CN113912511B - 一种联苯肼酯中间体的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种联苯肼酯中间体的合成方法，涉及农药技术领域。合成方法包括：步骤1、重氮化反应：将3‑氨基‑4‑甲氧基联苯盐酸盐、酸和溶剂A混合，滴加亚硝酸钠水溶液后，保温反应即得4‑甲氧基‑3‑联苯重氮盐；步骤2、还原反应：将溶剂B和抗坏血酸混合溶解后，加入所述4‑甲氧基‑3‑联苯重氮盐，保温反应得到联苯肼酯中间体。本申请合成联苯肼酯的原料廉价易得，避免了大量的亚硫酸钠(钾)和保险粉或重金属氯化亚锡的使用，绿色清洁环保，且合成过程操作简单，目标产物的收率高，具有较高的工业生产价值。

Description

一种联苯肼酯中间体的合成方法

技术领域

本发明涉及农药技术领域，尤其涉及一种联苯肼酯中间体的合成方法。

背景技术

联苯肼酯的化学名为3-(4-甲氧基联苯基-3-基)肼基甲酸异丙酯，是由美国尤尼罗伊尔化学公司(康普顿集团公司)研制的一种新颖杀螨剂，主要作用于螨类的中枢神经传导系统的γ-氨基丁酸(GABA)受体，对螨的各个生活阶段有效，非内吸性，具有杀卵活性和对成螨的击倒活性，持效期长，大概药效持续作用48～72h，对植食性螨如叶螨、全爪螨等均有效，具有触杀作用。其与现有商业化的杀螨剂无交互抗性，可用于防治苹果、桃子、葡萄、核果、草莓和蛇麻草等作物上的二点叶螨和苹果全爪螨，对益螨及有益昆虫无害；且毒性低，对环境友好，较适合对昆虫的综合治理，有优异的防治作用。

联苯肼酯的合成主要有三条合成路线，第一种是以4-羟基联苯为起始原料，经硝化、烷基化、加氢、重氮化还原和酰化反应合成联苯肼酯。第二种是以3-溴-4-甲氧基联苯为起始原料，与二苯甲酮腙在醋酸钯的催化下得到二苯甲酮-(甲氧基-{1,1'-联苯}-3-基)腙，然后水解，酰胺化得目的产物联苯肼酯，该路线用到昂贵的金属钯，难于实现工业化。第三种是将4-羟基联苯与偶氮二甲酸异丙酯反应，经水解脱羧、甲氧基化反应得联苯肼酯，该路线要使用危险的三氟化硼乙醚溶液且成本高。

以上第一种路线以4-羟基联苯为起始原料合成联苯肼酯，反应分为五步，整个合成过程原料易得，价格相对低廉，化学原子经济性较好，并且其对应的合成方法操作简单，收率较高，是最适合工业化的联苯肼酯合成路线。但重氮化还原，采用的是氯化亚锡或保险粉还原，污染严重，急需开发了一种全新替代上述还原重氮盐的绿色合成方法。

发明内容

本发明提供了一种联苯肼酯中间体的合成方法，以解决目前联苯肼酯合成方法中原料成本高、污染严重的技术问题。

为了解决上述技术问题，本发明目的提供了一种联苯肼酯中间体的合成方法，包括以下步骤：

步骤1、重氮化反应：将3-氨基-4-甲氧基联苯盐酸盐、酸和溶剂A混合，滴加亚硝酸钠水溶液后，保温反应即得4-甲氧基-3-联苯重氮盐；

步骤2、还原反应：将溶剂B和抗坏血酸混合溶解后，加入所述4-甲氧基-3-联苯重氮盐，保温反应得到联苯肼酯中间体。

作为优选方案，在步骤1中，反应温度为-5℃～10℃，保温反应的时间为10分钟-60分钟。

作为优选方案，在步骤2中，反应温度为55℃-90℃，保温反应的时间为4小时-6小时。

作为优选方案，在步骤1中，所述酸为硫酸或盐酸，所述溶剂A为水；

作为优选方案，在步骤2中，所述溶剂B为甲醇、乙醇和水中的一种或多种。

作为优选方案，在所述步骤1中，所述3-氨基-4-甲氧基联苯盐酸盐与酸的质量比为1：1.88。

作为优选方案，所述3-氨基-4-甲氧基联苯盐酸盐与抗坏血酸的摩尔比为1：(1.05-1.2)。

作为优选方案，在步骤2中，将溶剂B和抗坏血酸混合溶解后，控制温度条件为15℃并加入所述重氮盐，随后搅拌反应1h，混合后升温至55℃-90℃，保温反应后过滤，得到联苯肼酯中间体。

作为优选方案，在步骤1中，所述亚硝酸钠水溶液中亚硝酸钠含量与3-氨基-4-甲氧基联苯盐酸盐的质量比为1：3。

相比于现有技术，本发明实施例具有如下有益效果：

本申请采用抗坏血酸还原4-甲氧基-3-联苯重氮盐，以生成联苯肼酯中间体，避免了大量使用亚硫酸钠(钾)和保险粉或重金属氯化亚锡的使用，原料绿色清洁环保，且原料廉价易得，生产成本较低，合成步骤操作简单，获得的产物收率高，具有潜在的工业生产价值。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

本申请提供一种联苯肼酯中间体的合成方法，包括以下合成步骤：

步骤1、重氮化反应：将3-氨基-4-甲氧基联苯盐酸盐、酸和溶剂A混合，滴加亚硝酸钠水溶液后，保温反应即得4-甲氧基-3-联苯重氮盐，该步骤反应的化学式如下式Ⅰ所示；

步骤2、还原反应：将溶剂B和抗坏血酸混合溶解后，加入4-甲氧基-3-联苯重氮盐，保温反应得到联苯肼酯中间体，该步骤反应的化学式如下式Ⅱ所示。

在其中一个实施方式中，步骤1中的酸可以为硫酸或盐酸。

在其中一个实施方式中，步骤1中的溶剂A可以为水。

在其中一个实施方式中，步骤2中的溶剂B可以为甲醇、乙醇和水中的至少一种组合。

在其中一个实施方式中，步骤1中的保温反应时间优选为10min-60min，反应温度为-5℃～10℃。

在其中一个实施方式中，步骤2中的保温反应时间为4小时-6小时，反应温度为55℃-90℃。

在其中一个实施方式中，步骤1中3-氨基-4-甲氧基联苯盐酸盐与酸的质量比为1：1.88。

在其中一个实施方式中，3-氨基-4-甲氧基联苯盐酸盐与抗坏血酸的摩尔比优选为1：(1.05-1.2)。

在其中一个实施方式中，步骤1中亚硝酸钠水溶液中亚硝酸钠含量与3-氨基-4-甲氧基联苯盐酸盐的质量比为1：3。

本申请提供一种全新替代目前还原重氮盐的绿色合成方法，用抗坏血酸还原重氮盐，绿色环保，反应温和，其原料廉价易得，获得的联苯肼酯中间体可以在杀螨类农药产品中应用，以达到高效除螨的效果，具有潜在的工业化价值。

下面结合具体的实施例进行阐述，以说明本申请方案的实际用途。

实施例一

一种联苯肼酯中间体的合成方法，包括以下合成方法：

步骤1、重氮盐的合成：

将23.5g(0.1mol)3-氨基-4-甲氧基联苯盐酸盐、12.5g盐酸和125ml水加入反应瓶中，搅拌混合均匀，随后将温度降到0℃，滴加7.6g亚硝酸钠固体配成的30％亚硝酸钠水溶液，滴毕，保温搅拌30分钟，制得含量为98.6％的4-甲氧基-3-联苯重氮盐备用，该步骤反应的化学式如式Ⅰ所示；

步骤2、还原反应：

将18.5g(0.105mol)抗坏血酸和43ml盐酸加入反应瓶中，3-氨基-4-甲氧基联苯盐酸盐与抗坏血酸的摩尔比为1：1.05，控制温度条件为15℃，滴加步骤1获得的4-甲氧基-3-联苯重氮盐，滴毕，搅拌反应1h，然后升温到55℃保温反应6小时，HPLC监测反应完毕后，冷却到20℃，过滤，得到4-甲氧基-3-联苯肼盐酸盐，经检测可知收率为92％，该步骤反应的化学式如式Ⅱ所示。

实施例二

一种联苯肼酯中间体的合成方法，包括以下合成方法：

步骤1、重氮盐的合成：

将23.5g(0.1mol)3-氨基-4-甲氧基联苯盐酸盐、12.5g盐酸和125ml水加入反应瓶中，搅拌混合均匀，随后将温度降到0℃，滴加7.6g亚硝酸钠固体配成的30％亚硝酸钠水溶液，滴毕，保温搅拌30分钟，制得含量为98.6％的4-甲氧基-3-联苯重氮盐备用，该步骤反应的化学式如式Ⅰ所示；

步骤2、还原反应：

将18.5g(0.105mol)抗坏血酸和43ml盐酸加入反应瓶中，3-氨基-4-甲氧基联苯盐酸盐与抗坏血酸的摩尔比为1：1.05，控制温度条件为15℃，滴加步骤1获得的4-甲氧基-3-联苯重氮盐，滴毕，搅拌反应1h，然后升温到90℃保温反应2小时，HPLC监测反应完毕后，冷却到20℃，过滤，得到4-甲氧基-3-联苯肼盐酸盐，经检测可知收率为83％，该步骤反应的化学式如下式Ⅱ所示。

实施例三

一种联苯肼酯中间体的合成方法，包括以下合成方法：

步骤1、重氮盐的合成:

将235g(1mol)3-氨基-4-甲氧基联苯盐酸盐，125g盐酸和1250ml水加入反应瓶中，搅拌混合均匀，随后将温度降到0℃，滴加76g亚硝酸钠固体配成的30％亚硝酸钠水溶液，滴毕，保温搅拌30分钟，制得4-甲氧基-3-联苯重氮盐备用，该步骤反应的化学式如式Ⅰ所示；

步骤2、还原反应：

将185g(1.05mol)抗坏血酸和430ml盐酸加入反应瓶中，3-氨基-4-甲氧基联苯盐酸盐与抗坏血酸的摩尔比为1：1.05，控制温度条件为15℃，滴加步骤1获得的4-甲氧基-3-联苯重氮盐，滴毕，搅拌反应1h，然后升温到65℃保温反应4小时，HPLC监测反应完毕后，冷却到20℃，过滤，得到4-甲氧基-3-联苯肼盐酸盐，经检测可知收率为90％，该步骤反应的化学式如下式Ⅱ所示。

实施例四

一种联苯肼酯中间体的合成方法，包括以下合成方法：

步骤1、重氮盐的合成:

将470g(2mol)3-氨基-4-甲氧基联苯盐酸盐，250g盐酸和2500ml水加入反应瓶中，搅拌混合均匀，随后将温度降到0℃，滴加157g亚硝酸钠固体配成的30％亚硝酸钠水溶液，滴毕，保温搅拌30分钟，制得4-甲氧基-3-联苯重氮盐备用，该步骤反应的化学式如式Ⅰ所示；

步骤2、还原反应：

将423g(2.4mol)抗坏血酸和985ml盐酸加入反应瓶中，3-氨基-4-甲氧基联苯盐酸盐与抗坏血酸的摩尔比为1：1.2，控制温度条件为15℃，滴加步骤1获得的4-甲氧基-3-联苯重氮盐，滴毕，搅拌反应1h，然后升温到65℃保温反应4小时，HPLC监测反应完毕后，冷却到20℃，过滤，得到4-甲氧基-3-联苯肼盐酸盐，经检测可知收率为86％，该步骤反应的化学式如下式Ⅱ所示。

实施例五

一种联苯肼酯中间体的合成方法，包括以下合成步骤：

步骤1、重氮盐的合成：

将70.5g(0.3mol)3-氨基-4-甲氧基联苯盐酸盐、37.5g盐酸和375ml水加入反应瓶中，搅拌混合均匀，随后将温度降到0℃，滴加23.5g亚硝酸钠固体配成的30％亚硝酸钠水溶液，滴毕，保温搅拌30分钟，制得含量为98.6％的4-甲氧基-3-联苯重氮盐备用，该步骤反应的化学式如式Ⅰ所示；

步骤2、还原反应：

将18.5g(0.105mol)抗坏血酸和43ml盐酸加入反应瓶中，3-氨基-4-甲氧基联苯盐酸盐与抗坏血酸的摩尔比为3：1.05，控制温度条件为15℃，滴加步骤1获得的4-甲氧基-3-联苯重氮盐，滴毕，搅拌反应1h，然后升温到55℃保温反应6小时，HPLC监测反应完毕后，冷却到20℃，过滤，得到4-甲氧基-3-联苯肼盐酸盐，经检测可知收率为78％，该步骤反应的化学式如式Ⅱ所示。

对比例一

一种联苯肼酯中间体的合成方法，各步骤及各步骤使用的试剂、工艺参数均与实施例一相同，不同的地方在于，步骤2中的保温反应温度为45℃，保温反应时间为8小时，最终产物的收率为56％。

对比例二

一种联苯肼酯中间体的合成方法，各步骤及各步骤使用的试剂、工艺参数均与实施例一相同，不同的地方在于，步骤2中的保温反应温度为100℃，保温反应时间为2小时，最终产物的收率为63％。

以上所述的具体实施例，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步的详细说明，应当理解，以上所述仅为本发明的具体实施例而已，并不用于限定本发明的保护范围。特别指出，对于本领域技术人员来说，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种联苯肼酯中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1、重氮化反应：将3-氨基-4-甲氧基联苯盐酸盐、酸和溶剂A混合，滴加亚硝酸钠水溶液后，保温反应即得4-甲氧基-3-联苯重氮盐；

步骤2、还原反应：将盐酸和抗坏血酸混合溶解后，加入所述4-甲氧基-3-联苯重氮盐，保温反应得到联苯肼酯中间体；

在步骤2中，反应温度为55℃-65℃，保温反应的时间为4小时-6小时，所述3-氨基-4-甲氧基联苯盐酸盐与抗坏血酸的摩尔比为1：（1.05-1.2）。

2.如权利要求1所述的一种联苯肼酯中间体的合成方法，其特征在于，在步骤1中，反应温度为-5℃～10℃，保温反应的时间为10分钟-60分钟。

3.如权利要求1所述的一种联苯肼酯中间体的合成方法，其特征在于，在步骤1中，所述酸为硫酸或盐酸，所述溶剂A为水。

4.如权利要求1所述的一种联苯肼酯中间体的合成方法，其特征在于，在步骤1中，所述3-氨基-4-甲氧基联苯盐酸盐与酸的质量比为1：1.88。

5.如权利要求1所述的一种联苯肼酯中间体的合成方法，其特征在于，在步骤2中，将盐酸和抗坏血酸混合溶解后，控制温度条件为15℃并加入所述重氮盐，随后搅拌反应1h，混合后升温至55℃-65℃，保温反应后过滤，得到联苯肼酯中间体。

6.如权利要求1所述的一种联苯肼酯中间体的合成方法，其特征在于，在步骤1中，所述亚硝酸钠水溶液中亚硝酸钠含量与3-氨基-4-甲氧基联苯盐酸盐的质量比为1：3。