CN108440312B

CN108440312B - 一种2-(3,4)-二氯苯基-4-氟苯胺的制备方法

Info

Publication number: CN108440312B
Application number: CN201810421251.5A
Authority: CN
Inventors: 郑绍军; 蔡星伟; 朱瑞
Original assignee: Jiangsu University of Science and Technology
Current assignee: Jiangsu University of Science and Technology
Priority date: 2018-05-04
Filing date: 2018-05-04
Publication date: 2020-05-01
Anticipated expiration: 2038-05-04
Also published as: CN108440312A

Abstract

本发明公开了一种2‑(3,4)‑二氯苯基‑4‑氟苯胺的制备方法，包括如下步骤：(1)2‑溴‑4‑氟苯胺溶于二氯乙烷，然后滴加醋酸酐，得化合物2‑溴‑4‑氟乙酰苯胺；(2)将步骤(1)产物和3,4‑二氯溴苯溶于有机溶剂中，然后逐滴加入Rieke Zn；在另一个反应容器中，将CuBr·SMe₂溶于同样的有机溶剂，混合后加入氧化剂反应，将反应液经过硅胶过滤、减压蒸馏、柱层析得2‑(3,4‑二氯苯基)‑4‑氟乙酰苯胺；(3)向反应容器中加入步骤(2)产物，再加入甲醇充分溶解后，缓慢滴加浓硫酸；当原料彻底反应完后，趁热将混合液倒入到冰水中淬灭，即得。本发明利用廉价、易得的铜试剂，替代毒性较大的钯等剧毒重金属；还填充国内对联苯吡菌胺研究的空白，打破国外联苯吡菌胺的垄断，有利于控制叶枯病、锈病的发展。

Description

一种2-(3,4)-二氯苯基-4-氟苯胺的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种2-(3,4)-二氯苯基-4-氟苯胺的制备方法。

背景技术

粮食对人类的生存和发展具有极其重要的意义，但各种病虫害的侵扰，使农作物每年的损失大体相当于世界年收获量的三分之一，如何挽回这一巨大损失，保证各种农作物的稳产、高产一直是世界性的重要课题。传统的化学防治以其防治效果高、速度快、使用简便等优点得到了迅速发展，同时也导致了一系列严重的生态、环境等问题，尤其是对农村周围的环境、水体生态安全和农民健康造成了严重的影响。因此，高效、低毒、低残留的新型绿色农药的开发成为当今世界农药研究的主题。

创制新农药的途径固然很多，但天然产物模型仍然是最主要的途径之一。天然产物分子不仅可以作为先导结构，经多次先导优化、衍生合成，最终开发出新农药，而且还为发现新的农药作用靶标提供了基础，拟除虫菊酯类杀虫剂的开发是一个最典型和最有意义的以天然产物为先导开发新农药的成功实例。近20年来，国外各大农业公司在以天然产物为先导结构创制新农药方面取得了突出成就。氰胺公司的研究人员以天然产物二噁吡咯霉素(Dioxapyrrolomycin)为先导化合物开发出著名的杀虫剂吡咯胺。先正达和巴斯夫公司等以天然产物抗生素嗜球伞果素(Strobilurins)为先导开发出一系列甲氧基丙烯酸酯类高效杀菌剂，如嘧菌酯、醚菌酯、肟菌酯、烯肟菌酯等。

联苯吡菌胺(Bixafen)是拜耳公司开发的杀菌剂，化学名称为N-[(3′,4′-二氯-5-氟-(1,1′-联苯)-2-基]-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。联苯吡菌胺在化学结构上属于吡唑酰胺类化合物，在线粒体呼吸中通过抑制琥珀酸脱氢酶而起作用，主要用于防治叶枯病、锈病等病害，而且对植物生理有积极的作用，可增强抗逆性，显著提高产量。2013年，其销售额为1.50亿美元；2014年销售额为2.00亿美元，在SDHI类杀菌剂中依然排行第三，占该类杀菌剂市场的14.6％。联苯吡菌胺近5年的复合年增长率接近50％。联苯吡菌胺目前市场增长迅速，具有巨大的市场前景。联苯吡菌胺于2024年后专利期满，国内对其研究还较少，尚无国内厂家进行工业化生产。

联苯吡菌胺的合成国内还没有文献报道，2-(3,4)-二氯苯基-4-氟苯胺是生产此类化合物的重要中间体。薛亮等以对氟苯胺为原料，经过乙酰化、溴化得到2-溴-4-氟乙酰苯胺，再以钯(Pd)试剂作为催化剂经Suzuki偶联反应制备2-(3,4)-二氯苯基-4-氟苯胺，但是Pd试剂毒性较大，价格也比较高，对环境还会产生污染。

发明内容

针对现有问题的不足，本发明的目的是提供一种2-(3,4)-二氯苯基-4-氟苯胺的制备方法。本发明是利用廉价、易得的铜试剂，替代毒性较大的Pd试剂，完成联苯的合成；该合成工艺简便，合成成本低，环保无污染。

本发明解决其技术问题采用的技术方案是：

一种2-(3,4)-二氯苯基-4-氟苯胺的制备方法，包括如下具体步骤：

(1)2-溴-4-氟苯胺溶于二氯乙烷，然后滴加醋酸酐，保温反应得到化合物2-溴-4-氟乙酰苯胺；

(2)将化合物2-溴-4-氟乙酰苯胺和3,4-二氯溴苯溶于有机溶剂中，然后逐滴加入Rieke Zn，80～90℃回流2～4h；在另一个反应容器中，将CuBr·SMe₂溶于同样的有机溶剂，再将上述滴加Rieke Zn的混合物加入此溶液中，加入氧化剂R反应；将反应液经过硅胶过滤，减压蒸馏，再经柱层析得2-(3,4-二氯苯基)-4-氟乙酰苯胺，其中，R为3,5-二硝基苯甲酰哌嗪；

(3)向反应器中加入2-(3,4-二氯苯基)-4-氟乙酰苯胺，再向其中加入甲醇，充分溶解后，向强烈搅拌的溶液中缓慢滴加浓硫酸，80～100℃回流1～3h；再利用TLC对反应进行跟踪，当原料彻底反应完后，停止反应，并趁热将混合液倒入到冰水中淬灭，即得目标产物2-(3,4)-二氯苯基-4-氟苯胺。

作为本申请的优选技术方案，所述步骤(1)中保温温度为40～60℃，反应时间2～4h。

作为本申请的优选技术方案，所述步骤(2)中有机溶剂选自四氢呋喃、甲苯、二氧六烷、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、二甲苯、二氯甲烷、二甲基乙酰胺中的任意一种。

作为本申请的优选技术方案，所述步骤(2)中加入氧化剂R的反应温度为-40℃～r.t，反应时间10～60min。

作为本申请的优选技术方案，所述步骤(2)中CuBr·SMe₂与氧化剂R的摩尔比为0.5～1:0.2～2。

与现有技术相比，本发明具有下述优点和有益效果：

(1)利用廉价，易得且无毒的铜试剂，替代毒性较大的钯等剧毒重金属是本项目的最大特色和创新之处；

(2)本项目的研究，将填充国内对联苯吡菌胺研究的空白，打破国外联苯吡菌胺的垄断，有利于控制叶枯病、锈病的发展。

附图说明

图1是本发明合成路线示意图。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明做进一步详细说明。所用试剂或者仪器设备未注明生产厂商的，均视为可以通过市场购买的常规产品。

实施例1：

(1)向125mL三口烧瓶中加入15mL二氯乙烷和10.4g(0.06mol)2-溴-4-氟苯胺，45℃下滴加6.2g(0.06mol)醋酸酐，30min滴加完毕；滴完保温50℃反应30min；取样检测，乙酰化转化率98％；

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ：8.28～8.24(m,1H),7.53(s,1H),7.31～7.28(m，1H),7.08～7.03(m,1H),2.25(s,3H)。

(2)室温下，将化合物2-溴-4-氟乙酰苯胺(74mg,0.32mmol)和3,4-二氯溴苯(72mg,0.32mmol)溶于THF(15mL)中，电磁搅拌，然后逐滴加入Rieke Zn^﹡(10mL,5g/100mLinTHF)，在80℃下回流3h；在另一个三颈烧瓶中，将CuBr·SMe₂(70mg,0.36mmol)溶于THF(5mL)中，搅拌20min后，将上述混合物加入此溶液中，继续反应20min后，加入氧化剂R(196mg,0.76mmol)，室温下反应30min，将反应液经过硅胶过滤，减压蒸馏，经柱层析得目标化合物122mg,收率为41％；

¹H NMR(500MHz,CDCl₃),δ:7.95～7.92(m,1H),7.50～7.48(m,1H),7.39(s,1H),7.14～7.12(m,1H),7.05～7.01(m,1H),6.90～6.87(m,1H),1.99(s,3H)。

(3)取一个100mL的单口圆底烧瓶,向其中加入536mg(1.8mmol)2-(3,4-二氯苯基)-4-氟乙酰苯胺，再向其中加入30mL甲醇，充分溶解后，再使用注射器向强烈搅拌的溶液中缓慢滴加3mL浓硫酸。在90℃下回流2h，利用TLC对反应进行跟踪，当原料彻底反应完后，停止反应，并趁热将混合液倒入到冰水中淬灭，得到固体425mg，收率为92％。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃),δ:7.48～7.47(m,1H),7.45～7.43(m,1H),7.23～7.18(m,1H),6.84～6.78(m,1H),6.75～6.72(m,1H),6.63～6.60(m,1H),3.05(s,2H)。

实施例2：

与实施例1相比，其它反应工艺与反应条件均相同，调整铜试剂(CuBr·SMe₂)和氧化剂R的摩尔比及反应温度，得到步骤(2)中目标化合物的收率，如表1所示，铜试剂与氧化剂的摩尔比在1:2时收率最高；常温和-40℃的比较显示，常温下反应收率更高；该反应需要在无水、无氧以及氮气保护下进行。

表1反正催化体系条件产物收率

序号	CuBr.SMe<sub>2</sub>	氧化剂	温度(℃)	收率(％)
					1	0.5	2.0	-40	22
2	0.5	1.0	-40	34
					3	0.5	0.2	-40	28
4	0.5	2.0	r.t	34
					5	1	2.0	r.t	40
6	1	1.0	r.t	32
					7	1	0.2	r.t	17

实施例3

与实施例1相比，其它反应工艺与反应条件均相同，调整有机溶剂种类，如表2所示，下表中各有机溶剂均可以作为步骤(2)反应的溶剂使用；该反应需要在无水、无氧以及氮气保护下进行。

表2不同溶剂下的产物收率

序号	溶剂	收率(％)
			1	四氢呋喃	41
2	甲苯	23
			3	二氧六环	31
4	N,N-二甲基甲酰胺	32
			5	丙酮	29
6	二甲苯	17
			7	二氯甲烷	26

碳碳键的偶联主要有Kharasch反应、Negishi反应、Stille反应，Suzuki反应等，这些反应的特点是以稀有金属Pd、Ti等作为催化剂来完成偶联反应。但这些金属催化剂缺点明显：如毒性较大、价格较高或对不稳定且剧毒的有机磷配体具有依赖性等。而铜试剂具有很强的反应活性，而且还具有价格低廉、对环境污染小等优点，本发明通过廉价易得的Rieke Zn和CuBr·SMe₂组成的催化体系，成功完成了关键中间体2-(3,4-二氯苯基)-4-氟苯胺的合成，填充国内对联苯吡菌胺研究的空白，打破国外联苯吡菌胺的垄断，有利于控制叶枯病、锈病的发展。

本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求为保护范围。

Claims

1.一种2-(3,4)-二氯苯基-4-氟苯胺的制备方法，其特征在于，包括如下具体步骤：

（1）2-溴-4-氟苯胺溶于二氯乙烷，然后滴加醋酸酐，保温反应得到化合物2-溴-4-氟乙酰苯胺；保温温度为40~60℃，反应时间2~4h;

（2）将化合物2-溴-4-氟乙酰苯胺和3,4-二氯溴苯溶于有机溶剂中，然后逐滴加入Rieke Zn，80~90℃回流2~4h；在另一个反应容器中，将CuBr·SMe₂溶于同样的有机溶剂，再将上述滴加Rieke Zn的混合物加入此溶液中，加入氧化剂R反应；将反应液经过硅胶过滤，减压蒸馏，再经柱层析得2-(3,4-二氯苯基)-4-氟乙酰苯胺，其中，R为3,5-二硝基苯甲酰哌嗪；

有机溶剂选自四氢呋喃、甲苯、二氧六烷、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、二甲苯、二氯甲烷、二甲基乙酰胺中的任意一种；

加入氧化剂R的反应温度为-40℃~ r.t，反应时间10~60min；

CuBr·SMe₂与氧化剂R的摩尔比为0.5~1：0.2~2；

（3）向反应器中加入2-(3,4-二氯苯基)-4-氟乙酰苯胺，再向其中加入甲醇，充分溶解后，向强烈搅拌的溶液中缓慢滴加浓硫酸，80~100℃回流1~3h；再利用TLC对反应进行跟踪，当原料彻底反应完后，停止反应，并趁热将混合液倒入到冰水中淬灭，即得目标产物2-(3,4)-二氯苯基-4-氟苯胺。