ES2870562T3 - Composiciones y procedimientos para el tratamiento del crecimiento celular anormal - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclada con un excipiente polimérico, en la que el excipiente polimérico es acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), en la que la composición farmacéutica se configura en una forma de dosificación oral en forma de un comprimido, en la que el comprimido se proporciona mediante compresión directa o granulación en seco de una combinación física o mezcla de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclada con el excipiente polimérico.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones y procedimientos para el tratamiento del crecimiento celular anormal
Campo de la invención
Esta invención se refiere a composiciones, por ejemplo formas de dosificación oral, y dichas composiciones para su uso en el tratamiento del crecimiento celular anormal, tal como el cáncer, en mamíferos, especialmente en seres humanos.
Antecedentes de la invención
Evidencia convincente sugiere que la quinasa de adhesión focal (FAK), una tirosina quinasa citoplasmática no receptora, desempeña un papel esencial en las vías de transducción de señales de la matriz celular (Clark y Brugge 1995, Science 268: 233-239) y su activación aberrante está asociada con un aumento en el potencial metastásico de los tumores (Owens et al. 1995, Cancer Research 55: 2752-2755). La FAK se identificó originalmente como una proteína de 125 kDa altamente fosforilada en tirosina en células transformadas por v-Src. Posteriormente se descubrió que FAK era una tirosina quinasa que se localiza en adherencias focales, que son puntos de contacto entre las células cultivadas y su sustrato subyacente y sitios de intensa fosforilación de tirosina. La FAK se fosforila y, por tanto, se activa en respuesta a la unión de la matriz extracelular (ECM) a las integrinas. Recientemente, estudios han demostrado que un aumento en los niveles de ARNm de FAK acompañado de transformación invasiva de tumores y la atenuación de la expresión de FAK (mediante el uso de oligonucleótidos antisentido) induce apoptosis en células tumorales (Xu et al. 1996, Cell Growth and Diff.7 : 413-418). Además de expresarse en la mayoría de los tipos de tejidos, FAK se encuentra en niveles elevados en la mayoría de los cánceres humanos, por ejemplo, en metástasis altamente invasivas.
En consecuencia, existe una necesidad de compuestos (por ejemplo, inhibidores), composiciones (por ejemplo, formulaciones, por ejemplo, formulaciones orales (por ejemplo, formas de dosificación orales)) y procedimientos de uso de inhibidores de la tirosina quinasa no receptora, FAK, para su uso en el tratamiento del crecimiento celular anormal. La Patente U.S. 8.247.411 se refiere a una amplia clase de nuevos derivados de pirimidina que son inhibidores de quinasas y, más específicamente, inhibidores de FAK. Compuestos como estos pueden ser útiles en el tratamiento del crecimiento celular anormal.
El documento WO 2008/129380 se refiere a derivados de sulfonilamida para el tratamiento del crecimiento celular anormal. Kang et al. 2013, JNCI Journal of the National Cancer Institute 105: 1485-1495 se refiere a el "role of focal adhesion kinase in regulating yb-1-mediated paclitaxel resistance in ovarian cancer". Rehab et al. 2012, Powder Technology 237 : 406-414 se refiere a "Solupluse (R): a novel polymeric solubilizer for optimization of Carvedilol solid dispersions: Formulation design and effect of method of preparation". Curatolo et al. 2009, Pharmaceutical Research 26 : 1419-1431 se refiere a "utility of hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (HPMCAS) for initiation and maintenance of drug supersaturation in the GI milieu". Dinuzio et al. 2010, Drug Development and Industrial Pharmacy 36: 1064-1078 se refiere a la "production of advanced solid dispersions for enhanced bioavailability of itraconazole using KinetiSol® Dispersing". Friesen et al. 2008, Molecular Pharmaceuticals 5: 1003-1019 se refiere a "Hydroxypropyl Methylcellulose Acetate Succinate-based spray-dried dispersions". Soluplus® Technical Information 2010 divulga Soluplus. Hellriegel et al. 1996, Clinical Pharmacology and Therapeutics 60: 601-607 se refiere a "interpatient variability in bioavailability is related to the extent of absorption: implications for bioavailability and bioequivalence studies".
Sumario de la invención
En un aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclada con un excipiente polimérico, en el que el excipiente polimérico es acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), en el que la composición farmacéutica está configurada en un forma de dosificación oral en forma de comprimido, en la que el comprimido se proporciona mediante compresión directa o granulación en seco de una combinación física o mezcla de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclada con el excipiente polimérico.
En otro aspecto, la invención proporciona una forma de dosificación oral que comprende:
VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en la que VS-6063 es base libre de VS-6063 y/o la sal farmacéuticamente aceptable es VS-6063 clorhidrato, en una cantidad de aproximadamente 5 a 50 % en peso sobre una base de peso seco,
una carga farmacéuticamente aceptable, por ejemplo celulosa microcristalina, opcionalmente en la que la carga es celulosa microcristalina PH 102, en una cantidad de aproximadamente 10 a 30 % en peso sobre una base de peso seco,
una segunda carga farmacéuticamente aceptable, por ejemplo lactosa, en la que opcionalmente la carga es lactosa monohidrato, en una cantidad de aproximadamente 10 a 30 % en peso sobre una base de peso seco, HPMCAS, opcionalmente en el que HPMCAS es HPMCAS-HF, en una cantidad de aproximadamente 25 a 55 % en peso sobre una base de peso seco,
un desintegrante farmacéuticamente aceptable, por ejemplo almidón, en el que opcionalmente el desintegrante es almidón modificado, en el que opcionalmente el desintegrante es glicolato de almidón de sodio, en una cantidad de aproximadamente 0 a 5 % en peso sobre una base de peso seco, y
un lubricante farmacéuticamente aceptable, por ejemplo estearato de magnesio, en una cantidad de aproximadamente 0,1 a 2 % en peso sobre una base de peso seco;
opcionalmente en la que la forma de dosificación oral comprende:
VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad de aproximadamente 10 a 15 % en peso sobre una base de peso seco,
la carga farmacéuticamente aceptable en una cantidad de aproximadamente 15 a 25 % en peso sobre una base de peso seco,
la segunda carga farmacéuticamente aceptable en una cantidad de aproximadamente 15 a 25 % en peso sobre una base de peso seco,
el HPMCAS en una cantidad de aproximadamente 35 a 55 % en peso sobre una base de peso seco, el desintegrante farmacéuticamente aceptable en una cantidad de aproximadamente 2,5 a 3,5 % en peso sobre una base de peso seco, y
el lubricante farmacéuticamente aceptable en una cantidad de aproximadamente 0,2 a 1,5 % en peso sobre una base de peso seco;
opcionalmente en la que la forma de dosificación oral es un comprimido farmacéutica comprimido o un comprimido farmacéutica comprimido directo, en el que el comprimido se proporciona mediante compresión directa o granulación en seco de una combinación física o mezcla de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con el excipiente polimérico.
En otro aspecto, la invención proporciona una forma de dosificación oral de una composición farmacéutica como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de un sujeto que ha sido identificado con un trastorno de cáncer, por ejemplo, mesotelioma, cáncer de mama triple negativo, cáncer de ovario o cáncer de pulmón; en el que opcionalmente el trastorno de cáncer es mesotelioma pleural maligno resecable quirúrgicamente, cáncer de ovario avanzado, cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), NSCLC mutante de KRAS o neoplasias malignas no hematológicas; opcionalmente la que:
a) la forma de dosificación oral comprende de 10 a 500 mg de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o
b) la forma de dosificación oral se administra en combinación con la administración de un agente adicional; opcionalmente en el que el agente adicional es un agente terapéutico contra el cáncer, opcionalmente en el que el agente terapéutico contra el cáncer es taxano, opcionalmente en el que el taxano es paclitaxel.
En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para preparar un comprimido comprimido directo en forma de dosificación unitaria, que comprende:
(a) mezclar como % en peso sobre una base de peso seco:
(i) 5 a 50 % en peso sobre una base de peso seco de VS-6063;
(ii) HPMCAS; y
(iii) al menos un excipiente seleccionado de una carga, un desintegrante y un lubricante;
para formar una formulación VS-6063 en forma de polvo para comprimidos, capaz de comprimirse directamente en comprimidos; y
(b) comprimir la formulación preparada durante la etapa (a) para formar el comprimido VS-6063 comprimido en forma de dosificación unitaria.
También se divulga en el presente documento una composición, por ejemplo, una composición farmacéutica que comprende VS-6063 (por ejemplo, base libre de VS-6063), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, clorhidrato de VS-6063), por ejemplo, mezclado con un excipiente (por ejemplo, un aglutinante, por ejemplo, un polímero, por ejemplo, un inhibidor de precipitación, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o hipromelosa (por ejemplo, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-AS) o acetato succinato de hipromelosa, por ejemplo, HPMCAS-H, HPMCAS-M, HPMCAS -HF); por ejemplo, poliol (por ejemplo, manitol-almidón (por ejemplo, Pearlitol Flash), manitol, sorbitol)). En algunas realizaciones, el excipiente es un aglutinante. En algunas realizaciones, el excipiente es un polímero. En algunas realizaciones, el polímero es un inhibidor de la precipitación. En algunas realizaciones, el inhibidor de la precipitación es un HPMCAS. En algunas realizaciones, el inhibidor de la precipitación es HPMCAS-HF. En algunas realizaciones, el excipiente reduce la precipitación (por ejemplo, de VS-6063 en solución, por ejemplo, in vivo) cuando se administra por vía oral. En algunas realizaciones, el excipiente mejora la biodisponibilidad (por ejemplo, mejora la absorción) de VS-6063 (por ejemplo, base libre de VS-6063), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, clorhidrato de VS-6063), cuando se administra por vía oral. En algunas realizaciones, la relación (por ejemplo, cantidad relativa) en peso de VS-6063 (por ejemplo, base libre de VS-6063), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, clorhidrato de VS-6063), al polímero es de aproximadamente 1 a 1, 1 a 2, 1 a 3, 1 a 4, 1 a 5, 1 a 6, 1 a 7, 1 a 8 o 1 a 9. En algunas realizaciones, el polímero es un inhibidor de la precipitación, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa. (HPMC) o hipromelosa (por ejemplo, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-AS) o acetato succinato de hipromelosa, por ejemplo, HPMCAS-H, HPMCAS-M, HPMCAS-HF). En algunas realizaciones, el VS-6063 (por ejemplo, base libre de VS-6063), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, clorhidrato de VS-6063), está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 10, 25, 30, 31, 32, 32,5, 33, 34, 35, 40, 45, 50 % o más en peso por peso (p/p) en relación con una cantidad de polímero, por ejemplo, un inhibidor de la precipitación, proporcionado. En algunas realizaciones, la composición se mezcla con 5 a 50 %, 5 a 30 %, 10 a 30 %, 10 a 20 %, 12 a 15 % o 13 % en peso de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por peso de la composición. En algunas realizaciones, el polímero está presente en 25 a 55 %, 35 a 45 %, 38 a 43 % o 40 % en peso de polímero por peso de la forma de dosificación oral. En algunas realizaciones, el polímero es un inhibidor de la precipitación, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o hipromelosa (por ejemplo, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-AS) o acetato succinato de hipromelosa, por ejemplo, HPMCAS-H, HPMCAS-M, HPMCAS-HF). En algunas realizaciones, el inhibidor de la precipitación es un HPMCAS. En algunas realizaciones, el inhibidor de la precipitación es HPMCAS-HF.
En algunas realizaciones, la composición se configura en una forma de dosificación oral. En algunas realizaciones, la forma de dosificación oral comprende del 5 al 50 %, del 5 al 30 %, del 10 al 30 %, del 10 al 20 %, del 12 al 15 % o del 13 % en peso de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por peso de la forma de dosificación oral. En algunas realizaciones, el VS-6063 (por ejemplo, base libre de VS-6063), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, clorhidrato de VS-6063), está presente en un 13 % en peso de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por peso de la forma de dosificación oral.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación oral es un comprimido. En algunas realizaciones, el comprimido se proporciona mediante compresión directa de una combinación o mezcla física. En algunas realizaciones, la combinación o mezcla física se proporciona mediante un proceso de granulación en seco.
En algunas realizaciones, el comprimido tiene una dureza de comprimido de aproximadamente 5 a 20 kP, 7 a 17 kP, 5 a 15 kP o 10 a 15 kP. En algunas realizaciones, el comprimido tiene una dureza de comprimido de aproximadamente 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o más kP. En algunas realizaciones, el comprimido tiene un tiempo de desintegración de aproximadamente 1 a 20 minutos, 3 a 17 minutos, 5 a 15 minutos o 9 a 15 minutos. En algunas realizaciones, el comprimido tiene un tiempo de desintegración de aproximadamente 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 o más minutos.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende además una o más cargas (por ejemplo, celulosa microcristalina (por ejemplo, celulosa microcristalina PH 102, por ejemplo, Avicel PH 102); lactosa (por ejemplo, lactosa monohidrato (por ejemplo, FastFlo 316)). En algunas realizaciones, la carga está presente en 5 a 80 %, 10 a 70 %, 20 a 60 %, 30 a 60 %, 30 a 50 % o 42 % en peso de carga por peso de la forma de dosificación oral. La carga es una mezcla de dos cargas. En algunas realizaciones, una carga es una celulosa microcristalina, celulosa microcristalina PH 102 (por ejemplo, Avicel PH 102). En algunas realizaciones, una carga es lactosa monohidrato (por ejemplo, FastFlo 316). En algunas realizaciones, la carga está presente en un 10 a 30 %, 15 a 25 % o 20 % en peso de carga por peso de la forma de dosificación oral. En algunas realizaciones, las cargas están presentes en una relación de 1:1 p/p entre sí.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación oral comprende un desintegrante (por ejemplo, un polímero, por ejemplo, un polímero reticulado, por ejemplo, polivinilpirrolidona o crospovidona reticulada, carboximetilcelulosa o croscarmelosa sódica; almidón, por ejemplo, almidón modificado, por ejemplo, glicolato de almidón sódico). En algunas realizaciones, el desintegrante es almidón glicolato de sodio. En algunas realizaciones, el desintegrante está presente en 0 a 5 %, 1 a 5 %, 2,5 a 5 % o 3 % en peso de desintegrante por peso de la forma de dosificación oral.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación oral comprende un lubricante (por ejemplo, talco, sílice, grasas, por ejemplo, estearato de magnesio). En algunas realizaciones, el lubricante es estearato de magnesio. En algunas realizaciones, el lubricante está presente en una cantidad de 0,1 a 2 % o de 0,2 a 1,5 % en peso de lubricante por peso de la forma de dosificación oral. En algunas realizaciones, el lubricante está presente al 1 % p/p. En algunas realizaciones, el lubricante está presente al 0,5 % p/p.
En una realización, una forma de dosificación oral descrita en este documento tiene un valor Cmáx mayor que una forma de dosificación oral de referencia, por ejemplo, una forma de dosificación que no incluye un excipiente (por ejemplo, un polímero celulósico y derivados del mismo, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o hipromelosa (por ejemplo, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-AS) o succinato de acetato de hipromelosa, por ejemplo, HPMCAS-H, HPMCAS-M, HPm Ca S-HF), en una mezcla. En una realización, el valor Cmáx de una forma de dosificación oral descrita en este documento es al menos 1,1 veces (por ejemplo, al menos 1,25 veces, al menos 1,5 veces, al menos 2 veces, al menos 3 veces, al menos 5 veces) mayor que una forma de dosificación de referencia de la misma cantidad de dosificación (por ejemplo, una forma de dosificación que tiene 100 mg de VS-6063 con respecto a una forma de dosificación de referencia que también tiene 100 mg de VS-6063). En una realización, el valor Cmáx de una forma de dosificación oral descrita en este documento es al menos 1,6 veces mayor, al menos 1,7 veces mayor, al menos 1,8 veces mayor, al menos 1,9 veces mayor, un al menos 2 veces mayor, al menos 3 veces mayor o al menos 4 veces mayor que una forma de dosificación de referencia de la misma cantidad de dosificación.
En una realización, una forma de dosificación oral descrita en este documento tiene un efecto alimenticio reducido en relación con una forma de dosificación oral de referencia, por ejemplo, una forma de dosificación que no incluye un excipiente (por ejemplo, un polímero celulósico y derivados del mismo, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o hipromelosa (por ejemplo, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-AS) o succinato de acetato de hipromelosa, por ejemplo, HPMCAS-H, HPMCAS-M, HPMCAS-HF) en una mezcla. En una realización, la diferencia entre el valor de Tmáx del estados de ayuno y alimentación para sujetos a los que se les administra una forma de dosificación oral descrita en este documento es menor que la diferencia entre el valor de Tmáx de los estados de ayuno y de alimentación para sujetos a los que se les administra una forma de dosificación oral de referencia de la misma cantidad de dosificación, por ejemplo, una forma de dosificación que incluye un excipiente (por ejemplo, un polímero celulósico y derivados del mismo, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o hipromelosa (por ejemplo, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-AS) o Succinato de acetato de hipromelosa, por ejemplo, HPMCAS-H, HPMCAS-M, HPMCAS-HF) en una mezcla.
En una realización, una forma de dosificación oral descrita en el presente documento tiene una exposición constante cuando se administra a un sujeto. En una realización, una forma de dosificación oral descrita en el presente documento, cuando se administra a un sujeto, proporciona una exposición en múltiples sujetos de menos del 50 % de la variabilidad asociada con la exposición en comparación con la de una forma de dosificación oral de referencia de la misma cantidad de dosificación. En una realización, una forma de dosificación oral descrita en este documento, cuando se administra a un sujeto, proporciona una exposición en múltiples sujetos de menos del 40 %, 30 %, 20 % o 10 % de la variabilidad asociada con la exposición en comparación con la de una forma de dosificación oral de referencia de la misma cantidad de dosificación.
También se divulga en el presente documento una forma de dosificación oral que comprende: VS-6063 (por ejemplo, base libre de VS-6063), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, clorhidrato de VS-6063) en una cantidad de aproximadamente 5 a 50 % en peso sobre una base en peso seco, un excipiente farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, un aglutinante, por ejemplo, un polímero, por ejemplo, un inhibidor de precipitación, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa (Hp m C) o hipromelosa (por ejemplo, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-AS) o acetato succinato de hipromelosa, por ejemplo, HPMCAS-H, HPMCAS-M, HPMCAS-HF), en una cantidad de aproximadamente 25 a 55 % en peso sobre una base de peso seco, una carga farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, celulosa microcristalina, por ejemplo, celulosa microcristalina PH 102, por ejemplo, Avicel PH102) en una cantidad de aproximadamente 10 a 30 % en peso sobre una base de peso seco, una segunda carga farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, lactosa, por ejemplo, lactosa monohidrato, por ejemplo, FastFlo 316) en una cantidad de aproximadamente 10 a 30 % en peso sobre una base de peso seco, un desintegrante farmacéuticamente estable (por ejemplo, almidón, por ejemplo, almidón modificado, por ejemplo, glicolato de almidón sódico) en una cantidad de aproximadamente 0 a 5 % en peso sobre una base de peso seco, y un lubricante farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, estearato de magnesio) en una cantidad de aproximadamente 0,1 a 2 % en peso sobre una base de peso seco. En algunas realizaciones, en el presente documento se divulga una forma de dosificación oral que comprende: VS-6063 (por ejemplo, base libre de VS-6063), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, clorhidrato de VS-6063) en una cantidad de aproximadamente 10 a 15 % en peso sobre una base de peso seco, un excipiente farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, un aglutinante, por ejemplo, polímero, por ejemplo, un inhibidor de precipitación, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o hipromelosa (por ejemplo, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-AS) o acetato succinato de hipromelosa, por ejemplo, HPMCAS-H, HPMCAS-M, HPMCAS-HF), en una cantidad de aproximadamente 35 a 55 % en peso sobre una base de peso seco, una carga farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, celulosa microcristalina, por ejemplo, celulosa microcristalina PH 102, por ejemplo, Avicel PH102) en una cantidad de aproximadamente 15 al 25 % en peso sobre una base de peso seco, una segunda carga farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, lactosa, por ejemplo, lactosa monohidrato, por ejemplo, FastFlo 316) en una cantidad de aproximadamente 15 a 25 % en peso sobre una base de peso seco, un desintegrante aceptable (por ejemplo, almidón, por ejemplo, almidón modificado, por ejemplo, almidón glicolato de sodio) en una cantidad de aproximadamente 2,5 a 3,5 % en peso sobre una base de peso seco, y un lubricante farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, estearato de magnesio) en una cantidad de aproximadamente 0,2 a 1,5 % en peso sobre una base de peso seco. En algunas realizaciones, la forma de dosificación oral es un comprimido farmacéutico comprimido o un comprimido farmacéutico comprimido directo.
En algunas realizaciones, el excipiente es uno o más aglutinantes (por ejemplo, polivinilpirrolidona (por ejemplo, copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinilo (PVP/VA), copovidona), otros copolímeros (por ejemplo, que comprenden polietilenglicol, polivinilcaprolactama y polivinilactato (por ejemplo, Soluplus))). En algunas realizaciones, el aglutinante es un polímero, por ejemplo, un inhibidor de la precipitación. En algunas realizaciones, el aglutinante comprende dos aglutinantes (por ejemplo, polivinilpirrolidona (por ejemplo, copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinilo (PVP/VA), copovidona), otros copolímeros (por ejemplo, que comprenden polietilenglicol, polivinilcaprolactama y polivinilactato (por ejemplo, Soluplus))). En algunas realizaciones, el aglutinante es un polímero, por ejemplo, un inhibidor de la precipitación. En algunas realizaciones, el aglutinante está presente en aproximadamente un 37,5 % en peso de aglutinante por peso de la forma de dosificación oral. En algunas realizaciones, el aglutinante está presente en aproximadamente un 25 % en peso de aglutinante por peso de la forma de dosificación oral. En algunas realizaciones, la carga es un poliol (por ejemplo, manitol-almidón (por ejemplo, Pearlitol Flash), manitol, sorbitol).
En algunas realizaciones, el desintegrante es una polivinilpolipirrolidona (por ejemplo, crospovidona). En algunas realizaciones, el desintegrante está presente en 0 a 30 %, 5 a 25 %, 5 a 20 %, 5 a 15 % o 10 % en peso de desintegrante por peso de la forma de dosificación oral.
En una realización, una forma de dosificación oral descrita en este documento tiene un valor Cmáx mayor que una forma de dosificación oral de referencia, por ejemplo, una forma de dosificación que no incluye un excipiente (por ejemplo, un polímero celulósico y derivados del mismo, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o hipromelosa (por ejemplo, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-AS) o succinato de acetato de hipromelosa, por ejemplo, HPMCAS-H, HPMCAS-M, HPm Ca S-HF), en una mezcla. En una realización, el valor Cmáx de una forma de dosificación oral descrita en este documento es al menos 1,1 veces (por ejemplo, al menos 1,25 veces, al menos 1,5 veces, al menos 2 veces, al menos 3 veces, al menos 5 veces) mayor que una forma de dosificación de referencia de la misma cantidad de dosificación (por ejemplo, una forma de dosificación que tiene 100 mg de VS-6063 con respecto a una forma de dosificación de referencia que también tiene 100 mg de VS-6063). En una realización, el valor Cmáx de una forma de dosificación oral descrita en este documento es al menos 1,6 veces mayor, al menos 1,7 veces mayor, al menos 1,8 veces mayor, al menos 1,9 veces mayor, un al menos 2 veces mayor, al menos 3 veces mayor o al menos 4 veces mayor que una forma de dosificación de referencia de la misma cantidad de dosificación.
En una realización, una forma de dosificación oral descrita en este documento tiene un efecto alimenticio reducido en relación con una forma de dosificación oral de referencia, por ejemplo, una forma de dosificación que no incluye un excipiente (por ejemplo, un polímero celulósico y derivados del mismo, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o hipromelosa (por ejemplo, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-AS) o succinato de acetato de hipromelosa, por ejemplo, HPMCAS-H, HPMCAS-M, HPMCAS-HF) en una mezcla. En una realización, la diferencia entre el valor de Tmáx del estados de ayuno y alimentación para sujetos a los que se les administra una forma de dosificación oral descrita en este documento es menor que la diferencia entre el valor de Tmáx de los estados de ayuno y de alimentación para sujetos a los que se les administra una forma de dosificación oral de referencia de la misma cantidad de dosificación, por ejemplo, una forma de dosificación que incluye un excipiente (por ejemplo, un polímero celulósico y derivados del mismo, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o hipromelosa (por ejemplo, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-AS) o Succinato de acetato de hipromelosa, por ejemplo, HPMCAS-H, HPMCAS-M, HPMCAS-HF) en una mezcla.
En una realización, una forma de dosificación oral descrita en el presente documento tiene una exposición constante cuando se administra a un sujeto. En una realización, una forma de dosificación oral descrita en el presente documento, cuando se administra a un sujeto, proporciona una exposición en múltiples sujetos de menos del 50 % de la variabilidad asociada con la exposición en comparación con la de una forma de dosificación oral de referencia de la misma cantidad de dosificación. En una realización, una forma de dosificación oral descrita en este documento, cuando se administra a un sujeto, proporciona una exposición en múltiples sujetos de menos del 40 %, 30 %, 20 % o 10 % de la variabilidad asociada con la exposición en comparación con la de una referencia. forma de dosificación oral de la misma cantidad de dosificación.
También se divulga en el presente documento una forma de dosificación oral que comprende: VS-6063 (por ejemplo, base libre de VS-6063), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, clorhidrato de VS-6063) en una cantidad de aproximadamente 10 a 15 % en peso sobre un en base al peso seco, un excipiente farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, un aglutinante (por ejemplo, polivinilpirrolidona (por ejemplo, copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinilo (PVP/VA), copovidona))) en una cantidad de aproximadamente 15 a 25 % en peso sobre una base seca en base al peso, un segundo excipiente farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, un aglutinante (por ejemplo, polivinilactato (por ejemplo, Soluplus))) en una cantidad de aproximadamente 15 a 25 % en peso sobre una base de peso seco, una carga farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, poliol (por ejemplo, manitolalmidón (por ejemplo, Pearlitol Flash))) en una cantidad de aproximadamente 30 a 40 % en peso sobre una base de peso seco, un desintegrante farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, crospovidona) en una cantidad de aproximadamente 5 a 15 % en peso sobre una base de peso seco, y un lubricante farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, esteara de magnesio te) en una cantidad de aproximadamente 0,2 a 1,5 % en peso sobre una base de peso seco.
En algunas realizaciones, el VS-6063 (por ejemplo, base libre de VS-6063), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, clorhidrato de VS-6063), está presente al 10 % en peso de VS-6063 (por ejemplo, VS-6063 libre base), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, clorhidrato de VS-6063), por peso de la forma de dosificación oral. En algunas realizaciones, el VS-6063 (por ejemplo, base libre de VS-6063), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, clorhidrato de VS-6063), está presente al 25 % en peso de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por peso de la forma de dosificación oral. En algunas realizaciones, el VS-6063 (por ejemplo, base libre de VS-6063), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, clorhidrato de VS-6063), está presente al 50 % en peso de VS-6063 (por ejemplo, VS-6063 libre base), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, clorhidrato de VS-6063), por peso de la forma de dosificación oral.
En algunas realizaciones, la combinación o mezcla física se proporciona mediante un proceso de dispersión de secado por pulverización. En algunas realizaciones, el proceso proporciona una dispersión sólida que comprende al menos el 10 % en peso (por ejemplo, 10, 20, 25, 40, 50 % o más) de VS-6063 (por ejemplo, base libre de VS-6063), o una base farmacéutica una sal aceptable del mismo (por ejemplo, clorhidrato de VS-6063). En algunas realizaciones, el proceso proporciona una dispersión sólida que comprende 10 % en peso de VS-6063 (por ejemplo, base libre de VS-6063), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, clorhidrato de VS-6063). En algunas realizaciones, el proceso proporciona una dispersión sólida que comprende 25 % en peso de VS-6063 (por ejemplo, base libre de VS-6063), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, clorhidrato de VS-6063). En algunas realizaciones, la dispersión comprende además un polímero, por ejemplo, una matriz de polímero (por ejemplo, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMACS) o acetato succinato de hipromelosa, por ejemplo, HPMCAS-H, HPMCAS-M; ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP) o ftalato de hipromelosa, por ejemplo, HPMCP-HP55, HPMCP-HP55S, Methocol E3LV, Pv P-VA, Soluplus, PVAP, ácido polimetacrílico (por ejemplo, Eudragit, por ejemplo, Eudragit L100-55), mezcla de Soluplus:PVP-VA, Soluplus, HPMCAS (por ejemplo, mezcla de HPm Ca S-H)). En algunas realizaciones, la dispersión comprende además una matriz de polímero (por ejemplo, ácido polimetacrílico (por ejemplo, Eudragit, por ejemplo, Eudragit L100-55)).
También se divulga en el presente documento una forma de dosificación oral que comprende VS-6063 (por ejemplo, base libre de VS-6063), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, clorhidrato de VS-6063), para su uso en el tratamiento de un sujeto que ha sido identificado con un trastorno canceroso. (por ejemplo, mesotelioma (por ejemplo, mesotelioma pleural maligno, por ejemplo, mesotelioma pleural maligno resecable quirúrgicamente), cáncer de mama (por ejemplo, cáncer de mama triple negativo), cáncer de ovario (por ejemplo, cáncer de ovario avanzado), cáncer de pulmón (por ejemplo cáncer de pulmón (NSCLC), por ejemplo, NSCLC mutante de KRAS), o una neoplasia maligna no hematolótica.
También se divulga en el presente documento un procedimiento para tratar un trastorno en un paciente que lo necesita, el procedimiento comprende administrar una forma de dosificación oral que comprende de 10 a 500 mg de VS-6063 (por ejemplo, base libre de VS-6063), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (por ejemplo, clorhidrato de VS-6063), para tratar así el trastorno. En algunas realizaciones, el trastorno es un trastorno de cáncer (por ejemplo, mesotelioma (por ejemplo, mesotelioma pleural maligno resecable quirúrgicamente), cáncer de mama (por ejemplo, cáncer de mama triple negativo, cáncer de ovario (por ejemplo, cáncer de ovario avanzado)), cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), por ejemplo, NSCLC mutante de KRAS), o una neoplasia maligna no hematolótica.
En algunas realizaciones, la administración se realiza en combinación con la administración de un agente adicional (por ejemplo, un agente anticanceroso o antitumoral, por ejemplo, taxano, por ejemplo, paclitaxel).
También se divulga en el presente documento un procedimiento para preparar un comprimido comprimido directo en forma de dosificación unitaria, que comprende: (a) mezclar (por ejemplo, combinar) como un % en peso sobre una base de peso seco: (i) 5 a 50 % en peso en una base de peso seco de VS-6063; (ii) un excipiente farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, un aglutinante, por ejemplo, polímero, por ejemplo, un inhibidor de precipitación, por ejemplo, Hp Mc , por ejemplo, HPMC-AS, por ejemplo, h Pm CAS-H, HPMCAS-M, HPMCAS-HF); y (iii) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado de una carga farmacéuticamente aceptable, un desintegrante farmacéuticamente aceptable y un lubricante farmacéuticamente aceptable; para formar una formulación VS-6063 en forma de polvo para comprimidos, capaz de comprimirse directamente en comprimidos; y (b) comprimir la formulación preparada durante la etapa (a) para formar el comprimido VS-6063 comprimido en forma de dosificación unitaria. En algunas realizaciones, una carga farmacéuticamente aceptable está presente en 30 a 60 % en peso sobre una base de peso seco. En algunas realizaciones, un distintivo farmacéuticamente aceptable está presente en una cantidad de 2,5 a 5 % en peso sobre una base de peso seco. En algunas realizaciones, un lubricante farmacéuticamente aceptable está presente en una cantidad de 0,5 a 2 % en peso sobre una base de peso seco.
También se divulga en este documento un procedimiento para tratar a un sujeto que tiene mesotelioma, por ejemplo, mesotelioma pleural maligno, por ejemplo, mesotelioma pleural maligno resecable quirúrgicamente (por ejemplo, no metastásico, irresecable), que comprende: proporcionar una cantidad eficaz de VS-6063, o un sal aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo); a dicho sujeto, tratando de ese modo dicho sujeto. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende proporcionar un curso eficaz de VS 6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo); a dicho sujeto.
En algunas realizaciones, dicho sujeto porta una mutación en un gen supresor de tumores. En algunas realizaciones, dicho sujeto porta una mutación en la neurofibromina 2 (NF2). NF2 es un gen supresor de tumores y codifica la proteína Merlin, que puede funcionar para restringir la proliferación celular y promover la apoptosis. Merlin regula FAK, al menos en parte a través de la atenuación de la fosforilación de FAK, que altera la capacidad de FAK para interactuar con ciertos compañeros de unión; dando como resultado la inhibición de las vías de señalización mediadas por FAK. Por tanto, las mutaciones en el gen NF2 que dan como resultado una expresión y/o actividad disminuidas de Merlin, o una expresión y/o actividad disminuidas de Merlin en ausencia de mutaciones de NF2, pueden conducir a una mayor sensibilidad a los inhibidores de FAK. Por tanto, pacientes con cáncer con una o más alteraciones en el gen NF2 o una alteración en el nivel de expresión y/o actividad de Merlin, por ejemplo, nivel disminuido de expresión de Merlin; puede tener un cáncer caracterizado por una mayor sensibilidad a los inhibidores de FAK y, por lo tanto, puede beneficiarse del tratamiento con un compuesto como se describe en este documento (por ejemplo, VS-6063, por ejemplo, base libre de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, sal de clorhidrato de VS-6063)). En algunas realizaciones, dicho sujeto tiene niveles aberrantes de NF2 y/o Merlin, por ejemplo, en relación con un estándar de referencia, por ejemplo, un sujeto sin una mutación en un gen supresor de tumores, un sujeto sin una mutación en NF2 o un sujeto sin cáncer. En algunas realizaciones, dicho sujeto tiene niveles aberrantes (por ejemplo, niveles más bajos o niveles disfuncionales) de proteína Merlin. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende adquirir, por ejemplo, adquirir directamente o adquirir indirectamente, información sobre el estado de NF2 y/o Merlin (es decir, proteína Merlin) del sujeto. En algunas realizaciones, el estado de NF2 o Merlin se determina mediante inmunohistoquímica. En algunas realizaciones, el estado de NF2 o Merlin se determina mediante análisis de secuencia de ADN. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende probar dicho sujeto para determinar el estado de NF2 y/o Merlin del sujeto. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende, que responde al estado de NF2 y/o Merlin, por ejemplo, un NF2 mutante, la administración de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo); a dicho sujeto.
En algunas realizaciones, el nivel de expresión de Merlin es bajo, disminuido o ausente. En algunas realizaciones, el nivel de expresión de Merlin se compara con un estándar de referencia. En algunas realizaciones, el nivel de expresión de Merlin es bajo, disminuido o ausente en comparación con el estándar de referencia. En algunas realizaciones, el nivel de expresión de Merlin se evalúa mediante el nivel de expresión de ARN de Merlin. En algunas realizaciones, el nivel de expresión de Merlin se mide mediante la evaluación del nivel de ARN que codifica el Merlin. En algunas realizaciones, el nivel de expresión de Merlin se evalúa mediante el nivel de expresión de la proteína Merlin. En algunas realizaciones, el nivel de expresión de la proteína Merlin se analiza mediante inmunohistoquímica o transferencia de Western. La inmunohistoquímica o IHC se refiere al proceso de localizar antígenos (por ejemplo, proteínas) en las células de una sección de tejido aprovechando el principio de que los anticuerpos se unen específicamente a los antígenos en los tejidos biológicos. En una realización preferida, el nivel de expresión de la proteína Merlin se analiza mediante inmunohistoquímica.
En algunas realizaciones, el paciente tiene una o más alteraciones en el gen NF2.
En algunas realizaciones, las alteraciones en el gen NF2 incluyen mutaciones, deleciones cromosómicas o alteraciones en el gen NF2 o promotor NF2. En algunas realizaciones, las alteraciones del promotor NF2 incluyen cambios en la metilación, por ejemplo, hipermetilación. En algunas realizaciones, la evaluación incluye adquirir información con respecto al genotipo NF2 del paciente. En algunas realizaciones, el genotipo NF2 del paciente se compara con un patrón de referencia.
En algunas realizaciones, las alteraciones en el gen NF2 incluyen mutaciones, deleciones cromosómicas o alteraciones en el gen NF2. El gen NF2 incluye cualquier secuencia reguladora, por ejemplo, secuencias promotoras y potenciadoras. En algunas realizaciones, las alteraciones en el gen NF2 incluyen mutaciones, deleciones cromosómicas o alteraciones en el gen NF2. El gen NF2 incluye cualquier secuencia reguladora, por ejemplo, secuencias promotoras y potenciadoras. En determinadas realizaciones, la alteración en el gen NF2 es una o más mutaciones. En determinadas realizaciones, la alteración es un polimorfismo de un solo nucleótido. En determinadas formas de realización, la alteración es una mutación puntual. En determinadas formas de realización, la alteración es una mutación inactivante. En determinadas formas de realización, la alteración del gen NF2 es una deleción cromosómica. En determinadas realizaciones, la alteración es una deleción cromosómica inactivante. En determinadas realizaciones, la alteración en el gen NF2 es hipermetilación de la región promotora del gen.
Pacientes con cáncer con una o más alteraciones en el gen NF2 o una alteración en el nivel de expresión y/o actividad de Merlin, por ejemplo, nivel disminuido de expresión de Merlin; puede tener un cáncer caracterizado por sensibilidad o capacidad de respuesta a los inhibidores de FAK y, por lo tanto, puede beneficiarse del tratamiento con un inhibidor de FAK.
En algunas realizaciones, el procedimiento comprende la coadministración de un curso de una segunda terapia, por ejemplo una segunda terapia anti-tumoral o anti-cancerígena, por ejemplo, uno o más agentes anti-tumorales o anti­ cancerígenos. En algunas realizaciones, dicho curso de la segunda terapia se proporciona después de un diagnóstico de mesotelioma. En algunas realizaciones, el curso de la segunda terapia finaliza antes del inicio de la provisión del curso de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, el procedimiento comprende proporcionar un primer curso de dicha segunda terapia; administrar VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende v S-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo); y proporcionar un segundo curso de dicha segunda terapia. En algunas realizaciones, el primer ciclo se inicia antes de la administración de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende v S-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, el segundo ciclo reemplaza al primer ciclo y se inicia antes, al mismo tiempo o después de la administración inicial de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición (por ejemplo, una composición como se describe aquí, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, el número de administraciones, la frecuencia de administración, la cantidad de segundo agente terapéutico administrado en una administración o el nivel del segundo agente terapéutico en el sujeto, por ejemplo, en la sangre de un sujeto, se reduce en el segundo ciclo en comparación con con el primer curso. En algunas realizaciones, dicho segundo agente no se administra a dicho sujeto después de la administración inicial de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en el presente documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, dicho segundo agente no se administra a dicho sujeto durante el curso de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, dicho segundo agente no se administra a dicho sujeto durante un ciclo de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo).
En algunas realizaciones, dicho sujeto ha recibido previamente un curso de una segunda terapia, por ejemplo, una segunda terapia anticancerosa o antitumoral, por ejemplo, uno o más agentes anticancerígenos o antitumorales. En algunas realizaciones, dicho curso de la segunda terapia se administra después de un diagnóstico de mesotelioma. En algunas realizaciones, dicho curso de la segunda terapia finaliza antes, al mismo tiempo o después de la administración inicial de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, dicha segunda terapia no se administra después de la primera administración de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una composición farmacéuticamente aceptable sal del mismo). En algunas realizaciones, el procedimiento comprende proporcionar un segundo curso de dicha segunda terapia. En algunas realizaciones, el segundo ciclo reemplaza al primer ciclo y se inicia antes, al mismo tiempo o después de la administración inicial de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición (por ejemplo, una composición como se describe aquí, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, el segundo ciclo se inicia antes, al mismo tiempo o después de la administración inicial de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, un composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, el número de administraciones, la frecuencia de administración, la cantidad de segundo agente terapéutico administrado en una administración o el nivel del segundo agente terapéutico en el sujeto, por ejemplo, en la sangre de un sujeto, se reduce en el segundo curso en comparación con con el primer curso. En algunas realizaciones, dicho segundo agente no se administra a dicho sujeto después de la administración inicial de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, dicho segundo agente no se administra a dicho sujeto durante el curso de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende v S-6063, o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, dicho segundo agente no se administra a dicho sujeto durante un ciclo de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo).
En algunas realizaciones, dicha segunda terapia comprende la administración de un agente terapéutico, por ejemplo, un agente antitumoral o anticanceroso. En algunas realizaciones, dicha segunda terapia comprende la administración de un agente adicional, por ejemplo, un agente anticancerígeno o antitumoral, por ejemplo, un agente anticanceroso o antitumoral seleccionado del grupo que comprende inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos., antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos, citotóxicos, antihormonas y antiandrógenos. En algunas realizaciones, dicho agente terapéutico comprende un fármaco platino, por ejemplo, cisplatino o carboplatino.
En algunas realizaciones, dicho agente terapéutico comprende un fármaco distinto del platino, por ejemplo, comprende un taxano, por ejemplo, docetaxel, paclitaxel; una sustancia antitumoral derivada de una planta, por ejemplo, un alcaloide, por ejemplo, vinorelbina; un antimetabolito, por ejemplo, gemcitabina; o un agente inhibidor de la topoisomerasa citotóxica, por ejemplo, irinotecán. En algunas realizaciones, dicha segunda terapia comprende la administración de un primer y un segundo agente terapéutico. En algunas realizaciones, dicho primer y segundo agente terapéutico se selecciona cada uno de un grupo de agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo, un agente antitumoral o anticanceroso, por ejemplo, un agente antitumoral o anticanceroso seleccionado del grupo que consiste en inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos, citotóxicos, anthormonas y antiandrógenos. En algunas realizaciones, dicho agente terapéutico comprende un fármaco platino, por ejemplo, cisplatino o carboplatino. En algunas realizaciones, dicho agente terapéutico comprende un fármaco distinto del platino, por ejemplo, comprende un taxano, por ejemplo, docetaxel, paclitaxel; una sustancia anticancerosa o antitumoral derivada de una planta, por ejemplo, un alcaloide, por ejemplo, vinorelbina; un antimetabolito, por ejemplo, gemcitabina; o un agente inhibidor de la topoisomerasa citotóxica, por ejemplo, irinotecán.
También se divulga en el presente documento un procedimiento para tratar a un sujeto que tiene cáncer, por ejemplo, cáncer de pulmón, por ejemplo, cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), por ejemplo, NSCLC mutante de KRAS, que comprende: proporcionar una cantidad eficaz de VS-6063, o un sal aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo); a dicho sujeto, tratando de ese modo dicho sujeto. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende proporcionar un curso eficaz de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo); a dicho sujeto. En algunas realizaciones, dicho cáncer es metastásico. En algunas realizaciones, el sujeto tiene una enfermedad localmente recurrente.
También se divulga en este documento un procedimiento para evaluar a un sujeto que tiene cáncer, por ejemplo, cáncer de pulmón, por ejemplo, cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), para el tratamiento con VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición (por ejemplo, un composición como se describe en el presente documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo); que comprende: adquirir, por ejemplo, adquirir directa o indirectamente, el estado de mutación de un gen en dicho NSCLC, evaluando así dicho sujeto. En algunas realizaciones, el gen se selecciona del grupo que comprende KRAS, INK4a/Arf y p53. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende adquirir el estado de mutación de KRAS en dicho NSCLC. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende adquirir el estado de mutación de KRAS e INK4a/Arf en dicho NSCLC. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende adquirir el estado de mutación de KRAS y p53 en dicho NSCLC. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende adquirir el estado de mutación de KRAS, INK4a/Arf y p53 en dicho NSCLC. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende, en respuesta a dicho estado de mutación, seleccionar dicho sujeto para el tratamiento con VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, el procedimiento comprende, en respuesta a una determinación de que el NSCLC comprende un mutante de KRAS, seleccionar dicho sujeto para el tratamiento con VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, el procedimiento comprende, en respuesta a una determinación de que el NSCLC comprende un mutante de KRAS y un mutante INK4a/Arf, seleccionar dicho sujeto para el tratamiento con VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición (por ejemplo, una composición como se describe en el presente documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, el procedimiento comprende, en respuesta a una determinación de que el NSCLC comprende un mutante de KRAS y un mutante p53, seleccionar dicho sujeto para el tratamiento con VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe aquí, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, el procedimiento comprende, en respuesta a una determinación de que el NSCLC comprende un mutante de KRAS, un mutante INK4a/Arf y un mutante p53, seleccionar dicho sujeto para el tratamiento con VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, el procedimiento comprende analizar al sujeto para detectar una mutación en un gen en dicho NSCLC. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende analizar al sujeto para detectar una mutación en un gen del grupo que comprende KRAS, INK4a/Arf y p53 en dicho NSCLC. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende probar al sujeto para una mutación de KRAS en dicho NSCLC. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende probar al sujeto para una mutación de KRAS e INK4a/Arf en dicho NSCLC. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende probar al sujeto para una mutación de KRAS y p53 en dicho NSCLC. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende probar al sujeto para una mutación de KRAS, INK4a/Arf y p53 en dicho NSCLC. En algunas realizaciones, una célula de dicho sujeto (por ejemplo, un sujeto que tiene NSCLC) comprende un mutante de KRAS; mutante de KRAS y mutante INK4a/Arf; o mutante de KRAS, mutante INK4a/Arf y mutante p53. En algunas realizaciones, dicho cáncer es metastásico. En algunas realizaciones, el sujeto tiene una enfermedad localmente recurrente.
En algunas realizaciones, el procedimiento comprende adquirir el estado de mutación de un gen en el NSCLC de dicho sujeto. En algunas realizaciones, el gen se selecciona del grupo que comprende KRAS, INK4a/Arf y p53. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende adquirir el estado de mutación de KRAS en el NSCLC de dicho sujeto. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende adquirir el estado de mutación de KRAS e INK4a/Arf en el NSCLC de dicho sujeto. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende adquirir el estado de mutación de KRAS y p53 del sujeto en el NSCLC de dicho sujeto. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende adquirir el estado de mutación de KRAS, INK4a/Arf y p53 en dicho NSCLC. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende, en respuesta a dicho estado de mutación, seleccionar dicho sujeto para el tratamiento con VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, el procedimiento comprende, en respuesta a una determinación de que el NSCLC comprende un mutante de KRAS, seleccionar dicho sujeto para el tratamiento con VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, el procedimiento comprende, en respuesta a una determinación de que el NSCLC comprende un mutante de KRAS y un mutante INK4a/Arf, seleccionar dicho sujeto para el tratamiento con VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición (por ejemplo, una composición como se describe en el presente documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, el procedimiento comprende, en respuesta a una determinación de que el NSCLC comprende un mutante de KRAS y un mutante p53, seleccionar dicho sujeto para el tratamiento con VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe aquí, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, el procedimiento comprende, en respuesta a una determinación de que el NSCLC comprende un mutante de KRAS, un mutante INK4a/Arf y un mutante p53, seleccionar dicho sujeto para el tratamiento con VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en el presente documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, el procedimiento comprende analizar al sujeto para detectar una mutación en un gen en dicho NSCLC. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende analizar al sujeto para detectar una mutación en un gen del grupo que comprende KRAS, INK4a/Arf y p53 en dicho NSCLC. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende probar directamente en el sujeto una mutación de KRAS en dicho NSCLC. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende probar al sujeto para una mutación de KRAS e INK4a/Arf en dicho NSCLC. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende probar al sujeto para una mutación de KRAS y p53 en dicho NSCLC. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende probar al sujeto para una mutación de KRAS, INK4a/Arf y p53 en dicho NSCLC. En algunas realizaciones, una célula en el sujeto (por ejemplo, el sujeto con cáncer de pulmón, por ejemplo, NSCLC) comprende un mutante de KRAS; mutante de KrAS y mutante INK4a/Arf; o mutante de KRAS, mutante INK4a/Arf y mutante p53.
En algunas realizaciones, el procedimiento comprende la coadministración de un curso de una segunda terapia, por ejemplo una segunda terapia anti-tumoral o anti-cancerígena, por ejemplo, uno o más agentes anti-tumorales o anti­ cancerígenos. En algunas realizaciones, dicho curso de la segunda terapia se proporciona después de un diagnóstico de NSCLC. En algunas realizaciones, el curso de la segunda terapia finaliza antes del inicio de la provisión del curso de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, el procedimiento comprende proporcionar un primer curso de dicha segunda terapia; administrar VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo); y proporcionar un segundo curso de dicha segunda terapia. En algunas realizaciones, el primer ciclo se inicia antes de la administración de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, el segundo ciclo reemplaza al primer ciclo y se inicia antes, al mismo tiempo o después de la administración inicial de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición (por ejemplo, una composición como se describe aquí, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, el número de administraciones, la frecuencia de administración, la cantidad de segundo agente terapéutico administrado en una administración o el nivel del segundo agente terapéutico en el sujeto, por ejemplo, en la sangre de un sujeto, se reduce en el segundo ciclo en comparación con con el primer curso. En algunas realizaciones, dicho segundo agente no se administra a dicho sujeto después de la administración inicial de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, dicho segundo agente no se administra a dicho sujeto durante el curso de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, dicho segundo agente no se administra a dicho sujeto durante un ciclo de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende v S-6063, o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo).
En algunas realizaciones, dicho sujeto ha recibido previamente un curso de una segunda terapia, por ejemplo, una segunda terapia antitumoral o anticancerígena, por ejemplo, uno o más agentes antitumorales o anticancerígenos. En algunas realizaciones, dicho curso de la segunda terapia se administró después de un diagnóstico de NSCLC. En algunas realizaciones, dicho curso de la segunda terapia finaliza antes, al mismo tiempo o después de la administración inicial de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, dicha segunda terapia no se administra después de la primera administración de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una composición farmacéuticamente aceptable sal del mismo). En algunas realizaciones, el procedimiento comprende proporcionar un segundo curso de dicha segunda terapia. En algunas realizaciones, el segundo ciclo reemplaza al primer ciclo y se inicia antes, al mismo tiempo o después de la administración inicial de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición (por ejemplo, una composición como se describe aquí, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, el segundo ciclo se inicia antes, al mismo tiempo o después de la administración inicial de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, un composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, el número de administraciones, la frecuencia de administración, la cantidad de segundo agente terapéutico administrado en una administración o el nivel del segundo agente terapéutico en el sujeto, por ejemplo, en la sangre de un sujeto, se reduce en el segundo curso en comparación con el primer curso. En algunas realizaciones, dicho segundo agente no se administra a dicho sujeto después de la administración inicial de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, dicho segundo agente no se administra a dicho sujeto durante el curso de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende v S-6063, o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, dicho segundo agente no se administra a dicho sujeto durante un ciclo de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo).
En algunas realizaciones, dicha segunda terapia comprende la administración de un agente terapéutico, por ejemplo, un agente antitumoral o anticanceroso. En algunas realizaciones, dicha segunda terapia comprende la administración de un agente adicional, por ejemplo, un agente antitumoral o anticanceroso, por ejemplo, un agente antitumoral o anticanceroso seleccionado del grupo que consiste en inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antineoplásicos metabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos, citotóxicos, antihormonas y antiandrógenos. En algunas realizaciones, dicho agente terapéutico comprende un fármaco platino, por ejemplo, cisplatino o carboplatino. En algunas realizaciones, dicho agente terapéutico comprende un fármaco distinto del platino, por ejemplo, comprende un taxano, por ejemplo, docetaxel, paclitaxel; una sustancia antitumoral derivada de una planta, por ejemplo, un alcaloide, por ejemplo, vinorelbina; un antimetabolito, por ejemplo, gemcitabina; o un agente inhibidor de la topoisomerasa citotóxica, por ejemplo, irinotecán. En algunas realizaciones, dicha segunda terapia comprende la administración de un primer y un segundo agente terapéutico. En algunas realizaciones, dicho primer y segundo agente terapéutico se selecciona cada uno de un grupo de agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo, un agente antitumoral o anticanceroso, por ejemplo, un agente antitumoral o anticanceroso seleccionado del grupo que consiste en inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos, citotóxicos, anthormonas y antiandrógenos. En algunas realizaciones, dicho agente terapéutico comprende un fármaco platino, por ejemplo, cisplatino o carboplatino. En algunas realizaciones, dicho agente terapéutico comprende un fármaco distinto del platino, por ejemplo, comprende un taxano, por ejemplo, docetaxel, paclitaxel; una sustancia antitumoral o anticancerosa derivada de una planta, por ejemplo, un alcaloide, por ejemplo, vinorelbina; un antimetabolito, por ejemplo, gemcitabina; o un agente inhibidor de la topoisomerasa citotóxica, por ejemplo, irinotecán.
En algunas realizaciones, VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo); se administra durante un ciclo de al menos 5, 10, 15, 20, 25, 30 o 35 días. En algunas realizaciones, VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo); se administra durante un ciclo de 5 a 40, 10 a 40, 10 a 30 o 10 a 25 días. En algunas realizaciones, VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo); se administra durante un ciclo de 15 a 40, 15 a 30 o 15 a 25 días. En algunas realizaciones, VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo); se administra durante un ciclo de 21 /- 5, 21 /- 4, 21 /-3, 21 /- 2 o 21 /-1 días. En algunas realizaciones, VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende v S-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo); se administra durante un ciclo de 21 días. En algunas realizaciones, VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se administra 1, 2, 3, o 4 veces al día. En algunas realizaciones, VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo); se administra 2 veces al día. En algunas realizaciones, dicho VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se administra por vía oral. En algunas realizaciones, se administra 50 a 800, 50 a 600, 50 a 500, 50 a 400, 50 a 300 o 50 a 200 mg/día de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en el presente documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, se administra 100 a 800, 100 a 600, 100 a 500, 100 a 400, 100 a 300 o 100 a 200 mg/día de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en el presente documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, se administra 200 a 800, 200 a 600, 200 a 500, 200 a 400 o 200 a 300 mg/día de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en el presente documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, se administra 250 a 800, 250 a 600, 250 a 500, 250 a 400 o 250 a 300 mg/día de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en el presente documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo);. En algunas realizaciones, el rango no incluye uno o ambos puntos finales, por ejemplo, en el que el rango no incluye el punto final inferior. En algunas realizaciones, se administra 100 /- 50, 150 /- 50, 200 /- 50, 250 /- 50, 300 /- 50, 400 /- 50, 500 /- 50, 550 /- 50 o 600 /- 50 mg/día de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, se administra 100 mg/día de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, se administra 200 mg/día de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo);. En algunas realizaciones, se administra 400 mg/día de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo).
En algunas realizaciones, VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se administra en múltiples ciclos (por ejemplo, más de un ciclo). En algunas realizaciones, la cantidad de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se administra en cada ciclo es constante (por ejemplo, la cantidad de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) administrada es la misma). En algunas realizaciones, la cantidad de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se administra en un ciclo es diferente a la cantidad de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) que se administra en otro ciclo (por ejemplo, un segundo ciclo). En algunas realizaciones, la cantidad de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) que se administra en un ciclo es menor que la cantidad de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) que se administra en un ciclo posterior (por ejemplo, un segundo ciclo). En algunas realizaciones, la cantidad de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) que se administra en un ciclo es mayor que la cantidad de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) que se administra en un ciclo posterior (por ejemplo, un segundo ciclo).
En algunas realizaciones, se administra una formulación de dosificación unitaria de 50 /- 25, 100 /- 50, 150 /- 50, 200 /- 50, 250 /- 50, 300 /- 50, 400 /- 50, 500 /- 50, 550 /- 50 o 600 /- 50 mg de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, se administra 100 /- 50, 100 /- 25, 100 /- 10 o 100 /- 5 mg/día de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en el presente documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, se administra una formulación de dosificación unitaria de 100 /- 20, 100 /-10 o 100 /- 5 mg de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en el presente documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, se administra una formulación de dosificación unitaria de 100 mg de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, se administra 200 /- 50, 200 /-25, 200 /- 10 o 200 /- 5 mg/día de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en el presente documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, se administra una formulación de dosificación unitaria de 200 /- 20, 200 /- 10 o 200 /- 5 mg de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, se administra una formulación de dosificación unitaria de 200 mg de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, se administra 400 /- 50, 400 /- 25, 400 /- 10 o 400 /- 5 mg/día de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en el presente documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, se administra una formulación de dosificación unitaria de 400 /- 20, 400 /- 10 o 400 /- 5 mg de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en el presente documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, se administra una formulación de dosificación unitaria de 400 mg de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo).
En una realización, una forma de dosificación oral descrita en este documento tiene un valor Cmáx mayor que una forma de dosificación oral de referencia, por ejemplo, una forma de dosificación que no incluye un excipiente (por ejemplo, un polímero celulósico y derivados del mismo, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o hipromelosa (por ejemplo, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-AS) o succinato de acetato de hipromelosa, por ejemplo, HPMCAS-H, HPMCAS-M, HPm Ca S-HF), en una mezcla. En una realización, el valor Cmáx de una forma de dosificación oral descrita en este documento es al menos 1,1 veces (por ejemplo, al menos 1,25 veces, al menos 1,5 veces, al menos 2 veces, al menos 3 veces, al menos 5 veces) mayor que una forma de dosificación de referencia de la misma cantidad de dosificación (por ejemplo, una forma de dosificación que tiene 100 mg de VS-6063 con respecto a una forma de dosificación de referencia que también tiene 100 mg de VS-6063). En una realización, el valor Cmáx de una forma de dosificación oral descrita en este documento es al menos 1,6 veces mayor, al menos 1,7 veces mayor, al menos 1,8 veces mayor, al menos 1,9 veces mayor, al menos 2 veces mayor, al menos 3 veces mayor o al menos 4 veces mayor que una forma de dosificación de referencia de la misma cantidad de dosificación.
En una realización, una forma de dosificación oral descrita en este documento tiene un efecto alimenticio reducido en relación con una forma de dosificación oral de referencia, por ejemplo, una forma de dosificación que no incluye un excipiente (por ejemplo, un polímero celulósico y derivados del mismo, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o hipromelosa (por ejemplo, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-AS) o succinato de acetato de hipromelosa, por ejemplo, HPMCAS-H, HPMCAS-M, HPMCAS-HF) en una mezcla. En una realización, la diferencia entre el valor de Tmáx del estados de ayuno y alimentación para sujetos a los que se les administra una forma de dosificación oral descrita en este documento es menor que la diferencia entre el valor de Tmáx de los estados de ayuno y de alimentación para sujetos a los que se les administra una forma de dosificación oral de referencia de la misma cantidad de dosificación, por ejemplo, una forma de dosificación que incluye un excipiente (por ejemplo, un polímero celulósico y derivados del mismo, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o hipromelosa (por ejemplo, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-AS) o Succinato de acetato de hipromelosa, por ejemplo, HPMCAS-H, HPMCAS-M, HPMCAS-HF) en una mezcla.
En una realización, una forma de dosificación oral descrita en el presente documento tiene una exposición constante cuando se administra a un sujeto. En una realización, una forma de dosificación oral descrita en el presente documento, cuando se administra a un sujeto, proporciona una exposición en múltiples sujetos de menos del 50 % de la variabilidad asociada con la exposición en comparación con la de una forma de dosificación oral de referencia de la misma cantidad de dosificación. En una realización, una forma de dosificación oral descrita en este documento, cuando se administra a un sujeto, proporciona una exposición en múltiples sujetos de menos del 40 %, 30 %, 20 % o 10 % de la variabilidad asociada con la exposición en comparación con la de una forma de dosificación oral de referencia de la misma cantidad de dosificación.
También se divulga en este documento una forma de dosificación unitaria que tiene de 50 a 800 mg de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria tiene 50 /- 25 mg de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o un sal aceptable del mismo). En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria tiene 50 /-10 mg de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o un sal aceptable del mismo). En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria tiene 50 mg de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, se describe en el presente documento una forma de dosificación unitaria que tiene de 100 a 800 mg de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria tiene 100 /- 50 mg de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal aceptable del mismo). En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria tiene 100 /- 10 mg de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal aceptable del mismo). En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria tiene 100 mg de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria tiene 200 /- 50 mg de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal aceptable del mismo). En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria tiene 200 /- 10 mg de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o un sal aceptable del mismo). En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria tiene 200 mg de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria tiene 400 /- 50 mg de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o un sal aceptable del mismo). En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria tiene 400 /- 10 mg de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o un sal aceptable del mismo). En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria tiene 400 mg de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo).
También se divulga en el presente documento un procedimiento para tratar a un sujeto que tiene cáncer de ovario, por ejemplo, cáncer de ovario avanzado o metastásico, que comprende: proporcionar una cantidad eficaz de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición (por ejemplo, una composición como se describe en el presente documento), por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) a dicho sujeto y, opcionalmente, proporcionar una cantidad eficaz de un segundo agente terapéutico, por ejemplo, un agente anticanceroso o antitumoral, por ejemplo, inhibidor mitótico, por ejemplo, un taxano, por ejemplo, paclitaxel, a dicho sujeto; siendo eficaces dichas cantidades, solas o en combinación, para tratar a dicho sujeto, tratando de ese modo a dicho sujeto, en el que dicho sujeto recibe más de 100 o 250 mg/día de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) durante al menos un día, por ejemplo, durante un ciclo completo o curso de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo); dicho sujeto recibe VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) durante al menos 5, 10 o 15 dias; dicho segundo agente terapéutico se proporciona, por ejemplo, en un régimen de curso diferente, por ejemplo, no siempre el mismo día que dicho VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, el procedimiento comprende proporcionar un curso de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). a dicho sujeto y, opcionalmente, proporcionar un ciclo de un segundo agente terapéutico, por ejemplo, un agente anticanceroso o antitumoral, por ejemplo, un inhibidor mitótico, por ejemplo, un taxano, por ejemplo, paclitaxel, a dicho sujeto, siendo efectivos dichos cursos, solos o en combinación, para tratar dicho sujeto.
También se divulga en este documento un procedimiento para evaluar un sujeto que tiene cáncer de ovario para el tratamiento con VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), que comprende: adquirir, por ejemplo adquirir directamente o adquirir indirectamente, el estado de mutación de un gen en dicho cáncer de ovario, evaluando así dicho sujeto. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende, en respuesta a dicho estado de mutación, seleccionar dicho sujeto para el tratamiento con VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, el procedimiento comprende probar en el sujeto una mutación en un gen en dicho cáncer de ovario.
En algunas realizaciones, el procedimiento comprende adquirir el estado de mutación de un gen en el cáncer de ovario de dicho sujeto. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende, en respuesta a dicho estado de mutación, seleccionar dicho sujeto para el tratamiento con VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende v S-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, el procedimiento comprende probar en el sujeto una mutación en un gen en el cáncer de ovario de dicho sujeto. En algunas realizaciones, dicho cáncer es metastásico. En algunas realizaciones, dicho cáncer es localmente recurrente. En algunas realizaciones, dicho cáncer está avanzado.
En algunas realizaciones, el procedimiento comprende la coadministración de un curso de una segunda terapia, por ejemplo una segunda terapia anticancerosa o antitumoral, por ejemplo, uno o más agentes anticancerígenos o antitumorales. En algunas realizaciones, un curso de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende v S-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y un curso de una segunda terapia, por ejemplo, la administración de un agente anticanceroso o antitumoral, por ejemplo, un inhibidor mitótico, por ejemplo, un taxano, por ejemplo, paclitaxel. En algunas realizaciones, un curso de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y un curso de una segunda terapia, por ejemplo, se solapa la administración de un agente anticanceroso o antitumoral, por ejemplo, un inhibidor mitótico, por ejemplo, un taxano, por ejemplo, paclitaxel,. En algunas realizaciones, dicha segunda terapia comprende la administración de paclitaxel. En algunas realizaciones, dicho paclitaxel se administra al menos dos veces en un curso, por ejemplo, cada 7 /- 3, 7 /- 2, 7 /-1 o 7 días. En algunas realizaciones, dicho paclitaxel se administra a 80 /- 50, 80 /- 40, 180 /- 30, 80 /- 20, 80 /- 10 u 80 mg/m2. En algunas realizaciones, dicho curso de la segunda terapia se proporciona después de un diagnóstico de cáncer de ovario. En algunas realizaciones, el curso de la segunda terapia finaliza antes del inicio de la provisión de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una composición farmacéuticamente aceptable sal del mismo), por ejemplo, un curso de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, el procedimiento comprende proporcionar un primer curso de dicha segunda terapia; administrar VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo); y proporcionar un segundo curso de dicha segunda terapia. En algunas realizaciones, el primer ciclo se inicia antes de la administración de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, el segundo curso reemplaza al primer curso y se inicia antes, al mismo tiempo o después de la administración inicial de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición (por ejemplo, una composición como se describe aquí, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, el número de administraciones, la frecuencia de administración, la cantidad de segundo agente terapéutico suministgrado en una administración, o el nivel del segundo agente terapéutico en el sujeto, por ejemplo, en la sangre de un sujeto, se reduce en el segundo curso en comparación con el primer curso. En algunas realizaciones, dicho segundo agente no se administra a dicho sujeto después de la administración inicial de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, dicho segundo agente no se administra a dicho sujeto durante la administración, durante el curso de la administración de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, un composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, dicho segundo agente no se administra a dicho sujeto durante un ciclo de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo).
En algunas realizaciones, dicho sujeto ha recibido previamente un curso de una segunda terapia, por ejemplo, una segunda terapia anticancerosa o antitumoral, por ejemplo, uno o más agentes anticancerígenos o antitumorales. En algunas realizaciones, dicho curso de la segunda terapia se administra después de un diagnóstico de cáncer de ovario. En algunas realizaciones, dicho curso de la segunda terapia finaliza antes, al mismo tiempo o después de la administración inicial de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo).
En algunas realizaciones, dicha segunda terapia no se administra después de la primera administración de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, el procedimiento comprende proporcionar un segundo curso de dicha segunda terapia. En algunas realizaciones, el segundo curso reemplaza al primer curso y se inicia antes, al mismo tiempo o después de la administración inicial de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición (por ejemplo, una composición como se describe aquí, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, el segundo curso se inicia antes, al mismo tiempo o después de la administración inicial de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, un composición que comprende v S-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, el número de administraciones, la frecuencia de administración, la cantidad de segundo agente terapéutico administrado en una administración o el nivel del segundo agente terapéutico en el sujeto, por ejemplo, en la sangre de un sujeto, se reduce en el segundo curso en comparación con con el primer curso. En algunas realizaciones, dicho segundo agente no se administra a dicho sujeto después de la administración inicial de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, dicho segundo agente no se administra a dicho sujeto durante el curso de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, dicho segundo agente no se administra a dicho sujeto durante un ciclo de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo).
En algunas realizaciones, dicha segunda terapia comprende la administración de un agente terapéutico, por ejemplo, un agente anticanceroso o antitumoral. En algunas realizaciones, dicho agente terapéutico comprende, por ejemplo, un inhibidor mitótico, por ejemplo, un taxano, por ejemplo, paclitaxel. En algunas realizaciones, dicha segunda terapia comprende la administración de un primer y un segundo agente terapéutico. En algunas realizaciones, dicha segunda terapia comprende la administración de un agente adicional, por ejemplo, un agente anticanceroso o antitumoral, por ejemplo, un agente anticanceroso o antitumoral seleccionado del grupo que consiste en inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos, citotóxicos, antihormonas y antiandrógenos.
En algunas realizaciones, VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se administra durante un ciclo de igual a o más de 5, 10, 15, 20, 21, 25, 28, 30, 35, 40, 45 o 50 días. En algunas realizaciones, VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se administra durante un ciclo de 5 a 40, 10 a 40, 10 a 30 o 10 a 25 días. En algunas realizaciones, VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se administra durante un ciclo de 15 a 40, 15 a 30 o 15 a 25 días. En algunas realizaciones, VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se administra durante un ciclo de 21 /-5, 21 /- 4, 21 /- 3, 21 /- 2 o 21 /- 1 días. En algunas realizaciones, VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se administra durante un ciclo de 21 días. En algunas realizaciones, VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se administra durante un ciclo de 28 /-5, 28 /- 4, 28 /- 3, 28 /- 2 o 28 /- 1 días. En algunas realizaciones, VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se administra durante un ciclo de 28 días. En algunas realizaciones, VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se administra 1, 2, 3, o 4 veces al día. En algunas realizaciones, VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se administra 2 veces al día. En algunas realizaciones, dicho VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se administra por vía oral. En algunas realizaciones, de 50 a 800, de 50 a 600, de 50 a 500, de 50 a 400, de 50 a 300 o de 50 a 200 mg/día de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición (por ejemplo, una composición como se describe en el presente documento, por ejemplo, se administra una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, 100 a 800, 100 a 600, 100 a 500, 100 a 400, 100 a 300 o 100 a 200 mg/día de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en el presente documento, por ejemplo, se administra una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, 200 a 800, 200 a 600, 200 a 500, 200 a 400 o 200 a 300 mg/día de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en el presente documento, por ejemplo, se administra una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, 250 a 800, 250 a 600, 250 a 500, 250 a 400 o 250 a 300 mg/día de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en el presente documento, por ejemplo, se administra una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, el rango (por ejemplo, un rango como se describe en este documento) no incluye uno o ambos puntos finales, por ejemplo, en el que el rango no incluye el punto final inferior. En algunas realizaciones, 50 /- 25, 100 /- 50, 150 /-50, 200 /- 50, 250 /- 50, 300 /- 50, 400 /- 50, 500 /- 50, 550 /- 50 o 600 /- 50 mg/día de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, se administran 50 mg/día de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, 100 /- 50, 100 /- 25, 100 /- 10 o 100 /- 5 mg/día de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en el presente documento, por ejemplo, se administra una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, se administran 100 mg/día de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende v S-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, 200 /- 50, 200 /- 25, 200 /- 10 o 200 /- 5 mg/día de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en el presente documento, por ejemplo, se administra una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, se administran 200 mg/día de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, 400 /- 50, 400 /- 25, 400 /- 10 o 400 /- 5 mg/día de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en el presente documento, por ejemplo, se administra una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, se administran 400 mg/día de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo).
En algunas realizaciones, VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se administra en múltiples ciclos (por ejemplo, más de un ciclo). En algunas realizaciones, la cantidad de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se administra en cada ciclo es constante (por ejemplo, la cantidad de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) administrada es la misma). En algunas realizaciones, la cantidad de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se administra en un ciclo es diferente a la cantidad de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) que se administra en otro ciclo (por ejemplo, un segundo ciclo). En algunas realizaciones, la cantidad de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) que se administra en un ciclo es menor que la cantidad de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) que se administra en un ciclo posterior (por ejemplo, un segundo ciclo). En algunas realizaciones, la cantidad de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) que se administra en un ciclo es mayor que la cantidad de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) que se administra en un ciclo posterior (por ejemplo, un segundo ciclo).
En algunas realizaciones, una formulación de dosificación unitaria de 50 /- 25, 100 /- 50, 150 /- 50, 200 /- 50, 250 /- 50, 300 /- 50, 400 /- 50, 500 /- 50, 550 /- 50 o 600 /- 50 mg de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, 200 /- 50, 200 /- 25, 200 /-10 o 200 /- 5 mg/día de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en el presente documento, por ejemplo, se administra una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, una formulación de dosificación unitaria de 200 /- 20, 200 /- 10 o 200 /- 5 mg de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, se administra una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, se administra una formulación de dosificación unitaria de 200 mg de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, se administra 100 /- 50, 100 /- 25, 100 /-10 o 100 /- 5 mg/día de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en el presente documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, se administra una formulación de dosificación unitaria de 100 /- 20, 100 /- 10 o 100 /- 5 mg de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en el presente documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, se administra una formulación de dosificación unitaria de 100 mg de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, se administra 50 /- 25, 50 /- 10 o 50 /- 5 mg/día de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, se administra una formulación de dosificación unitaria de 50 /- 20, 50 /- 10 o 50 /- 5 mg de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en el presente documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, se administra una formulación de dosificación unitaria de 50 mg de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo).
En una realización, una forma de dosificación oral descrita en este documento tiene un valor Cmáx mayor que una forma de dosificación oral de referencia, por ejemplo, una forma de dosificación que no incluye un excipiente (por ejemplo, un polímero celulósico y derivados del mismo, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o hipromelosa (por ejemplo, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-AS) o succinato de acetato de hipromelosa, por ejemplo, HPMCAS-H, HPMCAS-M, HPm Ca S-HF), en una mezcla. En una realización, el valor Cmáx de una forma de dosificación oral descrita en este documento es al menos 1,1 veces (por ejemplo, al menos 1,25 veces, al menos 1,5 veces, al menos 2 veces, al menos 3 veces, al menos 5 veces) mayor que una forma de dosificación de referencia de la misma cantidad de dosificación (por ejemplo, una forma de dosificación que tiene 100 mg de VS-6063 con respecto a una forma de dosificación de referencia que también tiene 100 mg de VS-6063). En una realización, el valor Cmáx de una forma de dosificación oral descrita en este documento es al menos 1,6 veces mayor, al menos 1,7 veces mayor, al menos 1,8 veces mayor, al menos 1,9 veces mayor, un al menos 2 veces mayor, al menos 3 veces mayor o al menos 4 veces mayor que una forma de dosificación de referencia de la misma cantidad de dosificación.
En una realización, una forma de dosificación oral descrita en este documento tiene un efecto alimenticio reducido en relación con una forma de dosificación oral de referencia, por ejemplo, una forma de dosificación que no incluye un excipiente (por ejemplo, un polímero celulósico y derivados del mismo, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o hipromelosa (por ejemplo, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-AS) o succinato de acetato de hipromelosa, por ejemplo, HPMCAS-H, HPMCAS-M, HPMCAS-HF) en una mezcla. En una realización, la diferencia entre el valor de Tmáx del estados de ayuno y alimentación para sujetos a los que se les administra una forma de dosificación oral descrita en este documento es menor que la diferencia entre el valor de Tmáx de los estados de ayuno y de alimentación para sujetos a los que se les administra una forma de dosificación oral de referencia de la misma cantidad de dosificación, por ejemplo, una forma de dosificación que incluye un excipiente (por ejemplo, un polímero celulósico y derivados del mismo, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o hipromelosa (por ejemplo, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-AS) o Succinato de acetato de hipromelosa, por ejemplo, HPMCAS-H, HPMCAS-M, HPMCAS-HF) en una mezcla.
En una realización, una forma de dosificación oral descrita en el presente documento tiene una exposición constante cuando se administra a un sujeto. En una realización, una forma de dosificación oral descrita en el presente documento, cuando se administra a un sujeto, proporciona una exposición en múltiples sujetos de menos del 50 % de la variabilidad asociada con la exposición en comparación con la de una forma de dosificación oral de referencia de la misma cantidad de dosificación. En una realización, una forma de dosificación oral descrita en este documento, cuando se administra a un sujeto, proporciona una exposición en múltiples sujetos de menos del 40 %, 30 %, 20 % o 10 % de la variabilidad asociada con la exposición en comparación con la de una forma de dosificación oral de referencia de la misma cantidad de dosificación.
También se divulga en este documento una forma de dosificación unitaria que tiene de 50 a 800 mg de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria tiene 100 /- 50 mg de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal aceptable del mismo). En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria tiene 100 /-10 mg de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal aceptable del mismo). En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria tiene 100 mg de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria tiene 200 /- 50 mg de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal aceptable del mismo). En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria tiene 200 /- 10 mg de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o un sal aceptable del mismo). En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria tiene 200 mg de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria tiene 400 /- 50 mg de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o un sal aceptable del mismo). En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria tiene 400 /- 10 mg de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal aceptable del mismo). En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria tiene 400 mg de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo).
Descripción detallada de la divulgación
Esta divulgación no se limita en su aplicación a los detalles de las composiciones, por ejemplo, formulaciones, por ejemplo, formas de dosificación oral, o el orden específico de preparación o administración de la composición, por ejemplo, formulaciones, por ejemplo, formas de dosificación oral. Las composiciones, por ejemplo, las formas de dosificación descritas en el presente documento, pueden prepararse de forma adecuada usando otras técnicas y/o administrarse de diversas formas. Además, la fraseología y la terminología utilizadas en el presente documento tienen fines descriptivos y no deben considerarse limitantes.
Definiciones
Como se usa en este documento, los artículos "un" y "una, uno" se refieren a uno o más de uno (por ejemplo, al menos uno) del objeto gramatical del artículo.
"Alrededor de" y "aproximadamente" significarán generalmente un grado aceptable de error para la cantidad medida dada la naturaleza o precisión de las mediciones. Los grados de error ejemplares están dentro del 20 por ciento (%), típicamente dentro del 10 % y más típicamente dentro del 5 % de un valor o rango de valores dado.
Como se usa en este documento, una cantidad de un compuesto eficaz para tratar un trastorno (por ejemplo, un trastorno como se describe en este documento), "cantidad eficaz" o "curso eficaz" se refiere a una cantidad del compuesto que es eficaz, tras la administración de dosis únicas o múltiples a un sujeto, al tratar a un sujeto, o al curar, aliviar, atenuar o mejorar a un sujeto con un trastorno (por ejemplo, un trastorno como se describe en este documento) más allá de lo esperado en ausencia de tal tratamiento (por ejemplo, tratamiento con placebo).
El término "farmacéuticamente aceptable", como se usa en este documento, se refiere a un compuesto o vehículo (por ejemplo, excipiente) que puede administrarse a un sujeto, junto con un compuesto descrito en este documento (por ejemplo, VS-6063, base libre de VS-6063, clorhidrato de VS-6063), y que no destruye su actividad farmacológica y no es tóxico cuando se administra en dosis suficientes para administrar una cantidad terapéutica del compuesto.
El término "sales farmacéuticamente aceptables", como se usa en el presente documento, se refiere a derivados de un compuesto descrito en el presente documento (por ejemplo, VS-6063, por ejemplo, base libre de VS-6063), en el que el compuesto se modifica convirtiendo un resto ácido o base existente a su forma de sal (por ejemplo, clorhidrato de VS-6063). Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la divulgación incluyen las sales no tóxicas convencionales de un compuesto descrito en el presente documento (por ejemplo, VS-6063), formado, por ejemplo, a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la divulgación se pueden sintetizar a partir de un compuesto descrito en el presente documento (por ejemplo, VS-6063, base libre de VS-6063), que contiene un resto básico o ácido mediante procedimientos químicos convencionales. Generalmente, tales sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se encuentran listas de sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pensilvania, 1985, p. 1418 y Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977).
La expresión, "derivado o profármaco farmacéuticamente aceptable", como se usa en este documento, se refiere a cualquier sal, éster, sal de un éster u otro derivado farmacéuticamente aceptable de un compuesto, VS-6063, que, tras la administración a un receptor, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un agente terapéutico. Los derivados y profármacos particularmente favorecidos son aquellos que aumentan la biodisponibilidad de un compuesto descrito en este documento (por ejemplo, VS-6063, base libre de VS-6063, clorhidrato de VS-6063) cuando tales compuestos se administran a un mamífero (por ejemplo, permitiendo una administración oral compuesta para ser absorbida más fácilmente en la sangre) o que mejoran el suministro de un compuesto descrito en este documento (por ejemplo, VS-6063, base libre de VS-6063, clorhidrato de VS-6063) a un compartimento biológico, por ejemplo, en relación con un compuesto descrito en este documento (por ejemplo, VS-6063, base libre de VS-6063, clorhidrato de VS-6063). Los profármacos preferidos incluyen derivados en los que un grupo que mejora la solubilidad acuosa o el transporte activo a través de la membrana intestinal se adjunta a la estructura de las fórmulas descritas en el presente documento.
El término "forma de dosificación oral", como se usa en este documento, se refiere a una composición o medio usado para administrar un agente, por ejemplo, VS-6063, a un sujeto. Típicamente, una forma de dosificación oral se administra a través de la boca, sin embargo, la "forma de dosificación oral" está destinada a cubrir cualquier sustancia que se administre a un sujeto y se absorba a través de una membrana, por ejemplo, una membrana mucosa, del tracto gastrointestinal, incluyendo, por ejemplo, la boca, el esófago, el estómago, el intestino delgado, el intestino grueso y el colon. Por ejemplo, "forma de dosificación oral" cubre una solución que se administra a través de un tubo de alimentación en el estómago.
El término "tratar" o "tratamiento", como se usa en este documento, se refiere a la aplicación o administración de un compuesto, solo o en combinación con, un agente adicional a un sujeto, por ejemplo, un sujeto que tiene un trastorno (por ejemplo, un trastorno como se describe en el presente documento), un síntoma de un trastorno, o una predisposición a un trastorno, con el propósito de curar, sanar, aliviar, atenuar, ajustar, remediar, recuperar, mejorar, o afectar el trastorno.
La coadministración, coadministrar o co-proporcionar, como se usa en el presente documento en el contexto de la administración de terapias, se refiere a la administración al mismo tiempo, la administración de una terapia antes (por ejemplo, inmediatamente antes, menos de 5, 10, 15, 30, 45, 60 minutos; 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 48, 72 o más horas antes) de la administración de una terapia secundaria.
El curso de la terapia, como se menciona en el presente documento, comprende una o más administraciones separadas de un agente terapéutico. Un curso de terapia puede comprender uno o más ciclos de un agente terapéutico.
Un ciclo, como se usa en el presente documento en el contexto de un ciclo de administración de un fármaco, se refiere a un período de tiempo durante el cual se administra un fármaco a un paciente. Por ejemplo, si se administra un fármaco durante un ciclo de 21 días, la administración periódica, por ejemplo, diaria o dos veces al día, se realiza durante 21 días. Se puede administrar un fármaco durante más de un ciclo. En algunas realizaciones, un primer y segundo ciclo o ciclo subsiguiente son iguales en términos de una o ambas de duración y administración periódica. En las realizaciones, un primer y segundo ciclo o subsiguiente difieren en términos de una o ambas de duración y administración periódica. Los períodos de descanso pueden interponerse entre ciclos. Un ciclo de descanso puede ser de 1,2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24 horas, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 días o 1,2, 3, 4 o más semanas de duración.
En el presente documento se proporcionan numerosos rangos, por ejemplo, rangos para la cantidad de un fármaco administrado por día. En algunas realizaciones, el rango incluye ambos puntos finales. En otras realizaciones, el rango excluye uno o ambos puntos finales. A modo de ejemplo, el rango puede excluir el punto final inferior. Por tanto, en una realización de este tipo, un intervalo de 250 a 400 mg/día, excluyendo el punto final inferior, cubriría una cantidad mayor que 250 que es menor o igual que 400 mg/día.
Como se usa en el presente documento, el término "sujeto" pretende incluir animales humanos y no humanos. Los sujetos humanos ejemplares incluyen un sujeto humano que tiene un trastorno, por ejemplo, un trastorno descrito en el presente documento. El término "animales no humanos" de la invención incluye todos los vertebrados, por ejemplo, no mamíferos (tales como pollos, anfibios, reptiles) y mamíferos, tales como primates no humanos, animales domésticos y/o agrícolas útiles, por ejemplo, ovejas., perro, gato, vaca, cerdo, etc.
Compuesto VS-6063
El agente activo (por ejemplo, Ingrediente activo) es el compuesto VS-6063 (por ejemplo, Base libre de VS-6063):
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, clorhidrato de VS-6063), como se divulga en el documento US 7.928.109. VS-6063 también se conoce como defactinib o PF-04554878.
VS-6063 es un potente inhibidor de las proteínas tirosina quinasas FAK y puede adaptarse al uso terapéutico como agentes antiproliferativos (por ejemplo, contra el cáncer), antitumorales (por ejemplo, eficaz contra tumores sólidos), antiangiogénesis (por ejemplo, detener o prevenir la proliferación de vasos sangíneos) en mamíferos, particularmente en humanos. VS-6063 puede ser útil en la prevención y el tratamiento de neoplasias malignas no hematolóticas. Además, VS-6063 puede ser útil en la prevención y el tratamiento de una variedad de trastornos hiperproliferativos humanos tales como tumores malignos y benignos del hígado, riñón, vejiga, mama, gástrico, ovario, colorrectal, próstata, páncreas, pulmón, vulva, tiroides, carcinomas hepáticos, sarcomas, glioblastomas, cabeza y cuello y otras afecciones hiperplásicas tales como hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis) e hiperplasia benigna de la próstata (por ejemplo, BPH). VS-6063 también puede ser útil en la prevención y el tratamiento de trastornos tales como el mesotelioma.
En algunas realizaciones, VS-6063 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en la composición en una cantidad de 5, 10, 11, 12, 12,5, 13, 14, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60 % p/p o más. En algunas realizaciones, VS-6063 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 10 a 50 % p/p. En algunas realizaciones, VS-6063 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente el 10 % p/p. En algunas realizaciones, VS-6063 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en la composición en más del 10 % p/p. En algunas realizaciones, VS-6063 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 13 % p/p. En algunas realizaciones, VS-6063 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente el 25 % p/p. En algunas realizaciones, VS-6063 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 50 % p/p.
Composiciones farmacéuticas y formas de dosificación oral.
Se proporcionan composiciones farmacéuticas que pueden, por ejemplo, estar en una forma adecuada para la administración oral tal como un comprimido, cápsula, píldora, polvo, formulaciones de liberación sostenida, solución y suspensión. La composición farmacéutica puede estar en formas de dosificación unitarias adecuadas para la administración única de dosificaciones precisas. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender, además de VS-6063 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un vehículo farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, pueden comprender además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como, por ejemplo, estabilizadores (por ejemplo, un aglutinante, por ejemplo, polímero, por ejemplo, un inhibidor de la precipitación, por ejemplo, hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) o hipromelosa (por ejemplo, acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa (HPMC-AS) o acetato succinato de hipromelosa, por ejemplo, HPMCAS-H, HPMCAS-M)), diluyentes, aglutinantes y lubricantes. En algunas realizaciones, la composición proporciona un polvo cohesivo, de flujo libre, capaz de comprimirse directamente en un comprimido. Además, el comprimido puede incluir otros agentes, vehículos o adyuvantes medicinales o farmacéuticos. Las composiciones farmacéuticas ejemplares incluyen comprimidos comprimidos (por ejemplo, comprimidos comprimidos directamente), por ejemplo, que comprenden VS-6063 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se proporcionan comprimidos que comprenden el ingrediente activo o terapéutico (por ejemplo, un compuesto descrito en el presente documento, por ejemplo, VS-6063 (por ejemplo, base libre de VS-6063), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, clorhidrato de VS-6063)). Además de los ingredientes activos o terapéuticos, los comprimidos pueden contener varios materiales inertes, tales como vehículos. Los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser líquidos estériles, tales como agua y aceites, incluidos los de origen petrolífero, animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de sésamo y similares. También se pueden emplear soluciones salinas y dextrosa acuosa como vehículos líquidos. Las formas de dosificación oral para uso de acuerdo con la presente divulgación pueden formularse así de manera convencional usando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares, que facilitan el procesamiento de los ingredientes activos en preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente.
Los excipientes pueden impartir buenas características de flujo y compresión del polvo al material que se comprime. Las características deseables de los excipientes pueden incluir altas compresibilidades para permitir que se preparen comprimidos fuertes con bajas fuerzas de compresión; buenas propiedades de flujo de polvo que pueden mejorar el flujo de polvo de otros excipientes en la composición; y cohesión, por ejemplo, para evitar que un comprimido se desmorone durante el procesamiento, envío y manipulación. Dichas propiedades se imparten a estos excipientes a través de etapas de pretratamiento, tales como granulación en seco (por ejemplo, por compactación con rodillo, espesar), granulación en húmedo, esferonización por secado por atomización (por ejemplo, dispersión secada por atomización, nanodispersiones sólidas) o cristalización (por ejemplo, formas de sal) de una composición farmacéutica. Pueden clasificarse según el papel que desempeñen en el comprimido final. Algunos excipientes pueden tener múltiples funciones. Por ejemplo, una carga puede ser un aglutinante o servir como inhibidor de la precipitación. Otros excipientes que dan características físicas a un comprimido terminado son agentes colorantes y aromatizantes (por ejemplo, en el caso de comprimidos masticables). Se describen ejemplos de excipientes, por ejemplo, en e1Handbook of Pharmaceutical Excipients (5a edición), editado por Raymond C Rowe, Paul J. Sheskey y Sian C. Owen; Editorial: Pharmaceutical Press.
Para la administración oral, los ingredientes activos, por ejemplo, los compuestos descritos en este documento (por ejemplo, VS-6063, por ejemplo, base libre de VS-6063 o clorhidrato de VS-6063), se pueden formular fácilmente combinando los ingredientes activos con vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos. en el arte. Dichos vehículos permiten que los ingredientes activos descritos en el presente documento se formulen como comprimidos, píldoras, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, lechadas, polvos o gránulos, suspensiones o soluciones en agua o medios no acuosos, y similares, para ingestión oral mediante un sujeto. Pueden realizarse preparaciones farmacológicas para uso oral utilizando un excipiente sólido, triturando opcionalmente la mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir auxiliares adecuados si se desea, para obtener, por ejemplo, comprimidos. Pueden ser deseables excipientes adecuados tales como diluyentes, aglutinantes o desintegrantes.
Los comprimidos contienen típicamente diluyentes o cargas, que se añaden, por ejemplo, para aumentar el peso total de la mezcla, lo que da como resultado un tamaño práctico para la compresión. Los diluyentes o cargas que pueden usarse incluyen una o más sales de calcio tales como fosfato cálcico dibásico y azúcares tales como lactosa, sacarosa, dextrosa, celulosa microcristalina, manitol y maltodextrina. Ejemplos de cargas farmacéuticamente aceptables y diluyentes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, azúcar de repostería, azúcar compresible, dextratos, dextrina, dextrosa, lactosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, sorbitol, sacarosa y talco. En algunas realizaciones, el diluyente o carga es celulosa microcristalina, que se puede fabricar mediante la hidrólisis controlada de alfacelulosa. La celulosa microcristalina adecuada tendrá un tamaño de partícula medio de aproximadamente 20 nm a aproximadamente 200 nm. La celulosa microcristalina adecuada incluye Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 103, Avicel PH 105 y Avicel PH 200, por ejemplo, fabricados por Fm C Corporation. En algunas realizaciones, el diluyente o carga es lactosa. En algunas realizaciones, la lactosa tiene un tamaño de partícula promedio de entre aproximadamente 50 pm y aproximadamente 500 pm antes de la formulación.
Tablets typically contain diluents or fillers, which are added, for example, to increase the bulk weight of the blend
La composición farmacéutica generalmente también incluirá un lubricante. Típicamente se añaden lubricantes para evitar que los materiales de formación de comprimidos se adhieran a los punzones, minimizar la fricción durante la compresión del comprimido y permitir la extracción del comprimido comprimido de la matriz. Tales lubricantes se incluyen normalmente en la mezcla de comprimidos final en cantidades normalmente inferiores al 1 % en peso por peso de una composición. Ejemplos de lubricantes incluyen, pero no se limitan a, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, talco, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, behaptato de glicerilo, polietilenglicol, polímeros de óxido de etileno (por ejemplo, Carbowax), laurilsulfato de sodio, estearato de magnesio, estearato de aluminio, estearato de calcio, estearilfumarato de sodio, ácido esteárico, lauril estearato de magnesio y mezclas de estearato de magnesio con lauril sulfato de sodio. Los lubricantes preferidos incluyen estearato de calcio, estearato de magnesio y estearilfumarato de sodio. En algunas realizaciones, el lubricante es estearato de magnesio. En algunas realizaciones, la cantidad de lubricante empleada es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2,0 %, preferentemente de aproximadamente 0,5 a 1,5 % p/p.
Los deslizantes son sustancias añadidas a un polvo que pueden mejorar su fluidez. Ejemplos de deslizantes incluyen estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal (tal como los grados vendidos como Aerosil), almidón y talco. Los deslizantes pueden estar presentes en la composición farmacéutica a un nivel de 0 a aproximadamente 5 % p/p. Nuevamente, debe tenerse en cuenta que los excipientes pueden tener múltiples funciones. El lubricante, por ejemplo estearato de magnesio, también puede funcionar como deslizante.
Además del (los) diluyente(s)/carga(s) y lubricante (s), también pueden estar presentes otros excipientes convencionales en las composiciones farmacéuticas descritas en este documento. Tales excipientes adicionales incluyen desintegrantes, aglutinantes, aromatizantes, colorantes y deslizantes. Algunos excipientes pueden tener múltiples funciones, por ejemplo como aglutinante y desintegrante de comprimidos.
Puede haber presente un desintegrante de comprimido en una cantidad necesaria para acelerar la disolución (por ejemplo, aumentar la velocidad de desintegración del comprimido). Los desintegrantes son excipientes que pueden oponerse a las fuerzas físicas de la unión de las partículas en un comprimido o cápsula cuando la forma de dosificación se coloca en un entorno acuoso. Los desintegrantes incluyen derivados de almidón y sales de carboximetilcelulosa. Ejemplos de desintegrantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, almidones, por ejemplo, almidón glicolato de sodio, almidón pregelatinizado; arcillas; celulosas; alginatos; gomas; polímeros reticulados, por ejemplo, polivinilpirrolidona reticulada (por ejemplo, polivinilpolipirrolidona, PVPP, crospovidona, crospolividona), carboximetilcelulosa cálcica reticulada y carboximetilcelulosa sódica reticulada (croscarmelosa sódica); y polisacáridos de soja. En algunas realizaciones, el desintegrante usado en la composición es almidón glicolato de sodio. Generalmente, la cantidad de desintegrante puede ser de 0 a aproximadamente 25 % p/p, más comúnmente de aproximadamente 1 % a aproximadamente 15 % p/py generalmente menos del 15 %, menos del 10 % o menos del 5 % p/p, de la composición. En algunas realizaciones, la cantidad de desintegrante es aproximadamente el 10 % p/p de la composición. En algunas realizaciones, la cantidad de desintegrante es aproximadamente el 3 % p/p de la composición.
Los aglutinantes son excipientes que contribuyen a la adhesión de partículas en una formulación sólida. Ejemplos de aglutinantes incluyen, pero no se limitan a, polímeros, por ejemplo, almidones (por ejemplo, manitol-almidón, por ejemplo, Pearlitol Flash); jarabe de maíz; polisacáridos; gelatina; celulosas y derivados de las mismas, por ejemplo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o hipromelosa (por ejemplo, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-AS) o acetato succinato de hipromelosa, por ejemplo, HPMCAS-H, HPMCAS-H), Ftalato de HPMC (HPMCP), (por ejemplo, HPMCP-HP55, HPMCP-HP55S), Methocel (por ejemplo, Methocel E3LV)), hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, etilcelulosa, celulosa microcristalina; y azúcares tales como lactosa, sacarosa, dextrosa, glucosa, maltodextrina, manitol, xilitol; polimetacrilatos (por ejemplo, Eudragit, por ejemplo, Eudragit L100-55), polivinilpirrolidona (por ejemplo, copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinilo (PVP/VA), copovidona), otros copolímeros (por ejemplo, que comprenden polietilenglicol, polivinilcaprolactama y acetato de polivinilo (por ejemplo, ftalato de polivinilo (PVAP); polivinilcaprolactama - acetato de polivinilo - copolímero de injerto de polietilenglicol, Soluplus)), sorbitol, almidón pregelatinizado, ácidos algínicos y sales de los mismos, tales como alginato de sodio, silicato de magnesio y aluminio, polietilenglicol y similares. Generalmente, la cantidad de aglutinante puede variar ampliamente, por ejemplo de 0 % a 95 % p/p de la composición. Como se señaló anteriormente, los excipientes pueden tener múltiples funciones. Por ejemplo, el diluyente para comprimidos también puede servir como aglutinante. En algunas realizaciones, el aglutinante es un inhibidor de la precipitación. Un inhibidor de la precipitación es generalmente un excipiente que media la estabilización de la sobresaturación (por ejemplo, la estabilización de una solución sobresaturada) y/o ralentiza yo inhibe (por ejemplo, previene la rápida) precipitación, por ejemplo, en solución o en el tracto gastrointestinal. En algunas realizaciones, el aglutinante se selecciona del grupo que consiste en: almidones (por ejemplo, manitol-almidón, por ejemplo, Pearlitol Flash); celulosas y derivados de las mismas, por ejemplo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) (por ejemplo, acetato succinato de HPMC (HPMCAS), (por ejemplo, HPMCAS-H, HPMCAS-M), ftalato de HPMC (HPMCP), (por ejemplo, HPMCP- HP55, Hp MCP-HP55s ), Methocel (por ejemplo, Methocel E3LV)), hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, etilcelulosa, celulosa microcristalina; y azúcares tales como lactosa, sacarosa, dextrosa, glucosa, maltodextrina, manitol, xilitol; polimetacrilatos (por ejemplo, Eudragit, por ejemplo, Eudragit L100-55), polivinilpirrolidona (por ejemplo, copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinilo (PVP/VA), copovidona), otros copolímeros (por ejemplo, que comprenden polietilenglicol, polivinilcaprolactama y polivinilactato (por ejemplo, Soluplus)). En algunas realizaciones, el aglutinante es polivinilpirrolidona (por ejemplo, copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinilo (PVP/VA), copovidona). En algunas realizaciones, el aglutinante es manitolalmidón, por ejemplo, Pearlitol Flash. En algunas realizaciones, el aglutinante es un copolímero (por ejemplo, un copolímero que comprende polietilenglicol, polivinilcaprolactama y polivinilactato (por ejemplo, Soluplus). En algunas realizaciones, el aglutinante es un polímero. En algunas realizaciones, el polímero es un inhibidor de la precipitación. En algunas realizaciones, el inhibidor de precipitación es una HPMC (por ejemplo, HPMCAS, por ejemplo, HPMCAS-H, HPMCAS-M o HPMCAS-HF).
En algunas realizaciones, se usa más de un aglutinante en la composición. En algunas realizaciones, la cantidad de aglutinante es de aproximadamente 0 a 60 % p/p de la composición. En algunas realizaciones, la cantidad de aglutinante presente en la composición es 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80 % o más en peso por peso de composición. En algunas realizaciones, la cantidad de aglutinante es de aproximadamente 20 a aproximadamente 80 % p/p de la composición. En algunas realizaciones, la cantidad de aglutinante es aproximadamente el 50 % p/p de la composición. En algunas realizaciones, la cantidad de aglutinante es aproximadamente el 80 % p/p de la composición.
La dosificación puede variar dependiendo de la forma de dosificación empleada y la vía de administración utilizada. El médico individual puede seleccionar la formulación, la vía de administración y la dosificación exactas en vista del estado del paciente. (Véase, por ejemplo, Fingl, et al., 1975, en "The Pharmacological Basis of Therapeutics"). Pueden requerirse dosis más bajas o más altas que las enumeradas anteriormente. Los regímenes de dosificación y tratamiento específicos para cualquier sujeto en particular dependerán de una variedad de factores, incluida la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, la dieta, el momento de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad y el curso de la enfermedad, afección o síntomas, la disposición del sujeto a la enfermedad, afección o síntomas, y el juicio del médico tratante.
Los comprimidos pueden ser lisos, con película o recubiertos de azúcar, divididos en dos, en relieve, en capas o de liberación sostenida. Se pueden hacer en una variedad de tamaños, formas y colores. Los comprimidos se pueden tragar, masticar o disolver en la cavidad bucal o debajo de la lengua.
Generalmente se utilizan tres procesos para hacer comprimidos comprimidos: granulación húmeda, compresión directa y granulación en seco. El procedimiento de preparación y el tipo de excipientes se seleccionan para dar a la formulación del comprimido las características físicas deseadas que permitan la rápida compresión de los comprimidos. Después de la compresión, los comprimidos deben tener una serie de atributos adicionales, tales como apariencia, dureza, capacidad de desintegración y un perfil de disolución aceptable. La selección de las cargas y otros excipientes dependerá de las propiedades químicas y físicas del fármaco, el comportamiento de la mezcla durante el procesamiento y las propiedades de los comprimidos finales. Se realizan estudios de preformulación para determinar la compatibilidad química y física del componente activo con los excipientes propuestos.
La compresión directa es un proceso relativamente rápido en el que los materiales en polvo se comprimen directamente sin cambiar las propiedades físicas y químicas del fármaco. Se mezclan los ingredientes activos (por ejemplo, un compuesto como se describe en este documento, por ejemplo, VS-6063, por ejemplo, base libre de VS-6063 o clorhidrato de VS-6063), excipientes de compresión directa y otras sustancias auxiliares, tales como un deslizante y lubricante (por ejemplo, en una licuadora de doble capa o un aparato similar de bajo cizallamiento) antes de comprimirlo en comprimidos. El procedimiento consiste típicamente en mezclar los ingredientes, tamizar en seco, lubricar y comprimir.
El procedimiento de granulación en seco se puede utilizar cuando uno de los constituyentes, ya sea el fármaco o el diluyente, tiene suficientes propiedades cohesivas para formar comprimidos. El procedimiento consiste en mezclar, espesar (o compactar con rodillo) los ingredientes, tamizado en seco, lubricación y compresión. En algunas realizaciones, la granulación en seco se usa para mejorar, por ejemplo, la procesabilidad, por ejemplo, las propiedades de flujo de la mezcla (por ejemplo, una composición como se describe en este documento, por ejemplo, una composición que comprende VS-6063).
El procedimiento de granulación húmeda se puede usar para, por ejemplo, convertir una mezcla en polvo en gránulos que tienen propiedades de cohesión y flujo mejoradas para la formación de comprimidos. El procedimiento consiste en mezclar los polvos, por ejemplo, en un mezclador adecuado seguido de la adición de la solución de granulación bajo cizallamiento a los polvos mezclados para obtener una granulación. A continuación, la masa húmeda se tamiza a través de una malla adecuada y se seca mediante secado en bandeja o secado en lecho fluidizado. Alternativamente, la masa húmeda se puede secar y pasar a través de un molino. El proceso general incluye pesaje, mezcla de polvo seco, granulación húmeda, secado, molienda, mezcla de lubricación y compresión.
Las formas de dosificación oral pueden, si se desea, presentarse en un paquete o dispositivo dispensador, tal como un kit aprobado por la FDA, que puede contener una o más formas de dosificación unitarias que contienen el ingrediente activo. El paquete puede comprender, por ejemplo, una hoja de metal o plástico, como un blíster. El envase o dispositivo dispensador puede ir acompañado de instrucciones de administración. El paquete o dispensador también puede ir acompañado de un aviso asociado con el contenedor en una forma prescrita por una agencia gubernamental que regule la fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos, cuyo aviso refleja la aprobación por parte de la agencia de la forma de las composiciones o la administración humana o veterinaria. Tal aviso, por ejemplo, puede ser un etiquetado aprobado por la U.S. Food and Drug Administration para fármacos recetados o de un prospecto de producto aprobado.
Procedimientos de tratamiento y administración.
En el presente documento se divulgan procedimientos para tratar el crecimiento celular anormal, por ejemplo, cáncer, que comprenden administrar una forma de dosificación oral que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Crecimiento celular anormal
El crecimiento celular anormal, como se usa en este documento y a menos que se indique otra cosa, se refiere al crecimiento celular que es independiente de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de inhibición por contacto). Esto incluye el crecimiento anormal de: (1) células tumorales (tumores) que proliferan, por ejemplo, expresando una tirosina quinasa mutada o sobreexpresión de un receptor tirosina quinasa; (2) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas, por ejemplo, en las que se produce una activación aberrante de tirosina quinasa; (3) cualquier tumor que prolifere, por ejemplo, por receptores de tirosina quinasas; (4) cualquier tumor que prolifere, por ejemplo, por activación aberrante de serina/treonina quinasa; y (5) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas, por ejemplo, en las que se produce una activación aberrante de serina/treonina quinasa. El crecimiento celular anormal puede referirse al crecimiento celular en el epitelio (por ejemplo, carcinomas, adenocarcinomas); mesenquimatoso (por ejemplo, sarcomas (por ejemplo, leiomiosarcoma, sarcoma de Ewing)); hematopoyético (por ejemplo, linfomas, leucemias, mielodisplasias (por ejemplo, premalignas)); u otras células (por ejemplo, melanoma, mesotelioma y otros tumores de origen desconocido).
El crecimiento celular anormal puede referirse a cáncer, que incluye, pero no se limita a, cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), por ejemplo, NSCLC mutante de KRAS; cáncer metastásico), cáncer de hueso, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovario (por ejemplo, cáncer de ovario avanzado o metastásico), cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama (por ejemplo cáncer de mama negativo (por ejemplo, cáncer de mama que no expresa los genes del receptor de estrógeno, receptor de progesterona y Her2/neu)), cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma de endometrio, carcinoma de cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de glándula tiroides, cáncer de glándula paratiroidea, cáncer de glándula suprarrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de la uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de pelvis renal, neoplasias del sistema nervioso central (CNS), linfoma primario del CNS, tumores del eje espinal, glioma de tronco encefálico, adenoma pituitario, mesotelioma (por ejemplo, mesotelioma pleural maligno, por ejemplo, mesotelioma pleural maligno resecable quirúrgicamente) o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores. En algunas realizaciones, el cáncer es metastásico. En algunas realizaciones, el crecimiento celular anormal es localmente recurrente (por ejemplo, el sujeto tiene una enfermedad localmente recurrente, por ejemplo, cáncer).
En algunas realizaciones, el procedimiento comprende administrar a un mamífero una forma de dosificación oral descrita en el presente documento que es eficaz en el tratamiento de neoplasias malignas no hematolóticas. En algunas realizaciones, el procedimiento es eficaz para tratar el cáncer de mama, pulmón y ovario. En una realización, el cáncer de mama es cáncer de mama triple negativo (por ejemplo, cáncer de mama que no expresa los genes del receptor de estrógeno, receptor de progesterona y Her2/neu). En una realización, el cáncer de pulmón es cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), por ejemplo, NSCLC mutante de KRAS. En una realización, el cáncer de ovario es cáncer de ovario avanzado (por ejemplo, cáncer de ovario avanzado o cáncer de ovario metastásico).
En una realización, el procedimiento comprende administrar a un mamífero una composición, por ejemplo, una forma de dosificación oral descrita en el presente documento que es eficaz en el tratamiento del mesotelioma (por ejemplo, mesotelioma pleural maligno, por ejemplo, mesotelioma pleural maligno resecable quirúrgicamente).
Los procedimientos de la presente divulgación contemplan administraciones únicas o múltiples de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición como se describe en el presente documento. Las composiciones, por ejemplo, una composición como se describe en el presente documento, se pueden administrar a intervalos regulares, dependiendo de la naturaleza, gravedad y extensión de la afección del sujeto. En algunas realizaciones, una composición descrita en el presente documento se administra en una sola dosis. En algunas realizaciones, una composición descrita en el presente documento se administra en múltiples dosis. En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición, por ejemplo, una composición como se describe en este documento, puede administrarse por vía oral y periódicamente a intervalos regulares (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más veces cada 1, 2, 3, 4, 5 o 6 días, o cada 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 semanas, o cada 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 meses o más).
En algunas realizaciones, una composición descrita en este documento se administra en un intervalo predeterminado (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más veces cada 1, 2, 3, 4, 5 o 6 días, o cada 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 semanas, o cada 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 meses o más).
Combinaciones
Las formas de dosificación oral y los procedimientos descritos en este documento se pueden administrar en combinación con un agente adicional (por ejemplo, un segundo, secundario) (por ejemplo, un agente terapéutico). El agente adicional puede incluir un agente antitumoral o anticanceroso, por ejemplo, un agente antitumoral seleccionado del grupo que consiste en inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas., inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos, citotóxicos, antihormonas y antiandrógenos.
Una forma de dosificación oral descrita en el presente documento puede aplicarse como una sola terapia o puede implicar una o más sustancias antitumorales, por ejemplo, aquellas seleccionadas de, por ejemplo, inhibidores mitóticos, por ejemplo taxanos, por ejemplo, docetaxel (Taxotere), paclitaxel; alcaloides, por ejemplo, vinblastina; agentes alquilantes, por ejemplo compuestos alquilantes coordinados con platino, por ejemplo, platinos, por ejemplo cis-platino, oxaliplatino y carboplatino; y ciclofosfamida; antimetabolitos, por ejemplo gemcitabina, 5-fluorouracilo, capecitabina, arabinósido de citosina e hidroxiurea, inhibidores del factor de crecimiento; inhibidores del ciclo celular; antibióticos intercalantes, por ejemplo, adriamicina y bleomicina; enzimas, por ejemplo interferón; y antihormonas, por ejemplo anti-estrógenos tales como Nolvadex (tamoxifeno) o, por ejemplo, anti-andrógenos tales como Casodex (4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-(trifluorometil)propionanilida).
Una forma de dosificación oral descrita en este documento puede usarse sola o en combinación con uno o más de una variedad de agentes anticancerosos o agentes de cuidados de apoyo. Por ejemplo, las formas de dosificación oral divulgadas en este documento pueden usarse con agentes citotóxicos, por ejemplo, uno o más seleccionados del grupo que consiste en camptotecina, irinotecán HCl (Camptosar), edotecarina, SU-11248, epirrubicina (Ellence); taxanos, por ejemplo, docetaxel (Taxotere), paclitaxel; rituximab (Rituxan) bevacizumab (Avastin), mesilato de imatinib (Gleevac), Erbitux, gefitinib (Iressa) y combinaciones de los mismos. También se divulga en el presente documento el uso de las formas de dosificación oral de la invención junto con terapia hormonal, por ejemplo, exemestano (Aromasin), Lupron, anastrozol (Arimidex), citrato de tamoxifeno (Nolvadex), Trelstar y combinaciones de los mismos. También se describen en el presente documento formas de dosificación oral descritas en el presente documento solas o en combinación con uno o más productos para el cuidado de apoyo, por ejemplo, un producto seleccionado del grupo que consiste en Filgrastim (Neupogen), ondansetron (Zofran), Fragmin, Procrit, Aloxi, Emend, o combinaciones de los mismos. Tal tratamiento conjunto puede lograrse mediante la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento.
Las formas de dosificación oral descritas en este documento se pueden usar con lo siguiente, que es una lista no limitante de ejemplos de agentes adicionales o secundarios, por ejemplo, agentes antitumorales, agentes anticancerígenos, que se pueden usar con las formas de dosificación oral descritas en este documento.
° Los agentes alquilantes incluyen, pero no se limitan a, N-óxido de mostaza nitrogenada, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán, busulfán, mitobronitol, carbocuona, tiotepa, ranimustina, nimustina, temozolomida, AMD-473, altretamina, AP-5280, apaziquinona, brostalicina, bendamustina, carmustina, estramustina, fotemustina, glufosfamida, ifosfamida, KW-2170, mafosfamida y mitolactol; compuestos alquilantes coordinados con platino, por ejemplo, platinos, tales como cisplatino, carboplatino, eptaplatino, lobaplatino, nedaplatino, oxaliplatino o satrplatino;
° Los antimetabolitos incluyen, pero no se limitan a, metotrexato, 6-mercaptopurina ribósido, mercaptopurina, gemcitabina, 5-fluorouracilo (5-FU) solo o en combinación con leucovorina, tegafur, UFT, doxifluridina, carmofur, citarabina, citarabina ocfosfato, enocitabina, S-1, gemcitabina, fludarabina, 5-azacitidina, capecitabina, cladribina, clofarabina, decitabina, eflornitina, etinilcitidina, citosina arabinósido, hidroxiurea, TS-1, melfalán, nelarabina, nolatrexed, ocrentosmetatin, disedoditio raltitrexed, triapina, trimetrexato, vidarabina, vincristina, vinorelbina;
° Los antibióticos incluyen, pero no se limitan a: aclarubicina, actinomicina D, amrubicina, annamicina, bleomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, elsamitrucina, epirrubicina, galarubicina, idarrubicina, mitomicina C, nemorubicina, neocarzinostatina, peplomicina, pirarubicina, rebecamicina, estimalamer, estreptozocina, valrubicina o zinostatina;
° Agentes de terapia hormonal, por ejemplo, Exemestano (Aromasin), Lupron, anastrozol (Arimidex), doxercalciferol, fadrozol, formestano, antiestrógenos como citrato de tamoxifeno (Nolvadex) y fulvestrant, Trelstar, toremifeno, raloxifeno (Femaraxifeno, lastrooxifeno), o anti-andrógenos tales como bicalutamida, flutamida, mifepristona, nilutamida, Casodex® (4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-(trifluorometil)propionanilida) y combinaciones de los mismos;
° Las sustancias antitumorales derivadas de plantas incluyen, por ejemplo, aquellas seleccionadas de inhibidores mitóticos, por ejemplo alcaloides, por ejemplo, vinblastina; taxanos, por ejemplo, docetaxel (Taxotere), paclitaxel;
° Los agentes inhibidores de la topoisomerasa citotóxica incluyen uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en aclarubicina, amonafida, belotecán, camptotecina y derivados de camptotecina, que incluyen, pero no se limitan a, 10-hidroxicamptotecina, 9-aminocamptotecina, diflomotecán, irinotecán, HCl de irinotecán (camptosarotecán), edotecarin, epirubicin (Ellence), etopósido, exatecan, gimatecan, lurtotecan, mitoxantrona, pirarubicin, pixantrone, rubitecan, sobuzoxano, SN-38, tafluposido y topotecan, y combinaciones de los mismos;
° Los inmunológicos incluyen interferones y muchos otros agentes potenciadores del sistema inmunológico. Los interferones incluyen interferón alfa, interferón alfa-2a, interferón, alfa-2b, interferón beta, interferón gamma-1a o interferón gamma-nl. Otros agentes incluyen filgrastim, lentinan, sizofilan, TheraCys, ubenimex, WF-10, aldesleukin, alemtuzumab, BAM-002, dacarbazine, daclizumab, denileukin, gemtuzumab ozogamicin, ibritumomab, imiquimod, lenograstoma, vacuna OncoVAX-CL, sargramostim, tasonermin, tecleukin, thymalasin, tositumomab, Virulizin, Z-100, epratuzumab, mitumomab, oregovomab, pemtumomab y Provenge;
° Los modificadores de la respuesta biológica son agentes que modifican los mecanismos de defensa de los organismos vivos o las respuestas biológicas, tales como la supervivencia, el crecimiento o la diferenciación de las células de los tejidos para dirigirlas para que tengan actividad antitumoral. Tales agentes incluyen krestin, lentinan, sizofuran, picibanil o ubenimex;
° Otros agentes anticancerígenos incluyen alitretinoína, ampligen, atrasentan, bexaroteno, bortezomib, bosentan, calcitriol, exisulind, finasteride, fotemustina, ácido ibandrónico, miltefosina, mitoxantrona, 1-asparaginasa, procarbazina, dacarbazina, hidroxicarbamida, pegaspargasa, pentostatina, tazaroteno, TLK-286, Velcade, Tarceva, tretinoína, inhibidores de CTLA4 o inhibidores de farnesil proteína transferasa;
° Otros compuestos anti-angiogénicos incluyen acitretina, fenretinida, talidomida, ácido zoledrónico, angiostatina, aplidina, cilengtida, combretastatina A-4, endostatina, halofuginona, rebimastat, removab, Revlimid, escualamina, ucraina y Vitaxina;
° Los compuestos coordinados con platino incluyen, pero no se limitan a , cisplatino, carboplatino, nedaplatino u oxaliplatino;
° Los inhibidores de la tirosina quinasa son Iressa o SU5416;
° Los anticuerpos incluyen Herceptin, Erbitux, Avastin, Rituximab o un antígeno 4 de linfocito citotóxico (CTLA4); y
° Los interferones incluyen interferón alfa, interferón alfa-2a, interferón, alfa-2b, interferón beta, interferón gammala o interferón gamma-nl.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra perfiles de disolución media ejemplares de formulaciones de comprimidos de 100 mg de VS-6063 IR
La Figura 2 muestra perfiles de disolución media ejemplares de formulaciones de comprimidos de 100 mg de VS-6063 IR
La Figura 3 muestra perfiles de disolución media ejemplares de formulaciones de comprimidos de 100 mg de VS-6063 IR
La Figura 4 muestra perfiles de disolución media ejemplares de formulaciones de comprimidos de 100 mg de VS-6063 IR en HCl 0,1 M
La Figura 5 muestra la media (n = 4) ejemplar de concentraciones de VS-6063 en plasma después de una dosis por sonda oral de VS-6063 en diversas formulaciones a perros Beagle machos a 10 mg de API/kg - Escala rectilínea La Figura 6 muestra concentraciones medias (n = 4) de VS-6063 ejemplares en plasma después de una dosis por sonda oral de VS-6063 en diversas formulaciones a perros Beagle machos a 10 o 20 mg API/kg - Escala rectilínea Ejemplos
La divulgación se describe adicionalmente en los siguientes ejemplos, que no limitan el alcance de las reivindicaciones.
Ejemplo 1. Granulación en seco de formulaciones VS-6063
Se prepararon formulaciones de liberación inmediata (IR) VS-6063 usando un enfoque de granulación en seco. La composición de las formulaciones se muestra en la Tabla 1:
Tabla 1: Composición de la formulación de comprimidos de 100 mg de VS-6063 IR
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La mezcla intragranular se preparó cribando VS-6063 y todos los excipientes a través de tamices de 600 pm antes de su uso. Se pesó la cantidad requerida de excipientes funcionales y VS-6063 y se mezcló previamente durante 1 minuto usando una espátula de plástico grande, seguido de mezcla en el mezclador Turbula a una configuración de 32 rpm durante 5 minutos. Los restantes componentes cribados (excepto el estearato de magnesio) se agregaron a la premezcla mezclada durante 1 minuto usando una espátula de plástico grande, seguido de mezcla en el mezclador Turbula a una configuración de 32 rpm durante 15 minutos. La mezcla final en el mezclador Turbula se realizó a una configuración de 32 rpm durante 3 minutos después de la adición de estearato de magnesio. A continuación, la mezcla intragranular se compactó con rodillo. Las propiedades de los gránulos para dos formulaciones de comprimidos IR se caracterizaron y compararon con el lote de compresión directa de la misma composición; mostradas en la Tabla 2 : Tabla 2: Caracterización del polvo para formulaciones de comprimidos de 100 mg de VS-6063
Figure imgf000030_0001
Los datos del análisis del tamaño de partícula indican una distribución del tamaño de partícula bimodal con aproximadamente el 20 % de la distribución del tamaño de partícula > 710 |jm y aproximadamente el 20 % de la distribución del tamaño de partícula <75 jm .
Se determinaron las propiedades físicas de las mezclas y se compararon con la formulación de compresión directa (solo formulación HPMC-AS); (Tabla 2). La relación de Hausner para las mezclas probadas fue > 1,3 y el índice de Carr fue> 23 %, lo que indica que las mezclas pueden tener escaso flujo de polvo, cohesión y alta fricción entre partículas. Sin embargo, el ángulo de reposo indica un flujo de polvo aceptable.
En comparación con un enfoque de compresión directa, se puede requerir una fuerza de compresión más alta para lograr la dureza de comprimido deseada para las mezclas granuladas en seco.
Tabla 3: Datos de compresión de comprimidos para formulaciones de comprimidos de 100 mg VS-6063
Figure imgf000030_0002
La Figura 1 muestra que para la formulación de HPMC-AS, la granulación en seco puede ralentizar la disolución después de un cambio de pH (por ejemplo, pH gástrico a intestinal) en comparación con la disolución de comprimidos preparados usando un enfoque de compresión directa.
Para la formulación PVP VA/Soluplus, los perfiles de disolución para comprimidos preparados mediante un enfoque de granulación en seco pueden ser más lentos en comparación con los comprimidos preparadas mediante un enfoque de compresión directa. El perfil de disolución generado fue muy similar al de un producto de referencia VS-6063 (por ejemplo, producto sin formular).
Ejemplo de referencia 2. Granulación en seco de formulaciones de liberación inmediata VS-6063
Se preparó un lote de las formulaciones IR VS-6063 (Tabla 4), utilizando un enfoque de granulación en seco:
Tabla 4: Composición de las formulaciones de comprimidos de 100 mg de VS-6063
Figure imgf000031_0001
La mezcla intragranular se preparó cribando VS-6063 y todos los excipientes a través de tamices de 600 pm antes de su uso. Se pesó la cantidad requerida de excipientes funcionales y VS-6063 y se mezcló previamente durante 1 minuto usando una espátula de plástico grande, seguido de mezcla en el mezclador Turbula a una configuración de 32 rpm durante 5 minutos. Los restantes componentes cribados (excepto el estearato de magnesio) se agregaron a la premezcla, se mezclaron durante 1 minuto usando una espátula de plástico grande, seguido de mezcla en el mezclador Turbula a una configuración de 32 rpm durante 15 minutos. La mezcla final en el mezclador Turbula se realizó a una configuración de 32 rpm durante 3 minutos después de la adición de estearato de magnesio. A continuación, la mezcla intragranular se compactó con rodillo.
Una vez completado el proceso de granulación en seco, las cintas compactadas se pasaron a través de tamices de 1,4 mm, 1,18 mm y 850 pm. La mezcla de comprimidos se preparó luego mezclando los gránulos con estearato de magnesio usando el mezclador Turbula a 32 rpm durante 3 minutos.
Tabla 5: Caracterización del polvo para formulaciones de comprimidos de 100 mg de VS-6063
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Los datos del análisis del tamaño de partícula indican que una porción mayor de la mezcla consistía en finos (aproximadamente 45 % <150 |jm), en comparación con las formulaciones PVP VA/Soluplus compactadas con rodillo (aproximadamente 35 % <150 jm ), que generaban cintas más duras.
Las propiedades físicas de la mezcla antes y después de la compactación con rodillo también se determinaron e indicaron que mediante el uso de un enfoque de granulación en seco, la fluidez puede no mejorar significativamente (Tabla 5). Los datos también indican que mediante la formación de cintas más blandas, es posible que las propiedades de flujo del polvo no mejoren en comparación con los gránulos formados a partir de cintas más duras (Tabla 5).
En comparación con un enfoque de compresión directa, se puede requerir una fuerza de compresión más alta de 80001bs para lograr la dureza de comprimido deseada, para la formulación de granulación en seco. Sin embargo, esto puede ser menor en comparación con la fuerza de compresión de 10000 libras que puede ser necesaria para la fabricación de comprimidos a partir de los gránulos preparados a partir de cintas más duras.
Tabla 6: Datos de compresión de comprimidos para formulaciones de comprimidos de 100 mg VS-6063.
Figure imgf000032_0002
Para determinar si la adición de Crospovidona adicional a la formulación mejoraría el tiempo de desintegración, el contenido de Crospovidona se incrementó adicionalmente hasta un contenido total de desintegrante del 13 %, donde se añadió 3 % a la mezcla extragranular. Los comprimidos se comprimieron usando herramientas ovaladas para comprimidos de 18,97 x 10,41 mm en la prensa de comprimidos Carver. La fuerza de compresión se ajustó para lograr una dureza de comprimido de 10-14 kP. Los datos de compresión del comprimido se muestran en la Tabla 6.
Tabla 7: Datos de compresión de comprimidos para formulaciones de comprimidos de 100 mg de VS-6063.
Figure imgf000033_0002
En comparación con la compresión directa, es posible que los gránulos fabricados mediante granulación en seco no mejoren la compresibilidad o el flujo del polvo. Si bien el uso de cintas más blandas puede mejorar el tiempo de desintegración de los comprimidos resultantes, el perfil de disolución no mejoró en comparación con el producto de referencia (Figura 2), lo que indica que la funcionalidad de los inhibidores de precipitación en la formulación PVP VA/Soluplus puede perderse durante granulación en seco.
Ejemplo 3. Granulación en seco de formulaciones VS-6063
Se preparó un lote de las formulaciones IR VS-6063 (Tabla 8), utilizando un enfoque de granulación en seco:
Tabla 8: Composición de la formulación de comprimidos de 100 mg de VS-6063 IR
Figure imgf000033_0001
La preparación de la mezcla intragranular se realizó seleccionando VS-6063 y todos los excipientes a través de tamices de 600 |jm antes de su uso. Se pesó la cantidad requerida de excipientes funcionales y API (por ejemplo, VS-6063) y se mezcló previamente durante 1 minuto usando una espátula de plástico grande, seguido de mezcla en el mezclador Turbula a una configuración de 32 rpm durante 5 minutos. Los restantes componentes cribados (excepto el estearato de magnesio) se agregaron a la premezcla, se mezclaron durante 1 minuto usando una espátula de plástico grande, seguido de mezcla en el mezclador Turbula a una configuración de 32 rpm durante 15 minutos. La mezcla final en el mezclador Turbula se realizó a una configuración de 32 rpm durante 3 minutos después de la adición de estearato de magnesio. A continuación, la mezcla intragranular se compactó con rodillo.
Las propiedades de los gránulos para las formulaciones de comprimidos IR se muestran en la Tabla 9 y se comparan con el lote de compresión directa de la misma composición:
Tabla 9: Caracterización del polvo para formulaciones de comprimidos de 100 mg de VS-6063
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Los datos del análisis de tamaño de partícula indicaron una distribución de tamaño de partícula bimodal para ambos lotes.
Las propiedades físicas de las mezclas se determinaron y compararon con la formulación de compresión directa (solo formulación HPMC-AS). Los datos indicaron que mediante el uso de un enfoque de granulación en seco se puede mejorar la fluidez (Tabla 9). Sin embargo, la relación de Hausner para estos experimentos fue > 1,3 y el índice de Carr fue > 23 %, lo que indica un posible flujo de polvo, cohesión y fricción entre partículas alta. Aún así, los datos del ángulo de reposo indican un flujo de polvo aceptable.
Para ambas formulaciones de granulación en seco en comparación con un enfoque de compresión directa, puede ser necesaria una fuerza de compresión mayor para lograr la dureza deseada del comprimido.
Tabla 10: Datos de compresión de comprimidos para formulaciones de comprimidos de 100 mg de VS-6063.
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(continuación)
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Los datos de la F ig u r a 3 sugieren que para la formulación de HPMC-AS mediante la introducción de un enfoque de granulación en seco, los perfiles de disolución de todos los lotes después del cambio de pH son comparables a los comprimidos preparados usando un enfoque de compresión directa.
E je m p lo 4. E v a lu a c ió n in vivo d e la fa r m a c o c in é t ic a d e V S -6063 e n d iv e r s a s fo r m u la c io n e s
Abreviaturas utilizadas:
Disponibilidad relativa = Formulación de prueba AUCinf/ Formulación de referencia AUCinf
Cmáx Concentración máxima observada
Tmáx Tiempo de máxima concentración
t-i/2 Semivida terminal
AUCinf Área bajo la curva de concentración-tiempo desde el tiempo cero extrapolado al infinito
AUClastÁrea bajo la curva de concentración-tiempo desde el tiempo cero hasta la última concentración cuantificable
Diseño del estudio
4 grupos de 1 perro beagle macho por grupo recibieron una dosis por sonda oral de VS-6063 en diversas formulaciones en un diseño cruzado de 4 sesiones con un período de lavado mínimo de 3 días entre las sesiones de dosis. En cada sesión, VS-6063, VS-6063-25 % SDD en Soluplus/PVP-A, VS-6063-25 % mezcla física con Soluplus/PVP-A, y VS-6063-10 % SDD en EUDRAGIT L100-55 se administraron a un nivel de dosis objetivo de 10 mg API/kg. Se programó la recolección de muestras de sangre (anticoagulante: K2EDTA) de cada animal antes de la dosificación y a las 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosificación en cada sesión de dosis. Las muestras de sangre se procesaron para obtener plasma y el plasma se analizó para detectar VS-6063 mediante LC-MS/MS. Se analizaron los datos de concentración plasmática-tiempo para animales individuales para determinar los perfiles farmacocinéticos de VS-6063.
4 grupos de 1 perro beagle macho por grupo recibieron una dosis por sonda oral de VS-6063 en diversas formulaciones en un diseño cruzado de 4 sesiones con un período de lavado mínimo de 3 días entre las sesiones de dosis. En cada sesión, se administró VS-6063-25 % de mezcla física con Soluplus/PVP-A y VS-6063-25 % SDD en Soluplus/PVP-A a un nivel de dosis objetivo de 20 mg API/kg y se administró mezcla física de VS-6063-50 % con Soluplus/PVP-A a niveles de dosis objetivo de 10 y 20 mg API/kg. Se programó la recolección de muestras de sangre (anticoagulante: K2EDTA) de cada animal antes de la dosificación y a las 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosificación en cada sesión de dosis. Las muestras de sangre se procesaron para obtener plasma y el plasma se analizó para detectar VS-6063 mediante LC-MS/MS. Se analizaron los datos de concentración plasmática-tiempo para animales individuales para determinar los perfiles farmacocinéticos de VS-6063.
F o r m u la c ió n d e d o s is
VS-6063 se formuló (factor de corrección 0,934) a una concentración objetivo de 10 mg API/ml en 0,5 % (p/v) Methocel A4M en agua con 0,1 % (v/v) Tween 80. VS-6063-25 % SDD en Soluplus/PVP-A (factor de corrección de 0,25) a una concentración objetivo de 10 mg API/ml en Methocel A4M al 0,5 % (p/v) en agua. Se formuló una mezcla física de VS-6063 al 25 % con Soluplus/PVP-A (factor de corrección 0,25) a una concentración objetivo de 10 mg API/ml en Methocel A4M al 0,5 % (p/v) en agua. Se formuló VS-6063-10 % SDD en EUDRAGIT L100-55 (factor de corrección 0,10) a una concentración objetivo de 10 mg API/ml en 0,5 % (p/v) Methocel A4M en agua.
Se formularon VS-6063-25 % de mezcla física con Soluplus/PVP-A y VS-6063-25 % SDD en Soluplus/PVP-A (factor de corrección 0,25) a una concentración objetivo de 10 mg API/ml en 0,5 % (p/v) Methocel A4M en agua. Se formuló una mezcla física de VS-6063-50 % con Soluplus/PVP-A (factor de corrección 0,50) a concentraciones objetivo de 5 mg API/ml y 10 mg API/ml en 0,5 % (p/v) Methocel A4M en agua.
Administración de dosis
4 grupos de 1 perro beagle macho por grupo recibieron una dosis por sonda oral de VS-6063 en diversas formulaciones en un diseño cruzado de 4 sesiones con un período de lavado mínimo de 3 días entre las sesiones de dosis. En cada sesión, VS-6063, VS-6063-25 % SDD en Soluplus/PVP-A, mezcla física de VS-6063-25 % con Soluplus/PVP-A y VS-6063-10 % SDD en EUDRAGIT L100-55 fueron administrado a un nivel de dosis objetivo de 10 mg API/kg. Los animales se mantuvieron en ayunas durante la noche antes de la administración de la dosis; el agua no se retuvo. La comida se devolvió 4 horas después de la dosis.
Antes de la dosificación, se registró el peso corporal de cada animal. Las dosis (redondeadas al 0,01 ml más cercano) se calcularon en función del peso corporal (kg) previo al tratamiento y un volumen de dosis de 1 ml/kg. Después de la dosis de sonda oral, el tubo de sonda se enjuagó con 10 a 20 ml de agua antes de retirar el tubo. Las jeringas de dosificación se pesaron inmediatamente antes e inmediatamente después de la dosificación de cada animal, y la cantidad de formulación administrada a cada animal se determinó a partir de la diferencia en los pesos de las jeringas.
4 grupos de 1 perro beagle macho por grupo recibieron una dosis por sonda oral de VS-6063 en diversas formulaciones en un diseño cruzado de 4 sesiones con un período de lavado mínimo de 3 días entre las sesiones de dosis. En cada sesión, se administró mezcla física de VS-6063-25 % con Soluplus/PVP-A y VS-6063-25 % SDD en Soluplus/PVP-A a un nivel de dosis objetivo de 20 mg API/kg y se administró una mezcla física de VS-6063-50 % con Soluplus/PVP-A a niveles de dosis objetivo de 10 y 20 mg API/kg. Los animales se mantuvieron en ayunas durante la noche antes de la administración de la dosis; el agua no se retuvo. La comida se devolvió 4 horas después de la dosis.
Antes de la dosificación, se registró el peso corporal de cada animal. Las dosis (redondeadas al 0,01 ml más cercano) se calcularon en función del peso corporal (kg) previo al tratamiento y un volumen de dosis de 2 ml/kg. Después de la dosis de sonda oral, el tubo de sonda se enjuagó con 10 a 20 ml de agua antes de retirar el tubo. Las jeringas de dosificación se pesaron inmediatamente antes e inmediatamente después de la dosificación de cada animal, y la cantidad de formulación administrada a cada animal se determinó a partir de la diferencia en los pesos de las jeringas.
Concentraciones de VS-6063 en plasma
Los perfiles medios (n = 4) de concentración plasmática-tiempo se muestran en la Figura 5 (escala rectilínea).
Después de una dosis oral única de VS-6063 a una dosis objetivo de 10 mg/kg durante 4 sesiones, las concentraciones plasmáticas aumentaron a un ritmo bastante rápido y las concentraciones máximas para animales individuales se alcanzaron dentro de las 2 a 4 horas posteriores a la dosis (media de 2,50 horas). Luego, las concentraciones medias disminuyeron de una manera aparente de primer orden. Las concentraciones de VS-6063 fueron cuantificables en todos los animales durante las 24 horas posteriores a la dosis (el punto de tiempo final).
Después de una dosis oral única de mezcla física de VS-6063-25 % SDD en Soluplus/PVP-A, VS-6063-25 % con Soluplus/PVP-A y VS-6063-10 % SDD en EUDRAGIT L100-55 a dosis objetivo de 10 mg API/kg durante 4 sesiones, las concentraciones plasmáticas aumentaron a un ritmo bastante rápido y las concentraciones máximas para animales individuales se alcanzaron entre 0,5 y 4 horas después de la dosis (rango medio de 1,75 a 1,88 horas). Luego, las concentraciones medias disminuyeron de una manera aparente de primer orden. Las concentraciones de VS-6063 fueron cuantificables en todos los animales durante las 24 horas posteriores a la dosis (el punto de tiempo final).
Farmacocinética plasmática para VS-6063
Los parámetros farmacocinéticos plasmáticos de VS-6063 se muestran en las Tablas 13 y 14.
Para VS-6063 a una dosis objetivo de 10 mg/kg durante 4 sesiones, la semivida estimada promedio fue de aproximadamente 3,9 horas. La Cmáx media y la Tmáx media fueron 614 ng/ml y 2,50 horas, respectivamente. El AUClast medio fue de 3100 ng * h/ml y el AUCinf medio fue de 3120 ng * h/ml. (Tabla 17)
Para VS-6063-25 % SDD en Soluplus/PVP-A a una dosis objetivo de 10 mg API/kg durante 4 sesiones, la semivida estimada media fue de aproximadamente 3,2 horas. La Cmáx media y la Tmáx media fueron 1770 ng/ml y 1,75 horas, respectivamente. El AUClast medio fue de 8130 ng * h/ml y el AUCinf medio fue de 8170 ng * h/ml. (Tabla 18)
Para la mezcla física de VS-6063-25 % con Soluplus/PVP-A a una dosis objetivo de 10 mg API/kg durante 4 sesiones, la semivida estimada promedio fue de aproximadamente 3,7 horas. La Cmáx media y la Tmáx media fueron 1460 ng/ml y 1,75 horas, respectivamente. El AUClast medio fue de 7320 ng * h/ml y el AUCinf medio fue de 7410 ng * h/ml. (Tabla 19)
Para VS-6063-10 % SDD en EUDRAGIT L100-55 a una dosis objetivo de 10 mg API/kg durante 4 sesiones, la semivida estimada media fue de aproximadamente 2,9 horas. La Cmáx media y la Tmáx media fueron 1800 ng/ml y 1,88 horas, respectivamente. El AUClast medio fue 8720 ng * h/ml y el AUCinf medio fue 8740 ng * h/ml. (Tabla 20)
Los datos farmacocinéticos medios sugieren que la biodisponibilidad relativa aumentó cuando se compararon las formulaciones de prueba (mezcla física de VS-6063-25 % SDD, VS-6063-25 % y VS-6063-10 % SDD con la formulación de referencia (VS-6063), aunque la variabilidad entre animales fue significativa. Las estimaciones de biodisponibilidad relativa media fueron 2,97 (CV 72,7 %) para mezcla física de VS-6063-25 %, 3,21 (CV 43,3 %) para VS-6063-10 % SDD y 3,78 (CV 89,9 %) para VS-6063-25 % SDD. Al comparar los datos cruzados, el animal No. 4001 tuvo la exposición más baja a la formulación de referencia (VS-6063), lo que contribuyó a la variabilidad general entre los animales que recibieron el tratamiento (CV 52,8 % para el AUCinf medio), además de contribuir a la biodisponibilidad relativa más alta entre las formulaciones de prueba.
Aunque se observó emesis en tres de los cuatro sujetos a los que se les administró la mezcla física VS-6063-25 %, la biodisponibilidad relativa media fue similar a las otras formulaciones de prueba en comparación con la formulación de referencia.
Concentraciones de VS-6063 en plasma
Los perfiles de concentración plasmática media-tiempo se muestran en la Figura 6 (escala rectilínea).
Después de una dosis oral única de mezcla física de VS-6063-25 % a una dosis objetivo de 20 mg API/kg durante 4 sesiones, las concentraciones plasmáticas aumentaron rápidamente y las concentraciones máximas se alcanzaron entre 0,25 y 1 hora después de la dosis (media 0,688 h). Luego, las concentraciones medias disminuyeron de una manera aparente de primer orden. Las concentraciones de VS-6063 fueron cuantificables en todos los animales durante las 24 horas posteriores a la dosis (el punto de tiempo final).
Después de una dosis oral única de VS-6063-25 % SDD a una dosis objetivo de 20 mg API/kg durante 4 sesiones, las concentraciones plasmáticas aumentaron a un ritmo bastante rápido y las concentraciones máximas se alcanzaron entre 0,25 y 2 horas después de la dosis (media 1,31 h). Luego, las concentraciones medias disminuyeron de una manera aparente de primer orden. Las concentraciones de VS-6063 fueron cuantificables en todos los animales durante las 24 horas posteriores a la dosis (el punto de tiempo final).
Después de una sola dosis oral de mezcla física de VS-6063-50 % en dosis objetivo de 10 mg API/kg y 20 mg API/kg durante 4 sesiones, las concentraciones plasmáticas aumentaron a un ritmo bastante rápido y las concentraciones máximas se alcanzaron dentro de 0,5 a 2 horas después de la dosis (media 1,38 h) para la dosis de 10 mg API/kg y entre 0,5 y 4 horas después de la dosis (media 2,13 h) para la dosis de 20 mg API/kg. Luego, las concentraciones medias disminuyeron de una manera aparente de primer orden. Las concentraciones de VS-6063 fueron cuantificables en todos los animales durante las 24 horas posteriores a la dosis (el punto de tiempo final).
Farmacocinética plasmática para VS-6063
Los parámetros farmacocinéticos plasmáticos de VS-6063 se muestran en las Tablas 15 y 16.
Para la mezcla física de VS-6063-25 % con Soluplus/PVP-A a una dosis objetivo de 20 mg API/kg durante 4 sesiones, la semivida estimada media fue de aproximadamente 3,0 horas. La Cmáx media y la Tmáx media fueron 1670 ng/ml y 0,688 horas, respectivamente. El AUClast medio fue 8670 ng * h/ml y el AUCinf medio fue 8700 ng g h/ml. (Tabla 21)
Para VS-6063-25 % SDD en Soluplus/PVP-A a una dosis objetivo de 20 mg API/kg durante 4 sesiones, la semivida estimada media fue de aproximadamente 3,1 horas. La Cmáx media y la Tmáx media fueron 1300 ng/ml y 1,31 horas, respectivamente. El AUClast medio fue 5920 ng g h/ml y el AUCinf medio fue 5940 ng * h/ml. (Tabla 22)
Para la mezcla física de VS-6063-50 % con Soluplus/PVP-A a una dosis objetivo de 10 mg API/kg durante 4 sesiones, la semivida estimada media fue de aproximadamente 3,0 horas. La Cmáx media y la Tmáx media fueron 680 ng/ml y 1,38 horas, respectivamente. El AUClast medio fue de 3390 ng * h/ml y el AUCinf medio fue de 3400 ng * h/ml. (Tabla 23)
Para la mezcla física de VS-6063-50 % con Soluplus/PVP-A a una dosis objetivo de 20 mg API/kg durante 4 sesiones, la semivida estimada media fue de aproximadamente 3,5 horas. La Cmáx media y la Tmáx media fueron 1160 ng/ml y 2,13 horas, respectivamente. El AUClast medio fue de 6900 ng * h/ml y el AUCinf medio fue de 6930 ng * h/ml. (Tabla 24)
Las observaciones de emesis se correspondieron con una exposición más baja, mientras que en otros casos no hubo correlación.
Los datos farmacocinéticos sugieren que la mezcla física de VS-6063-50 % a dosis objetivo de 10 mg API/kg y 20 mg API/kg son proporcionales a la dosis: el AUCinf y la Cmáx normalizados por dosis promedio pueden ser similares.
Comparando los datos de ambos estudios, la mezcla física de VS-6063-25 % (20 mg API/kg) y VS-6063-25 % SDD (20 mg API/kg) fueron menos que proporcionales a la dosis en relación con el AUCinf y Cmáx medios normalizados por dosis con mezcla física de VS-6063-25 % (10 mg API/kg) y VS-6063-25 % SDD (10 mg API/kg) como se resume a continuación en la Tabla 11.
Tabla 11.
Figure imgf000038_0001
Los datos farmacocinéticos medios sugieren que la biodisponibilidad relativa es similar cuando se comparan las formulaciones de prueba de mezcla física de VS-6063-50 % en dosis objetivo de 10 mg API/kg y 20 mg API/kg con la formulación de referencia VS-6063 (10 mg/kg).
Tabla 12.
Figure imgf000038_0002
Conclusiones
Los datos farmacocinéticos medios sugieren que la biodisponibilidad relativa puede aumentar cuando se comparan VS-6063-25 % SDD en Soluplus (10 mg API/kg), mezcla física de VS-6063-25 % con Soluplus (10 mg API/kg) y VS-6063 -10 % SDD en EUDRAGIT L100-55 (10 mg API/kg) a VS-6063 (10 mg/kg), aunque hubo variabilidad entre animales. Las estimaciones de biodisponibilidad relativa media fueron 2,97 (CV 72,7 %) para mezcla física de VS-6063-25 %, 3,21 (CV 43,3 %) para VS-6063-10 % SDD y 3,78 (CV 89,9 %) para VS-6063-25 % SDD.
Los datos farmacocinéticos medios sugieren que la mezcla física de VS-6063-50 % con Soluplus/PVP-A en dosis objetivo de 10 mg API/kg y 20 mg API/kg son proporcionales a la dosis. La media de AUCinf media normalizada por dosis y la media de Cmáx pueden ser generalmente similares.
Al comparar los datos de ambos estudios, la mezcla física de VS-6063-25 % (20 mg API/kg) y VS-6063-25 % SDD (20 mg API/kg) son menos que proporcionales a la dosis cuando se comparan AUCinf media normalizada por dosis y media Cmáx con mezcla física de VS-6063-25 % (10 mg API/kg) y v S-6063-25 % SDD (10 mg API/kg). Los datos farmacocinéticos medios normalizados de dosis sugieren que la biodisponibilidad relativa puede ser similar cuando se compara la mezcla física de VS-6063-50 % en dosis objetivo de 10 mg API/kg y 20 mg API/kg con VS-6063 (10 mg/kg).
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Tabla 14. Parámetros farmacocinéticos plasmáticos medios (n = 4) para VS-6063 después de una dosis por sonda oral de VS-6063 en diversas formulaciones a perros Beagle machos a 10 mg/kg
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
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Tabla 16 Parámetros farmacocinéticos plasmáticos medios (n = 4) para VS-6063 después de una dosis por sonda oral de VS-6063 en diversas formulaciones a perros Beagle machos a 10 o 20 mg API/kg
Figure imgf000043_0001
Tabla 17 Parámetros farmacocinéticos plasmáticos para VS-6063 después de una dosis por sonda oral de VS-6063 a perros Beagle machos a 10 mg API/kg
Figure imgf000043_0002
Tabla 18 Parámetros farmacocinéticos plasmáticos para VS-6063 después de una dosis por sonda oral de VS-6063-25 % SDD en Soluplus/PVP-A a perros Beagle machos a 10 mg API/kg
Figure imgf000044_0003
Tabla 19 Parámetros farmacocinéticos del plasma para VS-6063 después de una dosis por sonda oral de mezcla física de VS-6063-25 % con Soluplus/PVP-A en perros Beagle machos a 10 mg API/kg
Figure imgf000044_0001
Tabla 20 Parámetros farmacocinéticos plasmáticos para VS-6063 después de una dosis por sonda oral de VS-6063-10 % SDD en EUDRAGIT L100-55 a perros Beagle machos a 10 mg API/kg
Figure imgf000044_0002
Tabla 21 Parámetros farmacocinéticos del plasma para VS-6063 después de una dosis por sonda oral de de mezcla física de VS-6063- 25 % con Soluplus/PVP-A en perros Beagle machos a 20 mg API/kg
Figure imgf000045_0003
Tabla 22 Parámetros farmacocinéticos plasmáticos para VS-6063 después de una dosis por sonda oral de VS-6063-25 % SDD en Soluplus/PVP-A a perros Beagle machos a 20 mg API/kg
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Tabla 23 Parámetros farmacocinéticos plasmáticos para VS-6063 después de una dosis por sonda oral de mezcla física de VS-6063-50 % con Soluplus/PVP-A a perros Beagle machos a 10 mg API/kg
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Tabla 24 Parámetros farmacocinéticos del plasma para VS-6063 después de una dosis por sonda oral de mezcla física de VS-6063-50 % con Soluplus/PVP-A a perros Beagle machos a 20 mg API/k
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Ejemplo 5. Protocolo de estudio clínico: estudio de fase I de seguridad, biodisponibilidad y farmacodinámica de formulaciones seleccionadas de VS-6063
Diseño del estudio
En un ensayo de fase I, abierto, de un solo centro, de dosis única, parcialmente aleatorizado, se investigó la seguridad, biodisponibilidad y farmacodinamia de las formulaciones prototipo y de referencia de VS-6063 en sujetos varones sanos. El estudio se compuso de cuatro períodos, cada uno de los cuales se adhirió al mismo diseño de estudio e involucró a 24 sujetos varones sanos entre 40 y 65 años de edad. con un índice de masa corporal entre 18,0 y 35,0 kg/m2 Después de un período de cribado de 28 días, los sujetos fueron admitidos en la unidad clínica la mañana anterior al día de la dosificación (Día -1) y se les administró la dosis en la mañana del Día 1. A los sujetos en los Regímenes A y B se les administró VS-6063 después de ayuno en la noches de aproximadamente 10 horas, mientras que a los sujetos en los Regímenes C y D se les administró VS-6063 dentro de los 30 minutos de comenzar un desayuno rico en grasas, que se consumió dentro de los 25 minutos. Los sujetos permanecieron en el sitio hasta 36 horas después de la dosificación. Hubo un período de lavado mínimo de 7 días entre la administración de cada régimen. Se realizó una llamada telefónica de seguimiento de 7 a 10 días después de la dosis final en los períodos 3 y 4 para garantizar el bienestar continuo de los sujetos.
Tabla 25. Sumario de resultados farmacocinéticos
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Abreviaturas: Tiaga: el tiempo transcurrido desde la dosificación en el que VS-6063 fue cuantificable por primera vez en un perfil de concentración versus tiempo; Cmáx: la concentración máxima observada de VS-6063; Tmáxa: el tiempo desde la dosis en el que Cmáx estuvo presente; C12: la concentración observada de VS-6063 a las 12 h; C24: la concentración observada de VS-6063 a las 24 h; AUClast: el área bajo la curva de concentración frente a tiempo desde el momento cero hasta el momento de la última concentración cuantificable; AUCinf: el área bajo la curva de concentración frente a tiempo desde el tiempo cero extrapolado al infinito; AUC %extrap: el porcentaje de AUC (0-inf) explicado por extrapolación; lambda-z: pendiente del tiempo de regresión que pasa por la fase de eliminación aparente en un gráfico de concentración frente a tiempo; ti/2: la semivida de eliminación aparente; a ti/2: la semivida de distribución de VS-6063 que se produce en el intervalo de tiempo entre la Cmáx y aproximadamente 12 h después de la dosis.
Procedimientos estadísticos
Se realizó un análisis estadístico formal de los parámetros farmacocinéticos (PK) corregidos por dosis AUClast, AUCinf y Cmáx para evaluar la biodisponibilidad relativa y la presencia de efectos de los alimentos. Los parámetros de PK se sometieron a una transformación logarítmica natural y se analizaron utilizando técnicas de modelos mixtos. Se calcularon las raciones medias geométricas ajustadas (GMR) y los intervalos de confianza (CIs) del 90 % para las GMR ajustadas para las comparaciones de los diferentes regímenes. Los CI se basaron en la distribución t y las varianzas estimadas por el modelo utilizando el procedimiento de Kenward-Roger para calcular los grados de libertad.
Resultados del estudio
Después de la administración bien sea de un comprimido de formulación de referencia VS-6063 de 200 mg (que comprende VS-6063, celulosa microcristalina PH 102, Fastflo 316, almidón glicolato de sodio y estearato de magnesio) o un comprimido de formulación prototipo VS-6063 de 100 mg (que comprende VS-6063, HPMCAS-HF, celulosa microcristalina PH 102, Fastflo 316, almidón glicolato de sodio y estearato de magnesio) en los estados de alimentación y ayuno, las concentraciones plasmáticas aumentaron a un nivel máximo inmediatamente después de la dosificación. Esto fue seguido por una reducción bifásica de los niveles plasmáticos durante el período de muestreo de 24 h, ya que VS-6063 se distribuyó y eliminó de la circulación sistémica. No se pudo determinar una diferencia real en la semivida entre las formulaciones de referencia y prototipo en los estados de alimentación o ayuno.
En el estado de ayuno, la formulación prototipo de 100 mg administrada en el Régimen B condujo a una exposición significativamente mayor en comparación con la formulación de referencia de 200 mg en el Régimen A. Los GMR ajustados y los CI del 90 % para el Régimen B/Régimen A basados en Cmáx y AUClast fueron 421,33 (348,4 %, 509,5 %) y 433,05 (366,8 %, 511,3 %), respectivamente, lo que equivale a un aumento de 4 veces en la exposición como resultado del cambio en la formulación. Además del aumento en la biodisponibilidad, hubo evidencia de una disminución en la variabilidad observada tras la administración de la formulación prototipo asociada con los parámetros de exposición de aproximadamente el 70 % al 30 %.
La comparación del tiempo necesario para alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas de VS-6063 fue de 2 a 4 veces más prolongada en estado de alimentación que en el estado de ayuno (según lo evaluado por Cmáx y AUClast), lo que indica un efecto de los alimentos sobre la tasa de absorción. Además, la determinación de la exposición después de la administración de la formulación de referencia de 200 mg de VS-6063 tanto en el estado de alimentación como en en eltado de ayuno indica un nivel más alto de exposición en el estado de alimentación en relación con el estado de ayuno, lo que significa la presencia de un efecto de los alimentos para el formulación de referencia. A pesar de estos efectos, todavía se observó un aumento en la exposición al VS-6063 cuando se administró la formulación prototipo en comparación con la formulación de referencia en estado de alimentación. Los GMR ajustados y los CI del 90 % para el régimen C/régimen D basados en la Cmáx y el AUClast fueron 129,8 y 125,1, respectivamente.
En general, la exposición máxima se logró con la formulación prototipo administrada en el estado en ayuno. También se logró una exposición equivalente en términos de AUCinf con la formulación del prototipo en estado alimentado.
VS-6063 fue bien tolerado cuando se administró tanto en los estados alimentados como en ayuno tanto en las formulaciones de referencia como de prototipo. No se informaron eventos adversos (AEs) graves o AEs graves durante el estudio, y ningún sujeto fue retirado como resultado de un AE. La incidencia general de AE totales fue baja, con 12 AE informados por 9 sujetos. La incidencia de AE fue más alta para el régimen C (5 sujetos) en comparación con los regímenes A, B y D (3 sujetos, 2 sujetos y 1 sujeto, respectivamente). El AE más común fue el dolor de cabeza, que fue informado por 3 sujetos. Todos los demás AE A fueron informados por un sujeto. Ningún sujeto informó un AE relacionado con VS-6063, y casi todos los AE fueron de gravedad leve. No hubo hallazgos clínicamente significativos en ninguna evaluación de laboratorio, medición de signos vitales, ECG o exámenes físicos.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclada con un excipiente polimérico, en la que el excipiente polimérico es acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), en la que la composición farmacéutica se configura en una forma de dosificación oral en forma de un comprimido, en la que el comprimido se proporciona mediante compresión directa o granulación en seco de una combinación física o mezcla de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclada con el excipiente polimérico.
2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la composición comprende base libre de VS-6063 o clorhidrato de VS-6063.
3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 o 2, en la que:
a) la relación en peso de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al polímero es de aproximadamente 1 a 1, 1 a 2, 1 a 3 o 1 a 4; o
b) VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está presente en la composición en una cantidad que es aproximadamente 10, 25, 30, 35, 40, 45, 50 % o más p/p en relación con la cantidad de polímero proporcionado; o
c) la composición comprende del 5 al 50 %, del 5 al 30 %, del 10 al 30 %, del 10 al 20 %, del 12 al 15 % o del 13 % en peso de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por peso del composición.
4. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que:
a) la forma de dosificación oral comprende del 5 al 50 %, del 5 al 30 %, del 10 al 30 %, del 10 al 20 %, del 12 al 15 % o del 13 % en peso de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por peso de la forma de dosificación oral; o
b) VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está presente al 13 % en peso de la forma de dosificación oral; o
c) el polímero está presente en 25 a 55 %, 35 a 45 %, 38 a 43 % o 40 % en peso de la forma de dosificación oral.
5. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende además:
a) una o más cargas, por ejemplo celulosa microcristalina, opcionalmente en la que la celulosa microcristalina es celulosa microcristalina PH 102; o lactosa, opcionalmente en la que la lactosa es lactosa monohidrato; opcionalmente en la que:
i) la carga está presente en 5 a 80 %, 10 a 70 %, 20 a 60 %, 30 a 60 %, 30 a 50 % o 42 % en peso de la forma de dosificación oral; o
ii) la carga es una mezcla de dos cargas; opcionalmente en la que:
I) una carga es celulosa microcristalina PH 102, opcionalmente presente en 10 a 30 %, 15 a 25 %, 20 % en peso de la forma de dosificación oral, y/o una carga es lactosa monohidrato, opcionalmente presente en 10 a 30 %, 15 a 25 % o 20 % en peso de la forma de dosificación oral; o
II) las cargas están presentes en una relación p/p de 1: 1 entre sí; o
b) un desintegrante, opcionalmente en la que el desintegrante es almidón modificado; opcionalmente en la que: i) el desintegrante es almidón glicolato de sodio; o
ii) el desintegrante está presente en 0 a 5 %, 1 a 5 %, 2,5 a 5 % o 3 % en peso de la forma de dosificación oral; o
c) un lubricante, por ejemplo, talco, sílice, grasas; opcionalmente en la que:
i) el lubricante es estearato de magnesio; o
ii) el lubricante está presente en una cantidad de 0,1 a 2 %, 0,2 a 1,5 %, 1 % o 0,5 % en peso de la forma de dosificación oral.
6. Una forma de dosificación oral que comprende:
VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en la que VS-6063 es base libre de VS-6063 y/o la sal farmacéuticamente aceptable es clorhisrato de VS-6063, en una cantidad de aproximadamente 5 a 50 % en peso en peso sobre una base de peso seco,
una carga farmacéuticamente aceptable, por ejemplo celulosa microcristalina, opcionalmente en la que la carga es celulosa microcristalina PH 102, en una cantidad de aproximadamente 10 a 30 % en peso sobre una base de peso seco,
una segunda carga farmacéuticamente aceptable, por ejemplo lactosa, en la que opcionalmente la carga es lactosa monohidrato, en una cantidad de aproximadamente 10 a 30 % en peso sobre una base de peso seco, HPMCAS, opcionalmente en la que HPMCAS es HPMCAS-HF, en una cantidad de aproximadamente 25 a 55 % en peso sobre una base de peso seco,
un desintegrante farmacéuticamente aceptable, por ejemplo almidón, en la que opcionalmente el desintegrante es almidón modificado, en la que opcionalmente el desintegrante es glicolato de almidón de sodio, en una cantidad de aproximadamente 0 a 5 % en peso sobre una base de peso seco, y
un lubricante farmacéuticamente aceptable, por ejemplo estearato de magnesio, en una cantidad de aproximadamente 0,1 a 2 % en peso sobre una base de peso seco;
opcionalmente en la que la forma de dosificación oral comprende:
VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad de aproximadamente 10 a 15 % en peso sobre una base de peso seco,
la carga farmacéuticamente aceptable en una cantidad de aproximadamente 15 a 25 % en peso sobre una base de peso seco,
la segunda carga farmacéuticamente aceptable en una cantidad de aproximadamente 15 a 25 % en peso sobre una base de peso seco,
el HPMCAS en una cantidad de aproximadamente 35 a 55 % en peso sobre una base de peso seco, el desintegrante farmacéuticamente aceptable en una cantidad de aproximadamente 2,5 a 3,5 % en peso sobre una base de peso seco, y
el lubricante farmacéuticamente aceptable en una cantidad de aproximadamente 0,2 a 1,5 % en peso sobre una base de peso seco;
opcionalmente en la que la forma de dosificación oral es un comprimido farmacéutica comprimido o un comprimido farmacéutica comprimido directo, en la que el comprimido se proporciona mediante compresión directa o granulación en seco de una combinación física o mezcla de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclada con el excipiente polimérico.
7. Una forma de dosificación oral que comprende VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de un sujeto que ha sido identificado con un trastorno de cáncer, por ejemplo mesotelioma, cáncer de mama triple negativo, cáncer de ovario o cáncer de pulmón; en la que opcionalmente el trastorno de cáncer es mesotelioma pleural maligno resecable quirúrgicamente, cáncer de ovario avanzado, cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), NSCLC mutante de KRAS o neoplasias malignas no hematológicas; opcionalmente en la que:
a) la forma de dosificación oral comprende de 10 a 500 mg de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o
b) la forma de dosificación oral se administra en combinación con la administración de un agente adicional; opcionalmente en la que el agente adicional es un agente terapéutico contra el cáncer, opcionalmente en la que el agente terapéutico contra el cáncer es taxano, opcionalmente en la que el taxano es paclitaxel.
8. Un procedimiento de preparación de un comprimido comprimido directo en forma de dosificación unitaria, que comprende:
(a) mezcla como % en peso sobre una base de peso seco:
(i) 5 a 50 % en peso sobre una base de peso seco de VS-6063;
(ii) HPMCAS; y
(iii) al menos un excipiente seleccionado de una carga, un desintegrante y un lubricante;
para formar una formulación de VS-6063 en forma de polvo para comprimidos, capaz de comprimirse directamente en comprimidos; y
(b) comprimir la formulación preparada durante la etapa (a) para formar el comprimido VS-6063 comprimido en forma de dosificación unitaria.
9. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que:
a) una carga está presente en 30 a 60 % en peso sobre una base de peso seco; o
b) un desintegrante está presente en una cantidad de 2,5 a 5 % en peso sobre una base de peso seco; o c) un lubricante está presente en una cantidad de 0,5 a 2 % en peso sobre una base de peso seco.
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