CN102503903A

CN102503903A - 抑制hiv的1,2,4-三嗪

Info

Publication number: CN102503903A
Application number: CN201110305993XA
Authority: CN
Inventors: P·A·J·詹森; P·J·路易; M·R·德容格; L·M·H·科伊曼斯; H·M·文克斯; F·F·D·戴耶尔特; J·希尔斯; R·G·G·利恩德斯; G·J·C·霍尔奈特; A·基隆达; D·W·卢多维茨
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2003-02-07
Filing date: 2004-02-05
Publication date: 2012-06-20
Also published as: KR20050105190A; JP2006516983A; HRP20050690A2; AP2005003365A0; AU2004213173B2; PL378107A1; EP1597242B1; MXPA05008368A; JP4783725B2; PL232814B1; ZA200506254B; CA2513123A1; NO20054127L; CA2513123C; BRPI0407306A; AU2004213173A1; EA200501268A1; WO2004074266A1; EA010379B1; EP1597242A1

Abstract

本发明涉及具有式(I)结构的HIV复制抑制剂及说明书公开的它们作为药物的用途，它们的制备方法以及包含它们的药物组合物。

Description

抑制HIV的1,2,4-三嗪

本发明是申请号为“200480003586.1”，发明名称为“抑制HIV的1，2，4-三嗪”的发明专利申请的分案申请。

本发明涉及具有抑制HIV(人体免疫缺损病毒)复制功能的1，2，4-三嗪衍生物。本发明还涉及所述衍生物的制备方法及包含它们的医药组合物。本发明还进一步涉及所述化合物作为制备预防或治疗HIV传染病药剂的应用。

与本发明化合物结构类似的化合物在现有技术中被公开过。在化学学报(1987)，45(2)，185-190，和J.Chem.Soc.，Perkin TransactionsI.Organic and Bio-organic Chemistry(1972-1999)(1982)，5，1251-1254中公开了的1，2，4-三嗪衍生物合成。

本发明的化合物与现有化合物在结构上，药理学活性和/或药理学效力上不同。本发明化合物具有抑制HIV(人体免疫缺损病毒)复制的高活性，尤其是具有抑制突变株复制的高活性，特别是药物或多药耐药HIV株，即菌株已经对一种或多种已知NNRTI药物(非核苷类逆转录酶抑制药)产生耐药性。

本发明涉及下式化合物、N-氧化物、药学上可接受的加成盐、四元胺或其立体异构形式，

其中

-a¹＝a²-a³＝a⁴-表示如下的二价基

-CH＝CH-CH＝CH- (a-1)；

-N＝CH-CH＝CH- (a-2)；

-N＝CH-N＝CH- (a-3)；

-N＝CH-CH＝N- (a-4)；

-N＝N-CH＝CH- (a-5)；

-b¹＝b²-b³＝b⁴-表示如下的二价基

-CH＝CH-CH＝CH- (b-1)；

-N＝CH-CH＝CH- (b-2)；

-N＝CH-N＝CH- (b-3)；

-N＝CH-CH＝N- (b-4)；

-N＝N-CH＝CH- (b-5)；

n是0，1，2，3并且如果-a¹＝a²-a³＝a⁴-是(a-1)，则n也可以是4；

m是0，1，2，3并且如果-b¹＝b²-b³＝b⁴-是(b-1)，则m也可以是4；R¹是氢；芳基；甲酰基；C_1-6烷基羰基；C_1-6烷基；C_1-6烷氧羰基；被甲酰基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷羰氧基取代的C_1-6烷基；C_1-6烷氧羰基取代的C_1-6烷氧基C_1-6烷羰基；

每个R²独立的是羟基；卤素；被一个或多个取代基任意取代的C_1-6烷基，每个取代基独立地选自卤素、氰基或-C(＝O)R⁶；C_3-7环烷基；

被一个或多个取代基任意取代的C_2-6烯基，每个取代基独立地选自卤素、氰基或-C(＝O)R⁶；被一个或多个取代基任意取代的C_2-6炔基，每个取代基独立地选自卤素、氰基或-C(＝O)R⁶；C_1-6烷氧羰基；羧基；氰基；硝基；氨基；一或二(C_1-6烷基)氨基；多卤甲基；多卤甲硫基；-S(＝O)_PR⁶；-NH-S(＝O)_PR⁶；-C(＝O)R⁶；-NHC(＝O)H；-C(＝O)NHNH₂；NHC(＝O)R⁶；C(＝NH)R⁶；

R^2a是氰基；氨基羰基；氨基；C_1-6烷基；卤素；C_1-6烷氧基，其中C_1-6烷基可被氰基任意取代；NHR¹³；NR¹³R¹⁴；-C(＝O)-NHR¹³；-C(＝O)-NR¹³R¹⁴；-C(＝O)-R¹⁵；-CH＝N-NH-C(＝O)-R¹⁶；被一个或多个取代基任意取代的C_1-6烷基，每个取代基独立地选自卤素、氰基、NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-C_1-6烷基或R⁷；被羟基和第二取代基取代的C_1-6烷基，第二取代基选自卤素、氰基、NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-C_1-6烷基或R⁷；被一个和多个取代基任意取代的C_1-6烷氧基C_1-6烷基，每个取代基独立地选自卤素、氰基、NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-C_1-6烷基或R⁷；被一个和多个取代基取代的C_2-6烯基，每个取代基独立地选自卤素、氰基，NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-C_1-6烷基或R⁷；被一个和多个取代基取代的C_2-6炔基，每个取代基独立地选自卤素、氰基、NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-C_1-6烷基或R⁷；-C(＝N-O-R⁸)-C_1-4烷基；R⁷或-X₃-R⁷；

X₁是-NR¹，-NH-NH-，-N＝N-，-O-，-C(＝O)-，C_1-4亚烷基，-CHOH-，-S-，-S(＝O)_P-，-X₂-C_1-4亚烷基-或-C_1-4亚烷基-X₂-；

X₂是-NR¹-，-NH-NH-，-N＝N-，-O-，-C(＝O)-，-CHOH-，-S-，-S(＝O)_P-；

R³是氰基；氨基羰基；氨基；C_1-6烷基；卤素；C_1-6烷氧基，其中C_1-6烷基可被氰基任意取代；NHR¹³；NR¹³R¹⁴；-C(＝O)-NHR¹³；

-C(＝O)-NR¹³R¹⁴；-C(＝O)-R¹⁵；-CH＝N-NH-C(＝O)-R¹⁶；被一个或多个取代基取代的C_1-6烷基，每个取代基独立的选自卤素、氰基、NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-C_1-6烷基或R⁷；被羟基和第二取代基取代的C_1-6烷基，第二取代基选自卤素、氰基、NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-C_1-6烷基或R⁷；被一个和多个取代基任意取代的C_1-6烷氧基C_1-6烷基，每个取代基独立地选自卤素、氰基，NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-C_1-6烷基或R⁷；被一个和多个取代基取代的C_2-6烯基，每个取代基独立地选自卤素、氰基、NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-C_1-6烷基或R⁷；被一个和多个取代基取代的C_2-6炔基，每个取代基独立地选自卤素、氰基、NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-C_1-6烷基或R⁷；-C(＝N-O-R⁸)-C_1-4烷基；R⁷或-X₃-R⁷；

X₃是-NR¹，-NH-NH-，-N＝N-，-O-，-C(＝O)-，-S-，-S(＝O)_P-，-X₂-C_1-4亚烷基-，-C_1-4亚烷基-X_2a-，-C_1-4亚烷基-X_2b-C_1-4亚烷基，-C(＝N-OR⁸)-C_1-4亚烷基-；

其中X_2a为-NH-NH-，-N＝N-，-O-，-C(＝O)-，-S-，-S(＝O)_P-及

X_2b为-NH-NH-，-N＝N-，-C(＝O)-，-S-，-S(＝O)_P-；

R⁴是卤素；羟基；被一个或多个取代基任意取代的C_1-6烷基，每个取代基独立的选自卤素、氰基或-C(＝O)R⁶；被一个或多个取代基任意取代的C_2-6烯基，每个取代基独立的选自卤素、氰基或-C(＝O)R⁶；被一个或多个取代基任意取代的C_2-6炔基，每个取代基独立的选自卤素、氰基或-C(＝O)R⁶；C_3-7环烷基；C_1-6烷氧基；氰基；硝基；多卤C_1-6烷基；多卤C_1-6烷氧基；氨基羰基；一或二(C_1-4烷基)氨羰基；C_1-6烷氧羰基；C_1-6烷基羰基；甲酰基；氨基；一或二(C_1-4烷基)氨基或R⁷；

R⁵是氰基；卤素；氨基羰基；一或二(C_1-4烷基)氨基羰基；氨基；C_1-6烷氧羰基；C_1-6烷氧羰基氨基；多卤C_1-6烷基；被氰基、羟基、卤素、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基或S(＝O)_P-C_1-6烷基任意取代的C_1-6烷基；被氰基、羟基、卤素、C_1-6烷氧基，C_1-6烷硫基或S(＝O)_P-C_1-6烷基任意取代的C_2-6烯基；被氰基，羟基，卤素、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基或S(＝O)_P-C_1-6烷基任意取代的C_2-6炔基；

R⁶是C_1-4烷基，氨基，一或二(C_1-4烷基)氨基或多卤代C_1-4烷基；

R⁷是一个单环、双环或三环的饱和、部分饱和或芳香族碳环，或是一个单环、双环、或三环的饱和、部分饱和或芳香族杂环，其中每个所述的碳环或杂环的环系统上可被一个、两个、三个、四个或五个取代基任意取代，每个取代基独立地选自卤素、羟基、巯基、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、一或二(C_1-6烷基)氨基C_1-6烷基、甲酰基、C_1-6烷基羰基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基、氨羰基、-CH(＝N-O-R⁸)、-X₃-R^7a或R^7a-C_1-4烷基；

R^7a是一个单环、双环或三环的饱和、部分饱和或芳香族碳环，或是一个单环、双环、或三环的饱和、部分饱和或芳香族杂环，其中每个所述的碳环或杂环的环系统上可被一个、两个、三个、四个或五个取代基任意取代，每个取代基独立地选自卤素、羟基、巯基、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、一或二(C_1-6烷基)氨基C_1-6烷基、甲酰基、C_1-6烷基羰基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基、氨基羰基、-CH(＝N-O-R⁸)；

R⁸是氢，C_1-4烷基，芳基或芳基C_1-4烷基；

R⁹和R¹⁰各自独立地是氢；羟基；C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；C_1-6烷基羰基；C_1-6烷氧羰基；氨基；一或二(C_1-6烷基)氨基；一或二(C_1-6烷基)氨羰基；-CH(＝NR¹¹)或R⁷；其中每一个上述的C_1-6烷基基团可任意地单独地被一个或两个取代基取代，每个取代基独立地选自羟基、C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷氧基、羧基、C_1-6烷氧羰基、氰基、氨基、亚氨基、一或二(C_1-4烷基)氨基、多卤代甲基、多卤代甲氧基、多卤代甲硫基、-S(＝O)_PR⁶、-NH-S(＝O)_PR⁶、-C(＝O)R⁶、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH₂、-NHC(＝O)R⁶、-C(＝NH)R⁶、R⁷；或者R⁹和R¹⁰可以在一起形成如下的二价基或三价基

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- (d-1)

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- (d-2)

-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂- (d-3)

-CH₂-CH₂-S-CH₂-CH₂- (d-4)

-CH₂-CH₂-NR¹²-CH₂-CH₂- (d-5)

-CH₂-CH＝CH-CH₂- (d-6)

＝CH-CH＝CH-CH＝CH- (d-7)

R¹¹是氰基；被C_1-4烷氧基、氰基、氨基、一或二(C_1-4烷基)氨基或氨羰基任意取代的C_1-4烷基；C_1-4烷基羰基；C_1-4烷氧羰基；氨基羰基；一或二(C_1-4烷基)氨基羰基；

R¹²是氢或C_1-4烷基；

R¹³和R¹⁴各自独立地是被氰基或氨羰基任意取代的C_1-6烷基，被氰基或氨羰基任意取代的C_2-6烯基，被氰基或氨羰基任意取代的C_2-6炔基；

R¹⁵是被氰基或氨羰基取代的C_1-6烷基；

R¹⁶是被氰基或氨羰基任意取代的C_1-6烷基，或R⁷；

p是1或2；

芳基是苯基或被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代的苯基，每个取代基独立地选自卤素、羟基、巯基、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、一或二(C_1-6烷基)氨基C_1-6烷基、C_1-6烷羰基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基、氨基羰基、R⁷或-X₃-R⁷；条件是不包括下列化合物：

1，2，4-三嗪-6-羧酸，3，5-双[(4-甲基苯基)氨基]-，乙基酯；1，2，4-三嗪-6-羧酸，3，5-双[(4-硝基苯基)氨基]-，乙基酯；和N，N’-双(4-氯苯)-6-氟-1，2，4-三嗪-3，5-二胺。

本发明还涉及化合物作为制备预防或治疗HIV传染病药剂的应用，其中所述的化合物是下式化合物、其N-氧化物、医药可接受加成盐、四元胺或其立体异构体形式，

其中

-a¹＝a²-a³＝a⁴-表示如下的二价基

-CH＝CH-CH＝CH- (a-1)；

-N＝CH-CH＝CH- (a-2)；

-N＝CH-N＝CH- (a-3)；

-N＝CH-CH＝N- (a-4)；

-N＝N-CH＝CH- (a-5)；

-b¹＝b²-b³＝b⁴-表示如下的二价基

-CH＝CH-CH＝CH- (b-1)；

-N＝CH-CH＝CH- (b-2)；

-N＝CH-N＝CH- (b-3)；

-N＝CH-CH＝N- (b-4)；

-N＝N-CH＝CH- (b-5)；

m是0，1，2，3并且如果-b¹＝b²-b³＝b⁴-是(b-1)，则m也可以是4；

R¹是氢；芳基；甲酰基；C_1-6烷基羰基；C_1-6烷基；C_1-6烷氧羰基；被甲酰基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷羰氧基取代的C_1-6烷基；C_1-6烷氧羰基取代的C_1-6烷氧基C_1-6烷羰基；

被一个或多个取代基任意取代的C_2-6烯基，每个取代基独立地选自卤素、氰基或-C(＝O)R⁶；被一个或多个取代基任意取代的C_2-6炔基，每个取代基独立地选自卤素、氰基或-C(＝O)R⁶；C_1-6烷氧羰基；羧基；氰基；硝基；氨基；一或二(C_1-6烷基)氨基；多卤甲基；多卤甲硫基；-S(＝O)_P R⁶；-NH-S(＝O)_P R⁶；-C(＝O)R⁶；-NHC(＝O)H；-C(＝O)NHNH₂；NHC(＝O)R⁶；C(＝NH)R⁶；

R³是氰基；氨基羰基；氨基；C_1-6烷基；卤素；C_1-6烷氧基，其中C_1-6烷基可被氰基任意取代；NHR¹³；NR¹³R¹⁴；-C(＝O)-NHR¹³；-C(＝O)-NR¹³R¹⁴；-C(＝O)-R¹⁵；-CH＝N-NH-C(＝O)-R¹⁶；被一个或多个取代基取代的C_1-6烷基，每个取代基独立的选自卤素、氰基、NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-C_1-6烷基或R⁷；被羟基和第二取代基取代的C_1-6烷基，第二取代基选自卤素、氰基、NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-C_1-6烷基或R⁷；被一个和多个取代基任意取代的C_1-6烷氧基C_1-6烷基，每个取代基独立地选自卤素、氰基，NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-C_1-6烷基或R⁷；被一个和多个取代基取代的C_2-6烯基，每个取代基独立地选自卤素、氰基、NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-C_1-6烷基或R⁷；被一个和多个取代基取代的C_2-6炔基，每个取代基独立地选自卤素、氰基、NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-NR⁹R¹⁰、-C(＝O)-C_1-6烷基或R⁷；-C(＝N-O-R⁸)-C_1-4烷基；R⁷或-X₃-R⁷；

其中X_2a为-NH-NH-，-N＝N-，-O-，-C(＝O)-，-S-，-S(＝O)_P-及

X_2b为-NH-NH-，-N＝N-，-C(＝O)-，-S-，-S(＝O)_P-；

R⁸是氢，C_1-4烷基，芳基或芳基C_1-4烷基；

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- (d-1)

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- (d-2)

-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂- (d-3)

-CH₂-CH₂-S-CH₂-CH₂- (d-4)

-CH₂-CH₂-NR¹²-CH₂-CH₂- (d-5)

-CH₂-CH＝CH-CH₂- (d-6)

＝CH-CH＝CH-CH＝CH- (d-7)

R¹²是氢或C_1-4烷基；

R¹⁵是被氰基或氨羰基取代的C_1-6烷基；

R¹⁶是被氰基或氨羰基任意取代的C_1-6烷基，或R⁷；

p是1或2；

芳基是苯基或被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代的苯基，每个取代基独立地选自卤素、羟基、巯基、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、一或二(C_1-6烷基)氨基C_1-6烷基、C_1-6烷羰基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基、氨基羰基、R⁷或-X₃-R⁷。

上文所用的和下文将提到的C_1-4烷基作为基团或基团的一部分是直链或支链饱和碳氢基团，有1到4个碳原子例如甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基；C_1-6烷基作为基团或基团的一部分是直链或支链饱和碳氢基团，有1到6个碳原子例如上述定义的C_1-4烷基和戊基，己基，2-甲基丁基和类似物；C_2-6烷基作为基团或基团的一部分是直链或支链饱和碳氢基团，有2到6个碳原子例如乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基，戊基，己基，2-甲基丁基和类似物；

C_1-4双烷基作为基团或基团的一部分是直链或支链饱和二价碳氢基团，有1到4个碳原子例如亚甲基；1，2-乙二基或1，2-亚乙基，1，3-丙二基或1，3-亚丙基，1，4-乙丁基或1，4-亚丁基和类似物；C_3-7环烷基是一般的环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基；C_2-6链烯基是直链或支链碳氢基团，有2到6个碳原子并包含一个双键例如乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基和类似物；C_2-6链炔基是直链或支链碳氢基团，有2到6个碳原子并包含一个三键例如乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基和类似物；单环、双环或三环的饱和碳环是指环系统由1，2，或3个环组成，所述环系统仅包含碳原子并且环系统中只有单键；单环、双环或三环的部分饱和碳环是指环系统由1，2，或3个环组成，所述环系统仅包含碳原子及环系统中至少有一个双键，并且所述环系统不是芳香环系统；单环、双环或三环的芳香族碳环是指芳香环系统由1，2，或3个环组成，所述环系统仅包含碳原子；所述的述语芳香族是被本领域技术人员所熟知的表示具有4n+2个电子的环状共扼系统，具有6，10，14等π-电子(huchel定律)；单环、双环或三环的饱和杂环是指环系统由1，2，或3个环组成并且包含至少一个杂原子，杂原子选自O，N或S，所述环系统中只有单键；单环、双环或三环的部分饱和杂环是指环系统由1，2，或3个环组成并且包含至少一个杂原子，杂原子选自O，N或S，及环系统中至少有一个双键，并且所述环系统不是芳香环系统；单环、双环或三环的芳香族杂环是指芳香环系统由1，2，或3个环组成并且包含至少一个杂原子，杂原子选自O，N或S。

单环、双环或三环的饱和碳环的具体例子是环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，二环[4，2，0]辛基，环壬基，环癸基，十氢化萘烷基(decahydronapthalenyl)，四-十氢化蒽(tetradecahydroanthracenyl)和类似物。

单环、双环或三环的部分饱和碳环的具体例子是环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基，环己烯基，环庚烯基，环辛烯基，二环[4，2，0]辛烯基，环壬烯基，环癸烯基，八氢化萘基(octahydronaphthalenyl)，1，2，3，4-四氢化萘基(tetrahydronaphthalenyl)，1，2，3，4，4a，9，9a，10-八氢-蒽基(octahydro-anthracenyl)和类似物。

单环、双环或三环的芳香族碳环的具体例子是苯基，萘基，蒽基。

单环、双环或三环的饱和杂环的具体例子是四氢呋喃，吡咯烷基，二氧戊环基，咪唑烷基，噻唑烷基，四氢噻吩基，二氢

唑基，异噻唑烷基，异唑烷基，

二唑烷基(oxadiazolidinyl)，三唑烷基，噻二唑烷基，吡唑烷基，哌啶基，己氢嘧啶基，己氢吡嗪基，二

唑烷基，吗啉基，二噻烷基，硫吗啉基，哌嗪基，三噻烷基，十氢奎啉，八氢吲哚和类似物。

单环、双环或三环的部分饱和杂环的具体例子是吡咯啉基，咪唑啉基，吡唑基，2，3-二氢并呋喃基，1，3-苯并二氧杂戊烯基，2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环戊烯基，二氢吲哚基和类似物。

单环、双环或三环的部分饱和杂环的具体例子是氮杂环丁二烯基，oxetylidenyl，吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，

唑基，异

唑基，噻唑基，异噻唑基，吡唑基，三唑基，噻二唑基，

二唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三嗪基，吡喃基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻吩基，异苯并噻吩基，吲嗪基，吲哚基，异吲哚基，苯并

唑基，苯并咪唑基，吲唑基，苯并异

唑基，苯并异噻唑基，苯并吡唑基，苯并二唑基，苯并噻二唑基，苯并三唑基，嘌呤基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，喹嗪基，酞嗪基，喹喔啉基，喹唑啉基，naphthiridingyl，喋啶，苯并吡喃，吡咯并吡啶基，噻吩并吡啶基，呋喃并吡啶基，异噻唑并吡啶基，噻唑并吡啶基，异

唑并吡啶基，

唑并吡啶基，吡唑并吡啶基，咪唑并吡啶基，吡咯并吡嗪基，噻吩并吡嗪基，呋喃并吡嗪基，异噻唑并吡嗪基，噻唑并吡嗪基，异

唑并吡嗪基，

唑并吡嗪基，吡唑并吡嗪基，咪唑并吡嗪基，吡咯并咪唑基，噻吩并咪唑基，呋喃并咪唑基，异噻唑并咪唑基，噻唑并咪唑基，异

唑并咪唑基，

唑并咪唑基，吡唑并咪唑基，咪唑并咪唑基，吡咯并哒嗪基，噻吩并哒嗪基，呋喃并哒嗪基，异噻唑并哒嗪基，噻唑并哒嗪基，异

唑并哒嗪基，

唑并哒嗪基，吡唑并哒嗪基，咪唑并哒嗪基，

二唑并吡啶基，噻二唑并吡啶基，三唑并吡啶基，

二唑并吡嗪基，噻二唑并吡嗪基，三唑并吡嗪基，

二唑并嘧啶基，噻二唑并嘧啶基，三唑并嘧啶基，二唑并哒嗪基，噻二唑并哒嗪基，三唑并哒嗪基，咪唑并

唑基，咪唑并噻唑基，咪唑并咪唑基，异

唑并三嗪基，异噻唑丙三嗪基，吡唑并三嗪基，

唑并三嗪基，噻唑并三嗪基，咪唑并三嗪基，

二唑并三嗪基，噻二唑并三嗪基，三唑并三嗪基，咔唑基，吖啶基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩

嗪基和类似物。

上述的式(＝O)与一个碳原子连接时形成羰基部分，与一个硫原子连接时形成亚砜部分，当两个所述式子与一个硫原子连接时形成磺酰基。

术语卤素是指一般的氟，氯，溴和碘。前述的和以后所述，多卤甲基作为一个基团或基团的一部分是被一个或多卤取代的甲基，尤其是一个或多个氟原子取代的甲基，例如二氟甲基或三氟甲基；多卤C_1-4烷基和C_1-6烷基作为一个基团或基团的一部分是被一个或多卤取代的C_1-4烷基和C_1-6烷基，例如，上述用于定义卤甲基的基团，1，1-二氟-乙基和类似物。当多于一个卤素原子与烷基基团连接时，所述定义内的多卤甲基，多卤C_1-4烷基和多卤C_1-6烷基可以是相同的也可以是不同的。

在R⁷和R^7a定义中的术语杂环是指包括杂环所有可能的异构体形式，例如，吡咯基包括1H-吡咯基和2H-吡咯基。

在R⁷和R^7a定义中的术语碳环和杂环可以通过任意的环上碳原子或杂原子，具体或者适当地与(I)式分子其余部分相连。也就是，例如，当杂环是咪唑基时，它可以是1-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基和类似物，或当碳环是萘基时，它可以是1-萘基，2-萘基和类似物。

当任何变量(例如R⁷，X₂)不止一次出现在任何成分当中时，每一个定义都是独立的。

由取代基指进环系统中心的线条指示该键可以连接在任意适当的环上原子上。

用于医疗用途，(I)式化合物的盐是那些所具的补偿离子是医药上可接受的盐。然而，那些在医药上不可接受的酸或碱的盐也可以发挥用途，比如，在制备或提纯异药可接受化合物的时候。所有的盐，医药上可接收和不可接受的加在一起都包括在本发明的范围之内。

以上提到的医药上可接受的加成盐是指包括医疗活性非毒的酸加成盐形式，并能由式(I)化合物形成。后者可方便地由碱形式适当的酸如无机酸处理获得，无机酸可以例如是，氢卤酸，如，氢氯酸，氢溴酸和类似物；硫磺酸；硝酸；磷酸或类似物；或者是也可是有机酸，如，乙酸，丙酸，羟基乙酸，2-羟基丙酸，2-羰基丙酸(oxopropanoic)，乙二酸，丙二酸，丁二酸，顺丁烯二酸，反丁烯二酸，苹果酸，酒石酸，2-羟基-1，2，3-丙基三羧酸(propanetricarboxylic)，甲磺酸，乙磺基，苯磺酸，4-甲基苯磺酸，环己磺酸，2-羟基苯酸，4-氨-2-羟基苯酸和类似的酸。相反地盐的形式可以通过河间作用形成自由的碱的形式。

(I)式化合物包含的酸质子可以通过与适当有机和无机碱作用，转化成它们医疗活性非毒的金属或胺的加成盐形式。适当的碱盐形式包括，例如，氨盐，碱和碱土金属盐，举例如锂，钠，钾，镁，钙盐和类似物，有机碱盐，例如，伯，仲，叔脂肪或芳香胺，举例如甲胺，乙胺，丙胺，异丙胺，四丁胺异构体，二甲基胺，二乙基胺，二乙醇胺，二丙基胺，二异丙基胺，二-n-丁基胺，吡咯烷，哌啶，吗啉，散甲基胺，三乙基胺，三丙基胺，喹核碱，吡啶，喹啉和异喹啉，thebenzatine，N-甲基-D葡糖胺，2-氨-2-(羟甲基)-1，3-丙二醇，hydrabamine盐，和氨酸盐，例如精氨酸，赖氨酸和类似物。相反地这种盐的形式也能通过酸处理转化成自由酸形式。

加成盐也包括式(I)化合物可以形成的水合物和溶剂加成形式。这种形式的例子是，水合物，乙醇化物和类似物。

以上所用的术语“四元胺”定义为四元氨盐，钙氨盐能由式(I)化合物通过式(I)化合物上的碱性氮和适当的季铵化剂反应形成，季铵化剂例如，任意取代的卤化烷基，卤化芳基或卤化芳基烷基，举例如碘化甲基或碘化苯基。其他具有好的离去基团的反应剂也可应用，如烷基三氟甲磺酸，烷基甲磺酸和烷基p甲苯磺酸。四元胺有带正电的氮原子。异药上可接受的补偿离子包括氯，溴，碘，三氟乙酸和乙酸。选定的补偿离子的引入可通过离子交换树脂完成。

本发明化合物的N-氧化物形式是指包括式(I)化合物的并且其中一个或几个叔氮原子被氧化成所谓N-氧化物的化合物。

可认为一些式(I)化合物和它的N-氧化物，加成盐，四元胺和立体化学同分异构形式可以包含一个或多个手性中心以立体化学同分异构形式存在。

上述所用的术语“立体异构体形式”定义为式(I)化合物和它的N-氧化物，加成盐，四元胺和生理功能衍生物所拥有的所有可能的立体异构体形式。除非提到或具体指定，化合物的化学名称是指所有可能的立体化学同分异构体形式的混合物，所述混合物包括所有基本原子结构的非对映异构体和对应异构体，并且基本上没有式(I)化合物和它的N-氧化物，加成盐，溶剂化物，四元胺的每种个别异构体形式，也就是说，相对其他异构体少于10％，优选少于5％，尤其是少于2％最优选少于1％。那就是当式(I)化合物比方是(E)，这意味着该化合物基本上没有(Z)异构体。

尤其是立体基因中心可以有R-或S-构型；二价环(部分)饱和基团上的取代基可以是顺-或反-构型。包含双键的化合物能在双键处有E(反式)或Z(顺式)-立体化学。术语顺，反，R，S，E和Z为本领域技术人员所熟知。

式(I)化合物的立体化学异构形式也显然包含在本发明范围内。

一些式(I)化合物也存在互变异构体形式。这样的形式虽然没有在上述分子式中明确指定也属于本发明的范围内。

下文所用的“式(I)化合物”是指也包含了它们的N-氧化物形式，它们的加成盐，它们的四元胺和它们的立体化学同分异构形式。特殊目的的化合物是式(I)化合物，其中化合物是纯立体化学物质。

上文提到或下文用到的取代基是每个独立地选自编号定义的列表中，例如对R⁹和R¹⁰的，所有化学上可能实现或导致化学稳定的分子的组合都可以被尝试。

一组有意义的化合物是式(I)化合物中的-a¹＝a²-a³＝a⁴-代表如下式的二价基-CH＝CH-CH＝CH-(a-1)。

又一组有意义的化合物是式(I)化合物具有如下分子式

其N-氧化物，医药可接受加成盐，四元胺或其立体化学的同分异构形式，其中

-b¹＝b²-b³＝b⁴-，R¹，R²，R^2a，R³，R⁴，R⁵，m，n和X₁按上文的定义。

优选R^2a是氰基，氨羰基，被氰基或氨羰基任意取代的C_1-6烷基，被氰基或氨羰基任意取代的C_2-6烯基。

另一组有意义的化合物是式(I)或(I’)化合物中的-b¹＝b²-b³＝b⁴-表示为如下式的二价基(b-1)。

又一组有意义的化合物是式(I)化合物具有如下分子式

-a¹＝a²-a³＝a⁴-，R¹，R²，R^2a，R³，R⁴，R⁵，m，n和X₁按上文的定义。

又一组有意义的化合物是式(I)化合物具有如下分子式

R¹，R²，R^2a，R³，R⁴，R⁵，m，n和X₁按上文的定义。

一个有意义的实施方案是式(I)，(I’)，(I”)或(I”’)中至少一个m或n不是0.

又一个有意义的实施方案是式(I)化合物具有如下分子式

R¹，R^2a，R³，R⁴，R⁵和X₁按上文的定义。

另一个有意义的实施方案是式(I)化合物具有如下分子式

R¹，R²，R^2a，R³，R⁵和X₁按上文的定义。

具体的化合物是式(I)，(I’)，(I”)，(I”’)，(I””)或(I””’)化合物，其中满足一个或可能的多个下述条件：

a)m是1，2，3，具体地是2或3，更具体地是2，尤为具体地是m是2并且所述的两个R⁴取代在2和6位上(邻位)而不管X₁部分；

b)m是0；

c)m是0并且R³是氰基或氨羰基；

d)X₁是-NR¹，-O-，-C(＝O)-，C_1-4双烷链基，-CHOH-，-S(＝O)_P-，或S；特体地是-NR¹，O或S；

e)n是0

f)n是1，2，3，特别地是2或3，更特别地是2，尤为特别地是n是2并且所述的两个R²取代在2和6位上(邻位)而不管-NR¹连接部分；

g)n是2并且R^2a是氰基或氨羰基，被氰基或氨羰基任意取代的C_1-6烷基，被氰基或氨羰基任意取代的C_2-6烯基；

h)R^2a是氰基或氨羰基，被氰基或氨羰基任意取代的C_1-6烷基，被氰基或氨羰基任意取代的C_2-6烯基；特别是氰基；

i)R³是NHR¹³；NR¹³R¹⁴；-C(＝O)-NHR¹³；-C(＝O)-NR¹³R¹⁴；-C(＝O)-R¹⁵；-CH＝N-NH-C(＝O)-R¹⁶；被一个或多个取代基任意取代的C_1-6烷基，每个取代基独立的选自卤素，氰基，NR⁹R¹⁰，-C(＝O)-NR⁹R¹⁰，-C(＝O)-C_1-6烷基或R⁷；羟基和第二取代基取代的C_1-6烷基，第二取代基选自卤素，氰基，NR⁹R¹⁰，-C(＝O)-NR⁹R¹⁰，-C(＝O)-C_1-6烷基或R⁷；被一个和多个取代基任意取代的C_1-6烷氧基C_1-6烷基，每个取代基独立地选自卤素，氰基，NR⁹R¹⁰，-C(＝O)-NR⁹R¹⁰，-C(＝O)-C_1-6烷基或R⁷；被一个和多个取代基任意取代的C_2-6烯基，每个取代基独立地选自卤素，氰基，NR⁹R¹⁰，-C(＝O)-NR⁹R¹⁰，-C(＝O)-C_1-6烷基或R⁷；被一个和多个取代基任意取代的C_2-6炔基，每个取代基独立地选自卤素，氰基，NR⁹R¹⁰，-C(＝O)-NR⁹R¹⁰，-C(＝O)-C_1-6烷基或R⁷；-C(＝N-O-R⁸)-C_1-4烷基；R⁷或-X₃-R⁷；

又一个实施方案是包括式(I)，(I’)，(I”)，(I”’)，(I””)或(I””’)化合物，其中R³是NHR¹³；NR¹³R¹⁴；-C(＝O)-NHR¹³；-C(＝O)-NR¹³R¹⁴；-C(＝O)-R¹⁵；-CH＝N-NH-C(＝O)-R¹⁶；被氰基或氨羰基取代的C_2-6烷基；被一个或多个取代基任意取代的C_1-6烷基，每个取代基独立的选自卤素，氰基，NR⁹R¹⁰，-C(＝O)-NR⁹R¹⁰，-C(＝O)-C_1-6烷基或R⁷；羟基和第二取代基取代的C_1-6烷基，第二取代基选自卤素，氰基，NR⁹R¹⁰，-C(＝O)-NR⁹R¹⁰，-C(＝O)-C_1-6烷基或R⁷；被一个和多个取代基任意取代的C_1-6烷氧基C_1-6烷基，每个取代基独立地选自卤素，氰基，NR⁹R¹⁰，-C(＝O)-NR⁹R¹⁰，-C(＝O)-C_1-6烷基或R⁷；被一个和多个取代基任意取代的C_2-6烯基，每个取代基独立地选自卤素，氰基，NR⁹R¹⁰，-C(＝O)-NR⁹R¹⁰，-C(＝O)-C_1-6烷基或R⁷；被一个和多个取代基任意取代的C_2-6炔基，每个取代基独立地选自卤素，氰基，NR⁹R¹⁰，-C(＝O)-NR⁹R¹⁰，-C(＝O)-C_1-6烷基或R⁷；-C(＝N-O-R⁸)-C_1-4烷基；R⁷或-X₃-R⁷；并且R^9a代表羟基；C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；C_1-6烷羰基；C_1-6烷氧羰基；氨基；一或二C_1-6烷基氨基；一或二C_1-6烷基氨羰基，-CH(＝NR¹¹)或R⁷，其中在每一个R^9a定义中的上述的C_1-6烷基基团可任意并单独地被一个或两个取代基独立地取代，取代基选自羟基，C_1-6烷氧基，羟基C_1-6烷氧基，羧基，C_1-6烷氧羰基，氰基，氨基，亚氨基，一或二(C_1-4烷基)氨基，多卤甲基，多卤甲氧基，多卤甲硫基，-S(＝O)-_P R⁶；-NH-S(＝O)_PR⁶；-C(＝O)R⁶；-NHC(＝O)H；-C(＝O)NHNH₂；-NHC(＝O)R⁶；-C(＝NH)R⁶，R⁷；R^9a还可以和R¹⁰在一起形成上文定义过的如下的二价基或三价基(d-1)，(d-2)，(d-3)，(d-4)，(d-5)，(d-6)或(d-7)。

又一个优选的实施方案是包括式(I)，(I’)，(I”)，(I”’)，(I””)或(I””’)化合物，其中R¹是氢。

又一组有意义的化合物是式(I)，(I’)，(I”)，(I”’)，(I””)或(I””’)化合物，其中满足一个或多个约束条件：

a)R¹是氢；

b)X₁是NH，S或O；

c)R⁵是氢，C_1-6烷基或卤素；

d)R^2a或R²是卤素，氰基，氨羰基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷基，氰基取代的C_1-6烷基，氰基取代的C_1-6烷基；C_2-6烯基；

e)N是0或2；

f)R³是C_1-6烷基；氰基；氨羰基；一或二(C_1-4烷基)氨羰基；被氰基或氨羰基取代的C_1-6烷基；被氰基或氨羰基或一或二(C_1-4烷基)氨羰基或C(＝O)NR⁹R¹⁰取代的C_2-6烯基，其中R⁹和R¹⁰为一整体；卤素；被氰基C_1-6烷氧基；

g)m是0并且R³是氰基或氨羰基；

h)m是2并且R⁴是C_1-6烷基，卤素，C_1-6烷氧基，氰基取代的C_1-6烷基，特别是所述的R⁴相对于X₁连接部分在2或6取代位置。

本发明又一个有意义的实施方案是包括式(I)，(I’)，(I”)，(I”’)，(I””)或(I””’)化合物，其中n是0，R^2a是氰基，m是2并且R³是氰基取代的C_2-6烯基；

本发明又一个有意义的实施方案是包括式(I)，(I’)，(I”)，(I”’)，(I””)或(I””’)化合物，其中n是2，R³是氰基，m是0并且R^2a是氰基取代的C_2-6烯基；

通常，式(I)化合物能由式(II)中间体，其中W₁代表合适的离去基团，如卤素，例如溴和类似物，与式(III)中间体在适当的酸条件下，例如樟脑磺酸，以及合适的溶剂如四氢呋喃或醇，例如2-丙醇，反应获得。

式(I)化合物其中X₁代表NR¹，所述的化合物用式(I-a)表示，可用式(IV)中间体和式(V)中间体在POCl₃和任意合适的碱，例如N，N-n-丙基丙胺存在的条件下反应获得。

式(I)化合物其中X₁代表O，所述的化合物用式(I-b)表示，可用式(VI)中间体，其中W₂代表合适的离去基团，如卤素，例如氯和类似物，与式(VII)中间体在任意合适的碱，例如K₂CO₃或叔丁醇钾(KO t-Bu)存在的条件下，并且在合适的溶剂中，例如丙酮和四氢呋喃反应获得。

式(I-b)化合物表示，也可用式(IV)中间体和式(VII)中间体在POCl₃和任意合适的碱，例如K₂CO₃或叔丁醇钾(KO t-Bu)存在的条件下，并且在合适的溶剂中，例如丙酮和四氢呋喃反应获得。

式(I)化合物也可以通过本领域公知的基团转移反应将式(I)化合物彼此转化。

式(I)化合物也可以通过本领域公知的步骤将三价氮原子转化成相应的N-氧化物形式。所述的N-氧化反应一般是将起始物式(I)和有机或无机的过氧化物反应。合适的无机过氧化物包括，如过氧化氢，碱金属或碱土金属过氧化物，例如过氧化钠，过氧化钾；合适的有机过氧化物可以包括过氧酸(peroxy)，如过苯甲酸或卤素取代的过苯甲酸，例如3-氯过苯甲酸，过链烷酸，例如过氧乙酸，烷氢过氧化物，例如叔丁基过氧化氢(tert.butyl hydro-peroxide)。合适的溶剂是，如甲苯，酮，例如2-丁酮，卤化碳氢化物，例如，三氯甲烷，和它们的混合物。

式(I)的化合物其中R²，R^2a，R³或R⁴是氨羰基取代的C_2-6烯基可以和POCl₃反应转化获得式(I)的化合物其中R²，R^2a，R³或R⁴是氰基取代的C_2-6烯基。

式(I)的化合物其中m是0，可以和适当的卤素-引进试剂。如N-氯代琥珀酰亚胺，硼代琥珀酰亚胺，或它们的组合物，在适当的溶剂，例如乙酸中转化为式(I)的化合物其中m不是0而R⁴是氯。

式(I)化合物其中R³代表卤素可以转化为式(I)的化合物其中R³代表一个或多个取代基取代的C_2-6烯基，取代基独立选自卤素，氰基，NR⁹R¹⁰，-C(＝O)-NR⁹R¹⁰，-C(＝O)-C_1-6烷基或R⁷，该转化通过与相应的一个或多个取代基取代的C_2-6烯，取代基独立地选自卤素，氰基，NR⁹R¹⁰，-C(＝O)-NR⁹R¹⁰，-C(＝O)-C_1-6烷基或R⁷，在适当的碱，例如N，N-二乙基-乙胺存在下，合适的催化剂，例如三苯膦存在下的乙酸钯，并且在合适的溶剂内，如N，N-二甲基甲酰胺，反应完成的。

式(I)的化合物其中R^2a代表卤素可以转化成式(I)的化合物其中R^2a代表一个或多个取代基取代的C_2-6烯基，取代基独立地选自卤素，氰基，NR⁹R¹⁰，-C(＝O)-NR⁹R¹⁰，-C(＝O)-C_1-6烷基或R⁷，该转化通过与相应的一个或多个取代基取代的C_2-6烯，取代基独立的选自卤素，氰基，NR⁹R¹⁰，-C(＝O)-NR⁹R¹⁰，-C(＝O)-C_1-6烷基或R⁷，在适当的碱，例如N，N-二乙基-乙胺存在下，合适的催化剂，例如三苯膦存在下的乙酸钯，并且在合适的溶剂内，如N，N-二甲基甲酰胺，反应完成的。

式(I)的化合物其中R¹代表C_1-6烷氧羰基可以转化成式(I)的化合物其中R¹代表氢，该转化通过与适当的酸，例如三氟乙酸反应完成。

本发明的一些式(I)的化合物和一些中间体可以包含非对称碳原子。所述化合物和中间体的纯的立体化学同分异构体形式可以应用本领域公知的步骤获得。例如，非对映异构体可以用物理方法分离，如选择结晶或色谱技术，例如逆流分布法，液相色谱法和类似方法。对映异构体可以从外消旋混合物中获得，首先将所述外消旋混合物加入合适的溶解剂，例如手性酸，转化成非对映盐或化合物；然后用物理的方法分离所述混合物的非对映盐或化合物，如采用选择性结晶或色谱技术，例如液相色谱和类似方法；最后将所述的分离出的非对映盐或化合物转化成对应的异构体。纯立体化学异构体形式也可以从纯立体化学异构体形式的适当的中间体和起始物获得，只要中间的反应是立体确定性的。

将对映异构体形式的式(I)的化合物和中间体分离出来的另一替代方法包括液相色谱法，尤其是用手性固定相的液相色谱。

一些中间体和起始物是已知化合物可以商业获得或用本领域公知的步骤制取。

式(II)中间体能由式(VIII)中间体，其中W₁由上文定义，与式(IX)中间体在合适的试剂中，例如四氢呋喃，并且在任选的合适的碱，例如NaCO₃的存在下反应制得。

式(VIII)中间体其中W₁是氯并且R⁵是氯，所述中间体用式(VIII-a)表示，能由式(X)中间体与POCl₃和PCl₅在合适的碱，例如N，N-二乙基苯胺的存在下反应制得。

式(X)中间体能由1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)二酮与Br₂在合适的试剂中，例如水，反应制得。

式(III)或(V)中间体其中R¹是氢，所述中间体用式(III-a)和(V-a)表示，能由式(XI)或(XII)中间体与适当的还原剂，例如Fe，在NH₄Cl和合适的溶剂，例如四氢呋喃，水和醇，例如甲醇和类似物，的存在下反应制得。

式(III-a)或(V-a)中间体其中R^2a，R³分别是氰基取代的C_2-6烷基，所述中间体用式(III-a-1)和(V-a-1)表示，能由式(XI-a)或(XII-a)中间体与Pd/C，在合适的溶剂，如醇类例如乙醇和类似物中反应制得。

式(III)，(V)或(VII)中间体其中R^2a，R³分别是是卤素，所述中间体用式(III-b)和(V-b)和(VII-a)表示，可以分别转化为式(III)，(V)或(VII)中间体其中R^2a，R³分别是-C(＝O)-NR⁹R¹⁰取代的C_2-6烯基，所述中间体用式(III-c)和(V-c)和(VII-b)表示，该转化是与式(XIII)中间体在Pd(OAc)₂，P(o-Tol)₃存在下，合适的碱，如N，N-二乙基乙胺在合适的溶剂如CH₃-CN中反应完成。

式(III-c)，(V-c)和(VII-b)中间体，也能由式(III-f)，(V-f)或(XII-c)中间体与H-NR⁹R¹⁰，在氯化乙二酰存在下，在合适的溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺，CH₂Cl₂和四氢呋喃，中反应制得。

式(III-f)，(V-f)和(VII-b)中间体，也能由式(III-b)，(V-b)或(XII-a)中间体与H-C_2-6烯基-C(＝O)-OH，在Pd(OAc)₂，P(o-Tol)₃存在下，合适的碱，如N，N-二乙基乙胺在合适的溶剂如CH₃-CN中反应制得。

式(III-b)，(V-b)和(VII-a)中间体也可以分别转化为式(III)，(V)或(VII)中间体其中R^2a，R³分别是氰基取代的C_2-6烯基，该中间体用式(III-g)，(V-g)和(VII-d)表示，该转化是与H-C_2-6烯基-CN在Pd(OAc)₂，P(o-Tol)₃存在下，合适的碱，如N，N-二乙基乙胺在合适的溶剂如CH₃-CN中反应完成。

式(III-b)，(V-b)和(VII-a)中间体也可以分别转化为式(III-b)’，(V-b)’或(VII-a)’，该转化是与三丁基(乙氧乙烯基)锡烷在Pd(OAc)₂，P(o-Tol)₃存在下，合适的碱，如N，N-二乙基乙胺在合适的溶剂如CH₃-CN中反应完成。

式(III-b)’，(V-b)’和(VII-a)’中间体也可以分别转化为式(III-g-1)，(V-g-1)和(VII-d-1)，该转化是与二乙基氰甲基膦酸在合适的碱例如NaOCH₃存在下，在合适的溶剂如四氢呋喃中反应制得。

式(XIII)中间体，能由式(XIII’)中间体其中W₃是适当离去基团，如卤素，例如氯，与H-NR⁹R¹⁰在适当的溶剂，如二乙醚和四氢呋喃中反应制得。

式(III-b)和(V-b)中间体也可以分别转化为式(III-d)和(V-d)，该转化是与式(XIV)中间体在Pd₂(dba)₂，P(t-Bu)₃，Na₃PO₄存在下，在合适的溶剂中如甲苯中反应完成。式(III-d)和(V-d)中间体也可以分别进一步转化为式(III-e)和(V-e)，该进一步转化是与式NaCl在合适的溶剂中例如水和二甲基亚砜中反应完成。

式(XI)或(XII)中间体其中R^2a，R³分别是氰乙烯基，该中间体用式(XI-b)和(XII-b)表示，能分别由式(XV)和(XVI)中间体与二乙基氰甲基膦酸在合适的碱例如NaOCH₃存在下，在合适的溶剂如四氢呋喃中反应制得。

式(XI)或(XII)中间体其中R^2a，R³分别是-C(CH)＝CH-CN，该中间体用式(XI-c)和(XII-c)表示，能分别由式(XV’)和(XVI’)中间体与二乙基氰甲基膦酸在合适的碱例如NaOCH₃存在下，在合适的溶剂如四氢呋喃中反应制得。

式(XV)和(XVI)中间体能分别由式(XVII)和(XVIII)中间体与合适的氧化剂，如MnO₂，在合适的溶剂如丙酮中反应制得。

式(XVII)和(XVIII)中间体，能分别由式(XIX)和(XX)中间体与NaBH₄在乙基氯甲酸，合适的碱如N，N-二乙基乙胺存在下，并在合适的溶剂如四氢呋喃中反应制得。

式(XI)或(XII)中间体其中R^2a，R³分别是是羟基，该中间体用式(XI-d)和(XII-d)表示，能分别转化成式(XI)和(XII)中间体其中R^2a，R³分别是是C_1-6烷氧基并且其中C_1-6烷基可被氰基任意取代，该R^2a，R³分别是用P表示并且该中间体用式(XI-e)和(XII-e)表示，该转化是通过与式(XXI)中间体其中W₄是合适的离去基团如卤素例如氯和类似物，在NaI，合适的碱例如K₂CO₃存在下，在合适的溶剂如丙酮中反应制得。

式(XI)和(XII)中间体能分别由式(XXII)或(XXIII)中间体与NaNO₃在CH₃SO₃H存在下条件下反应制得。

式(IV)中间体其中R⁵分别是氢和C_1-6烷基，该中间体分别用式(IV-a)和(IV-b)表示，能由式(XXIV)中间体分别与乙醛酸乙基酯(ethylglyoxalate)和丙酮酸C_1-6烷基酯，在合适的溶剂如醇，例如甲醇中反应制得。

式(IV-a)中间体可以转化为式(IV)其中R⁵是溴，该中间体用式(IV-c)表示，该转化是通过与Br₂，在合适的碱例如N，N-二乙基乙胺存在下，在合适的溶剂中如二甲基亚砜中反应完成。

式(IV-c)中间体可以转化为式(VI)其中R⁵和W₂是氯，该中间体用式(VI-a)表示，该转化是通过与POCl₃反应完成。

式(XXIV)中间体能由式(XXV)中间体与联氨在合适的溶剂如二甲基亚砜和醇例如甲醇中反应制得。

式(XXV)中间体能由式(XXVI)中间体与CH₃I在合适的溶剂如丙酮中反应制得。

式(XXVI)中间体其中R¹代表氢，该中间体用(XXVI-a)表示，能由式(XXVII)中间体与氨水在合适的溶剂如醇，例如甲醇，中反应制得。

式(I)，(I’)，(I”)，(I”’)，(I””)或(I””’)化合物显示出抗逆转录酶病毒的功能(逆转录酶抑制功能)，尤其是抗人体免疫缺损病毒(HIV)，它是人体获得性免疫缺损综合症(AIDS)的发病原因。HIV病毒倾向于感染人体的T-4细胞，破坏该细胞并改变它的正常功能，尤其是免疫系统的协调功能。结果感染的患者的T-细胞持续减少并且表现异常。而免疫系统不能抗击感染和肿瘤，HIV病毒的感染主体通常会死于偶然性的感染例如肺炎或癌症。其他和HIV感染相关的症状包括白小板减少症，Kaposi’s恶性肿瘤，中枢神经系统感染其主要症状是逐步脱髓鞘导致痴呆和症状例如逐步的构音困难，共济失调和丧失方向知觉。HIV感染还可以关联到外围的神经病，持续性全身淋巴结肿大综合征(PGL)和ASID-相关综合症(ARC)。

本发明化合物也显示了具有抗(多)药耐药HIV菌株的活性，尤其抗(多)药耐药HIV-1菌株的活性，更特别的是本发明化合物具有抗HIV菌株的活性，尤其抗HIV-1菌株的活性，该菌株对一种或多种非核苷类逆转录酶抑制剂产生耐药性。本领域非核苷类逆转录酶抑制剂是那些除本发明化合物以外的本领域技术人员公知的非核苷类逆转录酶抑制剂，尤其是商业上可获得的非核苷类逆转录酶抑制剂。本发明的化合物对人体α-1酸糖类蛋白几乎没有或没有受体亲和力；人体α-1酸糖类蛋白对本发明化合物的抗HIV的活性没有或仅有微小影响。

鉴于抗逆转录酶病毒功能，特别是抗-HIV功能，尤其抗-HIV-1活性，式(I)化合物，它的N-氧化物，医药可接受加成盐，四元胺或其立体化学的同分异构形式，有益于治疗或预防HIV个体传染。一般而言，本发明化合物有益于治疗温血动物的病毒感染，所述病毒的存在是以逆转录酶为媒介或依赖逆转录酶。本发明化合物可以预防或治疗的症状，尤其是和HIV和病原逆转录酶病毒有关的症状，包括AIDS，ASID-相关综合症(ARC)和持续性全身淋巴结肿大综合征(PGL)，以及由逆转录酶病毒引发的中枢神经系统疾病，例如HIV引致痴呆和多发性硬化症。

本发明化合物和他的子群因此可以用于药物治疗上述症状。所述作为药物和治疗方法的应用包括施药给HIV感染主体有效剂量来抵抗HIV相关的症状和其他病原逆转录酶病毒，尤其是HIV-1。特别是式(I)化合物作为制备预防或治疗HIV传染病药剂的应用。

鉴于式(I)化合物的此种用途，提供治疗温血动物，包括人，已经感染了病毒或预防温血动物，包括人，感染病毒，尤其是HIV病毒。所述方法包括施药，优选口服，有效剂量的式(I)化合物、它的N-氧化物、医药可接受加成盐。四元胺或其立体化学的同分异构形式给温血动物，包括人。本发明还提供治疗病毒感染的组合物，包括医疗有效剂量的式(I)化合物和医药可接受的载体或稀释剂。

本发明化合物或其任何子群根据施药目的可以制成不同的医药形式。所有惯用的用于系统给药的组合物都包括在这里的合适的组合物中。为了制备本发明的组合物，有效剂量的指定化合物，任意的加成盐形式可作为活性成分与医药可接受的载体一起包含在混合物中，所述载体根据因施药目要求药物制备形式的不同可采取宽泛的形式。这些压药组合物适于单一药剂量形式适合，具体地说，给药于口服，直肠，皮肤或非直肠注射。例如，在制备组合物口服剂量形式，任何惯用的医药媒体都可以应用，例如水，乙二醇，油，醇和类似物在口服液剂制备的情况下应用，例如悬浮液，糖浆，西也剂，乳剂和溶液；或者固体载体，如淀粉，谈，高岭土，稀释剂，润滑剂，粘合剂(binder)，分解剂和类似物在粉末，药丸，胶囊和片剂情况是应用。由于便于施药，片剂和胶囊最能体现口服剂量单位形式的优点，在这种情况下明显要应用固体医药载体。对于非直肠注射组合物，载体里通常包含了消毒水，虽然其他成分例如助溶解剂也包含其中消毒水至少占很大部分。注射溶剂，例如，可制成其载体是盐水溶剂，葡萄糖溶剂，或盐水和葡萄糖的混合溶剂。注射悬浮液可以制成其载体是适当的液体载体，悬浮剂和类似物。还包括固体形式的制备，但在即将应用前将其转化成液体形式。用于皮肤给药的组合物中，载体任意包括促进穿透剂和/或适当润湿剂，任意组合的任何性质少量合适的添加剂，该添加剂不会给皮肤带来很大毒性。所述添加剂可以促进皮肤的给药和/或帮助制备目标组合物。这些组合物可以以多种方式给药，例如作为透皮贴剂，作为粘贴剂(spot-on)，作为膏药。本发明化合物还可以通过吸入或吹入给药，这要借助本领域在该施药方式所使用的方法和工具。这样本发明化合物通常以溶液，悬浮液或干粉末形式施药于肺部。任何发展出的将溶液，悬浮液或干粉末通过口服或鼻孔吸入或吹入的给药系统都适合本发明的化合物。

为了促进式(I)化合物的溶解度，合适的成分，例如环式糊精也可以包括在组合物中，适当的环式糊精是α-，β-，γ-环式糊精，或醚和其混合醚其中一个或多个环式糊精葡糖酐

上的羟基基团被C_1-6烷基取代，特别是被甲基，乙基或异丙基取代，例如任意取代的甲基化β-CD；被羧基C_1-6烷基取代，特别是羧基甲烷基，或羧基-乙基取代；被C_1-6烷基羧基取代，特别是乙酰基。尤其值得注意的是作为络合剂和/或增溶剂的是β-CD，任意取代的甲基化β-CD，2，6-二甲基-β-CD，2-羟基乙基-β-CD，2-羟基乙基-β-CD(重复)，2-羟基丙基-β-CD和(2-羟基甲氧基)丙基-β-CD，并且尤其是2-羟基丙基-β-CD。

属于混合醚是指环式糊精的衍生物其中至少2个糊精的羟基基团被不同的基团，例如，羟基-丙基和羟基-乙基醚化。

平均摩尔取代值(M.S.)是指用来测量每摩尔葡糖酐的烷氧基单元的平均摩尔数。平均取代度(D.S.)是指每葡糖酐单元被取代的羟基的平均数值。M.S.和D.S.值是通过各种分析技术确定的，例如，核磁共振(NMR)，质谱(MS)和红外光谱(IR)。所用技术不同，针对给定的环式糊精衍生物，得到的数值也有微小差异。优选以质谱测定下的M.S.值范围是0.125到10，D.S.值范围是0.125到3。

其它适合口服或直肠给药的组合物包括由固体分散体组成的颗粒，其中包括式(I)化合物和一种或多种适当的医药可接受的水溶性聚合物。

在下文用到术语“固体分散体”是指固相系统(相对于气相，液相系统)，包括至少两种成分，例如(in casu the)式(I)化合物和水溶性聚合物，其中，一种成分或多或少地分散在另一种或多种成分中(如添加的医药可接受的赋形剂，为本领域所公知，包含在其中，例如，增塑剂，保鲜剂和类似物)，当所述的成分分散体达到化学和物理上的整体均匀或均相系统或达到热力学所定义的一个相时，这样的固体分散体称作“固体溶液”。固体溶液是优选的物理系统，因为通常其中的成分易于被施药器官所利用，这种优点可被认为是由于所述的固体溶液在遇到液体媒介，如胃肠液时，易于形成液体溶液。这种易于溶解性能，至少部分地，有促进作用，因为从固体溶液中溶解成分所需要的能量要少于从晶体或微晶体固体溶解成分所需要的能量。

术语“固体分散体”也包括均相稍差于固体溶液的分散体。这样的分散体不是化学和物理学上的整体化均匀或包括了多于一个的相。例如，术语“固体分散体”也涉及包括域(domains)或小的区域(region)的系统，其中无定形体，微晶和晶体的式(I)化合物，或无定形，微晶或晶体的水溶性聚合物，或两者一起，或多或少不均匀地分散到另一个相中，该相包括水溶性聚合物，式(I)化合物或包括式(I)化合物和水溶性聚合物的固体溶液。

所述的域(domain)是指固相分散体中具有独立物理特性的区域，尺寸小，均匀地获任意地分布在固体分散体中。

存在多种制备固体分散体的技术，包括熔融-挤出，喷雾-干燥，溶液-蒸发。

溶液蒸发工艺包括下面的步骤：

a)在适当的溶剂中溶解式(I)化合物和水溶性聚合物，可选择在升温下进行。

b)加热a)中得到的溶液，可在真空下操作，直到溶液蒸发，溶剂也可以倒在大的表面上形成一层薄膜，并且从中蒸发出溶剂。

在喷雾-干燥技术中，两种成分也将溶于合适的溶剂中，并且所得液体从喷雾干燥的喷嘴里喷出，所后在蒸发温度下，蒸发形成液滴。

优选的制造固体分散体的技术是熔融-挤出工艺，包括下面几步：

a)混合式(I)化合物和适当的水溶性聚合物，

b)可选择地将所的混合物内混合添加物，

c)加热并混合所的混合物，直到均相融熔体形成，

d)将熔融物防治一个或多个喷嘴中，并且

e)冷却熔融物直至固化。

术语“熔融”应广义理解，这个术语不仅意味着从固态到液态的转变，也可以指到玻璃态或橡胶态的转变，在其中可能混合物的一种成分或多种成分或多或少均匀地嵌入到另一种成分中，特别是一种成分熔化而另一种成分溶解在融化的成分中形成了溶液，当冷却时形成固体溶液并具有良好的溶解性能。

按上述方法制备好固体分散体后，所得产品可以选择地碾磨和筛滤。

固体分散体产品可以碾磨活捣碎至尺寸为小于600μm的颗粒，优选小于400μm，更优选小于125μm。

上述制备的的颗粒用传统的技术赋形成为药剂形式如片剂或胶囊。

可以认为本领域的技术人员可以优化上述固体分散体制备的技术参数，例如最合适的溶剂，操作温度，所用装置，喷雾-干燥速率，熔融-挤出产率。

颗粒中水溶性高聚物是具有表观粘度的高聚物，20℃溶解在液体溶液中达到2％(w/v)时，为1到5000mpa·s，优选1到700mpa·s，更优选1到100mpa·s。例如，合适的水溶性高聚物包括烷基纤维素，羟基烷基纤维素，羟基烷基烷基纤维素，羧基烷基纤维素，羧基烷基纤维素的碱金属盐，羧基烷基烷基纤维素，羧基烷基纤维素酯，淀粉，果胶，甲壳质衍生物，二-，低-和高糖，如海澡糖，海藻酸，或它的碱金属和铵盐，角叉菜胶，半乳甘露聚糖，黄芪胶，琼脂，gummi arabicum，瓜尔胶(gummi)，和黄原胶，聚丙烯酸和它的盐，聚甲基丙烯酸和它的盐，甲基丙烯酸，二元共聚物，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮与乙基乙酸的二元共聚物，聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮的组合物，聚亚烷基氧化物和乙烯氧化物与丙烯氧化物的二院聚合物，优选的水溶性聚合物是羟基丙基甲基纤维素。

可以作为水溶性聚合物，用于制备上述颗粒的一种或多种环式糊精在wo97/18839中被公开。所述环式糊精包括医药可接受的未被取代的或被取代的冰凌与公知的环式糊精，尤其是α，β，γ环式糊精或它们医药可接受的衍生物。

可用于制备上述颗粒的被取代的环式糊精包括美国专利us.patent.3,459,731所述的聚合物。进一步地被取代的环式糊精是醚其中一个或多个环式糊精羟基中的氢原子被C_1-6烷基，羟基C_1-6烷基，羧基C_1-6烷基或C_1-6烷氧基羧基C_1-6烷基或它们的混合醚取代。尤其是被取代的环式糊精是这样的醚其中一个或多个环式糊精羟基中的氢原子被C_1-3烷基，羟基C_2-4烷基，或羧基C_1-2烷基取代，或尤其是被甲基，乙基，羟基乙基，羟基丙基，羟基丁基，羧基甲基或羧基乙基取代。

有特别用途的是β-环式糊精醚，例如Drugs of the Fure.Vol.9，No.8，p577-578by Noqradi(1984)中描述的二甲基-β-环式糊精和聚醚，例如，羟基乙基β环式糊精和羟基乙基β环式糊精，这样的烷基醚可以是甲基醚，取代度是约0.125到3，例如约0.3到2.由β环式糊精和丙烯氧化物反应形成，并且具有MS值为约0.125到10，例如约0.3到3。

另一类型的被取代的环式糊精是环化丁基花式糊精。

式(I)化合物与水溶性聚合物的比例变化范围很大，例如比例从1/100到100/1都可适用。值得注意的式(I)化合物和环式糊精的比例范围是1/10到，更有意义的范围是1/5到5/1。

进一步将式(I)化合物制成纳米颗粒是具有益的，该颗粒的表面上吸附有足够的表面改性剂维持有效的平均颗粒直径小于1000nm，这种起作用的表面改性剂被认为是在物理上吸附于式(I)化合物，但却并没有从化学上束缚该化合物。

适当的表面改性剂优选于已知的有机和无机医药赋形剂，这样的赋形剂包括各种聚合物，低分子量的低聚物，天然产品和表面活性剂，优选的表面改性剂包括非离子和负离子表面活性剂。

另一种有意义的式(I)化合物的赋形方法包括一种医药接受的组合物并借此式(I)化合物混合在亲水聚合物中，将该混合物以小颗粒状裹上糖衣，然后得到易于制造的组合物，该组合物适合制备口服用的药剂。

所述颗粒包含一个中心的，圆形或球形内核，亲水聚合物的外衣膜，式(I)化合物和可选择地密封外衣层。

颗粒中时可作为内核的材料有很多种，只要所述材料是医药可接受的并且具有合适的尺寸和坚固性。这种材料的例子是聚合物，无机物质，有机物质，淀粉和他的衍生物。

构造上述单位药剂量形式的医药组合物有施药方便，药剂均匀的优点。

这里的单位药剂量形式是指物理上独立的单元并适合于作为单位药剂，每单位包含了预先确定量的活性成分，这种活性成分是根据所需产生的医疗效果并考虑到医药载体而计算出的。

所述单位药剂量形式的例子是片剂(包括scored或糖衣片剂)，胶囊，药丸，粉剂包，晶片(wafers)，栓剂，可注射溶液或悬浮液和类似物，和它们的segregated multiples.

治疗HIV-感染领域的技术人员能够根据这里显示的试验结果确定有效的每日用药量。一般认为有效的每日用量为按人体体重0.01mg/kg到50mg/kg，优选0.1mg/kg到10mg/kg。并且认为每天可按合适间隔将固定药量分2份，3份，4份或分为更多份给药。所述子份可以制成为单位药剂量形式，例如，包括1到1000mg，特别是每单位药剂量形式有5到200mg活性成分。

准确药剂量和给药频率是依据具体式(I)化合物的用量，具体的治疗情况，被治疗症状的严重性，患者的年龄，体重和一般身体状况以及具体医疗方法。这均为本领域技术人员所公知的。进一步地，根据被治疗主体的反应和/或医师在开涉及本发明化合物处方时评估，所述的日用量会减少或增加。有效日用量的前述变化只是建议指导并不意味在任何程度对本发明范围或应用进行限制。

本发明式(I)化合物在治疗病毒感染的时候可以单独应用，也可以和其它医疗药剂量联合使用，例如抗病毒药，抗生素，免疫调节剂，疫苗。在预防病毒感染的时候也可以单独使用也可以和其它预防试剂联合使用。

本发明化合物可以应用于保护个体在一段时间内免受病毒的感染的疫苗和方法中，该化合物可以单独也可以和本发明其它化合物一起或其他抗病毒试剂一起用于疫苗之中，只要在疫苗内保持其原始的逆转录酶抑制剂作用。这样本发明化合物和医药可接受辅助剂以其应用到了疫苗中，并施于个体有效预防剂量就可保护个体一段时间抵抗HIV感染。

并且一种或多种附加的抗逆转录酶病毒化合物和本发明式(I)化合物的组合可以作为药物。那么本发明同样涉及产品，其包括(a)式(I)化合物，和(b)一种或多种附加的抗逆转录酶病毒的化合物，作为组合制备同时，分离或最终用于抗-HIV治疗中。不同的药可以合并成与医药可接受载体的一次性制备。所述的其它抗逆转录酶化合物是已知的抗逆转录酶化合物，例如，舒拉明，喷他脒，胸腺喷丁，澳栗碱，葡聚糖(葡聚糖硫酸酯)，膦甲酸钠(膦甲酸三钠)；核苷类逆转录抑制剂，例如齐多天定(3’-叠氮-3’-脱氧胸苷，AIT)，去羟肌苷(2’，3’-双去氧肌苷，ddI)，扎西他滨(双去氧胞苷，ddC)或拉米夫定(2’，3’-双去氢-3’脱氧胸苷，d4T)，abacavir和类似物。非核苷类逆转录抑制剂，例如，奈韦拉平(11-环丙基-5，11-二氢-4-甲基-6H-二吡啶并-[3，2-b：2’，3’-e][1，4]二氮杂卓-6-酮)，efavirenz，地拉韦定，TMC-120，TMC-125和类似物；膦酸逆转录酶抑制剂，如fenofovir和类似物；TIBO(四氢-咪唑[4，5，1-jk][1，4]-苯氮杂卓-2(1H)-酮和硫酮)类化合物，如(s)-8-氯-4，5，6，7，-四氢-5-甲基-6-(3-甲基-2丁烯基)咪唑-[4，5，1-jk][1，4]-苯氮杂卓-2(1H)-硫酮；α-APA(α-苯胺苯基乙酰胺)类化合物，如α-[(2-硝基苯基)氨基]-2，6-二-氯苯-乙酰胺和类似物；转-活化蛋白质抑制剂，如TAT-抑制剂，例如RO-5-3335，或REV抑制剂或类似物；蛋白(水街)酶抑制剂，如茚地纳韦，利托那韦，沙奎那韦，lopinavir(ABT-378)，nelfinavir，amprenavir，TMC-126，BMS-232632，VX-175和类似物；病毒集成(integrase)抑制剂；类核苷类逆转录抑制剂如tenofovir和类似物；核糖核苷酸还原酶抑制剂，如羟基脲和类似物。

针对病毒生命周期的不同阶段，施于本发明化合物和其它抗病毒药剂能增强这些化合物的治疗效果。如上述的组合治疗能对抑制HIV复制产生系统治疗作用，因为组合中的每种成分作用于HIV复制的不同位置。这种组合物的应用可以减少在达到要求治疗效果水平上的特定传统抗逆转录病毒药剂量，或与单一治疗剂用药相比增加了预防效果。组合给药减少或消除了传统单一抗逆转录病毒治疗剂的副反应同时并不影响药剂抗病毒活性。组合给药减少了针对单一药剂会产生抗药性的风险，同时也减少了相关的毒性。组合给药增加了传统药剂功效并没有增加相关的毒性。

本发明化合物也可以和免疫调节剂一起给药，例如左旋咪唑，bropirimine，人体α干扰素抗体(anti-human alpha interferon antibody)，干扰素α，白介素2，甲硫氨酸脑啡肽，二乙基二硫代氨基甲酸盐，瘤坏死剂，纳曲酮和类似物；抗生素，例如羟乙磺酸喷他脒和类似物；胆碱功能药物，例如他克材(9-氨基四氢吖啶)，rivastigmine，加兰他敏和类似物；NMDA channel blockers，例如美金刚，可预防或抵制感染和疾病或与疾病例如AIDS或ARC相关的症状，例如痴呆。

式(I)化合物也可以和另一种式(I)化合物相组合。

虽然本发明重点放在本发明化合物在预防和治疗HIV感染上的用途，本发明化合物也可以用于作为其它病毒的抑制剂，该病毒是依赖类似的逆转录酶为其生命周期的必要重要部分。

下面的实施例将解释本发明。

实施例部分

以下“DMSO”定义为二甲基亚砜，“TFA”定义为三氟乙酸，“DMF”定义为N，N-二甲基甲酰胺，以及“THF”定义为四氢呋喃。

A.中间体化合物的制备

实施例A1

a)中间体1的制备

4-异硫氰酸苯基氰(9.95g)悬浮于甲醇(100ml)和NH₃中，加26％的水(50ml)。将反应混合物放入冷却器中并经过滤后，以甲醇和Et₂O(2x)洗涤，减压下35℃干燥。产物：9.99g(90.9％)的中间体1。

b)中间体2的制备

向中间体1(9.99g)加CH₃I(3.87ml)和丙酮(150ml)。反应物搅拌3天。反应混合物放在冷区器2小时然后过滤。过滤液用丙酮洗涤并干燥。产物：17.03g(95.3％)中间体2。

c)中间体3的制备

向中间体2(17.03g)加水合肼(3.11ml)和甲醇(150ml)。反应混合物在20℃搅拌3天并有气体出口。产物：中间体3。反应混合物用于下步反应A2.a)和b)。

实施例A2

a)中间体4的制备

向A1.c)中得到的三分之二(2/3)的反应物中加入50％甲苯(14.11ml)中的乙基乙醛酸，反应混合物在20℃搅拌一整夜。蒸发溶剂，剩余物在高真空下干燥。加入DMF(150ml)，将混合物在80℃加热一整夜。蒸发DMF，剩余物在高真空下干燥。剩余物在甲醇(150ml)中搅拌，并放入冷却器中一整夜。过滤出沉淀物。产物：1.80g(23.7％)中间体4。

b)中间体5的制备

向A1.c)中得到的三分之一(1/3)的反应物中加入甲基丙酮酸盐(3.22ml)，反应混合物在20℃搅拌一整夜。蒸发溶剂，剩余物在高真空下干燥。加入DMF(150ml)，将混合物在80℃加热一整夜。蒸发DMF，剩余物在高真空下干燥。剩余物在甲醇(75ml)中搅拌，并放入冷却器中一整夜。过滤出沉淀物。产物：1.60g(39.6％)中间体5。

实施例A3

a)中间体6的制备

在有氩气的条件下向烧瓶中加入中间体4(0.00469mol)，DMSO(25ml)，Br₂(0.00704mol)，和Et₃N(0.00704mol)。混合物在室温下搅拌一整夜。加水并搅拌20分钟。反应混合物最终得到0.30克中间体6。固体在在75℃和200mmHg下干燥16个小时。

b)中间体7的制备

在氩气存在的压力容器中加入中间体6(0.000616mol)和POCl₃(6ml)。混合物在110℃油域中加热30分钟，冷却，倒在冰上，搅拌5分钟，过滤。产物：0.14g中间体7。固体在在室温和200mmHg下干燥3天。

实施例A4

a)中间体8的制备

3，5-二甲基苯乙腈(3.0g)溶解在MeSO₃H(10ml)中并且冷却到0℃。刚冷却到0℃时便加入NaNO₃(1.76g)。2个小时后，反应混合物在严格的搅拌下倒入冰水混合物中。产品用EtOAc萃取。萃取液用饱和的NaHCO₃(2x)水溶液洗涤，用盐水和Na₂SO₄干燥并在硅胶上用EtOAc和n-庚烷提纯。产物：2.00g(51％)的中间体8。

b)中间体9的制备

NH₄CL(2.53g)溶解于H₂O中(20ml)并加入Fe(1.59g)。中间体8(1.80g)溶解在甲醇(40ml)和THF(20ml)中并加入水溶液。反应混合物在70℃搅拌2到4个小时。除去有机溶剂。剩余物在EtOAc中搅拌并且倾析出EtOAc；改过程重复两遍。组合在其中的有机萃取剂用盐水和Na₂SO₄干燥并蒸发。产物：1.35g中间体9(89％)。

实施例A5

a)中间体10的制备

10.0g的3，5-二甲基-4-氰苯酸和7.10ml(leq.)的Et₃N溶解在40ml纯的THF中并冷却到-5℃。5.14ml乙基氯甲酸在10ml纯THF中形成的的溶液在10分钟期间加入。混合物在20℃搅拌0.5小时。将Et₃N-HCl滤出并将THF溶液以逐滴形式(30分钟)加入到有4.07gNaBH₄的水溶液中(50ml)。混合物在20℃搅拌4个小时并且用1N HCl猝灭直到Ph＝2。蒸发THF并且剩余物溶解在EtOAc中用饱和的NaHCO₃水溶液和盐水洗涤并在Na₂SO₄上干燥。蒸发之后，剩余物用庚烷/EtOAc：3/1的硅胶柱色谱法提纯。产物：中间体10(68％)。

b)中间体11的制备

4.3g的中间体10溶解在100ml丙酮并加入8.25g(4eq.)的MnO₂。3天后20℃搅拌下加入又2.06g MnO₂。继续搅拌2天。将MnO₂过滤出，加入100ml庚烷并且溶液再次过滤蒸发。剩余物溶于CH₂Cl₂中并过滤。溶液蒸发。产物：3.18g(75％)中间体11。

c)中间体12(E)和13(Z)的制备

2.68g中间体11和2.65g二乙基氰甲基膦酸盐溶解在50ml纯的THF中，并且加入到0℃时5.99g的NaOMe在30ml纯的THF形成的悬浮液中。反应混合物在0℃下搅拌1小时。混合物用0.1N HCl猝灭并且蒸发溶剂。加入EtOAc。所的溶液用饱和NaHCO₃水溶液洗涤并依次用盐水和Na₂SO₄干燥，并且蒸发。剩余物用庚烷/EtOAc：5/1作为洗脱液的硅色谱柱提纯剩余物用庚烷/EtOAc：3/1的硅柱色谱提纯。中间体12(E)和13(Z)的总产量为62％；中间体12和13的比例＝89/11。

实施例A6-1

a)中间体14的制备

2.00g中间体12溶解在20mlTHF中并加入到2.65gNH₄Cl在20ml水中形成的溶液里。加入40mlMeOH和1.66g的Fe。反应在搅拌和50℃条件下进行4小时，然后冷却周围温度。固体材料经过滤后，滤液用EtOAc稀释并用饱和的NaHCO₃水溶液洗涤然后用盐水和Na-₂SO₄干燥。蒸发EtOAc。产物：99％中间体14。

b)中间体15的制备

1)1.68g中间体12用0.88g 5％的Pd/C在200ml EtOH中进行氢化反应。4小时后，Pd/C被过滤出去，蒸发滤液并且用CH₂Cl₂汽提得到中间体15收率93％。

2)中间体14(3.44g，20mmoles)溶解在EtOH(20ml)。加入10％的Pd/C(0.300g)并且混合物在室温下进行24小时的氢化反应，之后在铁铝酸四钙石(celite)上过滤。蒸发溶剂。产物：3.21g中间体15(92％)。

实施例A6-2

a)中间体30的制备

Pd(OAc)₂(0.1eq.)，P(o-Tol)₃(0.2eq.)，Et₃N(1.5eq.)，4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯胺(1.0g；4.63mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(1.0eq.；1.37ml)溶解在纯的MeCN(15ml)。在悬浮液中用N₂起泡至少20分钟。在严格的氮气条件下安装冷却器。反应混合物加热到70℃一整夜。反应混合物可允许被冷却到20℃并用CH₂Cl₂稀释，用饱和的NaHCO₃(2x)水溶液洗涤并用盐水和Na₂SO₄干燥。剩余物在二异丙基醚中进行声处理并且过滤。产物：0.22g中间体30(26％)。

b)中间体29的制备

1-(4-氨基-3-氯-5-甲基苯基)乙酮(181mg)(根据A6-2a制备)加入到有NaOMe(133mg)的纯的THF(3ml；2.5eq.)中。然后加入二乙基氰甲基膦酸(0.193ml；1.2eq.)。在室温下搅拌混合物。加入额外的膦酸试剂(0.075ml；0.47eq.)和NaOMe(53mg；10eq.)。第二天加入相同剂量的额外试剂。反应混合物用EtOAc稀释并且用饱和的NaHCO₃水溶液和盐水洗涤。用Na₂SO₄干燥并蒸发有机成分。剩余物搅拌并在二异丙基醚/庚烷1/1中进行声处理并且过滤。产物：0.11g中间体29(54％)。

实施例A7

中间体16的制备

丙烯酰氯(2.0ml)溶解在纯的Et₂O(20ml)中并冷却到0℃。两当量份的在Et₂O(20ml)中的哌啶以逐滴的方式加入。反应在搅拌下进行1小时。过滤掉沉淀并且用醚洗涤。有机部分用0.5％KHSO₄和饱和的NaHCO₃水溶液洗涤并且用盐水和Na₂SO₄干燥。移走溶剂。产物：2.02g(59％)中间体16。

实施例A8

a)中间体17的制备

Pd(OAc)₂(222mg)，P(o-Tol)₃(604mg)，Et₃N(2.07ml)，4-溴-2，6-二甲氧基苯酚(2.0g)和丙烯酰胺(1.06g)溶解在MeCN(15ml)并且在反应混合物中用N₂起泡至少20分钟。在严格的氮气条件下安装冷却器。反应混合物加热到70℃一整夜。反应混合物可允许被冷却到20℃并用CH₂Cl₂稀释，用饱和的NaHCO₃(2x)水溶液洗涤并用盐水和Na₂SO₄干燥。剩余物在二异丙基醚中进行声处理并且过滤。产物：0.76g中间体17(40％)。

b)中间体18的制备

Pd(OAc)₂(186mg)，P(o-Tol)₃(505mg)，Et₃N(1.73ml)，4-溴-2，6-二氯苯胺(2.0g)和丙烯酰胺(885mg)溶解在MeCN(15ml)并且在反应混合物中用N₂起泡至少20分钟。在严格的氮气条件下安装冷却器。反应混合物加热到70℃一整夜。反应混合物可允许被冷却到20℃并用CH₂Cl₂稀释，用饱和的NaHCO₃(2x)水溶液洗涤并用盐水和Na₂SO₄干燥。剩余物在二异丙基醚中进行声处理并且过滤。产物：0.55g中间体18(30％)。

c-1)中间体31的制备

Pd(OAc)₂(0.1eq.)，P(o-Tol)₃(0.2eq.)，Et₃N(1.5eq.)，4-溴-2，6-二甲基苯胺(3.0g；14.99mmol)和2-丙烯酸(2.06ml)溶解在纯的MeCN(25ml)并且在反应混合物中用N₂起泡至少20分钟。在严格的氮气条件下安装冷却器。反应混合物加热到70℃一整夜。反应混合物可允许被冷却到20℃并用CH₂Cl₂稀释，用饱和的NaHCO₃(2x)水溶液洗涤并用盐水和Na₂SO₄干燥。剩余物在二异丙基醚中进行声处理并且过滤。产物：0.76g中间体31(40％)(E+Z)。

c-2)中间体28的制备

3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-2-丙烯酸(1.0g)悬浮于CH₂Cl₂(10ml)，加入1.2当量的乙二酰氯并加入3滴DMF。混合物在室温下搅拌一整夜，分成相等的两份并且蒸发溶剂。含油的剩余物用甲苯汽提。剩余物再次溶于纯的THF(6ml)并逐滴加入到在THF(2M，3.9ml，3eq.)的甲胺中，并且在室温下搅拌。反应混合物用EtOAc稀释并用饱和的NaHCO₃水溶液洗涤并干燥(盐水，Na₂SO₄)。蒸发EtOAc并且剩余物在二异丙基醚并包含少量毫升的EtOAc。剩余物过滤并干燥。产物：0.24g中间体28(44％)。

d)中间体32的制备

反应在微波炉的密闭容器中发生。Pd(OAc)₂(0.1eq.)，P(o-Tol)₃(0.2eq.)，Et₃N(1.5eq.)，4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯胺(2.16g；10mmol)和2-甲基-丙烯腈(1.5eq.)溶解在MeCN(20ml)并且在反应混合物中用N₂起泡至少20分钟。反应混合物在150℃加热10分钟。反应混合物可允许被冷却到20℃并用CH₂Cl₂稀释，用饱和的NaHCO₃(2x)水溶液洗涤并用盐水和Na₂SO₄干燥。剩余物用快速分离色谱处理(洗脱液：H/EA4∶1)。产物：0.46g中间体32(23％)(Z异构体)

实施例A9

中间体20的制备

ClCH₂CN(0.80ml)，K₂CO₃(2.31g)，NaI(126mg)和3，5-二甲基-4-硝基苯酚(根据A4.a制备)(1.4g)溶解在丙酮(40ml)。混合物在50℃搅拌一整夜。剩余物经过滤后蒸发丙酮。剩余物溶解到EtOAc中并用饱和的NaHCO₃水溶液洗涤后用盐水和Na₂SO₄干燥。蒸发EtOAc。产物：1.91g中间体20(99％)。

实施例A10

a)中间体21的制备

4-溴-2，6-二甲基苯胺(1.0g)，乙基氰乙酸(0.59ml)，Pd₂(dba)₃(0.58g)，P(t-Bu)₃(0.049ml)和Na₃PO₄(2.46g)溶解在纯的甲苯(25ml)中并冲N₂30分钟。反应混合物在70℃下搅拌一整夜。反应混合物允许冷却到20℃并过滤。用5％的EtOAc甲苯溶液在硅胶上提纯甲苯。产物在二异丙基醚/n-庚烷中进行声处理并且过滤。产物：0.45g中间体21(65％)。

b)中间体22的制备

中间体21(450g)溶解在DMSO(16ml)和H₂O(1ml)中。加入NaCl(0.74g)。反应混合物在140℃加热3小时。反应混合物冷却到20℃并用Et₂O稀释。有机溶剂用盐水(4x)并且在Na₂SO₄上干燥。含有盐水的萃取液用Et₂O来萃取并将所得物归入第一次获得的Et₂O部分中。蒸发Et₂O。产物：0.26g中间体22(84％)。

实施例A11

a)中间体23的制备

25g的6-氮(杂)尿嘧啶，溴(25ml)和水(250ml)的混合物在室温下搅拌30小时。滤出沉淀。滤液浓缩后过滤收集第二次沉淀物。将两次的沉淀物归在一起并干燥。产物：38.3g的中间体23(92％)(mp.231-234℃)。

b)中间体24的制备

向含18g中间体23的150ml三氯氧化磷中加入39.2g五氯化磷和38ml的N，N-二乙基苯胺。混合物在120℃下搅拌5小时，在此过程后将过量的溶剂蒸发。剩余物用四氯化碳多次萃取。蒸发溶剂后，将剩余物放入冰箱中固化。产物：13g的中间体24(mp.57-60℃)。

实施例A12

a)中间体25的制备

向在-78℃氮气环境下的中间体24(0.560g)的纯THF(30ml)溶液中加入2，4，6-三甲基苯胺(0.418g)。反应混合物允许在室温下并且在此温度下搅拌一整夜。蒸发溶剂。所得剩余物悬浮在Na₂CO₃的水溶液中并用二氯甲烷萃取。二氯甲烷溶液在MgSO₄上干燥并且蒸发。剩余物用二氯甲烷作洗脱剂在硅胶柱上柱层层析。产物：0.467g中间体25(55％)。

b)中间体26的制备

向在-78℃氮气环境下的中间体24(0.560g)的纯THF(30ml)溶液中加入2，4，6-三甲基苯硫酚(0.457g)和碳酸钠(0.318g)。反应混合物允许在室温下并且在此温度下搅拌一整夜。蒸发溶剂。所得剩余物悬浮在水中并用二氯甲烷萃取。二氯甲烷溶液在MgSO₄上干燥并且蒸发。剩余物用二氯甲烷作洗脱剂在硅胶柱上柱层层析。产物：0.612g中间体26(68％)。

实施例A13

中间体33的制备

2，6-二氟苯胺(3.0g，22.56mmoles)溶解在乙酸(10ml)中。一氯化碘(3.581g，22.56mmoles)加入到溶液中。混合物在室温下搅拌15分钟。蒸发溶剂后剩余物用碳酸钠水溶液处理。水溶液用二氯甲烷萃取。有机萃取液在MgSO₄上干燥并且蒸发。产物：95％的中间体33。

实施例A14

a)中间体34的制备

1-甲氧基-3，5-二甲基苯(4.12g，30mmoles)溶解在乙酸(20ml)中。以逐滴的方式加入硝酸(1.26ml，30mmoles)和浓缩的硫酸(1.9ml，35mmoles)。混合物在70℃加热15分钟。冷却，加水并用二氯甲烷萃取混合物。干燥并蒸发有机萃取液。所的剩余物用柱色谱(30％庚烷在CH₂Cl₂)提纯。产物：1.91g中间体34(35％)。

b)中间体35的制备

向中间体34(1.81g，10mmoles)的乙醇(20ml)溶液中加入氯化锡(II)二水合物(11.51g，50mmoles)并且将混合物回流一整夜。一冷却便加入冰，随后用2N NaOH碱化。混合物过滤，滤液在减压下浓缩。水溶液用四氯甲烷(4x30ml)萃取。组合有机层并在无水MgSO₄上干燥并且在减压下移走溶剂。剩余物用硅胶柱色谱法(CH₂Cl₂作洗脱剂)提纯。产物：1.18g中间体35(78％)。

B.终产物化合物的制备

实施例B1

a)化合物1的制备

向中间体4(根据A2.a制备)(0.0019ml)在氩气条件下的POCl₃(4ml)中加入N(n-Pr)₃(0.39ml)。反应混合物在室温下搅拌1个小时。加入4-氨基-3，5-二甲苯腈(0.0028mol)并在室温下连续搅拌16小时。反应混合物倒在冰上，然后用CH₂Cl₂萃取并且蒸发。剩余物用快速柱色谱法提纯，并用0.5％的MeOH:CH₂Cl₂洗提得到0.27g剩余物。剩余物用反相HPLC(成分0.1％TFA水溶液和0.1％TFA的CH₃CN溶液)。产物：0.030g化合物1。

b)化合物36的制备

中间体4(100mg)在0℃加入到3ml POCl₃中。加入2，4，6-三甲氧基苯胺(0.13g)，反应混合物搅拌3到5天。在前几个小时允许使用冰浴。之后，POCl₃悬浮液滴入严格搅拌的200ml二异丙基醚中。固体物质被过滤掉并用二异丙基醚洗涤。剩余物立刻在EtOAc/饱和的NaHCO₃水溶液(1/1)(200ml)中搅拌1小时。EtOAc依次用盐水和Na₂SO₄干燥并且蒸发。剩余物用CH₂Cl₂/MeOH(95/5)作为洗脱液的制备TLC或在CH₂Cl₂/MeOH沉淀来提纯。产物：0.01g化合物36(8％)。

c)化合物58的制备

中间体5(根据A2.b制备)(100mg)在0℃加入到3ml POCl₃。加入中间体31

(根据A8.c-1制备)(0.17g)反应混合物搅拌3到5天。在前几个小时允许使用冰浴。反应混合物倒在庚烷上。庚烷被轻轻倾析出。剩余物立即加入到大量过量的0.5N NH₃的二烷并包含了10eq.DIPEA(二异丙基乙基胺)中。混合物搅拌一整夜。剩余物过滤后在EtOAc/饱和的NaHCO₃水溶液搅拌。干燥有机成分(盐水，Na₂SO₄)并且蒸发。产品用CH₂Cl₂/MeOH(9/1)作为洗脱液的制备-TLC提纯。产物：0.01g化合物58(3％)

实施例B2

a)化合物3的制备

在氩气下向烧瓶中加入中间体7(根据A3.b制备)(0.000489mol)，K₂CO₃(0.00244mol)，丙酮(2ml)，和4-羟基-3，5-二甲基苯腈(0.000733mol)。混合物在室温下搅拌一整夜。蒸发反应混合物，加水。反应物用CH₂Cl₂萃取，并在Na₂SO₄上干燥并且蒸发。水相再次萃取，干燥并且蒸发。两部分归在一起，并且用快速柱色谱法(0，2％甲醇：CH₂Cl₂)提纯。样品在CH₂CN再结晶，并且过滤。产物：0.05g化合物3。固体在0.2mm Hg室温下干燥16小时。

b)化合物48的制备

第一步：中间体5(根据A2.b制备)(100mg)在0℃加入到3mlPOCl₃中。反应混合物搅拌一整夜。在前几个小时允许使用冰浴。之后，POCl₃悬浮液滴入严格搅拌的200ml n-庚烷中。固体物质被过滤掉并用庚烷(2x)洗涤。剩余物立刻在有碎冰的EtOAc中搅拌5分钟。EtOAc依次用盐水和Na₂SO₄干燥并且蒸发。剩余物在n-庚烷中做声处理并且过滤。这种方法制备的氯化三嗪用于下一步。

第二步：KO-tBu(27mg)溶解在THF(6ml)中并且加入中间体17(1.5eq.；比例相对于上步制备的氯化三嗪)(根据A8a)的溶液中。经过1个小时，将60mg上步制备的氯化三嗪的THF溶液加入到去质子的苯酚中并将混合物搅拌三天。之后，将反应混合物倒入EtOAc/H₂O/盐水：2/1/1(200ml)。干燥有机部分(盐水和Na₂SO₄)并且蒸发。产品在丙酮沉淀并且过滤。剩余物用CH₂Cl₂/n-庚烷/EtOAc/MeOH：50/30/20/2作为洗脱液的制备-TLC提纯。产物：0.05g的化合物48(41％)。

实施例B3

a)化合物44的制备

中间体25(根据A12.a制备)(0.425g)，4-氨基苯腈(0.272g)和樟脑磺酸(CSA)在THF中回流48小时。蒸发溶剂，剩余物悬浮于Na₂CO₃水溶液中并用CH₂Cl₂萃取。二氯甲烷溶液在MgSO₄上干燥并且蒸发。所的剩余物用10％乙基乙酸的二氯甲烷溶液作为洗脱液的色谱法提纯。产物：0.454g化合物44。

b)化合物79的制备

(根据A12.b制备)(1equiv.)，中间体15(根据A6-1.b制备)(1.5equiv.)和樟脑磺酸(0.7equiv.)在THF(油浴120。C)中回流一整夜。蒸发后剩余物悬浮于Na₂CO₃水溶液中并用CH₂Cl₂萃取(3次)。在MgSO₄上干燥并且蒸发二氯甲烷萃取液。所的剩余物用10％乙基乙酸的二氯甲烷溶液作为洗脱液的色谱柱提纯。产物：33％的最终化合物79(m.p.266-267℃)。

实施例B4

化合物49的制备

化合物48(根据B2.b制备)(40mg)溶于2ml的POCl₃中并且搅拌2天。然后混合物滴入二异丙基醚中，过滤并洗涤。产物：0.04g化合物49(95％)。

实施例B5

a)化合物74的制备

在有铝箔保护并装有冷凝器的两口烧瓶中将化合物83(根据B3.b制备)(0.200g；0.53mol)溶解在乙酸(5ml)中。加入N-氯代琥珀酰亚胺(0.212g，1.60mmol)。混合物脱气并且加热到120℃。蒸发后剩余物溶于乙基乙酸中。溶液用Na₂CO₃和水的水溶液洗涤，在MgSO₄上干燥并且蒸发。剩余物在硅胶柱(10％EtOAc在CH₂Cl₂中)做柱层层析处理。产物：24％的最终化合物74(m.p.256-257℃)。

b)化合物75的制备

在有铝箔保护并装有冷凝器的两口烧瓶中将化合物83(根据B3.b制备)(0.207g；0.55mol)溶解在乙酸(5ml)中。加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.198g，1.1mmol)。混合物脱气并且加热到110℃15分钟。蒸发后剩余物溶于乙基乙酸中。溶液用分别于用Na₂CO₃的水溶液和水洗涤，在MgSO₄上干燥并且蒸发。将剩余物在如上述的有铝箔保护并装有冷凝器的两口烧瓶中溶解在乙酸中。加入N-氯代琥珀酰亚胺(0.111g，0.83mmol)。混合物脱气并且加热到110℃15分钟。蒸发后剩余物溶于乙基乙酸中。溶液用分别于用Na₂CO₃的水溶液和水洗涤，在MgSO₄上干燥并且蒸发，剩余物在硅胶柱(10％EtOAc在CH₂Cl₂中)做柱层层析处理。产物：最终化合物75(0.110g，41％收率)(m.p.252-254℃)。

实施例B6

化合物62的制备

向最终化合物82(根据B3.b制备)(0.450g，0.928mmoles)的DMF溶液中加入丙烯腈(0.12ml，1.856mmole)，三乙基胺(0.26ml，1.856mmole)，乙酸钯(0.0111g，0.023mmole)和三苯膦(0.0123g，0.046mmole)。反应混合物经脱气处理后，冲氮气并且烧瓶用隔膜固定(stopped)。在100℃下搅拌一整夜。冷却后，反应混合物用二氯甲苯稀释。CH₂Cl₂溶液用水洗涤(3次)，在MgSO₄上干燥并且蒸发。蒸发后，剩余物在硅胶柱(10％EtOAc在CH₂Cl₂中)做柱层层析处理。产物：最终化合物62(0.207g，54％收率)(m.p.276-277℃)。

表一列出了化合物，它们的制备是根据上述实施例之一(Ex_No.)。

表1

C.分析部分

1.熔点

表二：本发明化合物熔点

2.[MH+]结果

[MH+]是质子化合物质量(化学离子质谱)

表3：

D.分析部分

本发明化合物的药理学活性用下面试验的一个来检验(标示在表四最右面的一列中)。

试验A

一种快捷，敏感并且自动的化验程序用来评价体外抗-HIV试剂。HIV-1变性T4-细胞链，MT-4，已被(Koyanagi et al.Int.J.Cancer，36，445-451，1985)公开是易受到并许可HIV感染的，所以作为目标细胞链。对HIV带来病变细胞效果的抑制是最终目的。HIV-感染和未感染细胞的存活率是用通过四甲基偶氮唑蓝(MIT)减少的分光光度检测法来评价。50％细胞毒性浓度(M中CC₅₀)是定义为减少吸收未感染样品达50％的化合物浓度。在HIV-感染的细胞中的化合物起到的保护效果用下式计算：

\frac{{({OD}_{T})}_{HIV} - {({OD}_{C})}_{HIV}}{{({OD}_{C})}_{MOCK} - {({OD}_{C})}_{HIV}}

以％表示，

其中(OD_T)_HIV是指通过HIV-感染的细胞中的试验化合物的给定浓度测量的光学浓度；(OD_C)_HIV是指测量目标初感染的HIV-感染细胞的光学浓度；(OD_C)_MOCK是指测量目标初感染的未感染的细胞的光学浓度；所有的光学浓度值在540nm下测得。根据上式，达到50％保护的药剂量定义为50％抑制浓度(M中IC₅₀)。CC₅₀和IC₅₀的比率定义为选择指数(SI)。

试验B

HIV-1变性T4-细胞链，MT-4，已被(Koyanagi et al.Int.J.Cancer，36，445-451，1985)公开是易受到并许可HIV感染的，所以作为目标细胞链。在此种细胞中，用GFP(和一种HIV-特定促进剂)加工(engineered)，正在进行的HIV-感染使用荧光测定法测量。在同样的细胞中测量细胞毒素，在构造性促进剂条件下用GFP加工(engineered)细胞，HIV感染细胞的感染(或抑制)以及未感染的荧光用上述细胞链产生的荧光GFP信号评价。

50％有效浓度(μM中EC₅₀)被定为减少HIV-感染细胞荧光达50％的化合物浓度。50％细胞毒素浓度(μM中CC₅₀)被定义为减少未感染细胞荧光达50％的化合物浓度。

表四列出了pIC₅₀(-logIC₅₀)，式(I)化合物的值。例如，化合物具有10^-9M的IC₅₀值是pIC₅₀的值是9。

表四

Claims

1.下式化合物或其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、四元胺或其立体化学异构体形式：

其中

-a¹＝a²-a³＝a⁴-表示如下的二价基

-CH＝CH-CH＝CH- (a-1)；

-N＝CH-CH＝CH- (a-2)；

-N＝CH-N＝CH- (a-3)；

-N＝CH-CH＝N- (a-4)；

-N＝N-CH＝CH- (a-5)；

-b¹＝b²-b³＝b⁴-表示如下的二价基

-CH＝CH-CH＝CH- (b-1)；

-N＝CH-CH＝CH- (b-2)；

-N＝CH-N＝CH- (b-3)；

-N＝CH-CH＝N- (b-4)；

-N＝N-CH＝CH- (b-5)；

其中X_2a为-NH-NH-，-N＝N-，-O-，-C(＝O)-，-S-，-S(＝O)_P-及

X_2b为-NH-NH-，-N＝N-，-C(＝O)-，-S-，-S(＝O)_P-；

R⁸是氢，C_1-4烷基，芳基或芳基C_1-4烷基；

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- (d-1)

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- (d-2)

-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂- (d-3)

-CH₂-CH₂-S-CH₂-CH₂- (d-4)

-CH₂-CH₂-NR¹²-CH₂-CH₂-(d-5)

-CH₂-CH＝CH-CH₂- (d-6)

＝CH-CH＝CH-CH＝CH- (d-7)

R¹²是氢或C_1-4烷基；

R¹⁵是被氰基或氨羰基取代的C_1-6烷基；

R¹⁶是被氰基或氨羰基任意取代的C_1-6烷基，或R⁷；

p是1或2；

芳基是苯基或被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代的苯基，每个取代基独立地选自卤素、羟基、巯基、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、一或二(C_1-6烷基)氨基C_1-6烷基、C_1-6烷羰基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷氧基、氨基羰基、R⁷或-X₃-R⁷；

条件是不包括下列化合物：

1，2，4-三嗪-6-羧酸，3，5-双[(4-甲基苯基)氨基]-，乙基酯；

1，2，4-三嗪-6-羧酸，3，5-双[(4-硝基苯基)氨基]-，乙基酯；和

N，N’-双(4-氯苯)-6-氟-1，2，4-三嗪-3，5-二胺。

2.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式结构：

其中-b¹＝b²-b³＝b⁴-，R¹，R²，R^2a，R³，R⁴，R⁵，m，n和X₁同权利要求1中定义。

3.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式结构：

其中-a¹＝a²-a³＝a⁴-，R¹，R²，R^2a，R³，R⁴，R⁵，m，n和X₁同权利要求1中的定义。

4.权利要求1-3中任意一项的化合物，其中化合物具有下式结构：

其中R¹，R²，R^2a，R³，R⁴，R⁵，m，n和X₁同权利要求1中的定义。

5.权利要求1-4中任意一项的化合物，其中至少m或n中的一个不是0。

6.权利要求1-5中任意一项的化合物，其中化合物具有下式结构：

其中R¹，R^2a，R³，R⁴，R⁵和X₁同权利要求1中的定义。

7.权利要求1-5中任意一项的化合物，其中所述化合物具有下式结构：

其中R¹，R²，R^2a，R³，R⁵和X₁同权利要求1中的定义。

8.权利要求1-7中任意一项的化合物，其中R^2a是是氰基，氨羰基，被氰基和氨羰基任意取代的C_1-6烷基，或被氰基和氨羰基任意取代的C_2-6烯基。

9.用作药物的权利要求1-8中任意一项的化合物。

10.化合物在制备用于治疗或预防HIV感染的药物中的应用，其中所述化合物是下式化合物或其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、四元胺或其立体化学异构体形式：

其中

-a¹＝a²-a³＝a⁴-表示如下的二价基

-CH＝CH-CH＝CH- (a-1)；

-N＝CH-CH＝CH- (a-2)；

-N＝CH-N＝CH- (a-3)；

-N＝CH-CH＝N- (a-4)；

-N＝N-CH＝CH- (a-5)；

-b¹＝b²-b³＝b⁴-表示如下的二价基

-CH＝CH-CH＝CH- (b-1)；

-N＝CH-CH＝CH- (b-2)；

-N＝CH-N＝CH- (b-3)；

-N＝CH-CH＝N- (b-4)；

-N＝N-CH＝CH- (b-5)；

每个R²独立的是羟基；卤素；被一个或多个取代基任意取代的C_1-6烷基，每个取代基独立地选自卤素、氰基或-C(＝O)R⁶；C_3-7环烷基；被一个或多个取代基任意取代的C_2-6烯基，每个取代基独立地选自卤素、氰基或-C(＝O)R⁶；被一个或多个取代基任意取代的C_2-6炔基，每个取代基独立地选自卤素、氰基或-C(＝O)R⁶；C_1-6烷氧羰基；羧基；氰基；硝基；氨基；一或二(C_1-6烷基)氨基；多卤甲基；多卤甲硫基；-S(＝O)_P R⁶；-NH-S(＝O)_P R⁶；-C(＝O)R⁶；-NHC(＝O)H；-C(＝O)NHNH₂；NHC(＝O)R⁶；C(＝NH)R⁶；

其中X_2a为-NH-NH-，-N＝N-，-O-，-C(＝O)-，-S-，-S(＝O)_P-及

X_2b为-NH-NH-，-N＝N-，-C(＝O)-，-S-，-S(＝O)_P-；

R⁸是氢，C_1-4烷基，芳基或芳基C_1-4烷基；

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- (d-1)

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- (d-2)

-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂- (d-3)

-CH₂-CH₂-S-CH₂-CH₂- (d-4)

-CH₂-CH₂-NR¹²-CH₂-CH₂- (d-5)

-CH₂-CH＝CH-CH₂- (d-6)

＝CH-CH＝CH-CH＝CH- (d-7)

R¹²是氢或C_1-4烷基；

R¹⁵是被氰基或氨羰基取代的C_1-6烷基；

R¹⁶是被氰基或氨羰基任意取代的C_1-6烷基，或R⁷；

p是1或2；

11.权利要求10化合物的用途，所述化合物是权利要求1-8任一项定义的化合物。

12.权利要求10或11的化合物在制备用于治疗或预防(多)药耐药性HIV感染的药物中的用途。

13.一种药物组合物，包括药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的权利要求1-8任意一项的化合物。

14.一种制备权利要求13的药组合物的方法，其特征在于：将治疗有效量的权利要求1-8任意一项的化合物与药学可接受的载体密切地混合。

15.制备权利要求1的化合物的方法，其特征在于：

a)将下式(II)的中间体，其中W₁代表合适的离去基团，与下式(III)的中间体在适宜的酸和适宜的溶剂存在下反应，

其中R¹，R²，R^2a，R³，R⁴，R⁵，m，n和X₁如权利要求1的定义；

b)将下式(IV)的中间体与式(V)的中间体在POCl₃和任选合适的碱存在下反应，

其中R¹，R²，R^2a，R³，R⁴，R⁵，m和n如权利要求1的定义；

c)将下式(VI)的中间体，其中W₂代表合适的离去基团与式(VII)的中间体在合适的碱和合适的溶剂中反应，

并且其中R¹，R²，R^2a，R³，R⁴，R⁵，m和n如权利要求1的定义；

d)将下式(IV)的中间体与式(VII)的中间体在POCl₃、合适的碱和合适的溶剂存在下反应，

其中R¹，R²，R^2a，R³，R⁴，R⁵，m和n如权利要求1的定义；

或者，根据需要，将式(I)化合物根据本领域公知的方法彼此转化成另一种式(I)化合物；和进一步地，根据需要，将式(I)化合物通过酸处理转化成有治疗活性的无毒的酸加成盐，或相反地，将酸加成盐通过碱处理转化成游离碱；以及根据需要，制备成其立体化学异构体形式、N-氧化物形式或其四元胺。