後冷卻至室溫。將所得混合物小心地用5N氫氧化鈉中和，透過矽藻土墊過濾並將該墊用二氯甲烷(50mL)洗滌。將所得混合物用二氯甲烷(100mL×3)萃取並將合併的有機萃取物用Na2SO4乾燥，過濾並將濾液濃縮以得出粗產物，將其藉由FCC(石油醚：乙酸乙酯=3：1)純化以得出化合物62a及62a-1(9.5g,80%)。LCMS(ESI)：RT=0.64,0.68分鐘，C9H5BrFN之計算質量為224.96，m/z測得為227.6[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.96-8.87(m,2H),8.55(d,J=8.8Hz,1H),8.39(d,J=6.8Hz,1H),8.15-8.07(m,2H),7.60-7.42(m,4H).
B. 5-(2-(二苯基亞甲基)肼基)-6-氟基喹啉( 62b)及7-(2-(二苯基亞甲基)肼基)-6-氟基喹啉( 62b-1)
將5-溴-6-氟基喹啉(62a)及7-溴-6-氟基喹啉(62a-1)(10g,22mmol)、(二苯基亞甲基)肼(4.3g,22mmol)、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(1.4g,2.2mmol)、乙酸鈀(II)(0.50g,2.2mmol)、t-BuONa(6.4g,66mmol)、及1,4-二烷(150mL)之混合物於100℃攪 拌16小時。將該懸浮液透過矽藻土墊過濾並將該墊用乙酸乙酯(30mL)洗滌。
將濾液在減壓下濃縮至乾以得出粗產物，將其加入水(30mL)中。將所得混合物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。將合併的有機萃取物用無水Na2SO4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮至乾以得出粗產物，將其藉由FCC(石油醚：乙酸乙酯=3：1)純化以得出化合物62b及62b-1(5g,33%)。LCMS(ESI)：RT=0.68分鐘，C22H16FN3之計算質量為341.13，m/z測得為341.9[M+H]+。
C. 6-氟-5-肼基喹啉( 62c)及6-氟-7-肼基喹啉( 62c-1)
將濃HCl(10mL)加至由5-(2-(二苯基亞甲基)肼基)-6-氟基喹啉(62b)與7-(2-(二苯基亞甲基)肼基)-6-氟基喹啉(62b-1)(5.0g,7.3mmol)及EtOH(3mL)所組成之溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌16小時。將所得混合物用水(30mL)處理並用二氯甲烷(30mL×3)萃取。將水相用5M NaOH鹼化至pH 12。過濾該懸浮液並將收集的固體用水(20mL)洗滌並在減壓下乾燥以得出化合物62c及62c-1(1.2g,46%)。LCMS(ESI)：RT=1.24分鐘，C9H8FN3之計算質量為177.07，m/z測得為178.1[M+H]+。
D. 1-(6-氟基喹啉-7-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧酸乙酯， 62d
將由2-(乙氧基亞甲基)-4,4,4-三氟-3-側氧丁酸乙酯(1f)(1.79g,7.45mmol)、6-氟-5-肼基喹啉與6-氟-7-肼基喹啉(62c及62c-1)(1.10g,6.21mmol)、及乙醇(20mL)所組成之溶液於80℃攪拌16小時，然後冷卻至室溫。將所得溶液在減壓下濃縮至乾以得出粗產物。將其藉由FCC(洗提液：石油醚：乙酸乙酯=3：1)純化以得出標題化合物(1.3g,59%)。LCMS(ESI)：RT=3.90分鐘，C16H11F4N3O2之計算質量為353.08，m/z測得為353.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.01(d,J=4.0Hz,1H),8.30-8.18(m,3H),7.65(d,J=9.7Hz,1H),7.55(dd,J=4.2,8.4Hz,1H),4.41(q,J=7.2Hz,2H),1.41(t,J=7.2Hz,3H).
E. N-(5-氯-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(6-氟基喹啉-7-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 67
於0℃將由5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺(1j)(249mg,1.27mmol)及THF(1mL)所組成之溶液以及由1-(6-氟基喹啉-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(62d)(300mg,0.849mmol)及THF(1mL)所組成之溶液加至由三級丁醇鉀(2.55mL，2.55mmol，1M於THF中)所組成之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。在所得混合物中加入水(5mL)並用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。將合併的有機萃取物用無水Na2SO4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮至乾以得出粗產物，將其藉由製備型逆相HPLC(35%至55%(v/v)CH3CN及具有10mM NH4HCO3的H2O)純化並凍乾以得出化合物67(70.7mg,17%)。LCMS(ESI)：RT=5.05分鐘，C21H11ClF4N8O之計算質量為502.07，m/z測得為502.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.81(br.s.,1H),9.06(d,J=4.0Hz,1H),8.85(d,J=2.4Hz,1H),8.67(d,J=2.4Hz,1H),8.59(s,1H),8.53(d,J=8.4Hz,1H),8.50(d,J=7.2Hz,1H),8.25-8.17(m,3H),7.76(dd,J=4.2,8.4Hz,1H).
實例63 N-(5-氯-6-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-8-基)-5-(三氟 甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 21
A. 8-肼基異喹啉， 63a
在攪拌的異喹啉-8-胺(4.3g,29.8mmol)於濃HCl(43mL,215mmol)中的0℃溶液中加入亞硝酸鈉(3.1g,44.7mmol)於水(5mL)中的低於0℃的溶液。將該反應混合物於0℃攪拌30分鐘並滴加入氯化錫(16.8g,74.6mmol)於濃HCl(8mL)中之溶液。將該混合物在室溫下攪拌2小時。將該混合物用20%氫氧化鈉水溶液調整至pH 12至pH 14。將該混合物用乙酸乙酯萃取。將有機層用Na2SO4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮。將所得粗產物藉由快速層析法(石油醚/乙酸乙酯=100：0至乙酸乙酯/甲醇=90：10)純化以得出呈棕色固體之化合物63a(2.83g,60%)。
B. 1-(異喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧酸乙酯， 63b
將由8-肼基異喹啉(63a)(2.83g,17.8mmol)及2-(乙氧基亞甲基)-4,4,4-三氟-3-側氧丁酸乙酯(1f)(5.12g,21.3mmol)於乙醇(42mL)中之溶液於80℃攪拌16小時。將所得溶液冷卻至室溫並在減壓下濃縮至乾以得出粗產物，接著將其藉由管柱層析法在矽膠上(石油醚/乙酸乙酯=100：0至70：30)純化以得出呈黃色固體之化合物63b(3.14g,53%)。MS m/e 335.9(M+H).
C. 1-(異喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧酸， 63c
在室溫下將NaOH(375mg,9.4mmol)加至1-(異喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(63b)(3.14g,9.4mmol)於甲醇(5mL)及水(15mL)中之溶液中。將該混合物攪拌4小時。在減壓下濃縮溶劑以得出呈黃色固體之化合物63c(3.093g100%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.12(s,1H),8.77(d,J=5.3Hz,1H),8.53-8.37(m,3H),8.23-8.16(m,1H),8.11(d,J=7.1Hz,1H).
D. N-(5-氯-6-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 21
在1-(異喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(63c)(95mg,0.29mmol)、5-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-胺(8a)(60mg,0.29mmol)及吡啶(132.7mg,1.7mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液中滴加入POCl3(102.9mg,0.67mmol)。將該反應混合物於20℃攪拌1小時。加入飽和的NaHCO3水溶液(20mL)並將該混合物用二氯甲烷(20mL×2)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌並用Na2SO4乾燥。過濾該混合物並將濾液在減壓下濃縮以得出呈黃色油狀物之粗產物。將該粗產物藉由製備型HPLC純化以得出呈白色固體之化合物21(55mg,38%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 11.02(s,1H),8.82(d,J=2.2Hz,1H),8.67(d,J=5.7Hz,1H),8.60(s,1H),8.54(s,1H),8.42(d,J=2.3Hz,1H),8.29(d,J=7.4Hz,1H),8.08-8.03(m,1H),8.00-7.93(m,2H),7.77(d,J=2.2Hz,1H),6.75(d,J=2.2Hz,1H),3.92(s,3H).MS m/e 498.1(M+H).
實例64 N-(2-氰吡啶-4-基)-1-(萘-1-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺 ，Cpd 1
將POCl3(0.3mL)滴加至由1-(萘-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(2b)(150mg,0.490mmol)、4-胺基-2-氰吡啶(4-aminopicolinonitrile)(64.2mg,0.539mmol)及吡啶(5mL)所組成之溶液中。將該混合物於0℃攪拌1小時。將所得混合物在減壓下濃縮以得出粗產物，將其藉由製備型HPLC(40%至70%(v/v)ACN及具有0.05% NH3的H2O)純化以得出化合物1。將化合物1在減壓下濃縮至乾(101.30mg,51%)。LCMS(ESI)：RT=5.45分鐘，C21H12F3N5O之計算質量為407.348，m/z測得為408.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 11.31(s,1H),8.71(d,J=5.2Hz,1H),8.56(s,1H),8.30(s,1H),8.26(d,J=8.0Hz,1H),8.15(d,J=8.0Hz,1H),8.00(d,J=4.0Hz,1H),7.83-7.77(m,1H),7.76-7.62(m,3H),7.14(d,J=8.0Hz,1H).
實例65 N-(5-氰基-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(咪唑并[1,2-a]吡 -8-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 103
A. 2-(咪唑并[1,2-a]吡 -8-基)肼-1-羧酸三級丁酯， 65a
將8-氯基咪唑并[1,2-a]吡(400mg,2.6mmol)及肼羧酸三級丁酯(516.4g,3.9mmol)溶解於THF(8mL)中，加入氫化鈉(312.5mg,7.8mmol)並將該混合物於30℃攪拌16小時。加入飽和的NH4Cl水溶液(10mL)並將該混合物用EtOAc(10mL×2)萃取。將合併的有機層用Na2SO4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮以得出呈黑色油狀物之粗產物。將該粗產物藉由快速管柱層析法在矽膠上(石油醚/乙酸乙酯為100/0至30/70)純化。在減壓下濃縮溶劑以得出呈黃色固體之化合物65a(220mg,28%)。LCMS(ESI)：m/z 250.1[M+H]+.
B. 8-肼基咪唑并[1,2-a]吡 ， 65b
將2-(咪唑并[1,2-a]吡-8-基)肼-1-羧酸三級丁酯(65a)(220mg,0.72mmol)懸浮於二氯甲烷(5mL)中並加入HCl/二烷(10mL)。將該反應混合物於30℃攪拌1小時，接著在減壓下濃縮以得出呈黃色固體之化合物65b。該固體不經進一步純化即用於下一步驟。
C. 1-(咪唑并[1,2-a]吡 -8-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧酸乙酯， 65c
將8-肼基咪唑并[1,2-a]吡(65b)(160mg,1.1mmol)及三乙胺(325.6mg,3.2mmol)溶解於乙醇(3mL)中，加入2-(乙氧基亞甲基)-4,4,4-三氟-3-側氧丁酸乙酯(1f)(515.3mg,2.15mmol)並將該混合物於80℃攪拌16小時。將該反應混合物在減壓下濃縮以得出粗製的棕色固體。將該固體藉由快速管柱層析法在矽膠上(石油醚/乙酸乙酯為100/0至20/80)純化。在減壓下濃縮溶劑以得出呈黃色油狀物之化合物65c(160mg,41%)。LCMS(ESI)：m/z 326.0[M+H]+.
D. 1-(咪唑并[1,2-a]吡 -8-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧酸， 65d
將氫氧化鋰單水合物(183.4mg,4.4mmol)加至1-(咪唑并[1,2-a]吡-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(65c)(160mg,0.44mmol)中並將該混合物於30℃攪拌16小時。將該反應混合物在減壓下濃縮以得出粗製的黃色固體，其未經進一步純化即使用於下一步驟中(160mg)。
E. N-(5-氰基-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(咪唑并[1,2-a]吡 -8-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 103
在1-(咪唑并[1,2-a]吡-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(65d)(115mg,0.39mmol)、5-胺基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)菸鹼甲腈(7b)(47.9mg,0.26mmol)及吡啶(91.5mg,1.2mmol)於二氯甲烷(3mL)中的溶液中滴加入POCl3(59.1mg,0.39mmol)。將該反應混合物於20℃攪拌16小時。加入飽和的NaHCO3水溶液(20mL)並將該 混合物用二氯甲烷(20mL×2)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌並用Na2SO4乾燥。過濾該混合物並將濾液在減壓下濃縮以得出呈黃色油狀物之粗產物。將該粗產物藉由製備型HPLC純化以得出呈白色固體之化合物103(5mg,4%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 9.04(br s,1H),8.89(d,J=2.6Hz,1H),8.86(d,J=4.6Hz,1H),8.50-8.43(m,2H),8.19(d,J=4.6Hz,1H),8.16(s,1H),8.13(s,2H).LCMS(ESI)：m/z 465.9[M+H]+.
實例66 N-(5-氰基-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹 啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 105
A. 1-(喹 啉-5-基)肼-1,2-二羧酸二(三級丁酯)， 66a
將5-溴喹啉(300mg,1.44mmol)及肼-1,2-二羧酸二(三級丁酯)(500mg,2.15mmol)溶解於DMF(5mL)中。加入CuI (27.5mg,0.14mmol)及K3PO4(609.3mg,2.87mmol)並用N-2沖洗，加入環己烷-1,3-二胺(32.8mg,0.29mmol)並將該反應混合物於110℃攪拌16小時。將該反應混合物透過矽藻土墊過濾並將該墊用EtOAc(20mL×3)洗滌。將濾液在減壓下濃縮以得出呈棕色油狀物之粗產物。將該粗產物藉由管柱層析法在矽膠上(石油醚/乙酸乙酯=100：0至石油醚/乙酸乙酯=50：50)純化，並在減壓下除去溶劑以得出呈棕色油狀物之化合物66a(0.3g,58%)。LCMS(ESI)：m/z 383.0[M+H]+.
B. 5-肼基喹 啉， 66b
將於HCl中的1-(喹啉-5-基)肼-1,2-二羧酸二(三級丁酯)(66a)(300mg,0.48mmol)於二烷(10mL)中於28℃混合2小時。在減壓下濃縮溶劑以得出化合物66b。
C. 1-(喹 啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧酸乙酯， 66c
將5-肼基喹啉(66b)(200mg,1.0mmol)溶解於乙醇(5mL)中，加入2-(乙氧基亞甲基)-4,4,4-三氟-3-側氧丁酸乙酯(1f)(336.4mg,1.53mmol)並將該混合物於80℃攪拌3小時。將該反應混合物在減壓下濃縮以得出呈棕色固體之粗產物。將該固體藉由快速管柱層析法在矽膠上(石油醚/乙酸乙酯為100/0至50/50)純化，並在減壓下濃縮溶劑以得出呈黃色油狀物之化合物66c(155mg,26%)。LCMS(ESI)：m/z 336.9[M+H]+.
D. 1-(喹 啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧酸， 66d
將氫氧化鋰單水合物(92mg,2.2mmol)加至1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(66c)(125mg,0.37mmol)中並於30℃攪拌16小時。將該反應混合物在減壓下濃縮以得出呈黃色固體之粗產物。該粗產物不經進一步純化即用於下一步驟(95mg)。
E. N-(5-氰基-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹 啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 105
在1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(66d)(56.2mg,0.30mmol)、5-胺基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)菸鹼甲腈(7b)(100mg,0.30mmol)及吡啶(119mg,1.5mmol)於二氯甲烷(5mL)中的溶液中滴加入POCl3(92.5mg,0.60mmol)。將該反應混合物於20℃攪拌16小時。加入飽和的NaHCO3水溶液(20mL)並將該混合物用二氯甲烷(20mL×2)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌並用Na2SO4乾燥。過濾該混合物並將濾液在減壓下濃縮以得出呈黃色油狀物之粗產物。將該粗產物藉由製備型HPLC純化以得出呈白色固體之化合物105(21mg,15%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.04-8.11(m,1 H),8.19-8.23(m,1 H),8.29(s,2 H),8.39(d,J=8.38Hz,1 H),8.56(s,1 H),8.87(d,J=2.43Hz,1 H),8.97(d,J=1.54Hz,1 H),9.05-9.12(m,2 H),11.29(s,1 H).LCMS(ESI)：m/z 477.0[M+H]+.
實例67 N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺 ，Cpd 76
將由5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺(1j)(87.8mg,0.449mmol)及THF(1mL)所組成之溶液於0℃加至於THF中的1M三級丁醇鉀(1.35mL,1.35mmol)中，接著加入由1-(異喹啉-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(59a)(120mg,0.449mmol)及THF(1mL)所組成之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。將該反應混合物在減壓下濃縮以得出粗產物，將其藉由製備型逆相HPLC(30%至60%(v/v)ACN及具有0.05% NH3的H2O)純化並凍乾以得出化合物76(69.3mg,36%)。LCMS(ESI)：RT=4.36分鐘，C20H13ClN8O之計算質量為416.823，m/z測得為416.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.74(br.s.,1H),9.52(s,1H),9.01(s,1H),8.88(d,J=2.4Hz,1H),8.76(s,1H),8.70(d,J=2.4Hz,1H),8.54(s,1H),8.35(d,J=8.0Hz,1H),8.19(s,2H),7.98-7.92(m,2H),7.89-7.84(m,1H)
實例68 N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-甲基-1-(喹啉-4-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺， Cpd 64
將由5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺(1j)(229mg,1.17mmol)及THF(1mL)所組成之溶液於0℃滴加至t-BuOK(3.2mL，3.2mmol，1M於THF中)之溶液中。接著滴加入由5-甲基-1-(喹啉-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(60d)(300mg,1.07mmol)及THF(1mL)所組成之溶液。將所得混合物溫熱至室溫並攪拌16小時，然後用水淬熄終止反應並用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。將合併的萃取物用無水Na2SO4乾燥，過濾並將濾液在減壓下濃縮至乾以得出殘餘物，將其藉由製備型逆相HPLC(30%至60%(v/v)CH3CN及具有0.05% NH3的H2O)純化並凍乾以得出化合物64(153mg,33%)。LCMS(ESI)：RT=4.52分鐘，C21H15ClN8O之計算質量為430.850，m/z測得為431.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 10.66(s,1H),9.14(d,J=4.4Hz,1H),8.92(d,J=2.4Hz,1H),8.71(d,J=2.4Hz,1H),8.57(s,1H),8.23(d,J=8.4Hz,1H),8.19(s,2H),7.93-7.89(m,1H),7.78(d,J=4.4Hz,1H),7.73-7.69(m,1H),7.49(d,J=8.0Hz,1H),2.45(s,3H).
實例69 N-(5-氯-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-1 H-吡唑-4- 羧醯胺， Cpd 60
將由5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺(1j)(102mg,0.524mmol)及THF(1mL)所組成之溶液於0℃加至於THF中的1M三級丁醇鉀(1.57mL,1.57mmol)中，接著加入由1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(61a)(140mg,0.524mmol)及THF(1mL)所組成之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。將該反應混合物在減壓下濃縮以得出粗產物，將其藉由製備型逆相HPLC(30%至60%(v/v)ACN及具有0.05% NH3的H2O)純化以得出化合物60(104.50mg,49%)。LCMS(ESI)：RT=4.01分鐘，C20H13ClN8O之計算質量為416.823，m/z測得為417.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.04(dd,J=1.6,4.0Hz,1H),8.96(s,1H),8.88(d,J=2.4Hz,1H),8.70(d,J=2.4Hz,1H),8.50(s,1H),8.33-8.28(m,1H),8.24(d,J=8.4Hz,1H),8.19(s,2H),7.98-7.92(m,1H),7.89-7.85(m,1H),7.68(dd,J=4.0,8.4Hz,1H).
表1中列出的實例70至450係藉由修改上述的一般及具體實例來製備。
生物實例
試管內測定包括判定細胞形態、蛋白質表現、及/或細胞毒性、酶抑制劑活性、及/或用本發明之化合物處理細胞之後續功能後果之測定。替代或額外的試管內測定可用於定量抑制劑結合至細胞內之蛋白質或核酸分子之能力。
抑制劑結合可藉由在結合前放射標示抑制劑、單離抑制劑/目標分子複合體及判定經結合之放射標示的量加以測量。替代或額外地，抑制劑結合可藉由進行競爭實驗加以判定，其中新的抑制劑係與結合至已知放射配體之經純化蛋白質或核酸一起培養。用於測定本發明之式(I)化合物作為MALT1抑制劑的例示性系統之詳細條件係闡述於以下之生物實例中。
該等測定係例示性，並非用以限制本發明之範圍。所屬技術領域中具有通常知識者可了解可對習知測定進行修改，以發展可用來可相比地評估活性或以其他方式表徵本文所述之化合物及/或組成物之均等或其他測定。
試管試驗 生物實例1 MALT1生化蛋白酶測定
在使用四肽作為受質及從桿狀病毒感染的昆蟲細胞純化的全長MALT1蛋白(Strep-MALT1(1-824)-His)的體外(in vitro)測定中評估MALT1蛋白酶活性。將四肽LRSR偶合至AMC(7-胺基-4-甲基香豆素)以作為MALT1蛋白酶(SM Biochemicals)的淬滅螢光受質。 從精胺酸殘基切割AMC導致在460nm測量的香豆素螢光增加(激發355nm)。最終的測定緩衝液係由10nM FL MALT1蛋白、200μM Ac-LRSR-AMC、50mM Tris pH 7.5、0.6M檸檬酸鹽、1mM DTT、1mM EDTA、0.05% BSA及1.5% DMSO所組成。將於100% DMSO中的測試化合物以每孔50nL在黑色384-Proxiplate(Perkin Elmer)中點樣。使用11個稀釋步驟(1：3)，使測試化合物的濃度範圍為30μM至0.5nM。從含有測定緩衝液但不含酶的對照孔測量背景信號，其功能係作為低對照(LC)。利用具有酶但沒有經化合物處理的反應產生高對照(HC)值。將化合物在室溫下與MALT1酶一起預培養50分鐘。隨後加入受質，並在激發355nm及發射460nm的Labsystems fluoroskan中測量螢光以判定時間0。隨後將該反應物在室溫下培養4小時並測量螢光。對於IC50計算，從4小時時間點減去時間點0以校正該等化合物的任何潛在自體螢光。在4小時的培養期間酶反應是線性的。受質Ac-LRSR-AMC的表徵決定了200μM的米氏常數(Michaelis constant)KM。
使用下列公式計算IC50值(Z質數應>0.5)：LC=低對照值的中位數=低對照：無細胞的反應
HC=高對照值的中位數=高對照：有細胞但沒有化合物的反應
%效應=100-[(樣本-LC)/(HC-LC)×100]
%對照=(樣本/HC)×100
%最小對照(Controlmin)=(樣本-LC)/(HC-LC)×100
藉由最小平方和方法將最佳擬合曲線擬合到%最小對照對化合物濃度的圖中。由此可以獲得IC50值(引起50%抑制的抑制濃度)。也獲得了以希爾係數(Hill coefficient)表示的該圖斜率的估計值。
IC50計算： 其中UB=上界
LB=下界
用於「Lexis劑量反應曲線擬合」版本1.0。所得數據係示於表2。
生物實例2 PMA在 Jurkat細胞中誘導 IL2產生
將Jurkat細胞維持在含有10%胎牛血清、10mM HEPES、100單位/mL青黴素及100μg/mL鏈黴素的完全RPMI 1640培養基中。在測定之前，將化合物在DMSO中製備2至4倍連續稀釋液。將每孔中10μL體積的DMSO稀釋的化合物進一步稀釋到240μL的RPMI1640完全培養基中。藉由以1200RPM離心5分鐘來收集Jurkat細胞，用RPMI 1640培養基洗滌一次，並以每毫升1.25×106個細胞的濃度懸浮於新鮮的完全RPMI 1640培養基中。將160uL體積的Jurkat細胞(2×105個細胞)接種在96孔盤底盤的每個孔中。 將20uL體積的在RPMI 1640完全培養基中的稀釋化合物加入到每個孔中，並與Jurkat細胞在5% CO2培養箱中於37℃培養30分鐘。在每個孔中加入20μL體積的稀釋於RMPI 1640完全培養基中的PMA/離子黴素(Ionomycin)(分別為81nM/1.3uM，ebioscience，目錄號00-4970-93)。在5% CO2培養箱中於37℃培養20小時後，收集上清液。藉由ELISA(IL2 Duoset，R&D Systems，目錄號DY202)評估IL-2濃度。藉由Spectramax盤式分析儀讀取450nm的比色強度並用Softmax Pro軟體分析。使用Victor冷光分析儀(Perkin Elmer的Victor 3V 4202938)藉由Cell Titer Glo套組(Promega，目錄號G7571)評估細胞活力。
所得數據係示於表3。
生物實例3 人類 IL6/IL10中尺度 (Mesoscale)測定
NFKB傳訊調節多種細胞介素(包括IL6及IL10)的分泌。使用中尺度測定來測量TMD8或OCI-LY3 ABC-DLBCL細胞分泌的細胞介素IL6及IL10。藉由MALT1或BTK抑制劑抑制NFKB傳訊導致IL6/10分泌的減少。
使TMD8或OCI-LY3細胞在補充有10%胎牛血清(HyClone)、1mM丙酮酸鈉(Invitrogen)、2mM L-麩醯胺酸(Sigma Aldrich)及1% PenStrep(Sigma Aldrich)的RPMI-1640(Sigma Aldrich)中增殖。細胞繼代次數不應超過30。培養過程中細胞應保持 在每毫升50萬至250萬個細胞之間，且細胞應每2至3天補充新鮮的50μM β-巰基乙醇。在中尺度測定期間沒有使用β-巰基乙醇。
關於中尺度測定，將100,000個TMD8或OCI-LY3細胞接種到底部透明的黑色96孔盤(Corning #3904)的每孔中，並且以9個稀釋步驟(1：2)添加範圍為15μM至58.6nM的測試化合物(最終DMSO濃度為0.3%)。DMSO對照孔係用於判定最大信號(高對照(HC))。使用劑量範圍為30nM至131pM(1：2稀釋9次)的BTK抑制劑RN486的處理係作為NFKB路徑抑制的陽性對照，並用於判定最大抑制(低對照(LC))。將化合物和細胞在5% CO2下於37℃培養24小時(測定體積為150μL)。培養24小時後，將50μL上清液轉移至MSD盤(V-Plex Proinflammation Panel 1(人類)套組，Mesoscale(MSD))中，並在劇烈振盪(600rpm)下於室溫培養2小時。培養後，將盤用PBS+0.05% Tween-20洗滌3次並在每孔中加入25μL檢測抗體溶液(IL6與IL10抗體於稀釋劑3(MSD)中)，隨後在劇烈振盪(600rpm)下於室溫培養2小時。用PBS+0.05% Tween-20洗滌3次後，將盤以150μL 2x讀取緩衝液T培養並在SECTOR成像儀上讀數。所得數據係示於表3。
生物實例4 增生測定
為了評估抗增生作用，使用三種不同的DLBCL細胞株在4天增生測定中測試MALT1抑制劑測試化合物。評估在典型NFKB路徑中具有活化突變(activating mutation)的兩種ABC-DLBCL細胞株(OCI-Ly3(CARD11、MYD88及A20突變)，TMD8(CD79B及MYD88突變))，其通常對NFKB路徑抑制敏感。尚未顯示出具有活性NFKB傳訊的GCB-DLBCL細胞株(OCI-Ly7)係用作陰性對照以排除具有一般細胞毒性作用的化合物。
使OCI-Ly3細胞在補充有10%胎牛血清(HyClone)、2mM L-麩醯胺酸(Sigma Aldrich)及1% PenStrep(Sigma Aldrich)的RPMI-1640(Sigma Aldrich)中增殖。使TMD8細胞在補充有10%胎牛血清(HyClone)、1mM丙酮酸鈉(Invitrogen)、2mM L-麩醯胺酸 (Sigma Aldrich)及1% PenStrep(Sigma Aldrich)的RPMI-1640(Sigma Aldrich)中增殖。培養過程中細胞應保持在每毫升50萬至250萬個細胞之間，且細胞應每2至3天補充新鮮的50μM β-巰基乙醇。在增生測定期間沒有使用β-巰基乙醇。使OCI-Ly7細胞在補充有10%胎牛血清(HyClone)、2mM L-麩醯胺酸(Sigma Aldrich)及50μg/mL健他黴素的IMDM(ThermoFisher)中增殖。細胞繼代次數不應超過30(使用繼代次數低於10的OCI-Ly3細胞)。
為了評估抗增生作用，在96孔盤(Costar，目錄號3904)的每孔中點樣400nL測試化合物。將於100μL培養基中的10,000個TMD8、10,000個OCI-Ly3或2,000個OCI-Ly7細胞接種於每孔中並在37℃及5% CO2下培養4天。根據生長曲線選擇細胞鋪盤數以確保線性細胞生長。培養4天後，向每孔中加入50μLCellTiterGLO試劑(Promega)，並在室溫下培養10分鐘後在Envision上測量冷光。
使用下列公式計算IC50值(Z質數應>0.5)：LC=低對照值的中位數=低對照：無細胞的反應
HC=高對照值的中位數=高對照：有細胞但沒有化合物的反應
%效應=100-(樣本-LC)/(HC-LC)×100
%對照=(樣本/HC)×100
%最小對照(Controlmin)=(樣本-LC)/(HC-LC)×100
藉由最小平方和方法將最佳擬合曲線擬合到%對照對化合物濃度的圖中。由此可以獲得IC50值(引起50%細胞毒性的抑制濃度)。也獲得了以希爾係數(Hill coefficient)表示的該圖斜率的估計值。
IC50計算： 其中UB=上界
LB=下界
所得數據係示於表4。
生物實例5 腫瘤功效研究
於37℃在5% CO2於空氣中之氣氛下，可將OCI-Ly3(DSMZ，目錄號ACC761)人類瀰漫性大B細胞淋巴瘤腫瘤細胞體外(in vitro)維持於補充有熱滅活胎牛血清(10% v/v)及2mM L-麩醯胺酸200mM的RPMI培養基中。可將該等細胞每周常規地繼代培養一次。可收穫並計數處於指數生長期的細胞，並將細胞懸浮液以1：1稀釋於MatrigelTM(Corning MatrigelTM Matrix Basement Membrane Growth Factor Reduced)中以用於腫瘤細胞接種。
可將雄性NSG(NOD.Cg-Prkdc scid Il2rg TM1Wjl /SzJ)小鼠在每隻動物的鼠蹊區域皮下接種OCI-Ly3細胞(10×106個細胞於1：1培養基：MatrigelTM中，體積為200μL)。可將腫瘤細胞接種當天表示為第0天。可在植入後七天開始每週兩次監測腫瘤的測量值，直到平均腫瘤體積為169±42mm3，此時可依腫瘤體積將小鼠隨機分成治療 組。可根據體重(5mL/kg)每日口服投予一次或兩次化合物或媒劑直至研究終止。可每周兩次記錄腫瘤測量結果及體重。
研究終點為腫瘤生長抑制、最大腫瘤負荷(個體腫瘤大小等於10%的體重)、及體重減輕超過20%的治療初始體重。體重變化百分比可使用下式計算：體重變化=[(C-I)/I]×100，其中C為目前體重而I為治療初始體重。腫瘤大小可使用卡尺每周測量兩個方向兩次，其體積可使用下式以mm3表示：V=0.5a×b2，其中a及b分別為腫瘤之長徑和短徑。腫瘤完全消退(CR)係定義為腫瘤縮小到低於觸診極限(20mm3)。部分腫瘤消退(PR)係定義為腫瘤從最初的腫瘤體積縮小至少一半。最少需要在三或更多次連續腫瘤測量期間中有CR或PR才可將CR或PR視為持久反應。
摘要統計數據(包括平均值及平均值之標準誤(SEM))係針對腫瘤體積差異提供，而各組中各時間點之腫瘤體積係示於對應研究表格中。各組之腫瘤體積差異的統計分析可使用雙向ANOVA重複測量測試、接著使用Tukey後測試(利用GraphPad Prism版本6)來評估。
雖然上述說明書教示本發明的理論並提供實例以作說明之用，但應理解本發明之實際運用涵蓋所有通常之變化、改變及/或修改，上述皆落入於下列申請專利範圍及其均等物之範疇內。

Claims (40)

  1. 一種式(I)之化合物， 其中R 1係選自由下列所組成之群組：i)萘-1-基，其可選地經氟基或胺基取代基取代；及ii)九至十員雜芳基，其含有一至四個選自由O、N、及S所組成之群組的雜原子；使得不多於一個雜原子係O或S；其中該ii)的雜芳基係可選地獨立地經一或兩個選自下列的取代基取代：氘、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、環丙基、甲氧基甲基、二氟甲基、1,1-二氟乙基、羥甲基、1-羥乙基、1-乙氧基乙基、羥基、甲氧基、乙氧基、氟基、氯基、溴基、甲硫基、氰基、胺基、甲胺基、二甲胺基、4-側氧四氫呋喃-2-基、5-側氧吡咯啶-2-基、1,4-二 烷基、胺羰基、甲羰基、甲胺羰基、側氧基、1-(三級丁氧羰基)吖呾-2-基、N-(甲基)甲醯胺甲基、四氫呋喃-2-基、3-羥基吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、3-羥基吖呾基、吖呾-3-基或吖呾-2-基；R 2係選自由C 1-4烷基、1-甲氧基乙基、二氟甲基、氟基、氯基、溴基、氰基及三氟甲基所組成之群組；G 1係N或C(R 4)； G 2係N或C(R 3)；使得在任何情況下G 1與G 2中只有一者為N；R 3係獨立地選自由三氟甲基、氰基、C 1-4烷基、氟基、氯基、溴基、甲羰基、甲硫基、甲亞磺醯基及甲磺醯基所組成之群組；或者，當G 1係N時，R 3係進一步選自C 1-4烷氧羰基；R 4係選自由下列所組成之群組：i)氫，當G 2係N時；ii)C 1-4烷氧基；iii)氰基；iv)環丙氧基；v)雜芳基，其選自由三唑基、 唑基、異 唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、四唑基、 二唑基、咪唑基、2-胺基嘧啶-4-基、2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-2-基、2H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-2-基、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基、1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-1-基所組成之群組，其中該雜芳基係可選地經一或兩個獨立選自側氧基、C 1-4烷基、羧基、甲氧羰基、胺羰基、羥甲基、胺甲基、(二甲胺基)甲基、胺基、甲氧基甲基、三氟甲基、胺基(C 2-4烷基)胺基或氰基的取代基取代；vi)1-甲基哌啶-4-基氧基；vii)4-甲基哌 -1-基羰基；viii)(4-胺丁基)胺羰基；ix)(4-胺基)丁氧基；x)4-(4-胺丁基)-哌 -1-基羰基；xi)甲氧羰基；xii)5-氯-6-(甲氧羰基)吡啶-3-基胺羰基； xiii)1,1-二側氧-異四氫噻唑-2-基；xiv)3-甲基-2-側氧-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基；xv)2-側氧吡咯啶-1-基；xvi)( E)-(4-胺基丁-1-烯-1-基胺羰基；xvii)二氟甲氧基；及xviii)嗎啉-4-基羰基；R 5係獨立選自由氫、氯基、氟基、溴基、甲氧基、甲磺醯基、氰基、C 1-4烷基、乙炔基、嗎啉-4-基、三氟甲基、羥乙基、甲羰基、甲亞磺醯基、3-羥基吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、3-羥基吖呾基、吖呾-3-基、吖呾-2-基、甲硫基及1,1-二氟乙基所組成之群組；或R 4與R 5可一起形成8-氯-4-甲基-3-側氧-3,4-二氫- 2H-苯并[ b][1,4] -6-基、8-氯-3-側氧-3,4-二氫- 2H-苯并[ b][1,4] -6-基、2-甲基-1-側氧-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基、4-甲基-3-側氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] -6-基、3-側氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] -6-基、1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、2,3-二氫-[1,4]二 并[2,3-b]吡啶-5-基、1,3-二氧雜環戊烯并[4,5]吡啶-5-基、1-側氧-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基、2,2-二甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二 辛-6-基、1-側氧異吲哚啉-5-基、或2-甲基-1-側氧異吲哚啉-5-基、1 H-吲唑-5-基；R 6係氫、C 1-4烷基、氟基、2-甲氧基乙氧基、氯基、氰基或三氟甲基；R 7係氫或氟基；其限制條件為式(I)化合物不是 其中R 1係異喹啉-8-基、R 2係三氟甲基、G 1係C(R 4)且其中R 4係 2H-1,2,3-三唑-2-基、G 2係N、且R 5係氫的化合物；其中R 1係異喹啉-8-基、R 2係三氟甲基、G 1係C(R 4)且其中R 4係 1H-咪唑-1-基、G 2係N、且R 5係氯基的化合物；其中R 1係異喹啉-8-基、R 2係三氟甲基、G 1係C(R 4)且其中R 4係 1H-1,2,3-三唑-1-基、G 2係N、且R 5係氫的化合物；其中R 1係異喹啉-8-基、R 2係三氟甲基、G 1係C(R 4)且其中R 4係氫、G 2係N、且R 5係氟基的化合物；其中R 1係喹啉-4-基、R 2係氫、G 1係C(R 4)且其中R 4係( 2H)-1,2,3-三唑-2-基、G 2係N、且R 5係氯基的化合物；或其鏡像異構物、非鏡像異構物、或醫藥上可接受之鹽形式。
  2. 如請求項1所述之化合物，其中R 1係選自由下列所組成之群組：i)萘-1-基，其可選地經胺基或氟基取代基取代；及ii)九至十員雜芳基，其含有一至四個選自由O、N及S所組成之群組的雜原子；使得不多於一個雜原子係O或S；其中該ii)的雜芳基係可選地獨立地經一或兩個選自下列的取代基取代：氘、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、甲氧基甲基、二氟甲基、1,1-二氟乙基、羥甲基、1-羥乙基、羥基、甲氧基、氟基、氯基、溴基、氰基、胺基、甲胺基、4-側氧四氫呋喃-2-基、5-側氧吡咯啶-2-基、1,4-二 烷基、胺羰基、甲胺羰基、側氧基、N-(甲基)甲醯胺甲基、四氫呋喃-2-基、3-羥基吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、3-羥基吖呾基、吖呾-3-基、或吖呾-2-基。
  3. 如請求項1所述之化合物，其中R 1係選自由下列所組成之群組： i)萘-1-基，其可選地經胺基或氟基取代基取代；及ii)九至十員雜芳基，其含有一至四個選自由O、N及S所組成之群組的雜原子；使得不多於一個雜原子係O或S；其中該ii)的雜芳基係可選地獨立地經一或兩個選自下列的取代基取代：氘、甲基、二氟甲基、羥甲基、1-羥乙基、羥基、氟基、氰基、胺基、胺羰基、甲胺羰基、側氧基、四氫呋喃-2-基、3-羥基吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、3-羥基吖呾基、吖呾-3-基、或吖呾-2-基。
  4. 如請求項1所述之化合物，其中R 1係選自由下列所組成之群組：i)萘-1-基，其可選地經胺基或氟基取代基取代；及ii)九至十員雜芳基，其含有一至四個選自由O、N及S所組成之群組的雜原子；使得不多於一個雜原子係O或S；其中該ii)的雜芳基係可選地獨立地經一或兩個選自下列的取代基取代：羥甲基、1-羥乙基、羥基、氟基、氰基、胺基或側氧基。
  5. 如請求項4所述之化合物，其中R 1係選自由下列所組成之群組：i)萘-1-基、4-胺基-萘-1-基、4-氟萘-1-基或5-氟萘-1-基；及ii)雜芳基，其選自由下列所組成之群組：異喹啉-1-基、異喹啉-4-基、異喹啉-5-基、異喹啉-8-基、喹啉-7-基、 啉-4-基、咪唑并[1,2-a]吡 -8-基、呔 -1-基、 啶-5-基、噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基、呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基、呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基、喹 啉-5-基、1 H-吲唑基呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基、吡唑并[1,5-a]吡 -4-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、1-胺基異喹啉-4-基、1-側氧-1,2-二氫異喹啉 -5-基、苯并[d]噻唑-7-基、1-羥基異喹啉-5-基、苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-基、噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基、2-側氧-1,2-二氫喹啉-4-基、1-胺基-8-氟基異喹啉-4-基、8-氟基異喹啉-4-基、1-氰基異喹啉-5-基、吡咯并[2,1-f][1,2,4]三 -4-基、7-(1-羥乙基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基、噻吩并[2,3-c]吡啶-7-基、1,7- 啶-5-基、吡咯并[1,2-a]吡 -1-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、1-胺羰基異喹啉-4-基、苯并[d]噻唑-4-基、8-氟-1-羥基異喹啉-4-基、噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基、8-氟基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、1-側氧-喹啉-4-基、8-胺基喹啉-5-基、苯并[d] 唑-4-基、3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基、1-(羥甲基)異喹啉-4-基、(3 R-羥基吡咯啶-1-基)異喹啉-4-基、(1-羥乙基)異喹啉-4-基、8-氟基異喹啉-4-基、2-(二氟甲基)喹啉-4-基、8-氟基喹啉-5-基、1-羥基異喹啉-4-基、1-(四氫呋喃-2-基)異喹啉-4-基、7-(二氟甲基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、1-(1-羥乙基)異喹啉-4-基、1-氰基異喹啉-4-基、1-(1( R)-羥乙基)異喹啉-4-基、喹唑啉-4-基、2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基、6- N-氧橋-1H-吡唑-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基、2-氟基喹啉-5-基、異喹啉-5-基、苯并[d]異噻唑-3-基、7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、1-(羥乙基)喹啉-4-基、1-(甲氧基甲基)異喹啉-4-基、1-氟基異喹啉-4-基、1-(二氟甲基)異喹啉-4-基、8-氟基喹啉-4-基、8-氟基喹啉-5-基、1-(四氫呋喃-2( R)-基)異喹啉-4-基、2-胺基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基、1-(4-側氧四氫呋喃-2-基)異喹啉-4-基、2-(胺羰基)喹啉-4-基、1H-吲唑-7-基、1-(1,4-二 -2-基)異喹啉-4-基、2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5- 基、1-氯基異喹啉-4-基、2-氰基喹啉-4-基、8-氟-1-(甲胺基)異喹啉-4-基、苯并[d]異 唑-3-基、2-胺基苯并[d]噻唑-7-基、2-氟基喹啉-5-基、1,7- 啶-4-基、咪唑并[1,2-a]吡 -5-基、(N-(甲基)甲醯胺基)甲基)異喹啉-4-基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基、2-甲基苯并[d] 唑-7-基、1,5- 啶-4-基、5-側氧吡咯啶-2-基異喹啉-4-基、1-甲基-1H-吲唑-3-基、8-氟基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、1-(四氫呋喃-2-基)異喹啉-4-基、1-(4-側氧四氫呋喃-2-基)異喹啉-4-基、1-(1,1-二氟乙基)異喹啉-4-基、1-(1( x S)-羥乙基)異喹啉-4-基、1-(甲胺基)異喹啉-4-基、4-氟基異喹啉-1-基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基、5-氟基喹啉-8-基、6-氟基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、2-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基、8-(二氟甲基)喹啉-5-基、1-(4-側氧四氫呋喃-2 R-基)異喹啉-4-基、1-(二甲胺基)異喹啉-4-基、1-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-基、2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基、2-甲氧基喹啉-4-基、咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-基、2-(二氟甲基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、喹啉-5-基、1-(1-乙氧基乙基)異喹啉-4-基、2-(吖呾-2-基)喹啉-4-基、2-甲基苯并[d]噻唑-7-基、2-乙醯基喹啉-4-基、1-(甲硫基)異喹啉-4-基、2-胺基喹啉-5-基、1-甲氧基異喹啉-5-基、咪唑并[1,2-b]嗒 -6-基、1-(吡咯啶-2-基)異喹啉-4-基、4-(二氟甲基)喹啉-5-基、1-乙醯基異喹啉-5-基、2-胺基喹啉-5-基、1-(吖呾-2-基)異喹啉-4-基、1-乙氧基異喹啉-4-基、1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基、1-胺基異喹啉-5-基、1-甲基-1H-吲唑-4-基、2-胺基喹啉-4-基、2-側氧-1,2-二氫喹啉-5-基、1-(吖呾-3-基)異喹啉-4-基、2-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基、苯并[d][1,2,3]噻二唑-4-基、1-(1( S)-羥乙基)異喹啉-5-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基、2-甲基-1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基、2-(四氫呋喃 -2-基)喹啉-5-基、1-(1( R)-羥乙基)異喹啉-5-基、1,6- 啶-4-基、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基、2-胺羰基喹啉-5-基、2-氯喹啉-5-基、2-氯喹啉-4-基、2-氰基喹啉-5-基、1-胺基異喹啉-5-基、2-甲氧基喹啉-5-基、2-甲基苯并[d] 唑-4-基、2-(二氟甲基)喹啉-5-基、2-(吖呾-2-基)喹啉-5-基、1-(吖呾-2-基)異喹啉-5-基、1,5-雙(四氫呋喃-2-基)異喹啉-4-基、1-側氧-1,2-二氫異喹啉-4-基、2-甲基-1-側氧-1,2-二氫異喹啉-4-基、1-(3-羥基吖呾-1-基)異喹啉-4-基、8-氟-1-(3-羥基吖呾-1-基)異喹啉-4-基、(R)-8-氟-1-(3-羥基吡咯啶-1-基)異喹啉-4-基、(S)-8-氟-1-(3-羥基吡咯啶-1-基)異喹啉-4-基、3-羥基吖呾-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、8-(3-羥基吖呾-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、7-(3-羥基吖呾-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、1-(3-羥基吖呾-1-基)異喹啉-5-基及1-(1-三級丁氧羰基吖呾-2-基)異喹啉-5-基。
  6. 如請求項1所述之化合物，其中R 1係i)萘-1-基、4-氟萘-1-基、5-氟萘-1-基、或4-胺萘-1-基；及ii)雜芳基，其係選自由下列所組成之群組：噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基、異喹啉-4-基、8-氟基喹啉-4-基、呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基、喹啉-5-基、呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基、苯并呋喃-4-基1,7- 啶-5-基、吡咯并[1,2-a]吡 -1-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、1-胺羰基異喹啉-4-基、吡咯并[1,2-a]吡 -1-基、苯并[d]噻唑-4-基、8-氟-1-羥基異喹啉-4-基、噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基、8-氟基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、1-胺基異喹啉-4-基、1-側氧喹啉-4-基、8-胺基喹啉-5-基、苯并[d] 唑-4-基、3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基、1-(羥甲基)異喹啉-4-基、(3 R-羥基吡咯啶-1-基)異喹啉-4-基、 (1-羥乙基)異喹啉-4-基、8-氟基異喹啉-4-基、2-(二氟甲基)喹啉-4-基、8-氟基喹啉-5-基、1-羥基異喹啉-4-基、苯并[d]噻唑-4-基、1-胺基異喹啉-4-基、1-(四氫呋喃-2-基)異喹啉-4-基、7-(二氟甲基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、1-(1-羥乙基)異喹啉-4-基、1-氰基異喹啉-4-基、1-(1( R)-羥乙基)異喹啉-4-基、喹唑啉-4-基、2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-基、6- N-氧橋-1H-吡唑-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基、2-氟基喹啉-5-基、異喹啉-5-基、苯并[d]異噻唑-3-基、7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、1-側氧-1,2-二氫異喹啉-4-基、2-甲基-1-側氧-1,2-二氫異喹啉-4-基及1-(羥乙基)喹啉-4-基。
  7. 如請求項1所述之化合物，其中R 2係獨立選自由甲基、異丙基、氰基、溴基、氯基及三氟甲基所組成之群組。
  8. 如請求項7所述之化合物，其中R 2係獨立選自由甲基、異丙基、氰基及三氟甲基所組成之群組。
  9. 如請求項8所述之化合物，其中R 2係三氟甲基。
  10. 如請求項1所述之化合物，其中R 3係獨立選自由三氟甲基、氰基、甲羰基、甲硫基、甲亞磺醯基、甲磺醯基及氯基所組成之群組；或者，當G 1係N時，R 3係進一步選自C 1-4烷氧羰基。
  11. 如請求項1所述之化合物，其中R 3係獨立選自由三氟甲基、氰基及氯基所組成之群組。
  12. 如請求項1所述之化合物，其中G 2係N或C(R 3)，且其中R 3係氯基。
  13. 如請求項11所述之化合物，其中G 2係N。
  14. 如請求項1所述之化合物，其中R 4係選自由下列所組成之群組： i)氫，當G 2係N時；ii)C 1-4烷氧基；iii)氰基；iv)環丙氧基；v)羧基；vi)雜芳基，其係選自由三唑基、 唑基、吡唑基、噻唑基、 二唑基、咪唑基及嘧啶-4-基所組成之群組，其中該雜芳基係可選地經一或兩個獨立選自由下列所組成之群組之取代基取代：C 1-4烷基、羧基、甲氧羰基、羥甲基、胺羰基、(二甲胺基)甲基、胺基、甲氧基甲基、三氟甲基、胺基(C 2-4烷基)胺基及氰基；vii)1-甲基哌啶-4-基氧基；viii)4-甲基哌 -1-基羰基；ix)(4-胺丁基)胺羰基；x)(4-胺基)丁氧基；xi)甲氧羰基；xii)5-氯-6-(甲氧羰基)吡啶-3-基胺羰基；xiii)1,1-二側氧-異四氫噻唑-2-基；及xiv)嗎啉-4-基羰基。
  15. 如請求項14所述之化合物，其中R 4係選自由下列所組成之群組：i)氫；ii)C 1-4烷氧基；iii)氰基；iv)環丙氧基； v)雜芳基，其係選自由三唑基、 唑基、吡唑基、噻唑基、 二唑基、及咪唑基所組成之群組，其中該雜芳基係可選地經一或兩個獨立選自由下列所組成之群組之取代基取代：甲基、羧基、甲氧羰基、羥甲基、胺羰基、(二甲胺基)甲基、及胺基、甲氧基甲基；vi)(4-胺基)丁氧基；vii)甲氧羰基；viii)5-氯-6-(甲氧羰基)吡啶-3-基胺羰基；及ix)1,1-二側氧-異四氫噻唑-2-基。
  16. 如請求項15所述之化合物，其中R 4係選自由下列所組成之群組：i)甲氧基；ii)雜芳基，其係獨立選自由下列所組成之群組：2H-1,2,3-三唑-2-基、4-羧-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-(羥甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基、 唑-2-基、4-胺基-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-(羥甲基)-1H-吡唑-1-基、4-(羥甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-((二甲胺基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-甲氧羰基-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-胺羰基-2H-1,2,3-三唑-2-基，1-甲基-1H-吡唑-3-基、1,3,4- 二唑-2-基、2-甲基-2H-四唑-5-基、5-胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-基、4-(羥甲基)-1H-吡唑-1-基、4-氰基-2H-1,2,3-三唑-2-基、5-胺基-1H-1,2,3-三唑-1-基、2H-1,2,3-三唑-4-基、2H-四唑-5-基、4-(胺甲基)-1H-吡唑-1-基、4-(甲氧基甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、2-甲基-2H-四唑-5-基及4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基；及iii)甲氧羰基。
  17. 如請求項16所述之化合物，其中R 4係選自由下列所組成之群組：2H-1,2,3-三唑-2-基、4-羧-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-(羥甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基、 唑-2-基、1 H-咪唑-2-基、4-胺基-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-(羥甲基)-1H-吡唑-1-基、4-(羥甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-((二甲胺基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-甲氧羰基-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-胺羰基-2H-1,2,3-三唑-2-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基及1,3,4- 二唑-2-基。
  18. 如請求項1所述之化合物，其中R 5係氫、氯基、氟基、溴基、氰基、甲基、乙基、或三氟甲基；或者R 4與R 5可一起形成8-氯-4-甲基-3-側氧-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4] -6-基或8-氯-3-側氧-3,4-二氫- 2H-苯并[ b][1,4] -6-基。
  19. 如請求項18所述之化合物，其中R 5係氫、氯基、溴基、氰基或三氟甲基；或者R 4與R 5可一起形成8-氯-4-甲基-3-側氧-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4] -6-基或8-氯-3-側氧-3,4-二氫- 2H-苯并[ b][1,4] -6-基。
  20. 如請求項19所述之化合物，其中R 5係氫、氯基、氟基或氰基。
  21. 如請求項20所述之化合物，其中R 5係氫、氯基或氰基。
  22. 如請求項1所述之化合物，其中R 6係氫或甲基。
  23. 如請求項1所述之化合物，其中R 7係氫。
  24. 一種式(I)之化合物， 其中 R 1係選自由下列所組成之群組：i)萘-1-基、4-氟萘-1-基、5-氟萘-1-基、或4-胺萘-1-基；及ii)九至十員雜芳基，其含有一至四個選自由O、N及S所組成之群組的雜原子；使得不多於一個雜原子係O或S；其中該ii)的雜芳基係可選地獨立地經一或兩個選自下列的取代基取代：氘、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、甲氧基甲基、二氟甲基、1,1-二氟乙基、羥甲基、1-羥乙基、羥基、甲氧基、氟基、氯基、溴基、氰基、胺基、甲胺基、4-側氧四氫呋喃-2-基、5-側氧吡咯啶-2-基、1,4-二 烷基、胺羰基、甲胺羰基、側氧基、N-(甲基)甲醯胺甲基、四氫呋喃-2-基、3-羥基吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、3-羥基吖呾基、吖呾-3-基或吖呾-2-基；R 2係獨立選自由甲基、異丙基、氰基、溴基、氯基及三氟甲基所組成之群組；G 1係N或C(R 4)；G 2係N或C(R 3)；使得在任何情況下G 1與G 2中只有一者為N；R 3係獨立選自由三氟甲基、氰基、甲羰基、甲硫基、甲亞磺醯基、甲磺醯基、及氯基所組成之群組；或者，當G 1係N時，R 3係進一步選自C 1-4烷氧羰基；R 4係獨立選自由下列所組成之群組：i)氫，當G 2係N時；ii)C 1-4烷氧基；iii)氰基； iv)環丙氧基；v)羧基；vi)雜芳基，其係選自由三唑基、 唑基、吡唑基、噻唑基、 二唑基、咪唑基、及嘧啶-4-基所組成之群組，其中該雜芳基係可選地經一或兩個獨立選自由下列所組成之群組之取代基取代：C 1-4烷基、羧基、甲氧羰基、羥甲基、胺羰基、(二甲胺基)甲基、胺基、甲氧基甲基、三氟甲基、胺基(C 2-4烷基)胺基、及氰基；vii)1-甲基哌啶-4-基氧基；viii)4-甲基哌 -1-基羰基；ix)(4-胺丁基)胺羰基；x)(4-胺基)丁氧基；xi)甲氧羰基；xii)5-氯-6-(甲氧羰基)吡啶-3-基胺羰基；xiii)1,1-二側氧-異四氫噻唑-2-基；及xiv)嗎啉-4-基羰基；R 5係氫、氯基、氟基、溴基、氰基、甲基、乙基、或三氟甲基；或者R 4與R 5可一起形成8-氯-4-甲基-3-側氧-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4] -6-基或8-氯-3-側氧-3,4-二氫- 2H-苯并[ b][1,4] -6-基；R 6係氫或甲基；R 7係氫；及其限制條件為式(I)化合物不是 其中R 1係異喹啉-8-基、R 2係三氟甲基、G 1係C(R 4)且其中R 4係 2H-1,2,3-三唑-2-基、G 2係N、且R 5係氫的化合物；其中R 1係異喹啉-8-基、R 2係三氟甲基、G 1係C(R 4)且其中R 4係 1H-咪唑-1-基、G 2係N、且R 5係氯基的化合物；其中R 1係異喹啉-8-基、R 2係三氟甲基、G 1係C(R 4)且其中R 4係 1H-1,2,3-三唑-1-基、G 2係N、且R 5係氫的化合物；其中R 1係異喹啉-8-基、R 2係三氟甲基、G 1係C(R 4)且其中R 4係氫、G 2係N、且R 5係氟基的化合物；其中R 1係喹啉-4-基、R 2係氫、G 1係C(R 4)且其中R 4係( 2H)-1,2,3-三唑-2-基、G 2係N、且R 5係氯基的化合物；或其鏡像異構物、非鏡像異構物、或醫藥上可接受之鹽形式。
  25. 一種式(I)之化合物， 其中R 1係選自由下列所組成之群組：i)萘-1-基，其可選地經胺基或氟基取代基取代；及ii)九至十員雜芳基，其含有一至四個選自由O、N及S所組成之群組的雜原子；使得不多於一個雜原子係O或S；其中該ii)的雜芳基係可選地獨立地經一或兩個選自下列的取代基取代：氘、甲基、二氟甲基、羥甲基、1-羥乙基、羥基、氟 基、氰基、胺基、胺羰基、甲胺羰基、側氧基、四氫呋喃-2-基、3-羥基吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、3-羥基吖呾基、吖呾-3-基或吖呾-2-基；R 2係選自由甲基、異丙基、氰基及三氟甲基所組成之群組；G 1係N或C(R 4)；G 2係N或C(R 3)；使得在任何情況下G 1與G 2中只有一者為N；R 3係獨立選自由三氟甲基、氰基及氯基所組成之群組；R 4係獨立選自由下列所組成之群組：i)氫；ii)C 1-4烷氧基；iii)氰基；iv)環丙氧基；v)雜芳基，其係選自由三唑基、 唑基、吡唑基、噻唑基、 二唑基及咪唑基所組成之群組，其中該雜芳基係可選地經一或兩個獨立選自由下列所組成之群組之取代基取代：甲基、羧基、甲氧羰基、羥甲基、胺羰基、(二甲胺基)甲基及胺基、甲氧基甲基；vi)(4-胺基)丁氧基；vii)甲氧羰基；viii)5-氯-6-(甲氧羰基)吡啶-3-基胺羰基；及ix)1,1-二側氧-異四氫噻唑-2-基；R 5係氫、氯基、溴基或氰基；R 6係氫或甲基； R 7係氫；其限制條件為式(I)化合物不是其中R 1係異喹啉-8-基、R 2係三氟甲基、G 1係C(R 4)且其中R 4係 2H-1,2,3-三唑-2-基、G 2係N、且R 5係氫的化合物；其中R 1係異喹啉-8-基、R 2係三氟甲基、G 1係C(R 4)且其中R 4係 1H-咪唑-1-基、G 2係N、且R 5係氯基的化合物；其中R 1係異喹啉-8-基、R 2係三氟甲基、G 1係C(R 4)且其中R 4係 1H-1,2,3-三唑-1-基、G 2係N、且R 5係氫的化合物；其中R 1係異喹啉-8-基、R 2係三氟甲基、G 1係C(R 4)且其中R 4係氫、G 2係N、且R 5係氟基的化合物；其中R 1係喹啉-4-基、R 2係氫、G 1係C(R 4)且其中R 4係( 2H)-1,2,3-三唑-2-基、G 2係N、且R 5係氯基的化合物；或其鏡像異構物、非鏡像異構物、或醫藥上可接受之鹽形式。
  26. 一種式(I)之化合物， 其中R 1係選自由下列所組成之群組：i)萘-1-基，其可選地經胺基或氟基取代基取代；及ii)九至十員雜芳基，其含有一至四個選自由O、N及S所組成之群組的雜原子；使得不多於一個雜原子係O或S；其中該 ii)的雜芳基係可選地獨立地經一或兩個選自下列的取代基取代：羥甲基、1-羥乙基、羥基、氟基、氰基、胺基、側氧基、3-羥基吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、3-羥基吖呾基、吖呾-3-基或吖呾-2-基；R 2係選自由甲基、異丙基、氰基及三氟甲基所組成之群組；G 1係N或C(R 4)；G 2係N或C(R 3)；使得在任何情況下G 1與G 2中只有一者為N；R 3係獨立選自由三氟甲基、氰基及氯基所組成之群組；R 4係選自由下列所組成之群組：i)甲氧基；ii)雜芳基，其係選自由下列所組成之群組：2H-1,2,3-三唑-2-基、4-羧-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-(羥甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基、 唑-2-基、4-胺基-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-(羥甲基)-1H-吡唑-1-基、4-(羥甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-((二甲胺基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-甲氧羰基-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-胺羰基-2H-1,2,3-三唑-2-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、1,3,4- 二唑-2-基、2-甲基-2H-四唑-5-基、5-胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-基、4-(羥甲基)-1H-吡唑-1-基、4-氰基-2H-1,2,3-三唑-2-基、5-胺基-1H-1,2,3-三唑-1-基、2H-1,2,3-三唑-4-基、2H-四唑-5-基、4-(胺甲基)-1H-吡唑-1-基、4-(甲氧基甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、2-甲基-2H-四唑-5-基及4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基；及iii)甲氧羰基； R 5係氫、氯基或氰基；R 6係氫或甲基；R 7係氫；或其鏡像異構物、非鏡像異構物、或醫藥上可接受之鹽形式。
  27. 一種式(I)之化合物， 其中R 1係獨立選自由下列所組成之群組：i)萘-1-基、4-胺萘-1-基、4-氟萘-1-基或5-氟萘-1-基；及ii)雜芳基，其係選自由下列所組成之群組：異喹啉-1-基、異喹啉-4-基、異喹啉-5-基、異喹啉-8-基、喹啉-7-基、 啉-4-基、咪唑并[1,2-a]吡 -8-基、呋 -1-基、 啶-5-基、噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基、呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基、呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基、喹 啉-5-基、1 H-吲唑基呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基、吡唑并[1,5-a]吡 -4-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、1-胺基異喹啉-4-基、1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基、苯并[d]噻唑-7-基、1-羥基異喹啉-5-基、苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-基、噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基、2-側氧-1,2-二氫喹啉-4-基、1-胺基-8-氟基異喹啉-4-基、8-氟基異喹啉-4-基、1-氰基異喹啉-5-基、吡咯并[2,1-f][1,2,4]三 -4-基、7-(1-羥乙基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基、噻吩并[2,3-c]吡啶-7-基、1,7- 啶-5-基、吡咯并[1,2-a]吡 -1-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、1-胺羰基異喹啉-4-基、苯并[d]噻唑-4-基、8-氟-1-羥基異喹啉-4-基、噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基、8-氟基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、1-側氧喹啉-4-基、8-胺基喹啉-5-基、苯并[d] 唑-4-基、3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基、1-(羥甲基)異喹啉-4-基、(3 R-羥基吡咯啶-1-基)異喹啉-4-基、(1-羥乙基)異喹啉-4-基、8-氟基異喹啉-4-基、2-(二氟甲基)喹啉-4-基、8-氟基喹啉-5-基、1-羥基異喹啉-4-基、1-(四氫呋喃-2-基)異喹啉-4-基、7-(二氟甲基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、1-(1-羥乙基)異喹啉-4-基、1-氰基異喹啉-4-基、1-(1( R)-羥乙基)異喹啉-4-基、喹唑啉-4-基、2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基、6- N-氧橋-1H-吡唑-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基、2-氟基喹啉-5-基、異喹啉-5-基、苯并[d]異噻唑-3-基、7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、1-(羥乙基)喹啉-4-基、1-(甲氧基甲基)異喹啉-4-基、1-氟基異喹啉-4-基、1-(二氟甲基)異喹啉-4-基、8-氟基喹啉-4-基、8-氟基喹啉-5-基、1-(四氫呋喃-2( R)-基)異喹啉-4-基、2-胺基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基、1-(4-側氧四氫呋喃-2-基)異喹啉-4-基、2-(胺羰基)喹啉-4-基、1H-吲唑-7-基、1-(1,4-二 -2-基)異喹啉-4-基、2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、1-氯基異喹啉-4-基、2-氰基喹啉-4-基、8-氟-1-(甲胺基)異喹啉-4-基、苯并[d]異 唑-3-基、2-胺基苯并[d]噻唑-7-基、2- 氟基喹啉-5-基、1,7- 啶-4-基、咪唑并[1,2-a]吡 -5-基、(N-(甲基)甲醯胺基)甲基)異喹啉-4-基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基、2-甲基苯并[d] 唑-7-基、1,5- 啶-4-基、5-側氧吡咯啶-2-基異喹啉-4-基、1-甲基-1H-吲唑-3-基、8-氟基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、1-(四氫呋喃-2-基)異喹啉-4-基、1-(4-側氧四氫呋喃-2-基)異喹啉-4-基、1-(1,1-二氟乙基)異喹啉-4-基、1-(1( x S)-羥乙基)異喹啉-4-基、1-(甲胺基)異喹啉-4-基、4-氟基異喹啉-1-基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基、5-氟基喹啉-8-基、6-氟基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、2-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基、8-(二氟甲基)喹啉-5-基、1-(4-側氧四氫呋喃-2 R-基)異喹啉-4-基、1-(二甲胺基)異喹啉-4-基、1-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-基、2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基、2-甲氧基喹啉-4-基、咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-基、2-(二氟甲基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、喹啉-5-基、1-(1-乙氧基乙基)異喹啉-4-基、2-(吖呾-2-基)喹啉-4-基、2-甲基苯并[d]噻唑-7-基、2-乙醯基喹啉-4-基、1-(甲硫基)異喹啉-4-基、2-胺基喹啉-5-基、1-甲氧基異喹啉-5-基、咪唑并[1,2-b]嗒 -6-基、1-(吡咯啶-2-基)異喹啉-4-基、4-(二氟甲基)喹啉-5-基、1-乙醯基異喹啉-5-基、2-胺基喹啉-5-基、1-(吖呾-2-基)異喹啉-4-基、1-乙氧基異喹啉-4-基、1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基、1-胺基異喹啉-5-基、1-甲基-1H-吲唑-4-基、2-胺基喹啉-4-基、2-側氧-1,2-二氫喹啉-5-基、1-(吖呾-3-基)異喹啉-4-基、2-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基、苯并[d][1,2,3]噻二唑-4-基、1-(1( S)-羥乙基)異喹啉-5-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基、2-甲基-1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基、2-(四 氫呋喃-2-基)喹啉-5-基、1-(1( R)-羥乙基)異喹啉-5-基、1,6- 啶-4-基、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基、2-胺羰基喹啉-5-基、2-氯喹啉-5-基、2-氯喹啉-4-基、2-氰基喹啉-5-基、1-胺基異喹啉-5-基、2-甲氧基喹啉-5-基、2-甲基苯并[d] 唑-4-基、2-(二氟甲基)喹啉-5-基、2-(吖呾-2-基)喹啉-5-基、1-(吖呾-2-基)異喹啉-5-基、1,5-雙(四氫呋喃-2-基)異喹啉-4-基、1-側氧-1,2-二氫異喹啉-4-基、2-甲基-1-側氧-1,2-二氫異喹啉-4-基、1-(3-羥基吖呾-1-基)異喹啉-4-基、8-氟-1-(3-羥基吖呾-1-基)異喹啉-4-基、(R)-8-氟-1-(3-羥基吡咯啶-1-基)異喹啉-4-基、(S)-8-氟-1-(3-羥基吡咯啶-1-基)異喹啉-4-基、3-羥基吖呾-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、8-(3-羥基吖呾-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、7-(3-羥基吖呾-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、1-(3-羥基吖呾-1-基)異喹啉-5-基及1-(1-三級丁氧羰基吖呾-2-基)異喹啉-5-基；R 2係三氟甲基；G 1係N或C(R 4)；G 2係N或C(R 3)；使得在任何情況下G 1與G 2中只有一者為N；R 3係獨立選自由三氟甲基、氰基及氯基所組成之群組；R 4係獨立選自由下列所組成之群組：2H-1,2,3-三唑-2-基、4-羧-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-(羥甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基、 唑-2-基、1 H-咪唑-2-基、4-胺基-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-(羥甲基)-1H-吡唑-1-基、4-(羥甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-((二甲胺基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-甲氧羰基-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-胺羰基-2H-1,2,3-三唑-2-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基及1,3,4- 二唑-2-基； R 5係氫、氯基、溴基或氰基；R 6係氫或甲基；R 7係氫；或其鏡像異構物、非鏡像異構物、或醫藥上可接受之鹽形式。
  28. 一種式(I)之化合物， 其係選自由下列所組成之群組： N-(2-氰吡啶-4-基)-1-(萘-1-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-( 2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(萘-1-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(萘-1-基)-5-(三氟甲基)- N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(萘-1-基)-5-(三氟甲基)- N-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氰吡啶-3-基)-1-(萘-1-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)- N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-( 2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-( 2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-甲基異喹啉-1-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-(異喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(3-氯-4-( 2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(異喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(3-氯-4-( 1H-吡唑-1-基)苯基)-1-(異喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-氯苯基)-1-(異喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-( 1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-( 2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-異丁基-1-(喹啉-5-基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-( 2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-乙基-1-(喹啉-5-基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(3-氯-4-( 1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1-(異喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氰基-6-( 2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-(1,1-二氧橋異四氫噻唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-(1-甲基- 1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-( 唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氰基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-( 2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-氟基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-( 2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-異丙基-1-(喹啉-5-基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-( 2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(6-甲喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-( 2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-甲喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(3-氯-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-1-(異喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-(3-甲基- 1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(3-氯-4-(5-甲基- 1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-1-(異喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-( 2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-( 2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-甲基異喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(苯并呋喃-4-基)- N-(5-氯-6-( 2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-( 2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(1-甲氧基乙基)-1-(喹啉-5-基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-( 2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(6-甲基異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-( 2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(3-氯-4-( 2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-( 2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-甲基-1-(喹啉-5-基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-( 2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(6-氰基-5-氟基吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-(1,1-二氧橋異四氫噻唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(3-氯-4-( 1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺；3-氯-5-(3-氯-5-(1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺基)吡啶醯胺基)吡啶甲酸甲酯； N-(5-氯-6-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-( 1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氰基-6-( 2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-(4-甲基哌 -1-羰基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-( 唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(3-氯-4-(5-甲基- 1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-(1-甲基- 1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-(3-甲基- 1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-(5-甲基- 1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(3-氯-4-(3-甲基- 1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-( 2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1-(異喹啉-1-基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-( 2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-1-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(4-(2-胺基嘧啶-4-基)-3-氯苯基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(3-氰基-4-( 2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-( 2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氟-6-( 2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(3-氰基-4-( 1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-(噻唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-( 2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-甲基-1-(喹啉-4-基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-( 2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-甲基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-( 2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲基異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-( 2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(6-氟基喹啉-7-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-( 2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-( 1H-吲唑-4-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-(1,3,4- 二唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-( 1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(6-( 2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(4-胺丁基)-3-氯-5-(1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺基)吡啶醘胺；1-(異喹啉-4-基)- N-(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺；6-氯-4-(1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺基)吡啶甲酸甲酯；4-(1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺基)吡啶甲酸甲酯； N-(5-氯-6-( 2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(2-氰基吡啶-4-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氰基-6-(1-甲基- 1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-環丙氧基吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氰基-6-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氰基-6-乙氧基吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氰基吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氰基-6-( 2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(6-(4-胺基丁氧基)-5-氰基吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氰基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氰基-6-( 1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(8-氯-3-側氧-3,4-二氫- 2H-苯并[b][1,4] -6-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氰基-6-環丙氧基吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氰基-6-(1-甲基- 1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氰基-6-( 2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-( 唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氰基-6-( 2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟基喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺；1-( 啉-4-基)- N-(5-氰基-6-( 2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氰基-6-( 2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(8-氯-4-甲基-3-側氧-3,4-二氫- 2H-苯并[b][1,4] -6-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氰基-6-(4-甲哌 -1-羰基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(8-氯-4-甲基-3-側氧-3,4-二氫- 2H-苯并[b][1,4] -6-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-(1-甲基- 1H-咪唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氰基-6-( 2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氰基-6-( 2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1,6- 啶-5-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(6-(4-(4-胺丁基)哌 -1-羰基)-5-氰吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氰基-6-( 2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(呔 -1-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氰基-6-( 2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(咪唑并[1,2-a]吡 -8-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-( 1H-咪唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氰基-6-( 2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹 啉-5-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(2-甲基-1-側氧-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；2-(5-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)胺甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)異喹啉-1-基)吖呾-1-羧酸三級丁酯； N-(3-(甲磺醯基)-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(1,5-雙(四氫呋喃-2-基)異喹啉-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(4-甲基-3-側氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] -6-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(1-(吖呾-2-基)異喹啉-5-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(3-(甲磺醯基)-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(2-甲基-1-側氧-1,2-二氫異喹啉-7-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(2-(吖呾-2-基)喹啉-5-基)- N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(3-側氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] -6-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(苯并[d]噻唑-4-基)-N-(2,5-二甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-甲基-6-(3-甲基-2-側氧-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(2,5-二乙基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(二氟甲基)喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲基苯并[d] 唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(1-胺基異喹啉-5-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(2-氯喹啉-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-氯喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氫呋喃-2-基)喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；5-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)胺甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)喹啉-2-羧醯胺； N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1,6- 啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氰基-6-(4-甲哌 -1-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺；( * R)-N-(5-氯-6-(2 H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(1-羥乙基)異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-羧醯胺；1-(苯并[d]噻唑-4-基)-N-(5-氰基-2-甲基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；( * R)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氫呋喃-2-基)喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2-側氧吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲基-1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(5-氰基-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；2-(2-氯-4-(1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺基)苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-羧酸；N-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； ( *S)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(1-羥乙基)異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(2-甲基吡啶-4-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(苯并[d][1,2,3]噻二唑-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(1-(吖呾-3-基)異喹啉-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(3-氯-5-(1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸；N-(5-甲氧基-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-側氧-1,2-二氫喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(4-胺丁基)-3-氰基-5-(1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺基)吡啶醘胺；2-氰基-4-(1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺基)苯甲酸；N-(4-(4-(胺甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲基苯基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； 1-(2-胺基喹啉-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(1-胺基異喹啉-5-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-甲基-6-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-乙氧基異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(1-(吖呾-2-基)異喹啉-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(2-胺基喹啉-5-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(1-乙醯基異喹啉-5-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-(二氟甲基)喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(吡咯啶-2-基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(咪唑并[1,2-b]嗒 -6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(1-胺基異喹啉-4-基)-N-(2,5-二甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲氧基異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(2-胺基喹啉-5-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；2-(2-氯-4-(1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺基)苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(甲硫基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-氟-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲基苯并[d]噻唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(3-氯-5-(1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-氰基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(6-(2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-5-氯吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； 1-(2-乙醯基喹啉-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲基苯并[d]噻唑-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(6-(5-(胺甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-氯吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(2-(吖呾-2-基)喹啉-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(1-乙氧基乙基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(3-氯-5-(1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸甲酯；1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-2-乙基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(二氟甲基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； 1-(苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-基)-N-(5-氯-2-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(2,5-二甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(苯并[d]噻唑-4-基)-N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(5-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(6-(2H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-氯吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；3-(3-氰基-5-(1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；1-(苯并[d]噻唑-4-基)-N-(5-氰基-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(1-胺基異喹啉-4-基)-N-(5-氯-2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(6-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-5-氯吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；2-(2-氯-4-(1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-漿醯胺基)苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-羧酸甲酯；N-(5-氰基-6-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(3-氯-4-(5-側氧-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；3-氯-5-(1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺基)吡啶甲酸甲酯；N-(6-(1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-5-氯吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰吡啶-3-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(1-胺基異喹啉-4-基)-N-(5-氯-2-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(二甲胺基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-(二氟甲基)喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；(*R)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(4-側氧四氫呋喃-2-基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(二氟甲基)異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(6-氟基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-氟基喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氟基異喹啉-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；5-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)胺甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)異喹啉-1-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(甲胺基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；(*S)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(1-羥乙基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(1,1-二氟乙基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；5-氯-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(1-胺基異喹啉-4-基)-N-(5-氯-2-甲基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲氧基異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；( *S)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(4-側氧四氫呋喃-2-基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； ( *S)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(四氫呋喃-2-基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-氟基異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(5-側氧吡咯啶-2-基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；3-(3-氰基-5-(1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯；N-(5-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1,5- 啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(5-((二甲胺基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲基苯并[d] 唑-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(6-(4-(胺甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-氯吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(1-胺基異喹啉-4-基)-N-(5-氰基-2-甲基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-基)-N-(5-氯-2-氟-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-((N-甲基甲醯胺基)甲基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(咪唑并[1,2-a]吡 -5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1,7- 啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-2-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-氟基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(2-胺基苯并[d]噻唑-7-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異噻唑并[5,4-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(1H-吡咯-1-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲氧基異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(2-胺基苯并[d]噻唑-7-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(苯并[d]異 唑-3-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟-1-(甲胺基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；5-溴-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-氰基喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-氯基異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； 1-(1-(1,4-二 -2-基)異喹啉-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1H-吲唑-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；4-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)胺甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)喹啉-2-羧醯胺；N-(5-氯-6-(5-(羥甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(4-側氧四氫呋喃-2-基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(6-(4-胺基-2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-氯吡啶-3-基)-1-(苯并[d]噻唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(2-胺基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；( *R)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(四氫呋喃-2-基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-溴-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-( 唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(二氟甲基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-氟基異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(甲氧基甲基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(1-羥乙基)喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(1-胺基異喹啉-4-基)-N-(5-氯-2-氟-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(苯并[d]異噻唑-3-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-氟基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；4-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)胺甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶6-氧化物； 1-(苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-基)-N-(5-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹唑啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-2-甲基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(8-氟基異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-2-甲基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；( *R)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(1-羥乙基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-氰基異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-2-氟-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(1-羥乙基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氰基-2-甲基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-甲基-6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-(二氟甲基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(四氫呋喃-2-基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(4-(甲氧基甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(4-(4-(胺甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-氯苯基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(1-胺基異喹啉-4-基)-N-(5-氰基-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(苯并[d]噻唑-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-羥基異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(二氟甲基)喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟-1-(甲胺基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-2-氟-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(8-氟基異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲基-2-側氧-1,2-二氫喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；(*R)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(3-羥基吡咯啶-1-基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(羥甲基)異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(苯并[d] 唑-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氟基萘-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(3-氯-4-(4-(羥甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； 1-(8-胺基喹啉-5-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；4-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)胺甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)喹啉1-氧化物；N-(5-氰基-6-(4-(羥甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；2-氰基-4-(1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺基)苯甲酸甲酯；N-(6-(5-胺基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-氯吡啶-3-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(4-氰基-2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(1-胺基異喹啉-4-基)-N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-基)-N-(5-氰基-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(6-(5-胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氰吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-(4-(羥甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(6-(5-胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氯吡啶-3-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟-1-羥基異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(苯并[d]噻唑-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(吡咯并[1,2-a]吡 -1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；4-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)胺甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)異喹啉-1-羧醯胺； N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(吡咯并[1,2-a]吡 -1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1,7- 啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；2-(3-氯-5-(1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺基)吡啶-2-基)-2H-1,2,3-三唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(1-胺基異喹啉-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(噻吩并[2,3-c]吡啶-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(1,3,4- 二唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(吡唑并[1,5-a]吡 -4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-(1-羥乙基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三 -4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；2-(3-氯-5-(1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺基)吡啶-2-基)-2H-1,2,3-三唑-4-羧酸甲酯；N-(5-氯-6-(4-((二甲胺基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-溴-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-基)-N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-氰基異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(4-(羥甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(4-(羥甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(吡唑并[1,5-a]吡 -4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟基異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(6-(4-胺基-2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-氯吡啶-3-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(6-(4-胺基-2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-氯吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(1-胺基-8-氟基異喹啉-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(1-胺基異喹啉-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(3-氰基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-側氧-1,2-二氫喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(4-胺基萘-1-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(1-胺基異喹啉-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-D喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-D-喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-溴-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-( 唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟基異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟基異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-氟萘-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟基異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-羥基異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(苯并[d]噻唑-7-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(4-(羥甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(苯并[d]噻唑-7-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(1-胺基-8-氟基異喹啉-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；2-(3-氯-5-(1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺基)吡啶-2-基)-2H-1,2,3-三唑-4-羧酸；N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；4-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)胺甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7-羧醯胺；1-(7-(3-羥基吖呾-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； 1-(1-胺基異喹啉-4-基)-N-(5-溴-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-2-甲基-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(2-嗎啉基吡啶-4-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(1-胺基異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(1-胺基異喹啉-4-基)-N-(5-氯-2-甲基-6-(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-乙炔基-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-2-甲基-6-(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲基-1-側氧-1,2-二氫異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；(*R)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-(3-羥基吡咯啶-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-氯基噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；( *S)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-(3-羥基吡咯啶-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-氰基噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-(3-羥基吖呾-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；4-(4-((5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)胺甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-環丙基噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-氰基噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；4-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)胺甲醯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-7-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-(3-羥基吖呾-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-氯基噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(1-胺基異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-N-(吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(2-環丙基吡啶-4-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；3-氯-N,N-二甲基-5-(1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺基)吡啶醘胺；1-(1-胺基異喹啉-4-基)-N-(2-氰吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；3-氯-N-甲基-5-(1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺基)吡啶醘胺；1-(1-胺基異喹啉-4-基)-N-(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯吡啶-3-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；1-(8-氟基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；3-氯-5-(1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺基)吡啶甲酸甲酯；1-(8-氟基異喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(2-氰吡啶-4-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺； N-(2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-側氧-1,2-二氫喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-側氧-1,2-二氫異喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；( *S)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氫呋喃-2-基)喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧醯胺；或其醫藥上可接受之鹽形式。
  29. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至28所述之化合物以及醫藥上可接受之載劑、醫藥上可接受之賦形劑與醫藥上可接受之稀釋劑中之至少一者。
  30. 如請求項29所述之醫藥組成物，其中該組成物為固體口服劑型。
  31. 如請求項29所述之醫藥組成物，其中該組成物為糖漿、酏劑或懸浮液。
  32. 一種治療疾病、症候群、病況或病症的方法，其中該疾病、症候群、病況或病症受到MALT1抑制之影響，該方法包含向需要該治療之個體投予治療有效量的如請求項1所述之化合物。
  33. 如請求項32所述之方法，其中該疾病、症候群、病況或病症係選自由瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、及黏膜相關的淋巴組織(MALT)淋巴瘤、類風溼性關節炎(RA)、牛皮癬性關節炎(PsA)、牛皮癬(P SO)、潰瘍性結腸炎(UC)、克隆 氏症、全身性紅斑狼瘡(SLE)、氣喘及慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)所組成之群組。
  34. 一種治療選自由瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、及黏膜相關的淋巴組織(MALT)淋巴瘤、類風溼性關節炎(RA)、牛皮癬性關節炎(PsA)、牛皮癬(P SO)、潰瘍性結腸炎(UC)、克隆氏症、全身性紅斑狼瘡(SLE)、氣喘及慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)所組成之群組之疾病、症候群、病況或病症的方法，其包含向需要該治療之個體投予治療有效量的如請求項1所述之組成物。
  35. 一種如請求項1所述之化合物用於製備藥物之用途，該藥物係用於在有需要之個體中治療選自由瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、及黏膜相關的淋巴組織(MALT)淋巴瘤、類風溼性關節炎(RA)、牛皮癬性關節炎(PsA)、牛皮癬(P SO)、潰瘍性結腸炎(UC)、克隆氏症、全身性紅斑狼瘡(SLE)、氣喘及慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)所組成之群組之疾病、症候群、病症或病況。
  36. 一種如請求項1所述之化合物用於在一方法中使用的用途，該方法係用於在有需要之個體中治療選自由瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、及黏膜相關的淋巴組織(MALT)淋巴瘤、類風溼性關節炎(RA)、牛皮癬性關節炎(PsA)、牛皮癬(P SO)、潰瘍性結腸炎(UC)、克隆氏症、全身性紅斑狼瘡(SLE)、氣喘及慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)所組成之群組之病症。
  37. 一種治療疾病、症候群、病況或病症的方法，其中該疾病、症候群、病況或病症受到MALT1抑制之影響，該方法包含向需要該治療之個體投予治療有效量的(a)MALT1抑制劑、及(b)選自由下列所組成之群組之藥劑：BTK抑制劑、SYK抑制劑、PKC抑制劑、PI3K路徑抑制劑、 BCL家族抑制劑、JAK抑制劑、PIM激酶抑制劑、B細胞抗原結合抗體、免疫細胞重定向劑、免疫調節劑、抗PD1抗體、及抗PD-L1抗體；其中該MALT1抑制劑係式(I)化合物 其中R 1係選自由下列所組成之群組：i)萘-1-基，其可選地經氟基或胺基取代基取代；及ii)九至十員雜芳基，其含有一至四個選自由O、N及S所組成之群組的雜原子；使得不多於一個雜原子係O或S；其中該ii)的雜芳基係可選地獨立地經一或兩個選自下列的取代基取代：氘、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、環丙基、甲氧基甲基、二氟甲基、1,1-二氟乙基、羥甲基、1-羥乙基、1-乙氧基乙基、羥基、甲氧基、乙氧基、氟基、氯基、溴基、甲硫基、氰基、胺基、甲胺基、二甲胺基、4-側氧四氫呋喃-2-基、5-側氧吡咯啶-2-基、1,4-二 烷基、胺羰基、甲羰基、甲胺羰基、側氧基、1-(三級丁氧羰基)吖呾-2-基、N-(甲基)甲醯胺甲基、四氫呋喃-2-基、3-羥基吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、3-羥基吖呾基、吖呾-3-基或吖呾-2-基； R 2係選自由C 1-4烷基、1-甲氧基乙基、二氟甲基、氟基、氯基、溴基、氰基及三氟甲基所組成之群組；G 1係N或C(R 4)；G 2係N或C(R 3)；使得在任何情況下G 1與G 2中只有一者為N；R 3係獨立地選自由三氟甲基、氰基、C 1-4烷基、氟基、氯基、溴基、甲羰基、甲硫基、甲亞磺醯基及甲磺醯基所組成之群組；或者，當G 1係N時，R 3係進一步選自C 1-4烷氧羰基；R 4係選自由下列所組成之群組：i)氫，當G 2係N時；ii)C 1-4烷氧基；iii)氰基；iv)環丙氧基；v)雜芳基，其選自由三唑基、 唑基、異 唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、四唑基、 二唑基、咪唑基、2-胺基嘧啶-4-基、2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-2-基、2H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-2-基、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基、1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-1-基所組成之群組，其中該雜芳基係可選地經一或兩個獨立選自側氧基、C 1-4烷基、羧基、甲氧羰基、胺羰基、羥甲基、胺甲基、(二甲胺基)甲基、胺基、甲氧基甲基、三氟甲基、胺基(C 2-4烷基)胺基或氰基的取代基取代；vi)1-甲基哌啶-4-基氧基；vii)4-甲基哌 -1-基羰基；viii)(4-胺丁基)胺羰基；ix)(4-胺基)丁氧基； x)4-(4-胺丁基)-哌 -1-基羰基；xi)甲氧羰基；xii)5-氯-6-(甲氧羰基)吡啶-3-基胺羰基；xiii)1,1-二側氧-異四氫噻唑-2-基；xiv)3-甲基-2-側氧-2,3-二氫-1H-咪唑-1-基；xv)2-側氧吡咯啶-1-基；xvi)( E)-(4-胺基丁-1-烯-1-基胺羰基；xvii)二氟甲氧基；及xviii)嗎啉-4-基羰基；R 5係獨立選自由氫、氯基、氟基、溴基、甲氧基、甲磺醯基、氰基、C 1-4烷基、乙炔基、嗎啉-4-基、三氟甲基、羥乙基、甲羰基、甲亞磺醯基、3-羥基吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、3-羥基吖呾基、吖呾-3-基、吖呾-2-基、甲硫基及1,1-二氟乙基所組成之群組；或R 4與R 5可一起形成8-氯-4-甲基-3-側氧-3,4-二氫- 2H-苯并[ b][1,4] -6-基、8-氯-3-側氧-3,4-二氫- 2H-苯并[ b][1,4] -6-基、2-甲基-1-側氧-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基、4-甲基-3-側氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] -6-基、3-側氧-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] -6-基、1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、2,3-二氫-[1,4]二 并[2,3-b]吡啶-5-基、1,3-二氧雜環戊烯并[4,5]吡啶-5-基、1-側氧-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基、2,2-二甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二 辛-6-基、1-側氧異吲哚啉-5-基、或2-甲基-1-側氧異吲哚啉-5-基、1 H-吲唑-5-基； R 6係氫、C 1-4烷基、氟基、2-甲氧基乙氧基、氯基、氰基或三氟甲基；R 7係氫或氟基；其限制條件為式(I)化合物不是其中R 1係異喹啉-8-基、R 2係三氟甲基、G 1係C(R 4)且其中R 4係 2H-1,2,3-三唑-2-基、G 2係N、且R 5係氫的化合物；其中R 1係異喹啉-8-基、R 2係三氟甲基、G 1係C(R 4)且其中R 4係 1H-咪唑-1-基、G 2係N、且R 5係氯基的化合物；其中R 1係異喹啉-8-基、R 2係三氟甲基、G 1係C(R 4)且其中R 4係 1H-1,2,3-三唑-1-基、G 2係N、且R 5係氫的化合物；其中R 1係異喹啉-8-基、R 2係三氟甲基、G 1係C(R 4)且其中R 4係氫、G 2係N、且R 5係氟基的化合物；其中R 1係喹啉-4-基、R 2係氫、G 1係C(R 4)且其中R 4係( 2H)-1,2,3-三唑-2-基、G 2係N、且R 5係氯基的化合物；或其鏡像異構物、非鏡像異構物、或醫藥上可接受之鹽形式。
  38. 如請求項37所述之方法，其中該BTK抑制劑係依魯替尼(ibrutinib)。
  39. 如請求項37所述之方法，其中該B細胞抗原結合抗體係利妥昔單抗(rituximab)。
  40. 如請求項37所述之方法，其中該免疫調節劑係達雷木單抗(daratumumab)。
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