BRPI0516748B1

BRPI0516748B1 - pirimidinas 5-substituídas inibidoras de hiv e composição farmacêutica que as compreende

Info

Publication number: BRPI0516748B1
Application number: BRPI0516748-5A
Authority: BR
Inventors: Heeres Jan; Emile Georges Guillemont Jérôme; Joannes Lewi Paulus
Original assignee: Janssen Sciences Ireland Uc; Janssen R&D Ireland; Tibotec Pharm Ltd
Priority date: 2004-09-30
Filing date: 2005-09-29
Publication date: 2019-11-19
Also published as: AU2005288866B2; CN101027288A; TW200626561A; BRPI0516748A; JP5046943B2; WO2006035069A1; IL181056A; ATE542802T1; JP2008514681A; ZA200702656B; CA2575472C; ES2380631T3; CA2575472A1; IL181056A0; US20080262007A1; AR051315A1; AU2005288866A1; KR20070057837A; BRPI0516748B8; EP1797047B1

Abstract

pirimidinas 5-substituídas inibidoras de hiv. inibidores de replicação de hiv de fórmula (1), um n-óxido, um sal de adição farmaceuticamente aceitável, uma amina quaternária ou uma forma estereoquimicamente isomérica destes, em que a é ch~ 2~-ch~ 2~, -ch=ch, -c<154>c-; r¹ é hidrogênio, arila, formila, c~ 1-6~ alquilcarbonila, c~ 1-6~ alquila, c~ 1-6~ alquiloxicarbonila, r² é hidróxi, halo, c~ 1-6~ alquila, carboxila, ciano, -c(=o)r^ 6^, nitro, amino, mono ou di(c~ 1-6~ alquil)amino, polialometila; x~ 1~ é -nr¹-, -o-, -s-, -s(=o)~ p~-; r³ é h, c~ 1-6~ alquila, halo; r^ 4^ é h, c~ 1-6~ alquila, halo; r^ 5^ é nitro, amino, mono e di-c~ 1- 4~ alquilamino, arila, halo, -cho, -co-r^ 6^, -coor^ 7^, -nh-c(=o)h, -nh-c(=o)r^ 6^, -ch=n-o-r^ 8^; r^ 6^ é c~ 1~-c~ 4~ alquila, amino, mono ou di(c1-4 alquil)amino, ou polialo c~ 1-4~ alquila; r^ 7^ é hidrogênio, c~ 1-6~ alquila, aril c~ 1-6~ alquila; r^ 8^ é hidrogênio, c~ 1-6~ alquila, arila; cada p é 1 ou 2; arila é opcionalmente substituída por fenila; composições farmacêuticas que contêm esses compostos como ingrediente ativo e processos para preparar os ditos compostos e composições.

Description

5-SUBSTITUÍDAS INIBIDORAS DE HIV E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE AS COMPREENDE.

A presente invenção refere-se a derivados de pirimidina tendo propriedades inibidoras da replicação de HIV (Vírus da Imunodeficiência Humana). A invenção refere-se ainda a métodos para sua preparação e composições farmacêuticas compreendendo os mesmos. A invenção refere-se também ao uso dos ditos compostos na prevenção ou no tratamento de infecção com HIV.

Resistência do vírus HIV aos fármacos anti-HIV correntemente disponíveis continua a ser uma principal causa da falha da terapia. Isso tem levado à introdução da terapia de combinação de dois ou mais agentes antiHIV tendo usualmente um diferente perfil de atividade. Um progresso significante foi feito pela introdução da terapia HAART (Terapia Anti-Retroviral Altamente Ativa), que tem resultado em significante redução da morbidez e mortalidade de populações de pacientes com HIV tratados com ela. HAART envolve várias combinações de inibidores de transcriptase reversa nucleosídeo (NRTIs), inibidores de transcriptase reversa não-nucleosídeo (NNRTIs) e inibidores de protease (PIs). Diretrizes correntes para terapia anti-retroviral recomendam tal regime de terapia de combinação tripla para o tratamento inicial. Contudo, essas terapias de multifármaco não eliminam completamente o HIV e tratamento de longo prazo resulta usualmente em resistência a multifármacos. Em particular, metade dos pacientes que recebem a terapia de combinação anti-HIV não respondem inteiramente ao tratamento, principalmente devido à resistência do vírus a uma ou mais fármacos usados. Tem sido também mostrado que vírus resistente é transportado para indivíduos recentemente infectados, resultando em opções de terapia severamente limitadas para esses pacientes (naive) nunca tratados com os fármacos.

Há, portanto, uma contínua necessidade por novas combinações de ingredientes que sejam eficazes contra HIV. Novos tipos de ingredientes ativos anti-HIV eficazes, que diferem em estrutura química e perfil de atividade, são úteis em novos tipos de terapia de combinação. Encontrar tais ingredientes ativos é, portanto, uma meta altamente desejável a se alcançar.

Petição 870190033933, de 09/04/2019, pág. 8/20

A presente invenção tem o objetivo de proporcionar novas séries particulares de derivados de pirimtdina tendo propriedades inibidores de repiicação de HIV. WO 99/50250, WO 00/27825 e WO 01/85700 descrevem certas aminopirimídinas substituídas e o WO 99/50256 e EP-834 507 descrevem aminotriazinas tendo propriedades inibidoras de replicação de HIV.

Os compostos da invenção diferem dos compostos da técnica anterior em estrutura, atividade farmacológica e/ou potência farmacológica. Foi verificado que a introdução de certos substituintes na posição 5 de pirimidinas especificamente substituída resulta em compostos que agem não somente favoravelmente em termos de sua capacidade de inibir a replicação de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), mas também pela sua aperfeiçoada capacidade de inibir a replicação de cepas mutantes, em particular cepas que se tornaram resistentes a uma ou mais fármacos NNRTI (fármacos Inibidoras de Transcriptase Reversa Não-Nucleosídeo), cujas cepas são referidas como cepas de HIV resistentes o fármaco ou a multifármacos.

Assim, em um aspecto, a presente invenção refere-se a compostos de fórmula ,CN A

os N-óxidos, sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, aminas quaternárias ou formas estereoquimicamente isoméricas destes, em que

A é -CH₂-CH₂, -CH=CH, -ChC-;

cada R¹ é, independentemente, hidrogênio, arila, formila, Ci_₆ alquilcarbonila, Ci-6 alquila, Ci_₆ alquiloxicarbonila;

R² é hidróxi, halo, C-|.₆ alquila, carboxila, ciano, -C(=O)R⁶, nitro, amino, mono ou di(Ci-e alquil)amino, polialometila;

X! é -NR¹-, -O-, -S-, -S(=O)_P-;

R³ é H, C1-6 alquila, halo;

R⁴ é H, Ci-6 alquila, halo;

R⁵ é nitro, amino, mono e di-Ci.₄ alquilamino, arila, halo, -CO-H, -CO-R⁶, COOR⁷, -NH-C(=O)H, -NH-C(=O)R⁶, -CH=N-O-R⁸;

R⁶ é C1-C4 alquila, amino, mono ou di(C₄_4 alquil)amino, ou polialo Ct-4 alquila;

R⁷ é hidrogênio, Ci_₆ alquila, aril C1.6 alquila;

R⁸ é hidrogênio, Ci_₆ alquila, arila:

cada p é 1 ou 2;

cada arila é fenila ou fenila substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes, cada um, independentemente, selecionado de halo, hidróxi, mercapto, Ci-₆ alquila, hidróxi-CrCe alquila, amino Ci-C₆ alquila, mono ou di(Ci-Ce alquil)amino Ci-Ce alquila, C-i-Ce alquilcarbonila, C3-C7 cicloalquila, C-j-Ce alquilóxi, CfCe alquiloxicarbonila, C-i-Cg alquiltio, ciano, nitro, polialo CrC₆ alquila, polialo C-i-C₆ alquilóxi, aminocarbonila.

Como usado acima ou abaixo, C1.4 alquila como um grupo ou parte de um grupo define radicais de hidrocarbonato saturado de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono, tais como metila, etila, propila, 1 -metiletila, butila; C-μβ alquila como um grupo ou parte de um grupo define radicais de hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como o grupo definido para C-μ alquila e pentila, hexila, 2-metilbutila e similares; C1-2 alquila define metila ou etila; C3.7 cicloalquila é genérico para ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila ou cicloeptila. Dentre as C1.6 alquilas preferidas estão a C1.4 alquila ou Ci.₂alquila.

Como usado aqui acima, o termo (=0) forma uma fração carbonila quando ligado a um átomo de carbono, uma fração de sulfóxido quando ligado a um átomo de enxofre e uma fração sulfonila quando dois destes termos são ligados a um átomo de enxofre.

Os termos carboxila, carbóxi ou hidroxicarbonila referem-se a um grupo -COOH.

O termo halo é genérico para flúor, cloro, bromo e iodo. Como usado acima e abaixo, polialometila, como um grupo ou parte de um grupo, é definida como metila mono ou polialossubstituída, em particular metila com um ou mais átomos de flúor, por exemplo, fluormetila, difluormetila ou trifluormetila; polialo C1-4 alquila ou polialo C1-6 alquila, como um grupo ou parte de um grupo, é definida como C1.4 alquila ou C1.6 alquila, mono ou polialo 5 substituída, por exemplo, os grupos definidos em halometila, 1,1-diflúor-etila,

2,2,2-trifluoretila, pentafluoretila e similares. No caso em que mais que um átomo de halogênio é ligado a um grupo alquila dentro da definição de polialometila, polialo-C-M alquila ou polialo-C-i-e alquila, eles podem ser iguais ou diferentes.

Quando quer que isso ocorra na definição dos compostos de fórmula (I) ou em qualquer um dos subgrupos especificados aqui, cada arila é, independentemente, como especificada acima na definição dos compostos de fórmula (I) ou nas definições mais restritas de arila como especificada acima.

Quando qualquer variável ocorre mais que uma vez em qualquer radical, cada definição de cada variável é independente.

Quaisquer das restrições nas definições dos radicais aqui significam que são aplicáveis ao grupo de compostos de fórmula (I) bem como a qualquer subgrupo definido ou mencionado aqui.

Linhas traçadas a partir dos substituintes para os sistemas de anel indicam que a ligação pode ser feita a qualquer um dos átomos do anel adequado.

Para uso terapêutico, sais dos compostos de fórmula (I) são aqueles em que o contra-íon é farmaceuticamente aceitável. Contudo, sais de 25 ácidos e bases, que não são farmaceuticamente aceitáveis podem ser também de utilidade, por exemplo, na preparação ou purificação de um composto farmaceuticamente aceitável. Todos os sais, se farmaceuticamente aceitáveis ou não, estão incluídos no âmbito da presente invenção.

Os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, como mencio30 nados acima, significam que compreendem as formas de sais de adição ácida, atóxicos, terapeuticamente ativos que os compostos de fórmula (I) são capazes de formar. Os últimos podem ser convenientemente obtidos por /9 tratamento da forma de base com tais ácidos apropriados como ácidos inorgânicos, por exemplo, ácidos halogenídricos, tais como clorídrico, bromídrico e similares; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico e similares; ou ácidos orgânicos, por exemplo, acético, propanóico, hidroxiacético, 2hidroxipropanóico, 2-oxopropanóico, oxálico, malônico, succínico, maléico, fumárico, málico, tartárico, 2-hidróxi-1,2,3-propanotricarboxílico, metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, 4-metilbenzenossulfônico, cicloexanosulfâmico, 2-hidroxibenzóico, 4-amino-2-hidroxibenzóico e ácidos similares. Inversamente, a forma de sal pode ser convertida por tratamento com álcali na forma de base livre.

Os compostos de fórmula (I) contendo prótons ácidos podem ser convertidos em suas formas de sais de metal atóxicos e de adição de amina, terapeuticamente ativos, por tratamento com base orgânicas e inorgânicas apropriadas. Formas de sais de bases apropriadas compreendem, por exemplo, os sais de amônio, os sais de metais alcalinos e alcalinos terrosos, por exemplo, os sais de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio, e similares, sais com bases orgânicas, por exemplo, sais de aminas alifáticas e aromáticas, primárias, secundárias e terciárias, tais como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, os quatro isômeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina, a benzatina, N-metil-Dglucamina, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol, hidrabamina, e sais com aminoácidos, tais como, por exemplo, arginina, lisina e similares, inversamente, a forma de sal pode ser convertida por tratamento com ácido na forma de ácido livre. O termo sal de adição compreende também os hidratos e formas de adição de solvente, os quais os compostos de fórmula (I) são capazes de formar. Exemplos de tais formas são, por exemplo, hidratos, alcoolatos e similares.

O termo amina quaternária, como usado anteriormente aqui, define os sais de amônio quaternário, os quais os compostos de fórmula (I) são capazes de formar por reação entre um nitrogênio básico de um com posto de fórmula (I) e um agente de quaternização apropriado, tal como, por exemplo, um halogeneto de alquila opcionalmente substituído, halogeneto de arila ou halogeneto de alquil arila, por exemplo, iodeto de metila ou iodeto de benzila. Outros reagentes com bons grupos de saída podem ser também usados, tais como trifluormetanossulfonatos de alquila, metanossulfonato de alquila, e p-toluenossulfonatos de alquila. Uma amina quaternária tem um nitrogênio carregado positivamente. Contra-íons farmaceuticamente aceitáveis incluem cloro, bromo, iodo, trifluoracetato e acetato. O contra-íon selecionado pode ser introduzido usando-se resinas de troca iônica.

As formas N-óxido dos presentes compostos significam que compreendem os compostos de fórmula (I), em que um ou vários átomos de nitrogênio terciário são oxidados para o assim chamado N-óxido.

Será apreciado que alguns dos compostos de fórmula (I) e seus N-óxidos, sais de adição, aminas quaternárias, e formas estereoquimicamente isoméricas podem conter um ou mais centros de quiralidade e existem como formas estereoquimicamente isoméricas.

O termo formas estereoquimicamente isoméricas, como usado acima, define todas as possíveis formas estereoisoméricas, as quais os compostos de fórmula (I), e seus N-óxidos, sais de adição, aminas quaternárias ou derivados fisiologicamente funcionais podem possuir. A menos que de outro modo mencionado ou indicado, a designação química dos compostos denota a mistura de todas as possíveis formas estereoquimicamente isoméricas, em que as ditas misturas contêm todos os diastereômeros e enantiômeros da estrutura molecular básica bem como cada uma das formas isoméricas individuais de fórmula (I) e seus N-óxidos, sais, solvatos ou aminas quaternárias substancialmente livres, isto é, associados a menos que 10%, preferivelmente menos que 5%, em particular menos que 2% e mais preferivelmente menos que 1% dos outros isômeros. Assim, quando um composto de fórmula (I) é, por exemplo, especificado como (E), isto significa que o composto está substancialmente livre do isômero (Z). Em particular, os centros estereogênicos podem ter as configurações R ou S; substituintes em radicais cíclicos bivalentes (parcialmente) saturados podem ter tanto a !C :·. ·:· .·. :·· .: .·· ··: : .·.

configuração cis como a trans.

Compostos tendo duplas ligações podem ter uma estereoquímica em E (opostos) ou Z (juntos) na dita dupla ligação. Os termos cis, trans, R, S, EeZ são bem conhecidos daquele versado na técnica.

As formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos de fórmula (I) estão também incluídas no escopo desta invenção.

Alguns dos compostos de fórmula (I) podem existir também em sua forma tautomérica. Tais formas, embora não explicitamente indicadas na fórmula acima, estão incluídas no escopo da presente invenção.

Sempre que usado daqui por diante, o termo compostos de fórmula (I) tem o objetivo de incluir suas formas N-óxido, seus sais, suas aminas quaternárias e suas formas estereoquimicamente isoméricas. De interesse especial são aqueles compostos de fórmula (I), que são estereoquimicamente puros.

Subgrupos particulares dos compostos de fórmula (I) ou quaisquer dos subgrupos dos compostos de fórmula (I), especificada aqui, são as formas de não-sais, os saís, as formas N-óxido e formas estereoquimicamente isoméricas. Entre estes, os de interesse são as formas de não-sal, os sais e a formas estereoquimicamente isoméricas. Como usado aqui, o termo forma de não-sal refere-se à forma de um composto que não é um sal, que, na maior parte dos casos, será a forma de base livre.

Quando quer que seja feita menção, aqui acima e posteriormente, que os substituintes podem ser selecionados, cada um, independentemente, de uma lista de várias definições, tais como, por exemplo, R⁹ e R¹⁰, todas as combinações possíveis são pleiteadas, as quais são quimicamente possíveis ou as quais levam às moléculas quimicamente estáveis.

É para ser entendido que quaisquer dos subgrupos dos compostos de fórmulas (I), como definidas aqui, pretendem também compreender quaisquer pró-fármacos, N-óxidos, sais de adição, aminas quaternárias, complexos de metal e formas estereoquimicamente isoméricas de tais compostos.

Subgrupos particulares dos compostos de fórmula (I) são aque/7 ⁸ :/ ·: */ : . ·?

·· · · · ····· ··· · · • · · · ♦ · _ο les compostos de fórmula (I), ou qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I), especificada aqui, em que:

(a) A é -CH2-CH2 ou -CH=CH-; ou em que (b) A é -CH=CH-.

Ainda, subgrupos dos compostos de fórmula (I) são aqueles compostos de fórmula (I), ou qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I), especificada aqui, em que:

(a) R¹ é hidrogênio, formila, Ci_₆ alquilcarbonila, Ci-₆ alquila, Ci_₆ alquiloxicarbonila;

(b) R¹ é hidrogênio, alquila C-i-e;

(c) R¹ é hidrogênio, metila;

(d) R¹ é hidrogênio.

Ainda, os subgrupos dos compostos de fórmula (I) são aqueles compostos de fórmula (I), ou qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I), especificada aqui, em que (a) R² é ciano, aminocarbonila; ou em que (b) R² é ciano.

Outros subgrupos de compostos de fórmula (I) são aqueles compostos de fórmula (I), ou qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I) especificada aqui, em que:

(a) Xi é -NR¹-, -O-;

(b) Χ_Ί é -NR¹-;

(c) Xi é -NH-, -N(Ci_4 alquila)-, -O-;

(d) X-jé-NH-, -N(CH₃)-, -O-;

(e) Xi é -NH-, -N(Ci-4 alquila)-;

(f) Xt é -NH-, -N(CH₃)-; ou (g) Xi é -NH-,

Outros subgrupos dos compostos de fórmula (I) são aqueles compostos de fórmula (I), ou qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I), especificada aqui, em que:

(a) R³ é H, Ci-₆ alquila, halo; (b) R³ é H, C1.4 alquila, halo; (c) R³ é H, flúor, cloro, bromo, metila; (d) R³ é H, metila; ou em que (e) R³ é metila.

Ainda outros subgrupos dos compostos de fórmula (I) são aqueles compostos de fórmula (I), ou qualquer subgrupo de compostos de fórmu9 la (I), especificada aqui, em que:

(a) R⁴ é H, Cve alquila, halo; (b) R⁴ é H, Ci_₄ alquila, halo; (c) R⁴ é H, flúor, cloro, bromo, metila: (d) R⁴ é H, metila; (e) R⁴ é metila.

Ainda outros subgrupos dos compostos de fórmula (I) são aqueles compostos fórmula (I), ou qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I), especificada aqui, em que:

(a) R⁵ é nitro;

(b) R⁵ é amino, mono e dí-C-1-4 alquilamino, -NH-C(=O)H, -NH-C(=O)R⁶;

(c) R⁵ é amino, mono e di-C-1-4 alquilamino;

(d) R⁵ é arila;

(e) R⁵ é halo;

(f) R⁵ é -CO-H, -CO-R⁶, -COOR⁷;

(g) R⁵é-CO-H;

(h) R⁵ é -CO-R⁶;

(i) R⁵ é -COOR⁷;

(j) R⁵ é -CH=N-O-R⁸.

Ainda outros subgrupos dos compostos de fórmula (I) são aqueles compostos de fórmula (I), ou qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I), especificada aqui, em que:

(a) R⁶ é Cm alquila, amino, mono ou di(alquil Ci-4)amino;

(b) R⁶ é C-j-4 alquila, amino ou dimetilamino;

(c) R⁶ é metila, amino, mono ou dimetilamino;

(d) R⁶ é amino ou dimetilamino;

(e) R⁶ é metila, amino ou mono ou dimetilamino, polialometila.

(a) R⁷ é hidrogênio, C-m alquila; ou em que (b) R⁷ é hidrogênio ou C1.2 alquila.

/9 ίο :·. ·:· .·. :·· .: .·· ··: : .·.

(a) R⁸ é hidrogênio, C-m alquila; ou em que (b) R⁸ é hidrogênio ou C1.2 alquila.

Outros subgrupos dos compostos de fórmula (I) são aqueles compostos de fórmula (I), ou qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I) especificada aqui, em que:

(a) arila é fenila ou fenila substituída com um, dois ou três substituintes, cada um, independentemente, selecionado de halo, hidróxi, mercapto, Ci_₆ alquila, hidróxi Ci-e alquila, amino Ci_₆ alquila, mono ou di(Ci_₆ alquil)amino C-i-6 alquila, C-i-6 alquilcarbonila, C3.7 cicloalquila, Ci^ alquilóxi, Ci_₆ alquiloxicarbonila, C1-6 alquiltio, ciano, nitro, polialo Ci.₆ alquila, polialo Ci_₆ alquilóxi, aminocarbonila.

(b) arila é fenila ou fenila substituída com um, dois ou três substituintes, cada um, independentemente, selecionado de halo, hidróxi, mercapto, Ci_₆ alquila, hidróxi C1.6 alquila, amino Ci-₆ alquila, mono ou di(Ci-₆ alquil)amino Ci_₆ alquila, C-[_6 alquilcarbonila, Ci-₆ alquilóxi, Ci_₆ alquiloxicarbonila, C-t-6 alquiltio, ciano, nitro, trifluormetila, trifluormetóxi, aminocarbonila.

(c) arila é fenila ou fenila substituída com um, dois ou três substituintes, cada um, independentemente, selecionado de halo, hidróxi, C-i-β alquila, hidróxi Ci6 alquila, amino Ci_₆ alquila, mono ou di(Ci_₆ alquil)amino Ci_₆ alquila, Ci„₆alquilcarbonila, Cve alquilóxi, C-|.₆ alquiloxicarbonila, ciano, nitro, trifluormetila.

(d) arila é fenila ou fenila substituída com um, dois ou três substituintes, cada um, independentemente, selecionado de halo, hidróxi, Ci_6 alquila, C-i-6 alquilóxi, ciano, nitro, trifluormetila.

De particular interesse são aqueles compostos de fórmula (I) ou quaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (l), em que A é CH=CH- e em que os substituintes em A estão em uma configuração em E (isto é, os assim chamados Έ’-isômeros).

Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados pela reação de um intermediário de fórmula (II), em que W-ι representa um grupo de saída adequado, tal como, por exemplo, halogênio, por exemplo, cloro, bromo, uma tosila, mesila, e grupos similares, com um intermediário de fórmula (III).

:·. ·:· .·. :·· .: .·· ··; : .·.

A reação do derivado de pirimidina (II) com a amina (111) é tipicamente conduzida em presença de um solvente adequado. Solventes adequados são, por exemplo, um álcool, tais como, por exemplo, etanol, 2propanol; um solvente aprótico dipolar tais como acetonitrila, N,N5 dimetilformamida; Ν,Ν-dimetilacetamida, 1-metil-2-pirrolidinona; um éter tais como tetraidrofurano, 1,4-dioxano, éter monometílico de propileno glicol. A reação pode ser conduzida sob condições ácidas obtidas pela adição de quantidades de um ácido adequados tal como, por exemplo, ácido canforsulfônico, ou pelo uso de solventes de ácido, por exemplo, ácido clorídrico dis10 solvido em um alcanol tal como 1- ou 2-propanol.

Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados por formação de uma ligação Xt por reação de (IV-a) com (V-a) ou (IV-b) com (V-b), como mostrado no esquema a seguir.

(IV-b)

Nesse esquema de reação, Wi representa um grupo de saída adequado, que, em particular, é como especificado acima.

Em particular, os compostos de fórmula (I), em que Xi represen

r. *:· a :·· ··: * .·.

• *· · * * f 1 · ·♦ F · * * ta NR¹, sendo os ditos compostos representados pela fórmula (l-a), podem ser preparados por reação de um intermediário de fórmula (IV-h), em que Wi é um grupo de saída apropriado, por exemplo, cloro ou bromo, com um intermediário de fórmula (V-c). O grupo de saída Wi pode ser também introdu5 zido in situ, por exemplo, por conversão da função hidróxi correspondente em um grupo de saída, por exemplo, por POCI₃. A reação de (IV-c) com (Vc) é preferivelmente conduzida em um solvente adequado em presença de uma base, por exemplo, trietilamina. Solventes adequados são, por exemplo, acetonitrila, álcoois, tais como, por exemplo, etanol, 2-propanol, etileno gli10 col, propileno glicol, solventes apróticos polares tais como N,Ndimetilformamida; Ν,Ν-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetila, 1-metil-2pirrolidina, [bmim]PF₅; éteres, tais como, 1,4-dioxano, éter monometílico de propileno glicol.

.CN

A reação de (IV-a) ou (IV-b) com (V-a) ou (V-b) é também adequada no caso onde Xi é -O- ou -S-. Em particular, os compostos de fórmula (I), em que Xt representa O, sendo os ditos compostos representados pela fórmula (l-b), podem ser preparados pela reação de um intermediário de fórmula (VI), em que Wi representa um grupo de saída adequado, tal como, por exemplo, cloro ou similares, com um intermediário de fórmula (VII) em presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, K₂CO₃ ou tbutóxido de potássio (KO t-Bu), e um solvente adequado, tal como, por exemplo, acetona ou tetraidrofurano. Em uma realização particular, o intermediário (VII) é inicialmente reagido sob agitação, à temperatura ambiente, com um hidreto de metal adequado em um solvente orgânico. Subseqüentemente, é adicionado um intermediário (VI), em que -W-ι é um grupo de saída adequado ou um precursor de um grupo de saída.

(IV-d)

Os compostos de fórmula (l-b) podem ser também preparados pela reação de um intermediário de fórmula (IV-e) com um intermediário de fórmula (V-d) em presença de POCI3, uma base adequada, tal como, por exemplo, K₂CO₃ ou t-butóxido de potássio (KO t-Bu), e um solvente adequa5 do, tal como, por exemplo, acetona ou tetraidrofurano.

XN

A'

(IV-e)

Os tio-compostos (X1 é -S-) podem ser obtidos de um modo similar e podem ser convenientemente transferidos para o sulfóxido ou sulfona correspondente usando procedimento de oxidação conhecidos da técnica.

Os compostos de fórmula (l-c), que são compostos de fórmula 10 (I), em que R⁵ é arila, podem ser também preparados por reação de um composto (l-d), em que W1 representa um grupo de saída adequado, tal como, por exemplo, halogênio, por exemplo, cloro, bromo, com um radical arila com grupos especiais tais como ácido borônico (i.e, -B(OH)₂) ou ésteres de borato (isto é, -B(OR)₂, em que R é alquila ou alquileno, por exemplo, R é 15 metila, etila, ou etileno). Esse modo de reação pode ser tipicamente condu14

zido em presença de um sal de cobre, em particular acetato de cobre (II), e um finalizador adequado, como piridina, pode ser adicionado à mistura rea-

Os compostos (l-d-1), que são compostos de fórmula (l-d), em que W¹ é halo são preparados, por exemplo, por halogenação de um material de partida correspondente de fórmula (VI), que pode ser preparado como descrito no WO 03/016306. Outros grupos de saída podem ser introduzidos por reposição do grupo halo usando-se reagentes adequados.

/CN ,CN

(VII) C-d-1)

Os compostos (l-d-1) podem ser convertidos nos compostos (l-e) correspondentes, que têm um grupo -COOR na posição 5 da fração pirimidina. Os compostos (l-e), por sua vez, podem ser convertidos nas amidas (If) correspondentes.

(1-f)

Os compostos (l-g), que são compostos de fórmula (I), em que

R⁵ é um grupo nitro, podem ser convertidos por uma redução de nitro a amino nos compostos (l-h) correspondentes, que têm um grupo amino na posição 5 da fração pirimidina. Os compostos (l-H), por sua vez, podem ser con5 vertidos nas amidas (l-i) correspondentes usando-se uma reação de acilação apropriada.

Os compostos de formula (l-j), que são compostos de fórmula (I), em que R⁵ é -CHO, podem ser preparados por reação dos compostos (l-d1) com gás CO pressurizado, em presença de formiato de sódio e um catalisador adequado, por exemplo, diclorobis(trifenil-fosfina)-paládio (II).

· * 9 · · ί* *· ·*· **· * ·*» ·· · ♦ · · * · · · ··· · · • ··♦···♦♦♦ ··· • ♦ · ♦ ♦ « · · · · · · ·

Os compostos (l-j) podem ser reagidos com hidroxilamina a compostos (l-k), que, por sua vez, podem ser alquilados para produzir os compostos (i-l), em que R⁵ é uma oxima alquilada. Os compostos (l-j) podem ser também convertidos diretamente em compostos (l-l) por reação dos 5 compostos de partida (l-j) com uma alquil hidroxilamina.

Os compostos de fórmula (I) podem ser ainda preparados por conversão de compostos de fórmula (I) uns nos outros de acordo com reações de transformação de grupo conhecidas da técnica.

Os compostos de fórmula (I) podem ser convertidos nas formas ⁴¹ 10 N-óxido correspondentes, seguindo procedimentos conhecidos da técnica, para conversão de um nitrogênio terciário em sua forma N-óxido. A dita reação de N-oxidação pode ser geralmente efetuada pela reação do material de . partida de fórmula (I) com um peróxido orgânico ou inorgânico apropriado. Peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, por exemplo, peróxido de ' 15 hidrogênio, peróxidos de metal alcalino ou alacalino-terroso, por exemplo, peróxido de sódio, peróxido de potássio; peróxidos orgânicos apropriados podem compreender peroxiácidos, tal como, por exemplo, ácido benzenocarboperoxóico ou ácido benzenocarboperoxóico halo-substituído, por exemplo, ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico, ácidos peroxoalcanóicos, por 20 exemplo,ácido peroxoacético, hidroperóxidos de alquila, por exemplo, hidroperóxido de terc-butila. Solventes adequados são, por exemplo, água, álcoois inferiores, por exemplo, etanol e similares, hidrocarbonetos, por exemplo, tolueno, cetonas, por exemplo, 2-butanona, hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, diclorometano, e misturas de tais solventes.

Os compostos de fórmula (I), em que R³ ou R⁴ é hidrogênio, podem ser convertidos em um composto de fórmula (I), em que R³ ou R⁴ representa halo, por reação com um agente halo-introdutor, tal como, por exemplo, N-clorossuccinimida ou N-borossuccinimida, ou uma combinação destes, em presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, áci30 do acético.

Os compostos de fórmula (I), em que R¹ representa Ci_₆ alquiloxicarbonila, podem ser convertidos em um composto de fórmula (I), em que

R¹ representa hidrogênio, por reação com uma base adequada, tal como, por exemplo, hidróxido ou metóxido de sódio. Quando R¹ é tbutiloxicarbonila, os compostos correspondentes, em que R¹ é hidrogênio, podem ser feitos por tratamento com ácido trifluoracético.

Alguns dos compostos de fórmula (I) e alguns dos intermediários na presente invenção podem conter um átomo de carbono assimétrico. Formas estereoquimicamente isoméricas puras dos ditos compostos e dos ditos intermediários podem ser obtidas pela aplicação de procedimentos conhecidos da técnica. Por exemplo, diastereoisômeros podem ser separados por métodos físicos tais como técnicas de cristalização seletiva, ou cromatográfícas, por exemplo, distribuição em contracorrente, cromatografia líquida e métodos similares. Enantiômeros podem ser obtidos de misturas racêmicas por inicialmente converteras ditas misturas racêmicas com agentes de resolução adequados, tais como, por exemplo, ácidos quirais, em misturas de sais ou compostos diastereoméricos; então separar fisicamente as ditas misturas de sais ou compostos diastereoméricos por, por exemplo, técnicas de cristalização seletiva, ou cromatográficas, por exemplo, cromatografia líquida e métodos similares; e finalmente converter os ditos sais ou compostos diastereoméricos nos enantiômeros correspondentes. Formas estereoquimicamente isoméricas puras podem ser também obtidas das formas estereoquimicamente isoméricas puras dos intermediários apropriados e dos materiais de partida, com a condição que a reações intermediárias ocorram estereoespecificamente.

Um modo alternativo de separar as formas enantioméricas dos compostos da fórmula (I) e intermediários envolve cromatografia líquida, em particular cromatografia líquida usando uma fase estacionária quiral.

Alguns dos intermediários e materiais de partida são compostos conhecidos e podem estar comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com procedimentos conhecidos da técnica.

Intermediários de fórmula (II) podem ser preparados por reação de um intermediário de fórmula (VIII), em que Wi é definido como acima, com um intermediário de forma (IX), em presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo tetraidrofurano, e, opcionalmente, em presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, Na₂CO₃.

Os intermediários de fórmula (VIII) podem ser preparados de acordo com procedimentos conhecidos da técnica.

Os intermediários (V-a) e (V-b) podem ser preparados como a

Os intermediários de fórmula (III) ou (IV-a), em que R¹ é hidrogênio ou Xi é NH, sendo os ditos intermediários representados pela fórmula (lll-a) e (IV-a-1), podem ser preparados por reação de um intermediário de fórmula (XI) ou (XII) com um agente redutor adequado, tal como Fe, em presença de NH₄CI e um solvente adequado, tais como, por exemplo, tetraidrofurano, H₂O e álcool, por exemplo, metanol, e similares.

redução

(ΠΙ-a)

(ΧΠ)

Os intermediários de fórmula (lll-a), em que A representa -CH₂CH₂-, sendo os ditos intermediários representados pela fórmula (lll-a-1), podem ser preparados por reação de um intermediário de fórmula (Xll-a) com Pd/C, em presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, álcool, 5 por exemplo, etanol e similares.

Os intermediários de fórmula (Xll-a) podem ser preparados por reação de um intermediário de fórmula (XIII) com fosfonato de dietilcianometila, em presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, NaOCH₃, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetraidrofurano.

Os intermediários de fórmula (XIII) podem ser preparados por reação de um intermediário de fórmula (XIV) com um agente oxidante adequado, tal como, por exemplo, MnO₂, em presença de um solvente adequado, tal como, por exemplo, acetona.

Os intermediários de fórmula (XIV) podem ser preparados por reação de um intermediário de fórmula (XV) com NaBH₄ em presença de cloroformiato de etila, uma base adequada, tal como, por exemplo, N.Ndietiletanamina, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetraidrofu5 rano.

R³ R³

R⁴ R⁴ (xiv) (XV) ' ’

Os intermediários de fórmulas (XI) e (XII) podem ser preparados por reação de um intermediário de fórmula (XVI) respectivamente (XVII) com HNO3, NaNOs ou KNO3 em presença de H2SO4, AcOH ou CH3SO3H.

(XVII) (XII)

Os intermediários de fórmula (V-b), em que X1 é O e R⁵ é bromo, sendo os ditos intermediários representados pela fórmula (V-b-1), podem ser preparados a partir de intermediários (XVIII) por reação com Br₂, em presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, Ν,Ν-dietiletanamina, e um solvente adequado, tal como, por exemplo sulfóxido de dimetila.

· · r λ r ·; ·. ·:·

(XVIII) (V-b-1)

Os intermediários de fórmula (V-b-1) podem ser convertidos em um intermediário de fórmula (V-a), em que R⁵ e W-ι representam cloro, sen do o dito intermediário representado pela fórmula (V-a-1), por reação com

POCI₃.

POC1₃

(V-a-l)

Os intermediários de fórmula (lll-a), em que A é -CH=CH- e X1 é NH ou O, sendo os ditos intermediários representados pela fórmula (lll-a-2) respectivamente (lll-a-3), podem ser também preparados a partir de um intermediário de fórmula (XIX) respectivamente (XX) por reação com Η₂Ο=ΟΗCN em presença de Pd(OAc)2, P(o-Tol)3, uma base adequada, tal como, por exemplo, Ν,Ν-dimetiletanamina, e um solvente adequado, tal como, por exemplo, CH3-CN.

H₂C=CH-CN

(XX) (III-a-3)

Os compostos de fórmula (I) mostram propriedades antivirais (propriedades inibidoras de transcriptase reversa), em particular contra o

Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), que é o agente etiológico da Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS) em seres humanos. O vírus HIV infecta preferencialmente células T-4 humanas e as destrói ou altera a função normal delas, particularmente a coordenação do sistema imunológico. Como resultado, um paciente infectado tem um número sempre decrescente de células T-4, que, além disso, se comportam anormalmente. Logo, o sistema de defesa imunológico é incapaz de combater infecções e neoplasmas e o paciente infectado com HIV usualmente morre de infecções oportunistas, tal como pneumonia, ou de cânceres. Outras condições associadas à infecção com HIV incluem trombocitopenia, sarcoma de Kaposi e infecção do sistema nervoso central, caracterizada por desmielinização progressiva, e resultante de demência tais como disartria, ataxia, desorientação. Ainda, infecção com HIV tem sido ainda associada à neuropatia periférica, linfadenopatia generalizada progressiva (PGL) e complexo relacionado à AIDS (ARC).

Os presentes compostos mostram também atividade contra cepas de HIV resistente a (multi) fármaco, em particular cepas de HIV-1 resistente a (multi) fármaco, mais particularmente os presentes compostos mostram atividade contra cepas de HIV, especialmente cepas de HIV-1 que têm resistência adquirida a um ou mais inibidores de transcriptase reversa nãonucleosídeo conhecidos da técnica. Os inibidores de transcriptase reversa não-nucleosídeo são aqueles inibidores de transcriptase reversa nãonucleosídeo que não os presentes compostos e conhecidos daquele versado na técnica, em particular inibidores de transcriptase reversa não-nucleosídeo comerciais. Os presentes compostos têm também pouca ou nenhuma afinidade com a CH-glicoproteína ácida, a cti-glicoproteína ácida humana não afeta ou afeta somente fracamente a atividade anti-HIV dos presentes compostos.

Devido às suas propriedades anti-retrovirais, particularmente suas propriedades anti-HIV, especialmente sua atividade antí-HIV-1, os compostos de fórmula (1), seus N-óxidos, sais farmaceuticamente aceitáveis, aminas quaternárias e formas estereoquimicamente isoméricas destes, são úteis no tratamento de indivíduos infectados por HÍV e para a profilaxia destas infecções. Em geral, os compostos da presente invenção podem ser úteis no tratamento de animais de sangue quente infectados com vírus, cuja existência é mediada ou depende da enzima transcriptase reversa. As condições que podem ser prevenidas ou tratadas com os compostos da presente invenção, especialmente condições associadas ao HIV e outros retrovirus patogênicos, incluem AIDS, complexo relacionado com a AIDS (ARC), linfadenopatia progressiva generalizada (PGL), bem como doenças crônicas do Sistema Nervoso Central causadas por retrovirus, tais como, por exemplo, demência mediada por HIV e esclerose múltipla.

Os compostos da presente invenção ou qualquer subgrupo destes podem ser, portanto, usados como medicamentos contra as condições mencionadas acima. O dito uso como medicamento ou método de tratamento compreende a administração aos pacientes infectados com HIV de uma quantidade eficaz para combater as condições associadas ao HIV e a outros retrovirus patogênicos, especialmente HIV-1. Em particular, os compostos de fórmula (I) podem ser usados na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de infecções com HIV.

Em vista da utilidade dos compostos de fórmula (I), é proporcionado um método para tratar animais de sangue quente, incluindo seres humanos, que estão sofrendo, ou um método para prevenir que animais de sangue quente, incluindo seres humanos, de sofrerem de infecções virais, especialmente infecções com HIV. O dito método compreende a administração, preferivelmente administração oral, de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), uma forma N-óxido, um sal de adição farmaceuticamente aceitável, uma amina quaternária ou uma possível forma estereoisomérica deste, a animais de sangue quente, incluindo seres humanos.

A presente invenção proporciona também composições para tratar infecções virais, que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

Os compostos da presente invenção ou qualquer subgrupo po dem ser formulados em várias formas farmacêuticas para fins de administração. Como composições apropriadas, podem ser citadas todas as composições usualmente empregadas para administração sistêmica de fármacos. Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, uma quantidade eficaz do composto particular, opcionalmente em forma de sal de adição, como o ingrediente ativo, é combinada em mistura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitável, cujo veículo pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração. Essas composições farmacêuticas são desejáveis em forma de dosagem unitária adequada, particularmente para administração oral, retal, percutânea, ou por injeção parenteral. Por exemplo, na preparação das composições em forma de dosagem oral, quaisquer dos meios farmacêuticos usuais podem ser empregados, tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e similares no caso de preparações líquidas orais, tais como suspensões, xaropes, elixires, emulsões e soluções; ou veículos sólidos tais como amidos, açúcares, caulim, diluentes, lubrificantes, ligantes, agentes desintegradores e similares no caso de pós, pílulas, cápsulas, e comprimidos. Devido a sua facilidade de administração, comprimidos e cápsulas representam as formas mais vantajosas de dosagens unitárias, em cujo caso, veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregados. Para composições parenterais, o veículo compreenderá usualmente água estéril, pelo menos em grande parte, embora outros ingredientes, por exemplo, para auxiliar a solubilidade, possam ser incluídos. Soluções injetáveis, por exemplo, podem ser preparadas, onde o veículo compreende solução salina, solução de glicose ou uma mistura de solução salina e solução de glicose. Suspensões injetáveis podem ser também preparadas, em cujo caso veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão e similares podem ser empregados. Também incluídas estão preparações de forma sólida, que se pretende sejam convertidas, imediatamente antes do uso, em preparações de forma líquida. Nas composições adequadas para administração percutânea, o veículo compreende opcionalmente um agente intensificador de penetração e/ou um agente molhante adequado, opcionalmente combinados com aditi vos adequados de qualquer natureza, em menores proporções, em que os aditivos não acarretam um efeito deletério significante na pele. Os ditos aditivos podem facilitar a administração à pele e/ou podem ser de ajuda na preparação das composições desejadas. Essas composições podem ser administradas de vários modos, por exemplo, como um emplastro transdérmico como um spot-on, como um ungüento. Os compostos da presente invenção podem ser também administrados via inalação ou insuflação por meio de métodos e formulações empregados na técnica para administração via esse modo. Assim, em geral, os compostos da presente invenção podem ser administrados aos pulmões na forma de uma solução, suspensão ou um pó seco. Qualquer sistema desenvolvido para a distribuição de soluções, suspensões ou pós secos, via oral ou inalação nasal ou insuflação, é adequado para a administração dos presentes compostos.

Para auxiliar a solubilidade dos compostos de fórmula (I), ingredientes adequados, por exemplo, ciclodextrinas, podem ser incluídos nas composições. Ciclodextrinas apropriadas são α, β, γ-ciclodextrinas ou éteres e éteres mistos destes, em que um ou mais dos grupos hidróxi das unidades anidroglicose da ciclodextrina são substituídas com C-|.₆ alquila, particularmente metila, etila ou isopropila, por exemplo, β-CD aleatoriamente metilada; hidróxi-Ci_6 alquila, particularmente hidroxietila, hidroxipropila ou hidroxibutila; carbóxi- Ci_₆ alquila, particularmente carboximetila ou carboxietila; alquil carbonila, particularmente acetila. Especialmente digno de nota como complexantes e/ou solubilizantes são β-CD, β-CD aleatoriamente metilada,

2,6-<ϋΓηβΙίΙ-β·ΌΟ, 2-hidroxietil^-CD, 2-hidroxietil^-CD, 2-hidroxipropil^-CD e (2-carboximetóxi)propil^-CD, e, em particular, 2-hidroxipropil^-CD (2-HPβ-CD).

O termo éter misto denota derivados de ciclodextrina, em que pelo menos dois grupos ciclodextrina hidróxi são eterificados com diferentes grupos tais como, por exemplo, hidroxipropila e hidroxietila.

A substituição molar média (M.S.) é usada como uma medida do número médio de rnols de unidades alcóxi por mol de anidroglicose. O grau de substituição média (D.S.) refere-se a um número medido de hidroxilas ♦ · ··· · ·«« · ·· »«· » ·

:. ·.· ·· ··« **· · * * «···*»«*» ··* ι»«·* ··*··· · « substituídas por unidade anidroglicose. O valor de M.S e de D.S. podem ser determinados por várias técnicas analíticas tais como ressonância magnética nuclear (RMN), espectrometria de massa (MS) e espectroscopia no infravermelho (IV). Dependendo da técnica usada, valores ligeiramente diferentes podem ser obtidos para um dado derivado de ciclodextrina. Preferivelmente, conforme medido por espectroscopia de massa, a M.S. varia de 0,125 a 10 e a D.S. varia de 0,125 a 3.

Outras composições adequadas para administração oral ou ratal compreendem partículas que consistem em uma dispersão sólida que compreende um composto de fórmula (I) e um ou mais polímeros solúveis em água, apropriados, farmaceuticamente aceitáveis.

O termo uma dispersão sólida usada abaixo define um sistema em um estado sólido (conforme oposto a um estado líquido ou gasoso) compreendendo pelo menos dois componentes, no caso o composto de fórmula (I) e o polímero solúvel em água, em que um componente é disperso mais ou menos de modo uniforme, por todo o outro componente ou outros componentes (no caso, agentes formuladores, farmaceuticamente aceitáveis, adicionais, geralmente conhecidos da técnica, estão incluídos, tais como plastificantes, conservantes e similares). Quando a dita dispersão dos componentes é tal que o sistema é inteiramente química e fisicamente uniforme ou homogêneo ou consiste em uma fase como definida em termodinâmica, tal dispersão sólida será denominada de uma solução sólida. As soluções sólidas são sistemas físicos preferidos porque os componentes dela são de modo usual prontamente biodisponíveis para os organismos aos quais eles são administrados. Essa vantagem pode ser provavelmente explicada pela facilidade com que as soluções sólidas podem formar soluções líquidas quando em contato com um meio líquido tal como sucos gastrintestinais. A facilidade de dissolução pode ser atribuída, pelo menos em parte, ao fato que a energia requerida para dissolução dos componentes de uma solução sólida é menor que aquela requerida para a dissolução de componentes de uma fase sólida cristalina ou microcristalina.

O termo uma dispersão sólida compreende também disper- ♦ · ·· · * ft ft * · ft ft * ft ft ft * : . ·.· • · ft ft ft ft · · ft ft ·Α« t i * ft*#····*· ft · ft * ft ft ft · ft ft ft ft * ft ft* sões, que são menos inteiramente homogêneas que as soluções sólidas. Tais dispersões não são química e fisicamente inteiramente uniformes ou compreendem mais que uma fase. Por exemplo, o termo uma dispersão sólida refere-se também a um sistema tendo domínios ou pequenas regiões em que o composto de fórmula (I) amorfo, microcristalino ou cristalino, ou o polímero soíúvel em água, amorfo, microcristalino ou cristalino, ou ambos, são dispersos mais ou menos de modo uniforme em uma outra fase que compreende o polímero solúvel em água, ou o composto de fórmula (I), ou uma solução sólida que compreende o composto de fórmula (I) e polímero solúvel em água. Os ditos domínios são regiões dentro da dispersão sólida, que são distintamente marcados por alguma característica física, de tamanho pequeno, e distribuição uniforme e aleatória por toda a dispersão sólida.

Existem várias técnicas para preparar dispersões sólidas incluindo extrusão por fusão, secagem por aspersão e evaporação de solução.

O processo de evaporação de solução compreende as seguintes etapas:

a) dissolver o composto de fórmula (I) e o polímero solúvel em água em um solvente apropriado, opcionalmente a temperaturas elevadas;

b) aquecer a solução resultante do ponto a), opcionalmente sob vácuo, até que o solvente seja evaporado. A solução pode ser também vertida em uma superfície larga de modo a formar um filme delgado, e evaporar o solvente dele.

Na técnica de secagem por atomização, os dois componentes são também dissolvidos em um solvente apropriado e a solução resultante é então aspergida através de um bocal de um secor por atomização, seguido pela evaporação do solvente das gotículas resultantes, a temperaturas elevadas.

A técnica preferida para preparar dispersões sólidas é o processo de extrusão por fusão que compreende as seguintes etapas:

a) misturar um composto de fórmula (I) e um polímero solúvel em água, apropriado,

b) opcionalmente misturar aditivos com a mistura assim obtida,

c) aquecer e formular a mistura assim obtida até que se obtenha um fundido homogêneo,

d) forçar a assim obtido fundido através de um ou mais bocais; e

e) resfriar o fundido até que ele se solidifique.

Os termos fusão e fundir devem ser amplamente interpretados. Esses termos não somente significam a alteração de um estado sólido para um estado líquido, mas também podem ser referir a um estado de transição para um estado vítreo ou estado borrachoso, e em que é possível para um componente da mistura ficar embutido no outro de forma mais ou menos homogênea. Em casos particulares, um componente fundir-se-á e o(s) outro(s) componente(s) dissolver-se-á(ão) no fundido formando assim uma solução, que mediante resfriamento pode formar uma solução sólida tendo vantajosas propriedades de dissolução.

Depois de preparar as dispersões sólidas conforme descrição acima, os produtos obtidos podem ser opcionalmente triturados e peneirados.

O produto de dispersão sólida por ser triturado ou moido em partículas tendo um tamanho de partícula menor que 600 pm, preferivelmente menos que 400 pm, e, mais preferivelmente menos que 125 pm

As partículas preparadas, conforme descrito acima, podem ser então formuladas por técnicas convencionais em formas de dosagem farmacêuticas tais como comprimidos e cápsulas.

Será apreciado que aquele versado na técnica será capaz de otimizar os parâmetros das técnicas de preparação de dispersão sólida descritas acima, tais como o solvente mais apropriado, temperatura de operação, o tipo de aparelho que está sendo usado, a taxa de secagem por aspersão, a taxa de rendimento na extrusora por fusão.

Os polímeros solúveis em água nas partículas são polímero que têm uma viscosidade aparente, quando dissolvidos a 20°C, em uma solução aquosa a 2% (p/v), de 1 a 5.000 mPa.s, mais preferivelmente de 1 a 700 mPa.s e mais preferida de 1 a 100 mPa.s. Por exemplo, polímeros solúveis em água adequados incluem alquilceluloses, hidroxialquilceluloses, hidroxi-

alquil alquílceluloses, carboxialquilceluloses, sais de metal alcalino de carboxalquilceluloses, carboxialquil alquílceluloses, ésteres de carboxialquilcelulose, amidos, pectinas, derivados de quitina, di, oligo e polissacarídeos tais como trealose, ácido algínico ou sais de metal alcalino ou de amônio destes, carrageninas, galactomananas, tragacanto, ágar-ágar, goma arábica, goma guar e goma xantana, ácidos poliacrílicos e os sais destes, ácidos polimetacrílicos) e os sais destes, copolímeros de metacrilato, álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, copolímeros de polivinilpirrolidona com acetato de vinila, combinações de álcool polivinílico e polivinil pirrolidona, óxidos polialquileno e copolímeros de óxido de etileno e óxido de propileno. Polímeros solúveis em água preferidos são hidroxipropil metilceluloses.

Também uma ou mais ciclodextrinas podem ser usadas como polímero solúvel em água na preparação das partículas mencionadas acima como mostrado no WO 97/18839. As referidas ciclodextrinas incluem ciclodextrinas não substituídas e substituídas farmaceuticamente aceitáveis, conhecidas da técnica, mais particularmente α, β ou γ-ciclodextrinas ou os derivados farmaceuticamente aceitáveis destas.

Ciclodextrinas substituídas, que podem ser usadas para preparar as partículas descritas acima, incluem poliéteres descritos na Patente US 3.459.731. Ainda, ciclodextrinas substituídas são éteres, em que o hidrogênio de um ou mais grupos ciclodextrina hidróxi são substituídos por Ci_₆ alquila, hidróxi C-i-6 alquila, carbóxi-C-i.e alquila ou Cve alquiloxicarbonil-Ci_6 alquila ou éteres mistos destes. Em particular, tais ciclodextrinas substituídas são éteres, em que o hidrogênio de um ou mais grupos ciclodextrina hidróxi são substituídos por C1.3 alquila, hidróxi C2-4 alquila ou carbóxi Ci_₂ alquila ou mais particularmente por metila, etila, hidroxietila, hidroxipropila, hidroxibutila, carboximetila ou carboxietila.

De particular utilidade são os éteres de β-ciclodextrina, por exemplo, dimetil-P-ciclodextrina conforme descritos em Drugs of the Future, Vol. 9, N° 8, pp. 577-578 por M. Nogradi (1984) e poliéteres, por exemplo, hidroxipropil β-ciclodextrina e hidroxietil β-ciclodextrína, que são exemplos. Tal éter alquílico pode ser um éter metílico com um grau de substituição de

cerca de 0,125 a 3, por exemplo cerca de 0,3 a 2. Tal hidroxipropil ciclodextrina, por exemplo, pode ser formada da reação entre β-ciclodextrina e óxido de propileno e pode ter uma valor de MS de cerca de 0,125 a 10, por exemplo cerca de 0,3 a 3.

Um outro tipo de ciclodextrinas substituídas é sulfobutilciclodextrinas.

A razão do composto de fórmula (I) com relação ao polímero solúvel em água pode variar extensamente. Por exemplo, razões de 1/100 a 100/1 podem ser aplicadas. Razões de interesse do composto de fórmula (I) com relação à ciclodextrina variam de cerca de 1/10 a 10/1. Razões de maior interesse variam de 1/5 a 5/1.

Pode ser ainda conveniente formular os compostos de fórmula (I) na forma de nanopartículas, que têm um modificador adsorvido na superfície destas em uma quantidade suficiente para manter um tamanho médio de partícula efetivo de menos que 1.000 nm. Acredita-se que modificadores de superfície úteis incluem aqueles que aderem fisicamente à superfície dos compostos de fórmula (I), mas não se ligam quimicamente ao dito composto.

Modificadores de superfície adequados podem ser preferivelmente selecionados de excipientes farmacêuticos orgânicos e inorgânicos conhecidos. Tais excipientes incluem vários polímeros, oligômeros de baixo peso molecular, produtos naturais e tensoativos. Tais modificadores de superfície preferidos incluem tensoativos não-iônicos e aniônicos.

Ainda outro modo interessante de formular os compostos de fórmula (I) envolve uma composição farmacêutica, por meio de que os compostos de fórmula (!) são incorporados em polímeros hidrofílicos e aplicação desta mistura, como um filme de revestimento, sobre muitas pequenas pérolas, produzindo assim uma composição que pode ser convenientemente fabricada e que é adequada para preparar as formas de dosagens farmacêuticas para administração oral.

As ditas pérolas compreendem um núcleo central, arredondado ou esférico, um filme de revestimento de um polímero hidrofílico e um composto de fórmula (I) e opcíonalmente uma camada de revestimento selante.

Materiais adequados para uso como núcieos são muitos, desde que os ditos materiais sejam farmaceuticamente aceitáveis e tenham apropriadas dimensões e firmeza. Exemplos de tais materiais são polímeros, substâncias inorgânicas, substâncias orgânicas, e sacarídeos e derivados destes.

É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas mencionadas acima em forma de dosagem unitária para facilitar a administração e uniformidade da dosagem. A forma de dosagem unitária, como usada aqui, refere-se a unidades fisicamente separadas adequadas como dosagens unitárias, em que cada unidade contém uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação ao veículo farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas de dosagem em unidade (incluindo comprimidos entalhados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes em pó, disig, supositórios, soluções injetáveis ou suspensão e similares, e múltiplos segregados destes.

. Aqueles com conhecimento do tratamento de infecção com HIV podem determinar a quantidade diária eficaz a partir de resultados de testes apresentados aqui. Em geral, é contemplado que uma quantidade diária eficaz seja de 0,01 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, mais preferivelmente de 0,1 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Pode ser apropriado administrar a dose requerida como duas, três, quatro ou mais sub-doses, em intervalos apropriados durante o dia. As referidas sub-doses podem ser formuladas como formas de dosagem unitária, por exemplo, contendo de 1 a 1.000 mg, e em particular 5 a 200 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária.

A dosagem exata e a freqüência de administração dependem do composto de forma (I) particular usado, da condição particular que está sendo tratada, da gravidade da condição que está sendo tratada, da idade e da condição física geral do paciente particular bem como de outra medicação que o indivíduo possa estar tomando, tal como é bem conhecido daqueles versados na técnica. Além disso, é evidente que a referida quantidade diária eficaz pode ser diminuída ou aumentada dependendo da resposta do paci33 ente tratado e/ou dependendo da avaliação do médico que prescreve os compostos da presente invenção. As faixas de quantidade diária, eficaz, mencionadas acima são, portanto, somente diretrizes e não têm o objetivo de limitar o escopo da invenção ou o uso da invenção, em nenhum aspecto.

Os presentes compostos de fórmula (I) podem ser usados sozinhos ou em combinação com outros agentes terapêuticos, tais como antivirais, antibióticos, imunomoduladores ou vacinas para o tratamento de infecções virais. Eles podem ser também usados sozinhos ou em combinação com outros agentes profiláticos para a prevenção de infecções virais. Os presentes compostos podem ser usados em vacinas e métodos para proteger indivíduos de infecções virais em um prolongado período de tempo. Os compostos podem ser empregados em tais vacinas tanto sozinhos como juntos com outros compostos desta invenção, ou juntos com outros agentes antivirais de um modo consistente com a utilização convencional de inibidores de transcriptase reversa em vacinas. Assim, os presentes compostos podem ser combinados com adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis convencionalmente empregados em vacinas e administrados em quantidades profilaticamente eficazs para proteger indivíduos de infecção com HIV, por um prolongado período de tempo.

Também, a combinação de um ou mais compostos antiretrovirais adicionais e um composto de fórmula (I) podem ser usados como um medicamento. Assim, a presente invenção refere-se também a um produto que contém (a) um composto de fórmula (I), e (b) um ou mais compostos anti-retrovirais adicionais, como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou seqüencial em tratamento anti-HIV. Os fármacos diferentes podem ser combinadas em uma preparação simples juntamente com veículos farmaceuticamente aceitáveis. Os ditos outros compostos antiretrovirais podem ser compostos anti-retrovirais conhecidos tais como suramina, pentamidina, timopentina, castanospermina, dextrana (sulfato de dextrana), foscarnete sódico (fosfono-formiato trissódico); inibidores de transcriptase reversa nucleosídeo, por exemplo, zidovudina (3’-azido-3desoxitimidina, ΑΖΤ), didanosina (2’,3’-didesoxiinosina; ddl); zalcitabina (di34 desoxicitidina, ddC) ou lamivudina (2’,3’-dides0xi-3’-tiacitidina, 3TC), estavudina (2’,3’-dideidro-3’-desoxitimidina, d4T), abacavire similares; inibidores de transcriptase reversa não-nucleosídeo tais como nevirapina (11 -ciclopropil5,11-diidro-4-metil-6H-dipirido-[3,2-b:2’,3’-e][1,4]diazepin-6-ona, efavirenz, delavirdina, TMC-120, TMC-125 e similares; inibidores de fosfonato transcriptase reversa, por exemplo, tenofovir e similares; compostos do tipo TIBO (tetraidroimidazo[4,5,1-jk][1,4]-benzodiazepina-2(1H)-ona e tiona), por exemplo, (S)-8-cloro-4,5,6,7-tetraidro-5-metil-6-(3-metil-2-tienil)imidazo-[4,5,1jk][1,4]benzodiazepina-2(1H)-tiona; compostos do tipo a-APA (a-anilino fenil acetamida), por exemplo, a-[(2-nitrofenil)amino]-2,6-diclorobenzenoacetamida e similares; inibidores de proteínas trans-ativadoras, tais como inibidores de TAT, por exemplo, RO-5-3355, ou inibidores de REV, e similares); inibidores de protease, por exemplo, indinavir, ritonavir, saquinavir, lopinavir (ABT-378), nelfinavir, amprenavir, TMC-126, BMS-232632, VX-175 e similares; inibidores de fusão, por exemplo, T-20, T-1249 e similares; antagonistas receptores de CXR4, por exemplo, AMD-3100 e similares, inibidores da integrase viral, inibidores de transcriptase reversa semelhante a meliotídeo por exemplo, tenofovir e similares; inibidores de ribonucleotídeo redutase, por exemplo, hidrouréia e similares.

Por administração dos compostos da presente invenção com outros agentes antivirais que alvejam os diferentes eventos no ciclo de vida viral, o efeito terapêutico desses compostos pode ser potencializado. Terapias de combinação, conforme descritas cima, exercem um efeito sinergístico na inibição da replicação de HIV, porque cada componente da combinação agem em um sítio diferente de replicação de HIV. O uso de tais combinações pode reduzir a dosagem de um dado agente anti-retroviral convencional, que seria requerido para um desejado efeito terapêutico ou profilático em comparação a quando aquele agente é administrado como uma monoterapia. Essas combinações podem reduzir ou eliminar os efeitos colaterais de terapia anti-retroviral simples convencional, ao mesmo tempo que não interferem com a atividade antiviral dos agentes. Essas combinações reduzem o potencial de resistência às terapias de agentes simples enquanto minimizam qualquer toxidez associada. Essas combinações podem também aumentara eficácia do agente convencional sem aumentar a toxidez associada.

Os compostos da presente invenção podem também ser administrados em combinação com agentes imunomoduladores, por exemplo, levamisol, bropirimina, anticorpo de interferon-o anti-humano, interferon-a, intercleucina 2, metionina encefalina, ditiocarbamato de dietila, fator de necrose tumoral, naltrexona e similares; antibióticos, por exemplo, isetiorato de pentamidina e similares; agentes colinérgicos, por exemplo, tacrina, rivastigmina, donepezil, galantamina e similares; bloqueadores de canal NMDA, por exemplo, memantina, para prevenir ou combater infecção e doenças ou sintomas de doenças associadas a infecções com HIV, tais como AIDS e ARC, por exemplo, demência. Um composto de fórmula (I) pode ser também combinado com um outro composto de fórmula (I).

Embora a presente invenção esteja focada no uso dos presentes compostos para prevenir ou tratar infecções com HIV, os presentes compostos podem ser também usados como agentes inibidores para outros usos que dependem de transcriptases reversas similares em seu ciclo de vida.

Os seguintes exemplos são destinados a ilustrar a presente invenção.

Exemplos

Daqui por diante, DMSO é a definição de sulfóxido de dimetila,

TFA é a definição de ácido trifluoracético, DMF é a definição de N,Ndimetilformamida e THF é a definição de tetraidrofurano.

Exemplo 1: Preparação do composto 1

CN

NBS

CN

Br

Intermediário 1

Intermediário 1 Composto 1

N-bromossuccinimida (0,0393 mol) foi adicionado em porções, à temperatura ambiente, ao Intermediário 1 (0,0327 mol), cuja preparação é descrita no WO 03/016306, em CH₃CN (100 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente, por 4 horas. O precipitado foi filtrado, lavado com CH₃CN e seco rendendo 10,08 g do produto final desejado. O filtrado foi e5 vaporado e purificado por cromatografia em coluna (eluente: CH₂CI₂100; 3570 pm). As frações puras foram coletadas, o solvente foi evaporado e o resíduo foi cristalizado de CH₃CN, Rendimento: 2,4 g do Composto 1. As duas frações foram coletadas. Rendimento: 12,48 g do Composto 1 (86%, ponto de fusão: >250°C).

Exemplo 2: Preparação do Composto 2

CN

Composto 2

N-clorossuccinimida (0,000327 mol) foi adicionada em porções, à temperatura ambiente, ao Composto 1 (0,000273 mol) em CH₃CN (5 mL). A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, por 4 horas. O precipitado foi 15 filtrado, lavado com CH₃CN e seco. Rendimento: 0,065 g (59%, ponto de fusão: >250°C).

Exemplo 3: Preparação do Composto 3

CN

Composto 3

O mesmo procedimento do Exemplo 1 foi usado, partindo do análogo 2-flúor-6-cloro do Intermediário 1 (0,000128 mol) e Nbromossuccinimida (0,000154 mol) em CH₃CN (5 mL), rendimento: 0,037 g do Composto 3 (62%, ponto de fusão: 236°C).

Exemplo 4: Preparação do Composto 4

CN

Composto 4

Uma suspensão de CaCO₃ (1,64 g) em água (30 mL) foi adicionada a um suspensão do intermediário 1 (0,0273 mol) em EtOH (180 mL). Cloreto de iodo (ICI) em CH2CI2 (1N) (22,5 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada à temperatura ambiente, por 24 horas, então resfriada 10 para 0°C e filtrada. O filtrado foi seco a vácuo, então absorvido em EtOH (180 mL), filtrado, lavado com EtOH e CH₃CN e seco. Rendimento: 8,5 g. Parte do filtrado foi evaporada. O resíduo foi cristalizado de CH₃CN quente. O precipitado foi filtrado e seco. Rendimento: 1,54 g (rendimento total de 78%).

Exemplo 5: Preparação do Composto 5 e 6

intermediário 2

Composto 5 Composto 6

Uma mistura de 2,4-dicloro-5-nitro-pirimidina (0,0516 mol) e 4-(2cianoetenil)-2,6-dimetilfenilamina (0,0516 mol) foi agitada, a 140°C, em um banho de óleo, por 45 minutos, então vertida em uma mistura de água e K₂CO₃ a 10%. O precipitado foi filtrado e 0 filtrado foi extraído com CH2CI2. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílicagel (eluente: CH2CI2100; 35 a 70 pm). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado, rendimento: 6,0 do intermediário 2 (35%, ponto de fusão: >250°C).

Preparação do Composto 5

Uma mistura do intermediário 2 (0,0182 mol) e 4-cianoanilina (0,0182 mol) foi aquecida, sob fusão, por 5 minutos, então vertida em uma mistura de água e K2CO3 a 10%. CH2CI2 e uma pequena quantidade de MeOH foi adicionada e o precipitado foi filtrado e seco. Rendimento: 7,4 g do Composto 5 (95%, ponto de fusão: >250°C).

Preparação do Composto 6

Uma mistura do Composto 5 (0,0180 mol) e diidrato de cloreto de estanho (II) (0,125 mol) em etanol (100 mL) foi misturada a 70°C, durante a noite, então vertida em uma mistura de água e K2CO3 a 10%. O precipitado foi filtrado em Celite. O filtrado foi removido e 0 precipitado foi lavado cõm CH₂CI₂ e THF. O solvente foi evaporado. Rendimento: 6,0 g do composto 6 (87%, ponto de fusão: >250°C).

Exemplo 6: Preparação dos análogos de 2-flúor-6-clorofenila dos Compostos 5 e 6. Uma mistura de 2,4-dicloro-5-nitro-pirimidina (0,0153 mol) e 4-(2cianoetenil)-2-flúor-6-cloro-fenilamina (0,0153 mol) foi adicionada, sob fusão, por 5 minutos, então vertida em uma mistura de água e K2CO3 a 10% e extraída com CH₂CI₂. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e 0 solvente evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (eluente: CH₂CI₂ 100; 35 a 70 pm). As frações puras foram coletadas e 0 solvente evaporado. Rendimento: 1,9 g de 2cloro-4-[4-(2-cianoetenil)-2-flúor-6-cloro-fenilamino]-5-nitro-pirimidina, intermediário 3 (35%, ponto de fusão: 217°C).

Uma mistura do intermediário 3 (0,000424 mol) e 4-cianoanilina (0,000424 mol) foi aquecida, sob fusão, por 5 minutos, então vertida em uma mistura de água e K₂CO₃ a 10%. CH2CI2 e uma pequena quantidade de MeOH foram adicionados e o precipitado foi filtrado e seco. Rendimento: 1,34 g de 4-[4-[4-(2-cianoetenil)-2-flúor-6-cloro-fenilamino]-5-nitropirimidina]amino]benzonitrila, Composto 7 (73%, ponto de fusão: >250°C).

Uma mistura do Composto 7 (0,00306 mol) e diidrato de cloreto de estanho (II) (0,0214 mol) em etanol (20 mL) foi agitada, a 70°C, durante a noite, então vertida em uma mistura de água e K2CO3 a 10%. O precipitado foi filtrado em Celite. O filtrado foi removido e o precipitado foi lavado com

CH₂CI₂ e THF. O solvente foi evaporado. Rendimento: 1,1 g de 4-[4-[4-(2cianoetenil)-2-flúor-6-cloro-fenilamino]-5-amino-pirimidina]amino]benzonitrila,

Composto 8 (89%, ponto de fusão: >250°C).

Exemplo 7: Preparação do Composto 9

CN

PdCI₂(PPh₃)₂

E^N

EtO

CO (15 bars) dias/100°C

Composto 1 Composto 9

Uma mistura do composto 1 (0,0247 mol), diclorobis(trifenilfosfina)-paládio (II) (0,00494 mol) e trietilamina (0,107 mol) em etanol (100 mL) foi agitada a 100°C, por 72 horas, sob pressão de 1,5 MPa (15 ·· ♦·· · ··· · ·· **· · · : : : : : : . ·.· ·· ♦ · · ····· ··♦ · · bar) de monóxido de carbono. A mistura foi vertida em água. O precipitado foi filtrado. Rendimento: 6 g, O filtrado foi extraído com CH2CI2. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel 5 (eluente: CH₂CI₂/MeOH 99,5/0,5; 15 a 40 pm). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado. Rendimento: 1,9 g. As duas frações foram coletadas. Rendimento total: 7,9 g do Composto 9 (73%, ponto de fusão: >250°C).

O Composto 26 foi preparado a partir do Composto 3, usando-se os mesmos 10 procedimentos.

Exemplo 8: Preparação do Composto 10

Composto 9 Composto 10

Uma mistura do Composto 9 (0,00456 mol), monoidrato de hidróxido de lítio (0,0137 mol) em THF (20 mL) e água (7 mL) foi agitada, a

50°C, durante a noite. O THF foi evaporado. O resíduo foi diluído em água e

HCI 3N foi adicionado até pH 2 a 3. O precipitado foi filtrado, lavado com água e seco. Rendimento: 1,78 g do Composto 10 (95%, ponto de fusão: >250°C).

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Exemplo 9: Preparação do Composto 11

EDCI/HOBt

THF

CH₂CI₂

n-C₃H₇NH₂

Composto 10 Composto 11

1-Hidroxibenzotriazol (0,548 mmol) foi adicionado a uma mistura do composto 10 (0,0365 mmol) em THF (3 mL). Diclorometano (3 mL) e clo5 ridrato de 1-(3-dimetilamÍnopropil)-3-etilcarbodiimida (0,548 mmol) foram adicionados, sucessivamente, à mistura. A essa solução, 1-propilamina (0,548 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, por 24 horas, então vertida em água e K₂CO₃ a 10% e extraída com uma mistura 90/10 de CH2CI2 e metanol. A camada orgânica foi lavada com uma solução 10 de salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (eluente: CH2CI2 100 para CH₂CI₂/MeOH 95/5; Kromazil 5 pm). Rendimento: 0,116 g do Composto 11 (70%, ponto de fusão: >250°C).

Composto 30 foi preparado usando os mesmos procedimentos, a partir do exemplo 3.

Exemplo 10: Preparação do Composto 12

CN

Cloreto de tionila (5 mL) foi adicionado ao Composto 10 (0,000365 mol) e a mistura foi aquecida para refluxo, por 1 hora. O cloreto de tionila foi removido in vácuo e o resíduo foi diluído em CH₂CI₂ (5 mL). A mistura foi resfriada a 0°C e amônia a 30% (2 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada a 0°C, pelo menos 1 hora e 0 precipitado foi filtrado, lavado com água e éter diisopropil-etílico e seco. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (eluente: CH₂CI₂/MeOH/NH₄OH 95/5/0,1; 35 a 70 pm. As frações puras foram coletadas e 0 solvente evaporado. Rendimento: 0,071 g do Composto 12 (47%, ponto de fusão: >250°C). Exemplo 11: preparação dos Compostos 13, 14 e 15

composto 13

Ácido fórmico (10 mL) foi adicionado, à temperatura ambiente ao Composto 6 (0,00215 mol) em formiato de etila (30 mL). A mistura foi agitada, sob refluxo, por 4 horas. A mistura foi evaporada até secura, então vertida em água e K₂CO₃ a 10% e extraída com CH2CI2 e MeOH. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e 0 solvente evaporado. O resíduo foi cristalizado de CH₂CI₂ e MeOH. Rendimento: 0,48 g do Composto 13 (55%, ponto de fusão: >250°C).

Preparação do Composto 14

Cianoboroidreto de sódio (0,00262 mol) foi adicionado à temperatura ambiente a uma mistura do Composto 6 (0,000524 mol) e paraformaldeído (0,00524 mol) em acetonítrila (10 mL). Poucas gotas de ácido acético

foram adicionadas e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, por 2 horas. A mistura foi vertida em água e K₂CO₃ a 10% e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e 0 solvente evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílicagel (eluente: CH₂CI₂ 100 a CH₂CI₂/MeOH 99/1; 10 pm). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado. Rendimento: 0,070 g. Essa fração foi cristalizada de éter diisopropil-etilico. O precipitado foi filtrado e seco. Rendimento: 0,059 g do Composto 14 (27%, ponto de fusão: >250°C).

Cloreto de acetila (0,000315) foi adicionado gota a gota, à temperatura ambiente, a uma mistura do Composto 6 (0,000262 mol) e trietilamina (0,000524 mol) em CH₂CI₂ (2 mL) e THF (2 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente, por 4 horas, então vertida em água e K₂CO₃ a 10% e extraída com CH₂CI₂. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e 0 solvente evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (eluente: CH₂CI₂/MeOH/NH4OH 95/5/0,1); 35 a 70 pm). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado. Rendimento: 0,061 g do Composto 15 (55%, ponto de fusão: >250°C).

O Composto 28 foi preparado seguindo os mesmos procedimentos e partindo do composto 8.

Exemplo 12: Preparação dos compostos 5-arila

composto 1

or

ΑγΈ(ΟΗ)₂

Pd(PPh₃)4

K₂CO₃ 2N

DME/MeOH

composto 16 Ar é 2-CI-fenila

MeOH/THF RT

Hi,

Pd/C 10%

CN

composto 17 Ar é 2-CI-fenila

O composto 1 (0,449 mmol) foi adicionado a uma solução de tetraquis(trifenilfosfina)-paládio (0) (0,0449 mmol) em 1,2-dimetoxietano à temperatura ambiente. Uma solução de ácido 2-clorofenilborônico (0,135 mmol) em metanol (3 mL) foi adicionada à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 95°C, por 24 horas e então vertida em água, extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução de salmoura e secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel (eluente: CH2Cl2/MeOH 10 99/1; Kromasil Si 10 pm). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado. Rendimento: 0,130 g do Composto 16 (60%, ponto de fusão: 168170°C).

O Composto 17 é preparado por reação do composto 16 com hidrogênio em presença de Pd/C em uma mistura de metanol/THF.

Exemplo 13

Composto 8 Composto 18

Preparação do Composto 18

Ácido fórmico (2 mL) foi adicionado, à temperatura ambiente, ao

Composto 8 (0,000370 mol) em formiato de etila (6 mL). A mistura foi agitada sob refluxo por 3 horas. A mistura foi vertida em água e K₂CO₃ a 10%. O precipitado foi filtrado, lavado com éter diisopropil-etílico. O resíduo foi cristalizado de CH₂CI₂ e MeOH. Rendimento: 0,72 g do Composto 18 (45%, ponto 5 de fusão: >250°C).

Exemplo 14: Preparação do Composto 19

CN

Composto 1

PdCI₂(PPh₃)2 HCO^a/DMF CO 8 Bars 20W100 “C

Composto 19

Uma mistura do Composto 1 (0,0112 mol), diclorobis(trifenilfosfina)-paládio (II) (0,00228 mL), formiato de sódio (0,0336 mol) e sulfato de magnésio (1 g) em DMF (50 mL) foi agitada a 100°C, por 20 ho10 ras, sobre pressão de 0,8 MPa(8 bar) de monóxido de carbono. A mistura foi filtrada em Celite e vertida em água. O precipitado foi filtrado, lavado com água e Et₂O e seco. Rendimento: 2,9 do Composto 19(65%, ponto de fusão: >250°C).

Exemplo 15: Preparação do Composto 20

Uma mistura do Composto 19 (0,000254) e cloridrato de hidroxilamina (0,000380 mol) em piridina (3 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 20 horas, então vertida em água. O precipitado foi filtrado, lavado com água e Et₂O e seco. Rendimento: 0,048 g do Composto 20 (39%, ponto de fusão: >250°C).

Exemplo 16: Preparação do Composto 31

Uma suspensão do Composto 19 (0,0003 mol) e cloridrato de metoxiamina (0,0004 mol) em piridina (4 mL) foi agitada à temperatura ambiente, durante a noite, vertida em água, filtrada, lavada com água e secada a 85°C, sob vácuo. O resíduo (0,128 g) foi purificado por cromatografia em coluna em Kromasil, eluente: CH2Cl2/CH₃OH 100/0 a 95/5; 5 pm). As frações puras forma coletadas e o solvente foi evaporado, rendendo: 0,065 g (46%) do Composto 31 (ponto de fusão: >250°C).

Exemplo 17: Preparação do Composto 26

Uma mistura do Composto 12 (0,0001 mol) e Pd/C (0,1 g) em THF (5 mL) e MeOH (5 mL) foi hidrogenada à temperatura ambiente, durante a noite, sob pressão de 0,3 MPa (3 bar), então filtrada em Celite. O filtrado foi evaporado. O resíduo foi cristalizado de Dl PE. O precipitado foi filtrado e seco, rendendo: 0,065 g (81%) do Composto 26 (ponto de fusão: 180°C). Exemplo 18: Preparação do Composto 33

Uma mistura do Composto 6 (0,0005 mol) em Pd/C a 10% (0,2 g) em THF (8 mL) e MeOH (6 mL) foi hidrogenada, à temperatura ambiente, durante a noite, sob uma pressão de 0,3 MPa (3 bar), então filtrada em Celite. O filtrado foi evaporado. Essa fração foi purificada em cromatografia em coluna em sílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 95/5; 35 a 70 pm). As frações puras foram coletadas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,071 g (35%) (ponto de fusão: 180°C).

As seguintes tabelas listam os compostos, que foram ou que podem ser preparados de acordo com os procedimentos descritos nos exemplos acima.

Tabela 1

CN

Comp. N°	Exemplo	R³	R-	R⁵	Dados Físicos e Estereoquímica
1	1	ch₃	ch₃	Br	>250°C
2	2	ch₃	ch₃	Cl	>250°C
3	3	F	Cl	Br	236°C
4	4	ch₃	ch₃	I	>250°C
5	5	ch₃	ch₃	no₂	>250°C
6	5	ch₃	ch₃	nh₂	>250°C
7	6	F	Cl	no₂	>250°C
8	6	F	Cl	NH2	>250°C
9	7	ch₃	ch₃	.............. .... 0 .	>250°C
10	8	ch₃	ch₃	-COOH	>250°C
11	9	ch₃	ch₃	H h₃c^ⁿY O	>250°C
12	10	ch₃	ch₃	H₂Ny/ .0	(E) >250°C
13	11	ch₃	ch₃	0 A- ,hL	>250°C
14	11	ch₃	ch₃	çh₃ H_acT^N^	>250°C
15	11	CH3	CH3	0 h₃A-	>250°C
16	12	ch₃	ch₃		168-170’C

5} ·· ··* · ··· · «· ··· « · : : : :: :. ·: :. : . ·.· ♦· · »· · · · * « *···· continuação

Comp. N°	Exemplo	R³	R⁴	R⁵	Dados Físicos e Estereoquímica
18	13	F	Cl	X/ Xn ....................H._......	250°C
19	14	ch₃	ch₃	-COH	>250°C
20	15	ch₃	ch₃		>250°C
21	9	ch₃	ch₃	,ch₃ h₃c ( ³I	(E)225°C
22	9	ch₃	ch₃	ch₃ Η₃Ο-Νγ/ Q	(E/Z: 96/4)>250°C
23	9	ch₃	ch₃	H 0	(E)>250°C
24	9	ch₃	ch₃	H O	(E) >250°C
i 25	9	ch₃	ch₃	H ... O	(E) 241 °C
27	12	ch₃	ch₃	Ci^	150-152°C
28	11	F	Cl	0 H₃c<^rZ ^J H	(E) >250°C
29	12	F	Cl	o	(E) >244°C
30	9	F	Cl	ch₃ l ³ H₃C-N^/ o	(E/Z:90/10) >243°C
31	16	ch₃	ch₃	C₂H₅O-N=CH-	(E)>250°C
32	16	ch₃	ch₃	ch₃-o-n=ch-	(E) >250°C

5?

♦ · ··· · ··· · ·· ··» · · : : : : : :. ·: :. : . ·.· • · · ♦ · · ♦ * « > ··«··

Tabela 2

CN

Comp. N°	Exemplo	R³	R⁴	R⁵	Dados Físico e Estereoquímica
17	12	ch₃	ch₃	^Cí
26	19	ch₃	ch₃	h₂n^ o	180°C
33	20	ch₃	ch₃	nh₂ ^;	180°C

Exemplos de Formulações

Cápsulas

Um composto de fórmula (I) é dissolvido em solvente orgânico, tal como etanol, metanol ou cloreto de metileno, preferivelmente, uma mistura de etanol e cloreto de metileno. Os polímeros tal como copolímero de polivinilpirrolidona com acetato de vinila (PVP-VA) ou hidroxilpropilmetilcelulose (HPMC), tipicamente 5 mPa.s, são dissolvidos em solventes orgânicos tais 10 como etanol, cloreto de metileno metanol. Adequadamente, o polímero é dissolvido em etanol. O polímero e as soluções de composto são misturados e subseqüentemente secos por aspersão. A razão do composto/polímero é selecionada de 1/1 a 1/6. Faixas intermediárias podem ser de 1/1,5 a 1/3. Uma razão adequada pode ser 1/6. O pó, seco por aspersão, uma dispersão 15 sólida, é subseqüentemente preenchido em cápsulas para administração. A carga do fármaco em uma cápsula varia entre 50 e 100 mg dependendo do tamanho da cápsula usada.

Comprimidos Revestidos com Filme Preparação do Núcleo do Comprimido

Uma mistura de 100 g de um composto de fórmula (I), 570 g de lactose e 200 g de amido é bem misturada e depois disso umedecida com uma solução de 5 g de dodecil-sulfato de sódio e 10 g de polivinilpirrolidona em cerca de 200 mL de água. A mistura de pó úmida é peneirada, secada e peneirada de novo. São então adicionados 100 g de celulose microcristalina e 15 g de óleo vegetal hidrogenado. O todo é bem misturado e prensado em comprimidos, produzindo 10.000 comprimidos, cada um contendo 10 mg do ingrediente ativo.

Revestimento

A uma solução de 10 g de metilcelulose em 75 mL de etanol desnaturado é adicionada uma solução de 5 g de etilcelulose em 150 mL de diclorometano. São então adicionados 75 mL de diclorometano e 2,5 mL de

1,2,3-propanotrioL Dez gramas de polietileno glicol são fundidos e dissolvidos em 75 mL de diclorometano. A última solução é adicionada à anterior e então são adicionados 2,5 g de octadecanoato de magnésio, 5 g de polivinilpirrolidona e 30 mL de suspensão colorida concentrada, e o todo é homogeneizado. Os núcleos dos comprimidos são revestidos com a mistura assim obtida em um aparelho de revestimento.

Espectro antiviral:

Devido ao surgimento crescente de cepas de HIV resistentes aos fármacos, os compostos da presente invenção foram testados quanto a sua potência contra cepas de HIV clinicamente isoladas contendo várias mutações. Essas mutações estão associadas à resistência aos inibidores de transcriptase reversa e resultam em vírus que mostram vários graus de resistência cruzada fenotípica às fármacos disponíveis e correntemente comercializadas, tais como, por exemplo, AZT e delavirdina.

A atividade antiviral do composto da presente invenção foi avaliada em presença de HIV do tipo selvagem e de mutantes de HIV compreendendo mutações no gene de transcriptase reversa. A atividade dos compostos é avaliada usando-se um ensaio celular e a atividade residual é expressa em valores de pEC₅₀. As colunas IIIB e A-G na tabela listam os valores pECso contra várias cepas IIB, A-G.

Cepa IIIB é cepa de HIV-LAI do tipo selvagem.

Cepa A contém a mutação Y181C em transcriptase reversa do HIV,

Cepa B contém a mutação K103N em transcriptase reversa do HIV,

Cepa C contém a mutação L100I em transcriptase reversa do HIV,

Cepa D contém a mutação Y188L em transcriptase reversa do HIV,

Cepa E contém as mutações L100I e K103N em transcriptase reversa do HIV,

Cepa F contém as mutações K103N e Y181C em transcriptase reversa do HIV, e

Cepa G contém as mutações L100I, K103N, Y181C, V179I, V181C, E138G, V179I, L2214F, V278V/I e Α327ΑΛ/ em transcriptase reversa do HIV.

Composto N°	IIIB	A	B	C	D	E	F	G
26	9,7	9	9,7	10	8,6	9,2	9,2	6,4
13	9,4	8,6	9,2	9,2	8,5	8,2	8,4	6
27	7,9	3,3	7,9	7,3	6,5	6,5	6,6	4,6
28	8,8	7,9	8,6	8,3	7,3	7	7,3	4,7
29	8,4	7	8,2	7,7	6,2	7	6,4	4,6
30	7,7	7,3	7,2	6,9	6,5	6,4	6,5	5
31	8,5	8,2	8,5	8,5	8,2	8,2	8,2	5,1
32	8,5	8,5	8,7	9,3	8,6	8,6	8,7	6

REIVINDICAÇÕES

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:

um N-óxido, um sal de adição farmaceuticamente aceitável, uma amina quaternária ou uma forma estereoquimicamente isomérica, em que A é -CH2-CH2, -CH=CH, -CeC-;

cada R¹ é, independentemente, hidrogênio, arila, formila, Ci-6 alquilcarbonila, C1-6 alquila, Ci-6 alquiloxicarbonila;

R² é hidróxi, halo, C1-6 alquila, carboxila, ciano, -C(=O)R⁶, nitro, amino, mono ou di(C1-6 alquil)amino, polialometila;

X1 é -NH-;

R3 é H, C1-6 alquila, halo;

R⁴ é H, C1-6 alquila, halo;

R⁵ é nitro, amino, mono e di-C1-4 alquilamino, arila, halo, -CO-H, -CO-R⁶, COOR⁷, -NH-C(=O)H, -NH-C(=O)R⁶, -CH=N-O-R⁸;

R⁶ é C1-C4 alquila, amino, mono ou di(C1-4 alquil)amino, ou polialo C1-4 alquila;

R⁷ é hidrogênio, C1-6 alquila, aril C1-6 alquila;

R⁸ é hidrogênio, C1-6 alquila, arila;

cada p é 1 ou 2;

cada arila é fenila ou fenila substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes, cada um, independentemente, selecionado de halo, hidróxi, mercapto, C1-6 alquila, hidróxi-C1-C6 alquila, amino C1-C6 alquila, mono ou di(C1-C6 alquil)amino C1-C6 alquila, C1-C6 alquilcarbonila, C3-C7 cicloalquila, C1-C6 alquilóxi, C1-C6 alquiloxicarbonila, C1-C6 alquiltio, ciano, nitro, polialo C1-C6 alquila, polialo C1-C6 alquilóxi, aminocarbonila.

Petição 870190079491, de 16/08/2019, pág. 5/11
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:

A é -CH2-CH2 ou -CH=CH-;

R¹ é hidrogênio ou C1-6 alquila;

R² é ciano ou aminocarbonila;

X1 é -NH-;

R³ é H, C1-6 alquila, halo;

R⁴ é H, C1-6 alquila, halo.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que

R⁶ é C1-4 alquila, amino, mono- ou di(C1-4 alquil)amino;

R⁷ é hidrogênio, C1-4 alquila;

R⁸ é hidrogênio, C1-4 alquila;

arila é fenila ou fenila substituída com um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado de halo, hidróxi, mercapto, C1-6 alquila, hidróxi-C1-6 alquila, amino C1-6 alquila, mono ou di(C1-6 alquil)amino C1-6 alquila, C1-6 alquilcarbonila; C3-7 cicloalquila, C1-6 alquilóxi, C1-6 alquiloxicarbonila, C1-6 alquiltio, ciano, nitro, polialo C1-6 alquila; polialo C1-6 alquilóxi, aminocarbonila.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 3, caracterizado pelo fato de que

A é -CH2-CH2- ou -CH=CH-;

R¹ é hidrogênio;

R² é ciano;

X1 é -NH-;

R³ é H, C1-4 alquila, halo;

R⁴ é H, C1-4 alquila, halo.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 4, caracterizado pelo fato de que

R⁶ é C1-4 alquila, amino ou dimetilamino;

R⁷ é hidrogênio, C1-4 alquila;

R⁸ é hidrogênio, C1-4 alquila;

Petição 870190079491, de 16/08/2019, pág. 6/11 arila é fenila, ou fenila substituída com um, dois ou três substituintes, cada um, independentemente, selecionado de halo, hidróxi, C1-6 alquila, hidróxi C16 alquila, amino C1-6 alquila, mono ou di(C1-6 alquil)amino C1-6 alquila, C1-6 alquilacarbonila, C1-6 alquilóxi, C1-6 alquiloxicarbonila, C1-6 alquiltio, ciano, nitro, trifluormetila, trifluormetóxi, aminocarbonila.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que A é -CH=CH-; X1 é -NH-; R³ é metila ou halo; R⁴ é metila ou halo; R⁶ é amino ou dimetilamino.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que

R⁵ é nitro; ou

R⁵ é amino; mono- e di- C1-4 alquilamino; -NH-C(=O)H, -NH-C(=O)R⁶
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que

R⁵ é amino; mono- e di- C1-4 alquilamino.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que

R⁵ é arila; ou R⁵ é halo.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações

1 a 6, caracterizado pelo fato de que

R⁵ é halo.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações

1 a 6, caracterizado pelo fato de que R⁵ é -CO-H, -CO-R⁶, -COOR⁷.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações

1 a 4, caracterizado pelo fato de que R⁵ é -CH=N-O-R⁸.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que

R⁸ é hidrogênio ou C1-4 alquila.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações

1 a 10, caracterizado pelo fato de ser para uso como um medicamento.

Petição 870190079491, de 16/08/2019, pág. 7/11
15. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e como ingrediente ativo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10.