JP7287955B2 - シス-4-[2-{[(3s,4r)-3-フルオロオキサン-4-イル]アミノ}-8-(2,4,6-トリクロロアニリノ)-9h-プリン-9-イル]-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミドの組成物及び使用方法 - Google Patents
シス-4-[2-{[(3s,4r)-3-フルオロオキサン-4-イル]アミノ}-8-(2,4,6-トリクロロアニリノ)-9h-プリン-9-イル]-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミドの組成物及び使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7287955B2 JP7287955B2 JP2020519276A JP2020519276A JP7287955B2 JP 7287955 B2 JP7287955 B2 JP 7287955B2 JP 2020519276 A JP2020519276 A JP 2020519276A JP 2020519276 A JP2020519276 A JP 2020519276A JP 7287955 B2 JP7287955 B2 JP 7287955B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- weight
- capsule
- compound
- cancer
- purin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 title claims description 62
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 379
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 102
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 340
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 138
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 137
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 136
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 93
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 89
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 76
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 62
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 62
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 62
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical group OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 55
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 53
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 53
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 53
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 53
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 53
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 52
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 46
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 46
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 46
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 46
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 34
- 229910021485 fumed silica Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 27
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 22
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 22
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 22
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 20
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 16
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 16
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 16
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 claims description 16
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 claims description 16
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 14
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000003517 fume Substances 0.000 claims description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 5
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 5
- 125000004545 purin-9-yl group Chemical group N1=CN=C2N(C=NC2=C1)* 0.000 claims 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 312
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 245
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 162
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 94
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 59
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 53
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 48
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 46
- 238000010922 spray-dried dispersion Methods 0.000 description 39
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 37
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 35
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 34
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 29
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 29
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 28
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 27
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 27
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 24
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 description 22
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 description 22
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 22
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 22
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 22
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 21
- 101000984753 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase B-raf Proteins 0.000 description 21
- 102100027103 Serine/threonine-protein kinase B-raf Human genes 0.000 description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 description 21
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 19
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 19
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 18
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 17
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 17
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 17
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 17
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 17
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 16
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 16
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 16
- 230000004044 response Effects 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 15
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 14
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 14
- -1 Parteck M200) Chemical compound 0.000 description 14
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 14
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 14
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 14
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 14
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 13
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 13
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 13
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 13
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 13
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 13
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 13
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 13
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 12
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 12
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 12
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 12
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 12
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 11
- 238000012395 formulation development Methods 0.000 description 11
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 11
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 11
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 11
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 11
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 11
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- 229920003083 Kollidon® VA64 Polymers 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 10
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 10
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 10
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 10
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 9
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 9
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 8
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 229920003085 Kollidon® CL Polymers 0.000 description 8
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 8
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 8
- 229940095602 acidifiers Drugs 0.000 description 8
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 8
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 8
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 8
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 8
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 7
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 7
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 7
- 208000032383 Soft tissue cancer Diseases 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 7
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 7
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 7
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 7
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 7
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 7
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 150000003840 hydrochlorides Chemical group 0.000 description 7
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 208000029559 malignant endocrine neoplasm Diseases 0.000 description 7
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 206010061825 Duodenal neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 6
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 6
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 6
- 206010054184 Small intestine carcinoma Diseases 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000008385 Urogenital Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000000312 duodenum cancer Diseases 0.000 description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 6
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 206010069755 K-ras gene mutation Diseases 0.000 description 5
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 5
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 5
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 5
- 239000008380 degradant Substances 0.000 description 5
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 5
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 5
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 5
- 229940057950 sodium laureth sulfate Drugs 0.000 description 5
- SXHLENDCVBIJFO-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOS([O-])(=O)=O SXHLENDCVBIJFO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 5
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 5
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 5
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 4
- 102100039788 GTPase NRas Human genes 0.000 description 4
- 101000744505 Homo sapiens GTPase NRas Proteins 0.000 description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 239000013022 formulation composition Substances 0.000 description 4
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 4
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 102200055464 rs113488022 Human genes 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 4
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 4
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 4
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 102100028914 Catenin beta-1 Human genes 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 3
- 101000916173 Homo sapiens Catenin beta-1 Proteins 0.000 description 3
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 3
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 3
- 238000007323 disproportionation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 3
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 3
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 3
- 208000037964 urogenital cancer Diseases 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030708 GTPase KRas Human genes 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000584612 Homo sapiens GTPase KRas Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 2
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 2
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000003711 photoprotective effect Effects 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 102200055451 rs121913361 Human genes 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- NAOLWIGVYRIGTP-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trihydroxyanthracene-9,10-dione Chemical compound C1=CC(O)=C2C(=O)C3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1 NAOLWIGVYRIGTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDLOOQFSFHLRKT-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1(C)CCCCC1 GDLOOQFSFHLRKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- FSPQCTGGIANIJZ-UHFFFAOYSA-N 2-[[(3,4-dimethoxyphenyl)-oxomethyl]amino]-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=C(C(N)=O)C(CCCC2)=C2S1 FSPQCTGGIANIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 3-(trimethylsilyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound C[Si](C)(C)CCCS(O)(=O)=O TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 101710110822 L-histidine 2-aminobutanoyltransferase Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- MHQJUHSHQGQVTM-HNENSFHCSA-N Octadecyl fumarate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C/C(O)=O MHQJUHSHQGQVTM-HNENSFHCSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 238000012879 PET imaging Methods 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 1
- 101710151245 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 1
- 102100023085 Serine/threonine-protein kinase mTOR Human genes 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 239000012213 gelatinous substance Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 208000029824 high grade glioma Diseases 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 159000000014 iron salts Chemical class 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 201000011614 malignant glioma Diseases 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000037843 metastatic solid tumor Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940100691 oral capsule Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000822 oral exposure Toxicity 0.000 description 1
- 201000003707 ovarian clear cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 201000008814 placenta cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011165 process development Methods 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000000518 rheometry Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000013349 risk mitigation Methods 0.000 description 1
- 102200006562 rs104894231 Human genes 0.000 description 1
- 102200006532 rs112445441 Human genes 0.000 description 1
- 102200006520 rs121913240 Human genes 0.000 description 1
- 102200044943 rs121913400 Human genes 0.000 description 1
- 102220198036 rs121913400 Human genes 0.000 description 1
- 102200006531 rs121913529 Human genes 0.000 description 1
- 102200006539 rs121913529 Human genes 0.000 description 1
- 102200006538 rs121913530 Human genes 0.000 description 1
- 102200044940 rs28931589 Human genes 0.000 description 1
- 102220006067 rs587776850 Human genes 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000005029 sieve analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000013097 stability assessment Methods 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 229940071138 stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- MLGCXEBRWGEOQX-UHFFFAOYSA-N tetradifon Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MLGCXEBRWGEOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013077 thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/485—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
シス-4-[2-{[(3S,4R)-3-フルオロオキサン-4-イル]アミノ}-8-(2,4,6-トリクロロアニリノ)-9H-プリン-9-イル]-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド、代替名称(1s,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-8-((2,4,6-トリクロロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形の製剤及び剤形、ならびにがんの治療、予防または管理に使用されるような製剤が提供される。
シス-4-[2-{[(3S,4R)-3-フルオロオキサン-4-イル]アミノ}-8-(2,4,6-トリクロロアニリノ)-9H-プリン-9-イル]-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形は、抗がん活性を有することが示されている。例示的な使用方法は、米国特許第9,512,124号及び米国特許公開第2017/0281633号に提供されている。シス-4-[2-{[(3S,4R)-3-フルオロオキサン-4-イル]アミノ}-8-(2,4,6-トリクロロアニリノ)-9H-プリン-9-イル]-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミドの例示的な多形は、米国特許公開第2017/0281633号に提供されている。
ある特定の実施形態では、カプセルの30~40重量%の量の化合物1(シス-4-[2-{[(3S,4R)-3-フルオロオキサン-4-イル]アミノ}-8-(2,4,6-トリクロロアニリノ)-9H-プリン-9-イル]-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド)、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形、カプセルの50~60重量%の量の賦形剤及びカプセルの5~15重量%の量のトコフェルソラン(tocophersolan)を含むカプセルが本明細書において提供される。
5.1 定義
本明細書で使用されるとき、用語「comprising(含む)」及び「including(含む)」は、区別することなく使用され得る。用語「含む(comprising)」及び「含む(including)」は、記載された特徴または成分の存在を参照されるように特定するものと解釈されるが、1つ以上の特徴もしくは成分、またはそれらの群の存在または追加を排除するものではない。追加的に、用語「含む(comprising)」及び「含む(including)」は、用語「からなる(consisting of)」に包含される例を含むことが意図される。したがって、用語「からなる(consisting of)」を用語「含む(comprising)」及び「含む(including)」の代わりに使用して、本発明のより具体的な実施形態を提供することができる。
本明細書に提供される方法及び製剤における使用に適した化合物は、下記の構造を有する化合物1シス-4-[2-{[(3S,4R)-3-フルオロオキサン-4-イル]アミノ}-8-(2,4,6-トリクロロアニリノ)-9H-プリン-9-イル]-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド、代替名称(1s,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-8-((2,4,6-トリクロロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド:
クエン酸塩を含む化合物1の固体形態も、本明細書に提供される。
ある特定の実施形態では、クエン酸塩形態Zが本明細書に提供される。
化合物1を含むカプセルが本明細書において提供される。ある特定の実施形態において、カプセルは、化合物1のクエン酸塩を含む。別の実施形態において、カプセルは、化合物1のクエン酸塩及びラウリル硫酸ナトリウムを含む。
化合物1を含む錠剤が本明細書に提供される。ある特定の実施形態において、化合物1は、HCl塩である。ある特定の実施形態において、化合物1は、クエン酸塩である。
ある特定の実施形態では、化合物1の噴霧乾燥分散体製剤が本明細書に提供される。
本明細書に提供される医薬組成物または剤形を含む医薬パックまたはキットも、提供される。例示的なキットは、医薬品の製造、使用、または販売を管轄する政府機関により規定された書式の注意書きを含み、この注意書きは、ヒト投与に関する製造、使用、または販売の政府機関による承認を反映している。
本明細書に記載の化合物1の製剤は、動物またはヒトの症状を治療、予防、または改善するための医薬品としての有用性を有する。したがって、本明細書に提供される全ての方法に使用することができる本明細書に記載の化合物1の製剤が、本明細書に提供される。特に、本明細書に提供される化合物1の製剤は、がんの治療または予防の方法に使用するためのものである。例えば、本明細書に提供される化合物1の製剤は、がんの治療方法に使用するためのものである。本明細書に提供される方法は、有効量の1つ以上の本明細書に記載の化合物1の製剤を、それを必要とする対象に投与することを含む。本明細書に記載の方法は、また、下記に提供されるものなどの医薬組成物による治療を含むことも、理解されるべきである。
以下の実施例は、例示として提示されており、限定するものではない。化合物は、ChemBiodraw Ultra(Cambridgesoft)により提供された自動名称生成ツールを用いて命名され、これは、立体化学のカーン・インゴルド・プレローグ則の支援で化学構造の系統名を生成する。当業者は、例示的な実施例に記載する手順を修正して、所望の生成物に達することができる。
化合物1の噴霧乾燥分散体製剤は、図60に描写された化合物1の噴霧乾燥プロセスによって得た。噴霧乾燥プロセスは、(1)化合物1を溶媒と25℃で混合して、懸濁液を得ること、(2)懸濁液を約80℃(78~88℃)に加熱すること、(3)表1または表2の条件下で噴霧乾燥して、噴霧乾燥分散体製剤を生じること、及び(4)得られた固体を回収すること、から構成される。
化合物1は、基本的な部分であり、pH依存性溶解プロファイルを有する。正常な胃のpH範囲の下では、溶解度及びバイオアベイラビリティは変わることが予想され、患者内及び患者間のPK変動をもたらす。様々なブレンド・イン・カプセル(Blend in Capsule )(BIC)製剤のインビトロ及びインビボ評価を行って、原薬放出のpH依存性を最小限にした。
薬物放出(溶解)の評価のため、図1に列挙されたプロセスによって7個の化合物1のブレンドを調製した。各ブレンドの組成を表3に示す。機能性賦形剤を3つのクラス:酸性化剤(酒石酸、フマル酸及びクエン酸)、沈殿防止剤(PEG4000及びヒドロキシプロピルセルロース)、ならびに可溶化剤(ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン)に分けた。
薬物放出(溶解)の評価のため、図1に記載されたプロセスによって6個の化合物1のブレンドを調製した。各ブレンドの組成を表6に示す。製剤は、種々な機能性賦形剤、すなわち、界面活性剤(SLS)、酸性化剤+沈殿防止剤(フマル酸またはクエン酸+PEG4000)、酸性化剤+界面活性剤(クエン酸+SLS)、沈降防止剤+界面活性剤(PEG4000+SLS)、酸性化剤+沈降防止剤+界面活性剤(クエン酸+PEG4000+SLS)の組み合わせに基づいて評価した。表7を参照すること。
研究3には、研究1及び2で調製されたカプセルが含まれた。F3-1は、サイズ#00の白色不透明ゼラチンカプセルに充填された試験1のF1-1であった。F3-2は、サイズ#00の白色不透明ゼラチンカプセルに充填された研究1のF1-4であった。F3-3は、サイズ#00の白色不透明ゼラチンカプセルに充填された研究2のF1-3であった。F3-4は、サイズ#00の白色不透明ゼラチンカプセルに充填された純粋なSDD中間体粉末であった。SDD中間体の低い嵩密度のため、最大量の108.08mgをカプセルシェルに充填し、これは、40mg用量の化合物1遊離塩基に相当した。F3-5は、錠剤に圧縮された研究2のF2-7であった。200mgのF3-5ブレンドを、2000lbの圧縮力及び標準平面ツールを使用するCarver Pressによって単一錠剤に圧縮した。F3-6は、F3-5と同様の製剤構成成分を有したが、4%の代わりに10%に増加したレベルの崩壊剤(Kollidon CL)を有した。F3-6を研究2で調製されたF2-7と同じ方法で調製した。F3-4とF3-5の溶解プロファイルを比較するため、F3-6は、サイズ#0のゼラチンカプセルに充填した200mgのブレンドを有して、F3-4及びF3-5と同じ用量強度の40mgにした。各ブレンドの組成を表10に示す。
研究4は、酸性化剤、界面活性剤及び酸性化剤と界面活性剤の組み合わせを評価した。薬物放出(溶解)の評価のため、表1に記載されたプロセスによって7個の化合物1のブレンドを調製した。各ブレンドの組成を表11に示す。本研究では、薬物負荷量は、動物PK研究に必要な用量強度を一致させるために、26.7%(50mg用量)から13.36%(20mg用量)に低減させ、充填重量を200mgに設定した。
研究4(セクション6.6)から選択された3個の製剤を、開放皿条件下での安定性について評価した。アッセイ及び不純物を、25℃/60%RH及び40℃/75%RHで1か月間まで保存して評価した。液体クロマトグラフィーを使用して試料を評価した。
3個の製剤を、暴露を評価するため及びファースト・イン・ヒューマン・リード製剤を確認するために動物PK研究で試験した。
化合物1への臨床曝露は、患者の胃内pHに基づいて変わり得る。系統的な製剤の開発は、暴露に対する胃内pHの変動への影響を最小限にし、それによって患者内及び患者間のPK変動を低減させるために行った。
化合物1は、結腸直腸癌の治療を目的とする。プロトンポンプ阻害剤(PPI)を受ける患者集団の大部分は、正常な患者よりも高い胃内pHを示すことがある。化合物1は、pH依存性溶解プロファイルを有し、潜在的な患者内及び患者間PK変動をもたらす。ブレンド・イン・カプセル製剤の開発は、原薬放出のpH依存性を最小限にするために行った。
化合物1のファースト・イン・ヒューマン(FIH)開発プログラムの目的は、段階的に適切な(phase-appropriate)即時放出固体経口剤形を作り出すこと、ならびに製品の意図した貯蔵寿命にわたって目標製品品質プロファイル(QTPP)の安全性及び有効性の要件を一貫して満たしている製造プロセスを作り出すことであった。
イヌのPK研究に基づいて、ゼラチンカプセル中に酸性化剤及び界面活性剤を含有する増強製剤ブレンド(F4-5)(表16)を、FIH製剤開発のためのベース製剤として選択した。F4-5の1か月安定性研究は、25℃/60%RH及び40℃/75%RHで保存した後、不純物プロファイルに変化を示さなかった。
予測臨床用量範囲は1~150mgであり、3つの剤形強度(1、5、25mg)を目標とした。
動物PK研究に選択されたベース製剤(表16)を、望ましい製剤安定及び溶解プロファイルを達成するために最適化した。実験を実施して、FIH製剤に組み込むのに適した賦形剤の種類及びレベルを決定した。
10%クエン酸及び5%SLSをベース製剤に使用した。賦形剤のレベルを最適化するため、対照としてF18-1(従来)、ならびに様々なレベルの酸性化剤(クエン酸-CA)及び界面活性剤(ラウリル硫酸ナトリウム-SLS)の6個のゼラチンカプセル中25mg製剤を調製した(表18)。pH6.5のFaSSIF媒体中の各製剤の溶解性を評価し、結果を表19に列挙し、図16にプロットした。
製剤の様々な構成成分を評価する安定性研究を検討した。
製剤を、初めにX線粉末回折(XRPD)により評価し、50℃/75%RHで1か月間保存した後、化合物1の多形形態の変換またはクエン酸塩の不均化について評価した(表21)。低い回折角での薬物のピークの消滅が観察されたが、形態Bから形態Aへの形態変化、または塩の不均化を1.84%の薬物負荷レベルで検出することは困難であった。XRPDも、高いDLの従来及び増強製剤(22%DL)に実施した。形態変化または塩不均化の証拠は観察されなかった。
カプセル外観を50℃/75%RHで1か月の保存後に評価した。CAを含有する全ての製剤は、有意なカプセルシェルの破損を示した。クエン酸は吸湿性であり、水分の取り込みがカプセルシェルの脆性をもたらしたと疑われた。
50℃/75%RHで1か月間保存した後は、F20-1、F20-6、F20-7の製剤にのみ分解(RRT0.88)が観察された(表22)。これらの製剤はクエン酸を含有していない。質量分析法によるRRT0.88分解物の式は、C24H26Cl3N7O2である。これは、フッ化水素の損失に相当する。この不純物は、アルカリ条件下で観察されている。
5個の、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)カプセルシェルに封入した1mg製剤を製造し、安定性について評価した。F20-2、F20-5、F20-6及びF20-7は表20に既に記載されており、新たな製剤F23-14は、酸性化剤のフマル酸(FA)を含有し、これはクエン酸の代わりである。製剤を表23に列挙する。
5個の高い薬物負荷(23%)の25mg製剤を調製し、ゼラチンカプセルに充填した。F27-10(CA+SLS)及びF27-11(従来)は対照であり、4個の追加の製剤を調製した。F27-12及びF27-16は、CAまたはFAのいずれかを含有し、F27-13はラウリル硫酸ナトリウムを含有し、F27-15は、CAの代わりにFAを有する他はF10と同じであった。製剤の組成を表27に列挙する。カプセルは機器I(バスケット)を100RPMで使用して試験した。
HPMC及びゼラチンシェルに封入した表27の製剤F27-15を、溶解媒体に0.05%のSLSを添加して及び添加することなく、pH6.8で評価した。
安定性および溶解性の結果に基づいて、5%のフマル酸及び1%のSLSを含有し、かつ硬ゼラチンカプセルに充填された表27の製剤27-15は、最良の全体的安定性及び溶解特性を有した。
粒径、形状及び表面特性などの原薬の物理的性質は、製剤の製造性において役割を果たすことができる。化合物1(クエン酸塩形態B)は針状に結晶化した。
様々な薬物負荷の5個の製剤を開発して(表29)、予想FIH用量範囲を網羅した。
試験1の結果に基づいて、2つの追加の600gバッチを製造し、第1の製剤はF29-1(1.8%の低薬物負荷)及び第2の製剤はF29-5(11%の高薬物負荷)であった(表29)。ブレンドの均一性を改善するため及びスケールアッププロセスのために、もっと代表的になるように、Quadro Comil U3を脱凝集に使用し、Bosch GKF 702を封入に使用した(図32)。両方のバッチの封入パラメータを表32に列挙する。
1、5及び20mgカプセル強度(F29-1、F29-3及びF29-5)の各1バッチを2kgのスケールで製造した。これらのバッチの製剤組成を表34に示す。
データを鑑み、安定性、溶解度及び製造性を考慮して、ゼラチンカプセルシェル中の増強製剤(フマル酸及びラウリル硫酸ナトリウムを含有)をFIH研究のために選択した。3つの強度の製剤の組成を表43に列挙する。
ブレンド・イン・カプセル製剤の開発は、インビトロ溶解薬物溶出のpH依存性を最小限にするために行った。1、5及び20mgの製剤を、イヌPK、インビトロ溶解、製造性及び安定性研究に基づいてFIH臨床試験のために開発した。増強製剤は、局所的なpHの制御及び薬物剤溶解性を向上させるため、酸性化剤(フマル酸)及び界面活性剤(ラウリル硫酸ナトリウム)を含有した。増強製剤をもたらす賦形剤の組み合わせは、様々なpH媒体において、従来の製剤で観察された溶解放出プロファイルの変動性を低減させた。
カプセルA~Hを下記の研究で製造及び検査した。各カプセルの組成を表44に提示する。
錠剤A~Cを下記の研究で製造及び検査した。
溶解度研究:化合物1の遊離塩基のpKaは5.14であると決定した。したがって、化合物1の溶解度はpH依存性であり、水(pH8.1)では0.003mg/mlであり、模擬胃液(SGF)(pH1.9)では3.5mg/mlであり、模擬腸液(SIF)(pH7.3)では0.002mg/mlである。前臨床製剤の0.5%CMC/0.25%Tween80による溶解度は、pH8.1で0.18mg/mlであると決定した。絶食及び摂食条件下のSGF及びSIFでの化合物1の溶解度を表53に列挙する。
水、SGF(pH1.3)、SIF(pH7.5)、ならびに37℃で光保護を伴う及び伴わない0.1N NaOH中の化合物1の遊離塩基の溶液安定性を試験した。結果は、化合物1の遊離塩基が、光保護を伴わない0.1N NaOH中の試料を除いて、全てのビヒクルにおいて4日間にわたって比較的安定している(>95%残留)ことを示した。この試料では有意な分解が観察され、僅か88%が1日目に残り、61%が4日目に残った。
遊離塩基一水和物
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
(態様1)
カプセルの30~40重量%の量のシス-4-[2-{[(3S,4R)-3-フルオロオキサン-4-イル]アミノ}-8-(2,4,6-トリクロロアニリノ)-9H-プリン-9-イル]-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形、前記カプセルの50~60重量%の量の賦形剤、及び前記カプセルの5~15重量%の量のトコフェルソランを含む、カプセル。
(態様2)
シス-4-[2-{[(3S,4R)-3-フルオロオキサン-4-イル]アミノ}-8-(2,4,6-トリクロロアニリノ)-9H-プリン-9-イル]-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド)が約37重量%で存在する、態様1に記載のカプセル。
(態様3)
前記賦形剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、態様1に記載のカプセル。
(態様4)
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが約53重量%の量で存在する、態様3に記載のカプセル。
(態様5)
前記トコフェルソランが約10重量%の量で存在する、態様1に記載のカプセル。
(態様6)
60~70重量%のシス-4-[2-{[(3S,4R)-3-フルオロオキサン-4-イル]アミノ}-8-(2,4,6-トリクロロアニリノ)-9H-プリン-9-イル]-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形、20~30重量%の賦形剤、及び5~15重量%のトコフェルソランを含む、カプセル。
(態様7)
前記賦形剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、態様6に記載のカプセル。
(態様8)
前記賦形剤がポリビニルアセテートフタレートポリマーである、態様6に記載のカプセル。
(態様9)
前記賦形剤がビニルピロリドン-酢酸ビニルコポリマーである、態様6に記載のカプセル。
(態様10)
前記カプセルが約65重量%のシス-4-[2-{[(3S,4R)-3-フルオロオキサン-4-イル]アミノ}-8-(2,4,6-トリクロロアニリノ)-9H-プリン-9-イル]-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミドを含む、態様6に記載のカプセル。
(態様11)
前記カプセルが約25重量%のシス-4-[2-{[(3S,4R)-3-フルオロオキサン-4-イル]アミノ}-8-(2,4,6-トリクロロアニリノ)-9H-プリン-9-イル]-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミドを含む、態様6に記載のカプセル。
(態様12)
前記カプセルが約10重量%のトコフェルソランを含む、態様6に記載のカプセル。
(態様13)
45~55重量%のシス-4-[2-{[(3S,4R)-3-フルオロオキサン-4-イル]アミノ}-8-(2,4,6-トリクロロアニリノ)-9H-プリン-9-イル]-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形、35~45重量%の賦形剤、及び5~15重量%のトコフェルソランを含む、カプセル。
(態様14)
前記賦形剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、態様13に記載のカプセル。
(態様15)
前記賦形剤がポリビニルアセテートフタレートポリマーである、態様13に記載のカプセル。
(態様16)
前記賦形剤がビニルピロリドン-酢酸ビニルコポリマーである、態様13に記載のカプセル。
(態様17)
前記カプセルが約50重量%のシス-4-[2-{[(3S,4R)-3-フルオロオキサン-4-イル]アミノ}-8-(2,4,6-トリクロロアニリノ)-9H-プリン-9-イル]-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミドを含む、態様13に記載のカプセル。
(態様18)
前記カプセルが約40重量%の賦形剤を含む、態様13に記載のカプセル。
(態様19)
前記カプセルが約10重量%のトコフェルソランを含む、態様13に記載のカプセル。
(態様20)
シス-4-[2-{[(3S,4R)-3-フルオロオキサン-4-イル]アミノ}-8-(2,4,6-トリクロロアニリノ)-9H-プリン-9-イル]-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミドのクエン酸塩及びラウリル硫酸ナトリウムを含む、カプセル。
(態様21)
前記カプセルが、0.5~3重量%のシス-4-[2-{[(3S,4R)-3-フルオロオキサン-4-イル]アミノ}-8-(2,4,6-トリクロロアニリノ)-9H-プリン-9-イル]-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミドのクエン酸塩及び0.5~3重量%のラウリル硫酸ナトリウムを含む、態様20に記載のカプセル。
(態様22)
前記カプセルが、約1.79重量%のシス-4-[2-{[(3S,4R)-3-フルオロオキサン-4-イル]アミノ}-8-(2,4,6-トリクロロアニリノ)-9H-プリン-9-イル]-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミドのクエン酸塩及び約1.0重量%のラウリル硫酸ナトリウムを含む、態様21に記載のカプセル。
(態様23)
前記カプセルが、10~30重量%の微結晶性セルロース、55~75重量%のマンニトール、2~8重量%のフマル酸、1~7重量%のクロスポビドン、0.2~1重量%のヒュームドシリカ及び0.5~3重量%のステアリン酸マグネシウムを更に含む、態様21に記載のカプセル。
(態様24)
前記カプセルが約1.79重量%のシス-4-[2-{[(3S,4R)-3-フルオロオキサン-4-イル]アミノ}-8-(2,4,6-トリクロロアニリノ)-9H-プリン-9-イル]-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミドのクエン酸塩を含む、態様23に記載のカプセル。
(態様25)
前記カプセルが約21.65重量%の微結晶性セルロースを含む、態様23に記載のカプセル。
(態様26)
前記カプセルが約64.96重量%のマンニトールを含む、態様23に記載のカプセル。
(態様27)
前記カプセルが約1.0重量%のラウリル硫酸ナトリウムを含む、態様23に記載のカプセル。
(態様28)
前記カプセルが約5.0重量%のフマル酸を含む、態様23に記載のカプセル。
(態様29)
前記カプセルが約4.0重量%のクロスポビドンを含む、態様23に記載のカプセル。
(態様30)
前記カプセルが約0.6重量%のヒュームドシリカを含む、態様23に記載のカプセル。
(態様31)
前記カプセルが約1.0重量%のステアリン酸マグネシウムを含む、態様23に記載のカプセル。
(態様32)
前記カプセルが、2~12重量%のシス-4-[2-{[(3S,4R)-3-フルオロオキサン-4-イル]アミノ}-8-(2,4,6-トリクロロアニリノ)-9H-プリン-9-イル]-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミドのクエン酸塩及び0.5~3重量%のラウリル硫酸ナトリウムを含む、態様20に記載のカプセル。
(態様33)
前記カプセルが、約6.70重量%のシス-4-[2-{[(3S,4R)-3-フルオロオキサン-4-イル]アミノ}-8-(2,4,6-トリクロロアニリノ)-9H-プリン-9-イル]-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミドのクエン酸塩及び約1.0重量%のラウリル硫酸ナトリウムを含む、態様32に記載のカプセル。
(態様34)
前記カプセルが、10~30重量%の微結晶性セルロース、50~70重量%のマンニトール、2~8重量%のフマル酸、1~7重量%のクロスポビドン、0.2~1重量%のヒュームドシリカ及び0.5~3重量%のステアリン酸マグネシウムを更に含む、態様32に記載のカプセル。
(態様35)
前記カプセルが約6.70重量%のシス-4-[2-{[(3S,4R)-3-フルオロオキサン-4-イル]アミノ}-8-(2,4,6-トリクロロアニリノ)-9H-プリン-9-イル]-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミドのクエン酸塩を含む、態様34に記載のカプセル。
(態様36)
前記カプセルが約20.42重量%の微結晶性セルロースを含む、態様34に記載のカプセル。
(態様37)
前記カプセルが約61.28重量%のマンニトールを含む、態様34に記載のカプセル。
(態様38)
前記カプセルが約1.0重量%のラウリル硫酸ナトリウムを含む、態様34に記載のカプセル。
(態様39)
前記カプセルが約5.0重量%のフマル酸を含む、態様34に記載のカプセル。
(態様40)
前記カプセルが約4.0重量%のクロスポビドンを含む、態様34に記載のカプセル。
(態様41)
前記カプセルが約0.6重量%のヒュームドシリカを含む、態様34に記載のカプセル。
(態様42)
前記カプセルが約1.0重量%のステアリン酸マグネシウムを含む、態様34に記載のカプセル。
(態様43)
前記カプセルが、5~20重量%のシス-4-[2-{[(3S,4R)-3-フルオロオキサン-4-イル]アミノ}-8-(2,4,6-トリクロロアニリノ)-9H-プリン-9-イル]-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミドのクエン酸塩及び0.5~3重量%のラウリル硫酸ナトリウムを含む、態様20に記載のカプセル。
(態様44)
前記カプセルが、約10.72重量%のシス-4-[2-{[(3S,4R)-3-フルオロオキサン-4-イル]アミノ}-8-(2,4,6-トリクロロアニリノ)-9H-プリン-9-イル]-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミドのクエン酸塩及び約1.0重量%のラウリル硫酸ナトリウムを含む、態様43に記載のカプセル。
(態様45)
前記カプセルが、10~30重量%の微結晶性セルロース、50~70重量%のマンニトール、2~8重量%のフマル酸、1~7重量%のクロスポビドン、0.2~1重量%のヒュームドシリカ及び0.5~3重量%のステアリン酸マグネシウムを更に含む、態様43に記載のカプセル。
(態様46)
前記カプセルが約10.72重量%のシス-4-[2-{[(3S,4R)-3-フルオロオキサン-4-イル]アミノ}-8-(2,4,6-トリクロロアニリノ)-9H-プリン-9-イル]-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミドのクエン酸塩を含む、態様45に記載のカプセル。
(態様47)
前記カプセルが約19.41重量%の微結晶性セルロースを含む、態様45に記載のカプセル。
(態様48)
前記カプセルが約58.27重量%のマンニトールを含む、態様45に記載のカプセル。
(態様49)
前記カプセルが約1.0重量%のラウリル硫酸ナトリウムを含む、態様45に記載のカプセル。
(態様50)
前記カプセルが約5.0重量%のフマル酸を含む、態様45に記載のカプセル。
(態様51)
前記カプセルが約4.0重量%のクロスポビドンを含む、態様45に記載のカプセル。
(態様52)
前記カプセルが約0.6重量%のヒュームドシリカを含む、態様45に記載のカプセル。
(態様53)
前記カプセルが約1.0重量%のステアリン酸マグネシウムを含む、態様45に記載のカプセル。
(態様54)
15~25重量%のシス-4-[2-{[(3S,4R)-3-フルオロオキサン-4-イル]アミノ}-8-(2,4,6-トリクロロアニリノ)-9H-プリン-9-イル]-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド、またはその同位体置換体、薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形、32~43重量%の微結晶性セルロース、32~43重量%のマンニトール、2~6重量%のクロスカルメロースナトリウム、0.3~0.7重量%のヒュームドシリカ、及び0.5~1.5重量%のステアリン酸マグネシウムを含む、錠剤。
(態様55)
前記錠剤が、約20重量%のシス-4-[2-{[(3S,4R)-3-フルオロオキサン-4-イル]アミノ}-8-(2,4,6-トリクロロアニリノ)-9H-プリン-9-イル]-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド、またはその同位体置換体、薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形を含む、態様54に記載の錠剤。
(態様56)
前記錠剤が約37.25重量%の微結晶性セルロースを含む、態様54に記載の錠剤。
(態様57)
前記錠剤が約37.25重量%のマンニトールを含む、態様54に記載の錠剤。
(態様58)
前記錠剤が約4重量%のクロスカルメロースナトリウムを含む、態様54に記載の錠剤。
(態様59)
前記錠剤が約1重量%のステアリン酸マグネシウムを含む、態様54に記載の錠剤。
(態様60)
前記錠剤の総重量が約250mgである、態様54に記載の錠剤。
(態様61)
シス-4-[2-{[(3S,4R)-3-フルオロオキサン-4-イル]アミノ}-8-(2,4,6-トリクロロアニリノ)-9H-プリン-9-イル]-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミドの塩が、シス-4-[2-{[(3S,4R)-3-フルオロオキサン-4-イル]アミノ}-8-(2,4,6-トリクロロアニリノ)-9H-プリン-9-イル]-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミドのHCl塩である、態様54に記載の錠剤。
(態様62)
前記シス-4-[2-{[(3S,4R)-3-フルオロオキサン-4-イル]アミノ}-8-(2,4,6-トリクロロアニリノ)-9H-プリン-9-イル]-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミドの塩が、シス-4-[2-{[(3S,4R)-3-フルオロオキサン-4-イル]アミノ}-8-(2,4,6-トリクロロアニリノ)-9H-プリン-9-イル]-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミドのクエン酸塩である、態様54に記載の錠剤。
(態様63)
態様1~53のいずれか一項に記載のカプセル、または態様54~62のいずれか一項に記載の錠剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、がんの治療方法。
(態様64)
がんの治療方法に使用され、前記方法が、前記カプセルまたは前記錠剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、態様1~53のいずれか一項に記載のカプセル、または態様54~62のいずれか一項に記載の錠剤。
Claims (26)
- 30~40重量%のシス-4-[2-{[(3S,4R)-3-フルオロオキサン-4-イル]アミノ}-8-(2,4,6-トリクロロアニリノ)-9H-プリン-9-イル]-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形、50~60重量%の賦形剤、及び5~15重量%のトコフェルソランを含む、カプセル。
- 前記賦形剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項1に記載のカプセル。
- 前記カプセルが、約37重量%のシス-4-[2-{[(3S,4R)-3-フルオロオキサン-4-イル]アミノ}-8-(2,4,6-トリクロロアニリノ)-9H-プリン-9-イル]-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド、約53重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び約10重量%のトコフェルソランを含む、請求項2に記載のカプセル。
- 60~70重量%のシス-4-[2-{[(3S,4R)-3-フルオロオキサン-4-イル]アミノ}-8-(2,4,6-トリクロロアニリノ)-9H-プリン-9-イル]-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形、20~30重量%の賦形剤、及び5~15重量%のトコフェルソランを含む、カプセル。
- 前記賦形剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセテートフタレートポリマー、又はビニルピロリドン-酢酸ビニルコポリマーである、請求項4に記載のカプセル。
- 前記カプセルが、約65重量%のシス-4-[2-{[(3S,4R)-3-フルオロオキサン-4-イル]アミノ}-8-(2,4,6-トリクロロアニリノ)-9H-プリン-9-イル]-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド、約25重量%の賦形剤、及び約10重量%のトコフェルソランを含む、請求項4又は5に記載のカプセル。
- 45~55重量%のシス-4-[2-{[(3S,4R)-3-フルオロオキサン-4-イル]アミノ}-8-(2,4,6-トリクロロアニリノ)-9H-プリン-9-イル]-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形、35~45重量%の賦形剤、及び5~15重量%のトコフェルソランを含む、カプセル。
- 前記賦形剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセテートフタレートポリマー、又はビニルピロリドン-酢酸ビニルコポリマーである、請求項7に記載のカプセル。
- 前記カプセルが、約50重量%のシス-4-[2-{[(3S,4R)-3-フルオロオキサン-4-イル]アミノ}-8-(2,4,6-トリクロロアニリノ)-9H-プリン-9-イル]-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド、約40重量%の賦形剤、及び約10重量%のトコフェルソランを含む、請求項7又は8に記載のカプセル。
- 0.5~3重量%のシス-4-[2-{[(3S,4R)-3-フルオロオキサン-4-イル]アミノ}-8-(2,4,6-トリクロロアニリノ)-9H-プリン-9-イル]-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミドのクエン酸塩、及び0.5~3重量%のラウリル硫酸ナトリウムを含む、カプセル。
- 前記カプセルが、約1.79重量%のシス-4-[2-{[(3S,4R)-3-フルオロオキサン-4-イル]アミノ}-8-(2,4,6-トリクロロアニリノ)-9H-プリン-9-イル]-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミドのクエン酸塩、及び約1.0重量%のラウリル硫酸ナトリウムを含む、請求項10に記載のカプセル。
- 前記カプセルが、10~30重量%の微結晶性セルロース、55~75重量%のマンニトール、2~8重量%のフマル酸、1~7重量%のクロスポビドン、0.2~1重量%のヒュームドシリカ、及び0.5~3重量%のステアリン酸マグネシウムを更に含む、請求項10又は11に記載のカプセル。
- 前記カプセルが、約1.79重量%のシス-4-[2-{[(3S,4R)-3-フルオロオキサン-4-イル]アミノ}-8-(2,4,6-トリクロロアニリノ)-9H-プリン-9-イル]-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミドのクエン酸塩、約21.65重量%の微結晶性セルロース、約64.96重量%のマンニトール、約1.0重量%のラウリル硫酸ナトリウム、約5.0重量%のフマル酸、約4.0重量%のクロスポビドン、約0.6重量%のヒュームドシリカ、及び約1.0重量%のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項12に記載のカプセル。
- 2~12重量%のシス-4-[2-{[(3S,4R)-3-フルオロオキサン-4-イル]アミノ}-8-(2,4,6-トリクロロアニリノ)-9H-プリン-9-イル]-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミドのクエン酸塩、及び0.5~3重量%のラウリル硫酸ナトリウムを含む、カプセル。
- 前記カプセルが、約6.70重量%のシス-4-[2-{[(3S,4R)-3-フルオロオキサン-4-イル]アミノ}-8-(2,4,6-トリクロロアニリノ)-9H-プリン-9-イル]-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミドのクエン酸塩、及び約1.0重量%のラウリル硫酸ナトリウムを含む、請求項14に記載のカプセル。
- 前記カプセルが、10~30重量%の微結晶性セルロース、50~70重量%のマンニトール、2~8重量%のフマル酸、1~7重量%のクロスポビドン、0.2~1重量%のヒュームドシリカ、及び0.5~3重量%のステアリン酸マグネシウムを更に含む、請求項14又は15に記載のカプセル。
- 前記カプセルが約6.70重量%のシス-4-[2-{[(3S,4R)-3-フルオロオキサン-4-イル]アミノ}-8-(2,4,6-トリクロロアニリノ)-9H-プリン-9-イル]-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミドのクエン酸塩、約20.42重量%の微結晶性セルロース、約61.28重量%のマンニトール、約1.0重量%のラウリル硫酸ナトリウム、約5.0重量%のフマル酸、約4.0重量%のクロスポビドン、約0.6重量%のヒュームドシリカ、及び約1.0重量%のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項16に記載のカプセル。
- 5~20重量%のシス-4-[2-{[(3S,4R)-3-フルオロオキサン-4-イル]アミノ}-8-(2,4,6-トリクロロアニリノ)-9H-プリン-9-イル]-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミドのクエン酸塩、及び0.5~3重量%のラウリル硫酸ナトリウムを含む、カプセル。
- 前記カプセルが、10~30重量%の微結晶性セルロース、50~70重量%のマンニトール、2~8重量%のフマル酸、1~7重量%のクロスポビドン、0.2~1重量%のヒュームドシリカ、及び0.5~3重量%のステアリン酸マグネシウムを更に含む、請求項18に記載のカプセル。
- 前記カプセルが、約10.72重量%のシス-4-[2-{[(3S,4R)-3-フルオロオキサン-4-イル]アミノ}-8-(2,4,6-トリクロロアニリノ)-9H-プリン-9-イル]-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミドのクエン酸塩、約19.41重量%の微結晶性セルロース、約58.27重量%のマンニトール、約1.0重量%のラウリル硫酸ナトリウム、約5.0重量%のフマル酸、約4.0重量%のクロスポビドン、約0.6重量%のヒュームドシリカ、及び約1.0重量%のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項19に記載のカプセル。
- 15~25重量%のシス-4-[2-{[(3S,4R)-3-フルオロオキサン-4-イル]アミノ}-8-(2,4,6-トリクロロアニリノ)-9H-プリン-9-イル]-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド、またはその同位体置換体、薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形、32~43重量%の微結晶性セルロース、32~43重量%のマンニトール、2~6重量%のクロスカルメロースナトリウム、0.3~0.7重量%のヒュームドシリカ、及び0.5~1.5重量%のステアリン酸マグネシウムを含む、錠剤。
- 前記錠剤が、約20重量%のシス-4-[2-{[(3S,4R)-3-フルオロオキサン-4-イル]アミノ}-8-(2,4,6-トリクロロアニリノ)-9H-プリン-9-イル]-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド、またはその同位体置換体、薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形、約37.25重量%の微結晶性セルロース、約37.25重量%のマンニトール、約4重量%のクロスカルメロースナトリウム、及び約1重量%のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項21に記載の錠剤。
- 前記錠剤の総重量が約250mgである、請求項21又は22に記載の錠剤。
- 前記シス-4-[2-{[(3S,4R)-3-フルオロオキサン-4-イル]アミノ}-8-(2,4,6-トリクロロアニリノ)-9H-プリン-9-イル]-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミドの塩が、シス-4-[2-{[(3S,4R)-3-フルオロオキサン-4-イル]アミノ}-8-(2,4,6-トリクロロアニリノ)-9H-プリン-9-イル]-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミドのHCl塩である、請求項21~23のいずれか一項に記載の錠剤。
- 前記シス-4-[2-{[(3S,4R)-3-フルオロオキサン-4-イル]アミノ}-8-(2,4,6-トリクロロアニリノ)-9H-プリン-9-イル]-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミドの塩が、シス-4-[2-{[(3S,4R)-3-フルオロオキサン-4-イル]アミノ}-8-(2,4,6-トリクロロアニリノ)-9H-プリン-9-イル]-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミドのクエン酸塩である、請求項21~23のいずれか一項に記載の錠剤。
- がんを治療するための、請求項1~20のいずれか一項に記載のカプセル、または請求項21~25のいずれか一項に記載の錠剤。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762568107P | 2017-10-04 | 2017-10-04 | |
US62/568,107 | 2017-10-04 | ||
PCT/US2018/054151 WO2019070845A1 (en) | 2017-10-04 | 2018-10-03 | COMPOSITIONS AND METHODS OF USING CIS-4- [2 - {[(3S, 4R) -3-FLUOROOXAN-4-YL] AMINO} -8- (2,4,6-TRICHLOROANILINO) -9H-PURINE-9 yl] -1-methylcyclohexane-1-carboxamide |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020536868A JP2020536868A (ja) | 2020-12-17 |
JP2020536868A5 JP2020536868A5 (ja) | 2021-11-25 |
JP7287955B2 true JP7287955B2 (ja) | 2023-06-06 |
Family
ID=64308792
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020519276A Active JP7287955B2 (ja) | 2017-10-04 | 2018-10-03 | シス-4-[2-{[(3s,4r)-3-フルオロオキサン-4-イル]アミノ}-8-(2,4,6-トリクロロアニリノ)-9h-プリン-9-イル]-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミドの組成物及び使用方法 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US10543214B2 (ja) |
EP (1) | EP3691687A1 (ja) |
JP (1) | JP7287955B2 (ja) |
KR (1) | KR20200062270A (ja) |
CN (1) | CN111432841A (ja) |
AU (1) | AU2018345647A1 (ja) |
BR (2) | BR112020006599B1 (ja) |
CA (1) | CA3078368A1 (ja) |
EA (1) | EA202090884A1 (ja) |
IL (1) | IL273658B1 (ja) |
MX (1) | MX2020003620A (ja) |
SG (1) | SG11202002864PA (ja) |
WO (1) | WO2019070845A1 (ja) |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008526989A (ja) | 2005-01-13 | 2008-07-24 | シグナル ファーマシューティカルズ,エルエルシー | ハロアリール置換アミノプリン、その組成物、およびそれによる治療の方法 |
JP2012524032A (ja) | 2009-04-29 | 2012-10-11 | インダストリアル テクノロジー リサーチ インスティテュート | アザアズレン化合物 |
JP2016518408A (ja) | 2013-05-06 | 2016-06-23 | クロヴィス・オンコロジー,インコーポレーテッド | 上皮増殖因子受容体キナーゼ阻害剤の塩 |
JP2016526558A (ja) | 2013-07-02 | 2016-09-05 | ファーマサイクリックス エルエルシー | キナーゼ阻害剤としてのプリノン化合物 |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5391485A (en) | 1985-08-06 | 1995-02-21 | Immunex Corporation | DNAs encoding analog GM-CSF molecules displaying resistance to proteases which cleave at adjacent dibasic residues |
US4810643A (en) | 1985-08-23 | 1989-03-07 | Kirin- Amgen Inc. | Production of pluripotent granulocyte colony-stimulating factor |
JPS63500636A (ja) | 1985-08-23 | 1988-03-10 | 麒麟麦酒株式会社 | 多分化能性顆粒球コロニー刺激因子をコードするdna |
IL99699A (en) | 1990-10-10 | 2002-04-21 | Autoimmune Inc | Drug with the option of oral, intra-intestinal, or inhaled dosing for suppression of autoimmune response associated with type I diabetes |
FI109088B (fi) | 1997-09-19 | 2002-05-31 | Leiras Oy | Tabletti ja menetelmä sen valmistamiseksi |
CZ27399A3 (cs) | 1999-01-26 | 2000-08-16 | Ústav Experimentální Botaniky Av Čr | Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv |
WO2005063766A2 (en) | 2003-12-23 | 2005-07-14 | Novartis Ag | Bicyclic heterocyclic p-38 kinase inhibitors |
US7521446B2 (en) | 2005-01-13 | 2009-04-21 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith |
US7759342B2 (en) | 2005-01-13 | 2010-07-20 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Methods of treatment and prevention using haloaryl substituted aminopurines |
EP1874772A1 (en) * | 2005-04-05 | 2008-01-09 | Pharmacopeia, Inc. | Purine and imidazopyridine derivatives for immunosuppression |
WO2006113631A2 (en) | 2005-04-18 | 2006-10-26 | Rubicon Research Pvt. Ltd. | Bioenhanced compositions |
EP1951693A4 (en) | 2005-11-18 | 2012-05-30 | Astrazeneca Ab | SOLID FORMULATIONS |
CA2652263A1 (en) | 2006-05-12 | 2007-11-22 | Myriad Genetics, Inc. | Therapeutic compounds and their use in cancer |
JO3235B1 (ar) | 2006-05-26 | 2018-03-08 | Astex Therapeutics Ltd | مركبات بيررولوبيريميدين و استعمالاتها |
NZ589053A (en) | 2006-10-27 | 2012-03-30 | Signal Pharm Llc | Process of preparing 4-[9-(tetrahydro-furan-3-yl)-8-(2,4,6-trifluoro-phenylamino)-9h-purin-2-ylamino]-cyclohexan-1-ol compounds |
ES2400006T3 (es) | 2008-04-23 | 2013-04-04 | Farmasierra Manufacturing, S.L. | Formulación farmacéutica mejorada a base de ibuprofeno y codeína |
US20100135855A1 (en) * | 2008-11-26 | 2010-06-03 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Method for depositing substances on a support |
US20130034495A1 (en) | 2009-12-09 | 2013-02-07 | Marie Georges Beauchamps | Isotopologues of 4-[9-(tetrahydro-furan-3-yl)-8-(2,4,6-trifluoro-phenylamino)-9h-purin-2-ylamino]-cyclohexan-1-ol |
US8603527B2 (en) | 2010-10-25 | 2013-12-10 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical formulations of a substituted diaminopurine |
US8680076B2 (en) | 2010-10-25 | 2014-03-25 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Methods of treatment, improvement and prevention using haloaryl substituted aminopurines |
US20160082015A1 (en) | 2013-04-18 | 2016-03-24 | President And Fellows Of Harvard College | Methods, compositions and kits for promoting motor neuron survival and treating and diagnosing neurodegenerative disorders |
GB201321737D0 (en) | 2013-12-09 | 2014-01-22 | Ucb Pharma Sa | Therapeutic Agents |
RS61884B1 (sr) * | 2014-10-06 | 2021-06-30 | Signal Pharm Llc | Supstituisana aminopurinska jedinjenja, kompozicije koje ih sadrže i postupci za lečenje u kojima se koriste |
PT3436019T (pt) | 2016-04-01 | 2021-11-04 | Signal Pharm Llc | (1s,4s)-4-(2-(((3s,4r)-3-fluorotetra-hidro-2h-piran-4- il)amino)-8-((2,4,6-triclorofenil)amino)-9h-purin-9-il)-1- metilciclo-hexano-1-carboxamida e métodos de utilização dos mesmos |
CA3018986A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Substituted aminopurine compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith |
-
2018
- 2018-10-03 KR KR1020207012152A patent/KR20200062270A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-10-03 IL IL273658A patent/IL273658B1/en unknown
- 2018-10-03 JP JP2020519276A patent/JP7287955B2/ja active Active
- 2018-10-03 WO PCT/US2018/054151 patent/WO2019070845A1/en active Application Filing
- 2018-10-03 US US16/150,350 patent/US10543214B2/en active Active
- 2018-10-03 BR BR112020006599-4A patent/BR112020006599B1/pt active IP Right Grant
- 2018-10-03 AU AU2018345647A patent/AU2018345647A1/en active Pending
- 2018-10-03 MX MX2020003620A patent/MX2020003620A/es unknown
- 2018-10-03 EA EA202090884A patent/EA202090884A1/ru unknown
- 2018-10-03 EP EP18803488.8A patent/EP3691687A1/en not_active Withdrawn
- 2018-10-03 CA CA3078368A patent/CA3078368A1/en active Pending
- 2018-10-03 SG SG11202002864PA patent/SG11202002864PA/en unknown
- 2018-10-03 BR BR122022005778-0A patent/BR122022005778B1/pt active IP Right Grant
- 2018-10-03 CN CN201880077393.2A patent/CN111432841A/zh active Pending
-
2019
- 2019-12-11 US US16/710,533 patent/US10653697B2/en active Active
-
2020
- 2020-04-10 US US16/845,195 patent/US10898488B2/en active Active
- 2020-12-22 US US17/129,945 patent/US11701362B2/en active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008526989A (ja) | 2005-01-13 | 2008-07-24 | シグナル ファーマシューティカルズ,エルエルシー | ハロアリール置換アミノプリン、その組成物、およびそれによる治療の方法 |
JP2012524032A (ja) | 2009-04-29 | 2012-10-11 | インダストリアル テクノロジー リサーチ インスティテュート | アザアズレン化合物 |
JP2016518408A (ja) | 2013-05-06 | 2016-06-23 | クロヴィス・オンコロジー,インコーポレーテッド | 上皮増殖因子受容体キナーゼ阻害剤の塩 |
JP2016526558A (ja) | 2013-07-02 | 2016-09-05 | ファーマサイクリックス エルエルシー | キナーゼ阻害剤としてのプリノン化合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA3078368A1 (en) | 2019-04-11 |
US20210128564A1 (en) | 2021-05-06 |
BR122022005778B1 (pt) | 2024-01-09 |
IL273658B1 (en) | 2024-06-01 |
US10543214B2 (en) | 2020-01-28 |
BR112020006599B1 (pt) | 2024-02-20 |
US10898488B2 (en) | 2021-01-26 |
JP2020536868A (ja) | 2020-12-17 |
WO2019070845A1 (en) | 2019-04-11 |
MX2020003620A (es) | 2020-10-28 |
KR20200062270A (ko) | 2020-06-03 |
EP3691687A1 (en) | 2020-08-12 |
EA202090884A1 (ru) | 2020-06-26 |
IL273658A (en) | 2020-05-31 |
US20200237767A1 (en) | 2020-07-30 |
CN111432841A (zh) | 2020-07-17 |
US10653697B2 (en) | 2020-05-19 |
BR112020006599A2 (pt) | 2020-10-06 |
US20190099425A1 (en) | 2019-04-04 |
US11701362B2 (en) | 2023-07-18 |
AU2018345647A1 (en) | 2020-04-16 |
US20200113908A1 (en) | 2020-04-16 |
SG11202002864PA (en) | 2020-04-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102336378B1 (ko) | Azd9291을 포함하는 제약 조성물 | |
ES2870562T3 (es) | Composiciones y procedimientos para el tratamiento del crecimiento celular anormal | |
US20220117973A1 (en) | The atr kinase inhibitor bay1895344 for use in the treatment of a hyper-proliferative disease | |
JP7287955B2 (ja) | シス-4-[2-{[(3s,4r)-3-フルオロオキサン-4-イル]アミノ}-8-(2,4,6-トリクロロアニリノ)-9h-プリン-9-イル]-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミドの組成物及び使用方法 | |
JP2022506062A (ja) | 置換されたインダンを含む固体分散体及び医薬組成物並びにそれの製造方法及び使用 | |
US20210177822A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising pimavanserin, process of preparation and use thereof | |
EA040951B1 (ru) | Лекарственные формы цис-4-[2-{[(3s,4r)-3-фтороксан-4-ил]амино}-8-(2,4,6-трихлоранилино)-9н-пурин-9-ил]-1-метилциклогексан-1-карбоксамида и их применение в способе лечения рака | |
JP2021512860A (ja) | 薬学的製剤 | |
US10980788B2 (en) | Therapy for treating malignancies | |
US11786527B2 (en) | Pharmaceutical composition and preparation method therefor and uses thereof | |
CN113350349B (zh) | 奥拉帕尼溶出增强组合物 | |
WO2023238929A1 (ja) | ピミテスピブを含有する医薬組成物 | |
AU2022361424A1 (en) | Hydrochloride salt of inupadenant, pharmaceutical compositions and methods of use thereof | |
WO2023239337A1 (en) | A pharmaceutical composition comprising palbociclib | |
WO2022248401A1 (en) | A plurality of tasquinimod particles and use thereof | |
WO2022254256A1 (en) | Methods of treating disorders with phthalazinone derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210929 |
|
A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20210929 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210929 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220906 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20221202 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230303 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230509 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230525 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7287955 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |