KR20230035424A - 치환된 아미노퓨린 화합물, 그의 조성물 및 그를 사용한 치료 방법 - Google Patents

치환된 아미노퓨린 화합물, 그의 조성물 및 그를 사용한 치료 방법 Download PDF

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로버트 허바드
브랜돈 제피
짐 레이스텐
메흐란 모가담
라즈 케이. 라헤자
헤더 레이몬
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마리안느 슬로스
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탐 민 트란
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Abstract

본원에는 하기 화학식을 갖는 아미노퓨린 화합물, 유효량의 아미노퓨린 화합물을 포함하는 조성물, 및 암, 예를 들어 흑색종을 치료 또는 예방하기 위한 방법이 개시되어 있다:
Figure pat00914
(I)
여기서, R1, R2, 및 R3은 본원에 정의된 바와 같다.

Description

치환된 아미노퓨린 화합물, 그의 조성물 및 그를 사용한 치료 방법 {Substituted Aminopurine Compounds, Compositions Thereof, and Methods of Treatment Therewith}
본 출원은 2014년 10월 6일자 출원된 미국 가출원 제62/060,339호에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 그 출원 내용 전체가 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 명세서에는, 특정 아미노퓨린 화합물, 그 화합물 유효량을 포함하는 조성물, 그 아미노퓨린 화합물 유효량을 그를 필요로 하는 대상체(subject)에게 투여하는 것을 포함하는 암, 예를 들면, 흑색종을 치료 또는 예방하는 방법이 개시된다.
흑색종(melanoma)은 색소 생산 세포(멜라닌세포)의 성장이 조절되지 않는 것을 특징으로 하는 암이다. 악성 흑색종은 멜라닌 색소의 종양 변이(neoplastic transformation)에서 발달해, 표피의 기저층 및 안구에서 대부분 발견된다. (Spagnolo F et al., Archives of Dermatology Research, 2012, 304: 177-184; Hurst E A et al., Archives of Dermatology Research, 2003, 139: 1067-1073). 악성 흑색종은 피부암의 가장 공격적인 형태이다. 2014년에는, 피부 흑색종의 새로운 사례가 76,100개 있을 것이고, 9,710명의 사람들이 이러한 질병으로 사망할 것이라고 추산되었다. (SEER Stat Fact Sheets: Melanoma of the Skin, Surveillance Epidemiology and End Results Program, - accessed on June 2, 2014 at http://seer.cancer.gov/statfacts/html/melan.html).
초기 흑색종 병변의 외과적 제거가 90%의 치료율을 야기하더라도, 후기 흑색종은 항암화학요법(chemotherapy)에 내성이 있으며, 신속하게 전이되는 경향이 있으며(Spagnolo F et al., Archives of Dermatology Research, 2012, 304: 177-184); 이러한 이유로, 후기 흑색종에 대한 예후는 각각 단계 IIIA의 환자들에 대해 78%, 단계 IIIB의 환자들에 대해 59%, 단계 IIIC의 환자들에 대해 40%의 5년 생존율로, 좋지 않다. (Balch C M et al., Journal of Clinical Oncology, 2009, 27(36): 6199-6206). 원격전이를 가진 환자들의 경우, 예후는 단계 M1a에 대해 62%, 단계 M1b에 대해 53%, 단계 M1c에 대해 33%만의 1년 생존율로, 상당히 악화된다. (Balch C M et al., Journal of Clinical Oncology, 2009, 27(36): 6199-6206).
전이성 흑색종에 대한 치료 옵션은 제한된다. 2011년 이전에는, 전이성 흑색종에 대해 단지 2개의 치료법만이 FDA에 의해 승인되었으며: 디카바진(dacarbazine) 및 고용량 인터루킨 2("HD IL-2"), 둘다 전체 생존 중간 값을 증가시키지 못하였다. (Hill G et al., Cancer, 1984, 53:1299-1305; Atkins M et al., Journal of Clinical Oncology, 1999, 17(7): 2105-2116; Phan G et al., Journal of Clinical Oncology, 2001, 19(15): 3477-3482). 또한, 디카바진은 10% 내지 15%의 낮은 반응률로 제한되는 반면, HD IL-2는 6% 내지 10%의 더욱 낮은 반응률을 갖는다. (Finn L et al., BMC Medicine, 2012, 10:23). 2011년 동안에, FDA는 후기 흑색종에 대해 2개의 추가 치료법인 베무라페닙(vemurafenib)(ZelborafTM) 및 이필리무맙(ipilimumab)을 승인하였다. (Finn L et al., BMC Medicine, 2012, 10:23). 베무라페닙은 높은 반응률 및 낮은 독성의 우수한 임상 활성을 보이는 반면에, 미토겐 활성화 단백질 키나아제 경로(mitogen-activated protein kinase pathway, "MAPK")의 구성적 활성화를 야기해, 세포 증식 증가와 증가된 발암 활성 증가를 유발하는 BRAF 유전자 내에 활성 돌연변이를 내재하고 있는 흑색종 환자의 40%-60%로 그 적용성이 제한된다. (Finn L et al., BMC Medicine, 2012, 10:23). 추가적으로, BRAF 억제제를 이용한 치료에 대해 초기에 반응하는 대부분의 환자들은 약제 내성의 발달을 나타내며, 흑색종을 근절하기 위한 하나의 경로만을 목표로 하는 한계를 보여준다. (Villanueva J et al., Cancer Cell, 2010, 18(6): 683-695; Spagnolo F et al., Archives of Dermatology Research, 2012, 304: 177-184). 이필리무맙은 환자들의 부분집합에서 장기 반응을 유도할 수 있으나, 그 유용성은 10% 내지 15%의 낮은 반응률 및 중간 생존 시간을 2개월만 향상시킨다는 사실에 의해 제한된다. (Finn L et al., BMC Medicine, 2012, 10:23). 따라서, 흑색종을 치료하기 위한 추가 치료법에 대한 심각한 필요성이 남아있다.
본 출원의 섹션 2에서 임의의 참조 문헌의 인용 또는 식별은, 참조 문헌이 본 출원에 대한 선행기술임을 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
본원에는 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 동위 이성질체 및 입체 이성질체가 제공된다:
Figure pat00001
(I)
식 중 R1, R2 및 R3은 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 동위 이성질체 또는 입체 이성질체(각각은 본원에서 "아미노퓨린 화합물"로 지칭한다)는 본원에 제공된 방법에서 사용될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 동위 이성질체 또는 입체 이성질체는 암, 예를 들어 흑색종을 치료 및 예방하는데 유용하다.
하나의 양태에서, 본원에는 예를 들어, 표 1과 같은 본 명세서에 기재된 바와 같은 아미노퓨린 화합물이 제공된다.
하나의 양태에서, 본원에는 본원에 기재된 바와 같은 유효량의 아미노퓨린, 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제(excipient) 또는 비히클(vehicle)을 포함하는 약제가 제공된다. 일부 실시양태에서, 상기 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 점막, 경피(transdermal) 또는 국소 투여에 적합하다.
하나의 양태에서, 본원에는 본원에 기재된 유효량의 아미노퓨린 화합물; 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 비히클을 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 흑색종 치료 또는 예방 방법이 제공된다. 다른 양태에서, 본원에는 치료를 필요로 하는 대상체에 유효량의 아미노퓨린 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 흑색종 치료 또는 예방 방법이 제공된다. 본원에서 제공되는 아미노퓨린 화합물은 치료를 필요로 하는 대상체에 유효량의 아미노퓨린 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 흑색종 치료 또는 예방 방법에 사용되기 위한 것이다. 본원에서 제공되는 아미노퓨린 화합물은 치료를 필요로 하는 대상체에 유효량의 아미노퓨린 화합물; 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 비히클을 투여하는 단계를 포함하는 흑색종 치료 또는 예방 방법에 사용하기 위한 것이다.
추가 양태에서, 본원에는 키나아제를 발현하는 세포를 본원에 기재된 유효량의 아미노퓨린 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 키나아제를 발현하는 세포에서 상기 키나아제를 억제하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 시험관내(in vitro) 또는 체외(ex vivo) 방법이다. 또한 상기 방법에 사용되는 아미노퓨린 화합물이 제공된다.
다른 양태에서, 본원에는 본원에 기재된 바와 같은 아미노퓨린 화합물을 제조하는 방법이 제공된다.
본 발명의 실시양태는 상세한 설명 및 실시예를 참조함으로써 보다 충분히 이해될 수 있으며, 이는 비제한적인 실시양태를 예시하기 위한 것이다.
정의
"알킬"기는 1 내지 10개의 탄소원자, 전형적으로 1 내지 8개의 탄소원자, 또는 일부 실시양태에서, 1 내지 6개, 1 내지 4개, 또는 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 포화, 부분포화, 또는 불포화된 직쇄 또는 분지쇄형 비시클릭 탄화수소이다. 대표적인 알킬기는 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸 및 -n-헥실이 포함되며; 포화된 분지쇄형 알킬에는 -이소프로필, -sec-부틸, -이소부틸, -tert-부틸, -이소펜틸, -네오펜틸, tert-펜틸 -2-메틸펜틸, -3-메틸펜틸, -4-메틸펜틸, -2,3-디메틸부틸 등을 포함한다. 불포화 알킬기의 예는, 이들에 한정되는 것은 아니나, 다른 것 중에서도 비닐, 알릴, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, -C≡CH, -C≡C(CH3), -C≡C(CH2CH3), -CH2C≡CH, -CH2C≡C(CH3) 및 -CH2C≡C(CH2CH3)를 포함한다. 알킬기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 본 명세서에 개시된 알킬기가 "치환된"으로 표시되는 경우, 이들은 본 명세서에 개시된 예시적인 화합물 및 실시양태들에서 확인되는 것과 같은 임의의 치환기 또는 치환기들, 뿐만아니라 할로겐(클로로, 요오도, 브로모, 또는 플루오로); 알킬; 히드록실; 알콕시; 알콕시알킬; 아미노; 알킬아미노; 카르복시; 니트로; 시아노; 티올; 티오에테르; 이민; 이미드; 아미딘; 구아니딘; 엔아민; 아미노카르보닐; 아실아미노; 포스포네이트; 포스핀; 티오카르보닐; 술피닐; 술폰; 술폰아미드; 케톤; 알데히드; 에스테르; 우레아; 우레탄; 옥심; 히드록실아민; 알콕시아민; 아릴옥시아민, 아르알콕시아민; N-옥시드; 히드라진; 히드라지드; 히드라존; 아지드; 이소시아네이트; 이소티오시아네이트; 시아네이트; 티오시아네이트; B(OH)2, 또는 O(알킬)아미노카르보닐로 치환될 수 있다.
"시클로알킬"기는 1 내지 3개의 알킬기로 임의 치환될 수 있는 단일 시클릭 고리 또는 다중의 축합 또는 가교 고리를 갖는 탄소원자수 3 내지 10의 포화 또는 부분포화된 시클릭 알킬기이다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬기는 3 내지 8개의 고리원(ring member)을 함유하며, 다른 실시양태에서 고리 탄소원자수는 3 내지 5, 3 내지 6 또는 3 내지 7의 범위이다. 이러한 시클로알킬기는 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 1-메틸시클로프로필, 2-메틸시클로펜틸, 2-메틸시클로옥틸 등의 단일 고리 구조, 또는 1-비시클로[1.1.1]펜틸, 비시클로[2.1.1]헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 아다만틸 등과 같은 다중 또는 가교 고리 구조를 포함한다. 불포화 시클로알킬기의 예는 다른 것 중에서도 시클로헥세닐, 시클로펜테닐, 시클로헥사디에닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐을 포함한다. 시클로알킬기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 이러한 치환 시클로알킬기는 예를 들어, 시클로헥사놀 등을 포함한다.
"아릴"기는 단일 고리(예를 들어, 페닐) 또는 다중 축합 고리(예를 들어, 나프틸 또는 안트릴)를 갖는 탄소원자수 6 내지 14의 방향족 카르보시클릭기이다. 일부 실시양태에서, 아릴기는 기의 고리 부분에 6 내지 14 개의 탄소를 함유하고, 다른 실시양태에서는 6 내지 12개 또는 심지어 6 내지 10개의 탄소원자를 함유한다. 구체적인 아릴은 페닐, 비페닐, 나프틸 등을 포함한다. 아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 용어 "아릴기"는 또한 융합 방향족-지방족 고리계(예를 들어, 인다닐, 테트라히드로나프틸 등)와 같은 융합 고리를 함유하는 기를 포함한다.
"헤테로아릴"기는 헤테로 방향족 고리계의 고리 원자로서 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖고 원자의 나머지는 탄소원자인 아릴 고리계이다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴기는 기의 고리 부분에 3 내지 6개의 고리 원자를 함유하고, 다른 실시양태에서는 6 내지 9개 또는 심지어 6 내지 10개의 원자를 함유한다. 적합한 헤테로 원자는 산소, 황 및 질소를 포함한다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 고리계는 모노시클릭 또는 비시클릭이다. 제한적인 것은 아니지만, 그 예는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 벤즈이소옥사졸릴(예를 들어, 벤조[d]이소옥사졸릴), 티아졸릴, 피롤릴, 피리다지닐, 피리미딜, 피라지닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 인돌릴(예를 들어, 인돌릴-2-오닐 또는 이소인돌린-1-오닐), 아자인돌릴(피롤로피리딜 또는 1H-피롤로[2,3-b]피리딜), 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴(예를 들어, 1H-벤조[d]이미다졸릴), 이미다조피디닐(예를 들어, 아자벤즈이미다졸릴 또는 1H-이미다조[4,5-b]피리딜), 피라졸로피리딜, 트리아졸로피리딜, 벤조트리아졸릴(예를 들어, 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸릴), 벤조옥사졸릴(예를 들어, 벤조[d]옥사졸릴), 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 이소옥사졸로피리딜, 티아나프탈레닐, 퓨리닐, 크산티닐, 아데니닐, 구아니닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐(예를 들어, 3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-오닐), 테트라히드로퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 및 퀴나졸리닐 기를 포함한다.
"헤테로시클릴"은 1 내지 4개의 고리 탄소원자가 독립적으로 O, S 및 N으로 이루어지는 군으로부터의 헤테로 원자로 치환된 방향족(또한 헤테로아릴로도 지칭함) 또는 비방향족 시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클릴기는 3 내지 10개의 고리원자를 포함하고, 다른 실시양태에서 헤테로시클릴기는 3 내지 5개, 3 내지 6개 또는 3 내지 8개의 고리원자를 포함한다. 헤테로시클릴은 또한 임의의 고리원자(즉, 헤테로시클릭 고리의 임의의 탄소원자 또는 헤테로원자)에 있는 다른 기에 결합될 수 있다. 헤테로시클로알킬기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 헤테로시클릴 기는, 예들 들어 이미다졸릴, 이미다졸리닐 및 이미다졸리디닐(예를 들어, 이미다졸리딘-4-온 또는 이미다졸리딘-2,4-디오닐) 기와 같은 불포화, 부분 포화 및 포화 고리계를 포함한다. 용어 헤테로시클릴은, 예를 들어 1- 및 2-아미노테트랄린, 벤조트리아졸릴(예를 들어, 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸릴), 벤즈이미다졸릴(예를 들어, 1H-벤조[d]이미다졸릴), 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥시닐, 및 벤조[1,3]디옥솔릴과 같은 융합 방향족 및 비방향족기를 포함하는 것들을 비롯한 융합 고리종을 포함한다. 이 용어는 또한, 이에 한정되는 것은 아니나, 퀴누클리딜과 같은 헤테로 원자를 포함하는 브릿징(bridged)된 폴리시클릭 고리계를 포함한다. 헤테로시클릴기의 대표적인 예는, 이들에 한정되는 것은 아니나, 아지리디닐, 아제티디닐, 아제파닐, 옥세타닐, 피롤리딜, 이미다졸리디닐(예를 들면, 이미다졸리딘-4-오닐 또는 이미다졸리딘-2,4-디오닐), 피라졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로푸라닐, 디옥솔릴, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 벤즈이소옥사졸릴 (예, 벤조[d]이소옥사졸릴), 티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피페리딜, 피페라지닐(예를 들어, 피페라진-2-오닐), 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로피라닐(예를 들어, 테트라히드로-2H-피라닐), 테트라히드로티오피라닐, 옥사티아닐, 디옥실, 디티아닐, 피라닐, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 디히드로피리딜, 디히드로디티이닐, 디히드로디티오닐, 1,4-디옥사스피로[4.5]데카닐, 호모피페라지닐, 퀴누클리딜, 인돌릴(예를 들어, 인돌릴-2-오닐 또는 이소인돌린-1-오닐), 인돌리닐, 이소인돌릴, 이소인돌리닐, 아자인돌릴(피롤로피리딜 또는 1H-피롤로[2,3-b]피리딜), 인다졸릴, 인돌리지닐, 벤조트리아졸릴(예를 들어, 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸릴), 벤즈이미다졸릴(예를 들어, 1H-벤조[d]이미다졸릴 또는 1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-오닐), 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 벤조옥사지닐, 벤조디티이닐, 벤조옥사티이닐, 벤조티아지닐, 벤조옥사졸릴(예를 들어, 벤조[d]옥사졸릴), 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 피라졸로피리딜(예를 들어, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딜, 1H-피라졸로[4,3-b]피리딜), 이미다조피리딜(예를 들어, 아자벤즈이미다졸릴 또는 1H-이미다조[4,5-b]피리딜), 트리아졸로피리딜, 이소옥사졸로피리딜, 퓨리닐, 크산티닐, 아데니닐, 구아니닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐(예를 들어, 3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-오닐), 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 티아나프탈레닐, 디히드로벤조티아지닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로인돌릴, 디히드로벤조디옥시닐, 테트라히드로인돌릴, 테트라히드로인다졸릴, 테트라히드로벤즈이미다졸릴, 테트라히드로벤조트리아졸릴, 테트라히드로피롤로피리딜, 테트라히드로피라졸로피리딜, 테트라히드로이미다조피리딜, 테트라히드로트리아졸로피리딜, 테트라히드로피리미딘-2(1H)-온 및 테트라히드로퀴놀리닐기를 포함한다. 대표적인 비방향족 헤테로시클릴기는 융합된 방향족기를 포함하는 융합 고리종은 포함하지 않는다. 비방향족 헤테로시클릴기의 예는 아지리디닐, 아제티디닐, 아제파닐, 피롤리딜, 이미다졸리디닐(예를 들어, 이미다졸리딘-4-오닐 또는 이미다졸리딘-2,4-디오닐), 피라졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리딜, 피페라지닐(예를 들어, 피페라진-2-오닐), 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로피라닐(예를 들어, 테트라히드로-2H-피라닐), 테트라히드로티오피라닐, 옥사티아닐, 디티아닐, 1,4-디옥사스피로[4.5]데카닐, 호모피페라지닐, 퀴누클리딜 또는 테트라히드로피리미딘-2(1H)-온을 포함한다. 대표적인 치환 헤테로시클릴기는, 이들에 한정되는 것은 아니나, 아래에 열거되는 것들과 같은 다양한 치환기로 2-, 3-, 4-, 5-, 또는 6-치환 또는 이치환된 피리딜 또는 모르폴리닐기와 같이 일치환 또는 1회 이상 치환될 수 있다.
"시클로알킬알킬"기(group)는 식 -알킬-시클로알킬의 라디칼이고, 여기서 알킬 및 시클로알킬은 앞서 정의된 바와 같다. 치환된 시클로알킬알킬기는 상기 기의 알킬, 시클로알킬, 또는 알킬과 시클로알킬 양쪽 부위에서 치환될 수 있다. 대표적인 시클로알킬알킬기는 메틸시클로프로필, 메틸시클로부틸, 메틸시클로펜틸, 메틸시클로헥실, 에틸시클로프로필, 에틸시클로부틸, 에틸시클로펜틸, 에틸시클로헥실, 프로필시클로펜틸, 프로필시클로헥실 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"아랄킬"기는 식 -알킬-아릴의 라디칼이고, 여기서 알킬 및 아릴은 앞서 정의되었다. 치환된 아랄킬기는 상기 기의 알킬, 아릴, 또는 알킬과 아릴 양쪽 부위에서 치환될 수 있다. 대표적인 아랄킬기는 벤질 및 펜에틸기 및 4-에틸-인다닐과 같은 융합된 (시클로알킬아릴)알킬기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"헤테로시클릴알킬"기는 식 -알킬-헤테로시클릴의 라디칼이고, 여기서 알킬 및 헤테로시클릴은 앞서 정의되었다. 치환된 헤테로시클릴알킬기는 상기 기의 알킬, 헤테로시클릴, 또는 알킬과 헤테로시클릴 양쪽 부위에서 치환될 수 있다. 대표적인 헤테로시클릴알킬기는 4-에틸-모르폴리닐, 4-프로필모르폴리닐, 푸란-2-일 메틸, 푸란-3-일 메틸, 피리딘-3-일 메틸, 테트라히드로푸란-2-일 에틸, 및 인돌-2-일 프로필을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"할로겐"은 클로로, 요오도, 브로모, 또는 플루오로이다.
"히드록시알킬"기는 하나 이상의 히드록시기로 치환되는 본원에 기재된 바와 같은 알킬기이다.
"알콕시"기는 -O-(알킬)이고, 여기서 알킬은 본원에 정의되어 있다.
"알콕시알킬"기는 -(알킬)-O-(알킬)이고, 여기서 알킬은 본원에 정의되어 있다.
"아민"기는 식 -NH2의 라디칼이다.
"히드록실 아민"기는 식 -N(R#)OH 또는 -NHOH의 라디칼이고, 여기서 R#은 본원에 정의된 치환 또는 비치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬기이다.
"알콕시아민"기는 식 -N(R#)O-알킬 또는 -NHO-알킬의 라디칼이고, 여기서 R# 및 알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
"아릴옥시아민(aryloxyamine)"기는 식 -N(R#)O-아릴 또는 -NHO-아릴의 라디칼이고, 여기서 R# 및 아릴은 본원에 정의된 바와 같다.
"아르알콕시아민(aralkoxyamine)"기는 식 -N(R#)O-아랄킬 또는 -NHO-아랄킬의 라디칼이고, 여기서 R# 및 아랄킬은 본원에 정의된 바와 같다.
"알킬아민"기는 식 -NH-알킬 또는 -N(알킬)2의 라디칼이고, 여기서 각각의 알킬은 독립적으로 본원에 정의된 바와 같다.
"아미노카르보닐"기는 식 -C(=O)N(R#)2, -C(=O)NH(R#) 또는 -C(=O)NH2의 라디칼이고, 여기서 각각의 R#은 본원에 정의된 바와 같다.
"아실아미노(acylamino)"기는 식 -NHC(=O)(R#) 또는 -N(알킬)C(=O)(R#)의 라디칼이고, 여기서 각각의 알킬 및 R#은 독립적으로 본원에 정의된 바와 같다.
"O(알킬)아미노카르보닐"기는 식 -O(알킬)C(=O)N(R#)2, -O(알킬)C(=O)NH(R#) 또는 -O(알킬)C(=O)NH2의 라디칼이고, 여기서 각각의 R# 및 알킬은 독립적으로 본원에 정의된 바와 같다.
"N-옥사이드"기는 식 -N+-O-의 라디칼이다.
"카르복시"기는 식 -C(=O)OH의 라디칼이다.
"케톤"기는 식 -C(=O)(R#)의 라디칼이고, 여기서 R#은 본원에 정의된 바와 같다.
"알데히드"기는 식 -CH(=O)의 라디칼이다.
"에스테르"기는 식 -C(=O)O(R#) 또는 -OC(=O)(R#)의 라디칼이고, 여기서 R#은 본원에 정의된 바와 같다.
"요소"기는 식 -N(알킬)C(=O)N(R#)2, -N(알킬)C(=O)NH(R#), -N(알킬)C(=O)NH2, -NHC(=O)N(R#)2, -NHC(=O)NH(R#), 또는 -NHC(=O)NH2 #의 라디칼이고, 여기서 각각의 알킬 및 R#은 독립적으로 본원에 정의된 바와 같다.
"이민"기는 식 -N=C(R#)2 또는 -C(R#)=N(R#)의 라디칼이고, 여기서 각각의 R#은 독립적으로 본원에 정의된 바와 같다.
"이미드"기는 식 -C(=O)N(R#)C(=O)(R#) 또는 -N((C=O)(R#))2의 라디칼이고, 여기서 각각의 R#은 독립적으로 본원에 정의된 바와 같다.
"우레탄"기는 식 -OC(=O)N(R#)2, OC-(=O)NH(R#), -N(R#)C(=O)O(R#), 또는 -NHC(=O)O(R#)의 라디칼이고, 여기서 각각의 R#은 독립적으로 본원에 정의된 바와 같다.
"아미딘"기는 식 -C(=N(R#))N(R#)2, -C(=N(R#))NH(R#), -C(=N(R#))NH2, -C(=NH)N(R#)2, -C(=NH)NH(R#), -C(=NH)NH2, -N=C(R#)N(R#)2, -N=C(R#)NH(R#), -N=C(R#)NH2, -N(R#)C(R#)=N(R#), -NHC(R#)=N(R#), -N(R#)C(R#)=NH, 또는 -NHC(R#)=NH의 라디칼이고, 여기서 각각의 R#은 독립적으로 본원에 정의된 바와 같다.
"구아니딘"기는 식 -N(R#)C(=N(R#))N(R#)2, -NHC(=N(R#))N(R#)2, -N(R#)C(=NH)N(R#)2, -N(R#)C(=N(R#))NH(R#), -N(R#)C(=N(R#))NH2, -NHC(=NH)N(R#)2, -NHC(=N(R#))NH(R#), -NHC(=N(R#))NH2, -NHC(=NH)NH(R#), -NHC(=NH)NH2, -N=C(N(R#)2)2, -N=C(NH(R#))2, 또는 -N=C(NH2)2의 라디칼이고, 여기서 각각의 R#은 독립적으로 본원에 정의된 바와 같다.
"엔아민"기는 식 -N(R#)C(R#)=C(R#)2, -NHC(R#)=C(R#)2, -C(N(R#)2)=C(R#)2, -C(NH(R#))=C(R#)2, -C(NH2)=C(R#)2, -C(R#)=C(R#)(N(R#)2), -C(R#)=C(R#)(NH(R#)) 또는 -C(R#)=C(R#)(NH2)의 라디칼이고, 여기서 각각의 R#은 독립적으로 본원에 정의된 바와 같다.
"옥심"기는 식 -C(=NO(R#))(R#), -C(=NOH)(R#), -CH(=NO(R#)), 또는 -CH(=NOH)의 라디칼이고, 여기서 각각의 R#은 독립적으로 본원에 정의된 바와 같다.
"히드라지드"기는 식 -C(=O)N(R#)N(R#)2, -C(=O)NHN(R#)2, -C(=O)N(R#)NH(R#), -C(=O)N(R#)NH2, -C(=O)NHNH(R#)2, 또는 -C(=O)NHNH2의 라디칼이고, 여기서 각각의 R#은 독립적으로 본원에 정의된 바와 같다.
"히드라진"기는 식 -N(R#)N(R#)2, -NHN(R#)2, -N(R#)NH(R#), -N(R#)NH2, -NHNH(R#)2, 또는 -NHNH2의 라디칼이고, 여기서 각각의 R#은 독립적으로 본원에 정의된 바와 같다.
"히드라존"기는 식 -C(=N-N(R#)2)(R#)2, -C(=NNH(R#))(R#)2, -C(=N-NH2)(R#)2, -N(R#)(N=C(R#)2), 또는 -NH(N=C(R#)2)의 라디칼이고, 여기서 각각의 R#은 독립적으로 본원에 정의된 바와 같다.
"아지드"기는 식 -N3의 라디칼이다.
"이소시아네이트"기는 식 -N=C=O의 라디칼이다.
"이소티오시아네이트"기는 식 -N=C=S의 라디칼이다.
"시아네이트"기는 식 -OCN의 라디칼이다.
"티오시아네이트"기는 식 -SCN의 라디칼이다.
"티오에테르"기는 식 -S(R#)의 라디칼이고, 여기서 R#은 본원에 정의된 바와 같다.
"티오카르보닐"기는 식 -C(=S)(R#)의 라디칼이고, 여기서 R#은 본원에 정의된 바와 같다.
"술피닐"기는 식 -S(=O)(R#)의 라디칼이고, 여기서 R#은 본원에 정의된 바와 같다.
"술폰"기는 식 -S(=O)2(R#)의 라디칼이고, 여기서 R#은 본원에 정의된 바와 같다.
"술포닐아민"기는 식 -NHSO2(R#) 또는 -N(알킬)SO2(R#)의 라디칼이고, 여기서 각각의 알킬 및 R#은 본원에 정의된 바와 같다.
"술폰아미드"기는 식 -S(=O)2N(R#)2, 또는 -S(=O)2NH(R#), 또는 -S(=O)2NH2의 라디칼이고, 여기서 각각의 R#은 독립적으로 본원에 정의된 바와 같다.
"포스포네이트"기는 식 -P(=O)(O(R#))2, -P(=O)(OH)2, -OP(=O)(O(R#))(R#), 또는 -OP(=O)(OH)(R#)의 라디칼이고, 여기서 각각의 R#은 독립적으로 본원에 정의된 바와 같다.
"포스핀"기는 식 -P(R#)2의 라디칼이고, 여기서 각각의 R#은 독립적으로 본원에 정의된 바와 같다.
알킬기를 제외한 본원에 기재된 기들이 "치환된"으로 지칭되는 경우, 이들은 임의의 적절한 치환기 또는 치환기들로 치환될 수 있다. 치환기들의 예시적인 예들은 본원에 개시된 예시적 화합물 및 실시양태들에서 발견되는 것들뿐 아니라, 할로겐(클로로, 요오도, 브로모, 또는 플루오로); 알킬; 히드록실; 알콕시; 알콕시알킬; 아미노; 알킬아미노; 카르복시; 니트로; 시아노; 티올; 티오에테르; 이민; 이미드; 아미딘; 구아니딘; 엔아민; 아미노카르보닐; 아실아미노; 포스포네이트; 포스핀; 티오카르보닐; 술피닐; 술폰; 술폰아미드; 케톤; 알데히드; 에스테르; 요소; 우레탄; 옥심; 히드록실 아민; 알콕시아민; 아릴옥시아민; 아르알콕시아민; N-옥사이드; 히드라진; 히드라지드; 히드라존; 아지드; 이소시아네이트; 이소티오시아네이트; 시아네이트; 티오시아네이트; 산소(=O); B(OH)2, O(알킬)아미노카르보닐; 단환식(monocyclic) 또는 융합 또는 비융합된 다환식(polycyclic) 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실), 또는 단환식 또는 융합 또는 비융합된 다환식 헤테로시클릴(예를 들어, 피롤리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 또는 티아지닐); 단환식 또는 융합 또는 비융합된 다환식 아릴 또는 헤테로아릴(예를 들어, 페닐, 나프틸, 피롤릴, 인돌릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 아크리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐, 또는 벤조푸라닐); 아릴옥시; 아랄킬옥시; 헤테로시클릴록시; 및 헤테로시클릴 알콕시이다.
본원에서 사용된 용어"아미노퓨린 화합물"은 화학식 (I)의 화합물과 본원에서 제공된 추가 실시양태들을 의미한다. 하나의 실시양태에서, "아미노퓨린 화합물"은 표 1에 개시된 화합물이다. 용어 "아미노퓨린 화합물"은 본원에서 제공된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 동위 이성질체, 및 입체 이성질체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용가능한 염(들)"은 무기 산과 염기 및 유기 산과 염기를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 비독성 산 또는 염기로부터 제조된 염을 의미한다. 화학식 (I)의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로 제조된 금속 염 또는 리신(lysine), N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸-글루카민) 및 프로카인으로 제조된 유기 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 비독성 산은 아세트산, 알긴산, 안트라닐산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄퍼술폰산, 시트르산, 에텐술폰산, 포름산, 푸마르산, 푸로산, 갈락투론산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글리콜산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 젖산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤식산, 질산, 팜산, 펜토텐산, 페닐아세트산, 인산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 술파닐산, 황산, 타르타르산, 및 p-톨루엔술폰산과 같은 무기 및 유기 산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정한 비독성 산은 염산, 브롬화수소산, 말레산, 인산, 황산, 및 메탄술폰산을 포함한다. 특정한 염들의 예들은 따라서, 히드로클로라이드 및 메실레이트 염(mesylate salt)을 포함한다. 나머지는 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) 또는 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995) 참조한다.
달리 표시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "입체 이성질체" 또는 "입체 이성질체적으로 순수"는 그 화합물의 다른 입체 이성질체가 실질적으로 없는 아미노퓨린 화합물의 하나의 입체 이성질체를 의미한다. 예를 들어, 1개의 키랄 중심(chiral center)을 갖는 입체 이성질체적으로 순수한 화합물은 상기 화합물의 대향하는 거울상 이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 2개의 키랄 중심을 갖는 입체 이성질체적으로 순수한 화합물은 상기 화합물의 다른 부분 입체 이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 전형적인 입체적으로 순수한 화합물은 화합물의 하나의 입체 이성질체를 약 80 중량% 초과, 화합물의 다른 입체 이성질체를 약 20 중량% 미만으로 포함하며, 화합물의 하나의 입체 이성질체를 약 90 중량% 초과, 화합물의 다른 입체 이성질체를 약 10 중량% 미만으로 포함하며, 화합물의 하나의 입체 이성질체를 약 95 중량% 초과, 화합물의 다른 입체 이성질체를 약 5 중량% 미만으로 포함하거나, 화합물의 하나의 입체 이성질체를 약 97 중량% 초과, 화합물의 다른 입체 이성질체를 약 3 중량% 미만으로 포함한다. 아미노퓨린 화합물은 키랄 중심을 가질 수 있으며, 라세미체(racemate), 개별적인 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체, 및 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 상기 모든 이성질체 형태는 이들의 혼합물을 포함하여, 본원에 개시된 실시양태에 포함된다.
상기 아미노퓨린 화합물의 입체적으로 순수한 형태의 용도와 이러한 형태들의 혼합물의 용도는 본원에 개시된 실시양태에 포함된다. 예를 들어, 특정한 아미노퓨린 화합물의 거울상 이성질체들을 동등(equal)하거나 상이한 양으로 포함하는 혼합물이 본원에 개시된 방법 및 조성물에 사용될 수 있다. 이러한 이성질체들은 키랄 컬럼(chiral column) 또는 키랄 분할제(chiral resolving agent)와 같은 표준 기술을 사용해 비대칭적으로 합성되거나, 분할될 수 있다. 예를 들어, Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (WileyInterscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGrawHill, NY, 1962); 및 Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972) 참조.
또한, 아미노퓨린 화합물은 E 및 Z 이성질체, 또는 이들의 혼합물과, 시스 및 트랜스 이성질체 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있음을 유의해야 한다. 특정한 실시양태에서, 아미노퓨린 화합물은 E 또는 Z 이성질체로서 분리된다. 다른 실시양태에서, 아미노퓨린 화합물은 E 및 Z 이성질체의 혼합물이다.
"호변이성질체"는 서로 평형에 있는 화합물의 이성질체 형태를 의미한다. 이성질체 형태의 농도는 화합물이 발견되는 환경에 의존적일 것이며, 예를 들어 화합물이 고체인지, 또는 유기 또는 수계 용액 내에 있는지 여부에 따라 상이해질 수 있다. 예를 들어, 수계 용액에서, 피라졸은 상호 호변이성질체로서 지칭되는 하기 이성질체 형태로 나타낼 수 있다:
Figure pat00002
이미 당업자가 이해하는 바와 같이, 광범위한 작용기 및 다른 구조가 호변이성질체를 나타낼 수 있으며, 화학식 (I)의 화합물의 모든 호변이성질체는 본 발명의 범위 내에 있다.
또한, 아미노퓨린 화합물은 하나 이상의 원자에서 부자연스러운 비율의 원자 동위 원소를 포함할 수 있음을 유의해야 한다. 예를 들어, 화합물은 예를 들어, 삼중수소(3H), 요오드-125(125I), 황-35(35S), 또는 탄소-14(14C)와 같은 방사성 동위 원소로 방사능 라벨링되거나, 중수소(2H), 탄소-13(13C), 또는 질소-15(15N)와 같은 것으로 동위 원소적으로 풍부해질 수 있다. 본원에 사용된 "동위 이성질체"는 동위 원소적으로 풍부한 화합물이다. 용어 "동위 원소적으로 풍부"는 그 원자의 천연 동위원소 조성과 상이한 동위 원소 조성을 갖는 원자를 의미한다. "동위 원소적으로 풍부"는 또한, 그 원자의 천연 동위 원소 조성과 상이한 동위 원소 조성을 갖는 적어도 하나의 원자를 포함하는 화합물을 의미할 수 있다. 용어 "동위 원소 조성"은 소정의 원자에 대해 존재하는 각각의 동위 원소의 양을 의미한다. 방사성 동위 원소로 방사능 라벨링되고, 동위 원소적으로 풍부한 화합물은, 예를 들어 암 및 염증 치료제와 같은 치료제, 예를 들어 결합 분석 시약과 같은 연구 시약, 및 예를 들어 생체내 이미징제와 같은 진단 시약으로서 유용하다. 방사성이든 아니든, 본원에 개시된 아미노퓨린 화합물의 모든 동위 원소 변이는 본원에 제공된 실시양태의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 일부 실시양태에서, 아미노퓨린 화합물의 동위 이성질체가 제공되며, 예를 들어 상기 동위 이성질체는 중수소, 탄소-13, 또는 질소-15가 풍부한 아미노푸란 화합물이다.
본원에 사용된 "치료"는 전적이거나 부분적으로 장애, 질병 또는 질환, 또는 상기 장애, 질병 또는 질환과 관련된 하나 이상의 증상의 완화, 또는 이러한 증상의 추가 진행 또는 악화의 둔화 또는 중단, 또는 장애, 질병 또는 질환의 원인(들)을 경감 또는 근절시키는 것을 의미한다. 하나의 실시양태에서, 상기 장애는 흑색종이다.
본원에 사용된 "예방"은 전적이거나 부분적으로 장애, 질병 또는 질환의 발병, 재발 또는 전이를 지연 및/또는 차단하는 방법; 대상체가 장애, 질병 또는 질환을 얻지 못하도록 방어하는 방법; 또는 대상체가 장애, 질병 또는 질환을 얻을 위험을 감소시키는 방법을 의미한다. 하나의 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같이 상기 장애는 흑색종, 또는 그의 증상이다.
아미노퓨린 화합물과 관련하여, 용어 "유효량"은 본원에 개시된 장애, 질병 또는 질환, 또는 그의 증상을 치료 또는 예방할 수 있는 양을 의미한다. 하나의 실시양태에서, 상기 장애는 흑색종이다.
용어 "대상체"는 비제한적으로 소, 원숭이, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스(mouse), 래트(rat), 토끼 또는 기니피그, 하나의 실시양태에서 포유동물, 다른 실시양태에서 인간을 비롯한 동물을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 대상은 흑색종 또는 이의 증상을 갖고 있거나, 가질 위험이 있는 인간이다.
아미노퓨린 화합물
본원에는 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물:
Figure pat00003
(I)
및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 입체 이성질체, 거울상 이성질체, 및 동위 이성질체가 개시되어 있으며,
여기서,
R1은 치환 또는 비치환된 C1-8 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 또는 치환 또는 비치환된 비-방향족 헤테로시클릴이고;
R2는 H, 또는 치환 또는 비치환된 C1-3 알킬이며;
R3은 하나 이상의 할로겐으로 치환되고, 치환 또는 비치환된 C1-3 알킬, CN, 및 -OR'로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 더 치환되는 페닐이며, 여기서 각각의 R'은 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-3 알킬이고;
다만, 상기 화합물은 4-[2-[(1-메틸에틸)아미노]-8-[(2,4,6-트리플루오로페닐)아미노]-9H-퓨린-9-일]-시스-시클로헥산카르복사미드
Figure pat00004
,
또는
4-[8-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-2-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-9H-퓨린-9-일]-시스-시클로헥산카르복사미드
Figure pat00005
가 아니다.
하나의 실시양태에서, 상기 화합물은 화학식 (II)의 화합물이다:
Figure pat00006
(II).
일부 실시양태 또는 화학식 (I)의 화합물에서, R1은 치환 또는 비치환된 C1-8 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 이소펜틸, 또는 네오펜틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 할로겐 및 OR로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 R은 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환된 C1-3 알킬이다. 예를 들어, R1은 F, OH, 및 OCH3로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1은 에틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3, CH2CH(CH3)OH, CH2CH(CH3)OCH3, CH(CH3)CH2OH, CH(CH3)CH2OCH3, CH2C(F2)CH2OH, CH2C(F2)CH2OCH3, CH(CF3)CH2OH, CH(CF3)CH2OCH3, CH(CH2OH)CH2CH3, CH(CH2OCH3)CH2CH3, CH2C(CH3)2CH2OH, 또는 CH2C(CH3)2CH2OCH3이다. 예를 들어, R1은 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, CH2CF3, CH2CH(CH3)OH, CH(CH3)CH2OH, CH(CH3)CH2OCH3, CH2C(F2)CH2OH, CH(CF3)CH2OH, CH(CH2OH)CH2CH3, 또는 CH2C(CH3)2CH2OH이다.
하나의 실시양태에서, R1은 이소프로필, CH(CH3)CH2OH, 또는 CH(CH2OH)CH2CH3이다. 일부 실시양태에서, R1은 (S)-2-프로판-1-올((S)-2-propan-1-ol)이다:
Figure pat00007
일부 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 할로겐, OR, SO2R', 치환 또는 비치환된 C1-3 알킬, 및 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 R은 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환된 C1-3 알킬이며, 각각의 R'은 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-3 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 F, OH, OCH3, SO2CH3, 메틸, 및 치환 또는 비치환된 5-원(membered) 헤테로시클릴, 예를 들어 피롤리딘디오닐(pyrrolidinedionyl), 또는 옥사디아졸릴(oxadiazolyl)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1은 F, OH, OCH3, SO2CH3, 메틸, 피롤리딘디오닐, 및 옥사디아졸릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸이다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pat00008
이며,
여기서,
각각의 R1a는 독립적으로 F, OH, OCH3, SO2CH3, 또는 메틸이고;
R1b는 H 또는 CH3이며;
a는 0 내지 4이다.
일부 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 (C1-3 알킬)-(C1-8 시클로알킬)이고, 예를 들어 R1은 치환 또는 비치환된 CH2-시클로프로필, CH2-시클로부틸, CH2-시클로펜틸, CH2-시클로헥실, 또는 CH2-시클로헵틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 (C1-3 알킬)OR 또는 OR로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 R은 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환된 C1-3 알킬이다. 예를 들어, R1은 하나 이상의 CH2OH 또는 OH로 임의로 치환되는 CH2-시클로프로필, CH2-시클로부틸, CH2-시클로펜틸, 또는 CH2-시클로헥실이다.
일부 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 비-방향족 헤테로시클릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 옥세타닐(oxetanyl), 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로-티오피란디옥사이드(tetrahydro-thiopyrandioxide), 피페리딜, 옥세파닐(oxepanyl) 또는 옥사스피로헵틸(oxaspiroheptyl)이다. 일부 실시양태에서, R1은 할로겐, OR, SO2R4, C(=O)R5, C(=O)OR6, C(=O)NRR7, 치환 또는 비치환된 C1-3 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 또는 알킬아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 각각의 R은 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환된 C1-3 알킬이며; R4는 치환 또는 비치환된 C1-3 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴이고; R5는 치환 또는 비치환된 C1-3 알킬이며; R6는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이고; R7은 치환 또는 비치환된 C1-3 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴이다. 예를 들어, R1은 F, OH, SO2CH3, SO2-토실(tosyl), C(=O)CH3, C(=O)OCH3, C(=O)O-tert-부틸, C(=O)O-이소프로필, C(=O)NHCH3, C(=O)NH-페닐, 메틸, 에틸, 이소프로필, CH2OH, 페닐, 피리딜, 또는 벤질로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로-티오피란디옥사이드, 피페리딜, 옥세파닐, 또는 옥사스피로헵틸이다. 하나의 실시양태에서, R1은
Figure pat00009
이며,
여기서, 각각의 R1c는 독립적으로 F, OH, 메틸, 또는 CH2OH이고;
c는 0 내지 3이다.
일부 실시양태에서, R1c는 F 또는 메틸이고, c는 1 또는 2이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R2는 H이다. 다른 실시양태에서, R2는 CH3이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R3은 오쏘-할로겐 치환된 페닐이다. 하나의 실시양태에서, R3은 o-플루오로 또는 o-클로로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, 상기 페닐은 추가적으로 파라(para) 치환되며, 예를 들어 상기 페닐은 추가적으로 p-클로로, p-브로모, p-플루오로, p-CN, p-메틸, p-CF3, 또는 p-OCH3로 치환된다. 다른 실시양태에서, R3은 파라-할로겐 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R3은 p-플루오로 또는 p-클로로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, 상기 페닐은 추가적으로 오쏘(ortho) 치환되며, 예를 들어 상기 페닐은 추가적으로 o-클로로, o-플루오로, 또는 o-메틸로 치환된다. 다른 실시양태에서, R3은 파라-CN 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, 상기 페닐은 추가적으로 오쏘 치환되며, 예를 들어 상기 페닐은 추가적으로 o-클로로, 또는 o-플루오로로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R3은 오쏘, 오쏘-디할로겐 치환된 페닐이다. 하나의 실시양태에서, R3은 o,o-디플루오로 또는 o,o-디클로로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, 상기 페닐은 추가적으로 파라 치환되며, 예를 들어 상기 페닐은 추가적으로 p-클로로, p-브로모, p-플루오로, p-CN, p-메틸, p-CF3, 또는 p-OCH3로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R3은 오쏘, 파라-디할로겐 치환된 페닐이다. 하나의 실시양태에서, R3은 o,p-디플루오로 치환된 페닐 또는 o,p-디클로로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, 상기 페닐은 추가적으로 오쏘 치환되며, 예를 들어 상기 페닐은 추가적으로 o-클로로, o-플루오로, 또는 o-메틸로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R3은 2,4,6-트리할로겐 치환된 페닐이다. 하나의 실시양태에서, R3은 2,4,6-트리플루오로 치환된 페닐, 4-클로로-2,6-디플루오로 치환된 페닐, 또는 2,4,6-트리클로로 치환된 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 오쏘-할로겐, 파라-CN 치환된 페닐이다. 하나의 실시양태에서, R3은 o-플루오로-p-CN 치환된 페닐, 또는 o-클로로-파라-CN 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, 상기 페닐은 추가적으로 오쏘 치환되며, 예를 들어 상기 페닐은 추가적으로 o-클로로, 또는 o-플루오로로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R3은
Figure pat00010
이고,
여기서,
각각의 Hal은 독립적으로 할로겐이며;
각각의 R8은 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-3 알킬, CN, 또는 OR'이고;
각각의 R'은 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-3 알킬이며;
m은 1 내지 3이고;
p는 0 내지 2이다.
일부 실시양태에서, 각각의 Hal은 독립적으로 Cl 또는 F이다. 다른 실시양태에서, 각각의 R8은 독립적으로 CH3, CF3, CN, 또는 OCH3이다. 또 다른 실시양태에서, m은 2 또는 3이다. 또 다른 실시양태에서, p는 0 또는 1이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R3은
Figure pat00011
이고,
각각의 Hal은 독립적으로 할로겐이다.
일부 실시양태에서, 각각의 Hal은 독립적으로 Cl 또는 F이다.
본원에 제공된 추가 실시양태는 앞서 개시된 특정한 실시양태들의 하나 이상의 조합을 포함한다.
화학식 (I)의 대표적인 화합물들이 표 1에 개시되어 있다.
표 1에 개시된 아미노퓨린 화합물을 본원에 기재된 Lox-IMVI 항-증식성 에세이(anti-proliferative assay)로 시험하였으며, 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 하나의 실시양태에서, 상기 아미노퓨린 화합물은 본원에 기재된 화합물이고, 상기 화합물은 10 μM의 농도에서 흑색종 세포 증식(melanoma cell proliferation)(예를 들어, 대상체의 세포 또는 세포계의, 예를 들어 Lox-IMVI)을 적어도 약 50% 이상까지 억제한다.
아미노퓨린 화합물의 제조 방법
아미노퓨린 화합물은 통상의 유기 합성 및 시판되는 출발물질을 사용하여 제조될 수 있다. 예로서 제한되는 것은 아니지만, 화학식 (I)의 아미노퓨린 화합물은 미국특허 제7,723,340호, 및 미국특허 제8,158,635호에 기재된 바와 같이, 또는 아래에 나타낸 도식 1과 본원에 개시된 실시예에 서술된 바와 같이 제조될 수 있다. 당업자는 소망하는 결과물에 도달하기 위해 예시적 도식 및 실시예에 개시된 절차를 어떻게 수정할지 인식할 것임을 유의해야 한다.
Figure pat00012
도식 1
도식 1에서 보이는 바와 같이, R1, R2 및 R3이 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 적절하게 유도된 니트로피리미딘으로부터 출발하여 제조될 수 있으며, 여기서 Hal1은 Cl이고, Hal2는 Cl이다. 감소된 온도(예를 들어, -78℃)에서, 예를 들어 DCM 또는 THF와 같은 용매 내, 예를 들어 DIEA, TEA, 또는 피리딘과 같은 염기의 존재 하에, 디할로겐화된 니트로피리미딘을 적절한 4-아미노시클로헥산-1-카르복사미드 유도체로 처리하여, 시클로헥실아미드 측쇄(sidechain)를 도입하였다. 상기 생성물은 상승된 온도(예를 들어 25-80℃)의 DCM, THF, 디옥산 또는 DMF와 같은 용매 내 DIEA, TEA, 또는 피리딘과 같은 염기의 존재 하에서, R1NH2로 처리하여, R1 측쇄 도입을 야기하였다. MeOH 또는 아세트산에틸과 같은 용매 내 Pd/C와 같은 촉매의 존재 하에서, 예를 들어 수소를 이용해 니트로 잔기(moiety)를 환원시켜, 아미노피리미딘 유도체를 형성하였다. 아미노피리미딘 유도체를 THF, DMF, NMP, 디옥산, 또는 EtOH와 같은 용매 내에서 R3NCS로 처리하여, (임의로 분리된) 티오요소(thiourea) 유도체를 수득하며, 이를 임의로 상승된 온도(예를 들어, 40-80℃), 예를 들어 THF, 디옥산, NMP 또는 DMF와 같은 용매 내에서, 예를 들어 EDC 또는 DIC를 사용해 고리화(環化)시켜, 화학식 (I)의 화합물을 형성하였다.
Figure pat00013
도식 2
대안적으로, 도식 2에 보이는 바와 같이, R1, R2 및 R3이 본원에 정의된 바와 같고, R#이 C1-2 알킬인 화학식 (I)의 화합물은, 이전과 같이 적절하게 유도된 니트로피리미딘으로부터 출발하여 제조될 수 있으며, 여기서 Hal1은 Cl이고, Hal2는 Cl이다. 감소된 온도(예를 들어, -78℃)에서, 예를 들어 DCM 또는 THF와 같은 용매 중, 예를 들어 DIEA, TEA, 또는 피리딘과 같은 염기의 존재 하에서, 디할로겐화된 니트로피리미딘을 적절한 4-아미노시클로헥산-1-카르복실레이트 알킬 에스테르 유도체로 처리하여, 시클로헥실알킬 에스테르 측쇄를 도입하였다. 상기 생성물을 상승된 온도(예를 들어 25-80℃)에서, DCM, THF, 디옥산 또는 DMF와 같은 용매 중, DIEA, TEA, 또는 피리딘과 같은 염기의 존재 하에서, R1NH2로 처리하여, R1 측쇄 도입을 야기하였다. MeOH 또는 아세트산에틸과 같은 용매 중, Pd/C와 같은 촉매의 존재 하에서, 예를 들어 수소를 이용해 니트로 잔지를 환원시켜, 아미노피리미딘 유도체를 형성하였다. 아미노피리미딘 유도체를 THF, DMF, NMP, 디옥산, 또는 EtOH와 같은 용매 중 R3NCS로 처리하여, (임의로 분리된) 티오요소 유도체를 수득하고, 이를 임의로 상승된 온도(예를 들어, 40 내지 80℃)에서 예를 들어 THF, NMP, 디옥산, 또는 DMF와 같은 용매 중, 예를 들어 EDC 또는 DIC를 사용해 고리화하여, 유도체화된 디아미노퓨린 유도체를 형성하였다. 임의로 상승된 온도(예를 들어, 40-80℃)에서, 알킬 에스테르를 용매(수용성 THF, MeOH, 또는 EtOH와 같은) 중 염기(수산화 리튬, 수산화 나트륨, 또는 수산화 칼륨과 같은)를 사용해 비누화시킨 후, 예를 들어 DMF의 용매 중 커플링제(예를 들어, 임의로 HOBt, 또는 에틸 클로로포름산염과 조합되는 HATU, CDI, HBTU, EDC와 같은)와 염기(DIEA, TEA, 피리딘, DBU, 또는 NMM과 같은)의 존재 하에서, NH4Cl로 처리하여 아미드를 형성시켜, 화학식 (I)의 화합물을 형성하였다.
Figure pat00014
도식 3
세번째 접근법에서, R1, R2 및 R3은 본원에 정의된 바와 같고, P는 수지(resin)와 같은 고체 지지체인 화학식 (I)의 화합물은, 이전과 같이 적절하게 유도된 니트로피리미딘으로부터 출발하여 제조될 수 있으며, 여기서 Hal1은 Cl이고, Hal2는 Cl이다. 감소된 온도(예를 들어, -78℃)에서, 예를 들어 DCM 또는 THF와 같은 용매 중, 예를 들어 DIEA, TEA, 또는 피리딘과 같은 염기의 존재 하에서, 디할로겐화된 니트로피리미딘을 적절한 4-아미노시클로헥산-1-카르복실레이트 유도체로 처리하여, 시클로헥실알킬 카르복실레이트 측쇄를 도입하였다. 이 생성물을 상승된 온도(예를 들어 25-80℃)에서, DCM, THF, 디옥산 또는 DMF와 같은 용매 중, DIEA, TEA, 또는 피리딘과 같은 염기의 존재 하에서, R1NH2로 처리하여, R1 측쇄 도입을 야기하였다. 이러한 중간체(intermediate)를, 예를 들어 50℃의 상승된 온도에서, 예를 들어 DMF의 용매 중 커플링제(예를 들어, 임의로 HOBt, 또는 에틸 클로로포름산염과 조합되는 HATU, CDI, HBTU, EDC와 같은)를 사용해 고분자 수지(예를 들어, Rink-H 수지)와 같은 고체 지지체와 결합시켰다. 용매(DMF/MeOH 혼합물과 같은) 중, 상기 수지 결합 중간체를 환원제(크로뮴(II) 클로라이드와 같은)로 처리하여, 니트로기의 환원을 야기하였다. 생성된 아민 잔기를 예를 들어, 40℃ 내지 60℃의 상승된 온도에서, 예를 들어 EtOH의 용매 중, R3NCS와 반응시켜 티오요소 유도체 중간체를 형성하였다. 이 중간체를 임의로 상승된 온도(예를 들어, 40℃ 내지 80℃)에서, 예를 들어 THF, NMP, 디옥산, 또는 DMF의 용매 중, 예를 들어 EDC 또는 DIC를 사용하여 고리화시켜, 수지 결합 디아미노퓨린 유도체를 형성하였다. 최종적으로, 산 처리(예를 들어, DCM과 같은 용매 내에서 TFA를 이용한 처리)는 상기 수지로부터 화학식 (I)의 화합물을 분해(cleavage)시켰다.
하나의 양태에서, 본원에는 하기 화학식 (I)의 화합물을 형성하기 위해 적합한 조건 하의 용매 중, 하기 화학식 (Ia)의 화합물을 EDC 또는 DIC와 접촉시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 방법이 제공된다:
Figure pat00015
(I),
Figure pat00016
(Ia)
여기서,
R1은 치환 또는 비치환된 C1-8 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 또는 치환 또는 비치환된 비-방향족 헤테로시클릴이고;
R2는 H, 또는 치환 또는 비치환된 C1-3 알킬이며;
R3은 하나 이상의 할로겐으로 치환되고, 치환 또는 비치환된 C1-3 알킬, CN, 및 -OR'로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 더 치환되는 페닐이며, 여기서 각각의 R'은 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-3 알킬이다.
하나의 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 4-[2-[(1-메틸에틸)아미노]-8-[(2,4,6-트리플루오로페닐)아미노]-9H-퓨린-9-일]-시스-시클로헥산카르복사미드, 또는 4-[8-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-2-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-9H-퓨린-9-일]-시스-시클로헥산카르복사미드가 아니다.
하나의 실시양태에서, 상기 용매는 THF, 디옥산, NMP 또는 DMF이다. 일부 실시양태에서, 상기 접촉 단계는, 예를 들어 약 40℃ 내지 약 80℃의 상승된 온도에서 실시된다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 하기 화학식 (Ia)의 화합물을 형성하기 위해 적합한 조건 하의 용매 중, 하기 화학식 (Ib)의 화합물을 R3NCS와 접촉시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (Ia)의 화합물을 제조하는 단계를 더 포함한다:
Figure pat00017
(Ia),
Figure pat00018
(Ib).
하나의 실시양태에서, 상기 용매는 THF, DMF, NMP, 디옥산, 또는 EtOH이다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 하기 화학식 (Ib)의 화합물을 형성하기 위해 적합한 조건 하의 용매 중, 촉매의 존재 하에서 하기 화학식 (Ic)의 화합물을 환원제와 접촉시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (Ib)의 화합물을 제조하는 단계를 더 포함한다:
Figure pat00019
(Ib),
Figure pat00020
(Ic).
하나의 실시양태에서, 상기 환원제는 H2이다. 일부 실시양태에서, 상기 촉매는 Pd/C이다. 다른 실시양태에서, 상기 용매는 MeOH 또는 아세트산에틸이다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 Hal1이 할로겐인 하기 화학식 (Ic)의 화합물을 형성하기 위해 적합한 조건 하의 용매 내에서, 염기의 존재 하에 하기 화학식 (Id)의 화합물을 R1NH2와 접촉시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (Ic)의 화합물을 제조하는 단계를 더 포함한다:
Figure pat00021
(Ic),
Figure pat00022
(Id).
하나의 실시양태에서, Hal1은 Cl이다. 일부 실시양태에서, 상기 염기는 DIEA, TEA, 또는 피리딘이다. 다른 실시양태에서, 상기 용매는 DCM, THF, 디옥산 또는 DMF이다. 일부 실시양태에서, 상기 접촉 단계는, 예를 들어 약 25℃ 내지 약 80℃의 상승된 온도에서 실시된다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 Hal2가 할로겐인 하기 화학식 (Id)의 화합물을 형성하기 위해 적합한 조건 하의 용매 중, 염기의 존재 하에서 하기 화학식 (Ie)의 화합물을
Figure pat00023
와 접촉시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (Id)의 화합물을 제조하는 단계를 더 포함한다:
Figure pat00024
(Id),
Figure pat00025
(Ie).
하나의 실시양태에서, Hal2는 Cl이다. 일부 실시양태에서, 상기 염기는 DIEA, TEA, 또는 피리딘이다. 다른 실시양태에서, 상기 용매는 DCM, 또는 THF이다. 일부 실시양태에서, 상기 접촉 단계는, 예를 들어 약 -78℃의 감소된 온도에서 수행된다.
다른 양태에서, 본원에는 하기 화학식 (I)의 화합물을 형성하기 위해 적합한 조건 하의 용매 중, 커플링제와 염기의 존재 하에서, 하기 화학식 (If)의 화합물을 NH4Cl와 접촉시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 방법이 제공된다:
Figure pat00026
(I),
Figure pat00027
(If)
여기서,
R1은 치환 또는 비치환된 C1-8 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 또는 치환 또는 비치환된 비-방향족 헤테로시클릴이고;
R2는 H, 또는 치환 또는 비치환된 C1-3 알킬이며;
R3은 하나 이상의 할로겐으로 치환되고, 치환 또는 비치환된 C1-3 알킬, CN, 및 -OR'로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 더 치환되는 페닐이며, 여기서 각각의 R'은 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-3 알킬이다.
하나의 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 4-[2-[(1-메틸에틸)아미노]-8-[(2,4,6-트리플루오로페닐)아미노]-9H-퓨린-9-일]-시스-시클로헥산카르복사미드, 또는 4-[8-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-2-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-9H-퓨린-9-일]-시스-시클로헥산카르복사미드가 아니다.
일부 실시양태에서, 상기 커플링제는 임의로 HOBt, 또는 에틸 클로로포름산염과 조합되는 HATU, CDI, HBTU, EDC이다. 예를 들어, 상기 커플링제는 HATU이다. 일부 실시양태에서, 상기 염기는 DIEA, TEA, 피리딘, DBU, 또는 NMM이다. 하나의 실시양태에서, 상기 용매는 DMF이다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 R#이 C1-2 알킬인 하기 화학식 (If)의 화합물을 형성하기 위해 적합한 조건 하의 용매 중, 하기 화학식 (Ig)의 화합물을 염기와 접촉시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (If)의 화합물을 제조하는 단계를 더 포함한다:
Figure pat00028
(If),
Figure pat00029
(Ig).
하나의 실시양태에서, 상기 염기는 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 또는 수산화 칼륨이다. 일부 실시양태에서, 상기 용매는 수용성 THF, MeOH, 또는 EtOH이다. 일부 실시양태에서, 상기 접촉 단계는, 예를 들어 약 40℃ 내지 약 80℃의 상승된 온도에서 실시된다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 하기 화학식 (Ig)의 화합물을 형성하기 위해 적합한 조건 하의 용매 중, 하기 화학식 (Ih)의 화합물을 EDC 또는 DIC와 접촉시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (Ig)의 화합물을 제조하는 단계를 더 포함한다:
Figure pat00030
(Ig),
Figure pat00031
(Ih).
하나의 실시양태에서, 상기 용매는 THF, 디옥산, NMP 또는 DMF이다. 일부 실시양태에서, 상기 접촉 단계는, 예를 들어 약 40℃ 내지 약 80℃의 상승된 온도에서 실시된다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 하기 화학식 (Ih)의 화합물을 형성하기 위해 적합한 조건 하의 용매 중, 하기 화학식 (Ii)의 화합물을 R3NCS와 접촉시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (Ih)의 화합물을 제조하는 단계를 더 포함한다:
Figure pat00032
(Ih),
Figure pat00033
(Ii).
하나의 실시양태에서, 상기 용매는 THF, DMF, NMP, 디옥산, 또는 EtOH이다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 하기 화학식 (Ii)의 화합물을 형성하기 위해 적합한 조건 하의 용매 중, 촉매의 존재 하에서 하기 화학식 (Ij)의 화합물을 환원제와 접촉시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (Ii)의 화합물을 제조하는 단계를 더 포함한다:
Figure pat00034
(Ii),
Figure pat00035
(Ij).
하나의 실시양태에서, 상기 환원제는 H2이다. 일부 실시양태에서, 상기 촉매는 Pd/C이다. 다른 실시양태에서, 상기 용매는 MeOH 또는 아세트산에틸이다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 Hal1이 할로겐인 하기 화학식 (Ij)의 화합물을 형성하기 위해 적합한 조건 하의 용매 중, 염기의 존재 하에서 하기 화학식 (Ik)의 화합물을 R1NH2와 접촉시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (Ij)의 화합물을 제조하는 단계를 더 포함한다:
Figure pat00036
(Ij),
Figure pat00037
(Ik).
하나의 실시양태에서, Hal1은 Cl이다. 일부 실시양태에서, 상기 염기는 DIEA, TEA, 또는 피리딘이다. 다른 실시양태에서, 상기 용매는 DCM, THF, 디옥산 또는 DMF이다. 일부 실시양태에서, 상기 접촉 단계는, 예를 들어 약 25℃ 내지 약 80℃의 상승된 온도에서 실시된다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 Hal2가 할로겐인 하기 화학식 (Ik)의 화합물을 형성하기 위해 적합한 조건 하의 용매 중, 염기의 존재 하에서 하기 화학식 (Ie)의 화합물을
Figure pat00038
와 접촉시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (Ik)의 화합물을 제조하는 단계를 더 포함한다:
Figure pat00039
(Ik),
Figure pat00040
(Ie).
하나의 실시양태에서, Hal2는 Cl이다. 일부 실시양태에서, 상기 염기는 DIEA, TEA, 또는 피리딘이다. 다른 실시양태에서, 상기 용매는 DCM, 또는 THF이다. 일부 실시양태에서, 상기 접촉 단계는, 예를 들어 약 -78℃의 감소된 온도에서 실시된다.
또 다른 양태에서, 본원에는 하기 화학식 (I)의 화합물을 형성하기 위해 적합한 조건 하의 용매 중, 하기 화학식 (Im)의 화합물을 산과 접촉시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 방법이 제공된다:
Figure pat00041
(I),
Figure pat00042
(Im)
여기서,
R1은 치환 또는 비치환된 C1-8 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 또는 치환 또는 비치환된 비-방향족 헤테로시클릴이고;
R2는 H, 또는 치환 또는 비치환된 C1-3 알킬이며;
R3은 하나 이상의 할로겐으로 치환되고, 치환 또는 비치환된 C1-3 알킬, CN, 및 -OR'로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 더 치환되는 페닐이며, 여기서 각각의 R'은 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-3 알킬이고;
P는 수지이다.
하나의 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 4-[2-[(1-메틸에틸)아미노]-8-[(2,4,6-트리플루오로페닐)아미노]-9H-퓨린-9-일]-시스-시클로헥산카르복사미드, 또는 4-[8-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-2-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-9H-퓨린-9-일]-시스-시클로헥산카르복사미드가 아니다.
일부 실시양태에서, 상기 산은 TFA이다. 일부 실시양태에서, 상기 용매는 DCM이다. 다른 실시양태에서, 상기 수지는 Rink 수지이다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 하기 화학식 (Im)의 화합물을 형성하기 위해 적합한 조건 하의 용매 중, 하기 화학식 (In)의 화합물을 EDC 또는 DIC와 접촉시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (Im)의 화합물을 제조하는 단계를 더 포함한다:
Figure pat00043
(Im),
Figure pat00044
(In).
하나의 실시양태에서, 상기 용매는 THF, NMP, 디옥산, 또는 DMF이다. 일부 실시양태에서, 상기 접촉 단계는, 예를 들어 약 40℃ 내지 약 80℃의 상승된 온도에서 실시된다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 하기 화학식 (In)의 화합물을 형성하기 위해 적합한 조건 하의 용매 중, 하기 화학식 (Io)의 화합물을 R3NCS와 접촉시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (In)의 화합물을 제조하는 단계를 더 포함한다:
Figure pat00045
(In),
Figure pat00046
(Io).
하나의 실시양태에서, 상기 용매는 EtOH이다. 일부 실시양태에서, 상기 접촉 단계는, 예를 들어 약 40℃ 내지 약 60℃의 상승된 온도에서 실시된다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 하기 화학식 (Io)의 화합물을 형성하기 위해 적합한 조건 하의 용매 중, 하기 화학식 (Ip)의 화합물을 환원제와 접촉시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (Io)의 화합물을 제조하는 단계를 더 포함한다:
Figure pat00047
(Io),
Figure pat00048
(Ip).
하나의 실시양태에서, 상기 환원제는 염화크롬(II)이다. 하나의 실시양태에서, 상기 용매는 DMF, MeOH 또는 이들의 혼합물이다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 하기 화학식 (Ip)의 화합물을 형성하기 위해 적합한 조건 하의 용매 중, 커플링제의 존재 하에서 하기 화학식 (Iq)의 화합물을 고분자 수지와 접촉시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (Ip)의 화합물을 제조하는 단계를 더 포함한다:
Figure pat00049
(Ip),
Figure pat00050
(Iq).
하나의 실시양태에서, 상기 커플링제는 임의로 HOBt, 또는 에틸 클로로포름산염과 조합되는 HATU, CDI, HBTU, EDC이다. 다른 실시양태에서, 상기 용매는 예를 들어, DMF이다. 일부 실시양태에서, 상기 접촉 단계는, 예를 들어 약 50℃의 상승된 온도에서 실시된다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 Hal1이 할로겐인 하기 화학식 (Iq)의 화합물을 형성하기 위해 적합한 조건 하의 용매 중, 염기의 존재 하에서 하기 화학식 (Ir)의 화합물을 R1NH2와 접촉시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (Iq)의 화합물을 제조하는 단계를 더 포함한다:
Figure pat00051
(Iq),
Figure pat00052
(Ir).
하나의 실시양태에서, Hal1은 Cl이다. 일부 실시양태에서, 상기 염기는 DIEA, TEA, 또는 피리딘이다. 다른 실시양태에서, 상기 용매는 DCM, THF, 디옥산 또는 DMF이다. 일부 실시양태에서, 상기 접촉 단계는, 예를 들어 약 25℃ 내지 약 80℃의 상승된 온도에서 실시된다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 Hal2가 할로겐인 하기 화학식 (Ir)의 화합물을 형성하기 위해 적합한 조건 하의 용매 중, 염기의 존재 하에서 하기 화학식 (Ie)의 화합물을
Figure pat00053
와 접촉시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (Ir)의 화합물을 제조하는 단계를 더 포함한다:
Figure pat00054
(Ir),
Figure pat00055
(Ie).
하나의 실시양태에서, Hal2는 Cl이다. 일부 실시양태에서, 상기 염기는 DIEA, TEA, 또는 피리딘이다. 다른 실시양태에서, 상기 용매는 DCM, 또는 THF이다. 일부 실시양태에서, 상기 접촉 단계는, 예를 들어 약 -78℃의 감소된 온도에서 실시된다.
사용 방법
아미노퓨린 화합물은 동물 또는 인간의 질환을 치료, 예방 또는 개선하기 위한 약제로서의 유용성을 갖는다. 따라서, 본원에 의해 제공된 화합물은 본 출원에서 제공된 모든 방법에서 사용될 수 있다. 특히, 본원에 제공된 아미노퓨린 화합물은 흑색종의 치료 또는 예방을 위해 사용된다. 본원에 제공된 방법들은 유효량의 하나 이상의 아미노퓨린 화합물을 이를 필요로 하는 검체에 투여하는 것을 포함한다.
다른 양태에서, 본원에서 서술되는 바와 같이, 유효량의 아미노퓨린 화합물을 이를 필요로 하는 검체에 투여하는 것을 포함하는 흑색종을 치료 또는 예방하기 위한 방법이 제공된다. 여기서 상기 방법에서 사용을 위한 아미노퓨린 화합물이 제공된다.
약제학적 조성물 및 투여 경로
아미노퓨린 화합물은 캡슐, 마이크로 캡슐, 정제, 과립제, 분말, 트로키제, 환제, 좌제, 주사제, 현탁액, 시럽제, 패치, 크림, 로션, 연고제, 젤제, 스프레이, 용액 및 에멀전과 같은 통상적인 형태의 제제로, 경구로, 국소적으로 또는 비경구로 검체에 투여될 수 있다. 일반적으로, 적합한 제형은 부형제(예를 들어, 수크로오스, 전분, 만니톨, 소르비톨, 락토오스, 글루코오스, 셀룰로오스, 탤크, 인산 칼슘 또는 탄산 칼슘), 결합제(예를 들어, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 폴리프로필피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 아라비아 고무, 폴리에틸렌글리콜, 수크로오스 또는 전분), 붕해제(예를 들어, 전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필스전분, 저 치환 히드록시프로필셀룰로오스, 중탄산나트륨, 인산 칼슘 또는 시트르산 칼슘), 윤활제(예를 들어, 스테아르산 마그네슘, 경질 무수 규산, 탤크 또는 라우릴 황산나트륨), 향미제(예를 들어, 시트르산, 멘톨, 글리신 또는 오렌지 분말), 방부제(예를 들어, 벤조산나트륨, 중황산나트륨, 메틸파라벤 또는 프로필파라벤), 안정화제(예를 들어, 시트르산, 시트르산 나트륨 또는 아세트산), 현탁제(예를 들어, 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤릭론 또는 스테에르산 알루미늄), 분산제(예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로오스), 희석제(예를 들어, 물) 및 베이스 왁스(예를 들어, 코코아 버터, 백색 바셀린 또는 폴리에틸렌 글리콜)와 같은 통상적인 유기 또는 무기 첨가제를 사용하여 일반적으로 이용되는 방법들에 의해 제조될 수 있다. 약제학적 조성물에서 아미노퓨린 화합물의 유효량은 원하는 효과를 발휘하는 수준으로 존재할 수 있고, 이는 예를 들어 경구 투여 및 비경구 투여를 위한 단위 투약량으로서, 약 0.005 mg/검체 체중 kg 내지 약 10 mg/검체 체중 kg 일 수 있다.
검체에 투여되는 아미노퓨린 화합물의 투여량은 상당히 광범위하게 가변적이고, 건강 관리 종사자의 판단을 받을 수 있다. 일반적으로, 아미노퓨린 화합물은 하루에 1 내지 4회로, 약 0.005 mg/검체 체중 kg 내지 약 10 mg/검체 체중 kg의 투여량으로 투여될 수 있으나, 이러한 투여량은 검체의 나이, 체중 및 건강 상태, 그리고 투여 형태에 따라 적절하게 변경될 수 있다. 일 실시양태에서, 투여량은 약 0.01 mg/검체 체중 kg 내지 5 mg/검체 체중 kg, 0.5 mg/검체 체중 kg 내지 1 mg/검체 체중 kg, 0.1 mg/검체 체중 kg 내지 0.75 mg/검체 체중 kg, 또는 0,25 mg/검체 체중 kg 내지 0.5 mg/검체 체중 kg이다. 일 실시양태에서, 하루에 1회 투여량이 주어진다. 임의의 경우, 투여된 아미노퓨린 화합물의 양은 활성 성분의 용해도, 사용된 제형, 그리고 투여 경로와 같은 요인에 따라 달라질 것이다. 일 실시양태에서, 국소 농축물의 적용이 세포 내의 노출을 제공하거나, 0.01 내지 10 μM의 농도를 제공한다.
다른 실시양태에서, 약 0.375 mg/일 내지 약 750 mg/일, 약 0.75 mg/일 내지 약 375 mg/일, 약 3.75 mg/일 내지 75 mg/일, 약 7.5 mg/일 내지 약 55 mg/일 또는 약 18 mg/일 내지 약 37 mg/일의 아미노퓨린 화합물을 이를 필요로 하는 검체에 투여하는 것을 포함하는 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 방법이 본원에 의해 제공된다.
다른 실시양태에서, 약 1 mg/일 내지 약 1200 mg/일, 약 10 mg/일 내지 약 1200 mg/일, 약 100 mg/일 내지 약 1200 mg/일, 약 400 mg/일 내지 약 1200 mg/일, 약 600 mg/일 내지 약 1200 mg/일, 약 400 mg/일 내지 약 800 mg/일 또는 약 600 mg/일 내지 약 800 mg/일의 아미노퓨린 화합물을 이를 필요로 하는 검체에 투여하는 것을 포함하는 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 방법이 본원에 의해 제공된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법들은 400 mg/일, 600 mg/일 또는 800 mg/일의 아미노퓨린 화합물을 이를 필요로 하는 검체에 제공하는 것을 포함한다.
다른 실시양태에서, 약 1mg 내지 200 mg, 약 35 mg 내지 약 1400 mg, 약 125 mg 내지 약 1000 mg, 약 250 mg 내지 약 1000 mg 또는 약 500 mg 내지 약 1000 mg의 아미노퓨린 화합물을 포함하는 단위 투약 제형(unit dosage formulation)이 제공된다.
특정 실시양태에서, 약 100 mg 또는 400 mg의 아미노퓨린 화합물을 포함하는 단위 투약 제형이 본원에 의해 제공된다.
다른 실시양태에서, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 35 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 125 mg, 140 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 280 mg, 350 mg, 500 mg, 560 mg, 700 mg, 750 mg, 1000 mg 또는 1400 mg의 아미노퓨린 화합물을 포함하는 단위 투약 제형이 본원에 의해 제공된다.
아미노퓨린 화합물은 하루에 1회, 2회, 3회, 4회 또는 그 이상 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 1일 1회 투여량으로서 600 mg 이하의 투여량이 투여될 수 있고, 600 mg 초과의 투여량은 1일 전체 투여량의 절반과 동일한 양으로 1일 2회 투여될 수 있다.
아미노퓨린 화합물은 편의상 경구로 투여될 수 있다. 일 실시양태에서, 경구로 투여될 때, 아미노퓨린 화합물은 식사 및 물과 함께 투여된다. 다른 실시양태에서, 아미노퓨린 화합물은 물 또는 주스(예를 들어, 사과 주스 또는 오렌지 주스) 내에 분산시켜, 현탁제로서 경구적으로 투여된다.
또한, 아미노퓨린 화합물은 피부 내에, 근육 내에, 복강 내에, 피부를 통해(percutaneously), 정맥 내에, 피하에, 경비적으로, 경막 외에, 설하적으로, 뇌 내에, 질 내에, 경피적으로(transdermally), 직장으로, 흡입에 의해, 점막으로, 또는 귀, 코, 눈 또는 피부에 국소적으로 투여될 수 있다. 투여 방식은 건강 관리 종사자의 판단에 위임되고, 질병에 따라 부분적으로 달라질 수 있다.
일 실시양태에서, 추가적인 담체(carrier), 부형제 또는 비히클(vehicle) 없이 아미노퓨린 화합물을 함유하는 캡슐이 본원에 의해 제공된다.
다른 실시양태에서, 유효량의 아미노퓨린 화합물과, 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 비히클(vehicle)을 포함하는 조성물이 본원에 의해 제공되고, 약제학적으로 수용 가능한 담체 또는 비히클은 부형제, 희석제 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 일 실시양태에서 조성물은 약제학적 조성물이다.
상기 조성물은 정제, 츄잉정(chewable tablet), 캡슐, 용액, 주사액, 트로키제, 좌제, 현탁액 등의 형태로 존재할 수 있다. 조성물은 하나의 정제, 캡슐 또는 편리한 부피의 액체일 수 있는 투여 단위로, 1일 투여량 또는 1일 투여량의 편리한 부분을 함유하도록 제형화될 수 있다. 일 실시양태에서, 용액은 히드로클로라이드 염과 같은 수용성 염으로부터 제조된다. 일반적으로, 모든 조성물들은 제약 화학에서 공지된 방법에 따라 제조된다. 캡슐은 아미노퓨린 화합물과 적합한 담체 또는 희석제와 혼합하고, 적합한 양의 혼합물을 캡슐 내에 충전함으로써 제조될 수 있다. 통상적인 담체 및 희석제는 다수의 상이한 종류의 녹말, 분말 셀룰로오스, 특히 결정질 및 미정질(microcrystalline) 셀룰로오스, 프럭토오스와 만니톨과 수크로오스와 같은 당류, 곡분 그리고 이와 유사한 식용 분말과 같은 비활성 분말 물질을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
정제는 직접 압축, 습식 과립화 또는 건식 과립화에 의해 제조될 수 있다. 이들의 제형은 주로, 화합물뿐만 아니라, 희석제, 결합제, 윤활제 및 붕해제를 통합한다. 통상적인 희석제는 예를 들어, 다양한 유형의 녹말, 락토오스, 만니톨, 카올린, 인산칼슘이나 황산칼슘, 염화나트륨과 같은 무기염류, 그리고 분말 당을 포함한다. 분말 셀룰로오스 유도체도 이용 가능하다. 통상적인 정제 결합제는 녹말, 젤라틴, 락토오스, 프럭토오스, 글루코오스와 같은 당류 등과 같은 물질이다. 아카시아, 알긴산 염, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리딘 등을 포함하는 천연 및 합성 검(gum)도 편리하다. 또한, 폴리에틸린 글리콜, 에틸셀룰로오스 및 왁스도 결합제로서 작용할 수 있다.
윤활제는 정제와 펀치(punch)가 염료에 달라붙는 것을 방지하기 위해 정제 제형화에 필요할 수 있다. 윤활제는 탤크, 스테아르산 마그네슘 및 스테아르산 칼슘과 같은 미끄러운 고체, 스테아르산 및 식물성 경화유 중 선택될 수 있다. 정제 붕해제는 습윤될 때 팽창하고 정제를 분해하여, 화합물을 방출하는 물질이다. 이들은 녹말, 클레이(clays), 셀룰로오스, 알긴 및 검을 포함한다. 더 구체적으로, 라우릴 황산나트륨뿐만 아니라, 예를 들어, 옥수수 및 감자 녹말, 메틸셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 목재 셀룰로오스, 분말 천연 스폰지, 양이온 교환 수지, 알긴산, 구아검, 시트러스 펄프 및 카르복시메틸 셀룰로오스도 사용될 수 있다. 정제는 향료 및 실런트로서의 당류를 이용하여, 또는 정제의 용해 특성을 변형시키는 필름 형성 보호제에 의해 코팅될 수 있다. 또한, 조성물은 예를 들어, 제형 내에 만니톨과 같은 물질을 이용함으로써, 츄잉정으로 제형화될 수 있다.
아미노퓨린 화합물을 좌약으로 투여하기를 원할 때, 통상적인 베이스(base)가 사용될 수 있다. 코코아 버터는 전통적인 좌약 베이스로서, 왁스의 첨가에 의해 융점을 약간 증가시키는 것으로 변형될 수 있다. 특히, 다양한 분자량의 폴리에틸린 글리콜을 포함하는 물에 섞일 수 있는 좌약 베이스가 널리 이용된다.
아미노퓨린 화합물의 효과는 적절한 제형화에 의해 지연되거나 연장될 수 있다. 예를 들어, 느리게 용해되는 펠릿의 아미노퓨린 화합물을 제조하여, 정제 또는 캡슐 내에 혼입하거나, 서방성(slow-release) 주입 디바이스에 통합될 수 있다. 또한, 이러한 기법은 수개의 상이한 용해 속도의 펠릿들을 제조하고, 캡슐에 펠릿들의 혼합물을 충전하는 것을 포함한다. 정제 또는 캡슐은 예측 가능한 시간 동안 용해되지 않는 필름으로 코팅될 수 있다. 심지어, 비경구형 제제는 아미노퓨린 화합물을 유성의 또는 유화된 비히클에 용해 또는 현탁시켜, 아미노퓨린 화합물이 혈청 내에서 천천히 분산되게 함으로써, 장시간 지속될 수 있다.
실시예
다음의 실시예는 제한을 위한 것이 아니고, 설명을 위해 제시된다. 화합물은 입체 화학에 대한 Cahn-Ingold-Prelog 규칙의 지원을 통해 화학 구조에 대한 체계적인 명칭을 생성하는, Chemdraw Ultra 9.0(Cambridgesoft)에서 제공된 자동 명칭 생성 도구를 사용하여 명명된다. 당업자라면, 원하는 생성물에 도달하기 위해, 예시적인 실시예에 개시된 절차들을 변형할 수 있다.
사용된 약어:
Figure pat00056
화합물 합성
실시예 1: (1s,4s)-4-(8-((4-클로로-2,6-디플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드
Figure pat00057
시스- (4-카르바모일-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르. 시스-4-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로헥산카르복시산(1 당량) 및 TEA(1.1 당량)를 0.3 M THF에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 에틸 클로로포르메이트(1.1 당량)를 적가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, THF 중 NH3를 부가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 물만이 남을 때까지 용매를 증발시켰다. 생성한 침전물은 여과에 의해 수집하고, 진공하에서 건조시켜, 시스(4-카르바모일-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸에스테르(45 %)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.10(brs, 1 H), 6.69(brs, 2 H), 3.41(brs, 1 H), 2.10(m, 1 H), 1.72(m, 2 H), 1.53(m, 2 H), 1.42(m, 4 H), 1.36(s, 9 H).
시스 -4-아미노-시클로헥산카르복시산 아미드 히드로클로라이드. 1/1 DCM /TFA 중 시스-(4-카르바모일-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸에스테르(1 당량)의 용액. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 증발시켰다. 생성한 잔사에 2M HCl/에테르를 부가하여, 백색 고체를 수득하였다. 용매를 증발시켰다. 생성한 고체를 에테르로 처리하고, 여과하여 시스-4-아미노-시클로헥산카르복시산 아미드 히드로클로라이드(100%)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.08(brs, 3 H), 7.28(s, 1 H), 6.78(s, 1 H), 3.06(m, 1 H), 2.22(m, 1 H), 1.86(m, 2. H), 1.66(m, 4 H), 1.48(m, 2 H).
(1s,4s)-4-((2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산카르복사미드. (1s,4s)-4-아미노시클로헥산카르복사미드 히드로클로라이드(0.56 몰) 및 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘(1 당량)을 DCM(0.16 M)에 용해시켰다. 혼합물을 -78℃으로 냉각하였다. 첨가 깔때기(addition funnel)에 DIEA(3 당량) 및 DCM(1.0M)을 충전하였다. 첨가 깔때기를 통해 DIEA 용액을 적가하였다. 부가가 완료된 후, 반응물을 -78℃에서 추가적으로 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 일단 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 DCM과 물로 나누고, 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 이어서 여액을 농축시키고 석유 에테르 및 아세트산 에틸의(1:1) 혼합물을 사용하여 세정하여, (1s,4s)-4-((2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산카르복사미드(65%)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.01(s, 1H), 8.51(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23(s, 1H), 6.75(s,1H), 4.26(s, 1H), 2.24(s, 1H), 1.60~1.83(m,8H).
5-클로로-1,3-디플루오로-2-이소티오시아나토벤젠. 무수 DCM(0.24 M) 중 4-클로로-2,6-디플루오로아닐린(1 당량)의 용액에 DIEA(2.5 당량)를 한 번에 부가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 0℃로 냉각하고, 상기 온도에서 1시간에 걸쳐 티오포스겐(1.8 당량)을 적가하였다. TLC(석유 에스테르)는 반응이 완료된 것을 나타내었다. 혼합물을 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔사를 정제하여, 5-클로로-1,3-디플루오로-2-이소시오시아나토벤젠(97%)을 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.02(d, J = 7.2 Hz, 2H).
(1s,4s)-4-((5-니트로-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산카르복사미드. (1s,4s)-4-((2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산카르복사미드(1 당량) 및 테트라히드로-2H-피란-4-아민 히드로클로라이드(1 당량)를 THF(0.5 M)에 용해시키고, DIEA(2.5 당량)를 부가하였다. 반응물을 70℃에서 3시간 동안 교반하고 물로 희석하고, 여과하여 (1s,4s)-4-((5-니트로-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산카르복사미드(98% 수율)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.84(s, 1H); 8.52(d, J = 7.1Hz, 1H); 8.39(d, J = 7.1 Hz, 1H); 7.23(s, 1H); 6.74(s, 1H); 4.24(s, 1H); 3.87(m, 3H); 3.58(s, 1H); 3.10(s, 1H); 2.22(m, 2H); 1.61(m, 13H); 1.25(m, 5H).
(1s,4s)-4-((5-아미노-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산카르복사미드. MeOH(0.15 M) 중 (1s,4s)-4-((5-니트로-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노) 피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-카르복사미드(1 당량) 및 Pd-C(0.1 등가, 10 중량% Pd)를 둥근 바닥 플라스크에 부가하여, 검은색 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 1atm의 H2하에서 밤새 교반하였다. 반응은 LCMS에 의해 나타난 것처럼 완료되었다. 반응 혼합물을 여과하고, 추가적인 MeOH로 세정하였다. 여액을 진공에서 농축하여 (1s,4s)-4-((5-아미노-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산카르복사미드(87%)를 수득하였다. MS(ESI) m/z = 335.1 [M+1]+
(1s,4s)-4-((5-(3-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)티오우레이도)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산카르복사미드. THF/DMF(3/1, 0.5 M) 중 (1s,4s)-4-((5-아미노-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산카르복사미드(1 당량) 및 5-클로로-1,3-디플루오로-2-이소티오시아나토벤젠(1 당량)을 삼구 플라스크에 부가하여, 보라색 현탁액을 수득하였다. 실온에서 72시간 동안 반응물을 교반하였다. LCMS는 소량의 출발 물질이 남아있음을 나타냈다. 반응물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켜, (1s,4s)-4-((5-(3-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)티오우레이도)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산카르복사미드(79% 수율)를 수득하였다. MS(ESI) m/z 540 = [M+1]+.
(1s,4s)-4-(8-((4-클로로-2,6-디플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드. THF(0.2 M) 중 (1s,4s)-4-((5-(3-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐)티오우레이도)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산카르복사미드(1 당량) 및 EDC(2 당량)를 둥근 바닥 플라스크에 부가하여, 황백색(off-white) 현탁액을 수득하였다. 60℃에서 1시간 동안 현탁액을 가열하였다. 표준 작업(work-up) 및 정제 방법으로 (1s,4s)-4-(8-((4-클로로-2,6-디플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드(57% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.37(br. s., 1H) 8.02(br. s., 1H) 7.46(d, J = 6.31 Hz, 2H) 7.26(br. s., 1H) 6.72(br. s., 1H) 4.52(br. s., 1H) 4.08(br. s., 1H) 3.86(dt, J = 11.74, 3.74 Hz, 2H) 3.64(t, J = 10.56 Hz, 2H) 2.59 - 2.72(m, 2 H) 2.21(d, J = 12.93 Hz, 2H) 1.93(d, J= 9.77 Hz, 2H) 1.68(d, J = 10.72 Hz, 2H) 1.55 - 1.65(m, 2H) 1.44 - 1.55(m, 2H). MS(ESI) m/z = 506.2 [M+1]+.
실시예 2: (1s,4s)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-8-((2,4,6-트리클로로페닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드
Figure pat00058
(1s,4s)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-8-((2,4,6-트리클로로페닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드. (1s,4s)-4-((5-아미노-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산카르복사미드(1 당량) 및 1,3,5-트리클로로-2-이소티오시아나토벤젠(1 당량)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. THF(0.17 M) 중 EDC(2 당량)를 부가하고, 반응물을 60℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각하고, 유기 용매를 완전히 농축하였다. 생성한 잔사를 물로 희석하고, 30분 동안 교반하였으며, 여과하였다. 표준 작업 및 정제 방법으로 (1s,4s)-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-8-((2,4,6-트리클로로페닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드(79 % 수율)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.11(br. s., 1H) 7.69(br. s., 2H) 7.23(br. s., 1H) 6.71(br. s., 1H) 4.47(br. s., 1H) 4.05(br. s., H) 3.86(dt, J = 11.59, 3.66 Hz, 2H) 3.61(d, J = 11.03 Hz, 2H) 2.59 - 2.74(m, 2H) 2.20(d, J = 13.24 Hz, 2H) 1.90(d, J = 10.40 Hz, 2H) 1.69(br. s., 2H) 1.41 - 1.64(m, 4H). MS(ESI) m/z = 540.2 [M+H]+.
실시예 3: (1s,4s)-4-(8-((2-클로로-4,5-디플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드
Figure pat00059
1-클로로-4,5-디플루오로-2-이소티오시아나토벤젠. DCM(0.24 M) 및 물(0.24 M) 중 2-클로로-4,5-디플루오로아닐린(1 당량) 및 수산화나트륨(3 당량)의 용액에 티오포스겐(3 당량)을 0℃에서 적가하였다. 반응 화합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 유기상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시켰으며, 이어서 농축하여, 1-클로로-4,5-디플루오로-2-이소티오시아나토벤젠(53%)을 백색 고체로 수득하였다.
(1s,4s)-4-(8-((2-클로로-4,5-디플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드. DMF(0.24 M) 중 (1s,4s)-4-((5-아미노-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산카르복사미드(1 당량)의 용액에 1-클로로-4,5-디플루오로-2-이소티오시아나토벤젠(1.1 당량)을 한번에 부가하였다. 실온에서 2시간 동안 혼합물을 교반하였다. EDC(2.5 당량)를 반응 용액에 부가하였다. 생성한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 표준 작업 및 정제 방법으로 (1s,4s)-4-(8-((2-클로로-4,5-디플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드(35%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.21 - 8.21(m, 1H), 8.02 - 7.54(m, 2H), 7.24(s, 1H), 6.74(s, 1H), 6.53(d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.34 - 4.20(m, 1H), 3.85 - 3.83(m, 3H), 3.60 - 3.45(m, 2H), 2.73 - 2.51(m, 2H), 2.48 - 2.39(m, 1H), 2.23(d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.91 - 1.79(m, 2H), 1.74 - 1.37(m, 6H). MS(ESI) m/z = 506.1 [M+1]+.
실시예 4: (1s,4s)-4-(8-((2-클로로-4-플루오로-6-메틸페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드
Figure pat00060
2-클로로-4-플루오로-6-메틸아닐린. 아세토나이트릴(0.4 M) 중 4-플루오로-2-메틸아닐린(1 당량)의 혼합물에 NCS(1 당량)를 90℃에서 부가하였다. 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 잔사를 얻었고, 실리카겔 크로마토그래피를 통해 잔사를 정제하여, 2-클로로-4-플루오로-6-메틸아닐린(24 %)를 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.87(dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.73(dd, J = 8.8, 2.8 Hz 2.8 Hz, 1H), 2.17(s, 3H).
1-클로로-5-플루오로-2-이소티오시아나토-3-메틸벤젠. DCM/ H2O(1/2, 0.15 M) 중 2-클로로-4-플루오로-6-메틸아닐린 2(0.3 g, 1.9 mmol)의 혼합물에 NaOH(21 당량) 및 SCCl2(5 당량)을 0℃에서 부가하였다. 부가 이후, 혼합물을 실온까지 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, DCM으로 여액을 추출하였다. 합해진 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 1-클로로-5-플루오로-2-이소티오시아나토-3-메틸벤젠(52%)을 황색 오일로 수득하였다.
시스-4-(8-((2-클로로-4-플루오로-6-메틸페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드. DMF(0.12 M) 중 (1s,4s)-4-((5-아미노-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산카르복사미드(1 당량)의 용액(본원에 설명된 것으로 제조된)에 1-클로로-5-플루오로-2-이소티오시아나토-3-메틸벤젠(1 당량)을 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였고, DIC(2 당량)를 부가하였다. 표준 작업 및 정제 방법으로 시스-4-(8-((2-클로로-4-플루오로-6-메틸페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드(50%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 7.93(s, 1H), 7.21(t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.09(d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.34(s, 1H), 4.07 - 3.96(m, 3H), 3.71-3.66(s, 2H), 2.93 - 2.90(m, 2H), 2.67(s, 1H), 2.35 - 231(m, 5H), 2.04 - 2.01(m, 2H), 1.82 - 1.80(m, 4H), 1.58 - 1.51(m, 2H). MS(ESI) m/z = 502.2 [M+1]+.
실시예 5: (1s,4s)-4-(8-((2,3-디플루오로-4-메틸페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드
Figure pat00061
2,3-디플루오로-4-메틸아닐린. THF(0.45 M) 중 2-클로로-6-플루오로-3-메틸벤조산(1 당량)의 혼합물에 DPPA(1.07 당량) 및 TEA(3 당량)를 25℃에서 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였고, 이어서 혼합물을 2시간 동안 환류를 위해 가열하였다. 반응물에 물을 부가하였고, 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 농축하여 잔사를 얻었고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 2-클로로-6-플루오로-3-메틸아닐린(46%)을 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 6.83(dd, J = 8.4, 10.3 Hz, 1H), 6.56(dd, J = 5.8, 8.3 Hz, 1H), 4.08(br.s., 1H), 2.31(s, 1H).
2,3-디플루오로-1-이소티오시아나토-4-메틸벤젠. DCM/물(1/2, 0.1 M) 중 2-클로로-6-플루오로-3-메틸아닐린(1 당량)의 혼합물에 NaOH(6 당량) 및 SCCl2(3 당량)를 0℃에서 부가하였다. 부가 이후, 혼합물을 실온으로 가열시켰고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, DCM을 이용하여 여액을 추출하였으며, 합해진 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 잔사를 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피를 통해 잔사를 정제하여, 2,3-디플루오로-1-이소티오시아나토-4-메틸벤젠(63 %)을 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.09(dd, J = 5.7, 8.6 Hz, 1H), 7.01 - 6.93(m, 1H), 2.36(s, 3H).
(1s,4s)-4-(8-((2,3-디플루오로-4-메틸페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드. DMF(0.12 M) 중 (1s,4s)-4-((5-아미노-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산카르복사미드의 용액(1 당량)(본원에 설명된 것처럼 제조됨)에 2,3-디플루오로-1-이소티오시아나토-4-메틸벤젠(1 당량)을 부가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 DIC(2 당량)을 부가하였고, 25℃에서 16시간 동안 교반을 지속하였다. 표준 작업 및 정제 방법으로 시스-4-(8-((2-클로로-6-플루오로-3-메틸페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드(42%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.96(s, 1H), 7.31 - 6.92(m, 2H), 4.42(s, 1H), 4.12 - 3.91(m, 3H), 3.68(t, J = 11.3 Hz, 2H), 2.89(d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.65(s, 1H), 2.45 - 2.23(m, 5H), 2.09 - 1.97(m, 2H), 1.92 - 1.68(m, 4H), 1.62 - 1.47(m, 2H). MS(ESI) m/z = 486.3 [M+1]+.
실시예 6: (1s,4s)-4-(8-((2-클로로-3-플루오로-4-메틸페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드
Figure pat00062
2-클로로-3-플루오로-4-메틸아닐린. DMF(1.6 M) 중 3-플루오로-4-메틸아닐린(1 당량)의 냉각(0℃) 용액에 NCS(1 당량)를 부가하였다. 부가가 완료된 후, 반응물을 실온으로 가열시켰고, 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 아세트산 에틸로 희석하고, Na2SO3를 이용하여 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하며, 농축하였다. 생성한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 2-클로로-3-플루오로-4-메틸아닐린(8%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 6.87(t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.49(dd, J = 1.2, 8.2 Hz, 1H), 4.02(s, 2H), 2.20(d, J = 1.8 Hz, 3H).
2-클로로-3-플루오로-1-이소티오시아나토-4-메틸벤젠. DCM/H2O(1/1, 0.3 M) 중 2-클로로-3-플루오로-4-메틸아닐린(1 당량)의 냉각 용액에 NaOH(3 당량)을 부가하였고, 이어서 SCCl2(3 당량)을 10분간 적가하였다. 부가 이후, 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 반응물을 석유 에스테르를 이용하여 희석하고, 실리카겔 패드를 통해 여과하였다. 여액을 농축하여 2-클로로-3-플루오로-1-이소티오시아나토-4-메틸벤젠(48%)을 황색 오일로서 수득하였다.
(1s,4s)-4-(8-((2-클로로-3-플루오로-4-메틸페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드. 무수 DMF(0.15 M) 중 (1s,4s)-4-((5-아미노-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산카르복사미드(1 당량)의 용액(본원에서 서술된 방식으로 제조됨)에 2-클로로-3-플루오로-1-이소티오시아나토-4-메틸벤젠(3 당량)을 부가하였고, 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. DIC(6 당량)를 부가하였고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 표준 작업 및 정제 방법으로 시스-4-(8-((2-클로로-3-플루오로-4-메틸페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드(40%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, MeOH-d 4 ) δ ppm: 8.07(s, 1H), 7.34 - 7.12(m, 2H), 4.37(s, 1H), 4.11 - 3.92(m, 3H), 3.71(t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.89(d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.67(s, 1H), 2.47 - 2.17(m, 5H), 2.04(d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.89 - 1.71(m, 4H), 1.64 - 1.47(m, 2H). MS(ESI) m/z = 502.2 [M+1]+.
실시예 7: (1s,4s)-4-(8-((4-클로로-2,5-디플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드
Figure pat00063
4-클로로-2,5-디플루오로아닐린. 아세트산(0.5 M) 중 1-클로로-2,5-디플루오로-4-니트로벤젠(1 당량)의 혼합물에 Fe(5 당량)을 부가하고, 혼합물을 환류를 위해 110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 조생성물을 수득하였으며, 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 4-클로로-2,5-디플루오로아닐린(80 %)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.08 - 6.99(m, 1H), 6.65(dd, J = 7.8, 10.7 Hz, 1H).
1-클로로-2,5-디플루오로-4-이소티오시아나토벤젠. DCM/물(0.1 M, 1/2) 중 4-클로로-2,5-디플루오로아닐린(1.0 g, 6.1 mmol)의 혼합물에 NaOH(6 당량) 및 SCCl2(3 당량)를 0℃에서 부가하였다. 부가 이후, 혼합물을 실온까지 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, DCM으로 여액을 추출하였다. 합해진 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 1-클로로-2,5-디플루오로-4-이소티오시아나토벤젠(48%)을 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.26 - 7.22(m, 1H), 7.00(dd, J = 6.7, 8.5 Hz, 1H).
(1s,4s)-4-(8-((4-클로로-2,5-디플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드. DMF(0.37 M) 중 (1s,4s)-4-((5-아미노-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-카르복사미드(1 당량)(본원에서 설명된 방식으로 제조됨)의 용액에 1-클로로-2,5-디플루오로-4-이소티오시아나토벤젠(1 당량)을 부가하였다. 반응물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. DIC(1 당량)을 부가하였고, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 표준 작업 및 정제 방법으로 (1s,4s)-4-(8-((4-클로로-2,5-디플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드(32%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, MeOH-d4) δ ppm: 8.16(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.38(s, 1H), 4.34(s, 1H), 4.11 - 3.84(m, 3H), 3.69(t, J= 11.2 Hz, 2H), 2.87(d, J= 11.7 Hz, 2H), 2.65(s, 1H), 2.31(d, J= 12.9 Hz, 2H), 2.02(d, J= 12.8 Hz, 2H), 1.75(s, 4H), 1.64 - 1.45(m, 2H). MS(ESI) m/z = 506.2 [M+1]+.
실시예 8: (1s,4s)-4-(8-((4-클로로-2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드
Figure pat00064
4-클로로-2,3-디플루오로아닐린. 아세트산(0.5 M) 중 1-클로로-2,3-디플루오로-4-니트로벤젠(1 당량)의 혼합물에 Fe(5 당량)를 부가하였다. 부가 이후, 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 잔사를 수득하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 4-클로로-2,3-디플루오로아닐린(41%)을 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.05 - 6.98(m, 1H), 6.62 - 6.53(m, 1H), 5.67(br.s, 2H).
1-클로로-2,3-디플루오로-4-이소티오시아나토벤젠. DCM/물(0.3 M, 1/27) 중 4-클로로-2,3-디플루오로아닐린(1 당량)의 혼합물에 NaOH(3 당량) 및 SCCl2(3 당량)를 0℃에서 부가하였다. 부가 이후, 혼합물을 25℃까지 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, DCM으로 여액을 추출하였다. 합해진 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축하여 잔사를 수득하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 1-클로로-2,3-디플루오로-4-이소티오시아나토벤젠(68%)을 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.54 - 7.47(m, 1H), 7.41 - 7.34(m, 1H).
(1s,4s)-4-(8-((4-클로로-2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드. DMF(0.3 M) 중 (1s,4s)-4-((5-아미노-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산카르복사미드(1 당량)의 용액(본원에서 서술된 방식으로 제조됨)에 1-클로로-2,3-디플루오로-4-이소티오시아나토벤젠 2(1.2 당량)를 부가하였다. 반응 혼합물을 30℃ 에서 1시간 동안 교반하였다. DIC(2 당량)를 부가하였고, 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 표준 작업 및 정제 방법으로 (1s,4s)-4-(8-((4-클로로-2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드(26%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, MeOH-d4) δ ppm: 8.11(s, 1H), 7.46 - 7.36(m, 1H), 7.33 - 7.23(m, 1H), 4.42 - 4.29(m, 1H), 4.11 - 3.94(m, 3H), 3.77 - 3.65(m, 2H), 3.00 - 2.79(m, 2H), 2.70 - 2.64(m, 1H), 2.39 - 2.28(m, 2H), 2.09 - 1.98(m, 2H), 1.85 - 1.71(m, 4H), 1.64 - 1.52(m, 2H). MS(ESI) m/z = 506.2 [M+1]+.
실시예 9: (1s,4s)-4-(8-((2,4-디플루오로-6-메틸페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드
Figure pat00065
2,4-디플루오로-6-((메틸티오)메틸)아닐린. DCM(0.5 M) 중 2,4-디플루오로아닐린(1 당량)의 혼합물에 Me2S(1 당량), NCS(1 당량) 및 TEA(1 당량)를 -15℃에서 부가하였다. 부가 이후, 혼합물을 실온까지 가열하였다. 혼합물을 환류를 위해 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 2,4-디플루오로-6-((메틸티오)메틸)아닐린(40%)을 갈색 오일로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 6.75(ddd, J= 2.9, 8.3, 10.8 Hz, 1H), 6.62(td, J= 2.2, 8.8 Hz, 1H), 3.67(s, 2H), 2.01(s, 3H).
2,4-디플루오로-6-메틸아닐린. EtOH(0.32 M) 중 2,4-디플루오로-6-((메틸티오)메틸)아닐린(1 당량)의 혼합물에 N2하에서 Raney Ni를 부가하였다. 혼합물을 H2(50 psi)하에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 2,4-디플루오로-6-메틸아닐린 3(0.8 g, 수율:89 %)을 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 6.74 - 6.53(m, 2H), 3.63 - 3.34(m, 2H), 2.19(s, 3H).
1,5-디플루오로-2-이소티오시아나토-3-메틸벤젠. DCM/물(1/2, 0.2 M) 중 2,4-디플루오로-6-메틸아닐린(1 당량)의 혼합물에 NaOH(6 당량) 및 SCCl2(3 당량)를 0℃에서 부가하였다. 부가 이후, 혼합물을 실온까지 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, DCM으로 여액을 추출하였다. 합해진 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 1,5-디플루오로-2-이소티오시아나토-3-메틸벤젠(48%)을 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 6.80 - 6.72(m, 2H), 2.39(s, 3H).
(1s,4s)-4-(8-((2,4-디플루오로-6-메틸페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드. DMF(0.12 M) 중 (1s,4s)-4-((5-아미노-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산카르복사미드(1 당량)의 용액(본원에서 서술된 방식으로 제조됨)에 1,5-디플루오로-2-이소티오시아나토-3-메틸벤젠(1 당량)을 부가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물에 DIC(2 당량)를 부가하였고, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 표준 작업 및 정제 방법으로 (1s,4s)-4-(8-((2,4-디플루오로-6-메틸페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드(54%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, MeOH-d 4 ) δ ppm: 7.93(s, 1H), 6.98 - 6.79(m, 2H), 4.39(t, J = 12.0 Hz, 1H), 4.09 - 3.90(m, 3H), 3.67(dt, J = 1.9, 11.5 Hz, 2H), 2.99 - 2.79(m, 2H), 2.66(s, 1H), 2.37 - 2.17(m, 5H), 2.06 - 1.95(m, 2H), 1.87 - 1.71(m, 4H), 1.63 - 1.47(m, 2H). MS(ESI) m/z = 486.3 [M+1]+.
실시예 10: (1s,4s)-4-(8-((2-클로로-6-플루오로-3-메틸페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드
Figure pat00066
2-클로로-6-플루오로-3-메틸아닐린. THF(0.3 M) 중 2-클로로-6-플루오로-3-메틸벤조산(1 당량)의 혼합물에 DPPA(1.07 당량) 및 TEA(3 당량)를 25℃에서 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였고, 이어서 혼합물을 환류를 위해 2시간 동안 가열하였다. 물을 부가하고, 반응물을 1시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 농축하여 잔사를 얻고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여, 2-클로로-6-플루오로-3-메틸아닐린(46%)을 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 6.83(dd, J = 8.4, 10.3 Hz, 1H), 6.56(dd, J = 5.8, 8.3 Hz, 1H), 4.08(br.s., 1H), 2.31(s, 1H).
2-클로로-4-플루오로-3-이소티오시아나토-1-메틸벤젠. DCM/물(1/2, 0.1 M) 중 2-클로로-6-플루오로-3-메틸아닐린(1 당량)의 혼합물에 NaOH(6 당량) 및 SCCl2(3 당량)를 0℃에서 부가하였다. 부가 이후, 혼합물을 실온까지 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여액을 DCM으로 추출하였다. 합해진 유기층을 Na2SO4상에서 건조시켰고, 농축하여 잔사를 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피(석유 에스테르)를 통해 잔사를 정제하여, 2-클로로-4-플루오로-3-이소티오시아나토-1-메틸벤젠(63%)을 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.09(dd, J = 5.7, 8.6 Hz, 1H), 7.01 - 6.93(m, 1H), 2.36(s, 3H).
(1s,4s)-4-(8-((2-클로로-6-플루오로-3-메틸페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드. DMF(0.1 M) 중 (1s,4s)-4-((5-아미노-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산카르복사미드(1 당량)(본원에서 서술된 방식으로 제조됨)의 용액에 2-클로로-4-플루오로-3-이소티오시아나토-1-메틸벤젠(1 당량)을 부가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 DIC(2 당량)를 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 표준 작업 및 정제 방법으로 시스-4-(8-((2-클로로-6-플루오로-3-메틸페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드(42 %)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, MeOH-d 4 ) δ ppm: 7.96(s, 1H), 7.31 - 6.92(m, 2H), 4.42(s, 1H), 4.12 - 3.91(m, 3H), 3.68(t, J = 11.3 Hz, 2H), 2.89(d, J= 11.7 Hz, 2H), 2.65(s, 1H), 2.45 - 2.23(m, 5H), 2.09 - 1.97(m, 2H), 1.92 - 1.68(m, 4H), 1.62 - 1.47(m, 2H). MS(ESI) m/z = 502.1 [M+1]+.
실시예 11: (1s,4s)-4-(8-((3,4-디클로로-2-플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드
Figure pat00067
1,2-디클로로-3-플루오로-4-이소티오시아나토벤젠. 물(0.5 M) 중 수산화나트륨(3 당량)의 용액을 DCM(1 M) 중 3,4-디클로로-2-플루오로아닐린(1 당량)의 용액에 부가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 티오포스겐(3 당량)을 주사기를 통해 적가하였다. 반응 화합물을 실온으로 16시간 동안 가온하였다. DCM으로 혼합물을 추출하였고, 합해진 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시켰으며, 진공 하에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 1,2-디클로로-3-플루오로-4-이소티오시아나토벤젠(79%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.24(dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.06(t, J = 8.2 Hz, 1H).
(1s,4s)-4-(8-((3,4-디클로로-2-플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드. DMF(0.5 M) 중 (1s,4s)-4-((5-아미노-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-카르복사미드(1 당량)(본원에서 서술된 방식으로 제조됨) 및 1,2-디클로로-3-플루오로-4-이소티오시아나토벤젠(1.2 당량)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 중간체 티오우레아가 형성된 것을 나타냈다. 이어, EDC(2.5 당량)를 부가하였고 반응물을 다시 16시간 동안 교반하였다. 표준 작업 및 정제 방법으로 (1s,4s)-4-(8-((3,4-디클로로-2-플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드(31%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.01(brs, 1H), 7.47(s, 1H), 7.35(dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 4.39-4.35(m, 1H), 4.04-3.96(m, 3H), 3.72-3.66(m, 2H), 2.89-2.85(m, 2H), 2.65(s, 1H), 2.32(d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.02(d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.78-1.55(m, 4H), 1.16-1.12(m, 2H). MS(ESI) m/z = 522.2 [M+1]+.
실시예 12: (1s,4s)-4-((5-(3-(2-클로로-4-시아노-6-플루오로페닐)티오우레이도)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산카르복사미드
Figure pat00068
4-아미노-3-클로로-5-플루오로벤조니트릴. 아세토나이트릴(0.24 M) 중 4-아미노-3-플루오로벤조니트릴(1 당량) 및 N-클로로숙신이미드(1.5 당량)의 혼합물을 85℃에서 5시간 동안 교반하였다. 농축에 의해 용매를 제거하였고, 잔사를 아세트산 에틸과 5% NaOH 사이에 분배하였다. 유기상을 5% NaOH 및 염수를 이용하여 세정하였다. 이어, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 건조시켜, 4-아미노-3-클로로-5-플루오로벤조니트릴(88%)을 베이지색 고체로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.41(t, J = 6 Hz, 1H), 7.24(dd, J = 1.8, 10.2 Hz, 1H), 4.66(s, 2H).
3-클로로-5-플루오로-4-이소티오시아나토벤조니트릴. DCM(1 M) 중 4-아미노-3-클로로-5-플루오로벤조니트릴(1 당량) 및 DIEA(3.5 당량)의 혼합물에 티오포스겐(3.5 당량)을 0℃에서 부가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하였고, 잔사를 분취(preparative) TLC를 통해 정제하여 3-클로로-5-플루오로-4-이소티오시아나토벤조니트릴(34%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.55(t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.40(dd, J = 1.7, 8.5 Hz, 1H).
(1s,4s)-4-((5-(3-(2-클로로-4-시아노-6-플루오로페닐)티오우레이도)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산카르복사미드. DMF 중 3-클로로-5-플루오로-4-이소티오시아나토벤조니트릴(1 당량) 및 (1s,4s)-4-((5-아미노-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-카르복사미드(1 당량)(본원에서 서술된 방식으로 제조됨)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하였고, 잔사를 분취 TLC를 통해 정제하여, (1s,4s)-4-((5-(3-(2-클로로-4-시아노-6-플루오로페닐)티오우레이도)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산카르복사미드(33%)를 황색 고체로 수득하였다. MS(ESI) m/z = 547.2 [M+1]+.
(1s,4s)-4-(8-((2-클로로-4-시아노-6-플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드. DMF 중 (1s,4s)-4-((5-(3-(2-클로로-4-시아노-6-플루오로페닐)티오우레이도)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산카르복사미드(1 당량)의 용액에 EDC(2.5 당량)를 한번에 부가하였다. 생성한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 표준 작업 및 정제 방법으로 (1s,4s)-4-(8-((2-클로로-4-시아노-6-플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드(43%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 7.71(s, 1H), 7.56(d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.54(t, J = 12.2 Hz, 1H), 4.06 - 3.95(m, 3H), 3.69(t, J = 11.3 Hz, 2H), 2.92 - 2.78(m, 2H), 2.68 - 2.63(m, 1H), 2.33(d, J = 14.2 Hz, 2H), 2.03(d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.83 - 1.70(m, 4H), 1.64 - 1.52(m, 2H). MS(ESI) m/z 531.2 [M+1]+.
실시예 13: (1s,4s)-4-(8-((4-시아노-2,6-디플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드
Figure pat00069
3,5-디플루오로-4-이소티오시아나토벤조니트릴. 무수 DCM(0.2 M) 중 4-아미노-3,5-디플루오로벤조니트릴(1 당량)의 냉각(0℃) 용액에 DIEA(2.5 당량)를 한번에 부가하였다. 이어, 염화 술포닐(1.5 당량)을 20분에 걸쳐 적가하였다. 적가 이후, 반응 혼합물을 0℃에서 약 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 갈색 고체를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 3,5-디플루오로-4-이소티오시아나토벤조니트릴(67%)을 담황색 고체로 수득하였다.
(1s,4s)-4-(8-((4-시아노-2,6-디플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드. 무수 DMF(3.0 mL) 중 (1s,4s)-4-((5-아미노-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산카르복사미드(본원에서 서술된 방식으로 제조됨)의 용액에 3,5-디플루오로-4-이소티오시아나토벤조니트릴(1 당량)을 부가하였다. 부가 이후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. EDC(2.5 당량)를 한번에 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 표준 작업 및 정제 방법으로 (1s,4s)-4-(8-((4-시아노-2,6-디플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드(9%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.14(s, 1 H), 7.70-7.41(m, 2 H), 4.55(s, 1 H), 3.99(d, J= 11.67 Hz, 3 H), 3.70(t, J= 10.79 Hz, 2 H), 2.86(s, 2 H), 2.66(s, 1 H), 2.33(d, J= 12.55 Hz, 2 H), 2.02(d, J= 11.54 Hz, 2 H), 1.76(s, 4 H), 1.67-1.47(m, 2 H). MS(ESI) m/z = 497.2 [M+1]+.
실시예 14: (1s,4s)-4-(8-((3-시아노-2,6-디플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드
Figure pat00070
3-시아노-2,6-디플루오로벤조산. 무수 THF 중 디이소프로필아민(1.15 당량)의 냉각(0℃) 용액에 n-BuLi(1.15 당량)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 적가 이후, 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃까지 냉각하고, 약 30분 동안 교반하였다. THF 중 2,4-디플루오로벤조니트릴(1 당량)의 용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. 반응 용액을 -78℃에서 10분 동안 교반하였고, 주사기를 통해 CO2를 15분 동안 혼합물에 버블링(bubbled) 시켰다. 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. HCl(6 M)을 반응물에 부가하여, pH를 3-4로 하였다. DCM/MeOH에 의해 수상을 추출하였다. 합해진 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하며, 진공에서 농축하여 백색 잔사를 수득하였고, 이를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-시아노-2,6-디플루오로벤조산(53%)을 백색 고체로 수득하였다.
tert-부틸(3-시아노-2,6-디플루오로페닐)카바메이트. 1:4 tert-BuOH/디옥산 중 3-시아노-2,6-디플루오로벤조산(1 당량)의 용액에 DPPA(1.1 당량), 디-t-부틸 디카보네이트(1.2 당량) 및 트리에탄올아민(3.5 당량)을 부가하였다. 부가 이후, 반응물을 100℃까지 가열하였고, 약 6시간 동안 교반하였다. 용매를 농축하여 백색 잔사를 수득하고, 잔사에 물을 부가하였다. 아세트산 에틸로 수상을 추출하였다. 합해진 유기층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하며, 진공에서 농축하여 백색 잔사를 수득하였고, 이를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸(3-시아노-2,6-디플루오로페닐)카바메이트(38%)를 백색 고체로 수득하였다.
3-아미노-2,4-디플루오로벤조니트릴. tert-부틸(3-시아노-2,6-디플루오로페닐)카바메이트(1 당량)를 4 M HCl/1,4-디옥산(0.2 M)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 용매를 농축하여 3-아미노-2,4-디플루오로벤조니트릴(93%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.19-7.09(m, 1 H), 7.09-6.99(m, 1 H), 5.85(s, 2 H).
2,4-디플루오로-3-이소티오시아나토벤조니트릴. 무수 DCM(1.0 mL) 중 3-아미노-2,4-디플루오로벤조니트릴(1 당량)의 냉각(0℃) 용액에 DIEA(4 당량)를 한번에 부가하였다. 염화 술포닐(5 당량)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 적가 이후, 반응 혼합물을 0℃에서 약 30분 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 갈색 고체를 수득하였고, 이를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 2,4-디플루오로-3-이소티오시아나토벤조니트릴(31%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.60-7.45(m, 1 H), 7.13(td, J = 8.72, 1.64 Hz, 1 H).
(1s,4s)-4-(8-((3-시아노-2,6-디플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드. 무수 DMF 중 (1s,4s)-4-((5-아미노-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산카르복사미드(1 당량)(본원에서 서술된 방식으로 제조됨)의 용액에 2,4-디플루오로-3-이소티오시아나토벤조니트릴(1.1 당량)을 부가하였다. 부가 이후, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. DIC(1.1 당량)을 한번에 부가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 표준 작업 및 정제 방법으로 시스-4-(8-((3-시아노-2,6-디플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드(15%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.00(s, 1 H), 7.79-7.56(m, 1 H), 7.33-7.06(m, 1 H), 4.49(s, 1 H), 4.12-3.91(m, 3 H), 3.70(t, J = 10.98 Hz, 2 H), 3.00-2.75(m, 2 H), 2.67(s, 1 H), 2.34(d, J = 13.68 Hz, 2 H), 2.03(d, J = 11.04 Hz, 2 H), 1.89-1.68(m, 4 H), 1.46 - 1.65(m, 2 H). MS(ESI) m/z 497.3 = [M+1]+.
실시예 15: (1s,4s)-4-(8-((2-클로로-6-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드
Figure pat00071
2-클로로-6-플루오로-4-(트리플루오로메틸)아닐린. 아세토나이트릴(10 mL) 중 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)아닐린(1 당량)의 혼합물에 N-클로로숙신이미드(1.15 당량)를 90℃에서 부가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 잔사를 수득하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 생성물 2-클로로-6-플루오로-4-(트리플루오로메틸)아닐린(50%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.36(s, 1H), 7.20(d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.41(s, 2H).
1-클로로-3-플루오로-2-이소티오시아나토-5-(트리플루오로메틸)벤젠. DCM(5 mL) 중 2-클로로-6-플루오로-4-(트리플루오로메틸)아닐린(1 당량)의 용액에 DIEA(3 당량) 및 티오카보닐 디클로라이드(3 당량)를 부가하였다. 부가 이후, 혼합물을 50℃까지 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에스테르/아세트산 에틸= 50:1)는 2-클로로-6-플루오로-4-(트리플루오로메틸)아닐린이 완전히 소모된 것을 나타냈다. 혼합물을 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물 1-클로로-3-플루오로-2-이소티오시아나토-5-(트리플루오로메틸)벤젠(67%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.51(s, 1H), 7.35(d, J = 8.8 Hz, 1H).
(1s,4s)-4-(8-((2-클로로-6-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드. DMF 중 (1s,4s)-4-((5-아미노-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산카르복사미드(1 당량)(본원에서 서술된 방식으로 제조됨)의 용액에 1-클로로-3-플루오로-2-이소티오시아나토-5-(트리플루오로메틸)벤젠(1 당량)을 부가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 EDC(2 당량)을 부가하고, 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 표준 작업 및 정제 방법으로 (1s,4s)-4-(8-((2-클로로-6-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드(32%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 7.63 - 7.53(m, 2H), 7.48 - 7.39(m, 1H), 4.60 - 4.47(m, 1H), 4.07 - 3.90(m, 3H), 3.75 - 3.62(m, 2H), 2.97 - 2.75(m, 2H), 2.66 - 2.59(m, 1H), 2.37 - 2.27(m, 2H), 2.04 - 1.95(m, 2H), 1.88 - 1.68(m, 4H), 1.62 - 1.47(m, 2H). MS(ESI) m/z = 556.2 [M+1]+.
실시예 16: (1s,4s)-4-(8-((3-클로로-2-메틸페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드
Figure pat00072
(1s,4s)-4-((2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르복시산. 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘(1 당량) 및 (1s,4s)-4-아미노시클로헥산카르복시산(1 당량)을 THF 내에 현탁시키고, 78℃까지 냉각하였다. DIEA(3 당량)를 적가하고, 반응물을 -78℃에서 45분 동안 교반하였다. 냉각조를 제거하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하여, 원하는 생성물 (1s,4s)-4-((2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산카르복시산(84 %)을 수득하고, 이를 여과하였으며 추가적인 정제 없이 사용하였다. MS(ESI) m/z 301.2 [M+1]+.
(1s,4s)-4-((5-니트로-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르복시산. (1s,4s)-4-((2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산카르복시산(1 당량) 및 테트라히드로-2H-피란-4-아민 히드로클로라이드(1 당량)를 THF 내에 현탁시키고, 이어, DIEA(4 당량)를 부가하였다. 반응물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 감소시켜, 원하는 생성물 (1s,4s)-4-((5-니트로-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산카르복시산(69%)을 수득하였다. 생성물을 추가적인 정제 없이 사용하였다. MS(ESI) m/z 366.4 [M+1]+.
수지 결합-(1s,4s)-4-((5-니트로-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르복사미드. (1s,4s)-4-((5-니트로-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산카르복시산(1 당량)을 DMF 내에 용해시키고, 이어 Rink-H 수지(1 당량) 및 HOBt(1.5 당량)를 부가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서 EDC(2.3 당량)를 부가하며, 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 수지를 MeOH으로 3회, DCM으로 3회, MeOH로 3회, 에테르로 2회 세정하였다. 수지를 다음 단계로 전달하였다. MS(ESI) m/z 484.2 [M+1]+.
수지 결합-(1s,4s)-4-((5-(3-(3-클로로-2-메틸페닐)티오우레이도)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르복사미드. 수지 결합 (1s,4s)-N-메틸-4-((5-니트로-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산카르복사미드(1 당량)를 DMF:MeOH(3:1) 비율로 처리하고, 이어서 염화 크롬(Ⅱ)(3 당량)을 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였고, 이어서 1-클로로-3-이소티오시아나토-2-메틸벤젠(5 당량)을 부가하였다. 수지를 MeOH로 3회, 이어서 DCM으로 3회 세정한 다음 EtOH로 헹구었다. 세정이 완료되면, 수지를 다음의 단계로 전달하였다. MS(ESI) m/z 519.2 [M+1]+.
(1s,4s)-4-(8-((3-클로로-2-메틸페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드. 수지 결합(1s,4s)-4-((5-(3-(3-클로로-2-메틸페닐)티오우레이도)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르복사미드(1 당량)를 EtOH에 현탁시키고, 이어서 EDC(5 당량)를 부가하였다. 반응 혼합물을 50℃까지 3시간 동안 가열하였다. 수지를 MeOH로 3회, DCM으로 3회 세정하였고, 이어서 MeOH/DCM으로 교대로 각각 3회씩 세정하였다. 그 후, 수지를 유리병으로 옮기고, 50% DCM/TFA를 사용하여 수지로부터 화합물(compound)을 분리하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 여과하며, 수지를 DCM으로 세정하고, 여액을 감압하에서 농축하여 (1s,4s)-4-(8-((3-클로로-2-메틸페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드를 TFA 염으로 수득하였다. 표준 작업 및 정제 방법으로 (1s,4s)-4-(8-((3-클로로-2-메틸페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드(7%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.31(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.56(d, J = 7.81 Hz, 1H), 7.32(d, J = 1.17 Hz, 1H), 7.10 - 7.28(m, 2H), 6.76(br. s., 1H), 6.45(d, J = 7.81 Hz, 1H), 4.30(br. s., 1H), 3.78 - 3.94(m, 3H), 3.53(t, J = 10.94 Hz, 2H), 2.57 - 2.76(m, 2H), 2.13 - 2.36(m, 5H), 1.85(d, J = 12.50 Hz, 2H), 1.34 - 1.71(m, 7H). MS(ESI) m/z = 484.2 [M+1]+.
실시예 17: (1s,4s)-4-(8-((2-클로로-4-시아노페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드
Figure pat00073
3-클로로-4-이소티오시아나토벤조니트릴. 무수 DCM(0.65 M) 중 4-아미노-3-클로로벤조니트릴(1 당량)의 냉각(0℃) 용액에 DIEA(3 당량)를 한번에 부가하였다. 그 후, CSCl2(3 당량)를 20분에 걸쳐 적가하였다. 적가 이후, 반응 혼합물을 약 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 용매를 증발시켜 갈색 고체를 수득하였고, 이를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-클로로-4-이소티오시아나토벤조니트릴(61%)를 담황색 고체로 수득하였다.
(1s,4s)-4-(8-((2-클로로-4-시아노페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드. 무수 DMF(0.3 M) 중 (1s,4s)-4-((5-아미노-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산카르복사미드(1 당량)(본원에서 서술된 방식으로 제조됨)의 용액에 3-클로로-4-이소티오시아나토벤조니트릴(1 당량)을 부가하였다. 부가 이후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. DIC(2 당량)를 한번에 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 표준 작업 및 정제 방법으로 (1s,4s)-4-(8-((2-클로로-4-시아노페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드(14%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.29(s, 1 H), 7.88(s, 1 H), 7.76 -7.52(m, 2 H), 4.32(s, 1 H), 4.10-3.96(m, 4 H), 3.76-3.66(m, 2 H), 2.87(d, J = 10.67 Hz, 2 H), 2.66(s, 1 H), 2.33(d, J = 13.55 Hz, 2 H), 2.03( s, 2 H), 1.82-1.70(m, 4 H), 1.60(d, J = 11.80 Hz, 2 H). MS(ESI) m/z = 495.2 [M+1]+.
실시예 18: (1s,4s)-4-(8-((2,3-디플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드
Figure pat00074
2, 3-디플루오로-4-메톡시아닐린. EtOH(0.5 M) 중 2, 3-디플루오로-1-메톡시-4-니트로벤젠 1(1 당량)의 혼합물에 SnCl2(5 당량)를 부가하였다. 그 후, HCl(25 mL)를 부가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 아세트산 에틸 및 H2O를 부가하고, 아세트산 에틸로 수성층을 추출하였다. 합해진 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하며, 이어서 여액을 진공에서 농축하여 2, 3-디플루오로-4-메톡시아닐린(90%)을 갈색 고체로 수득하였다.
2, 3-디플루오로-1-이소티오시아나토-4-메톡시벤젠. DCM(0.8 M) 중 2,3-디플루오로-4-메톡시아닐린(1 당량)의 용액에 DIEA(2.5 당량)를 0℃에서 부가하고, 이어서 SCCl2(5 당량)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 진공에서 농축하였고, 실리카겔을 통해 정제하여, 2,3-디플루오로-1-이소티오시아나토-4-메톡시벤젠(94%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.42 - 7.27(m, 1H), 7.08(dt, J = 2.1, 8.9 Hz, 1H), 3.99 - 3.83(m, 3H).
(1s,4s)-4-(8-((2,3-디플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드. DMF(0.5 M) 중 2,3-디플루오로-1-이소티오시아나토-4-메톡시벤젠(1 당량)의 용액에 (1s, 4s)-4-((5-아미노-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산카르복사미드(1 당량)(본원에서 서술된 방식으로 제조됨)를 부가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이전의 단계에서 얻은 혼합물에 DIC(2 당량)를 부가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 표준 작업 및 정제 방법으로 (1s, 4s)-4-(8-((2, 3-디플루오로-4-메톡시페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드(5%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.33(s, 1H), 7.76(dt, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H), 7.37(s, 1H), 6.96 - 6.75(m, 1H), 5.61 - 5.39(m, 2H), 4.81 - 4.55(m, 2H), 4.19 - 3.98(m, 3H), 3.92(s, 3H), 3.67 - 3.54(m, 2H), 2.85 - 2.66(m, 2H), 2.63(brs., 1H), 2.22(d, J = 15.4 Hz, 2H), 2.14 - 2.03(m, 2H), 1.94 - 1.72(m, 4H), 1.58 - 1.46(m, 2H). MS(ESI) m/z = 502.3 [M+1]+.
실시예 19: (1s,4s)-4-(8-((4-플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드
Figure pat00075
메틸 (1s,4s)-4-아미노시클로헥산-1-카르복실레이트 히드로클로라이드. 무수 메탄올(0.5 M) 중 시스-4-아미노시클로헥산카르복시산(1 당량)의 용액에 이염화황산(4 당량)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여, 메틸 (1s,4s)-4-아미노시클로헥산-1-카르복실레이트 히드로클로라이드(96%)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3-d4) δ ppm: 8.34(br. s., 3H), 3.80 - 3.66(m, 3H), 3.32(br. s., 1H), 2.58(br. s., 1H), 2.31 - 1.50(m, 8H).
메틸 (1s,4s)-4-((2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르복실레이트. 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘(1 당량) 및 메틸 (1s,4s)-4-아미노시클로헥산-1-카르복실레이트 히드로클로라이드(1 당량)를 THF(0.5 M) 내에 용해시키고 -78℃로 냉각하였다. DIEA(2.5 당량)를 적가하고, 반응물을 -78℃에서 45분 동안 교반하였다. 냉각조를 제거하고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 메틸 (1s,4s)-4-((2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르복실레이트(95%)를 황색 고체로 수득하며, 이는 다음 단계에서 추가적인 정제 없이 직접적으로 사용되었다. MS(ESI) m/z = 315.1 [M+1]+.
메틸 (1s,4s)-4-((5-니트로-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르복실레이트. THF(0.3 M) 중 메틸 (1s,4s)-4-((2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르복실레이트(1 당량) 및 테트라히드로-2H-피란-4-아민(1.2 당량)의 혼합물에 DIEA(3 당량)를 부가하였다. 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 물 및 아세트산 에틸을 혼합물에 부가하였고, 층들을 분리시켰다. 아세트산 에틸로 수성층을 추출하였다. 합해진 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 메틸 (1s,4s)-4-((5-니트로-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르복실레이트(60%)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.06 - 8.90(m, 1H), 8.64 - 8.35(m, 1H), 5.70 - 5.30(m, 1H), 4.2(m, 1H), 4.07 - 3.95(m, 3H), 3.72(m, 3H), 3.60 - 3.46(m, 2H), 2.60-2.47(m, 1H), 2.04 - 1.92(m, 4H), 1.89 - 1.69(m, 6H), 1.65 - 1.55(m, 2H). MS(ESI) m/z = 380.2 [M+1]+.
메틸 (1s,4s)-4-((5-아미노-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르복실레이트. MeOH(0.3 M) 중 메틸 (1s,4s)-4-((5-니트로-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르복실레이트(1 당량)에 Pd/C(0.1 당량, 10중량% Pd)를 질소 분위기(atmosphere) 하에서 부가하였다. 혼합물을 H2(1 atm)하에서 밤새 수소화시켰다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세정하였다. 여액을 진공에서 농축하여 메틸 (1s,4s)-4-((5-아미노-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르복실레이트를 수득하였고, 이는 추가적인 정제 없이 다음의 단계에서 사용되었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.23(s, 1H), 5.78(d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.54(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.01 - 3.90(m, 1H), 3.89 - 3.77(m, 4H), 3.75 - 3.65(m, 1H), 3.63(s, 3H), 3.34 - 3.28(m, 2H), 2.61 - 2.53(m, 1H), 2.00 - 1.90(m, 2H), 1.79(dd, J = 1.9, 12.4 Hz, 2H), 1.75 - 1.67(m, 2H), 1.62 - 1.35(m, 6H).
메틸 (1s,4s)-4-(8-((4-플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복실레이트. DMF(0.2 M) 중 메틸 (1s,4s)-4-((5-아미노-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르복실레이트(1 당량)에 1-플루오로-4-이소티오시아나토벤젠(1 당량)을 부가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 추가적인 정제 없이 다음의 단계에서 직접 사용하였다. 상기에서 얻은 반응 용액에 DIC(1 당량)를 부가하였다. 반응물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 물 및 아세트산 에틸을 용액에 직접 부가하였고, 층들을 분리하였다. 아세트산 에틸로 수성층을 추출하였다. 합해진 유기층을 물로 세정하였고, 이어서 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔사를 아세트산 에틸로 세정하여 메틸 (1s,4s)-4-(8-((4-플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복실레이트(64%)를 백색 고체로 수득하였다. MS(ESI) m/z = 469.3 [M+1]+.
(1s,4s)-4-(8-((4-플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복시산. 메틸 (1s,4s)-4-(8-((4-플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복실레이트(1 당량), LiOH(1 당량) 및 THF/ H2O(4/1, 0.1 M)의 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 잔류물에 물을 부가하고, 1N HCl로 혼합물의 pH를 6으로 조정하며, 용액을 여과하여 (1s,4s)-4-(8-((4-플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복시산(88%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.01(s, 1H), 7.67 - 7.58(m, 2H), 7.13(t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.46 - 4.35(m, 1H), 4.18 - 4.06(m, 1H), 4.03 - 3.94(m, 2H), 3.77(dt, J = 11.2, 1.8 Hz, 2H), 2.89 - 2.73(m, 3H), 2.41(d, J = 13.7 Hz, 2H), 2.08 - 2.03(m, 2H), 1.88 - 1.74(m, 4H), 1.71 - 1.54(m, 2H).
(1s,4s)-4-(8-((4-플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드. DMF(0.2 M) 중 (1s,4s)-4-(8-((4-플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복시산(1 당량)의 용액에 NH4Cl(3.3 당량), DIEA(4 당량) 및 HATU(1.2 당량)를 부가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 표준 작업 및 정제 방법으로 (1s,4s)-4-(8-((4-플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복시산(36%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 7.95(s, 1H), 7.76 - 7.71(m, 2H), 7.20 - 7.13(m, 2H), 4.51(tt, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 4.27-4.14(m, 1H), 4.01(td, J = 11.2, 3.6 Hz, 2H), 3.76(t, J = 11.2 2H), 2.95 - 2.82(m, 2H), 2.74-2.68(m, 1H), 2.32(d, J = 13.6 Hz, 2H), 2.05(dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 2H), 1.89 - 1.78(m, 4H), 1.73 - 1.61(m, 2H). MS(ESI) m/z = 454.3 [M+H]+.
실시예 20: (1s,4s)-4-(8-((2,6-디클로로-4-플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드
Figure pat00076
메틸 (1s,4s)-4-((5-(3-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)티오우레이도)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르복실레이트. DMF(0.3 M) 중 (1s,4s)-메틸 4-((5-아미노-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산카르복실레이트(1 당량)(본원에서 서술된 방식으로 제조됨)의 용액에 1,3-디클로로-5-플루오로-2-이소티오시아나토벤젠(1 당량)을 부가하였다. 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 추가적인 정제 없이 다음의 단계에서 직접 사용하였다. MS(ESI) m/z = 571.1 [M+H]+.
(1s,4s)-메틸 4-(8-((2,6-디클로로-4-플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복실레이트. 상기에서 얻은 용액에 DIC(2 당량)를 부가하였다. 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염수로 희석하고, 여과하였다. 여과 케이크(cake)를 아세트산 에틸로 결정화하여, (1s,4s)-메틸 4-(8-((2,6-디클로로-4-플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복실레이트(82%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.44 - 8.13(m, 1H), 7.17(d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.94 - 4.79(m, 1H), 4.59 - 4.44(m, 1H), 4.12 - 3.95(m, 3H), 3.74(s, 3H), 3.68 - 3.57(m, 2H), 2.83 - 2.75(m, 1H), 2.75 - 2.60(m, 2H), 2.39 - 2.28(m, 2H), 2.11 - 2.01(m, 2H), 1.81 - 1.61(m, 4H), 1.60 - 1.46(m, 2H).
(1s,4s)-4-(8-((2,6-디클로로-4-플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복시산. THF/물(5/1, 0.12 M) 중 (1s,4s)-메틸 4-(8-((2,6-디클로로-4-플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복실레이트(1 당량)의 혼합물에 LiOH(5 당량)를 부가하였다. 반응물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 부가하고, 1N HCl를 사용하여 pH를 6으로 조정한 다음, 혼합물을 농축하여 조생성물을 수득하였으며, 이를 추가적인 정제 없이 다음의 단계에서 직접 사용하였다. MS(ESI) m/z = 523.1 [M+H]+.
(1s,4s)-4-(8-((2,6-디클로로-4-플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드. DMF(0.2 M) 중 (1s,4s)-4-(8-((2,6-디클로로-4-플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복시산(1 당량)의 용액에 DIEA(2 당량), HATU(1.2 당량) 및 NH4Cl(2 당량)를 부가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 표준 작업 및 정제 방법으로 (1s,4s)-4-(8-((2,6-디클로로-4-플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드(30%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.04 - 7.87(m, 1H), 7.48 - 7.18(m, 2H), 4.53 - 4.34(m, 1H), 4.08 - 3.91(m, 3H), 3.74 - 3.61(m, 2H), 2.97 - 2.77(m, 2H), 2.70 - 2.62(m, 1H), 2.38 - 2.26(m, 2H), 2.06 - 1.96(m, 2H), 1.88 - 1.71(m, 4H), 1.63 - 1.48(m, 2H). MS(ESI) m/z = 522.2 [M+H]+.
실시예 21: (1s,4s)-4-(8-((2,6-디플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드
Figure pat00077
시스-에틸 4-(8-((2,6-디플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트. 무수 DMF(0.36 M) 중 에틸 (1s,4s)-4-((5-아미노-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸시클로헥산-1-카르복실레이트(본원에서 서술된 방식으로 제조됨)(1 당량)의 용액에 1,3-디플루오로-2-이소티오시아나토벤젠(1 당량)을 부가하였다. 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. DIC(2 당량)를 부가하였고, 실온에서 계속 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 합해진 추출물을 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 시스-에틸 4-(8-((2,6-디플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트(80%)를 황색 고체로 수득하였다. MS(ESI) m/z = 515.3 [M+H]+.
(1s,4s)-4-(8-((2,6-디플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복시산. MeOH/물(0.1 M, 3/1) 중 시스-에틸 4-(8-((2,6-디플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트(1 당량)에 KOH(7 당량)를 부가하였다. 반응물을 72시간 동안 환류시켰다. 반응물을 농축하고, 물로 희석하며, 아세트산 에틸로 추출하였다. 6 M HCl로 수성층을 산성화하여, pH를 3~5로 하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 합해진 추출물을 증발시켜 (1s,4s)-4-(8-((2,6-디플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복시산(67%)을 황색 고체로 수득하였고, 이를 추가적인 정제 없이 다음의 단계에서 직접 사용하였다.
DMF(0.3 M) 중 (1s,4s)-4-(8-((2,6-디플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복시산(1 당량)의 용액에 HATU(2 당량), TEA(2 당량) 및 NH4Cl(2 당량)를 부가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 표준 작업 및 정제 방법으로 (1s,4s)-4-(8-((2,6-디플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드(88%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.00(br. s., 1H), 7.45 - 6.92(m, 3H), 4.37(br. s., 1H), 4.07 - 3.93(m, 3H), 3.72(t, J = 10.7 Hz, 2H), 2.79(d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.41(d, J = 13.1 Hz, 2H), 2.04(d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.84(d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.65 - 1.53(m, 2H), 1.46(dt, J = 3.1, 13.8 Hz, 2H), 1.26(s, 3H). MS(ESI) m/z = 486.2 [M+H]+.
실시예 22: (1s,4s)-1-메틸-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드
Figure pat00078
에틸 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트. DCM(0.6 M) 중 에틸 4-옥소시클로헥산카르복실레이트(1 당량)의 용액에 에탄-1,2-디올(2 당량), 트리에톡시메탄(2 당량) 및 pTSA(0.05 당량)를 부가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하였다. 생성된 잔사를 석유/아세트산 에틸로 희석하고, 실리카겔의 패드를 통해 여과하였다. 여액을 농축하여 에틸 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(100%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 4.11(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93(s, 4H), 2.37 - 2.26(m, 1H), 1.98 - 1.87(m, 2H), 1.85 - 1.71(m, 4H), 1.59 - 1.48(m, 2H), 1.22(t, J = 7.2 Hz, 3H).
에틸 8-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트. 무수 THF(1 M) 중 DIA(1.2 당량)의 냉각(0℃) 용액에 n-BuLi(1.6 당량)를 20분 동안 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 -78℃까지 냉각하였다. THF(1 M) 중 에틸 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(1 당량)의 용액을 30분 동안 적가하였고, 이어서 요오도메탄(3 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 염수로 희석하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 합해진 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키며, 여과하였다. 여액을 농축하여 에틸 8-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 3(100%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 4.16(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.95(s, 4H), 2.19 - 2.11(m, 2H), 1.72 - 1.57(m, 4H), 1.57 - 1.45(m, 2H), 1.30 - 1.24(m, 3H), 1.20(s, 3H).
에틸 1-메틸-4-옥소시클로헥산-1-카르복실레이트. 아세톤/H2O(0.5 M, 1/1) 중 에틸 8-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(1 당량)의 용액에 pTSA·H2O(1 당량)를 부가하였다. 혼합물을 밤새 환류시키고, 이어서 농축하여 아세톤을 제거하였다. 생성한 용액을 아세트산 에틸로 희석하고, 층들을 분리하였다. 유기상을 포화 NaHCO3를 사용하여 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키며, 여과하였다. 여액을 농축하여 에틸 1-메틸-4-옥소시클로헥산카르복실레이트(67%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 4.23(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.49 - 2.39(m, 4H), 2.37 - 2.27(m, 2H), 1.75 - 1.64(m, 2H), 1.34 - 1.28(m, 6H).
에틸 4-(히드록시이미노)-1-메틸시클로헥산-1-카르복실레이트. CH3OH/H2O(0.3 M, 4/1) 중 에틸 1-메틸-4-옥소시클로헥산-1-카르복실레이트(1.8 g, 9.78 mmol)의 용액에 NH2OH·HCl(1.1 당량) 및 NaOAc(1.1 당량)를 부가하였다. 반응물을 밤새 환류시키고, 농축하여, MeOH를 제거하였다. 생성한 잔사를 물로 희석하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 합해진 추출물을 진공에서 농축하였다. 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔사를 정제하여 에틸 4-(히드록시이미노)-1-메틸시클로헥산-1-카르복실레이트(72%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 4.20(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.04(td, J = 4.5, 15.1 Hz, 1H), 2.38 - 2.21(m, 4H), 2.20 - 2.08(m, 1H), 1.53 - 1.37(m, 2H), 1.29(t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.24(s, 3H).
에틸 4-아미노-1-메틸시클로헥산-1-카르복실레이트 히드로클로라이드. MeOH(0.3 M) 중 에틸 4-(히드록시이미노)-1-메틸시클로헥산-1-카르복실레이트(1 당량)의 용액에 레이니-니켈(Raney-Ni)을 N2 분위기하에서 부가하였다. 진공하에서 현탁액을 탈기시키고, 수회 퍼징(purge) 하며, 50 psi의 H2하 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였고, MeOH로 세정하며, 4 M HCl/디옥산으로 처리하였다. 생성된 용액을 감압하에서 증발시켜, 에틸 4-아미노-1-메틸시클로헥산-1-카르복실레이트 히드로클로라이드(77%)를 수득하였다.
에틸 (1r,4r)-4-((2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸시클로헥산-1-카르복실레이트 및 에틸 (1s,4s)-4-((2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸시클로헥산-1-카르복실레이트. 무수 THF(0.46 M) 중 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘(1 당량) 및 에틸 4-아미노-1-메틸시클로헥산-1-카르복실레이트 히드로클로라이드(1 당량)의 냉각(-78℃) 용액에 DIEA(3 당량)를 30분에 걸쳐 적가하였다. 부가 이후, -78℃에서 45분 동안, 이어 실온에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 아세트산 에틸로 희석하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하며, 농축하였다. 잔사를 정제하여 에틸 (1r,4r)-4-((2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸시클로헥산-1-카르복실레이트(46%), 1H NMR(400 MHz, 벤젠-d6) δ ppm: 8.55(s, 1H), 8.08(d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.03(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.97 - 3.80(m, 1H), 1.87(ddd, J = 3.8, 9.5, 13.6 Hz, 2H), 1.68 - 1.57(m, 2H), 1.48 - 1.37(m, 2H), 1.32 - 1.18(m, 2H), 1.09(s, 3H), 1.04(t, J = 7.1 Hz, 3H); 및 에틸 (1s,4s)-4-((2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸시클로헥산-1-카르복실레이트(27%), 1H NMR(400 MHz, 벤젠-d6) δ ppm: 8.44(s, 1H), 7.85(d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.00 - 3.90(m, 2H), 3.79(tdt, J = 4.0, 7.7, 11.6 Hz, 1H), 2.19 - 2.07(m, 2H), 1.76 - 1.65(m, 2H), 1.36 - 1.22(m, 2H), 0.98(s, 2H), 0.95 - 0.90(m, 2H), 0.85(dt, J = 3.6, 13.4 Hz, 1H)를 수득하였다.
에틸 (1s,4s)-1-메틸-4-((5-니트로-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르복실레이트. 무수 DMF(0.4 M) 중 에틸 (1s,4s)-4-((2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸시클로헥산-1-카르복실레이트카르복실레이트(1.0 당량)의 용액에 테트라히드로-2H-피란-4-아민 히드로클로라이드(1.2 당량) 및 DIEA(3 당량)를 부가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 아세트산 에틸로 희석하고, 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하며, 농축하였다. 생성한 잔사를 아세트산 에틸로 슬러리화하고, 여과하여 에틸 (1s,4s)-1-메틸-4-((5-니트로-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르복실레이트(80%)를 수득하였다. MS(ESI) m/z = 408.1 [M+H]+.
에틸 (1s,4s)-4-((5-아미노-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸시클로헥산-1-카르복실레이트. MeOH(0.1 M) 중 에틸 (1s,4s)-1-메틸-4-((5-니트로-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르복실레이트(1 당량)의 용액에 Pd/C(0.1 g, 10중량% Pd)를 N2 하에서 부가하였다. 현탁액을 진공하에서 탈기시키고, 수소로 퍼징하였다. 현탁액을 수소 풍선하 실온에서 3시간 동안 슬러리화하였다. 반응물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, MeOH로 세정하였다. 여액을 농축하여, 에틸 (1s,4s)-4-((5-아미노-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸시클로헥산-1-카르복실레이트(100%)를 수득하였다.
에틸 (1s,4s)-1-메틸-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복실레이트. 무수 DMF(0.36 M) 중 에틸 (1s,4s)-4-((5-아미노-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸시클로헥산-1-카르복실레이트(1 당량)의 용액에 1,3,5-트리플루오로-2-이소티오시아나토벤젠(1 당량)을 부가하고, 반응물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. DIC(2 당량)를 부가하고, 실온에서 교반을 지속하였다. 반응물을 물로 희석하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 합해진 추출물을 증발시켰다. 생성한 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 (1s,4s)-1-메틸-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복실레이트(49%)를 수득하였다. MS(ESI) m/z = 533.3 [M+H]+.
(1s,4s)-1-메틸-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복시산. MeOH/H2O(0.1 M, 4/1) 중 에틸 (1s,4s)-1-메틸-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복실레이트(1 당량)에 KOH(8 당량)를 부가하였다. 반응물을 72시간 동안 환류시켰다. 반응물을 농축하고, 물로 희석하며, 아세트산 에틸로 추출하였다. 6 M HCl를 사용하여 수성층을 산화시켜 pH를 3~5로 하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 합해진 추출물을 감압하에서 증발시켜 (1s,4s)-1-메틸-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복시산(70%)을 수득하였다.
(1s,4s)-1-메틸-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드. DMF(0.2 M) 중 (1s,4s)-1-메틸-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복시산(1 당량)에 HATU(2 당량), TEA(2 당량) 및 NH4Cl(2 당량)를 부가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 표준 작업 및 정제 방법으로 (1s,4s)-1-메틸-4-(2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드(56%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.01(s, 1H), 7.02(s, 2H), 4.33(s, 1H), 4.08 - 3.93(m, 3H), 3.72(t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.91 - 2.66(m, 2H), 2.43-2.40(m, 2H), 2.05-2.01(m, 2H), 1.85-1.82(m, 2H), 1.65 - 1.53(m, 2H), 1.46 -1.43(m, 2H), 1.26(s,3H). MS(ESI) m/z = 504.2 [M+H]+.
실시예 23: (1s,4s)-4-(8-((2,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드
Figure pat00079
2,4-디클로로-6-플루오로-아닐린. MeOH(0.9 M) 중 2-플루오로아닐린(1 당량)의 용액에 NCS(1 당량)를 N2 하 65℃에서 한번에 부가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 60분 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켜 MeOH를 제거하고, 아세트산 에틸로 희석하고, 여과하여 조생성물을 수득하였다. 실리카겔 크로마토그래피를 통한 정제로 생성물을 수득하였다. 상기 물질을 0℃에서 석유 에테르로 분쇄하여, 2,4-디클로로-6-플루오로-아닐린(36%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.07(s, 1H), 6.94 - 6.97(m, 1H), 4.06(s, 2H).
1,5-디클로로-3-플루오로-2-이소티오시아나토벤젠. 무수 톨루엔(0.76 M) 중 2,4-디클로로-6-플루오로-아닐린(1 당량)의 용액에 촉매량의 DMF(0.05 당량) 및 티오카보닐 디클로라이드(2.5 당량)를 질소하에서 10분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 90~100℃ 에서 2시간 동안 느리게 가열하였다. 2시간 후, 반응이 완료되었다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 조생성물을 수득하고, 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 1,5-디클로로-3-플루오로-2-이소티오시아나토-벤젠(66%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.25-7.28(m, 1H), 7.11(d, J = 2.0 Hz, 1H).
메틸 (1s,4s)-4-((5-(3-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐)티오우레이도)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르복실레이트. DMF(0.28 M) 중 에틸 (1s,4s)-4-((5-아미노-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸시클로헥산-1-카르복실레이트(1 당량)(본원에서 서술된 방식으로 제조됨)의 용액에 1,5-디클로로-3-플루오로-2-이소티오시아나토벤젠(1.1 당량)을 부가하였다. 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 추가적인 정제 없이 다음의 단계에서 직접적으로 사용하였다. DIC(2 당량)을 반응 혼합물에 부가하였고, 40℃에서 16시간 동안 계속 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물에 염수를 부가하였고, 침전물을 여과하였다. 여과 케이크를 아세트산 에틸로 결정화하여, (1s,4s)-메틸 4-(8-((2,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복실레이트(65%)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.01(s, 1H), 7.62 - 7.13(m, 2H), 4.57 - 4.28(m, 1H), 4.12 - 4.02(m, 1H), 4.02 - 3.94(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.76 - 3.64(m, 2H), 2.89 - 2.63(m, 3H), 2.42 - 2.28(m, 2H), 2.07 - 1.94(m, 2H), 1.89 - 1.67(m, 4H), 1.63 - 1.49(m, 2H). MS(ESI) m/z = 537.2 [M+H]+.
(1s,4s)-4-(8-((2,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복시산. THF/물(5/1, 0.5 M) 중 (1s,4s)-메틸 4-(8-((2,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복실레이트(1 당량)의 혼합물에 LiOH(5 당량)를 부가하였다. 반응물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 부가하였고, 1N HCl의 부가에 의해 pH를 6으로 조정한 다음, 혼합물을 농축하여 조생성물을 수득하였으며, 이를 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. MS(ESI) m/z = 523.1 [M+H]+.
(1s,4s)-4-(8-((2,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드. DMF(1.2 M) 중 (1s,4s)-4-(8-((2,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복시산(1 당량)의 용액에 DIEA(2 당량), HATU(436 mg, 1.15 mmol) 및 NH4Cl(1.2 당량)를 부가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 표준 작업 및 정제 방법으로 (1s,4s)-4-(8-((2,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드(16%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 10.32(brs, 1H), 7.61(s, 1H), 7.48 - 7.37(m, 1H), 7.27 - 7.14(m, 1H), 6.77 - 6.66(m, 1H), 6.57 - 6.45(m, 1H), 4.45 - 4.30(m, 1H), 3.92 - 3.76(m, 3H), 3.61 - 3.44(m, 2H), 2.71 - 2.55(m, 2H), 2.45 - 2.39(m, 1H), 2.27 - 2.16(m, 2H), 1.90 - 1.77(m, 2H), 1.72 - 1.36(m, 6H). MS(ESI) m/z = 522.2 [M+H]+.
실시예 24: (1s,4s)-4-(8-((2-클로로-3-메틸페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드
Figure pat00080
2-클로로-3-메틸아닐린. 아세트산(0. 5M) 중 2-클로로-1-메틸-3-니트로벤젠(1 당량)에 Fe(4 당량)를 부가하였다. 반응물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔사에 MeOH를 부가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2-클로로-3-메틸아닐린(60%)을 적색 오일로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6.90(t, J= 7.7 Hz, 1H), 6.66(d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.50(d, J= 7.4 Hz, 1H), 5.23(brs, 2H), 2.24(s, 3H).
2-클로로-1-이소티오시아나토-3-메틸벤젠. DCM/물(0.5 M, 1/2) 중 2-클로로-3-메틸아닐린(1 당량)에 0℃에서 NaOH(3 당량)를 부가하였고, 용액을 0℃에서 5분간 교반한 다음, CSCl2(3 당량)를 부가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. DCM으로 반응물을 추출하였다. 합해진 유기층이 건조되도록 농축하여, 조(crude) 2-클로로-1-이소티오시아나토-3-메틸벤젠을 수득하였다. 조생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피를 통해 석유 에테르로 정제하여, 2-클로로-1-이소티오시아나토-3-메틸벤젠(61%)을 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.19 - 7.09(m, 3H), 2.42(s, 3H).
시스-4-(8-((2-클로로-3-메틸페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드. DMF(0.3 M) 중 (1s,4s)-4-((5-아미노-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르복사미드(1 당량)(본원에서 서술된 방식으로 제조됨)의 용액에 2-클로로-1-이소티오시아나토-3-메틸벤젠(1.1 당량)을 부가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였고, 이어서 DIC(3 당량)를 부가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 표준 작업 및 정제 방법으로 (1s,4s)-4-(8-((2-클로로-3-메틸페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드(58%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.07(s, 1H), 7.48 - 7.34(m, 1H), 7.24(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16(d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.38(t, J = 11.8 Hz, 1H), 4.10 - 3.94(m, 3H), 3.77 - 3.65(m, 2H), 2.96 - 2.81(m, 2H), 2.71-2.63(m, 1H), 2.44(s, 3H), 2.34(d, J = 13.4 Hz, 2H), 2.05(d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.88 - 1.72(m, 4H), 1.65 - 1.52(m, 2H). MS(ESI) m/z = 484.2 [M+H]+.
실시예 25: (1s,4s)-4-(8-((4-클로로-2-플루오로-5-메틸페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드
Figure pat00081
1-클로로-5-플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠. 진한 H2SO4(0.7 M) 중 2-플루오로-5-메틸아닐린(1 당량)의 냉각(-5℃) 용액에 KNO3(1.3 당량)를 한 시간 내에 수회 부가하였다. 반응물을 실온까지 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 천천히 붓고, MTBE로 추출하며, 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 생성한 잔사를 아세트산 에틸 및 석유 에테르로 재결정화하여, 1-클로로-5-플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠(61%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.00(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35(d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.45(s, 3H).
4-클로로-2-플루오로-5-메틸아닐린. EtOH(2 M) 중 1-클로로-5-플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠(1 당량)의 현탁액에 Fe(5 당량)를 부가한 다음, 진한 HCl(2 M)를 부가하였다. 반응물을 3시간 동안 환류시켰다. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 농축하였다. 생성한 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 4-클로로-2-플루오로-5-메틸아닐린(32%)을 보라색 고체로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.41(d, J = 7.03 Hz, 1H), 6.97-7.13(m, 2H), 2.33(s, 3H).
1-클로로-5-플루오로-4-이소티오시아나토-2-메틸벤젠. DCM/H2O(0.6 M, 1/1) 중 4-클로로-2-플루오로-5-메틸아닐린 3(1.0 g, 6.3 mmol)의 냉각 용액에 NaOH(3 당량)를 부가한 다음, SCCl2(3 당량)를 10분간 적가하였다. 부가 후, 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 여액을 농축하여, 1-클로로-5-플루오로-4-이소티오시아나토-2-메틸벤젠(75%)을 무색 오일로 수득하였다.
시스-4-(8-((5-클로로-2-플루오로-4-메틸페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드. 무수 DMF(0.3 M) 중 시스-4-((5-아미노-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산카르복사미드(1 당량)(본원에서 서술된 방식으로 제조됨)의 용액에 1-클로로-5-플루오로-4-이소티오시아나토-2-메틸벤젠(1 당량)을 부가하고, 용액을 실온에서 90분 동안 교반하였다. DIC(3 당량)을 부가하고, 실온에서 12시간 동안 계속 교반하였다. 표준 작업 및 정제 방법으로 시스-4-(8-((5-클로로-2-플루오로-4-메틸페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드(58%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.09(s, 1H), 7.55(d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.27(d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.34(d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.11 - 3.91(m, 3H), 3.80 - 3.63(m, 2H), 2.98 - 2.80(m, 2H), 2.67(s, 1H), 2.46 - 2.26(m, 5H), 2.12 - 1.93(m, 2H), 1.88 - 1.67(m, 4H), 1.66 - 1.38(m, 2H). MS(ESI) m/z = 502.2 [M+H]+.
실시예 26: (1s,4s)-4-(8-((4-클로로-2-플루오로-6-메틸페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드
Figure pat00082
4-클로로-2-플루오로-6-메틸아닐린. DMF(0.8 M) 중 2-플루오로-6-메틸아닐린(1 당량)의 용액에 NCS(1.2 당량)를 부가하였다. 반응물을 실온에서 교반하였다. 물 및 아세트산 에틸을 용액에 부가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 H2O로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키며, 농축하였다. 생성한 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 4-클로로-2-플루오로-6-메틸아닐린(58%)을 갈색 오일로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.33(dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 6.87(s, 1H), 4.53(brs. 2H), 2.11(s, 3H).
5-클로로-1-플루오로-2-이소티오시아나토-3-메틸벤젠. 0℃에서 DCM/물(0.8 M, 1/2) 중 4-클로로-2-플루오로-6-메틸아닐린(1 당량)의 용액에 NaOH(3 당량)를 부가하였다. 용액을 0℃에서 5분간 교반하고, CSCl2(2 당량)를 부가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카겔의 패드를 통해 여과하고, 패드를 DCM으로 세정하였다. 합해진 여액이 건조되도록 농축하여, 5-클로로-1-플루오로-2-이소티오시아나토-3-메틸벤젠(43%)을 갈색 오일로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.52(dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 2.35(s, 3H).
(1s,4s)-4-(8-((4-클로로-2-플루오로-6-메틸페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드. DMF(0.3 M) 중 (1s,4s)-4-((5-아미노-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르복사미드(1 당량)(본원에서 서술된 방식으로 제조됨)의 용액에 5-클로로-1-플루오로-2-이소티오시아나토-3-메틸벤젠(1.1 당량)을 부가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, DIC(3 당량)를 부가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 표준 작업 및 정제 방법으로 시스-4-(8-((4-클로로-2-플루오로-6-메틸페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드(30%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.01 - 7.93(m, 1H), 7.24 - 7.12(m, 2H), 4.50-4.33(m, 1H), 4.10 - 3.95(m, 3H), 3.75 - 3.65(m, 2H), 2.98 - 2.83(m, 2H), 2.72 - 2.65(m, 1H), 2.34(d, J = 14.1 Hz, 2H), 2.27(s, 3H), 2.06 - 1.99(m, 2H), 1.82(d, J = 11.2 Hz, 4H), 1.64 - 1.50(m, 2H). MS(ESI) m/z = 502.2 [M+H]+.
실시예 27: (1s,4s)-4-(8-((2,3-디클로로-4-메틸페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드
Figure pat00083
2,3-디클로로-4-메틸아닐린. 0℃에서 DMF(0.7 M) 중 3-클로로-4-메틸아닐린(1 당량)의 용액에 NCS (1 당량)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 및 아세트산에틸을 상기 용액에 부가하고 층들을 분리하였다. 유기층은 H2O로 세정하며, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성한 잔사는 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2,3-디클로로-4-메틸아닐린(26%): 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6.98(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.41(brs. 2H), 2.20(s, 3H) 및 2,5-디클로로-4-메틸아닐린(16%): 1H NMR(400 MHz, DMSOd6) δ ppm: 7.17(s, 1H), 6.85(s, 1H), 5.38(brs. 2H), 2.15(s, 3H)을 수득하였다.
2,3-디클로로-1-이소티오시아나토-4-메틸벤젠. 0℃에서 DCM/물(0.4 M, 1/2) 중 2,3-디클로로-4-메틸아닐린(500 mg, 2.86 mmol)의 용액에 NaOH(3 당량) 및 H2O(4 mL)를 부가하였다. 용액을 0℃에서 5분간 교반한 다음 CSCl2 (3 당량)를 부가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고 상기 패드를 DCM으로 세정하였다. 합해진 여액을 농축 건조시켜 조 2,3-디클로로-1-이소티오시아나토-4-메틸벤젠을 수득하였다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 2,3-디클로로-1-이소티오시아나토-4-메틸벤젠(66%)을 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.48-7.40(m, 2H), 2.40(s, 3H).
(1s,4s)-4-(8-((2,3-디클로로-4-메틸페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드. DMF(0.3 M) 중 (1s,4s)-4-((5-아미노-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르복사미드(1 당량)(본원에 기재된 바와 같이 제조)의 용액에 2,3-디클로로-1-이소티오시아나토-4-메틸벤젠(1.1 당량)을 부가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. DIC(2 당량)를 부가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 표준 작업 및 정제 방법으로 (1s,4s)-4-(8-((2,3-디클로로-4-메틸페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드(38%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.07(s, 1H), 7.43(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.43 - 4.30(m, 1H), 4.10 - 3.94(m, 3H), 3.71(t, J = 10.9 Hz, 2H), 2.96 - 2.81(m, 2H), 2.72 - 2.64(m, 1H), 2.45(s, 3H), 2.39 - 2.29(m, 2H), 2.04(d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.88 - 1.72(m, 4H), 1.65 - 1.52(m, 2H). MS(ESI) m/z = 518.2 [M+H]+.
실시예 28: (1s,4s)-4-(8-((4-클로로-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드
Figure pat00084
4-클로로-2-플루오로-3-메틸아닐린. DMF(0.8 M) 중 2-플루오로-3-메틸아닐린(1 당량)의 용액에 NCS(1 당량)를 부가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 및 아세트산에틸 상기 용액에 부가하고 층들을 분리하였다. 유기층은 H2O로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성한 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-클로로-2-플루오로-3-메틸아닐린(22%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 6.92(dd, J=1.2, 8.4 Hz, 1H), 6.61(t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.20(s, 2H), 2.18(d, J = 2.5 Hz, 3H).
1-클로로-2-플루오로-4-이소티오시아나토-3-메틸벤젠. 0℃에서 DCM/물(0.3 M, 1/2) 중 4-클로로-2-플루오로-3-메틸아닐린(1 당량)의 용액에 NaOH(7 당량)를 부가하였다. 용액을 0℃에서 5분간 교반하였다. CSCl2 (7 당량)를 부가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카겔 패드를 통하여 여과하고 패드를 DCM으로 세정하였다. 합해진 여액을 농축 건조시켜 1-클로로-2-플루오로-4-이소티오시아나토-3-메틸벤젠(91%)을 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.38-7.34(m, 2H), 2.28(d, J = 2.4 Hz, 3H).
(1s,4s)-4-(8-((4-클로로-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드. DMF(0.4 M) 중 (1s,4s)-4-((5-아미노-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르복사미드(1 당량)(본원에 기재된 바와 같이 제조)의 용액에 1-클로로-2-플루오로-4-이소티오시아나토-3-메틸벤젠(1.1 당량)을 부가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음 DIC(3 당량)를 부가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 표준 작업 및 정제 방법으로 (1s,4s)-4-(8-((4-클로로-2-플루오로-3-메틸페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드(40%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.08(s, 1H), 7.43(t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.43 - 4.28(m, 1H), 4.11 - 3.93(m, 3H), 3.78 - 3.65(m, 2H), 2.98 - 2.78(m, 2H), 2.73 - 2.63(m, 1H), 2.40 - 2.27(m, 5H), 2.04(d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.85 - 1.70(m, 4H), 1.66 - 1.50(m, 2H). MS(ESI) m/z = 502.2 [M+H]+.
실시예 29: (1s,4s)-4-(8-((2,3-디클로로-6-플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드
Figure pat00085
4-브로모-5-클로로-2-플루오로아닐린. 아세토니트릴(0.5 M) 중 5-클로로-2-플루오로아닐린(1 당량)의 혼합물에 N-브로모숙신이미드(1 당량)를 25℃에서 부가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 잔사를 얻고, 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피를 통하여 정제하여 4-브로모-5-클로로-2-플루오로아닐린(91%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.23(d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.88(d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.92 - 2.64(br, 2H).
4-브로모-2,3-디클로로-6-플루오로아닐린. 아세토니트릴(0.36 M) 중 4-브로모-5-클로로-2-플루오로아닐린(1 당량)의 혼합물에 NCS(1 당량)를 90℃에서 30분간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-브로모-2,3-디클로로-6-플루오로아닐린(76%)을 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.35(d, J = 10.5 Hz, 1H).
2,3-디클로로-6-플루오로아닐린. THF(0.28 M) 중 4-브로모-2,3-디클로로-6-플루오로아닐린(1 당량)의 혼합물에 n-BuLi(2 당량)를 -78℃에서 10분간에 걸쳐 적가하였다. 부가한 후, 혼합물을 -30℃로 가온시키고 1시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 -78℃로 냉각하였다. 상기 혼합물에 H2O를 부가하였다. 혼합물을 25℃로 가온시키고, 아세트산에틸을 사용하여 추출하였다. 합해진 유기층은 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 2,3-디클로로-6-플루오로아닐린(43 %)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 6.93 - 6.85(m, 1H), 6.83 - 6.76(m, 1H), 4.23(brs., 2H)
1,2-디클로로-4-플루오로-3-이소티오시아나토벤젠. DCM(0.1 M, 1/2) 중 2,3-디클로로-6-플루오로아닐린(1 당량)의 혼합물에 NaOH(5 당량) 및 SCCl2 (3 당량)을 0℃에서 부가하였다. 부가한 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 DCM으로 추출하였다. 합해진 유기층은 Na2SO4 상에서 건조 및 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여 1,2-디클로로-4-플루오로-3-이소티오시아나토벤젠(59%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.05(t, J = 8.78 Hz, 1 H) 7.33(dd, J = 9.03, 5.14 Hz, 1 H)
시스-4-(8-((2,3-디클로로-6-플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드. DMF(0.8 M) 중 (1s,4s)-4-((5-아미노-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르복사미드(1 당량)(본원에 기재된 바와 같이 제조)의 용액에 1,2-디클로로-4-플루오로-3-이소티오시아나토벤젠(1 당량)을 부가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. DIC(2 당량)를 부가하고 25℃에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 표준 작업 및 정제 방법으로 (1s,4s)-4-(8-((2,3-디클로로-6-플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드(38%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 7.79(s, 1H), 7.39-7.32(m, 1H), 7.20(t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.58 - 4.39(m, 1H), 4.11 - 3.90(m, 3H), 3.81 - 3.61(m, 2H), 2.97 - 2.79(m, 2H), 2.67(s, 1H), 2.34(d, J = 13.8 Hz, 2H), 2.13 - 1.98(m, 2H), 1.88 - 1.70(m, 4H), 1.64 - 1.49(m, 2H). MS(ESI) m/z = 522.4 [M+H]+.
실시예 30: (1s,4s)-4-(8-((4-클로로-3-플루오로-2-메틸페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드.
Figure pat00086
4-클로로-3-플루오로-2-메틸아닐린. DMF(0.8 M) 중 3-플루오로-2-메틸아닐린(1 당량)의 용액에 NCS(1 당량)를 부가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하다. 용액에 물 및 아세트산에틸을 부가하고 층들을 분리하였다. 유기층을 H2O로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조 및 농축시켰다. 생성한 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-클로로-3-플루오로-2-메틸아닐린(12%)을 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.02(t, J=8.0 Hz, 1H), 6.42(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 3.71(brs, 2H), 2.11(d, J = 1.6 Hz, 3H).
1-클로로-2-플루오로-4-이소티오시아나토-3-메틸벤젠. DCM/물(0.3 M, 1/2) 중 4-클로로-3-플루오로-2-메틸아닐린(1 당량)의 용액에 0℃에서 NaOH(2 당량)를 부가하였다. 용액을 0℃에서 5분간 교반한 다음 CSCl2 (2 당량)를 부가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카겔 패드를 통하여 여과하고 패드를 DCM으로 세정하였다. 합해진 여액을 농축 건조시켜 1-클로로-2-플루오로-4-이소티오시아나토-3-메틸벤젠(75%)을 갈색 오일로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.22(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00(dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 2.35(d, J = 2.4 Hz, 3H).
(1s,4s)-4-(8-((4-클로로-3-플루오로-2-메틸페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드. DMF(0.4 M)중 (1s,4s)-4-((5-아미노-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르복사미드(1 당량)(본원에 기재된 바와 같이 제조)의 용액에 1-클로로-2-플루오로-4-이소티오시아나토-3-메틸벤젠(1.1 당량)을 부가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 DIC(3 당량)를 부가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 표준 작업 및 정제 방법으로 (1s,4s)-4-(8-((4-클로로-3-플루오로-2-메틸페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드(31%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.00(s, 1H), 7.33(t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18-7.05(m, 1H), 4.44 - 4.30(m, 1H), 4.11 - 3.91(m, 3H), 3.79 - 3.64(m, 2H), 2.98 - 2.82(m, 2H), 2.73-2.63(m, 1H), 2.34(d, J = 14.1 Hz, 2H), 2.18(d, J = 2.4 Hz, 3H), 2.09 - 1.98(m, 2H), 1.87 - 1.72(m, 4H), 1.65 - 1.50(m, 2H). MS(ESI) m/z = 502.2 [M+H]+.
실시예 31: (1s,4s)-4-(8-((6-클로로-2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드
Figure pat00087
4-브로모-2,3-디플루오로아닐린. 아세토니트릴(1 M) 중 2,3-디플루오로아닐린(1 당량), N-브로모숙신이미드(1 당량)의 용액. 혼합물을 35℃에서 2시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 물에 붓고 아세트산에틸을 사용하여 추출한 다음 농축시켜 조 생성물을 수득하며, 이를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 소망하는 생성물 4-브로모-2,3-디플루오로아닐린(68%)을 수득하였다.
4-브로모-6-클로로-2,3-디플루오로아닐린. 아세토니트릴(3 M) 중의 4-브로모-2,3-디플루오로아닐린(1 당량)의 용액. 상기 용액을 가온환류시킨 다음 NCS(1.1 당량)를 일부분씩 부가하였다. 반응물을 70℃에서 교반하였다. 상기 용액을 진공에서 농축시켜 잔사를 생성하며, 이를 물에 붓고, 아세트산에틸을 사용하여 추출하였다. 유기물을 수집하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 소망하는 생성물 4-브로모-6-클로로-2,3-디플루오로아닐린(78%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.24 - 7.22(m, 1H), 4.21(brs, 2H).
6-클로로-2,3-디플루오로아닐린. THF(1.6 M) 중 4-브로모-6-클로로-2,3-디플루오로아닐린(1 당량)의 용액. 상기 용액을 -78℃로 냉각시킨 다음 n-BuLi(2 당량)을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 1.5 시간 동안 교반한 다음, 물을 사용하여 켄칭(quenched)하였다. 용액을 아세트산에틸을 사용하여 추출하였다. 유기층을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 얻으며, 이것을 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 소망하는 생성물 6-클로로-2,3-디플루오로아닐린(55%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 6.99 - 6.95(m, 1H), 6.53 - 6.48(m, 1H), 4.19(brs, 2H).
(1s,4s)-4-(8-((6-클로로-2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드. DCM/H2O(1.2 M, 1/2) 중 6-클로로-2,3-디플루오로아닐린(1 당량), KOH(6 당량)의 용액. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고 또 20분간 교반한 다음 SCCl2 (6 당량)를 적가하였다. 반응물을 36℃-40℃에서 10시간 동안 교반하였다. 용액을 아세트산에틸을 사용하여 추출하였다. 유기층을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 얻으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용되었다. DMF(1.2 M) 중 1-클로로-3,4-디플루오로-2-이소티오시아나토벤젠(1 당량) 및 (1s,4s)-4-((5-아미노-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르복사미드(1 당량)(본원에 기재된 바와 같이 제조)의 용액에, DIC(2 당량)를 적가하였다. 반응물을 31℃-35℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 표준 작업 및 정제 방법으로 (1s,4s)-4-(8-((6-클로로-2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드(23%)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.37(br. s., 1H) 7.65(br. s., 1H) 7.30(br. s., 1H) 7.20(br. s., 1H) 7.07(br. s., 1H) 6.71(br. s., 1H) 6.51(br. s., 1H) 4.40(t, J = 11.86 Hz, 1H) 3.80 - 3.94(m, 3H) 3.52(d, J = 10.92 Hz, 2H) 2.55 - 2.77(m, 2H) 2.44(br. s., 1H) 2.24(d, J = 13.20 Hz, 2H) 1.84(d, J = 12.80 Hz, 2H) 1.38 - 1.70(m, 6H). MS(ESI) m/z = 506.1 [M+H]+.
실시예 32: (1S,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-8-((2,4,6-트리클로로페닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드
Figure pat00088
4,4-디메톡시테트라히드로-2H-피란. 무수 MeOH(8 M) 중의 디히드로-2H-피란-4(3H)-온(1 당량) 및 pTSA(0.03 당량)의 용액에 CH(OMe)3 (1.2 당량)를 20분간에 걸쳐서 적가하는 한편, 반응물들을 약한 환류하에서 유지시켰다. 15분 후, 생성물들은 메톡시화 나트륨/MeOH(1 M)를 사용하여 중화시키고 증류시켜 4,4-디메톡시테트라히드로-2H-피란(41%)을 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.68(t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.22(s, 6H), 1.77(t, J = 5.6 Hz, 4H).
4-메톡시-3,6-디히드로-2H-피란. 4,4-디메톡시테트라히드로-2H-피란(1 당량) 및 pTSA(0.01 당량)를 증류 장치 내에 함께 투입하였다. 반응물을 주위 압력에서 가열(욕 온도: 160℃)하였다. 이론적 양의 MeOH가 수집되면, 반응을 감압(물 펌프)하에서 증류시켜 4-메톡시-3,6-디히드로-2H-피란(21%)을 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 4.55-4.68(m, 1H), 4.20(q, J = 2.3 Hz, 2H), 3.80-3.87(m, 2H), 3.53-3.57(m, 3H), 2.19(ttd, J = 5.6 Hz, 2.2 Hz, 1.1 Hz, 2H).
3-플루오로디히드로-2H-피란-4(3H)-온. 아세토니트릴/H2O(1/1, 0.4 M) 중 SelectFluor(0.85 당량)의 용액에, 아세토니트릴 중의 4-메톡시-3,6-디히드로-2H-피란(1 당량)의 용액을, 0-5℃에서 온도를 유지하면서 적가하였다. 부가한 후, 반응물을 0℃에서 30분간 교반하고, 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 고체 NaCl(40.0 g)을 부가하고, 혼합물을 MTBE로 추출하며, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 3-플루오로디히드로-2H-피란-4(3H-온(42%)를 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 4.85-5.05 (m, 1H), 4.36-4.42 (m, 1H), 4.16-4.24 (m, 1H), 3.60-3.78 (m, 2H), 2.61-2.76 (m, 2H).
트랜스-N-벤질-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-아민 및 시스-N-벤질-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-아민. MeOH (0.3 M) 중의 3-플루오로디히드로-2H-피란-4(3H-온(1 당량)의 냉각(0℃) 용액에 벤질아민(1.05 당량), NaBH3CN (1.4 당량) 및 아세트산 (1 당량)을 부가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 물을 사용하여 희석시키며, 아세트산 에틸을 사용하여 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 생성한 잔사를 분취(preparative) HPLC에 의해 정제하여 트랜스-N-벤질-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-아민 및 시스-N-벤질-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-아민을 무색 오일로 수득하였다. 트랜스-부분입체이성질체 - 1H NMR (400　MHz, CDCl3) δ ppm: 7.34-7.40 (m, 1H), 7.25-7.33 (m, 1H), 4.33-4.54 (m, 1H), 4.08 (dt, J = 11.1, 5.6 Hz, 1H), 3.82-3.97 (m, 3H), 3.41 (td, J　=　11.4, 2.5 Hz, 1H), 3.33 (ddd, J　= 11.2, 9.2, 4.6 Hz, 1H), 2.94 (dddd, J = 11.4, 10.4, 8.2, 4.8 Hz, 1H), 2.00-2.09 (m, 1H), 1.47-1.63 (m, 1H). 시스-부분입체이성질체 - 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.33-7.42 (m, 4H), 7.26-7.32 (m, 1H), 4.64-4.84 (m, 1H), 4.14-4.25 (m, 1H), 4.03 (dtd, J = 11.4, 3.6, 1.1　Hz, 1H), 3.82-3.97 (m, 2H), 3.52 (dd, J = 13.1, 0.9 Hz, 1H), 3.37-3.46 (m, 2H), 2.72-2.86 (m, 1H), 1.80-1.88 (m, 2H).
(3R,4S)-N-벤질-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-아민 및 (3S,4R)-N-벤질-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-아민. 트랜스-N-벤질-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-아민은 키럴-HPLC(AD-3S_3_5_40_3ML 컬럼: Chiralpak AD-3 100 x 4.6 mm I.D., 3um 이동상: CO2 중의 MeOH (0.05% DEA) 5% 내지 40% 유동속도: 3 mL/min 파장: 220 nm)에 의해 분리하여 (3R,4S)-N-벤질-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-아민 및 (3S,4R)-N-벤질-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-아민을 무색 오일로 수득하였다.
(3R,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-아민 히드로클로라이드. 무수 MeOH (0.3 M) 중의 (3R,4S)-N-벤질-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-아민(1 당량)의 용액에 N2 분위기하에서 Pd/C (0.1 당량, 10중량% Pd)를 부가하였다. 현탁액은 진공하에서 탈기처리시키고 수소를 사용하여 수회 퍼징(purged)하였다. 반응 혼합물을 실온, 수소 풍선 하에서 3시간 동안 교반하였다. 이어 반응물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고 MeOH로 세정하였다. 여액을 4M HCl로 처리하고 농축시켜 (3R,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-아민 히드로클로라이드를 백색 고체(100%)로 수득하였다.
(3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-아민 히드로클로라이드. 무수 MeOH (0.3 M) 중의 (3S,4R)-N-벤질-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-아민(1 당량)의 용액에 Pd/C (0.1 당량, 10중량% Pd)를 N2 분위기하에서 부가하였다. 그 현탁액을 진공하에서 탈기시키고 수소를 사용하여 수회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 실온, 수소 풍선 하에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고 MeOH로 세정하였다. 여액을 4M HCl로 처리하고 농축시켜 (3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-아민 히드로클로라이드를 백색 고체(100%)로 수득하였다.
(3R,4R)-N-벤질-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-아민 및 (3S,4S)-N-벤질-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-아민. 시스-N-벤질-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-아민은 키럴-HPLC (AS-3S_5_5_40_3ML 컬럼: Chiralpak AS-3 150x4.6 mm I.D., 3 ㎛ 이동상: CO2 중의 EtOH (0.05% DEA) 5% 내지 40%, 유동속도: 3 mL/min, 파장: 220 nm)에 의해 분리하여 (3R,4R)-N-벤질-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-아민 및 (3S,4S)-N-벤질-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-아민을 무색 오일로 수득하였다.
(3R,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-아민 히드로클로라이드. 무수 MeOH (0.2 M) 중 (3R, 4R)-N-벤질-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-아민 (1 당량)의 용액에 Pd/C (0.1 당량, 10% Pd/C)를 N2 분위기하에서 부가하였다. 현탁액을 진공하에서 탈기시키고 수소를 사용하여 수회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 실온, 수소 풍선 하에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고 MeOH로 세정하였다. 여액을 4 M HCl로 처리하고 농축시켜 (3R, 4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-아민 히드로클로라이드를 백색 고체(100%)로 수득하였다.
(3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-아민 히드로클로라이드. 무수 MeOH (0.2 M) 중 (3S, 4S)-N-벤질-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-아민 (1 당량)의 용액에 Pd/C (0.1 당량, 10% Pd/C)를 N2 분위기하에서 부가하였다. 현탁액을 진공하에서 탈기시키고, 수소를 사용하여 수회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 실온, 수소 풍선 하에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고 MeOH로 세정하였다. 여액을 4 M HCl로 처리하고 농축시켜 (3S, 4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-아민 히드로클로라이드를 백색 고체(100%)로 수득하였다.
(1S, 4R)-4-((2-(((3R,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산카르복사미드. 무수 DMF (0.3 M) 중 (1s,4s)-4-((2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르복사미드 (1 당량) (본원에 기재된 바와 같이 제조함)의 용액에 (3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-아민 히드로클로라이드(1 당량) 및 DIEA(3 당량)를 부가하였다. 형성된 석출 고체를 여과에 의해 수집하여 (1S, 4R)-4-((2-(((3R,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산카르복사미드(38%)를 수득하였다. 1H　NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 8.99-8.85 (m, 1H), 8.75-8.29 (m, 2H), 7.35-7.14 (m, 1H), 6.87-6.65 (m, 1H), 4.65-3.78 (m, 5H), 3.49-3.41 (m, 1H), 2.38-2.19 (m, 1H), 2.09-1.45 (m, 11H).
(1S,4r)-4-((5-아미노-2-(((3R,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르복사미드. MeOH(0.1 M) 중 (1S,4R)-4-((2-(((3R,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산카르복사미드의 용액에 Pd/C (0.1 당량, 10% Pd/C)를 질소 분위기하에서 부가하였다. 현탁액을 진공하에서 탈기시키고 수소를 사용하여 수회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 실온, 수소 풍선 하에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고 MeOH로 세정하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 (1S,4r)-4-((5-아미노-2-(((3R,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르복사미드를 자색 고체(88%)로 수득하였다. MS (ESI) m/z = 353.1 [M+H]+.
(1S,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-8-((2,4,6-트리클로로페닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드. 무수 DMF (0.2 M) 중 (1S,4r)-4-((5-아미노-2-(((3R,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르복사미드(1 당량)의 용액에 1,3,5-트리클로로-2-이소티오시아나토벤젠(1 당량)을 부가하였다. 반응물을 실온에서 90분간 교반하였다. 이어 DIC (1 당량)를 부가하고 또한 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 표준 작업 및 정제 방법으로 (1S,4s)-4-(8-((2,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노)-2-(((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드를 수득하였다. 1H　NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 10.29 (s, 1H), 8.10-7.56 (m, 2H), 7.33-7.17 (m, 1H), 6.95-6.62 (m, 1H), 4.64-4.29 (m, 2H), 4.18 (s, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.79 (d, J = 9.40 Hz, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.48-3.42 (m, 1H), 2.68 (t, J = 12.42 Hz, 2H), 2.45-2.33 (m, 1H), 2.22 (s, 2H), 2.00 (d, J = 11.92 Hz, 1H), 1.76-1.37 (m, 5H). MS (ESI) m/z = 556.5 [M+H]+.
실시예 33: (1S,4s)-4-(8-((2,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노)-2-(((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드
Figure pat00089
(1S,4s)-4-(8-((2,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노)-2-(((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드. DMF (0.2M) 중 (1S, 4s)-4-((5-아미노-2-(((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산카르복사미드(1 당량)의 혼합물에 1,5-디클로로-3-플루오로-2-이소티오시아나토벤젠 (1.1 당량, 본원에 기재된 바와 같이 제조함)을 부가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하고 또 DIC (2 당량)를 부가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 표준 작업 및 정제 방법으로 (1S,4s)-4-(8-((2,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노)-2-(((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드(34%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 10.37 (s, 1H), 7.66 - 7.45 (m, 2H), 7.44 - 7.18 (m, 2H), 6.90 - 6.68 (m, 2H), 4.62 - 4.44 (m, 1H) 4.43 - 4.33 (m, 1H) 4.19 (s, 1H) 4.05 - 3.96 (m, 1H) 3.80-3.65 (m, 1H) 3.64-3.58 ( m, 1H) 3.44-3.38 (m, 1H) 2.77 - 2.60 (m, 2H) 2.46-2.40 (m, 1H), 2.24-2.18 (m, 2H) 2.05-1.97 (m, 1H) 1.71 - 1.42 (m, 5H). MS (ESI) m/z = 540.1 [M+H]+.
실시예 34. (1S,4s)-4-(8-((2-클로로-4,6-디플루오로페닐)아미노)-2-(((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드
Figure pat00090
(1S,4s)-4-(8-((2-클로로-4,6-디플루오로페닐)아미노)-2-(((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드. DMF (0.24 M) 중 (1S,4s)-4-((5-아미노-2-(((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산카르복사미드 (1 당량, 본원에 기재된 바와 같이 제조함)의 혼합물에 1-클로로-3,5-디플루오로-2-이소티오시아나토벤젠(1 당량)을 한번에 부가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. DIC(2 당량)를 부가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 또 30℃에서 14시간 동안 계속 교반하였다. 표준 작업 및 정제 조건으로 (1S,4s)-4-(8-((2-클로로-4,6-디플루오로페닐)아미노)-2-(((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드(36%)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.55-10.38 (m, 1.0H) 7.55-8.21 (m, 0.9H) 7.40-7.51 (m, 0.8H) 7.24-7.40 (m, 1.6H) 7.20 (br. s., 0.6H) 6.81 (d, J = 8.2 Hz, 1.0H) 6.60-6.78 (m, 1.0H), 4.44-4.62 (m, 1.0H) 4.33-4.44 (m, 1.0H) 4.11-4.28 (m, 1.0H) 3.93-4.06 (m, 1.0H) 3.74-3.86 (m, 1.0H) 3.52-3.70 (m, 1.0H) 3.38-3.50 (m, 1.0H) 2.58-2.86 (m, 2.1H) 2.36-2.48 (m, 1.2H) 2.15-2.31 (m, 2.0H) 1.93-2.10 (m, 1.0H) 1.39-1.77 (m, 5.1H). MS (ESI) m/z = 524.2 [M+H]+.
실시예 35: (1R,4s)-4-(8-((2,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노)-2-(((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드
Figure pat00091
(1R,4s)-4-((2-(((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르복사미드. 무수 DMF(0.3 M) 중 (1s,4s)-4-((2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르복사미드(1 당량) (본원에 기재된 바와 같이 제조함)의 용액에 (3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-아민 히드로클로라이드(본원에 기재된 바와 같이 제조함) (1.1 당량) 및 DIEA (3　당량)를 부가하였다. 형성된 석출 고체는 여과에 의해 수집하여 (1R,4s)-4-((2-(((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르복사미드(100%)를 수득하였다. MS (ESI) m/z = 383.1 [M+H]+.
(1R,4s)-4-((5-아미노-2-(((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르복사미드. MeOH(0.18 M) 중 (1R,4s)-4-((2-(((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르복사미드(1 당량)의 용액에 Pd/C (0.1　당량, 10중량% Pd)를 질소 분위기하에서 부가하였다. 현탁액을 진공하에서 탈기시키고 수소를 사용하여 수회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 실온, 수소 풍선 하에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, MeOH로 세정하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 (1R,4s)-4-((5-아미노-2-(((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르복사미드를 자색 고체(100%)로 수득하였다.
(1R,4s)-4-(8-((2,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노)-2-(((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드. 무수 DMF (0.2 M) 중 (1R, 4s)-4-((5-아미노-2-(((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르복사미드(1 당량)의 용액에 1,5-디클로로-3-플루오로-2-이소티오시아나토벤젠 (본원에 기재된 바와 같이 제조함)(1 당량)을 부가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. DIC(1 당량)를 부가하고 실온에서 18시간 동안 계속 교반하였다. 표준 작업 및 정제 방법으로 (1R,4s)-4-(8-((2,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노)-2-(((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드(21%)를 수득하였다. 1H　NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 10.34 (s, 1H), 7.78-7.63 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.81-4.64 (m, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.10-3.87(m, 4H), 3.90-3.52 (m, 1H), 2.70-2.58 (m, 2H), 2.45 (s, 1H), 2.18 (s, 2H), 1.92-1.88(m, 1H), 1.63-1.56 (m, 5H). MS (ESI) m/z = 540.2 [M+1]+.
실시예 36: (1R,4s)-4-(8-((2,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노)-2-(((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드
Figure pat00092
(1R,4s)-4-((2-(((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸시클로헥산카르복사미드. DMF(0.3 M) 중 (1s,4s)-4-((2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드(1 당량, 본원에 기재된 바와 같이 제조함) 및 (3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-아민 히드로클로라이드(1.1 당량, 본원에 기재된 바와 같이 제조함)의 혼합물에 DIEA(3 당량)를 N2 하의 20℃에서 한번에 부가하였다. 혼합물을 20℃에서 18시간 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸을 사용하여 희석시키고, 유기층을 분리하며, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고 여과 및 농축하였다. 잔사를 아세트산에틸로부터 재결정화시켜 (1R,4s)-4-((2-(((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸시클로헥산카르복사미드(95%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 8.87 (s, 1H), 8.48 - 8.22 (m, 1H), 8.12 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.89 - 4.59 (m, 1H), 4.34 - 3.82 (m, 4H), 3.64 - 3.44 (m, 2H), 2.23 - 2.08 (m, 2H), 2.04 - 1.91 (m, 1H), 1.89 - 1.75 (m, 2H), 1.70 - 1.57 (m, 1H), 1.50 - 1.32 (m, 2H), 1.28 - 1.12 (m, 2H), 1.07 (s, 3H).
(1R,4s)-4-((5-아미노-2-(((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸시클로헥산카르복사미드. MeOH(0.13 M) 중 (1R,4s)-4-((2-(((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸시클로헥산카르복사미드(1 당량)의 용액에 N2 하에서 Pd/C(0.1 당량, 10중량% Pd)를 부가하였다. 현탁액을 진공하에서 탈기시키고 또 H2를 사용하여 수회 퍼징하였다. 혼합물을 H2 (20 psi)하, 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켜 (1R,4s)-4-((5-아미노-2-(((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸시클로헥산카르복사미드(98%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 7.33 (s, 1H), 4.77 - 4.61 (m, 1H), 4.15 - 3.95 (m, 3H), 3.95 - 3.85 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.28 - 2.18 (m, 2H), 2.01 - 1.75 (m, 4H), 1.49 - 1.27 (m, 4H), 1.19 (s, 3H).
(1R,4s)-4-(8-((2,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노)-2-(((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드. 무수 DMF (0.25 M) 중 (1R,4s)-4-((5-아미노-2-(((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 (1 당량)의 용액에 1,5-디클로로-3-플루오로-2-이소티오시아나토벤젠 (본원에 기재된 바와 같이 제조함) (1.1 당량)을 부가하고, 혼합물을 20℃에서 90분간 교반하였다. DIC (2 당량)를 부가하고 20℃에서 18시간 동안 계속 교반하였다. 표준 작업 및 정제 방법으로 (1R,4s)-4-(8-((2,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노)-2-(((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드(41%)를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.06 (s, 1H), 7.64 - 7.18 (m, 2H), 4.84 - 4.65 (m, 1H), 4.59 - 4.33 (m, 1H), 4.29 - 3.99 (m, 3H), 3.98 - 3.72 (m, 2H), 2.89 - 2.59 (m, 2H), 2.46 - 2.33 (m, 2H), 2.04 - 1.91 (m, 1H), 1.91 - 1.76 (m, 3H), 1.52 - 1.38 (m, 2H), 1.26 (s, 3H). MS (ESI) m/z = 554.1 [M+1]+.
실시예 37: (1R,4s)-4-(2-(((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-8-((2,4,6-트리클로로페닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드
Figure pat00093
(1R,4s)-4-(2-(((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-8-((2,4,6-트리클로로페닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드. 무수 DMF(0.2 M) 중 시스-4-((5-아미노-2-(((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산카르복사미드(1 당량) (본원에 기재된 바와 같이 제조함)의 용액에 1,3,5-트리클로로-2-이소티오시아나토벤젠 (1 당량)을 부가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. DIC (1 당량)를 부가하고 실온에서 18시간 동안 계속 교반하였다. 표준 작업 및 정제 방법으로 시스-4-(2-(((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-8-((2,4,6-트리클로로페닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드(21%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 10.34 (s, 1H), 7.78-7.63 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.81-4.64 (m, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.10-3.87(m, 4H), 3.90-3.52 (m, 1H), 2.70-2.58 (m, 2H), 2.45 (s, 1H), 2.18 (s, 2H), 1.92-1.88(m, 1H), 1.63-1.56 (m, 5H). MS (ESI) m/z = 557.2 [M+1]+.
실시예 38: (1s,4s)-4-(8-((2,6-디클로로-4-시아노페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드
Figure pat00094
3,5-디클로로-4-이소티오시아나토벤조니트릴. 무수 DCM(0.5 M) 중 4-아미노-3,5-디클로로벤조니트릴(1 당량)의 냉각 (0℃) 용액에 DIEA(3 당량)를 한번에 부가하였다. SCCl2(3 당량)를 20분간에 걸쳐 적가하였다. 부가한 후, 반응 혼합물을 0℃에서 약 5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 갈색 고체를 수득하며, 이를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(석유/아세트산에틸 = 25/1)에 의해 정제하여 3,5-디클로로-4-이소티오시아나토벤조니트릴을 담황색 고체(75%)로 수득하였다.
(1s,4s)-4-(8-((2,6-디클로로-4-시아노페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드. 무수 DMF(0.3 M) 중 3,5-디클로로-4-이소티오시아나토벤조니트릴(1 당량)의 용액에 시스-4-((5-아미노-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산카르복사미드(1 당량) (본원에 기재된 바와 같이 제조함)를 부가하였다. 부가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. DIC(1 당량)를 한 번에 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 표준 작업 및 정제 방법으로 (1s,4s)-4-(8-((2,6-디클로로-4-시아노페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드(18%)를 수득하였다. 1H NMR (400　MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 7.85-7.59 (m, 2 H), 7.47 (s, 1 H), 4.61- 4.42 (m, 1 H), 4.00 (d, J = 11.29 Hz, 3 H), 3.68 (t, J = 10.85 Hz, 2 H), 2.85 (d, J = 10.79 Hz, 2 H), 2.65 (s, 1 H), 2.34 (d, J = 14.31 Hz, 2 H), 2.08-1.93 (m, 2 H), 1.80-1.68 (m, 4 H), 1.65-1.49 (m, 2 H). MS (ESI) m/z 529.1 [M]+.
실시예 39: (1R,4s)-4-(8-((2,6-디클로로-4-시아노페닐)아미노)-2-(((S)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드
Figure pat00095
(1R,4s)-4-((2-(((S)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르복사미드. DMF(0.3 M) 중 (1s,4s)-4-((2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산카르복사미드(1 당량) (본원에 기재된 바와 같이 제조함)의 혼합물에 (S)-2-아미노프로판-1-올(1 당량), DIEA(1 당량)을 25℃에서 부가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 아세트산에틸을 사용하여 추출하였다. 유기 용매를 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 고체를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1R,4s)-4-((2-(((S)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르복사미드를 갈색 고체(69%)로 수득하였다. MS (ESI) m/z = 339.1 [M+H]+.
(1R,4s)-4-((5-아미노-2-(((S)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르복사미드. MeOH (0.05 M) 중 (1R,4s)-4-((2-(((S)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산카르복사미드(1 당량)의 혼합물에 Pd/C(0.1 당량, 10중량% Pd)를 부가하였다. 혼합물을 H2 풍선하 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 유기 용매를 농축시켜 (1R,4s)-4-((5-아미노-2-(((S)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르복사미드(81%)를 수득하였다.
(1R,4s)-4-(8-((2,6-디클로로-4-시아노페닐)아미노)-2-(((S)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드. DMF(0.4 M) 중 (1R,4s)-4-((5-아미노-2-(((S)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르복사미드(1 당량)의 용액에 3,5-디클로로-4-이소티오시아나토벤조니트릴(1.1 당량)(본원에 기재된 바와 같이 제조함)을 부가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 DIC(2 당량)를 부가하고, 혼합물을 30℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 표준 작업 및 정제 방법으로 (1R,4s)-4-(8-((2,6-디클로로-4-시아노페닐)아미노)-2-(((S)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드(31%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 10.49 (s, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.75-4.72 (m, 1H), 4.37-4.35 (m, 1H), 3.82-3.90 (m, 1H), 3.51-3.59 (m, 1H), 3.24-3.10 (m, 1H), 2.63-2.74 (m, 2H), 2.45 (s., 1H), 2.23-2.18 (m, 2H), 1.51-1.66 (m, 4H), 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z = 503.1 [M+H]+.
실시예 40: (1S,4s)-4-(8-((4-클로로-2,6-디플루오로페닐)아미노)-2-(((R)-3,3-디플루오로시클로펜틸)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드
Figure pat00096
3-아지도시클로펜탄온. DCM (1 M) 중 TMSN3 (5 당량) 및 아세트산 (5 당량)의 혼합물에 시클로펜트-2-엔온 (1 당량) 및 TEA (0.20　당량)를 N2 하의 실온에서 한번에 부가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 NaHCO3를 부가하고 20분간 계속 교반한 다음, DCM를 사용하여 수상을 추출하였다. 합해진 유기 층을 포화 염수를 사용하여 세정하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하며 진공에서 농축시켜 3-아지도시클로펜탄온을 조 생성물로 수득하였다. 조 생성물은 정제 없이 다음 단계에 직접 사용되었다.
tert-부틸 (3-옥소시클로펜틸)카르바메이트. 아세트산에틸(1.2 M) 중 3-아지도시클로펜탄온(1.00 당량)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.20 당량) 및 Pd/C (0.1 당량 10중량%)를 N2 하에서 부가하였다. 현탁액을 진공하에서 탈기시키고 H2를 사용하여 수회 퍼징하였다. 혼합물을 H2(50 psi)하 15℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 백색 고체(29%)로 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 4.68-4.67 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 2.66 (dd, J = 18.45, 7.15 Hz, 1 H), 2.38-2.34 (m, 2 H), 2.25- 2.13 (m, 2 H), 1.85-1.84 (m, 1 H), 1.45 (s, 9 H).
tert-부틸 (3,3-디플루오로시클로펜틸)카르바메이트. DCM (0.2 M) 중 tert-부틸 (3-옥소시클로펜틸)카르바메이트 (1 당량)의 혼합물에 DAST (5.00　당량)를 N2 하의 실온에서 한번에 부가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수(w/w = 1/1)에 붓고 20분간 교반하였다. 수상을 DCM로 추출하였다. 합해진 유기상을 포화 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켜 잔사를 수득하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피하여 tert-부틸 (3,3-디플루오로시클로펜틸)카르바메이트를 백색 고체(36%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 4.68 (s, 1H), 4.19-4.17 (m, 1H), 2.54 (qd, J = 14.28, 7.97 Hz, 1H), 2.23-2.21 (m, 2H), 2.21- 2.09 (m, 2H), 1.70-1.68 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
3,3-디플루오로시클로펜타민 히드로클로라이드. HCl/아세트산에틸(2.00 당량) 중 tert-부틸 (3,3-디플루오로시클로펜틸)카르바메이트(1 당량)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 석출시켰다. 혼합물을 여과하고 여과 케이크를 진공에서 건조시켜 3,3-디플루오로시클로펜타민 히드로클로라이드(73%)를 백색 고체로 수득하였다.
(R)-벤질 (3,3-디플루오로시클로펜틸)카르바메이트 및 (S)-벤질 (3,3-디플루오로시클로펜틸)카르바메이트. DCM (1.3 M) 중 3,3-디플루오로시클로펜타민 히드로클로라이드 (1 당량) 및 CbzCl (1.5 당량)의 혼합물에 TEA (3　당량)를 한번에 부가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 부가하고, 20분간 계속 교반하며 수상을 DCM으로 추출하였다. 합해진 유기상을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며 진공에서 농축시켜 벤질 (3,3-디플루오로시클로펜틸)카르바메이트(수율: 62%)를 백색 고체로 수득하였다. 상기 혼합물의 OD-3S_4_5%-40%_3ML 컬럼: Chiralcel OD-3 100x4.6 mm I.D., 3 ㎛ 이동상: 5% 내지 40%의 CO2 중의 이소프로판올(0.05% DEA) 유동속도: 3 mL/min 파장: 220 nm)를 통한 SFC 분리로 (R)-벤질 (3,3-디플루오로시클로펜틸)카르바메이트 및 (S)-벤질 (3,3-디플루오로시클로펜틸)카르바메이트를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: ?7.40-7.33 (m, 5H), 5.14-5.10 (m, 2H), 4.93 (s, 1H), 4.27-4.22 (m, 1H), 2.51 (qd, J = 14.26, 8.28 Hz, 1H), 2.24-2.01(m, 4H) 1.71-1.70 (m, 1H). MS (ESI) m/z = 256.3 [M+H]+.
(R)-3,3-디플루오로시클로펜타민. MeOH (0.15 M) 중 (R)-벤질 (3,3-디플루오로시클로펜틸)카르바메이트 (1 당량)의 용액에 Pd/C (0.1　당량, 10중량% Pd)를 N2 하에서 부가하였다. 현탁액을 진공하에서 탈기시키고 H2를 사용하여 수회 퍼징하였다. 혼합물을 H2 (20 psi)하 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축시켜 (R)-3,3-디플루오로시클로펜타민(57%)을 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400　MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 3.37-3.30 (m, 1H), 3.16 (s, 2H), 2.35-2.20 (m, 2H), 1.93-1.89 (m, 3H), 1.46-1.41 (m, 1H).
시스-4-((2-(((R)-3,3-디플루오로시클로펜틸)아미노)-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산카르복사미드. DMF (0.5 M) 중 (R)-3,3-디플루오로시클로펜타민 (1.00 당량) 및 시스-4-((2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산카르복사미드 (1.50 당량) (본원에 기재된 바와 같이 제조함)의 혼합물에 DIEA (2 당량)를 실온에서 한번에 부가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 분취-HPLC에 의해 정제하여 시스-4-((2-(((R)-3,3-디플루오로시클로펜틸)아미노)-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산카르복사미드(60%)를 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.02-8.96 (m, 1H), 8.69-8.48 (m, 1H), 5.90 (d, J=5.65 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.45-4.28 (m, 2H), 2.64 (qd, J = 13.85, 8.03 Hz, 1H), 2.29-2.39 (m, 5H), 1.96-1.84 (m, 9H). MS (ESI) m/z = 385.1 [M+H]+.
시스-4-((5-아미노-2-(((R)-3,3-디플루오로시클로펜틸)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산카르복사미드. MeOH (0.02 M) 중 시스-4-((2-(((R)-3,3-디플루오로시클로펜틸)아미노)-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산카르복사미드 (1.00　당량)의 용액에 Pd/C (0.1 당량, 10중량% Pd)를 N2 하에서 부가하였다. 현탁액을 진공하에서 탈기시키고 H2 를 사용하여 수회 퍼징하였다. 혼합물을 H2 (20 psi)하 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축시켜 시스-4-((5-아미노-2-(((R)-3,3-디플루오로시클로펜틸)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산카르복사미드(94%)를 보라색 고체로 수득하였다. MS (ESI) m/z = 355.2 [M+H]+.
시스-4-(8-((2,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노)-2-(((R)-3,3-디플루오로시클로펜틸)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드. DMF (0.35 M) 중 시스-4-((5-아미노-2-(((R)-3,3-디플루오로시클로펜틸)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산카르복사미드 (1 당량)의 혼합물에 1,5-디클로로-3-플루오로-2-이소티오시아나토벤젠 (1 당량, 본원에 기재된 바와 같이 제조함)을 부가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 DIC (2 당량)를 부가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 표준 작업 및 정제로 시스-4-(8-((2,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노)-2-(((R)-3,3-디플루오로시클로펜틸)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드(30%)를 수득하였다. 1H NMR (400　MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.01 (s, 1H), 7.62-7.24 (m, 2H), 4.54- 4.52(m, 2H), 2.89-2.65 (m, 2H), 2.71-2.62 (m, 2H), 2.35-2.24 (m, 5H), 2.11-2. 04 (m, 1H), 1.81-1.74(m, 5H). MS (ESI) m/z = 542.1 [M+H]+.
실시예 41: (1S,4s)-4-(8-((2,6-디클로로-4-시아노페닐)아미노)-2-(((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드
Figure pat00097
3-메틸테트라히드로피란-4-온. 무수 THF (0.6 M) 중 DIA (1.1　당량)의 냉각(0 ℃) 용액에 40분간에 걸쳐서 n-BuLi(1.2 당량, 헥산 중 2.5 M)를 적가하였다. 부가한 후, 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 다음 -78℃로 냉각하였다. 테트라히드로피란-4-온 (1 당량) 및 HMPA (1　당량)가 THF (6 M)에 용해된 용액을 2시간에 걸쳐 적가하였다. 요오드화메틸 (3 당량)을 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 시트르산을 부가하여 중지시키고 및 아세트산에틸로 추출하였다. 합해진 유기층을 진공하의 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피를 통하여 건조시켜 3-메틸테트라히드로피란-4-온을 황색 오일(15%)로 수득하였다. 1H　NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 4.30-4.23 (m, 1H), 4.22-4.15 (m, 1H), 3.73 (dt, J　=　3.1, 11.5 Hz, 1H), 3.34 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.74 - 2.61 (m, 2H), 2.41 (td, J = 2.7, 14.1　Hz, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
트랜스-N-벤질-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-아민 4 트랜스 및 시스-N-벤질-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-아민. MeOH (0.9 M) 중 3-메틸테트라히드로피란-4-온(1.1 당량) 및 페닐메탄아민 (1 당량)의 혼합물에 아세트산 (1 당량) 및 NaBH3CN (1.5 당량)을 0℃에서 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 DCM과 수성 탄산칼륨 사이에 분배시켰다. 분리된 유기상은 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제하여 트랜스-N-벤질-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-아민 (12%) 및 시스-N-벤질-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-아민을 백색 고체(13%)로 수득하였다. 트랜스-1H NMR (400　MHz, CDCl3) δ ppm: 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 4.03- 4.0 (m, 2H), 3.86 (dd, J = 4.6, 11.5 Hz, 1H), 3.82 - 3.78 (m, 1H), 3.38 (dt, J　=　2.2, 11.8 Hz, 1H), 3.01 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.40 (dt, J = 4.1, 10.3 Hz, 1H), 2.01 (tdd, J　= 2.1, 4.2, 13.0　Hz, 1H), 1.82 - 1.67 (m, 1H), 1.66 - 1.53 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H). 시스-1H　NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm: 7.40 - 7.31 (m, 4H), 7.29-7.23 (m, 1H), 3.92 (td, J = 3.4, 11.4 Hz, 1H), 3.82-3.74 (m, 2H), 3.72 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 2.5, 11.4 Hz, 1H), 3.40 (dt, J = 3.0, 11.4 Hz, 1H), 2.85 (td, J = 4.3, 10.8 Hz, 1H), 1.98 (dq, J = 4.0, 6.7 Hz, 1H), 1.75-1.63 (m, 1H), 1.05 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
(3R,4S)-N-벤질-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-아민 및 (3S,4R)-N-벤질-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-아민. 트랜스-N-벤질-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-아민 5A 트랜스 (2.6 g 12.6 mmol)를 키럴-HPLC (AD-3S_3_5_40_3ML 컬럼: Chiralpak AD-3 100x4.6 mm I.D., 3㎛ 이동상: 5% 내지 40% CO2 중의 MeOH (0.05% DEA) 유동속도: 3 mL/min 파장: 220 nm)에 의해 분리하여 (3R,4S)-N-벤질-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-아민을 무색 오일로 또 (3S,4R)-N-벤질-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-아민을 백색 고체로 수득하였다.
(3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-아민 히드로클로라이드. 무수 MeOH (0.12 M) 중 (3S,4R)-N-벤질-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-아민 (1 당량)의 용액에 Pd/C (0.1 당량, 10중량% Pd/C)를 N2 분위기하에서 부가하였다. 현탁액을 진공하에서 탈기시키고 수소로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 실온, 수소 풍선 하에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고 MeOH로 세정하였다. 여액을 4 M HCl/MeOH로 처리하고 농축시켜 (3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-아민 히드로클로라이드를 백색 고체(86%)로 수득하였다.
(1S,4s)-4-((2-(((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르복사미드. 무수 DMF (0.5 M) 중 (1s,4s)-4-((2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르복사미드 (1 당량) (본원에 기재된 바와 같이 제조함)의 용액에 (3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-아민 히드로클로라이드 (1 당량) 및 DIEA (3 당량)를 부가하였다. 반응 용액을 염수로 희석하였다. 형성된 석출 고체를 여과에 의해 수집하여 (1S,4s)-4-((2-(((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르복사미드(63%)를 수득하였다.
(1S,4s)-4-((5-아미노-2-(((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르복사미드. MeOH (0.1 M) 중 (1s,4s)-4-((2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르복사미드 (1 당량)의 용액에 Pd/C (0.1 당량, 10중량% Pd)를 질소 분위기하에서 부가하였다. 현탁액을 진공하에서 탈기시키고 수소를 사용하여 수회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 실온, 수소 풍선 하에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고 MeOH로 세정하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 (1S,4s)-4-((5-아미노-2-(((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르복사미드(82%)를 수득하였다. 1H　NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.51 (s, 1 H), 5.58-5.28 (m, 3 H), 4.38 (d, J=8.92 Hz, 1 H), 4.14 (s, 1 H), 4.02-3.93 (m, 1 H), 3.89 (dd, J = 11.54, 4.38 Hz, 1 H), 3.69-3.56 (m, 1　H), 3.55-3.42 (m, 1　H), 3.12 (t, J = 11.12 Hz, 1 H), 2.48 (s, 2 H), 2.33 (td, J = 8.30, 3.94 Hz, 1　H), 2.12-2.00 (m, 1 H), 1.94-1.70 (m, 8 H), 1.45 (qd, J = 12.02, 4.58 Hz, 1 H), 0.90 (d, J　= 6.68 Hz, 3　H).
(1S,4s)-4-(8-((2,6-디클로로-4-시아노페닐)아미노)-2-(((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드. 무수 DMF (0.17 M) 중 (1S,4s)-4-((5-아미노-2-(((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르복사미드 (1 당량)의 용액에 3,5-디클로로-4-이소티오시아나토벤조니트릴 (1 당량) (본원에 기재된 바와 같이 제조함)을 부가하였다. 반응물을 실온에서 90분간 교반하였다. 이어 DIC (2　당량)를 부가하고 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 표준 작업 및 정제 방법으로 (1S,4s)-4-(8-((2,6-디클로로-4-시아노페닐)아미노)-2-(((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드(59%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 7.82 (s, 2 H), 7.58 (s, 1　H), 4.63-4.41 (m, 1 H), 3.99 (dd, J = 11.42, 4.02 Hz, 1 H), 3.91 (dd, J = 11.48, 4.32 Hz, 1 H), 3.84-3.61 (m, 2 H), 3.32-3.22 (m, 1 H), 2.86 (d, J = 12.56 Hz, 2 H), 2.66 (s, 1 H), 2.35 (d, J=13.04 Hz, 2 H), 2.07-1.95 (m, 1 H), 1.87-1.65 (m, 5 H), 1.54 (qd, J=12.16, 4.52　Hz, 1 H), 0.93 (d, J = 6.64 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z = 544 [M+H]+.
실시예 42: (1S,4s)-1-메틸-4-(2-(((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-8-((2,4,6-트리클로로페닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드
Figure pat00098
에틸 (1S,4s)-1-메틸-4-(2-(((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-8-((2,4,6-트리클로로페닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복실레이트. DMF (0.35 M) 중 에틸 (1S,4s)-4-((5-아미노-2-(((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸시클로헥산-1-카르복실레이트 (1 당량, 본원에 기재된 바와 같이 제조함)의 혼합물에 1,3,5-트리클로로-2-이소티오시아나토벤젠(1 당량)을 부가하였다. 혼합물을 15-20℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응물에 DIC (1 당량)를 한번에 부가하였다. 혼합물을 15-20℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석시키고, 아세트산에틸로 추출하며, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (석유/아세트산에틸=5:1~1:1)에 의해 정제하여 (1S,4s)-에틸 1-메틸-4-(2-(((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-8-((2,4,6-트리클로로페닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복실레이트(88%)를 황색 고체로 수득하였다.
(1S,4s)-1-메틸-4-(2-(((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-8-((2,4,6-트리클로로페닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복시산. MeOH/물(4/1, 0.1 M) 중 (1S,4s)-에틸 1-메틸-4-(2-(((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-8-((2,4,6-트리클로로페닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복실레이트 (1 당량)의 용액에 NaOH (6　당량)를 부가하였다. 반응물을 30 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 농축시키고, 물로 희석시키고, 아세트산에틸을 사용하여 추출하였다. 수상을 3M HCl을 사용하여 pH = 3~5로 산성화시키고, DCM으로 추출하며, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 (1S,4s)-1-메틸-4-(2-(((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-8-((2,4,6-트리클로로페닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복시산(53%)을 황색 고체로 수득하였다. MS (ESI) m/z = 567.1 [M+H]+.
(1S,4s)-1-메틸-4-(2-(((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-8-((2,4,6-트리클로로페닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드. DMF (0.4 M) 중 시스-1-메틸-4-(2-(((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-8-((2,4,6-트리클로로페닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복시산 (1 당량)의 혼합물에 HATU (1 당량), DIEA (2 당량) 및 NH4Cl (3　당량)을 실온에서 한번에 부가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 표준 작업 및 정제 방법으로 (1S,4s)-1-메틸-4-(2-(((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-8-((2,4,6-트리클로로페닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드(19%)를 수득하였다. 1H NMR (400　MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 7.99 (s, 1H), 7.61-7.48 (m, 2H), 4.51-4.40 (m, 1H), 4.05 - 3.96 (m, 1H), 3.94-3.90 (m, 1H), 3.80 - 3.64 (m, 2H), 3.32 - 3.23 (m, 1H), 2.88 - 2.69 (m, 2H), 2.48 - 2.33 (m, 2H), 2.01-1.98 (m, 1H), 1.84-1.73 (m, 3H), 1.59-1.36 (m, 3H), 1.25 (s, 3H), 0.92 (d, J=6.7 Hz, 3H). MS (ESI) m/z = 566.2 [M+H]+.
실시예 43: (1S,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드
Figure pat00099
(1s,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드. DMF (0.2 M) 중 (1S,4s)-4-((5-아미노-2-(((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산카르복사미드 (본원에 기재된 바와 같이 제조함) (1 당량)의 용액에 1,3,5-트리플루오로-2-이소티오시아나토벤젠 (1.2 당량)을 한번에 부가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. DIC (2 당량)를 부가하고 실온에서 20시간 동안 계속 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 표준 작업 및 정제 방법으로 (1s,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-8-((2,4,6-트리플루오로페닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드(47%)를 수득하였다. 1H　NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.00 (s, 1H), 7.07 - 6.83 (m, 2H), 4.38 (s, 1H), 4.02 - 3.97 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 4.3, 11.5 Hz, 1H), 3.86 - 3.69 (m, 2H), 3.38 - 3.34 (m, 1H), 2.92 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.68 (s, 1H), 2.35 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.02 (s, 1H), 1.86 - 1.69 (m, 5H), 1.60 - 1.48 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z = 504.4 [M+H]+.
실시예 44: (1S,4s)-4-(8-((4-클로로-2,6-디플루오로페닐)아미노)-2-(((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드
Figure pat00100
(1S,4s)-4-(8-((4-클로로-2,6-디플루오로페닐)아미노)-2-(((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드. DMF (0.09 M) 중 (1S,4s)-4-((5-아미노-2-(((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산카르복사미드 (본원에 기재된 바와 같이 제조함 (1　당량)의 혼합물에 5-클로로-1,3-디플루오로-2-이소티오시아나토벤젠 (본원에 기재된 바와 같이 제조함) (1.2　당량)을 한번에 부가하였다. 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. DIC (2　당량)를 부가하고 실온에서 20시간 동안 계속 교반하였다. 표준 작업 및 정제 방법으로 (1S,4s)-4-(8-((4-클로로-2,6-디플루오로페닐)아미노)-2-(((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드(44%)를 수득하였다. 1H　NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.02 (s, 1H), 7.29 - 7.06 (m, 2H), 4.58 - 4.33 (m, 1H), 3.99 (d, J　=　7.9　Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 4.3, 11.5 Hz, 1H), 3.85 - 3.69 (m, 2H), 3.37 (s, 1H), 2.90 (s, 2H), 2.68 (s, 1H), 2.35 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.03 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.77 (d, J　=　11.8　Hz, 5H), 1.60 - 1.48 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H). MS (ESI) m/z = 520.3 [M+H]+.
실시예 45: (1S,4s)-4-(8-((2,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노)-2-(((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드
Figure pat00101
(1S,4s)-4-(8-((2,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노)-2-(((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드. 무수 DMF (0.2 M) 중 (1S,4s)-4-((5-아미노-2-(((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산카르복사미드 (본원에 기재된 바와 같이 제조함 (1　당량))의 용액에 1,5-디클로로-3-플루오로-2-이소티오시아나토벤젠 (1 당량, 본원에 기재된 바와 같이 제조함)을 부가하였다. 반응물을 실온에서 90분간 교반하였다. DIC (2 당량)를 부가하고 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 표준 작업 및 정제 방법으로 (1S,4s)-4-(8-((2,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노)-2-(((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드(40%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.00 (s, 1 H), 7.63-7.20 (m, 2 H), 4.45 (s, 1 H), 3.99 (dd, J = 11.36, 4.08 Hz, 1 H), 3.91 (dd, J = 11.48, 4.32 Hz, 1 H), 3.86-3.66 (m, 2 H), 3.32-3.25 (s, 1 H), 3.01-2.77 (s, 2　H), 2.67 (s, 1 H), 2.35 (d, J = 13.04 Hz, 2 H), 2.02 (d, J = 12.80 Hz, 1 H), 1.88-1.64 (m, 5 H), 1.62-1.44 (m, 1 H), 0.93 (d, J = 6.64 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z = 536.2 [M+H]+.
실시예 46: (1s,4s)-4-(8-((4-클로로-2,6-디플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드
Figure pat00102
1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르보니트릴. DME (0.3 M) 중 1,4　디옥사스피로[4.5]데칸-8-온 (1 당량), 에탄올 (1.78 당량) 및 톨루엔술포닐메틸 이소시아나이드 (1.3 당량)의 -10℃ 용액에 포타슘 2-메틸프로판-2-올레이트 (2.3 당량)를 일부분씩 부가하였다. 반응물을 -10℃에서 1시간 동안 교반하고, 또 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 베이지색 고체로 농축시키고, 물에 용해시키며 에테르로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세정하고 건조시켰다. 감압하에서 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 상기 물질을 증류[(103℃ (오일욕 150℃), 약 2-3 mbar]에 의해 정제하여 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온을 무색 오일(87% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.88-4.02 (m, 4 H), 2.56-2.74 (m, 1　H), 1.79-2.05 (m, 6 H), 1.50-1.71 (m, 2　H).
메틸-4-옥소-시클로헥산카르보니트릴. THF (0.5 M) 중 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르보니트릴 (1 당량)의 0℃ 용액에 1 M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 적가하였다. 생성한 용액은, 요오도메탄(1.5 당량)을 부가하기 전에 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 포화된 수성 염화 암모늄으로 켄칭하고 아세트산에틸을 사용하여 추출하였다. 유기상들을 합치고 포화된 수성 염화 나트륨으로 세정하였다. 유기상을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하며, 농축하였다. 조 생성물을 아세톤(0.3 M) 중의 염산(2 당량)과 함께 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 3N 수산화나트륨을 사용하여 pH를 8로 조정하였다. 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기 부분들을 합치고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-메틸-4-옥소-시클로헥산카르보니트릴을 백색 고체(56% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.41-2.48 (m, 2H), 2.23-2.34 (m, 2H), 2.09-2.23 (m, 2H), 1.86 (td, J = 13.18, 4.49 Hz, 2H), 1.37-1.47 (m, 3H). MS (ESI) m/z　=　138.3 [M+H]+.
(1s,4s)-4-(벤질아미노)-1-메틸시클로헥산카르보니트릴. MeOH (0.5 M) 중 1-메틸-4-옥소시클로헥산카르보니트릴 (1 당량)의 용액에 페닐메탄아민 (3 당량)을 부가하였다. 생성한 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 -78℃로 냉각하고 또 수소화 붕소 리튬 (THF 중 2M, 1.1　당량)을 적가하였다. 용액을 서서히 가온하여 밤새 실온으로 만들었다. 12시간 후, 반응 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 아세트산에틸을 사용하여 추출하였다. 유기 상을 합치고 포화된 수성 중탄산나트륨을 사용하여 세정하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조 생성물을 정제하여 표제 화합물 (1s,4s)-4-(벤질아미노)-1-메틸시클로헥산카르보니트릴을 백색 고체로 수득하였다(8:1 시스:트랜스). 1H NMR (400 MHz, CHCl3) δ ppm: 7.29-7.40 (m, 4 H), 7.23-7.28 (m, 1 H), 3.83 (s, 2 H), 2.46 (tt, J = 10.98, 3.66 Hz, 1 H), 1.95-2.06 (m, 4 H), 1.45-1.58 (m, 2 H), 1.23-1.40 (m, 5 H). MS (ESI) m/z = 229.2 [M+H]+.
(1s,4s)-4-(벤질아미노)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드. 1,4-디옥산 (4.75 M) 중 (1s,4s)-4-(벤질아미노)-1-메틸시클로헥산카르보니트릴 (1 당량)의 용액에 황산 95-98% (5 당량)를 부가하였다. 반응물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 포화된 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고 탄산나트륨을 사용하여 pH 8로 조정하였다. 용액을 DCM/MeOH로 추출하였다. 유기상들을 합치고, 포화된 수성 중탄산나트륨으로 세정하였다. 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하며, 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1s,4s)-4-(벤질아미노)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드의 부분입체이성질체들의 8/1 혼합물을 백색 고체로 수득하였다(83% 수율). 1H　NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.25-7.35 (m, 4 H), 7.14-7.24 (m, 1 H), 7.08 (s, 1　H), 6.77 (s, 1 H), 3.69 (s, 2 H), 2.24-2.35 (m, 1 H), 2.07 (d, J = 12.50 Hz, 2 H), 1.63-1.75 (m, 2 H), 0.92-1.17 (m, 7 H). MS (ESI) m/z = 247.2 [M+H]+.
(1s,4s)-4-아미노-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드. MeOH(0.5 M) 중 (1s,4s)-4-(벤질아미노)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 (1 당량)의 용액에 Pd/C (0.015 당량, 10중량%)를 부가하였다. 용액을 실온의 수소(1 atm) 하에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 농축시켜 (1s,4s)-4-아미노-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드를 백색 고체(100%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.07 (br. s., 1 H), 6.75 (br. s., 1 H), 2.38-2.48 (m, 1 H), 1.97-2.13 (m, 2 H), 1.45-1.60 (m, 2 H), 0.96-1.11 (m, 7 H). MS (ESI) m/z = 157.2 [M+H]+.
(1s,4s)-4-((2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드. DCM (0.5 M) 중 (1s,4s)-4-아미노-1-메틸시클로헥산카르복사미드 (1 당량), DIEA (1.5 당량)의 -78℃ 용액에 THF (1.5 M) 중 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 (1.0 당량)의 현탁액을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 2시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 반응물을 실온에서 한 시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성한 고체를 아세트산에틸에서 수회 분쇄하여 (1s,4s)-4-((2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드를 황색 고체(65% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.54 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 3.98-4.15 (m, 1 H), 2.16 (d, J = 13.28 Hz, 2 H), 1.73 (dd, J = 12.69, 3.32 Hz, 2 H), 1.50-1.65 (m, 2 H), 1.16-1.28 (m, 2 H), 1.06 (s, 3 H). MS (ESI) m/z = 314.0 [M+H]+.
(1s,4s)-1-메틸-4-((5-니트로-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르복사미드. (1s,4s)-4-((2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드 (1 당량) 및 테트라히드로-2H-피란-4-아민 히드로클로라이드 (1 당량)를 THF (0.06 M) 중 실온에서 슬러리화하였다. DIEA (4 당량)를 부가하고, 반응물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물 부피를 진공에서 감소시키고 다음 단계에 직접 사용하였다.
(1s,4s)-4-((5-아미노-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드. (1s,4s)-1-메틸-4-((5-니트로-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르복사미드 (1 당량)의 MeOH 용액 (0.05 M)에 Pd/C (0.1 당량, 10중량% Pd)를 부가하였다. 반응물을 1 atm의 H2 하에서 밤새 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통하여 여과하고 여액을 진공에서 농축시켜 (1s,4s)-4-((5-아미노-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸시클로헥산카르복사미드(91% 수율)를 수득하였다. MS (ESI) m/z = 349.3[M+1]+.
(1s,4s)-4-(8-((4-클로로-2,6-디플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드. DMF (0.15 M) 중 (1s,4s)-4-((5-아미노-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 (1 당량)의 용액에 5-클로로-1,3-디플루오로-2-이소티오시아나토벤젠 (본원에 기재된 바와 같이 제조함) (1.09 당량)를 부가하여 황색 용액을 얻었다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 EDC (1.09　당량)를 부가하고 혼합물을 50℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 표준 작업 및 정제 방법으로 (1s,4s)-4-(8-((4-클로로-2,6-디플루오로페닐)아미노)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드(38%)를 수득하였다. 1H　NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.59 (s, 1　H) 7.43 (d, J = 7.81 Hz, 1 H) 7.21-7.30 (m, 1 H) 7.10-7.21 (m, 1 H) 6.67 (d, J = 8.20 Hz, 1 H) 6.49 (d, J = 7.03 Hz, 1 H) 4.17-4.44 (m, 1 H) 3.71-3.86 (m, 3 H) 3.42-3.62 (m, 2 H) 2.49-2.67 (m, 1 H) 2.26 (t, J = 12.89 Hz, 2 H) 1.72-1.88 (m, 2 H) 1.61 (d, J = 10.54 Hz, 1　H) 1.54 (d, J = 10.54 Hz, 1 H) 1.33-1.47 (m, 2 H) 1.11-1.27 (m, 2 H) 0.95-1.09 (m, 3 H). MS (ESI) m/z = 520.2 [M]+.
실시예 47: (1R,4s)-4-(2-(((S)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)-8-((2,4,6-트리클로로페닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드
Figure pat00103
(1R,4s)-4-((2-(((S)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드. (1s,4s)-4-((2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드 (1 당량) 및 (S)-2-아미노프로판-1-올 (1.03 당량)을 THF (0.3 M)에서 슬러리화하고 DIEA (4 당량)를 부가하였다. 반응물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 추가의 정제없이 사용하였다.
(1R,4s)-4-((5-아미노-2-(((S)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드. MeOH (0.1 M) 중 (1R,4s)-4-((2-(((S)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드 (1 당량)의 용액에 Pd/C (0.1 당량, 10중량% Pd)를 부가하고 반응물을 진공에서 퍼징한 다음 H2로 퍼징하였다. 반응물을 H2 하 실온에서 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통하여 여과하고 농축시켜 (1R,4s)-4-((5-아미노-2-(((S)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드(99 %)를 수득하였다. MS (ESI) m/z = 323.4[M+1]+.
(1R,4s)-4-(2-(((S)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)-8-((2,4,6-트리클로로페닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드. DMF (0.15 M) 중 (1R,4s)-4-((5-아미노-2-(((S)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드 (1 당량) 및 1,3,5-트리클로로-2-이소티오시아나토벤젠 (1.1 당량)을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물에 EDC (2 당량)를 부가하고 혼합물을 1.5 시간 동안 50℃로 가열하였다. 표준 작업 및 정제 방법으로 (1R,4s)-4-(2-(((S)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)-8-((2,4,6-트리클로로페닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드(28%)를 수득하였다. 1H　NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.51-7.64 (m, 2 H), 7.25 (br.s., 1 H), 6.81 (s, 1 H), 6.12 (d, J = 6.31 Hz, 1 H), 4.70 (t, J = 5.99 Hz, 1 H), 4.39 (t, J = 3.94 Hz, 1 H), 3.77-3.93 (m, 1 H), 3.42-3.57 (m, 1 H), 3.21-3.30 (m, 1 H), 2.58-2.73 (m, 3 H), 2.29 (t, J = 10.56 Hz, 1 H), 1.63 (br. s., 1 H), 1.20-1.35 (m, 2 H), 1.11-1.19 (m, 2 H), 1.09 (s, 2 H). MS (ESI) m/z = 527 [M+H]+ .
실시예 48: (1R,4s)-4-(8-((2,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노)-2-(((S)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드
Figure pat00104
(1R,4s)-4-(8-((2,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노)-2-(((S)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드. ((1R,4s)-4-((5-아미노-2-(((S)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드 1 당량, 본원에 기재된 바와 같이 제조함) 및 1,5-디클로로-3-플루오로-2-이소티오시아나토벤젠 (본원에 기재된 바와 같이 제조함) (1.1 당량)을 DMF (0.15 M)에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 EDC (2 당량)를 부가하고 50℃에서 1.5 시간 동안 계속 교반하였다. 표준 작업 및 정제 방법으로 (1R,4s)-4-(8-((2,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노)-2-(((S)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드(22%)를 수득하였다. 1H NMR (500　MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.52 - 7.64 (m, 1 H) 7.36 - 7.49 (m, 1 H) 7.26 (br. s., 1 H) 6.74 - 6.93 (m, 1 H) 6.12 (br. s., 1 H) 4.67 - 4.81 (m, 1 H) 4.28 - 4.49 (m, 1 H) 3.86 (dt, J　=　12.53, 6.50 Hz, 1 H) 3.45 - 3.63 (m, 1 H) 3.21 - 3.28 (m, 1 H) 2.72 (d, J = 17.65 Hz, 1　H) 2.56 - 2.69 (m, 2 H) 2.18 - 2.33 (m, 1 H) 1.60 (br. s., 2 H) 1.19 - 1.32 (m, 2 H) 1.07 - 1.19 (m, 4 H). MS (ESI) m/z = 510.2 [M+H]+ .
실시예 49: (1R,4s)-4-(8-((2,6-디클로로-4-시아노페닐)아미노)-2-(((S)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드
Figure pat00105
(1R,4s)-4-(8-((2,6-디클로로-4-시아노페닐)아미노)-2-(((S)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드. (1R,4s)-4-((5-아미노-2-(((S)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드 (1 당량, 본원에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 3,5-디클로로-4-이소티오시아나토벤조니트릴 (1.1 당량)을 DMF (0.15 M)에서 교반하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 EDC (2 당량)를 부가하고 반응물을 50℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 표준 작업 및 정제 방법으로 (1R,4s)-4-(8-((2,6-디클로로-4-시아노페닐)아미노)-2-(((S)-1-히드록시프로판-2-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드(6%)를 수득하였다. 1H NMR (500　MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.01 (s, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.25 (br. s., 1 H) 6.82 (s, 1 H) 6.21 (br. s., 1 H) 4.71 (t, J = 5.99 Hz, 1 H) 4.31 - 4.48 (m, 1 H) 3.77 - 3.92 (m, 1　H) 3.53 (dt, J = 10.40, 4.89 Hz, 1 H) 3.20 - 3.30 (m, 1 H) 2.53 - 2.74 (m, 3 H) 2.28 (t, J　=　10.56　Hz, 1 H) 1.62 (br. s., 1 H) 1.20 - 1.34 (m, 1 H) 1.10 - 1.20 (m, 2 H) 1.09 (s, 2 H). MS (ESI) m/z = 5172 [M+H]+ .
실시예 50: (1S,4s)-4-(8-((2,6-디클로로-4-시아노페닐)아미노)-2-(((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드
Figure pat00106
(1S,4s)-4-((2-(((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드. DMF (0.3 M) 중 (1s,4s)-4-((2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드 (1.00 당량) 및 (3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-아민 히드로클로라이드(1.02　당량)의 혼합물에 DIEA (2.2 당량)를 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 희석하시키고 아세트산에틸을 사용하여 추출하였다. 합해진 유기상을 포화 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켜 (1S,4s)-4-((2-(((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드(99% 수율)를 황색 고체로 수득하였다. 조 생성물은 추가의 정제없이 사용되었다. MS (ESI) m/z = 397.1 [M+H]+.
(1S,4s)-4-((5-아미노-2-(((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드. MeOH (0.25 M) 중 (1S,4s)-4-((2-(((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드(1.0 당량)의 용액에 Pd/C (0.1 당량, 10중량% Pd)를 부가하였다. 현탁액을 진공하에서 탈기시키고 H2 로 수회 퍼징하였다. 반응물을 H2 풍선(15 psi)하 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 진공에서 농축시켜 (1S,4s)-4-((5-아미노-2-(((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드(90%)를 보라색 고체로 수득하였다. 조 생성물은 추가의 정제없이 다음 단계에 직접 사용되었다. MS (ESI) m/z = 367.2 [M+H]+.
(1S,4s)-4-(8-((2,6-디클로로-4-시아노페닐)아미노)-2-(((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드. DMF (0.14 M) 중 (1S,4s)-4-((5-아미노-2-(((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드 (1 당량)의 용액에 3,5-디클로로-4-이소티오시아나토벤조니트릴 (1.00 당량) (본원에 기재된 바와 같이 제조함)을 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. DIC (2 당량)을 부가하고 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 희석시키고 아세트산에틸을 사용하여 추출하였다. 합해진 유기상들을 포화 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 표준 작업 및 정제 방법으로 (1S,4s)-4-(8-((2,6-디클로로-4-시아노페닐)아미노)-2-(((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드(64%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 7.82 (s, 2H), 7.60 (s, 1H), 4.62 - 4.45 (m, 2H), 4.27 - 4.17 (m, 1H), 4.11 - 4.05 (m, 1H), 3.93 - 3.90 (m, 1H), 3.74 - 3.69 (m, 1H), 3.62 - 3.56 (m, 1H), 2.79 - 2.73 (m, 2H), 2.41 - 2.38 (m, 2H), 2.23 - 2.20 (m, 1H), 1.84 - 1.81 (m, 2H), 1.68 - 1.61 (m, 1H), 1.45 - 1.39 (m, 2H), 1.25 (s, 3H). MS (ESI) m/z = 561.1 [M+H]+.
실시예 51: (1S,4s)-4-(8-((2,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노)-2-(((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드
Figure pat00107
에틸 (1S,4s)-1-메틸-4-((2-(((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르복실레이트. DMF (0.4 M) 중 에틸 (1s,4s)-4-((2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸시클로헥산-1-카르복실레이트 (1 당량) 및 (3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-아민 히드로클로라이드 (1.05 당량)의 혼합물에 DIEA (2.3 당량)를 N2 하의 실온에서 한번에 부가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석시키고, 아세트산에틸을 사용하여 추출하였다. 합해진 유기층들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 에틸 (1S,4s)-1-메틸-4-((2-(((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르복실레이트(98%)를 수득하였다. MS (ESI) m/z 422.2 [M+1]+.
에틸 (1S,4s)-4-((5-아미노-2-(((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸시클로헥산-1-카르복실레이트. MeOH (0.2 M) 중 에틸 (1S,4s)-1-메틸-4-((2-(((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르복실레이트 (1 당량)의 용액에 Pd/C (0.1 당량, 10중량% Pd)를 N2 하에서 부가하였다. 현탁액을 진공하에서 탈기시키고 H2로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 H2 하 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 여액을 농축시켜 에틸 (1S,4s)-4-((5-아미노-2-(((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸시클로헥산-1-카르복실레이트(99%)를 수득하였다.
에틸 (1S,4s)-4-(8-((2,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노)-2-(((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복실레이트. DMF (0.1 M) 중 에틸 (1S,4s)-4-((5-아미노-2-(((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸시클로헥산-1-카르복실레이트(1　당량)의 혼합물에 1,5-디클로로-3-플루오로-2-이소티오시아나토벤젠 (본원에 기재된 바와 같이 제조함) (1 당량)을 부가하였다. 혼합물을 15-20℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응물에 DIC(2 당량)를 한번에 부가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석시키고, 아세트산에틸로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키며, 여과하고 농축하였다. 생성한 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 (1S,4s)-4-(8-((2,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노)-2-(((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복실레이트(90%)를 황색 고체로 수득하였다.
(1S,4s)-4-(8-((2,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노)-2-(((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복시산.
MeOH/물 (0.2M. 4/1) 중 에틸 (1S,4s)-4-(8-((2,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노)-2-(((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복실레이트(1 당량)의 용액에 NaOH (3 당량)를 부가하였다. 반응물을 48시간 동안 환류시켰다. 반응물을 농축시키고, 물로 희석시키며, 아세트산에틸을 사용하여 추출하였다. 수상은 3　M HCl을 사용하여 pH= 3~5로 산성화하고, DCM으로 추출하며, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하며 농축시켜 (1S,4s)-4-(8-((2,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노)-2-(((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복시산(53%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 7.70 (s, 1H), 7.47-7.31 (m, 2H), 4.02 - 3.75(m, 4H), 3.42 - 3.37 (m, 1H), 2.27 - 2.61 (m, 1H), 2.45 - 2.41 (m, 2H), 1.98 - 1.91 (m, 3H), 1.85 - 1.81 (m, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.51 -1.43(m, 2H), 1.29 (s, 3H), 0.94 (d, J = 8.0 Hz, 3H).
(1S,4s)-4-(8-((2,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노)-2-(((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드. DMF (0.19 M) 중 (1S,4s)-4-(8-((2,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노)-2-(((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복시산 (1 당량)의 혼합물에 HATU (1.1　당량), TEA (1.1 당량) 및 NH4Cl (1.1 당량)를 실온에서 한번에 부가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 표준 작업 및 정제 방법으로 (1S,4s)-4-(8-((2,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노)-2-(((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드(37%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CHCl3) δ ppm: 7.87 (s, 1H), 7.47 - 7.30 (m, 2H), 4.40 - 4.34 (m, 1H), 4.02-3.98 (m, 1H), 3.94-3.90 (m, 1H), 3.76 - 3.70 (m, 2H), 2.80 - 2.67 (m, 2H), 2.46 - 2.34 (m, 2H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 2H), 1.77 - 1.70 (m, 1H), 1.61-1.41 (m, 3H), 1.25 (s, 3H), 0.92 (d, J = 8.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/z = 550.2 [M+H]+.
실시예 52: (1R,4s)-4-(8-((2-클로로-4,6-디플루오로페닐)아미노)-2-(((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드
Figure pat00108
에틸 (1R,4s)-4-((2-(((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸시클로헥산-1-카르복실레이트. DMF (0.1 M) 중 에틸 (1s,4s)-4-((2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸시클로헥산-1-카르복실레이트 (1 당량, 본원에 기재된 바와 같이 제조함) 및 (3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-아민 히드로클로라이드 (1.1 당량, 본원에 기재된 바와 같이 제조함)의 혼합물에 DIEA (3 당량)를 부가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석시키고, 아세트산에틸을 사용하여 추출하였다. 합해진 유기 용매를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 에틸 (1R,4s)-4-((2-(((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸시클로헥산-1-카르복실레이트(96%)를 수득하였다. MS (ESI) m/z = 426.2 [M+H]+.
에틸 (1R,4s)-4-((5-아미노-2-(((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸시클로헥산-1-카르복실레이트. MeOH (0.2 M) 중 에틸 (1R,4s)-4-((2-(((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸시클로헥산-1-카르복실레이트 (1 당량)의 용액에 Pd/C (0.1 당량, 10중량% Pd)를 N2 분위기하에서 부가하였다. 현탁액을 진공하에서 탈기시키고 H2로 수회 퍼징하였다. 반응물을 H2 풍선 하 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고 농축시켜 에틸 (1R,4s)-4-((5-아미노-2-(((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸시클로헥산-1-카르복실레이트(95%)를 자주색 고체로 수득하였다. MS (ESI) m/z = 396.2 [M+H]+.
에틸 (1R,4s)-4-(8-((2-클로로-4,6-디플루오로페닐)아미노)-2-(((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복실레이트. DMF (0.4 M) 중 에틸 (1R,4s)-4-((5-아미노-2-(((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸시클로헥산-1-카르복실레이트 (1　당량)의 용액에 1-클로로-3,5-디플루오로-2-이소티오시아나토벤젠 (1　당량)을 부가하였다. 용액을 실온에서 90분간 교반하였다. DIC (2 당량)를 실온에서 부가하고 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세정하고, 아세트산에틸로 추출하며, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하며 농축시켰다. 생성한 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 의해 저제하여 에틸 (1R,4s)-4-(8-((2-클로로-4,6-디플루오로페닐)아미노)-2-(((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복실레이트(86%)를 황색 고체로 수득하였다. MS (ESI) m/z = 567.2 [M+H]+.
(1R,4s)-4-(8-((2-클로로-4,6-디플루오로페닐)아미노)-2-(((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복시산. MeOH/물 (0.1 M, 4/1) 중 에틸 (1R,4s)-4-(8-((2-클로로-4,6-디플루오로페닐)아미노)-2-(((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복실레이트 (1 당량)의 용액에 NaOH (5 당량)를 부가하였다. 반응물을 48시간 동안 환류시켰다. 반응물을 물로 희석시키고 아세트산에틸을 사용하여 추출하였다. 수상은 3 M HCl를 사용하여 pH=3~5로 조정하고, DCM으로 추출하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키며, 여과하고 농축시켜 (1R,4s)-4-(8-((2-클로로-4,6-디플루오로페닐)아미노)-2-(((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복시산(51%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 7.86 (s, 1H), 7.39 - 6.92 (m, 2H), 4.84 - 4.71 (m, 1H), 4.58 - 4.43 (m, 1H), 4.41 - 4.25 (m, 1H), 4.20 - 4.13 (m, 1H), 4.06 - 3.77 (m, 3H), 2.74-2.67 (m, 2H), 2.46 - 2.33 (m, 2H), 2.01 - 1.81 (m, 4H), 1.51-1.44 (m, 2H), 1.30 (s, 3H).
(1R,4s)-4-(8-((2-클로로-4,6-디플루오로페닐)아미노)-2-(((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드. DMF (0.1 M) 중 (1R,4s)-4-(8-((2-클로로-4,6-디플루오로페닐)아미노)-2-(((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복시산 (1 당량)의 혼합물에 HATU (1.1 당량), TEA (2　당량) 및 NH4Cl (2 당량)를 실온에서 한번에 부가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 표준 작업 및 정제 방법으로 (1R,4s)-4-(8-((2-클로로-4,6-디플루오로페닐)아미노)-2-(((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드(15%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 7.92 (s, 1H), 7.29 - 7.03 (m, 2H), 4.85 - 4.60 (m, 1H), 4.50 - 4.35 (m, 1H), 4.26-4.11 (m, 2H), 4.07 - 3.70 (m, 3H), 2.85 - 2.69 (m, 2H), 2.42-2.38 (m, 2H), 2.04 - 1.91 (m, 1H), 1.86-1.84 (m, 3H), 1.55 - 1.38 (m, 2H), 1.25 (s, 3H). MS (ESI) m/z = 538.2 [M+H]+.
실시예 53: (1S,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-8-((2,4,6-트리클로로페닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드
Figure pat00109
(1S,4s)-4-((2-(((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드. DMF (0.3 M) 중 (1s,4s)-4-((2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드 (1　당량, 본원에 기재된 바와 같이 제조함) 및 (3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-아민 히드로클로라이드 (1.02 당량, 본원에 기재된 바와 같이 제조함)의 혼합물에 DIEA (2.20 당량)를 부가하고, 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 희석시키고 아세트산에틸을 사용하여 추출하였다. 합해진 유기상들을 포화 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 (1S,4s)-4-((2-(((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드(99%)를 수득하였다. 조 생성물은 추가의 정제없이 다음 단계에 사용되었다. MS (ESI) m/z = 397.1 [M+H]+.
(1S,4s)-4-((5-아미노-2-(((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드. MeOH (0.1 M) 중 (1S,4s)-4-((2-(((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드 (1.0 당량)의 용액에 Pd/C (0.1 당량, 10중량% Pd)를 부가하였다. 현탁액을 진공하에서 탈기시키고 H2로 수회 퍼징하였다. 반응물을 H2하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 진공에서 농축시켜 (1S,4s)-4-((5-아미노-2-(((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드(90%)를 수득하였다. 조 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용되었다. MS (ESI) m/z = 367.2 [M+H]+.
(1S,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-8-((2,4,6-트리클로로페닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드. DMF (0.4 M) 중 (1S,4s)-4-((5-아미노-2-(((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드 (1.0 당량)의 용액에 1,3,5-트리클로로-2-이소티오시아나토벤젠 (1.0 당량)을 부가하였다. 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. DIC (2.0 당량)를 부가하고 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 희석시키고 아세트산에틸을 사용하여 추출하였다. 합해진 유기상을 포화 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키며 여과하고 진공에서 농축시켰다. 표준 작업 및 정제 방법으로 (1S,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-8-((2,4,6-트리클로로페닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드(40%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 8.02 (s, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 4.63 - 4.46 (m, 2H), 4.22 (s, 1H), 4.11 - 4.05 (m, 1H), 3.93 - 3.90 (m, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.62 - 3.60 (m, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 2H), 2.42 - 2.38 (m, 2H), 2.21 (s, 1H), 1.85 (s, 2H), 1.68 - 1.61 (m, 1H), 1.47 - 1.41 (m, 2H), 1.25 (s, 3H). MS (ESI) m/z = 570.1 [M+H]+.
실시예 54: (1S,4s)-4-(8-((2-클로로-4,6-디플루오로페닐)아미노)-2-(((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드
Figure pat00110
(1S,4s)-에틸 4-(8-((2-클로로-4,6-디플루오로페닐)아미노)-2-(((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트. DMF (0.03 M) 중 에틸 (1S,4s)-4-((5-아미노-2-(((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸시클로헥산-1-카르복실레이트 (1 당량, 본원에 기재된 바와 같이 제조함)의 혼합물에 1-클로로-3,5-디플루오로-2-이소티오시아나토벤젠(1　당량)을 부가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응물에 DIC (2 당량)를 한번에 부가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석시키고, 아세트산에틸로 추출하며, Na2SO4 상에서 건조시키며, 여과하고 농축시켰다. 생성한 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 (1S,4s)-4-(8-((2-클로로-4,6-디플루오로페닐)아미노)-2-(((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복실레이트(97%)를 황색 고체로 수득하였다. MS (ESI) m/z = 563.3 [M+H]+.
(1S,4s)-4-(8-((2-클로로-4,6-디플루오로페닐)아미노)-2-(((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복시산. MeOH/물 (0.1 M, 4/1) 중 에틸 (1S,4s)-4-(8-((2-클로로-4,6-디플루오로페닐)아미노)-2-(((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복실레이트(1 당량)의 용액에 NaOH (5 당량)를 부가하였다. 반응물을 48시간 동안 환류시켰다. 반응물을 물로 희석시키고, 아세트산에틸을 사용하여 추출하였다. 수상은 3 M HCl을 사용하여 pH=3~5로 조정하고, DCM로 추출하며, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 (1S,4s)-4-(8-((2-클로로-4,6-디플루오로페닐)아미노)-2-(((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복시산(51%)을 황색 고체로 수득하였다.
(1S,4s)-4-(8-((2-클로로-4,6-디플루오로페닐)아미노)-2-(((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드. DMF (0.3 M) 중 (1S,4s)-4-(8-((2-클로로-4,6-디플루오로페닐)아미노)-2-(((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복시산 (1 당량)의 용액에 HATU (1.2　당량), TEA (3 당량) 및 NH4Cl (3 당량)를 실온에서 한번에 부가하였다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 표준 작업 및 정제 방법으로 (1S,4s)-4-(8-((2-클로로-4,6-디플루오로페닐)아미노)-2-(((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드(15%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm: 7.98 (s, 1H), 7.34 - 6.80 (m, 2H), 4.38-4.35 (m, 1H), 4.05 - 3.89 (m, 2H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.28-3.25 (m, 1H), 2.88-2.75 (m, 2H), 2.462.42 (m, 2H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.95 - 1.64 (m, 3H), 1.61 - 1.44 (m, 1H), 1.43 - 1.32 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 3H). MS (ESI) m/z = 534.2 [M+H]+.
에세이
세포 에세이
아미노퓨린 화합물의 성장 억제의 결정. Lox-IMVI 흑색종 세포주 (공급원: NCI-DCTD, 카탈로그 번호. 0507283)를 RPMI+10% FBS에서 유지시키고 시험하였다. 384-웰 플레이트에서 에세이 선형성을 보증하도록 세포주에 대한 씨딩 밀도(seeding density)를 최적화하였다.
증가하는 농도의 아미노퓨린 화합물 (0.5 nM 내지 10 μM)은, 어쿠스틱 디스펜서(acoustic dispenser)(EDC ATS-100)를 통하여 빈 384-웰 플레이트로 가해지게 플레이트 내에서, 10점 연속 희석식(3배 희석)으로 2회 스포팅하였다. 0.2% DMSO의 최종 에세이 농도를 위해 디메틸 술폭사이드(DMSO) 농도는 일정하게 유지시켰다. 시험하기 전에, 충분한 양의 출발 물질을 제공하도록 배양 플라스크에서 세포를 성장시키고 배양하였다. 세포들을 소망하는 밀도로 희석시키고 화합물-스포팅된(spotted) 384-웰 플레이트에 직접 가하였다. 5% CO2 중 37℃에서 72시간 동안 세포를 성장시켰다. 세포들이 화합물에 노출되기 시작하는 시간(to)에, 생존 세포에 존재하는 아데노신-5'-트리포스페이트(ATP)에 의해 생성한 발광 정도를 측량하는 것에 의해 생존성 에세이(Cell Titer-Glo)를 통하여 초기 세포수를 평가하였다. 72시간 후, 화합물-처리된 세포의 생존성은 Cell Titer-Glo Luminescent Cell Viability Assay (Promega Corporation, Madison, WI)를 이용하여 평가하였고 발광을 판독하였다.
모든 데이터는 정규화시키고 72시간 후 DMSO-처리된 대조군 세포의 퍼센트로서 표시하였다. 결과를 IC50 값으로 표시하며, 이는 72시간 처리하는 동안 미처리 대조군 세포의 50%를 억제하는데 필요한 화합물 농도이다.
화합물의 IC50 를 결정하기 위하여 포 파라미터 로지스틱 모델(Four Parameter Logistic Model) (Sigmoidal Dose-Response Model)을 이용하였다:
y = (A+ ((B-A) / (1 + ((C/x)^D))))
식 중에서,
A = YMin
B = YMax
C = EC50
D = 힐 경사(Hill Slope)
IC50은 DMSO 대조군의 Y=50% 일 때 화합물 농도이다.
Y = 발광 단위
모든 억제 곡선은 XLFit 및 활성 베이스(IDBS)를 이용하여 처리하고 평가하였다.
동물 모델
이종이식(xenograft) 모델. 　 이종이식 모델 연구를 위해, 인간 흑색종 암 세포주를 SCID(severe combined immunodeficiency) 마우스에 주입하였다.　암 세포주를 시험관내 배양액에서 증식시켰다. 종양을 갖는 동물은 정밀하게 결정된 갯수의 세포를 마우스에 주입하는 것에 의해 생성하였다. 동물 접종 이후, 무작위로 나누기 전에 종양들은 특정 크기로 성장시켰다. 소정 크기 범위 내의 이종이식 종양을 갖는 마우스를 함께 모아 다양한 처리군으로 무작위로 나누었다. 전형적인 효능 연구 디자인은, 다양한 투여량의 하나 이상의 화합물을, 종양을 갖는 마우스에 투여하는 것을 포함한다. 또한, 기준 화학요법제(양성 대조군) 및 음성 대조군은 유사하게 투여하고 유지시켰다. 연구하는 동안 종양 측정 및 체중 측정을 실시하였다.
이소플루란을 흡입하는 것에 의해 마우스를 마취시킨 다음 26-게이지 바늘을 구비한 멸균 1 mL 주사기를 이용하여 PBS 중의 단일 세포 현탁액 0.1 mL와 함께 LOX-IMVI 종양 세포를 우측 뒷다리 위에 피하주사함으로써 접종시켰다. 동물을 접종한 후, 마우스를 무작위로 나누기 전에 종양을 약 75-125 mm3 또는 어떤 경우에는 250-400 mm3로 성장시켰다. 각 동물의 종양을 측정하고 적절한 범위의 종양을 갖는 동물을 연구에 포함시켰다. 연구 풀로부터 얻은 동물들을 다양한 우리 안에 무작위로 분배시키고, 상기 우리는 무작위로 부형제, 양성 대조군 또는 시험군으로 할당되었다. 모든 마우스의 우측 귀에는 금속 태그를 달았다. 전형적인 그룹은 8-10 마리 동물로 구성된다. 전형적인 이종이식 연구를 위해, 종양을 갖는 SCID 마우스를 무작위로 나누고, 한정되지 않으나 qd(1일 1회), q2d(2일 걸러 1회), q3d(3일 걸러 1회), q5d(5일 걸러 1회), q7d(7일 걸러 1회) 및 bid (1일 2회)와 같은 상이한 투여 계획에 따라 예를 들어 100 mg/kg 내지 0.1 mg/kg 범위의 화합물을 투여하였다. 마우스들은 1 내지 4주간 투여받았다. 캘리퍼스(calipers)를 이용하여 주당 2회 종양을 측정하고 식 W2 x L / 2 를 이용하여 종양 부피를 산출하였다.
상기 흑색종 모델에서, 아미노퓨린 화합물은 <100 mg/kg의 ED50　값을 갖거나 가질 것으로 예상되며, 일부 화합물들은 <10　mg/kg의 ED50 를 갖고 또 다른 화합물들은 <1 mg/kg의 ED50를 갖는다.
활성 표
표 1 중의 각각의 화합물은 1 이상의 에세이로 시험하여 활성을 보유하는 것으로 밝혀졌으며, 모든 화합물은 세포이용 에세이(cell-based assay)에서 10　μM 아래의 IC50　를 갖고, 일부 화합물들은 1　μM 초과의 IC50 (활성 수준 A)을 가지며, 일부 화합물들은 500 nM 내지 1 μM의 IC50 (활성 수준 B)을 갖고, 일부 화합물은 250 nM 내지 500 nM의 IC50 (활성 수준 C)을 갖고, 다른 것들은 250　nM 미만의 IC50 (활성 수준 D)을 가졌다.
화합물 No. 화학식 화합물명 MH+ 활성
1
Figure pat00111
 (1s,4s)-4-(8-(3-클로로페닐아미노)-2-(이소프로필아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 428.4 A
2
Figure pat00112
 (1s,4s)-4-(8-(3-클로로페닐아미노)-2-(시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 454.4 A
3
Figure pat00113
 (1s,4s)-4-(2-(시클로펜틸아미노)-8-(2,4-디플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 456.3 A
4
Figure pat00114
 (1s,4s)-4-(8-(3-클로로페닐아미노)-2-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 484.2 A
5
Figure pat00115
 (1s,4s)-4-(8-(2,4-디플루오로페닐아미노)-2-(3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 486.5 A
6
Figure pat00116
 (1s,4s)-4-(8-(2,4-디플루오로페닐아미노)-2-(1-메틸시클로부틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 456.5 A
7
Figure pat00117
 (1s,4s)-4-(2-(tert-부틸아미노)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 462.5 A
8
Figure pat00118
 (1S,4s)-4-(8-(2,4-디플루오로페닐아미노)-2-((3R,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 486.1 A
9
Figure pat00119
 (1s,4s)-4-(2-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 504.1 A
10
Figure pat00120
 (1s,4s)-4-(8-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)-2-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 502.2 A
11
Figure pat00121
 (1s,4s)-4-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 490.2 D
12
Figure pat00122
 (1s,4s)-4-(8-(2,6-디플루오로페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 472.2 C
13
Figure pat00123
 (1s,4s)-4-(8-(2-플루오로페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 454.2 B
14
Figure pat00124
 (1S,4s)-4-(2-((3R,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 504.3 B
15
Figure pat00125
 (1S,4s)-4-(8-(2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((3R,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 486.3 A
16
Figure pat00126
 (1s,4s)-4-(8-(2-클로로-6-메틸페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 484.2 A
17
Figure pat00127
 (1s,4s)-4-(8-(2,6-디클로로페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 504.2 D
18
Figure pat00128
 (1s,4s)-4-(8-(3-클로로페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 470.2 A
19
Figure pat00129
 (1s,4s)-4-(8-(2,4-디플루오로페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 472.2 A
20
Figure pat00130
 (1s,4s)-4-(8-(3,4-디클로로페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 504.2 A
21
Figure pat00131
 (1s,4s)-4-(8-(5-클로로-2-플루오로페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 488.3 A
22
Figure pat00132
 (1s,4s)-4-(8-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 488.1 A
23
Figure pat00133
 (1s,4s)-4-(8-(2,5-디플루오로페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 472.2 A
24
Figure pat00134
 (1s,4s)-4-(8-(3-클로로-2-메틸페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 484.2 A
25
Figure pat00135
 (1s,4s)-4-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 538.1 D
26
Figure pat00136
 (1s,4s)-4-(8-(2,3-디플루오로페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 472.2 A
27
Figure pat00137
 (1s,4s)-4-(8-(2,4-디클로로페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 504.2 A
28
Figure pat00138
 (1s,4s)-4-(8-(2-클로로-5-플루오로페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 488.1 A
29
Figure pat00139
 (1s,4s)-4-(8-(2-클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 488.2 A
30
Figure pat00140
 (1s,4s)-4-(8-(2-클로로-4-메틸페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 484.4 A
31
Figure pat00141
 (1s,4s)-4-(8-(3-플루오로-2-메틸페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 468.4 A
32
Figure pat00142
 (1s,4s)-4-(8-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 532.1 B
33
Figure pat00143
 (1s,4s)-4-(8-(2-플루오로-4-메틸페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 468.2 A
34
Figure pat00144
 (1s,4s)-4-(8-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 538.1 A
35
Figure pat00145
 (1s,4s)-4-(8-(2,6-디플루오로페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 486.2 B
36
Figure pat00146
 (1s,4s)-4-(8-(2-클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 488.2 C
37
Figure pat00147
 (1s,4s)-4-(8-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 468.4 A
38
Figure pat00148
 (1s,4s)-4-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-8-(2,3,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 490.2 B
39
Figure pat00149
 (1s,4s)-1-메틸-4-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 504.2 C
40
Figure pat00150
 (1s,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 522.2 D
41
Figure pat00151
 (1s,4s)-4-(2-(시클로부틸아미노)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 460.1 C
42
Figure pat00152
 (1s,4s)-4-(2-(시클로부틸아미노)-8-(2,6-디플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 442.1 A
43
Figure pat00153
 (1s,4s)-4-(8-(2-클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-(시클로부틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 458.1 B
44
Figure pat00154
 (1s,4s)-4-(2-(시클로펜틸아미노)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 474.2 C
45
Figure pat00155
 (1s,4s)-4-(2-(시클로펜틸아미노)-8-(2,6-디플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 456.2 B
46
Figure pat00156
 (1s,4s)-4-(8-(2-클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-(시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 472.2 B
47
Figure pat00157
 (1s,4s)-4-(8-(2,6-디플루오로페닐아미노)-2-(이소프로필아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 430.2 A
48
Figure pat00158
 (1s,4s)-4-(8-(2-클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-(이소프로필아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 446.2 A
49
Figure pat00159
 (1s,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 506.1 D
50
Figure pat00160
 (1s,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 522.1 D
51
Figure pat00161
 (1s,4s)-4-(2-(시클로부틸아미노)-8-(2,6-디클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 474.1 B
52
Figure pat00162
 (1s,4s)-4-(8-(2,6-디클로로페닐아미노)-2-(이소프로필아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 462.1 A
53
Figure pat00163
 (1s,4s)-4-(8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 506.1 D
54
Figure pat00164
 (1s,4s)-4-(2-(시클로펜틸아미노)-8-(2,6-디클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 488.2 B
55
Figure pat00165
 (1s,4s)-4-(2-(옥세탄-3-일아미노)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 462.2 A
56
Figure pat00166
 (1s,4s)-4-(8-(2,6-디클로로페닐아미노)-2-(옥세탄-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 476.1 A
57
Figure pat00167
 (1s,4s)-4-(8-(2-클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-(옥세탄-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 460.1 A
58
Figure pat00168
 (1s,4s)-4-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-8-(2,4,5-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 490.2 B
59
Figure pat00169
 (1s,4s)-4-(2-(이소프로필아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 496.2 B
60
Figure pat00170
 (1s,4s)-4-(8-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 488.1 B
61
Figure pat00171
 (1s,4s)-4-(8-(2-클로로-3-플루오로페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 488.2 A
62
Figure pat00172
 (1s,4s)-4-(8-(2,3-디클로로페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 504.1 A
63
Figure pat00173
 (1s,4s)-4-(8-(2-플루오로-6-메틸페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 468.2 A
64
Figure pat00174
 (1s,4s)-4-(8-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 506.2 A
65
Figure pat00175
 (1s,4s)-4-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-8-(2,4,5-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 504.1 A
66
Figure pat00176
 (1s,4s)-4-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-8-(2,3,4-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 490.2 B
67
Figure pat00177
 (1s,4s)-4-(8-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 506.2 A
68
Figure pat00178
 (1s,4s)-4-(2-(시클로펜틸아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 524.1 B
69
Figure pat00179
 (1s,4s)-4-(8-(2-클로로-3-메틸페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 484.2 A
70
Figure pat00180
 (1s,4s)-4-(8-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 506.2 B
71
Figure pat00181
 (1s,4s)-4-(8-(4-클로로-2-플루오로-5-메틸페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 502.2 A
72
Figure pat00182
 (1s,4s)-4-(8-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 506.2 C
73
Figure pat00183
 (1s,4s)-4-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-8-(2,3,4-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 538.1 A
74
Figure pat00184
 (1s,4s)-4-(8-(2-클로로-4-플루오로-6-메틸페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 502.2 A
75
Figure pat00185
 (1s,4s)-4-(8-(4-클로로-2-플루오로-6-메틸페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 502.2 A
76
Figure pat00186
 (1S,4s)-4-(2-((R)-테트라히드로푸란-3-일아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 524.2 C
77
Figure pat00187
 (1s,4s)-4-(2-((1r,4r)-4-메톡시시클로헥실아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 566.2 B
78
Figure pat00188
 (1s,4s)-4-(2-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 552.2 A
79
Figure pat00189
 (1s,4s)-4-(8-(3-클로로-6-플루오로-2-메틸페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 502.2 A
80
Figure pat00190
 (1s,4s)-4-(8-(2,5-디클로로-4-메틸페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 518.1 B
81
Figure pat00191
 (1s,4s)-4-(8-(2,3-디클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 522 A
82
Figure pat00192
 (1s,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-3-플루오로페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 522.1 A
83
Figure pat00193
 (1s,4s)-4-(8-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 486.3 B
84
Figure pat00194
 (1s,4s)-4-(8-(2-클로로-3-플루오로-4-메틸페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 502.2 B
85
Figure pat00195
 (1s,4s)-4-(8-(2,3-디클로로-4-메틸페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 518.2 A
86
Figure pat00196
 (1s,4s)-4-(8-(2,4-디플루오로-6-메틸페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 486.3 A
87
Figure pat00197
 (1R,4s)-4-(2-((S)-테트라히드로푸란-3-일아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 525.2 B
88
Figure pat00198
 (1s,4s)-4-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 572.1 B
89
Figure pat00199
 (1s,4s)-4-(8-(4-클로로-3-플루오로-2-메틸페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 502.1 A
90
Figure pat00200
 (1s,4s)-4-(8-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 506.1 C
91
Figure pat00201
 (1s,4s)-4-(8-(2-클로로-6-플루오로-3-메틸페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 502.1 A
92
Figure pat00202
 (1s,4s)-4-(2-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노)-8-((2,4,6-트리클로로페닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드 586 A
93
Figure pat00203
 (1s,4s)-4-(8-(2-클로로페닐아미노)-2-(시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 545.3 A
94
Figure pat00204
 (1s,4s)-4-(2-(시클로펜틸아미노)-8-(2,4-디클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 488.2 A
95
Figure pat00205
 (1s,4s)-4-(8-(4-클로로-2-플루오로페닐아미노)-2-(시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 472.3 A
96
Figure pat00206
 (1s,4s)-4-(8-(2,4-디클로로페닐아미노)-2-(이소프로필아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 462.2 A
97
Figure pat00207
 (1s,4s)-4-(8-(2-클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-(이소프로필아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 446.2 A
98
Figure pat00208
 (1s,4s)-4-(2-(이소프로필아미노)-8-(2,3,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 448.2 A
99
Figure pat00209
 (1s,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-(이소프로필아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 480.1 C
100
Figure pat00210
 (1s,4s)-4-(8-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 506.1 A
101
Figure pat00211
 (1s,4s)-4-(8-(2-클로로-4,5-디메틸페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 498.2 A
102
Figure pat00212
 (1s,4s)-4-(8-(4-클로로-2-플루오로-3-메틸페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 502.1 A
103
Figure pat00213
 (1s,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-6-메틸페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 518.1 A
104
Figure pat00214
 (1s,4s)-4-(8-(2,3-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 522.1 C
105
Figure pat00215
 (1s,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 522.1 A
106
Figure pat00216
 (1s,4s)-4-(8-(2,5-디플루오로-4-메틸페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 486.2 A
107
Figure pat00217
 (1s,4s)-4-(8-(2-클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-(1-(피리딘-3-일)피페리딘-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 564.2 A
108
Figure pat00218
 (1s,4s)-4-(8-(2-클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-(1-페닐피페리딘-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 563.2 A
109
Figure pat00219
 (1s,4s)-4-(8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 526.2 A
110
Figure pat00220
 (1s,4s)-4-(2-(시클로부틸메틸아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 524.1 B
111
Figure pat00221
 (1S,4s)-4-(2-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 539 A
112
Figure pat00222
 (1s,4s)-4-(8-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 522.2 C
113
Figure pat00223
 (1s,4s)-4-(8-(6-클로로-2,3-디플루오로페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 506.1 B
114
Figure pat00224
 (1s,4s)-4-(8-(2-클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 565.1 A
115
Figure pat00225
 (1s,4s)-4-(8-(2,6-디플루오로-4-메틸페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 486.2 B
116
Figure pat00226
 (1s,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-메틸페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 518.2 A
117
Figure pat00227
 (1s,4s)-4-(8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-2-(시클로부틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 476.2 B
118
Figure pat00228
 (1s,4s)-4-(2-(시클로부틸아미노)-8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 492.1 B
119
Figure pat00229
 (1s,4s)-4-(8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-2-(시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 490.1 C
120
Figure pat00230
 (1s,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-(시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 490.2 C
121
Figure pat00231
 (1s,4s)-4-(2-(시클로펜틸아미노)-8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 506.1 B
122
Figure pat00232
 (1s,4s)-4-(2-(시클로펜틸아미노)-8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 506.2 C
123
Figure pat00233
 (1s,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-(이소프로필아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 480.1 B
124
Figure pat00234
 (1s,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-(이소프로필아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 464.1 A
125
Figure pat00235
 (1s,4s)-4-(8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-2-(이소프로필아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 464.2 B
126
Figure pat00236
 (1S,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-((R)-1-히드록시부탄-2-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 510.1 A
127
Figure pat00237
 (3R,4S)-tert-부틸 4-(9-((1s,4R)-4-카르바모일시클로헥실)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 607.2 A
128
Figure pat00238
 (3R,4S)-tert-부틸 4-(9-((1s,4R)-4-카르바모일시클로헥실)-8-(2,6-디플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 589.2 A
129
Figure pat00239
 (1s,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-(시클로부틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 476.2 A
130
Figure pat00240
 (1s,4s)-4-(2-(시클로부틸아미노)-8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 492.1 A
131
Figure pat00241
 (1S,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-((R)-1-히드록시프로판-2-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 496.2 A
132
Figure pat00242
 (1S,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((R)-1-히드록시프로판-2-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 480.2 A
133
Figure pat00243
 (1S,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-((R)-1-히드록시프로판-2-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 496.1 B
134
Figure pat00244
 (1S,4s)-4-(8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-2-((R)-1-히드록시프로판-2-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 480.1 A
135
Figure pat00245
 (1R,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-((S)-1-히드록시프로판-2-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 496.1 D
136
Figure pat00246
 (1R,4s)-4-(8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-2-((S)-1-히드록시프로판-2-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 480.1 B
137
Figure pat00247
 (1S,4s)-4-(2-((R)-1-히드록시부탄-2-일아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 526.1 A
138
Figure pat00248
 (1R,4s)-4-(2-((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 555.1 A
139
Figure pat00249
 (1s,4s)-4-(2-(시클로펜틸아미노)-8-(2,3-디플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 456.4 A
140
Figure pat00250
 (1s,4s)-4-(8-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)-2-(시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 472 A
141
Figure pat00251
 (1s,4s)-4-(2-(시클로펜틸아미노)-8-(2,3,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 474.1 B
142
Figure pat00252
 (1R,4s)-4-(2-((S)-1-메톡시프로판-2-일아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 526.2 A
143
Figure pat00253
 (1R,4s)-4-(2-((S)-1-히드록시부탄-2-일아미노)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 478.4 A
144
Figure pat00254
 (1R,4s)-4-(8-(2-클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-((S)-1-히드록시부탄-2-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 476.1 A
145
Figure pat00255
 (1R,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-((S)-1-히드록시부탄-2-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 510.1 A
146
Figure pat00256
 (1R,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((S)-1-히드록시부탄-2-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 494.2 B
147
Figure pat00257
 (1R,4s)-4-(8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-2-((S)-1-히드록시부탄-2-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 494.1 A
148
Figure pat00258
 (1R,4s)-4-(2-((S)-1-히드록시부탄-2-일아미노)-8-(2,3,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 478.2 A
149
Figure pat00259
 (1R,4s)-4-(8-(2,4-디클로로페닐아미노)-2-((S)-1-히드록시부탄-2-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 492.1 A
150
Figure pat00260
 (1R,4s)-4-(8-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)-2-((S)-1-히드록시부탄-2-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 476.1 A
151
Figure pat00261
 (1R,4s)-4-(2-((S)-1-히드록시부탄-2-일아미노)-8-(2,3,4-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 478.2 A
152
Figure pat00262
 (1S,4s)-4-(2-((R)-2-히드록시프로필아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 512.2 A
153
Figure pat00263
 (1R,4s)-4-(8-(2,6-디클로로페닐아미노)-2-((S)-1-히드록시부탄-2-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 492.1 A
154
Figure pat00264
 (1R,4s)-4-(2-((S)-1-히드록시부탄-2-일아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 526 A
155
Figure pat00265
 (3R,4S)-tert-부틸 4-(9-((1s,4R)-4-카르바모일시클로헥실)-8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 623.2 A
156
Figure pat00266
 (1s,4s)-4-(8-((4-클로로-2,6-디플루오로페닐)아미노)-2-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드 554.1 A
157
Figure pat00267
 (1s,4s)-4-(8-((2,4-디클로로-6-플루오로페닐)아미노)-2-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산-1-카르복사미드 570.1 A
158
Figure pat00268
 (R)-tert-부틸 3-(9-((1s,4S)-4-카르바모일시클로헥실)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 589.2 A
159
Figure pat00269
 (R)-tert-부틸 3-(9-((1s,4S)-4-카르바모일시클로헥실)-8-(2,6-디플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 571.2 A
160
Figure pat00270
 (R)-tert-부틸 3-(9-((1s,4S)-4-카르바모일시클로헥실)-8-(2,6-디클로로페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 603.2 A
161
Figure pat00271
 (R)-tert-부틸 3-(9-((1s,4S)-4-카르바모일시클로헥실)-8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 605.3 A
162
Figure pat00272
 (R)-tert-부틸 3-(9-((1s,4S)-4-카르바모일시클로헥실)-8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 605.2 A
163
Figure pat00273
 (R)-tert-부틸 3-(9-((1s,4S)-4-카르바모일시클로헥실)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 637.2 A
164
Figure pat00274
 (1R,4s)-4-(2-((S)-1-히드록시프로판-2-일아미노)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 464.1 A
165
Figure pat00275
 (1R,4s)-4-(2-((S)-1-히드록시프로판-2-일아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 512.1 C
166
Figure pat00276
 (1R,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-((S)-1-히드록시프로판-2-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 496.1 B
167
Figure pat00277
 (1R,4s)-4-(8-(2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((S)-1-히드록시프로판-2-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 446.1 A
168
Figure pat00278
 (1R,4s)-4-(8-(2,6-디클로로페닐아미노)-2-((S)-1-히드록시프로판-2-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 479.1 A
169
Figure pat00279
 (1R,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((S)-1-히드록시프로판-2-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 480.1 B
170
Figure pat00280
 (1R,4s)-4-(8-(2,4-디클로로페닐아미노)-2-((S)-1-히드록시프로판-2-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 478 A
171
Figure pat00281
 (1R,4s)-4-(8-(5-클로로-2-플루오로페닐아미노)-2-((S)-1-히드록시프로판-2-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 462.1 A
172
Figure pat00282
 (1R,4s)-4-(8-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)-2-((S)-1-히드록시프로판-2-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 462.1 A
173
Figure pat00283
 (1s,4s)-4-(2-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일아미노)-8-(2,6-디플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 484.5 A
174
Figure pat00284
 (1s,4s)-4-(2-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일아미노)-8-(2,6-디클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 516.2 A
175
Figure pat00285
 (1s,4s)-4-(2-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일아미노)-8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 518.4 B
176
Figure pat00286
 (1s,4s)-4-(2-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일아미노)-8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 518.1 A
177
Figure pat00287
 (1s,4s)-4-(2-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 550 C
178
Figure pat00288
 (1s,4s)-4-(2-(4-히드록시테트라히드로푸란-3-일아미노)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 492 A
179
Figure pat00289
 (1s,4s)-4-(8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-2-(4-히드록시테트라히드로푸란-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 508 A
180
Figure pat00290
 (1s,4s)-4-(8-(2,6-디클로로페닐아미노)-2-(4-히드록시테트라히드로푸란-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 506.1 A
181
Figure pat00291
 (1s,4s)-4-(2-(4-히드록시테트라히드로푸란-3-일아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 540 B
182
Figure pat00292
 (1s,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-(4-히드록시테트라히드로푸란-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 524.1 A
183
Figure pat00293
 (1s,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-(4-히드록시테트라히드로푸란-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 524.1 A
184
Figure pat00294
 (1s,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-(4-히드록시테트라히드로푸란-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 508 A
185
Figure pat00295
 (1s,4s)-4-(8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 540.2 D
186
Figure pat00296
 (1s,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 556.1 D
187
Figure pat00297
 (1S,4s)-4-(8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-2-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 506.1 A
188
Figure pat00298
 (1S,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 506.2 A
189
Figure pat00299
 (1S,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 522.1 A
190
Figure pat00300
 (1S,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 522.1 A
191
Figure pat00301
 (1s,4s)-4-(8-(2,4-디클로로페닐아미노)-2-(4-히드록시테트라히드로푸란-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 506.2 A
192
Figure pat00302
 (1s,4s)-4-(8-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)-2-(4-히드록시테트라히드로푸란-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 490.1 A
193
Figure pat00303
 (1s,4s)-4-(2-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일아미노)-8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 534.1 A
194
Figure pat00304
 (1s,4s)-4-(2-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일아미노)-8-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 518.1 A
195
Figure pat00305
 (1s,4s)-4-(2-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일아미노)-8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 534 C
196
Figure pat00306
 (1s,4s)-4-(2-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일아미노)-8-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 518.2 A
197
Figure pat00307
 (1s,4s)-4-(2-(1-아세틸피페리딘-4-일아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 579.2 A
198
Figure pat00308
 (1s,4s)-4-(2-(1-아세틸피페리딘-4-일아미노)-8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 563.2 A
199
Figure pat00309
 (1S,4s)-4-(8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-2-((R)-테트라히드로푸란-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 492.4 B
200
Figure pat00310
 (1s,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 540.1 C
201
Figure pat00311
 (1s,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 556.2 C
202
Figure pat00312
 (1R,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-((S)-테트라히드로-2H-피란-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 522.1 A
203
Figure pat00313
 (1R,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((S)-테트라히드로-2H-피란-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 506.1 A
204
Figure pat00314
 (1R,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-((S)-테트라히드로-2H-피란-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 522.1 A
205
Figure pat00315
 (1s,4s)-4-(2-((1-(히드록시메틸)시클로프로필)메틸아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 538.2 A
206
Figure pat00316
 (1s,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-((1-(히드록시메틸)시클로프로필)메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 522.2 A
207
Figure pat00317
 (1S,4s)-4-(2-((1R,3R)-3-히드록시시클로펜틸아미노)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 490 A
208
Figure pat00318
 (1S,4s)-4-(8-(2-클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-((1R,3R)-3-히드록시시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 488.4 A
209
Figure pat00319
 (1S,4s)-4-(8-(2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((1R,3R)-3-히드록시시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 472.2 A
210
Figure pat00320
 (1S,4s)-4-(8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-2-((1R,3R)-3-히드록시시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 506.1 A
211
Figure pat00321
 (1S,4s)-4-(8-(2,6-디클로로페닐아미노)-2-((1R,3R)-3-히드록시시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 504.2 A
212
Figure pat00322
 (1S,4s)-4-(2-((1R,3R)-3-히드록시시클로펜틸아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 538.1 C
213
Figure pat00323
 (1S,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-((1R,3R)-3-히드록시시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 522.1 C
214
Figure pat00324
 (1S,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-((1R,3R)-3-히드록시시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 522.1 A
215
Figure pat00325
 (1S,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((1R,3R)-3-히드록시시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 506.1 C
216
Figure pat00326
 (1S,4s)-4-(8-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐아미노)-2-((1R,3R)-3-히드록시시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 506.2 A
217
Figure pat00327
 (1S,4s)-4-(8-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((1R,3R)-3-히드록시시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 506.2 A
218
Figure pat00328
 (1S,4s)-4-(2-((1R,3R)-3-히드록시시클로펜틸아미노)-8-(2,3,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 490.2 A
219
Figure pat00329
 (1S,4s)-4-(8-(2,4-디클로로페닐아미노)-2-((1R,3R)-3-히드록시시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 504.1 A
220
Figure pat00330
 (1S,4s)-4-(2-((1R,3R)-3-히드록시시클로펜틸아미노)-8-(2,3,4-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 490.2 A
221
Figure pat00331
 (1S,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((R)-테트라히드로푸란-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 492.1 B
222
Figure pat00332
 (1S,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-((R)-테트라히드로푸란-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 508 B
223
Figure pat00333
 (1S,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-((R)-테트라히드로푸란-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 508.1 C
224
Figure pat00334
 (1s,4s)-4-(2-(3,3-디플루오로시클로부틸아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 544.1 A
225
Figure pat00335
 (1s,4s)-4-(8-(2-클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-(3,3-디플루오로시클로부틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 494.1 A
226
Figure pat00336
 (1s,4s)-4-(2-(3,3-디플루오로시클로부틸아미노)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 496.1 A
227
Figure pat00337
 (1s,4s)-4-(2-(3,3-디플루오로시클로부틸아미노)-8-(2,6-디플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 478.2 A
228
Figure pat00338
 (1s,4s)-4-(8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-2-(3,3-디플루오로시클로부틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 512.1 B
229
Figure pat00339
 (1s,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-(3,3-디플루오로시클로부틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 512.1 A
230
Figure pat00340
 (1s,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-(3,3-디플루오로시클로부틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 528.1 C
231
Figure pat00341
 (1s,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-(3,3-디플루오로시클로부틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 528.1 A
232
Figure pat00342
 (1s,4s)-4-(8-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐아미노)-2-(3,3-디플루오로시클로부틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 512.1 A
233
Figure pat00343
 (1s,4s)-4-(2-(3,3-디플루오로시클로부틸아미노)-8-(2,3,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 496.1 B
234
Figure pat00344
 (1s,4s)-4-(8-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-(3,3-디플루오로시클로부틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 512.1 A
235
Figure pat00345
 (1s,4s)-4-(8-(2-클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 522.1 B
236
Figure pat00346
 (1s,4s)-4-(8-(2,6-디클로로페닐아미노)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 538.1 C
237
Figure pat00347
 (1s,4s)-4-(8-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 522.1 A
238
Figure pat00348
 (1s,4s)-4-(8-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐아미노)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 540.2 A
239
Figure pat00349
 (1s,4s)-4-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실아미노)-8-(2,3,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 524.1 B
240
Figure pat00350
 (1s,4s)-4-(8-(2,4-디클로로페닐아미노)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 538.2 A
241
Figure pat00351
 (1R,4s)-4-(8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-2-((S)-테트라히드로푸란-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 492.1 A
242
Figure pat00352
 (1R,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((S)-테트라히드로푸란-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 492.1 B
243
Figure pat00353
 (1R,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-((S)-테트라히드로푸란-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 508.1 B
244
Figure pat00354
 (1R,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-((S)-테트라히드로푸란-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 508.1 B
245
Figure pat00355
 (1R,4s)-4-(8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-2-((S)-테트라히드로-2H-피란-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 506.1 A
246
Figure pat00356
 (1R,4s)-4-(2-((3R,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 556.1 B
247
Figure pat00357
 (1R,4s)-4-(8-(2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((3R,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 490.2 A
248
Figure pat00358
 (1s,4s)-4-(8-(2-클로로-4-시아노페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 495.2 B
249
Figure pat00359
 (1S,4s)-4-(2-((1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸아미노)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 490 A
250
Figure pat00360
 (1S,4s)-4-(8-(2-클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-((1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 488 A
251
Figure pat00361
 (1S,4s)-4-(8-(2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 472 A
252
Figure pat00362
 (1S,4s)-4-(8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-2-((1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 506.3 A
253
Figure pat00363
 (1S,4s)-4-(8-(2,6-디클로로페닐아미노)-2-((1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 503.3 A
254
Figure pat00364
 (1S,4s)-4-(2-((1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 540 B
255
Figure pat00365
 (1S,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-((1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 522.2 A
256
Figure pat00366
 (1S,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-((1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 522.1 A
257
Figure pat00367
 (1S,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 506.2 B
258
Figure pat00368
 (1S,4s)-4-(8-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐아미노)-2-((1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 506.1 A
259
Figure pat00369
 (1S,4s)-4-(8-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 506.2 A
260
Figure pat00370
 (1S,4s)-4-(2-((1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸아미노)-8-(2,3,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 490.2 A
261
Figure pat00371
 (1S,4s)-4-(8-(2,4-디클로로페닐아미노)-2-((1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 506.1 A
262
Figure pat00372
 (1S,4s)-4-(8-(5-클로로-2-플루오로페닐아미노)-2-((1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 488.1 A
263
Figure pat00373
 (1S,4s)-4-(8-(3-클로로-2-플루오로페닐아미노)-2-((1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 488.1 A
264
Figure pat00374
 (1S,4s)-4-(2-((1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸아미노)-8-(2,3,4-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 490.2 A
265
Figure pat00375
 (1S,4s)-4-(8-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐아미노)-2-((1R,2R)-2-히드록시시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 506.1 A
266
Figure pat00376
 (1R,4s)-4-(2-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸아미노)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 490.3 A
267
Figure pat00377
 (1R,4s)-4-(8-(2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 472.2 A
268
Figure pat00378
 (1R,4s)-4-(8-(2,6-디클로로페닐아미노)-2-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 504.2 A
269
Figure pat00379
 (1R,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 506.2 A
270
Figure pat00380
 (1R,4s)-4-(2-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 504.2 A
271
Figure pat00381
 (1R,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 522.2 B
272
Figure pat00382
 (1R,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 522.2 A
273
Figure pat00383
 (1R,4s)-4-(8-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 506.2 A
274
Figure pat00384
 (1S,4s)-4-(2-((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 556.5 D
275
Figure pat00385
 (1S,4s)-4-(8-(2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 490.2 C
276
Figure pat00386
 (1S,4s)-4-(2-((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 508.2 D
277
Figure pat00387
 (1R,4s)-4-(2-((3R,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 508.2 A
278
Figure pat00388
 (1s,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 529.1 D
279
Figure pat00389
 (1s,4s)-4-(2-((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸아미노)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 476.1 A
280
Figure pat00390
 (1s,4s)-4-(8-(2,6-디클로로페닐아미노)-2-((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 490 A
281
Figure pat00391
 (1s,4s)-4-(8-(2-클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 474.1 A
282
Figure pat00392
 (1s,4s)-4-(8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-2-((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 492.1 A
283
Figure pat00393
 (1s,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 492.1 A
284
Figure pat00394
 (1s,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 508.1 A
285
Figure pat00395
 (1s,4s)-4-(8-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐아미노)-2-((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 492.1 A
286
Figure pat00396
 (1s,4s)-4-(8-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 492.1 A
287
Figure pat00397
 (1s,4s)-4-(8-(3-클로로-2,5-디플루오로페닐아미노)-2-((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 492.1 A
288
Figure pat00398
 (1s,4s)-4-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실아미노)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 524.1 C
289
Figure pat00399
 (1s,4s)-4-(2-(4,4-디플루오로시클로헥실아미노)-8-(2,6-디플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 506.1 A
290
Figure pat00400
 (1s,4s)-4-(8-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐아미노)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 540.2 B
291
Figure pat00401
 (1s,4s)-4-(8-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 540.2 B
292
Figure pat00402
 (1s,4s)-4-(2-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 617.1 B
293
Figure pat00403
 (1s,4s)-4-(8-(2,6-디클로로페닐아미노)-2-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 581.1 A
294
Figure pat00404
 (1s,4s)-4-(8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-2-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 583.2 A
295
Figure pat00405
 (1s,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 583.2 A
296
Figure pat00406
 (1s,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 599.1 B
297
Figure pat00407
 (1s,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 599.1 A
298
Figure pat00408
 (1s,4s)-4-(8-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐아미노)-2-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 583.2 A
299
Figure pat00409
 (1s,4s)-4-(8-(2,4-디클로로페닐아미노)-2-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 581.1 A
300
Figure pat00410
 (1s,4s)-4-(2-((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 524.2 B
301
Figure pat00411
 (1s,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 508.1 B
302
Figure pat00412
 (1S,4s)-4-(2-((3R,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 556.1 B
303
Figure pat00413
 (1R,4s)-4-(2-((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 556.2 D
304
Figure pat00414
 (1S,4s)-4-(8-(2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((3R,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 490.2 A
305
Figure pat00415
 (1R,4s)-4-(8-(2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 490.2 B
306
Figure pat00416
 (1R,4s)-4-(2-((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 508.2 C
307
Figure pat00417
 (1S,4s)-4-(2-((3R,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 508.2 A
308
Figure pat00418
 (1s,4s)-4-(8-(2-클로로-4-시아노-6-플루오로페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 513.2 D
309
Figure pat00419
 (1s,4s)-4-(8-(4-시아노-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 497.2 D
310
Figure pat00420
 (1s,4s)-4-(8-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐아미노)-2-((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 494.1 A
311
Figure pat00421
 (1R,4s)-4-(2-((3S,4R)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일아미노)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 492.3 A
312
Figure pat00422
 (1R,4s)-4-(8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-2-((3S,4R)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 508.2 A
313
Figure pat00423
 (1R,4s)-4-(2-((3S,4R)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 540 B
314
Figure pat00424
 (1S,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-((3R,4S)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 524.1 A
315
Figure pat00425
 (1S,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-((3R,4S)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 524.1 A
316
Figure pat00426
 (1S,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((3R,4S)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 508.1 A
317
Figure pat00427
 (1R,4s)-4-(8-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐아미노)-2-((3S,4R)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 508 B
318
Figure pat00428
 (1R,4s)-4-(8-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((3S,4R)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 508 A
319
Figure pat00429
 (1R,4s)-4-(8-(2,4-디클로로페닐아미노)-2-((3S,4R)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 506.1 A
320
Figure pat00430
 (1R,4s)-4-(8-(5-클로로-2-플루오로페닐아미노)-2-((3S,4R)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 490 A
321
Figure pat00431
 (1S,4s)-4-(8-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐아미노)-2-((3R,4S)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 508 A
322
Figure pat00432
 (1s,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 492.2 A
323
Figure pat00433
 (1s,4s)-4-(2-((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 524.2 A
324
Figure pat00434
 (1s,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 508 A
325
Figure pat00435
 (1R,4s)-4-(8-(2-클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-((1S,3S)-3-히드록시시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 488.2 A
326
Figure pat00436
 (1R,4s)-4-(8-(2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((1S,3S)-3-히드록시시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 472.2 A
327
Figure pat00437
 (1R,4s)-4-(8-(2,6-디클로로페닐아미노)-2-((1S,3S)-3-히드록시시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 504.1 B
328
Figure pat00438
 (1S,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((1R,3S)-3-히드록시시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 506.2 A
329
Figure pat00439
 (1R,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((1S,3S)-3-히드록시시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 506.2 B
330
Figure pat00440
 (1R,4s)-4-(2-((1S,3S)-3-히드록시시클로펜틸아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 538.1 B
331
Figure pat00441
 (1R,4s)-4-(2-((1S,3S)-3-히드록시시클로펜틸아미노)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 490.2 A
332
Figure pat00442
 (1S,4s)-4-(2-((1R,3S)-3-히드록시시클로펜틸아미노)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 490.2 A
333
Figure pat00443
 (1S,4s)-4-(2-((1R,3S)-3-히드록시시클로펜틸아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 538.1 B
334
Figure pat00444
 (1R,4s)-4-(2-(sec-부틸아미노)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 462.1 B
335
Figure pat00445
 (1R,4s)-4-(2-(sec-부틸아미노)-8-(2,6-디플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 444.2 A
336
Figure pat00446
 (1R,4s)-4-(2-(sec-부틸아미노)-8-(2,6-디클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 476.1 A
337
Figure pat00447
 (1R,4s)-4-(2-(sec-부틸아미노)-8-(2-클로로-6-플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 460.2 A
338
Figure pat00448
 (1R,4s)-4-(2-(sec-부틸아미노)-8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 478 B
339
Figure pat00449
 (1R,4s)-4-(2-(sec-부틸아미노)-8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 494.1 B
340
Figure pat00450
 (1R,4s)-4-(2-(sec-부틸아미노)-8-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 478 A
341
Figure pat00451
 (1S,4s)-4-(2-((1R,3R,4R)-3-히드록시-4-메틸시클로헥실아미노)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 518 A
342
Figure pat00452
 (1S,4s)-4-(8-(2-클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-((1R,3R,4R)-3-히드록시-4-메틸시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 516.2 A
343
Figure pat00453
 (1S,4s)-4-(8-(2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((1R,3R,4R)-3-히드록시-4-메틸시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 500 A
344
Figure pat00454
 (1S,4s)-4-(8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-2-((1R,3R,4R)-3-히드록시-4-메틸시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 534 A
345
Figure pat00455
 (1S,4s)-4-(8-(2,6-디클로로페닐아미노)-2-((1R,3R,4R)-3-히드록시-4-메틸시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 533.2 A
346
Figure pat00456
 (1S,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-((1R,3R,4R)-3-히드록시-4-메틸시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 550.2 C
347
Figure pat00457
 (1S,4s)-4-(2-((1R,3S)-3-히드록시시클로헥실아미노)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 504.2 A
348
Figure pat00458
 (1S,4s)-4-(8-(2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((1R,3S)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 486.2 A
349
Figure pat00459
 (1S,4s)-4-(8-(2,6-디클로로페닐아미노)-2-((1R,3S)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 518.1 A
350
Figure pat00460
 (1S,4s)-4-(8-(2-클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-((1R,3S)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 502.2 B
351
Figure pat00461
 (1S,4s)-4-(8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-2-((1R,3S)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 520.2 A
352
Figure pat00462
 (1S,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((1R,3S)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 520.2 B
353
Figure pat00463
 (1S,4s)-4-(2-((1R,3S)-3-히드록시시클로헥실아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 552.1 C
354
Figure pat00464
 (1S,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-((1R,3S)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 536.1 B
355
Figure pat00465
 (1S,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-((1R,3R,4R)-3-히드록시-4-메틸시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 550.2 A
356
Figure pat00466
 (1S,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((1R,3R,4R)-3-히드록시-4-메틸시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 534.2 A
357
Figure pat00467
 (1S,4s)-4-(8-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐아미노)-2-((1R,3R,4R)-3-히드록시-4-메틸시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 534.3 A
358
Figure pat00468
 (1S,4s)-4-(8-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((1R,3R,4R)-3-히드록시-4-메틸시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 534.3 A
359
Figure pat00469
 (1S,4s)-4-(2-((1R,3R,4R)-3-히드록시-4-메틸시클로헥실아미노)-8-(2,3,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 518.3 A
360
Figure pat00470
 (1S,4s)-4-(8-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐아미노)-2-((1R,3S)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 520.2 A
361
Figure pat00471
 (1S,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-((1R,3S)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 536.1 D
362
Figure pat00472
 (1S,4s)-4-(8-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((1R,3S)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 520.1 A
363
Figure pat00473
 (1S,4s)-4-(8-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐아미노)-2-((1R,3S)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 520.2 A
364
Figure pat00474
 (1S,4s)-4-(2-((1R,3S)-3-히드록시시클로헥실아미노)-8-(2,3,4-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 504.2 A
365
Figure pat00475
 (1s,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 588.2 D
366
Figure pat00476
 (1R,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐아미노)-2-((S)-1-히드록시프로판-2-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 503.2 D
367
Figure pat00477
 (1s,4s)-4-(2-(시클로펜틸아미노)-8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 513.2 D
368
Figure pat00478
 (1s,4s)-4-(8-(4-시아노-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-(시클로부틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 467.3 B
369
Figure pat00479
 (1s,4s)-4-(8-(2-클로로-4-시아노-6-플루오로페닐아미노)-2-(시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 497.3 C
370
Figure pat00480
 (1R,4s)-4-(8-(2,6-디클로로페닐아미노)-2-((1S,3R)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 518.2 A
371
Figure pat00481
 (1R,4s)-4-(8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-2-((1S,3R)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 520.2 A
372
Figure pat00482
 (1R,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((1S,3R)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 520.2 A
373
Figure pat00483
 (1R,4s)-4-(2-((1S,3R)-3-히드록시시클로헥실아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 552.1 B
374
Figure pat00484
 (1R,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-((1S,3R)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 536.1 A
375
Figure pat00485
 (1R,4s)-4-(8-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐아미노)-2-((1S,3R)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 520.2 A
376
Figure pat00486
 (1R,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-((1S,3R)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 536.1 A
377
Figure pat00487
 (1R,4s)-4-(8-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((1S,3R)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 520.2 A
378
Figure pat00488
 (1s,4s)-4-(8-(2-클로로-4-시아노-6-플루오로페닐아미노)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 547.3 C
379
Figure pat00489
 (1s,4s)-4-(8-(4-시아노-2,3-디플루오로페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 497.3 A
380
Figure pat00490
 (1s,4s)-4-(8-(2,3-디플루오로-4-메톡시페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 502.3 A
381
Figure pat00491
 (1S,4s)-4-(2-((1R,3R)-3-히드록시-4,4-디메틸시클로헥실아미노)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 531.8 A
382
Figure pat00492
 (1S,4s)-4-(8-(2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((1R,3R)-3-히드록시-4,4-디메틸시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 513.8 A
383
Figure pat00493
 (1S,4s)-4-(8-(2,6-디클로로페닐아미노)-2-((1R,3R)-3-히드록시-4,4-디메틸시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 545.7 A
384
Figure pat00494
 (1S,4s)-4-(8-(2-클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-((1R,3R)-3-히드록시-4,4-디메틸시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 530 A
385
Figure pat00495
 (1S,4s)-4-(8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-2-((1R,3R)-3-히드록시-4,4-디메틸시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 547.7 A
386
Figure pat00496
 (1S,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((1R,3R)-3-히드록시-4,4-디메틸시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 547.7 A
387
Figure pat00497
 (1S,4s)-4-(2-((1R,3R)-3-히드록시-4,4-디메틸시클로헥실아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 579.7 A
388
Figure pat00498
 (1S,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-((1R,3R)-3-히드록시-4,4-디메틸시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 563.7 A
389
Figure pat00499
 (1S,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-((1R,3R)-3-히드록시-4,4-디메틸시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 563.7 A
390
Figure pat00500
 (1S,4s)-4-(8-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((1R,3R)-3-히드록시-4,4-디메틸시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 547.7 A
391
Figure pat00501
 (1S,4s)-4-(8-(2,4-디클로로페닐아미노)-2-((1R,3R,4R)-3-히드록시-4-메틸시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 532.2 A
392
Figure pat00502
 (1s,4s)-4-(2-(시클로부틸아미노)-8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 499.2 D
393
Figure pat00503
 (1s,4s)-4-(8-(2-클로로-4-시아노-6-플루오로페닐아미노)-2-(시클로부틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 483.2 C
394
Figure pat00504
 (1R,4s)-4-(8-(4-시아노-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((S)-1-히드록시프로판-2-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 471.2 A
395
Figure pat00505
 (1R,4s)-4-(8-(2-클로로-4-시아노-6-플루오로페닐아미노)-2-((S)-1-히드록시프로판-2-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 487.2 A
396
Figure pat00506
 (1s,4s)-4-(8-(4-시아노-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 531.3 B
397
Figure pat00507
 (1s,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐아미노)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 563.2 D
398
Figure pat00508
 (1s,4s)-4-(8-(2-클로로-6-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 556.2 B
399
Figure pat00509
 (1s,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐아미노)-2-(3,3-디플루오로시클로부틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 535.2 C
400
Figure pat00510
 (1s,4s)-4-(8-(2-클로로-4-시아노-6-플루오로페닐아미노)-2-(3,3-디플루오로시클로부틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 519.2 B
401
Figure pat00511
 (1s,4s)-4-(8-(4-시아노-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-(3,3-디플루오로시클로부틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 503.2 A
402
Figure pat00512
 (1R,4s)-4-(8-(4-시아노-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((S)-1-히드록시부탄-2-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 485.3 A
403
Figure pat00513
 (R)-메틸 3-(9-((1s,4S)-4-카르바모일시클로헥실)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 547.3 A
404
Figure pat00514
 (R)-메틸 3-(9-((1s,4S)-4-카르바모일시클로헥실)-8-(2,6-디플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 529.2 A
405
Figure pat00515
 (R)-메틸 3-(9-((1s,4S)-4-카르바모일시클로헥실)-8-(2,6-디클로로페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 561.2 A
406
Figure pat00516
 (R)-메틸 3-(9-((1s,4S)-4-카르바모일시클로헥실)-8-(2-클로로-6-플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 545.2 A
407
Figure pat00517
 (R)-메틸 3-(9-((1s,4S)-4-카르바모일시클로헥실)-8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 563.2 A
408
Figure pat00518
 (R)-메틸 3-(9-((1s,4S)-4-카르바모일시클로헥실)-8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 563.2 B
409
Figure pat00519
 (R)-메틸 3-(9-((1s,4S)-4-카르바모일시클로헥실)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 595.2 B
410
Figure pat00520
 (R)-메틸 3-(9-((1s,4S)-4-카르바모일시클로헥실)-8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 579.1 A
411
Figure pat00521
 (R)-메틸 3-(9-((1s,4S)-4-카르바모일시클로헥실)-8-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 563.2 A
412
Figure pat00522
 (R)-메틸 3-(9-((1s,4S)-4-카르바모일시클로헥실)-8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 579.2 C
413
Figure pat00523
 (R)-메틸 3-(9-((1s,4S)-4-카르바모일시클로헥실)-8-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 563.3 A
414
Figure pat00524
 (R)-메틸 3-(9-((1s,4S)-4-카르바모일시클로헥실)-8-(2,3,4-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 574.2 A
415
Figure pat00525
 (1S,4s)-4-(2-((1R,3R)-3-히드록시시클로헥실아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 552.1 B
416
Figure pat00526
 (1S,4s)-4-(8-(2-클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-((1R,3R)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 502.2 A
417
Figure pat00527
 (1S,4s)-4-(8-(2,6-디클로로페닐아미노)-2-((1R,3R)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 518.1 A
418
Figure pat00528
 (1S,4s)-4-(2-((1R,3R)-3-히드록시시클로헥실아미노)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 504.2 A
419
Figure pat00529
 (1S,4s)-4-(8-(2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((1R,3R)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 486.2 A
420
Figure pat00530
 (1S,4s)-4-(8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-2-((1R,3R)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 520.2 A
421
Figure pat00531
 (1S,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((1R,3R)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 520.1 A
422
Figure pat00532
 (1S,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-((1R,3R)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 536.1 B
423
Figure pat00533
 (1S,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-((1R,3R)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 536 B
424
Figure pat00534
 (1S,4s)-4-(8-(2,6-디클로로페닐아미노)-2-((1R,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 532.2 A
425
Figure pat00535
 (1S,4s)-4-(8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-2-((1R,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 534.2 A
426
Figure pat00536
 (1S,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((1R,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 534.2 A
427
Figure pat00537
 (1S,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-((1R,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 550.2 B
428
Figure pat00538
 (1S,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-((1R,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 550.2 A
429
Figure pat00539
 (1S,4s)-4-(8-(2-클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-((1R,3S)-3-히드록시-3-메틸시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 516.1 A
430
Figure pat00540
 (1s,4s)-4-(8-(2-클로로-4-시아노-6-플루오로페닐아미노)-2-(이소프로필아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 471.2 B
431
Figure pat00541
 (1s,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐아미노)-2-(이소프로필아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 487.2 B
432
Figure pat00542
 (1R,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐아미노)-2-((S)-1-히드록시부탄-2-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 517.3 B
433
Figure pat00543
 (1R,4s)-4-(8-(2-클로로-4-시아노-6-플루오로페닐아미노)-2-((S)-1-히드록시부탄-2-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 501.2 A
434
Figure pat00544
 (1S,4s)-4-(2-((1R,3S)-3-히드록시시클로헵틸아미노)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 518.2 A
435
Figure pat00545
 (1S,4s)-4-(8-(2,6-디클로로페닐아미노)-2-((1R,3S)-3-히드록시시클로헵틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 532.2 A
436
Figure pat00546
 (1S,4s)-4-(8-(2-클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-((1R,3S)-3-히드록시시클로헵틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 516.3 A
437
Figure pat00547
 (1S,4s)-4-(8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-2-((1R,3S)-3-히드록시시클로헵틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 534.2 A
438
Figure pat00548
 (1S,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((1R,3S)-3-히드록시시클로헵틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 534 A
439
Figure pat00549
 (1S,4s)-4-(2-((1R,3S)-3-히드록시시클로헵틸아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 566.1 A
440
Figure pat00550
 (1S,4s)-4-(8-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐아미노)-2-((1R,3S)-3-히드록시시클로헵틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 534.2 A
441
Figure pat00551
 (1s,4s)-4-(8-(4-시아노-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-(이소프로필아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 455.3 B
442
Figure pat00552
 (1s,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 572.3 C
443
Figure pat00553
 (1s,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-3-시아노페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 529.2 A
444
Figure pat00554
 (1R,4s)-4-(2-((1S,3R)-3-히드록시시클로헵틸아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 566 A
445
Figure pat00555
 (1S,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((2S,4R)-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 536.3 C
446
Figure pat00556
 (1S,4s)-4-(2-((2S,4R)-2-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 520.3 A
447
Figure pat00557
 (1s,4s)-4-(8-(3-시아노-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 497.3 A
448
Figure pat00558
 (1R,4s)-4-(8-(2-클로로-4-시아노-6-플루오로페닐아미노)-2-((1S,3S)-3-히드록시시클로헵틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 541.3 A
449
Figure pat00559
 (1R,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐아미노)-2-((1S,3S)-3-히드록시시클로헵틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 557.3 A
450
Figure pat00560
 (1s,4s)-4-(2-(2,2-디플루오로-3-히드록시프로필아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 548.2 A
451
Figure pat00561
 (1s,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-(2,2-디플루오로-3-히드록시프로필아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 532.2 A
452
Figure pat00562
 (1s,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-(2,2-디플루오로-3-히드록시프로필아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 532 A
453
Figure pat00563
 (1s,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-(2,2-디플루오로-3-히드록시프로필아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 516.2 A
454
Figure pat00564
 (1S,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-((1R,3S)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 586.2 B
455
Figure pat00565
 (1S,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐아미노)-2-((1R,3S)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 543.2 D
456
Figure pat00566
 (1S,4s)-4-(8-(2-클로로-4-시아노-6-플루오로페닐아미노)-2-((1R,3S)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 527.3 B
457
Figure pat00567
 (1S,4s)-4-(8-(4-시아노-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((1R,3S)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 511.4 A
458
Figure pat00568
 (1R,4s)-4-(2-((1S,3S)-3-히드록시시클로헥실아미노)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 504.2 A
459
Figure pat00569
 (1R,4s)-4-(8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-2-((1S,3S)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 520.2 A
460
Figure pat00570
 (1R,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((1S,3S)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 520.2 A
461
Figure pat00571
 (1R,4s)-4-(2-((1S,3S)-3-히드록시시클로헥실아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 552.1 A
462
Figure pat00572
 (1R,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-((1S,3S)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 536.1 A
463
Figure pat00573
 (1R,4s)-4-(8-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐아미노)-2-((1S,3S)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 520.1 A
464
Figure pat00574
 (1R,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-((1S,3S)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 536.1 B
465
Figure pat00575
 (1R,4s)-4-(8-(4-클로로-2,5-디플루오로페닐아미노)-2-((1S,3S)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 520.2 A
466
Figure pat00576
 (1S,4s)-4-(8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-2-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 520.2 A
467
Figure pat00577
 (1S,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 520.1 A
468
Figure pat00578
 (1S,4s)-4-(2-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 552.1 A
469
Figure pat00579
 (1S,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 536.1 A
470
Figure pat00580
 (1S,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 536.1 A
471
Figure pat00581
 (1S,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-((R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 550.2 A
472
Figure pat00582
 (1S,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐아미노)-2-((R)-1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 557.2 A
473
Figure pat00583
 (1r,4r)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 520.2 A
474
Figure pat00584
 (1r,4r)-1-메틸-4-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 552.2 A
475
Figure pat00585
 (1r,4r)-4-(8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 543.2 B
476
Figure pat00586
 (1r,4r)-4-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 570.2 A
477
Figure pat00587
 (1r,4r)-4-(8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 554.2 A
478
Figure pat00588
 (1r,4r)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 570.2 A
479
Figure pat00589
 (1r,4r)-4-(8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐아미노)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 577.2 A
480
Figure pat00590
 (1S,4r)-4-(8-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-((S)-1-히드록시프로판-2-일아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 560.2 A
481
Figure pat00591
 (1S,4r)-4-(2-((S)-1-히드록시프로판-2-일아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 526.2 A
482
Figure pat00592
 (1s,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐아미노)-2-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 531.2 A
483
Figure pat00593
 (1S,4s)-4-(2-((1R,2S)-2-히드록시시클로헥실아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 552.2 A
484
Figure pat00594
 (1R,4r)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-((1R,3S)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 550.2 A
485
Figure pat00595
 (1r,4r)-4-(2-(시클로펜틸아미노)-8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 527.2 B
486
Figure pat00596
 (1r,4r)-4-(8-(2-클로로-4-시아노-6-플루오로페닐아미노)-2-(시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 511.3 B
487
Figure pat00597
 (1r,4r)-4-(8-(4-시아노-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-(시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 495.2 A
488
Figure pat00598
 (1r,4r)-4-(2-(시클로펜틸아미노)-8-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 570.2 A
489
Figure pat00599
 (1r,4r)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-(시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 504.2 A
490
Figure pat00600
 (1r,4r)-4-(2-(시클로펜틸아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 536.2 A
491
Figure pat00601
 (1r,4r)-4-(8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-2-(시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 504.3 A
492
Figure pat00602
 (1r,4r)-4-(2-(시클로펜틸아미노)-8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 520.2 B
493
Figure pat00603
 (1r,4r)-4-(2-(시클로펜틸아미노)-8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 520.2 A
494
Figure pat00604
 (1r,4r)-4-(2-(시클로펜틸아미노)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 488.3 A
495
Figure pat00605
 (1S,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐아미노)-2-((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 543.3 D
496
Figure pat00606
 (1R,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐아미노)-2-((3R,4S)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 543.2 C
497
Figure pat00607
 (1S,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐아미노)-2-((3R,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 543.3 D
498
Figure pat00608
 (1R,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐아미노)-2-((3S,4S)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 543.3 C
499
Figure pat00609
 (1S,4s)-4-(2-((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 552.2 D
500
Figure pat00610
 (1R,4s)-4-(2-((3R,4S)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 552.2 B
501
Figure pat00611
 (1S,4s)-4-(2-((3R,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 552.2 C
502
Figure pat00612
 (1R,4s)-4-(2-((3S,4S)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 552.2 C
503
Figure pat00613
 (1S,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 536.2 D
504
Figure pat00614
 (1R,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-((3R,4S)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 536.2 B
505
Figure pat00615
 (1S,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-((3R,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 536.2 C
506
Figure pat00616
 (1R,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-((3S,4S)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 536.2 C
507
Figure pat00617
 (1R,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((3R,4S)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 520.3 A
508
Figure pat00618
 (1S,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((3R,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 520.3 B
509
Figure pat00619
 (1R,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((3S,4S)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 520.3 B
510
Figure pat00620
 (1R,4s)-4-(2-((3R,4S)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 504.3 A
511
Figure pat00621
 (1R,4s)-4-(2-((3S,4S)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 504.3 B
512
Figure pat00622
 (1R,4s)-4-(2-((1S,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 504.1 A
513
Figure pat00623
 (1R,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-((1S,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 536.1 A
514
Figure pat00624
 (1R,4s)-4-(2-((1S,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 552.1 A
515
Figure pat00625
 (1R,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((1S,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 520.1 A
516
Figure pat00626
 (1R,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-((1S,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 536.1 A
517
Figure pat00627
 (1R,4s)-4-(8-(2-클로로-4-시아노-6-플루오로페닐아미노)-2-((1S,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 527.1 A
518
Figure pat00628
 (1S,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐아미노)-2-((R)-테트라히드로푸란-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 515.2 C
519
Figure pat00629
 (1R,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐아미노)-2-((1S,2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 543.2 A
520
Figure pat00630
 (1S,4s)-4-(8-(2-클로로-4-시아노-6-플루오로페닐아미노)-2-((R)-테트라히드로푸란-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 499.2 C
521
Figure pat00631
 (1s,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 520.2 D
522
Figure pat00632
 (1s,4s)-1-메틸-4-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 552.1 D
523
Figure pat00633
 (1S,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-((R)-테트라히드로푸란-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 558.1 A
524
Figure pat00634
 (1s,4s)-4-(8-(4-시아노-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 511.2 D
525
Figure pat00635
 (1s,4s)-4-(8-(2-클로로-4-시아노-6-플루오로페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 527.1 D
526
Figure pat00636
 (1s,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 570.1 D
527
Figure pat00637
 (1s,4s)-4-(8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 554.1 D
528
Figure pat00638
 (1s,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 570.1 D
529
Figure pat00639
 (1S,4s)-4-(8-(4-시아노-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((R)-테트라히드로푸란-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 483 A
530
Figure pat00640
 (1S,4s)-4-(2-((R)-테트라히드로푸란-3-일아미노)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 476.2 B
531
Figure pat00641
 (1s,4s)-4-(2-(1-모르폴리노프로판-2-일아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 581.1 A
532
Figure pat00642
 (1S,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 520.3 C
533
Figure pat00643
 (1S,4s)-4-(2-((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 504.3 D
534
Figure pat00644
 (1s,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐아미노)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 577.2 D
535
Figure pat00645
 (1s,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 543.2 D
536
Figure pat00646
 (1s,4s)-4-(2-(옥세판-4-일아미노)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 504.2 B
537
Figure pat00647
 (1s,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-(옥세판-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 536.1 D
538
Figure pat00648
 (1s,4s)-4-(8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-2-(옥세판-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 520.2 C
539
Figure pat00649
 (1s,4s)-4-(2-(옥세판-4-일아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 554.1 D
540
Figure pat00650
 (1s,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-(옥세판-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 520.2 C
541
Figure pat00651
 (1s,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-(옥세판-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 536.1 B
542
Figure pat00652
 (1s,4s)-4-(8-(4-시아노-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-(옥세판-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 511.2 A
543
Figure pat00653
 (1s,4s)-4-(8-(2-클로로-4-시아노-6-플루오로페닐아미노)-2-(옥세판-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 527.2 D
544
Figure pat00654
 (1s,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-(옥세판-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 586.2 A
545
Figure pat00655
 (1S,4s)-4-(2-((R)-3,3-디플루오로시클로펜틸아미노)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 510.3 D
546
Figure pat00656
 (1R,4s)-4-(2-((S)-1-히드록시프로판-2-일아미노)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 478.2 C
547
Figure pat00657
 (1R,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-((S)-1-히드록시프로판-2-일아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 510.2 D
548
Figure pat00658
 (1R,4s)-4-(8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-2-((S)-1-히드록시프로판-2-일아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 494.2 D
549
Figure pat00659
 (1R,4s)-4-(2-((S)-1-히드록시프로판-2-일아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 526.1 D
550
Figure pat00660
 (1R,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((S)-1-히드록시프로판-2-일아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 494.1 D
551
Figure pat00661
 (1R,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-((S)-1-히드록시프로판-2-일아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 510.2 D
552
Figure pat00662
 (1R,4s)-4-(8-(2-클로로-4-시아노-6-플루오로페닐아미노)-2-((S)-1-히드록시프로판-2-일아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 501.1 D
553
Figure pat00663
 (1R,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐아미노)-2-((S)-1-히드록시프로판-2-일아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 517.2 D
554
Figure pat00664
 (1R,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-((S)-1-히드록시프로판-2-일아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 560.1 B
555
Figure pat00665
 (1s,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐아미노)-2-(옥세판-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 543.2 D
556
Figure pat00666
 (1s,4s)-4-(2-(시클로펜틸아미노)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 488.1 D
557
Figure pat00667
 (1s,4s)-4-(2-(시클로펜틸아미노)-8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 520.1 D
558
Figure pat00668
 (1s,4s)-4-(8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-2-(시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 504.3 D
559
Figure pat00669
 (1s,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-(시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 504.3 C
560
Figure pat00670
 (1s,4s)-4-(2-(시클로펜틸아미노)-8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 520.2 C
561
Figure pat00671
 (1s,4s)-4-(2-(시클로펜틸아미노)-8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 527.1 D
562
Figure pat00672
 (1s,4s)-4-(2-(시클로펜틸아미노)-8-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 570.1 A
563
Figure pat00673
 (1S,4s)-4-(2-((1R,3S)-3-히드록시시클로헥실아미노)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 518.2 A
564
Figure pat00674
 (1S,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-((1R,3S)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 550.2 D
565
Figure pat00675
 (1S,4s)-4-(2-((1R,3S)-3-히드록시시클로헥실아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 567.1 D
566
Figure pat00676
 (1S,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((1R,3S)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 534.2 C
567
Figure pat00677
 (1S,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-((1R,3S)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 550.2 B
568
Figure pat00678
 (1S,4s)-4-(8-(2-클로로-4-시아노-6-플루오로페닐아미노)-2-((1R,3S)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 541.2 C
569
Figure pat00679
 (1S,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐아미노)-2-((1R,3S)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 557.1 D
570
Figure pat00680
 (1s,4s)-4-(2-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일아미노)-8-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 584.2 A
571
Figure pat00681
 (1s,4s)-4-(2-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일아미노)-8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 541.2 C
572
Figure pat00682
 (1s,4s)-4-(2-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일아미노)-8-(2-클로로-4-시아노-6-플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 525.2 B
573
Figure pat00683
 (1s,4s)-4-(2-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일아미노)-8-(4-시아노-2,6-디플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 509.2 A
574
Figure pat00684
 (1s,4s)-4-(2-(시클로펜틸아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 536 C
575
Figure pat00685
 (1s,4s)-4-(8-(2-클로로-4-시아노-6-플루오로페닐아미노)-2-(시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 511.2 D
576
Figure pat00686
 (1S,4s)-4-(8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-2-((1R,3S)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 534.2 C
577
Figure pat00687
 (1S,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-((1R,3S)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 600.1 A
578
Figure pat00688
 (1s,4s)-4-(2-(3,3-디플루오로시클로부틸아미노)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 510.2 D
579
Figure pat00689
 (1s,4s)-4-(8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-2-(3,3-디플루오로시클로부틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 526.2 D
580
Figure pat00690
 (1s,4s)-4-(2-(3,3-디플루오로시클로부틸아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 558.2 C
581
Figure pat00691
 (1s,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-(3,3-디플루오로시클로부틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 526.2 D
582
Figure pat00692
 (1s,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-(3,3-디플루오로시클로부틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 542.2 D
583
Figure pat00693
 (1s,4s)-4-(8-(2-클로로-4-시아노-6-플루오로페닐아미노)-2-(3,3-디플루오로시클로부틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 533.2 D
584
Figure pat00694
 (1s,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-(3,3-디플루오로시클로부틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 592 A
585
Figure pat00695
 (1R,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-((S)-3,3-디플루오로시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 542.2 B
586
Figure pat00696
 (1S,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-((R)-3,3-디플루오로시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 542.2 D
587
Figure pat00697
 (1R,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((S)-3,3-디플루오로시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 526.2 C
588
Figure pat00698
 (1S,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((R)-3,3-디플루오로시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 526.2 D
589
Figure pat00699
 (1R,4s)-4-(8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-2-((S)-3,3-디플루오로시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 526.2 C
590
Figure pat00700
 (1S,4s)-4-(8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-2-((R)-3,3-디플루오로시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 526.2 D
591
Figure pat00701
 (1R,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-((S)-3,3-디플루오로시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 542.2 C
592
Figure pat00702
 (1S,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-((R)-3,3-디플루오로시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 542.2 D
593
Figure pat00703
 (1R,4s)-4-(2-((S)-3,3-디플루오로시클로펜틸아미노)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 510.3 C
594
Figure pat00704
 (1R,4s)-4-(2-((S)-3,3-디플루오로시클로펜틸아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 560.2 C
595
Figure pat00705
 (1S,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)-2-((1R,3S)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 602.1 A
596
Figure pat00706
 (1s,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 622.1 A
597
Figure pat00707
 (1s,4s)-4-(2-(시클로펜틸아미노)-8-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 572.2 A
598
Figure pat00708
 (1s,4s)-4-(2-(시클로부틸아미노)-8-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 572.2 A
599
Figure pat00709
 (1s,4s)-4-(2-(시클로부틸아미노)-8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 513.2 D
600
Figure pat00710
 (1s,4s)-4-(8-(2-클로로-4-시아노-6-플루오로페닐아미노)-2-(시클로부틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 497.3 D
601
Figure pat00711
 (1s,4s)-4-(8-(4-시아노-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-(시클로부틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 481.3 D
602
Figure pat00712
 (1s,4s)-4-(2-(시클로부틸아미노)-8-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 556 A
603
Figure pat00713
 (1s,4s)-4-(2-(시클로부틸아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 522.2 D
604
Figure pat00714
 (1s,4s)-4-(8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-2-(시클로부틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 490.2 D
605
Figure pat00715
 (1s,4s)-4-(2-(시클로부틸아미노)-8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 506.2 D
606
Figure pat00716
 (1s,4s)-4-(2-(시클로부틸아미노)-8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 506.2 D
607
Figure pat00717
 (1s,4s)-4-(2-(시클로부틸아미노)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 474.2 D
608
Figure pat00718
 (1s,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-(시클로부틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 490 D
609
Figure pat00719
 (1R,4s)-4-(2-((1S,3S)-3-히드록시시클로헥실아미노)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 518 C
610
Figure pat00720
 (1R,4s)-4-(8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-2-((1S,3S)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 534 C
611
Figure pat00721
 (1R,4s)-4-(2-((1S,3S)-3-히드록시시클로헥실아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 566.2 D
612
Figure pat00722
 (1R,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-((1S,3S)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 550.1 D
613
Figure pat00723
 (1R,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-((1S,3S)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 550.1 D
614
Figure pat00724
 (1R,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((1S,3S)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 534.2 D
615
Figure pat00725
 (1R,4s)-4-(8-(2-클로로-4-시아노-6-플루오로페닐아미노)-2-((1S,3S)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 541.3 D
616
Figure pat00726
 (1R,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐아미노)-2-((1S,3S)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 557.2 D
617
Figure pat00727
 (1S,4s)-4-(2-((1R,3R)-3-히드록시시클로헥실아미노)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 518.3 A
618
Figure pat00728
 (1S,4s)-4-(8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-2-((1R,3R)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 534.2 B
619
Figure pat00729
 (1S,4s)-4-(2-((1R,3R)-3-히드록시시클로헥실아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 566.2 B
620
Figure pat00730
 (1S,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-((1R,3R)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 550.2 B
621
Figure pat00731
 (1S,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-((1R,3R)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 550.2 A
622
Figure pat00732
 (1S,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((1R,3R)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 534.2 B
623
Figure pat00733
 (1S,4s)-4-(8-(2-클로로-4-시아노-6-플루오로페닐아미노)-2-((1R,3R)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 541.2 C
624
Figure pat00734
 (1S,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐아미노)-2-((1R,3R)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 557.2 C
625
Figure pat00735
 (1R,4s)-4-(2-((1S,3R)-3-히드록시시클로헥실아미노)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 518.2 A
626
Figure pat00736
 (1R,4s)-4-(8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-2-((1S,3R)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 534.2 B
627
Figure pat00737
 (1R,4s)-4-(2-((1S,3R)-3-히드록시시클로헥실아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 566.2 D
628
Figure pat00738
 (1R,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-((1S,3R)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 550.2 D
629
Figure pat00739
 (1S,4s)-4-(8-(2-클로로-4-시아노-6-플루오로페닐아미노)-2-((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 531.2 D
630
Figure pat00740
 (1S,4s)-4-(8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-2-((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 524.2 D
631
Figure pat00741
 (1R,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-((1S,3R)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 550.2 B
632
Figure pat00742
 (1R,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((1S,3R)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 534.2 B
633
Figure pat00743
 (1R,4s)-4-(8-(2-클로로-4-시아노-6-플루오로페닐아미노)-2-((1S,3R)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 541 B
634
Figure pat00744
 (1S,4s)-4-(2-((1R,3R)-3-히드록시시클로펜틸아미노)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 504 B
635
Figure pat00745
 (1S,4s)-4-(8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-2-((1R,3R)-3-히드록시시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 520 C
636
Figure pat00746
 (1S,4s)-4-(2-((1R,3R)-3-히드록시시클로펜틸아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 552.2 D
637
Figure pat00747
 (1S,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-((1R,3R)-3-히드록시시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 536.2 D
638
Figure pat00748
 (1S,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-((1R,3R)-3-히드록시시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 536.2 D
639
Figure pat00749
 (1S,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((1R,3R)-3-히드록시시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 520.2 D
640
Figure pat00750
 (1S,4s)-4-(8-(2-클로로-4-시아노-6-플루오로페닐아미노)-2-((1R,3R)-3-히드록시시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 527.2 D
641
Figure pat00751
 (1S,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐아미노)-2-((1R,3R)-3-히드록시시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 543.2 D
642
Figure pat00752
 (1S,4s)-4-(8-(4-시아노-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((1R,3R)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 525.2 A
643
Figure pat00753
 (1R,4s)-4-(2-((1S,3S)-3-히드록시시클로펜틸아미노)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 504 B
644
Figure pat00754
 (1R,4s)-4-(8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-2-((1S,3S)-3-히드록시시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 520.2 C
645
Figure pat00755
 (1R,4s)-4-(2-((1S,3S)-3-히드록시시클로펜틸아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 552.2 B
646
Figure pat00756
 (1R,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-((1S,3S)-3-히드록시시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 536.2 C
647
Figure pat00757
 (1R,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-((1S,3S)-3-히드록시시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 536.2 B
648
Figure pat00758
 (1R,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((1S,3S)-3-히드록시시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 520.2 A
649
Figure pat00759
 (1R,4s)-4-(8-(2-클로로-4-시아노-6-플루오로페닐아미노)-2-((1S,3S)-3-히드록시시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 527.2 C
650
Figure pat00760
 (1R,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐아미노)-2-((1S,3S)-3-히드록시시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 543.2 C
651
Figure pat00761
 (1s,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-(3,3-디플루오로시클로부틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 542.1 D
652
Figure pat00762
 (1R,4s)-4-(2-(((1S,2S)-2-히드록시시클로헥실)메틸아미노)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 518.3 A
653
Figure pat00763
 (1R,4s)-4-(8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-2-(((1S,2S)-2-히드록시시클로헥실)메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 534.2 A
654
Figure pat00764
 (1R,4s)-4-(2-(((1S,2S)-2-히드록시시클로헥실)메틸아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 566.2 A
655
Figure pat00765
 (1R,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-(((1S,2S)-2-히드록시시클로헥실)메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 550.2 A
656
Figure pat00766
 (1R,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-(((1S,2S)-2-히드록시시클로헥실)메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 550.2 A
657
Figure pat00767
 (1R,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-(((1S,2S)-2-히드록시시클로헥실)메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 534.2 A
658
Figure pat00768
 (1R,4s)-4-(8-(2-클로로-4-시아노-6-플루오로페닐아미노)-2-(((1S,2S)-2-히드록시시클로헥실)메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 541.3 A
659
Figure pat00769
 (1R,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐아미노)-2-(((1S,2S)-2-히드록시시클로헥실)메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 557.2 A
660
Figure pat00770
 (1R,4s)-4-(8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-2-(((1S,2R)-2-히드록시시클로헥실)메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 534.2 A
661
Figure pat00771
 (1R,4s)-4-(2-(((1S,2R)-2-히드록시시클로헥실)메틸아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 566.2 A
662
Figure pat00772
 (1R,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-(((1S,2R)-2-히드록시시클로헥실)메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 550.2 A
663
Figure pat00773
 (1R,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-(((1S,2R)-2-히드록시시클로헥실)메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 534 A
664
Figure pat00774
 (1R,4s)-4-(8-(2-클로로-4-시아노-6-플루오로페닐아미노)-2-(((1S,2R)-2-히드록시시클로헥실)메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 541.2 A
665
Figure pat00775
 (1R,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐아미노)-2-(((1S,2R)-2-히드록시시클로헥실)메틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 557.2 A
666
Figure pat00776
 (1s,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐아미노)-2-(3,3-디플루오로시클로부틸아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 549.2 D
667
Figure pat00777
 (1s,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-(4-(2,5-디옥소피롤리디n-1-일)시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 617.1 A
668
Figure pat00778
 (1s,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐아미노)-2-(4-(2,5-디옥소피롤리디n-1-일)시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 624.2 A
669
Figure pat00779
 (1R,4s)-4-(8-(4-시아노-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 515.2 B
670
Figure pat00780
 (1R,4s)-4-(8-(2-클로로-4-시아노-6-플루오로페닐아미노)-2-((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 531.2 D
671
Figure pat00781
 (1S,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 524.2 D
672
Figure pat00782
 (1R,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 524.2 D
673
Figure pat00783
 (1s,4s)-4-(8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 520.1 D
674
Figure pat00784
 (1s,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 536.1 D
675
Figure pat00785
 (1s,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 536.1 D
676
Figure pat00786
 (1s,4s)-4-(2-(4-(1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로헥실아미노)-8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 558.1 A
677
Figure pat00787
 (1s,4s)-4-(2-(4-(1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로헥실아미노)-8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 572.1 A
678
Figure pat00788
 (1s,4s)-4-(2-(4-(1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로헥실아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 604.1 A
679
Figure pat00789
 (1s,4s)-4-(2-(4-(1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로헥실아미노)-8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 588.1 A
680
Figure pat00790
 (1s,4s)-4-(2-(4-(1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로헥실아미노)-8-(2-클로로-4-시아노-6-플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 579.2 A
681
Figure pat00791
 (1s,4s)-4-(2-(4-(1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로헥실아미노)-8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 595.1 A
682
Figure pat00792
 (1S,4s)-4-(8-(2-클로로-4-시아노-6-플루오로페닐아미노)-2-((1R,3R)-3-히드록시시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 513 D
683
Figure pat00793
 (1S,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐아미노)-2-((1R,3R)-3-히드록시시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 529.2 D
684
Figure pat00794
 (1S,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐아미노)-2-((1R,3R)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 543.2 B
685
Figure pat00795
 (1S,4s)-4-(8-(2-클로로-4-시아노-6-플루오로페닐아미노)-2-((1R,3R)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 527.1 B
686
Figure pat00796
 (1R,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐아미노)-2-((1S,3R)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 543.2 B
687
Figure pat00797
 (1R,4s)-4-(8-(2-클로로-4-시아노-6-플루오로페닐아미노)-2-((1S,3R)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 527.1 A
688
Figure pat00798
 (1R,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐아미노)-2-((1S,3S)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 543.2 C
689
Figure pat00799
 (1R,4s)-4-(8-(2-클로로-4-시아노-6-플루오로페닐아미노)-2-((1S,3S)-3-히드록시시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 527.1 C
690
Figure pat00800
 (1s,4s)-4-(8-(4-브로모-2,6-디클로로페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 584 D
691
Figure pat00801
 (1s,4s)-4-(8-(4-브로모-2,6-디클로로페닐아미노)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 618 B
692
Figure pat00802
 (1R,4s)-4-(8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-2-((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 524.2 D
693
Figure pat00803
 (1s,4s)-4-(2-(시클로펜틸아미노)-8-(2,3-디클로로-4-시아노페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 513.2 A
694
Figure pat00804
 (1R,4s)-4-(8-(2,3-디클로로-4-시아노페닐아미노)-2-((S)-1-히드록시프로판-2-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 503.2 A
695
Figure pat00805
 (1s,4s)-4-(8-(2,3-디클로로-4-시아노페닐아미노)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 563.2 A
696
Figure pat00806
 (1s,4s)-4-(8-(2,3-디클로로-4-시아노페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 529.2 B
697
Figure pat00807
 (1S,4s)-4-(8-(4-시아노-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((R)-3,3-디플루오로시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 517.2 C
698
Figure pat00808
 (1S,4s)-4-(8-(2-클로로-4-시아노-6-플루오로페닐아미노)-2-((R)-3,3-디플루오로시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 553.2 D
699
Figure pat00809
 (1S,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐아미노)-2-((R)-3,3-디플루오로시클로펜틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 549.2 C
700
Figure pat00810
 (1S,4s)-4-(2-((R)-1-(메틸설포닐)피페리딘-3-일아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 615.2 B
701
Figure pat00811
 (1S,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-((R)-1-(메틸설포닐)피페리딘-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 599.2 B
702
Figure pat00812
 (1S,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐아미노)-2-((R)-1-(메틸설포닐)피페리딘-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 606.2 A
703
Figure pat00813
 (1S,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((R)-1-(메틸설포닐)피페리딘-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 583.2 A
704
Figure pat00814
 (1S,4s)-4-(8-(2-클로로-4-시아노-6-플루오로페닐아미노)-2-((R)-1-(메틸설포닐)피페리딘-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 590.2 A
705
Figure pat00815
 (R)-3-(9-((1s,4S)-4-카르바모일시클로헥실)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)-N-메틸피페리딘-1-카르복사미드 594.6 A
706
Figure pat00816
 (R)-3-(9-((1s,4S)-4-카르바모일시클로헥실)-8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)-N-메틸피페리딘-1-카르복사미드 578.2 A
707
Figure pat00817
 (R)-3-(9-((1s,4S)-4-카르바모일시클로헥실)-8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)-N-메틸피페리딘-1-카르복사미드 585.2 A
708
Figure pat00818
 (R)-메틸 3-(9-((1s,4S)-4-카르바모일시클로헥실)-8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 586.2 C
709
Figure pat00819
 (R)-메틸 3-(9-((1s,4S)-4-카르바모일시클로헥실)-8-(2-클로로-4-시아노-6-플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 570.2 B
710
Figure pat00820
 (1S,4s)-4-(2-((R)-1-아세틸피페리딘-3-일아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 579.2 A
711
Figure pat00821
 (1S,4s)-4-(2-((R)-1-아세틸피페리딘-3-일아미노)-8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 563.2 A
712
Figure pat00822
 (1S,4s)-4-(2-((R)-1-아세틸피페리딘-3-일아미노)-8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 570.2 A
713
Figure pat00823
 (1S,4s)-4-(2-((R)-1-아세틸피페리딘-3-일아미노)-8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 547.2 A
714
Figure pat00824
 (1R,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 540.2 D
715
Figure pat00825
 (1S,4s)-4-(8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-2-((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 538.2 D
716
Figure pat00826
 (1R,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 554.2 D
717
Figure pat00827
 (1S,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 550.2 D
718
Figure pat00828
 (1S,4s)-4-(2-((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 570.1 D
719
Figure pat00829
 (1R,4s)-4-(2-((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 570.1 D
720
Figure pat00830
 (1S,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 538.2 D
721
Figure pat00831
 (1R,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 538.2 D
722
Figure pat00832
 (1S,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 534.2 D
723
Figure pat00833
 (1S,4s)-4-(8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-2-((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 520.2 D
724
Figure pat00834
 (1R,4s)-4-(8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-2-((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 538.2 D
725
Figure pat00835
 (1S,4s)-4-(8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-2-((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 535.2 D
726
Figure pat00836
 (1S,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 554.2 D
727
Figure pat00837
 (1S,4s)-1-메틸-4-(2-((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 566.2 D
728
Figure pat00838
 (1S,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 540.2 D
729
Figure pat00839
 (1s,4s)-4-(2-(3-(메틸설포닐)시클로부틸아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 586 A
730
Figure pat00840
 (1s,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐아미노)-2-(3-(메틸설포닐)시클로부틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 577.2 A
731
Figure pat00841
 (1s,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-(3-(메틸설포닐)시클로부틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 570.2 A
732
Figure pat00842
 (1S,4s)-4-(2-((R)-1-에틸피페리딘-3-일아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 567.2 A
733
Figure pat00843
 (1S,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐아미노)-2-((R)-1-에틸피페리딘-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 556.2 A
734
Figure pat00844
 (1S,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-((R)-1-에틸피페리딘-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 549.2 A
735
Figure pat00845
 (1s,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-(3-(메틸설포닐)시클로부틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 620.2 A
736
Figure pat00846
 (1s,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-(3-(메틸설포닐)시클로부틸아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 554 A
737
Figure pat00847
 (1S,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-2-((R)-1-에틸피페리딘-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 599.2 A
738
Figure pat00848
 (1S,4s)-4-(2-((R)-1-이소프로필피페리딘-3-일아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 579.2 A
739
Figure pat00849
 (1S,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐아미노)-2-((R)-1-이소프로필피페리딘-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 570.2 A
740
Figure pat00850
 (1S,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((R)-1-이소프로필피페리딘-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 547.2 A
741
Figure pat00851
 (1S,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-((R)-1-이소프로필피페리딘-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 563.2 A
742
Figure pat00852
 (1S,4s)-4-(8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-2-((R)-1-페닐피페리딘-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 581.2 A
743
Figure pat00853
 (1S,4s)-4-(2-((R)-1-페닐피페리딘-3-일아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 613.2 A
744
Figure pat00854
 (1S,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐아미노)-2-((R)-1-페닐피페리딘-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 604.2 A
745
Figure pat00855
 (1S,4s)-4-(8-(4-시아노-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((R)-1-페닐피페리딘-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 572.2 A
746
Figure pat00856
 (1S,4s)-4-(2-((R)-1-페닐피페리딘-3-일아미노)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 566.2 A
747
Figure pat00857
 (1S,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((R)-1-페닐피페리딘-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 581.2 A
748
Figure pat00858
 (1S,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-((R)-1-페닐피페리딘-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 597.2 A
749
Figure pat00859
 (1S,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-((R)-1-페닐피페리딘-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 597.2 A
750
Figure pat00860
 (1S,4s)-4-(8-(2-클로로-4-시아노-6-플루오로페닐아미노)-2-((R)-1-페닐피페리딘-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 588.2 A
751
Figure pat00861
 (1S,4s)-4-(2-((R)-1-벤질피페리딘-3-일아미노)-8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 595.2 A
752
Figure pat00862
 (1S,4s)-4-(2-((R)-1-벤질피페리딘-3-일아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 629.2 A
753
Figure pat00863
 (1S,4s)-4-(2-((R)-1-벤질피페리딘-3-일아미노)-8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 618.2 A
754
Figure pat00864
 (1S,4s)-4-(2-((R)-1-벤질피페리딘-3-일아미노)-8-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 661.2 A
755
Figure pat00865
 (1S,4s)-4-(2-((R)-1-벤질피페리딘-3-일아미노)-8-(4-시아노-2,6-디플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 586.4 A
756
Figure pat00866
 (1S,4s)-4-(2-((R)-1-벤질피페리딘-3-일아미노)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 579.2 A
757
Figure pat00867
 (1S,4s)-4-(2-((R)-1-벤질피페리딘-3-일아미노)-8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 595.2 A
758
Figure pat00868
 (1S,4s)-4-(2-((R)-1-벤질피페리딘-3-일아미노)-8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 611.2 A
759
Figure pat00869
 (1S,4s)-4-(2-((R)-1-벤질피페리딘-3-일아미노)-8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 611.2 A
760
Figure pat00870
 (1S,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐아미노)-2-((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 561.2 D
761
Figure pat00871
 (1R,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐아미노)-2-((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 561.2 D
762
Figure pat00872
 (1S,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐아미노)-2-((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 547.2 D
763
Figure pat00873
 (1S,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐아미노)-2-((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산카르복사미드 557.2 D
764
Figure pat00874
 (1S,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-((R)-3,3-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 551.2 B
765
Figure pat00875
 (1R,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐아미노)-2-((3S,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 548.1 D
766
Figure pat00876
 (1S,4s)-4-(2-((R)-3,3-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 567.2 B
767
Figure pat00877
 (R)-이소프로필3-(9-((1s,4S)-4-카르바모일시클로헥실)-8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 591.2 A
768
Figure pat00878
 (R)-이소프로필3-(9-((1s,4S)-4-카르바모일시클로헥실)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 623.2 B
769
Figure pat00879
 (R)-이소프로필3-(9-((1s,4S)-4-카르바모일시클로헥실)-8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 614.2 B
770
Figure pat00880
 (R)-이소프로필3-(9-((1s,4S)-4-카르바모일시클로헥실)-8-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 657.2 A
771
Figure pat00881
 (R)-이소프로필3-(9-((1s,4S)-4-카르바모일시클로헥실)-8-(4-시아노-2,6-디플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 582.2 A
772
Figure pat00882
 (R)-이소프로필3-(9-((1s,4S)-4-카르바모일시클로헥실)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 575.2 A
773
Figure pat00883
 (R)-이소프로필3-(9-((1s,4S)-4-카르바모일시클로헥실)-8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 591.2 B
774
Figure pat00884
 (R)-이소프로필3-(9-((1s,4S)-4-카르바모일시클로헥실)-8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 607.2 C
775
Figure pat00885
 (R)-이소프로필3-(9-((1s,4S)-4-카르바모일시클로헥실)-8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 607.2 A
776
Figure pat00886
 (R)-이소프로필3-(9-((1s,4S)-4-카르바모일시클로헥실)-8-(2-클로로-4-시아노-6-플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 582.2 B
777
Figure pat00887
 (1S,4s)-4-(2-((R)-1-벤질피페리딘-3-일아미노)-8-(2-클로로-4-시아노-6-플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 602.2 A
778
Figure pat00888
 (R)-3-(9-((1s,4S)-4-카르바모일시클로헥실)-8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)-N-페닐피페리딘-1-카르복사미드 624.2 A
779
Figure pat00889
 (R)-3-(9-((1s,4S)-4-카르바모일시클로헥실)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)-N-페닐피페리딘-1-카르복사미드 656.2 B
780
Figure pat00890
 (R)-3-(9-((1s,4S)-4-카르바모일시클로헥실)-8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)-N-페닐피페리딘-1-카르복사미드 647.2 A
781
Figure pat00891
 (R)-3-(9-((1s,4S)-4-카르바모일시클로헥실)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)-N-페닐피페리딘-1-카르복사미드 608.2 A
782
Figure pat00892
 (R)-3-(9-((1s,4S)-4-카르바모일시클로헥실)-8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)-N-페닐피페리딘-1-카르복사미드 624.2 A
783
Figure pat00893
 (R)-3-(9-((1s,4S)-4-카르바모일시클로헥실)-8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)-N-페닐피페리딘-1-카르복사미드 640.2 A
784
Figure pat00894
 (R)-3-(9-((1s,4S)-4-카르바모일시클로헥실)-8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)-N-페닐피페리딘-1-카르복사미드 640.2 A
785
Figure pat00895
 (R)-3-(9-((1s,4S)-4-카르바모일시클로헥실)-8-(2-클로로-4-시아노-6-플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)-N-페닐피페리딘-1-카르복사미드 631.2 A
786
Figure pat00896
 (1S,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((R)-3,3-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 535.2 A
787
Figure pat00897
 (1S,4s)-4-(8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-2-((R)-1-토실피페리딘-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 659.2 A
788
Figure pat00898
 (1S,4s)-4-(2-((R)-1-토실피페리딘-3-일아미노)-8-(2,4,6-트리클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 691.2 A
789
Figure pat00899
 (1S,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐아미노)-2-((R)-1-토실피페리딘-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 682.2 A
790
Figure pat00900
 (1S,4s)-4-(8-(4-시아노-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((R)-1-토실피페리딘-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 650.2 A
791
Figure pat00901
 (1S,4s)-4-(2-((R)-1-토실피페리딘-3-일아미노)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 643.2 A
792
Figure pat00902
 (1S,4s)-4-(8-(4-클로로-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((R)-1-토실피페리딘-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 659.2 A
793
Figure pat00903
 (1S,4s)-4-(8-(2,4-디클로로-6-플루오로페닐아미노)-2-((R)-1-토실피페리딘-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 675.2 A
794
Figure pat00904
 (1S,4s)-4-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-((R)-1-토실피페리딘-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 675.2 A
ㅁ795
Figure pat00905
 (1S,4s)-4-(8-(2-클로로-4-시아노-6-플루오로페닐아미노)-2-((R)-1-토실피페리딘-3-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 666.2 A
796
Figure pat00906
 (R)-3-(9-((1s,4S)-4-카르바모일시클로헥실)-8-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노)-N-메틸피페리딘-1-카르복사미드 628.2 A
797
Figure pat00907
 (1S,4s)-4-(2-((R)-1-아세틸피페리딘-3-일아미노)-8-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 547.2 A
798
Figure pat00908
 (1S,4s)-4-(2-((R)-1-아세틸피페리딘-3-일아미노)-8-(2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 613.2 A
799
Figure pat00909
 (1S,4s)-4-(2-((R)-1-아세틸피페리딘-3-일아미노)-8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 563.2 A
800
Figure pat00910
 (1S,4s)-4-(2-((R)-1-아세틸피페리딘-3-일아미노)-8-(2,6-디클로로페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 545.2 A
801
Figure pat00911
 (1S,4s)-4-(8-(4-시아노-2,6-디플루오로페닐아미노)-2-((3S,4R)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-9H-퓨린-9-일)시클로헥산카르복사미드 515.3 D
802
Figure pat00912
 (1R,4s)-4-(2-(((3R,4S)-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-8-((2,4,6-트리클로로페닐)아미노)-9H-퓨린-9-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복사미드 571.0 D

Claims (1)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 입체 이성질체, 거울상 이성질체, 또는 동위 이성질체의 용도:
    Figure pat00913
    (I)
    식 중,
    R1은 치환 또는 비치환된 C1-8 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬, 또는 치환 또는 비치환된 비-방향족 헤테로시클릴이고;
    R2는 H, 또는 치환 또는 비치환된 C1-3 알킬이며;
    R3은 하나 이상의 할로겐으로 치환되고, 치환 또는 비치환된 C1-3 알킬, CN, 및 -OR'로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 더 치환되는 페닐이며, 여기서 각각의 R'은 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-3 알킬이고;
    단, 상기 화합물은 4-[2-[(1-메틸에틸)아미노]-8-[(2,4,6-트리플루오로페닐)아미노]-9H-퓨린-9-일]-시스-시클로헥산카르복사미드, 또는
    4-[8-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-2-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]-9H-퓨린-9-일]-시스-시클로헥산카르복사미드가 아님.
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