BR112020006599B1 - Cápsulas compreendendo cis-4-[2-{[(3s,4r)-3-fluoro-oxan-4-il]amino}-8-(2,4,6-tricl oroanilino)-9h-purin-9-il]-1-metilciclohexano-1-carb oxamida - Google Patents
Cápsulas compreendendo cis-4-[2-{[(3s,4r)-3-fluoro-oxan-4-il]amino}-8-(2,4,6-tricl oroanilino)-9h-purin-9-il]-1-metilciclohexano-1-carb oxamida Download PDFInfo
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Abstract
são fornecidas formulações e formas de dosagem de cis-4-[2-{[(3s,4r)-3-fluoro-oxan-4-il]amino}-8-(2,4,6-tricloroanilino)-9h-purin-9-il]-1-metilciclohexano-1-carboxamida, alternativamente denominada (1s,4s)-4-(2-(((3s,4r)-3-fluorotetrahidro-2h-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-triclorofenil)amino)-9h-purin-9-il)-1-metilciclohexano-1-carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou polimorfo da mesma.
Description
[001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S. N° 62/568.107, depositado em 4 de outubro de 2017, cujo conteúdo está incorporado neste documento por referência.
[002] São fornecidas formulações e formas de dosagem de cis-4-[2- {[(3S,4R)-3-fluoro-oxan-4-il]amino}-8-(2,4,6-tricloroanilino)-9H-purin-9-il]-1- metilciclo-hexano-1-carboxamida, alternativamente denominado (1s,4s)-4-(2- (((3S,4R)-3-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-triclorofenil)amino)- 9H-purin-9-il)-1-metilciclohexano-1-carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou polimorfo deste, bem como essas formulações para uso no tratamento, prevenção ou controle do câncer.
[003] Cis-4-[2-{[(3S,4R)-3-fluoro-oxan-4-il]amino}-8-(2,4,6-tricloroanilino)- 9H-purin-9-il]-1-metilciclohexano-1-carboxamida ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou polimorfo deste mostrou ter atividades anticâncer. Os métodos de uso exemplificativos são fornecidos na Patente U.S. N° 9.512.124 e Publicação de Patente U.S. N° 2017/0281633. Os polimorfos exemplificativos de cis-4-[2-{[(3S,4R)-3-fluoro- oxan-4-il]amino}-8-(2,4,6-tricloroanilino)-9H-purin-9-il]-1-metilciclohexano-1- carboxamida são fornecidos na Publicação U.S. 2017/0281633.
[004] Há uma necessidade de métodos de uso e formulações adicionais de cis-4-[2-{[(3S,4R)-3-fluoro-oxan-4-il]amino}-8-(2,4,6-tricloroanilino)-9H-purin-9- il]-1-metilciclohexano-1-carboxamida ou um sal, tautômero, solvato, hidrato, co- cristal, clatrato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável deste para o tratamento de câncer.
[005] Em certas modalidades, é fornecida neste documento uma cápsula compreendendo o Composto 1 (cis-4-[2-{[(3S,4R)-3-fluoro-oxan-4-il]amino}-8- (2,4,6-tricloroanilino)-9H-purin-9-il]-1-metilciclohexano-1-carboxamida), ou um sal, tautômero, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou polimorfo farmaceuticamente aceitável deste em uma quantidade que é de 30-40% da cápsula em peso, um excipiente em uma quantidade que é de 50-60% da cápsula em peso e tocofersolan em uma quantidade que é de 5-15% da cápsula em peso.
[006] Em certas modalidades, é fornecida neste documento uma cápsula compreendendo 60-70% do Composto 1 (cis-4-[2-{[(3S,4R)-3-fluoro-oxan-4- il]amino}-8-(2,4,6-tricloroanilino)-9H-purin-9-il]-1-metilciclohexano-1- carboxamida), ou um sal, tautômero, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou polimorfo farmaceuticamente aceitável deste em peso, 20-30% de um excipiente em peso e 5-15% de tocofersolan em peso.
[007] Em certas modalidades, é fornecida neste documento uma cápsula compreendendo 45-55% do Composto 1 (cis-4-[2-{[(3S,4R)-3-fluoro-oxan-4- il]amino}-8-(2,4,6-tricloroanilino)-9H-purin-9-il]-1-metilciclohexano-1- carboxamida), ou um sal, tautômero, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou polimorfo farmaceuticamente aceitável deste em peso, 35-45% de um excipiente em peso e 5-15% de tocofersolan em peso.
[008] Em certas modalidades, é fornecida uma cápsula compreendendo 45-55% do Composto 1 (cis-4-[2-{[(3S,4R)-3-fluoro-oxan-4-il]amino}-8-(2,4,6- tricloroanilino)-9H-purin-9-il]-1-metilciclohexano-1-carboxamida), ou um sal, tautômero, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável deste em peso, e 45-55% de um excipiente em peso.
[009] Em certas modalidades, é fornecida neste documento uma cápsula compreendendo 0,5-3% de um sal citrato do Composto 1 (cis-4-[2-{[(3S,4R)-3- fluoro-oxan-4-il]amino}-8-(2,4,6-tricloroanilino)-9H-purin-9-il]-1- metilciclohexano-1-carboxamida) em peso, 10-30% de celulose microcristalina (por exemplo, Avicel PH102) em peso, 55-75% de manitol (por exemplo, Parteck M200) em peso, 0,5-3% de lauril sulfato de sódio em peso, 2-8% de ácido fumárico em peso, 1-7% de crospovidona em peso, 0,2-1% de sílica pirogênica (por exemplo, AEROSIL 200) em peso e 0,5-3% de estearato de magnésio em peso.
[010] Em certas modalidades, é fornecida neste documento uma cápsula compreendendo 2-12% de um sal citrato do Composto 1 (cis-4-[2-{[(3S,4R)-3- fluoro-oxan-4-il]amino}-8-(2,4,6-tricloroanilino)-9H-purin-9-il]-1- metilciclohexano-1-carboxamida) em peso, 10-30% de celulose microcristalina (por exemplo, Avicel PH102) em peso, 50-70% de manitol (por exemplo, Parteck M200) em peso, 0,5-3% de lauril sulfato de sódio em peso, 2-8% de ácido fumárico em peso, 1-7% de crospovidona em peso, 0,2-1% de sílica pirogênica (por exemplo, AEROSIL 200) em peso e 0,5-3% de estearato de magnésio em peso.
[011] Em certas modalidades, é fornecida neste documento uma cápsula compreendendo 5-20% de um sal citrato do Composto 1 (cis-4-[2-{[(3S,4R)-3- fluoro-oxan-4-il]amino}-8-(2,4,6-tricloroanilino)-9H-purin-9-il]-1- metilciclohexano-1-carboxamida) em peso, 10-30% de celulose microcristalina (por exemplo, Avicel PH102) em peso, 50-70% de manitol (por exemplo, Parteck M200) em peso, 0,5-3% de lauril sulfato de sódio em peso, 2-8% de ácido fumárico em peso, 1-7% de crospovidona em peso, 0,2-1% de sílica pirogênica (por exemplo, AEROSIL 200) em peso e 0,5-3% de estearato de magnésio em peso.
[012] Em certas modalidades, é fornecido neste documento um comprimido compreendendo 15-25% do Composto 1 (cis-4-[2-{[(3S,4R)-3- fluoro-oxan-4-il]amino}-8-(2,4,6-tricloroanilino)-9H-purin-9-il]-1- metilciclohexano-1-carboxamida) ou um isotopólogo, sal, tautômero, solvato, hidrato, co-cristal, clatrato, ou polimorfo farmaceuticamente aceitável deste em peso, 32-43% de celulose microcristalina (por exemplo, Avicel PH102) em peso, 32-43% de manitol (por exemplo, EMPROVE Parteck) em peso, 2-6% de croscarmelose sódica (por exemplo, Ac-Di-Sol) em peso, 0,3-0,7% de sílica pirogênica (por exemplo, AEROSIL 200) em peso e 0,5-1,5% de estearato de magnésio em peso.
[013] Em uma modalidade, AEROSIL 200 é uma sílica pirogênica com uma área de superfície de cerca de 175 a cerca de 225 m2/g (por exemplo, cerca de 200 m2/g). Em uma modalidade, Ac-Di-Sol é croscarmelose sódica. Em uma modalidade, EMPROVE Parteck é manitol.
[014] A Figura 1 mostra um processo de mistura para a preparação de formulações do Composto 1.
[015] A Figura 2 mostra perfis de dissolução de formulações do Estudo 1 em cápsulas de gelatina sob condição de dissolução 1 na Tabela 4.
[016] A Figura 3 mostra perfis de dissolução das formulações do Estudo 1 em cápsulas de HPMC sob condição de dissolução 1 na Tabela 4.
[017] A Figura 4 mostra perfis de dissolução das formulações do Estudo 1 em cápsulas de gelatina sob a condição de dissolução 2 na Tabela 5.
[018] A Figura 5 mostra perfis de dissolução das formulações do Estudo 1 em cápsulas de HPMC sob a condição de dissolução 2 na Tabela 5.
[019] A Figura 6 mostra perfis de dissolução das formulações do Estudo 2 em cápsulas de gelatina sob a condição de dissolução 1 na Tabela 4.
[020] A Figura 7 mostra perfis de dissolução das formulações do Estudo 2 em cápsulas de HPMC sob a condição de dissolução 1 na Tabela 4.
[021] A Figura 8 mostra perfis de dissolução das formulações do Estudo 2 em cápsulas de gelatina sob a condição de dissolução 2 na Tabela 5.
[022] A Figura 9 mostra perfis de dissolução das formulações do Estudo 2 em cápsulas de HPMC sob a condição de dissolução 2 na Tabela 5.
[023] A Figura 10 mostra perfis de dissolução das formulações do Estudo 3 em cápsulas de gelatina sob a condição de dissolução 2 na Tabela 5.
[024] A Figura 11 mostra perfis de dissolução das formulações do Estudo 4 em cápsulas de gelatina sob a condição de dissolução 3 na Tabela 8.
[025] A Figura 12 mostra a concentração plasmática do Composto 1 ao longo de um período de 24 horas após a dose após a administração da Formulação F4-1 das formulações do Estudo 4 na Tabela 11.
[026] A Figura 13 mostra a concentração plasmática do Composto 1 durante um período de 24 horas após a dose após a administração das formulações da Formulação F4-5 do Estudo 4 na Tabela 11.
[027] A Figura 14 mostra a concentração plasmática do Composto 1 durante um período de 24 horas após a dose após a administração das formulações da Formulação F4-7 do Estudo 4 na Tabela 11.
[028] A Figura 15 mostra a comparação da AUC e Cmax através das Formulações F4-1, F4-5 e F4-7 das formulações do Estudo 4 em dois grupos de cães controlados por pH, conforme fornecido na Tabela 13.
[029] A Figura 16 mostra os perfis de dissolução das Formulações F18-1 a F18-6 da Tabela 18 com velocidade de rotação de cesto a 100 RPM e em Fluido Intestinal Simulado em Estado de Jejum (FaSSIF) em pH 6,5, conforme fornecido na Tabela 19.
[030] A Figura 17 mostra que as formulações F18-2 e F18-5 contendo ácido cítrico e encapsuladas em invólucros de cápsulas de gelatina mostraram fragilidade da cápsula após 3 meses a 40°C/75% UR e quebra da cápsula após 1 mês a 50°C/75% de UR.
[031] A Figura 18 mostra os perfis de liberação de cada formulação na Tabela 27 em 0,1N de HCl.
[032] A Figura 19 mostra os perfis de liberação de cada formulação na Tabela 27 em tampão acetato de pH 4,5 (50 mM).
[033] A Figura 20 mostra os perfis de liberação de cada formulação na Tabela 27 em tampão fosfato de pH 6,8 (50 mM).
[034] A Figura 21 mostra os perfis de dissolução da formulação potencializada de 25 mg (F27-15, Tabela 27) com aparelho a 100 RPM em 0,1N de HCl, tampão acetato de pH 4,5 e tampão fosfato de pH 6,8.
[035] A Figura 22 mostra os perfis de dissolução de uma formulação convencional (F4-1 na Tabela 11) com o aparelho I a 100 RPM em 0,1N de HCl, tampão acetato de pH 4,5 e tampão fosfato de pH 6,8.
[036] A Figura 23 mostra alta variabilidade na dissolução da formulação potencializada (F27-15, Tabela 27) com invólucros de cápsulas de HPMC (resistência de 25 mg) em pH neutro.
[037] A Figura 24 mostra que não foi observada variabilidade na dissolução da formulação potencializada (F27-15, Tabela 27) com invólucros de cápsulas de gelatina (resistência de 25 mg) em pH neutro.
[038] A Figura 25 mostra alta variabilidade na dissolução da formulação potencializada (F27-15, Tabela 27) com invólucros de cápsulas de HPMC (resistência de 25 mg) em pH neutro no meio de dissolução com 0,5% de SLS.
[039] A Figura 26 mostra que não foi observada variabilidade na dissolução da formulação potencializada (F27-15, Tabela 27) com invólucros de cápsulas de gelatina (resistência de 25 mg) em pH neutro no meio de dissolução com 0,5% de SLS.
[040] A Figura 27 mostra que a formulação de apenas SLS (F27-13 na Tabela 27) teve comportamento semelhante em invólucros de cápsulas de HPMC no meio de dissolução com 0,5% de SLS e sem 0,5% de SLS.
[041] A Figura 28 mostra que a formulação de apenas SLS (F27-13 na Tabela 27) teve comportamento semelhante em invólucros de cápsulas de gelatina no meio de dissolução com 0,5% de SLS e sem 0,5% de SLS.
[042] A Figura 29 mostra que a formulação CA+SLS (F27-10 na Tabela 27) teve comportamento diferente em invólucros de cápsulas de HPMC no meio de dissolução com 0,5% de SLS e sem 0,5% de SLS.
[043] A Figura 30 mostra que as cápsulas de HPMC retiveram sólidos residuais semelhantes a um gel e grumosos no cesto no fim da dissolução.
[044] A Figura 31 mostra o diagrama de fluxo do processo em lote de ensaio 1 de 600 g para preparação de formulações de 600 g.
[045] A Figura 32 mostra o diagrama de fluxo do processo em lote de ensaio 2 de 600 g para preparação de formulações de 600 g.
[046] A Figura 33 mostra o diagrama de fluxo do processo em lote para a fabricação dos lotes técnicos de 2 kg.
[047] A Figura 34 mostra perfis de dissolução das formulações do Composto 1 na dissolução do tampão intestinal durante 90 minutos.
[048] A Figura 35 mostra perfis de dissolução de formulações do Composto 1 em dissolução e especiação de tampão intestinal.
[049] A Figura 36 mostra uma comparação de dissolução entre as formulações de PVA-P (Cápsula B, Cápsula E e Cápsula H).
[050] A Figura 37 mostra uma comparação de dissolução entre as formulações de PVP VA64 (Cápsula C e Cápsula F).
[051] A Figura 38 mostra uma comparação de dissolução entre as formulações de HPMC (Cápsula A, Cápsula D e Cápsula G).
[052] A Figura 39 mostra a temperatura de transição vítrea contra umidade relativa.
[053] A Figura 40 mostra o fluxo de calor reversível e não reversível da Cápsula A e da Cápsula H a menos do que 5% de umidade relativa.
[054] A Figura 41 mostra o fluxo de calor reversível e não reversível da Cápsula A e Cápsula H a 75% de umidade relativa.
[055] A Figura 42 mostra o fluxo de calor reversível e não reversível da Cápsula G e Cápsula E a menos de 5% de umidade relativa.
[056] A Figura 43 mostra o fluxo de calor reversível e não reversível da Cápsula G e Cápsula E a 75% de umidade relativa.
[057] A Figura 44 mostra a estabilidade da suspensão da Cápsula A em Methocel.
[058] A Figura 45 mostra a estabilidade da suspensão da Cápsula H em Methocel.
[059] A Figura 46 mostra a estabilidade da suspensão da Cápsula G em Methocel.
[060] A Figura 47 mostra a estabilidade da suspensão da Cápsula E em Methocel.
[061] A Figura 48 mostra a estabilidade da suspensão, conforme visualizada por PLM, da Cápsula A em Methocel.
[062] A Figura 49 mostra a estabilidade da suspensão, conforme visualizada por PLM, da Cápsula H em Methocel.
[063] A Figura 50 mostra a estabilidade da suspensão, conforme visualizada por PLM, da Cápsula G em Methocel.
[064] A Figura 51 mostra a estabilidade da suspensão, conforme visualizada por PLM, da Cápsula E em Methocel.
[065] A Figura 52 mostra os resultados do perfil de concentração plasmática após uma única administração oral da Cápsula G em camundongos CD-1 machos.
[066] A Figura 53 mostra os resultados do perfil de concentração plasmática após uma única administração oral da Cápsula E em camundongos CD-1 machos.
[067] A Figura 54 mostra os resultados do perfil de concentração plasmática após uma única administração oral da Cápsula I em camundongos CD-1 machos.
[068] A Figura 54 mostra os resultados do perfil de concentração plasmática após uma única administração oral da Cápsula J em camundongos CD-1 machos.
[069] A Figura 55 mostra uma comparação dos resultados do perfil de concentração após uma única administração oral da Cápsula G, Cápsula E, Cápsula I e Cápsula J.
[070] A Figura 56 mostra a dissolução do Comprimido A, Comprimido B e Comprimido C em tampão fosfato de pH 2.
[071] A Figura 57 mostra a dissolução do Comprimido A (curva do meio), Comprimido B (curva superior) e Comprimido C (curva inferior) em tampão fosfato de pH 5 e 0,1% de lauril éter sulfato de sódio.
[072] A Figura 58 mostra a dissolução do Comprimido A (curva do meio), Comprimido B (curva superior) e Comprimido C (curva inferior) em tampão fosfato de pH 5 e 0,1% de lauril éter sulfato de sódio.
[073] A Figura 59 mostra que um sal citrato tinha um melhor perfil de dissolução em comparação com um monoidrato de base livre.
[074] A Figura 60 mostra um processo de secagem por pulverização que fornece a formulação de dispersão seca por pulverização do Composto 1.
[075] Conforme usado neste documento, os termos "compreendendo" e "incluindo" podem ser usados de forma intercambiável. Os termos "compreendendo" e "incluindo" devem ser interpretados como especificando a presença dos recursos ou componentes declarados, conforme referido, mas não impedem a presença ou adição de um ou mais recursos, componentes ou grupos destes. Além disso, os termos “compreendendo” e “incluindo” destinam-se a incluir exemplos englobados pelo termo “consistindo em”. Consequentemente, o termo “que consiste em” pode ser usado em lugar dos termos “compreendendo” e “incluindo” para fornecer modalidades mais específicas da invenção.
[076] O termo “consistindo em” significa que um sujeito-objeto tem pelo menos 90%, 95%, 97%, 98% ou 99% dos recursos ou componentes indicados que o integram. Em outra modalidade, o termo "consistindo em” exclui do escopo de qualquer citação posterior quaisquer outros recursos ou componentes, com exceção daqueles que não sejam essenciais para o efeito técnico a ser alcançado.
[077] Conforme usado neste documento, o termo “ou” é para ser interpretado como um “ou” inclusivo que significa qualquer um ou qualquer combinação. Portanto, “A, B ou C” significa qualquer um dos seguintes: “A; B; C; A e B; A e C; B e C; A, B e C”. Uma exceção a essa definição ocorrerá somente quando uma combinação de elementos, funções, etapas ou atos são de alguma forma inerentemente mutuamente exclusivos.
[078] Em geral, a nomenclatura usada neste documento e os procedimentos laboratoriais em química orgânica, química medicinal e farmacologia descritos neste documento são os bem conhecidos e comumente empregados na técnica. A menos que definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento têm, em geral, o mesmo significado que o comumente entendido por um versado na técnica ao qual essa divulgação pertence.
[079] O termo Composto 1 refere-se a “cis-4-[2-{[(3S,4R)-3-fluoro-oxan-4- il]amino}-8-(2,4,6-tricloroanilino)-9H-purin-9-il]-1-metilciclohexano-1- carboxamida”, alternativamente denominado “(1s,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3- fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-triclorofenil)amino)-9H-purin- 9-il)-1-metilciclohexano-1-carboxamida,” tendo a estrutura: e sais, tautômeros, solvatos, hidratos, co-cristais, clatratos ou polimorfos farmaceuticamente aceitáveis deste. Em certas modalidades, o Composto 1 refere-se a cis-4-[2-{[(3S,4R)-3-fluoro-oxan-4-il]amino}-8-(2,4,6-tricloroanilino)- 9H-purin-9-il]-1-metilciclohexano-1-carboxamida e sais, tautômeros, solvatos, hidratos, co-cristais, clatratos ou polimorfos farmaceuticamente aceitáveis deste. Em certas modalidades, o Composto 1 refere-se a um polimorfo de (1s,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6- triclorofenil)amino)-9H-purin-9-il)-1-metilciclohexano-1-carboxamida, tal como, inter alia, Formas A-I de Base Livre, Formas Y e Z de Citrato e Formas 1-7 de Sal de HCl, conforme descrito na Publicação de Patente N° 2017/0283418.
[080] Conforme usado neste documento, a menos que especificado de outra forma, o termo “sal(is) farmaceuticamente aceitável(is),” inclui, mas não está limitado a, sais de unidades ácidas ou básicas do Composto 1. As frações básicas são capazes de formar uma ampla variedade de sais com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Os ácidos que podem ser usados para preparar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos básicos são aqueles que formam sais de adição de ácido não tóxicos, por exemplo, sais contendo ânions farmaceuticamente aceitáveis. Os ácidos orgânicos adequados incluem, mas não estão limitados a, maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, acético, fórmico, oxálico, propiônico, tartárico, salicílico, cítrico, glucônico, láctico, mandélico, cinâmico, oleico, tânico, aspártico, esteárico, palmítico, glicólico, glutâmico, glucônico, glucarônico, sacárico, isonicotínico, metanossulfônico, etanossulfônico, p-toluenossulfônico, benzenossulfônico ou pamoico (por exemplo, ácidos 1,1'-metileno-bis- (2-hidróxi-3-naftoato). Os ácidos inorgânicos adequados incluem, mas não estão limitados a, ácido clorídrico, bromídrico, iodídrico, sulfúrico, fosfórico, ou nítrico. Os compostos que incluem uma fração amina podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com vários aminoácidos, além dos ácidos mencionados acima. Frações químicas que são acídicas em natureza são capazes de formar sais de base com vários cátions farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de tais sais são sais de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos e, em particular, sais de cálcio, magnésio, sódio, lítio, zinco, potássio ou ferro.
[081] Conforme usado neste documento, e a menos que especificado de outra forma, o termo "solvato" significa um composto fornecido neste documento, ou um sal deste, que inclui ainda uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de solvente ligada por forças intermoleculares não covalentes. Quando o solvente é água, o solvato é um hidrato.
[082] Um "excipiente farmaceuticamente aceitável" se refere a uma substância que auxilia a administração de um agente ativo a um sujeito, por exemplo, modificando a estabilidade de um agente ativo ou modificando a absorção por um sujeito mediante a administração. Um excipiente farmaceuticamente aceitável tipicamente não tem nenhum efeito toxicológico adverso significativo no paciente. Os exemplos de excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem, por exemplo, água, NaCl (incluindo soluções salinas), soluções salinas normais, % de solução salina normal, sacarose, glicose, agentes de volume, tampões, aglutinantes, enchimentos, desintegrantes, lubrificantes, revestimentos, edulcorantes, aromatizantes, álcoois, óleos, gelatinas, carboidratos tais como amilose ou amido, ésteres de ácidos graxos, hidroximetilcelulose, polivinilpirrolidina e cores e semelhantes. Os versados na técnica reconhecerão que outros excipientes farmacêuticos conhecidos na técnica são úteis na presente invenção e incluem aqueles listados, por exemplo, em Handbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe RC, Shesky PJ e Quinn ME, 6^ Ed., The Pharmaceutical Press, RPS Publishing (2009). Os termos "agente de volume" e "tampão" são usados de acordo com o significado direto e comum dentro da técnica.
[083] Conforme usado neste documento, e a menos que especificado de outra forma, o termo "cerca de", quando usado em ligação com doses, quantidades ou percentagem em peso de ingredientes de uma composição ou uma forma de dosagem, significa dose, quantidade ou percentagem em peso que é reconhecida por aqueles versados na técnica para fornecer um efeito farmacológico equivalente ao obtido a partir da dose, quantidade ou porcentagem em peso especificada é abrangida. Especificamente, o termo “cerca de” contempla uma dose, a quantidade ou percentagem de peso dentro 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, ou 5% da dose especificada, por cento quantidade, ou em peso, é englobado.
[084] Conforme usado neste documento, "administrar" ou "administração" se refere à ação de distribuir fisicamente uma substância à medida que a mesma existe fora do corpo em um sujeito. A administração inclui todas as formas conhecidas na técnica para administrar agentes terapêuticos, incluindo, mas não se limitando a, oral, tópica, mucosa, injeções, intradérmica, intravenosa, administração intramuscular ou outro método de entrega física descrito neste documento ou conhecido na técnica (por exemplo, implantação de um dispositivo de liberação lenta, como uma bomba mini-osmótica para um sujeito; formulações lipossômicas; bucal; sublingual; palatal; gengival; nasal; vaginal; retal; intra-arteríola; intraperitoneal; intraventricular; intracraniano; ou transdérmica).
[085] Uma "quantidade eficaz" é uma quantidade suficiente para alcançar o efeito para o qual é administrada (por exemplo, tratar uma doença ou reduzir um ou mais sintomas de uma doença ou condição). Portanto, a administração de uma “quantidade” de um composto aqui descrito, a um sujeito refere-se à administração de uma “quantidade eficaz”, para conseguir o resultado terapêutico desejado. Uma “quantidade terapeuticamente eficaz” de um composto descrito neste documento para os fins deste documento é assim determinada por essas considerações que são conhecidas na técnica. O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” de uma composição descrita neste documento refere-se à quantidade da composição que, quando administrada, é suficiente para um mimo ou mais dos sintomas de uma doença descrita neste documento (por exemplo, câncer). A administração de um composto descrito neste documento, pode ser determinada de acordo com fatores, tais como, por exemplo, o estado de doença, idade, sexo, e peso do indivíduo. Uma quantidade terapeuticamente eficaz também se refere a quaisquer efeitos tóxicos ou prejudiciais do Composto 1 são superados pelos efeitos terapeuticamente benéficos. Doenças exemplificativas a serem tratadas são fornecidas na Patente U.S. N° 9.512.124 e Publicação de Patente US N° 2017/0281633.
[086] Neste documento, e a menos que especificado em contrário, os termos "tratar", "tratando" e "tratamento" referem-se à erradicação ou melhoria de uma doença ou distúrbio ou de um ou mais sintomas associados com a doença ou com o distúrbio. Em certas modalidades, os termos referem-se à minimização da disseminação ou à piora da doença ou do distúrbio, resultante da administração de um ou mais agentes profiláticos ou terapêuticos a um paciente com a doença ou com o distúrbio. Em algumas modalidades, os termos referem-se à administração de um composto fornecido neste documento, com ou sem outro agente ativo adicional, após o aparecimento dos sintomas da doença em particular. Doenças exemplificativas a serem tratadas são fornecidas na Patente U.S. N° 9.512.124 e Publicação de Patente US N° 2017/0281633.
[087] Conforme usado neste documento, e, salvo indicação em contrário, os termos "prevenir", "prevenindo" e "prevenção" referem-se à prevenção do aparecimento, recorrência ou propagação de uma doença ou distúrbio ou de um ou mais sintomas. Em certas modalidades, os termos referem-se ao tratamento com ou à administração de um composto aqui fornecido, com ou sem outro composto ativo adicional, antes do aparecimento dos sintomas, particularmente a pacientes em risco de doenças ou distúrbios fornecidos neste documento. Os termos abrangem a inibição ou a redução de um sintoma da doença específica. Pacientes com histórico familiar de uma doença em particular são candidatos para regimes preventivos em certas modalidades. Além disso, os pacientes que têm histórico de sintomas recorrentes também são candidatos potenciais para a prevenção. A este respeito, o termo "prevenção" pode ser usado de forma intercambiável com o termo "tratamento profilático". As doenças exemplificativas a serem prevenidas são fornecidas na Patente U.S. N° 9.512.124 e Publicação de Patente US N° 2017/0281633.
[088] Conforme usado neste documento, e a menos que especificado de outra forma, os termos "controlar", "controlando" e "controle" referem-se a prevenir ou retardar a progressão, propagação ou piora de uma doença ou distúrbio, ou de um ou mais sintomas dela. Com frequência, os efeitos benéficos que o paciente obtém de um agente profilático e/ou terapêutico não resultam na cura da doença ou do distúrbio. A este respeito, o termo "controle" engloba o tratamento de um paciente que sofria de uma doença específica na tentativa de evitar ou minimizar a recorrência da doença ou o prolongamento do tempo durante o qual o câncer permanece em remissão. As doenças exemplificativas a serem controladas são fornecidas na Patente U.S. N° 9.512.124 e Publicação de Patente US N° 2017/0281633.
[089] Os termos "sujeito", "paciente", "sujeito em necessidade deste", e "paciente em necessidade deste" são usados neste documento de forma intercambiável e referem-se a um organismo vivo que sofre de uma ou mais das doenças descritas neste documento (por exemplo, AML) que podem ser tratadas pela administração de uma composição descrita neste documento. Os exemplos não limitativos incluem seres humanos, outros mamíferos, bovinos, ratos, camundongos, cães, macacos, cabras, ovelhas, vacas, cervos e outros animais não mamíferos. Em modalidades, um sujeito é ser humano. Um sujeito humano pode ter entre as idades de cerca 1 ano a cerca de 100 anos. Nas modalidades, os sujeitos descritos neste documento podem ser caracterizados pela doença a ser tratada (por exemplo, um "sujeito com câncer" ou um "sujeito com tumor sólido"). Doenças exemplificativas a serem tratadas são fornecidas na Patente U.S. N° 9.512.124 e Publicação de Patente US N° 2017/0281633.
[090] Conforme usado neste documento, e a menos que especificado de outra forma, uma "quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto é uma quantidade suficiente para fornecer um benefício terapêutico no tratamento ou controle de uma doença ou distúrbio, ou para retardar ou minimizar um ou mais sintomas associados a uma doença ou distúrbio. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto significa uma quantidade do agente terapêutico, sozinho ou em combinação com outras terapias, que fornece um benefício terapêutico no tratamento ou gestão da doença ou distúrbio. O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" pode englobar uma quantidade que melhora a terapia geral, reduz ou evita sintomas ou causas de doenças ou distúrbios, ou aumenta a eficácia terapêutica de outro agente terapêutico.
[091] Finalmente, em geral, o ensinamento técnico de uma modalidade pode ser combinado com o divulgado em outras modalidades fornecidas neste documento.
[092] O composto adequado para uso nos métodos e formulações fornecidos neste documento é o Composto1: cis-4-[2-{[(3S,4R)-3-fluoro-oxan-4- il]amino}-8-(2,4,6-tricloroanilino)-9H-purin-9-il]-1-metilciclohexano-1- carboxamida, alternativamente denominado (1s,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3- fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-8-((2,4,6-triclorofenil)amino)-9H-purin- 9-il)-1-metilciclohexano-1-carboxamida tendo a estrutura: ou seus isotopólogos, sais, tautômeros, solvatos, hidratos, co-cristais, clatratos ou polimorfos farmaceuticamente aceitáveis deste.
[093] O Composto 1 pode ser preparado de acordo com os métodos descritos nos Exemplos apresentados neste documento ou conforme descrito na Patente US N° 9.512.124, a divulgação da qual está incorporada neste documento por referência na sua totalidade. O composto também pode ser sintetizado de acordo com outros métodos aparentes para aqueles versados na técnica com base nos ensinamentos deste documento.
[094] Em certas modalidades, o Composto 1 é um sólido. Em certas modalidades, o Composto 1 é um hidrato. Em certas modalidades, o Composto 1 é solvatado. Em certas modalidades, o Composto 1 é anidro.
[095] Em certas modalidades, o Composto 1 é amorfo. Em certas modalidades, o Composto 1 é cristalino. Em certas modalidades, o Composto 1 está em uma forma cristalina descrita na Publicação U.S. N° 2017/0283418, que está incorporada neste documento por referência na sua totalidade. As formas sólidas do Composto 1 podem ser preparadas de acordo com os métodos descritos na divulgação da Publicação U.S. N° 2017/0283418. As formas sólidas podem também ser preparadas de acordo com outros métodos aparentes para aqueles versados na técnica.
[096] Em um aspecto, são fornecidas neste documento formulações estáveis do Composto 1. Em uma modalidade, as formulações do Composto 1 compreendem uma forma sólida de cis-4-[2-{[(3S,4R)-3-fluoro-oxan-4-il]amino}- 8-(2,4,6-tricloroanilino)-9H-purin-9-il]-1-metilciclohexano-1-carboxamida. Em uma modalidade, as formulações do composto 1 compreendem uma forma amorfa de cis-4-[2-{[(3S, 4R)-3-fluoro-oxan-4-il]amino}-8-(2,4,6-tricloroanilino)- 9H-purin-9-il]-1-metilciclohexano-1-carboxamida. Em uma modalidade, as formulações do composto 1 compreendem uma forma cristalina de cis-4- [2 - {[(3S, 4R) -3-fluoro-oxan-4-il] amino} -8- (2,4,6-tricloroanilino) -9H-purin-9-il] -1- metilciclohexano-1-carboxamida.
[097] As formulações fornecidas neste documento podem ser usadas na preparação de formas de dosagem individuais, de unidade de dosagem única. As formulações e formas de dosagem fornecidas neste documento compreendem o Composto 1. As formulações e formas de dosagem podem compreender adicionalmente um ou mais excipientes.
[098] As formulações fornecidas neste documento para administração oral podem ser fornecidas como cápsulas achatadas, comprimidos, triturados de comprimidos, pastilhas mastigáveis, comprimidos de dissolução rápida, comprimidos múltiplos achatados, comprimidos de revestimento entérico, comprimidos revestidos por açúcar ou revestidos por película, mas não estão limitadas a estes.
[099] São também fornecidas neste documento formas sólidas do Composto 1 que incluem sais citrato.
[100] Em certas modalidades, é fornecida neste documento a Forma Y do sal citrato.
[101] Em uma modalidade, a Forma Y do sal citrato é uma forma sólida do Composto 1. Em outra modalidade, a Forma Y do sal citrato é cristalina. Em outra modalidade, a Forma Y do sal citrato é um anidrato.
[102] Em certas modalidades, uma forma sólida fornecida neste documento, por exemplo, a Forma Y é um sal citrato do Composto 1, e é substancialmente cristalina, conforme indicado por, por exemplo, medições de difração de raios X pelo método do pó. Em uma modalidade, uma forma sólida fornecida neste documento, por exemplo, a Forma Y, tem um ou mais picos de difração de raios X pelo método do pó característicos em aproximadamente 4,8, 6,6, 9,6, 13,6, 14,4, 15,4, 16,0, 16,9, 18,0, 18,9, 19,2, 19,9, 20,1, 20,9, 21,8, 22,4, 22,7, 23,2, 23,4, 24,0, 24,1, 24,3, 25,1, 26,7, 27,0, 27,9, 28,5, 29,0, 29,6, 30,2, 30,4, 30,8, 31,1, 31,6, 32,3, 33,1, 33,5, 34,0, 34,6 ou 35,1° 2θ (± 0,2° 2θ) ou (± 0,1° 2θ). Em uma modalidade específica, uma forma sólida fornecida neste documento, por exemplo, Forma Y, tem um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez ou onze picos de difração de raio X pelo método do pó característicos em aproximadamente 4,8, 6,6, 9,6, 15,4, 16,0, 16,9, 18,9, 19,2, 19,9, 20,9, ou 28,5° 2θ (± 0,2° 2θ). Em outra modalidade, uma forma sólida fornecida neste documento tem um, dois, três ou quatro picos de difração de raios X pelo método do pó característicos em aproximadamente 4,8, 9,6, 18,9 ou 19,2° 2θ (± 0,2° 2θ). Em uma modalidade, a forma sólida é a Forma Y do sal citrato. Em uma outra modalidade, a Forma Y do sal citrato tem um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez, onze, doze, treze, catorze, quinze, dezesseis, dezessete, dezoito, dezenove, vinte, vinte e um, vinte e dois, vinte e três, vinte e quatro, vinte e cinco, vinte e seis, vinte e sete vinte e oito, vinte e nove, trinta, trinta e um, trinta e dois, trinta e três, trinta e quatro, trinta e cinco, trinta e seis, trinta e sete, trinta e oito, trinta e nove ou quarenta picos de difração de raios X pelo método do pó característicos.
[103] Em certas modalidades, a forma cristalina apresenta uma TGA termograma compreendendo uma perda de massa total de, aproximadamente, 0,1% da massa total da amostra entre cerca de 50°C e aproximadamente 150°C quando aquecida de aproximadamente 50°C a aproximadamente 220°C.
[104] Em uma modalidade, é fornecido neste documento um sal citrato cristalino do Composto 1 tendo um termograma DSC compreendendo um evento endotérmico com uma temperatura inicial de cerca de 213°C e uma temperatura máxima de pico de cerca de 217°C quando aquecido de aproximadamente 25°C a aproximadamente 260°C.
[105] Em ainda outra modalidade, a Forma Y do sal citrato é substancialmente pura. Em certas modalidades, a Forma Y do sal citrato substancialmente pura é substancialmente livre de outras formas sólidas, por exemplo, sólido amorfo. Em certas modalidades, a pureza da forma Y do sal citrato substancialmente pura não é menor do que cerca de 95%, não é menor do que cerca de 96%, não é menor do que cerca de 97%, não é menor do que cerca de 98%, não é menor do que cerca de 98,5%, não é menor do que cerca de 99%, não é menor do que cerca de 99,5% ou não é menor do que cerca de 99,8%.
[106] Em certas modalidades, é fornecida neste documento uma forma Z do sal citrato.
[107] Em uma modalidade, a Forma Z do sal citrato é uma forma sólida do Composto 1. Em outra modalidade, a Forma Z do sal citrato é cristalina. Em outra modalidade, a Forma Z do sal citrato é um anidrato. Em outra modalidade, a Forma Z do sal citrato é um hidrato. Em uma modalidade, a Forma Z do sal citrato é um hidrato não estequiométrico. Em ainda outra modalidade, a forma Z do sal citrato é um hidrato de canal. Em ainda outra modalidade, a Forma Z do sal citrato é um hidrato de canal não estequiométrico. Em ainda outra modalidade, a Forma Z do sal citrato é um solvato.
[108] Em certas modalidades, uma forma sólida fornecida neste documento, por exemplo, a Forma Z, é substancialmente cristalina, conforme indicado por, por exemplo, medições de difração de raios X pelo método do pó. Em uma modalidade, uma forma sólida fornecida neste documento, por exemplo, a Forma Z, tem um ou mais picos de difração de raios X pelo método do pó característicos em aproximadamente 4,6, 6,6, 9,4, 13,1, 14,1, 15,3, 15,6, 17,4, 18,8, 19,0, 19,9, 20,4, 21,1, 21,9, 22,2, 22,7, 23,5, 23,9, 25,2, 26,3, 26,8, 27,8, 28,3, 28,7, 29,8, 31,2, 31,9, 32,6, 33,7, 35,1, 35,9, 37,4 ou 38,0° 2θ (± 0,2° 2θ) ou (± 0,1° 2θ). Em uma modalidade específica, uma forma sólida fornecida neste documento tem um, dois, três ou quatro picos de difração de raios X pelo método do pó característico em aproximadamente 9,4, 18,8, 19,0 ou 28,7° 2θ (± 0,2° 2θ). Em uma modalidade, a forma sólida é a Forma Z do sal citrato. Em uma outra modalidade, a Forma Z do sal citrato tem um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez, onze, doze, treze, catorze, quinze, dezesseis, dezessete, dezoito, dezenove, vinte, vinte e um, vinte e dois, vinte e três, vinte e quatro, vinte e cinco, vinte e seis, vinte e sete vinte e oito, vinte e nove, trinta, trinta e um, trinta e dois ou trinta e três picos de difração de raios X pelo método do pó característicos.
[109] Em certas modalidades, a forma cristalina apresenta um termograma TGA compreendendo uma perda de massa total de, aproximadamente, 0,1% da massa total da amostra entre cerca de 50°C e aproximadamente 150°C quando aquecida desde aproximadamente 25°C a aproximadamente 300°C. Em certas modalidades, a forma cristalina é um anidrato do Composto 1.
[110] Em uma modalidade, é fornecido neste documento um sal citrato cristalino do Composto 1 tendo um termograma DSC compreendendo um evento endotérmico com uma temperatura inicial de cerca de 217°C e uma temperatura máxima de pico de cerca de 221°C quando aquecido de aproximadamente 25°C a aproximadamente 260°C.
[111] Em certas modalidades, o hidrato exibe um termograma TGA compreendendo uma perda de massa total de aproximadamente 2% da massa total da amostra entre aproximadamente 25°C e aproximadamente 200°C quando aquecida a partir de aproximadamente 25°C a aproximadamente 300°C. Em certas modalidades, a forma cristalina é um hidrato da forma do Citrato do Composto 1.
[112] Em certas modalidades, o hidrato da forma não estequiométrica exibe um termograma TGA compreendendo uma perda de massa total de aproximadamente 1,7% da massa total da amostra entre aproximadamente 50°C e aproximadamente 200°C quando aquecida a de aproximadamente 50°C a aproximadamente 300°C. Em certas modalidades, a forma cristalina é um hidrato não estequiométrico da forma do Citrato do Composto 1.
[113] Em certas modalidades, o solvato exibe um termograma TGA compreendendo uma perda de massa total de aproximadamente 1,3% da massa total da amostra entre aproximadamente 25°C e aproximadamente 200°C quando aquecida de aproximadamente 25°C a aproximadamente 300°C. Em certas modalidades, a forma cristalina é um solvato da forma do Citrato do Composto 1.
[114] Em ainda outra modalidade, a Forma Z do sal citrato é substancialmente pura. Em certas modalidades, a Forma Z do sal citrato substancialmente pura é substancialmente livre de outras formas sólidas, por exemplo, sólido amorfo. Em certas modalidades, a pureza da forma Z do sal citrato substancialmente pura não é menor do que cerca de 95%, não é menor do que cerca de 96%, não é menor do que cerca de 97%, não é menor do que cerca de 98%, não é menor do que cerca de 98,5%, não é menor do que cerca de 99%, não é menor do que cerca de 99,5% ou não é menor do que cerca de 99,8%.
[115] A Forma Y e a Forma Z do sal citrato do Composto 1 podem ser preparadas de acordo com os métodos descritos nos Exemplos fornecidos neste documento ou conforme descrito na Publicação U.S. N° 2017/0283418 A1, cuja divulgação está incorporada neste documento por referência em sua totalidade. As formas sólidas também podem ser sintetizadas de acordo com outros métodos aparentes para aqueles versados na técnica com base nos ensinamentos deste documento.
[116] São fornecidas neste documento cápsulas compreendendo o Composto 1. Em certas modalidades, a cápsula compreende um sal citrato do Composto 1. Em outras modalidades, a cápsula compreende um sal citrato do Composto 1 e lauril sulfato de sódio.
[117] Em uma modalidade, uma cápsula compreende o Composto 1. Em uma modalidade, a cápsula compreende um excipiente. Em uma modalidade, a cápsula compreende tocofersolan (“TPGS”). Em certas modalidades, a cápsula compreende 20-30%, 30%-40%, 40%-50%, ou 50%-60% do Composto 1 em peso. Em certas modalidades, a cápsula compreende 35-45%, 45%-55%, ou 55%-65% do excipiente em peso. Em certas modalidades, a cápsula compreende 5-15% de TPSG em peso. Em certas modalidades, a cápsula compreende 20-30% do Composto 1 em peso, 60-70% do excipiente em peso e 5-15% de TPGS em peso. Em certas modalidades, a cápsula compreende 45-55% do Composto 1 em peso, 35-45% do excipiente em peso e 5-15% de TPGS em peso. Em certas modalidades, a cápsula compreende 45-55% do Composto 1 em peso e 45-55% do excipiente em peso. Em certas modalidades, o excipiente é a hidroxipropilmetilcelulose (“HPMC”). Em certas modalidades, o excipiente é polímero de ftalato de polivinlilacetato (“PVA-P”). Em certas modalidades, o excipiente é copolímero de acetato de vinilpirrolidona-vinil ("PVP VA64").
[118] Em certas modalidades, é fornecida neste documento uma formulação da cápsula compreendendo 35-45% do Composto 1 em peso, 5060% de HPMC em peso e 5-15% de TPGS em peso. Em certas modalidades, a cápsula compreende 37% do Composto 1 em peso, 53% de HPMC em peso e 10% de TPGS em peso.
[119] Em certas modalidades, é fornecida neste documento uma formulação da cápsula compreendendo 20-30% do Composto 1 em peso, 6070% de HPMC em peso e 5-15% de TPGS em peso. Em certas modalidades, a cápsula compreende 25% do Composto 1 em peso, 65% de HPMC em peso e 10% de TPGS em peso.
[120] Em certas modalidades, é fornecida neste documento uma formulação da cápsula compreendendo 20-30% do Composto 1 em peso, 6070% de PVA-P em peso e 5-15% de TPGS em peso. Em certas modalidades, a cápsula compreende 25% do Composto 1 em peso, 65% de PVA-P em peso e 10% de TPGS em peso.
[121] Em certas modalidades, é fornecida neste documento uma formulação da cápsula compreendendo 20-30% do Composto 1 em peso, 6070% de PVP V64 em peso e 5-15% de TPGS em peso. Em certas modalidades, a cápsula compreende 25% do Composto 1 em peso, 65% de PVP VA64 em peso e 10% de TPGS em peso.
[122] Em certas modalidades, é fornecida neste documento uma formulação da cápsula compreendendo 45-55% do Composto 1 em peso, 3545% de HPMC em peso e 5-15% de TPGS em peso. Em certas modalidades, a cápsula compreende 50% do Composto 1 em peso, 40% de HPMC em peso e 10% de TPGS em peso.
[123] Em certas modalidades, é fornecida neste documento uma formulação da cápsula compreendendo 45-55% do Composto 1 em peso, 3545% de PVA-P em peso e 5-15% de TPGS em peso. Em certas modalidades, a cápsula compreende 50% do Composto 1 em peso, 40% de PVA-P em peso e 10% de TPGS em peso.
[124] Em certas modalidades, é fornecida neste documento uma formulação da cápsula compreendendo 45-55% do Composto 1 em peso, 3545% de PVP VA64 em peso e 5-15% de TPGS em peso. Em certas modalidades, a cápsula compreende 50% do Composto 1 em peso, 40% de PVP VA64 em peso e 10% de TPGS em peso.
[125] Em certas modalidades, é fornecida neste documento uma formulação da cápsula compreendendo 45-55% do Composto 1 em peso e 4555% de HPMC em peso. Em certas modalidades, a cápsula compreende 50% do Composto 1 em peso e 50% de HPMC em peso.
[126] Em certas modalidades, é fornecida neste documento uma formulação da cápsula compreendendo 45-55% do Composto 1 em peso e 4555% de PVA-P em peso. Em certas modalidades, a cápsula compreende 50% do Composto 1 em peso e 50% de PVA-P em peso.
[127] Em certas modalidades, é fornecida neste documento uma formulação da cápsula compreendendo uma quantidade do Composto 1 em cápsulas de gelatina. Em certas modalidades, a quantidade do Composto 1 é de 100-150 mg. Em certas modalidades, a quantidade do Composto 1 é de 125 mg.
[128] Em certas modalidades, é fornecida neste documento uma formulação da cápsula compreendendo uma quantidade do Composto 1 em cápsulas de HPMC. Em certas modalidades, a quantidade do Composto 1 é de 100-150 mg. Em certas modalidades, a quantidade do Composto 1 é de 125 mg.
[129] Em certas modalidades, é fornecida neste documento uma formulação da cápsula compreendendo o Composto 1 e celulose microcristalina (Avicel) em uma cápsula de gelatina. Em certas modalidades, a cápsula compreende adicionalmente o lauril éter sulfato de sódio. Em certas modalidades, o Composto 1 e Avicel estão presentes na cápsula em uma razão de 2:1. Em certas modalidades, o peso total de Composto 1 e Avicel está entre 100-120 mg. Em certas modalidades, o peso total do Composto 1 e Avicel é de 110 mg.
[130] Em certas modalidades, a cápsula compreende um sal citrato do Composto 1, celulose microcristalina (por exemplo, Avicel PH102), manitol (por exemplo, Parteck M200), ácido cítrico; lauril sulfato de sódio, polivinilpirrolidona reticulada (por exemplo, Kollidon CL), dióxido de silício coloidal e ácido esteárico. Em certas modalidades, a cápsula compreende 5-25% de um sal citrato do Composto 1 em peso, 15-60% de celulose microcristalina (por exemplo, Avicel PH102) em peso, 15-60% de manitol (por exemplo, Parteck M200) em peso, 520% de ácido cítrico em peso; 2,5-10% de lauril sulfato de sódio em peso, 2-8% de polivinilpirrolidona reticulada (por exemplo, Kollidon CL) em peso, 0,3-1,5% de dióxido de silício coloidal em peso e 0,5-2% de ácido esteárico em peso. Em certas modalidades, a cápsula compreende cerca de 13,36% de um sal citrato do Composto 1 em peso, cerca de 33,02% de celulose microcristalina (por exemplo, Avicel PH102) em peso, cerca de 33,02% de manitol (por exemplo, Parteck M200) em peso, cerca de 10% de ácido cítrico em peso; cerca de 5% de lauril sulfato de sódio em peso, cerca de 4% de polivinilpirrolidona reticulada (por exemplo, Kollidon CL) em peso, cerca de 0,6% de dióxido de silício coloidal em peso e cerca de 1% de ácido esteárico em peso. Em certas modalidades, a cápsula compreende 5-25% de um sal citrato do Composto 1 em peso e 2,5-10% de lauril sulfato de sódio em peso. Em certas modalidades, a cápsula compreende cerca de 13,36% de um sal citrato do Composto 1 em peso e cerca de 5% de lauril sulfato de sódio em peso.
[131] Em certas modalidades, a cápsula compreende um sal citrato do Composto 1 e lauril sulfato de sódio. Em certas modalidades, a cápsula compreende 0,5-3% de um sal citrato do Composto 1 em peso e 0,5-3% de lauril sulfato de sódio em peso. Em certas modalidades, a cápsula compreende cerca de 1,79% de um sal citrato do Composto 1 em peso e cerca de 1,0% de lauril sulfato de sódio em peso. Em certas modalidades, a cápsula compreende 2-12% de um sal citrato do Composto 1 em peso e 0,5-3% de lauril sulfato de sódio em peso. Em certas modalidades, a cápsula compreende cerca de 6,70% de um sal citrato do Composto 1 em peso e cerca de 1,0% de lauril sulfato de sódio em peso. Em certas modalidades, a cápsula compreende 5-20% de um sal citrato do Composto 1 em peso e 0,5-3% de lauril sulfato de sódio em peso. Em certas modalidades, a cápsula compreende cerca de 10,72% de um sal citrato do Composto 1 em peso e cerca de 1,0% de lauril sulfato de sódio em peso.
[132] Em certas modalidades, a cápsula compreende um sal citrato do Composto 1, celulose microcristalina (por exemplo, Avicel PH102), manitol (por exemplo, Parteck M200), lauril sulfato de sódio, ácido fumárico, crospovidona, sílica pirogênica (por exemplo, Aerosil 200) e estearato de magnésio. Em certas modalidades, a cápsula compreende 0,5-3% de um sal citrato do Composto 1 em peso, 10-30% de celulose microcristalina (por exemplo, Avicel PH102) em peso, 55-75% de manitol (por exemplo, Parteck M200) em peso, 0,5-3% de lauril sulfato de sódio em peso, 2-8% de ácido fumárico em peso, 1-7% de crospovidona em peso, 0,2-1% de aerossol 200 em peso e 0,5-3% de estearato de magnésio em peso. Em certas modalidades, a cápsula compreende cerca de 1,79% de um sal citrato do Composto 1 em peso, cerca de 21,65% de celulose microcristalina (por exemplo, Avicel PH102) em peso, cerca de 64,96% de manitol (por exemplo, Parteck M200) em peso, cerca de 1,0% lauril sulfato de sódio em peso, cerca de 5,0% de ácido fumárico em peso, cerca de 4,0% de crospovidona em peso, cerca de 0,6% de sílica pirogênica (por exemplo, Aerosil 200) em peso e cerca de 1,0% de estearato de magnésio em peso. Em certas modalidades, a cápsula compreende 0,5-3% de um sal citrato do Composto 1 em peso e 0,5-3% de lauril sulfato de sódio em peso. Em certas modalidades, a cápsula compreende cerca de 1,79% de um sal citrato do Composto 1 em peso e cerca de 1,0% de lauril sulfato de sódio em peso.
[133] Em certas modalidades, a cápsula compreende 2-12% de um sal citrato do Composto 1 em peso, 10-30% de celulose microcristalina (por exemplo, Avicel PH102) em peso, 50-70% de manitol (por exemplo, Parteck M200) em peso, 0,5-3% de lauril sulfato de sódio em peso, 2-8% de ácido fumárico em peso, 1-7% de crospovidona em peso, 0,2-1% de sílica pirogênica (por exemplo, Aerosil 200) em peso e 0,5-3% de estearato de magnésio em peso. Em certas modalidades, a cápsula compreende cerca de 6,70% de um sal citrato do Composto 1 em peso, cerca de 20,42% de celulose microcristalina (por exemplo, Avicel PH102) em peso, cerca de 61,28% de manitol (por exemplo, Parteck M200) em peso, cerca de 1,0% lauril sulfato de sódio em peso, cerca de 5,0% de ácido fumárico em peso, cerca de 4,0% de crospovidona em peso, cerca de 0,6% de sílica pirogênica (por exemplo, Aerosil 200) em peso e cerca de 1,0% de estearato de magnésio em peso. Em certas modalidades, a cápsula compreende 2-12% de um sal citrato do Composto 1 em peso e 0,5-3% de lauril sulfato de sódio em peso. Em certas modalidades, a cápsula compreende cerca de 6,70% de um sal citrato do Composto 1 em peso e cerca de 1,0% de lauril sulfato de sódio em peso.
[134] Em certas modalidades, a cápsula compreende 5-20% de um sal citrato do Composto 1 em peso, 10-30% de celulose microcristalina (por exemplo, Avicel PH102) em peso, 50-70% de manitol (por exemplo, Parteck M200) em peso, 0,5-3% de lauril sulfato de sódio em peso, 2-8% de ácido fumárico em peso, 1-7% de crospovidona em peso, 0,2-1% de sílica pirogênica (por exemplo, Aerosil 200) em peso e 0,5-3% de estearato de magnésio por peso. Em certas modalidades, a cápsula compreende cerca de 10,72% de um sal citrato do Composto 1 em peso, cerca de 19,41% de celulose microcristalina (por exemplo, Avicel PH102) em peso, cerca de 58,27% de manitol (por exemplo, Parteck M200) em peso, cerca de 1,0% lauril sulfato de sódio em peso, cerca de 5,0% de ácido fumárico em peso, cerca de 4,0% de crospovidona em peso, cerca de 0,6% de sílica pirogênica (por exemplo, Aerosil 200) em peso e cerca de 1,0% de estearato de magnésio em peso. Em certas modalidades, a cápsula compreende 5-20% de um sal citrato do Composto 1 em peso e 0,5-3% de lauril sulfato de sódio em peso. Em certas modalidades, a cápsula compreende cerca de 10,72% de um sal citrato do Composto 1 em peso e cerca de 1,0% de lauril sulfato de sódio em peso.
[135] São fornecidos neste documento comprimidos compreendendo o Composto 1. Em certas modalidades, o Composto 1 é um sal de HCl. Em certas modalidades, o Composto 1 é um sal citrato.
[136] Em certas modalidades, é fornecido neste documento um comprimido que compreende o Composto 1 e uma carga, desintegrante, lubrificante, acidificante, surfactante, polímero e/ou deslizante. Em certas modalidades, a carga é celulose microcristalina (por exemplo, Avicel PH102), manitol, lactose ou amido. Em certas modalidades, o desintegrante é croscarmelose sódica (por exemplo, Ac-Di-sol), glicolato de amido de sódio, ou Kollidon CL. Em certas modalidades, o lubrificante é estearato de magnésio, ácido esteárico ou estearil fumarato de sódio. Em certas modalidades, o acidificante é o ácido tartárico, ácido fumárico ou ácido cítrico. Em certas modalidades, o surfactante é lauril éter sulfato de sódio, VE-TPGS ou óleo de rícino hidrogenado. Em certas modalidades, o polímero é HEC, HPC, PEG4000, PVP K30, Pluronico F127, PVP VA64, ou SB-beta-CD. Em certas modalidades, o deslizante é aerossol 200. Em certas modalidades, a razão do Composto 1 para preenchimento é de cerca de 1:5. Em certas modalidades, a razão do Composto 1 para desintegrante é de cerca de 2:1. Em certas modalidades, a razão do Composto 1 para lubrificante é de cerca de 20:1. Em certas modalidades, a razão do Composto 1 para acidificante é de cerca de 1:1. Em certas modalidades, a razão do Composto 1 para surfactante é de cerca de 20:1. Em certas modalidades, a razão do Composto 1 para polímero é de cerca de 1:2. Em certas modalidades, a razão do Composto 1 para deslizante é de cerca de 20:1.
[137] Em certas modalidades, é fornecido neste documento um comprimido compreendendo 15-25% do Composto 1 em peso, 32-43% de celulose microcristalina (por exemplo, Avicel PH102) em peso, 32-43% de manitol (por exemplo, Emprove Parteck) em peso, 2-6% de croscarmelose sódica (por exemplo, Ac-Di-Sol) em peso, 0,3-0,7% de sílica pirogênica (por exemplo, Aerosil 200) em peso e 0,5-1,5% de estearato de magnésio em peso. Em certas modalidades, o comprimido compreende 20% do Composto 1 em peso, 37,25% de celulose microcristalina (por exemplo, Avicel PH102) em peso, 37,25% de manitol (por exemplo, Emprove Parteck) em peso, 4% de croscarmelose sódica (por exemplo, Ac-Di-Sol) em peso, 0,5% de sílica pirogênica (por exemplo, Aerosil 200) em peso e 1% de estearato de magnésio em peso. Em certas modalidades, o peso total do comprimido é dentre 225-275 mg. Em certas modalidades, o peso total do comprimido é de 250 mg. Em certas modalidades, o Composto 1 é um sal de HCl. Em certas modalidades, o Composto 1 é um sal citrato.
[138] Em certas modalidades, é fornecido neste documento um comprimido compreendendo 15-25% do Composto 1 em peso, 32-43% de celulose microcristalina (por exemplo, Avicel PH102) em peso, 32-43% de manitol (por exemplo, Emprove Parteck) em peso, 2-6% de croscarmelose sódica (por exemplo, Ac-Di-Sol) em peso, 0,3-0,7% de sílica pirogênica (por exemplo, Aerosil 200) em peso e 0,5-1,5% de estearato de magnésio em peso. Em certas modalidades, o comprimido compreende 20% do Composto 1, 37,25% de celulose microcristalina (por exemplo, Avicel PH102) em peso, 37,25% de manitol (por exemplo, Emprove Parteck) em peso, 4% de croscarmelose sódica (por exemplo, Ac-Di-Sol) em peso, 0,5% de sílica pirogênica (por exemplo, Aerosil 200) em peso e 1% de estearato de magnésio em peso. Em certas modalidades, o peso total do comprimido é dentre 225-275 mg. Em certas modalidades, o peso total do comprimido é de 250 mg.
[139] Em certas modalidades, é fornecido neste documento um comprimido compreendendo 15-25% de um sal de HCl do Composto 1 em peso, 32-43% de celulose microcristalina (por exemplo, Avicel PH102) em peso, 32-43% de manitol (por exemplo, Emprove Parteck) em peso, 2-6% de croscarmelose sódica (por exemplo, Ac-Di-Sol) em peso, 0,3-0,7% de sílica pirogênica (por exemplo, Aerosil 200) em peso e 0,5-1,5% de estearato de magnésio em peso. Em certas modalidades, o comprimido compreende 20% de um sal de HCl do Composto 1 em peso, 37,25% de celulose microcristalina (por exemplo, Avicel PH102) em peso, 37,25% de manitol (por exemplo, Emprove Parteck) em peso, 4% de croscarmelose sódica (por exemplo, Ac-Di-Sol) em peso, 0,5% de sílica pirogênica (por exemplo, Aerosil 200) em peso e 1% de estearato de magnésio em peso. Em certas modalidades, o peso total do comprimido é dentre 225-275 mg. Em certas modalidades, o peso total do comprimido é de 250 mg.
[140] Em certas modalidades, é fornecido neste documento um comprimido compreendendo 15-25% de um sal citrato do Composto 1 em peso, 32-43% de celulose microcristalina (por exemplo, Avicel PH102) em peso, 32-43% de manitol (por exemplo, Emprove Parteck) em peso, 2-6% de croscarmelose sódica (por exemplo, Ac-Di-Sol) em peso, 0,3-0,7% de sílica pirogênica (por exemplo, Aerosil 200) em peso e 0,5-1,5% de estearato de magnésio em peso. Em certas modalidades, o comprimido compreende 20% de um sal citrato do Composto 1 em peso, 37,25% de celulose microcristalina (por exemplo, Avicel PH102) em peso, 37,25% de manitol (por exemplo, Emprove Parteck) em peso, 4% de croscarmelose sódica (por exemplo, Ac-Di-Sol) em peso, 0,5% de sílica pirogênica (por exemplo, Aerosil 200) em peso e 1% de estearato de magnésio em peso. Em certas modalidades, o peso total do comprimido é dentre 225-275 mg. Em certas modalidades, o peso total do comprimido é de 250 mg.
[141] Em certas modalidades, é fornecida neste documento uma formulação de dispersão seca por pulverização do Composto 1.
[142] Em certas modalidades, a formulação de dispersão seca por pulverização fornecida neste documento pode ser obtida por um processo de secagem por pulverização do Composto 1 substancialmente conforme mostrado na Figura 60. Em certas modalidades, o de secagem por pulverização compreende 1) misturar o Composto 1 e um excipiente com um solvente (por exemplo, acetona, metanol, água ou uma mistura destes); 2) aquecer a mistura a uma determinada temperatura (por exemplo, cerca de 80°C); 3) secar a mistura por pulverização; e 4) coletar os sólidos resultantes. Em certas modalidades, o excipiente é um polímero. Em outra modalidade, o excipiente é um polímero selecionado dentre um grupo que consiste em HPMCAS-M, PVP VA64, PVA-P e HPMC E3. Em uma modalidade, o solvente é acetona. Em outra modalidade, o solvente é uma mistura de metanol e água (por exemplo, v/v 9:1) ou uma mistura de acetona e água (por exemplo, v/v 9:1).
[143] Em certas modalidades, a formulação de dispersão seca por pulverização compreende base livre do Composto 1, HPMC, TPGS, celulose microcristalina (por exemplo, Avicel PH102), manitol, polivinilpirrolidona reticulada (por exemplo, Kollidon CL), dióxido de silício coloidal e ácido esteárico. Em certas modalidades, a formulação de dispersão seca por pulverização compreende cerca de 10-40% da base livre do Composto 1 em peso, cerca de 15-60% de HPMC em peso, cerca de 2-10% de TPGS em peso, cerca de 10-40% de celulose microcristalina (por exemplo, Avicel PH102) em peso, cerca de 1040% de manitol em peso, cerca de 2-8% de polivinilpirrolidona reticulada (por exemplo, Kollidon CL) em peso, cerca de 0,3-1,5% de dióxido de silício coloidal em peso e cerca de 0,5-2% de esteárico ácido em peso. Em certas modalidades, a formulação de dispersão seca por pulverização compreende cerca de 20% da base livre do Composto 1 em peso, cerca de 28,6% de HPMC em peso, cerca de 5,4% de TPGS em peso, cerca de 20,2% de celulose microcristalina (por exemplo, Avicel PH102) em peso, cerca de 20,2% de manitol em peso, cerca de 4% de polivinilpirrolidona reticulada (por exemplo, Kollidon CL) em peso, cerca de 0,6% de dióxido de silício coloidal em peso e cerca de 1% de ácido esteárico em peso.
[144] Embalagens ou kits farmacêuticos que compreendem composições farmacêuticas ou formas de dosagem fornecidas neste documento são também fornecidos. Os kits exemplificativos incluem um aviso na forma prescrita por uma agência governamental que regula a fabricação, uso ou venda de produtos farmacêuticos, cujo aviso reflete a aprovação pela agência da fabricação, uso ou venda para administração em seres humanos.
[145] As formulações do Composto 1 descritas neste documento têm utilidade como produtos farmacêuticos para tratar, prevenir ou aprimorar condições em animais ou humanos. Em conformidade, são fornecidas neste documento formulações do Composto 1 descritas neste documento que podem ser usadas em todos os métodos conforme fornecidos neste documento. Particularmente, as formulações do Composto 1, conforme fornecidas neste documento, são para usos em métodos para o tratamento ou a prevenção de um câncer. Por exemplo, as formulações do Composto 1, conforme fornecidas neste documento, são para usos em métodos para o tratamento de um câncer. Os métodos fornecidos neste documento compreendem a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma ou mais formulações do Composto 1 descritas neste documento a um sujeito em necessidade destas. É para ser compreendido que os métodos descritos neste documento também incluem o tratamento com uma composição farmacêutica, como aqueles fornecidos abaixo.
[146] Em outro aspecto, são fornecidos neste documento métodos para o tratamento ou prevenção de um câncer, compreendendo a administração a um sujeito em necessidade destes uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1, conforme descrita neste documento. Em algumas modalidades, o câncer é um tumor sólido ou um tumor hematológico. Em certas modalidades, o câncer não é um melanoma.
[147] Em algumas modalidades, o tumor sólido é melanoma, câncer colorretal, câncer do estômago, câncer da cabeça e pescoço, câncer da tireoide, câncer da bexiga, câncer do SNC, câncer do pulmão, câncer pancreático e câncer dos tecidos moles. Em uma modalidade, o tumor sólido é câncer endócrino, câncer da bexiga, câncer de mama, câncer do colo do útero, câncer do cólon, duodeno, glioma, câncer da cabeça e pescoço, câncer do rim, câncer do fígado, câncer do pulmão (por exemplo, câncer do pulmão de células não pequenas CPNPC), câncer de esôfago, câncer de tireoide ou câncer do pâncreas.
[148] Em outra modalidade, o câncer é câncer de bexiga, câncer de mama (por exemplo, câncer de mama Her positivo, Her negativo ou EGFR positivo), câncer do SNC (incluindo neuroblastoma e glioma), câncer de cólon, câncer gastrointestinal (por exemplo, câncer de estômago e cólon câncer), câncer endócrino (por exemplo, câncer de tireoide ou câncer de glândula adrenal), câncer geniturinário feminino (por exemplo, câncer do colo do útero, ovário, câncer de vulva, câncer de útero ou câncer de ovário), câncer de cabeça e pescoço, câncer hematopoiético (por exemplo, leucemia ou mieloma), câncer do rim, câncer do fígado, câncer do pulmão (por exemplo, NSCLC ou SCLC), melanoma, câncer do pâncreas, câncer próstata ou câncer dos tecidos moles (por exemplo, sarcoma ou osteossarcoma).
[149] Também são fornecidos neste documento métodos para tratar ou prevenir carcinoma hepatocelular (HCC), compreendendo administrar a um sujeito em necessidade destes uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1, conforme descrita neste documento.
[150] São também fornecidos neste documento métodos para tratar ou prevenir câncer colorretal (CRC), melanoma, câncer gástrico, HCC, câncer do pulmão, câncer do pâncreas, leucemia ou mieloma múltiplo, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade destes uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1, conforme descrita neste documento, ou uma composição farmacêutica desta, conforme descrita neste documento. Em uma modalidade, o CRC, câncer gástrico ou HCC é um câncer caracterizado por uma mutação β-catenina. São também fornecidos neste documento métodos para tratar ou prevenir câncer colorretal (CRC), câncer gástrico, HCC, câncer do pulmão, câncer do pâncreas, leucemia e mieloma múltiplo, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade destes uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1, conforme descrita neste documento, conforme descrito neste documento.
[151] Em outra modalidade, são fornecidos neste documento métodos para tratar a leucemia compreendendo administrar uma formulação do Composto 1, conforme descrita neste documento, ou uma composição farmacêutica desta. A leucemia pode ser leucemia mieloide crônica (LMC). Em outra modalidade, a leucemia é leucemia mielogênica aguda (AML). Em uma modalidade, a leucemia é a AML mutada por FLT-3.
[152] Em outra modalidade, são fornecidos neste documento métodos para tratar linfoma compreendendo administrar uma formulação do Composto 1, conforme descrita neste documento, ou uma composição farmacêutica desta. O linfoma pode ser linfoma de Burkitt. Em uma modalidade, a leucemia é o linfoma de Hodgkin. Em outra modalidade, a leucemia é um linfoma de células B. Em outra modalidade, a leucemia é um linfoma de células T. Em ainda outra modalidade, o linfoma é linfoma de efusão primária (PEL).
[153] As formulações do Composto 1 mostram atividade antiproliferativa em uma variedade de linhagens celulares do câncer. A atividade antiproliferativa nestas linhagens celulares do câncer indica que as formulações do Composto 1 são úteis no tratamento de cânceres, incluindo tumores hematopoiéticos e sólidos. Em uma modalidade, os tumores hematopoiéticos e sólidos são selecionados dentre câncer de bexiga, câncer de mama, câncer do SNC (por exemplo, neuroblastoma, meduloblastoma e glioma), câncer do cólon, duodeno, câncer endócrino (por exemplo, câncer da tireoide e câncer da glândula adrenal) câncer geniturinário feminino (por exemplo, câncer do útero, câncer do colo do útero, câncer do ovário e vulva), câncer da cabeça e pescoço (por exemplo, câncer esofágico), câncer hematopoiético e linfoide (por exemplo, linfoma, leucemia e mieloma), rim câncer, câncer de fígado, câncer de pulmão (por exemplo, NSCLC e SCLC), câncer de pâncreas, câncer de próstata, câncer de pele (por exemplo, melanoma e carcinoma), câncer de tecidos moles (por exemplo, sarcoma e osteossarcoma), câncer de estômago e câncer de testículo. Em uma modalidade, os tumores hematopoiéticos e sólidos são selecionados dentre câncer de bexiga, câncer de mama, câncer do SNC (por exemplo, neuroblastoma, meduloblastoma e glioma), câncer do cólon, duodeno, câncer endócrino (por exemplo, câncer da tireoide e câncer da glândula adrenal) câncer geniturinário feminino (por exemplo, câncer de útero, câncer do colo do útero e vulva), câncer de cabeça e pescoço, hematopoiético e linfático (por exemplo, linfoma, leucemia e mieloma), câncer renal, câncer de fígado, câncer de pulmão (por exemplo, NSCLC e SCLC), câncer de pâncreas, câncer de próstata, câncer de pele (por exemplo, melanoma e carcinoma), câncer de tecidos moles (por exemplo, sarcoma e osteossarcoma), câncer de estômago e câncer de testículo.
[154] Em outra modalidade, as formulações do Composto 1 descritas neste documento induzem apoptose em uma variedade de linhagens celulares do câncer. A indução de apoptose indica que as formulações do Composto 1 descritas neste documento são úteis no tratamento de cânceres, incluindo tumores hematopoiéticos e sólidos. Em uma modalidade, os tumores hematopoiéticos e sólidos são selecionados dentre câncer de bexiga, câncer de mama, câncer do SNC (por exemplo, neuroblastoma e glioma), câncer do cólon, duodeno, câncer endócrino (por exemplo, câncer da tireoide e câncer da glândula adrenal) câncer geniturinário feminino (por exemplo, câncer do útero, câncer do colo do útero, câncer do ovário e vulva), câncer da cabeça e pescoço (por exemplo, câncer esofágico), câncer hematopoiético e linfoide (por exemplo, linfoma, leucemia e mieloma), rim câncer, câncer de fígado, câncer de pulmão (por exemplo, NSCLC e SCLC), câncer de pâncreas, câncer de próstata, câncer de pele (por exemplo, melanoma e carcinoma), câncer de tecidos moles (por exemplo, sarcoma e osteossarcoma), câncer de estômago e câncer de testículo. Em uma modalidade, os tumores hematopoiéticos e sólidos são selecionados dentre câncer de bexiga, câncer de mama, câncer do SNC (por exemplo, neuroblastoma e glioma), câncer do cólon, duodeno, câncer endócrino (por exemplo, câncer da tireoide e câncer da glândula adrenal) câncer geniturinário feminino (por exemplo, câncer de vulva), câncer da cabeça e pescoço (por exemplo, câncer esofágico), câncer hematopoiético e linfoide (por exemplo, linfoma, leucemia e mieloma), rim câncer, câncer de fígado, câncer de pulmão (por exemplo, NSCLC e SCLC), câncer de pâncreas, câncer de próstata, câncer de pele (por exemplo, melanoma), câncer de tecidos moles (por exemplo, sarcoma e osteossarcoma), câncer de estômago e câncer de testículo. Em uma modalidade, os tumores hematopoiéticos e sólidos são selecionados dentre câncer de bexiga, câncer de mama, câncer do SNC (por exemplo, meduloblastoma, neuroblastoma, meduloblastoma e glioma), câncer do cólon, duodeno, câncer endócrino (por exemplo, câncer da tireoide e câncer da glândula adrenal) câncer geniturinário feminino (por exemplo, câncer de placenta, câncer do útero, câncer do colo do útero, câncer do ovário e vulva), câncer da cabeça e pescoço (por exemplo, câncer esofágico), câncer hematopoiético e linfoide (por exemplo, linfoma, leucemia e mieloma), rim câncer, câncer de fígado, câncer de pulmão (por exemplo, NSCLC e SCLC), câncer de pâncreas, câncer de próstata, câncer de pele (por exemplo, melanoma e carcinoma), câncer de tecidos moles (por exemplo, sarcoma e osteossarcoma), câncer de estômago e câncer de testículo.
[155] Também são fornecidos neste documento métodos para tratar ou prevenir um câncer caracterizado por uma mutação BRAF e/ou uma mutação beta-catenina (alternativamente referida como mutação CTNNB1), compreendendo administrar a um sujeito em necessidade destes uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1, conforme descrita neste documento. Em algumas destas modalidades, o câncer é caracterizado por uma mutação BRAF. Em outra modalidade, o câncer é caracterizado por uma mutação beta-catenina. Em ainda outra modalidade, o câncer é caracterizado por uma via de beta-catenina ativada. Em algumas dessas modalidades, o câncer é CRC ou melanoma caracterizado por uma mutação BRAF. Em outras modalidades, o câncer CRC é caracterizado por uma mutação beta-catenina, compreendendo adicionalmente uma mutação EGFR ou atividade aumentada de EGFR (por exemplo, CRC caracterizado por uma via de beta-catenina ativada e uma mutação EGFR ou CRC caracterizado por uma via beta-catenina ativada e aumento da atividade do EGFR). Em ainda outras modalidades, o câncer é câncer gástrico caracterizado por uma mutação beta-catenina, compreendendo adicionalmente uma mutação por KRAS (isto é, câncer gástrico caracterizado por uma via de beta-catenina ativada e uma mutação KRAS). Em outra modalidade, o câncer é HCC caracterizado por uma via de beta-catenina ativada. Em algumas destas modalidades, a mutação BRAF é BRAF V660E. Em algumas destas modalidades, a mutação BRAF é BRAF V600E. Em algumas destas modalidades, a mutação BRAF é um ou mais de BRAF V600E, BRAF T119S, ou BRAF G596R. Em algumas destas modalidades, a mutação beta-catenina é uma ou mais das beta- cateninas S33Y, G34E, S45del ou S33C. Em algumas destas modalidades, a mutação EGFR é um ou mais de EGFR E282K, G719S, P753S ou V1011M. Em algumas destas modalidades, a mutação KRAS é A146T, G12C, G12D, G12V, G13D ou Q61L.
[156] Também são fornecidos neste documento métodos para o tratamento ou prevenção de um câncer que expressa PD-L1, compreendendo a administração a um sujeito em necessidade destes uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1, conforme descrita neste documento. Em algumas destas modalidades, o câncer que expressa PD-L1 é melanoma, câncer de pulmão, carcinoma de células renais (RCC) ou HCC.
[157] Também são fornecidos neste documento métodos para o tratamento ou prevenção de um câncer caracterizado por uma mutação BRAF, compreendendo a administração a um sujeito em necessidade destes uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1, conforme descrita neste documento. Em algumas destas modalidades, o câncer caracterizado por uma mutação BRAF é CRC, câncer da tiroide, melanoma ou câncer do pulmão. Em algumas destas modalidades, o câncer caracterizado por uma mutação BRAF é CRC, câncer de tireoide ou câncer de pulmão. Em algumas destas modalidades, a mutação BRAF é BRAF V660E. Em algumas destas modalidades, a mutação BRAF é BRAF V600E. Em outras modalidades, a mutação BRAF é um ou mais de BRAF V600E, BRAF T119S ou BRAF G596R.
[158] Também são fornecidos neste documento métodos para o tratamento ou prevenção de um câncer caracterizado por uma mutação NRAS, compreendendo a administração a um sujeito em necessidade destes uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1, conforme descrita neste documento. Em algumas dessas modalidades, o câncer caracterizado por uma mutação NRAS é melanoma.
[159] Também são fornecidos neste documento métodos para o tratamento ou prevenção de um câncer caracterizado por uma mutação KRAS, compreendendo a administração a um sujeito em necessidade destes uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1, conforme descrita neste documento. Em algumas dessas modalidades, o câncer caracterizado por uma mutação KRAS é CRC, câncer de pâncreas ou câncer de pulmão.
[160] Também são fornecidos neste documento métodos para o tratamento ou prevenção de um câncer caracterizado por uma mutação beta- catenina, compreendendo a administração a um sujeito em necessidade destes uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1, conforme descrita neste documento. Também são fornecidos neste documento métodos para tratar ou prevenir um câncer caracterizado por uma via de beta-catenina ativada, compreendendo a administração a um sujeito em necessidade do mesmo, de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1, conforme descrita neste documento. Em algumas dessas modalidades, o câncer caracterizado por uma mutação beta-catenina é o CRC, o câncer do estômago, o HCC ou sarcoma. Em algumas dessas modalidades, o câncer caracterizado por uma via de beta-catenina ativada é o CRC, o câncer do estômago, o HCC ou sarcoma.
[161] Também são fornecidos neste documento métodos para tratar ou prevenir carcinoma hepatocelular (HCC), compreendendo administrar a um sujeito em necessidade destes uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1, conforme descrita neste documento. Em algumas destas modalidades, o HCC é caracterizado por uma mutação beta-catenina e/ou aumento da expressão de YAP. Em algumas destas modalidades, o HCC é caracterizado por uma via de beta-catenina ativada e/ou aumento da expressão de amplificação YAP. Em algumas modalidades, a expressão aumentada de YAP é devida a amplificação ou a uma mutação.
[162] Também são fornecidos neste documento métodos para tratar ou prevenir câncer colorretal (CRC), compreendendo administrar a um sujeito em necessidade destes uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1, conforme descrita neste documento. Em algumas dessas modalidades, o CRC é caracterizado por uma mutação BRAF e/ou mutação beta-catenina. Em algumas dessas modalidades, o CRC é caracterizado por uma mutação de BRAF e/ou uma via de beta-catenina ativada.
[163] Também são fornecidos neste documento métodos para tratar ou prevenir câncer gástrico, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade destes uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1, conforme descrita neste documento. Em algumas destas modalidades, o câncer gástrico é caracterizado por uma mutação beta-catenina. Em algumas destas modalidades, o câncer gástrico é caracterizado por uma via de beta-catenina ativada.
[164] Também são fornecidos neste documento métodos para tratar ou prevenir melanoma, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade destes uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1, conforme descrita neste documento. Em algumas dessas modalidades, o melanoma é caracterizado por uma mutação BRAF e/ou mutação NRAS.
[165] São fornecidos adicionalmente neste documento métodos para prever a resposta ao tratamento com uma formulação do Composto 1 descrita neste documento em um paciente tendo um câncer caracterizado por uma mutação genética, compreendendo o método: a) obter uma amostra de teste biológico do câncer do paciente; b) obter a sequência genética de um ou mais genes selecionados dentre BRAF, NRAS, KRAS e/ou CTNNB1 na referida amostra de teste biológico; c) comparar a(s) referida(s) sequência(s) genéticas(s) com a(s) sequência(s) genéticas(s) de uma amostra biológica do tipo selvagem; em que a presença de uma mutação indica uma probabilidade aumentada de resposta ao tratamento com uma formulação do Composto 1 descrita neste documento do câncer do referido paciente. Em algumas destas modalidades, o método compreende adicionalmente a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1, conforme descrita neste documento.
[166] São fornecidos adicionalmente neste documento métodos para prever a eficácia terapêutica do tratamento com uma formulação do Composto 1 descrita neste documento de um paciente tendo um câncer caracterizado por uma mutação genética, compreendendo o método: a) obter uma amostra de teste biológico do câncer do paciente; b) obter a(s) sequência(s) genética(s) de um ou mais genes selecionados dentre BRAF, NAS, KRAS e/ou CTNNB1 na referida amostra de teste biológico; c) comparar a(s) referida(s) sequência(s) genética(s) com a(s) sequência(s) genética(s) de uma amostra biológica do tipo selvagem; em que a presença de uma mutação indica uma probabilidade aumentada de eficácia terapêutica do referido tratamento com uma formulação do Composto 1 descrita neste documento para o referido paciente. Em algumas destas modalidades, o método compreende adicionalmente a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1, conforme descrita neste documento.
[167] Também são fornecidos neste documento métodos para tratar ou prevenir metástase do câncer, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade destes uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1, conforme descrita neste documento. Em algumas modalidades, o câncer é um câncer metastático, em particular, um tumor sólido metastático ou câncer hematológico metastático, em que o tumor sólido e o câncer hematológico são conforme descritos neste documento. Em outras modalidades, são fornecidos neste documento métodos para tratar ou prevenir metástase do câncer, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade destes uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1, conforme descrita neste documento. Em ainda outro aspecto, são fornecidos neste documento métodos para erradicar células-tronco cancerígenas em um sujeito, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade destes uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1, conforme descrita neste documento. Em outras modalidades, são fornecidos neste documento métodos para induzir diferenciação em células-tronco cancerígenas em um sujeito, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade destes uma quantidade eficaz e uma formulação do Composto 1, conforme descrita neste documento. Em outras modalidades, são fornecidos neste documento métodos para induzir morte em células-tronco cancerígenas em um sujeito, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade destes uma quantidade eficaz e uma formulação do Composto 1, conforme descrita neste documento. Em algumas dessas modalidades, o câncer é um tumor sólido ou um câncer hematológico, conforme descrito neste documento.
[168] Em uma modalidade, são fornecidos neste documento métodos para alcançar um critério de avaliação da resposta em tumores sólidos (RECIST 1.1) de resposta completa, uma resposta parcial ou uma doença estável em um paciente, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 descrita neste documento a um paciente tendo um câncer, particularmente, um tumor sólido conforme descrito neste documento. Em outra modalidade, são fornecidos neste documento métodos para aumentar as taxas de Sobrevida Livre de Progressão, conforme determinado pelas estimativas de Kaplan-Meier.
[169] Em uma modalidade, são fornecidos neste documento métodos para prevenir ou retardar os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST 1.1) de progressão de doença em um paciente, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 descrita neste documento a um paciente tendo um tumor sólido conforme descrito neste documento. Em uma modalidade, a prevenção ou retardo da doença progressiva é caracterizada(o) ou alcançada(o) por uma mudança no tamanho total das lesões alvo, por exemplo, entre -30% a +20% em comparação com o pré-tratamento. Em outra modalidade, a mudança no tamanho das lesões alvo é uma redução no tamanho total de mais do que 30%, por exemplo, mais do que 50% de redução no tamanho da lesão alvo em comparação com o pré- tratamento. Em outra, a prevenção é caracterizada ou alcançada por uma redução no tamanho ou um retardo na progressão de lesões não alvo em comparação com o pré-tratamento. Em uma modalidade, a prevenção é alcançada ou caracterizada por uma redução no número de lesões alvo em comparação com o pré-tratamento. Em outra, a prevenção é alcançada ou caracterizada por uma redução no número ou na qualidade das lesões não alvo em comparação com o pré-tratamento. Em uma modalidade, a prevenção é alcançada ou caracterizada pela ausência ou desaparecimento de lesões alvo em comparação com o pré-tratamento. Em outra, a prevenção é alcançada ou caracterizada pela ausência ou desaparecimento de lesões não alvo em comparação com o pré-tratamento. Em outra modalidade, a prevenção é alcançada ou caracterizada pela prevenção de novas lesões em comparação com o pré-tratamento. Em ainda outra modalidade, a prevenção é alcançada ou caracterizada pela prevenção de sinais clínicos ou sintomas de progressão da doença em comparação com o pré-tratamento, tal como caquexia relacionada com câncer ou aumento da dor.
[170] Em certas modalidades, são fornecidos neste documento métodos para diminuir o tamanho das lesões alvo num paciente em comparação com o pré-tratamento, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 descrita neste documento a um paciente tendo um câncer, particularmente, um tumor sólido conforme descrito neste documento.
[171] Em certas modalidades, são fornecidos neste documento métodos para diminuir o tamanho de uma lesão não alvo em um paciente em comparação com o pré-tratamento, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 descrita neste documento a um paciente tendo um câncer, particularmente, um tumor sólido conforme descrito neste documento.
[172] Em certas modalidades, são fornecidos neste documento métodos para alcançar uma redução no número de lesões alvo em um paciente em comparação com o pré-tratamento, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 descrita neste documento a um paciente tendo um câncer, particularmente, um tumor sólido conforme descrito neste documento.
[173] Em certas modalidades, são fornecidos neste documento métodos para alcançar uma redução no número de lesões não alvo em um paciente em comparação com o pré-tratamento, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 descrita neste documento a um paciente tendo um câncer, particularmente, um tumor sólido conforme descrito neste documento.
[174] Em certas modalidades, são fornecidos neste documento métodos para alcançar o desaparecimento de todas as lesões alvo em um paciente, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 descrita neste documento a um paciente tendo um câncer, particularmente, um tumor sólido conforme descrito neste documento.
[175] Em certas modalidades, são fornecidos neste documento métodos para alcançar o desaparecimento de todas as lesões não alvo em um paciente, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 descrita neste documento a um paciente tendo um câncer, particularmente, um tumor sólido conforme descrito neste documento.
[176] Em certas modalidades, são fornecidos neste documento métodos para tratar um câncer, particularmente, um tumor sólido conforme descrito neste documento, os métodos compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 descrita neste documento a um paciente tendo um câncer, particularmente, um tumor sólido, em que o tratamento resulta em uma resposta completa, resposta parcial ou doença estável, conforme determinado pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST 1.1).
[177] Em certas modalidades, são fornecidos neste documento métodos para tratar um câncer, particularmente, um tumor sólido conforme descrito neste documento, os métodos compreendendo administrar uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1descrita neste documento a um paciente tendo um câncer, particularmente, um tumor sólido conforme descrito neste documento, em que o tratamento resulta em uma redução no tamanho da lesão alvo, uma redução no tamanho da lesão não alvo e/ou na ausência de novas lesões alvo e/ou não alvo, em comparação com o pré-tratamento.
[178] Em certas modalidades, são fornecidos neste documento métodos para tratar um câncer, particularmente, um tumor sólido conforme descrito neste documento, os métodos compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 descrita neste documento a um paciente tendo um câncer, particularmente, um tumor sólido conforme descrito neste documento, em que o tratamento resulta na prevenção ou no retardo da progressão clínica, como caquexia relacionada ao câncer ou aumento da dor.
[179] Em outra modalidade, são fornecidos neste documento métodos para induzir uma resposta terapêutica caracterizada com o International Workshop Criteria (IWC) para NHL (ver Cheson BD, Pfistner B, Juweid, ME, et. al. Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma. J. Clin. Oncol: 2007: (25) 579-586) de um paciente, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 descrita neste documento a um paciente tendo um câncer, particularmente, câncer hematológico, como linfoma, conforme descrito neste documento. Em outra modalidade, são fornecidos neste documento métodos para alcançar remissão completa, remissão parcial ou doença estável, conforme determinado pelo International Workshop Criteria (IWC) para NHL em um paciente, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma fórmula do Composto 1 descrita neste documento a um paciente tendo um câncer, particularmente, cânceres hematológicos, como linfoma, conforme descrito neste documento. Em outra modalidade, são fornecidos neste documento métodos para alcançar um aumento na sobrevida global, sobrevida livre de progressão, sobrevida livre de eventos, tempo até a progressão, sobrevida livre de doença ou sobrevida livre de linfoma, conforme determinado pelo International Workshop Criteria (IWC) para NHL em um doente, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 descrita neste documento a um paciente com câncer, particularmente, cânceres hematológicos, como linfoma, conforme descrito neste documento.
[180] Em outra modalidade, são fornecidos neste documento métodos para induzir uma resposta terapêutica avaliada com os Critérios Internacionais de Resposta Uniforme para Mieloma Múltiplo (IURC) (ver Durie BGM, Harousseau J-L, Miguel JS, et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia, 2006; (10) 10: 1-7) de um paciente, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 a um paciente tendo um câncer, particularmente, mieloma múltiplo. Em outra modalidade, são fornecidos neste documento métodos para obter uma resposta completa rigorosa, resposta completa, resposta parcial muito boa ou resposta parcial, conforme determinado pelos Critérios de Resposta Uniforme Internacional para Mieloma Múltiplo (IURC) em um paciente, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 descrita neste documento a um paciente tendo um câncer, particularmente, mieloma múltiplo. Em outra modalidade, são fornecidos neste documento métodos para alcançar um aumento na sobrevida global, sobrevida livre de progressão, sobrevida livre de eventos, tempo para progressão, ou sobrevida livre de doença em um paciente, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação do Composto 1 descrita neste documento a um paciente tendo um câncer, particularmente, mieloma múltiplo.
[181] Em outra modalidade, são fornecidos neste documento métodos para induzir uma resposta terapêutica avaliada com o Grupo de Trabalho de Avaliação de Resposta para Neuro-Oncologia (RANO) para GBM (ver Wen P., Macdonald, DR., Reardon, DA., et al. Updated response assessment criteria for high-grade gliomas: Response assessment in neuro-oncology working group. J. Clin. Oncol. 2010; 28: 1963-1972) de um paciente, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 descrita neste documento a um paciente tendo um câncer, particularmente, glioblastoma multiforme (GBM). Em uma modalidade, o RANO será usado para estabelecer a proporção de sujeitos sem progressão nos 6 meses após o Dia 1 do tratamento em relação aos sujeitos avaliáveis na eficácia no tipo GBM.
[182] Em outra modalidade, são fornecidos neste documento métodos para aprimorar o ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) de um paciente, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma fórmula do Composto 1 descrita neste documento a um paciente tendo um câncer, particularmente, um tumor sólido ou câncer hematológico conforme descrito neste documento.
[183] Em outra modalidade, são fornecidos neste documento métodos para induzir uma resposta terapêutica avaliada pelo resultado de Tomografia por emissão de pósitrons (PET) de um paciente, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 descrita neste documento a um paciente tendo um câncer, particularmente, um tumor sólido ou câncer hematológico conforme descrito neste documento. Em certas modalidades, são fornecidos neste documento métodos para tratar um câncer, particularmente, um tumor sólido ou câncer hematológico conforme descrito neste documento, os métodos compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma formulação do Composto 1 descrita neste documento a um paciente tendo um câncer, particularmente, um tumor sólido ou câncer hematológico conforme descrito neste documento, em que o tratamento resulta em uma redução da atividade metabólica do tumor, por exemplo, medida por imagiologia PET.
[184] São adicionalmente fornecidos neste documento métodos para tratar pacientes que tenham sido tratados previamente para um câncer, particularmente, um tumor sólido ou câncer hematológico conforme descrito neste documento, bem como aqueles que não foram previamente tratados. Estes métodos incluem a administração de uma formulação do Composto 1 descrita neste documento. Como os pacientes com um câncer têm manifestações clínicas heterogêneas e resultados clínicos diferentes, o tratamento dado a um paciente pode variar, dependendo de seu prognóstico. O médico versado na técnica será capaz de determinar prontamente sem experimentação indevida agentes específicos secundários, tipos de cirurgia, e os tipos de terapia padrão não baseados em drogas que podem ser eficazmente usados para o tratamento de um paciente individual com câncer.
[185] Uma formulação do Composto 1 conforme descrita neste documento pode ser usada em qualquer dos métodos descritos acima.
[186] Os Exemplos a seguir são apresentados a título de ilustração, não de limitação. Os compostos são designados usando a ferramenta de geração de nomes automática fornecida por ChemBiodraw Ultra (Cambridgesoft), que gera nomes sistemáticos para estruturas químicas, com suporte para as regras de Cahn-Ingold-Prelog para estereoquímica. Um versado na técnica pode modificar os procedimentos estabelecidos nos exemplos ilustrativos para chegar aos produtos desejados.
[187] Abreviações usadas:
6.1 Preparação de Formulações de Dispersão de Secagem por Pulverização
[188] As formulações de dispersão de secagem por pulverização do Composto 1 foram obtidas a partir de um processo de secagem por pulverização do Composto 1, conforme representado na Figura 60. O processo de secagem por pulverização compreendeu: (1) mistura do Composto 1 com um solvente a 25°C para produzir uma suspensão; (2) aquecimento da suspensão a cerca de 80°C (78-88°C); (3) secagem por pulverização nas condições da Tabela 1 ou Tabela 2 para produzir uma formulação de dispersão de secagem por pulverização; e (4) coletar os sólidos resultantes. Tabela 1. Condições de secagem por pulverização parte A
Tabela 2. Condição de Secagem por Pulverização Parte B
6.2 Resumo do Estudo de Desenvolvimento da Formulação de Farmacocinética (PK) Animal do Composto 1
[189] O Composto 1 é uma fração de base, e tem um perfil de solubilidade dependente do pH. Sob um intervalo de pH gástrico normal, espera-se que a solubilidade e a biodisponibilidade variem, levando a uma variedade da PK intra e interpacientes. As avaliações in-vitro e in-vivo. As avaliações de várias formulações de Mistura em Cápsula (BIC) foram realizadas para minimizar a dependência de pH na liberação da substância na droga.
[190] Um desenvolvimento sistemático da formulação foi realizado e resultou na seleção de três formulações (formulação convencional (F4-1 na Tabela 11) (A), formulação potencializada (F15, Tabela 27) (B) e dispersão de secagem por pulverização (Entrada 1, Tabela 1-Tabela 2) (SDD) (C)) para avaliação em um estudo PK em cães. A formulação A (excipientes convencionais) demonstrou variabilidade mais alta na exposição, e uma redução de exposição em pH gástrico aumentado. A formulação C (SDD) apresentou exposições mais altas, porém teve uma redução moderada de exposição em pH gástrico aumentado.
[191] A formulação B foi recomendada como a base para o desenvolvimento da formulação testada pela primeira vez em humanos (FIH). Ao combinar um acidificante (por exemplo, ácido cítrico) e surfactante (por exemplo, lauril sulfato de sódio) foi fornecido um efeito sinérgico, controlando o pH local e potencializando a solubilidade da droga simultaneamente. Ambas as formulações B e C demonstraram o potencial para mitigar o impacto do pH gástrico. A formulação C utilizou um intermediário do produto farmacêutico SDD amorfo. 6.3 Formulações Prototípicas do Estudo 1
[192] Sete misturas do Composto 1 foram preparadas através do processo listado na Figura 1 para avaliação da liberação (dissolução) da droga. As composições de cada mistura são mostradas na Tabela 3. Os excipientes funcionais foram agrupados em três classes: acidificantes (ácido tartárico, ácido fumárico e ácido cítrico), inibidores de precipitação (PEG4000 e hidroxipropilcelulose) e solubilizante (hidroxipropil-beta-ciclodextrina). Tabela 3 Composições das Formulações Prototípicas (Estudo 1)
[193] HPC = hidroxipropilcelulose; HP-β-CD = hidroxipropil-beta- ciclodextrina; MCC = celulose microcristalina; PEG = polietilenoglicol.
[194] A condição de dissolução 1 (Tabela 4) foi usada para avaliar a liberação das formulações do Estudo 1 (Seção 6.3) em invólucros de cápsulas de gelatina (Figura 2) e HPMC (Figura 3). A condição de dissolução 2 em dois estágios (Tabela 5) foi também usada para avaliar a liberação das formulações do Estudo 1em invólucros de cápsulas de gelatina (Figura 4) e HPMC (Figura 5).
[195] Condições de Dissolução 1 Tabela 4 Método de Dissolução para os Estudos de Formulação 1 e 2 (FaSSIF)
[196] FaSSIF = Fluido Intestinal Simulado em Estado de Jejum
[197] Condições de Dissolução 2 Tabela 5 Método de Dissolução para o Estudo de Formulação 1 (Dois Estágios)
[198] FaSSIF = Fluido Intestinal Simulado em Estado de Jejum
[199] As conclusões do Estudo 1 incluem a eliminação de excipientes (ácido tartárico, hidroxipropil celulose, e HP-β-CD) a partir de consideração devida a uma capacidade indemonstrada para reduzir o impacto do pH gástrico conforme determinado pela porcentagem de liberação da droga.
[200] O Composto 1 precipitado durante o estágio de tampão (pH 6,8) da dissolução em 2 estágios em cápsulas de gelatina F1-2 (ácido tartárico).
[201] A porcentagem de F1-5 (PEG4000) liberada foi baixa em condições de FaSSIF.
[202] A porcentagem de F1-6 (HPC) liberada foi baixa tanto em dissoluções de FaSSIF quanto em de 2 estágios. 6.4 Formulações Prototípicas do Estudo 2
[203] Seis misturas do Composto 1 foram preparadas de acordo com o processo estabelecido na Figura 1 para avaliação da liberação da droga (dissolução). As composições de cada mistura são mostradas na Tabela 6. As formulações foram avaliadas com base em combinações de vários excipientes funcionais, isto é, Surfactante (SLS), acidificante + inibidor de precipitação (ácido fumárico ou ácido cítrico + PEG4000), acidificante + surfactante (ácido cítrico + SLS), inibidor de precipitação + surfactante (PEG4000 + SLS), acidificante + inibidor de precipitação + surfactante (ácido cítrico + PEG4000 + SLS). Ver Tabela 7. Tabela 6 Composições das Formulações Prototípicas (Estudo 2)
[204] MCC = celulose microcristalina; PEG = polietilenoglicol; SLS = lauril sulfato de sódio.
[205] Além das seis formulações potencializadas acima, uma formulação contendo uma mistura de dispersão seca por pulverização (SDD) do Composto 1 foi preparada para avaliação da liberação (dissolução) da droga. A composição da mistura da formulação SDD é mostrada na Tabela 7.
[206] O intermediário de SDD foi preparado pelos seguintes procedimentos: O Composto 1 foi dissolvido em acetona no Recipiente 1. HPMC e TPGS foram dissolvidos em água (aquecida a cerca de 80°C) no Recipiente 2. Em seguida, o API em solução de acetona foi adicionado à solução aquosa de HPMC/TPGS em uma razão de 4:6 e misturado em uma solução clara e homogênea. A solução foi, em seguida, alimentada para Buchi B-290 sob vazão específica e temperatura de entrada. O pó do intermediário de SDD foi obtido no recipiente de coleta.
[207] Dez gramas de mistura de formulação foram preparados de acordo com o processo estabelecido na Figura 1, em que o Composto 1 foi o SDD. Tabela 7 Composições da Formulação F2-7 Prototípica no Estudo 2 (SDD)
[208] HPMC = hidroxipropilmetilcelulose; MCC = celulose microcristalina; TPGS = A vitamina E (d-α-tocoferil) succinato de polietilenoglicol 1000.
[209] A condição de dissolução 1 (Tabela 4) foi usada para avaliar a liberação das formulações do Estudo 2 em invólucros de cápsulas de gelatina (Figura 6) e HPMC (Figura 7). A condição de dissolução 3 (Tabela 8) foi também usada para avaliar a liberação das formulações do Estudo 2 em invólucros de cápsulas de gelatina (Figura 8) e HPMC (Figura 9).
[210] Entre as formulações fornecidas na Tabela 6, SLS sozinho (F2-3) e combinado com ácido (F2-4) ou polímero (F2-5) fornece uma porcentagem superior liberada, em comparação com outras formulações, sugerindo que SLS é importante para a liberação rápida e imediata do Composto 1. Combinação de ácido e polímero (F2-1, F2-2) não oferece efeitos sinérgicos. Da mesma forma, a combinação de SLS, ácido e polímero (F2-6) não resulta na liberação completa do Composto 1 em cápsulas de gelatina até o ponto de tempo infinito, e tem liberação um pouco mais lenta em cápsulas de HPMC. Portanto, PEG4000 não aprimora a liberação da substância farmacêutica e, portanto, foi eliminado de avaliações adicionais. SDD (F2-7) tem um perfil de liberação mais lenta, mas tem liberação completa do ponto infinito.
[211] A solubilidade do Composto 1 foi determinada em várias porcentagens de lauril sulfato de sódio (SLS). 0,03% de SLS foi selecionado como os meios de comunicação para a condição de dissolução 3. As amostras foram filtradas usando um filtro de seringa de náilon de 0,2 μm, e analisados por UPLC- UV utilizando os parâmetros do método enumerados na Tabela 9. Tabela 8 Solubilidade do citrato do Composto 1 em tampão fosfato de pH 6,5 com SLS
[212] SLS = Lauril sulfato de sódio Tabela 9 Condições do Método UPLC para Estabilidade da Formulação
6.5 Formulações Prototípicas do Estudo 3
[213] O Estudo 3 incluiu cápsulas preparadas nos Estudos 1 e 2. F3-1 era F1- 1 do Estudo 1 preenchida em cápsulas de gelatina brancas opacas de Tamanho #00. F3-2 era F1-4 do Estudo 1 preenchida em cápsulas de gelatina brancas opacas de Tamanho #00. F3-3 era F1-3 do Estudo 2 preenchida em cápsulas de gelatina branca opacas de Tamanho #00. F3-4 era o pó de intermediário de SDD puro preenchido cápsulas de gelatina brancas opacas de Tamanho #00. Devido à baixa densidade aparente do intermediário de SDD, a quantidade máxima de 108,08 mg foi colocada no invólucro da cápsula, equivalente a 40 mg de dose da base livre do Composto 1. F3-5 era F2-7 do Estudo 2 comprimida em um comprimido. Os comprimidos de 200 mg da mistura de F3-5 em um único comprimido por uma Carver Press usando força de compactação de 2000 lb e um ferramental de face plana padrão. F3-6 tinha componentes de formulação semelhantes aos F3-5, mas com um nível aumentado de desintegrante (Kollidon CL) em 10% em vez de 4%. F3-6 foi preparado da mesma maneira como F2-7 foi preparado no Estudo 2. Para comparar o seu perfil de dissolução com F3-4 e F3- 5, F3-6 tinha 200 mg de mistura preenchidos nas cápsulas de gelatina de Tamanho #0 para produzir a mesma força de dose de 40 mg como em F3-4 e F3- 5. As composições de cada mistura são mostradas na Tabela 10. Tabela 10 Composições de formulações prototípicas (Estudo 3)
[214] MCC = celulose microcristalina; SLS = lauril sulfato de sódio. F3-1 = F1- 1 (Estudo 1); F3-2 = F1-4 (Estudo 1); F3-3 = F2-3 (Estudo 2); F3-5 (prensados em comprimido) = F2-7 (Estudo 2 preparada como cápsula)
[215] 1 SDD = 37/53/10%p/p/p da base livre do Composto 1/HPMC/TPGS
[216] Como não se observou grande diferença no desempenho de dissolução entre as cápsulas de gelatina e as cápsulas de HPMC da mesma formulação no Estudo 1 e Estudo 2, a cápsula de gelatina foi selecionada nas avaliações de dissolução seguintes. A condição de dissolução 3 (Tabela 8) foi usada para avaliar a liberação das formulações do Estudo 3 (Figura 10). O Estudo 3 inclui cápsulas de gelatina preparadas dos Estudos 1 e 2, e analisadas usando o método de dissolução 3, também usado para avaliar as amostras do Estudo 2 (Figura 8).
[217] F3-1 foi preparada no Estudo 1, como F1-1. F3-2 foi preparada no Estudo 1, como F1-4. F3-3 foi preparada no Estudo 2, como F2-3. F3-4 continha apenas intermediário de SDD preenchido nas cápsulas. F3-5 foi preparada no Estudo 2, como F2-7 SDD, e foi prensada em um comprimido. F3-6 era uma nova formulação de SDD (com aumento do nível de desintegrante) para o Estudo 3.
[218] F3-3 demonstrou a liberação da droga mais rápida entre todas as seis formulações, confirmando as conclusões do Estudo 2, isto é, SLS teve contribuições essenciais para o perfil de liberação da droga potencializada. F3-2 (Ácido Cítrico) demonstrou perfil de dissolução semelhante ao da F3-1 (Convencional), implicando que o ácido sozinho não é tão eficaz quanto SLS para potencializar a dissolução da droga. A dissolução da nova formulação SDD F3-6 foi aprimorada, em comparação com a formulação de SDD original, muito provavelmente devido ao aumento do nível de desintegrante na formulação. No entanto, a formulação potencializada com SLS foi ainda mais lenta do que F3-3. F3-5 (comprimido de SDD) não desintegrou e a adição de um superdesintegrante (por exemplo, Ac-Di-Sol, croscarmelose sódica) provavelmente seria vantajosa para a liberação da droga se uma formulação do comprimido for investigada no futuro. 6.6 Formulações Prototípicas do Estudo 4
[219] O Estudo 4 avaliou o acidificante, surfactante e combinações de acidificante e surfactante. Sete misturas do Composto 1 foram preparadas de acordo com o processo estabelecido na Figura 1 para avaliação da liberação da droga (dissolução). As composições de cada mistura são mostradas na Tabela 11. Neste estudo, as cargas de droga foram reduzidas de 26,7% (dose de 50 mg) para 13,36% (dose de 20 mg) e peso de preenchimento estabelecido para 200 mg para ser compatível com a força de dose necessária no estudo PK em animais. Tabela 11 Composições de formulações prototípicas (Estudo 4)
[220] MCC = celulose microcristalina; SLS = lauril sulfato de sódio.
[221] 1 SDD = 37/53/10% p/p/p base livre do Composto 1/HPMC/TPGS
[222] A condição de dissolução 3 (Tabela 8) foi usada para avaliar a liberação das formulações do Estudo 4 em cápsulas de gelatina (Figura 11).
[223] A formulação de ácido cítrico + SLS (F4-5) foi superior a outras formulações de liberação de dissolução, embora a diferença não seja significativa sob as condições de dissolução usadas. A força de dose no Estudo 4 foi reduzida de 50 mg por cápsula usada nos Estudos 1-3 para 20 mg por cápsula para imitar a força de dose usada no estudo PK em animais seguintes.
[224] A desintegração de cápsulas de SDD (F4-7) é lenta devido à alta quantidade de HPMC apolar no intermediário seco por pulverização.
[225] F4-1 (convencional), F4-5 (aprimorado: ácido cítrico +SLS) e F4-7 (habilitado: SDD) são selecionados para uma avaliação de estabilidade de 1 mês (Seção 6.7) e avaliação em um Estudo PK em cães (Seção 6.8). 6.7 Resultados Preliminares para Formulações de Cápsulas Selecionadas
[226] Três formulações selecionadas do Estudo 4 (Secção 6,6) foram avaliadas quanto à estabilidade em condições de placa aberta. Ensaio e impurezas foram avaliados para armazenamento até 1 mês a 25°C/60%RH e 40°C/75%RH. Cromatografia Líquida foi usada para avaliar as amostras. Tabela 12 Resultados de Ensaio de HPLC e Impurezas para As Formulações Selecionadas
[227] QL = limite de quantificação = 0,05%; RRT = tempo de retenção relativo. Células sombreadas = alterado observado; ND = não determinado
[228] Não ocorreram mudanças significativas no ensaio foram observados com a exceção de F4-5, em condição de 40°C/75%RH por um mês. Como não houve mudança no perfil de impurezas, este resultado foi provavelmente relacionado ao peso do preenchimento da cápsula ou o procedimento de extração utilizado no método de ensaio.
[229] Não ocorreram mudanças significativas (> 0,10%) foram observadas para as impurezas em qualquer uma das formulações. F4-5 apresentaram valores de impureza equivalentes (nenhum > QL). F4-1 e F4-7 tiveram, cada um, uma impureza que cresce > QL na condição de 40°C/75%RH. O resultado da impureza de F4-1 (RRT 0,96) não foi replicado na amostra de 1 mês ao40C / 75% UR e provavelmente não estava relacionado à amostra. O resultado da impureza de F4-7 (RRT 0,89) se replicou nas amostras de 2 semanas e 1 mêso40C / 75% RH, e provavelmente estava relacionado à amostra.
[230] A estabilidade aceitável foi demonstrada para as três formulações quando armazenada por 1 mês a 25°C/60% RH e 40°C/75% RH. 6.8 Visão Geral da PK em Cães
[231] Três formulações foram testadas em um Estudo PK em animais para avaliar a exposição e identificar uma formulação principal a ser testada pela primeira vez em humanos.
[232] No estudo, 15 cães machos em jejum (5/grupo) foram administrados com duas doses de pentagastrina (0,006 mg/kg) para aumentar a secreção de ácido gástrico através de uma via intramuscular separada por um período de 60 minutos. Uma única cápsula de 20 mg do Composto 1 (equivalente a ~2 mg/kg) foi administrada 30 minutos após a segunda dose de pentagastrina.
[233] Seguindo um período de lavagem de uma semana, todos os animais foram mantidos em jejum e administrados uma dose oral de 40 mg de famotidina para inibir a produção de ácido estomacal por aproximadamente 30 minutos antes da administração de uma única cápsula de 20 mg do Composto 1.
[234] O pH gástrico de cada animal foi medida antes do pré-tratamento, e antes da dosagem do Composto 1. As amostras de sangue foram coletadas de cada animal para obter as concentrações do Composto 1.
[235] As formulações testadas no estudo são descritas na Tabela 11, e resumidas abaixo.
[236] F4-1: formulação convencional: 10% do Composto 1.
[237] F4-5: formulação potencializada: 10% do Composto 1 + ácido cítrico a 10% + 5% SLS.
[238] F4-7: formulação habilitada: intermediário seco por pulverização (10% ativo, 14,8 HPMC, 2,8% TPGS) com excipientes convencionais.
[239] Tabela 13 listou o pH e resultados PK para o estudo. Figura 12, Figura 13 e Figura 14 mostraram a concentração plasmática do Composto 1 durante um período de 24 horas após a dose. Figura 15 mostrou a comparação da AUC e Cmax entre as três formulações diferentes nos dois grupos de cães controlados por pH. Tabela 13 Parâmetros Farmacocinéticos Médios Após uma Única Administração da Cápsula Oral do Composto 1 em Cães Beagle Machos
[240] AUC24h = área sob a curva de concentração de plasma-tempo desde o tempo 0 até 24 horas após a dose; Cmax = concentração máxima de plasma; Tmax = tempo para concentração máxima de plasma (Cmax).
[241] 1 pH gástrico medido antes da administração do Composto 1. Média para cada grupo e intervalo relatados.
[242] 2 valores Tmax são relatados como mediana (intervalo), enquanto outros parâmetros são relatados como meio ± SD (n = 5).
[243] A formulação convencional (F4-1) exibiu a variabilidade mais alta na exposição entre dois grupos de tratamento de pH e não é proposta como a formulação FIH.
[244] A formulação habilitada (F4-7) contendo o SDD demonstrou maior Cmax e AUC do que a formulação potencializada (F4-5), e demonstrou menos variabilidade em comparação com F4-1.
[245] A formulação potencializada (F4-5) contendo o API cristalina demonstrou valores de Cmax e AUC mais consistentes tanto em condições de baixo pH gástrico quanto em condições de alto pH gástrico. Os valores de Cmax e AUC médios foram aproximadamente equivalentes a F4-1, e a AUC média foi de 75% e Cmax foi aproximadamente de 65% dos resultados de F4-7.
[246] A formulação potencializada foi selecionada para a formulação FIH devido a resultados de PK mais consistentes ao longo do intervalo de pH estudado e à eliminação da fabricação da dispersão por seca por pulverização (SDD). 6.9 Conclusões
[247] A exposição clínica para o Composto 1 pode variar de acordo com o pH do estômago do paciente. Um desenvolvimento sistemático da formulação foi realizado para minimizar o impacto da variabilidade do pH gástrico em exposição, reduzindo assim a variabilidade PK intra e interpaciente.
[248] Uma formulação potencializada contendo ácido cítrico e lauril sulfato de sódio demonstrou variabilidade mínima na exposição à mudança de pH gástrico em um estudo PK em animais.
[249] A formulação habilitada contendo a SDD teve a exposição geral mais alta e mostrou variabilidade da exposição moderada com pH gástrico. Dado o intervalo de dose de interesse em estudos clínicos, a variabilidade da exposição é de maior interesse do que a exposição absoluta. A formulação necessitou de uma etapa de secagem por pulverização adicional no processo de fabricação e ofereceu baixa vantagem sobre a formulação potencializada. 6.10 Sumário do Estudo de Desenvolvimento da Formulação Testada Pela Primeira Vez em Humanos (FIH) do Composto 1
[250] O Composto 1 é destinado para o tratamento de câncer colorretal. Uma grande porção da população de pacientes que toma inibidores da bomba de prótons (PPI) pode exibir pH gástrico mais alto do que os pacientes normais. O Composto 1 possui um perfil de solubilidade dependente do pH, resultando em variabilidade de PK potencial intra e interpaciente. A mistura no desenvolvimento da formulação de cápsula foi realizada para minimizar a dependência do pH sobre a liberação da substância farmacêutica.
[251] Uma formulação potencializada que combina um acidificante (ácido cítrico) e surfactante (lauril sulfato de sódio) para controle do pH local e potencializa a solubilidade da droga exibiu mudança mínima nas exposições do Composto 1 em cães pré-tratados com pentagastrina (aumenta a secreção de ácido gástrico) ou famotidina (inibe a produção de ácido estomacal). Esta formulação foi a composição de partida para estudos de desenvolvimento da formulação FIH.
[252] O desenvolvimento e avaliação sistemáticos (estabilidade e dissolução) das formulações convencionais que contenham excipientes, acidificantes, surfactantes, antioxidantes e lubrificantes foram realizados. A combinação de surfactante e acidificante aprimorou a estabilidade química sobre apenas o surfactante, com o ácido fumárico tendo melhor estabilidade química do que o ácido cítrico. As formulações contendo ácido cítrico (dose baixa em cápsulas de gelatina) mostraram ruptura do invólucro da cápsula na condição de estabilidade acelerada. Portanto, o ácido fumárico foi selecionado como o acidificante ao invés do ácido cítrico na formulação. Com base nos dados do programa de avaliação de estabilidade acelerada (ASAP), a formulação FIH teve um prazo de validade projetado de três anos à temperatura ambiente, independentemente da embalagem e adição de dessecante.
[253] A adição de surfactante e acidificante a uma formulação convencional reduziu as diferenças no perfil de liberação de dissolução no intervalo de pH fisiológico, com o sistema de tampão de pH 6,8 tendo a liberação mais rápida. Observou-se variabilidade na liberação de dissolução entre cápsulas em formulações contendo ácido fumárico e lauril sulfato de sódio preenchido em invólucros de cápsulas de HPMC. Deve-se notar que a variabilidade da dissolução foi drasticamente minimizada quando a mesma formulação foi colocada nas cápsulas de gelatina. Portanto, as cápsulas de gelatina foram recomendadas para esta formulação.
[254] As formulações FIH foram escalonadas com sucesso para 2 kg. O intervalo de dose clínica é de 1 a 150 mg e uma mistura comum pode não cobrir todo o intervalo. Além disso, a morfologia das partículas de agulha da substância farmacêutica resultou em fluxo fraco para misturas de carga de droga alta. Inicialmente, três pontos fortes da cápsula (1, 5, e 25 mg) foram direcionados, no entanto, em equilíbrio de carga de droga para um fluxo razoável, e tamanho da cápsula, a maior resistência de cápsula foi reduzida a 20 mg. O fluxo de mistura, homogeneidade de cápsula estratificada e a fixação nos pinos de tamponamento podem ser desafios na fabricação e foram monitorados durante o desenvolvimento. 6.11 Introdução
[255] O objetivo do programa de desenvolvimento testado pela primeira vez em humanos (FIH) do Composto 1 foi criar uma liberação imediata apropriada para a fase, forma de dosagem oral sólida e processo de fabricação que estivessem consistentemente em conformidade com os requisitos de segurança e eficácia do Quality Target Product Profile (Perfil de Qualidade do Produto Alvo) (QTTP) em toda a vida útil pretendida do produto.
[256] Uma mistura prototípica na formulação de cápsulas (BIC) foi selecionada com base em estudos de PK em animais anteriores como ponto de partida para o desenvolvimento da formulação FIH. As informações de um Perfil do Produto Alvo (TPP) inicial foram usadas como base no desenho do produto farmacêutico, resumido na Tabela 14. Tabela 14: Perfil do Produto Alvo (Inicial para FIH)
[257] A Tabela 15 representa uma forma contemporânea do Perfil de Qualidade do Produto Alvo e lista o tipo de informação que foi usado para fornecer orientação adicional durante o desenvolvimento da formulação FIH. Tabela 15: Perfil de Qualidade do Produto Alvo (inicial para FIH)
6.12 Desenvolvimento e Avaliação da Formulação
[258] Com base no estudo PK, uma mistura de formulação potencializada (F4-5) contendo um acidificante e um surfactante em cápsulas de gelatina (Tabela 16) foi selecionada como a formulação de base para o desenvolvimento da formulação FIH. Um estudo de estabilidade de um mês de F4-5 mostrou nenhuma mudança no perfil de impurezas após o armazenamento a 25°C/60%RH e 40°C/75%RH. Tabela 16: Composição da Formulação PK Prototípica em Cães 6.13 Seleção de resistências de dose e cargas de droga
[259] O intervalo de dose clínica projetado é de 1 a 150 mg, e três resistências de formas de dosagem (1, 5 e 25 mg) foram direcionadas.
[260] Uma avaliação preliminar de várias cargas de droga foi conduzida com base na densidade aparente e tamanho de unidade de dosagem potencial das misturas resultantes (Tabela 17). Dado o limite inferior do peso de preenchimento da cápsula de 75 mg da perspectiva de processabilidade, a carga mais baixa do medicamento foi determinada em 1,8% para uma dose de 1 mg. O tamanho de cápsula desejado é o tamanho 1 ou abaixo da perspectiva de conformidade do paciente. Portanto, a abordagem de “mistura comum” foi considerada como não aplicável para o processo de mistura a seco. Como resultado, foram selecionadas cargas de droga de 6,8% e 22,5% para uma resistência à dose de 5 mg e 25 mg, respectivamente. A carga de droga baixa de 1,8% e a carga de droga alta de 22,5% foram avaliadas da perspectiva da estabilidade química e da perspectiva da dissolução, respectivamente, em estudos de desenvolvimento de formulações seguintes. Tabela 17: Características de Formulação e Forma de Dosagem 6.14 Avaliação da Formulação de Estabilidade e Dissolução
[261] A formulação de base (Tabela 16) selecionada do estudo PK em animais foi otimizada para alcançar o perfil de estabilidade e de dissolução da formulação desejado. Os experimentos foram realizados para determinar os tipos e níveis apropriados de excipientes para incorporar na formulação FIH. 6.15 Impacto do nível de excipiente na dissolução
[262] 10% de ácido cítrico e 5% SLS foram usados na formulação de base. Para otimizar o nível de excipientes, foram preparadas seis formulações de 25 mg em cápsulas de gelatina: F18-1 (convencional) como controle, e níveis variáveis de um acidificante (ácido cítrico - CA) e surfactante (lauril sulfato de sódio - SLS) (Tabela 18). A dissolução de cada formulação em meio de FaSSIF de pH 6,5 foi avaliada e os resultados estão listados na Tabela 19 e indicados na Figura 16. Tabela 18: Níveis Variantes de Acidificantes e Surfactantes nas Formulações F18-1 - F18-6 Tabela 19: Comparação de dissolução de Cestos de F18-1 - F18-6, 100 RPM, pH 6,5 FaSSIF
[263] Condições de dissolução: 900 mL de FaSSIF, aparelho I (cesto), 100 rpm. FaSSIF = fluido intestinal simulado em estado de jejum (pH 6,5 e contém 3 mM de taurocolato de sódio, 0,75 mM de lecitina).
[264] A dissolução mais lenta foi a formulação convencional (F18-1) sem acidificante ou surfactante. F18-6 (5% CA e 2,5% SLS) tinha o perfil de liberação mais rápida, ligeiramente mais rápido que F18-5 (5% CA e 5% SLS). Ambos mostraram liberação mais rápida que F18-2 (1% SLS), F18-3 (2,5% SLS), e F18-4 (5% CA), indicando um efeito sinergético do acidificante em combinação com o surfactante sobre a dissolução da droga. Os perfis de liberação com o nível de surfactante 1% foram comparáveis ao com 5% SLS. Portanto, uma formulação de base contendo 5% CA e 1% SLS foi selecionada para estudos de desenvolvimento de formulação subsequentes. 6.16 Estudos de Estabilidade com Vários Diluentes, Acidificantes, Antioxidantes e Lubrificantes
[265] Foram estudados os estudos de estabilidade que avaliam os diversos componentes da formulação.
[266] O ácido cítrico (CA) e ácido esteárico (SA) mostraram degradação no estudo de compatibilidade de excipiente. Portanto, acidificantes e lubrificantes alternativos foram avaliados para mitigar os riscos potenciais de estabilidade. A Formulação F20-1 (Convencional) é o controle; e 8 formulações adicionais foram preparadas. F20-2 contém CA+SLS; F20-3 e F20-4 incluem hidroxitolueno butilado (BHT) ou metabissulfito de sódio (SMB) como um antioxidante; F20-5 e F20-6 contêm CA ou SLS; F20-7 inclui um acidificante alternativo (ácido fumárico); F20-8 e F20-9 incluem um lubrificante alternativo, ácido esteárico ou estearil fumarato de sódio (SA ou SSF).
[267] As composições da formulação estão listadas na Tabela 20. As formulações foram encapsuladas em cápsulas de gelatina duras. As cápsulas foram embaladas em garrafas HDPE vedadas por indução térmica (7 contagens por garrafa) e armazenadas em estabilidade a 50°C/75%RH. Tabela 20: 1 mg Formulação Componente Triagem Composição e Função
[268] SLS = Lauril sulfato de sódio. 6.17 Avaliação da Conversão de Forma do Composto 1
[269] As formulações foram avaliadas por difração de raios X pelo método do pó (XRPD) inicialmente e após 1 mês de armazenamento a 50°C / 75% RH para avaliar a conversão da forma polimórfica do Composto 1 ou a desproporção do sal citrato (Tabela 21). Observou-se o desaparecimento de picos de droga nos ângulos de difração mais baixos, mas uma mudança de forma da Forma B para a Forma A ou a desproporção de sal é um desafio para detectar no nível de carga de 1,84%. O XRPD também foi realizado em formulações convencionais e potencializadas de DL mais alto (22% de DL). Não foram observadas evidências de mudança de forma ou desproporção de sal. Tabela 21: Sumário dos Resultados de XRPD para F1 - F9
[270] Nota: Os picos principais da Forma B do Composto 1 que são facilmente distinguíveis são três picos entre 4° e 7° 2θ. 6.18 Aparência da cápsula
[271] A aparência da cápsula foi avaliada após 1 mês de armazenamento a 50°C / 75% RH. Todas as formulações contendo CA mostraram quebra significativa da cápsula. O ácido cítrico é higroscópico, e suspeita-se que a absorção de umidade resulte em fragilidade das cápsulas. 6.19 Estabilidade química
[272] A degradação (RRT 0,88) foi observada apenas para as formulações F20-1, F20-6, F20-7 após 1 mês de armazenamento a 50°C / 75% RH (Tabela 22). Essas formulações não contêm ácido cítrico. A fórmula do produto de degradação RRT 0,88 por espectrometria de massa é C24H26Cl3N7O2. Isso corresponde a uma perda de fluoreto de hidrogênio. Essa impureza foi observada em condições alcalinas.
[273] Nenhuma degradação foi observada na formulação (F20-2). Tabela 22: Resultados de % de Estabilidade e Impureza para Formulações 1
[274] Nota: Somente picos > nível de quantificação relatado. [1] 0 Estudos de Estabilidades com Dois Acidificantes e Invólucros de Cápsula de Gelatina/HPMC
[275] Cinco formulações de 1 mg encapsuladas em invólucros de cápsulas de gelatina ou hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) foram fabricadas e avaliadas para a estabilidade. F20-2, F20-5, F20-6, e F20-7 foram anteriormente descritos em Tabela 20: Uma nova formulação, F23-14, contém o ácido fumárico acidificante (FA), que foi substituído por ácido cítrico. As formulações estão listadas na Tabela 23. Tabela 23: Composição das Formulações de 1 mg
[276] A aparência da cápsula e a formação do produto de degradação RRT 0,88 foram monitoradas para estabilidade e os resultados de até 3 meses são fornecidos na Tabela 24.
[277] As formulações F20-2 e F20-5 contendo ácido cítrico e encapsuladas em invólucros de cápsula de gelatina mostraram fragilidade da cápsula após 3 meses a 40°C/75%RH e quebra da cápsula após 1 mês a 50°C/75%RH. Nenhuma mudança na aparência foi notada por qualquer outra formulação do invólucro da cápsula.
[278] A formulação F6 contendo SLS e nenhum acidificante apresentou o nível mais alto de produto de degradação RRT 0,88. A adição de acidificante aprimorou a estabilidade química. A formulação F23-14 (FA + SLS) mostrou níveis mais baixos de RRT 0,88 do que a formulação F20-2 (CA + SLS).
[279] F23-14 (FA+SLS) e F20-7 (FA) em HPMC e invólucros de gelatina, e F20-5 (CA) em invólucros de HPMC mostrou resultados de estabilidade acelerada aceitáveis. Tabela 24: Resultados de Estabilidade para Formulações de 1 mg
[280] CA = Ácido cítrico; FA = ácido fumárico; NT = não testado; SLS = lauril sulfato de sódio.
[281] Foi realizado um programa de avaliação de estabilidade acelerada (ASAP) nas formulações das misturas F23-14 (FA + SLS) e F20-5 (CA) (Tabela 25). A formulação F23-14 demonstrou níveis mais baixos de produto de degradação de RRT 0,88 ao longo do estudo. Tabela 25: Condições de Estabilidade ASAP e Níveis de Produto de Degradação de RRT 0,88
[282] Uma equação de Arrhenius corrigida pela umidade (isto é, ASAP Prime versão 4.0.1) foi usada para avaliar os resultados de estabilidade. A energia de ativação (Ea) e a sensibilidade de umidade (B) para degradação foram avaliadas e são listadas na Tabela 26. O termo B demonstrou que as formulações têm uma sensibilidade baixa a moderada à degradação mediada pela umidade. A energia de ativação de ambas as formulações foi equivalente a menor do que outras formulações testadas (média de 27 kcal/mol para 69 formulações testadas) e, em combinação, deve levar a uma forma de dosagem estável. Isso é confirmado com a alta probabilidade de estar em conformidade com o prazo de validade proposto em vários cenários. Com base na previsão do modelo, esperava-se que F23-14 demonstrasse estabilidade a longo prazo a 25°C /60% de umidade relativa, com ou sem dessecante. Tabela 26: Cinética de Degradação e Probabilidade de Vida Útil
[283] CA = ácido cítrico; FA = ácido fumárico; SLS = lauril sulfato de sódio
[284] a Ativação de energia média de uma impureza é 27 kcal/mol
[285] b Coeficiente médio de sensibilidade à umidade de uma impureza é 0,034
[286] c Probabilidade de especificação de passagem
[287] d A diminuição da probabilidade de estar de acordo com as especificações é provavelmente causada por um ajuste inadequado do modelo (pouca degradação durante o estudo para modelar adequadamente os dados)
[288] As simulações assumiram 7 contagens em um frasco de HDPE de 100 mL, que foi vedado por indução de calor. 6.21 Dissolução de Formulações de Alta carga de droga F10, F12, F13, F15, F16
[289] Cinco formulações de 25 mg de alta carga de droga (23%) foram preparadas e preenchidas em cápsulas de gelatina. F27-10 (CA + SLS) e F27-11 (Convencional) foram os controles; e 4 formulações adicionais foram preparadas. F27-12 e F27-16 continham ou CA ou FA; F27-13 continham lauril sulfato de sódio; F27-15 foram as mesmas que F10, com FA no lugar de CA. As composições de formulação estão listadas na Tabela 27. As cápsulas foram testadas usando um aparelho I (cestos) a 100 RPM. Tabela 27: Composições de Formulações de 25 mg
[290] SLS = Lauril sulfato de sódio
[291] Os perfis de liberação de cada formulação em 0,1 N HCl (Figura 18), tampão acetato de pH 4,5 (50 mM) (Figura 19) e tampão fosfato de pH 6,8 (50 mM) (Figura 20) são fornecidos.
[292] Em um pH baixo, o Composto 1 era solúvel (~ 1,7 mg/mL). As formulações foram agrupadas, com a liberação convencional (F27-11) um pouco mais rápida do que as formulações contendo apenas FA (F27-16) ou CA (F27-12). As formulações contendo SLS foram de modo semelhante agrupadas com F27- 10 (CA + SLS) liberando mais rapidamente que F27-13 (SLS), que tinha um perfil de liberação semelhante ao de F27-15 (FA + SLS).
[293] Em pH 4,5, o Composto 1 (pKa ~5,1) era menos solúvel (~ 0,25 mg/mL) do que em meios mais ácidos. As formulações foram agrupadas, com as formulações potencializadas liberando mais rapidamente do que a formulação convencional. Para as formulações potencializadas, F27-10 (CA+SLS) liberou mais rapidamente do que F27-15 (FA + SLS) e F27-13 (SLS), que liberou um pouco mais rapidamente do que as formulações FA (F27-16) e CA (F27-12).
[294] A pH 6,8, o Composto 1 teve baixa solubilidade (0,002 mg/mL a pH 7,3). As formulações foram agrupadas na mesma ordem que pH 4,5, no entanto, o espaçamento entre os grupos foi maior. Para as formulações potencializadas, F27-10 (CA+SLS) liberou mais rapidamente do que F27-15 (FA + SLS) e F27-13 (SLS), que liberou mais rapidamente do que as formulações FA (F27-16) e CA (F27-12).
[295] As formulações contendo SLS tiveram a menor taxa de liberação em pH baixo e a liberação mais rápida em pH 6,8. Os perfis de liberação foram um pouco mais rápidos para as formulações SLS a pH 4,5 quando comparados aos meios de baixo pH. SLS é aniônico e o Composto 1 (pKa ~ 5,1) é catiônico em meios ácidos. É possível que ocorra uma interação iônica entre o SLS e a substância farmacêutica, criando uma espécie neutra que suprime a taxa de liberação dessas formulações.
[296] Os perfis de dissolução da formulação aprimorada de 25 mg (FA + SLS) (F27-15, Tabela 27) com o aparelho I a 100 RPM em HCl 0,1 N, tampão acetato de pH 4,5 e tampão fosfato de pH 6,8 são mostrados na Figura 21.
[297] As mesmas condições de dissolução foram usadas para avaliar uma formulação convencional para comparação, e os perfis estão mostrados na Figura 22. Uma comparação dos perfis mostrou que a formulação FIH reforçada tinha um perfil de liberação consistente, e tinha menos variabilidade como uma função do pH em comparação com uma formulação convencional.
[298] Em pH 4,5 e 6,8, as formulações que não continham SLS tinham uma liberação muito mais lenta do que em pH baixo. A combinação de acidificante e SLS forneceu a dissolução mais rápida em pH médio e neutro e dissolução moderada em pH baixo. 6.22 Avaliação da Composição do Invólucro da Cápsula na Dissolução
[299] A formulação F27-15 na Tabela 27 encapsulada em invólucros de HPMC e gelatina foi avaliada em pH 6,8, com e sem a adição de 0,05% de SLS aos meios de dissolução.
[300] Em pH neutro, foi observada alta variabilidade na dissolução da Formulação F27-15 na Tabela 27 na formulação FA + SLS com invólucros de cápsula de HPMC (resistência de 25 mg) (Figura 23), mas não com invólucros de cápsula de gelatina (Figura 24).
[301] Foi adicionado SLS a 0,5% aos meios de dissolução e a alta variabilidade de dissolução da Formulação F27-15 na Tabela 27 continuou sendo observada na formulação FA + SLS com invólucros de cápsula de HPMC (Figura 25), mas não com invólucros de cápsula de gelatina (Figura 26).
[302] A formulação de apenas SLS (F27-13 na Tabela 27) se comportou de maneira semelhante (HPMC: Figura 27, gelatina: Figura 28), no entanto, esse fenômeno não foi observado na formulação CA + SLS (F27-10 na Tabela 27) em HPMC (Figura 29).
[303] Suspeitou-se que a interação entre os invólucros de cápsula de FA, SLS, e HPMC resultou na liberação de droga variada.
[304] No final da dissolução, as cápsulas de HPMC retinham sólidos residuais irregulares e semelhantes a gel no cesto. Ver a Figura 30. Se estes materiais gelatinosos prenderem o Composto 1, podem resultar perfis de dissolução variáveis. 6.23 Resultados
[305] Com base no resultado da estabilidade e dissolução, a Formulação F27-15 na Tabela 27, que continha 5% de ácido fumárico e 1% de SLS e preenchida com invólucros de cápsula de gelatina dura, apresentava as melhores características gerais de estabilidade e dissolução. 6.24 Desenvolvimento e Avaliação do Processo
[306] As propriedades físicas da substância farmacêutica, como tamanho de partícula, a forma e as características da superfície podem desempenhar um papel na capacidade de fabricação da formulação. Composto 1 (forma de sal citrato B) cristalizado em formato de agulha.
[307] Formatos de partículas tipo agulha têm baixo fluxo de pó e baixas densidades. O Composto 1 teve uma densidade aparente de 0,2 g/mL e uma densidade compactada de 0,38 g/mL. As cargas de droga reduzidas (diluição do componente de escoamento pobre) aprimoraram as características de fluxo da mistura resultante. A fluidez das seis formulações convencionais foi listada na Tabela 28. Tabela 28: Avaliação da Fluidez de Seis Combinações de Formulações Prototípicas
[308] FFC = coeficiente de função de fluxo.
[309] Os coeficientes de função de fluxo (FFC) foram medidos por cisalhamento. Valores de FFC maiores que 5 tinham boas propriedades de fluxo. As formulaçõesF28-1e F28-2foramavaliadas como tendo boas propriedades de fluxo. O valor de FFC está diretamente relacionado à carga de droga (F28-1 < F28- 2 < F28-3 < F28-4-F28-6). Mudando a razão de Avicel para Manitol (F28-4 vs. F28- 5) ou substituindo manitol por lactose (F28-5 vs. F28-6) não teve impacto na fluidez. 6.25 Ensaio 1 de Fabricação de 600 g
[310] Foram desenvolvidas cinco formulações de várias cargas de droga (Tabela 29) para cobrir o intervalo de dose de FIH previsto.
[311] Para uma dose de 1 mg e um peso de 75 mg, a carga de droga resultante foi calculada em 1,8%. Para a dose de 5 mg, de um peso de preenchimento de 100 mg resultou em uma carga de droga de 6,9%. Para a dose de 25 mg, um peso de preenchimento de 150 mg resultou em uma carga de droga de 23%. Com base nas fracas propriedades de fluxo para formulações de alta carga de droga (FFC = 2,5, Tabela 28), um DL mais baixo (13,81%, correspondente a 250 mg de peso de preenchimento) também foi avaliado. Também foi desenvolvida uma dose de 20 mg e um peso de preenchimento de 250 mg resultou em uma carga de droga de 11% Tabela 29: Composição e Caracterização da Formulação
[312] SLS = Lauril sulfato de sódio. NB Ref: 8204-015.
[313] Cinco formulações de ensaio de 600g foram fabricadas com o fluxo do processo mostrado na Figura 31.
[314] As 5 formulações cobriram cargas de droga de 1,8 - 23,0% e 1 - 25 mg de resistência. As densidades aparentes e compacta para cada formulação estão incluídas na Tabela 30. Tabela 30: Caracterização da Formulação
[315] a Baseado em base livre. 1,0 mg de Composto 1 (base livre) foi equivalente a 1,34 mg de Composto 1 (sal citrato). O fator de potência do lote da substância farmacêutica para essas experiências foi (0,725 ou 1 / 1,38).
[316] Os resultados CU de F29-1, F29-3, e F29-5 são mostrados na Tabela 31. Os dados com falha na CU sugerem que o peneiramento manual usado no processo pode não ser uma maneira eficaz de desaglomerar misturas, resultando em heterogeneidade da mistura. Ensaios adicionais foram conduzidos com um processo aprimorado (substituição de um Comil para peneira manual) e foram descritas na seção seguinte. Tabela 31 Resultados de CU Estratificados F29-1, F29-3 e F29-5
[317] As formulações de 25 mg com carga de droga de 13,8% e 23% apresentaram fluxo fraco e o processo de encapsulamento foi pausado várias vezes. Uma espátula ou martelo foi usada para facilitar o fluxo de pó no funil de alimentação. Concluiu-se que essa carga de droga alta não era adequada para um processo de mistura a seco.
[318] Quando a carga de droga foi reduzida para 11%, o fluxo foi aprimorado. Portanto, a força de dose maior foi reduzida a partir de um alvo inicial de 25 mg para 20 mg para garantir uma boa processabilidade e uma cápsula de tamanho apropriado. 6.26 Ensaio de Fabricação de 600 g 2
[319] Com base nos resultados do Ensaio 1, foram fabricados dois lotes adicionais de 600g, um da formulação F29-1 (carga de droga baixa a 1,8%) e o segundo da formulação F29-5 (carga de droga alta a 11%) (Tabela 29). Para aprimorar a uniformidade da mistura e ser mais representativo do processo de expansão, um Quadro Comil U3 foi usado para desaglomeração e Bosch GKF 702 foi usado para encapsulamento (Figura 32). Os parâmetros de encapsulamento para ambos os lotes são listados na Tabela 32. Tabela 32: Parâmetros de Configuração de Encapsulamento
[320] Para ambos os lotes, foi observada a aderência às extremidades dos pinos. Para o lote de 1 mg, a aderência foi correlacionada com a compactação (pinos no limite, compactação máxima).
[321] Bons resultados de peso de preenchimento e uniformidade de conteúdo (CU) (Tabela 33) foram obtidos, exceto para as amostras finais. Esta CU fraca foi atribuída ao tamanho pequeno do lote em vez de segregação, uma vez que havia pó insuficiente na estrutura de alimentação para o final da corrida. Amostras de CU estratificadas foram testadas conforme o programa avançava para confirmar esta hipótese. Tabela 33: Resultados de CU Estratificados de F29-1 e F29-5
[322] USP <905> Valor de aceitação da uniformidade das unidades de dosagem (AV) < 15,0 para atender aos requisitos. STD = desvio padrão
[323] Com base nos bons resultados de potência e valor de aceitação, o processo foi escalado para lotes técnicos de 2 kg. 6.27 Ensaios técnicos de fabricação em lote de 2 kg
[324] Um lote de potências de cápsulas de 1, 5 e 20 mg (F29-1, F29-3 e F29- 5) foi fabricado na escala de 2 kg. A composição da formulação para esses lotes é mostrada na Tabela 34.
[325] As composições de formulação final para FIH são mostradas na Seção 6.28. Tabela 34: lotes técnicos de 2 kg de 1 mg, 5 mg e 20 mg
[326] a Cápsula = Gelatina dura, branca opaca
[327] a Baseado em base livre. 1,0 mg de Composto 1 (base livre) foi equivalente a 1,34 mg de Composto 1 (sal citrato). O fator de potência do lote da substância farmacêutica para essas experiências foi (0,725 ou 1 / 1,38).
[328] O fluxograma do processo para a fabricação dos lotes técnicos de 2 kg é mostrado na Figura 33. Os parâmetros de encapsulamento para os lotes estão listados na Tabela 35.
[329] Uma narrativa do processo está listada abaixo.
[330] Pese cada matéria-prima em sacos plásticos individuais.
[331] Carregue a API e os excipientes dispensados, exceto o estearato de magnésio no compartimento quadrado de 8 QT.
[332] Misture o material durante 10 minutos a 25 rpm.
[333] Carregue o Comil com o material misturado. Usando uma tela Comil de 20 mesh, passe a mistura pelo Comil a aproximadamente 2800 rpm (velocidade de 40%).
[334] Transfira o material para o tambor misturador. Misture o material por 15 minutos a 15 rpm.
[335] Passe o estearato de magnésio dispensado por uma tela de 30 mesh (595 mícrons) diretamente na bandeja da tela e adicione ao liquidificador.
[336] Misture o material por 2 minutos a 25 rpm.
[337] Descarregue a mistura na tigela de alimentação do encapsulador Bosch GKF702.
[338] Configure o encapsulador Bosch GKF702 com as seguintes peças modificadas: a. preenchimento de 75 mg, cápsulas de tamanho #4: disco de dosagem fixo de 7 mm b. preenchimento de 100 mg, cápsulas de tamanho #4: disco de dosagem ajustável de 12 mm c. preenchimento de 250 mg, cápsulas de tamanho #1: disco de dosagem ajustável de 19,5 mm
[339] Defina a velocidade de encapsulamento em 90 ciclos por minuto. Inicie o encapsulamento e ajuste a máquina para fornecer o peso alvo.
[340] Colete as cápsulas à medida que são descarregadas do Encapsulador em uma peneira adequada. À medida que as cápsulas enchem a peneira, use o vácuo para remover o pó das cápsulas. Coloque as cápsulas no recipiente forrado com saco de polietileno duplo.
[341] Embale as cápsulas a granel no recipiente do saco em frascos de 100 cm3 de HDPE (contagem de 7 por frasco, vedado por indução de calor). Tabela 35: Parâmetros de Configuração de Encapsulamento
[342] Para todos os lotes, observou-se a aderência da droga às extremidades dos pinos. Para o lote de 1 mg, os pinos de compactação foram ajustados no máximo.
[343] As densidades aparentes e compacta e as propriedades de fluxo para os lotes técnicos de 2 kg estão listadas na Tabela 36. As escalas de propriedades de fluxo para o Índice de Carr (Compressibilidade) e a Razão de Hausner estão descritas na Tabela 37. O fluxo das misturas foi avaliado como muito pobre para passíveis. Tabela 36: Propriedades de Densidade Aparente e Compacta e de Fluxo para Lotes Técnicos
[344] Índice de Carr (Compressibilidade) = (densidade compacta - densidade aparente) * 100/densidade compacta
[345] Razão de Hausner = densidade compacta/densidade aparente Tabela 37: Escalas Geralmente Aceitas das Propriedades de Fluxo
[346] Índice de Carr (Compressibilidade) = (densidade compacta - densidade aparente) * 100/densidade compacta
[347] Razão de Hausner = densidade compacta/densidade aparente
[348] O FFC foi avaliado por cisalhamento e as misturas foram avaliadas como tendo boas propriedades de fluxo (Tabela 38). Tabela 38: Medição de Fluidez por Cisalhamento
[349] FFC = Coeficientes da Função de Fluxo
[350] Valores de FFC maiores que 5 tinham boas propriedades de fluxo e todos os três lotes tinham FFC > 5.
[351] A distribuição do tamanho de partículas das formulações foi avaliada utilizando peneiras, e os resultados estão listados na Tabela 39. Tabela 39: Distribuição Granulométrica por Análise de Peneiramento
[352] A UC estratificada foi testada e resultados aceitáveis foram obtidos para amostras de início, médio e final, conforme listado na Tabela 40, Tabela 41 e Tabela 42. Tabela 40: Uniformidade de Teor e Variabilidade de Peso PD01-282 (1 mg)
[353] AV = valor de aceitação; LC = indicação do rótulo; SD = desvio padrão; RSD = desvio padrão relativo Tabela 41: Uniformidade de Teor e Variabilidade de Peso F3 (5 mg)
[354] AV = valor de aceitação; LC = indicação do rótulo; SD = desvio padrão; RSD = desvio padrão relativo Tabela 42: Uniformidade de Teor e Variabilidade de Peso F5 (20 mg)
[355] AV = valor de aceitação; LC = indicação do rótulo; SD = desvio padrão; RSD = desvio padrão relativo
[356] Os três lotes técnicos foram configurados em um programa formal de estabilidade (ICH) para apoiar o programa clínico. 6.28 Composição da Formulação FIH
[357] Na análise dos dados, e levando em consideração a estabilidade, o desempenho da dissolução e a capacidade de fabricação, a formulação aprimorada (contém ácido fumárico e lauril sulfato de sódio) nas cápsulas das cápsulas de gelatina foi selecionada para o estudo FIH. As composições de formulação das três forças estão listadas na Tabela 43. Tabela 43: Composição da Formulação FIH
[358] a Baseado em base livre, 1,0 mg do Composto 1 (base livre) é equivalente a 1,34 mg do Composto 1 (sal citrato). O peso real da substância farmacêutica foi baseado no fator de potência do lote da substância farmacêutica, com ajustes no peso do manitol para obter o peso alvo da mistura.
[359] b Cápsula = gelatina dura, branca opaca. 6.29 Conclusões
[360] A mistura no desenvolvimento da formulação em cápsula foi realizada para minimizar a dependência de pH na liberação da droga de dissolução in vitro. Formulações de 1, 5 e 20 mg foram desenvolvidas para ensaios clínicos FIH com base em estudo PK de dissolução in vitro, fabricabilidade e estabilidade em cães. As formulações potencializadas continham um acidificante (ácido fumárico) e surfactante (lauril sulfato de sódio) para controle do pH local e potencialização da solubilidade da droga. Esta combinação de excipientes, levando à formulação aprimorada, reduziu a variabilidade no perfil de liberação de dissolução observado com a formulação convencional em vários meios de pH.
[361] Um processo de mistura seca foi desenvolvido para todas as resistências. As formulações foram escalonadas com sucesso para 2 kg. A CU aceitável foi demonstrada durante o tamanho de lote de 2 kg. Esperava-se que o mesmo processo fosse transferido para uma organização de fabricação contratada para a fabricação de lotes de 3 kg de material de manipulação e ensaios clínicos (CTM). 6.30 Cápsulas A-J
[362] As cápsulas A-H foram produzidas e examinadas nos estudos abaixo. A composição de cada cápsula é fornecida na Tabela 44. Tabela 44: Composição das Cápsulas
[363] A Figura 34 mostra perfis de dissolução das formulações do Composto 1 na dissolução do tampão intestinal durante 90 minutos.
[364] A Figura 35 mostra perfis de dissolução de formulações do Composto 1 em dissolução e especiação de tampão intestinal. A cápsula E mostra o melhor desempenho em relação à droga solubilizada total. As formulações de PVA-P de carga mais alta apresentaram melhor desempenho em comparação com suas contrapartes de carga mais baixa. A adição de TPGS à formulação mostrou um impacto positivo na solubilidade do Composto 1.
[365] A Figura 36 mostra uma comparação de dissolução entre as formulações de PVA-P (cápsula B, cápsula E e cápsula H). As formulações de PVA- P tiveram melhor desempenho em cargas mais altas, bem como com a adição de TPGS.
[366] A Figura 37 mostrou uma dissolução entre as formulações de PVP VA64 (Cápsula C e Cápsula F). O aumento da carga e a adição de TPGS mostraram apenas um pequeno aprimoramento nas formulações com PVP VA64 em comparação com outros polímeros.
[367] A Figura 38 mostra uma comparação de dissolução entre as formulações de HPMC (Cápsula A, Cápsula D e Cápsula G). Aumentar a carga de medicamentos com HPMC teve pouco impacto na performance da dissolução. TPGS mostrou um aprimoramento significativo na solubilidade do Composto 1 na Cápsula A.
[368] A Figura 39 mostra a temperatura de transição vítrea contra umidade relativa.
[369] A Figura 40 mostra o fluxo de calor reversível e não reversível da cápsula A e da cápsula H a menos do que 5% de umidade relativa.
[370] A Figura 41 mostra o fluxo de calor reversível e não reversível da Cápsula A e Cápsula H a 75% de umidade relativa.
[371] A Figura 42 mostra o fluxo de calor reversível e não reversível da Cápsula G e Cápsula E a menos de 5% de umidade relativa.
[372] A Figura 43 mostra o fluxo de calor reversível e não reversível da Cápsula G e Cápsula E a 75% de umidade relativa.
[373] A Figura 44 mostra a estabilidade da suspensão da Cápsula A em Methocel.
[374] A Figura 45 mostra a estabilidade da suspensão da Cápsula H em Methocel.
[375] A Figura 46 mostra a estabilidade da suspensão da Cápsula G em Methocel.
[376] A Figura 47 mostra a estabilidade da suspensão da Cápsula E em Methocel.
[377] A Figura 48 mostra a estabilidade da suspensão, como visualizada por PLM, da Cápsula A em Methocel.
[378] A Figura 49 mostra a estabilidade da suspensão, como visualizada por PLM, da Cápsula H em Methocel.
[379] A Figura 50 mostra a estabilidade da suspensão, como visualizada por PLM, da Cápsula G em Methocel.
[380] A Figura 51 mostra a estabilidade da suspensão, como visualizada por PLM, da Cápsula E em Methocel. 6.31 Estudo Farmacocinético In Vivo em Camundongos
[381] Tabela 45: Parâmetros Farmacocinéticos de Dosagem Oral em Camundongos mTOR + CD-1 Machos
[382] Este estudo avaliou o efeito de duas formulações de dispersão seca por pulverização (SDD) da Cápsula G, Cápsula E, Cápsula A e Cápsula H na exposição oral do Composto 1 em camundongos CD-1 machos a 10 mg/kg. As formulações SDD tinham 50% de carga do Composto 1. A exposição total foi comparável entre as duas formulações DSS. Os dados de exposição também foram semelhantes aos das outras três formulações testadas. No geral, todas as formulações testadas não aprimoraram a exposição do Composto 1 em camundongos CD-1 a 10 mg/kg em comparação com a formulação padrão em CMC/Tween. Os resultados foram conforme o esperado, uma vez que a solubilidade/dissolução deste composto não foi o principal fator limitante da exposição em níveis de dose baixos.
[383] A Tabela 46 mostra os resultados do perfil de concentração plasmática após uma administração oral única da Cápsula G em camundongos CD-1 machos. Tabela 46: Cápsula G: Resumo Tabular da Concentração Plasmática (μM)
[384] A Figura 52 mostra os resultados do perfil de concentração plasmática após uma administração oral única da Cápsula G em camundongos CD-1 machos.
[385] A Tabela 47 mostra os resultados do perfil de concentração plasmática após uma administração oral única da Cápsula E em camundongos CD-1 machos. Tabela 47: Cápsula E: Resumo Tabular da Concentração Plasmática (μM)
[386] A Figura 53 mostra os resultados do perfil de concentração plasmática após uma administração oral única da Cápsula E em camundongos CD-1 machos.
[387] A Tabela 48 mostra os resultados do perfil de concentração plasmática após uma administração oral única da Cápsula I em camundongos CD-1 machos. Tabela 48: Cápsula I: Resumo Tabular da Concentração Plasmática (μM)
[388] A Figura 54 mostra os resultados do perfil de concentração plasmática após uma administração oral única da Cápsula I em camundongos CD-1 machos.
[389] A Tabela 49 mostra os resultados do perfil de concentração plasmática após uma administração oral única da Cápsula J em camundongos CD-1 machos. Tabela 49: Cápsula J: Resumo Tabular da Concentração Plasmática (μM) * O camundongo 4 é um valor atípico com base no teste de Grubb, e, portanto, excluído para análise de dados.
[390] A Figura 55 mostra os resultados do perfil de concentração plasmática após uma administração oral única de Cápsula J em camundongos CD-1 machos.
[391] A Figura 56 mostra uma comparação dos resultados do perfil de concentração após uma única administração oral de Cápsula G, Cápsula E, Cápsula I e Cápsula J. 6.32 Comprimidos
[392] Os comprimidos AC foram produzidos e examinados nos estudos abaixo.
[393] A tabela 50 mostra a composição do Comprimido A. Tabela 50: Composição do Comprimido A
[394] A Tabela 51 mostra a composição do Comprimido B. Tabela 51: Composição do Comprimido B
[395] A Tabela 52 mostra a composição do Comprimido C. Tabela 52: Composição do Comprimido C
[396] A Figura 57 mostra a dissolução do Comprimido A, Comprimido B, Comprido C em tampão fosfato de pH 2.
[397] A Figura 58 mostra a dissolução do Comprimido A (curva do meio), Comprimido B (curva superior) e Comprimido C (curva inferior) em tampão fosfato de pH 5 e 0,1% de lauril éter sulfato de sódio. O sal HCl do Composto 1 teve uma dissolução mais alta do que a base livre do Composto 1 e o sal citrato do Composto 1. 6.33 Exemplo 4: Estudo de Formulação e Estabilidade
[398] Estudo de solubilidade: determinou-se que o pKa de base livre do Composto 1 era 5,14. Portanto, a solubilidade do Composto 1 depende do pH: 0,003 mg/mL em água (pH 8,1), 3,5 mg/mL em fluidos gástricos simulados (SGF) (pH 1,9), 0,002 mg/mL em fluidos intestinais simulados (SIF) (pH 7,3). A solubilidade na formulação pré-clínica, CMC a 0,5%/Tween 80 a 0,25%, foi determinada como sendo de 0,18 mg/mL a pH 8,1. As solubilidades do Composto 1 em SGF e SIF nas condições de jejum e alimentação são listadas na Tabela 53. Tabela 53: Solubilidade do Monoidrato de Base Livre do Composto 1 em Meio Biorrelevante em 24 Horas
[399] Estudo de estabilidade química: A estabilidade no estado sólido do monoidrato de base livre do Composto 1 foi avaliada a 80°C por 2 semanas e 40°C/75% RH, 50°C/75% RH e 60°C por até 5 semanas. Os resultados indicaram que o monoidrato de base livre do Composto 1 é quimicamente relativamente estável em todas as condições e durações de armazenamento.
[400] Estudo de Estabilidade Física: O monoidrato de base livre perdeu água e converteu-se em uma forma desidratada após ser aquecido a 60 e 80°C. Esta forma desidratada voltou a ser monoidratada imediatamente quando as amostras foram expostas à temperatura ambiente e RH > 30%. Se RH está no intervalo de 5 - 30%, a forma desidratada pode demorar 1-3 dias para converter de volta para monoidrato. 6.34 Estudo de Estabilidade da Solução:
[401] Foi testada a estabilidade da solução da base livre do Composto 1 em água, SGF (pH 1,3), SIF (pH 7,5) e 0,1N de NaOH com e sem proteção contra luz a 37°C. Os resultados mostraram que a base livre do Composto 1 é relativamente estável (> 95% restante) em todos os veículos por 4 dias, exceto na amostra de 0,1N de NaOH sem proteção contra luz. Foi observada degradação significativa para esta amostra, restando apenas 88% no dia 1 e 61% no dia 4.
[402] Nenhuma degradação significativa foi observada para uma formulação de suspensão de 6 mg/mL em 0,5% de CMC e 0,25% de Tween 80, armazenada à temperatura ambiente e 2-8°C por 7 dias. 6.35 Desenvolvimento da Formulação Monoidrato de base livre
[403] Para avaliar a viabilidade do uso do Composto 1 em uma cápsula para apoiar o estudo FIH, um estudo de dissolução com uma cápsula contendo 125 mg de monoidrato de base livre do Composto 1 foi realizado nos meios de 0,01N de HCl e 0,001N de HCl a 37°C. Foi observado encolhimento do invólucro da cápsula. Cerca de 80% do Composto 1 foi liberado em 0,01N de HCl e apenas 10% em 0,001N de HCl em 60 minutos, sugerindo que a dissolução do monoidrato de base livre do Composto 1 era altamente dependente de pH e o desenvolvimento de uma formulação AIC para monoidrato de base livre para apoiar o estudo FIH pode ser desafiador. Pode ser necessário misturar cápsulas ou outras abordagens de formulação. Sal citrato
[404] Também foi realizado um estudo de dissolução para o sal citrato em uma cápsula de 0,01N de HCl. Os resultados, conforme fornecidos na Figura 59, mostraram que o sal citrato tinha um melhor perfil de dissolução em comparação com o monoidrato de base livre, sugerindo que a abordagem da formulação AIC para apoiar FIH pode ser viável para o sal citrato.
Claims (18)
1. Cápsula dura para administração oral, caracterizada pelo fato de que contém uma mistura que compreende cis-4-[2-{[(3S,4R)-3-fluoro-oxan-4- il]amino}-8-(2,4,6-tricloroanilino)-9H-purin-9-il]-1-metilciclohexano-1- carboxamida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade de 30-70% da cápsula em peso, hidroxipropilmetilcelulose, polímero de ftalato de polivinilacetato ou copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinila em uma quantidade de 20-60% da cápsula em peso e tocofersolano em uma quantidade de 5-15% da cápsula em peso.
2. Cápsula de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a cis-4-[2-{[(3S,4R)-3-fluoro-oxan-4-il]amino}-8-(2,4,6-tricloroanilino)-9H-purin- 9-il]-1-metilciclohexano-1-carboxamida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma está presente em uma quantidade de 30-40% da cápsula em peso, a hidroxipropilmetilcelulose está presente em uma quantidade de 50-60% da cápsula em peso e o tocofersolano está presente em uma quantidade de 5-15% da cápsula em peso.
3. Cápsula de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a cis-4-[2-{[(3S,4R)-3-fluoro-oxan-4-il]amino}-8-(2,4,6-tricloroanilino)-9H-purin- 9-il]-1-metilciclohexano-1-carboxamida está presente em uma quantidade de 37% da cápsula em peso.
4. Cápsula de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a hidroxipropilmetilcelulose está presente em uma quantidade de 53% da cápsula em peso.
5. Cápsula de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o tocofersolano está presente em uma quantidade de 10% da cápsula em peso.
6. Cápsula de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a cis-4-[2-{[(3S,4R)-3-fluoro-oxan-4-il]amino}-8-(2,4,6-tricloroanilino)-9H-purin- 9-il]-1-metilciclohexano-1-carboxamida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma está presente em uma quantidade de 60-70% da cápsula em peso, a hidroxipropilmetilcelulose, o polímero de ftalato de polivinilacetato ou o copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinila está presente em uma quantidade de 20-30% da cápsula em peso e o tocofersolano está presente em uma quantidade de 5-15% da cápsula em peso.
7. Cápsula de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que compreende hidroxipropilmetilcelulose.
8. Cápsula de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que compreende um polímero de ftalato de polivinilacetato.
9. Cápsula de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que compreende um copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinila.
10. Cápsula de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que a cis-4-[2-{[(3S,4R)-3-fluoro-oxan-4-il]amino}-8-(2,4,6-tricloroanilino)-9H-purin- 9-il]-1-metilciclohexano-1-carboxamida está presente em uma quantidade de 65% da cápsula em peso.
11. Cápsula de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o tocofersolano está presente em uma quantidade de 10% da cápsula em peso.
12. Cápsula de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a cis-4-[2-{[(3S,4R)-3-fluoro-oxan-4-il]amino}-8-(2,4,6-tricloroanilino)-9H-purin- 9-il]-1-metilciclohexano-1-carboxamida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma está presente em uma quantidade de 45-55% da cápsula em peso, a hidroxipropilmetilcelulose, o polímero de ftalato de polivinilacetato ou o copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinila está presente em uma quantidade de 35-45% da cápsula em peso e o tocofersolano está presente em uma quantidade de 5-15% da cápsula em peso.
13. Cápsula de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que compreende hidroxipropilmetilcelulose.
14. Cápsula de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que compreende um polímero de ftalato de polivinilacetato.
15. Cápsula de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que compreende um copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinila.
16. Cápsula de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a cis-4-[2-{[(3S,4R)-3-fluoro-oxan-4-il]amino}-8-(2,4,6-tricloroanilino)-9H- purin-9-il]-1-metilciclohexano-1-carboxamida está presente em uma quantidade de 50% da cápsula em peso.
17. Cápsula de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a hidroxipropilmetilcelulose, o polímero de ftalato de polivinilacetato ou o copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinila está presente em uma quantidade de 40% da cápsula em peso.
18. Cápsula de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o tocofersolano está presente em uma quantidade de 10% da cápsula em peso.
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Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 03/10/2018, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS |