ES2311146T3

ES2311146T3 - 1,2,4-triazinas que inhiben el vih.

Info

Publication number: ES2311146T3
Application number: ES04708367T
Authority: ES
Inventors: Paulus Joannes Lewi; Paul Adriaan Jan Janssen; Marc Rene De Jonge; Lucien Maria Henricus Koymans; Hendrik Maarten Vinkers; Frederik Frans Desire Daeyaert; Jan Heeres; Ruben Gerardus George Leenders; Georges Joseph Cornelius Hoornaert; Amuri Kilonda; Donald W. Janssen Pharmaceutica Inc. LUDOVICI
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2003-02-07
Filing date: 2004-02-05
Publication date: 2009-02-01
Anticipated expiration: 2024-02-05
Also published as: CN102503903A; KR20050105190A; JP2006516983A; HRP20050690A2; AP2005003365A0; AU2004213173B2; PL378107A1; EP1597242B1; MXPA05008368A; JP4783725B2; PL232814B1; ZA200506254B; CA2513123A1; NO20054127L; CA2513123C; BRPI0407306A; AU2004213173A1; EA200501268A1; WO2004074266A1; EA010379B1

Abstract

Un compuesto de fórmula (Ver fórmula) un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente isomérica de la misma, donde n es 1, 2, 3 ó 4; m es 1, 2, 3 ó 4; R 1 es hidrógeno; aril; formil; C1 - 6alquilcarbonil; C1 - 6alquil; C1 - 6alquiloxicarbonil; C1 - 6alquil sustituido con formil, C1 - 6alquilcarbonil, C1 - 6alquiloxicarbonil, C1 - 6alquilcarboniloxi; C1 - 6alquiloxiC1 - 6alquilcarbonil sustituido con C1 - 6alquiloxicarbonil; cada R 2 independientemente es hidrógeno; hidroxi; halo; C1 - 6alquil opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano o -C(=O)R 6 ; C3 - 7cicloalquil; C2 - 6alquenil opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano o -C(=O)R 6 ; C2 - 6alquinil opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano o -C(=O)R 6 ; C1-6alquiloxicarbonil; carboxil; ciano; nitro; amino; mono-o di(C1 - 6alquil)amino; polihalometil; polihalometiltio; -S(=O)pR 6 ; -NH-S(=O)pR 6 ; -C(=O)R 6 ; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH2; NHC(=O)R 6 ; C(=NH)R 6 ; R 2a y R 3 cada uno independientemente son ciano; aminocarbonil; amino; C1 - 6alquil; halo; C1 - 6alquiloxi donde C1 - 6 alquil puede opcionalmente ser sustituido con ciano; NHR 13 ; NR 13 R 14 ; -C(=O)-NHR 13 ; -C(=O)-NR 13 R 14 ; -C(=O)-R 15 ; -CH=N-NH-C(=O)-R 16 ; C1 - 6alquil sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano, NR 9 R 10 , -C(=O)-NR 9 R 10 , -C(=O)-C1 - 6alquil o R 7 ; C1 - 6alquil sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR 9 R 10 , -C(=O)-NR 9 R 10 , -C(=O)-C1-6alquil o R 7 ; C1 - 6alquiloxiC1-6alquil opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemen-te seleccionado de halo, ciano, NR 9 R 10 , -C(=O)-NR 9 R 10 , -C(=O)-C1 - 6alquil o R 7 ; C2 - 6alquenil sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano, NR 9 R 10 , -C(=O)-NR 9 R 10 , -C(=O)-C1 - 6alquil o R 7 ; C2 - 6alquinil sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano, NR 9 R 10 , -C(=O)-NR 9 R 10 , -C(=O)-C1 - 6alquil o R 7 ; -C(=N-O-R 8 )-C1 - 4alquil; R 7 o -X3-R 7 ; X1 es -NR 1 -, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, C1 - 4alcanodiil, -CHOH-, -S-, -S(=O)p-, -X2-C1 - 4alcanodiil- o -C1 - 4alcanodiil-X2-; X2 es -NR 1 -, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)p-; X3 es -NR 1 -, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-, -X2-C1 - 4alcanodiil-, -C1 - 4alcanodiil-X2a-, -C1 - 4alcanodiil- X2b-C1-4alcanodiil, -C(=N-OR 8 )-C1 - 4alcanodiil-; con X2a siendo -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-; y con X2b siendo -NH-NH-, -N=N-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-; R 4 es...

Description

1,2,4-triazinas que inhiben el VIH.

La presente invención se relaciona con derivados de 1,2,4-triazina que tienen propiedades de inhibición de la replicación del VIH (Virus de la Inmunodeficiencia Humana). La invención se relaciona además con los métodos para su preparación y con las composiciones farmacéuticas que los comprenden. La invención también se relaciona con el uso de dichos compuestos para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de la infección por VIH.

Compuestos estructuralmente relacionados a los presentes compuestos son divulgados en el arte previo. En Huaxue Xuebao (1987), 45(2), 185-190, y J.Chem. Soc., Perkin Transactions 1. Organic and Bio-organic Chemistry (1972-1999) (1982), 5, 1251-1254 la síntesis de derivados de 1,2,4-triazina es divulgada.

En WO 00/27828, WO 01/85700, EP 834,507, WO 99/50256, EP 1,002,795, EP 1,270,560, EP 945,443, WO 99/50250, WO 02/078708, WO 03/016306, son divulgados derivados de pirimidina, triazina y pirazinona inhibidores de la replicación del VIH.

Los compuestos de la invención difieren de los compuestos del arte previo en estructura, actividad farmacológica y/o potencia farmacológica.

Los compuestos de la invención son altamente activos para inhibir la replicación del Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH), y en particular son altamente activos para inhibir la replicación de cepas mutantes, en particular cepas de VIH resistentes a fármacos o multifármacos, es decir cepas las cuales se han hecho resistentes a uno o más
fármaco(s) NNRTI (fármacos Inhibirores de la Transcriptasa Inversa No Nucleósidos) conocidos en el arte.

La presente invención se relaciona a un compuesto de fórmula

1

un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, donde

n: es 1, 2, 3 ó 4;

m: es 1, 2, 3 ó 4;

R^{1}: es hidrógeno; aril; formil; C_{1-6}alquilcarbonil; C_{1-6}alquil; C_{1-6}alquiloxicarbonil; C_{1-6}alquil sustituido con formil, C_{1-6}alquilcarbonil, C_{1-6}alquiloxicarbonil, C_{1-6}alquilcarboniloxi; C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquilcarbonil sustituido con C_{1-6}alquiloxicarbonil;

cada R^{2} independientemente es hidrógeno; hidroxi; halo; C_{1-6}alquil opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano o -C(=O)R^{6}; C_{3-7}cicloalquil; C_{2-6}alquenil opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano o -C(=O)R^{6}; C_{2-6}alquinil opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano o -C(=O)R^{6}; C_{1-6}alquiloxicarbonil; carboxil; ciano; nitro; amino; mono- o di(C_{1-6}alquil)amino; polihalometil; polihalometiltio; -S(=O)_{p}R^{6}; -NH-S(=O)_{p}R^{6}; -C(=O)R^{6}; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH_{2}; NHC(=O)R^{6}; C(=NH)R^{6};

R^{2a}: es ciano; aminocarbonil; amino; C_{1-6}alquil; halo; C_{1-6}alquiloxi donde C_{1-6}alquil puede ser opcionalmente sustituido con ciano; NHR^{13}; NR^{13}R^{14}; -C(=O)-NHR^{13}; -C(=O)-NR^{13}R^{14}; -C(=O)-R^{15}; -CH=N-NH-C(=O)-R^{16}; C_{1-6}alquil sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano, NR^{9}R^{10}, -C(=O)-NR^{9}R^{10}, -C(=O)-C_{1-6}alquil o R^{7}; C_{1-6}alquil sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR^{9}R^{10}, -C(=O)-NR^{9}R^{10}, -C(=O)-C_{1-6}alquil o R^{7}; C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquil opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano, NR^{9}R^{10}, -C(=O)-NR^{9}R^{10}, -C(=O)-C_{1-6}alquil o R^{7}; C_{2-6}alquenil sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano, NR^{9}R^{10}, -C(=O)-NR^{9}R^{10}, -C(=O)-C_{1-6}alquil o R^{7}; C_{2-6}alquinil sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano, NR^{9}R^{10}, -C(=O)-NR^{9}R^{10}, -C(=O)-C_{1-6}alquil o R^{7}; -C(=N-O-R^{8})-C_{1-4}alquil; R^{7} o -X_{3}-R^{7};

X_{1}: es -NR^{1}-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, C_{1-4}alcanodiil, -CHOH-, -S-, -S(=O)_{p}-, -X_{2}-C_{1-4}alcanodiil- o -C_{1-4}alcanodiil-X_{2}-;

X_{2}: es -NR^{1}-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)_{p}-;

R^{3}: es ciano; aminocarbonil; amino; C_{1-6}alquil; halo; C_{1-6}alquiloxi donde C_{1-6}alquil puede opcionalmente ser sustituido con ciano; NHR^{13}; NR^{13}R^{14}; -C(=O)-NHR^{13}; -C(=O)-NR^{13}R^{14}; -C(=O)-R^{15}; -CH=N-NH-C(=O)-R^{16}; C_{1-6}alquil sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano, NR^{9}R^{10}, -C(=O)-NR^{9}R^{10}, -C(=O)-C_{1-6}alquil o R^{7}; C_{1-6}alquil sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR^{9}R^{10}, -C(=O)-NR^{9}R^{10}, -C(=O)-C_{1-6}alquil o R^{7}; C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquil opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano, NR^{9}R^{10}, -C(=O)-NR^{9}R^{10}, -C(=O)-C_{1-6}alquil o R^{7}; C_{2-6}alquenil sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano, NR^{9}R^{10}, -C(=O)-NR^{9}R^{10}, -C(=O)-C_{1-6}alquil o R^{7}; C_{2-6}alquinil sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano, NR^{9}R^{10}, -C(=O)-NR^{9}R^{10}, -C(=O)-C_{1}-_{6}alquil o R^{7}; -C(=N-O-R^{8})-C_{1-4}alquil; R^{7} o -X_{3}-R^{7};

X_{3}: es -NR^{1}-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)_{p}-, -X_{2}-C_{1-4}alcanodiil-, -C_{1-4}alcanodiil-X_{2a}-, -C_{1-4}alcano- diil-X_{2b}-C_{1-4}alcanodiil, -C(=N-OR^{8})-C_{1-4}alcanodiil-;

\quad: con X_{2a} siendo -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)_{p}-; y

\quad: con X_{2b} siendo -NH-NH-, -N=N-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)_{p}-;

R^{4}: es hidrógeno; halo; hidroxi; C_{1}-_{6}alquil opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano o -C(=O)R^{6}; C_{2-6}alquenil opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano o -C(=O)R^{6}; C_{2-6}alquinil opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano o -C(=O)R^{6}; C_{3-7}cicloalquil; C_{1-6}alquiloxi; ciano; nitro; polihaloC_{1-6}alquil; polihaloC_{1-6}alquiloxi; aminocarbonil; mono- o di(C_{1-4}alquil)aminocarbonil; C_{1-6}alquiloxicarbonil; C_{1-6}alquilcarbonil; formil; amino; mono- o di(C_{1-4}alquil)amino o R^{7};

R^{5}: es hidrógeno; halo; aminocarbonil; mono- o di(C_{1-4}alquil)aminocarbonil; amino; C_{1-6}alquiloxicarbonil; C_{1-6}al- quiloxicarbonilamino; polihaloC_{1-6}alquil; C_{1-6}alquil opcionalmente sustituido con ciano, hidroxi, halo, C_{1-6}al- quiloxi, C_{1-6}alquiltio o S(=O)_{p}-C_{1-6}alquil; C_{2-6}alquenil opcionalmente sustituido con ciano, hidroxi, halo, C_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquiltio o S(=O)_{p}-C_{1-6}alquil; C_{2-6}alquinil opcionalmente sustituido con ciano, hidroxi, halo, C_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquiltio o S(=O)_{p}-C_{1-6}alquil;

R^{6}: es C_{1-4}alquil, amino, mono- o di(C_{1-4}alquil)amino o polihaloC_{1-4}alquil;

R^{7}: es un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático o un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, donde cada uno de dichos sistemas de anillos carbocíclicos o heterocíclicos pueden opcionalmente ser sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, hidroxi, mercapto, C_{1-6}alquil, hidroxiC_{1-6}alquil, aminoC_{1-6}alquil, mono o di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1}-_{6}alquil, formil, C_{1-6}alquilcarbonil, C_{3-7} cicloalquil, C_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquiloxicarbonil, C_{1-6}alquiltio, ciano, nitro, polihaloC_{1-6}alquil, polihaloC_{1-6} alquiloxi, aminocarbonil, -CH(=N-O-R^{8}), R^{7a}, -X_{3}-R^{7a} o R^{7a}-C_{1-4}alquil;

R^{7a}: es un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático o un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, donde cada uno de dichos sistemas de anillos carbocíclicos o heterocíclicos pueden opcionalmente ser sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, hidroxi, mercapto, C_{1-6}alquil, hidroxiC_{1-6}alquil, aminoC_{1-6}alquil, mono o di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil, formil, C_{1-6}alquilcarbonil, C_{3-7} cicloalquil, C_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquiloxicarbonil, C_{1-6}alquiltio, ciano, nitro, polihaloC_{1-6}alquil, polihaloC_{1-6} alquiloxi, aminocarbonil, -CH(=N-O-R^{8});

R^{8}: es hidrógeno, C_{1-4}alquil, aril o arilC_{1-4}alquil;

R^{9} y R^{10} cada uno independientemente son hidrógeno; hidroxi; C_{1-6}alquil; C_{1-6}alquiloxi; C_{1-6}alquilcarbonil; C_{1-6}alqui-
loxicarbonil; amino; mono- o di(C_{1-6}alquil)amino; mono- o di(C_{1-6}alquil)aminocarbonil; -CH(=NR^{11}) o R^{7}, donde cada uno de los grupos anteriormente mencionados C_{1-6}alquil puede opcionalmente y cada uno individualmente ser sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de hidroxi, C_{1-6}alquiloxi, hidroxiC_{1-6}alquiloxi, carboxil, C_{1-6}alquiloxicarbonil, ciano, amino, imino, mono- o di(C_{1-4}alquil)amino, polihalometil, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)_{p}R^{6}, -NH-S(=O)_{p}R^{6}, -C(=O)R^{6},
-NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2}, -NHC(=O)R^{6}, -C(=NH)R^{6}, R^{7}; o

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R^{9} y R^{10} pueden ser tomados juntos para formar un radical bivalente o trivalente de fórmula

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-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}: (d-1)

-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}: (d-2)

-CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}: (d-3)

-CH_{2}-CH_{2}-S-CH_{2}-CH_{2}: (d-4)

-CH_{2}-CH_{2}-NR^{12}-CHrCH_{2}: (d-5)

-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}: (d-6)

=CH-CH=CH-CH=CH-: (d-7)

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R^{11}: es ciano; C_{1-4}alquil opcionalmente sustituido con C_{1-4}alquiloxi, ciano, amino, mono- o di(C_{1-4}alquil)amino o aminocarbonil; C_{1-4}alquilcarbonil; C_{1-4}alquiloxicarbonil; aminocarbonil; mono- o di(C_{1-4}alquil)aminocarbonil;

R^{12}: es hidrógeno o C_{1-4}alquil;

R^{13} y R^{14} cada uno independientemente son C_{1-6}alquil opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonil, C_{2-6}alque-
nil opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonil, C_{2}-_{6}alquinil opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonil;

R^{15}: es C_{1-6}alquil sustituido con ciano o aminocarbonil;

R^{16}: es C_{1-6}alquil opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonil, o R^{7};

p: es 1 ó 2;

aril es fenil o fenil sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, hidroxi, mercapto, C_{1-6}alquil, hidroxiC_{1-6}alquil, aminoC_{1-6}alquil, mono o di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil, C_{1-6}alquilcarbonil, C_{3-7}cicloalquil, C_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquiloxicarbonil, C_{1-6}alquiltio, ciano, nitro, polihaloC_{1-6}alquil, polihaloC_{1-6}alquiloxi, aminocarbonil, R^{7} o -X_{3}-R^{7} a condición de que los siguientes compuestos

ácido 1,2,4-triazina-6-carboxílico, 3,5-bis[(4-metilfenil)amino], etil éster; N,N'-bis(4-clorofenil)-6-fluoro-1,2,4-triazina-3,5-diamina; no estén incluidos.

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La presente invención también se relaciona con el uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la infección por VIH, donde el compuesto tiene la fórmula

2

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un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente isomérica de la misma, donde

n: es 1, 2, 3 ó 4;

m: es 1, 2, 3 ó 4;

R^{2a}: es ciano; aminocarbonil; amino; C_{1-6}alquil; halo; C_{1-6}alquiloxi donde C_{1-6}alquil puede opcionalmente ser sustituido con ciano; NHR^{13}; NR^{13}R^{14}; -C(=O)-NHR^{13}; -C(=O)-NR^{13}R^{14}; -C(=O)-R^{15}; -CH=N-NH-C(=O)-R^{16}; C_{1-6}alquil sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano, NR^{9}R^{10}, -C(=O)-NR^{9}R^{10}, -C(=O)-C_{1-6}alquil o R^{7}; C_{1-6}alquil sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR^{9}R^{10}, -C(=O)-NR^{9}R^{10}, -C(=O)-C_{1-6}alquil o R^{7}; C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquil opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano, NR^{9}R^{10}, -C(=O)-NR^{9}R^{10}, -C(=O)-C_{1-6}alquil o R^{7}; C_{2-6}alquenil sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano, NR^{9}R^{10}, -C(=O)-NR^{9}R^{10}, -C(=O)-C_{1-6}alquil o R^{7}; C_{2-6}alquinil sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano, NR^{9}R^{10}, -C(=O)-NR^{9}R^{10}, -C(=O)-C_{1-6}alquil o R^{7}; -C(=N-O-R^{8})-C_{1-4}alquil; R^{7} o -X_{3}-R^{7};

X_{2}: es -NR^{1}-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)_{p}-;

R^{3}: es ciano; aminocarbonil; amino; C_{1}-_{6}alquil; halo; C_{1-6}alquiloxi donde C_{1-6}alquil puede opcionalmente ser sustituido con ciano; NHR^{13}; NR^{13}R^{14}; -C(=O)-NHR^{13}; -C(=O)-NR^{13}R^{14}; -C(=O)-R^{15}; -CH=N-NH-C(=O)-R^{16}; C_{1-6}alquil sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano, NR^{9}R^{10}, -C(=O)-NR^{9}R^{10}, -C(=O)-C_{1-6}alquil o R^{7}; C_{1-6}alquil sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR^{9}R^{10}, -C(=O)-NR^{9}R^{10}, -C(=O)-C_{1-6}alquil o R^{7}; C_{1}-_{6}alquiloxiC_{1}-_{6}alquil opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano, NR^{9}R^{10}, -C(=O)-NR^{9}R^{10}, -C(=O)-C_{1-6}alquil o R^{7}; C_{2-6}alquenil sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano, NR^{9}R^{10}, -C(=O)-NR^{9}R^{10}, -C(=O)-C_{1-6}alquil o R^{7}; C_{2-6}alquinil sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano, NR^{9}R^{10}, -C(=O)-NR^{9}R^{10}, -C(=O)-C_{1-6}alquil o R^{7}; -C(=N-O-R^{8})-C_{1-4}alquil; R^{7} o X_{3}-R^{7};

\quad: con X_{2a} siendo -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)_{p}-; y

\quad: con X_{2b} siendo -NH-NH-, -N=N-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)_{p}-;

R^{4}: es hidrógeno; halo; hidroxi; C_{1-6}alquil opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano o -C(=O)R^{6}; C_{2-6}alquenil opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano o -C(=O)R^{6}, C_{2-6}alquinil opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano o -C(=O)R^{6}; C_{3-7}cicloalquil; C_{1-6}alquiloxi; ciano; nitro; polihaloC_{1}-_{6}alquil; polihaloC_{1-6}alquiloxi; aminocarbonil; mono- o di(C_{1-4}alquil)aminocarbonil; C_{1-6}alquiloxicarbonil; C_{1-6}alquilcarbonil; formil; amino; mono- o di(C_{1-4}alquil)amino o R^{7};

R^{5}: es hidrógeno; halo; aminocarbonil; mono- o di(C_{1-4}alquil)aminocarbonil; amino; C_{1-6}alquiloxicarbonil; C_{1-6} alquiloxicarbonilamino; polihaloC_{1-6}alquil; C_{1-6}alquil opcionalmente sustituido con ciano, hidroxi, halo, C_{1-6} alquiloxi, C_{1-6}alquiltio o S(=O)_{p}-C_{1-6}alquil; C_{2-6}alquenil opcionalmente sustituido con ciano, hidroxi, halo, C_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquiltio o S(=O)_{p}-C_{1-6}alquil; C_{2-6}alquinil opcionalmente sustituido con ciano, hidroxi, halo, C_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquiltio o S(=O)_{p}-C_{1-6}alquil;

R^{7}: es un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático o un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, donde cada uno de dichos sistemas de anillos carbocíclicos o heterocíclicos puede opcionalmente ser sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, hidroxi, mercapto, C_{1-6}alquil, hidroxiC_{1-6}alquil, aminoC_{1-6}alquil, mono o di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil, formil, C_{1-6}alquilcarbonil, C_{3-7} cicloalquil, C_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquiloxicarbonil, C_{1-6}alquiltio, ciano, nitro, polihaloC_{1-6}alquil, polihaloC_{1-6} alquiloxi, aminocarbonil, -CH(=N-O-R^{8}), R^{7a}, -X_{3}-R^{7a} o R^{7a}-C_{1-4}alquil;

R^{7a}: es un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático o un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, donde cada uno de dichos sistemas de anillos carbocíclicos o heterocíclicos puede opcionalmente ser sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, hidroxi, mercapto, C_{1-6}alquil, hidroxiC_{1-6}alquil, aminoC_{1-6}alquil, mono o di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil, formil, C_{1-6}alquilcarbonil, C_{3-7} cicloalquil, C_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquiloxicarbonil, C_{1-6}alquiltio, ciano, nitro, polihaloC_{1-6}alquil, polihaloC_{1-6} alquiloxi, aminocarbonil, -CH(=N-O-R^{8});

R^{8}: es hidrógeno, C_{1-4}alquil, aril o arilC_{1-4}alquil;

R^{9} y R^{10} cada uno independientemente son hidrógeno; hidroxi; C_{1-6}alquil; C_{1-6}alquiloxi; C_{1-6}alquilcarbonil; C_{1-6}alqui-
loxicarbonil; amino; mono- o di(C_{1-6}alquil)amino; mono- o di(C_{1-6}alquil)aminocarbonil; -CH(=NR^{11}) o R^{7}, donde cada uno de los grupos C_{1-6}alquil anteriormente mencionados puede opcionalmente y cada uno individualmente ser sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de hidroxi, C_{1-6}alquiloxi, hidroxiC_{1-6}alquiloxi, carboxil, C_{1}-_{6}alquiloxicarbonil, ciano, amino, imino, mono- o di(C_{1}-_{4}alquil)amino, polihalometil, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)_{p}R^{6}, -NH-S(=O)_{p}R^{6}, -C(=O)R^{6},
-NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2}, -NHC(=O)R^{6}, -C(=NH)R^{6}, R^{7}; o

\vskip1.000000\baselineskip

-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}: (d-1)

-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}: (d-2)

-CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}: (d-3)

-CH_{2}-CH_{2}-S-CH_{2}-CH_{2}: (d-4)

-CH_{2}-CH_{2}-NR^{12}-CH_{2}-CH_{2}: (d-5)

-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}: (d-6)

=CH-CH=CH-CH=CH-: (d-7)

\vskip1.000000\baselineskip

R^{12}: es hidrógeno o C_{1-4}alquil;

R^{13} y R^{14} cada uno independientemente son C_{1-6}alquil opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonil, C_{2-6}alque-
nil opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonil, C_{2-6}alquinil opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonil;

R^{15}: es C_{1-6}alquil sustituido con ciano o aminocarbonil;

p: es 1 ó 2;

aril es fenil o fenil sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, hidroxi, mercapto, C_{1-6}alquil, hidroxiC_{1-6}alquil, aminoC_{1-6}alquil, mono o di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil, C_{1-6}alquilcarbonil, C_{3-7}cicloalquil, C_{1}-_{6}alquiloxi, C_{1}-_{6}alquiloxicarbonil, C_{1-6}alquiltio, ciano, nitro, polihaloC_{1}-_{6}alquil, polihaloC_{1-6}alquiloxi, aminocarbonil, R^{7} o -X_{3}-R^{7}.

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Como es usado aquí anteriormente o en lo adelante C_{1-4}alquil como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarburos saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tal como metil, etil, propil, 1-metiletil, butil; C_{1-6}alquil como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarburos saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tal como el grupo definido para C_{1-4}alquil y pentil, hexil, 2-metilbutil; C_{2-6}alquil como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarburos saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono tal como etil, propil, 1-metiletil, butil, pentil, hexil, 2-metilbutil; C_{1-4}alcanodiil define radicales hidrocarburos bivalentes saturados de cadena lineal o ramificada saturados que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tal como metileno, 1,2-etanodiil o 1,2-etilideno, 1,3-propanodiil o 1,3-propilideno, 1,4-butanodiil o 1,4-butilideno; C_{3-7}cicloalquil es genérico para ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil y cicloheptil; C_{2-6}alquenil define radicales hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono conteniendo un doble enlace tal como etenil, propenil, butenil, pentenil, hexenil; C_{2-6}alquinil define radicales hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono conteniendo un triple enlace tal como etinil, propinil, butinil, pentinil, hexinil; un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado representa un sistema de anillos que consiste de 1, 2 ó 3 anillos, dicho sistema de anillos estando compuesto de solamente átomos de carbono y dicho sistema de anillos conteniendo solamente enlaces simples; un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico parcialmente saturado representa un sistema de anillos que consiste de 1, 2 ó 3 anillos, dicho sistema de anillos estando compuesto de solamente átomos de carbono y que comprende al menos un doble enlace a condición de que el sistema de anillos no es un sistema de anillos aromático; un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico aromático representa un sistema de anillos aromático que consiste de 1, 2 ó 3 anillos, dicho sistema de anillos estando compuesto de solamente átomos de carbono; el término aromático es bien conocido para una persona experta en el arte y designa sistemas cíclicamente conjugados de 4n + 2 electrones, es decir con 6, 10, 14 etc. \pi-electrones (regla de Hückel); un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado representa un sistema de anillos que consiste de 1, 2 ó 3 anillos y que comprende al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S, dicho sistema de anillos conteniendo solamente enlaces simples; un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico parcialmente saturado representa un sistema de anillos que consiste de 1, 2 ó 3 anillos y que comprende al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S, y al menos un doble enlace a condición de que el sistema de anillos no sea un sistema de anillos aromático; un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico aromático representa un sistema de anillos aromático que consiste de 1, 2 ó 3 anillos y que comprende al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S.

Ejemplos particulares de carbociclos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos saturados son ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclooctil, biciclo[4,2,0]octanil, ciclononanil, ciclodecanil, decahidronapthalenil, tetradecahidroantracenil.

Ejemplos particulares de carbociclos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos parcialmente saturados son ciclopropenil, ciclobutenil, ciclopentenil, ciclohexenil, cicloheptenil, ciclooctenil, biciclo[4,2,0]octenil, ciclononenil, ciclodecenil, octahidronaftalenil, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenil, 1,2,3,4,4a,9,9a,-10-octahidro-antracenil.

Ejemplos particulares de carbociclos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos aromáticos son fenil, naftalenil, antracenil.

Ejemplos particulares de heterociclos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos saturados son tetrahidrofuranoil, pirrolidinil, dioxolanil, imidazolidinil, tiazolidinil, tetrahidrotienil, dihidrooxazolil, isotiazolidinil, isoxazolidinil, oxadiazolidinil, triazolidinil, tiadiazolidinil, pirazolidinil, piperidinil, hexahidropirimidinil, hexahidropirazinil, dioxanil, morfolinil, ditianil, tiomorfolinil, piperazinil, tritianil, decahidroquinolinil, octahidroindolil.

Ejemplos particulares de heterociclos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos parcialmente saturados son pirrolinil, imidazolinil, pirazolinil, 2,3-dihidrobenzofuranoil, 1,3-benzodioxolil, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinil, indolinil.

Ejemplos particulares de heterociclos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos aromáticos son azetil, oxetilidenil, pirrolil, furil, tienil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, isotiazolil, pirazolil, triazolil, tiadiazolil, oxadiazolil, tetrazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, piranil, benzofuril, isobenzofuril, benzotienil, isobenzotienil, indolizinil, indolil, isoindolil, benzoxazolil, bencimidazolil, indazolil, bencisoxazolil, bencisotiazolil, benzopirazolil, benzoxadiazolil, benzotiadiazolil, benzotriazolil, purinil, quinolinil, isoquinolinil, cinnolinil, quinolizinil, phthalazinil, quinoxalinil, quinazolinil, naftiridinil, pteridinil, benzopiranil, pirrolopiridil, tienopiridil, furopiridil, isotiazolopiridil, tiazolopiridil, isoxazolopiridil, oxazolopiridil, pirazolopiridil, imidazopiridil, pirrolopirazinil, tienopirazinil, furopirazinil, isotiazolopirazinil, tiazolopirazinil, isoxazolopirazinil, oxazolopirazinil, pirazolopirazinil, imidazopirazinil, pirrolopirimidinil, tienopirimidinil, furopirimidinil, isotiazolopirimidinil, tiazolopirimidinil, isoxazolopirimidinil, oxazolopirimidinil, pirazolopirimidinil, imidazopirimidinil, pirrolopinidazinil, tienopiridazinil, furopiridazinil, isotiazolopiridazinil, tiazolopiridazinil, isoxazolopiridazinil, oxazolopiridazinil, pirazolopiridazinil, imidazopiridazinil, oxadiazolopiridil, tiadiazolopiridil, triazolopiridil, oxadiazolopirazinil, tiadiazolopirazinil, triazolopirazinil, oxadiazolopirimidinil, tiadiazolopirimidinil, triazolopirimidinil, oxadiazolopiridazinil, tiadiazolopiridazinil, triazolopiridazinil, imidazooxazolil, imidazotiazolil, imidazoimidazolil, isoxazolotriazinil, isotiazolotriazinil, pirazolotriazinil, oxazolotriazinil, tiazolotriazinil, imidazotriazinil, oxadiazolotriazinil, tiadiazolotriazinil, triazolotriazinil, carbazolil, acridinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoxazinil.

Como es usado de aquí en adelante, el término (=O) forma una fracción carbonil cuando está unido a un átomo de carbono, una fracción sulfóxido cuando está unido a un átomo de azufre y una fracción sulfonil cuando dos de dichos términos están unidos a un átomo de azufre.

El término halo es genérico de fluoro, cloro, bromo y yodo. Como es usado en lo anterior y en lo adelante, polihalometil como un grupo o parte de un grupo es definido como metil mono- o polihalosustituido, en particular metil con uno o más átomos de fluoro, por ejemplo, difluorometil o trifluorometil; polihaloC_{1-4}alquil o polihaloC_{1}-_{6}alquil como un grupo o parte de un grupo es definido como C_{1}-_{4}alquil o C_{1}-_{6}alquil mono- o polihalosustituido, por ejemplo, los grupos definidos en halometil, 1,1-difluoro-etil. En caso de que más de un átomo de halógeno estén unidos a un grupo alquil dentro de la definición de polihalometil, polihaloC_{1-4}alquil o polihaloC_{1-6}alquil, estos pueden ser el mismo o diferente.

El término heterociclo en la definición de R^{7} o R^{7a} significa que incluye todas las formas isoméricas posibles de los heterociclos, por ejemplo, pirrolil comprende 1H-pirrolil y 2H-pirrolil.

El carbociclo o heterociclo en la definición de R^{7} o R^{7a} puede estar unido al resto de la molécula de fórmula (I''') a través de cualquier anillo de carbono o heteroátomo como sea apropiado, si no se especifica lo contrario. Así, por ejemplo, cuando el heterociclo es imidazolil, éste puede ser 1-imidazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil y similares, o cuando el carbociclo es naftalenil, puede ser 1-naftalenil, 2-naftalenil.

Cuando cualquier variable (por ejemplo R^{7}, X_{2}) aparezca más de una vez en cualquier constituyente, cada definición es independiente.

Dibujos de líneas de los sustituyentes en el sistema de anillos indican que el enlace puede estar unido a cualquiera de los átomos del anillo adecuados.

Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de fórmula (I''') son aquellas donde el contraión es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables también pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, ya sean farmacéuticamente aceptables o no están incluidas dentro del ámbito de la presente invención.

Las sales de adición farmacéuticamente aceptables como se mencionó aquí anteriormente significa que comprenden las formas de sales de adición ácidas no tóxicas terapéuticamente activas cuyos compuestos de fórmula (I''') son capaces de formar. Las últimas pueden convenientemente ser obtenidas mediante el tratamiento de la forma básica con tales ácidos apropiados como ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos hidrohálico, por ejemplo clorhídrico, bromhídrico; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico; o ácidos orgánicos, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanoico, 2-oxopropanoico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, 2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxílico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, 4-metilbencenosulfónico, ciclohexanosulfámico, 2-hidroxibenzoico, 4-amino-2-hidroxibenzoico. De manera contraria la forma de sal puede ser convertida mediante tratamiento con álcali en la forma básica libre.

Los compuestos de fórmula (I''') conteniendo protones acídicos pueden ser convertidos en sus formas de sal de adición amina o metal no tóxicas terapéuticamente activas mediante tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Formas de sal básicas apropiadas, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal álcali y alcalinas térreas, por ejemplo las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio, sales con bases orgánicas, por ejemplo aminas alifáticas y aromáticas primarias, secundarias y terciarias tal como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isómeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina, las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol, hidrabamina, y sales con amino ácidos tal como, por ejemplo, arginina, lisina. De manera contraria la forma de sal puede ser convertida mediante tratamiento con ácido en la forma de ácido libre.

El término sal de adición también comprende los hidratos y las formas de adición solventes cuyos compuestos de fórmula (I''') son capaces de formar. Ejemplos de tales formas son por ejemplo hidratos, alcoholatos.

El término "amina cuaternaria" como es usado aquí anteriormente define las sales de amonio cuaternario cuyos compuestos de fórmula (I''') son capaces de formar mediante la reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de fórmula (I''') y un agente cuaternario apropiado, tal como, por ejemplo, un haluro de alquilo opcionalmente sustituido, haluro de arilo o haluro de arilalquil, por ejemplo metil yoduro o bencilyoduro. Otros reactivos con buenos grupos de salida pueden también ser usados, tal como alquil trifluorometanosulfonatos, alquil metanosulfonatos, y alquil p-toluenosulfonatos. Una amina cuaternaria tiene un nitrógeno positivamente cargado. Contraiones farmacéuticamente aceptables incluyen cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato y acetato. El contraión de selección puede ser introducido usando resinas de intercambio iónico.

Las formas N-óxido de los presentes compuestos significan que comprenden los compuestos de fórmula (I''') donde uno o varios átomos de nitrógeno terciario son oxidados al llamado N-óxido.

Será apreciado que algunos de los compuestos de fórmula (I''') y sus N-óxidos, sales de adición, amina cuaternarias y formas estereoquímicamente isoméricas pueden contener uno o más centros de quiralidad y existir como formas estereoquímicamente isoméricas.

El término "forma estereoquímicamente isoméricas" como es usado aquí anteriormente define todas las estereoformas isoméricas posibles cuyos compuestos de fórmula (I'''), y sus N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias o derivados fisiológicamente funcionales pueden poseer. A menos que se mencione o indique lo contrario, la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles, dichas mezclas conteniendo todos los diastereómeros y enantiómeros de estructura molecular básica así como cada una de las formas isoméricas individuales de fórmula (I''') y sus N-óxidos, sales, solvatos o aminas cuaternarias sustancialmente libres, es decir asociadas con menos de 10%, preferiblemente menos de 5%, en particular menos de 2% y lo más preferiblemente menos de 1% de otros isómeros. Así, cuando un compuesto de fórmula (I''') es por ejemplo especificado como (E), esto significa que el compuesto está sustancialmente libre del isómero (Z). En particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R- o S-; los sustituyentes en los radicales saturados cíclicos bivalentes (parcialmente) pueden tener la configuración cis- o trans-. Los compuestos que abarcan dobles enlaces pueden tener una estequeometría E (entgegen) o Z (zusammen) en dicho doble enlace. Los términos cis, trans, R, S, E y Z son bien conocidos por una persona experta en el arte. Formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I''') están obviamente destinadas a ser abarcadas dentro del alcance de esta invención.

Algunos de los compuestos de fórmula (I''') pueden también existir en su forma tautomérica. Tales formas aunque no se indique explícitamente en la fórmula anterior se pretende que estén incluidas dentro del alcance de la presente invención.

Cada vez que sea usado en lo adelante, el término "los compuestos de fórmula (I''')" significa que también incluyen sus formas N-óxido, sus sales, sus aminas cuaternarias y sus formas estereoquímicamente isoméricas. De especial interés son aquellos compuestos de fórmula (I''') que son estereoquímicamente puros.

Cada vez que sea usado en lo anterior o después esos sustituyentes pueden ser seleccionados cada uno independientemente de la lista de numerosas definiciones, tal como por ejemplo para R^{9} y R^{10}, todas las combinaciones posibles son pretendidas las cuales son químicamente posibles o las cuales conducen a moléculas químicamente estables.

Preferiblemente R^{2a} es ciano, aminocarbonil, C_{1-6}alquil opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonil, C_{2-6}alquenil opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonil.

Preferiblemente R^{2a} es ciano, aminocarbonil, C_{1-6}alquil sustituido con ciano o aminocarbonil, C_{2-6}alquenil sustituido con ciano o aminocarbonil.

Una realización interesante son aquellos compuestos de fórmula (I''') donde al menos uno de R^{4} o R^{2} es otro diferente de hidrógeno.

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Otra realización interesante abarca aquellos compuestos de fórmula (I''') que tiene la fórmula

3

los N-óxidos, las sales de adición farmacéuticamente aceptables, las aminas cuaternarias o las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, donde R^{1}, R^{2a}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y X_{1} son como los definidos anteriormente.

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También una realización interesante abarca aquellos compuestos de fórmula (I''') que tienen la fórmula

4

los N-óxidos, las sales de adición farmacéuticamente aceptables, las aminas cuaternarias o las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, donde R^{1}, R^{2}, R^{2a}, R^{3}, R^{5} y X_{1} son como los definidos anteriormente.

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También compuestos particular son aquellos compuestos de fórmula (I'''), (I'''') o (I''''') donde uno o cuando sea posible más de las siguientes condiciones aplican:

a) m es 1, 2 ó 3, en particular 2 ó 3, más en particular 2, aún más en particular m es 2 y dichos dos sustituyentes R^{4} están colocados en la posición 2 y 6 (posición orto) con respecto a la fracción X_{1};

b) R^{4} es hidrógeno;

c) R^{4} es hidrógeno y R^{3} es ciano o aminocarbonil;

d) X_{1} es -NR^{1}-, -O-, -C(=O)-, C_{1-4}alcanodiil. -CHOH-, -S(=O)_{p}- o S; en particular -NR^{1}-, O o S;

e) R^{2} es hidrógeno;

f) n es 1, 2 ó 3, en particular 2 ó 3, más en particular 2, aún más en particular n es 2 y dichos dos sustituyentes R^{2} están colocados en la posición 2 y 6 (posición orto) con respecto al enlazador NR^{1};

g) n es 2 y R^{2a} es ciano, aminocarbonil, C_{1-6}alquil opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonil, o C_{2-6}al-
quenil opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonil;

h) R^{2a} es ciano, aminocarbonil, C_{1-6}alquil sustituido con ciano o aminocarbonil, o C_{2-6}alquenil sustituido con ciano o aminocarbonil; en particular ciano;

i) R^{3} es NHR^{13}; NR^{13}R^{14}; -C(=O)-NHR^{13}; -C(=O)-NR^{13}R^{14}; -C(=O)-R^{15}; -CH=N-NH-C(=O)-R^{16}; C_{1-6}alquil sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de ciano, NR^{9}R^{10}, -C(=O)-NR^{9}R^{10}, -C(=O)-C_{1-6}alquil o R^{7}; C_{1-6}alquil sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de ciano, NR^{9}R^{10},
-C(=O)-NR^{9}R^{10}, -C(=O)-C_{1-6}alquil o R^{7}; C_{1-6}alquiloxiC_{1-6}alquil opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de ciano, NR^{9}R^{10}, -C(=O)-NR^{9}R^{10}, -C(=O)-C_{1-6}alquil o R^{7}; C_{2-6}alque-
nil sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano, NR^{9}R^{10}, -C(=O)-NR^{9}R^{10}, -C(=O)-C_{1-6}alquil o R^{7}; C_{2}-_{6}alquinil sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano, NR^{9}R^{10}, -C(=O)-NR^{9}R^{10}, -C(=O)-C_{1-6}alquil o R^{7}; -C(=N-O-R^{8})-C_{1-4}alquil; R^{7} o -X_{3}-R^{7}.

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Otra realización abarca aquellos compuestos de fórmula (I'''), (I'''') o (I''''') donde R^{3} es NHR^{13}; NR^{13}R^{14};
-C(-O)-NHR^{13}; -C(=O)-NR^{13}R^{14}; -C(=O)-R^{15}; -CH=N-NH-C(=O)-R^{16}; C_{2}-_{6}alquil sustituido con ciano o aminocarbonil; C_{1-6}alquil sustituido con halo, NR^{9}R^{10}, -C(=O)-NR^{9a}R^{10}, -C(=O)-C_{1-6}alquil o R^{7}; C_{1-6}alquil sustituido con dos o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano, NR^{9}R^{10}, -C(=O)-NR^{9}R^{10}, -C(=O)-C_{1-6}alquil o R^{7}; C_{1-6}alquil sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR^{9}R^{10}, -C(=O)-NR^{9}R^{10}, -C(=O)-C_{1-6}alquil o R^{7}; C_{1}-_{6}alquiloxiC_{1}-_{6}alquil opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano, NR^{9}R^{10}, -C(=O)-NR^{9}R^{10}, -C(=O)-C_{1-6}alquil o R^{7}; C_{2-6}alquenil sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano, NR^{9}R^{10}, -C(=O)-NR^{9}R^{10}, -C(=O)-C_{1-6}alquil o R^{7}; C_{2-6}alquinil sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano, NR^{9}R^{10}, -C(=O)-NR^{9}R^{10}, -C(=O)-C_{1-6}alquil o R^{7}; -C(=N-O-R^{8})-C_{1-4}alquil; R^{7} o -X_{3}-R^{7}; con R^{9a} representando hidroxi; C_{1-6}alquil; C_{1-6}alquiloxi; C_{1-6}alquilcarbonil; C_{1-6}alquiloxicarbonil; amino; mono- o di(C_{1-6}alquil)amino; mono- o di(C_{1-6}alquil)aminocarbonil, -CH(=NR^{11}) o R^{7}, donde cada uno de los grupos C_{1-6}alquil anteriormente mencionados en la definición de R^{9a} puede opcionalmente y cada uno individualmente ser sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de hidroxi, C_{1-6}alquiloxi, hidroxiC_{1-6}alquiloxi, carboxil, C_{1-6}alquiloxicarbonil, ciano, amino, imino, mono- o di(C_{1-4}alquil)amino, polihalometil, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)_{p}R^{6}, -NH-S(=O)_{p}R^{6}, -C(=O)R^{6}, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2}, -NHC
(=O)R^{6},-C(=NH)R^{6}, R^{7}; R^{9a} puede también ser tomado junto con R^{10} para formar un radical bivalente o trivalente de fórmula (d-1), (d-2), (d-3), (d-4), (d-5), (d-6) o (d-7) como es definido aquí anteriormente.

También una realización preferida de la presente invención abarca aquellos compuestos de fórmula (I'''), (I'''') o (I''''') donde R^{1} es hidrógeno.

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También un grupo del compuestos de interés son aquellos compuestos de fórmula (I'''), (I'''') o (I''''') donde uno o más de las siguientes restricciones aplica:

a) R^{1} es hidrógeno;

b) X_{1} es NH, S o O;

c) R^{5} es hidrógeno, C_{1-6}alquil o halo;

d) R^{2a} o R^{2} es halo, ciano, aminocarbonil, C_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquil, C_{1-6}alquil sustituido con ciano o C_{2-6}alquenil sustituido con ciano;

e) R^{2} es hidrógeno o n es 2;

f) R^{3} es C_{1-6}alquil; ciano; aminocarbonil; mono o di(C_{1-4}alquil)aminocarbonil; C_{1-6}alquil sustituido con ciano o aminocarbonil; C_{2-6}alquenil sustituido con ciano o aminocarbonil o mono- o di(C_{1-4}alquil)aminocarbonil o C(=O)NR^{9}R^{10} donde R^{9} y R^{10} son tomados juntos; halo; C_{1-6}alquiloxi opcionalmente sustituido con ciano;

g) R^{4} es hidrógeno y R^{3} es ciano o aminocarbonil;

h) m es 2 y R^{4} es C_{1-6}alquil, halo, C_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquil sustituido con ciano; en particular dichos sustituyentes R^{4} están colocados en la posición 2 y 6 comparado con el enlazador X_{1}.

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También una realización interesante de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I'''), (I'''') o (I''''') donde R^{2} es hidrógeno, R^{2a} es ciano, m es 2 y R^{3} es C_{2}-_{6}alquenil sustituido con ciano.

También una realización interesante de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I'''), (I'''') o (I''''') donde n es 2, R^{3} es ciano, R^{4} es hidrógeno y R^{2a} es C_{2-6}alquenil sustituido con ciano.

En general, los compuestos de fórmula (I''') pueden ser preparados reaccionando un producto intermedio de fórmula (II) donde W_{1} representa un grupo de salida apropiado, tal como por ejemplo halógeno, por ejemplo cloro y similares, con un producto intermedio de fórmula (III) en presencia de un ácido apropiado, tal como por ejemplo ácido canfor sulfónico, y un solvente apropiado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano o un alcohol, por ejemplo 2-propanol.

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Los compuestos de fórmula (I''') donde X_{1} representa NR^{1}, dichos compuestos estando representados por la fórmula(I'''-a), pueden ser preparados reaccionando un producto intermedio de fórmula (IV) con un producto intermedio de fórmula (V) en presencia de POCl_{3} y opcionalmente en presencia de una base apropiada, tal como por ejemplo N,N-di-n-propilpropanamina.

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Los compuestos de fórmula (I''') donde X_{1} representa O, dichos compuestos estando representados por la fórmula (I'''-b), pueden ser preparados reaccionando un producto intermedio de fórmula (VI) donde W_{2} representa un grupo de salida apropiado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo cloro y similares, con un producto intermedio de fórmula (VII) en presencia de una base apropiada, tal como por ejemplo K_{2}CO_{3} o t-butóxido de potasio (KO t-Bu), y un solvente apropiado, tal como por ejemplo acetona o tetrahidrofurano.

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Los compuestos de fórmula (I'''-b) también pueden ser preparados reaccionando un producto intermedio de fórmula (IV) con un producto intermedio de fórmula (VII) en presencia de POCl_{3}, una base apropiada, tal como por ejemplo K_{2}CO_{3} o t-butóxido de potasio (KO t-Bu), y un solvente apropiado, tal como por ejemplo acetona o tetrahidrofurano.

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Los compuestos de fórmula (I''') además pueden ser preparados convirtiendo los compuestos de fórmula (I''') en otros de acuerdo a reacciones de transformación en grupo conocidas en el arte.

Los compuestos de fórmula (I''') pueden ser convertidos a las formas N-óxido correspondientes siguiendo los procedimientos conocidos en el arte para convertir un nitrógeno trivalente en su forma N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación puede generalmente ser llevada a cabo reaccionando los materiales de partida de fórmula (I''') con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metales alcalinos o metales alcalinos térreos, por ejemplo peróxido de sodio, peróxido de potasio; peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxi ácidos tal como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico halo sustituido, por ejemplo ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, por ejemplo tert.butil hidro-peróxido. Solventes adecuado son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, por ejemplo etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo tolueno, cetonas, por ejemplo 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, y mezclas de tales solventes.

Los compuestos de fórmula (I''') donde R^{2}, R^{2a}, R^{3} o R^{4} es C_{2-6}alquenil sustituido con aminocarbonil, pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula (I''') donde R^{2}, R^{2a}, R^{3} o R^{4} es C_{2-6}alquenil sustituido con ciano mediante reacción con POCl_{3}.

Los compuestos de fórmula (I''') donde m es cero, pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula (I''') donde R^{4} representa halo, mediante reacción con un agente de introducción de halo adecuado, tal como por ejemplo N-clorosuccinimida o N-borosuccinimida, o una combinación de los mismos, en presencia de un solvente apropiado, tal como por ejemplo ácido acético.

Los compuestos de fórmula (I''') donde R^{3} representa halo, pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula (I''') donde R^{3} representa C_{2-6}alquenil sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano, NR^{9}R^{10}, -C(=O)-NR^{9}R^{10}, -C(=O)-C_{1-6}alquil o R^{7}, mediante reacción con el C_{2}-_{6}alqueno correspondiente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano, NR^{9}R^{10}, -C(=O)-NR^{9}R^{10}, -C(=O)-C_{1-6}alquil o R^{7} en presencia de una base apropiada, tal como por ejemplo N,N-dietil-etanamina, un catalizador apropiado, tal como por ejemplo acetato de paladio en presencia de trifenilfosfina, y un solvente apropiado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida.

Los compuestos de fórmula (I''') donde R^{2a} representa halo, pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula (I''') donde R^{2a} representa C_{2}-_{6}alquenil sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano, NR^{9}R^{10}, -C(=O)-NR^{9}R^{10}, -C(=O)-C_{1-6}alquil o R^{7}, mediante reacción con el C_{2-6}alqueno correspondiente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano, NR^{9}R^{10}, -C(=O)-NR^{9}R^{10}, -C(=O)-C_{1-6}alquil o R^{7} en presencia de una base apropiada, tal como por ejemplo N,N-dietil-etanamina, un catalizador apropiado, tal como por ejemplo acetato de paladio en presencia de trifenilfosfina, y un solvente apropiado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida.

Los compuestos de fórmula (I''') donde R^{1} representa C_{1}-_{6}alquiloxicarbonil, pueden ser convertidos en un compuesto de fórmula (I''') donde R' representa hidrógeno, mediante reacción con un ácido apropiado, tal como por ejemplo ácido trifluoro acético.

Algunos de los compuestos de fórmula (I''') y algunos de los productos intermedios en la presente invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico. Formas isoméricas estereoquímicamente puras de dichos compuestos y dichos productos intermedios pueden ser obtenidas mediante la aplicación de los procedimientos conocidos del arte. Por ejemplo, los diastereoisómeros pueden ser separados por métodos físicos tal como técnicas de cristalización selectiva o cromatográficas, por ejemplo distribución a contra corriente, cromatografía líquida y métodos similares. Los enantiómeros pueden ser obtenidos a partir de mezclas racémicas convirtiendo primero dichas mezclas racémicas con agentes de separación adecuados tal como, por ejemplo, ácidos quirales, a mezclas de sales o compuestos diastereómericos; luego físicamente separando dichas mezclas de sales o compuestos diastereómericos mediante, por ejemplo, técnicas de cristalización selectiva o cromatográficas, por ejemplo cromatografía líquida y métodos similares; y finalmente convirtiendo dichas sales o compuestos diastereómericos separados en los enantiómeros correspondientes. Las formas isoméricas estereoquímicamente puras también pueden ser obtenidas a partir de formas isoméricas estereoquímicamente puras de productos intermedios apropiados y materials de partida, a condición de que las reacciones que intervienen ocurran estereoespecíficamente.

Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I''') y los productos intermedios involucra la cromatografía líquida, en particular la cromatografía líquida usando una fase estacionaria quiral.

Algunos de los productos intermedios y materiales de partida son compuestos conocidos y pueden estar comercialmente disponibles o pueden ser preparados de acuerdo a los procedimientos conocidos del arte.

Los productos intermedios de fórmula (II) pueden ser preparados reaccionando un producto intermedio de fórmula (VIII) donde W_{1} es definido como aquí anteriormente, con un producto intermedio de fórmula (IX) en presencia de un solvente apropiado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano, y opcionalmente en presencia de una base apropiada, tal como por ejemplo Na_{2}CO_{3}.

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Los productos intermedios de fórmula (VIII) donde W_{1} es cloro y R^{5} es cloro, dichos productos intermedios estando representados por la fórmula (VIII-a), pueden ser preparados reaccionando un producto intermedio de fórmula (X) con POCl_{3} y PCl_{5} en presencia de una base apropiada, tal como por ejemplo N,N-dietilanilina.

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Los productos intermedios de fórmula (X) pueden ser preparados reaccionando 1,2,4-triazina-3,5 (2H,4H) diona con Br_{2} en presencia de un solvente apropiado, tal como por ejemplo H_{2}O.

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Los productos intermedios de fórmula (III) o (V) donde R^{1} es hidrógeno, dichos productos intermedios estando representados por la fórmula (III-a) y (V-a), pueden ser preparados reaccionando un producto intermedio de fórmula (XI) o (XII) con un agente reductor adecuado, tal como Fe, en presencia de NH_{4}Cl y un solvente apropiado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano, H_{2}O y un alcohol, por ejemplo metanol.

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Los productos intermedios de fórmula (III-a) o (V-a) donde R^{2a} respectivamente R^{3} representa C_{2-6}alquil sustituido con ciano, dichos productos intermedios estando representados por la fórmula (III-a-1) y (V-a-1), pueden ser preparados reaccionando un producto intermedio de fórmula (XI-a) respectivamente (XII-a) con Pd/C en presencia de un solvente apropiado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo etanol.

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Los productos intermedios de fórmula (III), (V) o (VII) donde R^{2a} respectivamente R^{3} es halo, dichos productos intermedios estando representados por la fórmula (III-b), (V-b) y (VII-a), pueden ser convertidos en un producto intermedio de fórmula (III) respectivamente (V) o (VII) donde R^{2a} respectivamente R^{3} es C_{2-6}alquenil sustituido con C(=O)NR^{9}R^{10}, dichos productos intermedios estando representados por la fórmula (III-c), (V-c) y (VII-b) mediante reacción con un producto intermedio de fórmula (XIII) en presencia de Pd(OAc)_{2}, P(o-Tol)_{3}, una base apropiada, tal como por ejemplo N,N-dietiletanamina, y un solvente apropiado, tal como por ejemplo CH_{3}-CN.

14

Los productos intermedios de fórmula (III-c), (V-c) y (VII-b) también pueden ser preparados reaccionando un producto intermedio de fórmula (III-f), (V-f) y (VII-c) con H-NR^{9}R^{10} en presencia de oxalil cloruro y en presencia de un solvente apropiado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida, CH_{2}Cl_{2} y tetrahidrofurano.

15

Los productos intermedios de fórmula (III-f), (V-f) y (VII-c) pueden ser preparados reaccionando un producto intermedio de fórmula (III-b), (V-b) y (VII-a), con H-C_{2}-_{6}alquenil-C(=O)-OH en presencia de Pd(OAc)_{2}, P(o-Tol)_{3}, una base apropiada, tal como por ejemplo N,N-dietiletanamina, y un solvente apropiado, tal como por ejemplo CH_{3}-CN.

16

Los productos intermedios de fórmula (III-b), (V-b) y (VII-a), también pueden ser convertidos en un producto intermedio de fórmula (III) respectivamente (V) o (VII) donde R^{2a} respectivamente R^{3} es C_{2-6}alquenil sustituido con CN, dichos productos intermedios estando representados por la fórmula (III-g), (V-g) y (VII-d) mediante reacción con H-C_{2-6}alquenil-CN en presencia de Pd(OAc)_{2}, P(o-Tol)_{3}, una base apropiada, tal como por ejemplo N,N-dietiletamina, y un solvente apropiado, tal como por ejemplo CH_{3}-CN.

17

Los productos intermedios de fórmula (III-b), (V-b) y (VII-a) también pueden ser convertidos en un producto intermedio de fórmula (III-b)', (V-b)' y (VII-a)' mediante reacción con tributil(1-etoxietenil)estanano en presencia de Pd(OAc)_{2}, P(o-Tol)_{3}, una base apropiada, tal como por ejemplo N,N-dietiletanamina, y un solvente apropiado, tal como por ejemplo CH_{3}-CN.

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Los productos intermedios de fórmula (III-b)', (V-b)' y (VII-a)' pueden ser convertidos en un producto intermedio de fórmula (III-g-1), (V-g-1) y (VII-d-1) mediante reacción con dietilcianometilfosfonato en presencia de una base apropiada, tal como por ejemplo NaOCH_{3}, y un solvente apropiado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano.

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Los productos intermedios de fórmula (XIII) pueden ser preparados reaccionando un producto intermedio de fórmula (XIII') donde W_{3} representa un grupo de salida apropiado, tal como por ejemplo halógeno, por ejemplo cloro, con H-NR^{9}R^{10} en presencia de un solvente apropiado, tal como por ejemplo dietiléter y tetrahidrofurano.

20

Los productos intermedios de fórmula (III-b) y (V-b) también pueden ser convertidos en un producto intermedio de fórmula (III-d) respectivamente (V-d) mediante reacción con un producto intermedio de fórmula (XIV) en presencia de Pd_{2}(dba)_{3}, P(t-Bu)_{3}, Na_{3}PO_{4} y un solvente apropiado, tal como por ejemplo tolueno. Los productos intermedios de fórmula (III-d) respectivamente (V-d) además pueden ser convertidos en un producto intermedio de fórmula (III-e) respectivamente (V-e) mediante reacción con NaCl en presencia de un solvente apropiado, tal como por ejemplo H_{2}O y dimetilsulfóxido.

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Los productos intermedios de fórmula (XI) o (XII) donde R^{2a} respectivamente R^{3} representa cianovinil, dichos productos intermedios estando representados por la fórmula (XI-b) y (XII-b), pueden ser preparados reaccionando un producto intermedio de fórmula (XV) respectivamente (XVI) con dietilcianometilfosfonato en presencia de una base apropiada, tal como por ejemplo NaOCH_{3}, y un solvente apropiado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano.

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Los productos intermedios de fórmula (XI) o (XII) donde R^{2a} respectivamente R^{3} representa -C(CH_{3})=CH-CN, dichos productos intermedios estando representados por la fórmula (XI-c) y (XII-c), pueden ser preparados reaccionando un producto intermedio de fórmula (XV') respectivamente (XVI') con dietilcianometilfosfonato en presencia de una base apropiada, tal como por ejemplo NaOCH_{3}, y un solvente apropiado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano.

23

Los productos intermedios de fórmula (XV) y (XVI) pueden ser preparados reaccionando un producto intermedio de fórmula (XVII) respectivamente (XVIII) con un agente oxidante adecuado, tal como por ejemplo MnO_{2}, en presencia de un solvente apropiado, tal como por ejemplo acetona.

24

Los productos intermedios de fórmula (XVII) y (XVIII) pueden ser preparados reaccionando un producto intermedio de fórmula (XIX) respectivamente (XX) con NaBH_{4} en presencia de etilcloroformato, una base apropiada, tal como por ejemplo N,N-dietiletanamina, y un solvente apropiado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano.

25

Los productos intermedios de fórmula (XI) y (XII) donde R^{2a} respectivamente R^{3} representan hidroxi, dichos productos intermedios estando representados por la fórmula (XI-d) respectivamente (XII-d), pueden ser convertidos en un producto intermedio de fórmula (XI) respectivamente (XII) donde R^{2a} respectivamente R^{3} representa C_{1}-_{6}alquiloxi donde el C_{1-6}alquil puede opcionalmente ser sustituido con ciano; dicho R^{2a} respectivamente R^{3} estando representado por P y dichos productos intermedios estando representados por la fórmula (XI-e) respectivamente (XII-e), mediante reacción con un producto intermedio de fórmula (XXI) donde W_{4} representa un grupo de salida apropiado, tal como por ejemplo halógeno, por ejemplo cloro y similares, en presencia de NaI, una base apropiada, tal como por ejemplo K_{2}CO_{3}, y un solvente apropiado, tal como por ejemplo acetona.

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Los productos intermedios de fórmula (XI) y (XII) pueden ser preparados reaccionando un producto intermedio de fórmula (XXII) respectivamente (XXIII) con NaNO_{3} en presencia de CH_{3}SO_{3}H.

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Los productos intermedios de fórmula (IV) donde R^{5} es hidrógeno respectivamente C_{1-6}alquil, dichos productos intermedios estando representados por la fórmula (IV-a) respectivamente (IV-b), pueden ser preparados reaccionando un producto intermedio de fórmula (XXIV) con etilglioxalato respectivamente C_{1-6}alquilpiruvato en presencia de un solvente apropiado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo metanol.

28

Los productos intermedios de fórmula (IV-a) pueden ser convertidos en un producto intermedio de fórmula (IV) donde R^{5} representa bromo, dichos productos intermedios estando representados por la fórmula (IV-c), mediante reacción con Br_{2} en presencia de una base apropiada, tal como por ejemplo N,N-dietiletanamina, y un solvente apropiado, tal como por ejemplo dimetilsulfóxido.

29

Los productos intermedios de fórmula (IV-c) pueden ser convertidos en un producto intermedio de fórmula (VI) donde R^{5} y W_{2} representa cloro, dichos productos intermedios estando representados por la fórmula (VI-a), mediante reacción con POCl_{3}.

30

Los productos intermedios de fórmula (XXIV) pueden ser preparados reaccionando un producto intermedio de fórmula (XXV) con hidrazina en presencia de un solvente apropiado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida y un alcohol, por ejemplo metanol.

31

Los productos intermedios de fórmula (XXV) pueden ser preparados reaccionando un producto intermedio de fórmula (XXVI) con CH_{3}I en presencia de un solvente apropiado, tal como por ejemplo acetona.

32

Los productos intermedios de fórmula (XXVI) donde R^{1} representa hidrógeno, dichos productos intermedios estando representados por la fórmula (XXVI-a), pueden ser preparados reaccionando un producto intermedio de fórmula (XXVII) con amoniaco en presencia de un solvente apropiado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo metanol.

33

Los compuestos de fórmula (I'''), (I'''') y (I''''') muestran propiedades antirretrovirales (propiedades que inhiben la transcriptasa inversa), en particular contra el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH), que es el agente etiológico del Síndrome de Inmuno Deficiencia Adquirida (SIDA) en los seres humanos. El virus VIH infecta preferentemente las células T-4 humanas y las destruye o cambia su funcionamiento normal, en particular la coordinación del sistema inmunológico. Como resultado de ello, un paciente infectado tiene un número decreciente de células T-4, que además se comportan de manera anormal. Por lo tanto, el sistema de defensa inmunológico es incapaz de combatir las infecciones y los tumores y los sujetos infectados por VIH por lo general mueren por infecciones oportunistas tal como neumonía, o por tipos de cáncer. Otras condiciones asociadas con la infección por VIH incluye trombocitopenia, sarcoma de Kaposi e infección del sistema nervioso central caracterizado por desmielinización progresiva, resultando en demencia y síntomas tales ocmo, disartria progresiva, ataxia y desorientación. La infección por VIH además también ha sido asociada con la neuropatía periférica, linfadenopatía generalizada progresiva (PGL) y complejo relacionado con el SIDA (ARC).

Los presentes compuestos también muestran actividad contra cepas de VIH resistentes a (múltiples) fármacos, en particular, cepas VIH-1 resistentes a (múltiples) fármacos, más en particular, los presentes compuestos muestran actividad contra cepas de VIH, especialmente cepas VIH-1, que han adquirido resistencia a uno o más inhibidores de la transcriptasa inversa no-nucleósidos conocidos en el arte. Inhibidores de la transcriptasa inversa no-nucleósidos conocidos en el arte son aquellos inhibidores de la transcriptasa inversa no-nucleósidos que no sean los compuestos presentes y conocidos por la persona versada en el arte, en particular inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos comerciales. Los presentes compuestos también tienen poca o ninguna afinidad para la glicoproteína ácida \alpha-1 humana; la glicoproteína ácida \alpha-1 humana no afecta o sólo afecta débilmente la actividad anti VIH de los presentes compuestos.

Debido a sus propiedades antirretrovirales, en particular, sus propiedades anti-VIH, especialmente su actividad anti- VIH-1, los compuestos de fórmula (I'''), sus N-óxidos, sales de adición farmacéuticamente aceptables, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isoméricas, son útiles en el tratamiento de personas infectadas por el VIH y para la profilaxis de estas infecciones. En general, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de los animales de sangre caliente infectados con virus cuya existencia es mediada por, o depende de, la enzima transcriptasa inversa. Condiciones que pueden prevenirse o tratarse con los compuestos de la presente invención, especialmente las condiciones asociadas con VIH y otros retrovirus patógenos, incluye el SIDA, complejo relacionado con el SIDA (ARC), linfadenopatía generalizada progresiva (PGL), así como enfermedades del Sistema Nervioso Central crónicas causadas por los retrovirus, tal como, por ejemplo demencia mediada por VIH y la esclerosis múltiple.

Los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de los mismos, por lo tanto, pueden ser utilizados como medicamentos contra las condiciones anteriormente citadas. Dicho uso como un medicamento o método de tratamiento comprende la administración a sujetos infectados por el VIH de una cantidad efectiva para combatir las condiciones asociadas con el VIH y otros retrovirus patógenos, especialmente el VIH-1. En particular, los compuestos de fórmula (I''') pueden utilizarse en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de las infecciones por VIH.

En vista de la utilidad de los compuestos de fórmula (I'''), estos son útiles para el tratamiento de los animales de sangre caliente, incluidos los seres humanos, que sufren de o un método de prevención de los animales de sangre caliente, incluidos los seres humanos, que sufren de infecciones virales, especialmente de infecciones por VIH. Dicho método comprende la administración, preferiblemente la administración oral, de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I'''), una forma N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria o una forma estereomérica posible del mismo, a los animales de sangre caliente, incluidos los seres humanos.

La presente invención también proporciona las composiciones para el tratamiento de infecciones virales que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I''') y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de los mismos pueden ser fórmulados en diversas formas farmacéuticas para la administración. Como composiciones apropiadas pueden ser citadas todas las composiciones usualmente empleadas para la administración sistémica de fármacos. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad efectiva del compuesto particular, opcionalmente además en forma de sal, ya que el ingrediente activo se combina en mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable, cuyo portador podrá adoptar una amplia variedad de formas, dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en forma de dosis unitaria adecuada, en particular, para la administración por vía oral, rectal, percutánea, o por inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, cualquiera de los medios farmacéuticos habituales puede ser empleado tal como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de las preparaciones líquidas orales tal como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o portadores sólidos tal como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegradores y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas, y tabletas. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso los portadores farmacéuticos sólidos son obviamente empleadas. Por composiciones parenterales, el portador por lo general comprenderá agua estéril, por lo menos en gran parte, aunque otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad, puede ser incluido. Las soluciones inyectables, por ejemplo, podrán ser preparadas en las que el portador comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. Las suspensiones inyectables también pueden ser preparadas en cuyo caso portadores líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares pueden ser empleados. También se incluyen las preparaciones en forma sólida que están destinadas a ser convertidas, poco antes de su utilización, en preparaciones en forma líquida. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el portador opcionalmente comprende un agente que aumenta la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en menores proporciones, dichos aditivos no introducen un efecto nocivo importante sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para la preparación de las composiciones deseadas. Estas composiciones se puede administrar de varias maneras, por ejemplo, como un parche transdérmico, como una mancha, como un ungüento. Los compuestos de la presente invención también pueden ser administrados por inhalación insuflación por medio de métodos y formulaciones empleadas en el arte para la administración a través de esta vía. Así, en general los compuestos de la presente invención se pueden administrar a los pulmones en forma de una solución, o una suspensión de polvo seco. Todo sistema desarrollado para la entrega de soluciones, suspensiones o polvo seco a través de insuflación o inhalación nasal son adecuados para la administración de los presentes compuestos.

Para ayudar a la solubilidad de los compuestos de fórmula (I'''), ingredientes adecuados, por ejemplo ciclodextrinas, pueden ser incluidas en las composiciones. Ciclodextrinas apropiadas son \alpha-, \beta-, \gamma-ciclodextrinas o éteres y éteres mezclados de las mismas donde uno o más de los grupos hidroxi de las unidades de anhidroglucosa de la ciclodextrina son sustituidas con C_{1-6}alquil, particularmente metil, etil o isopropil, por ejemplo, \beta-CD aleatoriamente metilada; hidroxiC_{1-6}alquil, particularmente hidroxietil, hidroxi-propil o hidroxibutil; carboxiC_{1-6}alquil, particularmente carboximetil o carboxi-etil; C_{1-6}alquilcarbonil, particularmente acetil. Especialmente digno de ser notado como acomplejantes y/o solubilizadores son las \beta-CD, \beta-CD aleatoriamente metiladas, 2,6-dimetil-\beta-CD, 2-hidroxietil-\beta-CD, 2-hidroxietil-\beta-CD, 2-hidroxipropil-\beta-CD y (2-carboximetoxi)propil-\beta-CD, y en particular 2-hidroxipropil-\beta-CD (2-HP-\beta-CD).

El término éter mezclado denota derivados de la ciclodextrina donde al menos dos grupos hidroxi ciclodextrina son eterificados con diferentes grupos tal como, por ejemplo, hidroxi-propil e hidroxietil.

La sustitución molar promedio (MS) se utiliza como una medida del número de moles promedio de unidades alcoxi por mol de anhidroglucosa. El grado de sustitución promedio (DS) se refiere al número promedio de hidroxilos sustituidos por unidad de anhidroglucosa. El valor M.S. y D.S. puede ser determinado por varias técnicas analíticas tal como la resonancia magnética nuclear (RMN), espectrometría de masas (MS) y espectroscopía de infrarrojos (IR). Dependiendo de la técnica utilizada, pueden ser obtenidos valores ligeramente diferentes para un derivado de ciclodextrina dado. Preferiblemente, medido por espectrometría de masas, el M.S. oscila de 0.125 a 10 y el D.S. oscila de 0.125 a 3.

Otras composiciones adecuadas para la administración oral o rectal comprende partículas que consisten de una dispersión sólida que comprende un compuesto de fórmula (I''') y uno o más polímeros apropiados solubles en agua farmacéuticamente aceptables.

El término "una dispersión sólida", utilizado de aquí en lo adelante define un sistema en un estado sólido (a diferencia de un líquido o estado gaseoso) que incluya al menos dos componentes, en este caso el compuesto de fórmula (I''') y el polímero soluble en agua, donde un componente se dispersa más o menos uniformemente a través del otro componente o componentes (en el caso de agentes de formulación farmacéuticamente aceptables adicionales, generalmente conocidos en el arte, están incluidos, tal como plastificantes, conservantes y similares). Cuando dicha dispersión de los componentes es tal que el sistema es química y físicamente uniforme u homogéneo a todo lo largo de o consiste de una fase como se definió en termo-dinámica, tal como una dispersión sólida será llamada "una solución sólida". Las soluciones sólidas son sistemas físicos preferidos porque los componentes en él son por lo general fácilmente biodisponibles para los organismos a los que se administran. Esta ventaja puede explicarse probablemente por la facilidad con la que dichas soluciones sólidas pueden formar soluciones líquidas cuando contactan con un medio líquido tal como los jugos gastro-intestinales. La facilidad de disolución puede ser atribuida al menos en parte al hecho de que la energía requerida para la disolución de los componentes de una solución sólida es menor que la requerida para la disolución de los componentes de una fase sólida cristalina o microcristalina.

El término "una dispersión sólida" también comprende las dispersiones que son menos homogéneas que las soluciones sólidas desde el principio hasta el fin. Estas dispersiones no son química y físicamente uniformes desde el principio hasta el fin o comprenden más de una fase. Por ejemplo, el término "una dispersión sólida" también se refiere a un sistema que tiene dominios o pequeñas regiones donde el compuesto de fórmula (I''') amorfo, microcristalino o cristalino, o el polímero soluble en agua amorfo, microcristalino o cristalino, o ambos, son dispersados, más o menos uniformemente en otra fase que comprende el polímero soluble en agua, o compuestos de fórmula (I'''), o una solución sólida que comprende el compuesto de fórmula (I''') y el polímero soluble en agua. Dichos dominios son regiones con la dispersión sólida claramente marcada por algunas características físicas, pequeño en tamaño, y uniformemente y aleatoriamente distribuidos a través de la dispersión sólida.

Existen diversas técnicas para la preparación de dispersiones sólidas incluyendo la fusión-extrusión, secado por aspersión y solución-evaporación.

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El proceso de solución-evaporación comprende los siguientes pasos:

a) disolver el compuesto de fórmula (I''') y el polímero soluble en agua en un disolvente apropiado, opcionalmente a temperaturas elevadas;

b) calentar la solución resultante en el punto a), opcionalmente al vacío, hasta que el solvente se evapora. La solución puede ser también vertida sobre una gran superficie de manera de formar una película delgada, y evaporar el disolvente de la misma.

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En la técnica de secado por aspersión, los dos componentes son también disueltos en un disolvente apropiado y la solución resultante es entonces rociada a través de la boquilla de un secador de aspersión seguido por la evaporación del disolvente de las gotitas resultantes a temperaturas elevadas.

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La técnica preferida para la preparación de dispersiones sólidas es el proceso de fusión-extrusión que comprende los siguientes pasos:

a) mezclar un compuesto de fórmula (I''') y un polímero soluble en agua,

b) opcionalmente mezclar los aditivos con la mezcla obtenida de esta manera,

c) calentar y componer la mezcla obtenida de esta manera hasta obtener una fusión homogénea,

d) forzar al fundido obtenido de esta manera a través de una o más boquillas, y

e) enfriar el fundido hasta que se solidifica.

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Los términos "fundir" y "fusión" deben interpretarse en sentido amplio. Estos términos no sólo significan la alteración de un estado sólido al estado líquido, sino también puede referirse a una transición a un estado vítreo o un estado elástico, y en los que es posible para uno de los componentes de la mezcla estar embebido más o menos homogéneamente en el otro. En casos particulares, uno de los componentes se fundirá y el otro componente(s) se disolverá en el fundido formando de esta manera una solución, que con la refrigeración puede formar una solución sólida que tiene propiedades de disolución ventajosas.

Después de la preparación de las dispersiones sólidas, tal como se describió anteriormente, los productos obtenidos pueden ser opcionalmente molidos y tamizados.

El producto de dispersión sólido puede ser molido o triturado a partículas con un tamaño de partícula menor de 600 \mum, preferiblemente menor de 400 \mum y lo más preferiblemente menor de 125 \mum.

Las partículas preparadas tal y como se describió anteriormente pueden ser formuladas por las técnicas convencionales en formas de dosificación farmacéutica tal como tabletas y cápsulas.

Se apreciará que una persona de conocimientos en la materia será capaz de optimizar los parámetros de las técnicas de preparación de la dispersión sólida descritos anteriormente, tal como el disolvente más apropiado, la temperatura de trabajo, el tipo de aparato utilizado, la tasa secado por aspersión, la tasa de rendimiento en la extrusora de fundición.

Los polímeros solubles en agua en los que las partículas son polímeros que tiene una viscosidad aparente, cuando se disuelven a 20ºC en una solución acuosa al 2% (p/v), de 1 a 5000 mPa.s más preferiblemente de 1 a 700 mPa.s, y lo más preferido de 1 a 100 mPa.s. Por ejemplo, polímeros solubles en agua adecuados incluyen alquilcelulosas, hidroxialquilcelulosas, hidroxialquil alquilcelulosas, carboxialquilcelulosas, sales de metales alcalinos de carboxialquilcelulosas, carboxialquilalquilcelulosas, carboxialquilcélulasulose ésteres, almidones, pectinas, derivados de quitina, di-, oligo- y polisacáridos tal como trehalosa, ácido algínico o metal alcalino y sales de amonio de los mismos, carrageninas, galactomananos, tragacanto, agar-agar, goma arábica, goma guar y goma de xantano, ácidos poliacrílicos y las sales de los mismos, ácidos polimetacrílicos y las sales de los mismos, copolímeros de metacrilato, polivinilalcohol, polivinilpirrolidona, copolímeros de polivinilpirrolidona con vinil acetato, combinaciones de polivinilalcohol y polivinilpirrolidona, óxidos de polialquileno y copolímeros de óxido de etilene y óxido de propileno. Los polímeros solubles en agua preferidos son los hidroxipropil metilcelulosas.

También una o más ciclodextrinas pueden ser utilizadas como polímero soluble en agua en la preparación de las partículas mencionadas anteriormente como se divulga en WO 97/18839. Dichas ciclodextrinas incluyen las ciclodextrinas sustituidas y no sustituidas farmacéuticamente aceptables conocidas en el arte, más particularmente, \alpha, \beta o \gamma ciclodextrinas o los derivados farmacéuticamente aceptables de las mismas.

Ciclodextrinas sustituidas que pueden ser usadas para preparar las partículas antes descritas incluyen los poliéteres descritos en la Patente U.S. 3,459,731. Otras ciclodextrinas sustituidas son los éteres donde el hidrógeno de uno o más grupos hidroxi de la ciclodextrina es reemplazado por C_{1-6}alquil, hidroxiC_{1-6}alquil, carboxi-C_{1-6}alquil o C_{1-6}alquiloxicarbonilC_{1}-_{6}alquil o éteres mezclados de los mismos. En particular tales ciclodextrinas sustituidas son éteres donde el hidrógeno de uno o más grupos hidroxi de las ciclodextrinas es reemplazado por C_{1-3}alquil, hidroxiC_{2-4}alquil o carboxiC_{1-2}alquil o más en particular por metil, etil, hidroxietil, hidroxipropil, hidroxibutil, carboximetil o carboxietil.

De especial utilidad son los éteres de \beta-ciclodextrina, por ejemplo dimetil-\beta-ciclodextrina tal y como se describió en Drugs of the Future, Vol. 9, No.8, p. 577-578 de M. Nogradi (1984) y poliéteres, por ejemplo hidroxipropil \beta- ciclodextrina e hidroxietil \beta-ciclodextrina, siendo ejemplos. Tal alquil éter puede ser un metil éter con un grado de sustitución de alrededor de 0.125 a 3, por ejemplo alrededor de 0.3 a 2. Tal hidroxipropil ciclodextrina puede por ejemplo ser formada a partir de la reacción entre \beta-ciclodextrina un óxido de propileno y puede tener un valor MS de alrededor de 0.125 a 10, por ejemplo alrededor de 0.3 a 3.

Otro tipo de ciclodextrinas sustituidas son las sulfobutilciclodextrinas.

La relación del compuesto de fórmula (I''') sobre el polímero soluble en agua puede variar ampliamente. Por ejemplo relaciones de 1/100 a 100/1 podrán ser aplicadas. Relaciones de interés del compuesto de fórmula (I''') sobre la ciclodextrina oscila de alrededor de 1/10 a 10/1. Relaciones más interesantes oscilan desde alrededor de 1/5 a 5/1.

Asimismo, podrá ser conveniente formular los compuestos de fórmula (I''') en forma de nanopartículas que tienen un modificador de superficie adsorbido en la superficie del mismo en una cantidad suficiente para mantener un tamaño de partículas promedio efectivo de menos de a 1000 nm. Modificadores de superficie útiles se cree que son los que físicamente se adhieren a la superficie del compuesto de fórmula (I'''), pero que no se enlaza químicamente a dicho compuesto.

Modificadores de superficie adecuados pueden ser preferiblemente seleccionados de excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Tales excipientes incluyen distintos polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales y tensioactivos. Modificadores de superficie preferidos incluyen tensioactivos no iónicos y aniónicos.

Aún otra manera interesante de formular los compuestos de fórmula (I''') consiste en una composición farmacéutica donde los compuestos de fórmula (I''') están incorporados en polímeros hidrofílicos y aplicar esta mezcla como una película de recubrimiento sobre muchas pequeñas bolas, produciendo así una composición que puede ser fabricada convenientemente y la cual es adecuada para la preparación de formas de dosificación de productos farmacéuticos para la administración oral.

Dichas bolas comprenden un núcleo central, redondeado o esférico, una película de recubrimiento de un polímero hidrofílico y un compuesto de fórmula (I''') y opcionalmente una capa de recubrimiento sellante.

Materiales adecuados para su uso como núcleos en las bolas son múltiples, siempre que dichos materiales sean farmacéuticamente aceptables y tengan dimensiones apropiadas y firmeza. Ejemplos de tales materiales son los polímeros, sustancias inorgánicas, sustancias orgánicas, y sacáridos y derivados de los mismos.

Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas antes mencionadas en forma de dosificación unitaria para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. La forma de dosificación unitaria, tal como se utiliza en este documento se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, cada unidad conteniendo una predeterminada cantidad de ingrediente activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. Ejemplos de estas formas de dosificación unitarias son tabletas (incluyendo las tabletas recubiertas o maalcanzars), cápsulas, píldoras, paquetes de polvo, obleas, supositorios, soluciones inyectables o suspensiones y similares, y segregados múltiples de los mismos.

Aquellos especializados en el tratamiento de la infección por VIH podrían determinar la cantidad diaria efectiva a partir de los resultados de las pruebas que aquí se presentan. En general se prevé que una cantidad diaria efectiva sería de 0.01 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente de 0.1 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Puede ser conveniente administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro o más sub-dosis a intervalos apropiados a lo largo del día. Dichas sub-dosis se pueden formular como formas de dosificación unitarias, por ejemplo, conteniendo de 1 a 1000 mg, y en particular, de 5 a 200 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria.

La dosis exacta y la frecuencia de administración depende del compuesto particular de fórmula (I''') utilizado, la condición particular que está siendo tratada, la gravedad de la condición que está siendo tratada, la edad, peso y condición física general del paciente así como otros medicamentos que la persona puede estar tomando, como es bien conocido por los especialistas en el arte. Por otra parte, es evidente que dicha cantidad diaria efectiva puede ser reducida o aumentada dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o en función de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención. Los rangos de la cantidad diaria efectiva mencionados anteriormente son sólo directrices y no están destinados a limitar el alcance o el uso de la invención en ninguna extensión.

Los presentes compuestos de fórmula (I''') pueden ser usados solos o en combinación con otros agentes terapéuticos, tal como antivirales, antibióticos, inmunomoduladores o vacunas para el tratamiento de las infecciones virales. Pueden también ser usados solos o en combinación con otros agentes profilácticos para la prevención de infecciones virales. Los presentes compuestos pueden ser usados en vacunas y métodos para proteger a las personas contra las infecciones virales durante un período prolongado de tiempo. Los compuestos podrán ser empleados en dichas vacunas, ya sea solos o juntos con otros compuestos de esta invención o junto con otros agentes anti-virales en una forma compatible con la utilización convencional de los inhibidores de la transcriptasa inversa en las vacunas. Por lo tanto, los presentes compuestos pueden combinarse con adyuvantes farmacéuticamente aceptables convencionalmente empleados en las vacunas y administrados en cantidades profilácticamente efectivas para proteger a las personas durante un período prolongado de tiempo contra la infección por VIH.

También, la combinación de uno o más compuestos antirretrovirales adicionales y un compuesto de fórmula (I''') puede utilizarse como un medicamento. Por lo tanto, la presente invención también se refiere a un producto que contenga (a) un compuesto de fórmula (I'''), y (b) uno o más compuestos antirretrovirales adicionales, como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento contra el VIH. Los diferentes fármacos pueden combinarse en una sola preparación junto con los portadores farmacéuticamente aceptables. Los otros compuestos antirretrovirales pueden ser compuestos antirretrovirales conocidos tal como suramina, pentamidina, timopentina, castanospermina, dextrano (sulfato de dextrano), foscarnet-sodio (formato trisódico fosfono); inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos, por ejemplo zidovudina (3'-azido-3'-deoxitimidina, AZT), didanosina (2', 3'-dideoxiinosina; ddI), zalcitabina (dideoxicitidina, ddC) o lamivudina (2'-3'-dideoxi-3'-tiacitidina, 3TC), estavudina (2', 3'-didehidro-3'-deoxitimidina, d4T), abacavir y similares; inhibidores de la transcriptasa inversa no-nucleósidos tal como nevirapina (11-ciclopropil-5,11-dihidro-4-metil-6H-dipirido-[3,2-b: 2',3'-e][1,4]diazepin-6-ona), efavirenz, delavirdina, TMC-120, TMC-125 y similares; inhibidores de la transcriptasa inversa fosfonato, por ejemplo tenofovir y similares; compuestos de la TIBO (tetrahidroimidazo [4,5,l-jk][1,4]-benzodiazepina-2(1H)-ona y tiona)-tipo por ejemplo (S)-8-cloro-4,5,6,7-tetrahidro-5Metil-6-(3-metil-2-butenil)-imidazo [4,5,1-jk][1,4]benzodiazepina-2(1H)-tiona; compuestos del tipo de la \alpha-APA (\alpha-anilino fenil acetamida) por ejemplo \alpha-[(2-nitrofenil)amino]-2,6-diclorobenceno-acetamida y similares; inhibidores de las proteínas de trans-activación, tal como inhibidores-TAT, por ejemplo RO-5-3335, o inhibidores de REV, y similares; inhibidores de la proteasa por ejemplo indinavir, ritonavir, saquinavir, lopinavir (ABT-378), nelfinavir, amprenavir, TMC-126, BMS-232632, VX-175 y similares; inhibidores de la fusión, por ejemplo T-20, T-1249 y similares; antagonistas del receptor CXCR4, por ejemplo AMD-3100 y similares; inhibidores de la integrasa viral; inhibidores de la transcriptasa inversa tipo nucleótidos, por ejemplo tenofovir y similares; inhibidores de la ribonucleótido reductasa, por ejemplo hidroxiurea y similares.

Mediante la administración de los compuestos de la presente invención con otros agentes anti-virales que tienen como objetivo diferentes eventos en el ciclo de vida viral, el efecto terapéutico de estos compuestos puede ser potenciado. Las terapias de combinación como se han descrito anteriormente ejercen un efecto sinérgico en la inhibición de la replicación del VIH porque cada componente de la combinación actúa en un sitio diferente de la replicación del VIH. El uso de tales combinaciones puede reducir la dosis de un determinado agente anti-retroviral convencional que podría ser requerido para un efecto terapéutico o profiláctico deseado, en comparación a cuando ese agente es administrado como una monoterapia. Estas combinaciones pueden reducir o eliminar los efectos secundarios de la terapia antirretroviral simple convencional, mientras que no interfieran con la actividad anti-viral de los agentes. Estas combinaciones reducen el potencial de resistencia a las terapias con agente único, reduciendo al mínimo cualquier toxicidad asociada. Estas combinaciones de también pueden aumentar la eficacia del agente convencional sin aumentar la toxicidad asociada.

Los compuestos de la presente invención también pueden ser administrados en combinación con agentes inmunomoduladores, por ejemplo el levamisol, bropirimina, anticuerpos del interferón alfa anti-humano, interferón alfa, interleucina 2, metionina encefalina, dietilditiocarbamato, factor de necrosis tumoral, naltrexona y similares; antibióticos, por ejemplo pentamidina isetiorato y similares; agentes colinérgicos, por ejemplo tacrina, rivastigmina, donepezilo, galantamina y similares; bloqueadores de los canales NMDA, por ejemplo memantina para prevenir o combatir la infección y las enfermedades o síntomas de enfermedades relacionadas con las infecciones por VIH, tal como el SIDA y ARC, por ejemplo la demencia. Un compuesto de fórmula (I''') también puede ser combinado con otro compuesto de fórmula (I''').

A pesar de que la presente invención se centra en el uso de los presentes compuestos para prevenir o tratar infecciones por VIH, los presentes compuestos pueden también ser utilizados como agentes inhibidores para otros virus que dependen de transcriptasas inversas similares para eventos obligatorios en su ciclo de vida.

Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la presente invención.

Parte experimental

De aquí en lo adelante, "DMSO" es definido como dimetilsulfóxido, "TFA" es definido como ácido trifluoroacético, "DMF" es definido como N,N-dimetilformamida y "THF" es definido como tetrahidrofurano.

A. Preparación de los compuestos intermedios Ejemplo A1 a) Preparación del producto intermedio 1

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4-Isotiocianatobenzonitrilo (9.95 g) fue suspendido en metanol (100 ml) y NH_{3}, 26% acuoso (50 ml) fue adicionado. La mezcla de reacción fue puesta en un enfriador y filtrada, lavada con metanol y Et_{2}O (2x) y secada a 35ºC bajo presión reducida. Rendimiento: 9.99 g (90.9%) del producto intermedio 1.

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b) Preparación del producto intermedio 2

35

Al producto intermedio 1 (9.99 g), CH_{3}I (3.87 ml) y acetona (150 ml) fueron adicionados. La mezcla de reacción fue agitada durante 3 días. La mezcla de reacción fue puesta en un enfriador durante 2 horas y luego filtrada. El filtrado fue lavado con acetona y secado. Rendimiento: 17.03 g (95.3%) del producto intermedio 2.

c) Preparación del producto intermedio 3

36

Al producto intermedio 2 (17.03 g) fue adicionado hidrato de hidrazina (3.11 ml) y metanol (150 ml). La mezcla de reacción fue agitada durante 3 días a 20ºC con un gas de salida.

Rendimiento: producto intermedio 3. La mezcla de reacción fue usada para los próximos pasos de reacción descritos en A2.a) y b).

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Ejemplo A2 a) Preparación del producto intermedio 4

37

A dos terceras partes (2/3) de la mezcla de reacción obtenidas en A1.c) fue adicionado etil glioxalato 50% en tolueno (14.11 ml) y la mezcla de reacción fue agitada a 20ºC toda la noche. El solvente fue evaporado y el residuo fue secado bajo alto vacío. DMF (150 ml) fue adicionado y la mezcla fue calentada a 80ºC toda la noche. DMF fue evaporado y el residuo fue secado bajo alto vacío. El residuo fue agitado en metanol (150 ml) y puesto en un enfriador toda la noche. El precipitado fue filtrado. Rendimiento: 1.80 g (23.7%) del producto intermedio 4.

b) Preparación del producto intermedio 5

38

A un tercio (1/3) de la mezcla de reacción obtenida en A1.c), fue adicionado metil piruvato (3.22 ml) y la mezcla de reacción fue agitada a 20ºC toda la noche. El solvente fue evaporado y el residuo fue secado bajo alto vacío. DMF (150 ml) fue adicionado y la mezcla fue calentada a 80ºC toda la noche. El DMF fue evaporado y el residuo fue secado bajo alto vacío. El residuo fue agitado en metanol (75 ml) y puesto en un enfriador toda la noche. El precipitado fue filtrado. Rendimiento: 1.60 g (39.6%) del producto intermedio 5.

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Ejemplo A3 a) Preparación del producto intermedio 6

39

A un matraz bajo Argón fue adicionado el producto intermedio 4 (0.00469 mol), DMSO (25 ml), Br_{2} (0.00704 mol), y Et_{3}N (0.00704 mol). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente, toda la noche. Agua fue adicionada, y la mezcla fue agitada durante 20 minutos. La mezcla de reacción fue preparada para producir 0.30 g del producto intermedio 6. El sólido fue secado a 75ºC durante 16 horas a 200 mmHg.

b) Preparación del producto intermedio 7

40

A un recipiente presurizado bajo Argón fueron adicionados el producto intermedio 6 (0.000616 mol) y POCl_{3} (6 ml). La mezcla fue calentada en un baño de aceite a 110ºC durante 30 minutos, enfriada, vertida sobre hielo, agitada durante 5 minutos, y filtrada. Rendimiento: 0.14 g del producto intermedio 7.

El sólido fue secado a 200 mmHg durante 3 días a temperatura ambiente.

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Ejemplo A4 a) Preparación del producto intermedio 8

41

3,5-Dimetilbencenoacetonitrilo (3.0 g) fue disuelto en MeSO_{3}H (10 ml) y enfriado a 0ºC. NaNO_{3} (1.76 g) fue adicionado una vez a 0ºC. Después de 2 horas, la mezcla de reacción fue vertida en H_{2}O helada bajo agitación vigorosa. El producto fue extraído con EtOAc. El extracto fue lavado con NaHCO_{3} (2x) acuoso saturado, secado con salmuera y Na_{2}SO_{4} y purificado usando una mezcla de EtOAc y n-heptano en gel de sílice. Rendimiento: 2.00 g (51%) del producto intermedio 8.

b) Preparación del producto intermedio 9

42

NH_{4}Cl (2.53 g) fue disuelto en H_{2}O (20 ml) y Fe (1.59 g) fue adicionado. El producto intermedio 8 (1.80 g) disuelto en metanol (40 ml) y THF (20 ml) fue adicionado a la solución acuosa. La mezcla de reacción fue agitada a 70ºC durante 2 a 4 horas. Los solventes orgánicos fueron eliminados. El residuo fue agitado en EtOAc y el EtOAc fue decantado; este procedimiento fue repetido dos veces. Los extractos orgánicos combinados fueron secados con salmuera y Na_{2}SO_{4} y evaporados. Rendimiento: 1.35 g del producto intermedio 9 (89%).

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Ejemplo A5 a) Preparación del producto intermedio 10

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10.0 g de ácido 3,5-dimetil-4-nitrobenzoico y 7.10 ml (1 eq.) de Et_{3}N fueron disueltos en 40 ml de THF seco y enfriados a -5ºC. Una solución de 5.14 ml de etil cloroformato en 10 ml de THF seco fue adicionado en el curso de 10 minutos. La mezcla fue agitada durante 0.5 horas a 20ºC. El Et_{3}N-HCl fue filtrado y la solución de THF fue adicionada por goteo (30 minutos) a una solución acuosa (50 ml) de 4.07 g de NaBH_{4}. Esta mezcla fue agitada durante 4 horas a 20ºC y apagada con 1 N HCl hasta pH=2. El THF fue evaporado y el residuo fue disuelto en EtOAc y lavado con NaHCO_{3} acuoso saturado y con salmuera y secado sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la evaporación, el residuo fue purificado por cromatografía en columna con sílice usando heptano/EtOAc: 3/1. Rendimiento: producto intermedio 10 (68%).

b) Preparación del producto intermedio 11

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4.3 g del producto intermedio 10 fue disuelto en 100 ml de acetona y 8.25 g (4 eq.) de MnO_{2} fueron adicionados. Después de 3 días de agitación a 20ºC, 2.06 g de MnO_{2} extra fue adicionado. La agitación fue continuada durante 2 días. Luego MnO_{2} fue filtrado, 100 ml heptano fue adicionado y la solución fue otra vez filtrada y evaporada. El residuo fue disuelto en CH_{2}Cl_{2} y filtrado. El solvente fue evaporado. Rendimiento: 3.18 g (75%) del producto intermedio 11.

c) Preparación del producto intermedio 12 (E) y 13 (Z)

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45

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2.68 g del producto intermedio 11 y 2.65 g de dietil cianometil fosfonato fueron disueltos en 50 ml de THF seco y adicionado a una suspensión de 5.99 g de NaOMe en 30 ml de THF seco a 0ºC. La mezcla de reacción fue agitada durante 1 hora a 0ºC. La mezcla de reacción fue apagada con 0.1 N HCl y el solvente fue evaporado. EtOAc fue adicionado. La solución resultante fue lavada con NaHCO_{3} acuoso saturado y secada con salmuera y Na_{2}SO_{4} sucesivamente y evaporada. El residuo fue purificado por cromatografía en columna con sílice usando heptano/EtOAc: 5/1 como el eluente. Rendimiento total del producto intermedio 12 (E) y 13 (Z) fue 62%; la relación de los productos intermedios 12 y 13 = 89/11.

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Ejemplo A6-1 a) Preparación del producto intermedio 14

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46

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2.00 g del producto intermedio 12 fue disuelto en 20 ml de THF y adicionado a una solución de 2.65 g de NH_{4}Cl en 20 ml de H_{2}O. 40 ml de MeOH y 1.66 g de Fe fueron adicionados. La reacción fue agitada a 50ºC durante 4 horas y después de eso enfriada a temperatura ambiente.

El material sólido fue filtrado y el filtrado fue diluido con EtOAc y lavado con NaHCO_{3} acuoso saturado y secado con salmuera y con Na_{2}SO_{4}. El EtOAc fue evaporado. Rendimiento: 99% del producto intermedio 14.

b) Preparación del producto intermedio 15

47

1): 1.68 g del producto intermedio 12 fue hidrogenado usando 0.88 g de 5% Pd/C en 200 ml de EtOH. Después de 4 horas, el Pd/C fue filtrado y el filtrado fue evaporado y separado con CH_{2}Cl_{2} para proporcionar el producto intermedio 15 con 93% rendimiento.

2): Producto intermedio 14 (3.44 g, 20 mmoles) fue disuelto en EtOH (20 ml). 10% Pd/C (0.300 g) fue adicionado y la mezcla fue hidrogenada durante 24 horas a temperatura ambiente periodo después del cual fue filtrada sobre celita. El solvente fue evaporado. Rendimiento: 3.21 g del producto intermedio 15 (92%).

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Ejemplo A6-2 a) Preparación del producto intermedio 30

48

Pd(OAc)_{2} (0.1 eq.), P(o-Tol)_{3} (0.2 eq), Et_{3}N (1.5 eq), 4-bromo-2-metoxi-6-metilbencenamina (1.0 g; 4.63 mmol) y tributil(1-ethoxietenil)estannano (1.0 eq.; 1.37 ml) fueron disueltos en MeCN seco (15 ml). N_{2} fue burbujeado a través de la suspensión durante al menos 20 minutos. Luego un enfriador fue montado estrictamente bajo atmosfera de nitrógeno. La mezcla de reacción fue calentada a 70ºC toda la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 20ºC y fue diluida con CH_{2}C1_{2} y lavada con NaHCO_{3} (2x) acuoso saturado y secada con salmuera y Na_{2}SO_{4}. El residuo fue sonicado en diisopropil éter y filtrado. Rendimiento: 0.22 g del producto intermedio 30 (26%).

b) Preparación del producto intermedio 29

49

1-(4-amino-3-cloro-5-metilfenil)etanona (181 mg) (preparada de acuerdo a A6-2a)) fue adicionada a NaOMe (133 mg) en THF seco (3 ml; 2.5 eq). Luego dietil cianometil fosfonato (0.193 ml; 1.2 eq) fue adicionado. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente. Reactivo de fosfonato extra (0.075 ml; 0.47 eq) fue adicionado y NaOMe extra (53 mg; 1.0 eq). Al día siguiente las mismas cantidades de reactivo extra fueron adicionadas. La mezcla de reacción fue diluida con EtOAc y lavada con NaHCO_{3} acuoso saturado y salmuera. La fracción orgánica fue secada sobre Na_{2}SO_{4} y evaporada. El residuo fue agitado y sonicado en diisopropil éter/heptano 1/1 y filtrado. Rendimiento: 0.11 g del producto intermedio 29 (54%).

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Ejemplo A7 Preparación del producto intermedio 16

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50

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Acriloil cloruro (2.0 ml) fue disuelto en Et_{2}O seco (20 ml) y enfriado a 0ºC. Dos equivalentes de piperidina en Et_{2}O (20 ml) fue adicionado por goteo. La reacción fue agitada durante 1 hora. El precipitado fue filtrado y lavado con éter. La fracción orgánica fue lavada con 0.5% KHSO_{4} y con NaHCO_{3} acuoso saturado y secada con salmuera y Na_{2}SO_{4}. El solvent fue eliminado. Rendimiento: 2.02 g (59%) del producto intermedio 16.

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Ejemplo A8 a) Preparación del producto intermedio 17

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51

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Pd(OAc)_{2} (222 mg), P(o-Tol)_{3} (604 mg), Et_{3}N (2.07 ml), 4-bromo-2,6-dimetilfenol (2.0 g) y acrilamida (1.06 g) fueron disueltos en MeCN (15 ml) y N_{2} fue burbujeado a través de la mezcla de reacción durante al menos 20 minutos. Luego un enfriador fue montado estrictamente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción fue calentada a 70ºC toda la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 20ºC y fue diluida con CH_{2}Cl_{2} y lavada con NaHCO_{3} (2x) acuoso saturado y secada con salmuera y Na_{2}SO_{4}. El residuo fue sonicado en diisopropil éter y filtrado. Rendimiento: 0.76 g del producto intermedio 17 (40%).

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b) Preparación del producto intermedio 18

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52

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Pd(OAc)_{2} (186 mg), P(o-Tol)_{3} (505 mg), Et_{3}N (1.73 ml), 4-bromo-2,6-diclorobencenoamina (2.0 g) y acrilamida (885 mg) fueron disueltos en MeCN (15 ml) y N_{2} fue burbujeado a través de la mezcla de reacción durante al menos 20 minutos. Luego un enfriador fue montado estrictamente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción fue calentada a 70ºC toda la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 20ºC y fue diluida con CH_{2}Cl_{2} y lavada con NaHCO_{3} (2x) acuoso saturado y secada con salmuera y Na_{2}SO_{4}. El residuo fue sonicado en diisopropil éter y filtrado. Rendimiento: 0.55 g del producto intermedio 18 (30%).

c-1) Preparación del producto intermedio 31

53

Pd(OAc)_{2} (0.1 eq.), P(o-Tol)_{3} (0.2 eq.), Et_{3}N (1.5 eq.), 4-bromo-2,6-dimetilbencenamina (3.0 g; 14.99 mmol) y 2-ácido propenoico (2.06 ml) fueron disueltos en MeCN seco (25 ml) y N_{2} fue burbujeado a través de la mezcla de reacción durante al menos 20 minutos. Luego un enfriador fue montado estrictamente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción fue calentada a 70ºC toda la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 20ºC y fue diluida con CH_{2}Cl_{2} y lavada con NaHCO_{3} (2x) acuoso saturado y secada con salmuera y Na_{2}SO_{4}. El residuo fue sonicado en diisopropil éter y filtrado. Rendimiento: 0.76 g del producto intermedio 31 (40%) (E+Z).

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c-2) Preparación del producto intermedio 28

54

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Ácido 3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-2-propenoico (1.0 g) fue suspendido en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y 1.2 equivalents de oxalilcloruro fueron adicionados seguido de tres gotas de DMF. La mezcla fue agitada toda la noche a temperatura ambiente, dividida en dos lotes iguales y el solvente fue evaporado. El residuo aceitoso fue separado con tolueno. El residuo fue redisuelto en THF seco (6 ml) y goteado sobre metilamina en THF (2 M, 3.9 ml, 3 eq) y agitado toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue diluida con EtOAc y lavada con NaHCO_{3} acuoso saturado y secada (salmuera, Na_{2}SO_{4}). El EtOAc fue evaporado y el residuo fue sonicado en diisopropil éter conteniendo pocos ml de EtOAc. El residuo fue filtrado y secado. Rendimiento: 0.24 g del producto intermedio 28 (44%).

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d) Preparación del producto intermedio 32

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55

La reacción tiene lugar en un recipiente cerrado en un horno de microndas. Pd(OAc)_{2} (0.1 eq.), P(o-Tol)_{3} (0.2 eq), Et_{3}N (1.5 eq), 4-bromo-2-metoxi-6-metilbencenamina (2.16 g; 10 mmol) y 2-metil-2-propenonitrilo (1.5 eq.) fueron disueltos en MeCN (20 ml). N_{2} fue burbujeado a través de la suspensión durante al menos 20 minutos. La mezcla de reacción fue calentada a 150ºC durante 10 minutos. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 20ºC y fue diluida con EtOAc y lavada con NaHCO_{3} (2x) acuoso saturado y secada con salmuera y Na_{2}SO_{4}. El residuo fue usado para la cromatografía flash (eluente: H/EA 4:1). Rendimiento: 0.46 g del producto intermedio 32 (23%) (Z-isómero).

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Ejemplo A9 Preparación del producto intermedio 20

56

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ClCH_{2}CN (0.80 ml), K_{2}CO_{3} (2.31 g), NaI (126 mg) y 3,5-dimetil-4-nitrofenol (preparado de acuerdo a A4.a) (1.4 g) fueron disueltos en acetona (40 ml). La mezcla fue agitada toda la noche a 50ºC. El residuo fue filtrado y la acetona fue evaporada. El residuo fue disuelto en EtOAc y lavado con NaHCO_{3} acuoso saturado y secado con salmuera y Na_{2}SO_{4}. El EtOAc fue evaporado. Rendimiento: 1.91 g del producto intermedio 20 (99%)

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Ejemplo A10 a) Preparación del producto intermedio 21

57

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4-Bromo-2,6-dimetilbencenamina (1.0 g), etilcianoacetato (0.59 ml), Pd_{2}(dba)_{3} (0.058 mg), P(t-Bu)_{3} (0.049 ml) y Na_{3}PO_{4} (2.46 g) fueron disueltos en tolueno seco (25 ml) y chorreado 30 minutos con N_{2}. La mezcla de reacción fue agitada toda la noche a 70ºC. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 20ºC y se filtró. El tolueno fue purificado sobre sílice usando 5% EtOAc en tolueno. El producto fue sonicado en diisopropil éter/n-heptano y filtrado. Rendimiento: 0.45 g del producto intermedio 21 (65%).

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b) Preparación del producto intermedio 22

58

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El producto intermedio 21 (450 mg) fue disuelto en DMSO (16 ml) y H_{2}O (1 ml). NaCl (0.74 g) fue adicionado. La mezcla de reacción fue calentada durante 3 horas a 140ºC. La mezcla de reacción fue luego enfriada a 20ºC y diluida con Et_{2}O. La solución orgánica fue lavada con salmuera (4x) y secada sobre Na_{2}SO_{4}. Los extractos de salmuera combinados fueron extraídos con Et_{2}O y esto fue combinado con la primera fracción de Et_{2}O. El Et_{2}O fue evaporado. Rendimiento: 0.26 g del producto intermedio 22 (84%)

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Ejemplo A11 a) Preparación del producto intermedio 23

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59

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Una mezcla de 25 g de 6-azauracil, bromo (25 ml) y agua (250 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 30 horas. El precipitado fue filtrado. El filtrado fue concentrado y el segundo precipitado fue recogido por filtración. Las dos fracciones del precipitado fueron combinadas y secadas. Rendimiento: 38.3 g del producto intermedio 23 (92%) (mp. 231-234ºC).

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b) Preparación del producto intermedio 24

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1000

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A 18 g del producto intermedio 23 en 150 ml de oxicloruro de fósforo fueron adicionados 39.2 g de pentacloruro de fósforo y 38 ml de N,N-dietilanilina. La mezcla fue agitada a 120ºC durante 5 horas período después del cual el exceso de solvente fue evaporado. El residuo fue varias veces extraído con tetracloruro de carbono. Después de la evaporación del solvente, el residuo remanente fue puesto en el refrigerador donde solidificó. Rendimiento: 13 g del producto intermedio 24 (m.p. 57-60ºC).

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Ejemplo A12 a) Preparación del producto intermedio 25

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60

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A una solución del producto intermedio 24 (0.560 g) en THF seco (30 ml) a -78ºC bajo atmósfera de nitrógeno fue adicionado 2,4,6-trimetilanilina (0.418 g). La mezcla de reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente y fue agitada otra vez toda la noche a esta temperatura. El solvente fue evaporado. El residuo resultante fue suspendido en una solución de Na_{2}CO_{3} acuoso y extraído con cloruro de metileno. La solución de cloruro de metileno fue secada sobre MgSO_{4} y evaporada. El residuo fue cromatografiado en una columna de gel de sílice usando cloruro de metileno como eluente. Rendimiento: 0.467 g del producto intermedio 25 (55%).

b) Preparación del producto intermedio 26

61

A una solución del producto intermedio 24 (0.560 g) en THF seco (30 ml) a -78ºC bajo atmósfera de nitrógeno fue adicionado 2,4,6-trimetilbencenotiol (0.457 g) y carbonato de sodio (0.318 g). La mezcla de reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente y fue agitada otra vez toda la noche a esta temperatura. El solvente fue evaporado. El residuo resultante fue suspendido en agua y extraído con cloruro de metileno. La solución de cloruro de metileno fue secada sobre MgSO_{4} y evaporada. El residuo fue cromatografiado en una columna de gel de sílice usando cloruro de metileno como eluente. Rendimiento: 0.612 g del producto intermedio 26 (68%).

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Ejemplo A13 Preparación del producto intermedio 33

62

2,6-Difluorobencenamina (3.0 g, 22.56 mmoles) fue disuelto en ácido acético (10 ml). Monocloruro de yodo (3.581 g, 22.56 mmoles) fue adicionado a la solución. La mezcla fue agitada durante 15 minutos a temperatura ambiente. Después de la evaporación del solvente, el residuo fue tratado con una solución acuosa de carbonato de sodio. La solución acuosa fue extraída con diclorometano. El extracto orgánico fue secado sobre MgSO_{4} y fue evaporado. Rendimiento: 95% del producto intermedio 33.

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Ejemplo A14 a) Preparación del producto intermedio 34

63

1-Metoxi-3,5-dimetilbenceno (4.12 g, 30 mmoles) fue disuelto en ácido acético (20 ml). A esta solución fue adicionado por goteo una mezcla de ácido nítrico (1.26 ml, 30 mmoles) y ácido sulfúrico concentrado (1.9 ml, 35 mmoles). La mezcla fue calentada a 70ºC durante 15 minutos. Después del enfriamiento, fue adicionada agua y la mezcla fue extraída con diclorometano. El extracto orgánico fue secado y evaporado. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna (30% heptano en CH_{2}Cl_{2}). Rendimiento: 1.91 g del producto intermedio 34 (35%).

b) Preparación del producto intermedio 35

64

A una solución del producto intermedio 34 (1.81 g, 10 mmoles) en etanol (20 ml) fue adicionado cloruro de estaño (II) dihidrato (11.51 g, 50 mmoles) y la mezcla fue refluida toda la noche. Con el enfriamiento, fue adicionado hielo a la mezcla de reacción seguido por basificación con NaOH 2N. La mezcla fue filtrada y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. La solución acuosa fue extraída con diclorometano (4 x 30 ml). Las capas orgánicas fueron combinadas y secadas sobre MgSO_{4} anhidro y el solvente fue eliminado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2} como eluente). Rendimiento: 1.18 g del producto intermedio 35 (78%).

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B. Preparación de los compuestos finales Ejemplo B1 a) Preparación del compuesto 1

65

Al producto intermedio 4 (preparado de acuerdo a A2.a) (0.0019 mol) bajo Argón en POCl_{3} (4 ml) fue adicionado N(n-Pr)_{3} (0.39 ml). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante una hora. 4-amino-3,5-dimetilbenzonitrilo (0.0028 mol) fue adicionado y la agitación a temperatura ambiente fue continuada durante 16 horas. La mezcla de reacción fue vertida sobre hielo, luego extraída con CH_{2}Cl_{2} y evaporada. El residuo fue purificado por cromatografía flash en columna, eluyendo con 0,5% MeOH: CH_{2}Cl_{2} para proporcionar 0.27 g de residuo. El residuo fue purificado por HPLC de fase inversa (gradiente de 0.1% TFA en agua y 0.1% TFA en CH_{3}CN). Rendimiento: 0.030 g del compuesto 1.

b) Preparación del compuesto 36

66

El producto intermedio 4 (100 mg) fue adicionado a 3 ml de POCl_{3} a 0ºC. 2,4,6-trimetoxibencenamina (0.13 g) fue adicionado y la mezcla de reacción fue agitada durante 3 a 5 días. El baño de hielo se dejó fundir durante el primer par de horas. Después de eso, la suspensión de POCl_{3} fue goteada en 200 ml de diisopropil éter vigorosamente agitado. El material sólido fue filtrado y lavado con diisopropil éter. El residuo fue inmediatamente agitado en EtOAc/NaHCO_{3} acuoso saturado (1/1) (200 ml) durante 1 hora. El EtOAc fue secado usando salmuera y Na_{2}SO_{4} sucesivamente y evaporado. El residuo fue purificado por TLC preparativa usando CH_{2}Cl_{2}/MeOH (95/5) como el eluente o por precipitación en CH_{2}Cl_{2}/MeOH. Rendimiento: 0.01 g del compuesto 36 (8%).

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c) Preparación del compuesto 58

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67

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El producto intermedio 5 (preparado de acuerdo a A2.b) (100 mg) fue adicionado a 3 ml de POCl_{3} a 0ºC. El producto intermedio 31 68 (preparado de acuerdo a A8.c-1) (0.17 g) fue adicionado y la mezcla de reacción fue agitada durante 3 a 5 días. El baño de hielo se dejó fundir durante el pimer par de horas. La mezcla de reacción fue vertida en heptano. El heptano fue decantado. El residuo fue adicionado de una vez a un gran exceso de NH_{3} 0.5 N en dioxano conteniendo 10 eq. DIPEA (diisopropiletilamina). La mezcla fue agitada toda la noche. El residuo fue filtrado y agitado en EtOAc/ NaHCO_{3} acuoso saturado. La fracción orgánica fue secada (salmuera, Na_{2}SO_{4}) y evaporada. El producto fue purificado por TLC preparativa usando CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9/1 como el eluente. Rendimiento: 0.01 g del compuesto 58 (3%).

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Ejemplo B2 a) Preparación del compuesto 3

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69

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A un matraz bajo Argón fueron adicionados el producto intermedio 7 (preparado de acuerdo a A3.b) (0.000489 mol), K_{2}CO_{3} (0.00244 mol), acetona (2 ml), y 4-hidroxi-3,5-dimetilbenzonitrilo (0.000733 mol). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción fue evaporada, y agua fue adicionada. La mezcla fue extraída con CH_{2}Cl_{2}, secada sobre Na_{2}SO_{4}, y evaporada. La fase acuosa fue extraída otra vez, secada, y evaporada. Las dos fracciones fueron combinadas, y purificadas por cromatografía flash en columna (0,2% metanol: CH_{2}Cl_{2}). La muestra fue recristalizada en CH_{3}CN, y filtrada. Rendimiento: 0.05 g del compuesto 3. El sólido fue secado a 0.2 mmHg durante 16 horas a temperatura ambiente.

b) Preparación del compuesto 48

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70

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Primer paso: Producto intermedio 5 (preparado de acuerdo a A2.b) (100 mg) fue adicionado a 3 ml de POCl_{3} a 0ºC. La mezcla de reacción fue agitada toda la noche. El baño de hielo se dejó fundir durante el primer par de horas. Después de eso, la suspensión de POCl_{3} fue goteada en 200 ml de n-heptano vigorosamente agitado. El material sólido fue filtrado y lavado con heptano (2x). El residuo fue inmediatamente agitado en EtOAc con hielo picado durante 5 minutos. El EtOAc fue secado usando salmuera y Na_{2}SO_{4} sucesivamente y evaporado. El residuo fue sonicado en n-heptano y filtrado. El cloruro de triazina preparado de esta manera fue usado en el próximo paso.

Segundo paso: KO-tBu (27 mg) fue disuelto en THF (6 ml) y adicionado a una solución del producto intermedio 17 (1.5 eq.; relación al cloruro de triazina preparado anteriormente) (preparado de acuerdo a A8a). Después de 1 hora, una solución de 60 mg del cloruro de triazina preparado anteriormente en THF fue adicionado al fenol desprotonado y la mezcla fue agitada durante 3 días. Después de eso, la mezcla de reacción fue vertida en EtOAc/H_{2}O/salmuera:2/1/1 (200 ml). La fracción orgánica fue secada (salmuera y Na_{2}SO_{4}) y evaporada. El producto fue precipitado en acetona y filtrado. El residuo fue purificado por TLC preparativa usando CH_{2}Cl_{2}/n-heptano/EtOAc/MeOH: 50/30/20/2 como el eluente. Rendimiento: 0.05 g del compuesto 48 (41%).

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Ejemplo B3 a) Preparación del compuesto 44

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71

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Una mezcla del producto intermedio 25 (preparada de acuerdo a A12.a) (0.425 g), 4-aminobenzonitrilo (0.272 g) y ácido canforsulfónico (CSA) (0.249 g) fue refluida durante 48 horas en THF. Después de la evaporación del solvente, el residuo fue suspendido en una solución acuosa de Na_{2}CO_{3} y extraído con CH_{2}Cl_{2}. La solución de diclorometano fue secada sobre MgSO_{4} y evaporada. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna usando 10% etil acetato en diclorometano como eluente. Rendimiento: 0.454 g del compuesto 44.

b) Preparación del compuesto 79

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72

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Una mezcla de 73 (preparada de acuerdo a Al2.b) (1 equiv.), producto intermedio 15 (preparado de acuerdo a A6-1.b)) (1.5 equiv.), y ácido canfor sulfónico (0.7 equiv.) fue refluida toda la noche en THF (baño de aceite 120ºC). Después de la evaporación el residuo fue suspendido en una solución acuosa de Na_{2}CO_{3}, y fue extraída (3 veces) con diclorometano. Después de secar sobre MgSO_{4} y evaporar el extracto de diclorometano, el residuo fue purificado por cromatografía en columna usando 10% de etil acetato en diclorometano como eluente. Rendimiento: 33% de final compuesto 79 (m.p. 266-267ºC).

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Ejemplo B4 Preparación del compuesto 49

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74

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El compuesto 48 (preparado de acuerdo a B2.b) (40 mg) fue disuelto en 2 ml de POCl_{3} y agitado durante 2 días. Luego, la mezcla fue goteada en diisopropil éter y filtrada y lavada. Rendimiento: 0.04 g del compuesto 49 (95%).

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Ejemplo B5 a) Preparación del compuesto 74

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75

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En un matraz de dos cuellos protegido con una lámina de aluminio y equipado con un condensador fue disuelto el compuesto 83 (preparado de acuerdo a B3.b) (0.200 g; 0.53 mol) en ácido acético (5 ml). N-clorosuccinimida (0.212 g, 1.60 mmol) fue adicionado. La mezcla fue desgasificada, y fue calentada a 120ºC. Después de la evaporación, el residuo fue disuelto en etil acetato. La solución fue lavada con una solución de Na_{2}CO_{3} acuosa y agua, secada sobre MgSO_{4} y evaporada. El residuo fue cromatografiado en una columna de gel de sílice (10% EtOAc en CH_{2}Cl_{2}). Rendimiento: 24% de final compuesto 74 (m.p. 256-257ºC).

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b) Preparación del compuesto 75

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76

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En un matraz de dos cuellos protegido con una lámina de aluminio y equipado con un condensador fue disuelto el compuesto 83 (preparado de acuerdo a B3.b) (0.207 g, 0.55 mmol) en ácido acético. N-Bromosuccinimida (0.198 g, 1.1 mmol) fue adicionado. La mezcla fue desgasificada, y fue calentada a 110ºC durante 15 minutos. Después de la evaporación, el residuo fue disuelto en etil acetato. La solución fue lavada sucesivamente con una solución acuosa de Na_{2}CO_{3}, y agua antes de secar sobre MgSO_{4} y evaporar. El residuo fue disuelto en ácido acético en un matraz de dos cuellos protegido con una lámina de aluminio y equipado con un condensador como anteriormente. N-clorosuccinimida (0.111 g, 0.83 mmol) fue adicionado. La mezcla fue desgasificada, y fue calentada a 110ºC durante 15 minutos. Después de la evaporación, el residuo fue disuelto en etil acetato. La solución fue lavada sucesivamente con una solución acuosa de Na_{2}CO_{3} y agua antes de secar sobre MgSO_{4} y evaporar seguido por la purificación del residuo por cromatografía en una columna sobre gel de sílice (10% EtOAc en CH_{2}Cl_{2}). Rendimiento: Final compuesto 75 (0.110 g, 41% rendimiento) (m.p. 252-254ºC).

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Ejemplo B6 Preparación del compuesto 62

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77

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A una solución de DMF del compuesto final 82 (preparada de acuerdo a B3.b) (0.450 g, 0.928 mmoles) fueron adicionados acrilonitrilo (0.12 ml, 1.856 mmol), trietilamina (0.26 ml, 1.856 mmol), acetato de paladio (0.0111 g, 0.023 mmol) y trifenilfosfina (0.0123 g, 0.046 mmol). Después de desgasificar la mezcla de reacción, fue chorreada con nitrógeno y el matraz fue detenido con un septo. Esta fue entonces agitada toda la noche a 100ºC. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción fue diluida con diclorometano. La solución de CH_{2}Cl_{2} fue lavada con agua (3 veces) y fue secada sobre MgSO_{4} antes de la evaporación. Después de la evaporación, el residuo fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (10% EtOAc en CH_{2}Cl_{2}. Rendimiento: Final compuesto 62 (0.207 g, 54% rendimiento) (m.p. 276-277ºC).

La Tabla 1 lista los compuestos que fueron preparados de acuerdo a uno de los Ejemplos anteriores (Ej.No.).

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TABLA 1

78

79

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82

83

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89

C. Parte Analítica 1. Puntos de fusión

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TABLA 2 Puntos de fusión de los compuestos de la presente invención

90

91

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2. Resultados [MH+]

[MH+] es la masa del compuesto protonado (Espectro de Masa por Ionización Química).

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TABLA 3

92

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D. Ejemplo farmacológico

La actividad farmacológica de los presentes compuestos fue examinada usando una de las siguientes pruebas (indicadas en la Tabla 4 en la columna más a la derecha).

Prueba A

Un procedimiento de ensayo automatizado, sensible y rápido fue usado para la evaluación in vitro de agentes anti-VIH. Una línea celular T4 transformada por VIH-1, MT-4, la cual fue previamente mostrada (Koyanagi y otros, Int. J. Cancer, 36, 445-451, 1985) por ser altamente susceptible a y permisiva para la infección por VIH, sirvió como la línea celular diana. La inhibición del efecto citopático inducido por VIH fue usado como el punto final. La viabilidad de las células infectadas por VIH y mock fue evaluado espectrofotométricamente a través de la reducción in situ de bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT). La concentración citotóxica al 50% (CC_{50} en M) fue definida como la concentración del compuesto que redujo la absorbancia de la muestra control infectada por mock a 50%. El porciento de protección alcanzado por el compuesto en células infectadas por VIH fue calculado por la siguiente fórmula:

93 expresado en %,

donde (OD_{T})_{VIH} es la densidad óptica medida con una concentración dada del compuesto de prueba en células infectadas por VIH; (OD_{C})_{VIH} es la densidad óptica medida para las células infectadas por VIH control no tratadas;
(OD_{C})_{MOCK} es la densidad óptica medida para las células infectadas por mock control no tratadas; todos los valores de densidad óptica fueron determinados a 540 nm. La dosis que logra 50% de protección de acuerdo a la fórmula anterior fue definido como la concentración inhibidora al 50% (IC_{50} en M). La relación de CC_{50} a IC_{50} fue definida como el índice de selectividad (SI).

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Prueba B

Una línea celular T4 transformada por VIH-1, MT-4, la cual fue previamente mostrada (Koyanagi y otros, Int. J. Cancer, 36, 445-451, 1985) por ser altamente susceptible a y permisiva para la infección por VIH, sirvió como la línea celular diana. En estas células, diseñadas con GFP (y un promotor VIH-específico), la infección por VIH producida fue medida fluorometricamente. La citotoxicidad es medida en las mismas células, pero diseñadas con GFP bajo un promotor constitucional. La infección (o inhibición de los mismos) de las células infectadas por VIH y la fluorescencia de las células infectadas por mock es evaluada por la señal GFP fluorescente generada por las dos líneas celulares antes mencionadas.

La concentración efectiva a 50% (EC_{50} en \muM) fue definida como la concentración del compuesto que redujo la fluorescencia de las células infectadas por VIH a 50%. La concentración citotóxica a 50% (CC_{50} en \muM) fue definida como la concentración del compuesto que redujo la fluorescencia de las células infectadas por mock a 50%.

La Tabla 4 lista los valores de pIC_{50} (-logIC_{50}), para los compuestos de fórmula (I'''). Por ejemplo, un compuesto con un valor IC_{50} de 10-^{9}M tiene un valor pIC_{50} de 9.

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TABLA 4

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Claims

1. Un compuesto de fórmula

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98

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n: es 1, 2, 3 ó 4;

m: es 1, 2, 3 ó 4;

cada R^{2} independientemente es hidrógeno; hidroxi; halo; C_{1-6}alquil opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano o -C(=O)R^{6}; C_{3-7}cicloalquil; C_{2-6}alquenil opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano o -C(=O)R^{6}; C_{2-6}alquinil opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano o -C(=O)R^{6}; C_{1}-_{6}alquiloxicarbonil; carboxil; ciano; nitro; amino; mono- o di(C_{1-6}alquil)amino; polihalometil; polihalometiltio; -S(=O)pR^{6}; -NH-S(=O)_{p}R^{6}; -C(=O)R^{6}; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH_{2}; NHC(=O)R^{6}; C(=NH)R^{6};

R^{2a} y R^{3} cada uno independientemente son ciano; aminocarbonil; amino; C_{1-6}alquil; halo; C_{1-6}alquiloxi donde C_{1-6}
alquil puede opcionalmente ser sustituido con ciano; NHR^{13}; NR^{13}R^{14}; -C(=O)-NHR^{13}; -C(=O)-NR^{13}R^{14};
-C(=O)-R^{15}; -CH=N-NH-C(=O)-R^{16}; C_{1-6}alquil sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano, NR^{9}R^{10}, -C(=O)-NR^{9}R^{10}, -C(=O)-C_{1-6}alquil o R^{7}; C_{1-6}alquil sustituido con hidroxi y un segundo sustituyente seleccionado de halo, ciano, NR^{9}R^{10}, -C(=O)-NR^{9}R^{10}, -C(=O)-C_{1}-_{6}alquil o R^{7}; C_{1-6}alquiloxiC_{1}-_{6}alquil opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano, NR^{9}R^{10}, -C(=O)-NR^{9}R^{10}, -C(=O)-C_{1-6}alquil o R^{7}; C_{2-6}alquenil sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano, NR^{9}R^{10}, -C(=O)-NR^{9}R^{10}, -C(=O)-C_{1-6}alquil o R^{7}; C_{2-6}alquinil sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano, NR^{9}R^{10}, -C(=O)-NR^{9}R^{10}, -C(=O)-C_{1-6}alquil o R^{7}; -C(=N-O-R^{8})-C_{1-4}alquil; R^{7} o -X_{3}-R^{7};

X_{2}: es -NR^{1}-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)_{p}-;

X_{3}: es -NR^{1}-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)_{p}-, -X_{2}-C_{1-4}alcanodiil-, -C_{1-4}alcanodiil-X_{2a}-, -C_{1-4}alcano- diil-X_{2b}-C_{1}-_{4}alcanodiil, -C(=N-OR^{8})-C_{1-4}alcanodiil-;

\quad: con X_{2a} siendo -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)_{p}-; y

\quad: con X_{2b} siendo -NH-NH-, -N=N-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)_{p}-;

R^{4}: es hidrógeno; halo; hidroxi; C_{1-6}alquil opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano o -C(=O)R^{6}; C_{2-6}alquenil opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano o -C(=O)R^{6}; C_{2-6}alquinil opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano o -C(=O)R^{6}; C_{3-7}cicloalquil; C_{1-6}alquiloxi; ciano; nitro; polihaloC_{1-6}alquil; polihaloC_{1-6}alquiloxi; aminocarbonil; mono- o di(C_{1-4}alquil)aminocarbonil; C_{1-6}alquiloxicarbonil; C_{1-6}alquilcarbonil; formil; amino; mono- o di(C_{1-4}alquil)amino o R^{7};

R^{5}: es hidrógeno; halo; aminocarbonil; mono- o di(C_{1}-_{4}alquil)aminocarbonil; amino; C_{1-6}alquiloxicarbonil; C_{1-6} alquiloxicarbonilamino; polihaloC_{1-6}alquil; C_{1-6}alquil opcionalmente sustituido con ciano, hidroxi, halo, C_{1-6} alquiloxi, C_{1-6}alquiltio o S(=O)_{p}-C_{1-6}alquil; C_{2-6}alquenil opcionalmente sustituido con ciano, hidroxi, halo, C_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquiltio o S(=O)_{p}-C_{1-6}alquil; C_{2-6}alquinil opcionalmente sustituido con ciano, hidroxi, halo, C_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquiltio o S(=O)_{p}-C_{1-6}alquil;

R^{7}: es un carbociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático o un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, donde cada uno de dichos sistemas de anillos carbocíclicos o heterocíclicos pueden opcionalmente ser sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, hidroxi, mercapto, C_{1-6}alquil, hidroxiC_{1-6}alquil, aminoC_{1-6}alquil, mono o di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil, formil, C_{1-6}alquilcarbonil, C_{3-7} cicloalquil, C_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquiloxicarbonil, C_{1-6}alquiltio, ciano, nitro, polihaloC_{1-6}alquil, polihaloC_{1-6} alquiloxi, aminocarbonil, -CH(=N-O-R^{8}), R^{7a}, -X_{3}-R^{7a} o R^{7a}-C_{1-4}alquil;

R^{8}: es hidrógeno, C_{1-4}alquil, aril o arilC_{1}-_{4}alquil;

R^{9} y R^{10} cada uno independientemente son hidrógeno; hidroxi; C_{1-6}alquil; C_{1}-_{6}alquiloxi; C_{1-6}alquilcarbonil; C_{1-6}
alquiloxicarbonil; amino; mono- o di(C_{1-6}alquil)amino; mono- o di(C_{1-6}alquil)aminocarbonil; -CH(=NR^{11}) o R^{7}, donde cada uno de los grupos anteriormente mencionados C_{1-6}alquil puede opcionalmente y cada uno individualmente ser sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de hidroxi, C_{1-6}alquiloxi, hidroxiC_{1}-_{6}alquiloxi, carboxil, C_{1-6}alquiloxicarbonil, ciano, amino, imino, mono- o di(C_{1-4}alquil)amino, polihalometil, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=O)_{p}R^{6}, -NH-S(=O)_{p}R^{6}, -C(=O)R^{6},
-NHC(=O)H, -C(=O)NHNH_{2}, -NHC(=O)R^{6},-C(=NH)R^{6}, R^{7}; o

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-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}: (d-1)

-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}: (d-2)

-CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}: (d-3)

-CH_{2}-CH_{2}-S-CH_{2}-CH_{2}: (d-4)

-CH_{2}-CH_{2}-NR^{12}-CH_{2}CH_{2}: (d-5)

-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}: (d-6)

=CH-CH=CH-CH=CH-: (d-7)

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R^{12}: es hidrógeno o C_{1-4}alquil;

R^{15}: es C_{1-6}alquil sustituido con ciano o aminocarbonil;

p: es 1 ó 2;

aril es fenil o fenil sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, hidroxi, mercapto, C_{1-6}alquil, hidroxiC_{1-6}alquil, aminoC_{1-6}alquil, mono o di(C_{1-6}alquil)aminoC_{1-6}alquil, C_{1-6}alquilcarbonil, C_{3-7}cicloalquil, C_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquiloxicarbonil, C_{1-6}alquiltio, ciano, nitro, polihaloC_{1-6}alquil, polihaloC_{1}-_{6}alquiloxi, aminocarbonil, R^{7} o -X_{3}-R^{7}

a condición de que los siguientes compuestos

ácido 1,2,4-triazina-6-carboxílico, 3,5-bis[(4-metilfenil)amino]-, etil éster; N,N'-bis(4-clorofenil)-6-fluoro-1,2,4-triazina-3,5-diamina;

no estén incluidos.

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2. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 donde al menos uno de R^{4} o R^{2} es otro diferente de hidrógeno.

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3. Un compuesto de acuerdo a reivindicación 1 ó 2 donde el compuesto tiene la fórmula

99

donde R^{1}, R^{2a}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y X_{1} son como se definió en la reivindicación 1.

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4. Un compuesto como el reivindicado en la reivindicación 1 ó 2 donde el compuesto tiene la fórmula

100

donde R^{1}, R^{2}, R^{2a}, R^{3}, R^{5} y X_{1} son como se definió en la reivindicación 1.

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5. Un compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde R^{1} es hidrógeno.

6. Un compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde X_{1} es NH, S u O.

7. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde R^{5} es hidrógeno, C_{1-6}alquil o halo.

8. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde R^{2a} o R^{2} es halo, ciano, aminocarbonil, C_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquil, C_{1-6}alquil sustituido con ciano o C_{2}-_{6}alquenil sustituido con ciano.

9. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 5 a 8 donde n es 2.

10. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde R^{3} es C_{1-6}alquil; ciano; aminocarbonil; mono o di(C_{1-4}alquil)aminocarbonil; C_{1-6}alquil sustituido con ciano o aminocarbonil; C_{2-6}alquenil sustituido con ciano o aminocarbonil o mono- o di(C_{1}-_{4}alquil)aminocarbonil o C(=O)NR^{9}R^{10} donde R^{9} y R^{10} son tomados juntos; halo; C_{1-6}alquiloxi opcionalmente sustituido con ciano.

11. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 5 a 10 donde m es 1 y R^{4} es hidrógeno y R^{3} es ciano o aminocarbonil.

12. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 4 donde R^{3} es ciano o aminocarbonil.

13. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 5 a 10 donde m es 2 y R^{4} es C_{1-6}alquil, halo, C_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquil sustituido con ciano; en particular dichos R^{4} sustituyentes son colocados en posición 2 y 6 comparados con el enlazador X_{1}.

14. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 3 donde R^{4} es C_{1-6}alquil, halo, C_{1-6}alquiloxi, C_{1-6}alquil sustituido con ciano.

15. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y 9 a 14 donde R^{2a} es ciano, aminocarbonil, C_{1-6}alquil opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonil, C_{2-6}alquenil opcionalmente sustituido con ciano o aminocarbonil.

16. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para su uso como un medicamento.

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17. Uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la infección por VIH, donde el compuesto tiene la fórmula

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101

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R^{1}, R^{2}, R^{2a}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, X_{1}, m y n son definidos como en la reivindicación 1.

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18. Uso de acuerdo la reivindicación 17 donde el compuesto es un compuesto como el definido en cualquiera de reivindicaciones 1 a 15.

19. El uso de un compuesto de acuerdo a la reivindicación 17 ó 18 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la infección por VIH resistentes a los (multi)fármacos.

20. Una composición farmacética que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.

21. Un proceso para preparar una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 20 caracterizado porque una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 es íntimamente mezclado con un portador farmacéuticamente aceptable.

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22. Un proceso para preparar un compuesto como el reivindicado en la reivindicación 1, caracterizado por

a) reaccionar un producto intermedio de fórmula (II) donde W_{1} representa un grupo de salida apropiado, con un producto intermedio de fórmula (III) en presencia de un ácido apropiado y un solvente apropiado

102

con R^{1}, R^{2}, R^{2a}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, m, n y X_{1} como el definido en la reivindicación 1;

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b) reaccionar un producto intermedio de fórmula (IV) con un producto intermedio de fórmula (V) en presencia de POCl_{3} y opcionalmente en presencia de una base apropiada

103

con R^{1}, R^{2}, R^{2a}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, m y n como el definido en la reivindicación 1;

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c) reaccionar un producto intermedio de fórmula (VI) donde W_{2} representa un grupo de salida apropiado con un producto intermedio de fórmula (VII) en presencia de una base apropiada y un solvente apropiado

104

con R^{1}, R^{2}, R^{2a} R^{3}, R^{4}, R^{5}, m y n como el definido en la reivindicación 1;

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d) reaccionar un producto intermedio de fórmula (IV) con un producto intermedio de fórmula (VII) en presencia de POCl_{3}, una base apropiada y un solvente apropiado

105

o, si se desea, convertir los compuestos de fórmula (I) en otro siguiendo las transformaciones conocidas en el arte; y luego, si se desea, convertir los compuestos de fórmula (I), en una sal de adición ácida terapéuticamente activa no tóxica por tratamiento con un ácido, o de manera contraria, convertir la forma de sal de adición ácida en la base libre por tratamiento con álcali; y, si se desea, preparar las formas estereoquímicamente isoméricas, las formas N-óxido o las aminas cuaternarias de los mismos.