CN115884773A - 药物制剂 - Google Patents

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CN115884773A CN202180050791.7A CN202180050791A CN115884773A CN 115884773 A CN115884773 A CN 115884773A CN 202180050791 A CN202180050791 A CN 202180050791A CN 115884773 A CN115884773 A CN 115884773A
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carboxamide
chloro
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S·M·沙阿
朱栋华
R·霍尔姆
K·L·金佩
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Janssen Pharmaceutica NV
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Abstract

本发明提供包含MALT1抑制剂和混合物的药物制剂，该混合物包含脂肪酸和聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯，以及任选的脂肪酸和甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯。还描述了包含所述药物制剂的固体剂型、制备这些的方法以及它们在治疗方法中的用途。

Description

药物制剂
技术领域
本发明涉及包含MALT1抑制剂和混合物的药物制剂，所述混合物包含脂肪酸和聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯，以及任选的脂肪酸和甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯。本发明还涉及包含所述药物制剂的固体剂型、制备此类药物制剂的方法以及此类药物制剂用于治疗疾病、综合征、病况或病症的用途。
背景技术
许多活性药物成分(API)具有诸如疏水性和不稳定性的性质，导致在提供合适的药物制剂方面的挑战。
MALT1(粘膜相关淋巴组织淋巴瘤转位蛋白1)是经典NFKB信号传导途径的关键介质。WO 2018/119036公开了一类作为MALT1抑制剂的活性药剂，其可向患有癌症和/或免疫性疾病的患者提供治疗益处。
存在对活性药物成分(诸如WO 2018/119036中描述的MALT1抑制剂)的改进的药物制剂的需要。特别地，需要具有可接受的生物有效性的药物制剂，特别是固体剂型。
发明内容
本文描述了药物制剂，包含第一组分和第二组分；其中所述第一组分为作为MALT1抑制剂的活性药物成分，并且所述第二组分为包含脂肪酸和聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯以及任选的脂肪酸和甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物；其中所述脂肪酸和聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯以及当存在时所述脂肪酸和甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的脂肪酸组分包含一种或多种具有至少八个碳的饱和脂肪酸。
本发明提供一种药物制剂，包含第一组分和第二组分；
其中所述第一组分为活性药物成分，所述活性药物成分为如本文所述的化合物，例如如本文所述的式(I)的化合物，例如式(I)的化合物：
Figure BDA0004082920000000021
其中
R1选自由以下项组成的组：
i)任选地被氟或氨基取代基取代的萘-1-基；
以及
ii)含有1至4个选自O、N和S的杂原子的9至10个成员的杂芳基；使得不超过一个杂原子为O或S；其中ii)的所述杂芳基任选独立地被一个或两个取代基取代，所述一个或两个取代基选自氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、环丙基、甲氧基甲基、二氟甲基、1,1-二氟乙基、羟甲基、1-羟乙基、1-乙氧基乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、甲硫基、氰基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、4-氧代四氢呋喃-2-基、5-氧代吡咯烷-2-基、1,4-二氧己环基、氨基羰基、甲基羰基、甲基氨基羰基、氧代基、1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁-2-基、N-(甲基)甲酰胺基甲基、四氢呋喃-2-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、3-羟基氮杂环丁基、氮杂环丁-3-基或氮杂环丁-2-基；
R2选自由以下项组成的组：C1-4烷基、1-甲氧基-乙基、二氟甲基、氟、氯、溴、氰基和三氟甲基；
G1为N或C(R4)；
G2为N或C(R3)；使得在任何情况下，G1和G2中仅一者为N；
R3独立地选自由以下项组成的组：三氟甲基、氰基、C1-4烷基、氟、氯、溴、甲基羰基、甲硫基、甲基亚磺酰基和甲磺酰基；或者，当G1为N时，R3进一步选自C1-4烷氧基羰基；
R4选自由以下项组成的组：
i)氢，当G2为N时；
ii)C1-4烷氧基；
iii)氰基；
iv)环丙基氧基；
v)杂芳基，所述杂芳基选自由以下项组成的组：三唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、四唑基、噁二唑基、咪唑基、2-氨基-嘧啶-4-基、2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-2-基、2H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-2-基、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基、1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-1-基，其中所述杂芳基任选地被一个或两个取代基取代，所述一个或两个取代基独立地选自氧代基、C1-4烷基、羧基、甲氧基羰基、氨基羰基、羟甲基、氨基甲基、(二甲基氨基)甲基、氨基、甲氧基甲基、三氟甲基、氨基(C2-4烷基)氨基或氰基；
vi)1-甲基-哌啶-4-基氧基；
vii)4-甲基-哌嗪-1-基羰基；
viii)(4-氨基丁基)氨基羰基；
ix)(4-氨基)丁氧基；
x)4-(4-氨基丁基)-哌嗪-1-基羰基；
xi)甲氧基羰基；
xii)5-氯-6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基氨基羰基；
xiii)1,1-二氧代-异噻唑烷-2-基；
xiv)3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基；
xv)2-氧代吡咯烷-1-基；
xvi)(E)-(4-氨基丁-1-烯-1-基-氨基羰基)；
xvii)二氟甲氧基；
以及
xviii)吗啉-4-基羰基；
R5独立地选自由以下项组成的组：氢、氯、氟、溴、甲氧基、甲磺酰基、氰基、C1-4烷基、乙炔基、吗啉-4-基、三氟甲基、羟乙基、甲基羰基、甲基亚磺酰基、3-羟基-吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、3-羟基氮杂环丁基、氮杂环丁-3-基、氮杂环丁-2-基、甲硫基和1,1-二氟乙基；
或者R4和R5能够合在一起形成8-氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基、8-氯-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基、2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基、4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基、3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基、1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-5-基、1,3-二氧杂环戊烯并[4,5]吡啶-5-基、1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基、2,2-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基、1-氧代异吲哚啉-5-基或2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-基、1H-吲唑-5-基；
R6为氢、C1-4烷基、氟、2-甲氧基-乙氧基、氯、氰基或三氟甲基；并且
R7为氢或氟；
或者其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式；并且
其中所述第二组分为包含脂肪酸和聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯，以及任选的脂肪酸和甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物；
其中所述脂肪酸和聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯以及当存在时所述脂肪酸和甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的脂肪酸组分包含一种或多种具有至少八个碳的饱和脂肪酸。
本发明还提供了一种包含本文所述的药物制剂的固体剂型。
本发明还提供了使用本文所述的药物制剂和固体剂型治疗或改善受试者的疾病、综合征、病况或病症的方法，该受试者包括其中疾病、综合征、病况或病症(包括但不限于癌症和/或免疫性疾病)受MALT1抑制的影响的哺乳动物和/或人类。
本发明还涉及此类药物制剂在药物的制备中的用途，其中药物被制备用于治疗受MALT1抑制的影响的疾病、综合征、病况或病症，诸如癌症和/或免疫性疾病。
举例来说，本发明是治疗由MALT1介导的疾病、综合征、病况或病症的方法，该疾病、综合征、病况或病症选自淋巴瘤、白血病、癌和恶性毒瘤，例如非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)(NHL)、B细胞NHL、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、伯基特淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、华氏巨球蛋白血症(
Figure BDA0004082920000000051
macroglobulinemia)、淋巴细胞T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病(CML)、毛细胞白血病、急性淋巴细胞T细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞性大细胞白血病、巨核细胞白血病、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞白血病、红白血病、脑(胶质瘤)、胶质母细胞瘤、乳腺癌、结直肠癌/结肠癌、前列腺癌、肺癌(包括非小细胞肺癌)、胃癌、子宫内膜癌、黑素瘤、胰腺癌、肝癌、肾癌(kidney cancer)、鳞状细胞癌、卵巢癌、肉瘤、骨肉瘤、甲状腺癌、膀胱癌、头颈癌、睾丸癌、尤因肉瘤(Ewing'ssarcoma)、横纹肌肉瘤、髓母细胞瘤、神经母细胞瘤、宫颈癌、肾癌(renal cancer)、尿路上皮癌、外阴癌、食道癌、唾液腺癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌和GIST(胃肠道间质瘤)，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的药物制剂或固体剂型，由上述组成和/或基本上由上述组成。
在另一个实施方案中，本发明涉及在治疗受MALT1抑制影响的疾病、综合征、病况或病症，诸如癌症和/或免疫性疾病中使用的本文所述的药物制剂和固体剂型。这些疾病、综合征、病况或病症可选自由以下项组成的组：淋巴瘤、白血病、癌和恶性毒瘤，例如，非霍奇金淋巴瘤(NHL)、B细胞NHL、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、华氏巨球蛋白血症、淋巴细胞T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病(CML)、毛细胞白血病、急性淋巴细胞T细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞性大细胞白血病、巨核细胞白血病、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞白血病、红白血病、脑(胶质瘤)、胶质母细胞瘤、乳腺癌、结直肠癌/结肠癌、前列腺癌、肺癌(包括非小细胞肺癌)、胃癌、子宫内膜癌、黑素瘤、胰腺癌、肝癌、肾癌、鳞状细胞癌、卵巢癌、肉瘤、骨肉瘤、甲状腺癌、膀胱癌、头颈癌、睾丸癌、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、髓母细胞瘤、神经母细胞瘤、宫颈癌、肾癌、尿路上皮癌、外阴癌、食道癌、唾液腺癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌和GIST(胃肠道间质瘤)。
本发明还提供了一种用于制备本文所述的固体或半固体药物制剂的方法，所述方法包括以下步骤：
a)形成包含第一组分和第二组分的熔体，其中形成熔体步骤包括加热所述第二组分；以及
b)冷却所述熔体；
以提供本文所述的固体或半固体药物制剂；
其中所述第一组分为活性药物成分，所述活性药物成分为如本文所述的化合物，例如如本文所述的式(I)的化合物，或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式；并且
其中所述第二组分为包含脂肪酸和聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯，以及任选的脂肪酸和甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物；
其中所述脂肪酸和聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯以及当存在时所述脂肪酸和甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的脂肪酸组分包含一种或多种具有至少八个碳的饱和脂肪酸。
本发明还提供了一种用于制备本文所述的固体剂型的方法，所述方法包括以下步骤：
a)形成包含第一组分和第二组分的熔体，其中形成熔体步骤包括加热所述第二组分；
b)用所述熔体填充胶囊；以及
c)冷却所填充的胶囊；
以提供本文所述的固体剂型；
其中所述第一组分为活性药物成分，所述活性药物成分为如本文所述的化合物，例如如本文所述的式(I)的化合物，或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式；并且
其中所述第二组分为包含脂肪酸和聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯，以及任选的脂肪酸和甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物；
其中所述脂肪酸和聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯以及当存在时所述脂肪酸和甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的脂肪酸组分包含一种或多种具有至少八个碳的饱和脂肪酸。
附图说明
当结合附图阅读时，进一步理解发明内容以及下文的具体实施方式。出于示出本发明的目的，附图中所示的是本发明的示例性实施方案；然而，本发明并不限于附图的具体公开内容。在附图中：
图1为如实施例1中获得的化合物A水合物的结晶形式的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图2为如实施例3中获得的化合物A一水合物的结晶形式的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图3显示了使用化合物A一水合物与I型聚氧乙烯-32硬脂酸酯(
Figure BDA0004082920000000071
48/16)的各种胶囊制剂的基于生理学的溶出测试(PBDT)的结果。
具体实施方式
通过参考以下描述，包括以下术语表和结论性实施例，可更完全地理解本公开。应当理解，所公开的药物制剂、固体剂型、用途和方法的某些特征为清楚起见在单独方面的上下文中进行描述，但也可以组合形式提供在单个方面中。相反地，所公开的药物制剂、固体剂型、用途和方法的各种特征为简明起见在单个方面的上下文中进行描述，也可分开地或以任何子组合形式进行提供。
本文给出的一些数量表述没有用术语“约”修饰。应当理解，无论是否明确地使用了术语“约”，本文所给出的每个量都意在指代实际的给定值，并且还意在指代由本领域的普通技术人员可合理推测出的这些给定值的近似值，包括这些给定值的由实验和/或测量条件所引起的近似值。
在本说明书的描述和权利要求书通篇中，字词“包含(comprise)”和“含有(contain)”以及这些字词的变型例如“包含(comprising)”和“包含(comprises)”意指“包括但不限于”，并且不旨在(并且不)排除其他部件。
关于取代基，术语“独立地”是指当可能存在多于一个的取代基时，所述取代基可彼此相同或不同的情况。
术语“脂族”是指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元，但不是芳族的直链、支链或环状烃。脂族基团包括直链、支链或环状的烷基、烯基、炔基基团以及它们的杂化物，诸如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。脂族基团可具有1至40、1至30或1至20个碳。
术语“烷基”无论是单独使用或作为取代基的部分使用，均是指具有例如1至8个碳原子的直链或支化的碳链。因此，指定的碳原子数(例如C1-8)独立地指烷基部分中的碳原子数目或指较大的含烷基的取代基的烷基部分中的碳原子数目。在具有多个烷基基团的取代基如(C1-6烷基)2氨基-中，二烷基氨基的C1-6烷基基团可相同或不同。
术语“烷氧基”是指-O-烷基，其中术语“烷基”如上文所定义。
术语“烯基”和“炔基”是指具有例如2至8个碳原子的直链和支链的碳链，其中烯基链含有至少一个双键并且炔基链含有至少一个三键。
术语“环烷基”是指具有例如3至14个碳原子的饱和或部分饱和的、单环的或多环的烃环。此类环的示例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和金刚烷基。
术语“杂环基”是指具有3至10个环成员的非芳族单环体系或二环体系，所述环成员包括至少1个碳原子和1至4个杂原子，所述杂原子独立地选自N、O和S。包括具有5至7个成员的非芳族环状环(其中1至2个成员为N)、或具有5至7个成员的非芳族环状环(其中0、1或2个成员为N，并且至多2个成员为O或S，并且至少一个成员必须为N、O或S)包括于术语杂环基内；其中任选地，所述环含有0至1个不饱和键，并且任选地，当所述环具有6或7个成员时，其含有至多2个不饱和键。形成杂环的碳原子环成员可以是完全饱和的或部分饱和的。术语“杂环基”也包括桥接形成二环的两个5元单环杂环烷基。此类基团不视为是完全芳族的，并且不称它们为杂芳基基团。当杂环是二环时，杂环的两个环是非芳族的并且至少其中一个环含有杂原子环成员。杂环基的例子包括且不限于吡咯啉基(包括2H-吡咯、2-吡咯啉基或3-吡咯啉基)、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基。除非另外指明，否则杂环在可得到稳定结构的任何杂原子或碳原子上与其侧基连接。
术语“芳基”是指具有6至10个碳成员的不饱和芳族单环或二环。芳环的示例包括苯基和萘基。
术语“杂芳基”是指具有5至10个环成员，并含有碳原子和1至4个杂原子的单环芳族环系或二环芳族环系，所述杂原子独立地选自N、O和S。具有5或6个成员的芳族环(其中所述环由碳原子组成并具有至少一个杂原子成员)包括在术语杂芳基内。合适的杂原子包括氮、氧和硫。在5元环的情况下，杂芳基环优选地含有氮、氧或硫中的一个成员，此外还含有至多3个附加的氮。在6元环的情况下，杂芳基环优选含有1至3个氮原子。对于其中6元环具有3个氮原子的情况，最多2个氮原子是相邻的。杂芳基的示例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基。除非另外指明，否则杂芳基在导致稳定结构的任何杂原子或碳原子上与其侧基连接。
术语“卤素”或“卤”是指氟、氯、溴和碘原子。
术语“羧基”是指基团–C(＝O)OH。
术语“甲酰基”是指基团–C(＝O)H。
术语“氧代基”或“氧化物”是指基团(＝O)。
当术语“烷基”或“芳基”或其前缀词根的任一者出现于取代基(例如，芳基烷基、烷基氨基)的名称中时，该名称应解释为包括上述对“烷基”和“芳基”给予的那些限制。碳原子的指定数目(例如C1-C6)独立地指烷基部分、芳基部分中或其中烷基以其前缀词根出现的较大取代基的烷基部分中的碳原子的数目。对于烷基和烷氧基取代基，碳原子的指定数目包括所规定的给定范围内的所有独立成员。例如，C1-6烷基将单独包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基以及它们的子组合(例如，C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C2-6、C3-6、C4-6、C5-6、C2-5等)。
一般来讲，在本公开全部内容中使用的标准命名法下，指定侧链的终端部分首先描述，随后是朝向连接点的邻接官能团。因此，例如，“C1-C6烷基羰基”取代基是指下式的基团：
Figure BDA0004082920000000101
在立构中心处的标记“R”指明立构中心仅具有R-构型，如本领域中所定义；同样，标记“S”意指立构中心仅具有S-构型。如本文所用，在立构中心处的标记“*R”或“*S”用于指明立构中心具有纯的但未知的绝对构型。如本文所用，标记“RS”是指以R-构型和S-构型的混合物存在的立构中心。
未划有立体键标识的含有一个立构中心的化合物是两种对映体的混合物。含有两个未划有立体键标识的立构中心的化合物为四种非对映体的混合物。具有均标记“RS”且划有立体键标识的两个立构中心的化合物为具有如所划的相对立体化学的两个对映体的混合物。具有均标记“*RS”且划有立体键标识的两个立构中心的化合物为具有单一，但未知相对立体化学的两个对映体的混合物。
未划有立体键标号的未标记立构中心为R-构型和S-构型的混合物。对于划有立体键标识的未标记立构中心，相对以及绝对立体化学是如所叙述的。
除非另外指明，否则认为分子中特定位置处的任何取代基或变量的定义独立于其在该分子中其它位置处的定义。应当了解，本发明化合物上的取代基和取代模式可由本领域的普通技术人员选择，以提供化学上稳定且可通过本领域已知技术及本文所示的那些方法容易合成的化合物。
本领域的普通技术人员将认识到，本文所述的化合物可作为互变异构体存在，并且本文所描绘的结构可能有其他互变异构排列。应当理解，即使未具体指明，其中描述了化合物基团的一种可能的互变异构排列的结构涵盖所有互变异构形式。
例如，应当理解
Figure BDA0004082920000000111
还涵盖以下结构
Figure BDA0004082920000000112
任何便利的互变异构排列可用于描述化合物。
对于在医学上的使用，式(I)的化合物的盐是指无毒性的“药学上可接受的盐。”“药学上可接受的”可指经联邦或州政府的监管机构或美国以外的国家的相应机构批准或可被其批准或在美国药典或其他公认的药典中被列为用于动物，尤其是人类。
然而，其他盐也可用于制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐形式。式(I)的化合物的合适药学上可接受的盐包括酸加成盐，所述酸加成盐可例如通过将所述化合物的溶液与诸如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸的药学上可接受的酸溶液混合而形成。此外，如果式(I)的化合物含有酸性部分，则其合适的药学上可接受的盐可包括碱金属盐，诸如钠盐或钾盐；碱土金属盐，诸如钙盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，诸如季铵盐。因此，代表性药学上可接受的盐包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对α-羟乙酰氨基苯砷酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(扑酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。
可用于制备药学上可接受的盐的代表性酸和碱包括：酸，包括乙酸、2,2-二氯乙酸、乙酰化的氨基酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸和十一碳烯酸；以及碱，包括氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、氢氧化钠、三乙醇胺、氨基丁三醇和氢氧化锌。
本发明的实施方案包括式(I)的化合物的前药。一般来讲，此类前药将是化合物的功能衍生物，其可容易地在体内转化成所需的化合物。因此，在本发明的治疗或预防实施方案的方法中，术语“施用”涵盖了用具体公开的化合物或未具体公开的化合物治疗或预防所述的各种疾病、病况、综合征和病症，但所述未具体公开的化合物在施用至患者后会于体内转化成指定化合物。例如，在“Design of Prodrugs(《前药设计》)”，H.Bundgaard编辑，Elsevier(爱思唯尔)，1985年中描述了用于选择和制备适宜的前药衍生物的常规工序。
如果式(I)的化合物具有至少一个手性中心，则它们可以对映体形式相应地存在。如果化合物具有两个或更多个手性中心，则它们另外可以非对映体形式存在。应当理解，所有的此类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。此外，某些化合物可作为多晶型物存在，并因此也旨在包括在本发明内。此外，某些化合物可与水形成溶剂化物(即水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂化物，并且这类溶剂化物也旨在涵盖于本发明的范围内。溶剂化物可以是药学上可接受的溶剂化物。技术人员将理解，本文所使用的术语化合物旨在包括溶剂化的式(I)的化合物。
如果用于制备式(I)的化合物的方法产生立体异构体的混合物，则这些异构体可通过常规技术诸如制备型色谱法来分离。所述化合物可以外消旋形式制备，或者可通过对映体特异性合成或通过拆分来制备单独的对映体。例如，可通过标准技术，诸如通过与光学活性酸(诸如(-)-二对甲苯酰-d-酒石酸和/或(+)-二对甲苯酰-l-酒石酸)形成盐来形成非对映对，然后分级结晶并再生游离碱，来将化合物拆分成它们的组分对映体。所述化合物也可通过形成非对映体酯或酰胺，然后进行色谱分离并除去手性助剂来拆分。另选地，可使用手性HPLC柱拆分所述化合物。
在本发明的药物制剂的一个实施方案中，API(例如式(I)的化合物)是包含(+)-对映体、由上述组成并且/或者基本上由上述组成的化合物，其中所述化合物基本上不含(-)-异构体。在本发明的上下文中，基本上不含意指少于约25％，优选地少于约10％，更优选地少于约5％，甚至更优选地少于约2％，并且甚至更优选地少于约1％的(-)-异构体，其计算方式如下：
Figure BDA0004082920000000131
在本发明的药物制剂的另一个实施方案中，API(例如式(I)的化合物)是包含(-)-对映体、由上述组成并且基本上由上述组成的化合物，其中所述化合物基本上不含(+)-异构体。在本发明的上下文中，基本上不含意指少于约25％，优选地少于约10％，更优选地少于约5％，甚至更优选地少于约2％，并且甚至更优选地少于约1％的(+)-异构体，其计算方式如下：
Figure BDA0004082920000000132
在本发明的范围内，任一个或多个元素(尤其是当针对式(I)的组合物而提及时)意在应当以其天然丰度或以其同位素富集形式而包含所述元素的全部同位素或同位素混合物(天然存在的或合成制备的)。例如，对氢的提及在其范围内包括1H、2H(D)和3H(T)。类似地，对碳和氧提及在其范围内分别包括12C、13C和14C以及16O和18O。同位素可为放射性的或非放射性的。式(I)的放射性标记化合物可包括一种或多种放射性同位素，该放射性同位素选自以下的组：3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br和82Br。优选地，放射性同位素选自2H、3H、11C和18F的组。
在用于制备本发明多个实施方案的化合物的任何工艺过程中，可能有必要和/或期望保护所关注的任何分子上的敏感性或反应性基团。这可通过常规保护基团来实现，诸如有机化学中的保护性基团(Protective Groups in Organic Chemistry)，第二版，J.F.W.McOmie，美国殷实出版社(Plenum Press)，1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，有机合成中的保护性基团，约翰·威利父子出版公司(John Wiley&Sons)，1991；以及T.W.Greene和P.G.M.Wuts，有机合成中的保护性基团，第三版，约翰·威利父子出版公司，1999。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段除去保护基团。
术语“室温”(RT)是指约15℃至约30℃，特别是约20℃至约30℃的温度。优选地，室温是约25℃的温度。
术语“脂肪酸”是指具有脂族链和末端羧基基团的羧酸。脂族链另选地称为脂肪酸尾部。脂肪酸可以是饱和脂肪酸(即其中脂族链是烷基)或不饱和脂肪酸(即其中脂族链含有至少一个-C＝C-或-C≡C-键)。当存在-C＝C-键时，该脂肪酸可具有顺式(Z)或反式(E)立体化学。
脂肪酸可以通过存在的碳原子数目来定义，包括脂族链和羧基基团的碳。例如，月桂酸(CH3(CH2)10COOH)是具有12个碳的脂肪酸并且可以被称为C12脂肪酸。脂肪酸还可以通过存在的碳原子数目和存在的不饱和键数目来定义。例如，月桂酸可被称为C12:0，并且α-亚麻酸(CH3CH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CH(CH2)7COOH)可被称为C18:3。
脂肪酸可具有至少4个碳。脂肪酸可具有至多40个碳。脂肪酸可具有4至40个碳、8至30个碳或8至20个碳。脂族链可以是非支链。脂族链可以是烷基链或烯基链。脂肪酸可具有偶数个碳原子。
饱和脂肪酸的合适示例包括但不限于辛酸、壬酸、癸酸、十一烷酸、月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、十九烷酸、花生酸、山萮酸、二十四烷酸和蜡酸。
术语“脂肪酸和聚乙二醇单酯”是指衍生自脂肪酸分子和聚乙二醇分子的酯，由下式表示：
Figure BDA0004082920000000151
其中n是指每个聚乙二醇分子的环氧乙烷单元(-O-CH2-CH2-)的数目。
术语“脂肪酸和聚乙二醇二酯”是指衍生自两个脂肪酸分子和一个聚乙二醇分子的二酯，由下式表示：
Figure BDA0004082920000000152
其中n是指每分子的环氧乙烷单元(-O-CH2-CH2-)的数目。
脂肪酸和聚乙二醇酯和二酯的聚乙二醇组分可由每分子聚乙二醇的环氧乙烷单元的平均数目(例如平均值)来定义。聚乙二醇组分可通过其平均分子量来定义。
平均分子量可例如是指数均分子量或重均分子量。平均分子量可例如使用凝胶渗透色谱法来测量。
术语“脂肪酸和甘油单酯”是指衍生自脂肪酸分子和甘油分子的酯，由下式表示：
Figure BDA0004082920000000153
这可另选地称为甘油单酯(monoglyceride)。
术语“脂肪酸和甘油二酯”是指衍生自两个脂肪酸分子和一个甘油分子的二酯，由下式表示：
Figure BDA0004082920000000161
这可另选地称为甘油二酯(diglyceride)。
术语“脂肪酸和甘油三酯”是指衍生自三个脂肪酸分子和一个甘油分子的三酯，由下式表示：
Figure BDA0004082920000000162
这可另选地称为甘油三酯(triglyceride)。
第二组分可根据其脂肪酸含量来定义。这包括脂肪酸和聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯，以及脂肪酸和甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯(当存在时)，以及可能存在的任何游离脂肪酸中的脂肪酸。存在的每种脂肪酸的量可以作为第二组分中总脂肪酸含量的百分比给出。例如，这可写成“第二组分可包含相对于总脂肪酸含量至少约20％的硬脂酸”。在整个公开内容中，当存在的脂肪酸以相对于总脂肪酸含量的百分比值定义时，该百分比可通过气相色谱法，例如使用欧洲药典(European Pharmacopoeia)10.0的2.4.22中提供的程序来测定，所述文献通过引用并入本文。程序可以是欧洲药典10.0的2.4.22的方法A、方法B或优选地方法C。
第二组分还可根据聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯的百分比、甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的百分比、游离聚乙二醇的百分比和/或存在的游离甘油的百分比来定义。在整个公开内容中，当第二组分以百分比值定义时，该百分比可以是相对于第二组分的总重量的w/w％、相对于第二组分的总体积的v/v％或相对于第二组分的总摩尔数的摩尔％。优选地，该百分比是相对于第二组分的总重量的w/w％。存在于第二组分中的游离甘油的百分比可使用在欧洲药典10.0的“月桂酰基聚乙二醇甘油酯”专论中提供的程序来测定，该专论通过引用并入本文。
术语“滴点”是指待检查的熔融物质的第一滴从杯中落下的温度。滴点可使用在欧洲药典9.6的2.2.17中提供的程序测定，该文献通过引用并入本文。该程序可以是2.2.17的方法A或优选地欧洲药典9.6的2.2.17的方法B(“自动化方法”)。
术语“亲水-亲脂平衡”(HLB)是表面活性剂亲水或亲脂程度的量度。HLB值可以是计算值或实际值。该计算值可以使用Griffin WC，“非离子表面活性剂的HLB值的计算(Calculation of HLB values of non-ionic surfactants)”，化妆品化学家学会杂志(Journal of the Society of Cosmetic Chemists)，5(1654):259或Davies JT，“乳液类型的定量动力学理论，I.乳化剂的物理化学(A quantitative kinetic theory ofemulsion type,I.Physical chemistry of the emulsifying agent)”，气/液和液/液界面.(Gas/Liquid and Liquid/Liquid interface.)国际地表活动会议录(Proceedings ofthe International Congress of the Surface Activity)(1657):426-438(这两篇文献通过引用并入本文)中描述的方法来确定。实际值可使用以下乳化方法来确定：将第二组分配制成包含标准表面活性赋形剂(例如Span 20HLB＝8.6或Span 80HLB＝4.3或Tween80HLB＝15)的一系列乳液。标准表面活性剂的选择取决于第二组分的计算的HLB。用矿物油(需要的HLB为10)和有色纯化水制备乳液。分别以15％和80％添加矿物油和纯化水。配制一系列乳液，其中第二组分与Span 20或Span 80或Tween 80的比例为0.5％/4.5％至4.5％/0.5％，以涵盖HLB值的范围。显示最高稳定性的乳液是其中表面活性剂的混合物的实际HLB最接近油的所需HLB的乳液。然后使用最稳定乳液的比率，应用等式来确定第二组分的实际HLB：
Figure BDA0004082920000000171
其中A是标准表面活性赋形剂，并且B是第二组分。
术语“受试者”是指已经是治疗、观察或实验的对象的动物，优选指哺乳动物，最优选指人。
术语“治疗有效量”是指活性化合物或药剂的量，该量引起研究者、兽医、医生或其他临床医生所追求的组织系统、动物或人的生物学或医学响应，这包括降低或抑制酶或蛋白质活性，或改善症状，减轻病况，减缓或延迟疾病进展，或预防疾病。
术语“治疗有效量”可指本发明的制剂在施用于受试者时有效地(1)至少部分地缓解、抑制、预防和/或改善病况或病症或疾病的量，该病况或病症或疾病(i)由MALT1介导；或(ii)与MALT1活性相关；(iii)通过MALT1的活性(正常或异常)来表征；或(2)降低或抑制MALT1的活性；或(3)降低或抑制MALT1的表达；或(4)改变MALT1的蛋白质水平。
术语“MALT1介导的”是指在不存在MALT1的情况下可能发生，但在存在MALT1的情况下能够发生的任何疾病、综合征、病况或病症。MALT1介导的疾病、综合征、病况或病症的合适示例包括但不限于淋巴瘤、白血病、癌和恶性毒瘤，例如，非霍奇金淋巴瘤(NHL)、B细胞NHL、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、华氏巨球蛋白血症、淋巴细胞T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病(CML)、毛细胞白血病、急性淋巴细胞T细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞性大细胞白血病、巨核细胞白血病、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞白血病、红白血病、脑(胶质瘤)、胶质母细胞瘤、乳腺癌、结直肠癌/结肠癌、前列腺癌、肺癌(包括非小细胞肺癌)、胃癌、子宫内膜癌、黑素瘤、胰腺癌、肝癌、肾癌、鳞状细胞癌、卵巢癌、肉瘤、骨肉瘤、甲状腺癌、膀胱癌、头颈癌、睾丸癌、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、髓母细胞瘤、神经母细胞瘤、宫颈癌、肾癌、尿路上皮癌、外阴癌、食道癌、唾液腺癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌和GIST(胃肠道间质瘤)。
如本文所用，术语“MALT1抑制剂”是指抑制或降低MALT1的至少一种病症、症状、综合征、病症和/或疾病的试剂。
除非另外指明，否则如本文所用，术语“影响”或“受影响的”(当涉及受MALT1抑制影响的疾病、综合征、病况或病症时)应包括所述疾病、综合征、病况或病症的一种或多种症状或临床表现的频率和/或严重性的降低；并且/或者包括防止所述疾病、综合征、病况或病症的一种或多种症状或临床表现的发展或者所述疾病、病况、综合征或病症的发展。
如本文所用，在一个实施方案中，术语任何疾病、病况、综合征或病症的“治疗(treat/treating/treatment)”是指改善疾病、病况、综合征或病症(即，减慢或阻止或减缓疾病或其临床症状中的至少一种的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”是指减轻或改善至少一种身体参数，包括患者可能无法辨别的那些。在另一个实施方案中，“治疗”是指在身体上(例如，稳定可辨别的症状)、生理上(例如，稳定身体参数)或者两者兼有地调节疾病、病况、综合征或病症。在又一个实施方案中，“治疗”是指预防或延缓疾病、病况、综合征或病症的发作或发展或进展。
药物制剂
本发明提供一种药物制剂，包含第一组分和第二组分；
其中所述第一组分为活性药物成分(API)，所述活性药物成分为如本文所述的化合物，例如如本文所述的式(I)的化合物，例如式(I)的化合物：
Figure BDA0004082920000000191
其中
R1选自由以下项组成的组：
i)任选地被氟或氨基取代基取代的萘-1-基；
以及
ii)含有1至4个选自O、N和S的杂原子的9至10个成员的杂芳基；使得不超过一个杂原子为O或S；其中ii)的所述杂芳基任选独立地被一个或两个取代基取代，所述一个或两个取代基选自氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、环丙基、甲氧基甲基、二氟甲基、1,1-二氟乙基、羟甲基、1-羟乙基、1-乙氧基乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、甲硫基、氰基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、4-氧代四氢呋喃-2-基、5-氧代吡咯烷-2-基、1,4-二氧己环基、氨基羰基、甲基羰基、甲基氨基羰基、氧代基、1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁-2-基、N-(甲基)甲酰胺基甲基、四氢呋喃-2-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、3-羟基氮杂环丁基、氮杂环丁-3-基或氮杂环丁-2-基；
R2选自由以下项组成的组：C1-4烷基、1-甲氧基-乙基、二氟甲基、氟、氯、溴、氰基和三氟甲基；
G1为N或C(R4)；
G2为N或C(R3)；使得在任何情况下，G1和G2中仅一者为N；
R3独立地选自由以下项组成的组：三氟甲基、氰基、C1-4烷基、氟、氯、溴、甲基羰基、甲硫基、甲基亚磺酰基和甲磺酰基；或者，当G1为N时，R3进一步选自C1-4烷氧基羰基；
R4选自由以下项组成的组：
i)氢，当G2为N时；
ii)C1-4烷氧基；
iii)氰基；
iv)环丙基氧基；
v)杂芳基，所述杂芳基选自由以下项组成的组：三唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、四唑基、噁二唑基、咪唑基、2-氨基-嘧啶-4-基、2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-2-基、2H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-2-基、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基、1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-1-基，其中所述杂芳基任选地被一个或两个取代基取代，所述一个或两个取代基独立地选自氧代基、C1-4烷基、羧基、甲氧基羰基、氨基羰基、羟甲基、氨基甲基、(二甲基氨基)甲基、氨基、甲氧基甲基、三氟甲基、氨基(C2-4烷基)氨基或氰基；
vi)1-甲基-哌啶-4-基氧基；
vii)4-甲基-哌嗪-1-基羰基；
viii)(4-氨基丁基)氨基羰基；
ix)(4-氨基)丁氧基；
x)4-(4-氨基丁基)-哌嗪-1-基羰基；
xi)甲氧基羰基；
xii)5-氯-6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基氨基羰基；
xiii)1,1-二氧代-异噻唑烷-2-基；
xiv)3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基；
xv)2-氧代吡咯烷-1-基；
xvi)(E)-(4-氨基丁-1-烯-1-基-氨基羰基)；
xvii)二氟甲氧基；
以及
xviii)吗啉-4-基羰基；
R5独立地选自由以下项组成的组：氢、氯、氟、溴、甲氧基、甲磺酰基、氰基、C1-4烷基、乙炔基、吗啉-4-基、三氟甲基、羟乙基、甲基羰基、甲基亚磺酰基、3-羟基-吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、3-羟基氮杂环丁基、氮杂环丁-3-基、氮杂环丁-2-基、甲硫基和1,1-二氟乙基；
或者R4和R5能够合在一起形成8-氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基、8-氯-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基、2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基、4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基、3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基、1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-5-基、1,3-二氧杂环戊烯并[4,5]吡啶-5-基、1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基、2,2-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基、1-氧代异吲哚啉-5-基或2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-基、1H-吲唑-5-基；
R6为氢、C1-4烷基、氟、2-甲氧基-乙氧基、氯、氰基或三氟甲基；
并且
R7为氢或氟；
或者其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式；以及
其中所述第二组分为包含脂肪酸和聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯，以及任选的脂肪酸和甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物；
其中所述脂肪酸和聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯以及当存在时所述脂肪酸和甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的脂肪酸组分包含一种或多种具有至少八个碳的饱和脂肪酸。
具体地，本发明提供一种药物制剂，包含第一组分和第二组分；其中所述第一组分为活性药物成分，所述活性药物成分为
Figure BDA0004082920000000221
并且其中所述第二组分为包含脂肪酸和聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯，以及任选的脂肪酸和甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物；
其中所述脂肪酸和聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯以及当存在时所述脂肪酸和甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的脂肪酸组分包含一种或多种具有至少八个碳的饱和脂肪酸。
相对于制剂的总重量，本发明的药物制剂可包含至多约50w/w％、至多约45w/w％、至多约40w/w％、至多约35w/w％或至多约30w/w％的活性药物成分(API)。相对于制剂的总重量，药物制剂可包含至少约0.1w/w％、至少约1w/w％、至少约5w/w％、至少约10w/w％或至少约15w/w％的活性药物成分。相对于制剂的总重量，药物制剂可包含约0.1w/w％至约40w/w％、约1w/w％至约30w/w％或约5w/w％至约25w/w％的活性药物成分。相对于制剂的总重量，制剂可包含约12w/w％至约25w/w％的活性药物成分。
在平均(70kg)的人的每日约1至约(4x)的方案中，本发明的药物制剂可包含约0.1mg至约3000mg的API或其中的任何特定量或范围，特别是约1mg至约1000mg的API或其中的任何特定量或范围，或更特别是约10mg至约500mg的API或其中的任何特定量或范围；但是，对于本领域的技术人员显而易见的是：所述API的治疗有效量将随着进行治疗的疾病、综合征、病况和病症而变化。
本发明的药物制剂包含第二组分，所述第二组分为包含脂肪酸和聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯以及任选的脂肪酸和甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物；其中所述脂肪酸和聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯以及当存在时所述脂肪酸和甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的脂肪酸组分包含一种或多种具有至少八个碳的饱和脂肪酸。脂肪酸组分可由一种或多种具有至少8个碳的饱和脂肪酸组成或基本上由上述组成。
脂肪酸和聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯以及脂肪酸和甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯(当存在时)的脂肪酸组分可包括一种或多种具有8至30个碳、8至20个碳或约8至18个碳的饱和脂肪酸。脂族链可以是非支化的。
脂肪酸和聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯的脂肪酸组分可包括硬脂酸和任选的棕榈酸。脂肪酸和聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯的脂肪酸组分可包括硬脂酸和棕榈酸。第二组分可基本上不含脂肪酸和甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯。在本发明的上下文中，基本上不含意指第二组分具有少于约10％，优选地少于约5％，更优选地少于约2％，甚至更优选地少于约1％，甚至更优选地少于约0.5％，并且甚至更优选地少于约0.1％的脂肪酸和甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯。
脂肪酸和聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯的脂肪酸组分可包括硬脂酸和棕榈酸以及任选的辛酸、癸酸、月桂酸和/或肉豆蔻酸。相对于总脂肪酸含量，第二组分可包含至少约20％、至少约30％、至少约35％或至少约40％的硬脂酸。相对于总脂肪酸含量，第二组分可包含至少约20％、至少约30％、至少约35％或至少约40％的棕榈酸。相对于总脂肪酸含量，第二组分可包含至少约70％、至少约80％、至少约85％或至少约90％的组合的硬脂酸和棕榈酸。相对于总脂肪酸含量，第二组分可包含约40％至约60％的硬脂酸和至少约90％的组合的棕榈酸和硬脂酸。相对于总脂肪酸含量，第二组分可包含约90％至约99％的硬脂酸和至少约96％的组合的棕榈酸和硬脂酸。
第二组分可包括脂肪酸和聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯以及脂肪酸和甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物。
脂肪酸和聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯以及脂肪酸和甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的脂肪酸组分可包括硬脂酸和任选的棕榈酸。脂肪酸和聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯以及脂肪酸和甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的脂肪酸组分可包括硬脂酸和棕榈酸。相对于总脂肪酸含量，第二组分可包含至少约20％、至少约30％、至少约35％、至少约40％或至少约45％的硬脂酸。相对于总脂肪酸含量，第二组分可包含至少约20％、至少约30％、至少约35％或至少约40％的棕榈酸。相对于总脂肪酸含量，第二组分可包含至少约70％、至少约80％、至少约85％或至少约90％的组合的硬脂酸和棕榈酸。脂肪酸和聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯以及脂肪酸和甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的脂肪酸组分可包括硬脂酸、棕榈酸、任选的月桂酸和任选的肉豆蔻酸。相对于总脂肪酸含量，第二组分可包含至多约5％的月桂酸、至多约5％的肉豆蔻酸、约40％至约50％的棕榈酸和约48％至约58％的硬脂酸。相对于总脂肪酸含量，第二组分可包含至少约90％的组合的硬脂酸和棕榈酸。脂肪酸和聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯以及脂肪酸和甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的脂肪酸组分可包括硬脂酸、棕榈酸、任选的月桂酸、任选的肉豆蔻酸、任选的辛酸和任选的癸酸。相对于总脂肪酸含量，第二组分可包含至多约3％的辛酸、至多约3％的癸酸、至多约5％的月桂酸、至多约5％的肉豆蔻酸、约40％至约50％的棕榈酸和约48％至约58％的硬脂酸。相对于总脂肪酸含量，第二组分可包含至少约90％的组合的棕榈酸和硬脂酸。
脂肪酸和聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯以及脂肪酸和甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的脂肪酸组分可包括月桂酸。相对于总脂肪酸含量，第二组分可包含至少约10％、至少约20％、至少约25％或至少约30％的月桂酸。脂肪酸和聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯以及脂肪酸和甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的脂肪酸组分可包括月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、肉豆蔻酸、任选的辛酸和任选的癸酸。相对于总脂肪酸含量，第二组分可包含至多约15％的辛酸、至多约12％的癸酸、约30％至约50％的月桂酸、约5％至约25％的肉豆蔻酸、约4％至约25％的棕榈酸和约5％至约35％的硬脂酸。
第二组分可包含至少约5％、至少约10％、至少约15％或至少约20％的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯。第二组分可包含至少约50％、至少约60％、至少约65％或至少约70％的聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯。第二组分可包含约10％至约30％的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯。第二组分可包含约15％至约25％的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯。第二组分可包含约20％的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯。第二组分可包含约60％至约80％的聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯。第二组分可包含约65％至约75％的聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯。第二组分可包含约72％的聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯。第二组分可包含至少约90％的酯含量。
第二组分可包含游离聚乙二醇。第二组分可包含至多约8％的游离聚乙二醇。当存在脂肪酸和甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯时，第二组分可包含游离甘油。第二组分可包含至多约3％的游离甘油。第二组分可包含游离脂肪酸。
第二组分可具有至少约30℃的滴点。第二组分可具有约30℃至约70℃、约35℃至约70℃、约35℃至约65℃、约40℃至约60℃或约40℃至约55℃的滴点。第二组分可具有约40℃至约55℃的滴点。
第二组分还可通过其“熔点”来表征。第二组分可具有至少约30℃的熔点。第二组分可具有约30℃至约70℃、约35℃至约70℃、约35℃至约65℃、约40℃至约60℃或约40℃至约55℃的熔点。第二组分可具有约40℃至约55℃的熔点。在一个特定的实施方案中，本发明的药物制剂包含熔点上限为至少约30℃的第二组分。第二组分可具有约30℃至约70℃、约35℃至约70℃、约35℃至约65℃、约40℃至约60℃或约40℃至约55℃的熔点上限。第二组分可具有约40℃至约55℃的熔点上限。
例如，下文所述的I型聚氧乙烯-32-硬脂酸酯具有46℃-50℃的熔点，这意味着熔点上限为50℃。熔点可使用在欧洲药典10.0的2.2.15中提供的程序测定，该文献通过引用并入本文。
第二组分的上述熔点可另选地称为“凝固点”。因此，上述熔点值和范围也提供了等同的凝固点值和范围。第二组分还可通过凝固点来表征。凝固点可使用在欧洲药典10.0的2.2.18中提供的程序测定，该文献通过引用并入本文。
第二组分可具有约8至约18的计算的亲水亲油平衡值(HLB)。第二组分可具有约10至约18的计算的HLB。第二组分可具有约12至约17的计算的HLB。第二组分可具有约13、约14或约16的计算的HLB。第二组分可具有约8至约18的实际HLB。第二组分可具有约10至约14的实际HLB。第二组分可具有约11或约12的实际HLB。
脂肪酸和聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯的聚乙二醇可通过其平均分子量或通过每分子聚乙二醇的环氧乙烷单元的平均数来表征。
脂肪酸和聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯的聚乙二醇(PEG)可具有至少约200g/mol或至少约250g/mol的平均分子量。聚乙二醇可具有约250g/mol至约20000g/mol、约250g/mol至约10000g/mol、约250g/mol至5000g/mol或约1000g/mol至约2000g/mol的平均分子量。聚乙二醇可具有至少约900g/mol、或至少约1000g/mol的平均分子量。聚乙二醇可具有约1300g/mol至约1700g/mol的平均分子量。聚乙二醇可具有约1400g/mol至约1600g/mol的平均分子量。聚乙二醇可以是选自PEG300、PEG400、PEG600、PEG800、PEG1000、PEG1400、PEG1450、PEG1500、PEG1540、PEG2000、PEG3000、PEG3350、PEG3400、PEG4000、PEG4600、PEG5500、PEG6000、PEG8000、PEG9000、PEG10000、PEG12000和PEG20000的PEG级。聚乙二醇可选自PEG1500、PEG2000和PEG3000。聚乙二醇可选自PEG1400、PEG1450、PEG1500和PEG1540。聚乙二醇可包含两种或更多种PEG级的混合物。
各种PEG级是可商购获得的。各种PEG级的表征例如在欧洲药典10.0中提供(“聚乙二醇(Macrogols)”，第3145-3147页，通过引用并入本文)。
本文公开的PEG级可指平均分子量在对应于如欧洲药典10.0中所述的规定等级的范围内的聚乙二醇。平均分子量的范围可以是规定等级的至多约+/-10％。例如，PEG1000可以是平均分子量为950g/mol-1050g/mol的聚乙二醇。PEG1450可以是平均分子量为1305g/mol-1595g/mol的聚乙二醇。PEG1500可以是平均分子量为1400g/mol-1600g/mol的聚乙二醇。PEG1540可以是平均分子量为1386g/mol-1694g/mol的聚乙二醇。PEG2000可以是平均分子量为1800g/mol-2200g/mol的聚乙二醇。PEG3000可以是平均分子量为2700g/mol-3300g/mol的聚乙二醇。PEG4000可以是平均分子量为3700g/mol-4400g/mol的聚乙二醇。
平均分子量可使用美国药典官方专论，页码信息USP42-NF37-5882(“聚乙二醇，测定，平均分子量(Polyethylene Glycol,Assay,Average Molecular Weight)”)中提供的程序测定，该文献通过引用并入本文。
聚乙二醇(PEG)可具有平均每分子至少5个环氧乙烷单元。聚乙二醇(PEG)可具有平均每分子6至100个环氧乙烷单元、每分子10至50个环氧乙烷单元或每分子20至40个环氧乙烷单元。聚乙二醇(PEG)可具有平均每分子30至35个环氧乙烷单元。
聚乙二醇可以是由每分子环氧乙烷单元的平均数目定义的PEG级。聚乙二醇可以是选自PEG-10、PEG-15、PEG-20、PEG-25、PEG-30、PEG-32、PEG-33、PEG-35、PEG-40、PEG-45、PEG-50、PEG-55、PEG60、PEG-75或PEG-90的PEG级。聚乙二醇可以是PEG-32。
聚乙二醇的名称和缩写包括但不限于聚(环氧乙烷)、PEG和聚乙二醇。聚乙二醇是医学中使用的聚乙二醇的国际非专有名称。
第二组分可以是聚氧乙烯硬脂酸酯。聚氧乙烯硬脂酸酯包含硬脂酸和聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯以及任选的棕榈酸和聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯的混合物。聚氧乙烯硬脂酸酯可包含硬脂酸和聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯以及棕榈酸和聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯的混合物。聚氧乙烯硬脂酸酯可含有相当于每分子聚乙二醇6-100个环氧乙烷单元的平均聚合物长度。聚氧乙烯硬脂酸酯可含有游离聚乙二醇。聚氧乙烯硬脂酸酯可如USP-NF(例如，在USP42-NF37-5904中，该文献通过引用并入本文)中所定义。聚氧乙烯硬脂酸酯也可称为聚乙二醇硬脂酸酯(polyethylene glycol stearate)、聚乙二醇硬脂酸酯(macrogol stearate)或聚(氧基-1,2-乙烷二基)、α-氢-ω-羟基硬脂酸酯。聚氧乙烯硬脂酸酯可如在欧洲药典10.0(“聚乙二醇硬脂酸酯(Macrogol stearate)”，第3142页，该文献通过引用并入本文)中所定义的。相对于总脂肪酸含量，聚氧乙烯硬脂酸酯可包含约40％至约60％的硬脂酸和至少约90％的组合的棕榈酸和硬脂酸。这可称为I型聚氧乙烯硬脂酸酯(例如，如USP42-NF37-5904中所定义)。相对于总脂肪酸含量，聚氧乙烯硬脂酸酯可包含约90％至约99％的硬脂酸和至少约96％的组合的棕榈酸和硬脂酸。这可称为II型聚氧乙烯硬脂酸酯(例如，如USP42-NF37-5904中所定义)。聚氧乙烯硬脂酸酯可具有每分子聚乙二醇32个环氧乙烷单元的平均聚合物长度。这可称为聚氧乙烯-32硬脂酸酯，或者另选地称为PEG-32硬脂酸酯。具体地，聚氧乙烯-32硬脂酸酯可以是I型聚氧乙烯-32硬脂酸酯。聚氧乙烯硬脂酸酯可具有约40℃至约55℃，例如约46℃至约50℃的滴点。I型聚氧乙烯-32硬脂酸酯可具有约46℃至约50℃的滴点。可商购获得的I型聚氧乙烯-32硬脂酸酯的示例为
Figure BDA0004082920000000271
48/16。
第二组分可以是硬脂酰聚氧甘油酯。硬脂酰聚氧甘油酯包含硬脂酸和棕榈酸与聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯，以及硬脂酸和棕榈酸与甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物。硬脂酰聚乙二醇酯的聚乙二醇组分可具有约300g/mol至约4000g/mol的平均分子量。硬脂酰聚氧甘油酯可含有游离聚乙二醇。硬脂酰聚氧甘油酯可含有游离甘油。硬脂酰聚氧甘油酯可包括硬脂酸、棕榈酸、任选的月桂酸、任选的肉豆蔻酸、任选的辛酸和任选的癸酸的聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯以及甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯。相对于总脂肪酸含量，硬脂酰聚氧甘油酯可包含至多约5％的月桂酸、至多约5％的肉豆蔻酸、约40％至约50％的棕榈酸和约48％至约58％的硬脂酸。相对于总脂肪酸含量，硬脂酰聚氧甘油酯可包含至多约3％的辛酸、至多约3％的癸酸、至多约5％的月桂酸、至多约5％的肉豆蔻酸、约40％至约50％的棕榈酸和约48％至约58％的硬脂酸。相对于总脂肪酸含量，硬脂酰聚氧甘油酯可包含至少约90％的组合的棕榈酸和硬脂酸。硬脂酰聚氧甘油酯可如USP-NF(例如，在USP42-NF37-6010中，该文献通过引用并入本文)中所定义。硬脂酰聚氧甘油酯可另选地称为PEG硬脂酸甘油酯或硬脂酰聚乙二醇甘油酯。硬脂酰聚氧甘油酯可如在欧洲药典5.0(“硬脂酰聚乙二醇甘油酯(Stearoyl Macrogolglycerides)”，第2491-2492页，该文献通过引用并入本文)中所定义。第二组分可以是硬脂酰聚氧甘油酯，其中聚乙二醇具有每分子聚乙二醇32个环氧乙烷单元的平均聚合物长度。这可以被称为硬脂酰聚氧乙烯-32甘油酯，或者另选地被称为硬脂酰PEG-32甘油酯、硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯或氢化棕榈油PEG-32酯。硬脂酰聚氧乙烯-32甘油酯可包含至少约5％、至少约10％、至少约15％或至少约20％的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯。硬脂酰聚氧乙烯-32甘油酯可包含至少约50％、至少约60％、至少约65％或至少约70％的PEG-32单酯和PEG-32二酯。硬脂酰聚氧乙烯-32甘油酯可包含约10％至约30％的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯。硬脂酰聚氧乙烯-32甘油酯可包含约15％至约25％的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯。硬脂酰聚氧乙烯-32甘油酯可包含约60％至约80％的聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯。硬脂酰聚氧乙烯-32甘油酯可包含约65％至约75％的聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯。硬脂酰聚氧乙烯-32甘油酯可包含至多约3％的游离甘油。硬脂酰聚氧甘油酯可具有约40℃至约55℃，例如约46℃至约51℃的滴点。硬脂酰聚氧乙烯-32甘油酯可具有约46℃至约51℃的滴点。可商购获得的硬脂酰聚氧乙烯-32甘油酯的示例为
Figure BDA0004082920000000291
50/13。可商购获得的硬脂酰聚氧乙烯-32甘油酯的另一个示例为/>
Figure BDA0004082920000000292
C-50EP/NF。
第二组分可以是月桂酰聚氧甘油酯。月桂酰聚氧甘油酯包括月桂酸和聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯以及月桂酸和甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物。月桂酰聚乙二醇酯的聚乙二醇组分可具有约300g/mol至约4000g/mol或约300g/mol至约1500g/mol的平均分子量。月桂酰聚氧甘油酯可含有游离聚乙二醇。月桂酰聚氧甘油酯可含有游离甘油。月桂酰聚氧甘油酯可包括月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、任选的辛酸和任选的癸酸的聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯以及甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯。相对于总脂肪酸含量，月桂酰聚氧甘油酯可包含至多约15％的辛酸、至多约12％的癸酸、约30％至约50％的月桂酸、约5％至约25％的肉豆蔻酸、约4％至约25％的棕榈酸和约5％至约35％的硬脂酸。月桂酰聚氧甘油酯可如USP-NF(例如，在USP42-NF37-5799中，该文献通过引用并入本文)中所定义。月桂酰聚氧甘油酯可另选地称为PEG月桂酸甘油酯或月桂酰聚乙二醇甘油酯。月桂酰聚氧甘油酯可如在欧洲药典10.0(“月桂酰聚乙二醇甘油酯(Lauroyl Macrogolglycerides)”，第3068-3069页，该文献通过引用并入本文)中所定义。第二组分可以是月桂酰聚氧甘油酯，其中聚乙二醇具有每分子聚乙二醇32个环氧乙烷单元的平均聚合物长度。这可以被称为月桂酰聚氧乙烯-32甘油酯，或者另选地被称为月桂酰PEG-32甘油酯、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯或氢化椰子油PEG-32酯。月桂酰聚氧乙烯-32甘油酯可包含至少约5％、至少约10％、至少约15％，或至少约20％的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯。月桂酰聚氧乙烯-32甘油酯可包含至少约50％、至少约60％、至少约65％，或至少约70％的PEG-32单酯和PEG-32二酯。月桂酰聚氧乙烯-32甘油酯可包含约10％至约30％的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯。月桂酰聚氧乙烯-32甘油酯可包含约15％至约25％的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯。月桂酰聚氧乙烯-32甘油酯可包含约20％的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯。月桂酰聚氧乙烯-32甘油酯可包含约60％至约80％的聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯。月桂酰聚氧乙烯-32甘油酯可包含约65％至约75％的聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯。月桂酰聚氧乙烯-32甘油酯可包含约72％的聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯。月桂酰聚氧乙烯-32甘油酯可包含约20％的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯、约72％的PEG-32单酯和二酯和约8％的游离聚乙二醇。月桂酰聚氧乙烯-32甘油酯可包含至多约3％的游离甘油。
月桂酰聚氧甘油酯可具有约35℃至约55℃或约40℃至约55℃，例如约42℃至约47.5℃的滴点。月桂酰聚氧乙烯-32甘油酯可具有约42℃至约47.5℃的滴点。可商购获得的月桂酰聚氧乙烯-32甘油酯的示例为
Figure BDA0004082920000000301
44/14。可商购获得的硬脂酰聚氧乙烯-32甘油酯的另一个示例为/>
Figure BDA0004082920000000302
C-44EP/NF。
相对于制剂的总重量，本发明的药物制剂可包含至少约20w/w％、至少约30w/w％、至少约40w/w％、至少约50w/w％、至少约60w/w％或至少约65w/w％的第二组分。相对于制剂的总重量，药物制剂可包含约70w/w％至约95w/w％、约70w/w％至约90w/w％或约75w/w％至约90w/w％的第二组分。
具有包含脂肪酸和聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯以及脂肪酸和甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物的第二组分的根据本发明的制剂可以称为自乳化药物递送系统(SEDDS)、自微乳化药物递送系统(SMEDDS)或者称为脂质制剂分类系统(LFCS)的III型制剂(欧洲药物科学杂志(Eur.J.Pharm.Sci),2006,29(3-4),278-287)。不受理论的束缚，在与水性/消化介质接触时，制剂可自发地形成精细分散体，并且不同级分可基于它们对水的亲和性自组装：聚乙二醇是水溶性的；聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯以及甘油单酯是两亲性的；并且甘油二酯和甘油三酯是疏水性的。当向患者施用时，甘油酯级分可在胃中被消化成甘油单酯和游离脂肪酸，并且聚乙二醇酯级分可在肠中被部分消化。两亲性化合物可与消化的化合物缔合并自组装成胶体结构(例如多层、囊泡、混合胶束和胶束)。这些结构具有可变的增溶能力并且有助于在整个正在进行的消化过程中使药物保持在溶解状态。脂肪酸、甘油单酯和API可从混合胶束中分配出来并在肠中被吸收。
具有包含脂肪酸和聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯的混合物并且基本上不含脂肪酸和甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的第二组分的根据本发明的制剂可称为胶束药物递送系统或称为脂质制剂分类系统(LFCS)的IV型制剂。IV型制剂含有亲水性组分，并且在与水性介质接触时可形成胶束溶液。不受理论的束缚，在初始分散相期间，聚乙二醇链可水合形成粘性液晶介晶相，其侵蚀形成胶束溶液。由于相对缓慢的水合和胶束化过程，活性成分在水相中的溶解度逐渐增加。药物沉淀的风险可以通过避免药物溶解度的突然增加来降低。第二组分可有助于维持活性成分在胶束溶液内的溶解状态。在消化过程中，聚乙二醇二酯组分可提供被消化成单酯(更强的表面活性剂)的表面活性剂的“储库”，所述贮库补充胶束系统，从而维持药物处于溶解状态。
因此，根据本发明的制剂能够改善API的溶解度、溶出度、稳定性和生物利用度。
根据本发明的制剂可以是过饱和的。例如，本发明的制剂中的治疗剂量在储存条件处可超过100％ API饱和度。相对于制剂的目标强度，API在第二组分的滴点以上的溶解度将是足够的。然而，分子在室温或5℃处的溶解度可能低于所需剂量。在这种状态下，分子可以处于过饱和状态，其在室温处在制剂的整个保质期内可以是动力学稳定的。
本发明的药物制剂任选地包含抗氧化剂。抗氧化剂可选自生育酚(维生素E)、硫代二丙酸、硫辛酸、对苯二酚、植酸、单硫代甘油、巯基乙酸钠、硫代乙二醇、维生素E乙酸酯、β-胡萝卜素、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、半胱氨酸、半胱氨酸盐酸盐、没食子酸丙酯(PG)、焦亚硫酸钠、棕榈酸抗坏血酸酯、硬脂酸抗坏血酸酯、焦亚硫酸钾、EDTA二钠(乙二胺四乙酸；还称为依地酸二钠)、EDTA、异抗坏血酸、乙氧基喹、谷胱甘肽、愈创树脂、卵磷脂、TBHQ(叔丁基羟基醌)、酒石酸、柠檬酸、一水合柠檬酸、甲磺酸、甲硫氨酸、硫代硫酸钠、亚硫酸钠以及它们的组合。
抗氧化剂可选自生育酚(维生素E)、硫辛酸、对苯二酚、单硫代甘油、硫代乙二醇、β-胡萝卜素、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯(PG)、棕榈酸抗坏血酸酯、硬脂酸抗坏血酸酯、乙氧基喹、TBHQ(叔丁基羟基醌)以及它们的组合。抗氧化剂可以是生育酚(维生素E)或没食子酸丙酯。抗氧化剂可以是生育酚(维生素E)。抗氧化剂可以是没食子酸丙酯。在一个具体实施方案中，生育酚(维生素E)为全-外消旋-α生育酚。全-外消旋-α生育酚可另选地称为DL-α-生育酚。
抗氧化剂可以是全-外消旋-α生育酚。
相对于制剂的总重量，本发明的药物制剂可包含约0.001w/w％至约2w/w％的抗氧化剂。相对于制剂的总重量，药物制剂可包含约0.001w/w％至约1w/w％的抗氧化剂。相对于制剂的总重量，药物制剂可包含约0.01w/w％至约2w/w％的抗氧化剂。相对于制剂的总重量，药物制剂可包含约0.01w/w％至约1w/w％的抗氧化剂。相对于制剂的总重量，药物制剂可包含约0.01w/w％至约0.5w/w％的抗氧化剂。药物制剂可包含约0.01w/w％或约0.1w/w％的抗氧化剂。
本发明的药物制剂任选地包含结晶速率抑制剂。术语"结晶速率抑制剂"是指当将该制剂施用于受试者时，为了抑制API的结晶而将其添加到该制剂中的赋形剂，例如聚合物赋形剂。结晶速率抑制剂可用于改善API的生物利用度，其中结晶形式与无定形/溶解状态相比通常显著较低。结晶速率抑制剂可被称为结晶抑制剂或稳定剂。
在一个实施方案中，结晶速率抑制剂选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(PVPVA)、聚(甲基)丙烯酸酯聚合物(例如甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物)、环糊精或环糊精衍生物(例如(2-羟丙基)-β-环糊精(HPBCD))、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、聚乙二醇-聚乙酸乙烯酯-聚乙烯基己内酰胺接枝共聚物、聚(乙烯醇)、泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188、338或407)以及它们的组合。
在一个实施方案中，结晶速率抑制剂选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、聚乙二醇-聚乙酸乙烯酯-聚乙烯基己内酰胺接枝共聚物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(PVPVA)以及它们的组合。在另一个实施方案中，结晶速率抑制剂选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)和聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(PVPVA)。PVPVA可以是质量比为6:4的1-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物(PVPVA64)。
聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物的名称和缩写包括但不限于PVPVA、PVP-Vac-共聚物和聚(1-乙烯基吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯)。
质量比为6:4的1-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物(PVPVA64)的名称和缩写包括但不限于共聚维酮(copolyvidone)、共聚维酮(copovidum)和共聚维酮(copovidone)。可商购获得的PVPVA64的示例是
Figure BDA0004082920000000331
VA64、/>
Figure BDA0004082920000000332
VA64Fine、Luviskol/>
Figure BDA0004082920000000333
和PlasdoneS-/>
Figure BDA0004082920000000334
。
聚乙烯吡咯烷酮的名称和缩写包括但不限于PVP、聚维酮和交聚维酮。交聚维酮是乙烯基吡咯烷酮的交联均聚物。可商购获得的PVP的示例是
Figure BDA0004082920000000335
K-12。
可商购获得的聚(甲基)丙烯酸酯聚合物的示例是
Figure BDA0004082920000000336
聚合物。/>
Figure BDA0004082920000000337
聚合物包括甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物和铵基烷基甲基丙烯酸酯共聚物。例如，/>
Figure BDA0004082920000000338
L100-55是丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸的共聚物。
可商购获得的HPBCD的示例是
Figure BDA0004082920000000339
可商购获得的聚乙二醇-聚乙酸乙烯酯-聚乙烯基己内酰胺基接枝共聚物的示例是
Figure BDA00040829200000003310
羟丙基甲基纤维素(HPMC)的名称和缩写包括但不限于羟丙甲纤维素。
可商购获得的HPMC的示例是
Figure BDA00040829200000003311
可商购获得的HPMCAS的示例是AffinisolTM。
可商购获得的羟丙基纤维素的示例是KlucelTMELF PHARM。可商购获得的羟乙基纤维素的示例是NatrosolTM250L PHARM。可商购获得的聚(乙烯醇)的示例是
Figure BDA00040829200000003312
8-88。
泊洛沙姆是基于聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)的三嵌段共聚物。可商购获得的泊洛沙姆的示例是
Figure BDA00040829200000003313
聚合物。
结晶速率抑制剂可溶于第二组分中或可在第二组分中形成悬浮液。
固体剂型可以是具有结晶速率抑制剂作用的胶囊。例如，胶囊可以是羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊。
相对于制剂的总重量，本发明的药物制剂可包含至多约20w/w％的结晶速率抑制剂。相对于制剂的总重量，药物制剂可包含至少约0.05w/w％或至少约0.1w/w％的结晶速率抑制剂。相对于制剂的总重量，药物制剂可包含约0.5w/w％至约15w/w％或约0.5w/w％至约10w/w％的结晶速率抑制剂。相对于制剂的总重量，药物制剂可包含约0.5w/w％、约1w/w％或约5w/w％的结晶速率抑制剂。
结晶抑制可用于固体剂型，特别是含有API制剂的那些，对其的吸收是溶解度和/或溶出速率受限的，例如属于BCS II或IV类的API。不受任何理论束缚，当施用含有本文所述的第二组分的固体剂型时，第二组分可分散(并且被部分消化)在胃肠道中的水性环境中，最终导致API溶剂从第二组分转移至水。如果API难溶于水，这可能导致API在水性环境中高度过饱和，导致沉淀。结晶速率抑制剂的存在可导致API以无定形形式而非结晶形式从溶液中沉淀出来。无定形形式可以比结晶形式更快地再溶解，因此导致API更快地吸收到血液中。因此，结晶速率抑制剂可改善API的吸收并因此改善API的口服生物利用度。
如本文更详细描述的，本发明的药物制剂还可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂包括但不限于崩解剂、粘结剂、稀释剂、润滑剂、稳定剂、渗透剂、着色剂、增塑剂、包衣等。
更具体地，合适的药物赋形剂包括以下中的一者或多者：(i)稀释剂，诸如乳糖、甘露糖醇、微晶纤维素、磷酸二钙、麦芽糖糊精、淀粉等；(ii)粘结剂，诸如聚乙烯吡咯烷酮(诸如聚维酮)、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(诸如
Figure BDA0004082920000000341
E-5)等；(iii)崩解剂，诸如羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、L-HPC(低取代的羟丙基纤维素)、预胶化淀粉、玉米淀粉等；(iv)润湿剂，诸如表面活性剂，诸如月桂基硬脂酸钠、多库酯钠、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80等；(v)润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、滑石等；(vi)流动促进剂或助流剂，诸如胶体二氧化硅、滑石等；以及已知可用于制备药物制剂的其他赋形剂；(vii)稳定剂，诸如肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、鲸蜡醇、十八十六醇、硬脂醇、二硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯、硬脂或它们的任何组合。其他合适的药物赋形剂和它们的性质可以在文本诸如药物赋形剂手册(Handbook ofPharmaceutical Excipients)，由R.C.Rowe,P.J.Sheskey&P.J.Weller编，第六版(由英国皇家药物学会分会的药物出版社出版(Pharmaceutical Press,a Division of RoyalPharmaceutical Society of Great Britain))中找到。
用于本发明的药物制剂的填充剂或稀释剂包括通常用于药物制剂的填充剂或稀释剂。根据本发明使用的填充剂或稀释剂的示例包括但不限于糖如乳糖、右旋糖、葡萄糖、蔗糖、纤维素、淀粉和碳水化合物衍生物、多糖(包括葡聚糖结合剂和麦芽糖糊精)、多元醇(包括甘露糖醇、木糖醇和山梨糖醇)、环糊精、碳酸钙、碳酸镁、微晶纤维素、它们的组合等。在某些优选的实施方案中，填充剂或稀释剂是乳糖、微晶纤维素或它们的组合。几种类型的微晶纤维素适用于本文所述的制剂中，例如选自由
Figure BDA0004082920000000351
类型PH101、PH102、PH103、PH105、PH 112、PH113、PH200、PH301组成的组的微晶纤维素和其他类型的微晶纤维素，诸如硅化微晶纤维素。几种类型的乳糖适用于本文所述的制剂中，例如，选自由以下项组成的组的乳糖：无水乳糖、乳糖一水合物、速溶乳糖(lactose fast flo)、直接可压缩的无水乳糖和改性的乳糖一水合物。
用于本发明的药物制剂的粘结剂包括通常用于药物制剂的粘结剂。根据本发明使用的粘结剂的示例包括但不限于纤维素衍生物(包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素和羧甲基纤维素钠)、乙二醇、蔗糖、右旋糖、玉米糖浆、多糖(包括阿拉伯胶、黄蓍胶、瓜尔胶、藻酸盐和淀粉)、玉米淀粉、预胶化淀粉、改性玉米淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、它们的组合等。
用于本发明的药物制剂的崩解剂包括通常用于药物制剂的崩解剂。根据本发明使用的崩解剂的示例包括但不限于淀粉和交联淀粉、纤维素和聚合物、它们的组合等。代表性的崩解剂包括微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、藻酸、藻酸钠、交聚维酮、纤维素、琼脂和相关树胶、羧甲淀粉钠、玉米淀粉(corn starch)、马铃薯淀粉、淀粉羟乙酸钠(sodiumstarchglycolate)、Veegum HV、甲基纤维素、L-HPC(低取代的羟丙基纤维素)、琼脂、膨润土、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素、藻酸、瓜尔胶、玉米淀粉(maize starch)、预胶化淀粉、它们的组合等。
用于本发明的药物制剂的润滑剂、助流剂或抗粘剂包括通常用于药物制剂的润滑剂、助流剂和抗粘剂。根据本发明使用的示例包括但不限于碳酸镁、月桂基硫酸镁、硅酸钙、滑石、热解法二氧化硅、它们的组合等。其他有用的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、苯甲酸钠、胶体二氧化硅、偏硅酸铝镁(诸如
Figure BDA0004082920000000352
)、氧化镁、硅酸镁、矿物油、氢化植物油、蜡、山嵛酸甘油酯以及它们的组合等。
用于本发明的药物制剂的表面活性剂包括通常用于药物制剂的表面活性剂。根据本发明使用的表面活性剂的示例包括但不限于通常用于药物制剂的两性离子、离子和非离子表面活性剂或润湿剂，诸如乙氧基化蓖麻油、聚乙二醇化甘油酯、乙酰化甘油单酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、泊洛沙姆(例如
Figure BDA0004082920000000361
)、聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯(例如
Figure BDA0004082920000000362
)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯衍生物、甘油单酯或其乙氧基化衍生物、甘油二酯或其聚氧乙烯衍生物、二辛基磺基琥珀酸钠盐(多库酯钠)、十二烷基硫酸钠(SLS)、胆酸或其衍生物、卵磷脂、磷脂、它们的组合等。非离子表面活性剂可具有高于10的HLB(亲水-亲脂平衡)值。
本文公开的药物制剂还可包含一种或多种流动调节剂(或助流剂)。流动调节剂可存在于粉末或颗粒中并混合以增加制剂在制造过程中的流动性，特别是在通过压制粉末或颗粒生产的片剂制备中。可使用的流动调节剂包括但不限于高度分散的二氧化硅
Figure BDA0004082920000000363
或干淀粉。
片剂和胶囊剂型还可包含包衣。合适的包衣是成膜性聚合物，例如来自以下组的那些：纤维素衍生物(诸如HPC(羟丙基纤维素)、HPMC(羟丙基甲基纤维素)、MC(甲基纤维素)、HPMCAS(乙酸羟基丙氧基甲基纤维素琥珀酸酯))、糊精、淀粉、天然树胶(例如阿拉伯胶、黄原胶)、藻酸盐、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸酯及其衍生物(例如
Figure BDA0004082920000000364
)，其可通过各种药物常规方法(例如薄膜包衣)以溶液或悬浮液的形式施用于片剂或胶囊。包衣通常以溶液/悬浮液形式施用，除存在的任何成膜聚合物外，所述包衣还可包含一种或多种助剂，例如亲水剂、增塑剂、表面活性剂、染料和白色颜料，例如二氧化钛。
本领域技术人员将容易地认识到，选择合适的药学上可接受的赋形剂使得它们与其他赋形剂相容并且不与活性药物成分结合或引起降解。
本发明的药物制剂优选作为固体或半固体制剂提供。通常预期含有在环境温度处为固体或半固体的第二组分(例如具有至少约30℃的滴点的第二组分)的制剂相对于液体制剂具有改善的稳定性。与液相中的分子相比，固相中分子的降低的迁移率降低了反应速率并因此减缓了任何降解。
药物制剂可通过以下步骤获得：
a)形成包含本文所述的第一组分和第二组分的熔体，其中形成熔体步骤包括加热所述第二组分；以及
b)冷却所述熔体。
应当理解，涉及药物制剂组分的任何上述讨论可应用于本发明的任何其他方面和实施方案。例如，如本文公开的药物制剂的第一组分(API)、第二组分和/或任何其他组分(例如抗氧化剂、结晶速率抑制剂)的任何实施方案可以组合存在于本发明的药物制剂中。
活性药物成分
活性药物成分(API)是MALT1抑制剂。具体地，活性药物成分是式(I)的化合物
Figure BDA0004082920000000371
其中
R1选自由以下项组成的组：
i)任选地被氟或氨基取代基取代的萘-1-基；
以及
ii)含有1至4个选自O、N和S的杂原子的9至10个成员的杂芳基；使得不超过一个杂原子为O或S；其中ii)的所述杂芳基任选独立地被一个或两个取代基取代，所述一个或两个取代基选自氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、环丙基、甲氧基甲基、二氟甲基、1,1-二氟乙基、羟甲基、1-羟乙基、1-乙氧基乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、甲硫基、氰基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、4-氧代四氢呋喃-2-基、5-氧代吡咯烷-2-基、1,4-二氧己环基、氨基羰基、甲基羰基、甲基氨基羰基、氧代基、1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁-2-基、N-(甲基)甲酰胺基甲基、四氢呋喃-2-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、3-羟基氮杂环丁基、氮杂环丁-3-基或氮杂环丁-2-基；
R2选自由以下项组成的组：C1-4烷基、1-甲氧基-乙基、二氟甲基、氟、氯、溴、氰基和三氟甲基；
G1为N或C(R4)；
G2为N或C(R3)；使得在任何情况下，G1和G2中仅一者为N；
R3独立地选自由以下项组成的组：三氟甲基、氰基、C1-4烷基、氟、氯、溴、甲基羰基、甲硫基、甲基亚磺酰基和甲磺酰基；或者，当G1为N时，R3进一步选自C1-4烷氧基羰基；
R4选自由以下项组成的组：
i)氢，当G2为N时；
ii)C1-4烷氧基；
iii)氰基；
iv)环丙基氧基；
v)杂芳基，所述杂芳基选自由以下项组成的组：三唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、四唑基、噁二唑基、咪唑基、2-氨基-嘧啶-4-基、2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-2-基、2H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-2-基、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基、1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-1-基，其中所述杂芳基任选地被一个或两个取代基取代，所述一个或两个取代基独立地选自氧代基、C1-4烷基、羧基、甲氧基羰基、氨基羰基、羟甲基、氨基甲基、(二甲基氨基)甲基、氨基、甲氧基甲基、三氟甲基、氨基(C2-4烷基)氨基或氰基；
vi)1-甲基-哌啶-4-基氧基；
vii)4-甲基-哌嗪-1-基羰基；
viii)(4-氨基丁基)氨基羰基；
ix)(4-氨基)丁氧基；
x)4-(4-氨基丁基)-哌嗪-1-基羰基；
xi)甲氧基羰基；
xii)5-氯-6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基氨基羰基；
xiii)1,1-二氧代-异噻唑烷-2-基；
xiv)3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基；
xv)2-氧代吡咯烷-1-基；
xvi)(E)-(4-氨基丁-1-烯-1-基-氨基羰基)；
xvii)二氟甲氧基；
以及
xviii)吗啉-4-基羰基；
R5独立地选自由以下项组成的组：氢、氯、氟、溴、甲氧基、甲磺酰基、氰基、C1-4烷基、乙炔基、吗啉-4-基、三氟甲基、羟乙基、甲基羰基、甲基亚磺酰基、3-羟基-吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、3-羟基氮杂环丁基、氮杂环丁-3-基、氮杂环丁-2-基、甲硫基和1,1-二氟乙基；
或者R4和R5能够合在一起形成8-氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基、8-氯-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基、2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基、4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基、3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基、1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-5-基、1,3-二氧杂环戊烯并[4,5]吡啶-5-基、1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基、2,2-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基、1-氧代异吲哚啉-5-基或2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-基、1H-吲唑-5-基；
R6为氢、C1-4烷基、氟、2-甲氧基-乙氧基、氯、氰基或三氟甲基；
并且
R7为氢或氟；
或者其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式。
本发明的实施方案包括如本文所述的药物制剂，其中所述活性药物成分是式(I)的化合物
Figure BDA0004082920000000391
其中
AA)R1为
i)任选地被氟或氨基取代基取代的萘-1-基；
或者
ii)含有1至4个选自O、N和S的杂原子的9至10个成员的杂芳基；使得不超过一个杂原子为O或S；其中ii)的所述杂芳基任选独立地被一个或两个取代基取代，所述一个或两个取代基选自氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基甲基、二氟甲基、1,1-二氟乙基、羟甲基、1-羟乙基、羟基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、氨基、甲基氨基、4-氧代四氢呋喃-2-基、5-氧代吡咯烷-2-基、1,4-二氧己环基、氨基羰基、甲基氨基羰基、氧代基、N-(甲基)甲酰胺基甲基、四氢呋喃-2-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、3-羟基氮杂环丁基、氮杂环丁-3-基或氮杂环丁-2-基；
BB)R1为
i)任选地被氟或氨基取代基取代的萘-1-基；
或者
ii)含有1至4个选自O、N和S的杂原子的9至10个成员的杂芳基；使得不超过一个杂原子为O或S；其中ii)的所述杂芳基任选独立地被一个或两个取代基取代，所述一个或两个取代基选自氘、甲基、二氟甲基、羟甲基、1-羟乙基、羟基、氟、氰基、氨基、氨基羰基、甲基氨基羰基、氧代基、四氢呋喃-2-基、3-羟基吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、3-羟基氮杂环丁基、氮杂环丁-3-基或氮杂环丁-2-基；
CC)R1为
i)萘-1-基，其任选地被氨基或氟取代基取代；
或者
ii)含有1至4个选自O、N和S的杂原子的9至10个成员的杂芳基；使得不超过一个杂原子为O或S；其中ii)的所述杂芳基任选独立地被一个或两个取代基取代，所述一个或两个取代基选自羟甲基、1-羟乙基、羟基、氟、氰基、氨基或氧代基；
DD)R1为
i)萘-1-基、4-氨基-萘-1-基、4-氟萘-1-基或5-氟萘-1-基；
或者
ii)杂芳基，所述杂芳基选自由以下项组成的组：异喹啉-1-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、异喹啉-8-基、喹啉-7-基、噌啉-4-基、咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基、酞嗪-1-基、萘啶-5-基、噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基、呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基、呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基、喹喔啉-5-基、1H-吲唑基呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基、吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、1-氨基异喹啉-4-基、1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基、苯并[d]噻唑-7-基、1-羟基异喹啉-5-基、苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-基、噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基、2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基、1-氨基-8-氟异喹啉-4-基、8-氟异喹啉-4-基、1-氰基异喹啉-5-基、吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基、7-(1-羟乙基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基、噻吩并[2,3-c]吡啶-7-基、1,7-萘啶-5-基、吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基、咪唑[1,2-a]吡啶-5-基、1-氨基羰基-异喹啉-4-基、苯并[d]噻唑-4-基、8-氟-1-羟基异喹啉-4-基、噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基、8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、1-氧代-喹啉-4-基、8-氨基喹啉-5-基、苯并[d]噁唑-4-基、3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基、1-(羟甲基)异喹啉-4-基、(3R-羟基吡咯烷-1-基)异喹啉-4-基、(1-羟乙基)异喹啉-4-基、2-(二氟甲基)喹啉-4-基、8-氟喹啉-5-基、1-羟基异喹啉-4-基、1-(四氢呋喃-2-基)异喹啉-4-基、7-(二氟甲基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、1-氰基异喹啉-4-基、1-(1(R)-羟乙基)异喹啉-4-基、喹唑啉-4-基、2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基、6-N-氧化-噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基、2-氟喹啉-5-基、苯并[d]异噻唑-3-基、7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、1-(羟乙基)喹啉-4-基、1-(甲氧基甲基)异喹啉-4-基、1-氟异喹啉-4-基、1-(二氟甲基)异喹啉-4-基、8-氟喹啉-4-基、1-(四氢呋喃-2(R)-基)异喹啉-4-基、2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基、1-(4-氧代四氢呋喃-2-基)异喹啉-4-基、2-(氨基羰基)喹啉-4-基、1H-吲唑-7-基、1-(1,4-二噁烷-2-基)异喹啉-4-基、2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、1-氯异喹啉-4-基、2-氰基喹啉-4-基、8-氟-1-(甲基氨基)异喹啉-4-基、苯并[d]异噁唑-3-基、2-氨基苯并[d]噻唑-7-基、1,7-萘啶-4-基、咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基、(N-(甲基)甲酰胺基)甲基)异喹啉-4-基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基、2-甲基苯并[d]噁唑-7-基、1,5-萘啶-4-基、5-氧代吡咯烷-2-基异喹啉-4-基、1-甲基-1H-吲唑-3-基、1-(1,1-二氟乙基)异喹啉-4-基、1-(1(*S)-羟乙基)异喹啉-4-基、1-(甲基氨基)异喹啉-4-基、4-氟异喹啉-1-基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基、5-氟喹啉-8-基、6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、2-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基、8-(二氟甲基)喹啉-5-基、1-(4-氧代四氢呋喃-2R-基)异喹啉-4-基、1-(二甲基氨基)异喹啉-4-基、1-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-基、2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基、2-甲氧基喹啉-4-基、咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-基、2-(二氟甲基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、1-(1-乙氧基乙基)异喹啉-4-基、2-(氮杂环丁-2-基)喹啉-4-基、2-甲基苯并[d]噻唑-7-基、2-乙酰基喹啉-4-基、1-(甲硫基)异喹啉-4-基、2-氨基喹啉-5-基、1-甲氧基异喹啉-5-基、咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基、1-(吡咯烷-2-基)异喹啉-4-基、4-(二氟甲基)喹啉-5-基、1-乙酰基异喹啉-5-基、1-(氮杂环丁-2-基)异喹啉-4-基、1-乙氧基异喹啉-4-基、1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基、1-氨基异喹啉-5-基、1-甲基-1H-吲唑-4-基、2-氨基喹啉-4-基、2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基、1-(氮杂环丁-3-基)异喹啉-4-基、2-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基、苯并[d][1,2,3]噻二唑-4-基、1-(1(S)-羟乙基)异喹啉-5-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基、2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基、2-(四氢呋喃-2-基)喹啉-5-基、1-(1(R)-羟乙基)异喹啉-5-基、1,6-萘啶-4-基、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基、2-氨基羰基-喹啉-5-基、2-氯喹啉-5-基、2-氯喹啉-4-基、2-氰基喹啉-5-基、2-甲氧基喹啉-5-基、2-甲基苯并[d]噁唑-4-基、2-(二氟甲基)喹啉-5-基、2-(氮杂环丁-2-基)喹啉-5-基、1-(氮杂环丁-2-基)异喹啉-5-基、1,5-双(四氢呋喃-2-基)异喹啉-4-基、1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基、2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基、1-(3-羟基氮杂环丁-1-基)异喹啉-4-基、8-氟-1-(3-羟基氮杂环丁-1-基)异喹啉-4-基、(R)-8-氟-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)异喹啉-4-基、(S)-8-氟-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)异喹啉-4-基、3-羟基氮杂环丁-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、8-(3-羟基氮杂环丁-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、7-(3-羟基氮杂环丁-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、1-(3-羟基氮杂环丁-1-基)异喹啉-5-基和1-(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁-2-基)异喹啉-5-基；
EE)R1为
i)萘-1-基或4-氟萘-1-基、4-氨基-萘-1-基或5-氟萘-1-基；
或者
ii)杂芳基，所述杂芳基选自由以下项组成的组：噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基、异喹啉-4-基、8-氟喹啉-4-基、呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基、喹啉-5-基、呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基、苯并呋喃-4-基、1,7-萘啶-5-基、吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、1-氨基羰基-异喹啉-4-基、吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基、苯并[d]噻唑-4-基、8-氟-1-羟基异喹啉-4-基、噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基、8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、1-氨基异喹啉-4-基、1-氧代-喹啉-4-基、8-氨基喹啉-5-基、苯并[d]噁唑-4-基、3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基、1-(羟甲基)异喹啉-4-基、(3R-羟基吡咯烷-1-基)异喹啉-4-基、(1-羟乙基)异喹啉-4-基、8-氟异喹啉-4-基、2-(二氟甲基)喹啉-4-基、8-氟喹啉-5-基、1-羟基异喹啉-4-基、苯并[d]噻唑-4-基、1-氨基异喹啉-4-基、1-(四氢呋喃-2-基)异喹啉-4-基、7-(二氟甲基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、1-(1-羟乙基)异喹啉-4-基、1-氰基异喹啉-4-基、1-(1(R)-羟乙基)异喹啉-4-基、喹唑啉-4-基、2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-基、6-N-氧化-噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基、2-氟喹啉-5-基、异喹啉-5-基、苯并[d]异噻唑-3-基、7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基、2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基、1-(3-羟基氮杂环丁-1-基)异喹啉-4-基、8-氟-1-(3-羟基氮杂环丁-1-基)异喹啉-4-基、(R)-8-氟-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)异喹啉-4-基、(S)-8-氟-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)异喹啉-4-基、3-羟基氮杂环丁-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、8-(3-羟基氮杂环丁-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、7-(3-羟基氮杂环丁-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、1-(3-羟基氮杂环丁-1-基)异喹啉-5-基和1-(羟乙基)喹啉-4-基；
FF)R2独立地选自由以下项组成的组：甲基、异丙基、氰基、溴、氯和三氟甲基；
GG)R2独立地选自由以下项组成的组：甲基、异丙基、氰基和三氟甲基；
HH)R2为三氟甲基；
II)R3独立地选自由以下项组成的组：三氟甲基、氰基、甲基羰基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基和氯；或者，当G1为N时，R3进一步选自C1-4烷氧基羰基；
JJ)R3独立地选自由三氟甲基、氰基和氯组成的组；
KK)G2为N或C(R3)，其中R3为氯；
LL)G2为N；
MM)R4选自由以下项组成的组：
i)氢，当G2为N时；
ii)C1-4烷氧基；
iii)氰基；
iv)环丙基氧基；
v)羧基；
vi)杂芳基，所述杂芳基选自由以下项组成的组：三唑基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、噁二唑基、咪唑基和嘧啶-4-基，其中所述杂芳基任选被一个或两个取代基取代，所述一个或两个取代基独立地选自由以下项组成的组：C1-4烷基、羧基、甲氧基羰基、羟甲基、氨基羰基、(二甲基氨基)甲基、氨基、甲氧基甲基、三氟甲基、氨基(C2-4-烷基)氨基和氰基；
vii)1-甲基-哌啶-4-基氧基；
viii)4-甲基-哌嗪-1-基羰基；
ix)(4-氨基丁基)氨基羰基；
x)(4-氨基)丁氧基；
xi)甲氧基羰基；
xii)5-氯-6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基氨基羰基；
xiii)1,1-二氧代-异噻唑烷-2-基；
以及
xiv)吗啉-4-基羰基；
NN)R4选自由以下项组成的组：
i)氢；
ii)C1-4烷氧基；
iii)氰基；
iv)环丙基氧基；
v)选自三唑基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、噁二唑基和咪唑基的杂芳基，其中该杂芳基任选被一个或两个取代基取代，所述一个或两个取代基独立地选自甲基、羧基、甲氧基羰基、羟甲基、氨基羰基、(二甲氨基)甲基和氨基、甲氧基甲基；
vi)(4-氨基)丁氧基；
vii)甲氧基羰基；
viii)5-氯-6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基氨基羰基；
以及
ix)1,1-二氧代-异噻唑烷-2-基；
OO)R4选自由以下项组成的组：
i)甲氧基；
ii)杂芳基，所述杂芳基独立地选自由以下项组成的组：2H-1,2,3-三唑-2-基、4-羧基-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-(羟甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基、噁唑-2-基、4-氨基-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-(羟甲基)-1H-吡唑-1-基、4-(羟甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-((二甲基氨基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-甲氧基羰基-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-氨基羰基-2H-1,2,3-三唑-2-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、1,3,4-噁二唑-2-基、2-甲基-2H-四唑-5-基、5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-基、4-(羟甲基)-1H-吡唑-1-基、4-氰基-2H-1,2,3-三唑-2-基、5-氨基-1H-1,2,3-三唑-1-基、2H-1,2,3-三唑-4-基、2H-四唑-5-基、4-(氨基甲基)-1H-吡唑-1-基、4-(甲氧基甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、2-甲基-2H-四唑-5-基和4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基；
以及
iii)甲氧基羰基；
PP)R4独立地选自由以下项组成的组：2H-1,2,3-三唑-2-基、4-羧基-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-(羟甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基、噁唑-2-基、1H-咪唑-2-基、4-氨基-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-(羟甲基)-1H-吡唑-1-基、4-(羟甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-((二甲基氨基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-甲氧基羰基-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-氨基羰基-2H-1,2,3-三唑-2-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基和1,3,4-噁二唑-2-基；
QQ)R5为氢、氯、氟、溴、氰基、甲基、乙基或三氟甲基；或者，R4和R5可合在一起形成8-氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基或8-氯-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基；
RR)R5为氢、氯、溴、氰基或三氟甲基；或者，R4和R5可合在一起形成8-氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基或8-氯-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基；
SS)R5为氢、氯、溴或氰基；
TT)R5为氢、氯或氰基；
UU)R6为氢或甲基；
VV)R7为氢；
以及上面实施方案AA)至VV)的任何组合，前提条件是应该理解，其中将相同取代基的不同实施方案进行组合的组合结构排除在外；使得在任何情况下，G-1和G2中仅一者为N；
或者其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式。
本发明的实施方案包括如本文所述的药物制剂，其中所述活性药物成分是式(I)的化合物
Figure BDA0004082920000000471
其中
R1选自由以下项组成的组：
i)萘-1-基、4-氨基-萘-1-基或4-氟萘-1-基、5-氟萘-1-基；
以及
ii)含有1至4个选自O、N和S的杂原子的9至10个成员的杂芳基；使得不超过一个杂原子为O或S；其中ii)的所述杂芳基任选独立地被一个或两个取代基取代，所述一个或两个取代基选自氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基甲基、二氟甲基、1,1-二氟乙基、羟甲基、1-羟乙基、羟基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、氨基、甲基氨基、4-氧代四氢呋喃-2-基、5-氧代吡咯烷-2-基、1,4-二氧己环基、氨基羰基、甲基氨基羰基、氧代基、N-(甲基)甲酰胺基甲基、四氢呋喃-2-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、3-羟基氮杂环丁基、氮杂环丁-3-基或氮杂环丁-2-基；
R2独立地选自由以下项组成的组：甲基、异丙基、氰基、溴、氯和三氟甲基；
G1为N或C(R4)；
G2为N或C(R3)；使得在任何情况下，G1和G2中仅一者为N；
R3独立地选自由以下项组成的组：三氟甲基、氰基、甲基羰基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基和氯；或者，当G1为N时，R3进一步选自C1-4烷氧基羰基；
R4独立地选自由以下项组成的组：
i)氢，当G2为N时；
ii)C1-4烷氧基；
iii)氰基；
iv)环丙基氧基；
v)羧基；
vi)杂芳基，所述杂芳基选自由以下项组成的组：三唑基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、噁二唑基、咪唑基和2-氨基-嘧啶-4-基，其中所述杂芳基任选被一个或两个取代基取代，所述一个或两个取代基独立地选自由以下项组成的组：C1-4烷基、羧基、甲氧基羰基、羟甲基、氨基羰基、(二甲基氨基)甲基、氨基、甲氧基甲基、三氟甲基、氨基(C2-4-烷基)氨基和氰基；
vii)1-甲基-哌啶-4-基氧基；
viii)4-甲基-哌嗪-1-基羰基；
ix)(4-氨基丁基)氨基羰基；
x)(4-氨基)丁氧基；
xi)甲氧基羰基；
xii)5-氯-6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基氨基羰基；
xiii)1,1-二氧代-异噻唑烷-2-基；
以及
xiv)吗啉-4-基羰基；
R5为氢、氯、氟、溴、氰基、甲基、乙基或三氟甲基；或者，R4和R5可合在一起形成8-氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基或8-氯-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基；
R6为氢或甲基；并且
R7为氢；
或者其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式。
本发明的实施方案包括如本文所述的药物制剂，其中所述活性药物成分是式(I)的化合物
Figure BDA0004082920000000491
其中
R1选自由以下项组成的组：
i)任选地被氟或氨基取代基取代的萘-1-基；
或者
ii)含有1至4个选自O、N和S的杂原子的9至10个成员的杂芳基；使得不超过一个杂原子为O或S；其中ii)的所述杂芳基任选独立地被一个或两个取代基取代，所述一个或两个取代基选自氘、甲基、二氟甲基、羟甲基、1-羟乙基、羟基、氟、氰基、氨基、氨基羰基、甲基氨基羰基、氧代基、四氢呋喃-2-基、3-羟基吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、3-羟基氮杂环丁基、氮杂环丁-3-基或氮杂环丁-2-基；
R2选自由以下项组成的组：甲基、异丙基、氰基和三氟甲基；
G1为N或C(R4)；
G2为N或C(R3)；使得在任何情况下，G1和G2中仅一者为N；
R3独立地选自由三氟甲基、氰基和氯组成的组；
R4独立地选自由以下项组成的组：
i)氢；
ii)C1-4烷氧基；
iii)氰基；
iv)环丙基氧基；
v)选自三唑基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、噁二唑基和咪唑基的杂芳基，其中该杂芳基任选被一个或两个取代基取代，所述一个或两个取代基独立地选自甲基、羧基、甲氧基羰基、羟甲基、氨基羰基、(二甲氨基)甲基和氨基、甲氧基甲基；
vi)(4-氨基)丁氧基；
vii)甲氧基羰基；
viii)5-氯-6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基氨基羰基；
以及
ix)1,1-二氧代-异噻唑烷-2-基；
R5为氢、氯、溴或氰基；
R6为氢或甲基；
R7为氢；
或者其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式。
在一些实施方案中，式(I)的化合物不是：
其中R1为异喹啉-8-基，R2为三氟甲基，G-1为C(R4)，其中R4为2H-1,2,3-三唑-2-基，G2为N，并且R5为氢的化合物；
其中R1为异喹啉-8-基，R2为三氟甲基，G-1为C(R4)，其中R4为1H-咪唑-1-基，G2为N，并且R5为氯的化合物；
其中R1为异喹啉-8-基，R2为三氟甲基，G-1为C(R4)，其中R4为1H-1,2,3-三唑-1-基，G2为N，并且R5为氢的化合物；并且
其中R1为异喹啉-8-基，R2为三氟甲基，G-1为C(R4)，其中R4为氢，G2为N，并且R5为氟的化合物。
本发明的实施方案包括如本文所述的药物制剂，其中所述活性药物成分是式(I)的化合物
Figure BDA0004082920000000511
其中
R1选自由以下项组成的组：
i)任选地被氟或氨基取代基取代的萘-1-基；
以及
ii)含有1至4个选自O、N和S的杂原子的9至10个成员的杂芳基；使得不超过一个杂原子为O或S；其中ii)的所述杂芳基任选独立地被一个或两个取代基取代，所述一个或两个取代基选自羟甲基、1-羟乙基、羟基、氟、氰基、氨基、氧代基、3-羟基吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、3-羟基氮杂环丁基、氮杂环丁-3-基或氮杂环丁-2-基；
R2选自由以下项组成的组：甲基、异丙基、氰基和三氟甲基；
G1为N或C(R4)；
G2为N或C(R3)；使得在任何情况下，G1和G2中仅一者为N；
R3独立地选自由三氟甲基、氰基和氯组成的组；
R4选自由以下项组成的组：
i)甲氧基；
ii)杂芳基，所述杂芳基选自由以下项组成的组：2H-1,2,3-三唑-2-基、4-羧基-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-(羟甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基、噁唑-2-基、4-氨基-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-(羟甲基)-1H-吡唑-1-基、4-((二甲基氨基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-甲氧基羰基-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-氨基羰基-2H-1,2,3-三唑-2-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、1,3,4-噁二唑-2-基、2-甲基-2H-四唑-5-基、5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-基、4-(羟甲基)-1H-吡唑-1-基、4-氰基-2H-1,2,3-三唑-2-基、5-氨基-1H-1,2,3-三唑-1-基、2H-1,2,3-三唑-4-基、2H-四唑-5-基、4-(氨基甲基)-1H-吡唑-1-基、4-(甲氧基甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、2-甲基-2H-四唑-5-基和4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基；
以及
iii)甲氧基羰基；
R5为氢、氯或氰基；
R6为氢或甲基；
R7为氢；
或者其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式。
本发明的实施方案包括如本文所述的药物制剂，其中所述活性药物成分是式(I)的化合物
Figure BDA0004082920000000521
其中
R1独立地选自由以下项组成的组：
i)萘-1-基、4-氨基-萘-1-基、4-氟萘-1-基或5-氟萘-1-基；
以及
ii)杂芳基，所述杂芳基选自由以下项组成的组：异喹啉-1-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、异喹啉-8-基、喹啉-7-基、噌啉-4-基、咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基、酞嗪-1-基、萘啶-5-基、噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基、呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基、呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基、喹喔啉-5-基、1H-吲唑基呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基、吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、1-氨基异喹啉-4-基、1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基、苯并[d]噻唑-7-基、1-羟基异喹啉-5-基、苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-基、噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基、2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基、1-氨基-8-氟异喹啉-4-基、8-氟异喹啉-4-基、1-氰基异喹啉-5-基、吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基、7-(1-羟乙基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基、噻吩并[2,3-c]吡啶-7-基、1,7-萘啶-5-基、吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基、咪唑[1,2-a]吡啶-5-基、1-氨基羰基-异喹啉-4-基、苯并[d]噻唑-4-基、8-氟-1-羟基异喹啉-4-基、噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基、8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、1-氧代-喹啉-4-基、8-氨基喹啉-5-基、苯并[d]噁唑-4-基、3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基、1-(羟甲基)异喹啉-4-基、(3R-羟基吡咯烷-1-基)异喹啉-4-基、(1-羟乙基)异喹啉-4-基、2-(二氟甲基)喹啉-4-基、8-氟喹啉-5-基、1-羟基异喹啉-4-基、1-(四氢呋喃-2-基)异喹啉-4-基、7-(二氟甲基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、1-氰基异喹啉-4-基、1-(1(R)-羟乙基)异喹啉-4-基、喹唑啉-4-基、2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基、6-N-氧化-噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基、2-氟喹啉-5-基、苯并[d]异噻唑-3-基、7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、1-(羟乙基)喹啉-4-基、1-(甲氧基甲基)异喹啉-4-基、1-氟异喹啉-4-基、1-(二氟甲基)异喹啉-4-基、8-氟喹啉-4-基、8-氟喹啉-5-基、1-(四氢呋喃-2(R)-基)异喹啉-4-基、2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基、1-(4-氧代四氢呋喃-2-基)异喹啉-4-基、2-(氨基羰基)喹啉-4-基、1H-吲唑-7-基、1-(1,4-二噁烷-2-基)异喹啉-4-基、2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、1-氯异喹啉-4-基、2-氰基喹啉-4-基、8-氟-1-(甲基氨基)异喹啉-4-基、苯并[d]异噁唑-3-基、2-氨基苯并[d]噻唑-7-基、1,7-萘啶-4-基、咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基、(N-(甲基)甲酰胺基)甲基)异喹啉-4-基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基、2-甲基苯并[d]噁唑-7-基、1,5-萘啶-4-基、5-氧代吡咯烷-2-基异喹啉-4-基、1-甲基-1H-吲唑-3-基、1-(四氢呋喃-2-基)异喹啉-4-基、1-(1,1-二氟乙基)异喹啉-4-基、1-(1(xS)-羟乙基)异喹啉-4-基、1-(甲基氨基)异喹啉-4-基、4-氟异喹啉-1-基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基、5-氟喹啉-8-基、6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、2-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基、8-(二氟甲基)喹啉-5-基、1-(4-氧代四氢呋喃-2R-基)异喹啉-4-基、1-(二甲基氨基)异喹啉-4-基、1-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-基、2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基、2-甲氧基喹啉-4-基、咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-基、2-(二氟甲基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、1-(1-乙氧基乙基)异喹啉-4-基、2-(氮杂环丁-2-基)喹啉-4-基、2-甲基苯并[d]噻唑-7-基、2-乙酰基喹啉-4-基、1-(甲硫基)异喹啉-4-基、2-氨基喹啉-5-基、1-甲氧基异喹啉-5-基、咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基、1-(吡咯烷-2-基)异喹啉-4-基、4-(二氟甲基)喹啉-5-基、1-乙酰基异喹啉-5-基、1-(氮杂环丁-2-基)异喹啉-4-基、1-乙氧基异喹啉-4-基、1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基、1-氨基异喹啉-5-基、1-甲基-1H-吲唑-4-基、2-氨基喹啉-4-基、2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基、1-(氮杂环丁-3-基)异喹啉-4-基、2-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基、苯并[d][1,2,3]噻二唑-4-基、1-(1(S)-羟乙基)异喹啉-5-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基、2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基、2-(四氢呋喃-2-基)喹啉-5-基、1-(1(R)-羟乙基)异喹啉-5-基、1,6-萘啶-4-基、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基、2-氨基羰基-喹啉-5-基、2-氯喹啉-5-基、2-氯喹啉-4-基、2-氰基喹啉-5-基、2-甲氧基喹啉-5-基、2-甲基苯并[d]噁唑-4-基、2-(二氟甲基)喹啉-5-基、2-(氮杂环丁-2-基)喹啉-5-基、1-(氮杂环丁-2-基)异喹啉-5-基、1,5-双(四氢呋喃-2-基)异喹啉-4-基、1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基、2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基、1-(3-羟基氮杂环丁-1-基)异喹啉-4-基、8-氟-1-(3-羟基氮杂环丁-1-基)异喹啉-4-基、(R)-8-氟-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)异喹啉-4-基、(S)-8-氟-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)异喹啉-4-基、3-羟基氮杂环丁-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、8-(3-羟基氮杂环丁-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、7-(3-羟基氮杂环丁-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、1-(3-羟基氮杂环丁-1-基)异喹啉-5-基和1-(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁-2-基)异喹啉-5-基；
R2为三氟甲基；
G1为N或C(R4)；
G2为N或C(R3)；使得在任何情况下，G1和G2中仅一者为N；
R3独立地选自由三氟甲基、氰基和氯组成的组；
R4独立地选自由以下项组成的组：2H-1,2,3-三唑-2-基、4-羧基-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-(羟甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基、噁唑-2-基、1H-咪唑-2-基、4-氨基-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-(羟甲基)-1H-吡唑-1-基、4-((二甲基氨基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-甲氧基羰基-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-氨基羰基-2H-1,2,3-三唑-2-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基和1,3,4-噁二唑-2-基；
R5为氢、氯、溴或氰基；
R6为氢或甲基；
R7为氢；
或者其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式。
本发明的实施方案包括如本文所述的药物制剂，其中所述活性药物成分是式(I)的化合物
Figure BDA0004082920000000551
其中
R1独立地选自由以下项组成的组：
i)萘-1-基、4-氨基-萘-1-基、4-氟萘-1-基或5-氟萘-1-基；
以及
ii)杂芳基，所述杂芳基选自由以下项组成的组：噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基、异喹啉-4-基、8-氟喹啉-4-基、呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基、喹啉-5-基、呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基、苯并呋喃-4-基、1,7-萘啶-5-基、吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、1-氨基羰基-异喹啉-4-基、吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基、苯并[d]噻唑-4-基、8-氟-1-羟基异喹啉-4-基、噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基、8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、1-氨基异喹啉-4-基、1-氧代-喹啉-4-基、8-氨基喹啉-5-基、苯并[d]噁唑-4-基、3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基、1-(羟甲基)异喹啉-4-基、(3R-羟基吡咯烷-1-基)异喹啉-4-基、(1-羟乙基)异喹啉-4-基、8-氟异喹啉-4-基、2-(二氟甲基)喹啉-4-基、8-氟喹啉-5-基、1-羟基异喹啉-4-基、苯并[d]噻唑-4-基、1-氨基异喹啉-4-基、1-(四氢呋喃-2-基)异喹啉-4-基、7-(二氟甲基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、1-(1-羟乙基)异喹啉-4-基、1-氰基异喹啉-4-基、1-(1(R)-羟乙基)异喹啉-4-基、喹唑啉-4-基、2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-基、6-N-氧化-噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基、2-氟喹啉-5-基、异喹啉-5-基、苯并[d]异噻唑-3-基、7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基、2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基、1-(3-羟基氮杂环丁-1-基)异喹啉-4-基、8-氟-1-(3-羟基氮杂环丁-1-基)异喹啉-4-基、(R)-8-氟-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)异喹啉-4-基、(S)-8-氟-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)异喹啉-4-基、(3-羟基氮杂环丁-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基、8-(3-羟基氮杂环丁-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、7-(3-羟基氮杂环丁-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、1-(3-羟基氮杂环丁-1-基)异喹啉-5-基和1-(羟乙基)喹啉-4-基；
R2为三氟甲基；
G1为N或C(R4)；
G2为N或C(R3)；使得在任何情况下，G1和G2中仅一者为N；
R3独立地选自由三氟甲基、氰基和氯组成的组；
R4独立地选自由以下项组成的组：2H-1,2,3-三唑-2-基、4-羧基-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-(羟甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基、噁唑-2-基、1H-咪唑-2-基、4-氨基-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-(羟甲基)-1H-吡唑-1-基、4-((二甲基氨基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-甲氧基羰基-2H-1,2,3-三唑-2-基、4-氨基羰基-2H-1,2,3-三唑-2-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基和1,3,4-噁二唑-2-基；
R5为氢、氯或氰基；
R6为氢或甲基；
R7为氢；
或者其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式。
本发明的另外的实施方案包括如本文所述的药物制剂，其中所述活性药物成分是选自由以下项组成的组的式(I)的化合物：
N-(2-氰基吡啶-4-基)-1-(萘-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(萘-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(萘-1-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(萘-1-基)-5-(三氟甲基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-3-基)-1-(萘-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-甲基异喹啉-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-(异喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(异喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1-(异喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(异喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-氯苯基)-1-(异喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(异喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-异丁基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-乙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氯-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1-(异喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(异喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(1,1-二氧代异噻唑啉-2-基)吡啶-3-基)-1-(异喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(异喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(噁唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(异喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-氟喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-异丙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(6-甲基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-甲基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氯-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-1-(异喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(异喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氯-4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-1-(异喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-甲基异喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(苯并呋喃-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(1-甲氧基乙基)-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(6-甲基异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-甲基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(6-氰基-5-氟吡啶-3-基)-1-(异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(1,1-二氧代异噻唑啉-2-基)吡啶-3-基)-1-(异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氯-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1-(异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
3-氯-5-(3-氯-5-(1-(异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)吡啶酰胺基)吡啶甲酸甲酯；
N-(5-氯-6-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-1-(异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-3-基)-1-(异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(噁唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氯-4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-1-(异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氯-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-1-(异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1-(异喹啉-1-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(异喹啉-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-氯苯基)-1-(异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氰基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氰基-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1-(异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(噻唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-甲基-1-(喹啉-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-甲基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲基异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(6-氟喹啉-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1H-吲唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-氨基丁基)-3-氯-5-(1-(异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)吡啶酰胺；
1-(异喹啉-4-基)-N-(2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
6-氯-4-(1-(异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯；
4-(1-(异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯
N-(2-氰基吡啶-4-基)-1-(异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-环丙氧基吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-1-(异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-乙氧基吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-3-基)-1-(异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(6-(4-氨基丁氧基)-5-氰基吡啶-3-基)-1-(异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(8-氯-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-1-(异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-环丙氧基吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(噁唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(噌啉-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(8-氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-3-基)-1-(异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(8-氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-1-(异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1,6-萘啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(6-(4-(4-氨基丁基)哌嗪-1-羰基)-5-氰基吡啶-3-基)-1-(异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(酞嗪-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(1H-咪唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹喔啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
2-(5-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)异喹啉-1-基)氮杂环丁-1-羧酸叔丁酯；
N-(3-(甲磺酰基)-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(1,5-双(四氢呋喃-2-基)异喹啉-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(1-(氮杂环丁-2-基)异喹啉-5-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-(甲磺酰基)-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-(氮杂环丁-2-基)喹啉-5-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(苯并[d]噻唑-4-基)-N-(2,5-二甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-甲基-6-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(2,5-二乙基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(二氟甲基)喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲基苯并[d]噁唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(1-氨基异喹啉-5-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-氰基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-氯喹啉-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-氯喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢呋喃-2-基)喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)喹啉-2-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1,6-萘啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(*R)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(1-羟乙基)异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(苯并[d]噻唑-4-基)-N-(5-氰基-2-甲基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(*R)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢呋喃-2-基)喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1-(异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(5-氰基-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
2-(2-氯-4-(1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-羧酸；
N-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(*S)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(1-羟乙基)异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(2-甲基吡啶-4-基)-1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(苯并[d][1,2,3]噻二唑-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(1-(氮杂环丁-3-基)异喹啉-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(3-氯-5-(1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸；
N-(5-甲氧基-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-氨基丁基)-3-氰基-5-(1-(异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)吡啶酰胺；
N-(4-(4-(氨基甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲基苯基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-氨基喹啉-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(1-氨基异喹啉-5-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-甲基-6-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-乙氧基异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(1-(氮杂环丁-2-基)异喹啉-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-氨基喹啉-5-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(1-乙酰基异喹啉-5-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-(二氟甲基)喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(吡咯烷-2-基)异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-(异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(1-氨基异喹啉-4-基)-N-(2,5-二甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲氧基异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-氨基喹啉-5-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
2-(2-氯-4-(1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(甲硫基)异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-3-氟-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲基苯并[d]噻唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(3-氯-5-(1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-氰基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(6-(2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-5-氯吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-乙酰基喹啉-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲基苯并[d]噻唑-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(6-(5-(氨甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-氯吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-(氮杂环丁-2-基)喹啉-4-基)-N--(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(1-乙氧基乙基)异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(3-氯-5-(1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸甲酯
1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-2-乙基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(二氟甲基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-甲氧基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-基)-N-(5-氯-2-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(2,5-二甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(苯并[d]噻唑-4-基)-N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(5-(甲氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(6-(2H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-氯吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
3-(3-氰基-5-(1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；
1-(苯并[d]噻唑-4-基)-N-(5-氰基-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(1-氨基异喹啉-4-基)-N-(5-氯-2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(6-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-5-氯吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
2-(2-氯-4-(1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-羧酸甲酯；
N-(5-氰基-6-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氯-4-(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
3-氯-5-(1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯；
N-(6-(1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-5-氯吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-3-基)-1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(1-氨基异喹啉-4-基)-N-(5-氯-2-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(二甲基氨基)异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-(二氟甲基)喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(*R)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(4-氧代四氢呋喃-2-基)异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲基呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(二氟甲基)异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-氟喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氟异喹啉-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)异喹啉-1-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(甲基氨基)异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(*S)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(1-羟乙基)异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(1,1-二氟乙基)异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-氯-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(1-氨基异喹啉-4-基)-N-(5-氯-2-甲基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲氧基异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(*S)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(4-氧代四氢呋喃-2-基)异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(*S)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(四氢呋喃-2-基)异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-氟异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(5-氧代吡咯烷-2-基)异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
3-(3-氰基-5-(1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯；
N-(5-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1,5-萘啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(5-((二甲基氨基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲基苯并[d]噁唑-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(6-(4-(氨甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-氯吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(1-氨基异喹啉-4-基)-N-(5-氰基-2-甲基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-基)-N-(5-氯-2-氟-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-((N-甲基甲酰氨基)甲基)异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1,7-萘啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-2-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-氟喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-氨基苯并[d]噻唑-7-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(异噻唑并[5,4-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(1H-吡咯-1-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲氧基异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-氨基苯并[d]噻唑-7-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(苯并[d]异噁唑-3-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟-1-(甲基氨基)异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
5-溴-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-氰基喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-氯异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(1-(1,4-二噁烷-2-基)异喹啉-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1H-吲唑-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
4-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)喹啉-2-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(5-(羟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(4-氧代四氢呋喃-2-基)异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(6-(4-氨基-2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-氯吡啶-3-基)-1-(苯并[d]噻唑-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(*R)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(四氢呋喃-2-基)异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-溴-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(噁唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(二氟甲基)异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-氟异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(甲氧基甲基)异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(1-羟乙基)喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(1-氨基异喹啉-4-基)-N-(5-氯-2-氟-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(苯并[d]异噻唑-3-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-氟喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
4-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶6-氧化物；
1-(苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-基)-N-(5-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹唑啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-2-甲基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(8-氟异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-2-甲基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(*R)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(1-羟乙基)异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-氰基异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-2-氟-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(1-羟乙基)异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-甲基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-甲基-6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-(二氟甲基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(四氢呋喃-2-基)异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(4-(甲氧基甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-(4-(氨基甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-氯苯基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(1-氨基异喹啉-4-基)-N-(5-氰基-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(苯并[d]噻唑-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-羟基异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(二氟甲基)喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟-1-(甲基氨基)异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-2-氟-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(8-氟异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(*R)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(3-羟基吡咯烷-1-基)异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(羟甲基)异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(苯并[d]噁唑-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氟萘-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氯-4-(4-(羟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(8-氨基喹啉-5-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
4-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)喹啉1-氧化物；
N-(5-氰基-6-(4-(羟甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
2-氰基-4-(1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸甲酯；
N-(6-(5-氨基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-氯吡啶-3-基)-1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(4-氰基-2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(1-氨基异喹啉-4-基)-N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-基)-N-(5-氰基-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(6-(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氰基吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(4-(羟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(6-(5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-氯吡啶-3-基)-1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟-1-羟基异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(苯并[d]噻唑-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
4-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)异喹啉-1-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1,7-萘啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
2-(3-氯-5-(1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)吡啶-2-基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(1-氨基异喹啉-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(噻吩并[2,3-c]吡啶-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-(1-羟乙基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
2-(3-氯-5-(1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)吡啶-2-基)-2H-1,2,3-三唑-4-羧酸甲酯；
N-(5-氯-6-(4-((二甲基氨基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-溴-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-基)-N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-氰基异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(4-(羟甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(4-(羟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(6-(4-氨基-2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-氯吡啶-3-基)-1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(6-(4-氨基-2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-氯吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(1-氨基-8-氟异喹啉-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(1-氨基异喹啉-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氰基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(4-氨基萘-1-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(1-氨基异喹啉-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-D-喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-D-喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-溴-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(噁唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-氟萘-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-羟基异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(苯并[d]噻唑-7-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(4-(羟甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(苯并[d]噻唑-7-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(1-氨基-8-氟异喹啉-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
2-(3-氯-5-(1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)吡啶-2-基)-2H-1,2,3-三唑-4-羧酸；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
4-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺；
1-(7-(3-羟基氮杂环丁-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(1-氨基异喹啉-4-基)-N-(5-溴-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-2-甲基-6-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(1-氨基异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(1-氨基异喹啉-4-基)-N-(5-氯-2-甲基-6-(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-乙炔基-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-2-甲基-6-(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(*R)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-(3-羟基吡咯烷-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-氯噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(*S)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-(3-羟基吡咯烷-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-氰基噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-(3-羟基氮杂环丁-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
4-(4-((5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-环丙基噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-氰基噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
4-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-(3-羟基氮杂环丁-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-氯噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(1-氨基异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(1-氨基异喹啉-4-基)-N-(2-氰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯吡啶-3-基)-1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
3-氯-5-(1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯；
1-(8-氟异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(2-氰基吡啶-4-基)-1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；以及
(*S)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢呋喃-2-基)喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
或者其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式。
本发明的另外的实施方案包括如本文所述的药物制剂，其中所述活性药物成分是选自由以下项组成的组的化合物：
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(异喹啉-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-7-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
2-氰基-4-(1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸；
N-(2-吗啉基吡啶-4-基)-1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-N-(吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(2-环丙基吡啶-4-基)-1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
3-氯-N,N-二甲基-5-(1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)吡啶酰胺；
3-氯-N-甲基-5-(1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)吡啶酰胺；
1-(1-氨基异喹啉-4-基)-N-(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
或者其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式。
本发明的另外的实施方案包括如本文所述的药物制剂，其中所述活性药物成分是选自由以下项组成的组的式(I)的化合物：
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(萘-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(苯并呋喃-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(噁唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(噁唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
2-(3-氯-5-(1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)吡啶-2-基)-2H-1,2,3-三唑-4-羧酸甲酯；
2-(3-氯-5-(1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)吡啶-2-基)-2H-1,2,3-三唑-4-羧酸；
1-(1-氨基-8-氟异喹啉-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(1-氨基-8-氟异喹啉-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(苯并[d]噻唑-7-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(4-(羟甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-羟基异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(苯并[d][1,2,3]噻二唑-7-基)-N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-氟萘-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(8-氟异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(噁唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-D-喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-D-喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(4-氨基萘-1-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(3-氰基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(6-(4-氨基-2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-氯吡啶-3-基)-1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(4-(羟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(4-(羟甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(4-((二甲基氨基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-溴-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(噻吩并[2,3-c]吡啶-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
2-(3-氯-5-(1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)吡啶-2-基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1,7-萘啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(苯并[d]噻唑-7-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(6-(4-氨基-2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-氯吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(1-氨基异喹啉-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(1-氨基异喹啉-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(1-氨基异喹啉-4-基)-N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-溴-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(1-氨基异喹啉-4-基)-N-(5-氯-2-甲基-6-(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(1-氨基异喹啉-4-基)-N-(5-溴-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
3-氯-5-(1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯；
N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-2-甲基-6-(4-甲基-2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-(1-羟乙基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
4-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)异喹啉-1-甲酰胺；
4-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺；
4-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺；
4-(4-((5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺；
5-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)异喹啉2-氧化物；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-氰基喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-氰基异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲氧基异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-乙氧基异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-氯噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(R)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(3-羟基吡咯烷-1-基)异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(甲硫基)异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-(3-羟基氮杂环丁-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(7-(3-羟基吡咯烷-1-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(*S)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-(1-羟乙基)异喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
以及
1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
或者其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式。
具体地，活性药物成分可以是选自由以下项组成的组的式(I)的化合物：
Figure BDA0004082920000000921
/>
Figure BDA0004082920000000931
或者其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式。化合物可以是溶剂化物。具体地，该化合物可以是水合物。
API可以是呈无定形状态、分散状态或溶解状态(即分子分散)的式(I)的化合物或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式。
式(I)的化合物可以是1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物A)。化合物A对应于以下结构：
Figure BDA0004082920000000932
API可以是化合物A或其溶剂化物或药学上可接受的盐形式。API可以是化合物A或其药学上可接受的盐形式。API可以是溶剂化形式的化合物A，例如作为水合物(例如一水合物)。具体地，API是化合物A。具体地，API是呈无定形形式、分散状态或溶解状态的化合物A或其药学上可接受的盐形式。具体地，API是呈无定形形式、分散状态或溶解状态的化合物A。
具体地，在制备如本文所述的药物制剂的方法中用作原料的API是化合物A或其溶剂化形式或药学上可接受的盐形式；而最终药物制剂或固体剂型中的API是呈无定形形式、分散状态或溶解状态的化合物A或其药学上可接受的盐形式。
具体地，在制备如本文所述的药物制剂的方法中用作原料的API是溶剂化形式的化合物A或其药学上可接受的盐形式；而最终药物制剂或固体剂型中的API是呈无定形形式、分散状态或溶解状态(即分子分散)的化合物A或其药学上可接受的盐形式。
具体地，在制备如本文所述的药物制剂的方法中用作原料的API是化合物A水合物(例如一水合物)或其药学上可接受的盐形式；而最终药物制剂或固体剂型中的API是呈无定形形式、分散状态或溶解状态的化合物A或其药学上可接受的盐形式。
具体地，在制备如本文所述的药物制剂的方法中用作原料的API是化合物A水合物(例如一水合物)；而最终药物制剂或固体剂型中的API是化合物A。
具体地，在制备如本文所述的药物制剂的方法中用作原料的API是化合物A水合物(例如一水合物)；而最终药物制剂或固体剂型中的API是呈无定形形式、分散状态或溶解状态的化合物A。
式(I)的化合物可以根据WO 2018/119036中公开的方法合成，其全部内容通过引用并入本文。
应当理解，涉及活性药物成分的任何上述讨论可适用于本文所述的药物制剂、固体剂型、方法和治疗的任何实施方案。
在一个具体实施方案中，如本文所述的药物制剂中的API是化合物A或其药学上可接受的盐形式。在一个具体实施方案中，如本文所述的药物制剂中的API是化合物A。
在一个具体实施方案中，如本文所述的药物制剂中的API是呈无定形形式、分散状态或溶解状态的式(I)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式。在一个具体实施方案中，如本文所述的药物制剂中的API是呈无定形形式、分散状态或溶解状态的化合物A或其药学上可接受的盐形式。在一个具体实施方案中，如本文所述的药物制剂中的API是呈无定形形式、分散状态或溶解状态的化合物A。
在一个实施方案中，API可溶于熔融的第二组分中。在一个实施方案中，API可溶于在高于所述第二组分的滴点5℃处熔融的第二组分中。在60℃的温度处，API在第二组分中可具有至少约1mg/mL、5mg/mL、10mg/mL、20mg/mL、50mg/mL、100mg/mL、200mg/mL、250mg/mL、300mg/mL、350mg/mL或400mg/mL的溶解度。在60℃的温度处，API在第二组分中的溶解度的范围为1mg/mL-400mg/mL。API在60℃的温度处在第二组分中的溶解度的范围为1mg/mL-350mg/mL，具体地在60℃的温度处在第二组分中的溶解度范围为1mg/mL-300mg/mL，更具体地在60℃的温度处在第二组分中的溶解度范围为1mg/mL-250mg/mL。在60℃的温度处，API在第二组分中的溶解度的范围为20mg/mL-400mg/mL。API在60℃的温度处在第二组分中的溶解度的范围为20mg/mL-350mg/mL，具体地在60℃的温度处在第二组分中的溶解度范围为20mg/mL-300mg/mL，更具体地在60℃的温度处在第二组分中的溶解度范围为20mg/mL-250mg/mL。在60℃的温度处，API在第二组分中的溶解度的范围为100mg/mL-400mg/mL。API在60℃的温度处在第二组分中的溶解度的范围为100mg/mL-350mg/mL，具体地在60℃的温度处在第二组分中的溶解度范围为100mg/mL-300mg/mL，更具体地在60℃的温度处在第二组分中的溶解度范围为100mg/mL-250mg/mL。
具体地，API在熔融的第二组分中是充分可溶的，以使得能够在本发明的制剂中施用治疗有效剂量的API。具体地，API在制剂中的溶解度足以确保在制剂中所需浓度处的溶解状态下的长期物理稳定性。API的浓度可以与认为限制患者服用的特定剂型的大小(例如胶囊大小和数量)以达到治疗有效剂量所必需的一样高。例如，如果推荐至多00号的胶囊大小(剂型体积＝1mL)以允许易于吞咽，并且如果估计的靶向治疗剂量高达1g，则对于患者而言将期望每天5粒200mg/剂型制剂的胶囊以达到治疗有效的靶向剂量。因此，在该实施例中，API在制剂中的溶解度(在60℃处)为至少200mg/mL，优选地至少220mg/mL，以解决1mL胶囊的不完全填充。为了达到估计的治疗有效剂量，较低的溶解度将表示胶囊数目的增加。
可以使用经典的摇瓶测定(在使用视觉评估的范围内)测量溶解度。该方法通常用于在高于第二组分的滴点的温度处测定溶解度。
可以使用热台显微镜或差示扫描显微镜(DSC)测量溶解度。该方法通常用于测定在室温处的溶解度。
在一个实施方案中，API在熔融的第二组分中形成分散体。API可完全溶解在熔融的第二组分中。API可在熔融的第二组分中形成悬浮液。API可以部分地在溶液中并且部分地作为在熔融第二组分中的悬浮液。
在一个实施方案中，API在水中具有差的溶解度。在一个实施方案中，API在水中具有至多约50mg/mL、20mg/mL、10mg/mL、1mg/mL、0.1mg/mL、0.01mg/mL或0.001mg/mL的溶解度。溶解度可以例如在25℃或50℃处使用摇瓶法测量。API可被定义为微溶于水(对于1份API为30至100份水)、略溶于水(对于1份API为100至1000份水)、极略溶于水(对于1份API为1000至10,000份水)或几乎不溶于水(对于1份API为超过10,000份的水)，如美国药典(ThePharmacopeia of the United States of America)在章节“一般通知和要求(Generalnotices and Requirements)”(页码信息USP42-NF37 2S–9081；第5.30节描述和溶解度)中所定义的。
固体剂型
本发明还提供了包含如本文所述的药物制剂的固体剂型。
固体剂型可包含包封药物制剂的胶囊。胶囊可以是硬胶囊。硬胶囊可以是明胶胶囊(
Figure BDA0004082920000000961
或Quali-GTM)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊(例如
Figure BDA0004082920000000962
Plus或Quali-/>
Figure BDA0004082920000000963
)。硬胶囊包封单位剂量的制剂。在其中制剂包含脂肪酸和聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯并且基本上不含脂肪酸和甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的实施方案中，固体剂型可优选地包含HPMC胶囊。在其中制剂包含脂肪酸和聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯以及脂肪酸和甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的实施方案中，固体剂型可优选地包含硬明胶胶囊。胶囊可以是软胶囊(例如软明胶胶囊)。
剂型可以是口服剂型(例如用于口服施用的胶囊)。另选地，剂型可以是肠内剂型。
通常，硬胶囊(例如硬明胶或HPMC胶囊)包含两部分胶囊壳，其中一个首先填充有制剂，另一个以伸缩方式连接到第一部分以封闭胶囊。两部分胶囊壳通常通过将溶剂(例如水或含水醇，例如含水乙醇)施加到两个壳之间的界面以在两部分壳之间产生粘结而粘附在一起。另选地，两部分壳可通过施加液体成带剂(例如液体明胶溶液或液体HPMC溶液)来密封，所述液体成带剂固化形成防水密封件。
这不同于用于软明胶胶囊的制造方法，其中当形成软胶囊时，制剂被包封在半胶囊壳之间。
硬明胶(硬凝胶)或HPMC胶囊通常用于固体、半固体和一些相容的液体制剂，而软明胶(软凝胶)胶囊通常用于液体制剂。硬凝胶或HPMC胶囊对于一些制剂可能是优选的。软凝胶胶囊比硬凝胶或HPMC胶囊含有更高百分比的水。当软凝胶含有水溶性差的API的液体制剂时，这可能导致问题。从软凝胶胶囊浸出到制剂中的水可降低该胶囊的最大载药量。与软凝胶胶囊相比，当使用硬凝胶或HPMC胶囊时，对于水溶性差的药物可以实现更高的最大载药量。
另外，硬凝胶或HPMC胶囊可以比软凝胶胶囊更容易地用于泡罩包装中，因为当迫使胶囊通过泡罩箔时，存在较低的使胶囊破裂的风险。
另选地，固体剂型可以是片剂。
在平均(70kg)的人的每日约1至约(4x)的方案中，如本文所述的固体剂型(例如胶囊，例如硬明胶或HPMC胶囊)可含有约0.1mg至约3000mg的API或其中的任何特定量或范围，特别是约1mg至约1000mg的API或其中的任何特定量或范围，或更特别是约10mg至约500mg的API或其中的任何特定量或范围的API；但是，对于本领域的技术人员显而易见的是：所述API的治疗有效量将随着进行治疗的疾病、综合征、病况和病症而变化。
如本文所述的固体剂型(例如胶囊，例如硬明胶或HPMC胶囊)可含有约2mg至约1000mg的API。在其中API为1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物A)的实施方案中，固体剂型可包含约2mg至约1000mg、约10mg至约200mg或约50mg至约200mg的化合物A。固体剂型可包含2mg、10mg、50mg、100mg或200mg的化合物A。固体剂型可包含50mg、100mg、150mg或200mg的化合物A。
在其中API为1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物A)或其药学上可接受的盐形式的实施方案中，固体剂型可包含约2mg至约1000mg、约10mg至约200mg或约50mg至约200mg的化合物A或其药学上可接受的盐形式。固体剂型可包含2mg、10mg、50mg、100mg、150mg或200mg的化合物A或其药学上可接受的盐形式。固体剂型可包含50mg、100mg、150mg或200mg的化合物A或其药学上可接受的盐形式。
在一个具体实施方案中，固体剂型是包含如本文所述的第一组分和第二组分的胶囊。
在一个具体实施方案中，固体剂型是包含如本文所述的第一组分和第二组分以及抗氧化剂的胶囊。
在一个具体实施方案中，固体剂型是包含如本文所述的第一组分和第二组分、抗氧化剂和结晶速率抑制剂的胶囊。
在一个具体实施方案中，固体剂型是包含如本文所述的第一组分和第二组分的片剂。
在一个具体实施方案中，固体剂型是包含如本文所述的第一组分和第二组分以及抗氧化剂的片剂。
在一个具体实施方案中，固体剂型是包含如本文所述的第一组分和第二组分、抗氧化剂和结晶速率抑制剂的片剂。
在一个具体实施方案中，固体剂型是由如本文所述的第一组分和第二组分组成的胶囊。
在一个具体实施方案中，固体剂型是由如本文所述的第一组分和第二组分以及抗氧化剂组成的胶囊。
在一个具体实施方案中，固体剂型是由如本文所述的第一组分和第二组分、抗氧化剂和结晶速率抑制剂组成的胶囊。
在一个具体实施方案中，固体剂型是由如本文所述的第一组分和第二组分组成的片剂。
在一个具体实施方案中，固体剂型是由如本文所述的第一组分和第二组分以及抗氧化剂组成的片剂。
在一个具体实施方案中，固体剂型是由如本文所述的第一组分和第二组分、抗氧化剂和结晶速率抑制剂组成的片剂。
在一个具体实施方案中，固体剂型是包含本发明的药物制剂的胶囊。在一个具体实施方案中，固体剂型是包含本发明的药物制剂的片剂。
在一个实施方案中，固体剂型包含药物制剂，其中制剂包含50mg、100mg、150mg或200mg的1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺：
Figure BDA0004082920000000991
在一个实施方案中，固体剂型包含药物制剂，其中制剂包含基于游离碱形式计算的50mg、100mg、150mg或200mg的1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺或其溶剂化物或药学上可接受的盐形式。
固体剂型的胶囊可具有结晶速率抑制剂的作用。例如，胶囊可以是HPMC胶囊。
结晶速率抑制剂可以是片剂形式的固体剂型的一部分。例如，HPMC片剂。
本发明还涉及包含如本文所述的第一组分和第二组分的固体剂型；其中所述固体剂型是充当结晶速率抑制剂的胶囊，例如HPMC胶囊。
本发明还涉及由如本文所述的第一组分和第二组分组成的固体剂型；其中所述固体剂型是充当结晶速率抑制剂的胶囊，例如HPMC胶囊。
本发明还涉及包含如本文所述的第一组分和第二组分的固体剂型；其中所述固体剂型是片剂形式，并且其中所述结晶速率抑制剂是片剂的一部分，例如HPMC片剂。
本发明还涉及由如本文所述的第一组分和第二组分组成的固体剂型；其中所述固体剂型是片剂形式，并且其中所述结晶速率抑制剂是片剂的一部分，例如HPMC片剂。
对于口服施用，固体剂型特别以含有约1.0毫克、约10毫克、约50毫克、约100毫克、约150毫克、约200毫克、约250毫克和约500毫克的API；特别是约25mg至约500mg的API的片剂形式提供。
对于口服施用，固体剂型特别以含有约1.0毫克、约2毫克、约10毫克、约50毫克、约100毫克、约150毫克、约200毫克、约250毫克和约500毫克的API；特别是约25mg至约500mg的API的胶囊形式提供。
有利地，API可以单次日剂量施用，或者总日剂量可以每日两次、三次和四次(4x)的分剂量施用。
待施用的药物制剂的最佳剂量可容易确定，并且将随所使用的具体化合物、施用模式、制剂强度以及疾病、综合征、病况或病症的进程而变化。此外，与待治疗的具体受试者相关的因素(包括受试者性别、年龄、体重、饮食和施用时间)将导致需要调整剂量以实现适当的治疗水平和所需的疗效。因此，上述剂量为一般情况的示例。当然，可能会存在其中较高或较低剂量范围是有益的个别情况，并且这类情况也在本发明的范围内。
本发明还提供了制备如本文所述的固体或半固体药物制剂的方法。该方法可包括以下步骤：
a)形成包含如本文所述的第一组分和第二组分的熔体，其中形成熔体步骤包括加热所述第二组分；以及
b)冷却所述熔体；
以提供如本文所述的固体或半固体药物制剂。
本发明还提供了用于制备如本文所述的固体剂型的方法。该方法可包括以下步骤：
a)形成包含如本文所述的第一组分和第二组分的熔体，其中形成熔体步骤包括加热所述第二组分；
b)用所述熔体填充胶囊；以及
c)冷却所填充的胶囊；
以提供如本文所述的固体剂型。
在一个实施方案中，熔体在惰性气氛下形成。在另一个实施方案中，熔体在氮气下形成。
在一个实施方案中，熔体还包含抗氧化剂，例如全-外消旋-α-生育酚。熔体还可包含结晶速率抑制剂，例如HPMC或PVPVA。熔体还可包含一种或多种如本文所述的药学上可接受的赋形剂。
形成熔体的步骤可包括将第二组分加热至高于其滴点的温度，并且冷却步骤可通过冷却至低于第二组分的滴点来进行。可将第二组分加热至高于其滴点至少约5℃、10℃或15℃的温度。具体地，可将第二组分加热至高于其滴点上限至少5℃、10℃或15℃的温度。可将第二组分加热至高于其滴点至少约5℃的温度。可将第二组分加热至高于其滴点至少约10℃的温度。可将第二组分加热至高于其滴点至多约20℃的温度。可将第二组分加热至高达约70℃的温度，例如约50℃至约70℃。可将第二组分加热至约60℃的温度。冷却步骤可包括将熔体冷却至室温(例如25℃)。
形成熔体的步骤可包括将API(和任选的结晶速率抑制剂和/或抗氧化剂，当存在时)添加到熔融的第二组分中。形成熔体的步骤可包括混合第二组分和API(和任选的结晶速率抑制剂和/或抗氧化剂，当存在时)，并然后熔融所得混合物。当抗氧化剂存在于制剂中时，形成熔体的步骤可包括混合第二组分和抗氧化剂(和任选的结晶速率抑制剂，如果存在于制剂中)，熔融所得混合物，并然后将API(和任选的结晶速率抑制剂，如果存在于制剂中)添加到熔融混合物中。在这些实施方案中，形成熔体的步骤可包括将第二组分加热至高于其滴点的温度。
具体地，熔体是半液体熔体或液体熔体。具体地，熔体是液体熔体。
在制备根据本发明的药物制剂的方法中用作原料的API(其中API是化合物A或其溶剂化物或药学上可接受的盐)可以是化合物A一水合物的结晶形式，特别是产生包含位于16.4、23.7和25.7°2θ±0.2°2θ处的峰的X射线粉末衍射图的化合物A一水合物的结晶形式。该X射线粉末衍射图还可包含位于13.6、17.9、22.6、24.5、25.2和27.1°2θ±0.2°2θ处的峰。该X射线粉末衍射图还可包含选自8.3、8.6、11.5、14.0、15.4、17.5、19.7、22.0、22.2、24.0或29.9°2θ±0.2°2θ的至少一个峰。该X射线粉末衍射图可包含位于8.3、8.6、11.5、13.6、14.0、15.4、16.4、17.5、17.9、19.7、22.6、23.7、24.5、25.2、25.7和27.1°2θ±0.2°2θ处的峰。该X射线粉末衍射图可包含位于11.5、16.4、19.7、23.7和25.7°2θ±0.2°2θ处的峰。
在制备根据本发明的药物制剂的方法中用作原料的API(其中API是化合物A或其溶剂化物或药学上可接受的盐)可以是化合物A水合物的结晶形式，特别是产生包含位于8.4、12.7、13.3和16.7°2θ±0.2°2θ处的峰的X射线粉末衍射图的化合物A水合物的结晶形式。该X射线粉末衍射图还可包含选自6.7、10.0、10.7、12.0、12.3、13.5、14.1、14.6、15.4、15.6、16.0、18.1、18.4、19.2、20.0、20.3、21.1、22.0和24.9°2θ±0.2°2θ的至少一个峰。
在用于制备固体剂型的方法的一个实施方案中，胶囊是硬胶囊(例如硬凝胶胶囊或HPMC胶囊)。可使用硬胶囊填充机料斗填充硬胶囊。可将机器料斗预热至高于第二组分滴点的温度，其中该温度如上所述。
可将填充的胶囊冷却至低于第二组分的滴点的温度，使得药物制剂固化。胶囊可在填充步骤后在室温(例如25℃)处储存，以确保制剂固化。另外，硬胶囊可以被密封或捆扎。这可保护胶囊的内容物免于泄漏和/或改善制剂在储存期间或使用期间的稳定性。可通过将溶剂(例如水或含水醇，例如含水乙醇)施加到两个壳之间的界面以在两部分壳之间产生粘结而将两部分胶囊壳粘附在一起来密封硬胶囊。另选地，两部分壳可通过施加液体成带剂(例如液体明胶溶液或液体HPMC溶液)来密封，所述液体成带剂固化形成防水密封件。
在用于制备固体剂型的方法的一个实施方案中，胶囊是软胶囊(例如软凝胶胶囊)。该方法可包括在用熔体填充胶囊之前形成软凝胶胶囊的步骤。该步骤可以使用软胶囊填充机进行。可将填充机预热至高于第二组分滴点的温度，其中该温度如上所述。可将填充的胶囊冷却至低于第二组分的滴点的温度，使得药物制剂固化。胶囊可在填充步骤后在室温(例如25℃)处储存，以确保制剂固化。
该方法还可包括将胶囊包装在瓶(例如HDPE瓶)中，随后对瓶进行感应密封的步骤。另选地，该方法还可包括将胶囊包装到泡罩包装中并密封泡罩包装的步骤。
与用于制备固体剂型的传统方法相比，该方法可能是有利的。熔融的制剂可容易地分配到胶囊中，并然后使其固化。这减少了通常与固体(或半固体)制剂的制造相关的步骤数目。
本发明的固体剂型可使用喷雾冷凝方法制备，包括以下步骤：a)形成包含如本文所述的第一组分和第二组分(以及任选的抗氧化剂和/或结晶速率抑制剂)的熔体；以及b)将熔体雾化到冷氮气中。可将雾化的熔体压制成片剂。
本发明的固体剂型可通过螺杆造粒方法制备，例如使用双螺杆挤出机，其连续混合和造粒如本文所述的第一组分和第二组分(和任选的抗氧化剂和/或结晶速率抑制剂)，以及任选的麦芽糖糊精。可将所得颗粒压制成片剂。
本发明的固体剂型可通过将如本文所述的第一组分和第二组分(以及任选的抗氧剂和/或结晶速率抑制剂)的熔体加载到多孔粘土型颗粒如偏硅酸铝镁(例如
Figure BDA0004082920000001031
)或二氧化硅上，以获得可压制成片剂的粉末来制备。
应当理解，涉及固体剂型及其制备方法的任何上述讨论可适用于本文所述的固体剂型、方法和治疗的任何实施方案。
治疗方法
本文所述的药物制剂可以前述剂型和方案中的任一者或通过本领域中已确立的那些剂型和方案施用，只要有需要的受试者需要使用药物制剂。
本发明的药物制剂和剂型可用于在有需要的受试者中治疗、改善和/或预防受MALT1抑制影响的疾病、综合征、病况或病症的方法中。此类方法包括以下步骤、由以下步骤组成和/或基本上由以下步骤组成：向受试者(包括需要此类治疗、改善和/或预防的动物、哺乳动物和人)施用治疗有效量的本文所述的制剂或剂型。
本发明的一个实施方案涉及在有需要的受试者(包括需要此类治疗的动物、哺乳动物和人)中治疗MALT1依赖性或MALT1介导的疾病或病况的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的药物制剂或剂型。
在另一个实施方案中，MALT1依赖性或MALT1介导的疾病或病况选自造血来源的癌症或实体瘤，诸如慢性髓细胞性白血病、髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤和其他B细胞淋巴瘤。
具体地，本发明的药物制剂和剂型可用于治疗或改善疾病、综合征、病况或病症，诸如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)和粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤。
更具体地，本发明的药物制剂和剂型可用于治疗或改善弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)和粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的药物制剂或剂型。
此外，本文所述的药物制剂和剂型可用于治疗或改善选自类风湿性关节炎(RA)、牛皮癣关节炎(PsA)、牛皮癣(Pso)、溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩病(Crohn's disease)、系统性红斑狼疮(SLE)、哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的免疫性疾病、综合征、病症或病况。
在一个实施方案中，可受益于用本文所述的药物制剂和剂型治疗的癌症包括但不限于淋巴瘤、白血病、癌和恶性毒瘤，例如，非霍奇金淋巴瘤(NHL)、B细胞NHL、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、华氏巨球蛋白血症、淋巴细胞T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病(CML)、毛细胞白血病、急性淋巴细胞T细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞性大细胞白血病、巨核细胞白血病、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞白血病、红白血病、脑(胶质瘤)、胶质母细胞瘤、乳腺癌、结直肠癌/结肠癌、前列腺癌、肺癌(包括非小细胞肺癌)、胃癌、子宫内膜癌、黑素瘤、胰腺癌、肝癌、肾癌、鳞状细胞癌、卵巢癌、肉瘤、骨肉瘤、甲状腺癌、膀胱癌、头颈癌、睾丸癌、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、髓母细胞瘤、神经母细胞瘤、宫颈癌、肾癌、尿路上皮癌、外阴癌、食道癌、唾液腺癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌和GIST(胃肠道间质瘤)。
在另一个实施方案中，本发明的药物制剂和剂型可用于治疗免疫性疾病，包括但不限于自身免疫性和炎性病症，例如，关节炎、炎性肠病、胃炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎、胰腺炎、克罗恩病、乳糜泻、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、风湿热、痛风、器官或移植排斥反应、慢性同种异体移植排斥反应、急性或慢性移植物抗宿主病、皮炎(包括特应性皮炎)、皮肌炎、牛皮癣、白塞病(Behcet's disease)、葡萄膜炎、重症肌无力、格雷夫病(Grave's disease)、桥本甲状腺炎(Hashimoto thyroiditis)、干燥综合征(Sjoergen's syndrome)、水疱病、抗体介导的血管炎综合征、免疫复合物血管炎、过敏性障碍、哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纤维化、肺炎、肺部疾病(包括水肿、栓塞、纤维化、结节病、高血压和肺气肿、矽肺、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征、BENTA病、铍中毒和多发性肌炎)。
本发明的一个实施方案涉及一种治疗疾病、综合征、病况或病症的方法，其中所述疾病、综合征、病况或病症受MALT1抑制的影响，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的药物制剂或剂型。
在另一个实施方案中，疾病、综合征、病况或病症选自弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)和粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、类风湿性关节炎(RA)、牛皮癣关节炎(PsA)、牛皮癣(Pso)、溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩病、系统性红斑狼疮(SLE)、哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。
在另一个实施方案中，疾病、综合征、病况或病症选自弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)和华氏巨球蛋白血症。
在一个实施方案中，本发明涉及治疗选自由以下项组成的组的疾病、综合征、病况或病症的方法：弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)和粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、类风湿性关节炎(RA)、牛皮癣关节炎(PsA)、牛皮癣(Pso)、溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩病、系统性红斑狼疮(SLE)、哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的药物制剂或剂型。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗选自由以下项组成的组的疾病、综合征、病况或病症的方法：弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)和华氏巨球蛋白血症，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的药物制剂或剂型。在另一个实施方案中，所述疾病、综合征、病况或病症是非霍奇金淋巴瘤(NHL)。在另一个实施方案中，非霍奇金淋巴瘤(NHL)是B细胞NHL。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于制备药物的本文所述的药物制剂，所述药物用于在有需要的受试者中治疗选自由以下项组成的组的疾病、综合征病症或病况：弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)和粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、类风湿性关节炎(RA)、牛皮癣关节炎(PsA)、牛皮癣(Pso)、溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩病、系统性红斑狼疮(SLE)、哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于制备药物的本文所述的药物制剂，所述药物用于在有需要的受试者中治疗选自由以下向组成的组的疾病、综合征、病况或病症：弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)和华氏巨球蛋白血症。在另一个实施方案中，所述疾病、综合征、病况或病症是非霍奇金淋巴瘤(NHL)。在另一个实施方案中，非霍奇金淋巴瘤(NHL)是B细胞NHL。
在另一个实施方案中，本文所述的药物制剂或剂型在用于在有需要的受试者中治疗选自由以下项组成的组的病症的方法中使用：弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)和粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、类风湿性关节炎(RA)、牛皮癣关节炎(PsA)、牛皮癣(Pso)、溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩病、系统性红斑狼疮(SLE)、哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。
在另一个实施方案中，本文所述的药物制剂或剂型在用于在有需要的受试者中治疗选自由以下项组成的组的疾病、综合征、病况或病症的方法中使用：弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)和华氏巨球蛋白血症。在另一个实施方案中，疾病、综合征、病况或病症是有需要的受试者中的非霍奇金淋巴瘤(NHL)。在另一个实施方案中，非霍奇金淋巴瘤(NHL)是B细胞NHL。
在本发明的另一个实施方案中，本文所述的药物制剂可以与一种或多种其他药剂组合使用，更具体地，与其他抗癌剂组合使用，例如化疗剂、抗增殖剂或免疫调节剂，或者与癌症治疗中的佐剂组合使用，例如免疫抑制剂或抗炎剂。
应当理解，可以对本发明的上述实施方案进行改变，同时仍落入本发明的范围内。除非另有说明，否则本说明书中公开的每个特征可以被用于相同、等效或类似目的的替代特征代替。因此，除非另有说明，否则所公开的每个特征仅是一系列等效或类似特征的一个示例。
上述实施方案的所有可能的组合被认为包含在本发明的范围内。
现在参考以下实施例，所述实施例以非限制性方式示出了本发明。
通用合成方法
本发明的代表性化合物可根据以下所述的和在之后的方案和实施例中说明的通用合成方法合成。由于所述方案是举例说明性的，所以本发明不应理解为受所述方案和实施例中的化学反应和条件的限制。与这些示例的目标化合物类似的化合物可按相似的路线制得。所公开的化合物可如本文中所述用作药物。用于方案和实施例中的不同原料可商购获得或者可通过本领域的技术人员熟知的方法制备。
用于本说明书，特别是方案和实施例中的缩写如下：
Ac2O 乙酸酐
AcOH 醋酸
API 活性药物成分
BOP (苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻鎓六氟磷酸盐
BPO 过氧化苯甲酰
Bu 丁基
cat. 催化剂
DBU 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCM 二氯甲烷
DMA 二甲基乙酰胺
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DSC 差示扫描量热法
Et 乙基
EtOH 乙醇
FaSSIF 空腹状态模拟肠液
h 小时
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐
HDPE 高密度聚乙烯
HPLC 高效液相色谱
LDPE 低密度聚乙烯
LED 发光二极管
m-CPBA 间氯过氧苯甲酸
Me 甲基
MeOH 甲醇
Mg 毫克
Min 分钟
NH4Cl 氯化铵
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯
PK 药代动力学
PPh3 三苯基膦
Pt/C 铂/碳
PVPVA 聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物
TMPMgCl·LiCl 2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂复合物
TsOH 甲苯磺酸
rpm 每分钟转数
rt or RT 室温
TBAF 四丁基氟化铵
TEA 三乙胺
TMSI 碘代三甲基硅烷
t-Bu 叔丁基
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
THF 四氢呋喃
Xantphos 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽
XRPD X-射线粉末衍射
式(Ia)的化合物(其中R7为氢)可根据方案1中所概述的方法制备。
方案1
Figure BDA0004082920000001091
式(1A)的羧酸可用羰基二咪唑处理，然后添加式(1B)的丙二酸单酯和碱诸如异丙基氯化镁，得到式(1C)的酮酯，其中R'为C1-4烷基。在乙酸酐中与原甲酸三乙酯或与1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺缩合可产生式(1D)的2-乙氧基亚甲基-3-氧代酯(或2-(二甲基氨基)亚甲基-3-氧代酯)。可以用式(1E)的肼处理式(1D)的化合物以提供式(1F)的吡唑。酯基的水解可通过在醇共溶剂存在下用氢氧化钠水溶液处理来实现，以提供对应的羧酸中间体，随后，该羧酸中间体可在酰胺与式(1G)的化合物偶联时转化为式(I)的化合物。酰胺偶联可在例如吡啶中的三氯氧磷存在下进行，得到对应的酰氯，然后在碱存在下用式(1G)的化合物处理。在一个实施方案中，酰胺偶联反应在合适的酰胺偶联试剂诸如HATU存在下，在碱(诸如但不限于二异丙基乙胺)存在下进行。
另选地，式(1F)的吡唑酯可通过用式(1G)的化合物和碱诸如叔丁醇钾处理直接转化成式(I)的化合物。
方案2中示出了其中R7为氢的式(Ia)的化合物的替代途径。
方案2
Figure BDA0004082920000001101
在偶联剂诸如BOP、碱诸如DIPEA和溶剂诸如NMP的存在下，苯胺(1G)可与式(2A)的乙酰乙酸锂偶联，得到式(2B)的化合物。然后，式(2B)的化合物可在酸诸如TsOH的存在下与DMF-DMA(2C)反应，或者与AcOH中的三乙氧基甲烷(2D)反应，分别得到式(2E)或(2F)的化合物。然后可用式(1E)的肼处理式(2E)或(2F)的化合物，得到式(I)的化合物。
方案3示出了制备式(1E)的某些肼中间体，这些肼中间体可用于制备式(I)的化合物。
方案3
Figure BDA0004082920000001111
通过在酸性条件下用亚硝酸钠处理，式(3B)的杂芳基胺可转化成杂芳基重氮盐。可使用还原剂诸如氯化锡(II)或抗坏血酸还原该中间体，形成式(1E)的肼。对于不可商购获得的式(3B)的杂芳基胺，它们可通过使用氢和Pt/C或其他常规硝基还原条件还原杂硝基芳烃(3A)来获得(路径1)。
在配体诸如Xantphos和碱诸如叔丁醇钠的存在下，R1取代的氯化物、溴化物和碘化物可经历钯催化的与二苯甲酮肼的Buchwald Hartwig偶联，形成式(3D)的肼。酸水解可得到式(1E)的肼(路径2)。
R1取代的硼酸也可通过路径3中所示的路线用作式(1E)的化合物的前体。式(3E)的硼酸可经历Cu2+催化(诸如Cu(OAc)2，TEA的CH2Cl2溶液)加成至偶氮二羧酸二叔丁基酯，得到式(3F)的中间体，其可以在酸性条件下脱保护以产生式(1E)的化合物。式(1E-1)的相对于肼官能团在邻位或对位具有氮原子的杂芳基肼可通过用肼或水合肼直接置换卤素来制备。不可商购获得的式(3G)的(杂)卤代芳烃可由它们对应的(杂)芳烃(3I)，用氧化剂诸如mCPBA形成N-氧化物(3J)(或(3K))，然后可通过用POCl3和DMF、POBr3/DMF、TFAA/TBAF或TMSI处理(路径4)将其转化为(杂)卤代芳烃3G来制备。另选地，式(3H)的卤代(杂)芳烃可与肼进行钯催化的交叉偶联，以直接提供中间体(1E-2)(路径5)。
方案4示出了可用于合成中间体(1G-1)的多个途径，其中G1为C(R4)。
方案4
Figure BDA0004082920000001121
化合物(B-1)可在碱诸如Cs2CO3的存在下，在溶剂诸如DMF中与式R4H的化合物反应，得到式(4B)的化合物。另选地，式(4C)的化合物可以用交叉偶联试剂，诸如式(4D)的硼试剂或式R4Sn(Bu)3--的锡试剂；在钯催化剂的存在下反应，所述钯催化剂包括但不限于Pd(dppf)Cl2或Pd(PPh3)4；在合适的溶剂或溶剂系统如DMF、二噁烷/水等中进行处理；以产生式(4B)的化合物。另一种合适的途径包括式(4C)的化合物与式R4H的化合物在偶联试剂诸如CuI存在下用碱诸如Cs2CO3在溶剂诸如DMF中反应，得到式(4B)的化合物。可在NH4Cl的存在下，在溶剂诸如MeOH中，使用还原剂诸如Zn或Fe将式(4B)的化合物还原成式(1G-1)的化合物。
方案5示出了式(I)的某些化合物的制备，其中R6-不为氢。
方案5
Figure BDA0004082920000001131
方案6示出了式(I)的某些化合物的制备。
方案6
Figure BDA0004082920000001141
在L为H时的情况下，式6A、6C和6E的化合物的烷基化可通过由R1A-L形成自由基来进行，所述自由基是通过在水和CH3CN或DMSO和TFA的混合物中，在用蓝色LED照射下用过硫酸铵和(IR[DF(CF3)PPY]2(DTBPY))PF6处理而产生的。
另选地，在L为H时的情况下，式6A、6C和6E的化合物的烷基化可通过由R1A-L形成自由基来进行，所述自由基是通过在MEOH和TFA中，在用蓝色LED照射下用BPO和(IR[DF(CF3)PPY]2(DTBPY))PF6处理而产生的。
当L为H时，式6A、6C和6E的化合物的烷基化可通过由R1A-L形成自由基来进行，所述自由基是通过在水和CH3CN或DMSO和H2SO4的混合物中用七水合硫酸铁(II)和过氧化氢处理而产生的。
当L为磺酸锌时，式6A、6C和6E的化合物的烷基化可通过由用叔丁基过氧化氢在水和DCM和TFA的混合物中处理产生的R1A-L形成自由基来进行。
同样，当L为-COOH或BF3-盐时，式6A、6C和6E的化合物的烷基化可通过由用过硫酸铵和硝酸银在水和DCM或CH3CN或DMSO或二噁烷和TFA的混合物中处理产生的R1A-L形成自由基来进行。
式6A、6C和6E的化合物也可通过用氧化剂诸如m-CPBA在DCM或THF中处理来转化成其对应的N-氧化物。所述N-氧化物通过任选地在溶剂诸如THF中使用氰化三甲基甲硅烷和DBU转化成其对应的邻位-CN衍生物。所述N-氧化物也可通过甲苯磺酸酐、Na2CO3和适当取代的烷基-OH或环烷基-OH试剂的作用转化成它们的烷氧基或环烷氧基衍生物。
另选地，式6A、6C和6E的化合物的N-氧化物可任选在溶剂诸如CHCl3中通过POCl3的作用转化成其对应的邻氯衍生物，该溶剂可用作制备本发明的C1-6烷基硫、C1-6环烷基硫和硫连接杂环的中间体。类似地，邻氯衍生物可与适当取代的胺反应，得到本发明的C1-6烷基氨基、C1-6环烷基氨基或N-连接的杂环。或者，邻氯衍生物可在后续步骤中与适当取代的对应的烷基或环烷基硼酸进行Suzuki型反应，形成式(I)的化合物。
式(I)的化合物可以根据WO 2018/119036中公开的方法合成，其全部内容通过引用并入本文。
实施例
XRPD方法
在Bruker(D8 Advance)X-射线粉末衍射仪上进行X-射线粉末衍射(XRPD)分析。将化合物铺展在单晶硅板上并轻轻按压至平坦且均匀以供测试。
使用以下方法在XRPD上运行样品：
管：Cu：K-Alpha
Figure BDA0004082920000001151
发生器：电压：40kV；电流：40mA
检测器：PSD：LynxEye
发散狭缝：0.60mm；主索勒狭缝：2.5度
检测器狭缝：10.50mm；防散射狭缝：7.10mm
次索勒狭缝：2.5度
扫描类型：锁定耦合
扫描模式：连续扫描
扫描参数：扫描轴：2-θ/θ
扫描范围：3度至50度；步长：0.02度
时间/步骤：0.12s
样品转速：60rpm
扫描速率：10deg/min
本领域技术人员将认识到，衍射图和峰位置通常基本上独立于所使用的衍射仪以及是否使用特定的校准方法。
通常，峰位置可相差约±0.2°2θ或更小。
每个特定衍射峰的强度(和相对强度)也可作为各种因素的函数而变化，包括但不限于粒度、取向、样品纯度等。
实施例1：1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-[2-(三氟甲基)吡 啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物A)水合物的制备
化合物A水合物通过类似于WO 2018/119036的实施例158中所述的合成方法制备。通过该方法制备的化合物被确认为水合物结晶形式。
结晶水合物通过XRPD来表征(参见图1)。表1提供了XPRD的峰列表和相对强度。
表1：
Figure BDA0004082920000001161
/>
Figure BDA0004082920000001171
实施例2：1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-[2-(三氟甲基)吡 啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物A)一水合物，晶种材料的制备
将约200mg的实施例1获得的化合物A水合物添加到400μl-800μl乙酸乙酯或乙酸异丙酯中，并将所得悬浮液在60℃处搅拌5天。然后将沉淀物过滤并在真空下在50℃处干燥24小时，得到化合物A的结晶一水合物。
实施例3：结晶1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-[2-(三氟甲 基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物A)一水合物的制备
将通过类似于WO 2018/119036的实施例158中所述的合成方法的程序获得的化合物A水合物(100g)与乙醇(150mL-170mL)和乙酸乙酯(80mL-100mL)一起装入烧瓶(R1)中。将获得的混合物加热至40℃-50℃并搅拌0.5小时-2小时。然后添加水(4mL-7mL)并通过卡尔费歇尔滴定法测量水含量。将R1的内容物升温至40℃-55℃并过滤到在40℃-55℃处预热的第二烧瓶(R2)中。将R1在40℃-50℃处用乙酸乙酯(80mL-100mL)冲洗并将内容物过滤到R2中。在约20min-40min内将正庚烷(340mL-410mL)装入R2中。保持40℃-55℃。将得到的溶液通过1.9g-2.1g化合物A的结晶一水合物加晶种接种，并将得到的混合物在40℃-55℃处搅拌4小时-8小时。在10小时-15小时内添加正庚烷(680mL-750mL)，保持40℃-55℃；将得到的混合物在40℃-55℃处再搅拌2小时-5小时，然后将其冷却至20℃-25℃持续7小时-13小时。将悬浮液在20℃-25℃处搅拌12小时-18小时，然后将其过滤并用正庚烷(180mL-250mL)洗涤。在45℃-55℃处在真空下干燥15小时-22小时后，以80％产率获得结晶1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺一水合物。
实施例3b：结晶1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-[2-(三氟甲 基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺(化合物A)一水合物的另选制备
将通过类似于WO 2018/119036的实施例158中所述的合成方法的程序获得的化合物A水合物(25g)与水(2.5mL-4.5mL)和异丙醇(IPA)(100mL)一起装入烧瓶(R1)中。将得到的混合物加热至50℃并搅拌0.5小时-2小时。将正庚烷(125mL)装入R1中。将得到的溶液通过500mg化合物A的结晶一水合物加晶种，并将得到的混合物在50℃处搅拌72小时。在12小时内添加正庚烷(275mL)，保持50℃；将得到的混合物在50℃处再搅拌58小时，然后将其冷却至20℃-25℃持续2小时。将悬浮液在20℃-25℃处搅拌94h，然后将其过滤并用正庚烷(100mL)洗涤。在50℃处在真空下干燥24小时后，以90％产率获得结晶1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺一水合物。
通过XRPD来表征结晶一水合物(如通过实施例3或3b获得的)(参见图2)。表2提供了XPRD的峰列表和相对强度。
表2：
Figure BDA0004082920000001191
Figure BDA0004082920000001201
/>
化合物A可用作制备如本文所述的药物制剂的方法中的原料，如实施例1中获得的(即结晶水合物形式)、如实施例3或实施例3b中获得的(即结晶一水合物形式)或以任何其他形式。
实施例4：API在第二组分中的溶解度
API在第二组分中的溶解度可使用热台显微镜或差示扫描显微镜(DSC)获得。首先，可将API以各种浓度添加到熔融的第二组分中，覆盖低于和高于API在熔融基质中的溶解度极限的范围。
热台显微镜方法：可以以不同的加热速率(例如3℃/min、10℃/min和30℃/min)将已经在一定温度条件处储存一段时间的第二组分中各种浓度的API的固化样品从室温加热至高于第二组分滴点的温度。没有可见晶体的最高浓度被认为是在特定储存温度处热力学溶解度的最接近的近似值。
DSC方法：可以将熔融的第二组分中各种浓度的API样品(高于和低于在基质中的溶解度)倒入DSC盘中，将其与空的参考盘一起放入样品架中，并使其固化。可在不同的加热速率(例如3℃/min、5℃/min和10℃/min)处测量样品，从25℃加热至高于第二组分的滴点的温度。然后可以使用软件对DSC曲线进行积分以获得每个样品浓度的焓变。饱和溶解度可以从样品浓度与焓变的曲线图获得，并且是焓最低的点。
实施例5：用于制备化合物A硬脂酰聚氧乙烯-32甘油酯制剂的方法
将硬脂酰聚氧乙烯-32甘油酯(
Figure BDA0004082920000001202
50/13)和全-外消旋-α-生育酚(vitE)(当存在时)分配、熔融并在60℃±5℃处相继混合到合适的容器中。将化合物A一水合物(从实施例3获得)分配并混合，同时在氮气覆盖下持续搅拌熔融的混合物直至形成均匀溶液。使用正位移移液管将得到的熔融混合物手动填充到硬明胶或HPMC胶囊中。另选地，对于较大批量大小(例如>100单位)，可将本体溶液转移到预加热至60℃±5℃的胶囊填充机料斗中，随后填充到硬明胶或HPMC胶囊中。收集填充的胶囊并在室温处储存。填充的胶囊可储存在合适容器中的LDPE袋中，直到包装在HDPE瓶中。胶囊可包装在HDPE瓶中，然后感应密封。在填充后，可控制胶囊的外观和重量。在装瓶期间，可计数胶囊的数量，并且在装瓶之后，可检查瓶子的密封完整性。
化合物A以一水合物形式作为原料提供，其量相当于口服施用的最终硬明胶或HPMC胶囊中的50mg、100mg、150mg和200mg无水化合物A。
表3和表4提供了化合物A硬脂酰聚氧乙烯-32甘油酯胶囊制剂的示例性组分量。
表3
Figure BDA0004082920000001211
*化合物A以一水合物形式用作原料。基于最终制剂中的活性无水当量计算化合物A一水合物的量，其中从无水形式到一水合物的转换因子为1.04。
表4
Figure BDA0004082920000001212
*化合物A以一水合物形式用作原料。基于最终制剂中的活性无水当量计算化合物A一水合物的量，其中从无水形式到一水合物的转换因子为1.04。
实施例6：用于制备化合物A月桂酰聚氧乙烯-32甘油酯制剂的胶囊的方法
将月桂酰聚氧乙烯-32甘油酯(
Figure BDA0004082920000001221
44/14)分配并在60℃±5℃处熔融到合适的容器中。将全外消旋-α-生育酚(vitE)分配并与熔融的月桂酰聚氧乙烯-32甘油酯混合直至均匀。将化合物A一水合物(从实施例3获得)分配并混合，同时在氮气覆盖下持续搅拌熔融的混合物直至形成均匀溶液。使用正位移移液管将得到的熔融混合物手动填充到硬明胶或HPMC胶囊中。另选地，对于较大批量大小(例如>100单位)，可将本体溶液转移到预加热至60℃±5℃的胶囊填充机料斗中，随后填充到硬明胶或HPMC胶囊中。收集填充的胶囊并在室温处储存。填充的胶囊可储存在合适容器中的LDPE袋中，直到包装在HDPE瓶中。胶囊可包装在HDPE瓶中，然后感应密封。在填充后，可控制胶囊的外观和重量。在装瓶期间，可计数胶囊的数量，并且在装瓶之后，可检查瓶子的密封完整性。
通过用月桂酰聚氧乙烯-32甘油酯(
Figure BDA0004082920000001222
44/14)代替表3和表4中的硬脂酰聚氧乙烯-32甘油酯(/>
Figure BDA0004082920000001223
50/13)，化合物A硬脂酰聚氧乙烯-32甘油酯制剂的示例性组分量(上表3和表4)可用于化合物A月桂酰聚氧乙烯-32甘油酯制剂。
实施例7：用于制备化合物A聚氧乙烯-32硬脂酸酯制剂的胶囊的方法
将聚氧乙烯-32硬脂酸酯(1型)(
Figure BDA0004082920000001224
48/16)和全-外消旋-α-生育酚(vitE)(当存在时)分配、熔融并在60℃±5℃处相继混合到合适的容器中。将化合物A一水合物(从实施例3获得)分配并在氮气覆盖下混合到熔融的混合物中直至化合物A一水合物完全溶解。使用正位移移液管将得到的熔融混合物手动填充到硬凝胶或HPMC胶囊中。另选地，对于较大批量大小(例如>100单位)，可将本体溶液转移到预加热至60℃±5℃的胶囊填充机料斗中，随后填充到硬明胶或HPMC胶囊中。收集填充的胶囊并在室温处储存。填充的胶囊可储存在合适容器中的LDPE袋中，直到包装在HDPE瓶中。胶囊可包装在HDPE瓶中，然后感应密封。在填充后，可控制胶囊的外观和重量。在装瓶期间，可计数胶囊的数量，并且在装瓶之后，可检查瓶子的密封完整性。
化合物A以一水合物形式作为原料提供，其量相当于口服施用的最终硬明胶或HMPC胶囊中的50mg、100mg、150mg和200mg无水化合物A。
还制备了含有结晶速率抑制剂(HPMC或PVPVA)的化合物A聚氧乙烯-32硬脂酸酯制剂。HPMC和PVPVA都在熔融的混合物中形成悬浮液。将聚氧乙烯-32硬脂酸酯(1型)和全-外消旋-α-生育酚(vitE)(当存在时)分配并在60℃±5℃处相继熔融到合适的容器中。将化合物A一水合物(从实施例3获得)分配并在氮气覆盖下混合到熔融的混合物中直至化合物A一水合物完全溶解。在60℃±5℃处添加HPMC或PVPVA以形成完全分散的悬浮液。
也可使用可溶于混合物中的结晶速率抑制剂。在这种情况下，可在添加化合物A一水合物之前将其添加到熔融的聚氧乙烯-32硬脂酸酯(1型)中，以在60℃±5℃处实现完全溶解。
制备以下结晶速率抑制剂在1型聚氧乙烯-32硬脂酸酯中的分散体：含1％或5％PVP(
Figure BDA0004082920000001232
K-12)的聚氧乙烯-32硬脂酸酯；含1％或5％聚乙二醇-聚乙酸乙烯酯-聚乙烯基己内酰胺基接枝共聚物(/>
Figure BDA0004082920000001233
)的聚氧乙烯-32硬脂酸酯；含5％ HPMCAS LG、羟丙基纤维素(KlucelTMELF PHARM)的聚氧乙烯-32硬脂酸酯；含1％聚(乙烯醇)(/>
Figure BDA0004082920000001234
8-88)的聚氧乙烯-32硬脂酸酯；以及含1％羟乙基纤维素(NatrosolTM 250L PHARM)的聚氧乙烯-32硬脂酸酯。
表5和表6提供了化合物A聚氧乙烯-32硬脂酸酯I型胶囊制剂的示例性组分量。
表5
Figure BDA0004082920000001231
*化合物A以一水合物形式用作原料。基于最终制剂中的活性无水当量计算化合物A一水合物的量，其中从无水形式到一水合物的转换因子为1.04。
表6
Figure BDA0004082920000001241
*化合物A以一水合物形式用作原料。基于最终制剂中的活性无水当量计算化合物A一水合物的量，其中从无水形式到一水合物的转换因子为1.04。
实施例8：在禁食和进食的狗中以200mg单次口服施用后化合物A的药代动力学。
使用化合物A硬脂酰聚氧乙烯-32甘油酯制剂进行药代动力学(PK)研究。
根据表3，将化合物A和硬脂酰聚氧乙烯-32甘油酯(
Figure BDA0004082920000001243
50/13)的制剂以00号硬明胶胶囊(200mg剂量/胶囊)口服施用于禁食状态和进食状态的雄性比格犬(N＝3)。
表7：200mg口服剂量后化合物A在雄性狗中的平均(SD)血浆药代动力学
Figure BDA0004082920000001242
AUC＝血浆浓度对时间曲线下面积；AUC0-24h＝从给药后时间0至24小时的AUC；AUC0-96h＝从给药后时间0至96小时的AUC；AUC0-∞＝从时间0至无穷大的AUC，外推终末期；Cmax＝最大观测血浆浓度；t1/2＝半衰期；tmax＝对应于最大观测血浆浓度的时间；SD＝标准偏差，列2和4-8的括号中给出。
a：中值(Min-Max)；c：N＝2，线性回归差；c：未计算，AUC外推超过20％；NA：不可用，该制剂用作参照组。
药代动力学数据清楚地表明禁食和进食状态的AUC0-96h是相似的，表明不存在食物效应。因此，该制剂不依赖于食物的存在或不存在而释放API。这从患者顺从性的观点来看是有益的。
因此，与其他制剂相比，根据本发明的制剂可导致降低的食物效应。
实施例9-作为不同胶囊制剂在禁食狗中单次口服施用200mg和600mg后化合物A的 药代动力学。
使用化合物A的各种胶囊制剂进行药代动力学(PK)研究。本研究的目的是了解高剂量对不同制剂中API的药代动力学的影响。将200mg或600mg剂量以交叉方式口服施用于禁食的雄性比格犬(N＝3/组)。该研究包括三组，其间具有适当的清除期，即5个血浆半衰期。三种制剂为：
·第1组-固体剂型-胶囊：I型聚氧乙烯-32硬脂酸酯(
Figure BDA0004082920000001251
48/16)-00号HPMC胶囊-200mg。给药1粒胶囊-总剂量200mg。
·第2组-固体剂型-胶囊：硬脂酰聚氧乙烯-32甘油酯(
Figure BDA0004082920000001252
50/13)-00号硬明胶胶囊-150mg。给药4粒胶囊-总剂量600mg
·第3组-固体剂型-胶囊：I型聚氧乙烯-32硬脂酸酯(
Figure BDA0004082920000001253
48/16)-00号HPMC胶囊-200mg。给药3粒胶囊-总剂量600mg。
I型聚氧乙烯-32硬脂酸酯(
Figure BDA0004082920000001254
48/16)200mg胶囊
制备20个剂量单位。
每剂量单位的量：
Figure BDA0004082920000001255
48/16：664mg
化合物A一水合物*：208mg
胶囊：00号HMPC
硬脂酰聚氧乙烯-32甘油酯(
Figure BDA0004082920000001256
50/13)150mg胶囊/>
制备25个剂量单位。
每剂量单位的量：
Gelucire
Figure BDA0004082920000001261
714.0mg
化合物A一水合物*：156.0mg
胶囊：00号硬明胶
*化合物A以一水合物形式用作原料。基于最终制剂中的活性无水当量计算化合物A一水合物的量，其中从无水形式到一水合物的转换因子为1.04。
表8：单次口服给药后化合物A在雄性狗中的平均(SD)血浆药代动力学
Figure BDA0004082920000001262
AUC＝血浆浓度对时间曲线下面积；AUC0-24h＝从给药后时间0至24小时的AUC；AUC0-96h＝从给药后时间0至96小时的AUC；AUC0-∞＝从时间0至无穷大的AUC，外推终末期；Cmax＝最大观测血浆浓度；tmax＝对应于最大观测血浆浓度的时间；SD＝标准偏差，在括号中给出Cmax和AUC。
a：中值(Min-Max)；b：N＝2。
结果表明，600mg(4*150mg胶囊)剂量的硬脂酰聚氧乙烯-32甘油酯(
Figure BDA0004082920000001263
50/13)制剂显示出非常好的AUC和几乎完全的吸收。这表明即使在600mg的剂量处，硬脂酰聚氧乙烯-32甘油酯的存在也可使药物保持过饱和状态。
实施例10-化合物A聚氧乙烯-32硬脂酸酯制剂的基于生理学的溶出测试
使用根据实施例7制备的化合物A I型聚氧乙烯-32硬脂酸酯(
Figure BDA0004082920000001264
48/16)的HPMC或硬明胶胶囊制剂进行基于生理学的溶出测试(PBDT)。所测试的胶囊制剂的组分量示于表9和10中。
根据两步程序，使用USP 2型桨式装置以75rpm进行FaSSIF培养基中的PBDT。在第一步中，使用300mL的pH 1.3的无胃蛋白酶的模拟胃液。在第二步中，添加600mL浓缩的模拟肠液(在步骤1的15分钟后添加)，使总溶出介质体积达到900mL并且pH为6.5。使用具有UV检测器的高效液相色谱法分析溶出介质中存在的化合物A的量。分析的时间点是将样品引入容器后的5分钟、10分钟、14分钟、20分钟、25分钟、30分钟、45分钟、60分钟、75分钟、105分钟和135分钟。为了将胶囊保持在溶出容器的底部，使用“闭合-4螺旋沉降器29.2/11.8”。
表9.HPMC胶囊
Figure BDA0004082920000001273
DL＝载药量。*化合物A以一水合物形式用作原料。基于最终制剂中的活性无水当量计算化合物A一水合物的量，其中从无水形式到一水合物的转换因子为1.04。
表10.硬明胶胶囊
Figure BDA0004082920000001271
DL＝载药量。*化合物A以一水合物形式用作原料。基于最终制剂中的活性无水当量计算化合物A一水合物的量，其中从无水形式到一水合物的转换因子为1.04。
所测试的每种制剂的溶出结果示于图3中。在图3中，“48/16”是指
Figure BDA0004082920000001272
48/16(即I型聚氧乙烯-32硬脂酸酯)；“DL”是指载药量；“HG”是指硬明胶胶囊；“HPMC”是指HPMC胶囊；并且例如，2*100mg是指2个单位的100mg胶囊，其中100mg是每粒胶囊的药物量。
基于该研究，可以得出结论，HPMC胶囊中的化合物A聚氧乙烯-32硬脂酸酯I型制剂表现优于明胶胶囊中的相同制剂。假定来自HPMC胶囊的HPMC充当结晶抑制剂。此外，所有载药量的药物释放接近100％(12％至30％)；然而，过饱和水平根据载药量而变化。较高的载药量具有潜在的药物沉淀，并且较低的载药量具有稳定的过饱和。
虽然本文已示出和描述了本发明的优选实施方案，但对本领域的技术人员将显而易见的是，此类实施方案仅以举例的方式提供。在不脱离本发明的情况下，本领域的技术人员可设想出多种变型、改变和替代形式。应当理解，在实施本发明时可采用本文所述的本发明的实施方案的各种替代方案，并且由此涵盖在这些权利要求及其等同物的范围内的实施方案。

Claims (46)

1.一种药物制剂，包含第一组分和第二组分；
其中所述第一组分为活性药物成分，所述活性药物成分为式(I)的化合物
Figure FDA0004082919990000011
其中
R1选自由以下项组成的组：
i)任选地被氟或氨基取代基取代的萘-1-基；
以及
ii)含有1至4个选自O、N和S的杂原子的9至10个成员的杂芳基；使得不超过一个杂原子为O或S；其中ii)的所述杂芳基任选独立地被一个或两个取代基取代，所述一个或两个取代基选自氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、环丙基、甲氧基甲基、二氟甲基、1,1-二氟乙基、羟甲基、1-羟乙基、1-乙氧基乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、
氟、氯、溴、甲硫基、氰基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、4-氧代四氢呋喃-2-基、5-氧代吡咯烷-2-基、1,4-二氧己环基、氨基羰基、甲基羰基、甲基氨基羰基、氧代基、1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁-2-基、N-(甲基)甲酰胺基甲基、四氢呋喃-2-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、3-羟基氮杂环丁基、氮杂环丁-3-基或氮杂环丁-2-基；
R2选自由以下项组成的组：C1-4烷基、1-甲氧基-乙基、二氟甲基、氟、氯、溴、氰基和三氟甲基；
G1为N或C(R4)；
G2为N或C(R3)；使得在任何情况下，G1和G2中仅一者为N；
R3独立地选自由以下项组成的组：三氟甲基、氰基、C1-4烷基、氟、氯、溴、甲基羰基、甲硫基、甲基亚磺酰基和甲磺酰基；或者，当G1为N时，R3进一步选自C1-4烷氧基羰基；
R4选自由以下项组成的组：
i)氢，当G2为N时；
ii)C1-4烷氧基；
iii)氰基；
iv)环丙基氧基；
v)杂芳基，所述杂芳基选自由以下项组成的组：三唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、四唑基、噁二唑基、咪唑基、2-氨基-嘧啶-4-基、2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-2-基、2H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-2-基、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基、1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-1-基，其中所述杂芳基任选地被一个或两个取代基取代，所述一个或两个取代基独立地选自氧代基、C1-4烷基、羧基、甲氧基羰基、氨基羰基、羟甲基、氨基甲基、(二甲基氨基)甲基、氨基、甲氧基甲基、三氟甲基、氨基(C2-4烷基)氨基或氰基；
vi)1-甲基-哌啶-4-基氧基；
vii)4-甲基-哌嗪-1-基羰基；
viii)(4-氨基丁基)氨基羰基；
ix)(4-氨基)丁氧基；
x)4-(4-氨基丁基)-哌嗪-1-基羰基；
xi)甲氧基羰基；
xii)5-氯-6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基氨基羰基；
xiii)1,1-二氧代-异噻唑烷-2-基；
xiv)3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基；
xv)2-氧代吡咯烷-1-基；
xvi)(E)-(4-氨基丁-1-烯-1-基-氨基羰基)；
xvii)二氟甲氧基；
以及
xviii)吗啉-4-基羰基；
R5独立地选自由以下项组成的组：氢、氯、氟、溴、甲氧基、甲磺酰基、氰基、C1-4烷基、乙炔基、吗啉-4-基、三氟甲基、羟乙基、甲基羰基、甲基亚磺酰基、3-羟基-吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、3-羟基氮杂环丁基、氮杂环丁-3-基、氮杂环丁-2-基、甲硫基和1,1-二氟乙基；
或者R4和R5能够合在一起形成8-氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基、8-氯-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基、2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基、4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基、3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基、1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-5-基、
1,3-二氧杂环戊烯并[4,5]吡啶-5-基、1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基、2,2-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基、1-氧代异吲哚啉-5-基或2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-基、1H-吲唑-5-基；
R6为氢、C1-4烷基、氟、2-甲氧基-乙氧基、氯、氰基或三氟甲基；并且
R7为氢或氟；
或者其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式；并且
其中所述第二组分为包含脂肪酸和聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯，以及任选的脂肪酸和甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物；
其中所述脂肪酸和聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯以及当存在时所述脂肪酸和甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的脂肪酸组分包含一种或多种具有至少八个碳的饱和脂肪酸。
2.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述脂肪酸和聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯的所述脂肪酸组分包含硬脂酸和任选的棕榈酸。
3.根据权利要求2所述的药物制剂，其中所述脂肪酸和聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯的所述脂肪酸组分包含硬脂酸和棕榈酸。
4.根据权利要求2或3所述的药物制剂，其中所述第二组分基本上不含脂肪酸和甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯。
5.根据权利要求1所述的药物制剂，其中所述第二组分包含脂肪酸和聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯以及脂肪酸和甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物。
6.根据权利要求5所述的药物制剂，其中所述脂肪酸和聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯以及所述脂肪酸和甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的所述脂肪酸组分包含硬脂酸和任选的棕榈酸。
7.根据权利要求6所述的药物制剂，其中所述脂肪酸和聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯以及所述脂肪酸和甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的所述脂肪酸组分包含硬脂酸和棕榈酸。
8.根据权利要求5所述的药物制剂，其中所述脂肪酸和聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯以及所述脂肪酸和甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的所述脂肪酸组分包含月桂酸。
9.根据任一前述权利要求所述的药物制剂，其中所述第二组分还包含游离聚乙二醇。
10.根据任一前述权利要求所述的药物制剂，其中所述药物制剂为固体或半固体制剂。
11.根据任一前述权利要求所述的药物制剂，其中所述第二组分具有至少约30℃的滴点。
12.根据任一前述权利要求所述的药物制剂，其中所述第二组分具有约35℃至约70℃的滴点。
13.根据任一前述权利要求所述的药物制剂，其中所述第二组分具有约40℃至约55℃的滴点。
14.根据任一前述权利要求所述的药物制剂，其中所述聚乙二醇具有约250g/mol至约5000g/mol的平均分子量。
15.根据任一前述权利要求所述的药物制剂，其中所述聚乙二醇具有约1000g/mol至约2000g/mol的平均分子量。
16.根据任一前述权利要求所述的药物制剂，其中所述聚乙二醇为PEG-32。
17.根据任一前述权利要求所述的药物制剂，其中所述制剂还包含抗氧化剂。
18.根据权利要求17所述的药物制剂，其中所述抗氧化剂选自生育酚(维生素E)、硫代二丙酸、硫辛酸、对苯二酚、植酸、单硫代甘油、巯基乙酸钠、硫代乙二醇、β-胡萝卜素、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、半胱氨酸、半胱氨酸盐酸盐、没食子酸丙酯(PG)、焦亚硫酸钠、棕榈酸抗坏血酸酯、硬脂酸抗坏血酸酯、焦亚硫酸钾、EDTA二钠(乙二胺四乙酸；还称为依地酸二钠)、EDTA、异抗坏血酸、乙氧基喹、谷胱甘肽、愈创树脂、卵磷脂、没食子酸丙酯、TBHQ(叔丁基羟基醌)、酒石酸、柠檬酸、一水合柠檬酸、甲磺酸、甲硫氨酸、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、亚硫酸钠以及它们的组合。
19.根据权利要求18所述的药物制剂，其中所述抗氧化剂选自生育酚(维生素E)、硫辛酸、对苯二酚、单硫代甘油、硫代乙二醇、β-胡萝卜素、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯(PG)、棕榈酸抗坏血酸酯、硬脂酸抗坏血酸酯、乙氧基喹、没食子酸丙酯、TBHQ(叔丁基羟基醌)以及它们的组合。
20.根据权利要求19所述的药物制剂，其中所述抗氧化剂为全-外消旋-α
生育酚。
21.根据任一前述权利要求所述的药物制剂，其中相对于所述制剂的总重量，所述制剂包含约0.1w/w％至约40w/w％、约1w/w％至约30w/w％或约5w/w％至约25w/w％的所述活性药物成分。
22.根据权利要求21所述的药物制剂，其中相对于所述制剂的总重量，所述制剂包含约12w/w％至约25w/w％的所述活性药物成分。
23.根据任一前述权利要求所述的药物制剂，还包含结晶速率抑制剂。
24.根据权利要求23所述的药物制剂，其中所述结晶速率抑制剂选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(PVPVA)、聚(甲基)丙烯酸酯聚合物、环糊精及其衍生物、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、聚(乙烯醇)、泊洛沙姆以及它们的组合。
25.根据权利要求24所述的药物制剂，其中所述结晶速率抑制剂为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇-聚乙酸乙烯酯-聚乙烯基己内酰胺基接枝共聚物、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)或聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(PVPVA)。
26.根据权利要求23至25中任一项所述的药物制剂，其中相对于所述制剂的总重量，所述制剂包含约0.5w/w％至约15w/w％的所述结晶速率抑制剂。
27.根据权利要求26所述的药物制剂，其中所述制剂包含约0.5w/w％、约1w/w％或约5w/w％的所述结晶速率抑制剂。
28.根据任一前述权利要求所述的药物制剂，其中所述式(I)的化合物为1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺：
Figure FDA0004082919990000061
或其溶剂化物或药学上可接受的盐。
29.一种固体剂型，包含根据任一前述权利要求所述的药物制剂。
30.根据权利要求29所述的固体剂型，其中所述剂型为口服剂型。
31.根据权利要求29或30所述的固体剂型，其中所述制剂包含约2mg至约1000mg的活性药物成分。
32.根据权利要求29至31中任一项所述的固体剂型，其中所述制剂包含基于游离碱形式计算的50mg、100mg、150mg或200mg的1-(1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺：
Figure FDA0004082919990000071
或其溶剂化物或药学上可接受的盐。
33.根据权利要求29至32中任一项所述的固体剂型，其中所述剂型包含包封所述药物制剂的胶囊。
34.根据权利要求29至33中任一项所述的固体剂型，其中所述剂型包含包封所述药物制剂的硬胶囊。
35.根据权利要求34所述的固体剂型，其中所述硬胶囊为明胶胶囊或羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊。
36.一种治疗疾病、综合征、病况或病症的方法，其中所述疾病、综合征、病况或病症受MALT1抑制的影响，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至28中任一项所述的药物制剂。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述疾病、综合征、病况或病症选自癌症和免疫性疾病。
38.根据权利要求1至28中任一项所述的药物制剂用于制备用于治疗有需要的受试者的疾病、综合征、综合征、病况或病症的药物的用途，其中所述疾病、综合征、病况或病症受MALT1抑制的影响。
39.根据权利要求1至28中任一项所述的药物制剂，其在用于治疗有需要的受试者的疾病、综合征、综合征、病况或病症的方法中使用，
其中所述疾病、综合征、病况或病症受MALT1抑制的影响。
40.一种用于制备固体或半固体药物制剂的方法，包括以下步骤：
a)形成包含第一组分和第二组分的熔体，其中形成熔体步骤包括加热所述第二组分；以及
b)冷却所述熔体；
以提供固体或半固体药物制剂；
其中所述第一组分为活性药物成分，所述活性药物成分为式(I)的化合物
Figure FDA0004082919990000081
其中
R1选自由以下项组成的组：
i)任选地被氟或氨基取代基取代的萘-1-基；
以及
ii)含有1至4个选自O、N和S的杂原子的9至10个成员的杂芳基；使得不超过一个杂原子为O或S；其中ii)的所述杂芳基任选独立地被一个或两个取代基取代，所述一个或两个取代基选自氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、环丙基、甲氧基甲基、二氟甲基、1,1-二氟乙基、羟甲基、1-羟乙基、1-乙氧基乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、甲硫基、氰基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、4-氧代四氢呋喃-2-基、5-氧代吡咯烷-2-基、1,4-二氧己环基、氨基羰基、甲基羰基、甲基氨基羰基、氧代基、1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁-2-基、N-(甲基)甲酰胺基甲基、四氢呋喃-2-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、3-羟基氮杂环丁基、氮杂环丁-3-基或氮杂环丁-2-基；
R2选自由以下项组成的组：C1-4烷基、1-甲氧基-乙基、二氟甲基、氟、氯、溴、氰基和三氟甲基；
G1为N或C(R4)；
G2为N或C(R3)；使得在任何情况下，G1和G2中仅一者为N；
R3独立地选自由以下项组成的组：三氟甲基、氰基、C1-4烷基、氟、氯、溴、甲基羰基、甲硫基、甲基亚磺酰基和甲磺酰基；或者，当G1为N时，R3进一步选自C1-4烷氧基羰基；
R4选自由以下项组成的组：
i)氢，当G2为N时；
ii)C1-4烷氧基；
iii)氰基；
iv)环丙基氧基；
v)杂芳基，所述杂芳基选自由以下项组成的组：三唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、四唑基、噁二唑基、咪唑基、2-氨基-嘧啶-4-基、2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-2-基、2H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-2-基、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基、1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-1-基，其中所述杂芳基任选地被一个或两个取代基取代，所述一个或两个取代基独立地选自氧代基、C1-4烷基、羧基、甲氧基羰基、氨基羰基、羟甲基、氨基甲基、(二甲基氨基)甲基、氨基、甲氧基甲基、三氟甲基、氨基(C2-4烷基)氨基或氰基；
vi)1-甲基-哌啶-4-基氧基；
vii)4-甲基-哌嗪-1-基羰基；
viii)(4-氨基丁基)氨基羰基；
ix)(4-氨基)丁氧基；
x)4-(4-氨基丁基)-哌嗪-1-基羰基；
xi)甲氧基羰基；
xii)5-氯-6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基氨基羰基；
xiii)1,1-二氧代-异噻唑烷-2-基；
xiv)3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基；
xv)2-氧代吡咯烷-1-基；
xvi)(E)-(4-氨基丁-1-烯-1-基-氨基羰基)；
xvii)二氟甲氧基；
以及
xviii)吗啉-4-基羰基；
R5独立地选自由以下项组成的组：氢、氯、氟、溴、甲氧基、甲磺酰基、氰基、C1-4烷基、乙炔基、吗啉-4-基、三氟甲基、羟乙基、甲基羰基、甲基亚磺酰基、3-羟基-吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、3-羟基氮杂环丁基、氮杂环丁-3-基、氮杂环丁-2-基、甲硫基和1,1-二氟乙基；
或者R4和R5能够合在一起形成8-氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基、8-氯-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基、2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基、4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基、3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基、1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-5-基、
1,3-二氧杂环戊烯并[4,5]吡啶-5-基、1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基、2,2-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基、1-氧代异吲哚啉-5-基或2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-基、1H-吲唑-5-基；
R6为氢、C1-4烷基、氟、2-甲氧基-乙氧基、氯、氰基或三氟甲基；并且
R7为氢或氟；
或者其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式；并且
其中所述第二组分为包含脂肪酸和聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯，以及任选的脂肪酸和甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物；
其中所述脂肪酸和聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯以及当存在时所述脂肪酸和甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的脂肪酸组分包含一种或多种具有至少八个碳的饱和脂肪酸。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述固体或半固体药物制剂为根据权利要求2至28中任一项所述的制剂。
42.一种用于制备固体剂型的方法，所述方法包括以下步骤：
a)形成包含第一组分和第二组分的熔体，其中形成熔体步骤包括加热所述第二组分；
b)用所述熔体填充胶囊；以及
c)冷却所填充的胶囊；
以提供固体剂型；
其中所述活性药物成分为作为式(I)的化合物的活性药物成分
Figure FDA0004082919990000111
其中
R1选自由以下项组成的组：
i)任选地被氟或氨基取代基取代的萘-1-基；
以及
ii)含有1至4个选自O、N和S的杂原子的9至10个成员的杂芳基；使得不超过一个杂原子为O或S；其中ii)的所述杂芳基任选独立地被一个或两个取代基取代，所述一个或两个取代基选自氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、环丙基、甲氧基甲基、二氟甲基、1,1-二氟乙基、羟甲基、1-羟乙基、1-乙氧基乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、甲硫基、氰基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、4-氧代四氢呋喃-2-基、5-氧代吡咯烷-2-基、1,4-二氧己环基、氨基羰基、甲基羰基、甲基氨基羰基、氧代基、1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁-2-基、N-(甲基)甲酰胺基甲基、四氢呋喃-2-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、3-羟基氮杂环丁基、氮杂环丁-3-基或氮杂环丁-2-基；
R2选自由以下项组成的组：C1-4烷基、1-甲氧基-乙基、二氟甲基、氟、氯、溴、氰基和三氟甲基；
G1为N或C(R4)；
G2为N或C(R3)；使得在任何情况下，G1和G2中仅一者为N；
R3独立地选自由以下项组成的组：三氟甲基、氰基、C1-4烷基、氟、氯、溴、甲基羰基、甲硫基、甲基亚磺酰基和甲磺酰基；或者，当G1为N时，R3进一步选自C1-4烷氧基羰基；
R4选自由以下项组成的组：
i)氢，当G2为N时；
ii)C1-4烷氧基；
iii)氰基；
iv)环丙基氧基；
v)杂芳基，所述杂芳基选自由以下项组成的组：三唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、四唑基、噁二唑基、咪唑基、2-氨基-嘧啶-4-基、2H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-2-基、2H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-2-基、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基、1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-1-基，其中所述杂芳基任选地被一个或两个取代基取代，所述一个或两个取代基独立地选自氧代基、C1-4烷基、羧基、甲氧基羰基、氨基羰基、羟甲基、氨基甲基、(二甲基氨基)甲基、氨基、甲氧基甲基、三氟甲基、氨基(C2-4烷基)氨基或氰基；
vi)1-甲基-哌啶-4-基氧基；
vii)4-甲基-哌嗪-1-基羰基；
viii)(4-氨基丁基)氨基羰基；
ix)(4-氨基)丁氧基；
x)4-(4-氨基丁基)-哌嗪-1-基羰基；
xi)甲氧基羰基；
xii)5-氯-6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基氨基羰基；
xiii)1,1-二氧代-异噻唑烷-2-基；
xiv)3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基；
xv)2-氧代吡咯烷-1-基；
xvi)(E)-(4-氨基丁-1-烯-1-基-氨基羰基)；
xvii)二氟甲氧基；
以及
xviii)吗啉-4-基羰基；
R5独立地选自由以下项组成的组：氢、氯、氟、溴、甲氧基、甲磺酰基、氰基、C1-4烷基、乙炔基、吗啉-4-基、三氟甲基、羟乙基、甲基羰基、甲基亚磺酰基、3-羟基-吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、3-羟基氮杂环丁基、氮杂环丁-3-基、氮杂环丁-2-基、甲硫基和1,1-二氟乙基；
或者R4和R5能够合在一起形成8-氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基、8-氯-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基、2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基、4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基、3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基、1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、2,3-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-5-基、
1,3-二氧杂环戊烯并[4,5]吡啶-5-基、1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基、2,2-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基、1-氧代异吲哚啉-5-基或2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-基、1H-吲唑-5-基；
R6为氢、C1-4烷基、氟、2-甲氧基-乙氧基、氯、氰基或三氟甲基；并且
R7为氢或氟；
或者其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式；并且
其中所述第二组分为包含脂肪酸和聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯，以及任选的脂肪酸和甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物；
其中所述脂肪酸和聚乙二醇单酯和聚乙二醇二酯以及当存在时所述脂肪酸和甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的脂肪酸组分包含一种或多种具有至少八个碳的饱和脂肪酸。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述剂型如权利要求33至35中任一项所定义。
44.根据权利要求40至43中任一项所述的方法，其中所述熔体通过加热至
高于所述第二组分的滴点的温度而形成；并且
冷却步骤通过冷却至低于所述第二组分的滴点来进行。
45.根据权利要求40至44所述的方法，其中所述熔体通过加热至
高于所述第二组分的滴点至少约5℃的温度而形成。
46.根据权利要求40至45所述的方法，其中所述熔体通过加热
至高于所述第二组分的滴点至少约10℃的温度而形成。
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