JP2008514681A - Hiv阻害性5−置換ピリミジン - Google Patents
Hiv阻害性5−置換ピリミジン Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008514681A JP2008514681A JP2007534028A JP2007534028A JP2008514681A JP 2008514681 A JP2008514681 A JP 2008514681A JP 2007534028 A JP2007534028 A JP 2007534028A JP 2007534028 A JP2007534028 A JP 2007534028A JP 2008514681 A JP2008514681 A JP 2008514681A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- amino
- formula
- halo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 *c1c(*)c(*)cc(*C#N)c1 Chemical compound *c1c(*)c(*)cc(*C#N)c1 0.000 description 6
- IBTSSWAIOHALIW-UHFFFAOYSA-N Cc(cnc(C=C)n1)c1I Chemical compound Cc(cnc(C=C)n1)c1I IBTSSWAIOHALIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTALNLOUAVLQAG-ONEGZZNKSA-N Cc1cc(/C=C/C#N)cc(C)c1Nc(nc(Nc(cc1)ccc1C#N)nc1)c1Br Chemical compound Cc1cc(/C=C/C#N)cc(C)c1Nc(nc(Nc(cc1)ccc1C#N)nc1)c1Br FTALNLOUAVLQAG-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- NINJCADAACLMAR-ONEGZZNKSA-N Cc1cc(/C=C/C#N)cc(C)c1Nc(nc(Nc(cc1)ccc1C#N)nc1)c1Cl Chemical compound Cc1cc(/C=C/C#N)cc(C)c1Nc(nc(Nc(cc1)ccc1C#N)nc1)c1Cl NINJCADAACLMAR-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- SAISTKQHQAPCFB-OWOJBTEDSA-N N#C/C=C/c(cc1Cl)cc(F)c1Nc(nc(Nc(cc1)ccc1C#N)nc1)c1Br Chemical compound N#C/C=C/c(cc1Cl)cc(F)c1Nc(nc(Nc(cc1)ccc1C#N)nc1)c1Br SAISTKQHQAPCFB-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- IJKGKNGXXIJFKT-OWOJBTEDSA-N N#C/C=C/c(cc1Cl)cc(F)c1Nc(nc(Nc(cc1)ccc1C#N)nc1)c1NC=O Chemical compound N#C/C=C/c(cc1Cl)cc(F)c1Nc(nc(Nc(cc1)ccc1C#N)nc1)c1NC=O IJKGKNGXXIJFKT-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/50—Three nitrogen atoms
Abstract
【化1】
{式中、Aは−CH2−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−であり、R1は水素、アリール、ホルミル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニルであり、R2はヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、カルボキシル、シアノ、−C(=O)R6、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ(C1−6アルキル)アミノ、ポリハロメチルであり、X1は−NR1−、−O−、−S−、−S(=O)p−であり、R3はH、C1−6アルキル、ハロであり、R4はH、C1−6アルキル、ハロであり、R5はニトロ、アミノ、モノ−およびジC1−4アルキルアミノ、アリール、ハロ、−CHO、−CO−R6、−COOR7、−NH−C(=O)H、−NH−C(=O)R6、−CH=N−O−R8であり、R6はC1−4アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノまたはポリハロC1−4アルキルであり、R7は水素、C1−6アルキル、アリールC1−6アルキルであり、R8は水素、C1−6アルキル、アリールであり、pは1または2であり、アリールは場合により置換されていてもよいフェニルである}
で表されるHIV複製阻害剤、これらのN−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンまたは立体化学異性体形態、これらの化合物を活性材料として含有させた薬剤組成物、そして前記化合物および組成物を製造する方法。
Description
阻害薬)に耐性を示すようになった株(このような株を薬耐性もしくは多剤耐性HIV株と呼ぶ)の複製を阻害する能力が向上することで好ましく作用する化合物がもたらされることを見いだした。
Aは、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−であり、
R1は、各々独立して、水素、アリール、ホルミル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニルであり、
R2は、ヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、カルボキシル、シアノ、−C(=O)R6、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ(C1−6アルキル)アミノ、ポリハロメチルであり、
X1は、−NR1−、−O−、−S−、−S(=O)p−であり、
R3は、H、C1−6アルキル、ハロであり、
R4は、H、C1−6アルキル、ハロであり、
R5は、ニトロ、アミノ、モノ−およびジC1−4アルキルアミノ、アリール、ハロ、−CO−H、−CO−R6、−COOR7、−NH−C(=O)H、−NH−C(=O)R6、−CH=N−O−R8であり、
R6は、C1−4アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノまたはポリハロC1−4アルキルであり、
R7は、水素、C1−6アルキル、アリールC1−6アルキルであり、
R8は、水素、C1−6アルキル、アリールであり、
各pは、1または2であり、
各アリールは、フェニル、または各々がハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキルオキシ、アミノカルボニルから独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されているフェニルである}
で表される化合物、これらのN−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンまたは立体化学異性体形態に関する。
は分枝鎖飽和炭化水素基、例えばC1−4アルキルで定義した基およびペンチル、ヘキシル、2−メチルエチルなどを定義するものであり、C1−2アルキルは、メチルまたはエチルを定義するものであり、C3−7シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルの総称である。とりわけ好適なC1−6アルキルはC1−4アルキルまたはC1−2アルキルである。
、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、2−ヒドロキシプロピオン酸、2−オキソプロピオン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、2−ヒドロキシ安息香酸、4−アミノ−2−ヒドロキシ安息香酸などの如き適切な酸で処理することで便利に得ることができる。逆に、塩形態をアルカリで処理することで塩形態を遊離塩基形態に変化させることも可能である。
(a)Aが−CH2−CH2−または−CH=CH−であるか、或は(b)Aが−CH=CH−である、
式(I)で表される化合物または本明細書に示す式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
(a)R1が水素、ホルミル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニルであるか、
(b)R1が水素、C1−6アルキルであるか、
(c)R1が水素、メチルであるか、
(d)R1が水素である、
式(I)で表される化合物または本明細書に示す式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
(a)R2がシアノ、アミノカルボニルであるか、(b)R2がシアノである、
式(I)で表される化合物または本明細書に示す式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
(a)X1が−NR1−、−O−であるか、
(b)X1が−NR1−であるか、
(c)X1が−NH−、−N(C1−4アルキル)−、−O−であるか、
(d)X1が−NH−、−N(CH3)−、−O−であるか、
(e)X1が−NH−、−N(C1−4アルキル)−であるか、
(f)X1が−NH−、−N(CH3)−であるか、或は
(g)X1が−NH−である、
式(I)で表される化合物または本明細書に示す式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
(a)R3がH、C1−6アルキル、ハロであるか、(b)R3がH、C1−4アルキル、ハロであるか、(c)R3がH、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルであるか、(d)R3がH、メチルであるか、或は(e)R3がメチルである、
式(I)で表される化合物または本明細書に示す式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
(a)R4がH、C1−6アルキル、ハロであるか、(b)R4がH、C1−4アルキル、ハロであるか、(c)R4がH、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルであるか、(d)R4がH、メチルであるか、或は(e)R4がメチルである、
式(I)で表される化合物または本明細書に示す式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
(a)R5がニトロであるか、
(b)R5がアミノ、モノ−およびジC1−4アルキルアミノ、NH−C(=O)H、−NH−C(=O)R6であるか、
(c)R5がアミノ、モノ−およびジC1−4アルキルアミノであるか、
(d)R5がアリールであるか、
(e)R5がハロであるか、
(f)R5が−CO−H、−CO−R6、−COOR7であるか、
(g)R5が−CO−Hであるか、
(h)R5が−CO−R6であるか、
(i)R5が−COOR7であるか、
(j)R5が−CH=N−O−R8である、
式(I)で表される化合物または本明細書に示す式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
(a)R6がC1−4アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ
であるか、
(b)R6がC1−4アルキル、アミノまたはジメチルアミノであるか、
(c)R6がメチル、アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノであるか、
(d)R6がアミノまたはジメチルアミノであるか、
(e)R6がメチル、アミノまたはモノ−もしくはジメチルアミノ、ポリハロメチルである、
式(I)で表される化合物または本明細書に示す式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
(a)R7が水素、C1−4アルキルであるか、或は(b)R7が水素またはC1−2アルキルである、
式(I)で表される化合物または本明細書に示す式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
(a)R8が水素、C1−4アルキルであるか、或は(b)R8が水素またはC1−2アルキルである、
式(I)で表される化合物または本明細書に示す式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
(a)アリールがフェニル、または各々がハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキルオキシ、アミノカルボニルから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルであるか、
(b)アリールがフェニル、または各々がハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニルから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルであるか、
(c)アリールがフェニル、または各々がハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシカルボニル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルであるか、
(d)アリールがフェニル、または各々がハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルである、
式(I)で表される化合物または本明細書に示す式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
した如き脱離基である。
例えば水酸化ナトリウムまたはナトリウムメトキサイドなどと反応させることでR1が水素を表す式(I)で表される化合物に変化させることができる。R1がt−ブチルオキシカルボニルの場合、トリフルオロ酢酸を用いた処理でR1が水素である相当する化合物を製造することができる。
AcOHまたはCH3SO3Hの存在下で反応させることで実施可能である。
エチルエタンアミンなどおよび適切な溶媒、例えばCH3−CNなどの存在下で反応させることで実施することも可能である。
には、エイズ、エイズ関連症候群(ARC)、進行性全身性リンパ節腫(PGL)ばかりでなくレトロウイルスが原因で起こる慢性の中枢神経系疾患、例えばHIV媒介型認知症および多発性硬化症なども含まれる。
体または両方が水溶性重合体または式(I)で表される化合物を含んで成る別の相または式(I)で表される化合物および水溶性重合体を含んで成る固溶体の中に多少ともむらなく分散しているドメインまたは小さな領域を有する系にも関する。前記ドメインは固体状分散体の中に存在し、ある種の物理的特徴で顕著に特徴づけられ、大きさが小さくかつ固体状分散体全体に渡ってむらなくかつ無作為に分布している領域である。
a)式(I)で表される化合物および水溶性重合体を適切な溶媒に場合により高温で溶解させ、
b)点a)下でもたらされた溶液を場合により真空下で溶媒が蒸発するまで加熱する、
段階を含んで成る。その溶液をまた大きな表面の上に注ぎ込むことで薄膜を生じさせそして溶媒をそこから蒸発させることも可能である。
b)そのようにして得た混合物に場合により添加剤を混合し、
c)そのようにして得た混合物の加熱および混合を均一な溶融物が得られるまで実施し、d)そのようにして得た溶融物を1個以上のノズルに通して押出し、そして
e)その溶融物をこれが固化するまで冷却する、
段階を含んで成る。
Pa.s、最も好適には1から100mPa.sの重合体である。適切な水溶性重合体には、例えばアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースのアルカリ金属塩、カルボキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステル、澱粉、ペクチン、キチン誘導体、二糖、オリゴ糖および多糖、例えばトレハロース、アルギン酸またはこれのアルカリ金属およびアンモニウム塩、カラギナン、ガラクトマンナン、トラガカント、寒天、アラビアゴム(gummi arabicum)、グアーゴムおよびキサンタンゴム、ポリアクリル酸およびこれの塩、ポリメタアクリル酸およびこれの塩、メタアクリレート共重合体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体、ポリビニルアルコールとポリビニルピロリドンの組み合わせ、ポリアルキレンオキサイド、およびエチレンオキサイドとプロピレンオキサイドの共重合体が含まれる。好適な水溶性重合体はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
the Future、第9巻、No.8、577−578頁(1984)に記述した如きジメチル−β−シクロデキストリンが有用であり、ポリエーテル、例えばヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンおよびヒドロキシエチルβ−シクロデキストリンが例である。そのようなアルキルエーテルは置換度が約0.125から3、例えば約0.3から2のメチルエーテルであってもよい。前記ヒドロキシプロピルシクロデキストリンの製造は例えばβ−シクロデキストリンとプロピレンオキサイドの反応などで実施可能であり、それが示すMS値は約0.125から10、例えば約0.3から3などであり得る。
記化合物と化学的には結合しない表面修飾剤が含まれると考えている。
る。このように、本化合物をワクチンで通常用いられる薬学的に受け入れられるアジュバントと組み合わせてもよく、そして個人をHIV感染に対して長期間保護する予防的に有効な量で投与してもよい。
ファ、インターロイキン2、メチオニンエンケファリン、ジエチルジチオカルバメート、腫瘍壊死因子、ナルトレキオンなど;抗生物質、例えばペンタミジンイセチオレートなど;コリン作動薬、例えばタクリン、リバスティグミン、ドネペジル、ガランタミンなど;NMDAチャンネル遮断薬、例えばメマンチンなどと組み合わせて投与することも可能である。また、式(I)で表されるある化合物を式(I)で表される別の化合物と組み合わせることも可能である。
本明細書では以降、「DMSO」はジメチルスルホキサイドであるとして定義し、「TFA」はトリフルオロ酢酸であるとして定義し、「DMF」はN,N−ジメチルホルムアミドであるとして定義し、そして「THF」はテトラヒドロフランであるとして定義する。
中間体2(0.0182モル)と4−シアノアニリン(0.0182モル)の混合物を5分間加熱して溶解させた後、水と10%のK2CO3の混合物の中に注ぎ込んだ。CH2Cl2および少量のMeOHを加えた後、沈澱物を濾過し、そして乾燥させた。収量:化合物5を7.4g(95%、融点:>250℃)。
化合物5(0.0180モル)と塩化錫(II)二水化物(0.125モル)をエタノール(100ml)に入れることで生じさせた混合物を70℃で一晩撹拌した後、水と10%のK2CO3の混合物の中に注ぎ込んだ。セライトを用いて沈澱物を濾過で除去した。その濾液を取り出した後、沈澱物をCH2Cl2およびTHFで洗浄した。溶媒を蒸発させた。収量:化合物6を6.0g(87%、融点:>250℃)。
2,4−ジクロロ−5−ニトロ−ピリミジン(0.0153モル)と4−(2−シアノエテニル)−2−フルオロ−6−クロロ−フェニルアミン(0.0153モル)の混合物を5分間加熱して溶解させた後、水と10%のK2CO3の混合物の中に注ぎ込み、そしてCH2Cl2を用いた抽出を実施した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2 100;35−70μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量:2−クロロ−4−[4−(2−シアノエテニル)−2−フルオロ−6−クロロ−フェニルアミノ]−5−ニトロ−ピリミジンである中間体3を1.9g(35%、融点:217℃)。
.78g(95%、融点:>250℃)。
物を還流に1時間加熱した。塩化チオニルを真空下で除去した後、その残留物をCH2Cl2(5ml)で希釈した。その混合物を0℃に冷却した後、30%のアンモニア(2ml)を滴下した。その混合物を0℃で少なくとも1時間撹拌し、沈澱物を濾過し、水そしてジイソプロピル−エチルエーテルで洗浄した後、乾燥させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/MeOH/NH4OHが95/5/0.1;35−70μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量:化合物12を0.071g(47%、融点:>250℃)。
化合物6(0.000524モル)とパラホルムアルデヒド(0.00524モル)をアセトニトリル(10ml)に入れることで生じさせた室温の混合物にシアノホウ水素化ナトリウム(0.00262モル)を加えた。酢酸を数滴加えた後の混合物を室温で2時間撹拌した。その混合物を水と10%のK2CO3の中に注ぎ込んだ後、CH2Cl2で抽出した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2 100からCH2Cl2/MeOHが99/1;10μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量:0.070g。この画分に結晶化をジイソプロピル−エチル
エーテルを用いて受けさせた。沈澱物を濾過した後、乾燥させた。収量:化合物14を0.059g(27%、融点:>250℃)。
化合物15の製造
化合物8(0.000370モル)を蟻酸エチル(6ml)に入れて、これに室温で蟻酸(2ml)を加えた。この混合物を還流下で3時間撹拌した。その混合物を水と10%のK2CO3の中に注ぎ込んだ。沈澱物を濾過し、ジイソプロピル−エチルエーテルで洗浄した後、乾燥させた。その残留物に結晶化をCH2Cl2およびMeOHを用いて受けさせた。収量:化合物18を0.72g(45%、融点:250℃)。
化合物19(0.0003モル)と塩酸メトキシアミン(0.0004モル)をピリジン(4ml)に入れることで生じさせた懸濁液を室温で一晩撹拌し、水の中に注ぎ出し、濾過し、水で洗浄した後、真空下85℃で乾燥させた。その残留物(0.128g)をクロマシル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/CH3OHが100/0から95/5;5μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物31を0.065g(46%)得た(融点>250℃)。
化合物12(0.0001モル)と10%Pd/C(0.1g)をTHF(5ml)とMeOH(5ml)に入れることで生じさせた混合物に水添を3バールの圧力下室温で一晩受けさせた後、セライトを用いた濾過を実施した。その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物に結晶化をDIPEを用いて受けさせた。沈澱物を濾過した後、乾燥させることで化合物26を0.065g(81%)得た(融点:180℃)。
化合物6(0.0005モル)と10%Pd/C(0.2g)をTHF(8ml)とMeOH(6ml)に入れることで生じさせた混合物に水添を3バールの圧力下室温で一晩受けさせた後、セライトを用いた濾過を実施した。その濾液に蒸発を受けさせた。その画分をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/CH3OHが95/5;35−70μm)で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量:0.071g(35%)(融点:180℃)。
カプセル
式(I)で表される化合物を有機溶媒、例えばエタノール、メタノールまたは塩化メチレン、好適にはエタノールと塩化メチレンの混合物に溶解させる。重合体、例えばポリビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体(PVP−VA)またはヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)(典型的には5mPa.s)を有機溶媒、例えばエタノール、メタノール、塩化メチレンなどに溶解させる。適切には、そのような重合体をエタノールに溶解させる。前記重合体と化合物の溶液を混合した後、噴霧乾燥させる。化合物/重合体の比率を1/1から1/6に選択する。中間的範囲は1/1.5から1/3であり得る。適切な比率は1/6であり得る。次に、その噴霧乾燥させた粉末、即ち固体状分散体を投与用カプセルの中に充填する。1カプセル中の薬剤充填量を使用するカプセルの大きさに応じて50から100mgの範囲にする。
錠剤中心部の調製
式(I)で表される化合物が100gでラクトースが570gで澱粉が200gの混合物を充分に混合した後、5gのドデシル硫酸ナトリウムと10gのポリビニルピロリドンを約200mlの水に入れることで生じさせた溶液で湿らせる。その湿らせた粉末混合物をふるいにかけ、乾燥させた後、再びふるいにかける。次に、微結晶性セルロースを100gおよび水添植物油を15g加える。その全体を充分に混合した後、圧縮して錠剤にすることで、各々が活性材料を10mg含有する錠剤を10,000個得る。
10gのメチルセルロースを75mlの変性エタノールに入れることで生じさせた溶液
に5gのエチルセルロースを150mlのジクロロメタンに入れることで生じさせた溶液を加える。次に、ジクロロメタンを75mlおよび1,2,3−プロパントリオールを2.5ml加える。10gのポリエチレングリコールを溶融させた後、75mlのジクロロメタンに溶解させる。後者の溶液を前者に加えた後、オクタデカン酸マグネシウムを2.5g、ポリビニルピロリドンを5gおよび濃カラー懸濁液を30ml加えた後、その全体を均一にする。被覆装置を用いて、そのようにして得た混合物で前記錠剤中心部を被覆する。
薬剤耐性HIV株の発現が増加していることから、本化合物に数種の変異を持つ臨床的に単離したHIV株に対してそれらが示す効力に関する試験を受けさせた。そのような変異は逆転写酵素阻害剤に対する耐性に関連しており、その結果として、現在商業的に入手可能な薬剤、例えばAZTおよびデラビルジンなどに対していろいろな度合の表現型交差耐性を示すウイルスがもたらされる。
IIIB株は野性型HIV−LAI株である。
A株はHIV逆転写酵素の中に変異Y181Cを含有し、
B株はHIV逆転写酵素の中に変異K103Nを含有し、
C株はHIV逆転写酵素の中に変異L100Iを含有し、
D株はHIV逆転写酵素の中に変異Y188Lを含有し、
E株はHIV逆転写酵素の中に変異L100IおよびK103Nを含有し、
F株はHIV逆転写酵素の中に変異K103NおよびY181Cを含有し、そして
G株はHIV逆転写酵素の中に変異L100I、K103N、Y181C、V179I、Y181C、E138G、V179I、L2214F、V278V/IおよびA327A/Vを含有する。
Claims (13)
- 式
Aは、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−C≡C−であり、
R1は、各々独立して、水素、アリール、ホルミル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニルであり、
R2は、ヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、カルボキシル、シアノ、−C(=O)R6、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ(C1−6アルキル)アミノ、ポリハロメチルであり、
X1は、−NR1−、−O−、−S−、−S(=O)p−であり、
R3は、H、C1−6アルキル、ハロであり、
R4は、H、C1−6アルキル、ハロであり、
R5は、ニトロ、アミノ、モノ−およびジC1−4アルキルアミノ、アリール、ハロ、−CO−H、−CO−R6、−COOR7、−NH−C(=O)H、−NH−C(=O)R6、−CH=N−O−R8であり、
R6は、C1−4アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノまたはポリハロC1−4アルキルであり、
R7は、水素、C1−6アルキル、アリールC1−6アルキルであり、
R8は、水素、C1−6アルキル、アリールであり、
各pは、1または2であり、
各アリールは、フェニル、または各々がハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキルオキシ、アミノカルボニルから独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されているフェニルである}
で表される化合物、これのN−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンまたは立体化学異性体形態。 - Aが−CH2−CH2−または−CH=CH−であり、
R1が水素またはC1−6アルキルであり、
R2がシアノまたはアミノカルボニルであり、
X1が−NR1−、−O−であり、
R3がH、C1−6アルキル、ハロであり、
R4がH、C1−6アルキル、ハロである、
請求項1記載の化合物。 - R6がC1−4アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノであり、
R7が水素、C1−4アルキルであり、
R8が水素、C1−4アルキルであり、
アリールがフェニル、または各々がハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキルオキシ、アミノカルボニルから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルである、
請求項1または2記載の化合物。 - Aが−CH2−CH2−または−CH=CH−であり、
R1が水素であり、
R2がシアノであり、
X1が−NH−または−O−であり、
R3がH、C1−4アルキル、ハロであり、
R4がH、C1−4アルキル、ハロである、
請求項1または3記載の化合物。 - R6がC1−4アルキル、アミノまたはジメチルアミノであり、
R7が水素、C1−4アルキルであり、
R8が水素、C1−4アルキルであり、
アリールがフェニル、または各々がハロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニルから独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルである、
請求項1、2または4記載の化合物。 - Aが−CH=CH−であり、X1が−NH−であり、R3がメチルまたはハロであり、R4がメチルまたはハロであり、R6がアミノまたはジメチルアミノである請求項1から5のいずれか1項記載の化合物。
- R5がニトロであるか、或は
R5がアミノ;モノ−およびジC1−4アルキルアミノ;−NH−C(=O)H、−NH−C(=O)R6である、
請求項1から6のいずれか1項記載の化合物。 - R5がアリールであるか、或は
R5がハロである、
請求項1から6のいずれか1項記載の化合物。 - R5が−CO−H、−CO−R6、−COOR7である、
請求項1から6のいずれか1項記載の化合物。 - R5が−CH=N−O−R8である、
請求項1から4のいずれか1項記載の化合物。 - 薬剤として用いるための請求項1から10のいずれか1項記載の化合物。
- 薬学的に受け入れられる担体および請求項1から10のいずれか1項記載の化合物を活性材料として治療的に有効な量で含有して成る薬剤組成物。
- 請求項12記載の薬剤組成物を製造する方法であって、請求項1から8のいずれか1項記載の化合物を治療的に有効な量で薬学的に受け入れられる担体と密に混合することを特徴とする方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP04104805 | 2004-09-30 | ||
EP04104805.9 | 2004-09-30 | ||
PCT/EP2005/054932 WO2006035069A1 (en) | 2004-09-30 | 2005-09-29 | Hiv inhibiting 5-substituted pyrimidines |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008514681A true JP2008514681A (ja) | 2008-05-08 |
JP5046943B2 JP5046943B2 (ja) | 2012-10-10 |
Family
ID=34929637
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007534028A Expired - Fee Related JP5046943B2 (ja) | 2004-09-30 | 2005-09-29 | Hiv阻害性5−置換ピリミジン |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8946248B2 (ja) |
EP (1) | EP1797047B1 (ja) |
JP (1) | JP5046943B2 (ja) |
KR (1) | KR20070057837A (ja) |
CN (1) | CN101027288B (ja) |
AR (1) | AR051315A1 (ja) |
AT (1) | ATE542802T1 (ja) |
AU (1) | AU2005288866B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0516748B8 (ja) |
CA (1) | CA2575472C (ja) |
ES (1) | ES2380631T3 (ja) |
IL (1) | IL181056A (ja) |
MX (1) | MX2007003796A (ja) |
RU (1) | RU2410379C2 (ja) |
TW (1) | TW200626561A (ja) |
WO (1) | WO2006035069A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200702656B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016501185A (ja) * | 2012-11-08 | 2016-01-18 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | IL−12、IL−23および/またはIFNαの調節に有用なアルキルアミド置換ピリミジン化合物 |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2005288864B2 (en) * | 2004-09-30 | 2012-08-23 | Janssen Sciences Ireland Uc | HIV inhibiting 5-heterocyclyl pyrimidines |
CN101027288B (zh) | 2004-09-30 | 2013-04-17 | 泰博特克药品有限公司 | 抑制hiv的5-取代嘧啶 |
BRPI0607811B8 (pt) * | 2005-02-18 | 2021-05-25 | Janssen R & D Ireland | derivados de óxido de pirimidina de 2-(4-cianofenilamino) inibidores de hiv, composição farmacêutica compreendendo os mesmos, processo para preparar a referida composição e uso |
EP2004632B1 (en) * | 2006-03-30 | 2014-03-12 | Janssen R&D Ireland | Hiv inhibiting 5-amido substituted pyrimidines |
AU2007341228B2 (en) * | 2006-12-29 | 2013-04-18 | Janssen Sciences Ireland Uc | HIV inhibiting 5,6-substituted pyrimidines |
BRPI0720858B8 (pt) * | 2006-12-29 | 2021-05-25 | Janssen R & D Ireland | pirimidinas 6-substituídas inibidoras de hiv e composição farmacêutica que as compreende |
TWI548621B (zh) | 2011-04-22 | 2016-09-11 | 標誌製藥公司 | 經取代之二胺基甲醯胺及二胺基甲腈嘧啶、其組合物、及以該等治療之方法 |
US9139535B2 (en) * | 2012-07-12 | 2015-09-22 | Hetero Research Foundation | Process for rilpivirine using novel intermediate |
NZ715903A (en) | 2014-01-30 | 2017-06-30 | Signal Pharm Llc | Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use |
EA033530B1 (ru) | 2014-12-16 | 2019-10-31 | Signal Pharm Llc | Композиции 2-(трет-бутиламино)-4-((1r,3r,4r)-3-гидрокси-4-метилциклогексиламино)пиримидин-5-карбоксамида |
JP6903577B2 (ja) | 2014-12-16 | 2021-07-14 | シグナル ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 皮膚におけるc−Jun N末端キナーゼの阻害の測定方法 |
WO2016123291A1 (en) | 2015-01-29 | 2016-08-04 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Isotopologues of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide |
US10252981B2 (en) | 2015-07-24 | 2019-04-09 | Celgene Corporation | Methods of synthesis of (1R,2R,5R)-5-amino-2-methylcyclohexanol hydrochloride and intermediates useful therein |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003016306A1 (en) * | 2001-08-13 | 2003-02-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Hiv inhibiting pyrimidines derivatives |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3459731A (en) * | 1966-12-16 | 1969-08-05 | Corn Products Co | Cyclodextrin polyethers and their production |
CZ154398A3 (cs) | 1995-11-23 | 1998-08-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pevné směsi cyklodextrinů připravené vytlačováním taveniny |
NO311614B1 (no) | 1996-10-01 | 2001-12-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituerte diamino-1,3,5-triazinderivater |
ATE232521T1 (de) | 1998-03-27 | 2003-02-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Hiv hemmende pyrimidin derivate |
EP0945447A1 (en) | 1998-03-27 | 1999-09-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Trisubstituted 1,3,5-triazine derivatives for treatment of HIV infections |
BRPI9915552B8 (pt) * | 1998-11-10 | 2021-05-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | pirimidinas inibidoras da reprodução do hiv |
GB9828511D0 (en) | 1998-12-24 | 1999-02-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
EP1282606B1 (en) | 2000-05-08 | 2015-04-22 | Janssen Pharmaceutica NV | Hiv replication inhibiting pyrimidines and triazines |
US20030105090A1 (en) * | 2000-12-21 | 2003-06-05 | David Bebbington | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
TWI329105B (en) | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
MXPA05005146A (es) | 2002-11-15 | 2005-07-22 | Tibotec Pharm Ltd | Indolpiridinio sustituido como compuestos antiinfecciosos. |
US7504396B2 (en) | 2003-06-24 | 2009-03-17 | Amgen Inc. | Substituted heterocyclic compounds and methods of use |
US7531548B2 (en) * | 2004-09-30 | 2009-05-12 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd | HIV inhibiting 5-carbo- or heterocyclic substituted pyrimidines |
AU2005288864B2 (en) | 2004-09-30 | 2012-08-23 | Janssen Sciences Ireland Uc | HIV inhibiting 5-heterocyclyl pyrimidines |
CN101027288B (zh) | 2004-09-30 | 2013-04-17 | 泰博特克药品有限公司 | 抑制hiv的5-取代嘧啶 |
EP2004632B1 (en) | 2006-03-30 | 2014-03-12 | Janssen R&D Ireland | Hiv inhibiting 5-amido substituted pyrimidines |
BRPI0720858B8 (pt) | 2006-12-29 | 2021-05-25 | Janssen R & D Ireland | pirimidinas 6-substituídas inibidoras de hiv e composição farmacêutica que as compreende |
AU2007341228B2 (en) * | 2006-12-29 | 2013-04-18 | Janssen Sciences Ireland Uc | HIV inhibiting 5,6-substituted pyrimidines |
-
2005
- 2005-09-29 CN CN2005800325534A patent/CN101027288B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-09-29 US US11/576,315 patent/US8946248B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-09-29 TW TW094134108A patent/TW200626561A/zh unknown
- 2005-09-29 CA CA2575472A patent/CA2575472C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-09-29 ES ES05789686T patent/ES2380631T3/es active Active
- 2005-09-29 EP EP05789686A patent/EP1797047B1/en active Active
- 2005-09-29 JP JP2007534028A patent/JP5046943B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-09-29 BR BRPI0516748A patent/BRPI0516748B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-09-29 MX MX2007003796A patent/MX2007003796A/es active IP Right Grant
- 2005-09-29 WO PCT/EP2005/054932 patent/WO2006035069A1/en active Application Filing
- 2005-09-29 KR KR1020077006048A patent/KR20070057837A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-09-29 AT AT05789686T patent/ATE542802T1/de active
- 2005-09-29 AU AU2005288866A patent/AU2005288866B2/en not_active Ceased
- 2005-09-29 RU RU2007116172/04A patent/RU2410379C2/ru active
- 2005-09-30 AR ARP050104155A patent/AR051315A1/es not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-01-30 IL IL181056A patent/IL181056A/en active IP Right Grant
- 2007-03-29 ZA ZA200702656A patent/ZA200702656B/xx unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003016306A1 (en) * | 2001-08-13 | 2003-02-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Hiv inhibiting pyrimidines derivatives |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016501185A (ja) * | 2012-11-08 | 2016-01-18 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | IL−12、IL−23および/またはIFNαの調節に有用なアルキルアミド置換ピリミジン化合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2005288866B2 (en) | 2012-07-26 |
CN101027288A (zh) | 2007-08-29 |
TW200626561A (en) | 2006-08-01 |
BRPI0516748A (pt) | 2008-09-23 |
JP5046943B2 (ja) | 2012-10-10 |
WO2006035069A1 (en) | 2006-04-06 |
IL181056A (en) | 2014-02-27 |
ATE542802T1 (de) | 2012-02-15 |
ZA200702656B (en) | 2008-08-27 |
CA2575472C (en) | 2013-07-30 |
ES2380631T3 (es) | 2012-05-17 |
CA2575472A1 (en) | 2006-04-06 |
BRPI0516748B1 (pt) | 2019-11-19 |
IL181056A0 (en) | 2007-07-04 |
US20080262007A1 (en) | 2008-10-23 |
AR051315A1 (es) | 2007-01-03 |
AU2005288866A1 (en) | 2006-04-06 |
KR20070057837A (ko) | 2007-06-07 |
BRPI0516748B8 (pt) | 2021-05-25 |
EP1797047B1 (en) | 2012-01-25 |
EP1797047A1 (en) | 2007-06-20 |
RU2007116172A (ru) | 2008-11-10 |
US8946248B2 (en) | 2015-02-03 |
RU2410379C2 (ru) | 2011-01-27 |
MX2007003796A (es) | 2007-04-25 |
CN101027288B (zh) | 2013-04-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5046943B2 (ja) | Hiv阻害性5−置換ピリミジン | |
EP1797069B1 (en) | Hiv inhibiting 5-heterocyclyl pyrimidines | |
JP5162245B2 (ja) | Hiv阻害性5−炭素環または複素環置換ピリミジン | |
RU2403254C2 (ru) | Бициклические производные пиримидина, ингибирующие вич | |
JP5247154B2 (ja) | Hiv阻害性2−(4−シアノフェニルアミノ)ピリミジンオキシド誘導体 | |
JP5190272B2 (ja) | Hiv阻害性2(4−シアノフェニルアミノ)ピリミジン誘導体 | |
JP4251438B2 (ja) | Hiv阻害性ピラジノン誘導体 | |
AU2002315251B2 (en) | HIV inhibiting pyrazinone derivatives | |
AU2002315251A1 (en) | HIV inhibiting pyrazinone derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20080202 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080926 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20111213 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120312 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120319 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120403 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120410 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120612 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120710 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120717 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150727 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5046943 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |