ES2882954T3 - Usos médicos que comprenden métodos para la medición de la inhibición de la quinasa c-Jun N-terminal en la piel - Google Patents

Usos médicos que comprenden métodos para la medición de la inhibición de la quinasa c-Jun N-terminal en la piel Download PDF

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Abstract

Un compuesto para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o afección asociada con JNK o un síntoma de la misma, en donde el compuesto es 2-(terc-butilamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)- pirimidin-5-carboxamida o un estereoisómero, tautómero, forma sólida, polimorfo, sal, hidrato, clatrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde el método comprende administrar 60 mg/día, 160 mg/día, 200 mg/día o 400 mg/día de dicho compuesto a un paciente; en donde el método comprende además un método para identificar si dicho paciente es sensible a dicho compuesto, que comprende: 1) medir la cantidad de c-Jun fosforilada en una primera muestra de piel obtenida de una primera porción de piel de dicho paciente irradiada con irradiación UVB, 2) medir la cantidad de c-Jun fosforilada en una segunda muestra de piel obtenida de una segunda porción de la piel de dicho paciente irradiada con irradiación UVB después de que a dicho paciente se le haya administrado dicho compuesto, y 3) comparar los niveles de c-Jun fosforilada en dicha primera muestra de piel y dicha segunda muestra de piel, en donde una disminución en el nivel de c-Jun fosforilada en dicha segunda muestra de piel con respecto a dicha primera muestra de piel indica que dicho paciente es sensible a dicho compuesto; y en donde dicha enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en: artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, asma, bronquitis, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome del intestino irritable, colitis mucosa, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Huntington, hepatitis, pancreatitis, nefritis, esclerosis múltiple, lupus eritematoso, diabetes de tipo II, obesidad, aterosclerosis, reestenosis después de angioplastia, hipertrofia ventricular izquierda, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular; daño isquémico del corazón, pulmón, intestino, riñón, hígado, páncreas, bazo o cerebro; rechazo agudo o crónico de trasplante de órganos, conservación del órgano para trasplante; fallo orgánico o pérdida de una extremidad que resulta de una lesión por isquemia-reperfusión, traumatismo, lesión corporal grave, accidente de coche, lesión por aplastamiento o fallo de trasplante; enfermedad de injerto contra huésped, choque por endotoxinas, fallo multiorgánico, psoriasis; quemadura por exposición al fuego, productos químicos o radiación; eccema, dermatitis, injerto de piel, isquemia; una afección isquémica asociada con un accidente con vehículo, herida de bala o aplastamiento de una extremidad; epilepsia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, respuesta inmunológica a una infección bacteriana o viral, caquexia, una enfermedad angiogénica o proliferativa, tumor sólido; un cáncer de colon, recto, próstata, hígado, pulmón, bronquios, páncreas, cerebro, cabeza, cuello, estómago, piel, riñón, cuello uterino, sangre, laringe, esófago, boca, faringe, vejiga urinaria, ovario o útero; un trastorno fibrótico hepático, esteatosis, cirrosis, colangitis esclerosante primaria, cirrosis biliar primaria, hepatitis, carcinoma hepatocelular; fibrosis hepática coincidente con la ingesta de alcohol crónica o repetida, con infección, con trasplante de hígado o con lesión hepática inducida por fármacos; fibrosis pulmonar intersticial, esclerosis sistémica, esclerodermia, nefropatía crónica por aloinjerto, rechazo mediado por anticuerpos y lupus.

Description

DESCRIPCIÓN
Usos médicos que comprenden métodos para la medición de la inhibición de la quinasa c-Jun N-terminal en la piel
1. Campo
En el presente documento se describen métodos para medir la inhibición de la quinasa c-Jun N-terminal (JNK) en la piel usando inmunohistoquímica. En el presente documento se describe además un ensayo basado en la irradiación con UVB y la medición de la inmunorreactividad de fosfo c-Jun (o c-Jun fosforilada) útil para evaluar las relaciones dosis-respuesta de 2-(ferc-butilamino)-4-((1 R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-pirimidin-5-carboxamida e identificar y seleccionar poblaciones de pacientes sensibles o insensibles a 2-(ferc-butilamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-pirimidin-5-carboxamida.
La presente invención proporciona 2-(terc-butilamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-pirimidin-5-carboxamida o un estereoisómero, tautómero, forma sólida, polimorfo, sal, hidrato, clatrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo ("Compuesto 1") para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o afección asociada con JNK o un síntoma de la misma tal como se define en las reivindicaciones.
2. Antecedentes
La conexión entre la fosforilación anormal de proteínas y la causa o consecuencia de enfermedades se conoce desde hace más de 20 años. Por consiguiente, las proteínas quinasas se han convertido en un grupo muy importante de dianas farmacológicas. (Véase Cohen, Nature, 1:309-315 (2002), Gaestel et al. Curr.Med.Chem.14: 2214-223 (2007); Grimminger et al. Nat. Rev. Drug Disc. 9(12):956-970 (2010)). Se han utilizado diversos inhibidores de proteínas quinasas a nivel clínico en el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades, tales como cáncer y enfermedades inflamatorias crónicas, incluyendo artritis reumatoide y psoriasis (Véase Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001); Protein Kinase Inhibitors for the Treatment of Disease: The Promise and the Problems, Handbook of Experimental Pharmacology, Springer Berlin Heidelberg, 167 (2005)).
JNK es una serina/treonina quinasa expresada de forma ubicua perteneciente, junto con ERK (quinasa regulada extracelular) y p38, a la familia de las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK). Kyriakis JM, Sci. STKE (48):pe1 (2000); Whitmarsh AJ, et al. Sci. STKE (1):pe1 (1999); Schramek H, News Physiol. Sci.17:62-7 (2002); Ichijo H, Oncogene 18(45):6087-93 (1999). Las MAPK son mediadores importantes de la transducción de señales desde la superficie celular al núcleo, que usan cascadas de fosforilación para generar una respuesta coordinada de una célula a un estímulo externo mediante la fosforilación de proteínas intracelulares seleccionadas, incluyendo factores de transcripción. Además, JNK también fosforila proteínas no nucleares, por ejemplo, IRS-1 y miembros de la familia Bcl-2. Davis RJ, Trends Biochem. Sci. 9(11):470-473 (1994); Seger R et al., fAs EB J.; 9(9):726-35 (1995); Fanger GR et al., Curr. Opin. Genet. Dev.; 7(1):67-74 (1997).
Las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAP) participan en la transducción de señales al núcleo de la célula en respuesta a estímulos extracelulares. Los ejemplos de MAP quinasas de las isoformas ERK p38 y JNK incluyen, pero no se limitan a, proteína quinasa 1 activada por mitógenos (ERK2), proteína quinasa 8 activada por mitógenos (JNK1), proteína quinasa 9 activada por mitógenos (MAPK9 o JNK2), proteína quinasa 10 activada por mitógenos (MAPK10 o JNK3) y proteína quinasa 14 activada por mitógenos (MAPK14 o p38alfa). Las MAP quinasas son una familia de serina/treonina quinasas dirigidas a prolina que median la transducción de señales de receptores extracelulares o choque térmico, estrés osmótico, especies oxidantes reactivas (ROS) o radiación UV. Véase Sridhar et al., Pharmaceutical Research, 17:11 1345-1353 (2000). Las MAP quinasas se activan mediante la fosforilación de teonina y tirosina por proteínas quinasas de especificidad dual aguas arriba, incluidas las quinasas MKK y MEKK. Se ha demostrado que la proliferación y diferenciación celular están bajo el control regulador de múltiples cascadas de MAP quinasas. Véase Sridhar et al., Pharmaceutical Research, 17:11 1345-1353 (2000). Como tal, la ruta de las MAP quinasas desempeña un papel crítico en varios estados de enfermedad. Por ejemplo, se ha demostrado que defectos en las actividades de las MAP quinasas conducen a una proliferación celular aberrante y carcinogénesis. Véase Hu et al., Cell Growth Differ. 11:191-200 (2000); y Das et al., Breast Cancer Res. Treat. 40:141 (1996). Además, la actividad de las MAP quinasas también se ha relacionado con la resistencia a la insulina asociada con la diabetes tipo 2 y la obesidad. Véase Virkamaki et al., J. Clin. Invest. 103:931 -943 (1999). Los cambios en la resistencia a la insulina pueden tener un impacto directo sobre el metabolismo de la glucosa y los lípidos en el hígado, contribuyendo al desarrollo de esteatosis que puede evolucionar a fibrosis hepática. Véase Vallerie et al. Science Translational Medicine 2(60):1 -7 (2010).
La esteatosis puede desarrollarse en presencia de ácidos grasos libres saturados o insaturados (FFA). Los FFA promueven la activación robusta de JNK en el hígado y concentraciones excesivas de FFA pueden conducir a la apoptosis de hepatocitos. Se ha notificado que los ratones JNK2-/- están parcialmente protegidos de la esteatosis y la apoptosis por un FFA saturado (p. ej., ácido esteárico) pero no por un FFA insaturado. Malhi et al. J.Biol.Chem.
281:12093-12101 (2006). Los ratones JNK1-/- no estaban protegidos de la lesión inducida por FFA. El papel de JNK1 y JNK2 se ha estudiado en ratones alimentados con CDAA que evolucionaron desde esteatosis a esteatohepatitis a fibrosis hepática. Kodama et al., Gastroenterology 137:1467-1477 (2009). Mientras tanto los ratones JNK1-/- como JNK2-/- desarrollaron esteatosis, los ratones JNK1-/-, pero no los ratones JNK2-/-, fueron notablemente resistentes a la evolución a hepatitis y fibrosis. Ratones quiméricos con deleción de JNK1 -/- restringida a células de la médula ósea fueron resistentes de manera similar a la hepatitis y la fibrosis, lo que implica a la célula de Kupffer activada como desencadenante clave para la evolución de la enfermedad más allá de la esteatosis. En efecto, los macrófagos de JNK1 -/- no expresan IL-1, IL-6, TNF y NO en respuesta a LPS, y las células de Kupffer derivadas de ratones JNK1 -/­ o de ratones de tipo natural y tratados con el inhibidor de JNK SP600125 presentan una expresión reducida de TNF, IL-6 e IL-1 en respuesta a LPS. Sánchez-Tillo et al., J Biol Chem. 282(17): 12566-73 (2007); Kodama et al., Gastroenterology 137:1467-1477 (2009)).
Estudios anteriores han medido los niveles de IL-10, TNF-a y NO en células expuestas a irradiación UVB con o sin inhibidores específicos, lo que demuestra que la UVB indujo la producción de esos mediadores proinflamatorios, supuestamente a través de la activación de la ruta de señalización p38 MAPK. Mutou Y, Tsukimoto M, Homma T, Kojima S, Immune Response Pathways in Human Keratinocyte (HaCat) Cells are Induced by Ultraviolet B via p38 Mitogen-activated Protein Kinase Activation, J. Health Science 2010; 56(6):675-83. Además, se ha notificado la inducción de la proteína c-Jun y la fosforilación después de la irradiación UV de piel humana. Fisher G, Talwar H, Lin J, Lin P, McPhillips F, Wang Z, Li X, Wan Y, Kang S y Voorhees J, Retinoic Acid Inhibits Induction of c-Jun Protein by Ultraviolet Radiation That Occurs Subsequent To Activation Of Mitogen-Activated Protein Kinase Pathways In Human Skin In Vivo, J. Clin Invest. 1998; 101(6): 1432 - 40 y Einspahr J, Bowden T, Alberts D, McKenzie N, Saboda K, Warneke J, Salasche S, Ranger-Moore J, Lewandrowski C, Nagle R, Nickoloff B, Brooks, C, Dong Z y Stratton S, Cross-Validation of Murine UV Signal Transduction Pathaways in Human Skin, Photochem. Photobiol. 2008; 84(2):463-76.
Se necesitan marcadores clínicos para evaluar los efectos biológicos de los fármacos candidatos. Los métodos establecidos en el presente documento permiten la evaluación de los efectos biológicos de inhibidores de JNK y, en consecuencia, son útiles en un entorno clínico, como al proporcionar una vía directa para seguir la actividad in vivo de un inhibidor de JNK, y para valorar la sensibilidad de una población de pacientes particular al tratamiento con inhibidores de JNK, en particular inhibidores de JNK orales.
El documento WO2012/061057A1 se refiere a compuestos de aminopurina, composiciones que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto de aminopurina y métodos para tratar o prevenir esclerodermia, queloides, lesiones por rayos UV o quemaduras solares, y métodos para mejorar o prevenir la formación de cicatrices.
El documento US2013/0029987A1 se refiere a compuestos de diaminopirimidina, composiciones que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto de diaminopirimidina, y métodos para tratar o prevenir trastornos fibróticos hepáticos o una afección que puede tratarse o prevenirse por inhibición de una ruta de JNK.
La mención o identificación de cualquier referencia en la Sección 2 de esta solicitud no debe interpretarse como una admisión de que la referencia sea técnica anterior con respecto a la presente solicitud.
3. Compendio
La presente invención proporciona el Compuesto 1 para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o afección asociada con JNK o un síntoma de la misma tal como se define en las reivindicaciones. En algunas realizaciones, el Compuesto 1 se administra por vía oral. El uso según la presente invención comprende métodos para evaluar el efecto de 2-(ferc-butilamino)-4-((1 R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-pirimidin-5-carboxamida o un estereoisómero, tautómero, forma sólida, polimorfo, sal, hidrato, clatrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo ("Compuesto 1") en un paciente, que comprende 1) medir la expresión de c-Jun fosforilada en una primera muestra de piel obtenida de una primera porción de piel del paciente irradiada con irradiación UVB, 2) medir la expresión de c-Jun fosforilada en una segunda muestra de piel obtenida de una segunda porción de piel del paciente irradiada con irradiación UVB después de que al paciente se le haya administrado el Compuesto 1, y 3) comparar los niveles de fosforilada tal como se define en las reivindicaciones. c-Jun en dicha primera muestra de piel y dicha segunda muestra de piel tal como se define en las reivindicaciones. La medición puede realizarse en las muestras de piel empleando inmunohistoquímica. La irradiación con UVB puede ser 2 x la dosis eritemática mínima (MED). La piel de la segunda muestra de piel puede haber sido irradiada con radiación UVB aproximadamente 2 horas después de la administración de 2-(ferc-butilamino)-4-((1 R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-pirimidin-5-carboxamida o un estereoisómero, tautómero, forma sólida, polimorfo, sal, hidrato, clatrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. La muestra de piel puede haber sido obtenida de la porción de piel irradiada con radiación UVB en el glúteo del paciente. La segunda muestra de piel puede haberse obtenido aproximadamente 8 horas después de la exposición de la piel a la radiación UVB. La medición de la cantidad de c-Jun fosforilada en una muestra de piel puede comprender un análisis inmunohistoquímico en donde un anticuerpo primario se dirige contra la c-Jun fosforilada para formar un complejo anticuerpo/c-Jun fosforilada y la incubación con un anticuerpo secundario conjugado con una enzima cromogénica proporciona un depósito de color que marca la ubicación del complejo anticuerpo/c-Jun fosforilada en la muestra de piel. La medición puede comprender además una puntuación subjetiva del marcado de color o un análisis cuantitativo usando un citómetro de barrido láser. El Compuesto 1 puede administrarse por vía oral.
En algunas realizaciones, el método comprende métodos para identificar un paciente (o población de pacientes) que es sensible al Compuesto 1, que comprende: 1) medir la cantidad de c-Jun fosforilada en una primera muestra de piel obtenida de una primera porción de piel del paciente irradiada con irradiación UVB, 2) medir la cantidad de c-Jun fosforilada en una segunda muestra de piel obtenida de una segunda porción de piel del paciente irradiada con irradiación UVB después de que a dicho paciente se le haya administrado el Compuesto 1, y 3) comparar los niveles de c-Jun fosforilada en dicha primera muestra de piel y dicha segunda muestra de piel, en donde una disminución en el nivel de c-Jun fosforilada en dicha segunda muestra de piel con respecto a dicha primera muestra de piel indica que dicho paciente es sensible al Compuesto 1. La disminución en el nivel puede ser al menos aproximadamente el 5%, aproximadamente el 10%, aproximadamente el 15%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 25%, aproximadamente el 30%, aproximadamente el 35%, aproximadamente el 40%, aproximadamente el 45%, aproximadamente el 50% o más.
En otra realización, el método comprende métodos para evaluar la inhibición de JNK en un paciente que comprende: medir la cantidad de c-Jun fosforilada en una primera muestra de piel obtenida de una primera porción de dicha piel del paciente irradiada con irradiación UVB medir la cantidad de c-Jun fosforilada en una segunda muestra de piel obtenida de una segunda porción de dicha piel del paciente irradiada con irradiación UVB después de que a dicho paciente se le haya administrado el Compuesto 1, y comparar los niveles de c-Jun fosforilada en dicha primera muestra de piel y dicha muestra de piel, en donde una disminución del nivel de c-Jun fosforilada en dicha segunda muestra de piel con respecto a dicha primera muestra de piel indica inhibición de JNK.
En una realización, el método comprende un método para determinar una relación dosis-respuesta para la administración del Compuesto 1, que comprende: 1) medir la cantidad de c-Jun fosforilada en una primera muestra de piel obtenida de una primera porción de piel de un paciente irradiada con irradiación UVB, 2) medir la cantidad de c-Jun fosforilada en una segunda muestra de piel obtenida de una segunda porción de piel de un paciente irradiada con irradiación UVB después de que a dicho paciente se le hayan administrado dosis variables del Compuesto 1 tal como se especifica en las reivindicaciones, y 3) comparar los niveles de c-Jun fosforilada en dicha primera muestra de piel y dicha segunda muestra de piel, en donde una disminución en el nivel de c-Jun fosforilada en dicha segunda muestra de piel con respecto a dicha primera muestra de piel es proporcional a la inhibición de JNK. La disminución del nivel puede ser de al menos aproximadamente el 5%, aproximadamente el 10%, aproximadamente el 15%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 25%, aproximadamente el 30%, aproximadamente el 35%, aproximadamente el 40%, aproximadamente el 45%, aproximadamente el 50% o más.
En algunas realizaciones, el método comprende un método para determinar una cantidad eficaz de Compuesto 1, que comprende: 1) medir la cantidad de c-Jun fosforilada en una primera muestra de piel obtenida de una primera porción de piel de un paciente irradiada con irradiación UVB, 2) medir la cantidad de c-Jun fosforilada en una segunda muestra de piel obtenida de una segunda porción de piel de un paciente irradiada con irradiación UVB después de que a dicho paciente se le haya administrado dosis variables de Compuesto 1 tal como se especifica en las reivindicaciones, y 3) comparar los niveles de c-Jun fosforilada en dicha primera muestra de piel y dicha segunda muestra de piel, en donde una disminución del 50% en el nivel de c-Jun fosforilada en dicha segunda muestra de piel con respecto a dicha primera muestra de piel es indicativa de la administración de una cantidad eficaz de Compuesto 1.
En aún otra realización, el método comprende un método para monitorizar el cumplimiento del paciente con la terapia de Compuesto 1 que comprende medir el nivel de c-Jun fosforilada o c-Jun expresada en una muestra de piel del paciente y determinar si el nivel de expresión aumenta o disminuye en la muestra de piel del paciente en comparación con el nivel de expresión en una muestra de control sin tratar, en donde la expresión disminuida indica el cumplimiento del paciente con la terapia de Compuesto 1.
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que tiene los nombres alternativos de 2-(te/"c-butilamino)-4-((IR,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-pirimidin-5-carboxamida o 2-[(1,1-dimetiletil)amino]-4-[[(1 fl,3fl,4fl)-3-hidroxi-4-metilciclohexil]amino]-5-pirimidincarboxamida o un estereoisómero, tautómero, forma sólida, polimorfo, sal, hidrato, clatrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (denominados colectivamente en el presente documento "Compuesto 1"). El compuesto 1 se da a conocer en la publicación de solicitud de patente estadounidense N.° 2013/0029987, publicada el 31 de enero de 2013, y la publicación internacional N.° WO2012/145569.
4. Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 representa la activación de c-Jun en Ser63 con radiación UVB de 50 mJ/cm2 y la inhibición con el Compuesto 1 en células HEka del donante 1 (según se determina mediante inmunotransferencia de tipo Western). La Figura 2 representa la activación de c-Jun en Ser63 con radiación UVB de 50 mJ/cm2 y la inhibición con el Compuesto 1 en células HEka del donante 2 (según se determina mediante inmunotransferencia de tipo Western). La Figura 3 representa la activación de c-Jun en Ser63 con radiación UVB de 50 mJ/cm2 y la inhibición con el Compuesto 1 en células HEka del donante 3 (según se determina mediante inmunotransferencia de tipo Western). La Figura 4 representa la activación de c-Jun en Ser63 con radiación UVB de 50 mJ/cm2 y la inhibición con el Compuesto 1 en células HEka del donante 4 (según se determina mediante inmunotransferencia de tipo Western). La Figura 5 representa la inhibición de la fosforilación de c-Jun en Ser63 inducida por radiación UVB de 50 mJ/cm2 en células HEka.
5. Descripción detallada
5.1.Definiciones
El término "JNK" significa una proteína o una isoforma de la misma expresada por un gen de JNK 1, JNK 2 o JNK 3 (Gupta, S., Barrett, T., Whitmarsh, AJ, Cavanagh, J., Sluss, HK, Derijard, B. y Davis, R.J. The EMBO J. 15:2760-2770 (1996)).
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)" se refiere a una sal preparada a partir de un ácido o base no tóxico farmacéuticamente aceptable que incluye un ácido y una base inorgánicos y un ácido y una base orgánicos. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuesto de fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a, sales metálicas obtenidas a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc o sales orgánicas obtenidas a partir de lisina, N,N’-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Los ácidos no tóxicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácidos orgánicos e inorgánicos tales como ácido acético, algínico, antranílico, L-asparato, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etenosulfónico, fórmico, fumárico, furoico, galacturónico, glucónico, glucurónico, glutámico, glicólico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, propiónico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, sulfúrico, tartárico, y ácido p-toluensulfónico. Los ácidos no tóxicos específicos incluyen ácidos clorhídrico, bromhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico y metanosulfónico. Los ejemplos de sales específicas incluyen, por lo tanto, sales clorhidrato y mesilato. Otras son muy conocidas en la técnica, véase por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) o Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a eds., Mack Publishing, Easton PA (1995).
Tal como se utiliza en el presente documento y a menos que se indique de otro modo, el término "estereoisómero" o "estereoméricamente puro" significa un estereoisómero de un compuesto de fórmula (I) que se encuentra sustancialmente libre de otros estereoisómeros de ese compuesto. Por ejemplo, un compuesto estereoméricamente puro que tiene un centro quiral carecerá sustancialmente del enantiómero opuesto del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro que tiene dos centros quirales carecerá sustancialmente de los otros diastereómeros del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro típico comprende más de aproximadamente el 80% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 20% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, más de aproximadamente el 90% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 10% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, más de aproximadamente el 95% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 5% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, o más de aproximadamente el 97% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 3% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto. Los compuestos de fórmula (I) pueden tener centros quirales y pueden producirse como racematos, enantiómeros o diastereómeros individuales, y mezclas de los mismos. Todas tales formas isoméricas están incluidas en las realizaciones de la invención, incluyendo mezclas de las mismas.
El uso de formas estereoméricamente puras de tales compuestos de fórmula (I), así como el uso de mezclas de esas formas, se abarcan en las realizaciones de la invención. Por ejemplo, pueden utilizarse mezclas que comprendan cantidades iguales o dispares de los enantiómeros de un compuesto particular de fórmula (I) en el contexto de la invención. Estos isómeros pueden resolverse o sintetizarse de manera asimétrica mediante el uso de técnicas convencionales tales como columnas quirales o agentes de resolución quiral. Véase, p. ej., Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); y Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions pág. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
También cabe señalar que los compuestos de fórmula (I) pueden incluir isómeros E y Z, o una mezcla de los mismos, e isómeros cis y trans o una mezcla de los mismos. En determinadas realizaciones, los compuestos de fórmula (I) se aíslan como el isómero E o Z. En otras realizaciones, los compuestos de fórmula (I) son una mezcla de los isómeros E y Z.
El término "tautómeros" se refiere a formas isoméricas de un compuesto que están en equilibrio entre sí. Las concentraciones de las formas isoméricas dependerán del entorno en el que se encuentre el compuesto y pueden diferir dependiendo, por ejemplo, de si el compuesto es un sólido o está en una solución orgánica o acuosa. Por ejemplo, en disolución acuosa, los pirazoles pueden presentar las siguientes formas isoméricas, que se denominan tautómeros unos de otros:
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El Compuesto 1 contiene uno o más centros quirales, y puede existir como mezclas racémicas de enantiómeros, mezclas de diastereómeros o compuestos enantiomérica u ópticamente puros. El uso de formas estereoméricamente puras de tales compuestos, así como el uso de mezclas de esas formas, se abarcan para el uso según la invención. Como ejemplo no limitativo, en el contexto de la invención pueden usarse mezclas que comprenden cantidades iguales o dispares de los enantiómeros del Compuesto 1. Estos isómeros pueden resolverse o sintetizarse de manera asimétrica mediante el uso de técnicas convencionales tales como columnas quirales o agentes de resolución quiral. Véase, p. ej., Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, n Y, 1962); y Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions pág. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
El término "tratar" tal como se usa en el presente documento, significa un alivio, total o parcial, de un trastorno, enfermedad o afección, o uno o más de los síntomas asociados con un trastorno, enfermedad o afección, o ralentizar o detener la evolución o el empeoramiento adicionales de esos síntomas, o aliviar o erradicar la(s) causa(s) del trastorno, enfermedad o afección en sí mismo. En una realización, el trastorno es un trastorno fibrótico hepático, tal como esteatohepatitis no alcohólica, esteatosis (es decir, hígado graso), cirrosis, colangitis esclerosante primaria, cirrosis biliar primaria, hepatitis, carcinoma hepatocelular o fibrosis hepática coincidente con la ingesta de alcohol crónica o repetida (hepatitis alcohólica), con infección (p. ej. infección viral tal como VHC), con trasplante de hígado, o con lesión hepática inducida por fármacos (p. ej. toxicidad por acetaminofén). En algunas realizaciones, "tratar" significa un alivio, total o parcial, de un trastorno, enfermedad o afección, o síntomas asociados con la diabetes o el síndrome metabólico que conduce a trastornos fibróticos hepáticos, tales como esteatohepatitis no alcohólica, esteatosis (es decir, hígado graso), hepatitis o cirrosis, o una ralentización o parada de la evolución o el empeoramiento adicionales de esos síntomas. En una realización, el síntoma es ictericia. En otra realización, "tratar" significa aliviar, total o parcialmente, un trastorno, enfermedad o afección, o síntomas asociados con una afección, que puede tratarse o prevenirse mediante la inhibición de una ruta de JNK.
El término "prevenir", tal como se usa en el presente documento, significa un método para retrasar y/o impedir la aparición, recurrencia o diseminación, total o parcial, de un trastorno, enfermedad o afección; impedir que un sujeto adquiera un trastorno, enfermedad o afección; o reducir el riesgo de un sujeto de adquirir un trastorno, enfermedad o afección. En una realización, el trastorno es un trastorno fibrótico hepático, o diabetes o síndrome metabólico que conduce a trastornos fibróticos hepáticos, tal como se describe en el presente documento, o síntomas de los mismos. En una realización, el trastorno es un trastorno fibrótico hepático, tal como esteatohepatitis no alcohólica, esteatosis (es decir, hígado graso), cirrosis, colangitis esclerosante primaria, cirrosis biliar primaria, hepatitis, carcinoma hepatocelular o fibrosis hepática coincidente con la ingesta de alcohol crónica o repetida (hepatitis alcohólica), con infección (p. ej. infección viral tal como VHC), con trasplante de hígado, o con lesión hepática inducida por fármacos (p. ej. toxicidad por acetaminofén). En otra, el trastorno es una afección, que puede tratarse o prevenirse mediante la inhibición de una ruta de JNK.
Los términos "sensibilidad" y "sensible" cuando se refieren al tratamiento es un término relativo que se refiere al grado de eficacia del Compuesto 1 para reducir o disminuir los síntomas de la enfermedad que se está tratando. Por ejemplo, el término "sensibilidad aumentada" cuando se usa en referencia al tratamiento de una célula o paciente se refiere a un aumento de, al menos el 5%, o más, de la eficacia para reducir o disminuir los síntomas de una enfermedad o afección asociada con JNK cuando se mide usando cualquiera de los métodos bien aceptados en la técnica o tal como se describe en el presente documento.
El término "cantidad eficaz" en relación con el Compuesto 1 significa una cantidad capaz de tratar o prevenir un trastorno, enfermedad o afección, o síntomas de los mismos, dados a conocer en el presente documento.
Tal como se usa en el presente documento, "UVB" se refiere a radiación electromagnética que está en la región del espectro ultravioleta que se extiende de desde aproximadamente 280 nm hasta aproximadamente 320 nm.
El término "probabilidad" generalmente se refiere a un aumento en la posibilidad de un evento. El término "probabilidad" cuando se usa en referencia a la eficacia de la respuesta de un paciente generalmente contempla una mayor posibilidad de que los síntomas de una enfermedad o condición asociada con JNK se reduzcan o disminuyan.
El término "predecir" generalmente significa determinar o decir por adelantado. Cuando se utiliza para "predecir" la eficacia del tratamiento del Compuesto 1, por ejemplo, el término "predecir" puede significar que la probabilidad del resultado del tratamiento puede determinarse al principio, antes de que haya comenzado el tratamiento, o antes de que el período de tratamiento haya progresado sustancialmente.
El término "monitorizar", tal como se usa en el presente documento, generalmente se refiere a la inspección, supervisión, regulación, observación, seguimiento o vigilancia de una actividad. Por ejemplo, el término "monitorizar la eficacia de un tratamiento para una enfermedad o afección asociada con JNK" se refiere al seguimiento de la eficacia al tratar un paciente. De manera similar, el término "monitorización", cuando se utiliza en relación con el cumplimiento del paciente, ya sea individualmente o en un ensayo clínico, se refiere al seguimiento o confirmación de que el paciente está siguiendo realmente la pauta de tratamiento que se está sometiendo a prueba según lo prescrito.
Los términos "determinar", "medir", "evaluar", "valorar" y "ensayar" tal como se usan en el presente documento generalmente se refieren a cualquier forma de medición, e incluyen determinar si un elemento está presente o no. Estos términos incluyen determinaciones tanto cuantitativas como/o cualitativas. La valoración puede ser relativa o absoluta. "Valorar la presencia de" puede incluir determinar la cantidad de algo presente, así como determinar si está presente o ausente.
"Paciente" o “sujeto” se define en el presente documento para que incluya animales, tales como mamíferos, que incluyen, pero no están limitados a, primates (p. ej., seres humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, monos, pollos, pavos, codornices, o cobayas y similares, en una realización un mamífero, en otra realización un ser humano. En una realización, un sujeto es un ser humano que tiene o está en riesgo de tener fibrosis pulmonar intersticial, esclerosis sistémica, esclerodermia, nefropatía crónica por aloinjerto, rechazo mediado por anticuerpos o lupus. En otra, un sujeto es un ser humano que tiene o está en riesgo de tener trastornos fibróticos hepáticos o diabetes o síndrome metabólico que conduce a trastornos fibróticos hepáticos, o una afección, que puede tratarse o prevenirse mediante la inhibición de una ruta de JNK, o un síntoma de los mismos. En una realización, un sujeto está en ayunas. En otra realización, un sujeto está alimentado.
5.2.Uso de quinasas c-Jun N-terminales como biomarcadores
La presente invención proporciona el Compuesto 1 para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o afección asociada con JNK o un síntoma de la misma tal como se define en las reivindicaciones. La invención se basa, en parte, en el descubrimiento de que la presencia y el nivel de c-Jun fosforilada o c-Jun en muestras de piel de pacientes pueden utilizarse como biomarcador para seguir la inhibición de JNK. En particular, estos biomarcadores pueden usarse para predecir, valorar y seguir la eficacia de la terapia con Compuesto 1 en un paciente, en particular la terapia oral con Compuesto 1, o para monitorizar el cumplimiento del paciente con la pauta prescrita de la terapia con Compuesto 1.
La inmunorreactividad de c-Jun fosforilada de referencia en piel humana sana es baja sin exposición a UVB. La irradiación con UVB aumenta de forma fiable los niveles de c-Jun fosforilada, tal como se refleja en un aumento de la inmunorreactividad de c-Jun fosforilada en secciones de tejido. El aumento comienza a estabilizarse aproximadamente 8 horas después de la exposición a UVB. La inhibición de JNK está relacionada con la dosis. Los aumentos inducidos por irradiación con UVB en c-Jun fosforilada pueden usarse como modelo para evaluar el Compuesto 1, incluida la evaluación de dosis-respuesta, y para identificar poblaciones de pacientes que son sensibles al Compuesto 1.
En el presente documento se dan a conocer métodos relacionados con el uso de niveles de c-Jun fosforilada inducidos por irradiación con UVB como biomarcador para evaluar la eficacia del Compuesto 1. Los niveles de c-Jun fosforilada y c-Jun pueden usarse para determinar si es probable que un tratamiento tenga éxito en enfermedades o afecciones asociadas con JNK.
En determinadas realizaciones, los métodos permiten que se determine la cantidad de inhibición in vivo de JNK resultante de la administración del Compuesto 1. En algunas realizaciones, el método comprende métodos para evaluar la inhibición de JNK en un paciente que comprende: 1) medir la cantidad de c-Jun fosforilada en una primera muestra de piel obtenida de una primera porción de piel de un paciente irradiada con irradiación UVB, 2) medir la cantidad de c-Jun fosforilada o c-Jun en una segunda muestra de piel obtenida de una segunda porción de piel de un paciente irradiada con irradiación UVB después de que a dicho paciente se le haya administrado el Compuesto 1, y 3) comparar los niveles de c-Jun fosforilada en dicha primera muestra de piel y dicha muestra de piel, en donde una reducción de niveles de c-Jun fosforilada o c-Jun en dicha segunda muestra de piel con respecto a dicha primera muestra de piel indica inhibición de JNK. En algunas realizaciones la reducción es de al menos aproximadamente el 5%, aproximadamente el 10%, aproximadamente el 15%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 25%, aproximadamente el 30%, aproximadamente el 35%, aproximadamente el 40%, aproximadamente el 45%, aproximadamente el 50% o más. En determinadas realizaciones, los ensayos comprenden el uso de tejidos modelo de piel humana. En algunas realizaciones la reducción es de al menos aproximadamente el 5%, aproximadamente el 10%, aproximadamente el 15%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 25%, aproximadamente el 30%, aproximadamente el 35%, aproximadamente el 40%, aproximadamente el 45%, aproximadamente el 50% o más.
En tales realizaciones, pueden usarse tejidos modelo de piel humana tales como EpiDermFT. EpiDermFT es un equivalente de piel humana reconstituida, que muestra características morfológicas y de crecimiento similares a la piel humana, y se ha utilizado ampliamente como sistema de tejido modelo en estudios relevantes para piel humana (véase, p. ej., Zhao JF, Zhang YJ, Kubilus J, Jin XH, Santella RM, Athar M, Wang ZY, Bickers DR. Reconstituted 3-Dimensional Human Skin as a Novel in Vitro Model for Studies of Carcinogen, Biochemical and Biophysical Research Comms. 1999; 254:49-53; Mahns A, Wolber R, Stab F, Klotz LO, Sies H, Contribution of UVB and UVA to UV-dependent stimulation of cyclooxygenase-2 expression in articfical epidermis, Photochem. Photobiol. Sci. 2004; 3:257-62; Sedelnikova OA, Nakamura A, Kovalchuk O, Koturbash I, Mitchell SA, Marino SA, Brenner DJ, Bonner WM, DNA Double-Strand Breaks Form in Bystander Cells after Microbeam Irradiation of Three-dimensiona1Human Tissue Models, Cancer Res 2007; 67(9):4295-4302; Hayden PJ, Burnham B, Klausner M, Kubilus J, Sheasgreen JE, Wound Healing Response of the EpiDerm Full Thickness (EpiDerm-FT) In Vitro Human Skin Equivalent after Solar UV Irradiation, presentado en el 5th World Congress, Berlín, Alemania, Agosto de 2005 y The Society of Investigative Dermatology Meeting, Providence, RI, abril-mayo de 2004, TR-328:1-10). Pueden obtenerse muestras de EpiDermFT de MatTek Corporation (Ashland, MA).
En algunas realizaciones, las evaluaciones inmunohistoquímicas de las biopsias de piel para valorar la activación de JNK comprenden un ensayo de IHC de dos anticuerpos que emplea un anticuerpo primario, dirigido contra la c-Jun fosforilada o c-Jun diana, y un anticuerpo secundario conjugado con una enzima cromogénica. En tales realizaciones, el conjugado de anticuerpo secundario-indicador deposita un color rojo cuando se incuba con la mezcla de reacción del sustrato, marcando así la ubicación del complejo diana de anticuerpo primario. Este color rojo se registra luego con iluminación de campo brillante convencional usando, p. ej., un microscopio Nikon. A continuación, las imágenes del microscopio se fotografían y pueden puntuarse imágenes (cegadas) por calificadores independientes y entrenados usando directrices tal como se ilustra en los ejemplos. En determinadas realizaciones, el análisis de IHC cuantitativo exploratorio puede llevarse a cabo utilizando un citómetro de barrido láser. En tales realizaciones, los portaobjetos se procesan adicionalmente para definir el compartimento nuclear de los queratinocitos epiteliales. En tales realizaciones, los mismos portaobjetos de IHC se contratiñen con hematoxilina para marcar el compartimento nuclear, luego se realiza un barrido usando dos canales de fotodiodo, 488 nm para la tinción DAB (para marcar el anticuerpo primario dirigido contra c-Jun fosforilado o c-Jun) y 633 nm para la tinción de hematoxilina, luego se cuentan los núcleos basándose en la señal de hematoxilina y luego se integran las señales de DAB para cada núcleo en el epitelio.
En algunas realizaciones, los métodos permiten medir los niveles de c-Jun fosforilada o c-Jun, antes y después de la administración del Compuesto 1, que pueden usarse como biomarcadores para medir la inhibición de JNK por el Compuesto 1 en un paciente.
En algunas realizaciones, un nivel disminuido de c-Jun fosforilada o c-Jun en dicha segunda porción de dicha piel del paciente con respecto a dicha primera porción de dicha piel del paciente indica inhibición de JNK por el Compuesto 1.
En algunas realizaciones, un nivel disminuido de c-Jun fosforilada o c-Jun en dicha segunda porción de dicha piel del paciente con respecto a dicha primera porción de dicha piel del paciente es proporcional a la inhibición de JNK por el Compuesto 1.
En algunas realizaciones, los métodos permiten medir los niveles de c-Jun fosforilada o c-Jun antes y después de la administración del Compuesto 1, que pueden usarse como biomarcadores para determinar si un paciente es sensible al Compuesto 1.
En algunas realizaciones, un nivel disminuido de c-Jun fosforilada o c-Jun en dicha segunda porción de dicha piel del paciente con respecto a dicha primera porción de dicha piel del paciente indica que dicho paciente es sensible al Compuesto 1.
En algunas realizaciones, los métodos permiten medir los niveles de c-Jun fosforilada o c-Jun antes y después de la administración del Compuesto 1, que pueden usarse para determinar la cantidad eficaz de Compuesto 1 para el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección asociada con JNK en un paciente.
En algunas realizaciones, un nivel disminuido del 50% de c-Jun fosforilada o c-Jun en dicha segunda porción de dicha piel del paciente con respecto a dicha primera porción de dicha piel del paciente indica la administración de una cantidad eficaz de Compuesto 1.
5.3. Compuesto 1
El inhibidor de JNK para su uso según la invención es:
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que tiene los nombres alternativos de 2-(te/"c-butilamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-pirimidin-5-carboxamida o 2-[(1,1-dimetiletil)amino]-4-[[(1 fi,3fi,4fi)-3-hidroxi-4-metilciclohexil]amino]-5-pirimidincarboxamida o un estereoisómero, tautómero, forma sólida, polimorfo, sal, hidrato, clatrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo ("denominados colectivamente en el presente documento "Compuesto 1"). El compuesto 1 se da a conocer en la publicación de solicitud de patente estadounidense N.° 2013/0029987, publicada el 31 de enero de 2013, y la publicación internacional N.° WO2012/145569.
En una realización, el Compuesto 1 es una base libre. En determinadas realizaciones, la base libre es un sólido. En determinadas realizaciones, la base libre es un sólido amorfo. En aún otra realización, la base libre es cristalina.
En otra realización, el Compuesto 1 es un solvato farmacéuticamente aceptable de la base libre. En una realización, el solvato es un hidrato. En otra realización, el hidrato está en forma cristalina.
Debe indicarse que, de haber una discrepancia entre una estructura representada y un nombre otorgado a esa estructura, prevalecerá la estructura representada. Además, si la estereoquímica de una estructura o parte de una estructura no se indica con, por ejemplo, líneas en negrita o punteadas, se interpretará que la estructura o parte de la estructura abarca todos los estereoisómeros de la misma.
5.4. Métodos para elaborar el Compuesto 1 (dado a conocer como referencia)
El Compuesto 1 puede elaborarse usando síntesis orgánicas convencionales usando reactivos y métodos conocidos en la técnica, incluidos los métodos proporcionados en la publicación de solicitud de patente estadounidense N.° 2013/0029987, publicada el 31 de enero de 2013, la solicitud de patente provisional estadounidense N.° 61/933.636, presentada el 30 de enero de 2014, la solicitud de patente provisional estadounidense N.° 62/025.161, presentada el 16 de julio de 2014, y la publicación internacional N.° WO2012/145569.
5.5. Métodos de administración y dosificación
La presente invención proporciona el Compuesto 1 para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o afección asociada con JNK o un síntoma de la misma tal como se define en las reivindicaciones. Según el uso de la presente invención, el Compuesto 1 se administra a 60 mg/día, 160 mg/día, 200 mg/día o 400 mg/día al paciente. El Compuesto 1 puede administrarse a un sujeto por vía oral, vía tópica o vía parenteral en la forma convencional de preparaciones, tales como cápsulas, microcápsulas, comprimidos, gránulos, polvo, pastillas, píldoras, supositorios, inyecciones, suspensiones, jarabes, parches, cremas, lociones, pomadas, geles, pulverizadores, soluciones y emulsiones. Pueden prepararse formulaciones adecuadas mediante métodos comúnmente empleados usando aditivos convencionales, orgánicos o inorgánicos, tal como un excipiente (p. ej., sacarosa, almidón, manitol, sorbitol, lactosa, glucosa, celulosa, talco, fosfato de calcio o carbonato de calcio), un aglutinante (p. ej., celulosa, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, polipropilpirrolidona, polivinilpirrolidona, gelatina, goma arábiga, polietilenglicol, sacarosa o almidón), un disgregante (p. ej., almidón, carboximetilcelulosa, hidroxipropilalmidón, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, bicarbonato de sodio, fosfato de calcio o citrato de calcio), un lubricante (p. ej., estearato de magnesio, ácido silícico anhidro ligero, talco o laurilsulfato de sodio), un agente aromatizante (p. ej., ácido cítrico, mentol, glicina o polvo de naranja), un conservante (p. ej., benzoato de sodio, bisulfito de sodio, metilparabeno o propilparabeno), un estabilizante (p. ej., ácido cítrico, citrato de sodio o ácido acético), un agente de suspensión (p. ej., metilcelulosa, polivinilpirroliclona o estearato de aluminio), un agente de dispersión (p. ej., hidroxipropilmetilcelulosa), un diluyente (p. ej., agua), y cera base (p. ej., manteca de cacao, vaselina blanca o polietilenglicol). La cantidad eficaz de Compuesto 1 en la composición farmacéutica puede encontrarse en un nivel que ejercerá el efecto deseado; por ejemplo, de aproximadamente 0,005 mg/kg del peso corporal de un sujeto a aproximadamente 10 mg/kg del peso corporal de un sujeto en una dosificación unitaria tanto para administración oral como parenteral.
La dosis de Compuesto 1 que se administrará a un sujeto es la especificada en las reivindicaciones. En general, puede administrase el Compuesto 1 de una a cuatro veces al día en una dosis de aproximadamente 0,005 mg/kg del peso corporal de un sujeto a aproximadamente 10 mg/kg del peso corporal de un sujeto, pero la dosificación anterior puede variar adecuadamente dependiendo de la edad, el peso corporal y el estado de salud del sujeto y el tipo de administración. En una realización, la dosis es de aproximadamente 0,01 mg/kg del peso corporal de un sujeto a aproximadamente 5 mg/kg del peso corporal de un sujeto, de aproximadamente 0,05 mg/kg del peso corporal de un sujeto a aproximadamente 1 mg/kg del peso corporal de un sujeto, de aproximadamente 0,1 mg/kg del peso corporal de un sujeto a aproximadamente 0,75 mg/kg del peso corporal de un sujeto o de aproximadamente 0,25 mg/kg del peso corporal de un sujeto a aproximadamente 0,5 mg/kg del peso corporal de un sujeto. En una realización, se proporciona una dosis al día. En cualquier caso dado, la cantidad de Compuesto 1 administrada dependerá de factores tales como la solubilidad del principio activo, la formulación usada y la vía de administración. En una realización, la aplicación de una concentración tópica proporciona exposiciones o concentraciones intracelulares de aproximadamente 0,01 - 10 pM.
Según el uso de la presente invención, los métodos comprenden la administración de 60 mg/día, 160 mg/día, 200 mg/día o 400 mg/día del Compuesto 1. En una realización particular, los métodos comprenden la administración de 400 mg/día del Compuesto 1 a un sujeto que lo necesita. En una realización particular, los métodos comprenden la administración de 60 mg/día, 160 mg/día o 400 mg/día de un Compuesto 1 a un sujeto que lo necesita.
En otra realización, los métodos comprenden la administración de 200 mg/día de Compuesto 1 a un sujeto que lo necesita.
En otra realización, las formulaciones de dosificación unitaria de Compuesto 1 para su uso según la invención comprenden entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 100 mg, aproximadamente 1 mg y aproximadamente 200 mg, aproximadamente 30 mg y aproximadamente 200 mg, aproximadamente 35 mg y aproximadamente 1400 mg, aproximadamente 125 mg y aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 250 mg y aproximadamente 1000 mg, 0 aproximadamente 500 mg y aproximadamente 1000 mg.
En otra realización, las formulaciones de dosificación unitaria comprenden aproximadamente 1 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 240mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 280 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 480 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 560 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 720 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 1000 mg o aproximadamente 1400 mg de Compuesto 1.
En otra realización, las formulaciones de dosificación unitaria comprenden aproximadamente 30 mg, aproximadamente 100 mg o aproximadamente 200 mg de Compuesto 1.
Pueden administrarse composiciones farmacéuticas, y formas farmacéuticas del Compuesto 1 una vez, dos veces, tres veces, cuatro o más veces al día. En una realización, pueden administrarse composiciones farmacéuticas, y formas farmacéuticas del Compuesto 1 una vez al día durante 14 días.
El Compuesto 1 puede administrarse por vía oral por razones de conveniencia. En una realización, cuando se administra por vía oral, el Compuesto A se administra con una comida y agua. En otra realización, el Compuesto 1 (p. ej., gránulos o comprimidos dispersables) se dispersa en agua o zumo (p. ej., zumo de manzana o zumo de naranja) y se administra por vía oral como suspensión.
El Compuesto 1 también puede administrarse por vía intradérmica, vía intramuscular, vía intraperitoneal, vía percutánea, vía intravenosa, vía subcutánea, vía intranasal, vía epidural, vía sublingual, vía intracerebral, vía intravaginal, vía transdérmica, vía rectal, vía mucosa, por inhalación, o vía tópica en los oídos, nariz, ojos o piel. El modo de administración se deja a criterio del profesional sanitario y puede depender en parte del lugar de la afección médica.
En una realización, las cápsulas pueden contener Compuesto 1 sin un portador, excipiente o vehículo adicional.
En otra realización, el Compuesto 1 para su uso según la invención está comprendido en composiciones, que comprenden una cantidad eficaz de Compuesto 1 y un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable puede comprender un excipiente, diluyente, o una mezcla de los mismos. En una realización, la composición es una composición farmacéutica.
Las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, comprimidos masticables, cápsulas, soluciones, soluciones parenterales, trociscos, supositorios y suspensiones y similares. Pueden formularse composiciones para que contengan una dosis diaria, o una fracción conveniente de una dosis diaria, en una unidad de dosificación, que puede ser un único comprimido o cápsula o un volumen conveniente de un líquido. En una realización, las soluciones se preparan a partir de sales solubles en agua, tales como la sal clorhidrato. En general, todas las composiciones se preparan según métodos conocidos en química farmacéutica. Pueden prepararse cápsulas mezclando el Compuesto 1 con un portador o diluyente adecuado y rellenar la cantidad apropiada de la mezcla en cápsulas. Los portadores y diluyentes habituales incluyen, pero no se limitan a, sustancias en polvo inertes tales como almidón de muchas clases diferentes, celulosa en polvo, especialmente celulosa cristalina y microcristalina, azúcares tales como fructosa, manitol y sacarosa, harinas de grano y polvos comestibles similares.
Pueden prepararse comprimidos por compresión directa, por granulación húmeda, o por granulación seca. Sus formulaciones incorporan habitualmente diluyentes, aglutinantes, lubricantes y disgregantes, así como el compuesto. Los diluyentes típicos incluyen, por ejemplo, varios tipos de almidón, lactosa, manitol, caolín, fosfato o sulfato de calcio, sales inorgánicas tales como cloruro de sodio y azúcar en polvo. También son útiles los derivados de celulosa en polvo. Los aglutinantes de comprimidos típicos son sustancias tales como almidón, gelatina y azúcares tales como lactosa, fructosa, glucosa y similares. También son convenientes las gomas naturales y sintéticas, incluyendo acacia, alginatos, metilcelulosa, polivinilpirrolidina y similares. También pueden servir como aglutinantes polietilenglicol, etilcelulosa y ceras.
Podría ser necesario un lubricante en una formulación de comprimidos para evitar que el comprimido y los punzones se peguen en el troquel. El lubricante puede elegirse de sólidos deslizantes tales como talco, estearato de magnesio y de calcio, ácido esteárico y aceites vegetales hidrogenados. Los disgregantes de comprimidos son sustancias que se hinchan cuando se humedecen para romper el comprimido y liberar el compuesto. Incluyen almidones, arcillas, celulosas, alginas y gomas. Más particularmente, pueden usarse almidones de maíz y de patata, metilcelulosa, agar, bentonita, celulosa de madera, esponja natural en polvo, resinas de intercambio catiónico, ácido algínico, goma guar, pulpa de cítricos y carboximetilcelulosa, por ejemplo, así como laurilsulfato de sodio. Los comprimidos pueden estar recubiertos con azúcar como un sabor y sellante, o con agentes protectores que forman una película para modificar las propiedades de disolución del comprimido. Las composiciones también pueden formularse como comprimidos masticables, por ejemplo, usando sustancias tales como manitol en la formulación.
Cuando se desea administrar el Compuesto 1 como supositorio, pueden usarse las bases típicas. La manteca de cacao es una base tradicional para supositorios, que puede modificarse por la adición de ceras para elevar ligeramente su punto de fusión. Se usan ampliamente bases para supositorios miscibles con agua que comprenden, particularmente, polietilenglicoles de diversos pesos moleculares.
El efecto del Compuesto 1 puede retrasarse o prolongarse mediante una formulación apropiada. Por ejemplo, puede prepararse un gránulo lentamente soluble de Compuesto 1 e incorporarse en un comprimido o cápsula, o como dispositivo implantable de liberación lenta. La técnica también incluye elaborar gránulos de varias velocidades de disolución diferentes y rellenar cápsulas con una mezcla de los gránulos. Los comprimidos o cápsulas pueden recubrirse con una película que resista la disolución durante un periodo de tiempo predecible. Incluso las preparaciones parenterales pueden hacerse de acción duradera, disolviendo o suspendiendo el Compuesto 1 en vehículos oleosos o emulsionados que le permiten dispersarse lentamente en el suero.
5.6.Métodos de uso
En el presente documento se proporciona el Compuesto 1 para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o afección asociada con JNK o un síntoma de la misma tal como se define en el conjunto de reivindicaciones. En el presente documento se dan a conocer métodos para el uso de irradiación con UVB de piel y medición de c-Jun fosforilada usando inmunohistoquímica como modelo para determinar el efecto del Compuesto 1 en pacientes humanos y otros. Los métodos dados a conocer en el presente documento pueden acelerar el desarrollo clínico del Compuesto 1 ya que el modelo muestra si el compuesto en cuestión alcanza la diana JNK en un paciente y también permite la evaluación de dosis-respuesta en un paciente; que guía la selección de la dosis en el desarrollo clínico.
La inmunorreactividad de c-Jun fosforilada de referencia en piel humana sana es baja sin exposición a UVB. La irradiación con UVB aumenta de forma fiable la inmunorreactividad de c-Jun fosforilada. El aumento comienza a estabilizarse aproximadamente 8 horas después de la exposición a UVB. La inhibición de JNK está relacionada con la dosis. Por tanto, la irradiación con UVB y c-Jun fosforilada puede usarse como modelo para evaluar el Compuesto 1, incluida la evaluación de dosis-respuesta, y para identificar poblaciones de pacientes que son sensibles al Compuesto 1.
En determinadas realizaciones, el método comprende un método para identificar si un paciente es sensible al Compuesto 1, que comprende: 1) medir la cantidad de c-Jun fosforilada en una primera muestra de piel obtenida de una primera porción de piel de un paciente irradiada con irradiación UVB, 2) medir la cantidad de c-Jun fosforilada en una segunda muestra de piel obtenida de una segunda porción de piel de un paciente irradiada con irradiación UVB después de que a dicho paciente se le haya administrado el Compuesto 1, y 3) comparar los niveles de c-Jun fosforilada en dicha primera muestra de piel y dicha segunda muestra de piel, en donde una disminución en el nivel de c-Jun fosforilada en dicha segunda muestra de piel con respecto a dicha primera muestra de piel indica que dicho paciente es sensible al Compuesto 1.
En una realización, el efecto del Compuesto 1 es la relación dosis-respuesta del Compuesto 1 en un paciente. En algunas realizaciones, el Compuesto 1 se administra por vía oral.
En una realización, el método comprende un método para evaluar la inhibición de JNK en un paciente que comprende: 1) medir la cantidad de c-Jun fosforilada en una primera muestra de piel obtenida de una primera porción de piel de un paciente irradiada con irradiación UVB, 2) medir la cantidad de c-Jun fosforilada en una segunda muestra de piel obtenida de una segunda porción de piel de un paciente irradiada con irradiación UVB después de que a dicho paciente se le haya administrado el Compuesto 1, y 3) comparar los niveles de c-Jun fosforilada en dicha primera muestra de piel y dicha segunda muestra de piel, en donde una disminución del nivel de c-Jun fosforilada en dicha segunda muestra de piel con respecto a dicha primera muestra de piel indica inhibición de JNK.
En una realización, el método comprende un método para determinar una relación dosis-respuesta para la administración del Compuesto 1, que comprende: 1) medir la cantidad de c-Jun fosforilada en una primera muestra de piel obtenida de una primera porción de piel de un paciente irradiada con irradiación UVB, 2) medir la cantidad de c-Jun fosforilada en una segunda muestra de piel obtenida de una segunda porción de piel de un paciente irradiada con irradiación UVB después de que a dicho paciente se le haya administrado una dosis de Compuesto 1, y 3) comparar los niveles de c-Jun fosforilada en dicha primera muestra de piel y dicha segunda muestra de piel, en donde una disminución en el nivel de c-Jun fosforilada en dicha segunda muestra de piel con respecto a dicha primera muestra de piel es proporcional a la inhibición de JNK.
En algunas realizaciones, el método comprende un método para determinar una cantidad eficaz de Compuesto 1, que comprende: 1) medir la cantidad de c-Jun fosforilada en una primera muestra de piel obtenida de una primera porción de piel de un paciente irradiada con irradiación UVB, 2) medir la cantidad de c-Jun fosforilada en una segunda muestra de piel obtenida de una segunda porción de piel de un paciente irradiada con irradiación UVB después de que a dicho paciente se le haya administrado una dosis de Compuesto 1, y 3) comparar los niveles de c-Jun fosforilada en dicha primera muestra de piel y dicha segunda muestra de piel, en donde una disminución del 50% en el nivel de c-Jun fosforilada en dicha segunda muestra de piel con respecto a dicha primera muestra de piel es indicativa de la administración de una cantidad eficaz de Compuesto 1.
En aún otra realización, el método comprende un método para monitorizar el cumplimiento del paciente con la terapia de Compuesto 1 que comprende medir el nivel de c-Jun fosforilada o c-Jun expresada en una muestra de piel del paciente y determinar si el nivel de expresión aumenta o disminuye en la muestra de piel del paciente en comparación con el nivel de expresión en una muestra de control sin tratar, en donde la expresión disminuida indica el cumplimiento del paciente con la terapia de Compuesto 1.
En otra realización, el Compuesto 1 se administra al paciente (o población de pacientes), en donde se ha determinado que el paciente (o población de pacientes) tiene una probabilidad de respuesta o se ha determinado que es sensible al Compuesto 1.
Las enfermedades que pueden tratarse o prevenirse mediante el uso según la invención incluyen trastornos fibróticos hepáticos, tal como esteatohepatitis no alcohólica, esteatosis (es decir, hígado graso), cirrosis, colangitis esclerosante primaria, cirrosis biliar primaria, hepatitis, carcinoma hepatocelular y fibrosis hepática coincidente con la ingesta de alcohol crónica o repetida (hepatitis alcohólica), con infección (p. ej. infección viral tal como VHC), con trasplante de hígado, o con lesión hepática inducida por fármacos (p. ej. toxicidad por acetaminofén). En algunos de tales aspectos, las enfermedades incluyen diabetes o síndrome metabólico que conduce a trastornos fibróticos hepáticos, tales como esteatohepatitis no alcohólica, esteatosis (es decir, hígado graso), cirrosis, colangitis esclerosante primaria, cirrosis biliar primaria y hepatitis.
En otro aspecto, las enfermedades incluyen fibrosis pulmonar intersticial, esclerosis sistémica, esclerodermia, nefropatía crónica por aloinjerto, rechazo mediado por anticuerpos o lupus. En algunas de tales realizaciones, el lupus es lupus eritematoso (tal como lupus eritematoso discoide o lupus eritematoso cutáneo) o lupus sistémico.
En otro aspecto, las enfermedades o afecciones que pueden tratarse o prevenirse mediante el uso según la invención incluyen aquellas que pueden tratarse o prevenirse mediante la inhibición de JNK1 y/o JNK2. Los ejemplos de tales afecciones incluyen artritis reumatoide; espondilitis reumatoide; osteoartritis; asma, bronquitis; rinitis alérgica; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; fibrosis quística; enfermedad inflamatoria intestinal; síndrome del intestino irritable; colitis mucosa; colitis ulcerosa; enfermedad de Crohn; enfermedad de Huntington; hepatitis; pancreatitis; nefritis; esclerosis múltiple; lupus eritematoso; diabetes de tipo II; obesidad; aterosclerosis; restenosis después de angioplastia; hipertrofia ventricular izquierda; infarto de miocardio; accidente cerebrovascular; daños isquémicos del corazón, pulmón, intestino, riñón, hígado, páncreas, bazo y cerebro; rechazo de trasplantes de órganos agudo o crónico; conservación del órgano para trasplante; fallo orgánico o pérdida de extremidad (p. ej., incluyendo, pero no limitado a, el que resulta de lesión por isquemia-reperfusión, traumatismo, daño corporal grave, accidente de coche, daño por aplastamiento o fracaso de trasplante); enfermedad de injerto contra huésped; choque por endotoxinas; fallo multiorgánico; psoriasis; quemadura por exposición a fuego, productos químicos o radiación; eccema; dermatitis; injerto de piel; isquemia; afecciones isquémicas asociadas con cirugía o lesión traumática (p. ej., accidente con vehículo, herida por disparo o aplastamiento de extremidades); epilepsia; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Parkinson; respuesta inmunológica a infección bacteriana o viral; caquexia; enfermedades angiogénicas y proliferativas, tumor sólido; y cánceres de una variedad de tejidos tales como colon, recto, próstata, hígado, pulmón, bronquios, páncreas, cerebro, cabeza, cuello, estómago, piel, riñón, cuello uterino, sangre, laringe, esófago, boca, faringe, vejiga urinaria, ovario o uterino.
6. EJEMPLOS
Los ejemplos a continuación se llevan a cabo utilizando técnicas convencionales, salvo donde se describa de otro modo en detalle. Se pretende que los ejemplos sean meramente ilustrativos.
6.1. Métodos de irradiación UV (dados a conocer como referencia)
Los queratinocitos neonatales humanos normales adultos (HEKa) se obtuvieron de ScienCell. Las células se sembraron en placas de 10 cm y se incubaron para permitir la unión y luego se privaron de suero durante la noche. El Compuesto 1 se añadió 1 hora antes de irradiar las células con UVB de 50 mJ/cm2. Las células se incubaron con el Compuesto 1 durante 30 minutos adicionales después de la irradiación con UVB. A continuación, se lisaron las células y se aislaron proteínas nucleares y citoplasmáticas utilizando el kit de extracción nuclear de Active Motif. Se corrió proteína sobre geles de trisglicina al 10% y se transfirió a membranas de nitrocelulosa. Las transferencias se bloquearon durante 1 hora. Se añadieron anticuerpos primarios de c-Jun total y fosforilada y se incubaron durante la noche. Se añadieron anticuerpos secundarios de Licor y se leyeron las transferencias en el instrumento Li-Cor Odyssey. En las Figuras 1 -5 se muestran los resultados para las células HEKa de cuatro donantes. Hubo un aumento de la fosforilación de c-Jun en Ser63 con radiación UVB de 50 mJ/cm2, e inhibición por el Compuesto 1 (Figuras 1 -5). También hubo una buena separación de las proteínas nucleares y citoplasmáticas (c-Jun está solo en el núcleo) (Figuras 1 -4). El Compuesto 1 inhibe la fosforilación de c-Jun en Ser63 de una manera dependiente de la dosis (Figura 5).
6.2. PROTOCOLO CLÍNICO: UN ESTUDIO DE FASE 1 EN DOS PARTES PARA EVALUAR LA FARMACOCINÉTICA Y LA FARMACODINAMIA DEL COMPUESTO 1 EN DOSIS MÚLTIPLES Y LOS EFECTOS DE LOS ALIMENTOS Y LA FORMULACIÓN SOBRE LA FARMACOCINÉTICA DEL COMPUESTO 1 EN DOSIS ÚNICA EN SUJETOS SANOS
Objetivos principales:
Parte 1: Evaluar el efecto de múltiples dosis orales del Compuesto 1 sobre la actividad de JNK tras la irradiación ultravioleta (UV) de piel humana
Parte 2: Evaluar la farmacocinética de comprimidos de Compuesto 1 formulados en presencia de alimentos, y la biodisponibilidad relativa de comprimidos de Compuesto 1 formulados en comparación con la formulación de principio activo en cápsulas (AIC) tras una dosis oral única.
Objetivos secundarios:
Parte 1: Evaluar la seguridad de dosis orales únicas y múltiples del Compuesto 1.
Parte 2: Evaluar la seguridad y tolerabilidad de comprimidos de Compuesto 1 formulados cuando se administran con alimentos.
Diseño del estudio: Este es un estudio de fase 1 de dos partes para evaluar la farmacocinética y la farmacodinamia de dosis múltiples del Compuesto 1 y los efectos de los alimentos y la formulación sobre la farmacocinética de una dosis única de Compuesto 1 en sujetos sanos.
Parte 1: Este es un estudio abierto, de dosis múltiples, de 3 períodos, secuencia fija, para evaluar el efecto del Compuesto 1 sobre la actividad de JNK tras la irradiación UV.
El estudio consistirá en una fase de selección (Día -21 a -2), determinación de la dosis eritemática mínima (MED) antes de la dosificación, inicio del estudio (Día -1), 3 períodos de tratamiento/valoración durante los cuales se administran dosis crecientes del Compuesto 1, y una visita de seguimiento. No habrá lavado entre períodos.
El primer día antes de la dosificación (inicio del estudio) y el 6o día de cada período de dosificación (Días 6, 12 y 18), se administrará el doble de la intensidad MED de luz UV en los sitios delineados en los glúteos de los sujetos. La irradiación al inicio del estudio (día -1) debe administrarse aproximadamente a la misma hora en que está programada la irradiación los días 6, 12 y 18, que es 2 horas después de la dosis. Ocho horas después de la irradiación UV, se tomará una biopsia cutánea por punción del sitio de exposición a UV. El final del confinamiento será el día 19. La visita de seguimiento se producirá de 7-10 días (es decir, del día 25 al día 28) después de la última dosis en el período 3. Se producirá una visita de terminación anticipada (ET) en el plazo de 10 días desde el día de suspensión.
La MED se determinará en el plazo de 10 días desde la dosificación en el período 1. Se recomienda que se realice la MED antes del día -2 en caso de que no se tenga éxito con la MED en el primer intento. No se requiere confinamiento para la valoración de la MED.
Dieciséis sujetos sanos aptos seleccionados con MED válidas deben presentarse en el centro de estudio el día -1 del período 1 para las valoraciones de inicio de estudio (incluida la irradiación 2x MED con biopsia), y para comenzar el confinamiento.
Tras los procedimientos de registro programados, se delineará un sitio de prueba cutánea en la parte superior del glúteo del sujeto entre la línea de la cintura y la hendidura natal en el lado derecho. El sitio de la prueba tendrá un mínimo de 3 cm x 3 cm, y estará delineado con tinta (usando un marcador para piel) con el sujeto en decúbito prono. Los sujetos recibirán irradiación UV 2x MED en un sitio en el glúteo. Se tomará una biopsia por punción cutánea de referencia del sitio expuesto a UV 8 horas (+/- 10 minutos) después de la irradiación con UV.
El día 1, después de un mínimo de 8 horas de ayuno, los sujetos recibirán la primera dosis del fármaco de estudio aproximadamente a las 8 AM
Todos los sujetos recibirán las siguientes dosis de Compuesto 1 en la secuencia fija siguiente:
Tratamiento A: 60 mg de Compuesto 1 como activo en cápsula (AIC), QD x 6 días, seguido de
Tratamiento B: 160 mg de compuesto 1 AIC, QD x 6 días, seguido de
Tratamiento C: 400 mg de Compuesto 1 AIC, QD x 6 días.
Durante cada período, los sujetos pueden estar domiciliados en el sitio del estudio a partir del día -1 (o tan pronto como el día 2, si la 2x MED de referencia está programada para las primeras horas del día del día -1), y serán dados de alta el día 19 si la revisión de seguridad es satisfactoria y después de completar los procedimientos relacionados con el estudio.
El fármaco del estudio (como AIC) se proporcionará por vía oral con aproximadamente 240 ml de agua no carbonatada (a temperatura ambiente). La primera comida tras la dosis de la mañana del 6o día de cada período de dosificación será 4 horas después de la dosis. En todos los demás días de dosificación, la siguiente comida/refrigerio puede servirse después de un mínimo de 2 horas de ayuno después de la dosificación.
En el inicio del estudio (día -1), días 6, 12 y 18 se delinearán los sitios de prueba cutánea en la parte superior del glúteo del sujeto entre la línea de la cintura y la hendidura natal en el lado derecho. El lado derecho del glúteo se dividirá en tres (3) sitios de prueba diferentes, un sitio posicionado para la irradiación 2x MED en el inicio del estudio y en cada uno de los 3 períodos (día 6, día 12 y día 18). Cada sitio de prueba será lo más grande posible (mínimo de 3 cm x 3 cm). Las áreas del sitio de prueba se delinearán con tinta (usando un marcador para piel) con el sujeto en decúbito prono.
Los sujetos recibirán irradiación UV 2x MED en un sitio en el glúteo 2 horas (+/- 10 minutos) después de la administración del fármaco de estudio los días 6, 12 y 18. La irradiación ultravioleta al inicio del estudio debe programarse aproximadamente 2 horas después del momento de dosificación planificado para el día 1. Se sugiere que los sitios de exposición a UV estén en orden secuencial comenzando por el extremo izquierdo y avanzando hacia el extremo derecho (es decir, sitio de exposición 1 para el inicio del estudio; y sitio de exposición 4 para el período 3).
Se tomará una biopsia por punción cutánea del sitio expuesto a UV 8 horas (+/- 10 minutos) después de la irradiación con UV. Se tomarán cuatro biopsias a lo largo del estudio; es decir, inicio del estudio y una biopsia por periodo. Las biopsias serán procesadas en portaobjetos de tejido por un tercero que será designado por Celgene y analizado por inmunohistoquímica (ICH). Este tercero estará cegado con respecto a los períodos de tratamiento (inicio del estudio y dosis).
Los sujetos serán dados de alta del centro clínico el día 19 después de que se hayan completado todos los procedimientos programados.
La monitorización de acontecimientos adversos (AE), los exámenes físicos, los signos vitales, los electrocardiogramas (ECG), la evaluación de laboratorio de seguridad y la evaluación de la cicatrización de heridas se realizarán en puntos de tiempo específicos para las valoraciones de seguridad.
Se recolectarán muestras de sangre en serie en puntos de tiempo predefinidos (Días 6, 12 y 18: antes de la dosis, 0,5, 2, 4, 6, 10, 12 y 24 horas después de la dosis) para el análisis de los niveles de Compuesto 1. Todas las evaluaciones se realizarán de acuerdo con la tabla de eventos y procedimientos.
Los procedimientos (excepto por el cambio de tratamiento) serán uniformes en los 3 períodos.
Las actividades, el entorno, los alimentos, los procedimientos y el cronograma entre los períodos de tratamiento deben mantenerse lo más uniformes posible.
Parte 2: La parte 2 será un estudio abierto, aleatorizado y cruzado con 3 períodos. El estudio consistirá en una fase de selección (día -21 a -2), inicio del estudio (día -1), 3 períodos de tratamiento/valoración y una llamada telefónica de seguimiento.
Doce sujetos elegibles se registrarán en el centro del estudio el día 1 del período 1 para las valoraciones de referencia. El día 1 del período 1, los sujetos que continúen siendo aptos para participar en el estudio serán asignados de manera aleatoria a una de las tres secuencias de dosificación durante las cuales recibirán una de las siguientes pautas posológicas:
Tratamiento D: 2 x 100 mg de Compuesto 1 como AIC, dosis oral única administrada en ayunas.
Tratamiento E: 1 x 200 mg de Compuesto 1 (comprimido(s) formulado(s)) dosis oral única administrada en ayunas.
Tratamiento F: 1 x 200 mg de Compuesto 1 (comprimido(s) formulado(s)) dosis oral única administrada con alimentos (desayuno convencional alto en grasas).
Tabla 1: Secuencias de tratamiento del efecto de los alimentos
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Todos los sujetos ayunarán durante la noche durante al menos 10 horas antes de la dosificación. Los sujetos que reciban el Tratamiento D y E (en ayunas) continuarán ayunando durante al menos 4 horas después de la dosificación.
Para el Tratamiento F, los sujetos recibirán un desayuno convencional alto en grasas (aproximadamente el 50% del contenido calórico total de la comida), alto en calorías (aproximadamente de 800 a 1000 calorías) en el plazo de 30 minutos antes de la dosificación (basado en el documento FDA Center for Drug Evaluation and Research Food Effect Guidance (FDA, 2002)). La comida debe obtener aproximadamente 150, 250 y de 500 a 600 calorías de proteínas, carbohidratos y grasas, respectivamente. Los sujetos deben consumir toda la comida en el plazo de 30 minutos desde que se sirve. La dosificación debe producirse 30 minutos (± 5 minutos) después de servir la comida.
Durante cada período de estudio, se alojará a los sujetos en el centro del estudio comenzando el día -1. A los sujetos se les dará el alta del centro del estudio el día 5 del último período tras completar los procedimientos del estudio. Cada período de tratamiento estará separado por un período de lavado de al menos 7 pero no más de 10 días desde la última dosis de Compuesto 1 hasta la siguiente dosis programada. Se recolectarán muestras de sangre en serie durante cada período antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 5, 8, 12, 24, 36, 48, 72 y 96 horas después de la dosis para determinar los niveles del Compuesto 1 en plasma.
Si es necesario, los sujetos pueden salir de la clínica siguiendo los procedimientos programados en la mañana del día 5 de los períodos 1 y/o 2, y regresar para el período siguiente. En determinados casos, puede ser aceptable un lavado más prolongado si se acuerda mutuamente.
Población del estudio. Sujetos masculinos y femeninos sanos. Se reclutarán dieciséis sujetos en la parte 1. Se reclutarán doce voluntarios en la parte 2. Los sujetos solo pueden participar en la parte 1 o en la parte 2.
Duración del estudio. Parte 1: aproximadamente 7 semanas (incluyendo la selección). Parte 2: aproximadamente 6 semanas (incluyendo la selección).
El final del ensayo se define como la fecha de la última visita del último sujeto en completar el estudio, o la fecha de recepción del último punto de datos del último sujeto que es necesario para el análisis primario, secundario y/o exploratorio, según se especifica previamente en el protocolo y/o el Plan de Análisis Estadístico, la fecha que sea más tarde.
Tratamientos de estudio. Celgene suministrará el Compuesto 1 como AIC (concentraciones de dosis de 30 mg y 100 mg) y comprimidos formulados (200 mg) en envases a granel.
Parte 1: Tratamiento A (60 mg): 2 x 30 mg de Compuesto 1 como AIC, QD x 6 días; Tratamiento B (160 mg): 2 x 30 mg 1 x 100 mg de Compuesto 1 como AIC, QD x 6 días; Tratamiento C (400 mg): 4 x 100 mg de Compuesto 1 como AIC, QD x 6 días
Parte 2: Tratamiento D: Compuesto 12 x 100 mg como AIC (200 mg), proporcionado QD en ayunas; Tratamiento E: Compuesto 1 como comprimidos formulados (1 x 200 mg), proporcionados QD en ayunas; Tratamiento F: Compuesto 1 como comprimidos formulados (1 x 200 mg), proporcionados QD con alimentos
Descripción general de las valoraciones de seguridad: La seguridad se monitorizará durante todo el estudio. Las evaluaciones de seguridad incluirán informes de acontecimientos adversos (AE), EP, signos vitales, ECG de 12 derivaciones, pruebas de seguridad de laboratorio clínico (incluidas pruebas de función hepática (LFT), colesterol total, triglicéridos, lipoproteína de alta densidad (HDL) y lipoproteína de baja densidad (LDL)) además de pruebas de química clínica, hematología y análisis de orina convencionales), revisión de medicamentos/procedimientos concomitantes, evaluación de la cicatrización de heridas y pruebas de embarazo para sujetos femeninos.
Todos los AE se monitorizarán y registrarán durante todo el estudio desde el momento en que se firme el formulario de consentimiento informado (ICF) hasta la finalización del estudio, y cuando se den a conocer al investigador en el plazo de los 28 días posteriores a la última dosis de Compuesto 1 (y los acontecimientos adversos graves (SAE) que se den a conocer al investigador en cualquier momento a partir de entonces que se sospeche que están relacionados con la PI). Todos los medicamentos y procedimientos concomitantes serán revisados y registrados desde el momento en que el sujeto firma el ICF hasta la finalización del estudio. Se programará una visita de seguimiento (Parte 1) o una llamada telefónica de seguimiento (Parte 2) para todos los sujetos. Si a un sujeto se le suspende del estudio por cualquier motivo, se realizará una visita al TE.
Descripción general de las valoraciones farmacocinéticas: En ambas partes del estudio, se recolectarán muestras de sangre en momentos específicos para determinar los niveles plasmáticos de Compuesto 1.
Parte 1: Recolectar sangre/plasma los días 6. 12 y 18: antes de la dosis, 0,5, 2, 4, 6, 10, 12 y 24 horas después de la dosis;
Parámetros PK plasmáticos en estado estacionario que incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: AUCt (Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero hasta tau, donde tau es el intervalo de dosificación); Cmáx (Concentración plasmática máxima observada), Cmín (Concentración plasmática mínima observada), Tmáx (Tiempo hasta Cmáx).
Parte 2: Recolectar sangre/plasma en cada período: antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 5, 8, 12, 24, 36, 48, 72 y 96 horas después de la dosis.
Parámetros PK en estado estacionario que incluyen pero limitados a los siguientes: AUCü-t, (Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero hasta la última concentración cuantificable); AUC~ (Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero extrapolada hasta infinito); CL/F (Aclaramiento plasmático total aparente cuando se administra por vía oral); Vz/ F (Volumen de distribución total aparente cuando se administra por vía oral, basado en la fase terminal); t1/2 (Vida media de eliminación de la fase terminal); Cmáx (Concentración plasmática máxima observada); y Tmáx (Tiempo hasta Cmáx).
Descripción general de las valoraciones farmacodinámicas: Exposición individual a ultravioleta B (UVB) para la determinación de la MED:
exposición a UVB en el plazo de los 10 días desde la primera dosis en el Período 1 que consiste en exposición a UVB en 6 sitios en el glúteo izquierdo con una intensidad de UV que aumenta gradualmente.
Determinación de MED aproximadamente 24 horas después de la exposición a UVB.
Exposición individual a UVB (2x MED):
Al inicio del estudio (día -1) y en los días 6, 12 y 18: exposición a UVB de 2x MED en un solo sitio en la parte superior del glúteo a las 2 horas después de la dosis de Compuesto 1.
Recolección de biopsias: Se recolectará una biopsia por punción (de aproximadamente 3 mm de diámetro por aproximadamente 0,8 mm de profundidad) de cada sitio de prueba al inicio del estudio (Día -1), y en los días 6, 12 y 18: ocho (8) horas después de la irradiación con UVB (un total de 4 biopsias por punción).
Análisis de muestras de biopsias: Se analizarán las biopsias y se analizará la expresión de c-Jun fosforilada mediante ensayos de inmunohistoquímica (IHC). Otros biomarcadores tal como, pero sin limitarse a, c-Jun, pueden explorarse usando las mismas biopsias cutáneas y pueden notificarse por separado.
Los datos de IHC de cJun fosforilada pueden analizarse mediante un sistema de puntuación analógico o mediante una medición automatizada de la densidad óptica integrada por personas capacitadas que están cegadas con respecto a los tratamientos. Para la Parte 1, solo los datos de IHC de c-Jun fosforilada se calificarán subjetivamente en una escala de 0 a 4 basada en la intensidad y el número de núcleos de queratinocitos epidérmicos teñidos dentro de la sección de tejido por individuos entrenados cegados con respecto al tratamiento.
6.3. Procedimientos para la irradiación UV
Esta sección se aplica únicamente a los sujetos de la Parte 1.
Fuente de radiación ultravioleta:
Se utilizará un DermaPal (fabricado por Daavlin) con un filtro Kodacel (la lámpara UV) como la fuente de radiación ultravioleta en este estudio. Se elige esta lámpara porque produce un espectro similar a las lámparas utilizadas en estudios validados previos que documentan la activación de JNK
Debe utilizarse la misma fuente de radiación ultravioleta durante el estudio para la irradiación con UV de todos los sujetos.
Se conectará un dispositivo a la lámpara UV para garantizar la exposición solo a las áreas circunscritas. Además, se utilizará una protección apropiada para evitar la exposición innecesaria de otras áreas de la piel. El dispositivo se documentará en los documentos fuente.
Las distribuciones espectrales de la salida óptica de la lámpara UV deben calibrarse antes del inicio del estudio (por un tercero) y estos informes se mantienen en los archivos del estudio. Una copia de los informes debe estar en los archivos del estudio y debe ser referenciada en el informe del estudio.
Los detalles de la fuente de radiación ultravioleta se documentarán en los documentos fuente y en el informe del estudio.
Determinación de la dosis eritemática mínima (MED) de la piel desprotegida:
En el plazo de 7 días desde el reclutamiento en el Período 1 (es decir, Días -7 a -1), se expondrán a UVB seis sitios desprotegidos en el glúteo izquierdo con una intensidad de UV que aumenta gradualmente.
Medición de la intensidad UV:
La(s) medición/mediciones de intensidad se tomarán antes de la exposición UV para la determinación de MED y antes de la irradiación con UV con 2X MED el día 6 desde la lámpara UV calibrada.
La lámpara debe calentarse durante al menos 15 minutos antes de su uso.
La medición se tomará a la misma distancia desde la lámpara que estaría la piel del sujeto durante la exposición. Las mediciones de intensidad se documentarán en los documentos originales y se registrarán en el formulario del informe del caso (CRF).
Los sujetos deben estar acostados boca abajo durante la exposición.
Se montarán seis filtros de absorbancia de densidad neutra de 12,5 mm de diámetro: 0,0, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4 y 0,5 en una placa de exposición conectada directamente al DermaPal. Este dispositivo proporcionará una serie de intensidades de UV sobre la piel (p. ej. el 100,0%, el 80,0%, el 64,0%, el 51,2%, el 41,0% y el 32,8%). El dispositivo permitirá, con una sola exposición cronometrada, que se suministren simultáneamente seis (6) dosis diferentes de UVB en el glúteo de cada sujeto.
La duración de la exposición se determinará antes del inicio del estudio basándose en el tipo de piel de Fitzpatrick y se documentará como minutos de E en los registros del estudio y el CRF.
La hora de inicio y finalización de la exposición se documentará para cada sitio de prueba en documentos fuente y el CRF. La distancia entre la lámpara y el sujeto será constante. La distancia se medirá y documentará en los documentos fuente y el CRF.
Aproximadamente 24 horas (± 1 hora) después de la irradiación, los sitios se iluminarán con una bombilla blanca incandescente de 100 vatios y un evaluador cualificado evaluará visualmente el eritema.
La MED es la dosis de UV más baja que provoca un enrojecimiento cutáneo mínimamente perceptible (es decir, produce un enrojecimiento uniforme de los bordes del sitio de exposición, grado de eritema de 1, utilizando la dosis más pequeña de energía).
Si, por ejemplo, se determina que la MED es el tercer sitio de exposición, entonces la MED será el 64% de la exposición total (o 0,64 X minutos de E). En este ejemplo, una exposición 2X MED sería 2 X 0,64 X minutos de E. Esta será la duración de la exposición utilizada para el resto de las exposiciones para este sujeto.
Si la determinación de una MED no es posible después de la exposición inicial, los sujetos pueden volver a exponerse una vez en el plazo de 1 semana a partir de la exposición inicial, en un sitio sin tratamiento previo en el glúteo. La duración de la nueva exposición debe estar dentro del ± 35% de la duración de la exposición inicial.
Pueden realizarse exposiciones adicionales con al menos una semana de diferencia si el sujeto se volviera a seleccionar (p. ej., para una cohorte de dosificación posterior).
Para que MED sea válido:
a. Al menos un sitio de los 6 sitios expuestos debe cumplir con la definición de eritema mínimamente perceptible; y b. Este sitio no puede ser el lugar con la menor intensidad de exposición a UV.
No se utilizará un filtro de densidad neutra durante la exposición 2X. Se documentará la MED para cada sujeto y el tiempo de exposición en los documentos fuente y en el CRF.
Los sujetos pueden confinarse para la determinación de MED.
Escala de calificación del eritema:
El eritema se valorará 24 horas (± 1 hora) después de la exposición a UV según la siguiente escala.
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Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o afección asociada con JNK o un síntoma de la misma, en donde el compuesto es 2-(terc-butilamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-pirimidin-5-carboxamida o un estereoisómero, tautómero, forma sólida, polimorfo, sal, hidrato, clatrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo;
en donde el método comprende administrar 60 mg/día, 160 mg/día, 200 mg/día o 400 mg/día de dicho compuesto a un paciente;
en donde el método comprende además un método para identificar si dicho paciente es sensible a dicho compuesto, que comprende:
1) medir la cantidad de c-Jun fosforilada en una primera muestra de piel obtenida de una primera porción de piel de dicho paciente irradiada con irradiación UVB,
2) medir la cantidad de c-Jun fosforilada en una segunda muestra de piel obtenida de una segunda porción de la piel de dicho paciente irradiada con irradiación UVB después de que a dicho paciente se le haya administrado dicho compuesto, y
3) comparar los niveles de c-Jun fosforilada en dicha primera muestra de piel y dicha segunda muestra de piel, en donde una disminución en el nivel de c-Jun fosforilada en dicha segunda muestra de piel con respecto a dicha primera muestra de piel indica que dicho paciente es sensible a dicho compuesto; y
en donde dicha enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en:
artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, asma, bronquitis, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome del intestino irritable, colitis mucosa, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Huntington, hepatitis, pancreatitis, nefritis, esclerosis múltiple, lupus eritematoso, diabetes de tipo II, obesidad, aterosclerosis, reestenosis después de angioplastia, hipertrofia ventricular izquierda, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular;
daño isquémico del corazón, pulmón, intestino, riñón, hígado, páncreas, bazo o cerebro;
rechazo agudo o crónico de trasplante de órganos, conservación del órgano para trasplante;
fallo orgánico o pérdida de una extremidad que resulta de una lesión por isquemia-reperfusión, traumatismo, lesión corporal grave, accidente de coche, lesión por aplastamiento o fallo de trasplante;
enfermedad de injerto contra huésped, choque por endotoxinas, fallo multiorgánico, psoriasis;
quemadura por exposición al fuego, productos químicos o radiación;
eccema, dermatitis, injerto de piel, isquemia;
una afección isquémica asociada con un accidente con vehículo, herida de bala o aplastamiento de una extremidad; epilepsia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, respuesta inmunológica a una infección bacteriana o viral, caquexia, una enfermedad angiogénica o proliferativa, tumor sólido;
un cáncer de colon, recto, próstata, hígado, pulmón, bronquios, páncreas, cerebro, cabeza, cuello, estómago, piel, riñón, cuello uterino, sangre, laringe, esófago, boca, faringe, vejiga urinaria, ovario o útero;
un trastorno fibrótico hepático, esteatosis, cirrosis, colangitis esclerosante primaria, cirrosis biliar primaria, hepatitis, carcinoma hepatocelular; fibrosis hepática coincidente con la ingesta de alcohol crónica o repetida, con infección, con trasplante de hígado o con lesión hepática inducida por fármacos;
fibrosis pulmonar intersticial, esclerosis sistémica, esclerodermia, nefropatía crónica por aloinjerto, rechazo mediado por anticuerpos y lupus.
2. Un compuesto para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o afección asociada con JNK o un síntoma de la misma, en donde el compuesto es 2-(terc-butilamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-pirimidin-5-carboxamida o un estereoisómero, tautómero, forma sólida, polimorfo, sal, hidrato, clatrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo;
en donde el método comprende administrar 60 mg/día, 160 mg/día, 200 mg/día o 400 mg/día de dicho compuesto a un paciente;
en donde el método comprende además un método para evaluar la inhibición de JNK en dicho paciente que comprende:
1) medir la cantidad de c-Jun fosforilada en una primera muestra de piel obtenida de una primera porción de piel de dicho paciente irradiada con irradiación UVB,
2) medir la cantidad de c-Jun fosforilada en una segunda muestra de piel obtenida de una segunda porción de la piel de dicho paciente irradiada con irradiación UVB después de que a dicho paciente se le haya administrado dicho compuesto, y
3) comparar los niveles de c-Jun fosforilada en dicha primera muestra de piel y dicha segunda muestra de piel, en donde una disminución en el nivel de c-Jun fosforilada en dicha segunda muestra de piel con respecto a dicha primera muestra de piel indica inhibición de JNK; y
en donde dicha enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en:
artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, asma, bronquitis, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome del intestino irritable, colitis mucosa, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Huntington, hepatitis, pancreatitis, nefritis, esclerosis múltiple, lupus eritematoso, diabetes de tipo II, obesidad, aterosclerosis, reestenosis después de angioplastia, hipertrofia ventricular izquierda, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular;
daño isquémico del corazón, pulmón, intestino, riñón, hígado, páncreas, bazo o cerebro;
rechazo agudo o crónico de trasplante de órganos, conservación del órgano para trasplante;
fallo orgánico o pérdida de una extremidad que resulta de una lesión por isquemia-reperfusión, traumatismo, lesión corporal grave, accidente de coche, lesión por aplastamiento o fallo de trasplante;
enfermedad de injerto contra huésped, choque por endotoxinas, fallo multiorgánico, psoriasis;
quemadura por exposición al fuego, productos químicos o radiación;
eccema, dermatitis, injerto de piel, isquemia;
una afección isquémica asociada con un accidente con vehículo, herida de bala o aplastamiento de una extremidad; epilepsia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, respuesta inmunológica a una infección bacteriana o viral, caquexia, una enfermedad angiogénica o proliferativa, tumor sólido;
un cáncer de colon, recto, próstata, hígado, pulmón, bronquios, páncreas, cerebro, cabeza, cuello, estómago, piel, riñón, cuello uterino, sangre, laringe, esófago, boca, faringe, vejiga urinaria, ovario o útero;
un trastorno fibrótico hepático, esteatosis, cirrosis, colangitis esclerosante primaria, cirrosis biliar primaria, hepatitis, carcinoma hepatocelular; fibrosis hepática coincidente con la ingesta de alcohol crónica o repetida, con infección, con trasplante de hígado o con lesión hepática inducida por fármacos;
fibrosis pulmonar intersticial, esclerosis sistémica, esclerodermia, nefropatía crónica por aloinjerto, rechazo mediado por anticuerpos y lupus.
3. Un compuesto para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o afección asociada con JNK o un síntoma de la misma, en donde el compuesto es 2-(terc-butilamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-pirimidin-5-carboxamida o un estereoisómero, tautómero, forma sólida, polimorfo, sal, hidrato, clatrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo;
en donde el método comprende administrar 60 mg/día, 160 mg/día, 200 mg/día o 400 mg/día de dicho compuesto a un paciente;
en donde el método comprende además un método para determinar una relación dosis-respuesta para la administración de dicho compuesto en dicho paciente, que comprende:
1) medir la cantidad de c-Jun fosforilada en una primera muestra de piel obtenida de una primera porción de piel de dicho paciente irradiada con irradiación UVB,
2) medir la cantidad de c-Jun fosforilada en una segunda muestra de piel obtenida de una segunda porción de la piel de dicho paciente irradiada con irradiación UVB después de que a dicho paciente se le haya administrado dicho compuesto, y
3) comparar los niveles de c-Jun fosforilada en dicha primera muestra de piel y dicha segunda muestra de piel, en donde una disminución en el nivel de c-Jun fosforilada en dicha segunda muestra de piel con respecto a dicha primera muestra de piel es proporcional a la inhibición de JNK; y
en donde dicha enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en:
artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, asma, bronquitis, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome del intestino irritable, colitis mucosa, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Huntington, hepatitis, pancreatitis, nefritis, esclerosis múltiple, lupus eritematoso, diabetes de tipo II, obesidad, aterosclerosis, reestenosis después de angioplastia, hipertrofia ventricular izquierda, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular;
daño isquémico del corazón, pulmón, intestino, riñón, hígado, páncreas, bazo o cerebro;
rechazo agudo o crónico de trasplante de órganos, conservación del órgano para trasplante;
fallo orgánico o pérdida de una extremidad que resulta de una lesión por isquemia-reperfusión, traumatismo, lesión corporal grave, accidente de coche, lesión por aplastamiento o fallo de trasplante;
enfermedad de injerto contra huésped, choque por endotoxinas, fallo multiorgánico, psoriasis;
quemadura por exposición al fuego, productos químicos o radiación;
eccema, dermatitis, injerto de piel, isquemia;
una afección isquémica asociada con un accidente con vehículo, herida de bala o aplastamiento de una extremidad; epilepsia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, respuesta inmunológica a una infección bacteriana o viral, caquexia, una enfermedad angiogénica o proliferativa, tumor sólido;
un cáncer de colon, recto, próstata, hígado, pulmón, bronquios, páncreas, cerebro, cabeza, cuello, estómago, piel, riñón, cuello uterino, sangre, laringe, esófago, boca, faringe, vejiga urinaria, ovario o útero;
un trastorno fibrótico hepático, esteatosis, cirrosis, colangitis esclerosante primaria, cirrosis biliar primaria, hepatitis, carcinoma hepatocelular; fibrosis hepática coincidente con la ingesta de alcohol crónica o repetida, con infección, con trasplante de hígado o con lesión hepática inducida por fármacos;
fibrosis pulmonar intersticial, esclerosis sistémica, esclerodermia, nefropatía crónica por aloinjerto, rechazo mediado por anticuerpos y lupus.
4. Un compuesto para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o afección asociada con JNK o un síntoma de la misma, en donde el compuesto es 2-(terc-butilamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-pirimidin-5-carboxamida o un estereoisómero, tautómero, forma sólida, polimorfo, sal, hidrato, clatrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo;
en donde el método comprende administrar 60 mg/día, 160 mg/día, 200 mg/día o 400 mg/día de dicho compuesto a un paciente;
en donde el método comprende además un método para determinar la cantidad eficaz de dicho compuesto en dicho paciente, que comprende:
1) medir la cantidad de c-Jun fosforilada en una primera muestra de piel obtenida de una primera porción de piel de dicho paciente irradiada con irradiación UVB,
2) medir la cantidad de c-Jun fosforilada en una segunda muestra de piel obtenida de una segunda porción de la piel de dicho paciente irradiada con irradiación UVB después de que a dicho paciente se le haya administrado dicho compuesto, y
3) comparar los niveles de c-Jun fosforilada en dicha primera muestra de piel y dicha segunda muestra de piel, en donde una disminución del 50% en el nivel de c-Jun fosforilada en dicha segunda muestra de piel con respecto a dicha primera muestra de piel es indicativa de la administración de una cantidad eficaz de dicho compuesto; y en donde dicha enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en:
artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, asma, bronquitis, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome del intestino irritable, colitis mucosa, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Huntington, hepatitis, pancreatitis, nefritis, esclerosis múltiple, lupus eritematoso, diabetes de tipo II, obesidad, aterosclerosis, reestenosis después de angioplastia, hipertrofia ventricular izquierda, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular;
daño isquémico del corazón, pulmón, intestino, riñón, hígado, páncreas, bazo o cerebro;
rechazo agudo o crónico de trasplante de órganos, conservación del órgano para trasplante;
fallo orgánico o pérdida de una extremidad que resulta de una lesión por isquemia-reperfusión, traumatismo, lesión corporal grave, accidente de coche, lesión por aplastamiento o fallo de trasplante;
enfermedad de injerto contra huésped, choque por endotoxinas, fallo multiorgánico, psoriasis;
quemadura por exposición al fuego, productos químicos o radiación;
eccema, dermatitis, injerto de piel, isquemia;
una afección isquémica asociada con un accidente con vehículo, herida de bala o aplastamiento de una extremidad; epilepsia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, respuesta inmunológica a una infección bacteriana o viral, caquexia, una enfermedad angiogénica o proliferativa, tumor sólido;
un cáncer de colon, recto, próstata, hígado, pulmón, bronquios, páncreas, cerebro, cabeza, cuello, estómago, piel, riñón, cuello uterino, sangre, laringe, esófago, boca, faringe, vejiga urinaria, ovario o útero;
un trastorno fibrótico hepático, esteatosis, cirrosis, colangitis esclerosante primaria, cirrosis biliar primaria, hepatitis, carcinoma hepatocelular; fibrosis hepática coincidente con la ingesta de alcohol crónica o repetida, con infección, con trasplante de hígado o con lesión hepática inducida por fármacos;
fibrosis pulmonar intersticial, esclerosis sistémica, esclerodermia, nefropatía crónica por aloinjerto, rechazo mediado por anticuerpos y lupus.
5. Un compuesto para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o afección asociada con JNK o un síntoma de la misma, en donde el compuesto es 2-(terc-butilamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-metilciclohexilamino)-pirimidin-5-carboxamida o un estereoisómero, tautómero, forma sólida, polimorfo, sal, hidrato, clatrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo;
en donde el método comprende administrar 60 mg/día, 160 mg/día, 200 mg/día o 400 mg/día de dicho compuesto a un paciente;
en donde el método comprende además un método para monitorizar el cumplimiento del paciente con dicha terapia de compuesto, que comprende medir el nivel de c-Jun fosforilada o c-Jun expresada en una muestra de piel de dicho paciente, en donde a dicho paciente se le ha administrado dicho compuesto; y determinar si el nivel de expresión aumenta o disminuye en dicha muestra de piel de dicho paciente en comparación con el nivel de expresión en una muestra de control sin tratar, en donde la expresión disminuida indica el cumplimiento del paciente con dicha terapia de compuesto; y
en donde dicha enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en:
artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, asma, bronquitis, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome del intestino irritable, colitis mucosa, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Huntington, hepatitis, pancreatitis, nefritis, esclerosis múltiple, lupus eritematoso, diabetes de tipo II, obesidad, aterosclerosis, reestenosis después de angioplastia, hipertrofia ventricular izquierda, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular;
daño isquémico del corazón, pulmón, intestino, riñón, hígado, páncreas, bazo o cerebro;
rechazo agudo o crónico de trasplante de órganos, conservación del órgano para trasplante;
fallo orgánico o pérdida de una extremidad que resulta de una lesión por isquemia-reperfusión, traumatismo, lesión corporal grave, accidente de coche, lesión por aplastamiento o fallo de trasplante;
enfermedad de injerto contra huésped, choque por endotoxinas, fallo multiorgánico, psoriasis;
quemadura por exposición al fuego, productos químicos o radiación;
eccema, dermatitis, injerto de piel, isquemia;
una afección isquémica asociada con un accidente con vehículo, herida de bala o aplastamiento de una extremidad; epilepsia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, respuesta inmunológica a una infección bacteriana o viral, caquexia, una enfermedad angiogénica o proliferativa, tumor sólido;
un cáncer de colon, recto, próstata, hígado, pulmón, bronquios, páncreas, cerebro, cabeza, cuello, estómago, piel, riñón, cuello uterino, sangre, laringe, esófago, boca, faringe, vejiga urinaria, ovario o útero;
un trastorno fibrótico hepático, esteatosis, cirrosis, colangitis esclerosante primaria, cirrosis biliar primaria, hepatitis, carcinoma hepatocelular; fibrosis hepática coincidente con la ingesta de alcohol crónica o repetida, con infección, con trasplante de hígado o con lesión hepática inducida por fármacos;
fibrosis pulmonar intersticial, esclerosis sistémica, esclerodermia, nefropatía crónica por aloinjerto, rechazo mediado por anticuerpos y lupus.
6. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde se ha expuesto la piel de las muestras de piel a irradiación UVB a 2 x la dosis eritemática mínima (MED).
7. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde se ha irradiado la piel de la segunda muestra de piel con irradiación UVB 2 horas después de la administración de dicho compuesto.
8. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde las muestras de piel se han obtenido de porciones de piel irradiadas con irradiación UVB en el glúteo del paciente.
9. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la segunda muestra de piel se ha obtenido 8 horas después de la exposición de la piel a irradiación UVB.
10. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la medición de la cantidad de c-Jun fosforilada en las muestras de piel comprende un análisis inmunohistoquímico en donde un anticuerpo primario se dirige contra la c-Jun fosforilada para formar un complejo anticuerpo/c-Jun fosforilada y la incubación con un anticuerpo secundario conjugado con una enzima cromogénica proporciona un depósito de color que marca la ubicación del complejo anticuerpo/c-Jun fosforilada en las muestras de piel.
11. El compuesto para el uso de la reivindicación 10, en donde el método comprende además una puntuación subjetiva del marcado de color o análisis cuantitativo usando un citómetro de barrido láser.
12. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el método comprende administrar dicho compuesto en forma de cápsula o comprimido.
13. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde la enfermedad o afección asociada con JNK se selecciona de un grupo que consiste en un trastorno fibrótico hepático, esteatosis, cirrosis, colangitis esclerosante primaria, cirrosis biliar primaria, hepatitis, carcinoma hepatocelular, y fibrosis hepática coincidente con la ingestión crónica o repetida de alcohol, con infección, con trasplante de hígado, o con lesión hepática inducida por fármacos.
14. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde la enfermedad o afección asociada con JNK se selecciona de un grupo que consiste en fibrosis pulmonar intersticial, esclerosis sistémica, esclerodermia, nefropatía crónica por aloinjerto, rechazo mediado por anticuerpos y lupus.
15. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde la enfermedad o afección asociada con JNK es fibrosis pulmonar intersticial.
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