JP2023538099A - Malt1阻害剤と、ポリエチレングリコールの脂肪酸との混合物と、を含む、医薬製剤 - Google Patents
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Abstract
MALT1阻害剤と、混合物であって、脂肪酸とポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステルと、任意選択的に、脂肪酸とグリセロールのモノエステル、ジエステル、及びトリエステルと、を含む、混合物と、を含む、医薬製剤が本明細書に記載される。当該医薬製剤を含む固体剤形、これらを調製するためのプロセス、及び治療方法におけるそれらの使用も記載される。
Description
本発明は、MALT1阻害剤と、混合物であって、脂肪酸とポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステルと、任意選択的に、脂肪酸とグリセロールのモノエステル、ジエステル、及びトリエステルとの混合物と、を含む、医薬製剤に関する。本発明はまた、当該医薬製剤を含む固体剤形、そのような医薬製剤を調製するプロセス、及び疾患、症候群、状態、又は障害の治療のためのそのような医薬製剤の使用に関する。
多くの医薬品有効成分(active pharmaceutical ingredient、API)は、好適な医薬製剤を提供する際の課題をもたらす、疎水性及び不安定性などの特性を有する。
MALT1(mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma translocation 1、粘膜関連リンパ組織リンパ腫転座1)は、古典的なNFKBシグナル伝達経路の重要なメディエーターである。国際公開第2018/119036号は、がん及び/又は免疫疾患に罹患している患者に治療的利益を提供し得るMALT1阻害剤である活性薬剤のクラスを開示している。
国際公開第2018/119036号に記載されるMALT1阻害剤などの医薬品有効成分の改善された医薬製剤が必要とされている。特に、許容されるバイオアベイラビリティを有する医薬製剤、特に固体剤形の医薬製剤が必要とされている。
本明細書には、第1の成分及び第2の成分を含む、医薬製剤が記載される。第1の成分は、MALT1阻害剤である医薬品有効成分であり、第2の成分は、脂肪酸とポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステルと、任意選択的に、脂肪酸とグリセロールのモノエステル、ジエステル、及びトリエステルと、を含む、混合物であり、脂肪酸とポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステルの脂肪酸成分、並びに存在する場合、脂肪酸とグリセロールのモノエステル、ジエステル、及びトリエステルの脂肪酸成分が、少なくとも8個の炭素を有する1種又は2種以上の飽和脂肪酸を含む。
本発明は、第1の成分及び第2の成分を含む、医薬製剤であって、
第1の成分は、本明細書に記載の化合物、例えば、本明細書に記載の式(I)の化合物、例えば、式(I):
第1の成分は、本明細書に記載の化合物、例えば、本明細書に記載の式(I)の化合物、例えば、式(I):
R1は、
i)フルオロ又はアミノ置換基で任意選択的に置換された、ナフタレン-1-イル、
並びに
ii)1個以下のヘテロ原子がO又はSであるように、O、N、及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する9~10員のヘテロアリールであって、ii)の上記ヘテロアリールが、独立して、重水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メトキシメチル、ジフルオロメチル、1,1-ジフルオロエチル、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、1-エトキシエチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルチオ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、4-オキソテトラヒドロフラン-2-イル、5-オキソピロリジン-2-イル、1,4-ジオキサニル、アミノカルボニル、メチルカルボニル、メチルアミノカルボニル、オキソ、1-(t-ブトキシカルボニル)アゼチジン-2-イル、N-(メチル)ホルムアミドメチル、テトラヒドロフラン-2-イル、3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、3-ヒドロキシアゼチジニル、アゼチジン-3-イル、又はアゼチジン-2-イルから選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換される、経てリアリール
からなる群から選択され;
R2は、C1~4アルキル、1-メトキシ-エチル、ジフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され;
G1は、N又はC(R4)であり、
G2は、N又はC(R3)であり、いかなる場合にも、G1及びG2のうちの1つのみがNであり;
R3は、独立して、トリフルオロメチル、シアノ、C1~4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルカルボニル、メチルチオ、メチルスルフィニル、及びメタンスルホニルからなる群から選択されるか、又はG1がNである場合、R3は、C1~4アルコキシカルボニルから更に選択され;
R4は、
i)G2がNである場合、水素、
ii)C1~4アルコキシ、
iii)シアノ、
iv)シクロプロピルオキシ、
v)トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、2-アミノ-ピリミジン-4-イル、2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル、2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル、3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル、1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-1-イルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、ヘテロアリールが、オキソ、C1~4アルキル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、(ジメチルアミノ)メチル、アミノ、メトキシメチル、トリフルオロメチル、アミノ(C2~4アルキル)アミノ、又はシアノから独立して選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換される、ヘテロアリール、
vi)1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ、
vii)4-メチル-ピペラジン-1-イルカルボニル、
viii)(4-アミノブチル)アミノカルボニル、
ix)(4-アミノ)ブトキシ、
x)4-(4-アミノブチル)-ピペラジン-1-イルカルボニル、
xi)メトキシカルボニル、
xii)5-クロロ-6-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イルアミノカルボニル、
xiii)1,1-ジオキソ-イソチアゾリジン-2-イル、
xiv)3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-1-イル、
xv)2-オキソピロリジン-1-イル、
xvi)(E)-(4-アミノブタ-1-エン-1-イル-アミノカルボニル、
xvii)ジフルオロメトキシ、
及び
xviii)モルホリン-4-イルカルボニル
からなる群から選択され;
R5は、独立して、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、メトキシ、メチルスルホニル、シアノ、C1~4アルキル、エチニル、モルホリン-4-イル、トリフルオロメチル、ヒドロキシエチル、メチルカルボニル、メチルスルフィニル、3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、3-ヒドロキシアゼチジニル、アゼチジン-3-イル、アゼチジン-2-イル、メチルチオ、及び1,1-ジフルオロエチルからなる群から選択されるか;
又はR4及びR5が一緒になって、8-クロロ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル、8-クロロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル、2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル、4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル、1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル、1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル、2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-5-イル、1,3-ジオキソロ[4,5]ピリジン-5-イル、1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル、2,2-ジメチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル、1-オキソイソインドリン-5-イル、又は2-メチル-1-オキソイソインドリン-5-イル、1H-インダゾール-5-イルを形成することができ;
R6は、水素、C1~4アルキル、フルオロ、2-メトキシ-エトキシ、クロロ、シアノ、又はトリフルオロメチルであり;
R7は、水素又はフルオロである]
の化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、又は薬学的に許容される塩形態である、医薬品有効成分であり、
第2の成分は、脂肪酸とポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステルと、任意選択的に、脂肪酸とグリセロールのモノエステル、ジエステル、及びトリエステルと、を含む、混合物であり、
脂肪酸とポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステルの脂肪酸成分、並びに存在する場合、脂肪酸とグリセロールのモノエステル、ジエステル、及びトリエステルの脂肪酸成分が、少なくとも8個の炭素を有する1種又は2種以上の飽和脂肪酸を含む、医薬製剤を提供する。
本発明はまた、本明細書に記載の医薬製剤を含む固体剤形を提供する。
本発明は更に、本明細書に記載の医薬製剤及び固体剤形を使用して、哺乳動物及び/又はヒトを含む対象において、がん及び/又は免疫疾患を含むがこれらに限定されない、MALT1の阻害により影響を受ける疾患、症候群、状態、又は障害を治療又は改善するための方法を提供する。
本発明はまた、医薬の調製におけるそのような医薬製剤の使用であって、医薬は、がん及び/又は免疫疾患などのMALT1の阻害によって影響を受ける疾患、症候群、障害、又は状態を治療するために調製される、使用に関する。
本発明の例示は、リンパ腫、白血病、がん腫、及び肉腫、例えば、非ホジキンリンパ腫(non-Hodgkin’s lymphoma、NHL)、B細胞NHL、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(diffuse large B-cell lymphoma、DLBCL)、マントル細胞リンパ腫(mantle cell lymphoma、MCL)、濾胞性リンパ腫(follicular lymphoma、FL)、粘膜関連リンパ組織(mucosa-associated lymphoid tissue、MALT)リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病(chronic lymphocytic leukemia、CLL)、小リンパ球性リンパ腫(small lymphocytic lymphoma、SLL)、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、リンパ性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病(chronic myelogenous leukemia、CML)、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、脳(神経膠腫)、膠芽腫、乳がん、結腸直腸がん/結腸がん、前立腺がん、非小細胞肺がんを含む肺がん、胃がん、子宮内膜がん、黒色腫、膵臓がん、肝がん、腎臓がん、扁平上皮がん、卵巣がん、肉腫、骨肉腫、甲状腺がん、膀胱がん、頭頸部がん、精巣がん、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、髄芽腫、神経芽腫、子宮頸がん、腎がん、尿路上皮がん、外陰がん、食道がん、唾液腺がん、上咽頭がん、口腔がん、口のがん、並びにGIST(gastrointestinal stromal tumor、消化管間質腫瘍)からなる群から選択される、MALT1によって媒介される疾患、症候群、状態、又は障害を治療する方法であって、それを必要としている対象に、治療有効量の本発明に記載の化合物又は医薬組成物のいずれかを投与することを含む、それからなる、及び/又は本質的にそれからなる方法である。
別の実施形態では、本発明は、がん及び/又は免疫疾患などのMALT1の阻害によって影響を受ける疾患、症候群、状態、又は障害の治療に使用するための本明細書に記載の医薬製剤及び固体剤形に関する。疾患、症候群、状態、又は障害は、リンパ腫、白血病、がん腫、及び肉腫、例えば、非ホジキンリンパ腫(NHL)、B細胞NHL、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、粘膜関連リンパ組織(MALT)リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、リンパ性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病(CML)、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、脳(神経膠腫)、膠芽腫、乳がん、結腸直腸がん/結腸がん、前立腺がん、非小細胞肺がんを含む肺がん、胃がん、子宮内膜がん、黒色腫、膵臓がん、肝がん、腎臓がん、扁平上皮がん、卵巣がん、肉腫、骨肉腫、甲状腺がん、膀胱がん、頭頸部がん、精巣がん、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、髄芽腫、神経芽腫、子宮頸がん、腎がん、尿路上皮がん、外陰がん、食道がん、唾液腺がん、上咽頭がん、口腔がん、口のがん、並びにGIST(消化管間質腫瘍)からなる群から選択され得る。
本発明はまた、本明細書に記載の固形又は半固形医薬製剤を調製するためのプロセスであって、プロセスは、本明細書に記載の固形又は半固形医薬製剤を提供するために、
a)第1の成分及び第2の成分を含む溶融物を形成するステップであって、溶融物を形成するステップが、第2の成分を加熱することを含む、ステップと、
b)溶融物を冷却するステップと、
を含み、
第1の成分が、本明細書に記載の化合物、例えば、本明細書に記載の式(I)の化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、又は薬学的に許容される塩形態である、医薬品有効成分であり、
第2の成分が、脂肪酸とポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステルと、任意選択的に、脂肪酸とグリセロールのモノエステル、ジエステル及びトリエステルと、を含む、混合物であり、
脂肪酸とポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステルの脂肪酸成分、並びに存在する場合、脂肪酸とグリセロールのモノエステル、ジエステル、及びトリエステルの脂肪酸成分が、少なくとも8個の炭素を有する1種又は2種以上の飽和脂肪酸を含む、プロセスを提供する。
a)第1の成分及び第2の成分を含む溶融物を形成するステップであって、溶融物を形成するステップが、第2の成分を加熱することを含む、ステップと、
b)溶融物を冷却するステップと、
を含み、
第1の成分が、本明細書に記載の化合物、例えば、本明細書に記載の式(I)の化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、又は薬学的に許容される塩形態である、医薬品有効成分であり、
第2の成分が、脂肪酸とポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステルと、任意選択的に、脂肪酸とグリセロールのモノエステル、ジエステル及びトリエステルと、を含む、混合物であり、
脂肪酸とポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステルの脂肪酸成分、並びに存在する場合、脂肪酸とグリセロールのモノエステル、ジエステル、及びトリエステルの脂肪酸成分が、少なくとも8個の炭素を有する1種又は2種以上の飽和脂肪酸を含む、プロセスを提供する。
本発明はまた、本明細書に記載の固体剤形を調製するためのプロセスであって、プロセスは、本明細書に記載の固体剤形を提供するために、
a)第1の成分及び第2の成分を含む溶融物を形成するステップであって、溶融物を形成するステップが、第2の成分を加熱することを含む、ステップと、
b)カプセルに溶融物を充填するステップと、
c)充填されたカプセルを冷却するステップと、
を含み、
第1の成分が、本明細書に記載の化合物、例えば、本明細書に記載の式(I)の化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、又は薬学的に許容される塩形態である、医薬品有効成分であり、
第2の成分が、脂肪酸とポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステルと、任意選択的に、脂肪酸とグリセロールのモノエステル、ジエステル及びトリエステルと、を含む、混合物であり、
脂肪酸とポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステルの脂肪酸成分、並びに存在する場合、脂肪酸とグリセロールのモノエステル、ジエステル、及びトリエステルの脂肪酸成分が、少なくとも8個の炭素を有する1種又は2種以上の飽和脂肪酸を含む、プロセスを提供する。
a)第1の成分及び第2の成分を含む溶融物を形成するステップであって、溶融物を形成するステップが、第2の成分を加熱することを含む、ステップと、
b)カプセルに溶融物を充填するステップと、
c)充填されたカプセルを冷却するステップと、
を含み、
第1の成分が、本明細書に記載の化合物、例えば、本明細書に記載の式(I)の化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、又は薬学的に許容される塩形態である、医薬品有効成分であり、
第2の成分が、脂肪酸とポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステルと、任意選択的に、脂肪酸とグリセロールのモノエステル、ジエステル及びトリエステルと、を含む、混合物であり、
脂肪酸とポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステルの脂肪酸成分、並びに存在する場合、脂肪酸とグリセロールのモノエステル、ジエステル、及びトリエステルの脂肪酸成分が、少なくとも8個の炭素を有する1種又は2種以上の飽和脂肪酸を含む、プロセスを提供する。
発明の概要、並びに以下の発明を実施するための形態は、添付の図面と併せて読むことで、更に理解される。本発明を説明する目的で、図面には、本発明の例示的実施形態が示されている。しかしながら、本発明は、図面の特定の開示に限定されない。図面は以下のとおりである。
実施例1で得られた化合物A水和物の結晶形のX線粉末回折(X-ray powder diffraction、XRPD)パターンである。
実施例3で得られた化合物A一水和物の結晶形のX線粉末回折(XRPD)パターンである。
ポリオキシル-32ステアレートI型を有する化合物A一水和物の様々なカプセル製剤(Gelucire(登録商標)48/16)を使用した生理学に基づく溶解試験(physiology-based dissolution test、PBDT)の結果を示す。
本開示は、以下の用語集及び結論付ける実施例を含む、以下の説明を参照することによって、より完全に理解され得る。明確さのために本明細書では別々の態様の文脈で説明される、開示された医薬製剤、固体剤形、使用、及び方法の特定の特徴は、単一の態様において組み合わせて提供され得ることが理解される。逆に、簡潔さのために単一の態様の文脈で説明される、開示された医薬製剤、固体剤形、使用、及び方法の様々な特徴はまた、別々に又は任意の部分的組み合わせで提供され得る。
本明細書で示されている量的表現の一部は、「約」という用語により修飾されていない。「約」という用語が明示的に使用されているか否かに関わらず、本明細書において示されている量は全て、その実際に示されている値を指すことを意味し、このような示された値の実験及び/又は測定条件による近似値を含む、当該技術分野における通常の技量に基づいて合理的に推測されると思われる、このような示された値の近似値を指すことも意味することが理解される。
本明細書の説明及び特許請求の範囲を通して、「含む(comprise)」及び「含む(contain)」という用語並びにその変形、例えば「含む(comprising)」及び「含む(comprises)」は、「含むがこれに限定されない(including but not limited to)」を意味し、他の構成要素を排除することを意図しない(及び排除しない)。
置換基に関連して用いられる「独立して」という用語は、2つ以上の置換基が考えられる場合に、それらの置換基が互いに同じであっても異なってもよい状況を意味する。
「脂肪族」という用語は、完全に飽和しているか、又は1つ又は2つ以上の不飽和単位を含むが、芳香族ではない、直鎖状、分岐鎖状又は環状炭化水素を指す。脂肪族基としては、直鎖状、分岐鎖状、又は環状のアルキル、アルケニル、アルキニル基、及びそれらのハイブリッド、例えば、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル、又は(シクロアルキル)アルケニルが挙げられる。脂肪族基は、1~40個、1~30個、又は1~20個の炭素を有し得る。
単独で用いられるか又は置換基の一部として用いられるかによらず、「アルキル」という用語は、1~8個の炭素原子を有する、直鎖状及び分岐鎖状の炭素鎖を意味する。したがって、指定された炭素原子の数(例えばC1~8)は、独立して、アルキル部分における炭素原子数又はより大きなアルキル含有置換基のアルキル部分を指す。(C1~6アルキル)2アミノ-などの複数のアルキル基を有する置換基において、ジアルキルアミノのC1~6アルキル基は同一でも又は異なってもよい。
「アルコキシ」という用語は、-O-アルキル基を意味し、ここで「アルキル」という用語は上記で定義されるものである。
「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、2~8個の炭素原子を有する、直鎖状及び分岐鎖状の炭素鎖を意味し、アルケニル鎖は、少なくとも1つの二重結合を含み、アルキニル鎖は、少なくとも1つの三重結合を含む。
「シクロアルキル」という用語は、例えば3~14個の炭素原子の、飽和又は部分飽和の単環式又は多環式炭化水素環を指す。このような環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びアダマンチルが挙げられる。
「ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも1つの炭素原子とN、O及びSから独立して選択される1~4個のヘテロ原子とを含む3~10個の環員を有する非芳香族の単環系又は二環系を意味する。ヘテロシクリルという用語の範囲には、1~2員がNである5~7員の非芳香族環、又は0、1若しくは2員がNであり、2員以下がO若しくはSであり、少なくとも1員がN、O若しくはSのいずれかでなければならない5~7員の非芳香族環が含まれる。環は、任意選択的に、0~1個の不飽和結合を含んでいてよく、環が6又は7員である場合、任意選択的に、2個以下の不飽和結合を含んでいてよい。複素環を構成する炭素原子環員は、完全に飽和していても部分的に飽和していてもよい。「ヘテロシクリル」という用語はまた、架橋されることで二環式環を形成する2個の5員の単環式ヘテロシクロアルキル基も含む。このような基は、完全に芳香族性とはみなされず、ヘテロアリール基とは称されない。複素環が二環式の場合、複素環の両環は、非芳香環であり、かつ、少なくとも一方の環はヘテロ原子の環員を含む。複素環基の例としては、ピロリニル(2H-ピロール、2-ピロリニル又は3-ピロリニルを含む)、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びピペラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。特に断らない限り、複素環は、そのペンダント基と、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合している。
「アリール」という用語は、6~10個の炭素員からなる、不飽和、芳香族性の単環又は二環式環を意味する。アリール環の例としては、フェニル及びナフタレニルが挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子及びN、O、及びSからなる群から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~10個の環員を有する芳香族性の単環式又は二環式の芳香族環系を指す。ヘテロアリールという用語の範囲には、環が炭素原子からなり、かつ少なくとも1つのヘテロ原子員を有する、5又は6員の芳香環が含まれる。好適なヘテロ原子としては、窒素、酸素、及び硫黄が挙げられる。5員環の場合、ヘテロアリール環は、好ましくは1員の窒素、酸素、又は硫黄を含み、加えて、最大3個の追加の窒素を含有する。6員環の場合、ヘテロアリール環は、好ましくは1~3個の窒素原子を含有する。6員環が3個の窒素原子を有する場合では、最大2個の窒素原子が隣り合う。ヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、及びキナゾリニルが挙げられる。別途記述されない限り、ヘテロアリールは、そのペンダント基と、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合している。
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子を指す。
「カルボキシ」という用語は、-C(=O)OH基を指す。
「ホルミル」という用語は、-C(=O)H基を指す。
「オキソ」又は「オキシド」という用語は、(=O)基を指す。
「アルキル」若しくは「アリール」という用語又はこれらの接頭辞の語根のいずれかが、置換基の名称中に現れる場合(例えば、アリールアルキル、アルキルアミノ)、名称は、「アルキル」及び「アリール」について上記に与えられた限定を含むものとして解釈されるものとする。指定された炭素原子数(例えば、C1~C6)は、独立して、アルキル部分、アリール部分、又はアルキルという語がその接頭辞の語根として表記されるより大きな置換基のアルキル部分中の炭素原子数を指す。アルキル及びアルコキシ置換基について、指定される炭素原子数は、指定された所定の範囲内に含まれる全ての独立した構成員を含む。例えば、C1~6アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシルを個々に含み、並びにそれらの下位組み合わせ(例えば、C1~2、C1~3、C1~4、C1~5、C2~6、C3~6、C4~6、C5~6、C2~5など)を含む。
全般的に、本開示全体で使用される標準的な命名法の規則の下では、指定される側鎖の末端部分が最初に記載され、続けて結合点の方向に隣接する官能基が記載される。したがって、例えば、「C1~C6アルキルカルボニル」置換基は下式の基を指す:
立体中心における「R」という標識は、当該技術分野で定義されているように、立体中心がR-配置のみであることを示す。同様に、「S」という標識は、立体中心がS-配置のみであることを意味する。本明細書で使用する場合、立体中心における「*R」又は「*S」という表示は、その立体中心が純粋なものであるが、絶対配置は不明であることを示すのに使用される。本明細書で使用する場合、「RS」という標識は、R配置及びS配置の混合物として存在する立体中心を指す。
1個の立体中心を有する化合物であって、立体化学的結合の指定なしで図示されているものは、2つのエナンチオマーの混合物である。2個の立体中心を有する化合物であって、両方とも立体化学的結合の指定なしで図示されているものは、4つのジアステレオマーの混合物である。両方とも「RS」で標識された2個の立体中心を有する化合物であって、立体化学的結合の指定を付して図示されているものは、図示されている相対的な立体化学を有する2つのエナンチオマーの混合物である。両方とも「*RS」で標識された2個の立体中心を有し、立体化学的結合の指定を付して図示されている化合物は、単一であるが不明な相対立体化学を有する2つのエナンチオマーの混合物である。
立体結合の表記なく示されている未標識の立体中心は、R配置及びS配置の混合物である。立体化学的結合の指定を付して図示されている標識されていない立体中心は、その相対的及び絶対的な立体化学は図示されたとおりのものである。
特に断らない限り、分子内の特定の位置における任意の置換基又はその変形物の定義は、その分子内の他の位置におけるその定義とは独立であることが意図されている。本発明の化合物における置換基及び置換パターンは、化学的に安定であり、かつ当技術分野において周知の技術及び本明細書で説明される方法により容易に合成できる化合物を提供するために、当業者が選択することができると理解される。
当業者であれば、本明細書に記載の化合物が互変異性体として存在し得、本明細書に示される構造の他の互変異性配置も可能であることを認識するであろう。全ての互変異性体形態は、具体的に示されていない場合であっても、化合物の群の1つの可能な互変異性配置が記載されている構造によって包含されることが理解される。
例えば、
任意の好都合な互変異性配置を、化合物を説明する際に利用することができる。
医療において使用する場合、式(I)の化合物の塩とは、非毒性の「医薬的に許容される塩」を指す。「医薬的に許容される」とは、連邦政府若しくは州政府の規制当局、又は米国以外の国での対応する機関によって承認されたか若しくは承認可能であることを意味するか、あるいは、動物、より具体的には、ヒトにおいて用いるために米国薬局方若しくは他の一般的に認識される薬局方に記載されていることを意味し得る。
しかし、他の塩が式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩形態の調製において有用である場合もある。式(I)の化合物の適切な医薬的に許容される塩としては、例えば、化合物の溶液を、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸のような医薬的に許容される酸の溶液と混合することにより形成され得る酸付加塩が挙げられる。更に、式(I)の化合物が酸性部分を有する場合、その適切な医薬的に許容される塩としては例えば、アルカリ金属塩(ナトリウム塩又はカリウム塩)、カルシウム塩又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、及び四級アンモニウム塩などの好適な有機リガンドと形成される塩を挙げてもよい。すなわち、代表的な医薬的に許容される塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシラート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ハイドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N-メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモン酸塩(エンボナート)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、及び吉草酸塩が挙げられる。
薬学的に許容可能な塩の調製で使用され得る代表的な酸及び塩基としては、酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L-アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、(+)-樟脳酸、カンファースルホン酸、(+)-(1S)-カンファー-10-スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、D-グルクロン酸、L-グルタミン酸、α-オキソ-グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、(-)-L-リンゴ酸、マロン酸、(±)-DL-マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、L-ピログルタミン酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)-L-酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、及びウンデシレン酸を含む酸、並びに、アンモニア、L-アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2-(ジエチルアミノ)-エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-メチル-グルカミン、ヒドラバミン、1H-イミダゾール、L-リジン、水酸化マグネシウム、4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、及び水酸化亜鉛を含む塩基が挙げられる。
本発明の実施形態には、式(I)の化合物のプロドラッグが含まれる。一般に、そのような「プロドラッグ」は、必要な化合物にインビボで容易に変換され得る化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明の治療又は予防の実施形態の方法においては、「投与する」という用語は、具体的に開示された化合物とともに、又は具体的には開示されていないが、患者への投与後にインビボにおいて特定の化合物に変換される化合物とともに記載される、様々な疾患、症状、症候群、及び障害の治療又は予防を包含する。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する通常の手順は、例えば、「Design of Prodrugs」,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985に記載されている。
式(I)の化合物が少なくとも1つのキラル中心を有する場合、結果としてそれらはエナンチオマーとして存在し得る。化合物が2つ又は3つ以上のキラル中心を有する場合、それらはジアステレオマーとして追加的に存在し得る。かかる異性体及びその混合物は全て、本発明の範囲内に包含されると理解される。更に、化合物のうちのいくつかは多形として存在し得、したがって、本発明に含まれることが意図される。加えて、化合物の中には、水との溶媒和物(すなわち、水和物)又は一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成できるものもあり、このような溶媒和物もまた、本発明の範囲に包含されることが意図される。溶媒和物は、薬学的に許容される溶媒和物であり得る。当業者は、本明細書で用いる「化合物」という用語が、式(I)の化合物の溶媒和物を含むことを理解するであろう。
式(I)の化合物を調製するためのプロセスにより立体異性体の混合物が生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来技術によって分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成若しくは分解のいずれかにより調製することもできる。化合物は、例えば、(-)-ジ-p-トルオイル-d-酒石酸及び/又は(+)-ジ-p-トルオイル-l-酒石酸などの光学活性酸と塩を形成させた後に、分別結晶化を行い、遊離塩基を再生させることによりジアステレオマー対を形成させるなどの標準的技術により、それら化合物の成分であるエナンチオマーに分割することができる。化合物はまた、ジアステレオマーのエステル又はアミドを形成した後、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助剤を除去することにより、分解することもできる。代替的に、化合物はキラルHPLCカラムを用いて分割してもよい。
本発明の医薬製剤の一実施形態では、API(例えば、式(I)の化合物)は、(+)-エナンチオマーを含む、それからなる、及び/又は本質的にそれからなる化合物であり、当該化合物は、(-)-異性体を実質的に含まない。本文脈において、実質的に含まないとは、下式で算出される(-)-異性体が、約25%未満、好ましくは約10%未満、より好ましくは約5%未満、更により好ましくは約2%未満、及び更により好ましくは約1%未満であることを意味する。
本発明の医薬製剤の別の実施形態では、API(例えば、式(I)の化合物)は、(-)-エナンチオマーを含む、からなる、及びから本質的になる化合物であり、当該化合物は、(+)-異性体を実質的に含まない。本文脈において、実質的に含まないとは、下式で算出される(+)-異性体が、約25%未満、好ましくは約10%未満、より好ましくは約5%未満、更により好ましくは約2%未満、更により好ましくは約1%未満であることを意味する。
本発明の範囲内で、任意の1つ又は2つ以上の元素が、特に式(I)の化合物に関して言及される場合、天然に存在するか又は合成で生成されたかのいずれかでの、また天然存在度であるか又は同位体濃縮形態かのいずれかでの、当該元素の全ての同位体及び同位体混合物を含むものとする。例えば、水素への言及は、その範囲内に1H、2H(D)、及び3H(T)を含む。同様に、炭素及び酸素への言及は、それらの範囲内にそれぞれ12C、13C及び14C並びに16O及び18Oを含む。かかる同位体は、放射性同位体であり得、又は非放射性同位体であり得る。式(I)の放射性標識化合物は、3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br、及び82Brを含む群から選択される1つ又は2つ以上の放射性同位体を含み得る。好ましくは、放射性同位体は、2H、3H、11C、及び18Fの群から選択される。
本発明の様々な実施形態の化合物を調製するための任意のプロセスにおいて、関連する分子のいずれかにおける感受性基又は反応性基を保護することが必要及び/又は望ましい場合がある。これは、Protective Groups in Organic Chemistry,Second Edition,J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973;T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,1991、及びT.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition,John Wiley&Sons,1999に記載のものなどの従来の保護基の手段によって達成することができる。保護基は、その後の好都合な段階において、当該技術分野で周知の方法を用いて除去し得る。
「室温」(room temperature、RT)という用語は、約15℃~約30℃、特に約20℃~約30℃の温度を指す。好ましくは、室温は約25℃の温度である。
「脂肪酸」という用語は、脂肪族鎖及び末端カルボキシル基を有するカルボン酸を指す。脂肪族鎖は、代替的に、脂肪酸テールと称してもよい。脂肪酸は、飽和脂肪酸(すなわち、脂肪族鎖がアルキルである)又は不飽和脂肪酸(すなわち、脂肪族鎖が少なくとも1つの-C=C-又は-C≡C-結合を含む)であり得る。-C=C-結合が存在する場合、これは、シス(Z)又はトランス(E)立体化学を有し得る。
脂肪酸は、脂肪族鎖及びカルボキシル基の炭素を含む、存在する炭素原子の数によって定義し得る。例えば、ラウリン酸(CH3(CH2)10COOH)は、12個の炭素を有する脂肪酸であり、C12脂肪酸と称し得る。脂肪酸はまた、存在する炭素原子の数及び存在する不飽和結合の数によって定義し得る。例えば、ラウリン酸は、C12:0と称し得、α-リノレン酸(CH3CH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)7COOH)は、C18:3と称し得る。
脂肪酸は、少なくとも4個の炭素を有し得る。脂肪酸は、最大で40個の炭素を有し得る。脂肪酸は、4~40個の炭素、8~30個の炭素、又は8~20個の炭素を有し得る。脂肪族鎖は、非分岐状鎖であり得る。脂肪族鎖は、アルキル又はアルケニル鎖であり得る。脂肪酸は、偶数の炭素原子を有し得る。
飽和脂肪酸の好適な例としては、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、ノナデシル酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、及びセロチン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
「脂肪酸とポリエチレングリコールのモノエステル」という用語は、以下で表される、脂肪酸分子及びポリエチレングリコール分子から誘導されるエステルを意味し、
「脂肪酸とポリエチレングリコールのジエステル」という用語は、以下で表される、2つの脂肪酸分子及びポリエチレングリコール分子から誘導されるジエステルを指し、
脂肪酸とポリエチレングリコールのエステル及びジエステルのポリエチレングリコール成分は、ポリエチレングリコール1分子当たりのエチレンオキシド単位の平均(average)(例えば、平均(mean))数によって定義され得る。ポリエチレングリコール成分は、その平均分子量によって定義され得る。
平均分子量は、例えば、数平均分子量又は重量平均分子量を指し得る。平均分子量は、例えば、ゲル浸透クロマトグラフィーを用いて測定され得る。
「脂肪酸とグリセロールのモノエステル」という用語は、以下で表される、脂肪酸分子及びグリセロール分子から誘導されるエステルを意味する。
「脂肪酸とグリセロールのジエステル」という用語は、以下で表される、2つの脂肪酸分子及びグリセロール分子から誘導されるジエステルを指す。
「脂肪酸とグリセロールのトリエステル」という用語は、以下で表される、3つの脂肪酸分子及びグリセロール分子から誘導されるトリエステルを指す。
第2の成分は、その脂肪酸含量に関して定義され得る。これは、脂肪酸とポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステル、並びに存在する場合、脂肪酸とグリセロールのモノエステル、ジエステル、及びトリエステル中の脂肪酸、並びに存在し得る任意の遊離脂肪酸を含む。存在する各脂肪酸の量は、第2の成分中の全脂肪酸含量のパーセンテージとして与えられ得る。例えば、これは、「第2の成分は、全脂肪酸含量に対して、少なくとも約20%のステアリン酸を含み得る」と記載され得る。本開示を通して、存在する脂肪酸が、全脂肪酸含量に対するパーセンテージ値に関して定義される場合、パーセンテージは、例えば、参照により本明細書に組み込まれるEuropean Pharmacopoeia 10.0の2.4.22に提供される手順を使用して、ガスクロマトグラフィーによって決定され得る。この手順は、European Pharmacopoeia 10.0の2.4.22の方法A、方法B、又は好ましくは方法Cであり得る。
第2の成分はまた、ポリエチレングリコールモノエステル及びジエステルのパーセンテージ、グリセロールモノエステル、ジエステル、及びトリエステルのパーセンテージ、遊離ポリエチレングリコールのパーセンテージ、並びに/又は存在する遊離グリセロールのパーセンテージに関して定義され得る。本開示全体を通して、第2の成分がパーセンテージ値に関して定義される場合、パーセンテージは、第2の成分の総重量に対するw/w%、第2の成分の総体積に対するv/v%、又は第2の成分の総モルに対するmol%であり得る。好ましくは、パーセンテージは、第2の成分の総重量に対するw/w%である。第2の成分中に存在する遊離グリセロールのパーセンテージは、参照により本明細書に組み込まれるEuropean Pharmacopoeia 10.0の「ラウリル・マクロゴルグリセリド(Lauroyl macrogolglycerides)」モノグラフに提供される手順を使用して決定され得る。
「滴点」という用語は、調べる溶融物質の最初の滴がカップから落ちる温度を指す。滴点は、参照により本明細書に組み込まれるEuropean Pharmacopoeia 9.6の2.2.17に提供される手順を使用して決定され得る。手順は、European Pharmacopoeia 9.6の2.2.17の方法A又は好ましくは2.2.17の方法B(「自動化方法」)であり得る。
「親水性-親油性バランス」(hydrophile-lipophile balance、HLB)という用語は、界面活性剤が親水性又は親油性である程度の尺度である。HLB値は、計算値又は実測値であり得る。計算値は、Griffin WC,「Calculation of HLB values of non-ionic surfactants」,Journal of the Society of Cosmetic Chemists,5(1654):259、又はDavies JT,「A quantitative kinetic theory of emulsion type,I.Physical chemistry of the emulsifying agent」,Gas/Liquid and Liquid/Liquid interface.Proceedings of the International Congress of the Surface Activity(1657):426-438(これらは両方とも参照により本明細書に組み込まれる)に記載される方法を用いて決定され得る。実測値は、以下の乳化法を用いて決定され得る。第2の成分は、標準的な界面活性賦形剤(例えば、Span20 HLB=8.6又はSpan80 HLB=4.3又はTween80 HLB=15)を含む一連のエマルジョン中で製剤化される。標準的な界面活性剤の選択は、第2の成分のHLBの計算値に依存する。エマルジョンは、鉱油(必要とされるHLB10を有する)及び着色精製水を用いて作製される。鉱油及び精製水をそれぞれ15及び80%で添加する。一連のエマルジョンは、HLB値の範囲を包含するために、0.5/4.5%~4.5/0.5%の範囲である第2の成分とSpan20又はSpan80又はTween80との比で製剤化される。最も高い安定性を示すエマルジョンは、界面活性剤の混合物のHLB実測値が油の必要なHLBに最も近いものである。次いで、以下の式を適用して、最も安定なエマルジョンの比を用いて、第2の成分のHLB実測値を決定する:
「対象」という用語は、治療、観察、又は試験の対象となっている動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
「治療有効量」という用語は、酵素若しくはタンパク質活性の低下若しくは阻害、又は症状の改善、状態の緩和、疾患の進行の遅延若しくは遅延、若しくは疾患の予防を含む、研究者、獣医師、医師、又は他の臨床医が得ようとする組織系、動物、又はヒトにおいて生物学的又は医学的応答を誘発する活性化合物又は医薬品の量を指す。
「治療有効量」という用語は、対象に投与された場合に、(1)(i)MALT1によって媒介される、若しくは(ii)MALT1活性に関連する、若しくは(iii)MALT1の活性(正常又は異常)を特徴とする状態、若しくは障害、若しくは疾患を少なくとも部分的に緩和、阻害、予防、及び/若しくは寛解する;又は(2)MALT1の活性を低減又は阻害する;又は(3)MALT1の発現を低減又は阻害する;又は(4)MALT1のタンパク質レベルを改変するのに有効である、本発明の製剤の量を指し得る。
「MALT1媒介性」という用語は、MALT1の不存在下で発生する可能性があるが、MALT1の存在時に発生し得る、任意の疾患、症候群、状態、又は障害を指す。MALT1によって媒介される疾患、症候群、状態、又は障害の好適な例としては、リンパ腫、白血病、がん腫、及び肉腫、例えば、非ホジキンリンパ腫(NHL)、B細胞NHL、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、粘膜関連リンパ組織(MALT)リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、リンパ性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病(CML)、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、脳(神経膠腫)、膠芽腫、乳がん、結腸直腸がん/結腸がん、前立腺がん、非小細胞肺がんを含む肺がん、胃がん、子宮内膜がん、黒色腫、膵臓がん、肝がん、腎臓がん、扁平上皮がん、卵巣がん、肉腫、骨肉腫、甲状腺がん、膀胱がん、頭頸部がん、精巣がん、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、髄芽腫、神経芽腫、子宮頸がん、腎がん、尿路上皮がん、外陰がん、食道がん、唾液腺がん、上咽頭がん、口腔がん、口のがん、並びにGIST(消化管間質腫瘍)が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、「MALT1阻害剤」という用語は、MALT1の少なくとも1つの状態、症状、障害、及び/若しくは疾患を阻害又は軽減する薬剤を指す。
本明細書で使用する場合、特に注記しない限り、「影響」又は「影響を受ける」という用語は(MALT1の阻害によって影響を受ける疾患、症候群、状態、又は障害を指す場合)、上記疾患、症候群、状態、若しくは障害のうちの1つ若しくは2つ以上の症状若しくは症状発現の頻度及び/若しくは重症度を減少させることを含み、並びに/又は上記疾患、症候群、状態、若しくは障害の1つ若しくは2つ以上の症状若しくは症状発現の発症を予防することを含む。
本明細書で使用するとき、任意の疾患、状態、症候群、又は障害を「治療する(treat)」、「治療すること(treating)」、又は「治療(treatment)」という用語は、一実施形態では、疾患、状態、症候群、又は障害を改善すること(すなわち、疾患又はその臨床症状のうちの少なくとも1つの発症を遅らせるか又は抑えるか又は低減すること)を指す。別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」、又は「治療」とは、患者によって認識可能でない場合がある身体的パラメータを含む、少なくとも1つの身体的パラメータを緩和又は改善することを指す。更なる実施形態では、「治療する」、「治療すること」、又は「治療」とは、身体的(例えば、認識可能な症状の安定化)、生理学的(例えば、身体的パラメータの安定化)、又はこれらの両方において、疾患、状態、症候群、又は障害を調節することを指す。更に別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」、又は「治療」とは、疾患、状態、症候群、又は障害の発現又は発症又は進行を予防する又は遅延させることを指す。
医薬製剤
本発明は、第1の成分及び第2の成分を含む、医薬製剤であって、
第1の成分は、本明細書に記載の化合物、例えば、本明細書に記載の式(I)の化合物、例えば、式(I):
本発明は、第1の成分及び第2の成分を含む、医薬製剤であって、
第1の成分は、本明細書に記載の化合物、例えば、本明細書に記載の式(I)の化合物、例えば、式(I):
R1は、
i)フルオロ又はアミノ置換基で任意選択的に置換された、ナフタレン-1-イル、
並びに
ii)1個以下のヘテロ原子がO又はSであるように、O、N、及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する9~10員のヘテロアリールであって、ii)の上記ヘテロアリールが、独立して、重水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メトキシメチル、ジフルオロメチル、1,1-ジフルオロエチル、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、1-エトキシエチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルチオ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、4-オキソテトラヒドロフラン-2-イル、5-オキソピロリジン-2-イル、1,4-ジオキサニル、アミノカルボニル、メチルカルボニル、メチルアミノカルボニル、オキソ、1-(t-ブトキシカルボニル)アゼチジン-2-イル、N-(メチル)ホルムアミドメチル、テトラヒドロフラン-2-イル、3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、3-ヒドロキシアゼチジニル、アゼチジン-3-イル、又はアゼチジン-2-イルから選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換される、ヘテロアリール
からなる群から選択され;
R2は、C1~4アルキル、1-メトキシ-エチル、ジフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され;
G1は、N又はC(R4)であり、
G2は、N又はC(R3)であり、いかなる場合にも、G1及びG2のうちの1つのみがNであり;
R3は、独立して、トリフルオロメチル、シアノ、C1~4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルカルボニル、メチルチオ、メチルスルフィニル、及びメタンスルホニルからなる群から選択されるか、又はG1がNである場合、R3は、C1~4アルコキシカルボニルから更に選択され;
R4は、
i)G2がNである場合、水素、
ii)C1~4アルコキシ、
iii)シアノ、
iv)シクロプロピルオキシ、
v)トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、2-アミノ-ピリミジン-4-イル、2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル、2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル、3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル、1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-1-イルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、ヘテロアリールが、オキソ、C1~4アルキル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、(ジメチルアミノ)メチル、アミノ、メトキシメチル、トリフルオロメチル、アミノ(C2~4アルキル)アミノ、又はシアノから独立して選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換される、ヘテロアリール、
vi)1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ、
vii)4-メチル-ピペラジン-1-イルカルボニル、
viii)(4-アミノブチル)アミノカルボニル、
ix)(4-アミノ)ブトキシ、
x)4-(4-アミノブチル)-ピペラジン-1-イルカルボニル、
xi)メトキシカルボニル、
xii)5-クロロ-6-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イルアミノカルボニル、
xiii)1,1-ジオキソ-イソチアゾリジン-2-イル、
xiv)3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-1-イル、
xv)2-オキソピロリジン-1-イル、
xvi)(E)-(4-アミノブタ-1-エン-1-イル-アミノカルボニル、
xvii)ジフルオロメトキシ、
及び
xviii)モルホリン-4-イルカルボニル
からなる群から選択され;
R5は、独立して、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、メトキシ、メチルスルホニル、シアノ、C1~4アルキル、エチニル、モルホリン-4-イル、トリフルオロメチル、ヒドロキシエチル、メチルカルボニル、メチルスルフィニル、3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、3-ヒドロキシアゼチジニル、アゼチジン-3-イル、アゼチジン-2-イル、メチルチオ、及び1,1-ジフルオロエチルからなる群から選択されるか;
又はR4及びR5は一緒になって、8-クロロ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル、8-クロロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル、2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル、4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル、1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル、1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル、2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-5-イル、1,3-ジオキソロ[4,5]ピリジン-5-イル、1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル、2,2-ジメチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル、1-オキソイソインドリン-5-イル、又は2-メチル-1-オキソイソインドリン-5-イル、1H-インダゾール-5-イルを形成することができ;
R6は、水素、C1~4アルキル、フルオロ、2-メトキシ-エトキシ、クロロ、シアノ、又はトリフルオロメチルであり;
R7は、水素又はフルオロである]
の化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、又は薬学的に許容される塩形態である、医薬品有効成分(API)であり、
第2の成分が、脂肪酸とポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステルと、任意選択的に、脂肪酸とグリセロールのモノエステル、ジエステル及びトリエステルと、を含む、混合物であり、
脂肪酸とポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステルの脂肪酸成分、並びに存在する場合、脂肪酸とグリセロールのモノエステル、ジエステル、及びトリエステルの脂肪酸成分が、少なくとも8個の炭素を有する1種又は2種以上の飽和脂肪酸を含む、医薬製剤を提供する。
特に、本発明は、第1の成分及び第2の成分を含む、医薬製剤であって、第1の成分が、
第2の成分が、脂肪酸とポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステルと、任意選択的に、脂肪酸とグリセロールのモノエステル、ジエステル及びトリエステルと、を含む、混合物であり、
脂肪酸とポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステルの脂肪酸成分、並びに存在する場合、脂肪酸とグリセロールのモノエステル、ジエステル、及びトリエステルの脂肪酸成分が、少なくとも8個の炭素を有する1種又は2種以上の飽和脂肪酸を含む、医薬製剤を提供する。
本発明の医薬製剤は、製剤の総重量に対して、最大で約50w/w%、最大で約45w/w%、最大で約40w/w%、最大で約35w/w%、又は最大で約30w/w%の医薬品有効成分(API)を含み得る。医薬製剤は、製剤の総重量に対して、少なくとも約0.1w/w%、少なくとも約1w/w%、少なくとも約5w/w%、少なくとも約10w/w%、又は少なくとも約15w/w%の医薬品有効成分を含み得る。医薬製剤は、製剤の総重量に対して、約0.1w/w%~約40w/w%、約1w/w%~約30w/w%、又は約5w/w%~約25w/w%の医薬品有効成分を含み得る。製剤は、製剤の総重量に対して約12w/w%~約25w/w%の医薬品有効成分を含み得る。
本発明の医薬製剤は、約0.1mg~約3000mgのAPI又はその中の任意の特定の量若しくは範囲、特に、約1mg~約1000mgのAPI又はその中の任意の特定の量若しくは範囲、あるいは、より具体的には、約10mg~約500mgのAPI又はその中の任意の特定の量若しくは範囲を平均(70kg)のヒトについて1日当たり約1回~約(4回)のレジメンで含み得るが、当該APIの治療有効量が治療される疾患、症候群、状態、及び障害によって変動することは当業者には明らかである。
本発明の医薬製剤は、脂肪酸とポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステルと、任意選択的に、脂肪酸とグリセロールのモノエステル、ジエステル、及びトリエステルと、を含む、混合物である第2の成分を含む。脂肪酸とポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステルの脂肪酸成分、並びに存在する場合、脂肪酸とグリセロールのモノエステル、ジエステル、及びトリエステルの脂肪酸成分が、少なくとも8個の炭素を有する1種又は2種以上の飽和脂肪酸を含む。脂肪酸成分が、少なくとも8個の炭素を有する1つ又は2つ以上の飽和脂肪酸からなり得るか、又はそれから本質的になり得る。
脂肪酸とポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステルの脂肪酸成分、並びに存在する場合、脂肪酸とグリセロールのモノエステル、ジエステル、及びトリエステルの脂肪酸成分は、8~30個の炭素、8~20個の炭素、又は約8~18個の炭素を有する1つ又は2つ以上の飽和脂肪酸を含み得る。脂肪族鎖は、分岐状でなくてもよい。
脂肪酸とポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステルの脂肪酸成分は、ステアリン酸及び任意選択的にパルミチン酸を含み得る。脂肪酸とポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステルの脂肪酸成分は、ステアリン酸及びパルミチン酸を含み得る。第2の成分は、脂肪酸とグリセロールのモノエステル、ジエステル、及びトリエステルを実質的に含まなくてもよい。本文脈において、実質的に含まないとは、第2の成分が、約10%未満、好ましくは約5%未満、より好ましくは約2%未満、更により好ましくは約1%未満、更により好ましくは約0.5%未満、更により好ましくは約0.1%未満の脂肪酸とグリセロールのモノエステル、ジエステル、及びトリエステルを有することを意味する。
脂肪酸とポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステルの脂肪酸成分は、ステアリン酸及びパルミチン酸、並びに任意選択的にカプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、及び/又はミリスチン酸を含み得る。第2の成分は、全脂肪酸含量に対して、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、又は少なくとも約40%のステアリン酸を含み得る。第2の成分は、総脂肪酸含量に対して、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、又は少なくとも約40%のパルミチン酸を含み得る。第2の成分は、全脂肪酸含量に対して、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、又は少なくとも約90%のステアリン酸及びパルミチン酸を合わせて含み得る。第2の成分は、全脂肪酸含量に対して、約40%~約60%のステアリン酸、並びに少なくとも約90%のパルミチン酸及びステアリン酸の組み合わせを含み得る。第2の成分は、全脂肪酸含量に対して、約90%~約99%のステアリン酸、並びに少なくとも約96%のパルミチン酸及びステアリン酸の組み合わせを含み得る。
第2の成分は、脂肪酸とポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステルと、脂肪酸とグリセロールのモノエステル、ジエステル、及びトリエステルとの混合物を含み得る。
脂肪酸とポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステル、並びに、脂肪酸とグリセロールのモノエステル、ジエステル、及びトリエステルの脂肪酸成分は、ステアリン酸及び任意選択的にパルミチン酸を含み得る。脂肪酸とポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステル、並びに、脂肪酸とグリセロールのモノエステル、ジエステル、及びトリエステルの脂肪酸成分は、ステアリン酸及びパルミチン酸を含み得る。第2の成分は、全脂肪酸含量に対して、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、又は少なくとも約45%のステアリン酸を含み得る。第2の成分は、全脂肪酸含量に対して、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約35%又は少なくとも約40%のパルミチン酸を含み得る。第2の成分は、全脂肪酸含量に対して、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約85%又は少なくとも約90%のステアリン酸及びパルミチン酸を合わせて含み得る。脂肪酸とポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステル、並びに、脂肪酸とグリセロールのモノエステル、ジエステル、及びトリエステルの脂肪酸成分は、ステアリン酸、パルミチン酸、及び任意選択的にラウリン酸、並びに任意選択的にミリスチン酸を含み得る。第2の成分は、全脂肪酸含量に対して、最大で約5%のラウリン酸、最大で約5%のミリスチン酸、約40%~約50%のパルミチン酸、及び約48%~約58%のステアリン酸を含み得る。第2の成分は、全脂肪酸含量に対して、少なくとも約90%のステアリン酸及びパルミチン酸を合わせて含み得る。脂肪酸とポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステル、並びに、脂肪酸とグリセロールのモノエステル、ジエステル、及びトリエステルの脂肪酸成分は、ステアリン酸、パルミチン酸、任意選択的にラウリン酸、任意選択的にミリスチン酸、任意選択的にカプリル酸、及び任意選択的にカプリン酸を含み得る。第2の成分は、全脂肪酸含量に対して、最大で約3%のカプリル酸、最大で約3%のカプリン酸、最大で約5%のラウリン酸、最大で約5%のミリスチン酸、約40%~約50%のパルミチン酸、及び約48%~約58%のステアリン酸を含み得る。第2の成分は、全脂肪酸含量に対して、少なくとも約90%のパルミチン酸及びステアリン酸を合わせて含み得る。
脂肪酸とポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステル、並びに、脂肪酸とグリセロールのモノエステル、ジエステル、及びトリエステルの脂肪酸成分は、ラウリン酸を含み得る。第2の成分は、全脂肪酸含量に対して、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、又は少なくとも約30%のラウリン酸を含み得る。脂肪酸とポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステル、並びに、脂肪酸とグリセロールのモノエステル、ジエステル、及びトリエステルの脂肪酸成分は、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ミリスチン酸、任意選択的にカプリル酸及び任意選択的にカプリン酸を含み得る。第2の成分は、全脂肪酸含量に対して、最大で約15%のカプリル酸、最大で約12%のカプリン酸、約30%~約50%のラウリン酸、約5%~約25%のミリスチン酸、約4%~約25%のパルミチン酸及び約5%~約35%のステアリン酸を含み得る。
第2の成分は、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、又は少なくとも約20%のグリセロールモノエステル、ジエステル、及びトリエステルを含み得る。第2の成分は、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、又は少なくとも約70%のポリエチレングリコールモノエステル及びジエステルを含み得る。第2の成分は、約10%~約30%のグリセロールモノリエステル、ジリエステル、及びトリエステルを含み得る。第2の成分は、約15%~約25%のグリセロールモノエステル、ジエステル、及びトリエステルを含み得る。第2の成分は、約20%のグリセロールモノエステル、ジエステル、及びトリエステルを含み得る。第2の成分は、約60%~約80%のポリエチレングリコールモノエステル及びジエステルを含み得る。第2の成分は、約65%~約75%のポリエチレングリコールモノエステル及びジエステルを含み得る。第2の成分は、約72%のポリエチレングリコールモノエステル及びジエステルを含み得る。第2の成分は、少なくとも約90%のエステル含有量を含み得る。
第2の成分は、遊離ポリエチレングリコールを含み得る。第2の成分は、最大で約8%の遊離ポリエチレングリコールを含み得る。第2の成分は、脂肪酸とグリセロールのモノエステル、ジエステル、及びトリエステルが存在する場合、遊離グリセロールを含み得る。第2の成分は、最大で約3%の遊離グリセロールを含み得る。第2の成分は遊離脂肪酸を含み得る。
第2の成分は、少なくとも約30℃の滴点を有し得る。第2の成分は、約30℃~約70℃、約35℃~約70℃、約35℃~約65℃、約40℃~約60℃、又は約40℃~約55℃の滴点を有し得る。第2の成分は、約40℃~約55℃の滴点を有し得る。
第2の成分は、「融点」によって特徴付けることもできる。第2の成分は、少なくとも約30℃の融点を有し得る。第2の成分は、約30℃~約70℃、約35℃~約70℃、約35℃~約65℃、約40℃~約60℃、又は約40℃~約55℃の融点を有し得る。第2の成分は、約40℃~約55℃の融点を有し得る。特定の実施形態では、本発明の医薬製剤は、少なくとも約30℃の融点の上限を有する第2の成分を含む。第2の成分は、約30℃~約70℃、約35℃~約70℃、約35℃~約65℃、約40℃~約60℃、又は約40℃~約55℃の融点の上限を有し得る。第2の成分は、約40℃~約55℃の融点の上限を有し得る。
例として、以下に記載されるポリオキシル-32-ステアレートI型は、46~50℃の融点を有し、これは、融点の上限が50℃であることを意味する。融点は、参照により本明細書に組み込まれるEuropean Pharmacopoeia 10.0の2.2.15に提供される手順を使用して決定され得る。
第2の成分の上記の融点は、代替的に「凝固点」と称することができる。したがって、上記の融点の値及び範囲はまた、同等の凝固点の値及び範囲を提供する。第2の成分はまた、凝固点によって特徴付けられ得る。凝固点は、参照により本明細書に組み込まれるEuropean Pharmacopoeia 10.0の2.2.18に提供される手順を使用して決定され得る。
第2の成分は、約8~約18の親水性-親油性バランス(HLB)計算値を有し得る。第2成分は、約10~約18のHLB計算値を有し得る。第2成分は、約12~約17の計算HLB計算値を有し得る。第2の成分は、約13、約14、又は約16のHLB計算値を有し得る。第2の成分は、約8~約18のHLB実測値を有し得る。第2の成分は、約10~約14のHLB実測値を有し得る。第2の成分は、約11又は約12のHLB実測値を有し得る。
脂肪酸とポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステルのポリエチレングリコールは、その平均分子量によって、又はポリエチレングリコール1分子当たりのエチレンオキシド単位の平均数によって特徴付けられ得る。
脂肪酸とポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステルのポリエチレングリコール(polyethylene glycol、PEG)は、少なくとも約200g/mol又は少なくとも約250g/molの平均分子量を有し得る。ポリエチレングリコールは、約250~約20000g/mol、約250~約10000g/mol、約250~5000g/mol、又は約1000g/mol~約2000g/molの平均分子量を有し得る。ポリエチレングリコールは、少なくとも約900g/mol又は少なくとも約1000g/molの平均分子量を有し得る。ポリエチレングリコールは、約1300g/mol~約1700g/molの平均分子量を有し得る。ポリエチレングリコールは、約1400g/mol~約1600g/molの平均分子量を有し得る。ポリエチレングリコールは、PEG300、PEG400、PEG600、PEG800、PEG1000、PEG1400、PEG1450、PEG1500、PEG1540、PEG2000、PEG3000、PEG3350、PEG3400、PEG4000、PEG4600、PEG5500、PEG6000、PEG8000、PEG9000、PEG10000、PEG12000、及びPEG20000から選択されるPEGグレードであり得る。ポリエチレングリコールは、PEG1500、PEG2000、及びPEG3000から選択され得る。ポリエチレングリコールは、PEG1400、PEG1450、PEG1500、及びPEG1540から選択され得る。ポリエチレングリコールは、2つ又は3つ以上のPEGグレードの混合物を含み得る。
様々なPEGグレードが市販されている。様々なPEGグレードの特徴付けは、例えば、European Pharmacopoeia 10.0(「Macrogols」、3145~3147頁、参照により本明細書に組み込まれる)に提供されている。
本明細書に開示されるPEGグレードは、European Pharmacopoeia 10.0に記載される特定のグレードに対応する範囲内の平均分子量を有するポリエチレングリコールを指し得る。平均分子量の範囲は、指定されたグレードの最大約+/-10%であり得る。例えば、PEG1000は、950~1050g/molの平均分子量を有するポリエチレングリコールであり得る。PEG1450は、1305~1595g/molの平均分子量を有するポリエチレングリコールであり得る。PEG1500は、1400~1600g/molの平均分子量を有するポリエチレングリコールであり得る。PEG1540は、1386~1694g/molの平均分子量を有するポリエチレングリコールであり得る。PEG2000は、1800~2200g/molの平均分子量を有するポリエチレングリコールであり得る。PEG3000は、2700~3300g/molの平均分子量を有するポリエチレングリコールであり得る。PEG4000は、3700~4400g/molの平均分子量を有するポリエチレングリコールであり得る。
平均分子量は、参照により本明細書に組み込まれる米国薬局方Official Monographs、頁情報USP42-NF37-5882(「Polyethylene Glycol,Assay,Average Molecular Weight」)において提供される手順を使用して決定され得る。
ポリエチレングリコール(PEG)は、平均で1分子当たり少なくとも5個のエチレンオキシド単位を有し得る。ポリエチレングリコール(PEG)は、平均で1分子当たり6~100個のエチレンオキシド単位、1分子当たり10~50個のエチレンオキシド単位、又は1分子当たり20~40個のエチレンオキシド単位を有し得る。ポリエチレングリコール(PEG)は、1分子当たり平均30~35個のエチレンオキシド単位を有し得る。
ポリエチレングリコールは、1分子当たりのエチレンオキシド単位の平均数によって定義されるPEGグレードであり得る。ポリエチレングリコールは、PEG-10、PEG-15、PEG-20、PEG-25、PEG-30、PEG-32、PEG-33、PEG-35、PEG-40、PEG-45、PEG-50、PEG-55、PEG60、PEG-75、又はPEG-90から選択されるPEGグレードであり得る。ポリエチレングリコールは、PEG-32であり得る。
ポリエチレングリコールの名称及び略語としては、ポリ(エチレンオキシド)、PEG、及びマクロゴールが挙げられるが、これらに限定されない。マクロゴールは、医薬品に使用されるポリエチレングリコールの国際非商標名である。
第2の成分は、ポリオキシルステアレートであり得る。ポリオキシルステアレートは、ステアリン酸とポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステルと、任意選択的に、パルミチン酸とポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステルとの混合物を含む。ポリオキシルステアレートは、ステアリン酸とポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステルと、パルミチン酸とポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステルとの混合物を含み得る。ポリオキシルステアレートは、ポリエチレングリコール1分子当たり6~100個のエチレンオキシド単位に等しい平均ポリマー長を含み得る。ポリオキシルステアレートは、遊離ポリエチレングリコールを含み得る。ポリオキシルステアレートは、USP-NF(例えば、USP42-NF37-5904、これは参照により本明細書に組み込まれる)に定義されるとおりであり得る。ポリオキシルステアレートは、代替的に、ステアリン酸ポリエチレングリコール、ステアリン酸マクロゴール、又はポリ(オキシ-1,2-エタンジイル)、α-ヒドロ-ω-ヒドロキシオクタデカノエートと称し得る。ポリオキシルステアレートは、European Pharmacopeia 10.0「Macrogol stearate」、3142頁、これは参照により本明細書に組み込まれる)に定義されるとおりであり得る。ポリオキシルステアレートは、全脂肪酸含量に対して、約40%~約60%のステアリン酸、並びに少なくとも約90%のパルミチン酸及びステアリン酸の組み合わせを含み得る。これは、ポリオキシルステアレートI型(例えば、USP42-NF37-5904に定義される)と称し得る。ポリオキシルステアレートは、全脂肪酸含量に対して、約90%~約99%のステアリン酸、並びに少なくとも約96%のパルミチン酸及びステアリン酸の組み合わせを含み得る。これは、ポリオキシルステアレートII型(例えば、USP42-NF37-5904に定義される)と称し得る。ポリオキシルステアレートは、ポリエチレングリコール1分子当たり32エチレンオキシド単位の平均ポリマー長を有し得る。これは、ポリオキシル-32ステアレート、代替的に、PEG-32ステアレートと称し得る。特に、ポリオキシル-32ステアレートは、ポリオキシル-32ステアレートI型であり得る。ポリオキシルステアレートは、約40℃~約55℃、例えば約46℃~約50℃の滴点を有し得る。ポリオキシル-32ステアレートI型は、約46℃~約50℃の滴点を有し得る。市販のポリオキシル-32ステアレートI型の例は、Gelucire(登録商標)48/16である。
第2の成分は、ステアロイルポリオキシルグリセリドであり得る。ステアロイルポリオキシルグリセリドは、ステアリン酸及びパルミチン酸とポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステルと、ステアリン酸及びパルミチン酸とグリセロールのモノエステル、ジエステル、及びトリエステルとの混合物を含む。ステアロイルポリエチレングリコールエステルのポリエチレングリコール成分は、約300~約4000g/molの平均分子量を有し得る。ステアロイルポリオキシルグリセリドは、遊離ポリエチレングリコールを含み得る。ステアロイルポリオキシルグリセリドは、遊離グリセロールを含み得る。ステアロイルポリオキシルグリセリドは、ステアリン酸、パルミチン酸、任意選択的にラウリン酸、任意選択的にミリスチン酸、任意選択的にカプリル酸、及び任意選択的にカプリン酸のポリエチレングリコールモノエステル及びジエステル、並びに、グリセロールモノエステル、ジエステル、及びトリエステルを含み得る。ステアロイルポリオキシルグリセリドは、全脂肪酸含量に対して、最大で約5%のラウリン酸、最大で約5%のミリスチン酸、約40%~約50%のパルミチン酸、及び約48%~約58%のステアリン酸を含み得る。ステアロイルポリオキシルグリセリドは、全脂肪酸含量に対して、最大で約3%のカプリル酸、最大で約3%のカプリン酸、最大で約5%のラウリン酸、最大で約5%のミリスチン酸、約40%~約50%のパルミチン酸、及び約48%~約58%のステアリン酸を含み得る。ステアロイルポリオキシルグリセリドは、全脂肪酸含量に対して、少なくとも約90%のパルミチン酸及びステアリン酸を合わせて含み得る。ステアロイルポリオキシルグリセリドは、USP-NFに定義されるとおりであり得る(例えば、USP42-NF37-6010、これは参照により本明細書に組み込まれる)。ステアロイルポリオキシルグリセリドは、代替的に、PEGグリセリルステアレート又はステアロイルマクロゴールグリセリドと称し得る。ステアロイルポリオキシルグリセリドは、European Pharmacopeia 5.0「Stearoyl Macrogolglycerides」、2491~2492頁、これは参照により本明細書に組み込まれる)に定義されているとおりであり得る。第2の成分は、ステアロイルポリオキシルグリセリドであり得、ポリエチレングリコールは、ポリエチレングリコール1分子当たり32エチレンオキシド単位の平均ポリマー長を有する。これは、ステアロイルポリオキシル-32グリセリド、代替的に、ステアロイルPEG-32グリセリド、ステアロイルマクロゴール-32グリセリド、又は硬化パーム油PEG-32エステルと称し得る。ステアロイルポリオキシル-32グリセリドは、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、又は少なくとも約20%のグリセロールモノエステル、ジエステル、及びトリエステルを含み得る。ステアロイルポリオキシル-32グリセリドは、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、又は少なくとも約70%のPEG-32モノエステル及びジエステルを含み得る。ステアロイルポリオキシル-32グリセリドは、約10%~約30%のグリセロールモノエステル、ジエステル、及びトリエステルを含み得る。ステアロイルポリオキシル-32グリセリドは、約15%~約25%のグリセロールモノエステル、ジエステル、及びトリエステルを含み得る。ステアロイルポリオキシル-32グリセリドは、約60%~約80%のポリエチレングリコールモノエステル及びジエステルを含み得る。ステアロイルポリオキシル-32グリセリドは、約65%~約75%のポリエチレングリコールモノエステル及びジエステルを含み得る。ステアロイルポリオキシル-32グリセリドは、最大で約3%の遊離グリセロールを含み得る。ステアロイルポリオキシグリセリドは、約40℃~約55℃、例えば約46℃~約51℃の滴点を有し得る。ステアロイルポリオキシル-32グリセリドは、約46℃~約51℃の滴点を有し得る。市販のステアロイルポリオキシル-32グリセリドの例は、Gelucire(登録商標)50/13である。市販のステアロイルポリオキシル-32グリセリドの別の例は、Acconon(登録商標)C-50EP/NFである。
第2の成分は、ラウロイルポリオキシルグリセリドであり得る。ラウロイルポリオキシルグリセリドは、ラウリン酸とポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステルと、ラウリン酸とグリセロールのモノエステル、ジエステル、及びトリエステルとの混合物を含む。ラウロイルポリエチレングリコールエステルのポリエチレングリコール成分は、約300~約4000g/mol又は約300~約1500g/molの平均分子量を有し得る。ラウロイルポリオキシルグリセリドは、遊離ポリエチレングリコールを含み得る。ラウロイルポリオキシルグリセリドは、遊離グリセロールを含み得る。ラウロイルポリオキシグリセリドは、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、任意選択的にカプリル酸、及び任意選択的にカプリン酸のポリエチレングリコールモノエステル及びジエステル、並びにグリセロールモノエステル、ジエステル、及びトリエステルを含み得る。ラウロイルポリオキシルグリセリドは、全脂肪酸含量に対して、最大で約15%のカプリル酸、最大で約12%のカプリン酸、約30%~約50%のラウリン酸、約5%~約25%のミリスチン酸、約4%~約25%のパルミチン酸、及び約5%~約35%のステアリン酸を含み得る。ラウロイルポリオキシルグリセリドは、USP-NFに定義されるとおりであり得る(例えば、USP42-NF37-5799、これは参照により本明細書に組み込まれる)。ラウロイルポリオキシルグリセリドは、代替的に、PEGグリセリルラウレート又はラウロイルマクロゴールグリセリドと称し得る。ラウロイルポリオキシルグリセリドは、European Pharmacopeia 10.0(「Lauroyl Macrogolglycerides」、3068~3069頁、これは参照により本明細書に組み込まれる)でのように定義され得る。第2の成分は、ラウロイルポリオキシルグリセリドであり得、ポリエチレングリコールは、ポリエチレングリコール1分子当たり32エチレンオキシド単位の平均ポリマー長を有する。これは、ラウロイルポリオキシル-32グリセリド、又は、代替的にラウロイルPEG-32グリセリド、ラウロイルマクロゴール-32グリセリド、若しくは水添ヤシ油PEG-32エステルと称し得る。ラウロイルポリオキシル-32グリセリドは、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、又は少なくとも約20%のグリセロールモノエステル、ジエステル、及びトリエステルを含み得る。ラウロイルポリオキシル-32グリセリドは、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、又は少なくとも約70%のPEG-32モノエステル及びジエステルを含み得る。ラウロイルポリオキシル-32グリセリドは、約10%~約30%のグリセロールモノエステル、ジエステル、及びトリエステルを含み得る。ラウロイルポリオキシル-32グリセリドは、約15%~約25%のグリセロールモノエステル、ジエステル、及びトリエステルを含み得る。ラウロイルポリオキシル-32グリセリドは、約20%のグリセロールモノエステル、ジエステル、及びトリエステルを含み得る。ラウロイルポリオキシル-32グリセリドは、約60%~約80%のポリエチレングリコールモノエステル及びジエステルを含み得る。ラウロイルポリオキシル-32グリセリドは、約65%~約75%のポリエチレングリコールモノエステル及びジエステルを含み得る。ラウロイルポリオキシル-32グリセリドは、約72%のポリエチレングリコールモノエステル及びジエステルを含み得る。ラウロイルポリオキシル-32グリセリドは、約20%のグリセロールモノエステル、ジエステル、及びトリエステル、約72%のPEG-32モノエステル及びジエステル、並びに約8%の遊離ポリエチレングリコールを含み得る。ラウロイルポリオキシル-32グリセリドは、最大約3%の遊離グリセロールを含み得る。
ラウロイルポリオキシルグリセリドは、約35℃~約55℃又は約40℃~約55℃、例えば、約42℃~約47.5℃の滴点を有し得る。ラウロイルポリオキシル-32グリセリドは、約42℃~約47.5℃の滴点を有し得る。市販のラウロイルポリオキシル-32グリセリドの例は、Gelucire(登録商標)44/14である。市販のステアロイルポリオキシル-32グリセリドの別の例は、Acconon(登録商標)C-44 EP/NFである。
本発明の医薬製剤は、製剤の総重量に対して、少なくとも約20w/w%、少なくとも約30w/w%、少なくとも約40w/w%、少なくとも約50w/w%、少なくとも約60w/w%、又は少なくとも約65w/w%の第2の成分を含み得る。医薬製剤は、製剤の総重量に対して、約70w/w%~約95w/w%、約70w/w%~約90w/w%、又は約75w/w%~約90w/w%の第2の成分を含み得る。
脂肪酸とポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステルと、脂肪酸とグリセロールのモノエステル、ジエステル、及びトリエステルとの混合物を含む第2の成分を有する本発明による製剤は、自己乳化薬物送達システム(self-emulsifying drug delivery system、SEDDS)、自己マイクロ乳化薬物送達システム(self-microemulsifying drug delivery system、SMEDDS)、又は液体製剤分類システム(Lipid Formulation Classification System、LFCS)のIII型製剤(Eur.J.Pharm.Sci,2006,29(3-4),278-287)とも称され得る。理論に束縛されるものではないが、水性/消化媒体と接触すると、製剤は微細な分散液を自発的に形成し得、異なる画分は、水に対するそれらの親和性に基づいて自己集合し得る。ポリエチレングリコールは水溶性であり、ポリエチレングリコールモノエステル及びジエステル並びにモノグリセリドは、両親媒性であり、ジグリセリド及びトリグリセリドは、疎水性である。患者に投与する場合、グリセリド画分は、胃においてモノグリセリド及び遊離脂肪酸に消化され得、ポリエチレングリコールエステル画分は、腸において部分的に消化され得る。両親媒性化合物は、消化された化合物と会合し、自己集合して、コロイド状構造(例えば、多重膜、小胞、混合ミセル、及びミセル)になり得る。これらの構造は、様々な可溶化能力を有し、進行中の消化プロセスを通して薬物を可溶化状態に維持することに寄与する。脂肪酸、モノグリセリド、及びAPIは、混合ミセルから分配され、腸で吸収され得る。
脂肪酸とポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステルの混合物を含み、かつ、脂肪酸とグリセロールのモノエステル、ジエステル、及びトリエステルを実質的に含まない、第2の成分を有する本発明による製剤は、ミセル薬物送達システム又は脂質製剤分類システム(LFCS)のIV型製剤と称し得る。IV型製剤は、親水性成分を含み、水性媒体と接触した際にミセル溶液を形成し得る。理論に束縛されるものではないが、初期分散相の間に、ポリエチレングリコール鎖は水和して粘性の液晶中間相を形成することができ、これが侵食されてミセル溶液を形成する。水相中の有効成分の溶解度は、比較的遅い水和及びミセル化プロセスに起因して徐々に増加する。薬物沈殿のリスクは、薬物溶解度の突然の増加を回避することによって低減され得る。第2の成分は、ミセル溶液内で、有効成分を可溶化状態に維持するのを助け得る。消化の間、ポリエチレングリコールジエステル成分は、界面活性剤の「リザーバ」を提供し得、これは、薬物を可溶化状態に維持するミセル系を補給するモノエステル(より強い界面活性剤)へと消化される。
したがって、本発明による製剤は、APIの溶解度、溶解、安定性、及びバイオアベイラビリティを改善することができる。
本発明による製剤は、過飽和であり得る。例えば、本発明の製剤中の治療用量は、保存条件で100%API飽和を超え得る。第2の成分の滴点超でのAPIの溶解度は、製剤の目標強度に関して十分である。しかしながら、室温又は5℃での分子の溶解度は、所望の用量よりも低くなり得る。そのような状態の分子は、過飽和状態であり得、これは、製剤の全貯蔵寿命にわたって室温で動力学的に安定であり得る。
本発明の医薬製剤は、任意選択的に抗酸化剤を含む。抗酸化剤は、トコフェロール(ビタミンE)、チオジプロピオン酸、リポ酸、ヒドロキノン、フィチン酸、モノチオグリセロール、チオグリコール酸ナトリウム、チオグリコール、ビタミンEアセテート、ベータカロチン、ブチル化ヒドロキシアニソール(butylated hydroxyanisole、BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(butylated hydroxytoluene、BHT)、システイン、塩酸システイン、没食子酸プロピル(propyl gallate、PG)、メタ重亜硫酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ステアリン酸アスコルビル、メタ重亜硫酸カリウム、EDTA二ナトリウム(ethylenediamine tetraacetic acid、エチレンジアミン四酢酸エデト酸二ナトリウム(disodium edentate)としても既知である)、EDTA、エリソルビン酸、エトキシキン、グルタチオン、グアヤク樹脂、レシチン、TBHQ(tert butyl hydroxyquinone、tertブチルヒドロキシキノン)、酒石酸、クエン酸、クエン酸一水和物、メタンスルホン酸、メチオニン、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、及びこれらの組み合わせから選択され得る。
抗酸化剤は、トコフェノール(ビタミンE)、リポ酸、ヒドロキノン、モノチオグリセロール、チオグリコール、ベータカロチン、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、没食子酸プロピル(PG)、パルミチン酸アスコルビル、ステアリン酸アスコルビル、エトキシキン、TBHQ(tertブチルヒドロキシキノン)、及びこれらの組み合わせから選択され得る。抗酸化剤は、トコフェロール(ビタミンE)又は没食子酸プロピルであり得る。抗酸化剤は、トコフェロール(ビタミンE)であり得る。酸化防止剤は、没食子酸プロピルであり得る。特定の実施形態では、トコフェロール(ビタミンE)は、all-rac-αトコフェロールである。all-rac-αトコフェロールは、代替的に、DL-α-トコフェロールと称し得る。
抗酸化剤は、all-rac-αトコフェロールであり得る。
本発明の医薬製剤は、製剤の総重量に対して約0.001w/w%~約2w/w%の抗酸化剤を含み得る。医薬製剤は、製剤の総重量に対して約0.001w/w%~約1w/w%の抗酸化剤を含み得る。医薬製剤は、製剤の総重量に対して約0.01w/w%~約2w/w%の抗酸化剤を含み得る。医薬製剤は、製剤の総重量に対して約0.01w/w%~約1w/w%の抗酸化剤を含み得る。医薬製剤は、製剤の総重量に対して約0.01w/w%~約0.5w/w%の抗酸化剤を含み得る。医薬製剤は、約0.01w/w%又は約0.1w/w%の抗酸化剤を含み得る。
本発明の医薬製剤は、任意選択的に結晶化速度抑制剤を含む。「結晶化速度抑制剤」という用語は、製剤が対象に投与された場合にAPIの結晶化を抑制する目的で製剤に添加される賦形剤、例えば、ポリマー賦形剤を指す。結晶化速度抑制剤は、結晶形態が典型的には非晶質/溶解状態と比較して有意に低い場合に、APIのバイオアベイラビリティを改善するために使用され得る。結晶化速度抑制剤は、結晶化抑制剤又は安定剤と称し得る。
一実施形態では、結晶化速度抑制剤は、ポリビニルピロリドン(polyvinylpyrrolidone、PVP)、ポリビニルピロリドン-酢酸ビニルコポリマー(polyvinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer、PVPVA)、ポリ(メタ)アクリレートポリマー(例えば、メタクリル酸-メタクリル酸メチルコポリマー)、シクロデキストリン又はシクロデキストリン誘導体(例えば、(2-ヒドロキシプロピル)-β-シクロデキストリン(2-hydroxypropyl)-β-cyclodextrin、HPBCD))、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(hydroxypropyl methylcellulose、HPMC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate、HPMCAS)、ポリエチレングリコール-ポリ酢酸ビニル-ポリビニルカプロラクタムグラフトコポリマー、ポリ(ビニルアルコール)、ポロキサマー(例えば、ポロキサマー188、338、又は407)、及びこれらの組み合わせから選択される。
一実施形態では、結晶化速度抑制剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)、ポリエチレングリコール-ポリ酢酸ビニル-ポリビニルカプロラクタムグラフトコポリマー、ポリビニルピロリドン(PVP)、及びポリビニルピロリドン-酢酸ビニルコポリマー(PVPVA)、並びにこれらの組み合わせから選択される。更なる実施形態では、結晶化速度抑制剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)及びポリビニルピロリドン-酢酸ビニルコポリマー(PVPVA)から選択される。PVPVAは、6:4の質量比の1-ビニル-2-ピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー(PVPVA64)であり得る。
ポリビニルピロリドン-酢酸ビニルコポリマーの名称及び略語としては、PVPVA、PVP-Vac-コポリマー、及びポリ(1-ビニルピロリドン-co-酢酸ビニル)が挙げられるが、これらに限定されない。
質量比6:4の1-ビニル-2-ピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー(PVPVA64)の名称及び略語としては、コポリビドン、コポビダム(copovidum)、及びコポビドンが挙げられるが、これらに限定されない。市販のPVPVA64の例は、Kollidon(登録商標)VA64、Kollidon(登録商標)VA64 Fine、Luviskol VA64(登録商標)、及びPlasdone S-630(登録商標)である。
ポリビニルピロリドンの名称及び略語としては、PVP、ポビドン、及びクロスポビドンが挙げられるが、これらに限定されない。クロスポビドンは、ビニルピロリドンの架橋ホモポリマーである。市販のPVPの例は、Plasdone(登録商標)K-12である。
市販のポリ(メタ)アクリレートポリマーの例は、Eudragit(登録商標)ポリマーである。Eudragit(登録商標)ポリマーとしては、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸エステルコポリマー、及びアンモニオアルキルメタクリレートコポリマーが挙げられる。例えば、Eudragit(登録商標)L100-55は、アクリル酸エチル及びメタクリル酸のコポリマーである。
市販のHPBCDの例は、Cavasol(登録商標)である。
市販のポリエチレングリコール-ポリ酢酸ビニル-ポリビニルカプロラクタム系グラフトコポリマーの例は、Soluplus(登録商標)である。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)の名称及び略語としては、ヒプロメロースが挙げられるが、これに限定されない。
市販のHPMCの例は、Methocel(登録商標)である。市販のHPMCASの例は、Affinisol(商標)である。
市販のヒドロキシプロピルセルロースの例は、Klucel(商標)ELF PHARMである。市販のヒドロキシエチルセルロースの例は、Natrosol(商標)250L PHARMである。市販のポリ(ビニルアルコール)の例は、Mowiol(登録商標)8-88である。
ポロキサマーは、ポリ(エチレンオキシド)及びポリ(プロピレンオキシド)に基づくトリブロックコポリマーである。市販のポロキサマーの例は、Pluronic(登録商標)ポリマーである。
結晶化速度抑制剤は、第2の成分に可溶性であり得、又は第2の成分中で懸濁液を形成し得る。
固体剤形は、結晶化速度抑制剤の役割を有するカプセルであり得る。例えば、カプセルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)カプセルであり得る。
本発明の医薬製剤は、製剤の総重量に対して、最大で約20w/w%の結晶化速度抑制剤を含み得る。医薬製剤は、製剤の総重量に対して、少なくとも約0.05w/w%又は少なくとも約0.1w/w%の結晶化速度抑制剤を含み得る。医薬製剤は、製剤の総重量に対して、約0.5w/w%~約15w/w%又は約0.5w/w%~約10w/w%の結晶化速度抑制剤を含み得る。医薬製剤は、製剤の総重量に対して、約0.5w/w%、約1w/w%、又は約5w/w%の結晶化速度抑制剤を含み得る。
結晶化阻害は、固体剤形、特に、吸収が溶解度及び/又は溶解速度によって制限されるAPI、例えば、BCSクラスII又はIVに属するAPIの製剤を含む固体剤形において有用であり得る。いかなる理論にも束縛されるものではないが、本明細書に記載の第2の成分を含む固体剤形が投与される場合、第2の成分は、胃腸管内の水性環境において分散し(かつ部分的に消化され)、最終的に、第2の成分から水へのAPI溶媒のシフトをもたらし得る。APIが水に難溶性である場合、これは、水性環境中でのAPIの高過飽和をもたらし、沈殿が生じ得る。結晶化速度抑制剤の存在によって、APIが結晶形態ではなく非晶質形態として溶液から沈殿し得る。非晶質形態は、結晶形態よりも速く再可溶化され、したがって、血液中へのAPIのより速い吸収をもたらし得る。したがって、結晶化速度抑制剤は吸収を改善し、したがって、APIの経口バイオアベイラビリティを改善し得る。
本発明の医薬製剤は、本明細書により詳細に記載される1つ又は2つ以上の薬学的に許容される賦形剤を更に含み得る。薬学的に許容される賦形剤としては、崩壊剤、結合剤、希釈剤、滑沢剤、安定剤、浸透剤、着色剤、可塑剤、コーティングなどが挙げられるが、これらに限定されない。
より具体的には、好適な医薬賦形剤は、以下のうちの1つ又は2つ以上を含む:(i)希釈剤、例えば、ラクトース、マンニトール、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、マルトデキストリン、デンプンなど、(ii)結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン(ポビドンなど)、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(METHOCEL(登録商標)E-5など)など、(iii)崩壊剤、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、L-HPC(低置換度ヒドロキシプロピルセルロース)、アルファ化デンプン、トウモロコシデンプンなど、(iv)湿潤剤、例えば、界面活性剤、例えばラウリルステアリン酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、ポリソルベート20、ポリソルベート80など、(v)滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルクなど、(vi)流動促進剤又は滑剤(glidants)、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、タルクなど、及び医薬製剤の調製に有用であることが既知の他の賦形剤、(vii)安定剤、例えば、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ジステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセロール、ジベヘン酸グリセリル、ハードファット(hard fat)、又はこれらの任意の組み合わせ。更なる好適な薬学的賦形剤及びそれらの特性は、Handbook of Pharmaceutical Excipients,Edited by R.C.Rowe,P.J.Sheskey&P.J.Weller、第6版(英国王立薬剤師会の部門であるPharmaceutical Pressによって発行)に見出すことができる。
本発明の医薬製剤に使用するための充填剤又は希釈剤としては、医薬の製剤化に一般的に使用される充填剤又は希釈剤が挙げられる。本発明に従って使用するための充填剤又は希釈剤の例としては、ラクトース、デキストロース、ブドウ糖、スクロース、セルロース、デンプン及び炭水化物誘導体、多糖(デキストレート(dextrates)及びマルトデキストリン)などの糖、ポリオール(マンニトールマニトール、キシリトール及びソルビトールを含む)、シクロデキストリン、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、微結晶セルロース、これらの組み合わせ、及び同様物が挙げられるが、これらに限定されない。特定の好ましい実施形態では、充填剤又は希釈剤は、ラクトース、微結晶性セルロース、又はこれらの組み合わせである。いくつかのタイプの微結晶性セルロース、例えば、Avicel(登録商標)タイプ:PH101、PH102、PH103、PH105、PH 112、PH113、PH200、PH301、及びケイ化微結晶性セルロースなどの他のタイプの微結晶性セルロースからなる群から選択される微結晶性セルロースが、本明細書に記載される製剤における使用に好適である。いくつかのタイプのラクトース、例えば、無水ラクトース、ラクトース一水和物、ラクトースファストフロ(lactose fast flo)、直接圧縮可能な無水ラクトース、及び修飾ラクトース一水和物からなる群から選択されるラクトースが、本明細書に記載される製剤における使用に好適である。
本発明の医薬製剤に使用するための結合剤としては、医薬の製剤化に一般に使用される結合剤が挙げられる。本発明に従って使用するための結合剤の例としては、セルロース誘導体(ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む)、グリコール、スクロース、デキストロース、コーンシロップ、多糖類(アカシア、トラガカント(targacanth)、グアー、アルギン酸塩、及びデンプンを含む)、トウモロコシデンプン、アルファ化デンプン、修飾トウモロコシデンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリエチレングリコール、これらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の医薬製剤に使用するための崩壊剤としては、医薬の製剤化に一般に使用される崩壊剤が挙げられる。本発明に従って使用するための崩壊剤の例としては、限定するものではないが、デンプン、及び架橋デンプン、セルロース及びポリマー、これらの組み合わせ、及び同様物が挙げられる。代表的な崩壊剤としては、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、クロスプロビドン、セルロース、寒天及び関連するガム、デンプングリコール酸ナトリウム、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、グリコール酸デンプンナトリウム、ビーガムHV、メチルセルロース、L-HPC(低置換度ヒドロキシプロピルセルロース)、寒天、ベントナイト、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、グアーガム、トウモロコシデンプン、アルファ化デンプン、これらの組み合わせなどが挙げられる。
本発明の医薬製剤に使用するための潤滑剤、滑剤、又は抗粘着剤(anti-tacking agents)としては、医薬の製剤化に一般に使用される潤滑剤、滑剤、及び抗粘着剤が挙げられる。本発明に従って使用するための例としては、限定するものではないが、炭酸マグネシウム、ラウリル硫酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、タルク、フュームド二酸化ケイ素、これらの組み合わせ、及び同様物が挙げられる。他の有用な潤滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム(Neusilin(登録商標)など)、酸化マグネシウム、マグネシウム、ケイ酸塩、鉱油、水添植物油、ワックス、ベヘン酸グリセリル、及びこれらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の医薬製剤に使用するための界面活性剤としては、医薬の製剤化に一般に使用される界面活性剤が挙げられる。本発明に従って使用するための界面活性剤の例としては、医薬の製剤化で一般に使用される両性イオン、イオン、及び非イオン界面活性剤又は湿潤剤、例えば、エトキシル化ヒマシ油、ポリグリコール化(polyglycolyzed)グリセリド、アセチル化モノグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマー(例えば、Pluronic(登録商標))、ポリエチレングリコール(15)-ヒドロキシステアレート(例えば、Solutol(登録商標))、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン誘導体、モノグリセリド又はそのエトキシル化誘導体、ジグリセリド又はそのポリオキシエチレン誘導体、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム塩(ドクサートナトリウム)、ラウリル硫酸ナトリウム(sodium laurylsulfate、SLS)、コール酸又はその誘導体、レシチン、リン脂質、これらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない。非イオン性界面活性剤は、10より高いHLB(親水性-親油性バランス)値を有し得る。
本明細書に開示される医薬製剤は、1種又は2種以上の流動性調整剤(又は滑剤)を更に含むことができる。流動性調整剤は、粉末又は顆粒で存在してよく、特に粉末又は顆粒を押圧することにより製造される錠剤の調製時に、製造中の組成物の流動性を増加させるために混合される。使用することのできる流動性調整剤としては、限定されないが、高分散性二酸化ケイ素(Aerosil)又は乾燥デンプンが挙げられる。
錠剤及びカプセル剤形は、コーティングを更に含み得る。好適なコーティングは、フィルム形成ポリマー、例えば、セルロース誘導体(HPC(ヒドロキシプロピルセルロース)、HPMC(ヒドロキシプロポキシメチルセルロース)、MC(メチルセルロース)、HPMCAS(ヒドロキシプロポキシメチルセルロースアセテートスクシネート)など)、デキストリン、デンプン、天然ゴム、例えばアラビアゴム、キサンタン、アルギン酸塩、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート、及びその誘導体、例えば、Eudragit(登録商標)などであり、これらは、製薬分野での様々な従来方法(例えば、フィルムコーティングなど)によって溶液又は懸濁液として錠剤又はカプセル剤に適用され得る。存在する任意のフィルム形成ポリマーに加えて更に1種又は2種以上の補助剤(例えば、親水化剤(hydrophiliser)、可塑剤、界面活性剤、染料、及び例えば二酸化チタンなどの白色色素)を含み得るコーティングは、典型的には、溶液/懸濁液として適用される。
当業者は、適切な薬学的に許容される賦形剤が、他の賦形剤と適合し、医薬品有効成分と結合し、又は分解を引き起こさないように選択されることを容易に認識するであろう。
本発明の医薬製剤は、好ましくは固形又は半固形製剤として提供される。周囲温度で固形又は半固形である第2の成分(例えば、少なくとも約30℃の滴点を有する第2の成分)を含む製剤は、一般に、液体製剤と比較して改善された安定性を有すると予想される。固相における分子の可動性の低下によって、反応速度が低下し、したがって、液相における分子と比較して、任意の分解を遅らせる。
医薬製剤は、
a)本明細書に記載の第1の成分及び第2の成分を含む溶融物を形成することであって、溶融物を形成するステップが、第2の成分を加熱することを含む、形成することと、
b)溶融物を冷却することと、によって得ることができる。
a)本明細書に記載の第1の成分及び第2の成分を含む溶融物を形成することであって、溶融物を形成するステップが、第2の成分を加熱することを含む、形成することと、
b)溶融物を冷却することと、によって得ることができる。
医薬製剤の成分に関する上記の考察のいずれも、本発明の他の態様及び実施形態のいずれにも適用できることが理解されるであろう。例えば、本明細書に開示される医薬製剤の第1の成分(API)、第2の成分、及び/又は任意の他の成分(例えば、抗酸化剤、結晶化速度抑制剤)の任意の実施形態は、本発明の医薬製剤において組み合わせて存在し得る。
医薬品有効成分
医薬品有効成分(API)は、MALT1阻害剤である。特に、医薬品有効成分は、式(I):
医薬品有効成分(API)は、MALT1阻害剤である。特に、医薬品有効成分は、式(I):
R1は、
i)フルオロ又はアミノ置換基で任意選択的に置換された、ナフタレン-1-イル、
並びに
ii)1個以下のヘテロ原子がO又はSであるように、O、N、及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する9~10員のヘテロアリールであって、ii)の上記ヘテロアリールが、独立して、重水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メトキシメチル、ジフルオロメチル、1,1-ジフルオロエチル、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、1-エトキシエチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルチオ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、4-オキソテトラヒドロフラン-2-イル、5-オキソピロリジン-2-イル、1,4-ジオキサニル、アミノカルボニル、メチルカルボニル、メチルアミノカルボニル、オキソ、1-(t-ブトキシカルボニル)アゼチジン-2-イル、N-(メチル)ホルムアミドメチル、テトラヒドロフラン-2-イル、3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、3-ヒドロキシアゼチジニル、アゼチジン-3-イル、又はアゼチジン-2-イルから選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換される、ヘテロアリール
からなる群から選択され;
R2は、C1~4アルキル、1-メトキシ-エチル、ジフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され;
G1は、N又はC(R4)であり、
G2は、N又はC(R3)であり、いかなる場合にも、G1及びG2のうちの1つのみがNであり;
R3は、独立して、トリフルオロメチル、シアノ、C1~4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルカルボニル、メチルチオ、メチルスルフィニル、及びメタンスルホニルからなる群から選択されるか、又はG1がNである場合、R3は、C1~4アルコキシカルボニルから更に選択され;
R4は、
i)G2がNである場合、水素、
ii)C1~4アルコキシ、
iii)シアノ、
iv)シクロプロピルオキシ、
v)トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、2-アミノ-ピリミジン-4-イル、2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル、2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル、3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル、1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-1-イルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、ヘテロアリールが、オキソ、C1~4アルキル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、(ジメチルアミノ)メチル、アミノ、メトキシメチル、トリフルオロメチル、アミノ(C2~4アルキル)アミノ、又はシアノから独立して選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換される、ヘテロアリール、
vi)1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ、
vii)4-メチル-ピペラジン-1-イルカルボニル、
viii)(4-アミノブチル)アミノカルボニル、
ix)(4-アミノ)ブトキシ、
x)4-(4-アミノブチル)-ピペラジン-1-イルカルボニル、
xi)メトキシカルボニル、
xii)5-クロロ-6-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イルアミノカルボニル、
xiii)1,1-ジオキソ-イソチアゾリジン-2-イル、
xiv)3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-1-イル、
xv)2-オキソピロリジン-1-イル、
xvi)(E)-(4-アミノブタ-1-エン-1-イル-アミノカルボニル、
xvii)ジフルオロメトキシ、
及び
xviii)モルホリン-4-イルカルボニル
からなる群から選択され;
R5は、独立して、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、メトキシ、メチルスルホニル、シアノ、C1~4アルキル、エチニル、モルホリン-4-イル、トリフルオロメチル、ヒドロキシエチル、メチルカルボニル、メチルスルフィニル、3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、3-ヒドロキシアゼチジニル、アゼチジン-3-イル、アゼチジン-2-イル、メチルチオ、及び1,1-ジフルオロエチルからなる群から選択されるか;
又はR4及びR5が一緒になって、8-クロロ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル、8-クロロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル、2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル、4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル、1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル、1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル、2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-5-イル、1,3-ジオキソロ[4,5]ピリジン-5-イル、1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル、2,2-ジメチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル、1-オキソイソインドリン-5-イル、又は2-メチル-1-オキソイソインドリン-5-イル、1H-インダゾール-5-イルを形成することができ;
R6は、水素、C1~4アルキル、フルオロ、2-メトキシ-エトキシ、クロロ、シアノ、又はトリフルオロメチルであり;
R7は、水素又はフルオロである]
の化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、又は薬学的に許容される塩形態である。
本発明の実施形態は、本明細書に記載の医薬製剤を含み、医薬品有効成分は、式(I):
AA)R1が、
i)フルオロ又はアミノ置換基で任意選択的に置換された、ナフタレン-1-イル、
又は
ii)1個以下のヘテロ原子がO又はSであるように、O、N、及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する9~10員のヘテロアリールであって、ii)の上記ヘテロアリールが、独立して、重水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、ジフルオロメチル、1,1-ジフルオロエチル、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、ヒドロキシ、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、4-オキソテトラヒドロフラン-2-イル、5-オキソピロリジン-2-イル、1,4-ジオキサニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、オキソ、N-(メチル)ホルムアミドメチル、テトラヒドロフラン-2-イル、3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、3-ヒドロキシアゼチジニル、アゼチジン-3-イル、又はアゼチジン-2-イルから選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換される、ヘテロアリールであり;
BB)R1が、
i)フルオロ又はアミノ置換基で任意選択的に置換された、ナフタレン-1-イル、
又は
ii)1個以下のヘテロ原子がO又はSであるように、O、N、及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する9~10員のヘテロアリールであって、ii)の上記ヘテロアリールが、独立して、重水素、メチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、ヒドロキシ、フルオロ、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、オキソ、テトラヒドロフラン-2-イル、3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、3-ヒドロキシアゼチジニル、アゼチジン-3-イル、又はアゼチジン-2-イルから選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換される、ヘテロアリールであり;
CC)R1が、
i)アミノ又はフルオロ置換基で任意選択的に置換された、ナフタレン-1-イル、
又は
ii)1個以下のヘテロ原子がO又はSであるように、O、N、及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する9~10員のヘテロアリールであって、ii)の上記ヘテロアリールが、独立して、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、ヒドロキシ、フルオロ、シアノ、アミノ、又はオキソから選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換される、ヘテロアリールであり;
DD)R1が、
i)ナフタレン-1-イル、4-アミノ-ナフタレン-1-イル、4-フルオロナフタレン-1-イル、若しくは5-フルオロナフタレン-1-イル、
又は
ii)イソキノリン-1-イル、イソキノリン-4-イル、イソキノリン-5-イル、イソキノリン-8-イル、キノリン-7-イル、シンノリン-4-イル、イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル、フタラジン-1-イル、ナフチリジン-5-イル、チエノ[3,2-c]ピリジン-4-イル、フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル、フロ[2,3-c]ピリジン-7-イル、キノキサリン-5-イル、1H-インダゾールylフロ[3,2-b]ピリジン-7-イル、ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル、キノリン-4-イル、キノリン-5-イル、1-アミノイソキノリン-4-イル、1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル、ベンゾ[d]チアゾール-7-イル、1-ヒドロキシイソキノリン-5-イル、ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-7-イル、チエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル、チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル、2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-4-イル、1-アミノ-8-フルオロイソキノリン-4-イル、8-フルオロイソキノリン-4-イル、1-シアノイソキノリン-5-イル、ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イル、7-(1-ヒドロキシエチル)チエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル、チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル、チエノ[2,3-c]ピリジン-7-イル、1,7-ナフチリジン-5-イル、ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル、1-アミノカルボニル-イソキノリン-4-イル、ベンゾ[d]チアゾール-4-イル、8-フルオロ-1-ヒドロキシイソキノリン-4-イル、チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル、8-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル、3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル、1-オキソ-キノリン-4-イル、8-アミノキノリン-5-イル、ベンゾ[d]オキサゾール-4-イル、3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル、1-(ヒドロキシメチル)イソキノリン-4-イル、(3R-ヒドロキシピロリジン-1-イル)イソキノリン-4-イル、(1-ヒドロキシエチル)イソキノリン-4-イル、2-(ジフルオロメチル)キノリン-4-イル、8-フルオロキノリン-5-イル、1-ヒドロキシイソキノリン-4-イル、1-(テトラヒドロフラン-2-イル)イソキノリン-4-イル、7-(ジフルオロメチル)チエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル、1-シアノイソキノリン-4-イル、1-(1(R)-ヒドロキシエチル)イソキノリン-4-イル、キナゾリン-4-イル、2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル、チアゾロ[5,4-d]ピリミジン-7-イル、6-N-オキシド-チエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル、フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル、2-フルオロキノリン-5-イル、ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル、7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル、1-(ヒドロキシエチル)キノリン-4-イル、1-(メトキシメチル)イソキノリン-4-イル、1-フルオロイソキノリン-4-イル、1-(ジフルオロメチル)イソキノリン-4-イル、8-フルオロキノリン-4-イル、1-(テトラヒドロフラン-2(R)-イル)イソキノリン-4-イル、2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル、1-(4-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)イソキノリン-4-イル、2-(アミノカルボニル)キノリン-4-イル、1H-インダゾール-7-イル、1-(1,4-ジオキサン-2-イル)イソキノリン-4-イル、2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル、1-クロロイソキノリン-4-イル、2-シアノキノリン-4-イル、8-フルオロ-1-(メチルアミノ)イソキノリン-4-イル、ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル、2-アミノベンゾ[d]チアゾール-7-イル、1,7-ナフチリジン-4-イル、イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル、(N-(メチル)ホルムアミド)メチル)イソキノリン-4-イル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル、2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-7-イル、1,5-ナフチリジン-4-イル、5-オキソピロリジン-2-イルイソキノリン-4-イル、1-メチル-1H-インダゾール-3-イル、1-(1,1-ジフルオロエチル)イソキノリン-4-イル、1-(1(*S)-ヒドロキシエチル)イソキノリン-4-イル、1-(メチルアミノ)イソキノリン-4-イル、4-フルオロイソキノリン-1-イル、1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル、5-フルオロキノリン-8-イル、6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル、2-メチルフロ[3,2-b]ピリジン-7-イル、8-(ジフルオロメチル)キノリン-5-イル、1-(4-オキソテトラヒドロフラン-2R-イル)イソキノリン-4-イル、1-(ジメチルアミノ)イソキノリン-4-イル、1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-イル、2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル、2-メトキシキノリン-4-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-イル、2-(ジフルオロメチル)チエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル、1-(1-エトキシエチル)イソキノリン-4-イル、2-(アゼチジン-2-イル)キノリン-4-イル、2-メチルベンゾ[d]チアゾール-7-イル、2-アセチルキノリン-4-イル、1-(メチルチオ)イソキノリン-4-イル、2-アミノキノリン-5-イル、1-メトキシイソキノリン-5-イル、イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル、1-(ピロリジン-2-イル)イソキノリン-4-イル、4-(ジフルオロメチル)キノリン-5-イル、1-アセチルイソキノリン-5-イル、1-(アゼチジン-2-イル)イソキノリン-4-イル、1-エトキシイソキノリン-4-イル、1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル、1-アミノイソキノリン-5-イル、1-メチル-1H-インダゾール-4-イル、2-アミノキノリン-4-イル、2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル、1-(アゼチジン-3-イル)イソキノリン-4-イル、2-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル、ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-4-イル、1-(1(S)-ヒドロキシエチル)イソキノリン-5-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル、2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル、2-(テトラヒドロフラン-2-イル)キノリン-5-イル、1-(1(R)-ヒドロキシエチル)イソキノリン-5-イル、1,6-ナフチリジン-4-イル、1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル、2-アミノカルボニル-キノリン-5-イル、2-クロロキノリン-5-イル、2-クロロキノリン-4-イル、2-シアノキノリン-5-イル、2-メトキシキノリン-5-イル、2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-4-イル、2-(ジフルオロメチル)キノリン-5-イル、2-(アゼチジン-2-イル)キノリン-5-イル、1-(アゼチジン-2-イル)イソキノリン-5-イル、1,5-ビス(テトラヒドロフラン-2-イル)イソキノリン-4-イル、1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル、2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル、1-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)イソキノリン-4-イル、8-フルオロ-1-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)イソキノリン-4-イル、(R)-8-フルオロ-1-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)イソキノリン-4-イル、(S)-8-フルオロ-1-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)イソキノリン-4-イル、3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル、8-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル、7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル、1-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)イソキノリン-5-イル、及び1-(1-t-ブトキシカルボニルアゼチジン-2-イル)イソキノリン-5-イルからなる群から選択されるヘテロアリールであり;
EE)R1が、
i)ナフタレン-1-イル、若しくは4-フルオロナフタレン-1-イル、4-アミノ-ナフタレン-1-イル、若しくは5-フルオロナフタレン-1-イル、
又は
ii)チエノ[3,2-c]ピリジン-4-イル、イソキノリン-4-イル、8-フルオロキノリン-4-イル、フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル、キノリン-5-イル、フロ[2,3-c]ピリジン-7-イル、ベンゾフラン-4-イル1,7-ナフチリジン-5-イル、ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル、1-アミノカルボニル-イソキノリン-4-イル、ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル、ベンゾ[d]チアゾール-4-イル、8-フルオロ-1-ヒドロキシイソキノリン-4-イル、チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル、8-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル、3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル、1-アミノイソキノリン-4-イル、1-オキソ-キノリン-4-イル、8-アミノキノリン-5-イル、ベンゾ[d]オキサゾール-4-イル、3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル、1-(ヒドロキシメチル)イソキノリン-4-イル、(3R-ヒドロキシピロリジン-1-イル)イソキノリン-4-イル、(1-ヒドロキシエチル)イソキノリン-4-イル、8-フルオロイソキノリン-4-イル、2-(ジフルオロメチル)キノリン-4-イル、8-フルオロキノリン-5-イル、1-ヒドロキシイソキノリン-4-イル、ベンゾ[d]チアゾール-4-イル、1-アミノイソキノリン-4-イル、1-(テトラヒドロフラン-2-イル)イソキノリン-4-イル、7-(ジフルオロメチル)チエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル、1-(1-ヒドロキシエチル)イソキノリン-4-イル、1-シアノイソキノリン-4-イル、1-(1(R)-ヒドロキシエチル)イソキノリン-4-イル、キナゾリン-4-イル、2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル、チアゾロ[5,4-d]ピリミジン-7-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル、ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-7-イル、6-N-オキシド-チエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル、フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル、2-フルオロキノリン-5-イル、イソキノリン-5-イル、ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル、7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル、1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル、2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル、1-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)イソキノリン-4-イル、8-フルオロ-1-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)イソキノリン-4-イル、(R)-8-フルオロ-1-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)イソキノリン-4-イル、(S)-8-フルオロ-1-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)イソキノリン-4-イル、3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル、8-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル、7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル、1-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)イソキノリン-5-イル、及び1-(ヒドロキシエチル)キノリン-4-イルからなる群から選択されるヘテロアリールであり;
FF)R2が、メチル、イソプロピル、シアノ、ブロモ、クロロ、及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択され;
GG)R2が、メチル、イソプロピル、シアノ、及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択され;
HH)R2が、トリフルオロメチルであり;
II)R3が、トリフルオロメチル、シアノ、メチルカルボニル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メタンスルホニル、及びクロロからなる群から独立して選択されるか、又はG1がNである場合、R3は、C1~4アルコキシカルボニルから更に選択され;
JJ)R3が、トリフルオロメチル、シアノ、及びクロロからなる群から独立して選択され;
KK)G2が、N又はC(R3)であり、R3がクロロであり;
LL)G2が、Nであり;
MM)R4が、
i)G2がNである場合、水素、
ii)C1~4アルコキシ、
iii)シアノ、
iv)シクロプロピルオキシ、
v)カルボキシ、
vi)トリアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、及びピリミジン-4-イルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、C1~4アルキル、カルボキシ、メトキシカルボニル、ヒドロキシメチル、アミノカルボニル、(ジメチルアミノ)メチル、アミノ、メトキシメチル、トリフルオロメチル、アミノ(C2~4-アルキル)アミノ、及びシアノからなる群から独立して選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換される、ヘテロアリール、
vii)1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ、
viii)4-メチル-ピペラジン-1-イルカルボニル、
ix)(4-アミノブチル)アミノカルボニル、
x)(4-アミノ)ブトキシ、
xi)メトキシカルボニル、
xii)5-クロロ-6-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イルアミノカルボニル、
xiii)1,1-ジオキソ-イソチアゾリジン-2-イル、
及び
xiv)モルホリン-4-イルカルボニル
からなる群から選択され;
NN)R4が、
i)水素、
ii)C1~4アルコキシ、
iii)シアノ、
iv)シクロプロピルオキシ、
v)トリアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、及びイミダゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、ヘテロアリールが、メチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、ヒドロキシメチル、アミノカルボニル、(ジメチルアミノ)メチル、及びアミノ、メトキシメチルからなる群から独立して選択される1つ又は2つの置換基で置換される、ヘテロアリール、
vi)(4-アミノ)ブトキシ、
vii)メトキシカルボニル、
viii)5-クロロ-6-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イルアミノカルボニル、
及び
ix)1,1-ジオキソ-イソチアゾリジン-2-イル
からなる群から選択され;
OO)R4が、
i)メトキシ、
ii)2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-カルボキシ-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-(ヒドロキシメチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル、オキサゾール-2-イル、4-アミノ-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル、4-(ヒドロキシメチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-((ジメチルアミノ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-メトキシカルボニル-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-アミノカルボニル-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル,1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル、5-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル、4-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル、4-シアノ-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル、5-アミノ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル、2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル、2H-テトラゾール-5-イル、4-(アミノメチル)-1H-ピラゾール-1-イル、4-(メトキシメチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル、2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル、及び4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルからなる群から選択されるヘテロアリール、
並びに
iii)メトキシカルボニル
からなる群から選択され;
PP)R4が、独立して、2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-カルボキシ-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-(ヒドロキシメチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル、オキサゾール-2-イル、1H-イミダゾール-2-イル、4-アミノ-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル、4-(ヒドロキシメチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-((ジメチルアミノ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-メトキシカルボニル-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-アミノカルボニル-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル,1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル、及び1,3,4-オキサジアゾール-2-イルからなる群から選択され;
QQ)R5が、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、若しくはトリフルオロメチルであるか、又はR4及びR5が一緒になって、8-クロロ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル、若しくは8-クロロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イルを形成することができ;
RR)R5が、水素、クロロ、ブロモ、シアノ、若しくはトリフルオロメチルであるか、又はR4及びR5が一緒になって、8-クロロ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル、又は8-クロロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イルを形成することができ;
SS)R5が、水素、クロロ、ブロモ、又はシアノであり;
TT)R5が、水素、クロロ、又はシアノであり;
UU)R6が、水素又はメチルであり;
VV)R7が、水素であり;
かつ上記の実施形態AA)~VV)の任意の組み合わせであり、但し、同じ置換基の異なる実施形態が組み合わされることになる組み合わせは除外されると理解され;いかなる場合にも、G1及びG2のうちの1つのみがNである]
の化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、又は薬学的に許容される塩形態である。
本発明の実施形態は、本明細書に記載の医薬製剤を含み、医薬品有効成分が、式(I):
R1は、
i)ナフタレン-1-イル、4-アミノ-ナフタレン-1-イル、又は4-フルオロナフタレン-1-イル、5-フルオロナフタレン-1-イル、
及び
ii)1個以下のヘテロ原子がO又はSであるように、O、N、及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する9~10員のヘテロアリールであって、ii)の上記ヘテロアリールが、独立して、重水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、ジフルオロメチル、1,1-ジフルオロエチル、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、ヒドロキシ、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、4-オキソテトラヒドロフラン-2-イル、5-オキソピロリジン-2-イル、1,4-ジオキサニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、オキソ、N-(メチル)ホルムアミドメチル、テトラヒドロフラン-2-イル、3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、3-ヒドロキシアゼチジニル、アゼチジン-3-イル、又はアゼチジン-2-イルから選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換される、ヘテロアリール
からなる群から選択され;
R2が、独立して、メチル、イソプロピル、シアノ、ブロモ、クロロ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され;
G1が、N又はC(R4)であり、
G2が、N又はC(R3)であり、いかなる場合にも、G1及びG2のうちの1つのみがNであり;
R3が、独立して、トリフルオロメチル、シアノ、メチルカルボニル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メタンスルホニル、及びクロロからなる群から選択されるか、又はG1がNである場合、R3は、C1~4アルコキシカルボニルから更に選択され;
R4が、独立して、
i)G2がNである場合、水素、
ii)C1~4アルコキシ、
iii)シアノ、
iv)シクロプロピルオキシ、
v)カルボキシ、
vi)トリアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、及び2-アミノ-ピリミジン-4-イルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、ヘテロアリールが、C1~4アルキル、カルボキシ、メトキシカルボニル、ヒドロキシメチル、アミノカルボニル、(ジメチルアミノ)メチル、アミノ、メトキシメチル、トリフルオロメチル、アミノ(C2-4-アルキル)アミノ、及びシアノからなる群から独立して選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換される、ヘテロアリール、
vii)1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ、
viii)4-メチル-ピペラジン-1-イルカルボニル、
ix)(4-アミノブチル)アミノカルボニル、
x)(4-アミノ)ブトキシ、
xi)メトキシカルボニル、
xii)5-クロロ-6-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イルアミノカルボニル、
xiii)1,1-ジオキソ-イソチアゾリジン-2-イル、
並びに
xiv)モルホリン-4-イルカルボニル
からなる群から選択され;
R5が、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、若しくはトリフルオロメチルであるか、又は、R4及びR5が一緒になって、8-クロロ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル、又は8-クロロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イルを形成することができ;
R6が、水素又はメチルであり;
R7が、水素である]
の化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、又は薬学的に許容される塩形態である。
本発明の実施形態は、本明細書に記載の医薬製剤を含み、医薬品有効成分は、式(I):
R1が、
i)フルオロ又はアミノ置換基で任意選択的に置換された、ナフタレン-1-イル、
又は
ii)1個以下のヘテロ原子がO又はSであるように、O、N、及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する9~10員のヘテロアリールであって、ii)の上記ヘテロアリールが、独立して、重水素、メチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、ヒドロキシ、フルオロ、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、オキソ、テトラヒドロフラン-2-イル、3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、3-ヒドロキシアゼチジニル、アゼチジン-3-イル、又はアゼチジン-2-イルから選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換される、ヘテロアリール
からなる群から選択され;
R2が、メチル、イソプロピル、シアノ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され;
G1が、N又はC(R4)であり、
G2が、N又はC(R3)であり、いかなる場合にも、G1及びG2のうちの1つのみがNであり;
R3が、独立して、トリフルオロメチル、シアノ、及びクロロからなる群から選択され;
R4が、独立して、
i)水素、
ii)C1~4アルコキシ、
iii)シアノ、
iv)シクロプロピルオキシ、
v)トリアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、及びイミダゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、ヘテロアリールが、メチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、ヒドロキシメチル、アミノカルボニル、(ジメチルアミノ)メチル、及びアミノ、メトキシメチルからなる群から独立して選択される1つ又は2つの置換基で置換される、ヘテロアリール、
vi)(4-アミノ)ブトキシ、
vii)メトキシカルボニル、
viii)5-クロロ-6-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イルアミノカルボニル、
並びに
ix)1,1-ジオキソ-イソチアゾリジン-2-イル
からなる群から選択され;
R5が、水素、クロロ、ブロモ、又はシアノであり;
R6が、水素又はメチルであり;
R7が、水素である]
の化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、又は薬学的に許容される塩形態である。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、
R1が、イソキノリン-8-イルであり、R2が、トリフルオロメチルであり、G1が、C(R4)であり、R4が、2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルであり、G2が、Nであり、R5が、水素である、化合物、
R1が、イソキノリン-8-イルであり、R2が、トリフルオロメチルであり、G1が、C(R4)であり、R4が、1H-イミダゾール-1-イルであり、G2が、Nであり、R5が、クロロである、化合物、
R1が、イソキノリン-8-イルであり、R2が、トリフルオロメチルであり、G1が、C(R4)であり、R4が、1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルであり、G2が、Nであり、R5が、水素である、化合物、
R1が、イソキノリン-8-イルであり、R2が、トリフルオロメチルであり、G1が、C(R4)であり、R4が、水素であり、G2が、Nであり、R5が、フルオロである、化合物以外である。
R1が、イソキノリン-8-イルであり、R2が、トリフルオロメチルであり、G1が、C(R4)であり、R4が、2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルであり、G2が、Nであり、R5が、水素である、化合物、
R1が、イソキノリン-8-イルであり、R2が、トリフルオロメチルであり、G1が、C(R4)であり、R4が、1H-イミダゾール-1-イルであり、G2が、Nであり、R5が、クロロである、化合物、
R1が、イソキノリン-8-イルであり、R2が、トリフルオロメチルであり、G1が、C(R4)であり、R4が、1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルであり、G2が、Nであり、R5が、水素である、化合物、
R1が、イソキノリン-8-イルであり、R2が、トリフルオロメチルであり、G1が、C(R4)であり、R4が、水素であり、G2が、Nであり、R5が、フルオロである、化合物以外である。
本発明の実施形態は、本明細書に記載の医薬製剤を含み、医薬品有効成分は、式(I):
R1は、
i)フルオロ又はアミノ置換基で任意選択的に置換された、ナフタレン-1-イル、
並びに
ii)1個以下のヘテロ原子がO又はSであるように、O、N、及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する9~10員のヘテロアリールであって、ii)の上記ヘテロアリールが、独立して、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、ヒドロキシ、フルオロ、シアノ、アミノ、オキソ、3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、3-ヒドロキシアゼチジニル、アゼチジン-3-イル、又はアゼチジン-2-イルから選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換される、ヘテロアリール
からなる群から選択され;
R2が、メチル、イソプロピル、シアノ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され;
G1が、N又はC(R4)であり、
G2が、N又はC(R3)であり、いかなる場合にも、G1及びG2のうちの1つのみがNであり;
R3が、独立して、トリフルオロメチル、シアノ、及びクロロからなる群から選択され;
R4が、
i)メトキシ、
ii)2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-カルボキシ-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-(ヒドロキシメチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル、オキサゾール-2-イル、4-アミノ-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル、4-((ジメチルアミノ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-メトキシカルボニル-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-アミノカルボニル-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル,1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル、5-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル、4-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル、4-シアノ-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル、5-アミノ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル、2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル、2H-テトラゾール-5-イル、4-(アミノメチル)-1H-ピラゾール-1-イル、4-(メトキシメチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル、2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル、及び4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルからなる群から選択されるヘテロアリール、
並びに
iii)メトキシカルボニル
からなる群から選択され;
R5が、水素、クロロ、又はシアノであり;
R6が、水素又はメチルであり;
R7が、水素である]
の化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、又は薬学的に許容される塩形態である。
本発明の実施形態は、本明細書に記載の医薬製剤を含み、医薬品有効成分は、式(I):
R1が、独立して、
i)ナフタレン-1-イル、4-アミノ-ナフタレン-1-イル、4-フルオロナフタレン-1-イル、又は5-フルオロナフタレン-1-イル、
並びに
ii)イソキノリン-1-イル、イソキノリン-4-イル、イソキノリン-5-イル、イソキノリン-8-イル、キノリン-7-イル、シンノリン-4-イル、イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル、フタラジン-1-イル、ナフチリジン-5-イル、チエノ[3,2-c]ピリジン-4-イル、フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル、フロ[2,3-c]ピリジン-7-イル、キノキサリン-5-イル、1H-インダゾールylフロ[3,2-b]ピリジン-7-イル、ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル、キノリン-4-イル、キノリン-5-イル、1-アミノイソキノリン-4-イル、1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル、ベンゾ[d]チアゾール-7-イル、1-ヒドロキシイソキノリン-5-イル、ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-7-イル、チエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル、チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル、2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-4-イル、1-アミノ-8-フルオロイソキノリン-4-イル、8-フルオロイソキノリン-4-イル、1-シアノイソキノリン-5-イル、ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イル、7-(1-ヒドロキシエチル)チエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル、チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル、チエノ[2,3-c]ピリジン-7-イル、1,7-ナフチリジン-5-イル、ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル、1-アミノカルボニル-イソキノリン-4-イル、ベンゾ[d]チアゾール-4-イル、8-フルオロ-1-ヒドロキシイソキノリン-4-イル、チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル、8-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル、3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル、1-オキソ-キノリン-4-イル、8-アミノキノリン-5-イル、ベンゾ[d]オキサゾール-4-イル、3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル、1-(ヒドロキシメチル)イソキノリン-4-イル、(3R-ヒドロキシピロリジン-1-イル)イソキノリン-4-イル、(1-ヒドロキシエチル)イソキノリン-4-イル、2-(ジフルオロメチル)キノリン-4-イル、8-フルオロキノリン-5-イル、1-ヒドロキシイソキノリン-4-イル、1-(テトラヒドロフラン-2-イル)イソキノリン-4-イル、7-(ジフルオロメチル)チエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル、1-シアノイソキノリン-4-イル、1-(1(R)-ヒドロキシエチル)イソキノリン-4-イル、キナゾリン-4-イル、2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル、チアゾロ[5,4-d]ピリミジン-7-イル、6-N-オキシド-チエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル、フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル、2-フルオロキノリン-5-イル、ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル、7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル、1-(ヒドロキシエチル)キノリン-4-イル、1-(メトキシメチル)イソキノリン-4-イル、1-フルオロイソキノリン-4-イル、1-(ジフルオロメチル)イソキノリン-4-イル、8-フルオロキノリン-4-イル、8-フルオロキノリン-5-イル、1-(テトラヒドロフラン-2(R)-イル)イソキノリン-4-イル、2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル、1-(4-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)イソキノリン-4-イル、2-(アミノカルボニル)キノリン-4-イル、1H-インダゾール-7-イル、1-(1,4-ジオキサン-2-イル)イソキノリン-4-イル、2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル、1-クロロイソキノリン-4-イル、2-シアノキノリン-4-イル、8-フルオロ-1-(メチルアミノ)イソキノリン-4-イル、ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル、2-アミノベンゾ[d]チアゾール-7-イル、1,7-ナフチリジン-4-イル、イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル、(N-(メチル)ホルムアミド)メチル)イソキノリン-4-イル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル、2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-7-イル、1,5-ナフチリジン-4-イル、5-オキソピロリジン-2-イルイソキノリン-4-イル、1-メチル-1H-インダゾール-3-イル、1-(テトラヒドロフラン-2-イル)イソキノリン-4-イル、1-(1,1-ジフルオロエチル)イソキノリン-4-イル、1-(1(xS)-ヒドロキシエチル)イソキノリン-4-イル、1-(メチルアミノ)イソキノリン-4-イル、4-フルオロイソキノリン-1-イル、1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル、5-フルオロキノリン-8-イル、6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル、2-メチルフロ[3,2-b]ピリジン-7-イル、8-(ジフルオロメチル)キノリン-5-イル、1-(4-オキソテトラヒドロフラン-2R-イル)イソキノリン-4-イル、1-(ジメチルアミノ)イソキノリン-4-イル、1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-イル、2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル、2-メトキシキノリン-4-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-イル、2-(ジフルオロメチル)チエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル、1-(1-エトキシエチル)イソキノリン-4-イル、2-(アゼチジン-2-イル)キノリン-4-イル、2-メチルベンゾ[d]チアゾール-7-イル、2-アセチルキノリン-4-イル、1-(メチルチオ)イソキノリン-4-イル、2-アミノキノリン-5-イル、1-メトキシイソキノリン-5-イル、イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル、1-(ピロリジン-2-イル)イソキノリン-4-イル、4-(ジフルオロメチル)キノリン-5-イル、1-アセチルイソキノリン-5-イル、1-(アゼチジン-2-イル)イソキノリン-4-イル、1-エトキシイソキノリン-4-イル、1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル、1-アミノイソキノリン-5-イル、1-メチル-1H-インダゾール-4-イル、2-アミノキノリン-4-イル、2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル、1-(アゼチジン-3-イル)イソキノリン-4-イル、2-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル、ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-4-イル、1-(1(S)-ヒドロキシエチル)イソキノリン-5-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル、2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル、2-(テトラヒドロフラン-2-イル)キノリン-5-イル、1-(1(R)-ヒドロキシエチル)イソキノリン-5-イル、1,6-ナフチリジン-4-イル、1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル、2-アミノカルボニル-キノリン-5-イル、2-クロロキノリン-5-イル、2-クロロキノリン-4-イル、2-シアノキノリン-5-イル、2-メトキシキノリン-5-イル、2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-4-イル、2-(ジフルオロメチル)キノリン-5-イル、2-(アゼチジン-2-イル)キノリン-5-イル、1-(アゼチジン-2-イル)イソキノリン-5-イル、1,5-ビス(テトラヒドロフラン-2-イル)イソキノリン-4-イル、1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル、2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル、1-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)イソキノリン-4-イル、8-フルオロ-1-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)イソキノリン-4-イル、(R)-8-フルオロ-1-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)イソキノリン-4-イル、(S)-8-フルオロ-1-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)イソキノリン-4-イル、3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル、8-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル、7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル、1-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)イソキノリン-5-イル、及び1-(1-t-ブトキシカルボニルアゼチジン-2-イル)イソキノリン-5-イルからなる群から選択されるヘテロアリール、
からなる群から選択され;
R2が、トリフルオロメチルであり;
G1が、N又はC(R4)であり、
G2が、N又はC(R3)であり、いかなる場合にも、G1及びG2のうちの1つのみがNであり;
R3が、独立して、トリフルオロメチル、シアノ、及びクロロからなる群から選択され;
R4が、独立して、2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-カルボキシ-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-(ヒドロキシメチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル、オキサゾール-2-イル、1H-イミダゾール-2-イル、4-アミノ-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル、4-((ジメチルアミノ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-メトキシカルボニル-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-アミノカルボニル-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル,1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル、及び1,3,4-オキサジアゾール-2-イルからなる群から選択され;
R5が、水素、クロロ、ブロモ、又はシアノであり;
R6が、水素又はメチルであり;
R7が、水素である]
の化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、又は薬学的に許容される塩形態である。
本発明の実施形態は、本明細書に記載の医薬製剤を含み、医薬品有効成分が、式(I):
R1が、独立して、
i)ナフタレン-1-イル、4-アミノ-ナフタレン-1-イル、4-フルオロナフタレン-1-イル、又は5-フルオロナフタレン-1-イル、
並びに
ii)チエノ[3,2-c]ピリジン-4-イル、イソキノリン-4-イル、8-フルオロキノリン-4-イル、フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル、キノリン-5-イル、フロ[2,3-c]ピリジン-7-イル、ベンゾフラン-4-イル1,7-ナフチリジン-5-イル、ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル、1-アミノカルボニル-イソキノリン-4-イル、ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル、ベンゾ[d]チアゾール-4-イル、8-フルオロ-1-ヒドロキシイソキノリン-4-イル、チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル、8-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル、3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル、1-アミノイソキノリン-4-イル、1-オキソ-キノリン-4-イル、8-アミノキノリン-5-イル、ベンゾ[d]オキサゾール-4-イル、3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル、1-(ヒドロキシメチル)イソキノリン-4-イル、(3R-ヒドロキシピロリジン-1-イル)イソキノリン-4-イル、(1-ヒドロキシエチル)イソキノリン-4-イル、8-フルオロイソキノリン-4-イル、2-(ジフルオロメチル)キノリン-4-イル、8-フルオロキノリン-5-イル、1-ヒドロキシイソキノリン-4-イル、ベンゾ[d]チアゾール-4-イル、1-アミノイソキノリン-4-イル、1-(テトラヒドロフラン-2-イル)イソキノリン-4-イル、7-(ジフルオロメチル)チエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル、1-(1-ヒドロキシエチル)イソキノリン-4-イル、1-シアノイソキノリン-4-イル、1-(1(R)-ヒドロキシエチル)イソキノリン-4-イル、キナゾリン-4-イル、2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル、チアゾールo[5,4-d]ピリミジン-7-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル、ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-7-イル、6-N-オキシド-チエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル、フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル、2-フルオロキノリン-5-イル、イソキノリン-5-イル、ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル、7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル、1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル、2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル、1-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)イソキノリン-4-イル、8-フルオロ-1-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)イソキノリン-4-イル、(R)-8-フルオロ-1-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)イソキノリン-4-イル、(S)-8-フルオロ-1-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)イソキノリン-4-イル、3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル、8-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル、7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル、1-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)イソキノリン-5-イル及び1-(ヒドロキシエチル)キノリン-4-イルからなる群から選択されるヘテロアリール、
からなる群から選択され;
R2が、トリフルオロメチルであり;
G1が、N又はC(R4)であり、
G2が、N又はC(R3)であり、いかなる場合にも、G1及びG2のうちの1つのみがNであり;
R3が、独立して、トリフルオロメチル、シアノ、及びクロロからなる群から選択され;
R4が、独立して、2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-カルボキシ-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-(ヒドロキシメチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル、オキサゾール-2-イル、1H-イミダゾール-2-イル、4-アミノ-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル、4-((ジメチルアミノ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-メトキシカルボニル-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル、4-アミノカルボニル-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル,1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル、及び1,3,4-オキサジアゾール-2-イルからなる群から選択され;
R5が、水素、クロロ、又はシアノであり;
R6が、水素又はメチルであり;
R7が、水素である]
の化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、又は薬学的に許容される塩形態である。
本発明の更なる実施形態は、本明細書に記載の医薬製剤を含み、医薬品有効成分は、以下:
N-(2-シアノピリジン-4-イル)-1-(ナフタレン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(ナフタレン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(ナフタレン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)-N-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(ナフタレン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)-N-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノピリジン-3-イル)-1-(ナフタレン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-N-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(3-メチルイソキノリン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-1-(イソキノリン-8-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(3-クロロ-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)-1-(イソキノリン-8-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(3-クロロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-1-(イソキノリン-8-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-8-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(4-(2-アミノピリミジン-4-イル)-3-クロロフェニル)-1-(イソキノリン-8-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-8-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-イソブチル-1-(キノリン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-エチル-1-(キノリン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(3-クロロ-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)-1-(イソキノリン-8-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-8-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-8-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-8-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(オキサゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-8-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(3-フルオロキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-イソプロピル-1-(キノリン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(6-メチルキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(8-メチルキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(3-クロロ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル)-1-(イソキノリン-8-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-8-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(3-クロロ-4-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル)-1-(イソキノリン-8-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(4-メチルイソキノリン-8-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(ベンゾフラン-4-イル)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(1-メトキシエチル)-1-(キノリン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(6-メチルイソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-メチルキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(3-クロロ-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-メチル-1-(キノリン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(8-フルオロキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(3-クロロ-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
メチル3-クロロ-5-(3-クロロ-5-(1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)ピコリンアミド)ピコリネート、
N-(5-クロロ-6-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(オキサゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(3-クロロ-4-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(3-クロロ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(ジフルオロメチル)-1-(イソキノリン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(4-(2-アミノピリミジン-4-イル)-3-クロロフェニル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(3-シアノ-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-フルオロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(3-シアノ-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(チアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-メチル-1-(キノリン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(3-メチルキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-メチルイソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(6-フルオロキノリン-7-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1H-インダゾール-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(4-アミノブチル)-3-クロロ-5-(1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)ピコリンアミド、
1-(イソキノリン-4-イル)-N-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
メチル6-クロロ-4-(1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)ピコリネート、
メチル4-(1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)ピコリネート
N-(2-シアノピリジン-4-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-シクロプロポキシピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-エトキシピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(6-(4-アミノブトキシ)-5-シアノピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(8-クロロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-シクロプロポキシピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(チエノ[3,2-c]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(オキサゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(8-フルオロキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(シンノリン-4-イル)-N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(8-クロロ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(8-クロロ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(フロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1,6-ナフチリジン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(6-(4-(4-アミノブチル)ピペラジン-1-カルボニル)-5-シアノピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(フタラジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノキサリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
tert-ブチル2-(5-(4-((5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバモイル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)イソキノリン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート、
N-(3-(メチルスルホニル)-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1,5-ビス(テトラヒドロフラン-2-イル)イソキノリン-4-イル)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-(アゼチジン-2-イル)イソキノリン-5-イル)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(3-(メチルスルホニル)-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(2-(アゼチジン-2-イル)キノリン-5-イル)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-N-(2,5-ジメチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-メチル-6-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(2,5-ジエチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-(ジフルオロメチル)キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-メトキシキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-アミノイソキノリン-5-イル)-N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-シアノキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-N-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(2-クロロキノリン-4-イル)-N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-クロロキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-(テトラヒドロフラン-2-イル)キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
5-(4-((5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバモイル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)キノリン-2-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1,6-ナフチリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
(*R)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-(1-ヒドロキシエチル)イソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-N-(5-シアノ-2-メチル-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
(*R)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-(テトラヒドロフラン-2-イル)キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(5-シアノ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
2-(2-クロロ-4-(1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)フェニル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸、
N-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
(*S)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-(1-ヒドロキシエチル)イソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(2-メチルピリジン-4-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-4-イル)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-(アゼチジン-3-イル)イソキノリン-4-イル)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イミダゾ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(3-クロロ-5-(1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)ピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸、
N-(5-メトキシ-6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(4-アミノブチル)-3-シアノ-5-(1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)ピコリンアミド、
N-(4-(4-(アミノメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-メチルフェニル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(2-アミノキノリン-4-イル)-N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-アミノイソキノリン-5-イル)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-メチル-6-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-エトキシイソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-(アゼチジン-2-イル)イソキノリン-4-イル)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(2-アミノキノリン-5-イル)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-アセチルイソキノリン-5-イル)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(4-(ジフルオロメチル)キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-(ピロリジン-2-イル)イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-アミノイソキノリン-4-イル)-N-(2,5-ジメチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-メトキシイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(2-アミノキノリン-5-イル)-N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
2-(2-クロロ-4-(1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)フェニル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-(メチルチオ)イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-3-フルオロ-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-メチルベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(3-クロロ-5-(1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)ピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-シアノ-1-(キノリン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-N-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(6-(2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-5-クロロピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(2-アセチルキノリン-4-イル)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-メチルベンゾ[d]チアゾール-7-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(6-(5-(アミノメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-クロロピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(2-(アゼチジン-2-イル)キノリン-4-イル)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-(1-エトキシエチル)イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
メチル1-(3-クロロ-5-(1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)ピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート
1-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-N-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-2-エチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-(ジフルオロメチル)チエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-メトキシ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-メトキシキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-7-イル)-N-(5-クロロ-2-メチル-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(2,5-ジメチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-N-(5-クロロ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(5-(メトキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(6-(2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-5-クロロピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
3-(3-シアノ-5-(1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)ピリジン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸、
1-(ベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-N-(5-シアノ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-アミノイソキノリン-4-イル)-N-(5-クロロ-2-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(6-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-5-クロロピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
メチル2-(2-クロロ-4-(1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)フェニル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート、
N-(5-シアノ-6-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(3-クロロ-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
メチル3-クロロ-5-(1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)ピコリネート、
N-(6-(1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-5-クロロピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-アミノイソキノリン-4-イル)-N-(5-クロロ-2-メチル-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-(ジメチルアミノ)イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(8-(ジフルオロメチル)キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
(*R)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-(4-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-メチルフロ[3,2-b]ピリジン-7-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-(ジフルオロメチル)イソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(5-フルオロキノリン-8-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(4-フルオロイソキノリン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
5-(4-((5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバモイル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)イソキノリン-1-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-(メチルアミノ)イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
(*S)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-(1-ヒドロキシエチル)イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-(1,1-ジフルオロエチル)イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
5-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-アミノイソキノリン-4-イル)-N-(5-クロロ-2-メチル-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-メトキシイソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
(*S)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-(4-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
(*S)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-(テトラヒドロフラン-2-イル)イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-フルオロイソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(8-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-(5-オキソピロリジン-2-イル)イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
メチル3-(3-シアノ-5-(1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)ピリジン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート、
N-(5-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-(8-フルオロキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1,5-ナフチリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(5-((ジメチルアミノ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(6-(4-(アミノメチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-クロロピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-(8-フルオロキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-アミノイソキノリン-4-イル)-N-(5-シアノ-2-メチル-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-7-イル)-N-(5-クロロ-2-フルオロ-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-((N-メチルホルムアミド)メチル)イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1,7-ナフチリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-2-メチル-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-フルオロキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-7-イル)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソチアゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(1H-ピロール-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-メトキシイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-7-イル)-N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-N-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(8-フルオロ-1-(メチルアミノ)イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
5-ブロモ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-シアノキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-クロロイソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-N-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-N-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-(1,4-ジオキサン-2-イル)イソキノリン-4-イル)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1H-インダゾール-7-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
4-(4-((5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバモイル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)キノリン-2-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(5-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-(4-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(6-(4-アミノ-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-クロロピリジン-3-イル)-1-(ベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
(*R)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-(テトラヒドロフラン-2-イル)イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-ブロモ-6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(オキサゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(8-フルオロキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-(ジフルオロメチル)イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-フルオロイソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-(メトキシメチル)イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-(1-ヒドロキシエチル)キノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-アミノイソキノリン-4-イル)-N-(5-クロロ-2-フルオロ-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-フルオロキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
4-(4-((5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバモイル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン6-オキシド、
1-(ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-7-イル)-N-(5-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(チアゾロ[5,4-d]ピリミジン-7-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-2-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キナゾリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-2-メチル-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)-1-(8-フルオロイソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-2-メチル-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
(*R)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-(1-ヒドロキシエチル)イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-シアノイソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-2-フルオロ-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-(1-ヒドロキシエチル)イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-2-メチル-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-メチル-6-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(7-(ジフルオロメチル)チエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-(テトラヒドロフラン-2-イル)イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(4-(メトキシメチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(4-(4-(アミノメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-クロロフェニル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-アミノイソキノリン-4-イル)-N-(5-シアノ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-ヒドロキシイソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(8-フルオロキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-(ジフルオロメチル)キノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(8-フルオロ-1-(メチルアミノ)イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-2-フルオロ-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)-1-(8-フルオロイソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
(*R)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-(ヒドロキシメチル)イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[d]オキサゾール-4-イル)-N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(4-フルオロナフタレン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(3-クロロ-4-(4-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(8-アミノキノリン-5-イル)-N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
4-(4-((5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバモイル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)キノリン1-オキシド、
N-(5-シアノ-6-(4-(ヒドロキシメチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
メチル2-シアノ-4-(1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)ベンゾエート、
N-(6-(5-アミノ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-クロロピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(4-シアノ-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-アミノイソキノリン-4-イル)-N-(5-クロロ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-7-イル)-N-(5-シアノ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(8-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(6-(5-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-シアノピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(4-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(6-(5-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-クロロピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(8-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(8-フルオロ-1-ヒドロキシイソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-7-イル)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
4-(4-((5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバモイル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)イソキノリン-1-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1,7-ナフチリジン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
2-(3-クロロ-5-(1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)ピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-アミノイソキノリン-4-イル)-N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(チエノ[2,3-c]ピリジン-7-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(7-(1-ヒドロキシエチル)チエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
メチル2-(3-クロロ-5-(1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)ピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート、
N-(5-クロロ-6-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-ブロモ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-7-イル)-N-(5-クロロ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-シアノイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(4-(ヒドロキシメチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(4-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(8-フルオロイソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(6-(4-アミノ-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-クロロピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(6-(4-アミノ-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-クロロピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-アミノ-8-フルオロイソキノリン-4-イル)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-アミノイソキノリン-4-イル)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(3-シアノ-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(4-アミノナフタレン-1-イル)-N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-アミノイソキノリン-4-イル)-N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-D-キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-D-キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(3-クロロ-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-ブロモ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(オキサゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(8-フルオロイソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(チエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(4-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(8-フルオロイソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-7-イル)-N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(5-フルオロナフタレン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(8-フルオロイソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-ヒドロキシイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[d]チアゾール-7-イル)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(4-(ヒドロキシメチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[d]チアゾール-7-イル)-N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-アミノ-8-フルオロイソキノリン-4-イル)-N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
2-(3-クロロ-5-(1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)ピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(フロ[3,2-b]ピリジン-7-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
4-(4-((5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバモイル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン-7-カルボキサミド、
1-(7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-N-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-アミノイソキノリン-4-イル)-N-(5-ブロモ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-2-メチル-6-(4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-アミノイソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-N-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-アミノイソキノリン-4-イル)-N-(5-クロロ-2-メチル-6-(4-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-エチニル-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-2-メチル-6-(4-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
(*R)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(7-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(7-クロロチエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
(*S)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(7-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(7-シアノチエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
4-(4-((5-クロロ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバモイル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン-7-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(7-シクロプロピルチエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(7-メチルチエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(7-シアノチエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
4-(4-((5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバモイル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルチエノ[2,3-c]ピリジン-7-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(7-クロロチエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-アミノイソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-N-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-アミノイソキノリン-4-イル)-N-(2-シアノピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(チエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-N-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(8-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-N-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
メチル3-クロロ-5-(1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)ピコリネート、
1-(8-フルオロイソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-N-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(2-シアノピリジン-4-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(2-(2-メトキシエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(チエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、及び
(*S)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-(テトラヒドロフラン-2-イル)キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
からなる群から選択される化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、又は薬学的に許容される塩形態である。
N-(2-シアノピリジン-4-イル)-1-(ナフタレン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(ナフタレン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(ナフタレン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)-N-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(ナフタレン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)-N-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノピリジン-3-イル)-1-(ナフタレン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-N-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(3-メチルイソキノリン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-1-(イソキノリン-8-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(3-クロロ-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)-1-(イソキノリン-8-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(3-クロロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-1-(イソキノリン-8-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-8-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(4-(2-アミノピリミジン-4-イル)-3-クロロフェニル)-1-(イソキノリン-8-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-8-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-イソブチル-1-(キノリン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-エチル-1-(キノリン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(3-クロロ-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)-1-(イソキノリン-8-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-8-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-8-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-8-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(オキサゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-8-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(3-フルオロキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-イソプロピル-1-(キノリン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(6-メチルキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(8-メチルキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(3-クロロ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル)-1-(イソキノリン-8-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-8-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(3-クロロ-4-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル)-1-(イソキノリン-8-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(4-メチルイソキノリン-8-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(ベンゾフラン-4-イル)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(1-メトキシエチル)-1-(キノリン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(6-メチルイソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-メチルキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(3-クロロ-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-メチル-1-(キノリン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(8-フルオロキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(6-シアノ-5-フルオロピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(3-クロロ-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
メチル3-クロロ-5-(3-クロロ-5-(1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)ピコリンアミド)ピコリネート、
N-(5-クロロ-6-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(オキサゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(3-クロロ-4-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(3-クロロ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(ジフルオロメチル)-1-(イソキノリン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(4-(2-アミノピリミジン-4-イル)-3-クロロフェニル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(3-シアノ-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-フルオロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(3-シアノ-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(チアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-メチル-1-(キノリン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(3-メチルキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-メチルイソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(6-フルオロキノリン-7-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1H-インダゾール-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(4-アミノブチル)-3-クロロ-5-(1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)ピコリンアミド、
1-(イソキノリン-4-イル)-N-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
メチル6-クロロ-4-(1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)ピコリネート、
メチル4-(1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)ピコリネート
N-(2-シアノピリジン-4-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-シクロプロポキシピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-エトキシピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(6-(4-アミノブトキシ)-5-シアノピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(8-クロロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-シクロプロポキシピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(チエノ[3,2-c]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(オキサゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(8-フルオロキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(シンノリン-4-イル)-N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(8-クロロ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(8-クロロ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(フロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1,6-ナフチリジン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(6-(4-(4-アミノブチル)ピペラジン-1-カルボニル)-5-シアノピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(フタラジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノキサリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
tert-ブチル2-(5-(4-((5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバモイル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)イソキノリン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート、
N-(3-(メチルスルホニル)-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1,5-ビス(テトラヒドロフラン-2-イル)イソキノリン-4-イル)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-(アゼチジン-2-イル)イソキノリン-5-イル)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(3-(メチルスルホニル)-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(2-(アゼチジン-2-イル)キノリン-5-イル)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-N-(2,5-ジメチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-メチル-6-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(2,5-ジエチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-(ジフルオロメチル)キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-メトキシキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-アミノイソキノリン-5-イル)-N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-シアノキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-N-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(2-クロロキノリン-4-イル)-N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-クロロキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-(テトラヒドロフラン-2-イル)キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
5-(4-((5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバモイル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)キノリン-2-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1,6-ナフチリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
(*R)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-(1-ヒドロキシエチル)イソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-N-(5-シアノ-2-メチル-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
(*R)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-(テトラヒドロフラン-2-イル)キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(5-シアノ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
2-(2-クロロ-4-(1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)フェニル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸、
N-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
(*S)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-(1-ヒドロキシエチル)イソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(2-メチルピリジン-4-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-4-イル)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-(アゼチジン-3-イル)イソキノリン-4-イル)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イミダゾ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(3-クロロ-5-(1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)ピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸、
N-(5-メトキシ-6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(4-アミノブチル)-3-シアノ-5-(1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)ピコリンアミド、
N-(4-(4-(アミノメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-メチルフェニル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(2-アミノキノリン-4-イル)-N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-アミノイソキノリン-5-イル)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-メチル-6-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-エトキシイソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-(アゼチジン-2-イル)イソキノリン-4-イル)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(2-アミノキノリン-5-イル)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-アセチルイソキノリン-5-イル)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(4-(ジフルオロメチル)キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-(ピロリジン-2-イル)イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-アミノイソキノリン-4-イル)-N-(2,5-ジメチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-メトキシイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(2-アミノキノリン-5-イル)-N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
2-(2-クロロ-4-(1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)フェニル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-(メチルチオ)イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-3-フルオロ-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-メチルベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(3-クロロ-5-(1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)ピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-シアノ-1-(キノリン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-N-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(6-(2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-5-クロロピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(2-アセチルキノリン-4-イル)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-メチルベンゾ[d]チアゾール-7-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(6-(5-(アミノメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-クロロピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(2-(アゼチジン-2-イル)キノリン-4-イル)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-(1-エトキシエチル)イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
メチル1-(3-クロロ-5-(1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)ピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート
1-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-N-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-2-エチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-(ジフルオロメチル)チエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-メトキシ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-メトキシキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-7-イル)-N-(5-クロロ-2-メチル-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(2,5-ジメチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-N-(5-クロロ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(5-(メトキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(6-(2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-5-クロロピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
3-(3-シアノ-5-(1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)ピリジン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸、
1-(ベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-N-(5-シアノ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-アミノイソキノリン-4-イル)-N-(5-クロロ-2-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(6-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-5-クロロピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
メチル2-(2-クロロ-4-(1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)フェニル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート、
N-(5-シアノ-6-(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(3-クロロ-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
メチル3-クロロ-5-(1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)ピコリネート、
N-(6-(1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-5-クロロピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-7-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-アミノイソキノリン-4-イル)-N-(5-クロロ-2-メチル-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-(ジメチルアミノ)イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(8-(ジフルオロメチル)キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
(*R)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-(4-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-メチルフロ[3,2-b]ピリジン-7-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-(ジフルオロメチル)イソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(5-フルオロキノリン-8-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-7-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(4-フルオロイソキノリン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
5-(4-((5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバモイル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)イソキノリン-1-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-(メチルアミノ)イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
(*S)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-(1-ヒドロキシエチル)イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-(1,1-ジフルオロエチル)イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
5-クロロ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-アミノイソキノリン-4-イル)-N-(5-クロロ-2-メチル-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-メトキシイソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
(*S)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-(4-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
(*S)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-(テトラヒドロフラン-2-イル)イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-フルオロイソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(8-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-(5-オキソピロリジン-2-イル)イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
メチル3-(3-シアノ-5-(1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)ピリジン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート、
N-(5-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-(8-フルオロキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1,5-ナフチリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(5-((ジメチルアミノ)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(6-(4-(アミノメチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-クロロピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-(8-フルオロキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-アミノイソキノリン-4-イル)-N-(5-シアノ-2-メチル-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-7-イル)-N-(5-クロロ-2-フルオロ-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-((N-メチルホルムアミド)メチル)イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1,7-ナフチリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-2-メチル-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-フルオロキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-7-イル)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソチアゾロ[5,4-b]ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(1H-ピロール-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-メトキシイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(2-アミノベンゾ[d]チアゾール-7-イル)-N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-N-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(8-フルオロ-1-(メチルアミノ)イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
5-ブロモ-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-シアノキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-クロロイソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-N-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-N-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-(1,4-ジオキサン-2-イル)イソキノリン-4-イル)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1H-インダゾール-7-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
4-(4-((5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバモイル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)キノリン-2-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(5-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-(4-オキソテトラヒドロフラン-2-イル)イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(6-(4-アミノ-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-クロロピリジン-3-イル)-1-(ベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
(*R)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-(テトラヒドロフラン-2-イル)イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-ブロモ-6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(オキサゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(8-フルオロキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-(ジフルオロメチル)イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-フルオロイソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-(メトキシメチル)イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-(1-ヒドロキシエチル)キノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-アミノイソキノリン-4-イル)-N-(5-クロロ-2-フルオロ-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[d]イソチアゾール-3-イル)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-フルオロキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(フロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
4-(4-((5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバモイル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン6-オキシド、
1-(ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-7-イル)-N-(5-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(チアゾロ[5,4-d]ピリミジン-7-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-2-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キナゾリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-2-メチル-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)-1-(8-フルオロイソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-2-メチル-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
(*R)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-(1-ヒドロキシエチル)イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-シアノイソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-2-フルオロ-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-(1-ヒドロキシエチル)イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-2-メチル-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-メチル-6-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(7-(ジフルオロメチル)チエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-(テトラヒドロフラン-2-イル)イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(4-(メトキシメチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(4-(4-(アミノメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-クロロフェニル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-アミノイソキノリン-4-イル)-N-(5-シアノ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-ヒドロキシイソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(8-フルオロキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-(ジフルオロメチル)キノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(8-フルオロ-1-(メチルアミノ)イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-2-フルオロ-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)-1-(8-フルオロイソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
(*R)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-(ヒドロキシメチル)イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[d]オキサゾール-4-イル)-N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(4-フルオロナフタレン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(3-クロロ-4-(4-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(8-アミノキノリン-5-イル)-N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
4-(4-((5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバモイル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)キノリン1-オキシド、
N-(5-シアノ-6-(4-(ヒドロキシメチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
メチル2-シアノ-4-(1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)ベンゾエート、
N-(6-(5-アミノ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-クロロピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(4-シアノ-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-アミノイソキノリン-4-イル)-N-(5-クロロ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-7-イル)-N-(5-シアノ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(8-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(6-(5-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-シアノピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(4-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(6-(5-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-クロロピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(8-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(8-フルオロ-1-ヒドロキシイソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[d]チアゾール-4-イル)-N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-7-イル)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
4-(4-((5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバモイル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)イソキノリン-1-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1,7-ナフチリジン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
2-(3-クロロ-5-(1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)ピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-アミノイソキノリン-4-イル)-N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(チエノ[2,3-c]ピリジン-7-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(7-(1-ヒドロキシエチル)チエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
メチル2-(3-クロロ-5-(1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)ピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート、
N-(5-クロロ-6-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-ブロモ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-7-イル)-N-(5-クロロ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-シアノイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(4-(ヒドロキシメチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(4-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(8-フルオロイソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(6-(4-アミノ-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-クロロピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(6-(4-アミノ-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-クロロピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-アミノ-8-フルオロイソキノリン-4-イル)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-アミノイソキノリン-4-イル)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(3-シアノ-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(4-アミノナフタレン-1-イル)-N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-アミノイソキノリン-4-イル)-N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-D-キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-D-キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(3-クロロ-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-ブロモ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(オキサゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(8-フルオロイソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(チエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(4-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(8-フルオロイソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-7-イル)-N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(5-フルオロナフタレン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(8-フルオロイソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-ヒドロキシイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[d]チアゾール-7-イル)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(4-(ヒドロキシメチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[d]チアゾール-7-イル)-N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-アミノ-8-フルオロイソキノリン-4-イル)-N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
2-(3-クロロ-5-(1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)ピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(フロ[3,2-b]ピリジン-7-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
4-(4-((5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバモイル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン-7-カルボキサミド、
1-(7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-N-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-アミノイソキノリン-4-イル)-N-(5-ブロモ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-2-メチル-6-(4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-アミノイソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-N-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-アミノイソキノリン-4-イル)-N-(5-クロロ-2-メチル-6-(4-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-エチニル-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-2-メチル-6-(4-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
(*R)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(7-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(7-クロロチエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
(*S)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(7-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(7-シアノチエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
4-(4-((5-クロロ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバモイル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン-7-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(7-シクロプロピルチエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(7-メチルチエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(7-シアノチエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
4-(4-((5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバモイル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルチエノ[2,3-c]ピリジン-7-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(7-クロロチエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-アミノイソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-N-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-アミノイソキノリン-4-イル)-N-(2-シアノピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(チエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-N-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(8-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-N-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
メチル3-クロロ-5-(1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)ピコリネート、
1-(8-フルオロイソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-N-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(2-シアノピリジン-4-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(2-(2-メトキシエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(チエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、及び
(*S)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-(テトラヒドロフラン-2-イル)キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
からなる群から選択される化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、又は薬学的に許容される塩形態である。
本発明の更なる実施形態は、本明細書に記載の医薬製剤を含み、医薬品有効成分は、以下:
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-7-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
2-シアノ-4-(1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)安息香酸、
N-(2-モルホリノピリジン-4-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(6-メチル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-N-(ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(2-シクロプロピルピリジン-4-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
3-クロロ-N,N-ジメチル-5-(1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)ピコリンアミド、
3-クロロ-N-メチル-5-(1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)ピコリンアミド、
1-(1-アミノイソキノリン-4-イル)-N-(6-メチル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
からなる群から選択される式(I)の化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、又は薬学的に許容される塩形態である。
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-7-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
2-シアノ-4-(1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)安息香酸、
N-(2-モルホリノピリジン-4-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(6-メチル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-N-(ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(2-シクロプロピルピリジン-4-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
3-クロロ-N,N-ジメチル-5-(1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)ピコリンアミド、
3-クロロ-N-メチル-5-(1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)ピコリンアミド、
1-(1-アミノイソキノリン-4-イル)-N-(6-メチル-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
からなる群から選択される式(I)の化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、又は薬学的に許容される塩形態である。
本発明の追加の実施形態は、本明細書に記載の医薬製剤を含み、医薬品有効成分は、以下:
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(ナフタレン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(ベンゾフラン-4-イル)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(3-クロロ-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(オキサゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(チエノ[3,2-c]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(オキサゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(8-フルオロキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(フロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
メチル2-(3-クロロ-5-(1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)ピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート、
2-(3-クロロ-5-(1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)ピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸、
1-(1-アミノ-8-フルオロイソキノリン-4-イル)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-アミノ-8-フルオロイソキノリン-4-イル)-N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[d]チアゾール-7-イル)-N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(4-(ヒドロキシメチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-ヒドロキシイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(8-フルオロイソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(8-フルオロイソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-7-イル)-N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-7-イル)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-7-イル)-N-(5-クロロ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(5-フルオロナフタレン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(8-フルオロイソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(8-フルオロイソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(4-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(オキサゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(3-クロロ-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-D-キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-Dキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(4-アミノナフタレン-1-イル)-N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(3-シアノ-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(6-(4-アミノ-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-クロロピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(4-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(4-(ヒドロキシメチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-ブロモ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(チエノ[2,3-c]ピリジン-7-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
2-(3-クロロ-5-(1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)ピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1,7-ナフチリジン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(フロ[3,2-b]ピリジン-7-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[d]チアゾール-7-イル)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(6-(4-アミノ-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-クロロピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-アミノイソキノリン-4-イル)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-アミノイソキノリン-4-イル)-N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-アミノイソキノリン-4-イル)-N-(5-クロロ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-ブロモ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(3-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(チエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-アミノイソキノリン-4-イル)-N-(5-クロロ-2-メチル-6-(4-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-アミノイソキノリン-4-イル)-N-(5-ブロモ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
メチル
3-クロロ-5-(1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)ピコリネート、
N-(5-クロロ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-2-メチル-6-(4-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(7-(1-ヒドロキシエチル)チエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
4-(4-((5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバモイル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)イソキノリン-1-カルボキサミド、
4-(4-((5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバモイル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン-7-カルボキサミド、
4-(4-((5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバモイル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルチエノ[2,3-c]ピリジン-7-カルボキサミド、
4-(4-((5-クロロ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバモイル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン-7-カルボキサミド、
5-(4-((5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバモイル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)イソキノリン2-オキシド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-シアノキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-シアノイソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-メトキシキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-メトキシイソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-エトキシイソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(7-クロロチエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
(R)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-(メチルチオ)イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
(S)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(7-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
(*S)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-(1-ヒドロキシエチル)イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
及び
1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-N-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
からなる群から選択される式(I)の化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、又は薬学的に許容される塩形態である。
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(ナフタレン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(ベンゾフラン-4-イル)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(3-クロロ-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(オキサゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(チエノ[3,2-c]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(オキサゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(8-フルオロキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(フロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
メチル2-(3-クロロ-5-(1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)ピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート、
2-(3-クロロ-5-(1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)ピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸、
1-(1-アミノ-8-フルオロイソキノリン-4-イル)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-アミノ-8-フルオロイソキノリン-4-イル)-N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[d]チアゾール-7-イル)-N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(4-(ヒドロキシメチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-ヒドロキシイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(8-フルオロイソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(8-フルオロイソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-7-イル)-N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-7-イル)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[d][1,2,3]チアジアゾール-7-イル)-N-(5-クロロ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(5-フルオロナフタレン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(8-フルオロイソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(8-フルオロイソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(4-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(オキサゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(3-クロロ-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-D-キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-Dキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(4-アミノナフタレン-1-イル)-N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(3-シアノ-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(6-(4-アミノ-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-クロロピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(4-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(4-(ヒドロキシメチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(4-((ジメチルアミノ)メチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-ブロモ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(チエノ[2,3-c]ピリジン-7-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
2-(3-クロロ-5-(1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)ピリジン-2-イル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1,7-ナフチリジン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(ピロロ[1,2-a]ピラジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(フロ[3,2-b]ピリジン-7-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[d]チアゾール-7-イル)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(6-(4-アミノ-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-5-クロロピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-アミノイソキノリン-4-イル)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-アミノイソキノリン-4-イル)-N-(5-シアノ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-アミノイソキノリン-4-イル)-N-(5-クロロ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-ブロモ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(3-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(チエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-アミノイソキノリン-4-イル)-N-(5-クロロ-2-メチル-6-(4-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(1-アミノイソキノリン-4-イル)-N-(5-ブロモ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
メチル
3-クロロ-5-(1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)ピコリネート、
N-(5-クロロ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-2-メチル-6-(4-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(7-(1-ヒドロキシエチル)チエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
4-(4-((5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバモイル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)イソキノリン-1-カルボキサミド、
4-(4-((5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバモイル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン-7-カルボキサミド、
4-(4-((5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバモイル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルチエノ[2,3-c]ピリジン-7-カルボキサミド、
4-(4-((5-クロロ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバモイル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン-7-カルボキサミド、
5-(4-((5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)カルバモイル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)イソキノリン2-オキシド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-シアノキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-シアノイソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-メトキシキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-メトキシイソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-エトキシイソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-2-メチル-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(7-クロロチエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
(R)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-シアノ-6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-(メチルチオ)イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
(S)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(7-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
(*S)-N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(1-(1-ヒドロキシエチル)イソキノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(イソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-クロロ-6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(キノリン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
及び
1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-N-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
からなる群から選択される式(I)の化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、又は薬学的に許容される塩形態である。
特に、医薬品有効成分は、
若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、又は薬学的に許容される塩形態であり得る。化合物は、溶媒和物であり得る。特に、化合物は、水和物であり得る。
APIは、非晶質状態、分散状態、又は溶解状態(すなわち、分子分散)の式(I)の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩形態であり得る。
式(I)の化合物は、1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-N-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(化合物A)であり得る。化合物Aは、以下の構造に相当する。
APIは、化合物A又はその溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩の形態であり得る。APIは、化合物A又はその薬学的に許容される塩形態であり得る。APIは、例えば、水和物(例えば一水和物)としての溶媒和形態の化合物Aであり得る。特に、APIは、化合物Aである。特に、APIは、非晶質形態、分散状態、又は溶解状態の化合物A又はその薬学的に許容される塩形態である。特に、APIは、非晶質形態、分散状態、又は溶解状態の化合物Aである。
特に、本明細書に記載の医薬製剤を調製するためのプロセスにおいて出発材料として使用されるAPIは、化合物A、又はその溶媒和形態若しくは薬学的に許容される塩形態である一方、最終医薬製剤又は固体剤形中のAPIは、非晶質形態、分散状態、又は溶解状態の化合物A又はその薬学的に許容される塩形態である。
特に、本明細書に記載の医薬製剤を調製するためのプロセスにおいて出発材料として使用されるAPIは、溶媒和形態の化合物A又はその薬学的に許容される塩形態である一方、最終医薬製剤又は固体剤形中のAPIは、非晶質形態、分散状態、又は溶解状態(すなわち、分子分散)の化合物A又はその薬学的に許容される塩形態である。
特に、本明細書に記載の医薬製剤を調製するためのプロセスにおいて出発材料として使用されるAPIは、化合物A水和物(例えば、一水和物)又はその薬学的に許容される塩形態である一方、最終医薬製剤又は固体剤形中のAPIは、非晶質形態、分散状態、又は溶解状態の化合物A又はその薬学的に許容される塩形態である。
特に、本明細書に記載の医薬製剤を調製するためのプロセスにおいて出発材料として使用されるAPIは、化合物A水和物(例えば、一水和物)である一方、最終医薬製剤又は固体剤形中のAPIは化合物Aである。
特に、本明細書に記載の医薬製剤を調製するためのプロセスにおいて出発材料として使用されるAPIは、化合物A水和物(例えば、一水和物)である一方、最終医薬製剤又は固体剤形中のAPIは、非晶質形態、分散状態、又は溶解状態の化合物Aである。
式(I)の化合物は、国際公開第2018/119036号(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)に開示される手順に従って合成することができる。
医薬品有効成分に関する上記考察のいずれもが、本明細書に記載の医薬製剤、固体剤形、プロセス、及び治療の任意の実施形態に適用され得ることが理解されるであろう。
特定の実施形態では、本明細書に記載の医薬製剤中のAPIは、化合物A又はその薬学的に許容される塩形態である。特定の実施形態では、本明細書に記載の医薬製剤中のAPIは、化合物Aである。
特定の実施形態では、本明細書に記載の医薬製剤中のAPIは、非晶質形態、分散状態、又は溶解状態の式(I)の化合物若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、又は薬学的に許容される塩形態である。特定の実施形態では、本明細書に記載の医薬製剤中のAPIは、非晶質形態、分散状態、又は溶解状態の化合物A又はその薬学的に許容される塩形態である。特定の実施形態では、本明細書に記載の医薬製剤中のAPIは、非晶質形態、分散状態、又は溶解状態の化合物Aである。
一実施形態では、APIは、溶融した第2の成分に可溶性である。一実施形態では、APIは、当該第2の成分の滴点より5℃高い温度で融解する第2の成分に可溶性である。APIは、60℃の温度で第2の成分中で少なくとも約1、5、10、20、50、100、200、250、300、350又は400mg/mLの溶解度を有し得る。APIは、60℃の温度で第2の成分中で1~400mg/mLの範囲の溶解度を有し得る。APIは、60℃の温度で第2の成分中で1~350mg/mLの範囲、特に60℃の温度に第2の成分中で1~300mg/mLの範囲、より特に60℃の温度で第2の成分中で1~250mg/mLの範囲の溶解度を有し得る。APIは、60℃の温度で第2の成分中で20~400mg/mLの範囲の溶解度を有し得る。APIは、60℃の温度で第2の成分中で20~350mg/mLの範囲、特に60℃の温度に第2の成分中で20~300mg/mLの範囲、より特に60℃の温度で第2の成分中で20~250mg/mLの範囲の溶解度を有し得る。APIは、60℃の温度で第2の成分中で100~400mg/mLの範囲の溶解度を有し得る。APIは、60℃の温度で第2の成分中で100~350mg/mLの範囲、特に60℃の温度で第2の成分中で100~300mg/mLの範囲、より特に60℃の温度で第2の成分中で100~250mg/mLの範囲の溶解度を有し得る。
特に、APIは、溶融した第2の成分に十分に可溶性であり、治療有効用量のAPIを本発明の製剤で投与することを可能にする。特に、製剤中のAPIの溶解度は、製剤中の所望の濃度で溶解状態で長期間の物理的安定性を確保するのに十分である。APIの濃度は、治療有効用量に達するために患者によって摂取される特定の剤形のサイズ(例えば、カプセルのサイズ及び数)を制限することが必要とみなされるため、高くてもよい。例えば、飲み込みやすさを容易にするために最大でサイズ00(剤形の体積=1mL)のカプセルサイズが推奨される場合、及び推定される標的治療用量が最大で1gである場合、患者が治療有効標的用量に到達するためには、1日当たり5カプセルの200mg/剤形製剤が望ましい。したがって、この例では、1mLカプセルの不完全な充填を占めるために、APIは、製剤中で少なくとも200mg/mL、好ましくは少なくとも220mg/mLの溶解度(60℃で)を有する。より低い溶解度は、推定される治療有効用量に到達するためにカプセル数の増加を表す。
溶解度は、古典的な振とうフラスコ測定(視覚的評価を使用する範囲内で)を使用して測定され得る。この方法は、典型的には、第2の成分の滴点より高い温度での溶解度を決定するために使用される。
溶解度は、ホットステージ顕微鏡法又は示差走査顕微鏡法(differential scanning microscopy、DSC)を用いて測定され得る。この方法は、典型的には、室温での溶解度の決定に使用される。
一実施形態では、APIは、溶融した第2の成分中で分散体を形成する。APIは、溶融した第2の成分中で完全に可溶化され得る。APIは、溶融した第2の成分中で懸濁液を形成し得る。APIは、部分的に溶液中にあり得、部分的に溶融第2の成分中の懸濁液として存在し得る。
一実施形態では、APIは、水に難溶性である。一実施形態では、APIは、水に最大で約50、20、10、1、0.1、0.01、又は0.001mg/mLの溶解度を有する。溶解度は、例えば、振とうフラスコ法を使用して25℃又は50℃で測定され得る。APIは、The Pharmacopeia of the United States of Americaの「General notices and Requirements」の章(頁情報USP42-NF37 2S-9081、セクション5.30 Description and Solubility)によって定義されるように、水に難溶性(1部のAPIに対して30~100部の水)、わずかに可溶性(1部のAPIに対して100~1000部の水)、非常にわずかに可溶性(1部のAPIに対して1000~10,000部の水)、又は実質的に不溶性(1部のAPIに対して10,000部超の水)として定義され得る。
固体剤形
本発明はまた、本明細書に記載の医薬製剤を含む固体剤形を提供する。
本発明はまた、本明細書に記載の医薬製剤を含む固体剤形を提供する。
固体剤形は、医薬製剤を封入するカプセルを含み得る。カプセルは、ハードカプセルであり得る。ハードカプセルは、ゼラチンカプセル(例えば、ConiSnap(登録商標)、Licaps(登録商標)、若しくはQuali-G(商標))又はヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)カプセル(例えば、Vegicap(登録商標)、VCaps(登録商標)、VCaps(登録商標)Plus、若しくはQuali-V(登録商標))であり得る。ハードカプセルは、製剤の単位用量を封入する。製剤が脂肪酸とポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステルを含み、脂肪酸とグリセロールのモノエステル、ジエステル、及びトリエステルを実質的に含まない実施形態では、固体剤形は、好ましくはHPMCカプセルを含み得る。製剤が脂肪酸とポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステル、並びに、脂肪酸とグリセロールのモノエステル、ジエステル、及びトリエステルを含む実施形態では、固体剤形は、好ましくはハードゼラチンカプセルを含み得る。カプセルは、ソフトカプセル(例えば、ソフトゼラチンカプセル)であり得る。
剤形は、経口剤形(例えば、経口投与のためのカプセル)であり得る。代替的に、剤形は、経腸剤形であり得る。
典型的には、ハードカプセル(例えば、ハードゼラチン又はHPMCカプセル)は、2つの部分からなるカプセルシェルを含み、そのうちの一方は最初に製剤で充填され、他方は、カプセルを閉じるために入れ子式に第1のものに結合させる。2つの部分からなるカプセルシェルは、典型的には、溶媒(例えば、水又はヒドロアルコール、例えば、水性エタノール)を2つのシェル間の界面に適用して、2つの部分からなるシェル間に結合を形成することにより、互いに接着される。代替的に、2つの部分からなるシェルは、液体結合剤(例えば、液体ゼラチン溶液又は液体HPMC溶液)を適用し、これが固化して防水性シールを形成することによって密封され得る。
これは、ソフトカプセルが形成される際に製剤が半分のカプセルシェル間に封入されるソフトゼラチンカプセルに使用される製造プロセスとは異なる。
ソフトゼラチン(ハードゲル)又はHPMCカプセルは、一般に、固形、半固形、及びいくつかの適合性液体製剤に使用される一方、軟質ゼラチン(ソフトゲル)カプセルは、一般に、液体製剤に使用される。ハードゲル又はHPMCカプセルは、いくつかの製剤に好ましいものであり得る。ソフトゲルカプセルは、ハードゲル又はHPMCカプセルよりも高い割合の水を含む。これは、ソフトゲルが難水溶性APIの液体製剤を含む場合に問題を生じ得る。ソフトゲルカプセルから製剤中に浸出する水は、そのカプセルの最大薬物充填を低下させ得る。ソフトゲルカプセルと比較して、ハードゲル又はHPMCカプセルを使用する場合、より高い最大薬物充填を難水溶性薬物について達成することができる。
追加的に、ハードゲル又はHPMCカプセルは、ソフトゲルカプセルよりもブリスターパック中でより容易に使用することができるが、それは、カプセルをブリスターのホイルに強制的に通すときにカプセルが破裂する危険性がより低いからである。
代替的に、固体剤形は錠剤であり得る。
本明細書に記載の固体剤形(例えば、カプセル、例えば、ハードゼラチンカプセル又はHPMCカプセル)は、平均的な(70kg)ヒトについて、1日当たり約1回~約(4回)のレジメンで、約0.1mg~約3000mgのAPI又はその中の任意の特定の量若しくは範囲のAPI、あるいは特に、約1mg~約1000mgのAPI又はその中の任意の特定の量若しくは範囲のAPI、あるいはより具体的には、約10mg~約500mgのAPI又はその中の任意の特定の量若しくは範囲のAPIを含み得るが、当該APIの治療有効量が治療される疾患、症候群、状態、及び障害によって変動することは当業者には明らかである。
本明細書に記載の固体剤形(例えばカプセル、例えば、ハードゼラチンカプセル又はHPMCカプセル)は、約2~約1000mgのAPIを含み得る。APIが1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-N-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(化合物A)である実施形態では、固体剤形は、約2~約1000mg、約10~約200mg、又は約50~約200mgの化合物Aを含み得る。固体剤形は、2、10、50、100、又は200mgの化合物Aを含み得る。固体剤形は、50、100、150、又は200mgの化合物Aを含み得る。
APIが1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-N-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(化合物A)又はその薬学的に許容される塩形態である実施形態では、固体剤形は、約2~約1000mg、約10~約200mg、又は約50~約200mgの化合物A又はその薬学的に許容される塩形態を含み得る。固体剤形は、2、10、50、100、150、又は200mgの化合物A又はその薬学的に許容される塩形態を含み得る。固体剤形は、50、100、150、又は200mgの化合物A又はその薬学的に許容される塩形態を含み得る。
特定の実施形態では、固体剤形は、本明細書に記載の第1の成分及び第2の成分を含むカプセルである。
特定の実施形態では、固体剤形は、本明細書に記載の第1の成分及び第2の成分、並びに抗酸化剤を含むカプセルである。
特定の実施形態では、固体剤形は、本明細書に記載の第1の成分及び第2の成分、抗酸化剤、並びに結晶化速度抑制剤を含むカプセルである。
特定の実施形態では、固体剤形は、本明細書に記載の第1の成分及び第2の成分を含む錠剤である。
特定の実施形態では、固体剤形は、本明細書に記載の第1の成分及び第2の成分、並びに抗酸化剤を含む錠剤である。
特定の実施形態では、固体剤形は、本明細書に記載の第1の成分及び第2の成分、抗酸化剤、並びに結晶化速度抑制剤を含む錠剤である。
特定の実施形態では、固体剤形は、本明細書に記載の第1の成分及び第2の成分からなるカプセルである。
特定の実施形態では、固体剤形は、本明細書に記載の第1の成分及び第2の成分、並びに抗酸化剤からなるカプセルである。
特定の実施形態では、固体剤形は、本明細書に記載の第1の成分及び第2の成分、抗酸化剤、並びに結晶化速度抑制剤からなるカプセルである。
特定の実施形態では、固体剤形は、本明細書に記載の第1の成分及び第2の成分からなる錠剤である。
特定の実施形態では、固体剤形は、本明細書に記載の第1の成分及び第2の成分、並びに抗酸化剤からなる錠剤である。
特定の実施形態では、固体剤形は、本明細書に記載の第1の成分及び第2の成分、抗酸化剤、並びに結晶化速度抑制剤からなる錠剤である。
特定の実施形態では、固体剤形は、本発明の医薬製剤を含むカプセルである。特定の実施形態では、固体剤形は、本発明の医薬製剤を含む錠剤である。
一実施形態では、固体剤形は医薬製剤を含み、製剤は、50、100、150、又は200mgの1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-N-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドを含む。
一実施形態では、固体剤形は医薬製剤を含み、製剤は、遊離塩基形態に基づいて計算して、50、100、150、又は200mgの1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-N-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、又はその溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩形態を含む。
固体剤形のカプセルは、結晶化速度抑制剤の役割を有し得る。例えば、カプセルは、HPMCカプセルであり得る。
結晶化速度抑制剤は、錠剤形態の固体剤形の一部であり得る。例えば、HPMC錠剤である。
本発明はまた、本明細書に記載の第1の成分及び第2の成分を含む固体剤形に関する。固体剤形は、結晶化速度抑制剤として作用するカプセル、例えば、HPMCカプセルである。
本発明はまた、本明細書に記載の第1の成分及び第2の成分からなる固体剤形に関する。固体剤形は、結晶化速度抑制剤として作用するカプセル、例えば、HPMCカプセルである。
本発明はまた、本明細書に記載の第1の成分及び第2の成分を含む固体剤形に関し、固体剤形は錠剤形態であり、結晶化速度抑制剤は、錠剤、例えば、HPMC錠剤の一部である。
本発明はまた、本明細書に記載の第1の成分及び第2の成分からなる固体剤形に関し、固体剤形は錠剤形態であり、結晶化速度抑制剤は、錠剤、例えば、HPMC錠剤の一部である。
経口投与の場合、固形剤形は、特に、約1.0、約10、約50、約100、約150、約200、約250、及び約500ミリグラムのAPI、特に、約25mg~約500mgのAPIを含む錠剤の形で提供される。
経口投与の場合、固体剤形は、特に、約1.0、約2、約10、約50、約100、約150、約200、約250、及び約500ミリグラムのAPI、特に、約25mg~約500mgのAPIを含む錠剤の形で提供される。
有利には、APIは、1日1回用量で投与され得、又は総1日投与量が、1日に2回、3回、及び4回の分割用量で投与され得る。
投与される医薬製剤の最適用量は容易に決定され得、使用される特定の化合物、投与様式、製剤の強度、及び疾患、症候群、状態、又は障害の進行によって変動する。加えて、治療される特定の対象に関連する要因、例えば、対象の性別、年齢、体重、食事、及び投与時間により、適切な治療レベル及び所望の治療効果を達成するために用量を調節する必要が生じる。したがって、上記の投与量は平均的な場合の例である。言うまでもなく、これより高い又は低い投与量範囲が有効である個々の事例が存在する可能性があり、これらも本発明の範囲内に含まれる。
本発明はまた、本明細書に記載の固形又は半固形医薬製剤を調製するためのプロセスを提供する。プロセスは、本明細書に記載の固形又は半固形医薬製剤を提供するために、
a)本明細書に記載の第1の成分及び第2の成分を含む溶融物を形成するステップであって、溶融物を形成するステップが、第2の成分を加熱することを含む、ステップと、
b)ヘテロアリールであって、ヘテロアリールは溶融物を冷却するステップと、
を含み得る。
a)本明細書に記載の第1の成分及び第2の成分を含む溶融物を形成するステップであって、溶融物を形成するステップが、第2の成分を加熱することを含む、ステップと、
b)ヘテロアリールであって、ヘテロアリールは溶融物を冷却するステップと、
を含み得る。
本発明はまた、本明細書に記載の固体剤形を調製するためのプロセスを提供する。プロセスは、本明細書に記載の固体剤形を提供するために、
a)本明細書に記載の第1の成分及び第2の成分を含む溶融物を形成するステップであって、溶融物を形成するステップが、第2の成分を加熱することを含む、ステップと、
b)カプセルにヘテロアリールであって、ヘテロアリールは溶融物を充填するステップと、
c)ヘテロアリールであって、ヘテロアリールは充填されたカプセルを冷却するステップと、
を含み得る。
a)本明細書に記載の第1の成分及び第2の成分を含む溶融物を形成するステップであって、溶融物を形成するステップが、第2の成分を加熱することを含む、ステップと、
b)カプセルにヘテロアリールであって、ヘテロアリールは溶融物を充填するステップと、
c)ヘテロアリールであって、ヘテロアリールは充填されたカプセルを冷却するステップと、
を含み得る。
一実施形態では、溶融物は、不活性雰囲気下で形成される。別の実施形態では、溶融物は、窒素下で形成される。
一実施形態では、溶融物は、酸化防止剤、例えば、all-rac-α-トコフェロールを更に含む。溶融物は、結晶化速度抑制剤、例えば、HPMC又はPVPVAを更に含み得る。溶融物は、本明細書に記載の1つ又は2つ以上の薬学的に許容される賦形剤を更に含み得る。
溶融物を形成するステップは、第2の成分をその滴点より高い温度に加熱することを含んでもよく、冷却ステップは、第2の成分の滴点より低い温度に冷却することによって行われてもよい。第2の成分は、滴点を少なくとも約5、10、又は15℃上回る温度に加熱され得る。特に、第2の成分は、滴点の上限より少なくとも5、10、又は15℃上回る温度に加熱され得る。第2の成分は、滴点を少なくとも約5℃上回る温度に加熱され得る。第2の成分は、滴点を少なくとも約10℃上回る温度に加熱され得る。第2の成分は、滴点を最大で約20℃上回る温度に加熱され得る。第2の成分は、最大で約70℃、例えば約50℃~約70℃の温度に加熱され得る。第2の成分は、約60℃の温度に加熱され得る。冷却ステップは、溶融物を室温(例えば、25℃)に冷却することを含み得る。
溶融物を形成するステップは、溶融した第2の成分にAPI(及び任意選択的に、存在する場合、結晶化速度抑制剤及び/又は抗酸化剤)を添加することを含み得る。溶融物を形成するステップは、第2の成分及びAPI(並びに任意選択的に、存在する場合、結晶化速度抑制剤及び/又は抗酸化剤)を混合し、次いで得られた混合物を溶融することを含み得る。抗酸化剤が製剤中に存在する場合、溶融物を形成するステップは、第2の成分及び抗酸化剤(並びに任意選択的に、製剤中に存在する場合、結晶化速度抑制剤)を混合するステップと、得られた混合物を溶融するステップと、次いで、API(及び任意選択的に、製剤中に存在する場合、結晶化速度抑制剤)を溶融混合物に添加するステップと、を含み得る。これらの実施形態では、溶融物を形成するステップは、第2の成分をその滴点を上回る温度に加熱するステップを含み得る。
特に、溶融物は、半液体溶融物又は液体溶融物である。特に、溶融物は、液体溶融物である。
本発明による医薬製剤を調製するためのプロセスにおいて出発材料として使用されるAPI(APIは、化合物A又はその溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩である)は、化合物A一水和物の結晶形、特に、16.4、23.7及び25.7度2θ±0.2度2θにピークを含むX線粉末回折パターンを生じる化合物A一水和物の結晶形であり得る。X線粉末回折パターンは、13.6、17.9、22.6、24.5、25.2、27.1度2θ±0.2度2θにピークを更に含み得る。この粉末X線回折パターンは、8.3、8.6、11.5、14.0、15.4、17.5、19.7、22.0、22.2、24.0、及び29.9度2θ±0.2度2θから選択される少なくとも1つのピークを更に含み得る。この粉末X線回折パターンは、8.3、8.6、11.5、13.6、14.0、15.4、16.4、17.5、17.9、19.7、22.6、23.7、24.5、25.2、25.7、及び27.1度2θ±0.2度2θにピークを更に含み得る。この粉末X線回折パターンは、11.5、16.4、19.7、23.7、又は25.7度2θ±0.2度2θにおいて1つ以上のピークを更に含み得る。
APIが化合物A又はその溶媒和物若しくは薬学的に許容される塩である、本発明による医薬製剤を調製するためのプロセスにおいて出発材料として使用されるAPIは、化合物A水和物の結晶形、特に、8.4、12.7、13.3、及び16.7度2θ±0.2度2θにおいてピークを含むX線粉末回折パターンを生じる化合物A水和物の結晶形であり得る。X線粉末回折パターンは、6.7、10.0、10.7、12.0、12.3、13.5、14.1、14.6、15.4、15.6、16.0、18.1、18.4、19.2、20.0、20.3、21.1、22.0、及び24.9度2θ±0.2度2θから選択される少なくとも1つのピークを更に含み得る。
固体剤形を調製するための方法の一実施形態では、カプセルは、ハードカプセル(例えば、ハードゲルカプセル又はHPMCカプセル)である。ハードカプセルは、ハードカプセル充填機器ホッパーを使用して充填され得る。機器ホッパーは、第2の成分の滴点を上回る温度に予熱され得、温度は上述のとおりである。
充填されたカプセルは、医薬製剤が固化するように、第2の成分の滴点未満の温度に冷却され得る。カプセルは、製剤が固化することを保証するために、充填ステップ後に室温(例えば25℃)で保存され得る。追加的に、ハードカプセルは、密封又は結合され得る。これは、カプセルの内容物を漏出から保護し、かつ/又は貯蔵中若しくは使用中の製剤の安定性を改善し得る。ハードカプセルは、溶媒(例えば、水又はヒドロアルコール、例えば、水性エタノール)を2つのシェル間の界面に適用して2つの部分のシェル間に結合を形成することによって、2つの部分からなるカプセルシェルを一緒に接着することにより、密封され得る。代替的に、2つの部分からなるシェルは、液体結合剤(例えば、液体ゼラチン溶液又は液体HPMC溶液)を適用し、これが固化して防水性シールを形成することによって密封され得る。
固体剤形を調製するためのプロセスの一実施形態では、カプセルは、ソフトカプセル(例えば、ソフトゲルカプセル)である。プロセスは、ソフトゲルカプセルを形成した後に、カプセルに溶融物を充填するステップを含み得る。このステップは、ソフトカプセル充填機器を用いて行い得る。充填機器は、第2の成分の滴点より高い温度に予熱され得、温度は上述のとおりである。充填されたカプセルは、医薬製剤が固化するように、第2の成分の滴点未満の温度に冷却され得る。カプセルは、製剤が固化することを保証するために、充填ステップ後に室温(例えば25℃)で保存され得る。
プロセスは、カプセルをボトル(例えば、HDPEボトル)中にパッケージングし、続いてボトルを誘導密封するステップを更に含み得る。代替的に、プロセスは、カプセルをブリスターパック中にパッケージングし、ブリスターパックを密封するステップを更に含み得る。
このプロセスは、固体剤形を製造するための従来のプロセスと比較して有利であり得る。溶融した製剤は、カプセル中に容易に分配させ、次いで固化することができる。これは、固形(又は半固形)製剤の製造に通常関連するステップの数を減少させる。
本発明の固体剤形は、a)本明細書に記載の第1の成分及び第2の成分(並びに任意選択的に、抗酸化剤及び/又は結晶化速度抑制剤)を含む溶融物を形成するステップと、b)溶融物を冷窒素中に噴霧するステップと、を含む、噴霧凝固プロセスを使用して調製され得る。噴霧された溶融物は、錠剤に圧縮され得る。
本発明の固体剤形は、スクリュー造粒プロセスにより、例えば、本明細書に記載の第1の成分及び第2の成分(並びに任意選択的に、抗酸化剤及び/又は結晶化速度抑制剤)、並びに任意選択的に、マルトデキストリンを連続的に混合及び造粒する二軸スクリュー押出機を使用して、調製され得る。得られた顆粒は、圧縮して錠剤にし得る。
本発明の固体剤形は、本明細書に記載の第1の成分及び第2の成分(並びに任意選択的に、抗酸化剤及び/又は結晶化速度抑制剤)の溶融物を多孔質粘土型微粒子、例えば、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム(例えば、Neusilin(登録商標))又はシリカに充填して、粉末を得て、これを錠剤に圧縮し得ることによって調製され得る。
固体剤形及びその調製のためのプロセスに関する上記の考察のいずれも、本明細書に記載の固体剤形、プロセス、及び治療の任意の実施形態に適用され得ることが理解されるであろう。
治療方法
本明細書に記載の医薬製剤は、前述の剤形及びレジメンのいずれかで投与され得、又は医薬製剤の使用がそれを必要とする対象に必要とされるときにいつでも、当技術分野で確立されたそれらの剤形及びレジメンによって投与され得る。
本明細書に記載の医薬製剤は、前述の剤形及びレジメンのいずれかで投与され得、又は医薬製剤の使用がそれを必要とする対象に必要とされるときにいつでも、当技術分野で確立されたそれらの剤形及びレジメンによって投与され得る。
本発明の医薬製剤及び剤形は、MALT1の阻害によって影響を受ける疾患、症候群、状態又は障害の治療、改善、及び/又は予防を必要とする対象においてそれを治療、改善、及び/又は予防するための方法において有用である。そのような方法は、そのような治療、改善、及び/又は予防を必要とする、動物、哺乳動物、及びヒトを含む対象に、治療有効量の本願明細書に記載の製剤又は剤形を投与することを含む、それからなる、及び/又は本質的にそれからなる。
本発明の一実施形態は、MALT1依存性又はMALT1媒介性疾患又は状態の治療を必要とする、動物、哺乳動物、及びヒトを含む対象においてそれを治療する方法であって、本明細書に記載の医薬製剤又は剤形の治療有効量を対象に投与することを含む、方法に関する。
別の実施形態では、MALT1依存性若しくはMALT1媒介性の疾患又は状態は、造血器起源のがん、又は慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、及び他のB細胞リンパ腫などの固形腫瘍から選択される。
特に、本発明の医薬製剤及び剤形は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、及び粘膜関連リンパ組織(MALT)リンパ腫などの疾患、症候群、状態、又は障害を治療又は改善するのに有用である。
より具体的には、本発明の医薬製剤及び剤形は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、及び粘膜関連リンパ組織(MALT)リンパ腫を治療又は改善するのに有用であり、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の医薬製剤又は剤形を投与することを含む。
更に、本明細書に記載の医薬製剤及び剤形は、関節リウマチ(rheumatoid arthritis、RA)、乾癬性関節炎(psoriatic arthritis、PsA)、乾癬(psoriasis、Pso)、潰瘍性大腸炎(ulcerative colitis、UC)、クローン病、全身性エリテマトーデス(systemic lupus erythematosus、SLE)、喘息、及び慢性閉塞性肺疾患(chronic obstructive pulmonary disease、COPD)からなる群から選択される免疫疾患、症候群、障害、又は状態を治療又は改善するのに有用である。
一実施形態では、本明細書に記載の医薬製剤及び剤形による治療から利益を得るがんとしては、リンパ腫、白血病、がん腫、及び肉腫、例えば、非ホジキンリンパ腫(NHL)、B細胞NHL、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、粘膜関連リンパ組織(MALT)リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、リンパ性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病(CML)、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、脳(神経膠腫)、膠芽腫、乳がん、結腸直腸がん/結腸がん、前立腺がん、非小細胞肺がんを含む肺がん、胃がん、子宮内膜がん、黒色腫、膵臓がん、肝がん、腎臓がん、扁平上皮がん、卵巣がん、肉腫、骨肉腫、甲状腺がん、膀胱がん、頭頸部がん、精巣がん、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、髄芽腫、神経芽腫、子宮頸がん、腎がん、尿路上皮がん、外陰がん、食道がん、唾液腺がん、上咽頭がん、口腔がん、口のがん、並びにGIST(消化管間質腫瘍)が挙げられるが、これらに限定されない。
別の実施形態では、本発明の医薬製剤及び剤形は、自己免疫及び炎症性障害、例えば、関節炎、炎症性腸疾患、胃炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、膵炎、クローン病、セリアック病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、リウマチ熱、痛風、臓器又は移植片拒絶反応、慢性同種移植拒絶反応、急性又は慢性移植片対宿主病、アトピー性皮膚炎を含む皮膚炎、皮膚筋炎、乾癬、ベーチェット病、ブドウ膜炎、重症筋無力症、グレーブス病、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、水疱形成障害、抗体媒介性血管炎症候群、免疫複合体性血管炎、アレルギー障害、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、嚢胞性線維症、肺炎、水腫を含む肺疾患、塞栓症、線維症、サルコイドーシス、高血圧症及び気腫、珪肺症、呼吸不全、急性呼吸窮迫症候群、BENTA病、ベリリウム症、並びに多発性筋炎を含むがこれらに限定されない、免疫疾患の治療に使用することができる。
本発明の一実施形態は、疾患、症候群、状態、又は障害を治療する方法であって、疾患、症候群、状態、又は障害が、MALT1の阻害によって影響を受け、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の医薬製剤又は剤形を投与することを含む、方法である。
更なる実施形態では、疾患、症候群、状態、又は障害は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、及び粘膜関連リンパ組織(MALT)リンパ腫、関節リウマチ(RA)、乾癬性関節炎(PsA)、乾癬(Pso)、潰瘍性大腸炎(UC)、クローン病、全身性エリテマトーデス(SLE)、喘息、並びに慢性閉塞性肺疾患(COPD)からなる群から選択される。
更なる実施形態では、疾患、症候群、状態、又は障害は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、粘膜関連リンパ組織(MALT)リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、慢性リンパ性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症からなる群から選択される。
別の実施形態では、本発明は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、及び粘膜関連リンパ組織(MALT)リンパ腫、関節リウマチ(RA)、乾癬性関節炎(PsA)、乾癬(Pso)、潰瘍性大腸炎(UC)、クローン病、全身性エリテマトーデス(SLE)、喘息、並びに慢性閉塞性肺疾患(COPD)からなる群から選択される疾患、症候群、状態、又は障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の医薬製剤又は投与形態を投与することを含む方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、粘膜関連リンパ組織(MALT)リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、慢性リンパ性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症からなる群から選択される疾患、症候群、状態、又は障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の医薬製剤又は投与形態を投与することを含む方法に関する。更なる実施形態では、疾患、症候群、状態、又は障害は、非ホジキンリンパ腫(NHL)である。更なる実施形態では、非ホジキンリンパ腫(NHL)は、B細胞NHLである。
別の実施形態では、本発明は、治療を必要とする対象において、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、及び粘膜関連リンパ組織(MALT)リンパ腫、関節リウマチ(RA)、乾癬性関節炎(PsA)、乾癬(Pso)、潰瘍性大腸炎(UC)、クローン病、全身性エリテマトーデス(SLE)、喘息、並びに慢性閉塞性肺疾患(COPD)からなる群から選択される疾患、症候群、状態、又は障害を治療するための医薬を調製するための、本明細書に記載の医薬製剤に関する。
別の実施形態では、本発明は、治療を必要とする対象において、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、粘膜関連リンパ組織(MALT)リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、慢性リンパ性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症からなる群から選択される疾患、症候群、状態、又は障害を治療するための医薬を調製するための、本明細書に記載の医薬製剤に関する。更なる実施形態では、疾患、症候群、状態、又は障害は、非ホジキンリンパ腫(NHL)である。更なる実施形態では、非ホジキンリンパ腫(NHL)は、B細胞NHLである。
別の実施形態では、本明細書に記載の医薬製剤又は剤形は、治療を必要とする対象において、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、及び粘膜関連リンパ組織(MALT)リンパ腫、関節リウマチ(RA)、乾癬性関節炎(PsA)、乾癬(Pso)、潰瘍性大腸炎(UC)、クローン病、全身性エリテマトーデス(SLE)、喘息、並びに慢性閉塞性肺疾患(COPD)からなる群から選択される障害を治療する方法で使用するためのものである。
別の実施形態では、本明細書に記載の医薬製剤又は投与形態は、治療を必要とする対象において、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、粘膜関連リンパ組織(MALT)リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、慢性リンパ性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症からなる群から選択される疾患、症候群、状態、又は障害の治療を治療する方法で使用するためのものである。更なる実施形態では、疾患、症候群、状態、又は障害は、それを必要とする対象における非ホジキンリンパ腫(NHL)である。更なる実施形態では、非ホジキンリンパ腫(NHL)は、B細胞NHLである。
本発明の別の実施形態では、本発明の化合物は、1つ又は2つ以上の他の医薬品と組み合わせて、より具体的には、他の抗がん剤、例えば、化学療法剤、抗増殖剤、若しくは免疫調節剤と組み合わせて、又はがん治療における補助剤、例えば、免疫抑制剤若しくは抗炎症剤と組み合わせて使用され得る。
本発明の範囲内に依然として含まれつつ、本発明の前述の実施形態に対する変形が行われ得ることが理解されるであろう。本明細書に開示された各特徴は、別段の記載がない限り、同一、同等、又は同様に機能する代替的な特徴によって置き換え得る。したがって、別段の記載がない限り、開示される各特徴は、一般的な一連の同等又は同様の特徴の一例にすぎない。
上記の実施形態の全ての可能な組み合わせは、本発明の範囲内に包含されると考えられる。
ここで、本発明を非限定的に示す以下の実施例を参照する。
全般的な合成方法
本発明の代表的な化合物は、下記に述べる、以下のスキーム及び実施例に例示される一般的な合成方法に基づいて合成することができる。スキームは例示であるため、本発明は、これらのスキーム及び実施例に記載される化学反応及び条件によって限定されるものとして解釈されるべきではない。これらの実施例の標的化合物に類似する化合物は、同様の経路に従って製造され得る。本開示の化合物は、本明細書に記載のように、医薬品として有用である。スキーム及び実施例で用いられる様々な出発物質は、市販されているか、又は十分に当業者の技能の範囲内である方法によって調製することができる。
本発明の代表的な化合物は、下記に述べる、以下のスキーム及び実施例に例示される一般的な合成方法に基づいて合成することができる。スキームは例示であるため、本発明は、これらのスキーム及び実施例に記載される化学反応及び条件によって限定されるものとして解釈されるべきではない。これらの実施例の標的化合物に類似する化合物は、同様の経路に従って製造され得る。本開示の化合物は、本明細書に記載のように、医薬品として有用である。スキーム及び実施例で用いられる様々な出発物質は、市販されているか、又は十分に当業者の技能の範囲内である方法によって調製することができる。
本明細書、特にスキーム及び実施例で使用される略語は、以下のとおりである。
R7が水素である式(Ia)の化合物は、スキーム1に概説されたプロセスに従って調製され得る。
代替的に、式(1F)のピラゾールエステルは、式(1G)の化合物及びカリウムtert-ブトキシドなどの塩基で処理することによって、式(I)の化合物に直接変換することができる。
式(Ia)の化合物(式中、R7は水素である)の代替経路をスキーム2に示す。
アニリン(1G)をBOPなどのカップリング試薬、DIPEAなどの塩基、及びNMPなどの溶媒の存在下で式(2A)のアセト酢酸リチウムとカップリングさせて、式(2B)の化合物を得ることができる。次いで、式(2B)の化合物をTsOHなどの酸の存在下でDMF-DMA(2C)と反応させるか、又はAcOH中のトリエトキシメタン(2D)と反応させて、それぞれ式(2E)又は(2F)の化合物を得ることができる。次いで、式(2E)又は(2F)の化合物を式(1E)のヒドラジンで処理することにより、式(I)の化合物を得ることができる。
スキーム3は、式(I)の化合物の調製に有用な特定の式(1E)のヒドラジン中間体の調製を示す。
R1置換された塩化物、臭化物、又はヨウ化物を、キサントホスなどの配位子及びナトリウムtert-ブトキシドなどの塩基の存在下で、ベンゾフェノンヒドラジンとのパラジウム触媒によるBuchwald Hartwigカップリングに供して、式(3D)のヒドラジンを形成することができる。酸性加水分解により、式(1E)のヒドラジンを得ることができる(経路2)。
R1置換されたボロン酸はまた、経路3に示される経路によって式(1E)の化合物の前駆体として作用することができる。式(3E)のボロン酸は、ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレートへのCu2+触媒(Cu(OAc)2、CH2Cl2中のTEAなど)による付加を享受して、式(3F)の中間体を得ることができ、これを酸性条件下で脱保護して、式(1E)の化合物を得ることができる。ヒドラジン官能基に対してオルト又はパラ位に窒素原子を有する式(1E-1)のヘテロアリールヒドラジンは、ヒドラジン又はヒドラジン水和物でハロゲンを直接置換することによって調製することができる。市販されていない式(3G)の(ヘテロ)ハロアレーンは、mCPBAなどの酸化剤を用いて、それらの対応する(ヘテロ)アレーン(3I)から調製して、N-オキシド(3J)(又は(3K))を形成することができ、次いで、これを、POCl3及びDMF、POBr3/DMF、TFAA/TBAF、又はTMSIで処理することによって(ヘテロ)ハロアレーン3Gに変換することができる(経路4)。代替的に、式(3H)のハロゲン化(ヘテロ)アレーンがヒドラジンとのパラジウム触媒クロスカップリングを享受して、直接中間体(1E-2)を得ることができる(経路5)。
スキーム4は、中間体(1G-1)の合成に利用可能な複数の経路を示しており、G1は、C(R4)である。
スキーム5は、特定の式(I)の化合物(式中、R6は水素以外である)の調製を示す。
LがHである場合、式6A、6C、及び6Eの化合物のアルキル化は、青色LEDでの照射下で、水及びCH3CN又はDMSO及びTFAの混合物中の過硫酸アンモニウム及び(IR[DF(CF3)PPY]2(DTBPY))PF6で処理することによって生成されるR1A-Lからのラジカルの形成を介して起こり得る。
代替的に、LがHである場合、式6A、6C、及び6Eの化合物のアルキル化は、青色LEDの照射下で、MEOH及びTFA中のBPO及び(IR[DF(CF3)PPY]2(DTBPY))PF6で処理することによって生成されるR1A-Lからのラジカルの形成を介して起こり得る。
LがHである場合、式6A、6C、及び6Eの化合物のアルキル化は、水及びCH3CN又はDMSO及びH2SO4の混合物中で硫酸鉄(II)七水和物及び過酸化水素で処理することによって生成されるR1A-Lからのラジカルの形成を介して起こり得る。
Lがスルホン酸亜鉛である場合、式6A、6C、及び6Eの化合物のアルキル置換は、水及びDCM及びTFAの混合物中でtert-ブチルヒドロペルオキシドで処理することによって生成されるR1A-Lからのラジカルの形成を介して起こり得る。
同様に、Lが-COOH又はBF3塩である場合、式6A、6C、及び6Eの化合物のアルキル置換は、水及びDCM又はCH3CN又はDMSO又はジオキサン及びTFAの混合物中で過硫酸アンモニウム及び硝酸銀で処理することによって生成されるR1A-Lからのラジカルの形成を介して起こり得る。
式6A、6C、及び6Eの化合物はまた、DCM又はTHF中のm-CPBAなどの酸化剤で処理することにより、対応するN-オキシドに変換することができる。当該N-オキシドは、THFなどの溶媒中で、トリメチルシリルシアニド及びDBUを用いて、それらの対応するオルト-CN誘導体に任意選択的に変換することができる。当該N-オキシドはまた、トシル無水物、Na2CO3、及び適切に置換されたアルキル-OH又はシクロアルキル-OH試薬の作用により、それらのアルコキシ又はシクロアルコキシ誘導体に変換することができる。
代替的に、式6A、6C、及び6Eの化合物のN-オキシドは、任意選択的にCHCl3などの溶媒中で、POCl3の作用により、それらの対応するオルト-クロロ誘導体に変換することができ、これは、本発明のC1~6アルキルチオ、C1~6シクロアルキルチオ、及び硫黄結合複素環の調製のための中間体として使用することができる。同様に、オルト-クロロ誘導体を適切に置換されたアミンと反応させて、本発明のC1~6アルキルアミノ、C1~6シクロアルキルアミノ、又はN結合複素環を得ることができる。あるいは、オルト-クロロ誘導体に、適切に置換された対応するアルキルボロン酸又はシクロアルキルボロン酸とのスズキ型反応を次の工程で供して、式(I)の化合物を形成することができる。
式(I)の化合物は、国際公開第2018/119036号(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)に開示される手順に従って合成することができる。
XRPD法
X線粉末回折(XRPD)分析をBruker(D8 Advance)X線粉末回折計で行った。化合物を単結晶シリコンプレート上に広げ、試験のために穏やかにプレスして平坦かつ均質にした。
X線粉末回折(XRPD)分析をBruker(D8 Advance)X線粉末回折計で行った。化合物を単結晶シリコンプレート上に広げ、試験のために穏やかにプレスして平坦かつ均質にした。
以下の方法を用いて、試料をXRPDに供した:
管:Cu:K-α(λ=1.54056A)
発生器:電圧:40kV、電流:40mA
検出器:PSD:LynxEye
発散スリット:0.60mm、一次ソーラースリット:2.5度
検出器スリット:10.50mm、散乱防止スリット:7.10mm
Sec.ソーラースリット:2.5度
走査タイプ:ロック結合
走査様式:連続走査
走査パラメータ:走査軸:2θ/θ
走査範囲:3~50度、ステップサイズ:0.02度
時間/ステップ:0.12秒
試料回転数:60rpm
走査速度:10度/分
管:Cu:K-α(λ=1.54056A)
発生器:電圧:40kV、電流:40mA
検出器:PSD:LynxEye
発散スリット:0.60mm、一次ソーラースリット:2.5度
検出器スリット:10.50mm、散乱防止スリット:7.10mm
Sec.ソーラースリット:2.5度
走査タイプ:ロック結合
走査様式:連続走査
走査パラメータ:走査軸:2θ/θ
走査範囲:3~50度、ステップサイズ:0.02度
時間/ステップ:0.12秒
試料回転数:60rpm
走査速度:10度/分
当業者は、回折パターン及びピーク位置が、典型的には、使用される回折計とは実質的に無関係であり、特定の較正方法を利用するかどうかを認識するであろう。典型的には、ピーク位置は、約±0.2°2θ以下だけ異なり得る。特定の回折ピークのそれぞれの強度(及び相対強度)はまた、以下に限定されないが、粒子サイズ、配向、試料純度などを含めた様々な要因の関数に応じて、変動することがある。
実施例1: 1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-N-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(化合物A)水和物の調製
化合物A水和物を、国際公開第2018/119036号の実施例158に記載されている合成方法と同様にして調製した。この方法で製造された化合物が水和物結晶形であることが確認された。
化合物A水和物を、国際公開第2018/119036号の実施例158に記載されている合成方法と同様にして調製した。この方法で製造された化合物が水和物結晶形であることが確認された。
結晶性水和物をXRPDによって特徴付けた(図1を参照)。表1は、XPRDについてのピークリスト及び相対強度を提供する。
実施例2: 1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-N-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(化合物A)一水和物(種子材料)の調製
約200mgの実施例1で得られた化合物A水和物を400~800μlの酢酸エチル又は酢酸イソプロピルのいずれかに加え、得られた懸濁液を60℃で5日間撹拌した。次いで、沈殿物を濾過し、真空下50℃で24時間乾燥させて、化合物Aの結晶性一水和物を得た。
約200mgの実施例1で得られた化合物A水和物を400~800μlの酢酸エチル又は酢酸イソプロピルのいずれかに加え、得られた懸濁液を60℃で5日間撹拌した。次いで、沈殿物を濾過し、真空下50℃で24時間乾燥させて、化合物Aの結晶性一水和物を得た。
実施例3:結晶性1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-N-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(化合物A)一水和物の調製
国際公開第2018/119036号の実施例158に記載の合成方法と同様の手順によって得られた化合物A水和物(100g)を、エタノール(150~170mL)及び酢酸エチル(80~100mL)と一緒にフラスコ(R1)に入れた。得られた混合物を40°~50℃に加熱し、0.5~2時間撹拌した。次いで、水(4~7mL)を添加し、含水量をカールフィッシャー滴定によって測定した。R1の内容物を40°~55℃に温め、40°~55℃に予熱した第2のフラスコ(R2)中に濾過した。R1を40°~50℃で酢酸エチル(80~100mL)ですすぎ、内容物をR2中に濾過した。40°~55℃を維持しながら、n-ヘプタン(340~410mL)を約20~40分でR2に充填した。得られた溶液に、1.9~2.1gの化合物Aの結晶性一水和物を播種し、得られた混合物を40°~55℃で4~8時間撹拌した。40°~55℃を維持しながら、n-ヘプタン(680~750mL)を10~15時間で添加した。得られた混合物を40°~55℃で更に2~5時間撹拌し、次いでこれを20°~25℃に7~13時間冷却した。懸濁液を20°~25℃で12~18時間撹拌し、次いでこれを濾過し、n-ヘプタン(180~250mL)で洗浄した。真空下、45°~55℃で15~22時間乾燥させた後、結晶性1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-N-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド一水和物を収率80%で得た。
国際公開第2018/119036号の実施例158に記載の合成方法と同様の手順によって得られた化合物A水和物(100g)を、エタノール(150~170mL)及び酢酸エチル(80~100mL)と一緒にフラスコ(R1)に入れた。得られた混合物を40°~50℃に加熱し、0.5~2時間撹拌した。次いで、水(4~7mL)を添加し、含水量をカールフィッシャー滴定によって測定した。R1の内容物を40°~55℃に温め、40°~55℃に予熱した第2のフラスコ(R2)中に濾過した。R1を40°~50℃で酢酸エチル(80~100mL)ですすぎ、内容物をR2中に濾過した。40°~55℃を維持しながら、n-ヘプタン(340~410mL)を約20~40分でR2に充填した。得られた溶液に、1.9~2.1gの化合物Aの結晶性一水和物を播種し、得られた混合物を40°~55℃で4~8時間撹拌した。40°~55℃を維持しながら、n-ヘプタン(680~750mL)を10~15時間で添加した。得られた混合物を40°~55℃で更に2~5時間撹拌し、次いでこれを20°~25℃に7~13時間冷却した。懸濁液を20°~25℃で12~18時間撹拌し、次いでこれを濾過し、n-ヘプタン(180~250mL)で洗浄した。真空下、45°~55℃で15~22時間乾燥させた後、結晶性1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-N-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド一水和物を収率80%で得た。
実施例3b:結晶性1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-N-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(化合物A)一水和物の別の調製
国際公開第2018/119036号の実施例158に記載の合成方法と同様の手順によって得られた化合物A水和物(25g)を、水(2.5~4.5mL)及びイソプロピルアルコール(IPA)(100mL)と一緒にフラスコ(R1)に入れた。得られた混合物を50℃に加熱し、0.5~2時間撹拌した。n-ヘプタン(125mL)をR1に入れた。得られた溶液に、500mgの化合物Aの結晶性一水和物を播種し、得られた混合物を50℃で72時間撹拌した。50℃を維持しながら、n-ヘプタン(275mL)を12時間で添加した。得られた混合物を50℃で更に58時間撹拌し、次いでこれを20°~25℃に2時間冷却した。懸濁液を20°~25℃で94時間撹拌し、次いでこれを濾過し、n-ヘプタン(100mL)で洗浄した。真空下、50℃で24時間乾燥した後、結晶性1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-N-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド一水和物を90%の収率で得た。
国際公開第2018/119036号の実施例158に記載の合成方法と同様の手順によって得られた化合物A水和物(25g)を、水(2.5~4.5mL)及びイソプロピルアルコール(IPA)(100mL)と一緒にフラスコ(R1)に入れた。得られた混合物を50℃に加熱し、0.5~2時間撹拌した。n-ヘプタン(125mL)をR1に入れた。得られた溶液に、500mgの化合物Aの結晶性一水和物を播種し、得られた混合物を50℃で72時間撹拌した。50℃を維持しながら、n-ヘプタン(275mL)を12時間で添加した。得られた混合物を50℃で更に58時間撹拌し、次いでこれを20°~25℃に2時間冷却した。懸濁液を20°~25℃で94時間撹拌し、次いでこれを濾過し、n-ヘプタン(100mL)で洗浄した。真空下、50℃で24時間乾燥した後、結晶性1-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-N-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド一水和物を90%の収率で得た。
結晶性一水和物(実施例3又は3bによって得た)をXRPDによって特徴付けた(図2参照)。表2は、XPRDについてのピークリスト及び相対強度を提供する。
化合物Aは、本明細書に記載されるか、実施例1において得られるか(すなわち、結晶性水和物形態)、実施例3若しくは実施例3bにおいて得られるか(すなわち、結晶性一水和物形態)、又は任意の他の形態の医薬製剤を調製するためのプロセスにおいて出発物質として使用することができる。
実施例4:第2の成分中のAPIの溶解度
第2の成分中のAPIの溶解度は、ホットステージ顕微鏡法又は示差走査顕微鏡法(DSC)を使用して得ることができる。最初に、APIは、溶融マトリックス中のAPIの溶解の下限及び上限の範囲を包含する様々な濃度の溶融した第2の成分に添加され得る。
第2の成分中のAPIの溶解度は、ホットステージ顕微鏡法又は示差走査顕微鏡法(DSC)を使用して得ることができる。最初に、APIは、溶融マトリックス中のAPIの溶解の下限及び上限の範囲を包含する様々な濃度の溶融した第2の成分に添加され得る。
ホットステージ顕微鏡法:特定の温度条件で一定期間保存された第2の成分中の様々な濃度のAPIの固化試料を、室温から第2の成分の滴点より高い温度まで、異なる加熱速度(例えば、3℃/分、10℃/分及び30℃/分)で加熱してもよい。目視できる結晶がない最高濃度を、特定の保存温度における熱力学的溶解度の最近似値とみなす。
DSC法:溶融した第2の成分中の様々な濃度(マトリックス中の溶解度を上回る及びそれ未満)のAPIの試料を試料ホルダー中のDSCパンに入れ(空の参照パンと一緒に)、凝固させることができる。試料は、25℃から第2の成分の滴点を超える温度まで加熱して、異なる加熱速度(例えば、3℃/分、5℃/分、及び10℃/分)で測定することができる。次いで、ソフトウェアを使用してDSC曲線を積分し、各試料濃度についてのエンタルピー変化を得ることができる。飽和溶解度は、試料濃度対エンタルピー変化のグラフから得ることができ、エンタルピーが最も低い点である。
実施例5:化合物Aステアロイルポリオキシル-32グリセリド製剤を調製するためのプロセス
ステアロイルポリオキシル-32グリセリド(Gelucire(登録商標)50/13)、及び存在する場合、all-rac-α-トコフェロール(vitE)を、60℃±5℃で好適な容器に連続的に分配し、溶融し、混合した。化合物A一水和物(実施例3から得られた)を分配し、均一な溶液が形成されるまで、窒素ブランケット下で溶融混合物を一定に撹拌しながら混合した。得られた溶融混合物を、容積型ピペットを使用してソフトゼラチン又はHPMCカプセルに手動で充填した。代替的に、より大きなバッチサイズ(例えば、100単位超)については、バルク溶液を60℃±5℃に予熱したカプセル充填機器ホッパーに移し、続いてソフトゼラチン又はHPMCカプセルに充填することができる。充填されたカプセルを回収し、室温で保存した。充填されたカプセルは、HDPEボトル中にパッケージングされるまで、好適な容器のLDPEバッグに保存することができる。カプセルをHDPEボトルに充填し、続いて誘導密封することができる。充填後、カプセルの外観及び重量を制御することができる。ボトル詰め中に、カプセルの数を数えることができ、ボトル詰めの後、密封完全性についてボトルを検査することができる。
ステアロイルポリオキシル-32グリセリド(Gelucire(登録商標)50/13)、及び存在する場合、all-rac-α-トコフェロール(vitE)を、60℃±5℃で好適な容器に連続的に分配し、溶融し、混合した。化合物A一水和物(実施例3から得られた)を分配し、均一な溶液が形成されるまで、窒素ブランケット下で溶融混合物を一定に撹拌しながら混合した。得られた溶融混合物を、容積型ピペットを使用してソフトゼラチン又はHPMCカプセルに手動で充填した。代替的に、より大きなバッチサイズ(例えば、100単位超)については、バルク溶液を60℃±5℃に予熱したカプセル充填機器ホッパーに移し、続いてソフトゼラチン又はHPMCカプセルに充填することができる。充填されたカプセルを回収し、室温で保存した。充填されたカプセルは、HDPEボトル中にパッケージングされるまで、好適な容器のLDPEバッグに保存することができる。カプセルをHDPEボトルに充填し、続いて誘導密封することができる。充填後、カプセルの外観及び重量を制御することができる。ボトル詰め中に、カプセルの数を数えることができ、ボトル詰めの後、密封完全性についてボトルを検査することができる。
化合物Aを、経口投与のための最終ソフトゼラチン又はHPMCカプセル中に、50mg、100mg、150mg、及び200mgの無水化合物Aに等しい量で、出発物質として、一水和物形態で供給した。
表3及び4は、化合物Aステアロイルポリオキシル-32グリセリドカプセル製剤の例示的な成分量を提供する。
実施例6:化合物Aラウロイルポリオキシル-32グリセリド製剤のカプセルを調製するためのプロセス
ラウロイルポリオキシル-32グリセリド(Gelucire(登録商標)44/14)を60℃±5℃で好適な容器に分配し、溶融させた。All-rac-α-トコフェロール(vitE)を分配し、均質になるまで、溶融したラウロイルポリオキシル-32グリセリドと混合した。化合物A一水和物(実施例3から得られた)を分配し、均一な溶液が形成されるまで、窒素ブランケット下で一定に撹拌しながら溶融混合物を混合した。得られた溶融混合物を、容積式ピペットを使用してソフトゼラチン又はHPMCカプセルに手動で充填した。代替的に、より大きなバッチサイズ(例えば、100単位超)については、バルク溶液を60℃±5℃に予熱したカプセル充填機器ホッパーに移し、続いてソフトゼラチン又はHPMCカプセルに充填することができる。充填されたカプセルを回収し、室温で保存した。充填されたカプセルは、HDPEボトル中にパッケージングされるまで、好適な容器のLDPEバッグ中に保存することができる。カプセルをHDPEボトル中にパッケージングし、続いて誘導密封することができる。充填後、カプセルの外観及び重量を制御することができる。ボトル詰め中に、カプセルの数を数えることができ、ボトル詰めの後、密封完全性についてボトルを検査することができる。
ラウロイルポリオキシル-32グリセリド(Gelucire(登録商標)44/14)を60℃±5℃で好適な容器に分配し、溶融させた。All-rac-α-トコフェロール(vitE)を分配し、均質になるまで、溶融したラウロイルポリオキシル-32グリセリドと混合した。化合物A一水和物(実施例3から得られた)を分配し、均一な溶液が形成されるまで、窒素ブランケット下で一定に撹拌しながら溶融混合物を混合した。得られた溶融混合物を、容積式ピペットを使用してソフトゼラチン又はHPMCカプセルに手動で充填した。代替的に、より大きなバッチサイズ(例えば、100単位超)については、バルク溶液を60℃±5℃に予熱したカプセル充填機器ホッパーに移し、続いてソフトゼラチン又はHPMCカプセルに充填することができる。充填されたカプセルを回収し、室温で保存した。充填されたカプセルは、HDPEボトル中にパッケージングされるまで、好適な容器のLDPEバッグ中に保存することができる。カプセルをHDPEボトル中にパッケージングし、続いて誘導密封することができる。充填後、カプセルの外観及び重量を制御することができる。ボトル詰め中に、カプセルの数を数えることができ、ボトル詰めの後、密封完全性についてボトルを検査することができる。
表3及び4中のステアロイルポリオキシル-32グリセリド(Gelucire(登録商標)50/13)をラウロイルポリオキシル-32グリセリド(Gelucire(登録商標)44/14)で置き換えることによって、化合物Aステアロイルポリオキシル-32グリセリド製剤(上記の表3及び4)の例示的な成分量を化合物Aラウロイルポリオキシル-32グリセリド製剤に使用することができる。
実施例7:化合物Aポリオキシル-32ステアレート製剤のカプセルを調製するためのプロセス
ポリオキシル-32ステアレート(1型)(Gelucire(登録商標)48/16)、及び存在する場合にはall-rac-α-トコフェロール(vitE)を、60℃±5℃で好適な容器中に分配し、溶融し、混合した。化合物A一水和物(実施例3から得られた)を分配し、化合物A一水和物が完全に溶解するまで、窒素ブランケット下で溶融混合物中に混合した。得られた溶融混合物を、容積型ピペットを使用してハードゲル又はHPMCカプセルに手動で充填した。代替的に、より大きなバッチサイズ(例えば、100単位超)については、バルク溶液を60℃±5℃に予熱したカプセル充填機器ホッパーに移し、続いてソフトゼラチン又はHPMCカプセルに充填することができる。充填されたカプセルを回収し、室温で保存した。充填されたカプセルは、HDPEボトル中にパッケージングされるまで、好適な容器のLDPEバッグに保存することができる。カプセルをHDPEボトル中にパッケージングし、続いて誘導密封することができる。充填後、カプセルの外観及び重量を制御することができる。ボトル詰め中に、カプセルの数を数えることができ、ボトル詰めの後、密封完全性についてボトルを検査することができる。
ポリオキシル-32ステアレート(1型)(Gelucire(登録商標)48/16)、及び存在する場合にはall-rac-α-トコフェロール(vitE)を、60℃±5℃で好適な容器中に分配し、溶融し、混合した。化合物A一水和物(実施例3から得られた)を分配し、化合物A一水和物が完全に溶解するまで、窒素ブランケット下で溶融混合物中に混合した。得られた溶融混合物を、容積型ピペットを使用してハードゲル又はHPMCカプセルに手動で充填した。代替的に、より大きなバッチサイズ(例えば、100単位超)については、バルク溶液を60℃±5℃に予熱したカプセル充填機器ホッパーに移し、続いてソフトゼラチン又はHPMCカプセルに充填することができる。充填されたカプセルを回収し、室温で保存した。充填されたカプセルは、HDPEボトル中にパッケージングされるまで、好適な容器のLDPEバッグに保存することができる。カプセルをHDPEボトル中にパッケージングし、続いて誘導密封することができる。充填後、カプセルの外観及び重量を制御することができる。ボトル詰め中に、カプセルの数を数えることができ、ボトル詰めの後、密封完全性についてボトルを検査することができる。
化合物Aを、経口投与のための最終ソフトゼラチン又はHMPCカプセル中に、50、100、150、及び200mgの無水化合物Aに等しい量で、出発物質として、一水和物形態で供給した。
結晶化速度抑制剤(HPMC又はPVPVA)を含む化合物Aポリオキシル-32ステアレート製剤も調製した。HPMC及びPVPVAは両方とも、溶融混合物中で懸濁液を形成する。ポリオキシル-32ステアレート(1型)、及び、存在する場合、all-rac-α-トコフェロール(vitE)を、60℃±5℃で好適な容器に分配し、連続的に溶融した。化合物A一水和物(実施例3から得られた)を分配し、化合物A一水和物が完全に溶解するまで、窒素ブランケット下で溶融混合物中に混合した。HPMC又はPVPVAを60℃±5℃で添加して、完全に分散した懸濁液を形成した。
混合物に可溶性である結晶化速度抑制剤も使用することができる。この場合、それは、60℃±5℃で完全な可溶化を達成するために、化合物A一水和物の添加の前に、融解したポリオキシル-32ステアレート(1型)に添加され得る。
ポリオキシル-32ステアレート1型の以下の結晶化速度抑制剤の分散液を調製した:ポリオキシル-32ステアレート中の1%又は5%PVP(Plasdone(登録商標)K-12)、ポリオキシル-32ステアレート中の1%又は5%ポリエチレングリコール-ポリ酢酸ビニル-ポリビニルカプロラクタム系グラフトコポリマー(Soluplus(登録商標))、ポリオキシル-32ステアレート中の5%HPMCAS LG、ヒドロキシルプロピルセルロース(Klucel(商標)ELF PHARM)、ポリオキシル-32ステアレート中の1%ポリ(ビニルアルコール)(Mowiol(登録商標)8-88)、及びポリオキシル-32ステアレート中の1%ヒドロキシエチルセルロース(Natrosol(商標)250L PHARM)。
表5及び6は、化合物Aポリオキシ-32ステアレートI型カプセル製剤の例示的な成分量を提供する。
実施例8:絶食及び摂食イヌにおける200mgでの単回経口投与後の化合物Aの薬物動態。
化合物Aステアロイルポリオキシ-32グリセリド製剤を使用して薬物動態(pharmacokinetic、PK)試験を行った。
化合物Aステアロイルポリオキシ-32グリセリド製剤を使用して薬物動態(pharmacokinetic、PK)試験を行った。
表3に従って、サイズ00のハードゼラチンカプセル(1カプセル当たり200mg用量)中の化合物A及びステアロイルポリオキシ-32グリセリド(Gelucire(登録商標)50/13)の製剤を、絶食状態及び摂食状態の雄ビーグル犬(N=3)に経口投与した。
a:中央値(最小値-最大値);c:N=2、乏しい線形回帰;d:計算せず、AUC外挿が20%を超える;NA:入手できず、この製剤を参照群として使用した。
薬物動態データは、AUC0-96hが絶食状態と摂食状態とで同様であることを明確が示し、このことは食事の効果がないことを示している。したがって、この製剤は、食事の有無によらずAPIを放出する。これは、患者コンプライアンスの観点から有益である。
したがって、本発明による製剤は、他の製剤と比較して食事の効果が低減され得る。
実施例9-絶食したイヌにおける異なるカプセル製剤としての200及び600mgでの単回経口投与後の化合物Aの薬物動態。
化合物Aの様々なカプセル製剤を使用して薬物動態(PK)試験を行った。この試験の目的は、異なる製剤中のAPIの薬物動態に対する高用量の効果を理解することであった。200mg又は600mg用量を、絶食させた雄ビーグル犬(N=3/群)にクロスオーバー様式で経口投与した。この試験は、試験中に適切なウォッシュアウト期間、すなわち5血漿半減期を有する3つの群を含んだ。3つの製剤は以下のとおりであった:
・群1-固体剤形-カプセル:ポリオキシル-32ステアレートI型(Gelucire(登録商標)48/16)-サイズ00 HPMCカプセル-200mg。1カプセル投与-総用量200mg。
・群2-固体剤形-カプセル:ステアロイルポリオキシ-32グリセリド(Gelucire(登録商標)50/13)-サイズ00ハードゼラチンカプセル-150mg。4カプセル投与-総用量600mg。
・群3-固体剤形-カプセル:ポリオキシル-32ステアレートI型(Gelucire(登録商標)48/16)-サイズ00 HPMCカプセル-200mg。3カプセル投与-総用量600mg。
化合物Aの様々なカプセル製剤を使用して薬物動態(PK)試験を行った。この試験の目的は、異なる製剤中のAPIの薬物動態に対する高用量の効果を理解することであった。200mg又は600mg用量を、絶食させた雄ビーグル犬(N=3/群)にクロスオーバー様式で経口投与した。この試験は、試験中に適切なウォッシュアウト期間、すなわち5血漿半減期を有する3つの群を含んだ。3つの製剤は以下のとおりであった:
・群1-固体剤形-カプセル:ポリオキシル-32ステアレートI型(Gelucire(登録商標)48/16)-サイズ00 HPMCカプセル-200mg。1カプセル投与-総用量200mg。
・群2-固体剤形-カプセル:ステアロイルポリオキシ-32グリセリド(Gelucire(登録商標)50/13)-サイズ00ハードゼラチンカプセル-150mg。4カプセル投与-総用量600mg。
・群3-固体剤形-カプセル:ポリオキシル-32ステアレートI型(Gelucire(登録商標)48/16)-サイズ00 HPMCカプセル-200mg。3カプセル投与-総用量600mg。
ポリオキシル-32ステアレートI型(Gelucire(登録商標)48/16)200mgカプセル
20用量単位を調製した。
投与単位当たりの量:
Gelucire(登録商標)48/16:664mg
化合物A一水和物*:208mg
カプセル:サイズ00HMPC
20用量単位を調製した。
投与単位当たりの量:
Gelucire(登録商標)48/16:664mg
化合物A一水和物*:208mg
カプセル:サイズ00HMPC
ステアロイルポリオキシ-32グリセリド(Gelucire(登録商標)50/13)150mgカプセル
25用量単位を調製した。
投与単位当たりの量:
Gelucire50/13(登録商標):714.0mg
化合物A一水和物*:156.0mg
カプセル:サイズ00ソフトゼラチン
*化合物Aは、出発物質として一水和物形態で使用される。化合物A一水和物の量は、最終製剤中の活性無水物当量に基づいて計算され、無水形態から一水和物への変換係数は1.04である。
25用量単位を調製した。
投与単位当たりの量:
Gelucire50/13(登録商標):714.0mg
化合物A一水和物*:156.0mg
カプセル:サイズ00ソフトゼラチン
*化合物Aは、出発物質として一水和物形態で使用される。化合物A一水和物の量は、最終製剤中の活性無水物当量に基づいて計算され、無水形態から一水和物への変換係数は1.04である。
a:中央値(最小値-最大値);b:N=2。
結果は、600mg(4*150mgカプセル)用量でのステアロイルポリオキシ-32グリセリド(Gelucire(登録商標)50/13)製剤が非常に良好なAUC及びほぼ完全な吸収を示すことが示している。これは、ステアロイルポリオキシ-32グリセリドの存在が、600mgの用量であっても薬物を過飽和状態に保つことができることを示している。
実施例10-化合物Aポリオキシル-32ステアレート製剤の生理学に基づく溶解試験
実施例7に従って調製した化合物Aポリオキシル-32ステアレートI型(Gelucire(登録商標)48/16)のHPMC又はハードゼラチンカプセル製剤を使用して、生理学に基づく溶解試験(PBDT)を行った。試験したカプセル製剤の成分量を表9及び10に示す。
実施例7に従って調製した化合物Aポリオキシル-32ステアレートI型(Gelucire(登録商標)48/16)のHPMC又はハードゼラチンカプセル製剤を使用して、生理学に基づく溶解試験(PBDT)を行った。試験したカプセル製剤の成分量を表9及び10に示す。
FaSSIF培地中のPBDTを、USPタイプ2パドル装置を75rpmで使用して、2ステップ手順に従って行った。第1のステップでは、300mLの模擬胃液sineペプシンpH1.3を使用した。第2のステップでは、600mLの濃縮擬似腸液を添加して(ステップ1の15分後に添加)、総溶解媒体体積を900mLにし、pHを6.5にした。UV検出器を備えた高速液体クロマトグラフィーを用いて、溶解媒体中に存在する化合物Aの量を分析する。分析時点は、試料を容器に導入してから5、10、14、20、25、30、45、60、75、105、及び135分後であった。カプセルを溶解容器の底で維持するために、「閉口4スパイラルシンカー29.2/11.8」を使用した。
試験した各製剤の溶解結果を図3に示す。図3において、「48/16」は、Gelucire(登録商標)48/16(すなわち、ポリオキシル-32ステアレートI型)を指す。「DL」は、薬物充填を指す。「HG」は、ハードゼラチンカプセルを指す。「HPMC」は、HPMCカプセルを指し、2*100mgは、例えば、2単位の100mgカプセルを指し、100mgは、1カプセル当たりの薬物の量である。
この試験に基づいて、HPMCカプセル中の化合物Aポリオキシル-32ステアレートI型製剤はゼラチンカプセル中の同じ製剤よりも優れた性能を示すと結論付けることができる。HPMCカプセルからのHPMCは結晶化抑制剤として作用すると仮定される。更に、全ての薬物充填(12%~30%)について100%に近い薬物放出が存在する。しかしながら、過飽和のレベルは薬物充填に基づいて変動する。より高い薬物充填は潜在的な薬物沈殿を有し、より低い薬物充填は安定な過飽和を有する。
本発明の好ましい実施形態を本明細書に示し、記載しているが、このような実施形態は単なる例として提示されていることは当業者には明らかであろう。当業者であれば、本発明から逸脱することなく多くの変形、変更、及び代用が想到されるであろう。本明細書に記載される本発明の実施形態に対する様々な代替物が本発明を実施する際に使用されてもよく、これらの特許請求の範囲内の実施形態及びそれらの均等物がそれによって包含されることが理解されるべきである。
Claims (46)
- 第1の成分及び第2の成分を含む、医薬製剤であって、
前記第1の成分が、式(I):
R1は、
i)フルオロ又はアミノ置換基で任意選択的に置換された、ナフタレン-1-イル、
並びに
ii)1個以下のヘテロ原子がO又はSであるように、O、N、及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する9~10員のヘテロアリールであって、前記ii)の前記ヘテロアリールが、独立して、重水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メトキシメチル、ジフルオロメチル、1,1-ジフルオロエチル、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、1-エトキシエチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルチオ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、4-オキソテトラヒドロフラン-2-イル、5-オキソピロリジン-2-イル、1,4-ジオキサニル、アミノカルボニル、メチルカルボニル、メチルアミノカルボニル、オキソ、1-(t-ブトキシカルボニル)アゼチジン-2-イル、N-(メチル)ホルムアミドメチル、テトラヒドロフラン-2-イル、3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、3-ヒドロキシアゼチジニル、アゼチジン-3-イル、又はアゼチジン-2-イルから選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換される、ヘテロアリール
からなる群から選択され;
R2は、C1~4アルキル、1-メトキシ-エチル、ジフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され;
G1は、N又はC(R4)であり、
G2は、N又はC(R3)であり、いかなる場合にも、G1及びG2のうちの1つのみがNであり;
R3は、独立して、トリフルオロメチル、シアノ、C1~4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルカルボニル、メチルチオ、メチルスルフィニル、及びメタンスルホニルからなる群から選択されるか、又はG1がNである場合、R3は、C1~4アルコキシカルボニルから更に選択され;
R4は、
i)G2がNである場合、水素、
ii)C1~4アルコキシ、
iii)シアノ、
iv)シクロプロピルオキシ、
v)トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、2-アミノ-ピリミジン-4-イル、2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル、2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル、3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル、1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-1-イルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールが、オキソ、C1~4アルキル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、(ジメチルアミノ)メチル、アミノ、メトキシメチル、トリフルオロメチル、アミノ(C2~4アルキル)アミノ、又はシアノから独立して選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換される、ヘテロアリール、
vi)1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ、
vii)4-メチル-ピペラジン-1-イルカルボニル、
viii)(4-アミノブチル)アミノカルボニル、
ix)(4-アミノ)ブトキシ、
x)4-(4-アミノブチル)-ピペラジン-1-イルカルボニル、
xi)メトキシカルボニル、
xii)5-クロロ-6-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イルアミノカルボニル、
xiii)1,1-ジオキソ-イソチアゾリジン-2-イル、
xiv)3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-1-イル、
xv)2-オキソピロリジン-1-イル、
xvi)(E)-(4-アミノブタ-1-エン-1-イル-アミノカルボニル、
xvii)ジフルオロメトキシ、
及び
xviii)モルホリン-4-イルカルボニル
からなる群から選択され;
R5は、独立して、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、メトキシ、メチルスルホニル、シアノ、C1~4アルキル、エチニル、モルホリン-4-イル、トリフルオロメチル、ヒドロキシエチル、メチルカルボニル、メチルスルフィニル、3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、3-ヒドロキシアゼチジニル、アゼチジン-3-イル、アゼチジン-2-イル、メチルチオ、及び1,1-ジフルオロエチルからなる群から選択されるか;
又はR4及びR5が一緒になって、8-クロロ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル、8-クロロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル、2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル、4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル、1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル、1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル、2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-5-イル、1,3-ジオキソロ[4,5]ピリジン-5-イル、1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル、2,2-ジメチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル、1-オキソイソインドリン-5-イル、又は2-メチル-1-オキソイソインドリン-5-イル、1H-インダゾール-5-イルを形成することができ;
R6は、水素、C1~4アルキル、フルオロ、2-メトキシ-エトキシ、クロロ、シアノ、又はトリフルオロメチルであり;
R7は、水素又はフルオロである]
の化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、又は薬学的に許容される塩形態である、医薬品有効成分であり、
前記第2の成分が、脂肪酸とポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステルと、任意選択的に、脂肪酸とグリセロールのモノエステル、ジエステル、及びトリエステルと、を含む、混合物であり、
前記脂肪酸とポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステルの脂肪酸成分、並びに存在する場合、前記脂肪酸とグリセロールのモノエステル、ジエステル、及びトリエステルの脂肪酸成分が、少なくとも8個の炭素を有する1種又は2種以上の飽和脂肪酸を含む、医薬製剤。 - 前記脂肪酸とポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステルの脂肪酸成分が、ステアリン酸及び任意選択的にパルミチン酸を含む、請求項1に記載の医薬製剤。
- 前記脂肪酸とポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステルの脂肪酸成分が、ステアリン酸及びパルミチン酸を含む、請求項2に記載の医薬製剤。
- 前記第2の成分が、脂肪酸とグリセロールのモノエステル、ジエステル、及びトリエステルを実質的に含まない、請求項2又は3に記載の医薬製剤。
- 前記第2の成分が、脂肪酸とポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステルと、脂肪酸とグリセロールのモノエステル、ジエステル、及びトリエステルとの混合物を含む、請求項1に記載の医薬製剤。
- 前記脂肪酸とポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステルの脂肪酸成分、並びに、前記脂肪酸とグリセロールのモノエステル、ジエステル、及びトリエステルの脂肪酸成分が、ステアリン酸及び任意選択的にパルミチン酸を含む、請求項5に記載の医薬製剤。
- 前記脂肪酸とポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステルの脂肪酸成分、並びに、前記脂肪酸とグリセロールのモノエステル、ジエステル、及びトリエステルの脂肪酸成分が、ステアリン酸及びパルミチン酸を含む、請求項6に記載の医薬製剤。
- 前記脂肪酸とポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステルの脂肪酸成分、並びに、前記脂肪酸とグリセロールのモノエステル、ジエステル、及びトリエステルの脂肪酸成分が、ラウリン酸を含む、請求項5に記載の医薬製剤。
- 前記第2の成分が、遊離ポリエチレングリコールを更に含む、請求項1~8のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記医薬製剤が、固形又は半固形製剤である、請求項1~9のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記第2の成分が、少なくとも約30℃の滴点を有する、請求項1~10のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記第2の成分が、約35℃~約70℃の滴点を有する、請求項1~11のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記第2の成分が、約40℃~約55℃の滴点を有する、請求項1~12のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記ポリエチレングリコールが、約250g/mol~約5000g/molの平均分子量を有する、請求項1~13のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記ポリエチレングリコールが、約1000g/mol~約2000g/molの平均分子量を有する、請求項1~14のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記ポリエチレングリコールが、PEG-32である、請求項1~15のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記製剤が、抗酸化剤を更に含む、請求項1~16のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記抗酸化剤が、トコフェロール(ビタミンE)、チオジプロピオン酸、リポ酸、ヒドロキノン、フィチン酸、モノチオグリセロール、チオグリコール酸ナトリウム、チオグリコール、ベータカロチン、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、システイン、塩酸システイン、没食子酸プロピル(PG)、メタ重亜硫酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ステアリン酸アスコルビル、メタ重亜硫酸カリウム、EDTA二ナトリウム(エチレンジアミン四酢酸;エデト酸二ナトリウムとしても既知)、EDTA、エリソルビン酸、エトキシキン、グルタチオン、グアヤク樹脂、レシチン、没食子酸プロピル、TBHQ(tert-ブチルヒドロキシキノン)、酒石酸、クエン酸、クエン酸一水和物、メタンスルホン酸、メチオニン、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、及びこれらの組み合わせから選択される、請求項17に記載の医薬製剤。
- 前記抗酸化剤が、トコフェロール(ビタミンE)、リポ酸、ヒドロキノン、モノチオグリセロール、チオグリコール、ベータカロチン、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、没食子酸プロピル(PG)、パルミチン酸アスコルビル、ステアリン酸アスコルビル、エトキシキン、没食子酸プロピル、TBHQ(tertブチルヒドロキシキノン)、及びこれらの組み合わせから選択される、請求項18に記載の医薬製剤。
- 前記抗酸化剤が、all-rac-αトコフェロールである、請求項19に記載の医薬製剤。
- 前記製剤が、前記製剤の総重量に対して、約0.1w/w%~約40w/w%、約1w/w%~約30w/w%、又は約5w/w%~約25w/w%の前記医薬品有効成分を含む、請求項1~20のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記製剤が、前記製剤の総重量に対して、約12w/w%~約25w/w%の前記医薬品有効成分を含む、請求項21に記載の医薬製剤。
- 結晶化速度抑制剤を更に含む、請求項1~22のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記結晶化速度抑制剤が、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリビニルピロリドン-酢酸ビニルコポリマー(PVPVA)、ポリ(メタ)アクリレートポリマー、シクロデキストリン及びその誘導体、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)、ポリ(ビニルアルコール)、ポロキサマー、及びこれらの組み合わせから選択される、請求項23に記載の医薬製剤。
- 前記結晶化速度抑制剤が、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリエチレングリコール-ポリ酢酸ビニル-ポリビニルカプロラクタム系グラフトコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、又はポリビニルピロリドン-酢酸ビニルコポリマー(PVPVA)である、請求項24に記載の医薬製剤。
- 前記製剤が、前記製剤の総重量に対して、約0.5w/w%~約15w/w%の前記結晶化速度抑制剤を含む、請求項23~25のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 前記製剤が、約0.5w/w%、約1w/w%、又は約5w/w%の前記結晶化速度抑制剤を含む、請求項26に記載の医薬製剤。
- 請求項1~28のいずれか一項に記載の医薬製剤を含む、固体剤形。
- 前記剤形が、経口剤形である、請求項29に記載の固体剤形。
- 前記製剤が、約2mg~約1000mgの前記医薬品有効成分を含む、請求項29又は30に記載の固体剤形。
- 前記剤形が、前記医薬製剤を封入するカプセルを含む、請求項29~32のいずれか一項に記載の固体剤形。
- 前記剤形が、前記医薬製剤を封入するハードカプセルを含む、請求項29~33のいずれか一項に記載の固体剤形。
- 前記ハードカプセルが、ゼラチンカプセル又はヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)カプセルである、請求項34に記載の固体剤形。
- 疾患、症候群、状態、又は障害を治療する方法であって、前記疾患、症候群、障害、又は状態が、MALT1の阻害によって影響を受け、その治療を必要とする対象に、治療有効量の請求項1~28のいずれか一項に記載の医薬製剤を投与することを含む、方法。
- 前記疾患、症候群、状態、又は障害が、がん及び免疫疾患から選択される、請求項36に記載の方法。
- 疾患、症候群、症候群、障害、又は状態の治療を必要とする対象においてそれを治療するための医薬を調製するための、請求項1~28のいずれか一項に記載の医薬製剤の使用であって、前記疾患、症候群、障害、又は状態が、MALT1の阻害によって影響を受ける、使用。
- 疾患、症候群、症候群、障害、又は状態の治療を必要とする対象においてそれを治療するための方法において使用するための、請求項1~28のいずれか一項に記載の医薬製剤であって、前記疾患、症候群、状態、又は障害が、MALT1の阻害によって影響を受ける、医薬製剤。
- 固形又は半固形医薬製剤を調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、固形又は半固形医薬製剤を提供するために、
a)第1の成分及び第2の成分を含む溶融物を形成するステップであって、前記溶融物を形成するステップが、前記第2の成分を加熱することを含む、ステップと、
b)前記溶融物を冷却するステップと、
を含み、
前記第1の成分が、式(I):
R1は、
i)フルオロ又はアミノ置換基で任意選択的に置換された、ナフタレン-1-イル、
並びに
ii)1個以下のヘテロ原子がO又はSであるように、O、N、及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する9~10員のヘテロアリールであって、前記ii)のヘテロアリールが、独立して、重水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メトキシメチル、ジフルオロメチル、1,1-ジフルオロエチル、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、1-エトキシエチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルチオ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、4-オキソテトラヒドロフラン-2-イル、5-オキソピロリジン-2-イル、1,4-ジオキサニル、アミノカルボニル、メチルカルボニル、メチルアミノカルボニル、オキソ、1-(t-ブトキシカルボニル)アゼチジン-2-イル、N-(メチル)ホルムアミドメチル、テトラヒドロフラン-2-イル、3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、3-ヒドロキシアゼチジニル、アゼチジン-3-イル、又はアゼチジン-2-イルから選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換される、ヘテロアリール
からなる群から選択され;
R2は、C1~4アルキル、1-メトキシ-エチル、ジフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され;
G1は、N又はC(R4)であり、
G2は、N又はC(R3)であり、いかなる場合にも、G1及びG2のうちの1つのみがNであり;
R3は、独立して、トリフルオロメチル、シアノ、C1~4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルカルボニル、メチルチオ、メチルスルフィニル、及びメタンスルホニルからなる群から選択されるか、又はG1がNである場合、R3は、C1~4アルコキシカルボニルから更に選択され;
R4は、
i)G2がNである場合、水素、
ii)C1~4アルコキシ、
iii)シアノ、
iv)シクロプロピルオキシ、
v)トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、2-アミノ-ピリミジン-4-イル、2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル、2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル、3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル、1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-1-イルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールが、オキソ、C1~4アルキル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、(ジメチルアミノ)メチル、アミノ、メトキシメチル、トリフルオロメチル、アミノ(C2~4アルキル)アミノ、又はシアノから独立して選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換される、ヘテロアリール、
vi)1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ、
vii)4-メチル-ピペラジン-1-イルカルボニル、
viii)(4-アミノブチル)アミノカルボニル、
ix)(4-アミノ)ブトキシ、
x)4-(4-アミノブチル)-ピペラジン-1-イルカルボニル、
xi)メトキシカルボニル、
xii)5-クロロ-6-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イルアミノカルボニル、
xiii)1,1-ジオキソ-イソチアゾリジン-2-イル、
xiv)3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-1-イル、
xv)2-オキソピロリジン-1-イル、
xvi)(E)-(4-アミノブタ-1-エン-1-イル-アミノカルボニル、
xvii)ジフルオロメトキシ、
及び
xviii)モルホリン-4-イルカルボニル
からなる群から選択され;
R5は、独立して、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、メトキシ、メチルスルホニル、シアノ、C1~4アルキル、エチニル、モルホリン-4-イル、トリフルオロメチル、ヒドロキシエチル、メチルカルボニル、メチルスルフィニル、3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、3-ヒドロキシアゼチジニル、アゼチジン-3-イル、アゼチジン-2-イル、メチルチオ、及び1,1-ジフルオロエチルからなる群から選択されるか;
又はR4及びR5は一緒になって、8-クロロ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル、8-クロロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル、2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル、4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル、1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル、1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル、2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-5-イル、1,3-ジオキソロ[4,5]ピリジン-5-イル、1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル、2,2-ジメチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル、1-オキソイソインドリン-5-イル、又は2-メチル-1-オキソイソインドリン-5-イル、1H-インダゾール-5-イルを形成することができ;
R6は、水素、C1~4アルキル、フルオロ、2-メトキシ-エトキシ、クロロ、シアノ、又はトリフルオロメチルであり;
R7は、水素又はフルオロである]
の化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、又は薬学的に許容される塩形態である、医薬品有効成分であり、
前記第2の成分が、脂肪酸とポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステルと、任意選択的に、脂肪酸とグリセロールのモノエステル、ジエステル、及びトリエステルと、を含む、混合物であり、
前記脂肪酸とポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステルの脂肪酸成分、並びに存在する場合、前記脂肪酸とグリセロールのモノエステル、ジエステル、及びトリエステルの脂肪酸成分が、少なくとも8個の炭素を有する1種又は2種以上の飽和脂肪酸を含む、プロセス。 - 前記固形又は半固形医薬製剤が、請求項2~28のいずれか一項に記載の製剤である、請求項40に記載のプロセス。
- 固体剤形を調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、固体剤形を提供するために、
a)第1の成分及び第2の成分を含む溶融物を形成するステップであって、前記溶融物を形成するステップが、前記第2の成分を加熱することを含む、ステップと、
b)カプセルに前記溶融物を充填するステップと、
c)前記充填されたカプセルを冷却するステップと、
を含み、
前記医薬品有効成分が、式(I):
R1は、
i)フルオロ又はアミノ置換基で任意選択的に置換されたナフタレン-1-イル、
並びに
ii)1個以下のヘテロ原子がO又はSであるように、O、N、及びSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含有する9~10員のヘテロアリールであって、前記ii)のヘテロアリールが、独立して、重水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メトキシメチル、ジフルオロメチル、1,1-ジフルオロエチル、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、1-エトキシエチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルチオ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、4-オキソテトラヒドロフラン-2-イル、5-オキソピロリジン-2-イル、1,4-ジオキサニル、アミノカルボニル、メチルカルボニル、メチルアミノカルボニル、オキソ、1-(t-ブトキシカルボニル)アゼチジン-2-イル、N-(メチル)ホルムアミドメチル、テトラヒドロフラン-2-イル、3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、3-ヒドロキシアゼチジニル、アゼチジン-3-イル、又はアゼチジン-2-イルから選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換される、ヘテロアリール
からなる群から選択され;
R2は、C1~4アルキル、1-メトキシ-エチル、ジフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され;
G1は、N又はC(R4)であり、
G2は、N又はC(R3)であり、いかなる場合にも、G1及びG2のうちの1つのみがNであり;
R3は、独立して、トリフルオロメチル、シアノ、C1~4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルカルボニル、メチルチオ、メチルスルフィニル、及びメタンスルホニルからなる群から選択され、又はG1がNである場合、R3は、C1~4アルコキシカルボニルから更に選択され;
R4は、
i)G2がNである場合、水素、
ii)C1~4アルコキシ、
iii)シアノ、
iv)シクロプロピルオキシ、
v)トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、2-アミノ-ピリミジン-4-イル、2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル、2H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル、3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル、1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-1-イルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールが、オキソ、C1~4アルキル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、(ジメチルアミノ)メチル、アミノ、メトキシメチル、トリフルオロメチル、アミノ(C2~4アルキル)アミノ、又はシアノから独立して選択される1つ又は2つの置換基で任意選択的に置換される、ヘテロアリール、
vi)1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ、
vii)4-メチル-ピペラジン-1-イルカルボニル、
viii)(4-アミノブチル)アミノカルボニル、
ix)(4-アミノ)ブトキシ、
x)4-(4-アミノブチル)-ピペラジン-1-イルカルボニル、
xi)メトキシカルボニル、
xii)5-クロロ-6-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-イルアミノカルボニル、
xiii)1,1-ジオキソ-イソチアゾリジン-2-イル、
xiv)3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-1-イル、
xv)2-オキソピロリジン-1-イル、
xvi)(E)-(4-アミノブタ-1-エン-1-イル-アミノカルボニル、
xvii)ジフルオロメトキシ、
及び
xviii)モルホリン-4-イルカルボニル
からなる群から選択され;
R5は、独立して、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、メトキシ、メチルスルホニル、シアノ、C1~4アルキル、エチニル、モルホリン-4-イル、トリフルオロメチル、ヒドロキシエチル、メチルカルボニル、メチルスルフィニル、3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、3-ヒドロキシアゼチジニル、アゼチジン-3-イル、アゼチジン-2-イル、メチルチオ、及び1,1-ジフルオロエチルからなる群から選択されるか;
又は、R4及びR5は一緒になって、8-クロロ-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル、8-クロロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル、2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル、4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル、1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル、1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル、2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-5-イル、1,3-ジオキソロ[4,5]ピリジン-5-イル、1-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル、2,2-ジメチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル、1-オキソイソインドリン-5-イル、又は2-メチル-1-オキソイソインドリン-5-イル、1H-インダゾール-5-イルを形成することができ;
R6は、水素、C1~4アルキル、フルオロ、2-メトキシ-エトキシ、クロロ、シアノ、又はトリフルオロメチルであり;
R7は、水素又はフルオロである]
の化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、又は薬学的に許容される塩形態である、医薬品有効成分であり、
前記第2の成分が、脂肪酸とポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステルと、任意選択的に、脂肪酸とグリセロールのモノエステル、ジエステル、及びトリエステルと、を含む、混合物であり、
前記脂肪酸とポリエチレングリコールのモノエステル及びジエステルの脂肪酸成分、並びに存在する場合、前記脂肪酸とグリセロールのモノエステル、ジエステル、及びトリエステルの脂肪酸成分が、少なくとも8個の炭素を有する1種又は2種以上の飽和脂肪酸を含む、プロセス。 - 前記固体剤形が、請求項33~35のいずれか一項に定義されるとおりである、請求項42に記載のプロセス。
- 前記溶融物が、前記第2の成分の滴点を上回る温度に加熱することによって形成され、
前記冷却ステップが、前記第2の成分の前記滴点未満に冷却することによって行われる、請求項40~43のいずれか一項に記載のプロセス。 - 前記溶融物が、前記第2の成分の前記滴点を少なくとも約5℃上回る温度に加熱することによって形成される、請求項40~44のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記溶融物が、前記第2の成分の前記滴点を少なくとも約10℃上回る温度に加熱することによって形成される、請求項40~45のいずれか一項に記載のプロセス。
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