CN101360725B - 固体制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药用化合物11-哌嗪-1-基二苯并[b，f]1，4]硫氮杂卓的固体制剂和制备，以及其药学用途。

Description

固体制剂
发明领域
本发明涉及含有药用化合物11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓的固体制剂及其药学用途。
发明背景
抗精神病药开发的目标是开发出有效性和安全性提高，并且具有较少的老抗精神病药常伴有的副作用的药剂。美国专利4,879,288中描述了富马酸喹硫平，其引入本文作为参考。富马酸喹硫平能治疗精神病的激进(幻觉，妄想)和消极症状(情感退缩，情感淡漠)，与老的药剂相比，其伴有的神经和内分泌相关副作用较少。富马酸喹硫平伴有的敌对和攻击也减少。富马酸喹硫平伴有较少副作用，如EPS，急性肌张力障碍，急性运动障碍和迟发性运动障碍。富马酸喹硫平在减少复发的同时还有助于增强患者对治疗的顺应性，发挥作用的能力和整体生活质量。P.Weiden等人，非典型抗精神病药和对精神分裂症的长期效果(Atypical antipsychotic drugs and long-term outcome inschizophrenia)，11 J.Clin.Psychiatry，53-60，57(1996)。由于富马酸喹硫平增强的耐受性谱，其应用尤其有利于对抗精神病药的不良反应高度敏感的患者(如，老年患者)的治疗。
在E.Warawa等人，无运动障碍性多巴胺拮抗剂的行为方法：思瑞康的鉴定(Behavioral approach to nondyskinetic dopamineantagonists：identification of Seroquel)，44，J.Med.Chem.，372-389(2001)中制备和评价了11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]-硫氮杂卓的衍生物及相关化合物，包括喹硫平的代谢产物。喹硫平的代谢作用在C.L.Devane等人，Clin.Pharmacokinet.，40(7)，509-522(2001)中已有报道，其中11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓的结构(见下式I)显示于图1。该化合物由Schmutz等人在美国专利No.3,539,573中报道。如美国专利No.4,879,288中所报道的那样，该化合物还被用于制备喹硫平的方法。目前已发现11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓是喹硫平的人类的循环代谢产物。
Figure S2006800512569D00021
发明概述
本发明提供了包括固体11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓和至少一种选自填充剂，粘合剂，崩解剂，助悬剂，包衣剂，甜味剂，调味剂及润滑剂的药用赋形剂的固体制剂。
本发明进一步提供了治疗至少一种与以下疾病相关但不限于其的症状或病症的方法：1)精神分裂症及其它精神病，包括但不限于精神障碍，分裂样精神病，分裂情感障碍，妄想性障碍，短时精神障碍，分享性精神障碍和因一般医学病症(General Medical Condition)引起的精神障碍；2)痴呆及其它认知障碍；3)焦虑症，包括但不限于不伴有广场恐怖症的惊恐障碍，伴有广场恐怖症的惊恐障碍，无惊恐障碍史的广场恐怖症，特殊恐怖症，社交恐怖症，强迫性障碍，创伤后应激障碍，急性应激障碍，广泛性焦虑症和因一般医学病症引起的广泛性焦虑症；4)情绪障碍，包括但不限于a)抑郁障碍，包括但不限于严重抑郁障碍和情绪恶劣障碍以及b)双相抑郁和/或双相躁狂，包括但不限于双相I障碍，包括但不限于躁狂，抑郁或混合发作的双相I障碍，以及双相II障碍，c)循环情感性精神障碍，d)因一般医学病症引起的情绪障碍；5)睡眠障碍；6)通常初诊于婴儿期，儿童期或青春期的病症，包括但不限于精神发育迟缓，学习障碍，运动技能障碍，交流障碍，广泛性发育障碍，注意缺陷和破坏性行为障碍，婴儿期或儿童早期喂养和进食障碍，抽动障碍以及排泄障碍；7)物质相关障碍，包括但不限于物质依赖，物质滥用，物质中毒，物质戒断，酒精相关障碍，苯丙胺(或苯丙胺样)相关障碍，咖啡因相关障碍，大麻相关障碍，可卡因相关障碍，致幻剂相关障碍，吸入剂相关障碍，尼古丁相关障碍，阿片相关障碍，苯环利定(或苯环利定样)相关障碍和镇静剂，催眠剂或抗焦虑剂相关障碍；8)注意力缺陷和破坏性行为障碍；9)进食障碍；10)人格障碍，包括但不限于强迫型人格障碍；以及11)冲动控制障碍，包括向哺乳动物施予有效治疗量的本发明的制剂。
附图说明
图1图示了与晶型A相符的XRPD图。
图2图示了与晶型A相符的TGA和DSC数据。
图3图示了与晶型A相符的DVS数据。
发明详述
式I的化合物是显示出抗多巴胺活性的二苯并硫氮杂卓。其显示与广泛的神经递质受体相互作用，但相对脑部的多巴胺(D2)受体而言，其对5-羟色胺(5-HT2)受体具有更高的亲和力。对灵长类受试者的初步正电子发射断层显像(PET)扫描显示，式I的化合物到达脑部，并占据D1，D2，5-HT2A和5-HT1A受体以及5HT转运体。然而，在小鼠标准阿扑吗啡游泳试验(灌胃)和大鼠D-苯丙胺运动活性试验(皮下)中，式I的化合物未显示有效。
式I的化合物还显示具有部分5HT1A激动剂活性，并且在小鼠和大鼠抑郁模型中显示体内效力。式I的化合物可以用作导致副作用，如常见于抗精神病剂的急性肌张力障碍，急性运动障碍和迟发性运动障碍的可能性降低的抗精神病剂。由α受体结合数据产生的结果进一步提示，式I的化合物具有超过喹硫平的改良的耐受性，并提示将观察到降低的低血压发生率。此外，式I的化合物可以用来治疗所有年龄段的患者，并且对老年患者的治疗有利。
本发明尤其提供了含有药用化合物11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓(式I)的固体制剂。本发明的制剂可以是固体形式，如适用于例如，口服给药或制备混悬剂的粉剂形式或压制粉末。固体制剂可以通过任何适宜的方法，包括，例如，湿法制粒法制备。
本发明的固体制剂可以含有固体，如无定形固体，结晶固体或其混合物形式的11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓。在一些实施方案中，固体的1 1-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓是具有例如，晶型A或其它晶型的特征的结晶。
本发明的固体制剂可以进一步含有至少一种选自填充剂，粘合剂，崩解剂，助悬剂，包衣剂，甜味剂，调味剂，润滑剂或其它成分的成分。在一些实施方案中，固体制剂包括选自无机盐填充剂，纤维素填充剂，寡糖填充剂，非纤维素粘合剂，崩解剂和润滑剂的赋形剂。
适宜的填充剂包括，例如，寡糖(例如，乳糖)，糖，淀粉，改性淀粉，糖醇(例如，甘露醇，山梨醇，木糖醇，乳糖醇)，无机盐，纤维素衍生物(例如，微晶纤维素，硅化微晶纤维素，纤维素，羟丙甲纤维素)，硫酸钙，硅酸铝和镁络合物和氧化物等。无机盐填充剂的例子有磷酸盐，如磷酸氢钙二水合物或硫酸盐。
适宜的粘合剂包括，例如，聚维酮，乳糖，淀粉，改性淀粉，糖，阿拉伯胶，西黄蓍胶，瓜尔胶，果胶，蜡粘合剂，微晶纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，共聚维酮，明胶，海藻酸钠等。非纤维素粘合剂包括无纤维素骨架的聚合物及其它粘合剂。非纤维素粘合剂包括聚维酮，乳糖，淀粉，改性淀粉，胶，瓜尔胶，果胶，蜡，明胶，海藻酸盐等。
适宜的崩解剂包括，例如，交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮，聚乙烯吡咯烷酮，羟基乙酸淀粉钠，玉米淀粉，微晶纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素等。
适宜的润滑剂包括，例如，硬脂酸镁，硬脂酸，棕榈酸，硬脂酸钙，滑石粉，巴西棕榈蜡，氢化植物油，矿物油，聚乙二醇，硬脂酰富马酸钠等。
可用甜味剂包括人造和天然甜味剂，如阿斯巴甜，乙酰磺胺酸钾，糖精，糖精钠，三氯蔗糖及糖甜味剂，如木糖，核糖，葡萄糖，甘露糖，半乳糖，果糖，右旋糖，蔗糖，麦芽糖，部分水解淀粉(如麦芽糖醇糖浆)或玉米糖浆固体和糖醇，如山梨醇，木糖醇，甘露醇，甘油及其组合物。优选所用甘油的类型是美国药典级的。优选糖甜味剂是高果糖玉米糖浆及其混合物。
适宜的调味剂包括但不限于天然香精，天然果香香精，人造香精，人造果香香精，增香剂或其混合物。天然香精，人造香精或其混合物包括但不限于薄荷(如胡椒薄荷或绿薄荷)，薄荷醇，肉桂，香草，人造香草，巧克力，人造巧克力或泡泡糖(bubblegum)。天然果香香精，人造果香香精或其混合物包括但不限于樱桃，葡萄，橙子，草莓或柠檬。增香剂包括但不限于柠檬酸。
适宜的助悬剂包括，例如，预胶化淀粉，粉状纤维素，微晶纤维素，甲基纤维素，乙基甲基纤维素，乙基纤维素，羧甲基纤维素钠，羟乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，乙基羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，凹凸棒土(attapulgile)(胶态硅酸镁铝)，膨润土(胶态硅酸铝)，锂皂石(胶态硅酸镁铝)，海泡石(硅酸镁)，硅酸镁铝，硅胶，胶态二氧化硅，阿拉伯胶，琼脂，卡拉胶，瓜尔胶，刺梧桐树胶，刺槐豆胶，果胶，海藻酸钠，海藻酸丙二醇酯，罗望子胶，西黄蓍胶，黄原胶，卡波姆，聚维酮，聚乙二醇，明胶，甘草甜和羟基乙酸淀粉钠。
适宜的缓释包衣剂包括乙基纤维素，聚甲基丙烯酸酯等。
其它可以加入的常规赋形剂包括防腐剂，稳定剂，抗氧化剂，二氧化硅流动性调节剂，抗粘剂或助流剂。
防腐剂包括但不限于苯甲酸钠，山梨酸钾，依地酸盐(也称作乙二胺四乙酸盐或EDTA盐，如依地酸钠)，对羟基苯甲酸酯(如对羟基苯甲酸甲酯，乙酯，丙酯和丁酯或其混合物)或其混合物。
其它适宜的填充剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂和其它可用赋形剂在药用赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)第二版，American Lachman，Leon，1976；药物剂型：片剂卷1(PharmaceuticalDosage Forms：Tablets Volume 1)第二版，Lieberman，Herbert A.等人，1989；现代药剂学(Modern Pharmaceutics)，Banker，Gilbert and Rhodes，Christopher T，1979；和雷氏药学大全(Remington′s PharmaceuticalSciences)第15版，1975中描述，其均以其全文引入本文作为参考。
本发明的固体制剂可以包括，例如，按重量计约0.1％至约99％，约0.1％至约90％，约0.1％至约85％，约0.1％至约80％，约0.1％至约75％，约0.1％至约70％，约0.1％至约65％，约0.1％至约60％，约0.1％至约55％，约0.1％至约50％，约0.1％至约45％，约0.1％至约40％，约0.1％至约35％，约0.1％至约30％，约0.1％至约25％，约0.1％至约20％，约0.1％至约15％，约0.1％至约12％，约0.1％至约10％，约0.1％至约8％，约0.1％至约5％，约0.1％至约4％，约0.1％至约3％，约0.1％至约2％，约0.1％至约1.5％，约0.1％至约1％，或约0.1％至约0.5％的11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓(式I)。在一些实施方案中，固体制剂含有按重量计约0.1％至约0.3％，约0.7％至约2.0％，约4.0％至约10.0％，约14.0％至约37.0％，或约40.0％至约60.0％的11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓(式I)。在一些实施方案中，固体制剂含有按重量计约0.2％，约0.8％，约1.0％，约1.7％，约5.0％，约8.3％，约10.0％，约16.7％，约25.0％，约33.3％，或约50.0％的11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓(式I)。
本发明的固体制剂可以进一步包括填充剂。上文提供了适宜的填充剂。在一些实施方案中，填充剂包括无机盐，如氯化物的碱金属或碱土金属盐，磷酸盐，硫酸盐等。在一些实施方案中，填充剂含有磷酸氢钙二水合物。在一些实施方案中，无机填充剂以按重量计约1％至约25％，约1％至约20％，或约3％至约17％的量存在。在一些实施方案中，无机填充剂以按重量计约3％，约4％，约5％，约6％，约7％，约8％，约10％，约11％，约12％，约13％，约14％，约15％，约16％，或约17％的量存在。
在一些实施方案中，本发明的制剂包括纤维素填充剂，如微晶纤维素或硅化微晶纤维素。填充的纤维素可以按纤维素填充剂的重量计约10％至约95％，约10％至约75％，约10％至约60％，约15％至约50％，约40％至约90％，或约50％至约90％的量存在。在一些实施方案中，微晶纤维素以按重量计约15％至约50％的量存在。在一些实施方案中，硅化微晶纤维素以按重量计约50％至约90％的量存在。在一些实施方案中，纤维素以按重量计约15％，约16％，约17％，约26％，约27％，约28％，约29％，约30％，约31％，约32％，约33％，约34％，约35％，约36％，约37％，约38％，约39％，约40％，约41％，约42％，约43％，约44％，约45％，约46％，约47％，约48％，约53％，约54％，约55％，约76％，约77％，约78％，约81％，约82％，约83％，约84％，约85％，或约86％的量存在。
在一些实施方案中，本制剂包括寡糖填充剂，如乳糖。在一些实施方案中，寡糖填充剂以按重量计约15％至约50％，约15％至约45％，或约18％至约43％的量存在。在一些实施方案中，寡糖填充剂以按重量计约18％，约19％，约20％，约21％，约22％，约23％，约24％，约25％，约26％，约27％，约28％，约29％，约30％，约31％，约32％，约33％，约34％，约35％，约36％，约37％，约38％，约39％，约40％，约41％，约42％，约43％，或约44％的量存在。
在一些实施方案中，制剂含有非纤维素粘合剂，如聚维酮或共聚维酮。在一些实施方案中，粘合剂以按重量计约0.5％至约15％，约0.5％至约10％，或约1％至约10％的量存在。在一些实施方案中，粘合剂以按重量计约1％，约2％，约3％，约4％，约5％，约6％，约7％，约8％，约9％，或约10％的量存在。
在一些实施方案中，制剂含有崩解剂，如羟基乙酸淀粉钠或交联聚维酮。例如，崩解剂以按崩解剂的重量计约1％至约15％，约1％至约12％，或约1％至约10％的量存在。在一些实施方案中，制剂含有按重量计约1％，约2％，约3％，约4％，约5％，约6％，约7％，约8％，约9％，或约10％的崩解剂。
在一些实施方案中，本发明的制剂含有润滑剂，如硬脂酸镁或硬脂酰富马酸钠。例如，润滑剂可以按重量计约0.1％至约8％，约0.5％至约6％，约0.5％至约5％，或约0.5％至约3％的量存在。在一些实施方案中，润滑剂可以按重量计约0.5％，约0.75％，约1％，约1.5％，约2％，约3％，约4，或约5％的量存在。
在一些实施方案中，制剂含有助悬剂。助悬剂可以按重量计约1％至约10％，约1％至约8％，或约1％至约5％的量存在。在一些实施方案中，助悬剂以按重量计约4％，约5％，或约6％的量存在。
在一些实施方案中，制剂含有包衣剂。包衣剂可以按重量计约1％至约15％，约1％至约10％，约1％至约8％，或约1％至约5％的量存在。在一些实施方案中，包衣剂以按重量计约9％，约10％，或约11％的量存在。
在一些实施方案中，固体制剂含有按重量计约0.1％至约75％的11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓；按重量计约1％至约25％的无机盐填充剂；按重量计约10％至约95％的纤维素填充剂；按重量计约15％至约50％的寡糖填充剂；按重量计约0.5％至约15％的非纤维素粘合剂；按重量计约1％至约15％的崩解剂；和按重量计约0.1％至约8％的润滑剂。
在其它实施方案中，固体制剂含有按重量计约0.1％至约75％的所述11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓；按重量计约1％至约25％的磷酸氢钙二水合物；按重量计约10％至约95％的微晶纤维素或硅化微晶纤维素；按重量计约15％至约50％的乳糖；按重量计约0.5％至约15％的聚维酮或共聚维酮；按重量计约1％至约15％的羟基乙酸淀粉钠或交联聚维酮；和按重量计约0.1％至约8％的硬脂酸镁或硬脂酰富马酸钠。
在其它实施方案中，固体制剂含有按重量计约0.1％至约15％的11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓；按重量计约40％至约90％的纤维素填充剂；按重量计约1％至约15％的崩解剂；和按重量计约0.1％至约8％的润滑剂。
在其它实施方案中，固体制剂含有按重量计约0.1％至约75％的11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓；按重量计约40％至约90％的硅化微晶纤维素；按重量计约1％至约15％的交联聚维酮；和按重量计约0.1％至约8％的硬脂酰富马酸钠。
在其它实施方案中，固体制剂含有按重量计约0.1％至约75％的11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓；按重量计约25％至约55％的纤维素填充剂；按重量计约15％至约50％的寡糖填充剂；按重量计约1％至约15％的崩解剂；和按重量计约0.1％至约8％的润滑剂。
在其它实施方案中，固体制剂含有按重量计约0.1％至约75％的11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓；按重量计约25％至约55％的微晶纤维素；按重量计约15％至约50％的乳糖；按重量计约1％至约15％的交联聚维酮；和按重量计约0.1％至约8％的硬脂酸镁。
本发明的固体制剂可以用来制备固体剂型，如片剂，囊片(caplet)，胶囊剂，袋剂(sachet)等。在一些实施方案中，固体剂型适合口服给药。固体剂型中11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓的量可以是约0.1mg至约1000mg，约0.1mg至约750mg，或约0.1mg至约500mg。在一些实施方案中，存在于固体剂型中的11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓的量为约1mg，约2mg，约3mg，约4mg，约5mg，约10mg，约25mg，约50mg，约100mg，约200mg，约300mg，约400mg，约500mg，或约600mg。在一些实施方案中，固体剂型的总重量(例如，活性成分加赋形剂，包衣等)为约50mg至约1500mg。例如，固体剂型的总重量为约100mg，约200mg，约300mg，约400mg，约500mg，约600mg，约700mg，约800mg，约900mg，约1000mg，约1100mg，或约1200mg。
活性成分11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓可以配制成适用于临用前制备混悬剂或者适合加入到食物中的粉状剂型。该制剂通常是具有较轻容积密度的自由流动的粉末。该制剂可以用赋形剂，包括，例如，填充剂，甜味剂和助悬剂的组合物制备。填充剂的例子包括乳糖，淀粉，麦芽糊精，羟丙甲纤维素，微晶纤维素等。甜味剂的例子包括阿斯巴甜，乳糖醇，糖精，蔗糖，果糖，木糖醇等。助悬剂的例子包括羧甲基纤维素钙，黄原胶，ceraonia，皂石，麦芽糖醇，羟丙甲纤维素，胶态二氧化硅等。
除11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓外，本发明的固体制剂还可以包括其它活性成分。其它活性成分的例子包括苯并二氮杂卓，5-HT1A配体，5-HT1B配体，5-HT1D配体，mGluR2A激动剂，mGluR5拮抗剂，抗精神病剂，NK1受体拮抗剂，抗抑郁剂，5-羟色胺重摄取抑制剂或情绪稳定剂。
例示性苯并二氮杂卓包括但不限于阿地唑仑，阿普唑仑，溴西泮，氯硝西泮，氯氮卓盐，氯氮卓，地西泮，艾司唑仑，氟西泮，哈拉西泮(balezepam)，劳拉西泮，咪达唑仑，硝西泮，奥沙西泮，夸西泮，替马西泮，三唑仑及其等同体。
例示性5-HT1A和/或5HT1B配体包括但不限于丁螺环酮，阿奈螺酮，elzasonan，伊沙匹隆，吉哌隆，佐匹克隆及其等同体。
例示性mGluR2激动剂包括(1S，3R)-1-氨基环戊烷-1，3-二羧酸，(2S，3S，4S)α-(羧基环丙基)甘氨酸和3，5-二羟基苯基甘氨酸。
例示性抗抑郁剂包括但不限于马普替林，阿米替林，氯米帕明，地昔帕明，多塞平，丙米嗪，去甲替林，普罗替林，曲米帕明，SSRIs和SNRIs，如氟西汀，帕罗西汀，西酞普兰，依他普仑，舍曲林，文拉法辛，氟伏沙明及瑞波西汀。
例示性抗精神病剂包括但不限于氯氮平，利培酮，喹硫平，奥氮平，氨磺必利，舒必利，佐替平，氯丙嗪，氟哌啶醇，齐拉西酮和舍吲哚。
例示性情绪稳定剂包括但不限于丙戊酸(丙戊酸盐)及其衍生物(例如，双丙戊酸钠)，拉莫三嗪，锂，维拉帕米，卡马西平和加巴喷丁。
本发明的制剂可以通过常规程序用常规技术获得。例如，通常将活性成分与固体赋形剂混合，用固体赋形剂稀释，或封装在例如，胶囊，袋(sachet)，纸或其它容器形式的载体中。因此，组合物可以是片剂，丸剂，粉剂，锭剂，袋剂(sachets)，扁囊剂，含有例如，按重量计高至10％的活性化合物的软膏剂，软和硬明胶胶囊剂，栓剂以及无菌分装粉末的形式。
本发明的制剂可以通过任何途径，包括口服，皮下，局部等给药。
与一种或多种固体赋形剂组合以产生单个剂型的活性成分的量必然根据被治疗宿主和给药的特定途径的变化而变化。治疗或预防目的的活性化合物的剂量大小当然依照医学的公知原则，根据症状或病症的性质和严重度，动物或病人的年龄和性别以及给药途径的变化而变化。
本发明进一步提供了治疗至少一种与精神分裂症和其它精神病(例如，精神障碍，精神病)；痴呆及其它认知障碍，焦虑症(例如，广泛性焦虑症)；情绪障碍(例如，抑郁障碍，严重抑郁障碍；双相障碍，包括双相I和II，双相躁狂，双相抑郁)；睡眠障碍；通常初诊于婴儿期，儿童期或青春期的病症(例如，注意力缺陷障碍和破坏性行为障碍)；以及神经退行性病症相关的症状或病症的方法，包括向哺乳动物施予药学有效量的本发明的固体制剂或含有一种或多种本发明的固体制剂的组合物。在一些实施方案中，所述症状和病症包括但不限于常与精神病和神经退行性病症相关的焦虑，激动，敌对，恐慌，进食障碍，情感症状，情绪症状，消极和激进精神症状。在一些实施方案中，所述症状和病症是精神病，精神分裂症，双相I和焦虑中的任何一种。
在一些实施方案中，本发明进一步提供了通过向患者施予药学有效量的本文所述制剂，治疗至少一种与以下疾病有关但不限于其的症状或病症的方法：1)精神分裂症及其它精神病，包括但不限于精神障碍，分裂样精神病，分裂情感障碍，妄想性障碍，短时精神障碍，分享性精神障碍和因一般医学病症(General Medical Condition)引起的精神障碍；2)痴呆及其它认知障碍；3)焦虑症，包括但不限于不伴有广场恐怖症的惊恐障碍，伴有广场恐怖症的惊恐障碍，无惊恐障碍史的广场恐怖症，特殊恐怖症，社交恐怖症，强迫性障碍，创伤后应激障碍，急性应激障碍，广泛性焦虑症和因一般医学病症引起的广泛性焦虑症；4)情绪障碍，包括但不限于a)抑郁障碍，包括但不限于严重抑郁障碍和情绪恶劣障碍以及b)双相抑郁和/或双相躁狂，包括但不限于双相I障碍，包括但不限于躁狂，抑郁或混合发作的双相I障碍，以及双相II障碍，c)循环情感性精神障碍，d)因一般医学病症引起的情绪障碍；5)睡眠障碍；6)通常初诊于婴儿期，儿童期或青春期的病症，包括但不限于精神发育迟缓，学习障碍，运动技能障碍，交流障碍，广泛性发育障碍，注意力缺陷和破坏性行为障碍，婴儿期或儿童早期喂养和进食障碍，抽动障碍以及排泄障碍；7)物质相关障碍，包括但不限于物质依赖，物质滥用，物质中毒，物质戒断，酒精相关障碍，苯丙胺(或苯丙胺样)相关障碍，咖啡因相关障碍，大麻相关障碍，可卡因相关障碍，致幻剂相关障碍，吸入剂相关障碍，尼古丁相关障碍，阿片相关障碍，苯环利定(或苯环利定样)相关障碍和镇静剂，催眠剂或抗焦虑剂相关障碍；8)注意缺陷和破坏性行为障碍；9)进食障碍；10)人格障碍，包括但不限于强迫型人格障碍；以及11)冲动控制障碍。
以上疾病和病症在例如美国精神病学协会：精神障碍的诊断和统计手册(American Psychiatric Association：Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorder)，第四版，正文修订，Washington，DC，American Psychiatric Association，2000中有定义。物质滥用和物质依赖以及相关病症在其中也有定义。该手册还可以查阅有关与物质的使用，滥用和依赖相关的症状和诊断特征的更多细节。导致物质滥用和物质依赖的代表性物质包括药物，如苯丙胺，大麻，可卡因，crack，致幻剂，吸入剂，阿片，苯环利定，镇静剂，催眠剂，抗焦虑剂和酒精。尼古丁也可以导致物质依赖。
在一些实施方案中，可用有效量的本发明的固体制剂治疗的症状和病症包括抑郁障碍(例如，严重抑郁障碍)，焦虑症(例如，广泛性焦虑症)和物质相关障碍。
本发明进一步提供了通过向哺乳动物施予药学有效量的本发明的固体制剂和有效治疗量的至少一种选自苯并二氮杂卓，5-HT1A配体，5-HT1B配体，5-HT1D配体，mGluR2A激动剂，mGluR5拮抗剂，抗精神病剂，NK1受体拮抗剂，抗抑郁剂，5-羟色胺重摄取抑制剂及情绪稳定剂的其它治疗活性剂，治疗至少一种本文所述症状或病症的方法。
两种或两种以上活性剂的给药可以组合进行，例如，作为同一制剂的一部分，或者作为为获得联合治疗的益处而设计的适当给药方案的一部分分别(例如，依次或连续)给药。适当的给药方案，施予的活性剂的各个剂量的量以及各活性剂剂量间的具体时间间隔将取决于要治疗的受试者，要施予的具体活性剂和要治疗的具体病症或疾病的性质及严重度。
一般而言，本文所提供的制剂可以高至约750mg活性剂/天，尤其是约75mg至约750mg/天的量，以单次或分次剂量向哺乳动物给药。在本发明的另一方面，本文所提供的制剂可以约1mg至约600mg/天的量向哺乳动物给药。在本发明的另一方面，本文所提供的制剂可以以约100mg至约400mg/天的量给药。制剂可以按照多至6次/天或1-4次/天的方案给药。可以根据要治疗的哺乳动物和个体对治疗的反应，以及所选药物制剂的类型和这种给药进行的时间周期及间隔的变化而发生变化。在一些情况下，低于前述范围的下限的剂量水平即已足够，而在其它情况下，可以使用更大的剂量来达到预期效果，条件是首先将这些大剂量分成数个用于一天给药的小剂量。
在一些实施方案中，包括预定剂量的制剂向哺乳动物每天给药1-4次，其中预定剂量是约1mg至约600mg。
本发明还提供了治疗本文所述症状或病症的方法，包括向人类患者每天2次施予最初预定剂量的本发明的制剂中的活性成分的步骤，其中预定剂量为1mg-30mg，并且如果耐受，每天两次，在第二和第三天以1-50mg的增量增加。此后，可以2天或2天以上的时间间隔进行进一步的剂量调整。
本文所用短语“药学上可接受的”是指那些化合物，原料，组合物和/或剂型在合理医学判断范围内，适合与人类和动物组织接触使用而无过度毒性，刺激性，过敏反应或其它问题或并发症，与合理利益/风险比相匹配。
“有效治疗量”是指由研究者，兽医，医学博士或其它临床医生寻找的在组织，系统，动物，个体或人中引发生物或医学反应的活性化合物或药剂的量，其可以由临床医生通过使用多种本领域已知方法，其中一个例子是可以用来评价敌对和积极症状的水平的BPRS集群分值(cluster score)来容易地确定。
本发明上下文中的术语“治疗”意味着包括施予有效治疗量的式I的化合物，以缓解或抑制已存在的急性或慢性疾病状态，或复发症状或病症。还包括用于预防复发病症和继续治疗慢性病症的预防性治疗。
术语“哺乳动物”的意思是指任何温血动物，优选人。在一些实施方案中，哺乳动物由于患有或易于发展一种或多种上述症状，疾病或病症而需要治疗。
本文所述任何或所有固体制剂，包括其任何组合物都可以用于制备治疗本文所述任何疾病，障碍或病症的药剂。
为使本文所公开的发明得到更有效的理解，在下文中提供了实施例。应该了解的是，这些实施例只是为了说明的目的，而不应被理解为以任何方式限制本发明。
实施例
实施例1：11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓的制备
制备A(晶型A)
将含有11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓盐酸盐的水溶液(584mL；例如，如下文制备B中所述，通过将11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓从甲苯溶液萃取至水/HCl中而制得)装入1L的夹套烧瓶中。然后向烧瓶中加入甲苯(500mL)和氢氧化钠(48％w/w，33.0g)。混合物在70℃搅拌30min后变成白色混浊。然后混合物静置30min，分离各相。甲苯层在70℃用2×100mL的水洗涤(第一次洗涤，pH＝10.3；第二次洗涤，pH＝8.0)。甲苯的最终体积为560mL，含有约74 g纯度良好的11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓。
对另4份11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓盐酸盐的水溶液重复上述程序，所得5份甲苯溶液合并，在旋转蒸发器上蒸干。所得坚硬固体然后装入夹套容器中，用甲基叔丁基醚(MTBE)(500mL)使之形成浆液。所得浆液在环境温度下搅拌过夜，然后冷却至5℃，并保持4h。在3号烧结过滤器(sinter)上分离固体的11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓产物，用200mL冷MTBE洗涤。滤饼在60℃的真空烘箱中干燥过夜，并得到373g产物。
制备B(晶型A)
通过哌嗪与11-氯-二苯并[b，f][1，4]-硫氮杂卓在甲苯中反应(参见，例如，美国专利No.4,879,288)而制得的11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓的甲苯溶液(1500mL，0.686mol)用1500mL去离子水和90mL HCl(32％w/w)处理。所得混合物加热至70℃，并搅拌45min。停止搅拌，将混合物静置，进行30min的相分离。分离出含有11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓盐酸盐的下层水相。然后用1000mL甲苯和99g NaOH水溶液(47％w/w)处理水相。所得混合物加热至70℃，并搅拌45min。停止搅拌，将混合物静置，进行30min的相分离。弃去下层水相，向保留的上层有机相中加入300mL去离子水。所得混合物搅拌15min，然后静置30min。弃去水相，保留有机相。有机相再用300mL去离子水萃取一次。从有机相中蒸馏掉约750mL的甲苯。所得浓缩物冷却至60℃，然后加入200mL甲基叔丁基醚(MTBE)。所得混合物冷却至环境温度，然后加入A晶型的晶种。加过晶种的混合物然后冷却至10℃，并在此温度下保持3小时，同时缓慢搅拌。所得固体在抽吸状态下用3号烧结过滤器分离。然后固体产物用120mLMTBE在环境温度下洗涤，并在40℃真空干燥，得到175g(86.4％)结晶产物。按HPLC法以面积百分比计算，测得含量为99.9％w/w。
将如上文所述制得的固体的11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓(30g，0.1016mol)在异丙醇(120mL)中形成浆液。所得混合物加热至约63-64℃，以使固体完全溶解。所得溶液通过预热(约55℃)的装有孔径6μm的滤纸的分液(split)布氏漏斗过滤。滤过的溶液然后调节至55℃，加入A晶型的晶种(0.024g)。加过晶种的溶液在55℃维持约2h，然后在6h的过程中直线冷却至40℃，在2h的过程中直线冷却至20℃，接着在1h的过程中直线冷却至0℃。所得浆液在0℃保持12h，通过过滤分离得到固体产物的滤饼(13mm高×68mm直径)。产物滤饼用30mL预冷至0℃的异丙醇置换洗涤，除去滤饼的液体。然后产物在40℃真空干燥，得到24.9g(83％)晶型A。NMR法测得含量为98.9％w/w。
以下图表A中提供了晶型A的X射线粉末衍射峰数据。
图表A(晶型A)
角2-θ°        强度计数        强度(％)
10.8            18321           51.4
12.3            2390            6.7
13.3        24555       68.9
15.2        12193       34.2
15.3        9799        27.5
16.0        2414        6.8
17.2        18803       52.7
18.8        6502        18.2
19.3        7290        20.4
20.0        3666        10.3
20.4        15535       43.6
21.2        25874       72.6
21.7        16902       47.4
22.1        1473        4.1
24.1        3968        11.1
24.2        2197        6.2
24.9        3579        10
25.5        35663       100
26.4        6298        17.7
27.9        3290        9.2
28.0        3746        10.5
28.3        2206        6.2
28.6        2711        7.6
28.9        2142        6
29.4        4006        11.2
29.8        2464        6.9
30.4        2754        7.7
30.9        5213        14.6
31.0        5143        14.4
31.6        2053        5.8
32.1        3643        10.2
32.4        4234        11.9
32.5        3827        10.7
33.2        2102        5.9
34.6        1540        4.3
35.8        1543        4.3
36.3        3768        10.6
36.9        3086        8.7
38.1        2062        5.8
39.0        2801        7.9
39.4        1492        4.2
制备C(无定形)
向装配有磁力搅拌棒和有氮气入口的回流冷凝器的1000mL圆底烧瓶中装入25.0g(0.110mol)为干燥固体的二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11(10-H)-酮(通过J.Schmutz等人，Helv.Chim.Acta.，48：336(1965)的方法制备)，然后加入310mL POCl3和3mL N，N-二甲基苯胺。反应混合物加热回流(106℃)6h，得到澄清的橙色溶液。反应物然后冷却至室温，在旋转蒸发器上除去POCl3，留下橙色油状物。残留物在冰水(500mL)和乙酸乙酯(800mL)间分配。分离各层，水相用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合并的乙酸乙酯萃取物在MgSO4上干燥，过滤，然后在旋转蒸发器上蒸干，留下为淡黄色固体的氯化亚胺粗品(26.26g，收率97％)。通过NMR和质谱(300MHz，CDCl3；ES+，M+1＝246.7)确定结构。向装配有磁力搅拌棒和有氮气入口的回流冷凝器的2000mL圆底烧瓶中的1000mL邻二甲苯中加入氯化亚胺粗品(27.35g，0.111mol)。在室温下向该溶液中一次性加入市场上可以买到的为干燥固体的哌嗪(47.95g，0.557mol)。搅拌混合物直至几乎所有哌嗪溶解。然后反应混合物加热回流(142℃)40h(出于方便)。接着将反应冷却至室温，取一等分样品在1N NaOH/CH2Cl2间分配。有机相通过TLC(硅胶，CH2Cl2/甲醇(90∶10)，碘铂酸显色)检查，显示完全转化为一个主要产物(Rf＝0.45)。将一滴反应溶液用CH3CN稀释，制成供LC/MS分析用的样品，LC/MS分析证明了预期产物(M+1＝296.4)的存在。反应混合物在旋转蒸发器上于高度真空下蒸干，以除去二甲苯。残留物在1N NaOH(400mL)和CH2Cl2(200mL)间分配。分离各层，水相进一步用CH2Cl2(3×200mL)萃取。合并的CH2Cl2萃取液用盐水(200mL)洗涤，然后在MgSO4上干燥，过滤，在旋转蒸发器上蒸干，得到为黄色胶状物的标题化合物的粗品(35.3g)。游离碱粗品通过硅胶(600g)快速柱层析用0-20％的甲醇的CH2Cl2溶液梯度洗脱纯化。合并含有纯的预期产物的级份，在旋转蒸发器上蒸干，得到为轻的黄色泡沫状物的纯游离碱(25.67g，收率78％)。
实施例2：晶型A的稳定性
晶型A的各个样品在不同溶剂(丙酮，乙醇，乙酸乙酯，甲基乙基酮，甲苯和水)中形成浆液。混合物在密封容器中室温搅拌过夜。然后样品过滤，在50℃真空干燥2h。各供试溶剂中所得材料均为具有与晶型A相符的XRPD衍射图的白色结晶材料。因此，晶型A在多种溶剂和操作(workup)条件下具有良好的稳定性。
实施例3：晶型A的热分析
图2提供了与晶型A相符的DSC和TGA数据。DSC数据显示在123.1℃有一个尖吸热峰，这与降解之前的熔点相符。TGA数据显示在水/溶剂区有0.4％的减重。
实施例4：晶型A的动态气相吸附分析
晶型A的DVS数据显示，该晶型不具有吸湿性，仅表现出轻微可逆的吸水而无滞后现象。如图3中所示，两个周期重叠很好而无晶型变化的迹象。
实施例5：湿法制粒的制剂
在制粒机中将固体的11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓，聚维酮，磷酸氢钙和部分微晶纤维素及羟基乙酸淀粉钠与水混合，形成颗粒。颗粒在干燥机中干燥，然后用装有适当筛网的研磨机筛分。向研磨后的材料中加入剩余的微晶纤维素和羟基乙酸淀粉钠以及乳糖并混合。向其中加入硬脂酸镁，进一步混合。所得混合物用压片机压制成片剂，或用封装设备装入胶囊剂，或装入袋子(sachet)。以下表格中提供了例示性湿法制粒的制剂。
表A
Figure S2006800512569D00211
表B
表C
Figure S2006800512569D00221
表D
表E
Figure S2006800512569D00223
Figure S2006800512569D00231
表F
Figure S2006800512569D00232
表G
Figure S2006800512569D00233
表H
Figure S2006800512569D00241
表I
Figure S2006800512569D00242
表J
Figure S2006800512569D00243
表K
Figure S2006800512569D00251
表L
Figure S2006800512569D00252
实施例6：直接压片的制剂
表M中提供了例示性的压片制剂。
将11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓和共聚维酮混合。向该混合物中加入磷酸氢钙，微晶纤维素，乳糖和羟基乙酸淀粉钠，并进一步混合。然后加入硬脂酸镁，并进一步混合。所得混合物用压片机压制成片剂，或用封装设备装入胶囊，或装入袋子(sachets)。
表M
Figure S2006800512569D00261
表N中提供了另一个例示性压片制剂。
将11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓和交联聚维酮混合。向该混合物中加入硅化微晶纤维素，并进一步混合。接着加入硬脂酰富马酸钠，并混合。所得混合物用压片机压制成片剂，或用封装设备装入胶囊，或装入袋子(sachets)。
表N
Figure S2006800512569D00262
实施例7：辊压压片(Roller Compression)的制剂
将11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓和交联聚维酮混合。加入部分微晶纤维素，乳糖和硬脂酸镁，并进一步混合。混合物用辊压压片机(roller compactor)压片，研磨。加入剩余的微晶纤维素和乳糖，混合。加入硬脂酸镁，混合。所得混合物用压片机压制成片剂，或用封装设备装入胶囊，或装入袋子(sachets)。表O中提供了例示性的辊压压片的制剂。
表O
Figure S2006800512569D00272
实施例8：供混悬用粉末制剂
式I的化合物可以配制成可以临用前转化为混悬剂或加入到食物中的粉末剂型。表U中提供了例示性的制剂。该制剂被认为是容积密度较轻的自由流动的粉末。该制剂可以用适当赋形剂，如粘合剂，填充剂，甜味剂和助悬剂的组合物制备。
表U
Figure S2006800512569D00273
Figure S2006800512569D00281
实施例9：缓释粉末制剂
下表V提供了例示性的缓释制剂。该制剂可以通过配制上述剂型，然后使用缓释屏障或薄膜衣来制得。或者，该制剂可以通过先在原料药上进行包衣来制备。
表V
Figure S2006800512569D00282
通过以上说明，除本文所述这些外，本发明的各种改变对本领域技术人员而言是显而易见的。这些改变也希望落入所附权利要求的范围内。本申请中引用的各个参考文献(包括但不限于杂志论文，美国和非美国专利，专利申请公开，国际专利申请公开，基因库登录号等)均以其全文引入本文作为参考。

Claims (24)

1.包括固体的11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓和至少一种选自填充剂，粘合剂，崩解剂，助悬剂，包衣剂，甜味剂，调味剂及润滑剂的药用赋形剂的固体制剂，其中所述固体11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓为晶型A，其具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图。
2.权利要求1的固体制剂，其中所述赋形剂选自无机盐填充剂，纤维素填充剂，寡糖填充剂，非纤维素粘合剂，崩解剂和润滑剂。
3.权利要求1的固体制剂，包括按重量计0.1％至99％的所述11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓。
4.权利要求1的固体制剂，包括按重量计0.1％至75％的所述11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓。
5.权利要求1的固体制剂，包括按重量计0.1％至50％的所述11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓。
6.权利要求1的固体制剂，包括按重量计1％至25％的无机盐填充剂。
7.权利要求6的固体制剂，其中所述无机盐包括磷酸盐。
8.权利要求7的固体制剂，其中所述无机盐是磷酸氢钙二水合物。
9.权利要求1的固体制剂，包括按重量计10％至95％的纤维素填充剂。
10.权利要求9的固体制剂，其中所述纤维素填充剂是微晶纤维素或硅化微晶纤维素。
11.权利要求1的固体制剂，包括按重量计15％至50％的寡糖填充剂。
12.权利要求11的固体制剂，其中所述寡糖填充剂是乳糖。
13.权利要求1的固体制剂，包括按重量计0.5％至15％的非纤维素粘合剂。
14.权利要求1的固体制剂，其中所述非纤维素粘合剂是聚维酮或共聚维酮。
15.权利要求1的固体制剂，包括按重量计1％至15％的崩解剂。
16.权利要求15的固体制剂，其中所述崩解剂是羟基乙酸淀粉钠或交聚维酮。
17.权利要求1的固体制剂，包括按重量计0.1％至8％的润滑剂。
18.权利要求17的固体制剂，其中所述润滑剂是硬脂酸镁或硬脂酰富马酸钠。
19.通过湿法制粒法制得的根据权利要求1-18任一项的固体制剂。
20.一种口服剂型，包括根据权利要求1-18任一项的固体制剂。
21.权利要求20的口服剂型，其是片剂，囊片，胶囊剂或袋剂。
22.权利要求20的口服剂型，包括0.1mg至750mg所述11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓。
23.权利要求20的口服剂型，具有50mg至1500mg的总重量。
24.一种适合在液体介质中混悬的散剂，包括根据权利要求1-18任一项的制剂。
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