MX2007003796A - Pirimidinas 5-sustituidas inhibidoras del virus de inmunodeficiencia humana. - Google Patents

Abstract

lnhibidores de la replicacion del VIH de formula (ver formula) un N-oxido, una sal de adicion aceptable desde el punto de vista farmaceutico, una amina cuaternaria o una forma estereoquimicamente isomerica de losmismos, en los cuales A es -CH2-CH2- , -CH=CH- , -C=C-; R' es hidrogeno, ariio, formilo, aiquii C1-6carbonilo, alquilo de CI-6, aiquiioxi C1-6 carbonilo R2 es hidroxi, halo, alquilo de C1-6 carboxilo, ciano, -C(=0)R6, nitro, amino, mono- o di(alqui1 Cl-6)amino, polihalometilo; Xl es -NR'-, -O-, -S-, -S(=O)p-; R3 es H, alquilo de Cl-6, halo; R4 es H, alquilo de C1-6, halo; R5 es nitro, amino, monoy dialquilamino de C1'-4, arilo, halo, -CHO, -CO-R6, -COOR7, -NH-C(=O)H, - NH-C(=O)R6, -CH=N-O-R8; R6 es alquilo de C1-4 amino, mono- o di(alquil C1-4)amino o polihaloalquilo de C1-4; R7 es hidrogeno, alquilo de CI-6, arilalquilo de C1-6 R8 es hidrogeno, alquilo de C1-6 arilo; p es 1 o 2; arilo es fenilo sustituido en forma opcional; composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos como ingrediente activo y procedimientos para preparar dichos compuestos y composiciones.

Description

PIRIMIDINAS 5-SUST1TUIDAS INHIBIDORAS DEL VIRUS DE INMUNODEFICIENCIA HUMANA MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a derivados de pirimidina que tienen propiedades inhibidoras de la replicación del VIH (Virus de Inmunodeficiencia Humana). La invención se refiere, además, a métodos para su preparación y composiciones farmacéuticas que los comprenden. La invención se refiere además al uso de dichos compuestos en la prevención o el tratamiento de la infección con VIH. La resistencia del virus VIH contra los fármacos para el VIH disponibles en la actualidad continúa siendo una causa importante de fracaso del tratamiento. Esto ha conducido a la introducción de terapia combinada de dos o más agentes anti-VIH que usualmente tienen un perfil de actividad diferente. Se realizó un progreso significativo a través de la introducción de la terapia HAART (Highly Active Anti-Retroviral Therapy (en español: Terapia Anti-Retroviral Altamente Activa)), que ha producido una reducción significativa en la morbilidad y la mortalidad en poblaciones de pacientes infectados con VIH tratados con ésta. La HAART ¡ncluye varias combinaciones de inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NRTIs), inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NNRTIs) e inhibidores de proteasa (Pls). Los lineamientos actuales para la terapia anti-retroviral recomiendan dicho régimen de terapia combinada triple para el tratamiento inicial. Sin embargo, estas terapias de múltiples fármacos no eliminan completamente el VIH y el tratamiento prolongado usualmente produce resistencia a múltiples fármacos. En particular, la mitad de los pacientes que reciben terapia combinada anti-VIH no responden totalmente al tratamiento, principalmente debido a la resistencia del virus a uno o más de los fármacos usados. Además, se ha demostrado que el virus resistente se transporta a los individuos recién infectados, produciendo opciones de terapia severamente limitadas para estos pacientes sin experiencia con el fármaco. Por consiguiente, aún continúa existiendo la necesidad de lograr nuevas combinaciones de componentes activos que sean efectivos contra el VIH. Los nuevos tipos de componentes activos efectivos contra el VIH, que difieren en estructura química y perfil de actividad son útiles en los nuevos tipos de terapia combinada. El hallazgo de dichos componentes activos, por consiguiente, es un objetivo altamente deseable que debe lograrse. La presente invención se orienta a proveer nuevas series particulares de derivados de pirimidina que tienen propiedades de inhibición de la replicación del VIH. WO 99/50250, WO 00/27825 y WO 01/85700 describen ciertas aminopirimidinas sustituidas y la WO 99/50256 y la EP-834 507 describen aminotriazinas que tienen propiedades de inhibición de la replicación del VIH. Los compuestos de la invención difieren de los compuestos del arte previo en su estructura, actividad farmacológica y/o potencia farmacológica. Se ha encontrado que la introducción de ciertos sustituyentes en la posición 5 de pirimidinas sustituidas en forma específica produce compuestos donde los compuestos no sólo actúan favorablemente en cuanto a su capacidad de inhibir la replicación del Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH), sino también por su capacidad mejorada de inhibir la replicación de cepas mutantes, en particular cepas que se han tornado resistentes a uno o más fármacos NNRTI (Non Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor drugs, en español: fármacos Inhibidores No Nucleosídicos de la Transcriptasa Inversa)), cuyas cepas se mencionan como cepas de VIH resistentes a un fármaco o a múltiples fármacos. De este modo en un aspecto, la presente invención se refiere un compuesto de fórmula los N-óxidos, sales de adición aceptables desde el punto de vista farmacéutico, aminas cuaternarias o formas estereoquímicamente isoméricas de éstas, en el cual A es -CH2-CH2- , -CH=CH- , -C=C- ; cada R1 en forma independiente es hidrógeno, arilo, formilo, alquilcarbonilo de C?-6, alquilo de C1-6, alquiloxicarbonilo de C?-6; R2 es hidroxi, halo, alquilo de C1.6, carboxilo, ciano, -C(=O)R6, nitro, amino, mono- o di(alquil C^amino, polihalometilo; X, es -NR1-, -O-, -S-, -S(=0)p-; R3 es H, alquilo de C-?.6, halo; R4 es H, alquilo de C^, halo; R5 es nitro, amino, mono- y dialquilamino de C?-4, arilo, halo, -CO-H, -CO-R6, -COOR7, -NH-C(=O)H, -NH-C(=O)R6, -CH=N-O-R8; R6 es alquilo de C1- , amino, mono- o di(alquil C?- )amino, o polihaloalquilo de C1- ; R7 es hidrógeno, alquilo de C1-6, arilalquilo de C ?, R8 es hidrógeno, alquilo de C?-6, arilo; cada p es 1 o 2; cada arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de C1-6, hidroxialquilo de C1-6l aminoalquilo de C-?.6, mono o di(alquil C1-6)aminoalquilo de C1-6) alquilcarbonilo de C?-6, cicloalquilo de C3-7, alquiloxi de C?.6, alquiloxicarbonilo de C?-6, alquiltio de C1-6, ciano, nitro, polihaloalquilo de C1-6, polihaloalquiloxi de C1-6 , aminocarbonilo. Como se usó aquí anteriormente o se usará a continuación, alquilo de C?-4 como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarburo saturados de cadena recta o ramificada que tienen desde 1 hasta 4 átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo; alquilo de C-?-6 como grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarburo saturados de cadena recta o ramificada que tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono tales como el grupo definido para alquilo de C1-4 y pentilo, hexilo, 2-metilbutilo y similares; alquilo de C?-2 define metilo o etilo; cicloalquilo de C3-7 es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo. Los preferidos entre alquilo de C-?-6 son alquilo de C?-4 o alquilo de C1-2- Como se usó aquí con anterioridad, el término (=O) forma un resto carbonilo cuando está unido a un átomo de carbono, un resto sulfóxido cuando está unido a un átomo de azufre y un resto sulfonilo cuando dos de dichos términos están unidos a un átomo de azufre. Los términos carboxilo, carboxi o hidroxicarbonilo se refieren a un grupo -COOH. El término halo es genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo. Como se usa en el texto que antecede y en el que sigue, polihalometilo como grupo o parte de un grupo se define como metilo mono- o polihalosustituido, en particular metilo con uno o más átomos fluoro, por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo; polihaloalquilo de C1- o polihaloalquilo de C- .Q como grupo o parte de un grupo se define como alquilo de C?-4 o alquilo de Ci. 6 mono- o polihalosustituido, por ejemplo, los grupos definidos en halometilo, 1 ,1-difluoro-etilo, 2,2,2-trifluoretilo, pentafluoroetilo y similares. En caso que más de un átomo de halógeno estén unidos a un grupo alquilo dentro de la definición de polihalometilo, polihaloalquilo de C?- o polihaloalquilo de C?-6, éstos pueden ser iguales o diferentes.

Siempre que ocurra en la definición de los compuestos de fórmula (I) o en cualquiera de los sub-grupos especificados aquí, cada arilo en forma independiente es como se especificó con anterioridad en la definición de los compuestos de fórmulas (I) o en las definiciones más restringidas de arilo como se especifica aquí en adelante. Cuando cualquier variable ocurre más de una vez en cualquier radical, cada definición de dicha variable es independiente. Cualquiera de las restricciones en las definiciones de los radicales de la invención pretende ser aplicable al grupo de compuestos de fórmula (I) como también a cualquier sub-grupo definido o mencionado aquí. Las líneas que parten de los sustituyentes hacia los sistemas anulares indican que el enlace puede estar unido a cualquiera de los átomos apropiados del anillo. Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de fórmula (I) son aquellas en las cuales el contraión es aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Sin embargo, las sales de ácidos y bases, que no son aceptables desde el punto de vista farmacéutico también pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Todas las sales, ya sea aceptables desde el punto de vista farmacéutico o no, se incluyen dentro del ámbito de la presente invención. Las sales de adición aceptables desde el punto de vista farmacéutico como se mencionó aquí con anterioridad pretenden comprender las formas de sal de adición con ácido no tóxicas terapéuticamente activas que son capaces de formar los compuestos de fórmula (I). Las últimas pueden obtenerse en forma conveniente tratando la forma de base con dichos ácidos apropiados como ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos hidrohálicos, por ejemplo clorhídrico, bromhídrico y similares; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico y similares; o ácidos orgánicos, por ejemplo, ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanoico, 2-oxipropanoico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, 2-hidroxi-1 ,2,3-propantricarbocílico, metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, 4-metilbencensulfónico, ciclohexansulfámico, 2-hidroxibenzoico, 4-amino-2-hidroxibenzoico y ácidos similares. Por el contrario, la forma de sal puede convertirse por tratamiento con álcali en la forma de base libre. Los compuestos de fórmula (I) que contienen protones ácidos pueden convertirse en sus formas de sal de adición con amina o metal, no tóxicas terapéuticamente activas por tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sal alcalina apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino y alcalino terreo, por ejemplo las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, las sales con bases orgánicas, por ejemplo aminas primarias, secundarias y terciarias alifáticas y aromáticas tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isómeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina, la benzatina, ?/-metil-D-glucamina, 2-amino-2-(hidroximatil)-1 ,3-propanodiol, sales de hidrabamina, y sales con amino ácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. Por el contrario la forma de sal puede convertirse por tratamiento con ácido en forma de ácido libre. El término sal de adición también comprende los hidratos y las formas de adición con solvente que son capaces de formar los compuestos de fórmula (I). Ejemplos de dichas formas son por ejemplo hidratos, alcoholatos y similares. El término "amina cuaternaria" como se usó aquí con anterioridad define las sales de amonio cuaternario que son capaces de formar los compuestos de fórmula (I) por reacción entre un nitrógeno base de un compuesto de fórmula (I) y un agente de cuaternízación apropiado, tal como, por ejemplo, un alquilhaluro, arilhaluro o arilalquilhaluro sustituido en forma opcional, por ejemplo metilyoduro o bencilyoduro. También pueden usarse otros reactivos con buenos grupos salientes, tales como trifluorometansulfonatos de alquilo, metansulfonatos de alquilo, y p-toluensulfonatos de alquilo. Una amina cuaternaria tiene un nitrógeno con carga positiva. Los contraiones aceptables desde el punto de vista farmacéutico incluyen cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato y acetato. El contraión de elección puede introducirse usando resinas de intercambio iónico. Las formas de ??óxido de los presentes compuestos pretenden comprender los compuestos de fórmula (I) en los cuales uno o varios átomos de nitrógeno terciarios se oxidan al denominado ?/-óxido.

Se apreciará que algunos de los compuestos de fórmula (I) y sus ?/-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isoméricas pueden contener uno o más centros de quiralidad y existir como formas estereoquímicamente isoméricas. El término "formas estereoquímicamente isoméricas" como se usó aquí con anterioridad define todas las formas estereoisoméricamente posibles, que los compuestos de fórmula (I), y sus ?/-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias o derivados fisiológicamente funcionales pueden poseer. Salvo que se mencione o se indique de otro modo, la designación química de compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles, dichas mezclas que contienen todos los diasterómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica como también cada una de las formas isoméricas individuales de fórmula (I) y sus ?/-óxidos, las sales, solvatos o aminas cuaternarias sustancialmente libres, es decir, asociadas con menos de 10%, con preferencia menos de 5%, en particular menos de 2% y con mayor preferencia menos de 1 % de los otros isómeros. De este modo, cuando un compuesto de fórmula (I) se especifica por ejemplo como (E), esto significa que el compuesto es sustancialmente libre del isómero (Z). En particular, centros estereogénicos pueden tener la configuración R- o S-; sustituyentes sobre radicales (parcialmente) saturados cíclicos bivalentes pueden tener tanto la configuración cis como trans. Los compuestos que tienen enlaces dobles pueden tener una estereoquímica E (engegen) o Z (zusammen) en dicho doble enlace. Los términos cis, trans, R, S, E y Z son muy conocidos para una persona con experiencia en el arte. Las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I) pretenden abarcarse dentro del alcance de esta invención. Algunos de los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en su forma tautomérica. Dichas formas, aunque no se indican en forma explícita en la fórmula anterior, pretenden incluirse dentro del alcance de la presente invención. Siempre que se use aquí a continuación, el término "compuestos de fórmula (I)", pretende incluir además sus formas de ?/-óxido, sus sales, sus aminas cuaternarias y sus formas estereoquímicamente isoméricas. Son de especial interés aquellos compuestos de fórmula (I), que son estereoquímicamente puros. Los sub-grupos particulares de compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de compuestos de fórmula (I) especificados aquí que son formas no salinas, las sales, las formas de N-óxido y formas estereoquímicamente isoméricas. Son de interés entre éstos las formas no salinas, las sales y formas estereoquímicamente isoméricas. Como se usa aquí, el término 'forma no salina' se refiere a la forma de un compuesto que no es una sal, que en la mayoría de los casos será la forma de base libre. Siempre que se haya hecho mención aquí con anterioridad o aquí a continuación que los sustituyentes pueden seleccionarse cada uno en forma independiente de un listado de numerosas definiciones, tales como por ejemplo para R9 y R10, se pretenden todas las combinaciones posibles que sean posibles químicamente o que conduzcan a moléculas químicamente estables. Se entiende también que cualquiera de los sub-grupos de compuestos de fórmulas (I) como se define aquí, pretenden comprender, además, cualquier profármaco, ?/-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos y formas estereoquímicamente isoméricas de dichos compuestos. Los sub-grupos particulares de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que se especifica aquí, en los cuales (a) A es -CH2-CH2- o -CH=CH- ; o en el cual (b) A es -CH=CH- . Los sub-grupos adicionales de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que se especifica aquí, en los cuales (a) R1 es hidrógeno, formilo, alquilcarbonilo de C?-6, alquilo de C-?-6, alquiloxicarbonilo de C1-6; (b) R1 es hidrógeno, alquilo de C1-6; (c) R1 es hidrógeno, metilo; (d) R1 es hidrógeno. Los sub-grupos adicionales de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que se especifica aquí, en los cuales (a) R2 es ciano, aminocarbonilo; o en el cual (b) R2 es ciano. Los sub-grupos adicionales de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que se especifica aquí, en los cuales (a) XT TS -NR1-, -O-; (b) X^s -NR1-, (c) X es -NH-, -N(alquilo de C1-4)-, -O-; (d) X, es -NH-, -N(CH3)-, -O-; (e) Xi es -NH-, -N(alquilo de C1- )-; (f) Xi es -NH-, -N(CH3)-; o Otros sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que se especifica aquí, en los cuales (a) R3 es H, alquilo de C1-6, halo; (b) R3 es H, alquilo de C1-4, halo; (c) R3 es H, fluoro, cloro, bromo, metilo; (d) R3 es H, metilo; o en el cual (e) R3 es metilo. Incluso otros sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que se especifica aquí, en los cuales (a) R >4 e _ „s i H!, a „?lq. u , ,;i?lo? d rire. r C-?-6, halo; halo; (c) R4 es H, fluoro, cloro, bromo, metilo; (d) R4 es H, metilo; (e) R4 es metilo. Incluso otros sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que se especifica aquí, en los cuales (a) R5 es nitro; (b) R5 es amino, mono- y di alquilo C?- amino, -NH-C(=O)H, -NH-C(=O)R6; (c) R5 es amino, mono- y di alquilo C?-4amino; (d) R5 es arilo; (e) R5 es halo; (f) R5 es -CO-H, -CO-R6, -COOR7; (g) R5 es -CO-H; (h) R5 es -CO-R6; (i) R5 es -COOR7; (j) R5 es -CH=N-O-R8. Incluso otros sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que se especifica aquí, en los cuales (a) R6 es alquilo de C?- , amino, mono- o di(alquil C1-4)amino; (b) R6 es alquilo de C1- , amino o dimetilamino; (c) R6 es metilo, amino, mono- o dimetilamino; (d) R6 es amino o dimetilamino; (e) R6 es metilo, amino o mono- o dimetilamino, polihalometilo. Incluso otros sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que se especifica aquí, en los cuales (a) R7 es hidrógeno, alquilo de C?- ; o en el cual (b) R7 es hidrógeno o alquilo de C,.2. Incluso otros sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que se especifica aquí, en los cuales (a) R8 es hidrógeno, alquilo de C1-4; o en el cual (b) R8 es hidrógeno o alquilo de C,.2. Otros sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de compuestos de fórmula (I) que se especifica aquí, en los cuales (a) arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de C1-6, hidroxialquilo de C?-6, aminoalquilo de C1-6, mono o di(alquil C -6)aminoalquilo C1-6, alquilcarbonilo de C?-6. cicloalquilo de C3-7, alquiloxi de C?-6- alquiloxicarbonilo de alquiltio de C?-6, ciano, nitro, polihaloalquílo de C?-6, polihaloalquiloxi de C?-6 , aminocarbonilo. (b) arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, hidroxí, mercapto, alquilo de C?.6> hidroxialquilo de C?-6, aminoalquilo de C?-6, mono o di(alquil C?-6)aminoalquilo C1-6, alquilcarbonilo de C?-6, alquiloxi de C?.6l alquiloxicarbonilo de C?-6, alquiltio de C?-6, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, aminocarbonilo. (c) arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, hidroxi, alquilo de C-?-6, hidroxialquilo de C?-6, aminoalquilo de C?-6, mono o di(alquil d-ßjaminoalquilo C1-6, alquilcarbonilo de C?-6, alquiloxi de C?-6, alquiloxicarbonilo de C?-6, ciano, nitro, trifluorometilo. (d) arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, hidroxi, alquilo de C?-6, alquiloxi de C1-6, ciano, nitro, trifluorometilo. De particular interés son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales A es -CH=CH- y en el cual los sustituyentes sobre A se encuentran en la configuración E (es decir, los llamados isómeros ?'). Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (II) en el cual Wi representa un grupo saliente apropiado, tal como por ejemplo halógeno, por ejemplo cloro, bromo, un tosilo, mesilo y grupos similares, con un intermediario de fórmula (lll).

La reacción del derivado de pirímidina (II) con la amina (lll) se conduce normalmente en presencia de un solvente apropiado. Los solventes apropiados son por ejemplo un alcohol, tal como por ejemplo etanol, 2-propanol; un solvente aprótico dipolar tal como acetonitrilo, ?/,?/-dimetilformamida; ?/,?/-dimetilacetamida, 1-metil-2-pirrolidinona; un éter tal como tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, monometiléter de propilenglicol. La reacción puede realizarse en condiciones acidas obtenidas agregando cantidades de un ácido apropiado tales como por ejemplo ácido alcanforsulfónico, o mediante el uso de solventes ácidos, por ejemplo ácido clorhídrico disuelto en un alcanol tal como 1 - o 2-propanol. Los compuestos de fórmula (I) también pueden prepararse formando la ligadura Xi indistintamente haciendo reaccionar (IV-a) con (V-a) o (IV-b) con (V-b) como se presenta en el siguiente esquema.

(IV-b) En este esquema de reacción Wi representa un grupo saliente apropiado, que en particular es como se especificó con anterioridad. En particular, los compuestos de fórmula (I) en los cuales Xi representa NR1, dichos compuestos están representados por la fórmula (l-a), pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (IV-c), en el cual WT es un grupo saliente apropiado, por ejemplo cloro o bromo, con un intermediario de fórmula (V-c). El grupo saliente W-i también puede introducirse in situ, por ejemplo convirtiendo la correspondiente función hidroxi en un grupo saliente por ejemplo by POCI3. La reacción de (IV-c) con (V-c) con preferencia se conduce en un solvente apropiado en presencia de una base, por ejemplo trietilamina. Los solventes apropiados son por ejemplo acetonitrilo, alcoholes, tales como por ejemplo etanol, 2-propanol, etilenglicol, propilenglicol, solventes apróticos polares tales como ?/,?/-dimetilformamida; ?/,A/-dimetil-acetamida, dimetilsufóxido, 1-metil-2-pirrolidinona, [bmim]PF5; éteres tales como 1 ,4-dioxano, monometiléter de propilenglicol.

La reacción de (IV-a) o (IV-b) con (V-a) o (V-b) también es apta en el caso en el cual Xi es -O- o -S-. En particular, los compuestos de fórmula (I) en los cuales Xi representa O, dichos compuestos están representados por la fórmula (l-b), pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (VI) en el cual Wi representa un grupo saliente apropiado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo cloro y similares, con un intermediario de fórmula (Vil) en presencia de una base apropiada, tal como por ejemplo K2CO3 o í-butóxido de potasio (KO í-Bu), y un solvente apropiado, tal como por ejemplo acetona o tetrahidrofurano. En una ejecución particular, primero se hace reaccionar el intermediario (Vil) con agitación a temperatura ambiente con un hidruro de metal apropiado en un solvente orgánico. Posteriormente, se agrega un intermediario (VI), en el cual -Wi es un grupo saliente apropiado o un precursor de un grupo saliente.

Los compuestos de fórmula (l-b) también pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (IV-e) con un intermediario de fórmula (V-d) en presencia de POCI3, una base apropiada, tal como por ejemplo K2CO3 o í-butóxido de potasio (KO í-Bu), y un solvente apropiado, tal como por ejemplo acetona o tetrahidrofurano.

Los compuestos tio (Xi es -S-) pueden obtenerse de manera similar y pueden transferirse en forma conveniente al sulfóxido o la sulfona correspondientes usando procedimientos de oxidación conocidos en el arte. Los compuestos de fórmula (l-c), que son los compuestos de fórmula (I) en los cuales R5 es arilo, también pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto (l-d) en el cual Wi representa un grupo saliente apropiado, tal como por ejemplo halógeno, por ejemplo cloro, bromo, con un radical arilo con grupos especiales tales como ácido borónico (es decir, -B(OH)2) o esteres de borato (es decir, -B(OR)2 en el cual R es alquilo o alquileno, por ejemplo R es metilo, etilo o etileno). Este tipo de reacción puede normalmente conducirse en presencia de una sal de cobre, en particular acetato de cobre (II), y un desactivador apropiado como piridina puede agregarse a la mezcla de reacción. (l-d) (l-c) Los compuestos (l-d-1 ) que son compuestos de fórmula (l-d) en el cual W es halo se preparan por ejemplo por halogenación de un material de partida correspondiente de fórmula (VI) que pueden prepararse como se describe en WO-03/016306. Pueden introducirse otros grupos salientes reemplazando el grupo halo usando reactivos apropiados.

(Vil) (l-d-1 ) Los compuestos (l-d-1 ) puede convertirse en los correspondientes compuestos (l-e), que tienen un grupo -COOR en la posición 5 del resto pirimidina. Los compuestos (l-e) a su vez pueden convertirse en las correspondientes amidas (l-f). (l-d-1 ) (l-e) (l-f) Los compuestos (l-g), que son los compuestos de fórmula (I) en los cuales R5 es un grupo nitro, puede convertirse en por un nitro a reducción con amino en los correspondientes compuestos (l-h), que tienen un grupo amino en la posición 5 del resto pirimidina. Los compuestos (l-h) a su vez pueden convertirse en las correspondientes amidas (I-i) usando una reacción de acilación apropiada.

(I-i) Los compuestos de fórmula (l-j), que son los compuestos de fórmula (I) en los cuales R5 es -CHO pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos (l-d-1 ) con CO gaseoso presurizado en presencia de formiato de sodio y un catalizador apropiado, por ejemplo diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(ll). (l-k) (l-l) Los compuestos (l-j) pueden hacerse reaccionar con hidroxilamina para obtener compuestos (l-k) que a su vez pueden alquilarse para producir compuestos (l-l) en los cuales R5 es una oxima alquilada. Los compuestos (l-j) pueden convertirse también directamente en compuestos (l-l) haciendo reaccionar los compuestos de partida (l-j) con una alquil hidroxilamina. Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse adicionalmente convirtiendo compuestos de fórmula (I) entre sí de acuerdo con reacciones de transformación de grupo conocidas en el arte. Los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse en las correspondientes formas de ?/-óxido siguiendo procedimientos conocidos en el arte para convertir un nitrógeno terciario en su forma de A/-óxido. Esta reacción de ?/-oxidación puede llevarse a cabo, en general, haciendo reaccionar el material inicial de fórmula (I) con un peróxido orgánico e inorgánico apropiado. Los peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o metal alcalino terreo, por ejemplo peróxido de sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencencarboperoxoico o ácido bencencarboperoxoico halo sustituido, por ejemplo ácido 3-clorobencencarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, por ejemplo hidro-peróxido de ter-butilo. Los solventes apropiados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, por ejemplo etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo tolueno, cetonas, por ejemplo 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, y mezclas de dichos solventes. Los compuestos de fórmula (I) en los cuales R3 o R4 es hidrógeno, puede convertirse en un los compuestos de fórmula (I) en los cuales R3 o R4 representa halo, por reacción con un agente introductorio de halo apropiado, tal como por ejemplo ?/-clorosuccin¡mida o ?/-borosuccinimida, o una combinación de éstos, en presencia de un solvente apropiado, tal como por ejemplo ácido acético. Los compuestos de fórmula (I) en los cuales R1 representa alquiloxicarbonilo de C?-6, puede convertirse en un compuesto de fórmula (I) en el cual R1 representa hidrógeno, por reacción con una base apropiada, tal como por ejemplo hidróxido o metóxido de sodio. Donde R1 es t-butoxicarbonilo, los correspondientes compuestos en los cuales R1 es hidrógeno pueden realizarse por tratamiento con ácido trifluoroacético. Algunos de los compuestos de fórmula (I) y algunos de los intermediarios en la presente invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico. Las formas estereoquímicamente isoméricas puras de dichos compuestos y dichos intermediarios pueden obtenerse mediante la aplicación de procedimientos conocidos en el arte. Por ejemplo, los diastereoisómeros pueden separarse a través de métodos físicos tales como cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, por ejemplo distribución en contracorriente, cromatografía líquida y métodos similares. Los enantiómeros pueden obtenerse de mezclas racémicas primero convirtiendo dichas mezclas racémicas con agentes apropiados de resolución tales como, por ejemplo, ácidos quirales, en mezclas de sales o compuestos diasteroméricos; luego separando físicamente dichas mezclas de sales o compuestos diasteroméricos por, por ejemplo, cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, por ejemplo cromatografía líquida y métodos similares; y finalmente convirtiendo dichas sales o dichos compuestos diasteroméricos separados en los enantiómeros correspondientes. Las formas estereoquímicamente isoméricas puras también pueden obtenerse de las formas estereoquímicamente isoméricas puras de los intermediarios y materiales de partida apropiados, siempre que las reacciones que intervienen ocurran en forma estereoespecífica. Un modo alternativo de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) y los intermediarios incluye cromatografía líquida, en particular cromatografía líquida usando una fase fija quiral. Algunos de los intermediarios y materiales de partida son compuestos conocidos y pueden encontrarse disponibles en el mercado o pueden prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos en el arte. Los intermediarios de fórmula (II) pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (VIII) en el cual \N-¡ se define como se hizo con anterioridad, con un intermediario de fórmula (IX) en presencia de un solvente apropiado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano, y en forma opcional en presencia de una base apropiada, tal como por ejemplo Na2CO3.

(II) Los intermediarios de fórmula (VIII) pueden prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos en el arte.

Los intermediarios (V-a) y (V-b) pueden prepararse de la siguiente manera: (V-a) (VIH) (X) Los intermediarios de fórmula (lll) o (IV-a) en el cual R1 es hidrógeno o Xi es NH, dichos intermediarios están representados por la fórmula (lll-a) y (IV-a-1 ), pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (XI) o (Xll) con un agente reductor apropiado, tal como Fe, en presencia de NH4CI y un solvente apropiado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano, H2O y un alcohol, por ejemplo metanol y similares.

(XI) (ip-a) (XII) (IV-a- 1) Los intermediarios de fórmula (lll-a) en el cual A representa -CH2-CH2-, dichos intermediarios están representados por la fórmula (lll-a-1 ), pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (Xll-a) con Pd/C en presencia de un solvente apropiado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo etanol y similares.

Los intermediarios de fórmula (Xll-a), pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (XIII) con dietilcianometilfosfonato en presencia de una base apropiada, tal como por ejemplo NaOCH3, y un solvente apropiado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano. /i ? reacción de Wittig 02N— VCH=0 ** 02N— (i VCH=CH-CN (XIII) R (Xll-a) Los intermediarios de fórmula (XIII) pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (XIV) con un agente oxidante apropiado, tales como por ejemplo MnO2, en presencia de un solvente apropiado, tal como por ejemplo acetona.

Los intermediarios de fórmula (XIV) pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (XV) con NaBH4 en presencia de cloroformiato de etilo, una base apropiada, tal como por ejemplo N,N-dietiletanamina, y un solvente apropiado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano.

Los intermediarios de fórmula (XI) y (Xll) pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario de fórmula (XVI) respectivamente (XVII) con HNO3, NaNO3 o KNO3 en presencia de H2SO4, AcOH o CH3SO3H.

(XVI) (XI) (XVII) (Xll) Los intermediarios de fórmula (V-b) en el cual Xi es O y R5 es bromo, dicho intermediario está representado por la fórmula (V-b-1 ), pueden prepararse a partir de los intermediarios (XVIII) por reacción con Br2 en presencia de una base apropiada, tal como por ejemplo ?/,?/-dietiletanamina, y un solvente apropiado, tal como por ejemplo dimetiisulfóxido.

(XVIII) (V-b-1 ) Los intermediarios de fórmula (V-b-1 ) puede convertirse en un intermediario de fórmula (V-a) en el cual R5 y \N? representan cloro, dicho intermediario está representado por la fórmula (V-a-1 ), por reacción con POCI3.

(V-b-1) (V-a- 1 ) Los intermediarios de fórmula (lll-a), en los cuales A es -CH=CH-y X1 es NH u O, dichos intermediarios están representados por la fórmula (III-a-2) respectivamente (lll-a-3), también pueden prepararse a partir de un intermediario de fórmula (XIX) respectivamente (XX) por reacción con H2C=CH-CN en presencia de Pd(OAc)2, P(o-Tol)3, una base apropiada, tal como por ejemplo ?/,?/-dietiletanamina, y un solvente apropiado, tal como por ejemplo CH3-CN.

(XIX) (III-a-2) Los compuestos de fórmula (I) muestran propiedades antiretrovirales (propiedades inhibidoras de la transcriptasa inversa), en particular contra el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH), que es el agente etiológico del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) en los humanos. El virus VIH de manera preferencial infecta las células T-4 humanas y las destruye o cambia su función normal, en particular la coordinación del sistema inmune. Como resultado, un paciente infectado tiene un número siempre decreciente de células T-4, las que incluso se comportan en forma anormal. Por consiguiente, el sistema de defensa inmunológico es incapaz de combatir infecciones y neoplasmas y el sujeto infectado con VIH usualmente muere por infecciones oportunistas tales como neumonía o cánceres. Otras afecciones asociadas con la infección por VIH incluyen trombocitopenia, sarcoma de Kaposi e infección del sistema nervioso central caracterizada por desmielinización progresiva, produciendo demencia y síntomas tales como, disartria progresiva, ataxia y desorientación. Se ha asociado también a la infección con VIH con neuropatía periférica, linfadenopatía progresiva generalizada (PGL) y complejo relacionado con el SIDA (ARC). Los presentes compuestos también muestran actividad contra cepas de VIH resistentes a (múltiples) fármacos, en particular cepas de VIH-1 resistentes a (múltiples) fármacos, más particularmente los presentes compuestos muestran actividad contra cepas de VIH, en especial cepas de VIH-1 que han adquirido resistencia a uno o más inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa conocidos en el arte. Los inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa conocidos en el arte son aquellos inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa diferentes de los presentes compuestos y conocidos para una persona con experiencia en el arte, en particular inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa comerciales. Los presentes compuestos también tienen poca o ninguna afinidad de unión a la glucoproteína del ácido a-1 humano; la glucoproteína del ácido a-1 humano no afecta o afecta en forma débil la actividad anti VIH de los presentes compuestos. Debido a sus propiedades anti-retrovirales, en particular sus propiedades anti-VIH, en especial su actividad anti-VIH-1 , los compuestos de fórmula (I), sus ?/-óxidos, sales de adición aceptables desde el punto de vista farmacéutico, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isoméricas de éstas, son útiles en el tratamiento de individuos infectados por el VIH y para la profilaxis de estas infecciones. En general, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de animales de sangre caliente infectados con virus cuya existencia está mediada por, o depende de, la enzima transcriptasa inversa. Las afecciones que pueden prevenirse o tratarse con los compuestos de la presente invención, en especial afecciones asociadas con el VIH y otros retrovirus patogénicos, incluyen el SIDA, el complejo relacionado con el SIDA (ARC), linfadenopatía generalizada progresiva (PGL), como también enfermedades crónicas del Sistema Nervioso Central causadas por retrovirus, tales como, por ejemplo demencia mediada por VIH y esclerosis múltiple. Los compuestos de la presente invención o cualquier sub-grupo de éstos pueden utilizarse, por lo tanto, como medicamentos contra las afecciones mencionadas con anterioridad. Dicho uso como medicamento o método de tratamiento comprende la administración a sujetos infectados con el VIH de una cantidad efectiva para combatir afecciones asociadas con el VIH y otros retrovirus patogénicos, en especial VIH-1. En particular, los compuestos de fórmula (I) pueden usarse en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de las infecciones con VIH. En vista de la utilidad de los compuestos de fórmula (I), se provee un método de tratamiento de animales de sangre caliente, incluyendo los humanos, que sufren de o un método para prevenir que los animales de sangre caliente, incluyendo los humanos, sufran infecciones virales, en especial infecciones con VIH. Dicho método comprende la administración, con preferencia administración oral, de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), una forma de ?/-óxido, una sal de adición aceptable desde el punto de vista farmacéutico, una amina cuaternaria o una posible forma estereoisomérica de éstos, a animales de sangre caliente, incluyendo los humanos. La presente invención provee, además, composiciones para tratar infecciones virales que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) y un vehículo o diluyente aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Los compuestos de la presente invención o cualquier sub-grupo de éstos pueden formularse en varias formas farmacéuticas para fines de administración. Según corresponda composiciones pueden citarse todas las composiciones usualmente empleadas para administrar fármacos en forma sistémica. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad efectiva del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición, como componente activo se combina en mezcla íntima con un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, cuyo vehículo puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en forma de dosificación unitaria apropiada, en particular, para administración por vía oral, rectal, percutánea o por inyección parenteral. Por ejemplo, al preparar las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, pildoras, cápsulas, y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas más ventajosas unitarias de dosificación oral, en cuyo caso, obviamente se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo comprenderá, usualmente, agua estéril, por lo menos en su mayor parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar en la solubilidad. Las soluciones inyectables, por ejemplo, pueden prepararse en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y de glucosa. Las suspensiones inyectables también pueden prepararse en cuyo caso, pueden emplearse vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. Se incluyen además las preparaciones de forma sólida que pretenden convertirse, inmediatamente antes de usar, en preparaciones de forma líquida. En las composiciones apropiadas para administración percutánea, el vehículo en forma opcional comprende un agente potenciador de penetración y/o un agente humectante apropiado, en forma opcional combinado con aditivos apropiados de cualquier naturaleza en menores proporciones, cuyos aditivos no introducen un efecto perjudicial significativo sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de varios modos, por ejemplo, como parche transdérmico, como aplicación, o como ungüento. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse a través de inhalación o insuflación por medio de métodos y formulaciones empleados en el arte para administración a través de este modo. De este modo, en general los compuestos de la presente ¡nvención pueden administrarse a los pulmones en forma de solución, suspensión o polvo seco. Cualquier sistema desarrollado para administración de soluciones, suspensiones o polvos secos a través de inhalación oral o nasal o insuflación son apropiados para la administración de los presentes compuestos. Para ayudar en la solubilidad de los compuestos de fórmula (I), pueden incluirse componentes apropiados, por ejemplo, ciclodextrinas en las composiciones. Las ciclodextrinas apropiadas son a-, ß-, ?-ciclodextrinas o sus esteres o esteres mixtos en los cuales uno o más de los grupos hidroxi de las unidades de anhidroglucosa de la ciclodextrina están sustituidos con alquilo de d-6, en particular metilo, etilo o isopropilo, por ejemplo ß-CD metilado en forma aleatoria; hidroxialquilo de d-ß, en particular hidroxietilo, hidroxi-propilo o hidroxibutilo; carboxialquilo de C?-6, en particular carboximetilo o carboxietilo; alquilcarbonilo de C-?-6, en particular acetilo. En especial vale la pena observar como formadores de complejo y/o solubilizantes ß-CD, ß-CD metilado en forma aleatoria, 2,6-dimetil-ß-CD, 2-hidroxietil-ß-CD, 2-hidroxietil-ß-CD, 2-hidroxipropil-ß-CD y (2-carboximatoxi)propil-ß-CD, y en particular 2-hidroxipropil-ß-CD (2-HP-ß-CD). El término éter mixto denota derivados de ciclodextrina en los cuales por lo menos dos grupos hidroxi de ciclodextrina están eterificados con grupos diferentes tales como, por ejemplo, hidroxi-propilo e hidroxietilo. La sustitución molar promedio (S.M.) se usa como medición del número promedio de moles de de unidades alcoxi por mol de anhidroglucosa. El grado de sustitución promedio (G.S.) se refiere al número promedio de hidroxilos sustituidos por unidad de anhidroglucosa. El valor de S.M. y de G.S. puede determinarse a través de varias técnicas de análisis tales como resonancia magnética nuclear (RMN), espectrometría de masa (EM) y espectroscopia infrarroja (IR). Dependiendo de la técnica usada, pueden obtenerse valores levemente diferentes para un derivado de ciclodextrina dado. Con preferencia, medido por espectrometría de masa, la S.M. varía desde 0.125 hasta 10 y el G.S. varía desde 0.125 hasta 3. Otras composiciones apropiadas para administración oral o rectal comprenden partículas formadas por una dispersión sólida que comprende un compuesto de fórmula (I) y uno o más polímeros solubles en agua aceptables desde el punto de vista farmacéutico apropiados. El término "una dispersión sólida" usado aquí a continuación, define un sistema en un estado sólido (en oposición a un estado líquido o gaseoso) que comprende por lo menos dos componentes, en caso que el compuesto de fórmula (I) y el polímero soluble en agua, en el cual un componente está disperso más o menos parejo en todo el otro componente o componentes (en caso de agentes de formulación aceptables farmacéuticamente, generalmente conocidos en el arte, se incluyen, tales como plastificantes, conservantes y similares). Cuando dicha dispersión de los componentes es tal que el sistema es química y físicamente uniforme u homogéneo en su totalidad o está formado por una fase como se define en termodinámica, dicha dispersión sólida se denominará "una solución sólida". Dichas soluciones sólidas son sistemas físicos preferidos porque los componentes que las componen usualmente son ampliamente biodísponibles para los organismos a los cuales se administran. Esta ventaja puede explicarse, probablemente, por la facilidad con la cual dichas soluciones sólidas pueden formar soluciones líquidas cuando entran en contacto con un medio líquido tal como los jugos gastrointestinales. La facilidad de disolución puede atribuirse por lo menos en parte al hecho de que la energía requerida para la disolución de los componentes de una solución sólida es menor que la requerida para la disolución de los componentes de una fase sólida cristalina o microcristalina.

El término "una dispersión sólida" también comprende dispersiones, que son menos homogéneas en su totalidad que dichas soluciones. Dichas dispersiones no son química y físicamente uniformes en su totalidad o comprenden más de una fase. Por ejemplo, el término "una dispersión sólida" se refiere además a un sistema que tiene dominios o pequeñas regiones en los cuales el compuesto amorfo, microcristalino o cristalino de fórmula (I), o polímero amorfo, microcristalino o cristalino soluble en agua, o ambos, están dispersos en forma más o menos pareja en otra fase que comprende polímero soluble en agua, o compuesto de fórmula (I), o una solución sólida que comprende compuesto de fórmula (I) y polímero soluble en agua. Dichos dominios son regiones dentro de la dispersión sólida marcados en forma distintiva por alguna característica física, de pequeño tamaño, y distribuidos en forma pareja y aleatoria en toda la dispersión sólida. Existen varias técnicas para preparar dispersiones sólidas incluyendo extrusión con fusión, secado por aspersión y evaporación de la solución. El proceso de evaporación de la solución comprende los siguientes pasos: a) disolver el compuesto de fórmula (I) y el polímero soluble en agua en un solvente apropiado, en forma opcional a temperaturas elevadas; b) calentar la solución resultante bajo el punto a), en forma opcional al vacío, hasta que se evapora el solvente. La solución también puede verterse sobre una superficie extensa para formar una película delgada, y evaporar el solvente de ésta. En la técnica de secado por aspersión, los dos componentes también se disuelven en un solvente apropiado y la solución resultante se asperja luego a través de una boquilla de un secador por aspersión seguido de evaporación del solvente de las gotitas resultantes a temperaturas elevadas. La técnica preferida para preparar dispersiones sólidas es el proceso de extrusión por fusión que comprende los siguientes pasos: a) mezclar un compuesto de fórmula (I) y un polímero soluble en agua apropiado, b) en forma opcional mezclar los aditivos con la mezcla obtenida de este modo, c) calentar y formar compuesto con la mezcla obtenida de este modo hasta que se obtiene una fusión homogénea, d) forzar la fusión obtenida de este modo a través de una o más boquillas; y e) enfriar la fusión hasta que solidifica. Los términos "fusión" y "fundir" deben interpretarse en sentido amplio. Estos términos no sólo significan la alteración de un estado sólido a un estado líquido, sino que también se refieren a una transición de un estado vitreo o un estado gomoso, y en el cual es posible que un componente de la mezcla se embeba más o menos en forma homogénea en el otro. En casos particulares, un componente se fundirá y el(los) otro(s) componente(s) se disolverán en la fusión formando, de este modo, una solución, que luego de enfriarse puede formar una solución sólida que tiene propiedades de disolución ventajosas. Luego de preparar las dispersiones sólidas como se mencionó aquí con anterioridad, los productos obtenidos pueden molerse y tamizarse en forma opcional. El producto de dispersión sólida puede molerse o triturarse para formar partículas que tienen un tamaño de partículas de menos de 600 µm, con preferencia menos de 400 µm y con mayor preferencia menos de 125 µm. Las partículas preparadas como se mencionó aquí con anterioridad pueden formularse entonces por técnicas convencionales en formas de dosificación farmacéutica tales como comprimidos y cápsulas. Se apreciará que una persona con experiencia en el arte será capaz de optimizar los parámetros de las técnicas de preparación de dispersiones sólidas descritas con anterioridad, tales como el solvente más apropiado, la temperatura operativa, la clase de aparato usado, la velocidad del secado por aspersión, la velocidad de salida en el extrusor de fusión. Los polímeros solubles en agua en las partículas son polímeros que tienen una viscosidad obvia, cuando se disuelven a 20°C en una solución acuosa a 2% (p/v), de 1 a 5000 mPa.s con mayor preferencia de 1 a 700 mPa.s, y con mayor preferencia de 1 a 100 mPa.s. Por ejemplo, los polímeros solubles en agua apropiados incluyen alquilcelulosas, hidroxialquilcelulosas, hidroxialquil alquilcelulosas, carboxialquilcelulosas, sales de metales alcalinos de carboxialquilcelulosas, carboxialquilalquilcelulosas, esteres de carboxialquilcelulosa, almidones, pectinas, derivados de quitina, di-, oligo- y polisacáridos tales como trehalosa, ácido algínico o sus sales de amonio y metal alcalino, carrageninas, galactomanans, tragacanto, agar-agar, goma arábiga, goma guar y goma de xantano, ácidos poliacrílicos y sus sales, ácidos polimetacrílicos y sus sales, copolímeros de metacrilato, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, copolímeros de polivinilpirrolidona con acetato de vinilo, combinaciones de alcohol polivinílico y polivinilpirrolidona, óxidos de polialquileno y copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno. Los polímeros solubles en agua preferidos son hidroxipropil metilcelulosas. Además, puede usarse uno o más ciclodextrinas como polímero soluble en agua en la preparación de las partículas mencionadas con anterioridad como se describe en WO 97/18839. Dichas ciclodextrinas incluyen las ciclodextrinas sustituidas y no sustituidas aceptables desde el punto de vista farmacéutico conocidas en la técnica, más particularmente a, ß o ? ciclodextrinas o sus derivados aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Las ciclodextrinas sustituidas que pueden usarse para preparar las partículas descritas con anterioridad incluyen poliéteres descritos en la patente de los Estados Unidos 3,459,731. Las ciclodextrinas sustituidas adicionales son éteres en los cuales el hidrógeno de uno o más grupos hidroxi ciclodextrina está reemplazado por alquilo de C?-6, hidroxialquílo de C?-6, carboxi-alquilo de C1-6 alquiloxicarbonilo C?-6alquilo C1-6 o sus éteres mixtos.

En particular dichas ciclodextrinas sustituidas son éteres en los cuales el hidrógeno de uno o más grupos hidroxi ciclodextrina está reemplazado por alquilo de C?-3, hidroxialquilo de C2- o carboxialquilo de C^ o más particularmente por metilo, etilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, carboxi-metilo o carboxietilo. De particular utilidad son los éteres de ß-ciclodextrina, por ejemplo dimetil-ß-ciclodextrina como se describe en Drugs of the Future, Vol. 9, No. 8, p. 577-578 by M. Nogradi (1984) y poliéteres, por ejemplo hidroxipropil ß-ciclodextrina e hidroxietil ß-ciclodextrina, como ejemplos. Dicho alquil éter puede ser un metil éter con un grado de sustitución de aproximadamente 0.125 hasta 3, por ejemplo aproximadamente 0.3 hasta 2. Dicha hidroxipropil ciclodextrina puede formarse, por ejemplo, a partir de la reacción entre ß-ciclodextrina un óxido de propileno y puede tener un valor de EM de aproximadamente 0.125 hasta 10, por ejemplo aproximadamente 0.3 hasta 3. Otro tipo de ciclodextrinas sustituidas es el de las sulfobutilciclodextrinas. La relación del compuesto de fórmula (I) sobre el polímero soluble en agua puede variar ampliamente. Por ejemplo pueden aplicarse relaciones de 1/100 a 100/1. Las relaciones interesantes del compuesto de fórmula (I) sobre la ciclodextrina varían desde aproximadamente 1/10 hasta 10/1. Las relaciones más interesantes varían desde aproximadamente 1/5 hasta 5/1.

Además, puede resultar conveniente formular los compuestos de fórmula (I) en la forma de nanopartículas que tienen un modificador de superficie adsorbido sobre su superficie en una cantidad suficiente para mantener un tamaño de partículas promedio efectivo de menos de 1000 nm. Se considera que los modificadores de superficie útiles incluyen aquellos que se adhieren físicamente a la superficie del compuesto de fórmula (I) pero no se unen químicamente a dicho compuesto. Los modificadores de superficie apropiados pueden seleccionarse, con preferencia, de excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Dichos excipientes incluyen varios polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales y agentes tensioactivos. Los modificadores de superficie preferidos incluyen agentes tensioactivos no iónicos y aniónicos. Incluso otro modo interesante de formular los compuestos de fórmula (I) incluye una composición farmacéutica por la cual los compuestos de fórmula (I) se incorporan en polímeros hidrófilos y aplicar esta mezcla como película de recubrimiento sobre muchas perlas pequeñas, de este modo produciendo una composición que puede fabricarse en forma conveniente y que es apropiada para preparar formas de dosificación farmacéuticas para administración oral. Dichas perlas comprenden un núcleo central, redondo o esférico, una película de recubrimiento de un polímero hidrófilo y un compuesto de fórmula (I) y en forma opcional una capa de recubrimiento-sello.

Los materiales apropiados para usar como núcleos en las perlas son manivelas, siempre que dichos materiales sean aceptables desde el punto de vista farmacéutico y tengan dimensiones y firmeza apropiadas. Ejemplos de dichos materiales son polímeros, sustancias inorgánicas, sustancias orgánicas, y sus sacáridos y derivados. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas con anterioridad en forma de dosificación unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. Forma de dosificación unitaria como se usa aquí se refiere a unidades físicamente individuales apropiadas como dosificaciones unitarias, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de ingrediente activo, calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de dichas formas de dosificación unitarias son los comprimidos (incluyendo comprimidos recubiertos o ranurados), cápsulas, pildoras, paquetes de polvo, wafers, supositorios, las soluciones inyectables o suspensiones y similares, y multiplicidad de éstos. Los expertos en la técnica en el tratamiento de la infección del VIH podrían determinar la cantidad diaria efectiva a partir de los resultados de prueba presentados aquí. En general se contempla que una cantidad diaria efectiva sería desde 0.01 mg/kg hasta 50 mg/kg de peso corporal, con mayor preferencia desde 0.1 mg/kg hasta 10 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro o más subdosis a intervalos apropiados durante el día. Dichas sub-dosis pueden formularse como formas de dosificación unitarias, por ejemplo, que contienen 1 a 1000 mg, y en particular 5 hasta 200 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria. La dosis y la frecuencia exacta de administración depende del compuesto particular de fórmula (I) usado, la afección particular tratada, la severidad de la afección tratada, la edad, el peso y la condición física general del paciente particular como también otra medicación que pueda estar tomando el individuo, como es muy conocido por los expertos en la técnica. En forma adicional, es evidente que dicha cantidad diaria efectiva puede reducirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención. Los rangos de cantidad diaria efectiva mencionados aquí con anterioridad son, por lo tanto, sólo estimativos y no pretenden limitar el alcance o el uso de la invención hasta ningún grado. Los presentes compuestos de fórmula (I) pueden usarse solos o combinados con otros agentes terapéuticos, tales como anti-virales, antibióticos, inmunomoduladores o vacunas para el tratamiento de infecciones virales. También pueden usarse solos o combinados con otros agentes profilácticos para la prevención de infecciones virales. Los presentes compuestos pueden usarse en vacunas y métodos para proteger a los individuos contra infecciones virales durante un período prolongado de tiempo. Los compuestos pueden emplearse en dichas vacunas ya sea solos o junto con otros compuestos de esta invención o junto con otros agentes antivirales de un modo consistente con la utilización convencional de inhibidores de la transcriptasa inversa en vacunas. De este modo, los presentes compuestos pueden combinarse con adyuvantes aceptables desde el punto de vista farmacéutico empleados en forma convencional en vacunas y administrados en cantidades efectivas como profilaxis para proteger a los individuos durante un período prolongado de tiempo contra la infección con VIH. Además, la combinación de uno o más compuestos antiretrovirales adicionales y un compuesto de fórmula (I) pueden usarse como medicamento. De este modo, la presente invención se refiere además a un producto que contiene (a) un compuesto de fórmula (I), y (b) uno o más compuestos anti-retrovirales adicionales, como preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento anti-VIH. Los diferentes fármacos pueden combinarse en una preparación única junto con vehículos aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Dichos otros compuestos anti-retrovirales pueden ser compuestos anti-retrovirales conocidos tales como suramina, pentamidina, timopentina, castanospermina, dextran (sulfato de dextran), foscamet-sodio (fosfono formiato de trisodio); inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa, por ejemplo zidovudina (3'-azido-3'-deoxitimidina, AZT), didanosina (2',3'-dideoxiinosina; ddl), zalcitabina (dideoxicitidina, ddC) o lamivudina (2'-3'-dideoxi-3'-tiacitidina, 3TC), stavudina (2',3'-didehidro-3'-deoxitimidina, d4T), abacavir y similares; inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa tales como nevirapina (1 1-ciclopropil-5,11 -di-hidro-4-metil-6H-dip¡rido-[3,2-b : 2',3'-e][1 ,4]diazepin-6- ona), efavirenz, delavirdine, TMC-120, TMC-125 y similares; fosfonato inhibidores de la transcriptasa inversa, por ejemplo tenofovir y similares; compuestos de the TIBO (tetrahidroimidazo-[4,5,1-jk][1 ,4]-benzo-diazepin-2(1 H)-ona y tiona)-tipo por ejemplo (S)-8-cloro-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)imidazo-[4,5,1-jk][1 ,4]benzodiazepin-2(1/-/)-tiona; compuestos del tipo a-APA (a-anilino fenil acetamida) por ejemplo a-[(2-nitrofenilo)amino]-2,6-diclorobenzen-acetamida y similares; inhibidores de proteínas trans-activadoras, tales como inhibidores de TAT, por ejemplo RO-5-3335, o inhibidores de REV, y similares; inhibidores de proteasa por ejemplo indinavír, ritonavir, saquinavir, lopinavir (ABT-378), nelfinavir, amprenavir, TMC-126, BMS-232632, VX-175 y similares; fusión inhibidores, por ejemplo T-20, T-1249 y similares; antagonistas del receptor de CXCR4, por ejemplo AMD-3100 y similares; inhibidores de integrasa viral; inhibidores tipo nucleótidos de la transcritasa inversa, por ejemplo tenofovir y similares; inhibidores de reductasa de ribonucleótidos, por ejemplo hidroxiurea y similares. A través de la administración de los compuestos de la presente invención con otros agentes antivirales que se orientan a diferentes eventos en el ciclo de vida del virus, el efecto terapéutico de estos compuestos puede potenciarse. Las terapias combinadas como se describió con anterioridad ejercen un efecto sinergístico en la inhibición de la replicación del VIH porque cada componente de la combinación actúa sobre un sitio diferente de replicación del VIH. El uso de dichas combinaciones puede reducir la dosificación de un agente anti-retroviral convencional determinado que pudiera requerirse para un efecto terapéutico o profiláctico deseado comparado a cuando ese agente se administra como monoterapia. Estas combinaciones pueden reducir o eliminar los efectos colaterales de la terapia anti-retroviral única convencional mientras que no interfieren con la actividad antiviral de los agentes. Estas combinaciones reducen el potencial de resistencia a terapias con agentes únicos, mientras que reducen al mínimo cualquier toxicidad asociada. Estas combinaciones también pueden aumentar la eficacia del agente convencional sin aumentar la toxicidad asociada. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en combinación con agentes inmunomoduladores, por ejemplo levamisol, bropirimina, anticuerpo interferón alfa anti-humano, ¡nterferón alfa, interleucina 2, metionina encefalina, dietilditiocarbamato, factor de necrosis tumoral, naltrexona y similares; antibióticos, por ejemplo isetiorato de pentamidina y similares; agentes colinérgicos, por ejemplo tacrina, rivastigmina, donepezil, galantamina y similares; bloqueadores del canal de NMDA, por ejemplo memantina para prevenir o combatir la infección o enfermedades o síntomas de enfermedades asociadas con infecciones con VIH, tales como SIDA y ARC, por ejemplo demencia. Un compuesto de fórmula (I) también puede combinarse con otro compuesto de fórmula (I). Aunque la presente invención se centra en el uso de los presentes compuestos para prevenir o tratar infecciones con VIH, los presentes compuestos también pueden usarse como agentes inhibidores para otros virus que dependen de transcriptasas inversas similares para eventos obligatorios en su ciclo de vida. Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la presente invención.

EJEMPLOS Aquí a continuación, "DMSO" se define como dimetiisulfóxido, "TFA" se define como ácido trifluoroacético, "DMF" se define como N,N-dimetilformamida y "THF" se define como tetrahidrofurano.

EJEMPLO 1 Preparación del compuesto 1 Intermediario 1 Compuesto 1 Se agregó N-bromosuccinimida (0.0393 mol) en porciones a temperatura ambiente al Intermediario 1 (0.0327 mol), cuya preparación se describe en WO-03/016306, en CH3CN (100 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El precipitado se filtró, se lavó con CH3CN y se secó produciendo 10.08 g del producto final deseado. Se evaporó el filtrado y se purificó por cromatografía en columna (eluyente: CH2CI2 100; 35-70 µm). Se recolectaron las fracciones puras, se evaporó el solvente y se cristalizó el residuo de CH3CN. Rendimiento: 2.4 g del Compuesto 1. Se recolectaron las dos fracciones. Rendimiento: 12.48 g del Compuesto 1 (86%, punto de fusión: >250°C).

EJEMPLO 2 Preparación del compuesto 2 Compuesto 2 Se agregó N-clorosuccinimida (0.000327 mol) en porciones a temperatura ambiente al Compuesto 1 (0.000273 mol) en CH3CN (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El precipitado se filtró, se lavó con CH3CN y se secó. Rendimiento: 0.065 g (59%, punto de fusión: >250°C).

EJEMPLO 3 Preparación del compuesto 3 Compuesto 3 Se usó el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 , comenzando con el 2-fluoro-6-cloro análogo del intermediario 1 (0.000128 mol) y N-bromosuccinimida (0.000154 mol) en CH3CN (5 ml), produciendo: 0.037 g del Compuesto 3 (62%, punto de fusión: 236°C) EJEMPLO 4 Preparación del compuesto 4 Compuesto 4 Una suspensión de CaCO3 (1.64g) en agua (30 ml) se agregó a una suspensión del intermediario 1 (0.0273 mol) en EtOH (180 ml). Se agregó cloruro de yodo (ICI) en CH2CI2 (1 N) (22.5 ml) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, luego se enfrió hasta 0°C y se filtró. El filtrado se secó al vacío, luego se tomó en EtOH (180 ml), se filtró, se lavó con EtOH y CH3CN y se secó. Rendimiento: 8.5 g. Se evaporó parte del filtrado. Se cristalizó el residuo de CH3CN caliente. El precipitado se filtró y se secó. Rendimiento: 1.54 g (rendimiento total 78%).

EJEMPLO 5 Preparación de los compuestos 5 y 6 intermediario 2 Compuesto 5 Compuesto 6 Una mezcla de 2)4-dicloro-5-nítro-p¡rimidina (0.0516 mol) y 4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenilamina (0.0516 mol) se agitó a 140°C en un baño de aceite durante 45 minutos, luego se vertió en una mezcla de agua y K2CO3 1 0%. El precipitado se filtró y el filtrado se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2100; 35-70 µm). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente; rendimiento: 6.0 g del intermediario 2 (35%, punto de fusión: >250°C) Preparación del Compuesto 5 Una mezcla del intermediario 2 (0.0182 mol) y 4-cianoanilina (0.0182 mol) se calentó hasta fusión durante 5 minutos, luego se vertió en una mezcla de agua y K2CO3 10%. Se agregaron CH2CI2 y una pequeña cantidad de MeOH y el precipitado se filtró y se secó. Rendimiento: 7.4 g del Compuesto 5 (95%, punto de fusión: >250°C) Preparación del Compuesto 6 Una mezcla del Compuesto 5 (0.0180 mol) y cloruro de estaño (II) dihidrato (0.125 mol) en etanol (100 ml) se agitó a 70°C hasta la mañana siguiente, luego se vertió en una mezcla de agua y K2CO3 10%. El precipitado se filtró sobre celite. Se eliminó el filtrado y el precipitado se lavó con CH2CI2 y THF. Se evaporó el solvente. Rendimiento: 6.0 g del Compuesto 6 (87%, punto de fusión: >250°C).

EJEMPLO 6 Preparación de los análogos 2-fluoro-6-clorofenil de los compuestos 5 y 6 Una mezcla de 2,4-dicloro-5-nitro-pirimidina (0.0153 mol) y 4-(2-cianoetenil)-2-fluoro-6-cloro-fenilamina (0.0153 mol) se calentó hasta fusión durante 5 minutos, luego se vertió en una mezcla de agua y K2CO3 10% y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2100; 35-70 µm). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. Rendimiento: 1.9 g de 2-cloro-4-[4-(2-cianoetenil)-2-fluoro-6-cloro-fenilamino]-5-nitro-pirimidina, intermediario 3 (35%, punto de fusión: 217°C). Una mezcla del intermediario 3 (0.000424 mol) y 4-cianoanilína (0.000424 mol) se calentó hasta fusión durante 5 minutos, luego se vertió en una mezcla de agua y K2CO3 10%. Se agregaron CH2CI2 y una pequeña cantidad de MeOH y el precipitado se filtró y se secó. Rendimiento: 1.34 g de 4-[4-[4-(2-cianoetenil)-2-fluoro-6-cloro-fenilamino]-5-nitro-pirimidin]amino]benzonitrilo, Compuesto 7 (73%, punto de fusión: >250°C) Una mezcla del Compuesto 7 (0.00306 mol) y cloruro de estaño (II) dihidrato (0.0214 mol) en etanol (20 ml) se agitó a 70°C hasta la mañana siguiente, luego se vertió en una mezcla de agua y K2CO3 10%. El precipitado se filtró sobre celite. Se eliminó el filtrado y el precipitado se lavó con CH2CI2 y THF. Se evaporó el solvente. Rendimiento: 1.1 g de 4-[4-[4-(2-cianoetenil)-2- fluoro-6-cloro-fenilamino]-5-amino-pirimidin]amino]benzonitrilo, Compuesto 8 (89%, punto de fusión: >250°C).

EJEMPLO 7 Preparación del compuesto 9 Compuesto 1 Compuesto 9 Una mezcla del Compuesto ± (0.0247 mol), diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(ll) (0.00494 mol) y trietilamina (0.107 mol) en etanol (100 ml) se agitó a 100°C durante 72 horas bajo presión de 1500 kPa (15 bars) de monóxido de carbono. La mezcla se vertió en agua. El precipitado se filtró. Rendimiento: 6 g. El filtrado se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH 99.5/0.5; 15-40 µm). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. Rendimiento: 1.9 g. Se recolectaron las dos fracciones. Rendimiento: 7.9 g del Compuesto 9 (73%, punto de fusión: >250°C).

El compuesto 26 se preparó a partir del compuesto 3, usando los mismos procedimientos.

EJEMPLO 8 Preparación del compuesto 10 Compuesto 9 Compuesto 10 Una mezcla del Compuesto 9 (0.00456 mol), hidróxido de litio monohidrato (0.0137 mol) en THF (20ml) y agua (7 ml) se agitó a 50X hasta la mañana siguiente. El THF se evaporó. El residuo se diluyó en agua y se agregó HCl 3N hasta un pH 2-3. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó. Rendimiento: 1.78 g del Compuesto 10 (95%, punto de fusión: >250°C).

EJEMPLO 9 Preparación del compuesto 11 Compuesto 10 Compuesto 11 Se agregó 1 -hidroxibenzotriazol (0.548 mmol) a una mezcla del Compuesto 10 (0.365 mmol) en THF (3 ml). Se agregaron sucesivamente a la mezcla diclorometano (3 ml) y clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropíl)-3-etilcarbodiimida (0.548 mmol). A esta solución, se agregó 1 -propilamina (0.548 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24h, luego se vertió en agua y K2CO3 10% y se extrajo con una mezcla 90/10 de CH2CI2 y metanol. La capa orgánica se lavó con una solución de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2 100 a CH2CI2/MeOH 95/5; Kromasil 5 µm). Rendimiento: 0.116 g. del Compuesto H (70%, punto de fusión: >250X). El Compuesto 30 se preparó usando los mismos procedimientos, comenzando con el compuesto 3.

EJEMPLO 10 Preparación del compuesto 12 Se agregó cloruro de tionilo (5 ml) al Compuesto 10 (0.000365 mol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. Se eliminó el cloruro de tionilo al vacío y el residuo se diluyó en CH2CI2 (5 ml). La mezcla se enfrió a OX y se agregó amoníaco 30% (2 ml) gota a gota. La mezcla se agitó a 0X por lo menos 1 hora y el precipitado se filtró, se lavó con agua y diisopropil-etiléter y se secó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/ MeOH/NH4OH 95/5/0.1 ; 35-70 µm). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. Rendimiento: 0.071 g del Compuesto 12 (47%, punto de fusión: >250X).

EJEMPLO 11 Preparación de los compuestos 13, 14 y 15 compuesto 13 Se agregó ácido fórmico (10 ml) a temperatura ambiente al compuesto 6 (0.00215 mol) en formiato de etilo (30 ml). La mezcla se agitó a reflujo 4 horas. La mezcla se evaporó hasta la sequedad, luego se vertió en agua y K2CO3 10% y se extrajo con CH2CI2 y MeOH. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó el solvente. Se cristalizó el residuo de CH2CI2 y MeOH. Rendimiento: 0.48 g del Compuesto 13 (55%, punto de fusión: >250X).

Preparación del compuesto 14 Se agregó cianoborohidruro de sodio (0.00262 mol) a temperatura ambiente a una mezcla del Compuesto 6 (0.000524 mol) y paraformaldehído (0.00524 mol) en acetonitrilo (10 ml). Se agregaron algunas gotas de ácido acético y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se vertió en agua y K2CO3 10% y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2100 a CH2CI2/MeOH 99/1 ; 10 µm). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. Rendimiento: 0.070 g. Esta fracción se cristalizó de diisopropil-etiléter. El precipitado se filtró y se secó. Rendimiento: 0.059 g del Compuesto 14 (27%, punto de fusión: >250X).

Preparación del compuesto 15 Se agregó cloruro de acetilo (0.000315 mol) gota a gota a temperatura ambiente a una mezcla del Compuesto 6 (0.000262 mol) y trietilamina (0.000524 mol) en CH2CI2 (2 ml) y THF (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, luego se vertió en agua y K2CO3 10% y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH/NH OH 95/5/0.1 ; 35-70 µm). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. Rendimiento: 0.061 g del Compuesto 1_5 (55%, punto de fusión >250X). El compuesto 28 se preparó siguiendo los mismos procedimientos y comenzando con el compuesto 8.

EJEMPLO 12 Preparación de compuestos de 5-arilo A- es 2-CI-fen?lo A- es 2-CI-fen?lo El Compuesto 1 (0.449 mmol) se agregó a una solución de tetrakis(trifenilfósfina)-paladio(0) (0.0449 mmol) en 1 ,2-dimetoxietano a temperatura ambiente. Una solución de ácido 2-clorofenil borónico (0.135 mmol) en metanol (3 ml) se agregó a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 95X durante 24h y luego se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución de salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH 99/1; Kromasil Si 10 µm). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. Rendimiento: 0.130 g del Compuesto 16 (60%, punto de fusión: 168- 1 70X). El Compuesto |7 se prepara haciendo reaccionar compuesto 16 con hidrógeno en presencia de Pd/C en una mezcla de metanol/THF.

EJEMPLO 13 compound 8 compound 18 Preparación del compuesto 18 Se agregó ácido fórmico (2 ml) a temperatura ambiente al compuesto 8 (0.000370 mol) en formiato de etilo (6 ml). La mezcla se agitó a reflujo 3 horas. La mezcla se vertió en agua y K2CO3 10%. El precipitado se filtró, se lavó con diisopropil-etiléter y se secó. Se cristalizó el residuo de CH2CI2 y MeOH. Rendimiento: 0.72 g del Compuesto 18 (45%, punto de fusión: 250X).

EJEMPLO 14 Preparación del compuesto 19 Compuesto 1 Compuesto 19 Una mezcla del Compuesto 1 (0.0112 mol), diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(ll) (0.00228 mol), formiato de sodio (0.0336 mol) y sulfato de magnesio (1 g) en DMF (50 ml) se agitó a 100X durante 20 horas bajo 800 kPa (8 bars) de presión de monóxido de carbono. La mezcla se filtró sobre celite y se vertió en agua. El precipitado se filtró, se lavó con agua y Et2O y se secó. Rendimiento: 2.9 g. del Compuesto 19 (65%, punto de fusión: >250X).

EJEMPLO 15 Preparación del compuesto 20 Compuesto 19 Compuesto 20 Una mezcla del Compuesto 9 (0.000254 mol) y clorhidrato de hídroxilamina (0.000380 mol) en piridina (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, luego se vertió en agua. El precipitado se filtró, se lavó con agua y Et20 y se secó. Rendimiento: 0.048 g. del Compuesto 20 (39%, punto de fusión: >250X).

EJEMPLO 16 Preparación del compuesto 31 Una suspensión del Compuesto 19 (0.0003 mol) y clorhidrato de metoxiamina (0.0004 mol) en piridina (4 ml) se agitó a temperatura ambiente hasta la mañana siguiente, se vertió en agua, se filtró, se lavó con agua y se secó a 85X al vacío. El residuo (0.128 g) se purificó por cromatografía en columna sobre kromasil, eluyente: CH2CI2/CH3OH 100/0 a 95/5; 5 µm). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo: 0.065 g (46%) del Compuesto 3J. (punto de fusión >250X) EJEMPLO 17 Preparación del compuesto 26 Una mezcla del Compuesto 12 (0.0001 mol) y Pd/C 10% (0.1 g) en THF (5 ml) y MeOH (5 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente hasta la mañana siguiente bajo presión de 300 kPa (3 bars), luego se filtró sobre celite. Se evaporó el filtrado. Se cristalizó el residuo a partir de DIPE. El precipitado se filtró y se secó, produciendo: 0.065 g (81%) del Compuesto 26 (punto de fusión: 180X).

EJEMPLO 18 Preparación del compuesto 33 Una mezcla del Compuesto 6 (0.0005 mol) y Pd/C 10% (0.2 g) en THF (8 ml) y MeOH (6 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente hasta la mañana siguiente bajo presión de 300 kPa (3 bars), luego se filtró sobre celite.

Se evaporó el filtrado. Esta fracción se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH 95/5; 35-70 µm). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. Rendimiento: 0.071 g (35%) (punto de fusión: 180X). Los siguientes cuadros enumeran compuestos que se prepararon o pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en los ejemplos anteriores.

CUADRO 1 CUADRO 2 Ejemplos de formulación Cápsulas Un compuesto de fórmula (I) se disuelve en un solvente orgánico tal como etanol, metanol o cloruro de metileno, con preferencia, una mezcla de etanol y cloruro de metileno. Polímeros tales como copolímero de polivinilpirrolidona con acetato de vinilo (PVP-VA) o hidroxilpropilmetilcelulosa (HPMC), normalmente de 5 mPa.s, se disuelven en solventes orgánicos tales como etanol, metanol o cloruro de metileno. El polímero se disuelve convenientemente en etanol. El polímero y soluciones de compuesto se mezclan y posteriormente se secan por aspersión. La relación compuesto/polímero se selecciona de 1/1 a 1/6. Las escalas de intermediario pueden ser 1/1.5 y 1/3. Una relación apropiada puede ser 1/6. El polvo secado por aspersión, una dispersión sólida, se llena posteriormente en cápsulas para administración. La carga de fármaco en una cápsula varía entre 50 y 100 mg dependiendo de la cápsula usada.

Comprimidos recubiertos Preparación del núcleo del comprimido Una mezcla de 100 g de un compuesto de fórmula (I), 570 g de lactosa y 200 g de almidón se mezcla bien y luego se humedece con una solución de 5 g de dodecil sulfato de sodio y 10 g de polivinilpirrolidona en aproximadamente 200 ml de agua. Se tamiza la mezcla de polvo húmedo, se seca y se tamiza nuevamente. Luego se agregan 100 g de celulosa microcristalina y 15 g de aceite vegetal hidrogenado. Todo se mezcla bien y se comprime para obtener comprimidos, dando 10.000 comprimidos, cada uno con 10 mg de componente activo.

Recubrimiento A una solución de 10 g de metílcelulosa en 75 ml de etanol desnaturalizado se agrega una solución de 5 g de etilcelulosa en 150 ml de diclorometano. Luego se agregan 75 ml de diclorometano y 2.5 ml de 1 ,2,3-propanotriol. Se funden 10 g de polietilenglicol y se disuelven en 75 ml de diclorometano. La última solución se agrega a la primera y luego se agregan 2.5 g de octadecanoato de magnesio, 5 g de polivinilpirrolidona y 30 ml de suspensión de color concentrada y todo se homogeneiza. Los núcleos de comprimido se recubren con la mezcla obtenida de este modo en un aparato para recubrimiento.

Espectro antiviral: Debido al creciente surgimiento de cepas de VIH resistentes a los fármacos, los presentes compuestos se evaluaron para determinar la potencia contra cepas clínicamente aisladas de VIH que albergan varias mutaciones. Estas mutaciones están asociadas con resistencia a los inhibidores de la transcriptasa inversa y producen virus que muestran varios grados de resistencia cruzada fenotípica a los fármacos disponibles actualmente en el mercado, como por ejemplo, AZT y delavirdina. La actividad antiviral del compuesto de la presente invención se ha evaluado en presencia de VIH de tipo salvaje y mutantes de VIH que llevan mutaciones en el gen de la transcriptasa inversa. La actividad de los compuestos se evalúa usando un ensayo celular y la actividad residual se expresa en los valores de pEC 0. Las columnas IIIB y A-G en el cuadro enumeran los valores de pEC50 contra varias cepas IIIB, A- G. La cepa IMB es la cepa LAI de VIH de tipo salvaje La cepa A contiene la mutación Y181 C en la transcriptasa inversa del VIH, La cepa B contiene la mutación K103N en la transcriptasa inversa del VIH, La cepa C contiene la mutación L100I en la transcriptasa inversa del VIH, La cepa D contiene la mutación Y188L en la transcriptasa inversa del VIH, La cepa E contiene las mutaciones L100I y K103N en la transcriptasa inversa del VIH, La cepa F contiene las mutaciones K103N y Y181 C en la transcriptasa inversa del VIH, y La cepa G contiene las mutaciones L100I, K103N, Y181C, V179I, Y181 C, E138G, V179I, L2214F, V278V/I y A327A/V en la transcriptasa inversa del VIH.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula un N-óxido, una sal de adición aceptable desde el punto de vista farmacéutico, una amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en el cual A es -CH2-CH2- , -CH=CH-, -C=C- ; cada R1 en forma independiente es hidrógeno, arilo, formilo, alquilcarbonilo de C1-6, alquilo de C1-6, alquiloxi C?-6carbonilo; R2 es hidroxi, halo, alquilo de C1-6, carboxilo, ciano, -C(=O)R6, nitro, amino, mono- o di(alquil examino, polihalometilo; Xi es -NR1-, -O-, -S-, -S(=O)p-; R3 es H, alquilo de C1-6, halo; R4 es H, alquilo de C1-6, halo; R5 es nitro, amíno, mono- y dialquilamino de C1- , arilo, halo, -CO-H, -CO-R6, -COOR7, -NH-C(=O)H, -NH-C(=O)R6, -CH=N-O- R8; R6 es alquilo de C1-4l amino, mono- o di(alquil C?-4)amino o polihaloalquílo de C-X, R7 es hidrógeno, alquilo de C?-6, arilalquilo de C,.6; R8 es hidrógeno, alquilo de C1-6, arilo; cada p es 1 o 2; cada arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de hidroxialquilo de C-?.6, aminoalquilo de C-?.6, mono o di(alquil C?-6)aminoalquilo C^, alquil C^carbonilo, cicloalquilo de C3-7, alquiloxi de C?-6, alquiloxi C1-6carbonilo, alquiltio de C?-6, ciano, nitro, polihaloalquilo de C -6, polihaloalquiloxi de C-?-6, aminocarbonilo.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A es -CH2-CH2- o -CH=CH-; R1 es hidrógeno o alquilo de d.6; R2 es ciano o aminocarbonilo; Xi es -NR1-, -O-; R3 es H, alquilo de C1.6, halo; R4 es H, alquilo de C?-6, halo.

3.- El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado además porque R6 es alquilo de C1- , amino, mono- o di(alquil C?. )amino; R7 es hidrógeno, alquilo de C1-4; R8 es hidrógeno, alquilo de C1-4; arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, hidroxi, mercapto, alquilo de C1-6, hidroxialquilo de C?-6, amínoalquilo de C1-6, mono o dí(alquil Ci. 6)aminoalquilo d-6, alquil C1-6carbonilo, cicloalquilo de C3-7, alquiloxi de C1.6, alquiloxi C?-6carbonilo, alquiltio de C?-6, ciano, nitro, polihaloalquilo de C?-6, polihaloalquiloxi de C1-6, aminocarbonilo.

4.- El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 o 3, caracterizado además porque A es -CH2-CH2- o -CH=CH-; R1 es hidrógeno; R2 es ciano; Xi es -NH- u -O-; R3 es H, alquilo de C1-4, halo; R4 es H, alquilo de C1- , halo.

5.- El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 , 2 o 4, caracterizado además porque R6 es alquilo de C-?. , amino o dimetilamino; R7 es hidrógeno, alquilo de C1- ; R8 es hidrógeno, alquilo de C?-4; arílo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de halo, hidroxi, alquilo de C?-6, hidroxialquilo de C?-6, aminoalquilo de C1-6, mono o di(alquil C?-6)aminoalquilo C1-

6. alquil C?. 6carbonilo, alquiloxi de C?-6, alquiloxi C1-6carbonilo, alquiltio de C1-6, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, aminocarbonilo. 6.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque A es -CH=CH-, X-? es -NH-; R3 es metilo o halo; R4 es metilo o halo; R6 es amino o dimetilamino.

7.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque R5 es nitro; R5 es amino; mono- y di alquilo C1-4amino; -NH-C(=O)H, -NH-C(=O)R6.

8.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque R5 es arilo; R5 es halo.

9.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque R5 es -CO-H, -CO-R6, -COOR7.

10.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque R5 es -CH=N-O-R8. 1 1.- Una composición farmacéutica que comprende un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico y como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.