JP4251438B2 - Hiv阻害性ピラジノン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、式
R1は水素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ、ホルミル、カルボキシル、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルカルボニル、アミノカルボニル、−S(=O)m−NH2、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルオキシ、アリール、アリールC1−6アルキル又はアリールオキシであり;
R2は水素;ハロ;メルカプト;ホルミル;シアノ;カルボキシル;アジド;ヒドロキシ;オキシラニル;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ;ホルミルアミノ;R5R6N−C(=O)−;R7−N=C(R8)−;C1−6アルキル−S(=O)m;アリール−S(=O)m;場合によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルオキシ、N−ヒドロキシ−イミノ、アリール又はHet1からそれぞれ独立して選ばれる1もしくは2個の置換基で置換されていることができるC2−6アルケニル;場合によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルオキシ、N−ヒドロキシ−イミノ、アリール又はHet1からそれぞれ独立して選ばれる1もしくは2個の置換基で置換されていることができるC2−6アルキニル;C1−6アルキルオキシ;ヒドロキシC1−6アルキルオキシ;アミノC1−6アルキルオキシ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルカルボニル;アリールカルボニル;Het1カルボニル;C1−6アルキルオキシカルボニル;C1−6アルキルカルボニルオキシ;アリール;アリールオキシ;アリールC1−6アルキルオキシ;アリールチオ;アリールC1−6アルキルチオ;モノ−もしくはジ(アリール)アミノ;Het1;Het1オキシ;Het1チオ;Het1C1−6アルキルオキシ;Het1C1−6アルキルチオ;モノ−もしくはジ(Het1)アミノ;C3−7シクロアルキル;C3−7シクロアルキルオキシ;C3−7シクロアルキルチオ;C1−6アルキルチオ;ヒドロキシC1−6アルキルチオ;アミノC1−6アルキルチオ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノC1−6アルキルチオ;場合によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルチオ、ヒドロキシ−C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシC1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルカルボニル−オキシ、アミノカルボニルオキシ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニルオキシ、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル−C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシカルボニルC1−6アルキルチオ、アリール、Het1、アリールオキシ、アリールチオ、アリールC1−6アルキルオキシ、アリールC1−6アルキルチオ、Het1C1−6アルキルオキシ、Het1C1−6アルキルチオ、C1−6アルキル−S(=O)m−オキシ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ、ホルミルアミノ、C1−6アルキルオキシカルボニルアミノ、C1−6アルキルオキシC1−6アルキルカルボニルアミノ、モノ−もしくはジ(アリール)アミノ、モノ−もしくはジ(アリールC1−4アルキル)アミノ、(C1−6アルキル)(アリールC1−4アルキル)アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキルオキシC1−4アルキル)アミノ、モノ−もしくはジ(アリールC1−4アルキルオキシ−C1−4アルキル)アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキルチオC1−4アルキル)アミノ、モノ−もしくはジ(アリールC1−4アルキルチオ−C1−4アルキル)アミノ、モノ−もしくはジ(Het1C1−4アルキル)アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキルオキシ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキルチオ、R9−C(=O)−NH−、R10−NH−C(=O)−NH−、R11−S(=O)2−NH−又は式
A1はCH又はNを示し、A2はCH2、NR12又はOを示し、但しA1がCHの場合、A2はCH2以外であり、該式(a−1)、(a−2)又は(a−3)の基は場合により水素、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル−C1−4アルキル、アミノC1−6アルキル、カルボニル、ヒドロキシ、シアノ、アミド、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノC1−6アルキル、4−ヒドロキシ−フェニル、4−シアノ−フェニルからそれぞれ独立して選ばれる1もしくは2個の置換基で置換されていることができ;
R3及びR4はそれぞれ独立してフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルを示し、ここで該芳香環のそれぞれは場合によりヒドロキシ、ハロ、場合によりシアノもしくは−C(=O)R13で置換されていることができるC1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、場合により1個もしくはそれより多いハロゲン原子又はシアノで置換されていることができるC2−6アルケニル、場合により1個もしくはそれより多いハロゲン原子又はシアノで置換されていることができるC2−6アルキニル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキルオキシ、ポリハロC1−6アルキルチオ、−S(=O)pR13、−NH−S(=O)pR13、−C(=O)R13、−NHC(=O)H、−C(=O)NHNH2、−NHC(=O)R13、−C(=NH)R13又は式
ここで各Aは独立してN、CH又はCR13であり;
BはNH、O、S又はNR13であり;
pは1又は2であり;
−X−は−NR14−;−NH−NH−;−N=N−;−O−;場合によりハロ、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルオキシ、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルで置換されていることができる−C1−6アルカンジイル−;−C(=O)−;−CHOH−;−S−;−S(=O)m−から選ばれる2価の基であり;
各mは独立して1又は2であり;
R5及びR6はそれぞれ独立して水素あるいは場合によりシアノ、C1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ又は式
A3及びA4はそれぞれ独立してCH2、NR12又はOを示し;
R7は水素、ヒドロキシ、C1−4アルキルオキシ、カルボキシC1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルオキシカルボニル−C1−4アルキルオキシ、C2−4アルケニルオキシ、C2−4アルキニルオキシ又はアリールC1−4アルキルオキシであり;
R8は水素、カルボキシル又はC1−4アルキルであり;
R9は水素;場合によりシアノ、C1−4アルキルオキシ、C1−4アルキル−S(=O)m−、アリール又はHet2で置換されていることができるC1−4アルキル;C1−4アルキルオキシ;C2−4アルケニル;アリールC2−4アルケニル;Het2C2−4アルケニル;C2−4アキニル;Het2C2−4アルキニル;アリールC2−4アルキニル;C3−7シクロアルキル;アリール;ナフチル;又はHet2であり;
R10はC1−4アルキル、アリールC1−4アルキル、アリール、アリールカルボニル、C1−4アルキルカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニル、C1−4アルキルオキシカルボニルC1−4アルキルであり;
R11は場合によりアリール又はHet3で置換されていることができるC1−4アルキル、ポリハロC1−4アルキル又は場合によりアリールもしくはHet3で置換されていることができるC2−4アルケニルであり;
R12は水素、C1−4アルキル又はC1−4アルキルカルボニルであり;
R13はC1−6アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ又はポリハロC1−6アルキルであり;
R14は水素;アリール;ホルミル;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシカルボニル;ホルミル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルオキシで置換されているC1−6アルキル;C1−6アルキルオキシカルボニルで置換されているC1−6アルキルオキシC1−6アルキルカルボニルであり;
アリールは場合によりヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1−6アルキル及びポリハロC1−6アルキルオキシからそれぞれ独立して選ばれる1、2、3、4又は5個の置換基で置換されていることができるフェニルであり;
Het1はピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ベンゾピロリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリニルから選ばれる単環式もしくは二環式複素環を示し、該単環式もしくは二環式複素環のそれぞれは場合によりハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルカルボニル又はポリハロC1−4アルキルからそれぞれ独立して選ばれる1、2もしくは3個の置換基で置換されていることができ;
Het2はピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾピロリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリニル、キノリノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリダジニル又は式
A5及びA6はそれぞれ独立してCH2又はOから選ばれ;
該単環式もしくは二環式複素環のそれぞれは場合によりハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルカルボニル、ポリハロC1−4アルキル又はアリールからそれぞれ独立して選ばれる1、2もしくは3個の置換基で置換されていることができ;
Het3はピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルから選ばれる単環式複素環を示し、該複素環のそれぞれは場合によりハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルカルボニル又はポリハロC1−4アルキルからそれぞれ独立して選ばれる1、2もしくは3個の置換基で置換されていることができる]
を有する新規な化合物、それらのN−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、第4級アミン及び立体化学的異性体に関する。
R1が水素、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、アリール、アリールC1−6アルキル又はアリールオキシであり;
R2が水素;ハロ;C1−6アルキルオキシ;ヒドロキシC1−6アルキルオキシ;アミノC1−6アルキルオキシ;モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノ−C1−6アルキルオキシ;アリール;アリールオキシ;アリールC1−6アルキルオキシ;アリールチオ;アリールC1−6アルキルチオ;Het1;Het1オキシ;Het1チオ;Het1C1−6アルキルオキシ;Het1C1−6アルキルチオ;場合によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルチオ、アリール、Het1、アリールオキシ、アリールチオ、アリールC1−6アルキルオキシ、アリールC1−6アルキルチオ、Het1C1−6アルキルオキシ、Het1C1−6アルキルチオからそれぞれ独立して選ばれる1、2もしくは3個の置換基で置換されていることができるC1−6アルキルであり、
R3及びR4がそれぞれ独立してフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルを示し、ここで該芳香環のそれぞれは場合によりヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、シアノ、アミノカルボニル、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキルオキシ、ポリハロC1−6アルキルチオからそれぞれ独立して選ばれる1、2、3、4又は5個の置換基で置換されていることができ;
−X−が−NR14−;−NH−NH−;−N=N−;−O−;−C1−6アルカンジイル−;−C(=O)−;−CHOH−;−S−;−S(=O)m−から選ばれる2価の基であり;
R14が水素;アリール;ホルミル;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシカルボニル;ホルミル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルオキシで置換されているC1−6アルキル;C1−6アルキルオキシカルボニルで置換されているC1−6アルキルオキシC1−6アルキルカルボニルであり;
アリールが場合によりヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1−6アルキル及びポリハロC1−6アルキルオキシからそれぞれ独立して選ばれる1、2、3、4又は5個の置換基で置換されていることができるフェニルであり;
Het1がピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ベンゾピロリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリニルから選ばれる単環式もしくは二環式複素環を示し、該単環式もしくは二環式複素環のそれぞれは場合によりハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルカルボニル又はポリハロC1−4アルキルからそれぞれ独立して選ばれる1、2もしくは3個の置換基で置換されていることができる
化合物である。
i)R1が水素、C1−6アルキル又はアリールC1−6アルキルであるか;あるいは
ii)R2が水素、C1−6アルキル又はアリールチオであるか;あるいは
iii)R3が場合により置換されていることができるフェニルであるか;あるいは
iv)R4が場合により置換されていることができるフェニルであるか;あるいは
v)XがO、S又はS(=O)mである。
4−[[3,4−ジヒドロ−4−メチル−6−(2−メチルフェノキシ)−3−オキソピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
4−[[6−(2,4−ジメチルフェノキシ)−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
4−[[3,4−ジヒドロ−4−メチル−6−[(2−メチルフェニル)チオ]−3−オキソピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−1,6−ジメチル−5−(2−メチルフェノキシ)−2(1H)−ピラジノン;
5−(2,4−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−3−(フェニルアミノ)−2(1H)−ピラジノン;
3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−5−[(2,4−ジメチルフェニル)チオ]−1,6−ジメチル−2(1H)−ピラジノン;
4−[[6−(2,4−ジメチルフェノキシ)−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−4−(フェニルメチル)ピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
4−[[6−(2,4−ジメチルフェノキシ)−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−4−(フェニルメチル)ピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
5−(2,4−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−3−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−2(1H)−ピラジノン;
5−(2,4−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−3−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−2(1H)−ピラジノン;
4−[[3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−6−[(2,4,6−トリメチルフェニル)チオ]ピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−1−メチル−5−[(2,4,6−トリメチルフェニル)チオ]−2(1H)−ピラジノン;
4−[[3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−6−[(2,4,6−トリメチルフェニル)スルホニル]ピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
4−[[6−(2,4−ジメチルフェニル)スルホニル]−3,4−ジヒドロ−4,5−ジメチル−3−オキソピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
4−[[3,4−ジヒドロ−4,5−ジメチル−3−オキソ−6−[(2,4,6−トリメチルフェニル)スルホニル]ピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
4−[[3,4−ジヒドロ−4,5−ジメチル−3−オキソ−6−[(2,4,6−トリメチルフェニル)スルフィニル]ピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
4−[[3,4−ジヒドロ−4,5−ジメチル−6−(2−メチルフェノキシ)−3−オキソピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
4−[[6−(2,4−ジメチルフェノキシ)−3,4−ジヒドロ−4,5−ジメチル−3−オキソピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
4−[[6−(2,4−ジメチルフェニル)チオ]−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−5−(2,4−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−2(1H)−ピラジノン;
3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−5−(2,4−ジメチルフェノキシ)−1,6−ジメチル−2(1H)−ピラジノン;
4−[[3,4−ジヒドロ−4,5−ジメチル−6−[(2−メチルフェニル)チオ]−3−オキソピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−5−(2,4−ジメチルフェニルチオ)−1,6−ジメチル−2(1H)−ピラジノン;
4−[[6−[(4−シアノフェニル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−3,4−ジメチル−5−オキソピラジニル]オキシ]−3,5−ジメチル−ベンゾニトリル;
4−[4,5−ジメチル−3−オキソ−6−(2,4,6−トリメチル−フェニルスルファニル)−3,4−ジヒドロ−ピラジン−2−イルアミノ]ベンゾニトリル;
4−[[6−[(2−メチルフェニル)チオ]−5−メチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−4−(フェニルメチル)ピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
4−[[3,4−ジヒドロ−5−メチル−6−[(2−メチルフェニル)チオ]−3−オキソピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
4−[[6−(2,4−ジメチルフェノキシ)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−4−(フェニルメチル)ピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
5−(2,4,6−トリメチルフェノキシ)−5−メチル−1−メチル−3−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−2(1H)−ピラジノン;
それらのN−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、第4級アミン類及びそれらの立体化学的異性体から選ばれる。
4−[[3,4−ジヒドロ−4−メチル−6−(2−メチルフェノキシ)−3−オキソピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
4−[[6−(2,4−ジメチルフェノキシ)−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
4−[[3,4−ジヒドロ−4−メチル−6−[(2−メチルフェニル)チオ]−3−オキソピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−1,6−ジメチル−5−(2−メチルフェノキシ)−2(1H)−ピラジノン;
5−(2,4−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−3−(フェニルアミノ)−2(1H)−ピラジノン;
3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−5−[(2,4−ジメチルフェニル)チオ]−1,6−ジメチル−2(1H)−ピラジノン;
4−[[6−(2,4−ジメチルフェノキシ)−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−4−(フェニルメチル)ピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
4−[[6−(2,4−ジメチルフェノキシ)−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−4−(フェニルメチル)ピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
5−(2,4−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−3−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−2(1H)−ピラジノン;
5−(2,4−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−3−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−2(1H)−ピラジノン;
4−[[3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−6−[(2,4,6−トリメチルフェニル)チオ]ピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−1−メチル−5−[(2,4,6−トリメチルフェニル)チオ]−2(1H)−ピラジノン;
4−[[3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−6−[(2,4,6−トリメチルフェニル)スルホニル]ピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
4−[[6−(2,4−ジメチルフェニル)スルホニル]−3,4−ジヒドロ−4,5−ジメチル−3−オキソピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
4−[[3,4−ジヒドロ−4,5−ジメチル−3−オキソ−6−[(2,4,6−トリメチルフェニル)スルホニル]ピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
4−[[3,4−ジヒドロ−4,5−ジメチル−3−オキソ−6−[(2,4,6−トリメチルフェニル)スルフィニル]ピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
4−[[3,4−ジヒドロ−4,5−ジメチル−6−(2−メチルフェノキシ)−3−オキソピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
4−[[6−(2,4−ジメチルフェノキシ)−3,4−ジヒドロ−4,5−ジメチル−3−オキソピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
4−[[6−(2,4−ジメチルフェニル)チオ]−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−5−(2,4−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−2(1H)−ピラジノン;
3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−5−(2,4−ジメチルフェノキシ)−1,6−ジメチル−2(1H)−ピラジノン;
4−[[3,4−ジヒドロ−4,5−ジメチル−6−[(2−メチルフェニル)チオ]−3−オキソピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−5−(2,4−ジメチルフェニルチオ)−1,6−ジメチル−2(1H)−ピラジノン;
4−[[6−[(4−シアノフェニル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−3,4−ジメチル−5−オキソピラジニル]オキシ]−3,5−ジメチル−ベンゾニトリル;
4−[4,5−ジメチル−3−オキソ−6−(2,4,6−トリメチル−フェニルスルファニル)−3,4−ジヒドロ−ピラジン−2−イルアミノ]ベンゾニトリル;
それらのN−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、第4級アミン及び立体化学的異性体から選ばれる化合物である。
4−[[3,4−ジヒドロ−4,5−ジメチル−6−(2−メチルフェノキシ)−3−オキソピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
4−[[6−(2,4−ジメチルフェノキシ)−3,4−ジヒドロ−4,5−ジメチル−3−オキソピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
4−[[6−[(2,4−ジメチルフェニル)チオ]−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
4−[[6−[(4−シアノフェニル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−3,4−ジメチル−5−オキソピラジニル]オキシ]−3,5−ジメチル−ベンゾニトリル;
それらのN−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、第4級アミン類及びそれらの立体化学的異性体から選ばれる。
発明の効果
式(I)の化合物の利用性の観点から、ウィルス感染、特にHIV感染に苦しむヒトを含む温血動物の処置の方法あるいはヒトを含む温血動物がそれらに苦しむのを予防する方法を提供する。該方法はヒトを含む温血動物に式(I)の化合物、それらのN−オキシド形態、製薬学的に許容され得る付加塩、第4級アミン又は可能な立体異性体の有効量を投与すること、好ましくは経口的に投与することを含む。
a)式(I)の化合物及び水溶性ポリマーを場合により高められた温度で適した溶媒中に溶解し;
b)a)点の下で得られる溶液を場合により真空下で、溶媒が蒸発するまで加熱する
段階を含む。溶液を大表面上に注いで薄いフィルムを形成し、そこから溶媒を蒸発させることもできる。
a)式(I)の化合物及び適した水溶性ポリマーを混合し、
b)場合によりかくして得られる混合物と添加剤を配合し、
c)かくして得られるブレンドを均一な溶融物が得られるまで加熱し且つ配合し、
d)かくして得られる溶融物を1つもしくはそれより多いノズルを介して押出し;そして
e)溶融物が固化するまでそれを冷却する
段階を含む溶融−押出し法である。
実験部分
A.中間化合物の製造
実施例A1
a.CH2Cl2(50ml)中の臭化オキサリル(8.82g)の溶液をジクロロメタン(200ml)中の2−(メチルアミノ)−プロパンニトリル臭化水素化物(3.30g)の懸濁液に滴下した。滴下の後、3滴のN,N−ジメチルホルムアミドを加え、得られる混合物をすぐに24時間還流させた。溶液の蒸発の後、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中の5%酢酸エチル)により精製し、3.90g(69%)の3,5−ジブロモ−2,6−ジメチル−2(1H)−ピラジノン(中間体1;融点 119〜120℃)を得た。
b.メチルアミノアセトニトリル塩酸塩[CAS−25808−30−4](43.91g、400ミリモル)を150mlのK2CO3(55.28g、400ミリモル)の水溶液で処理した。この水溶液をCH2Cl2(4x150ml)で抽出した。ジクロロメタン溶液をMgSO4上で乾燥し、15〜18℃において減圧下で蒸発させた。残留物を乾燥Et2O中に溶解し、溶液を介してHBrガスを泡立てた。沈殿を濾過により集め、デシケーター中で終夜乾燥し、32.62g(54%)のメチルアミノアセトニトリル臭化水素塩(中間体2a)を得た。
c.中間体2bの製造
実施例A2
a.2−プロパノール(50ml)中の中間体1(1.50g)、4−アミノベンゾニトリル(0.94g)及びショウノウスルホン酸(1.26g)の混合物を48時間還流させた(油浴120℃)。反応混合物の冷却後、濾過により沈殿を集め、2−プロパノール、炭酸カリウム水溶液、水及びジエチルエーテルで連続的に洗浄した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中の5%酢酸エチル)による精製は1.42gの5−ブロモ−3−(4−シアノフェニルアミノ)−1,6−ジメチル−2(1H)−ピラジノン(中間体3;融点 254〜255℃)を与えた。
b.中間体4の製造
実施例A3
a.中間体5の製造
b.中間体6の製造
c.中間体7の製造
実施例A4
a.中間体8の製造
b.中間体9の製造
c.中間体10の製造
B.最終的化合物の製造
実施例B1
a.化合物26の製造
b.化合物20の製造
c.化合物1の製造
実施例B2
化合物17及び化合物18の製造
実施例B3
a.化合物27の製造
b.化合物28の製造
実施例B4
化合物9の製造
実施例B5
化合物4及び
化合物5の製造
以下の試験を用いて本化合物の薬理学的活性を調べた。
Claims (18)
- 式
R1は水素、C 1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ポリハロC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、アリールC1-6アルキル又はアリールオキシであり;
R2は水素;ハロ;C 1-6アルキルオキシ;ヒドロキシC1-6アルキルオキシ;アミノC1-6アルキルオキシ;モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノ−C1-6アルキルオキシ;アリール;アリールオキシ;アリールC1-6アルキルオキシ;アリールチオ;アリールC1-6アルキルチオ;Het1;Het1オキシ;Het1チオ;Het1C1-6アルキルオキシ;Het1C1-6アルキルチオ;場合によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルチオ、アリール、Het1、アリールオキシ、アリールチオ、アリールC1-6アルキルオキシ、アリールC1-6アルキルチオ、Het1C1-6アルキルオキシ、Het1C1-6アルキルチオからそれぞれ独立して選ばれる1、2もしくは3個の置換基で置換されていることができるC1-6アルキルであり;
R3及びR4はそれぞれ独立してフェニルを示し、ここで該フェニルは場合によりヒドロキシ、ハロ、C 1-6アルキル、シアノ、アミノカルボニル、ポリハロC1-6アルキル、ポリハロC1-6アルキルオキシ、ポリハロC1-6アルキルチオからそれぞれ独立して選ばれる1、2、3、4又は5個の置換基で置換されていることができ;
−X−は−O−、−S−及び−S(=O)m−から選ばれる2価の基であり;
各mは独立して1又は2であり;
アリールは場合によりヒドロキシ、ハロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1-6アルキル及びポリハロC1-6アルキルオキシからそれぞれ独立して選ばれる1、2、3、4又は5個の置換基で置換されていることができるフェニルであり;
Het1はピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ベンゾピロリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリニルから選ばれる単環式もしくは二環式複素環を示し、該単環式もしくは二環式複素環のそれぞれは場合によりハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルキルオキシ、C1-4アルキルカルボニル又はポリハロC1-4アルキルからそれぞれ独立して選ばれる1、2もしくは3個の置換基で置換されていることができる ]
の化合物、そのN−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、第4級アミン又は立体化学的異性体。 - R1が水素、C1-6アルキル又はアリールC1-6アルキルであり;R2が水素、C1-6アルキル又はアリールチオであり;R3及びR4がアリールであり、XがO、S又は−S(=O)mである請求項1に記載の化合物。
- R1がC1-3アルキル又はアリールC1-6アルキルである請求項1又は2に記載の化合物。
- R1がメチルである請求項3に記載の化合物。
- R2がメチルである請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R3又はR4がシアノ、アミノカルボニル、C1-6アルキル、ハロ、ポリハロC1-6アルキルから選ばれる1、2もしくは3個の置換基で置換されているフェニルである請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R4がシアノ、アミノカルボニル、C1-6アルキル、ハロ、ポリハロメチルで置換されているフェニルである請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- 化合物が
4−[[3,4−ジヒドロ−4−メチル−6−(2−メチルフェノキシ)−3−オキソピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
4−[[6−(2,4−ジメチルフェノキシ)−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
4−[[3,4−ジヒドロ−4−メチル−6−[(2−メチルフェニル)チオ]−3−オキソピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−1,6−ジメチル−5−(2−メチルフェノキシ)−2(1H)−ピラジノン;
5−(2,4−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−3−(フェニルアミノ)−2(1H)−ピラジノン;
3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−5−[(2,4−ジメチルフェニル)チオ]−1,6−ジメチル−2(1H)−ピラジノン;
4−[[6−(2,4−ジメチルフェノキシ)−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−4−(フェニルメチル)ピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
4−[[6−(2,4−ジメチルフェノキシ)−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−4−(フェニルメチル)ピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
5−(2,4−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−3−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−2(1H)−ピラジノン;
5−(2,4−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−3−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−2(1H)−ピラジノン;
4−[[3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−6−[(2,4,6−トリメチルフェニル)チオ]ピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−1−メチル−5−[(2,4,6−トリメチルフェニル)チオ]−2(1H)−ピラジノン;
4−[[3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−6−[(2,4,6−トリメチルフェニル)スルホニル]ピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
4−[[6−(2,4−ジメチルフェニル)スルホニル]−3,4−ジヒドロ−4,5−ジメチル−3−オキソピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
4−[[3,4−ジヒドロ−4,5−ジメチル−3−オキソ−6−[(2,4,6−トリメチルフェニル)スルホニル]ピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
4−[[3,4−ジヒドロ−4,5−ジメチル−3−オキソ−6−[(2,4,6−トリメチルフェニル)スルフィニル]ピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
4−[[3,4−ジヒドロ−4,5−ジメチル−6−(2−メチルフェノキシ)−3−オキソピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
4−[[6−(2,4−ジメチルフェノキシ)−3,4−ジヒドロ−4,5−ジメチル−3−オキソピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
4−[[6−(2,4−ジメチルフェニル)チオ]−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−5−(2,4−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−2(1H)−ピラジノン;
3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−5−(2,4−ジメチルフェノキシ)−1,6−ジメチル−2(1H)−ピラジノン;
4−[[3,4−ジヒドロ−4,5−ジメチル−6−[(2−メチルフェニル)チオ]−3−オキソピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−5−(2,4−ジメチルフェニルチオ)−1,6−ジメチル−2(1H)−ピラジノン;
4−[[6−[(4−シアノフェニル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−3,4−ジメチル−5−オキソピラジニル]オキシ]−3,5−ジメチル−ベンゾニトリル;
4−[4,5−ジメチル−3−オキソ−6−(2,4,6−トリメチル−フェニルスルファニル)−3,4−ジヒドロ−ピラジン−2−イルアミノ]ベンゾニトリル;
4−[[6−[(2−メチルフェニル)チオ]−5−メチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−4−(フェニルメチル)ピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
4−[[3,4−ジヒドロ−5−メチル−6−[(2−メチルフェニル)チオ]−3−オキソピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
4−[[6−(2,4−ジメチルフェノキシ)−5−メチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−4−(フェニルメチル)ピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
5−(2,4,6−トリメチルフェノキシ)−5−メチル−1−メチル−3−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−2(1H)−ピラジノン;
それらのN−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、第4級アミン又は立体化学的異性体である請求項1に記載の化合物。 - 化合物が
4−[[3,4−ジヒドロ−4−メチル−6−(2−メチルフェノキシ)−3−オキソピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
4−[[6−(2,4−ジメチルフェノキシ)−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
4−[[3,4−ジヒドロ−4−メチル−6−[(2−メチルフェニル)チオ]−3−オキソピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−1,6−ジメチル−5−(2−メチルフェノキシ)−2(1H)−ピラジノン;
5−(2,4−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−3−(フェニルアミノ)−2(1H)−ピラジノン;
3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−5−[(2,4−ジメチルフェニル)チオ]−1,6−ジメチル−2(1H)−ピラジノン;
4−[[6−(2,4−ジメチルフェノキシ)−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−4−(フェニルメチル)ピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
4−[[6−(2,4−ジメチルフェノキシ)−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−4−(フェニルメチル)ピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
5−(2,4−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−3−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−2(1H)−ピラジノン;
5−(2,4−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−3−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−2(1H)−ピラジノン;
4−[[3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−6−[(2,4,6−トリメチルフェニル)チオ]ピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−1−メチル−5−[(2,4,6−トリメチルフェニル)チオ]−2(1H)−ピラジノン;
4−[[3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソ−6−[(2,4,6−トリメチルフェニル)スルホニル]ピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
4−[[6−(2,4−ジメチルフェニル)スルホニル]−3,4−ジヒドロ−4,5−ジメチル−3−オキソピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
4−[[3,4−ジヒドロ−4,5−ジメチル−3−オキソ−6−[(2,4,6−トリメチルフェニル)スルホニル]ピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
4−[[3,4−ジヒドロ−4,5−ジメチル−3−オキソ−6−[(2,4,6−トリメチルフェニル)スルフィニル]ピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
4−[[3,4−ジヒドロ−4,5−ジメチル−6−(2−メチルフェノキシ)−3−オキソピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
4−[[6−(2,4−ジメチルフェノキシ)−3,4−ジヒドロ−4,5−ジメチル−3−オキソピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
4−[[6−(2,4−ジメチルフェニル)チオ]−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−5−(2,4−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−2(1H)−ピラジノン;
3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−5−(2,4−ジメチルフェノキシ)−1,6−ジメチル−2(1H)−ピラジノン;
4−[[3,4−ジヒドロ−4,5−ジメチル−6−[(2−メチルフェニル)チオ]−3−オキソピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
3−[(4−クロロフェニル)アミノ]−5−(2,4−ジメチルフェニルチオ)−1,6−ジメチル−2(1H)−ピラジノン;
4−[[6−[(4−シアノフェニル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−3,4−ジメチル−5−オキソピラジニル]オキシ]−3,5−ジメチル−ベンゾニトリル;
4−[4,5−ジメチル−3−オキソ−6−(2,4,6−トリメチル−フェニルスルファニル)−3,4−ジヒドロ−ピラジン−2−イルアミノ]ベンゾニトリル;
それらのN−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、第4級アミン又は立体化学的異性体である請求項8に記載の化合物。 - 化合物が
4−[[3,4−ジヒドロ−4,5−ジメチル−6−(2−メチルフェノキシ)−3−オキソピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
4−[[6−(2,4−ジメチルフェノキシ)−3,4−ジヒドロ−4,5−ジメチル−3−オキソピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
4−[[6−[(2,4−ジメチルフェニル)チオ]−3,4−ジヒドロ−4−メチル−3−オキソピラジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
4−[[6−[(4−シアノフェニル)アミノ]−4,5−ジヒドロ−3,4−ジメチル−5−オキソピラジニル]オキシ]−3,5−ジメチル−ベンゾニトリル;
それらのN−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、第4級アミン又は立体化学的異性体である請求項8又は9に記載の化合物。 - 薬剤として用いるための請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- HIV(ヒト免疫不全ウィルス)感染の予防もしくは処置用の薬剤の製造のための請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 多剤耐性HIV感染の予防もしくは処置用の薬剤の製造のための請求項12に記載の化合物の使用。
- 製薬学的に許容され得る担体及び活性成分として請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物の治療的に有効な量を含む製薬学的組成物。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物の治療的に有効な量を製薬学的に許容され得る担体と緊密に混合することを特徴とする、請求項14に記載の製薬学的組成物の調製法。
- W1が適した離脱基を示す式(II)の中間体を、適した触媒、適した塩基及び適した溶媒の存在下に、好ましくは高められた温度で、式(III)の中間体と反応させ、
必要に応じて、(I)の化合物を当該技術分野において既知の変換に従って互いに転換し;そしてさらに必要に応じて、酸を用いる処理により式(I)の化合物を治療的に活性な無毒性の酸付加塩に転換するか、あるいは逆に、アルカリを用いる処理により酸付加塩の形態を遊離の塩基に転換し;そして必要に応じて、それらの立体化学的異性体又はN−オキシド形態を製造することを特徴とする、請求項1に記載の化合物の製造法。 - (a)請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物及び(b)他の抗レトロウィルス性化合物を、HIV感染の処置における同時、分離又は順次使用のための組み合わせ調剤として含有する製品。
- 製薬学的に許容され得る担体ならびに活性成分として(a)請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物及び(b)他の抗レトロウィルス性化合物を含んでなる製薬学的組成物。
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