KR20050105190A - Ｈｉｖ를 저해하는 1,2,4-트리아진 - Google Patents

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KR20050105190A
KR20050105190A KR1020057013955A KR20057013955A KR20050105190A KR 20050105190 A KR20050105190 A KR 20050105190A KR 1020057013955 A KR1020057013955 A KR 1020057013955A KR 20057013955 A KR20057013955 A KR 20057013955A KR 20050105190 A KR20050105190 A KR 20050105190A
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파울루스 요아네스 르위
파울 안드리안 잔 얀센
존지 마르크 레네 데
루시엔 마리아 헨리쿠스 코이만스
헨드리크 마아르텐 빈케르스
프레드리크 프란스 데시레 대애르트
잔 히레스
루벤 게라르두스 조지 린데르스
조지 조세프 코르넬리우스 후르내르트
아무리 킬론다
도달드 윌리엄 루도비시
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 약제로서 사용하기 위한 명세서에 정의된 바와 같은 화학식(I)의 HIV 복제 저해제, 그의 제조 방법 및 그를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

ＨＩＶ를 저해하는 1,2,4-트리아진{HIV INHIBITING 1,2,4-TRIAZINES}
본 발명은 HIV(인간 면역결핍 바이러스) 복제 저해 성질을 갖는 1,2, 4-트리아진 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 그의 제조 방법 및 그를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 HIV 감염 예방 또는 치료용 약제의 제조에서 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명과 구조적으로 관련된 화합물이 선행 기술에 기술되어 있다. [Huaxue Xuebao(1987), 45(2), 185-190, and J. Chem. Soc. , Perkin Transactions 1. Organic and Bio-organic Chemistry(1972-1999)(1982), 5,1251-1254]에 1,2, 4-트리아진 유도체의 합성이 기술되어 있다.
본 발명의 화합물은 구조, 약물학적 활성 및/또는 약물학적 효능면에 있어 선행의 것과 상이하다. 본 발명의 화합물은 인간 면역결핍(HIV)의 복제를 저해함에 고도로 활성이고, 특히 뮤턴트 균주, 특히 약물 또는 다중약물 내성 HIV 균주, 즉, 본 분야의 공지된 하나 이상의 NNRTI 약물(들)(비 뉴클레오시드 역적산효소 저해제 약물(Non Nucleoside ReverseTranscriptase Inhibitor Drugs)에 내성인 균주의 복제를 저해함에 고도로 활성이다.
본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염, 4급아민 또는 입체화학적 이성체 형태에 관한 것이다:
상기 식에서,
-a1=a2-a3=a4-는
식
의 2가 라디칼을 나타내고;
-b1=b2-b3=b4-는
식
의 2가 라디칼을 나타내고;
n은 0, 1, 2, 3이고; -a1=a2-a3=a4-가 (a-1)인 경우, n은 또한 4일 수 있고;
m은 0, 1, 2, 3이고 -bl=b2-b3=b4-가 (b-1)인 경우, m은 또한 4일 수 있고;
R1은 수소; 아릴; 포르밀; C1-6알킬카보닐; C1-6알킬; C1-6알킬옥시카보닐; 포르밀, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬카보닐옥시로 치환된 C1-6알킬; C1-6알킬옥시카보닐로 치환된 C1-6알킬옥시C1-6알킬카보닐이고;
각 R2는 독립적으로 하이드록시; 할로; 할로, 시아노, 또는 -C(=O)R6로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-6알킬; C3-7사이클로알킬; 할로, 시아노, 또는 -C(=O)R6로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-6알케닐; 할로, 시아노, 또는 -C(=O)R6로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-6알키닐; C1-6알킬옥시카보닐; 카복실; 시아노; 니트로; 아미노; 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노; 폴리할로메틸; 폴리할로메틸티오; -S(=O)pR6; -NH-S(=O)pR6; -C(=O)R6; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH2; -NHC(=O)R6; -C(=NH)R6이고;
R2a는 시아노; 아미노카보닐; 아미노; C1-6알킬; 할로; C1-6알킬이 임의로 시아노로 치환될 수 있는 C1-6알킬옥시; NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R13; -CH=N-NH-C(=O)-R16; 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-6알킬; 하이드록시 및 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 제 2의 치환체로 치환된 C1-6알킬; 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-6알킬옥시C1-6알킬; 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C2-6알케닐; 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C2-6알키닐; -C(=N-O-R8)-C1-4알킬; R7 또는 -X3-R7이고;
X1은 -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -0-, -C(=O)-, C1-4알칸디일, -CHOH-, -S-, -S(=O)p-, -X2-C1-4알칸디일- 또는 C1-4알칸디일-X2-이고;
X2는 -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)p-이고;
R3은 시아노; 아미노카보닐; 아미노; C1-6알킬; 할로; C1-6알킬이 임의로 시아노로 치환될 수 있는 C1-6알킬옥시; NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R13; -CH=N-NH-C(=O)-R16; 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-6알킬; 하이드록시 및 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 제 2의 치환체로 치환된 C1-6알킬; 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-6알킬옥시C1-6알킬; 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C2-6알케닐; 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C2-6알키닐; -C(=N-O-R8)-C1-4알킬; R7 또는 -X3-R7이고;
X3은 -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -0-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-, -X2-C1-4알칸디일-, -C1-4알칸디일-X2a-, -C1-4알칸디일-X2b-C1-4알칸디일-, -C(=N-OR8)-C1-4알칸디일-이고
(여기에서, X2a는 -NH-NH-, -N=N-, -O- -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-이고; X2b는 -NH-NH-,-N=N-,-C(=O)-,-S-,-S(=O)p-이다);
R4는 할로; 하이드록시; 할로, 시아노, 또는 -C(=O)R6로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-6알킬; 할로, 시아노, 또는 -C(=O)R6로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-6알케닐; 할로, 시아노, 또는 -C(=O)R6로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-6알키닐; C3-7사이클로알킬; C1-6알킬옥시; 시아노; 니트로; 폴리할로C1-6알킬; 폴리할로C1-6알킬옥시; 아미노카보닐; 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐; C1-6알킬옥시카보닐; C1-6알킬카보닐; 포르밀; 아미노; 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 R7이고;
R5는 수소; 할로; 아미노카보닐; 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐; 아미노; C1-6알킬옥시카보닐; C1-6알킬옥시카보닐아미노; 폴리할로C1-6알킬; 시아노, 하이드록시, 할로, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오 또는 S(=O)p-C1-6알킬로 임의로 치환된 C1-6알킬; 시아노, 하이드록시, 할로, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오 또는 S(=O)p-C1-6알킬로 임의로 치환된 C2-6알케닐; 시아노, 하이드록시, 할로, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오 또는 S(=O)p-C1-6알킬로 임의로 치환된 C1-6알킬; 시아노, 하이드록시, 할로, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오 또는 S(=O)p-C1-6알킬로 임의로 치환된 C2-6알키닐이고;
R6은 C1-4알킬, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 폴리할로C1-4알킬이고;
R7은 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 포화, 부분적으로 포화 또는 방향족 카보사이클 또는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 포화, 부분적으로 포화 또는 방향족 헤테로사이클이며, 여기에서, 각각의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템은 할로, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 포르밀, C1-6알킬카보닐, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬티오, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬옥시, 아미노카보닐, -CH(=N-O-R8), R7a, -X3-R7a 또는 R7a-C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
R7a는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 포화, 부분적으로 포화 또는 방향족 카보사이클 또는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 포화, 부분적으로 포화 또는 방향족 헤테로사이클이고, 여기에서, 각각의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템은 할로, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 포르밀, C1-6알킬카보닐, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬티오, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬옥시, 아미노카보닐, -CH(=N-O-R8)로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
R8은 수소, C1-4알킬, 아릴 또는 아릴C1-4알킬이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소; 하이드록시; C1-6알킬; C1-6알킬옥시; C1-6알킬킬카보닐; C1-6알콕시카보닐; 아미노; 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노; 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐; -CH(=NR11) 또는 R7이거나(여기에서, 각각 상기 언급한 C1-6알킬 그룹은 임의로 하이드록시, C1-6알콕시, 하이드록시C1-6알킬옥시, 카복실, C1-6알킬옥시카보닐, 시아노, 아미노, 이미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 폴리할로메틸, 폴리할로메틸옥시, 폴리할로메틸티오, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 각각 개별적으로 치환될 수 있다);
R9 및 R10은 함께 하기 식
의 2가 또는 3가 라디칼을 형성할 수 있고;
R11은 시아노; C1-4알킬옥시, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 아미노카보닐로 임의로 치환된 C1-4알킬; C1-4알킬카보닐; C1-4알킬옥시카보닐; 아미노카보닐; 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐이고;
R12는 수소 또는 C1-4알킬이고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 시아노 또는 아미노카보닐로 임의로 치환된 C1-6알킬, 시아노 또는 아미노카보닐로 임의로 치환된 C2-6알케닐, 시아노 또는 아미노카보닐로 임의로 치환된 C2-6알키닐이고;
R15는 시아노 또는 아미노카보닐로 치환된 C1-6알킬이고;
Rl6은 시아노 또는 아미노카보닐로 치환된 C1-6알킬, 또는 R7이고;
p는 1 또는 2이고;
아릴은 페닐 또는 할로, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, C1-6알킬알킬카보닐, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬티오, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬옥시, 아미노카보닐, R7 또는 -X3-R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환된 페닐이고,
단, 하기 화합물,
1, 2, 4-트리아진-6-카복실산, 3,5-비스[(4-메틸페닐)아미노]-, 에틸 에스테르;
1, 2,4-트리아진-6-카복실산, 3,5-비스[(4-니트로페닐)아미노]-, 에틸 에스테르;
N,N'-비스(4-클로로페닐)-6-플루오로-1, 2,4-트리아진-3, 5-디아민은 포함하지 않는다.
본 발명은 또한 HIV 감염의 치료 또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염, 4급아민 또는 입체화학적 이성체 형태의 용도에 관한 것이다:
상기 식에서,
-a1=a2-a3=a4-는
식
의 2가 라디칼을 나타내고;
-b1=b2-b3=b4-는
식
의 2가 라디칼을 나타내고;
n은 0, 1, 2, 3이고; -a1=a2-a3=a4-가 (a-1)인 경우, n은 또한 4일 수 있고;
m은 0, 1, 2, 3이고 -bl=b2-b3=b4-가 (b-1)인 경우, m은 또한 4일 수 있고;
R1은 수소; 아릴; 포르밀; C1-6알킬카보닐; C1-6알킬; C1-6알킬옥시카보닐; 포르밀, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬카보닐옥시로 치환된 C1-6알킬; C1-6알킬옥시카보닐로 치환된 C1-6알킬옥시C1-6알킬카보닐이고;
각 R2는 독립적으로 하이드록시; 할로; 할로, 시아노, 또는 -C(=O)R6로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-6알킬; C3-7사이클로알킬; 할로, 시아노, 또는 -C(=O)R6로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-6알케닐; 할로, 시아노, 또는 -C(=O)R6로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-6알키닐; C1-6알킬옥시카보닐; 카복실; 시아노; 니트로; 아미노; 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노; 폴리할로메틸; 폴리할로메틸티오; -S(=O)pR6; -NH-S(=O)pR6; -C(=O)R6; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH2; -NHC(=O)R6; -C(=NH)R6이고;
R2a는 시아노; 아미노카보닐; 아미노; C1-6알킬; 할로; C1-6알킬이 임의로 시아노로 치환될 수 있는 C1-6알킬옥시; NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R13; -CH=N-NH-C(=O)-R16; 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-6알킬; 하이드록시 및 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 제 2의 치환체로 치환된 C1-6알킬; 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-6알킬옥시C1-6알킬; 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C2-6알케닐; 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C2-6알키닐; -C(=N-O-R8)-C1-4알킬; R7 또는 -X3-R7이고;
X1은 -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -0-, -C(=O)-, C1-4알칸디일, -CHOH-, -S-, -S(=O)p-, -X2-C1-4알칸디일- 또는 C1-4알칸디일-X2-이고;
X2는 -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)p-이고;
R3은 시아노; 아미노카보닐; 아미노; C1-6알킬; 할로; C1-6알킬이 임의로 시아노로 치환될 수 있는 C1-6알킬옥시; NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R13; -CH=N-NH-C(=O)-R16; 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-6알킬; 하이드록시 및 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 제 2의 치환체로 치환된 C1-6알킬; 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-6알킬옥시C1-6알킬; 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C2-6알케닐; 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C2-6알키닐; -C(=N-O-R8)-C1-4알킬; R7 또는 -X3-R7이고;
X3은 -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -0-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-, -X2-C1-4알칸디일-, -C1-4알칸디일-X2a-, -C1-4알칸디일-X2b-C1-4알칸디일-, -C(=N-OR8)-C1-4알칸디일-이고
(여기에서, X2a는 -NH-NH-, -N=N-, -O- -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-이고; X2b는 -NH-NH-,-N=N-,-C(=O)-,-S-,-S(=O)p-이다);
R4는 할로; 하이드록시; 할로, 시아노, 또는 -C(=O)R6로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-6알킬; 할로, 시아노, 또는 -C(=O)R6로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-6알케닐; 할로, 시아노, 또는 -C(=O)R6로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-6알키닐; C3-7사이클로알킬; C1-6알킬옥시; 시아노; 니트로; 폴리할로C1-6알킬; 폴리할로C1-6알킬옥시; 아미노카보닐; 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐; C1-6알킬옥시카보닐; C1-6알킬카보닐; 포르밀; 아미노; 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 R7이고;
R5는 수소; 할로; 아미노카보닐; 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐; 아미노; C1-6알킬옥시카보닐; C1-6알킬옥시카보닐아미노; 폴리할로C1-6알킬; 시아노, 하이드록시, 할로, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오 또는 S(=O)p-C1-6알킬로 임의로 치환된 C1-6알킬; 시아노, 하이드록시, 할로, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오 또는 S(=O)p-C1-6알킬로 임의로 치환된 C2-6알케닐; 시아노, 하이드록시, 할로, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오 또는 S(=O)p-C1-6알킬로 임의로 치환된 C1-6알킬; 시아노, 하이드록시, 할로, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오 또는 S(=O)p-C1-6알킬로 임의로 치환된 C2-6알키닐이고;
R6은 C1-4알킬, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 폴리할로C1-4알킬이고;
R7은 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 포화, 부분적으로 포화 또는 방향족 카보사이클 또는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 포화, 부분적으로 포화 또는 방향족 헤테로사이클이며, 여기에서, 각각의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템은 할로, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 포르밀, C1-6알킬카보닐, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬티오, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬옥시, 아미노카보닐, -CH(=N-O-R8), R7a, -X3-R7a 또는 R7a-C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
R7a는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 포화, 부분적으로 포화 또는 방향족 카보사이클 또는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 포화, 부분적으로 포화 또는 방향족 헤테로사이클이고, 여기에서, 각각의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템은 할로, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 포르밀, C1-6알킬카보닐, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬티오, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬옥시, 아미노카보닐, -CH(=N-O-R8)로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
R8은 수소, C1-4알킬, 아릴 또는 아릴C1-4알킬이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소; 하이드록시; C1-6알킬; C1-6알킬옥시; C1-6알킬킬카보닐; C1-6알콕시카보닐; 아미노; 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노; 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐; -CH(=NR11) 또는 R7이거나(여기에서, 각각 상기 언급한 C1-6알킬 그룹은 임의로 하이드록시, C1-6알콕시, 하이드록시C1-6알킬옥시, 카복실, C1-6알킬옥시카보닐, 시아노, 아미노, 이미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 폴리할로메틸, 폴리할로메틸옥시, 폴리할로메틸티오, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 각각 개별적으로 치환될 수 있다);
R9 및 R10은 함께 하기 식
의 2가 또는 3가 라디칼을 형성할 수 있고;
R11은 시아노; C1-4알킬옥시, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 아미노카보닐로 임의로 치환된 C1-4알킬; C1-4알킬카보닐; C1-4알킬옥시카보닐; 아미노카보닐; 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐이고;
R12는 수소 또는 C1-4알킬이고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 시아노 또는 아미노카보닐로 임의로 치환된 C1-6알킬, 시아노 또는 아미노카보닐로 임의로 치환된 C2-6알케닐, 시아노 또는 아미노카보닐로 임의로 치환된 C2-6알키닐이고;
R15는 시아노 또는 아미노카보닐로 치환된 C1-6알킬이고;
Rl6은 시아노 또는 아미노카보닐로 치환된 C1-6알킬, 또는 R7이고;
p는 1 또는 2이고;
아릴은 페닐 또는 할로, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, C1-6알킬알킬카보닐, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬티오, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬옥시, 아미노카보닐, R7 또는 -X3-R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환된 페닐이다.
상기 또는 이하에서 사용되는 바, 그룹 또는 그룹의 일부로서 C1-4알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 포화된 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸 등을 정의하고; 그룹 또는 그룹의 일부로서 C1-6알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 포화된 탄화수소 라디칼, 예를 들면, C1-4알킬에 정의된 그룹 및 펜틸, 헥실, 2-메틸부틸 등을 정의하고; 그룹 또는 그룹의 일부로서 C2-6알킬은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 포화된 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 펜틸, 헥실, 2-메틸부틸 등을 정의하고; C1-4알칸디일은 1,2-에탄디일 또는 1,2-에틸리덴, 1,3-프로판디일 또는 1,3-프로필리덴, 1,4-부탄디일 또는 1,4-부틸리덴등과 같은 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 다른 2가의 직쇄 및 측쇄 탄화수소를 정의하고; C3-7사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 의미하고; C2-6알케닐은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1개의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐 등을 정의하고; C2-6알키닐은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1개의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 라디칼 , 예를 들면, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 2-메틸부티닐 등을 정의하고; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭의 포화된 카보사이클은 환 시스템이 탄소 원자로만 구성되고 단일 결합만을 포함하는 1, 2, 또는 3개의 환으로 구성된 환 시스템을 나타내고; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭의 부분적으로 포화된 카보사이클은 환 시스템이 탄소 원자로만 구성되고 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는(단, 환 시스템은 방향족 환 시스템이 아니다) 1, 2, 또는 3개의 환으로 구성된 환 시스템을 나타내고; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 카보사이클은 환 시스템이 탄소 원자로만 구성된 1, 2, 또는 3개의 환으로 구성된 방향족 환 시스템을 나타내고; 용어 방향족은 본 분야의 기술자에게 잘 공지되어 있고 6, 10, 14 등의 π-전자와 함께 4n+ 2 전자(휘켈이 법칙)의 사이클릭하게 결합 시스템을 언급하고; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 포화된 헤테로사이클은 환 시스템이 O, N 또는 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하고 단일 결합만을 갖는 1, 2, 또는 3개의 환으로 구성된 환 시스템을 나타내고; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 부분적으로 포화된 헤테로사이클은 환 시스템이 O, N 또는 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자 및 적어도 하나의 이중결합를 포함하는(단, 환 시스템은 방향족 환 시스템이 아니다) 1, 2, 또는 3개의 환으로 구성된 환 시스템을 나타내고; 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 헤테로사이클은 환 시스템이 O, N 또는 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 1, 2, 또는 3개의 환으로 구성된 환 시스템을 나타낸다.
모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 포화 카보사이클의 특정 일례는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 바이사이클로[4,2,0]옥타닐, 사이클로노나닐, 사이클로데카닐, 데카하이드로나프틸, 테트라데카하이드로안트라세닐 등이다.
모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 부분적으로 포화 카보사이클의 예는 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐, 바이사이클로 [4,2,0]옥테닐, 사이클로노네닐, 사이클로데세닐, 옥타하이드로나프탈레닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, 1, 2,3, 4,4a, 9,9a,10-옥타하이드로-안트라세닐 등이다.
모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 카보사이클의 특정 일례는 페닐, 나프탈레닐, 안트라세닐 등이다.
모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 포화 헤테로사이클의 특정 일례는 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 디옥솔라닐, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로티에닐, 디하이드로옥사졸릴, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 옥사디아졸리디닐, 트리아졸리디닐, 티아디아졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 헥사하이드로피리미디닐, 헥사하이드로피라지닐, 디옥사닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐닐, 트리티아닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥타하이드로인돌릴 등이다.
모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 부분적으로 포화 헤테로사이클의 특정 일례는 피롤리닐, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 2, 3-디하이드로-1, 4-벤조디옥시닐, 인돌리닐 등이다.
모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 헤테로사이클의 특정 일례는 아제틸, 옥세틸리데닐, 피롤릴, 퓨릴, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피라닐, 벤조퓨릴, 이소벤조퓨릴, 벤조티에닐, 이소벤조티에닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조피라졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 피리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 나프틸리디닐, 프테리디닐, 벤조피라닐, 피롤로피리딜, 티에노피리딜, 푸로피리딜, 이소티아졸로피리딜, 티아졸로피리딜, 이속사졸로피리딜, 옥사졸로피리딜, 피라졸로피리딜, 이미다조피리딜, 피롤로피라지닐, 티에노피라지닐, 푸로피라지닐, 이소티아졸로피라지닐, 티아졸로피라지닐, 이속사졸로피라지닐, 옥사졸로피라지닐, 피라졸로피라지닐, 이미다조피라지닐, 피롤로피리미디닐, 티에노피리미디닐, 푸로피리미디닐, 이소티아졸로피리미디닐, 티아졸로피리미디닐, 이속사졸로피리미디닐, 옥사졸로피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다조피리미디닐, 피롤로피리다지닐, 티에노피리다지닐, 푸로피리다지닐, 이소티아졸로피리다지닐, 티아졸로피리다지닐, 이속사졸로피리다지닐, 옥사졸로피리다지닐, 피라졸로피리다지닐, 이미다조피리다지닐, 옥사디아졸로피리딜, 티아디아졸로피리딜, 트리아졸로피리딜, 옥사디아졸로피라지닐, 티아디아졸로피라지닐, 트리아졸로피라지닐, 옥사디아졸로피리미디닐, 티아디아졸로피리미디닐, 트리아졸로피리미디닐, 옥사디아졸로피리다지닐, 티아디아졸로피리다지닐, 트리아졸로피리다지닐, 이미다조옥사졸릴, 이미다조티아졸릴, 이미다조이미다졸릴, 이속사졸로트리아지닐, 이소티아졸로 트리아지닐, 피라졸로트리아지닐, 옥사졸로트리아지닐, 티아졸로트리아지닐, 이미다조트리아지닐, 옥사디아졸로트리아지닐, 티아디아졸로트리아지닐, 트리아졸로트리아지닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐 등이다.
상기 사용된 바와 같이, 용어(=O)는 탄소원자에 부착될 때, 카보닐 부위를 형성하고, 황 원자에 부착될 때 설폭사이드 부위를 형성하고 상기 용어의 두 개가 황 원자에 부착될 때, 설포닐 부위를 형성한다.
용어 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도에 대한 총칭이다. 상기 및 이하에서 사용된 바, 그룹 또는 그룹의 부분으로서 폴리할로C1-4알킬 또는 폴리할로C1-6알킬은 모노-또는 폴리할로 치환된 C1-4알킬 또는 C1-6알킬, 예를 들면, 하나 이상의 플루오로 원자로 치환된 메틸, 예를 들어 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸로서 정의된다. 하나를 초과하는 할로겐 원자가 폴리할로C1-4알킬 또는 폴리할로C1-6알킬의 정의내에서 알킬 그룹에 결합될 때, 이들은 동일하거나 상이하다.
R7 또는 R7a 의 정의에서 용어 헤테로사이클은 헤테로사이클의 모든 가능한 이성체 형태를 포함하고, 예를 들면, 피롤릴은 1H-피롤릴 및 2H-피롤릴을 포함한다.
R7 또는 R7a 의 정의에서 카보사이클 또는 헤테로사이클은 달리 언급하지 않는 한 적절하게 어느 환 탄소 또는 헤테로원자를 통해 화학식(I)의 분자중 남은 것에 결합할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 헤테로사이클이 이미다졸릴인 경우, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴 등일 수 있거나, 카보사이클이 나프탈레닐인 경우, 1-나프탈레닐, 2-나프탈레닐 등일 수 있다.
어느 구성에서 변수(예: R7, X2)가 1회 이상 형성될 경우, 각 정의는 독립적이다.
환 시스템으로 그려진 선은 결합이 어느 적절한 환 원자에 연결될 수 있음을 언급한다.
치료적 사용을 위해, 화학식(I)의 화합물의 염은 카운터이온이 약제학적으로 허용되는 염이다. 그러나, 비-약제학적으로 허용되는 산 및 염기의 염도 또한 예를 들어 약제학적으로 허용되는 화합물의 제조 및 정제에서 용도를 찾을 수 있다. 약제학적으로 허용되든, 아니든 모든 염은 본 발명의 범위에 포함된다.
상기 또는 이하 언급되는 약제학적으로 허용되는 산 및 염기 부가염은 화학식(I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비독성의 산 및 염기 부가염 형태를 포함한다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 염기 형태를 이러한 적절한 산으로 처리하여 손쉽게 수득될 수 있다. 적절한 산은 예를 들어 무기산, 예를 들어 할로겐화 수소산, 예를 들어 염산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 및 유사산; 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 2-하이드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-메틸벤젠설폰산, 사이클로헥산설팜산, 2-하이드록시벤조산, 4-아미노-2-하이드록시벤조산 등을 포함한다. 역으로, 상기 염 형태는 적절한 염기로 처리하여 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
산성 프로톤을 함유하는 화학식(I)의 화합물은 또한 적절한 유기 및 무기산으로 처리하여 그들의 비독성 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는 예를 들어 암모늄염, 알칼리 및 알칼리토금속 염, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘염등, 유기 염기와의 염, 예로서, 1차, 2차 및 3차 지방족 및 방향족 아민 예를 들면, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4개의 부틸아민 이성체, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴누실리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린; 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민염, 및 아미노산, 예를 들어 아르기닌, 라이신등과의 염을 포함한다. 역으로, 상기 염 형태는 산으로 처리하여 유리 산 형태로 전환될 수 있다.
상기에서 사용된 용어 부가염은 또한 화학식(I)의 화합물 및 그의 염이 형성할 수 있는 용매화물을 포함한다. 이러한 용매화물은 예를 들어 수화물, 알콜레이트등이다.
상기에서 사용된 바 용어 "4급 아민"은 화학식(I)의 화합물이 화학식(I)의 화합물의 염기성 질소와 적절한 4급화제, 예를 들어 임의로 치환된 알킬할라이드, 아릴할라이드 또는 아릴알킬할라이드, 예를 들어 메틸요오다이드 또는 벤질요오다이드사이의 반응에 의해 형성할 수 있는 4급 암모늄 염을 정의한다. 양호한 이탈 그룹을 갖는 다른 반응물, 예를 들어 알킬 트리플루오로메탄설포네이트, 알킬 메탄설포네이트, 및 알킬 p-톨루엔설포네이트가 또한 사용될 수 있다. 4급 아민은 양전하의 질소를 갖는다. 약제학적으로 허용되는 카운터이온은 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로아세테이트 및 아세테이트를 포함한다. 선택되는 카운터이온은 이온 교환 수지를 사용하여 도입될 수 있다.
본 화합물은 N-옥사이드 형태는 하나 또는 수개의 3급 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화된 화학식(I)의 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
화학식(I)의 화합물의 일부 및 그의 N-옥사이드, 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성체 형태는 하나 이상의 키랄리티 중심을 함유할 수 있어, 입체화학적 이성체 형태로 존재할 수 있다.
상기 또는 이하 사용된 바 용어 "입체화학적 이성체 형태"는 화학식(I)의 화합물, 및 그의 N-옥사이드, 부가염, 4급아민, 또는 생리학적으로 기능적 유도체가 소유할 수 있는 모든 가능한 입체이성체 형태를 정의한다. 달리 언급되거나 나타내지지 않는다면, 화합물의 화학적 명칭은 모든 가능한 입체화학적 이성체 형태의 혼합물을 나타내고, 상기 혼합물은 기초 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및 에난티오머 및 실질적으로 유리된 즉, 다른 이성체가 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만 및 가장 바람직하게는 1% 미만인 화학식(I) 및 그의 N-옥사이드, 염, 용매화물 또는 4급 아민의 개개 이성체 형태의 각각을 함유한다. 따라서, 화학식(I)의 화합물이 예를 들면, (E)로 명시되는 경우, 이는 실질적으로 (Z)가 없는 화합물을 의미한다. 특히, 입체중심은 R- 또는 S- 배위를 가질 수 있고; 2가 사이클릭(부분적으로) 포화된 라디칼상의 치환체는 시스- 또는 트랜스 배위를 가질 수 있다. 이중 결합을 포함하는 화합물은 이중 결합에서 E(entgegen) 또는 Z(Zusammen)-입체화학을 가질 수 있다. 용어 시스, 트랜스, R, S, E 및 Z는 본 분야의 기술자에게 공지되어 있다.
화학식(I)의 화합물의 입체화학적 형태는 본 발명의 범위내에 명확하게 포함된다.
화학식(I)의 화합물의 일부는 또한 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태는 상기 화학식에서 명백히 나타내지 않았지만 본 발명의 범위에 포함된다.
이하 사용되는 바, 용어 "화학식(I)의 화합물"은 그의 N-옥사이드 형태, 그의 염, 그의 4급 아민 및 그의 입체화학적 이성체 형태를 포함하는 것을 의미한다. 입체화학적으로 순수한 화학식(I)의 화합물이 특히 관심의 대상이 된다.
상기 또는 하기에서 예를 들면 R9 및 R10에 대한 치환체들은 열거한 다수의 정의중 각각 독립적으로 선택될 수 있는 바, 모든 가능한 조합은 화학적으로 가능하고 화학적으로 분자를 안정하게 하고자 한다.
관심의 대상이 되는 화합물은 -a1=a2-a3=a4-가 식-CH=CH-CH=CH- (a-1)의 2가 라디칼을 나타내는 화학식(I)의 화합물이다.
또한 관심의 대상이 되는 화합물은 하기 화학식(I')을 갖는 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염, 4급 아민 또는 입체화학적 이성체 형태이다:
상기 식에서,
-b1=b2-b3=b4-, R1, R2, R2a, R3, R4, R5, m, n 및 X1은 상기 정의된 바와 같다.
바람직하게, R2a는 시아노, 아미노카보닐, 시아노 또는 아미노카보닐로 임의로 치환된 C1-6알킬, 시아노 또는 아미노카보닐로 임의로 치환된 C2-6알케닐이다.
또다른 관심의 대상이 되는 화합물 그룹은 -b1=b2-b3=b4-가 식(b-1)의 2가 라디칼을 나타내는 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물 그룹이다.
추가의 관심의 대상이 되는 화합물은 하기 화학식(I")을 갖는 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염, 4급 아민 또는 입체화학적 이성체 형태이다:
상기 식에서,
-a1=a2-a3=a4-, R1, R2, R2a, R3, R4, R5, m, n 및 X1은 상기 정의된 바와 같다.
또다른 관심의 대상이 되는 화합물은 하기 화학식(I'")을 갖는 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염, 4급 아민 또는 입체화학적 이성체 형태이다:
상기 식에서,
R1, R2, R2a, R3, R4, R5, m, n 및 X1은 상기 정의된 바와 같다.
바람직하게, R2a는 시아노, 아미노카보닐, 시아노 또는 아미노카보닐로 임의로 치환된 C1-6알킬, 시아노 또는 아미노카보닐로 임의로 치환된 C2-6알케닐이다.
관심의 대상이 되는 일례는 m 또는 n중 적어도 하나가 0이외의 것인 화학식(I), (I'), (I") 또는 (I"')의 화합물이다.
또다른 관심의 대상이 되는 화합물은 하기 화학식(I"")을 갖는 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염, 4급 아민 또는 입체화학적 이성체 형태이다:
상기 식에서,
R1, R2a, R3, R4, R5 및 X1은 상기 정의된 바와 같다.
또다른 관심의 대상이 되는 화합물은 하기 화학식(I""')을 갖는 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염, 4급 아민 또는 입체화학적 이성체 형태이다:
상기 식에서,
R1, R2, R2a, R3, R5 및 X1은 상기 정의된 바와 같다.
또다른 관심의 대상이 되는 화합물은 하기 조건중 하나 또는 가능하게는 그 이상을 만족하는 화학식(I), (I'), (I"), (I"'), (I""), 또는 (I"'")의 화합물이다:
a) m은 1,2 또는 3, 특히 2 또는 3, 더욱 특히 2, 더더욱 특히 m은 2이고, 두개의 R4치환체는 X1 부위와 관련하여 2번 및 6번(오르토 위치)에 위치하거나;
b) m은 0이거나;
c) m은 0이고 R3은 시아노 또는 아미노카보닐이거나;
d) X1은 -NR1-, -0-, -C(=O)-, C1-4알칸디일, -CHOH-, -S(=O)p-, 또는 -S-; 특히 -NR1-, 0 또는 S이거나;
e) n은 0이거나;
f) n은 1,2 또는 3, 특히 2 또는 3, 더욱 특히 2, 더더욱 특히 m은 2이고, 두개의 R2 치환체는 NR1-링커와 관련하여 2번 및 6번(오르토 위치)에 위치하거나;
g) n은 2이고, R2a는 시아노, 아미노카보닐, 시아노 또는 아미노카보닐로 임의로 치환된 C1-6알킬, 시아노 또는 아미노카보닐로 임의로 치환된 C2-6알케닐이거나;
h) R2a는 시아노, 아미노카보닐, 시아노 또는 아미노카보닐로 임의로 치환된 C1-6알킬, 시아노 또는 아미노카보닐로 임의로 치환된 C2-6알케닐; 특히 시아노이거나;
i) R3은 NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13;-C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9aR10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로 치환된 C1-6알킬; 하이드록시 및 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9aR10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 선택되는 제 2의 치환체로 치환된 C1-6알킬; 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 한개 이상의 치환체들로 치환된 C1-6알킬옥시C1-6알킬; 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체들로 치환된 C2-6알케닐; 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체들로 치환된 C2-6알키닐; -C(=N-O-R8)-C1-4알킬; R7 또는 -X3-R7이다.
또다른 일례로 R3은 NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13;-C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R16; 시아노 아미노카보닐로 치환된 C2-6알킬; 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9aR10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로 치환된 C1-6알킬; 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개 이상의 치환체로 치환된 C1-6알킬; 하이드록시 및 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9aR10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 선택되는 제 2의 치환체로 치환된 C1-6알킬; 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 한개 이상의 치환체들로 치환된 C1-6알킬옥시C1-6알킬; 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체들로 치환된 C2-6알케닐; 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체들로 치환된 C2-6알키닐; -C(=N-O-R8)-C1-4알킬; R7 또는 -X3-R7인(여기에서, R9a는 하이드록시; C1-6알킬; C1-6알킬옥시; C1-6알킬카보닐; C1-6알킬옥시카보닐; 아미노; 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노; 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐, -CH(=NR11) 또는 R7이고, R9a의 정의에서 상기 언급한 각 C1-6알킬 그룹은 임의로 하이드록시, C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-6알킬옥시, 카복실, C1-6알킬옥시카보닐, 시아노, 아미노, 이미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 폴리할로메틸, 폴리할로메틸옥시, 폴리할로메틸티오, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6,-C(=NH)R6, R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 두개의 치환체로 각각 독립적으로 치환될 수 있고; ; R9a는 또한 R1과 함께 상기 정의된 바와 같은 화학식(d-1), (d-2), (d-3), (d-4), (d-5), (d-6) 또는 (d-7)의 2가 또는 3가 라디칼을 형성할 수 있다) 화학식 (I), (I'), (I"), (I"'), (I"") 또는 (I""')의 화합물을 포함한다.
또한 바람직한 본 발명의 일례로 R1이 수소인 화학식 (I), (I'), (I"), (I"'), (I"") 또는 (I""')의 화합물을 포함한다.
또한 관심의 대상이 되는 화합물 그룹은 조건중 하나 이상을 만족하는 화학식 (I), (I'), (I"), (I"'), (I"") 또는 (I""')의 화합물이다:
a) R1은 수소이거나;
b) X1은 NH, S 또는 O이거나;
c) R5는 수소, C1-6알킬 또는 할로이거나;
d) R2a 또는 R2는 할로, 시아노, 아미노카보닐, C1-6알킬옥시, C1-6알킬, 시아노로 치환된 C1-6알킬 또는 시아노로 치환된 C2-6알케닐이거나;
e) n은 0 또는 2이거나;
f) R3은 C1-6알킬; 시아노; 아미노카보닐; 모노 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐; 시아노 또는 아미노카보닐로 치환된 C1-6알킬; 시아노 또는 아미노카보닐로 치환된 C2-6알케닐 또는 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐 또는 C(=O)NR9R10 (여기에서, R9 및 R10은 함께 한다); 할로; 임의로 시아노로 치환된 C1-6알킬옥시이거나;
g) m은 0이고 R3는 시아노 또는 아미노카보닐이거나;
h) m은 2이고 R4는 C1-6알킬, 할로, C1-6알킬옥시, 시아노로 치환된 C1-6알킬; 특히 R4 치환체는 X1 링커에 대하여 2번 및 6번 위치에 위치한다.
또한 관심의 대상이 되는 화합물 그룹은 n이 0이고, R2a가 시아노이고, m이 2이고 R3이 시아노로 치환된 C2-6알케닐인 화학식 (I), (I'), (I"), (I"'), (I"") 또는 (I""')의 화합물이다.
또한 관심의 대상이 되는 화합물 그룹은 n이 0이고, R2a가 시아노이고, m이 0이고 R3이 시아노로 치환된 C2-6알케닐인 화학식 (I), (I'), (I"), (I"'), (I"") 또는 (I""')의 화합물이다.
일반적으로, 화학식(I)의 화합물은 적절한 산, 예로서, 캄포르 설폰산, 적절한 용매, 예로서, 테트라하이드로푸란 또는 알코올, 예로서 2-프로판올의 존재하에 화학식(II)의 화합물(여기에서, W1은 적절한 이탈 그룹, 예로서, 할로겐, 예로서, 클로로 등이다)을 화학식(III)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
X1이 NR1인 화학식(I)의 화합물, 화학식(I-a)의 화합물은 POCl3의 존재하에, 임의로 적절할 염기, 예로서, N,N-디-n-프로필프로판아민의 존재하에서 화학식(IV)의 중간체를 화학식(V)의 중간체와 반응시켜 제조할 수 있다.
X1이 O인 화학식(I)의 화합물, 화학식(I-b)의 화합물은 적절할 염기, 예로서, K2CO3 또는 포타슘 t-부톡시드(KO t-Bu), 적절한 용매, 예로서, 아세톤 또는 테트라하이드로푸란의 존재하에 화학식(VI)의 중간체(여기에서, W2는 적절한 이탈 그룹, 예로서, 할로, 예로서, 클로로 등이다)를 화학식(VII)의 중간체와 반응시켜 제조할 수 있다.
또한, 화학식(I-b)의 화합물은 POCl3, 적절할 염기, 예로서, K2CO3 또는 포타슘 t-부톡시드(KO t-Bu), 적절한 용매, 예로서, 아세톤 또는 테트라하이드로푸란의 존재하에 화학식(IV)의 중간체를 화학식(VII)의 중간체와 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 이하 기술하는 것을 포함하여 본 기술 분야에서 공지된 작용 그룹 형질변환 반응에 따라 서로 전환될 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 3가의 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 전환시키는 공지된 방법에 따라 상응하는 N-옥사이드 형태로 전환될 수 있다. 언급된 N-산화 반응은 통상 화학식(I)의 출발 물질을 적절한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시켜 수행될 수 있다. 적절한 무기 과산화물은 예를 들면, 과산화수소, 과산화알칼리 금속 또는 과산화알칼리토 금속(예: 과산화나트륨, 과산화칼륨); 적절한 유기 과산화물은 과산화산, 예를 들면, 벤젠카보퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산(예: 3-클로로벤젠-카보퍼옥소산), 퍼옥소알카노산(예: 퍼옥소아세트산), 알킬하이드로퍼옥사이드(예: t-부틸 하이드로퍼옥사이드)를 포함한다. 적절한 용매는 예를 들면, 물, 저급 알콜(예: 에탄올 등), 탄화수소(예: 톨루엔), 케톤(예: 2-부타논), 할로겐화 탄화수소(예: 디클로로메탄) 및 그러한 용매의 혼합물이다.
R2, R2a, R3 또는 R4가 아미노카보닐로 치환된 C2-6알케닐인 화학식(I)의 화합물은 POCl3과의 반응에 의해 R2, R2a, R3 또는 R4가 시아노로 치환된 C2-6알케닐인 화학식(I)의 화합물로 전환될 수 있다.
m이 0인 화학식(I)의 화합물은 적절한 용매, 예로서, 아세트산의 존재하에 적절한 할로겐-도입제, 예로서, N-클로로숙신이미드 또는 N-보로숙신이미드, 또는 그의 배합물과의 반응에 의해 m이 0이 아니고 R4가 할로인 화학식(I)의 화합물로 전환될 수 있다.
R3이 할로인 화학식(I)의 화합물은 적절할 염기, 예로서, N,N-디에틸에탄아민, 적절한 촉매, 예로서, 팔라듐 아세테이트의 존재하에, 트리페닐포스핀, 적절한 용매, 예로서,N, N-디메틸포름아미드의 존재하에 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 상응하는 C2-6알켄과 반응시켜 R3이 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이사의 치환체로 치환된 C2-6알케닐인 화학식(I)의 화합물로 전환될 수 있다.
R2a이 할로인 화학식(I)의 화합물은 적절할 염기, 예로서, NN-디에틸에탄아민, 적절한 촉매, 예로서, 팔라듐 아세테이트의 존재하에, 트리페닐포스핀, 적절한 용매, 예로서, N,N-디메틸포름아미드의 존재하에서 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 상응하는 C2-6알켄과 반응시켜 R2a이 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 상응하는 C2-6알케닐인 화학식(I)의 화합물로 전환될 수 있다.
R1이 C1-6알킬옥시카보닐인 화학식(I)의 화합물은 적절한 산, 예로서, 트리플루오로아세트산과 반응시켜 R1이 수소인 화학식(I)의 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 일부 화학식(I)의 화합물 및 일부 중간체는 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 상기 화합물 및 상기 중간체의 순수 입체화학적 이성체 형태는 공지된 방법을 적용하여 수득할 수 있다. 예를 들어, 부분입체이성체는 물리적 방법, 예를 들어, 선택적 결정화 또는 크로마토그래피 기술, 예를 들어, 역류 분배 (counter-current distribution), 액체 크로마토그래피 등의 방법에 의하여 분리시킬 수 있다. 에난티오머는 처음에 적합한 분해제(resolving agent), 예를 들어, 키랄 산으로 상기 라세미 혼합물을 부분입체이성체 염 또는 화합물의 혼합물로 전환시키고; 이후 물리적으로 상기 부분입체이성체 염 또는 화합물의 혼합물을 예를 들어, 선택적 결정 또는 크로마토그래피 기술, 예를 들어, 액체 크로마토그래피 등의 방법으로 분리하며; 마지막으로 상기 분리된 부분입체이성체 염 또는 화합물을 대응하는 에난티오머로 전환시켜 라세미 혼합물로부터 수득할 수 있다. 순수 입체화학적 이성체 형태는 또한 개입(intervening) 반응이 입체특이적으로 일어나는 경우, 적합한 중간체 및 출발 물질의 순수 입체화학적 이성체 형태로부터 수득할 수 있다.
화학식(I)의 화합물 및 중간체의 에난티오머 형태를 분리하는 대안 방법은 액체 크로마토그래피, 특히 키랄 고정상을 사용하는 액체 크로마토그래피와 관련있다.
일부 중간체 및 출발 물질은 공지 화합물이고, 상업적으로 이용할 수 있거나 공지 방법에 따라 제조할 수 있거나, 화학식(I)의 화합물 또는 기술된 중간체는 공지 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식(II)의 중간체는 화학식(VIII)의 중간체(여기에서, W1은 상기 정의된 바와 같다)를 화학식(IX)의 중간체와 적절한 용매, 예로서, 테트라하이드로푸란의 존재하에, 임의로 적절한 염기, 예로서, Na2C03의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식(VIII)의 중간체(여기에서, W1은 클로로이고 R5는 클로로이다)인 화학식(VIII-a)의 중간체는 화학식(X)의 중간체를 POCl3 및 PCl5와 적절한 염기, 예로서, N, N 디에틸아닐린의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식(X)의 중간체는 1, 2,4-트리아진-3, 5(2H, 4H) 디온을 Br2와 적절한 용매, 예로서, H2O의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다.
R1은 수소인 화학식(III) 또는 (V)의 중간체, 화학식(III-a) 및 (V-a)의 중간체는 화학식(XI) 또는 (XII)의 중간체를 적절한 환원제, Fe와, NH4Cl 및 적절한 용매, 예로서, 테트라하이드로푸란, H20 및 알코올, 예로서, 메탄올 등의 존재하에서 반응시켜 제조할 수 있다.
각각 R2a, R3이 시아노로 치환된 C2-6알킬인 화학식(III-a) 또는 (V-a)의 중간체, 화학식(III-a-1) 및 (V-a-1)의 중간체는 적절한 용매, 예로서, 알코올, 예로서 에탄올 등의 존재하에 각각 화학식(XI-a) 및 (XII-a)의 중간체를 Pd/C와 반응시켜 제조할 수 있다.
각각 R2a, R3이 할로인 화학식(III), (V) 또는 (VII)의 중간체, 화학식(III-b), (V-b) 및 (VII-a)의 중간체는 Pd(OAc)2, P(o-Tol)3, 적절할 염기, 예로서, N,N-디에틸에탄아민, 및 적절한 용매, 예로서, CH3-CN의 존재하에 화학식(XIII)의 중간체와 반응시켜 각각 R2a, R3이 C(=o)NR9R10로 치환된 C2-6알킬인 화학식(III), (V) 또는 (VII)의 중간체, 화학식(III-c), (V-c) 및 (VII-b)의 중간체로 전환될 수 있다.
화학식(III-c), (V-c) 및 (VII-b)의 중간체는 또한 옥살릴 클로라이드의 존재하에, 적절한 용매, 예로서, N,N-디메틸포름아미드포름아미드, CH2Cl2 및 테트라하이드로푸란의 존재하에 화학식(III-f), (V-f) 및 (VII-c)의 중간체를 H-NR9R10와 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 (III-f), (V-f) 및 (VII-c)의 중간체는 Pd(OAc)2, P(o-Tol)3, 적절할 염기, 예로서,N, N-디에틸에탄아민, 및 적절한 용매, 예로서, CH3-CN의 존재하에 화학식(III-b), (V-b) 및 (VII-a)의 중간체를 H-C2-6알케닐-C(=O)-OH와 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식(III-b), (V-b) 및 (VII-a)의 중간체는 또한 Pd(OAc)2, P(o-Tol) 3, 적절할 염기, 예로서,N, N-디에틸에탄아민, 및 적절한 용매, 예로서, CH3-CN의 존재하에 H-C2-6알케닐-CN과 반응시켜 각각 R2a, R3이 CN으로 치환된 C2-6알킬인 각 화학식(III), (V) 또는 (VII)의 중간체, 화학식(III-g), (V-g) 및 (VII-d)의 중간체로 전환될 수 있다.
화학식(III-b), (V-b) 및 (VII-a)의 중간체는 또한 Pd(OAc)2, P(o-Tol)3, 적절할 염기, 예로서,N, N-디에틸에탄아민, 및 적절한 용매, 예로서, CH3-CN의 존재하에 트리부틸(1-에톡시에테닐) 스타난과 반응시켜 화학식(III-b)', (V-b)' 및 (VII-a)'의 중간체로 전환될 수 있다.
화학식(III-b)', (V-b)' 및 (VII-a)'는 적절할 염기, 예로서, NaOCH3, 및 적절한 용매, 예로서, 테트라하이드로푸란의 존재하에 디에틸시아노메틸포스포네이트와 반응시켜 화학식(III-g-1), (V-g-1) 및 (VII-d-1)의 중간체로 전환될 수 있다.
화학식(XIII)의 중간체는 적절한 용매, 예로서, 디에틸에테르 및 테트라하이드로푸란의 존재하에 화학식(XIII')의 중간체(여기에서, W3은 적절한 이탈 그룹, 예로서, 할로겐, 예를 들면, 클로로이다)를 H-NR9R10와 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식(III-b) 및 (V-b)의 중간체는 또한 Pd2(dba)3, P(t-Bu)3, Na3PO4 및 적절한 용매, 예로서, 톨루엔의 존재하에 화학식(XIV)의 중간체와 반응시켜 각각 화학식(III-d), (V-d)의 중간체로 전환될 수 있다. 각각 화학식(III-d), (V-d)의 중간체는 추가로 적절한 용매, 예로서, H20 및 디메틸설폭시드의 존재하에 NaCl과 반응시켜 각각 화학식(III-e), (V-e)의 중간체로 전환될 수 있다.
각각 R2a, R3이 시아노비닐인 화학식(XI) 또는 (XII)의 중간체, 화학식(XI-b) 및 (XII-b)의 중간체는 적절할 염기, 예로서,NaOCH3, 및 적절한 용매, 예로서, 테트라하이드로푸란의 존재하에 각각 화학식(XV), (XVI)의 중간체를 디에틸시아노메틸포스포네이트와 반응시켜 제조할 수 있다.
각각 R2a, R3이 C(CH3)=CH-CN인 화학식(XI) 또는 (XII)의 중간체, 화학식(XI-c) 및 (XII-c)의 중간체는 적절할 염기, 예로서, NaOCH3, 적절한 용매, 예로서, 테트라하이드로푸란의 존재하에 각 화학식(XV'), (XVI')의 중간체를 디에틸시아노메틸포스포네이트와 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식(XV) 및 (XVI)의 중간체는 적절한 용매, 예로서, 아세톤의 존재하에 각 화학식(XVII), (XVIII)의 중간체를 적절한 산화제, 예로서 MnO2와 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식(XVII) 및 (XVIII)의 중간체는 에틸클로로포름에이트, 적절할 염기, 예로서,N, N 디에틸에탄아민, 적절한 용매, 예로서, 테트라하이드로푸란의 존재하에 각 화학식(XIX), 화학식(XX)의 중간체를 NaBH4와 반응시켜 제조할 수 있다.
각각 R2a, R3이 하이드록시인 화학식(XI) 및 (XII) 중간체, 각 화학식(XI-d), (XII-d)의 중간체는 NaI, 적절할 염기, 예로서,K2C03, 적절한 용매, 예로서, 아세톤의 존재하에 화학식(XXI)의 중간체(여기에서, W4는 적절한 이탈 그룹, 예로서, 예로서, 할로겐, 예로서, 클로로 등을 나타낸다)와 반응시켜 P로 나타낸 각 R2a, R3이 C1-6알킬옥시(여기에서, C1-6알킬은 임의로 시아노로 치환될 수 있다)인 화학식(XI), (XII)의 중간체, 각 화학식(XI-e), (XII-e)의 중간체로 전환될 수 있다.
화학식(XI) 및 (XII)의 중간체는 CH3SO3H의 존재하에 각 화학식(XXII), (XXIII)의 중간체를 NaN03와 반응시켜 제조할 수 있다.
R5이 각각 수소, C1-6알킬인 화학식(IV)의 중간체, 각각 화학식(IV-a), (IV-b)는 적절한 용매, 예로서, 알코올, 예로서 메탄올의 존재하에 화학식(XXIV)의 중간체는 각각 에틸글리옥살레이트, C1-6알킬피루베이트와 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식(IV-a)의 중간체는 적절할 염기, 예로서, N,N-디에틸에탄아민, 적절한 용매, 예로서, 디설폭시드의 존재하에 Br2와 반응시켜 R5가 브로모인 화학식(IV)의 중간체, 화학식(IV-c)의 중간체로 전환될 수 있다.
화학식(IV-c)의 중간체는 POCl3와 반응시켜 R5 및 W2가 클로로인 화학식(VI)의 중간체, 화학식(VI-a)의 중간체로 전환될 수 있다.
화학식(XXIV)의 중간체는 적절한 용매, 예로서, N, N-디메틸포름아미드 및 알코올, 예로서 메탄올의 존재하에 화학식(XXV)의 중간체를 하이드라진과 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식(XXV)의 중간체는 적절한 용매, 예로서, 아세톤의 존재하에 화학식(XXVI)의 중간체는 CH3I와 반응시켜 제조할 수 있다.
R1이 수소인 화학식(XXVI)의 중간체, 화학식(XXVI-a)의 중간체는 적절한 용매, 예로서, 알코올, 예로서 메탄올의 존재하에 화학식(XXVII)의 중간체를 암모니아와 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식(I), (I'), (I"), (I"'), (I"") 및 (I""')의 화합물은 항레트로바이러스 성질, 특히 인간에서 후천성 면역결핍증(AIDS)의 원인제(aetiological agent)인 인간 면역 결핍증 바이러스(HIV)에 대해 항레트로바이러스 성질을 나타낸다. HIV 바이러스는 선호적으로 인간 T-4 세포에 감염하고, 그들을 파괴하거나 그들의 정상적 기능, 특히 면역 시스템의 협조를 변화시킨다. 결과로서, 감염된 환자는 항상 감소된(everdecreasing) T-4 세포수를 갖고, 이는 또한 비정상적으로 행동한다. 그러므로, 면역학적 방어 시스템은 감염 및 신생물(neoplasm)과 싸울 수 없어, HIV 감염된 환자는 보통 폐렴과 같은 기회주의적 감염에 의해 또는 암에 의해 죽는다. HIV 감염과 관련된 다른 증상은 혈소판감소, 카포시(Kaposi) 육종 및 점진적 탈수질(demyelination)에 의해 특징지워져 치매 및 진행성 구어장애, 운동실조 및 방향상실과 같은 증상을 일으키는 중추 신경계의 감염을 포함한다. HIV 감염은 또한 말초 신경병증, 진행성전신성림프절증(PGL) 및 AIDS-관련된 복합체(ARC)와 관련되어있다.
본 화합물은 또한 (다중) 약물 내성 HIV 균주, 특히 (다중) 약물 내성 HIV-1 균주에 대하여 활성을 보이고, 더욱 특히 본 화합물은 하나 이상의 본 분야의 공지된 비-뉴클레오시드 역전사효소에 대하여 내성을 갖는 HIV 균주, 특히 HIV-1 균주에 대하여 활성을 보인다. 본 분야의 공지된 비-뉴클레오시드 역전사효소 저해제 는 본 화합물외의 본 분야의 공지된 비-뉴클레오시드 역전사효소 저해제 및 특히 상업적으로 본 분야의 공지된 비-뉴클레오시드 역전사효소 저해제이다. 본 화합물은 또한 인간 α-1 산 당단백질에 대해 결합 친화력을 거의 또는 전혀 갖지 않고; 인간 α-1 산 당단백질은 본 화합물의 항 HIV 활성에 영향을 주지하거나 미약하게 영향을 준다.
항레트로바이러스 성질 때문에, 특히 항-HIV 성질때문에, 특별히 항-HIV 활성에 기인하여, 화학식(I)의 화합물, N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 염 및 입체화학적 입체 이성체 형태는 HIV에 의해 감염된 개개인의 치료에서 및 이들 개개인의 예방 경우 유용하다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 존재하는 것이 역전사 효소에 의해 중재되거나 좌우되는 바이러스로 감염된 온혈동물의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물에 의해 예방되거나 치료될 수 있는 증상, 특히 HIV 및 다른 병인성 레트로바이러스와 관련된 증상은 AIDS, AIDS-관련된 복합체(ARC), 진행성전신성 림프절증(PGL), 및 예를들어 레트로바이러스가 일으키는 만성 CNS 질병, 예를들어 HIV 중재된 치매 및 다발성 경화증을 포함한다.
그러므로, 본 발명의 화합물 또는 그의 서브그룹은 상기 언급된 증상에 대해 약제로서 사용될 수 있다. 약제로서 상기 용도 또는 치료 방법은 HIV 및 다른 병인성 레트로바이러스, 특히 HIV-1과 관련된 증상의 구제 유효량을 HIV-감염된 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 특히, 화학식(I)의 화합물은 HIV 감염의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 사용될 수 있다.
화학식(I)의 화합물의 용도와 관련하여, 바이러스 감염, 특히 HIV 감염으로 고생하는 인간을 포함하는 온혈동물을 치료하는 방법, 또는 바이러스 감염, 특히 HIV 감염으로 고생할 수 있는 인간을 포함하는 온혈동물을 예방하는 방법을 제공한다. 이 방법은 인간을 포함하는 온혈동물에 유효량의 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용가능한 부가염, 4급 아민 또는 가능한 입체화학적 형태를 투여, 바람직하게 경구 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량 화학식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 바이러스 감염 치료를 위한 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물 또는 그들의 서브 그룹은 투여 목적을 위한 다양한 약제학적 형태로 제제화할 수 있다. 적절한 조성물로서, 언급된 모든 조성물은 일반적으로 전신 투여 약제로 이용될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서 특정 화합물, 임의의 부가적 염 형태의 유효량과 약제학적으로 허용되는 담체를 밀접한 혼합물로 혼합하며, 상기 담체는 투여에 필요한 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 택할 수 있다. 이런 약제학적 조성물은 특히, 경구, 직장, 경피 투여 또는 비경구 주사를 위해 적절한 단일 용량 형태가 바람직하다. 예컨대, 경구 투여 형태로 상기 조성물을 제조시에는, 현탁제, 시럽제, 에릭실제, 유제 및 용액제와 같은 경구 액체 제제의 경우에 통상의 어느 약제학적 매질, 예컨대 물, 글리콜, 오일, 알콜 등과 같은 것을 이용할 수 있고; 또한 분말제, 환제, 캡슐제, 정제 등의 경우에 전분, 슈가, 카올린, 활택제, 결합제, 붕해제와 같은 고체 담체를 이용할 수 있다. 쉽게 투여할 수 있기 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유용한 경구 용량 단위 형태로 나타나며, 이 경우 고체 약제학적 담체가 타당하게 적용된다. 비경구적 조성물에 대한, 담체는 일반적으로 비록 다른 성분 예컨대 용해를 돕기 위한 성분이 포함되어 있어도, 적어도 많은 비율의 멸균수를 포함한다. 주사가능한 용액은 예컨대, 식염수 용액, 글루코스 용액 또는 식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 담체로 제조할 수 있다. 주사가능한 현탁액은 또한 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 이용되는 경우 제조할 수 있다. 또한 사용하기 전 즉시 액제 형태의 제제로 전환을 의도하는 고체 형태 제제를 포함한다. 경피 투여에 적당한 조성물에서, 담체는 투과 증진제 및/또는 적절한 습윤제를 임의로 포함하며, 이들은 피부에 유의성있게 나쁜 효과를 주지 않는 첨가제인, 어느 특성의 적절한 첨가제와 적은 비율로 임의로 혼합된다. 상기 첨가네는 피부에 대한 투여를 촉진시키고/거나 원하는 조성물의 제조에 도움을 줄 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방식, 예로서 경피 패취, 스팟-온, 연고제로서 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물들은 또한 이러한 경로의 투여를 위한 기술을 이용하는 방법 및 제제에 의해 경구 흡입 또는 살포(insufflation)에 의해 투여될 수 있다. 이와 같이, 본 발명의 화합물들은 일반적으로 액제, 현탁제 또는 건조 분말의 형태로 폐로 투여될 수 있고, 용액이 바람직하다. 경구 흡입 또는 살포를 통한 용액, 현탁액 또는 건조 분말의 운반을 위해 개발된 어떠한 시스템도 본 발명의 화합물의 투여에 적합하다.
화학식(I)의 화합물의 용해도를 돕기 위하여, 적절한 성분, 예로서, 사이클로덱스트린이 조성물에 포함될 수 있다. 적절한 사이클로덱스트린은 α-, β-, γ-사이클로덱스트린 또는 그의 에테르 및 혼합된 에테르(여기에서, 사이클로덱스트린의 무수 글루코오스 유니트중 하나 이상의 하이드록시 그룹이 C1-6알킬, 특히 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 예로서, 무작위로 메틸화된 β-CD; 하이드록시C1-6알킬, 특히 하이드록시에틸, 하이드록시-프로필 또는 하이드록시부틸; 카복시C1-6알킬, 특히 카복시메틸 또는 카복시-에틸; C1-6알킬카보닐, 특히 아세틸로 치환된다)이다. 특히 컴플렉선트 및/또는 가용화제는 β-CD, 무작위로 메틸화된 β-CD, 2, 6-디메틸-β-CD, 2-하이드록시에틸 β-CD, 2-하이드록시에틸-γ-CD, 2-하이드록시프로필-γ-CD 및 (2-카복시메톡시) 프로필-β-CD, 및 특히 2-하이드록시프로필-β-CD(2-HP-β -CD)가 주목할만하다.
용어 혼합된 에테르는 적어도 두개의 사이클로덱스트린 하이드록시 그룹은 상이한 그룹 예를 들면, 하이드록시-프로필 및 하이드록시에틸로 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체를 언급한다.
평균 분자 치환(M. S.)을 무수 글루코오스 1몰당 평균 알콕시 유니트 갯수 측정갑으로서 사용한다. 평균 치환도(D. S.)는 무수 글루코오스당 치환된 하이드록시의 평균 갯수를 언급한다. M. S. 및 D. S. 값은 다양한 분석 기술, 예를 들면, 핵자기공명(NMR), 질량분광법(MS) 및 적외선 분광법(IR)에 의해 측정할 수 있다. 사용되는 기술에 따라, 경미하게 상이한 값을 하나의 주어진 사이클로덱스트린 유도체에 대하여 수득할 수 있다. 바람직하게, 질량분광법에 의해 측정된 바 M. S.는 0. 125 내지 10 범위이고 D. S.는 0. 125 내지 3 범위이다.
경구 또는 직장 투여용의 다른 적절한 조성물은 화학식(I)의 화합물 및 하나 이상의 적절한 약제학적으로 허용가능한 수용성 폴리머를 포함하는 고체 분산물로 구성된 입자를 포함한다.
이하 본 명세서에서 사용되는 용어 "고체 분산물"은 활성 성분(들) 및 사이클로덱스트린의 경우, 하나의 성분이 다른 성분 또는 성분들(추가로 일반적으로 본 분야에 공지된 약제학적으로 허용가능한 제형화제, 예를 들면, 가소화제, 방부제등을 포함하는 경우)을 통해 다소 균일하게 분산되어 있는, 적어도 두가지 성분을 포함하는 고체 상태(액상 또는 기체 상태와는 상반됨)의 시스템을 의미한다. 상기 성분의 언급된 분산액이 시스템이 전체적으로 물리화학적으로 균일하거나 균질한 것이거나이거나 열역학에서 정의된 바와 같이 하나의 상으로 구성된 경우, 그러한 고체 분산액을 이하 "고형 용액"으로 명명할 것이다. 고형 용액은 그것중의 성분이 그들이 투여된 유기체에 대하여 일반적으로 용이한 생체이용성을 보이기 때문에 고형 용액이 바람직한 물리적 시스템이다. 이것의 장점은 언급된 고형 용액은 위장즙과 같은 액상 매질과 접촉시 액상 용액을 용이하게 형성할 수 있다는 것으로 설명될 수 있을 것이다. 용해가 용이한 것은 적어도 고형 용액으로부터 성분을 용해시키기 위해 요구되는 에너지가 결정질 또는 미세결정질 고체 상으로부터 성분을 용해시키기 위해 요구되는 것보다 적다는 일부의 사실 때문일 것이다.
용어 "고체 분산물" 은 또한 고형 용액보다 전체적으로 덜 균질인 분산액을 포함한다. 그러한 분산액은 물리화학적으로 전체적으로 균일하지 않거나 하나 이상의 상을 포함한다. 예를 들면, 용어 "고체 분산물"은 또한 무형, 미세결정 또는 결정의 화학식(I)의 화합물, 또는 무형, 미세결정 또는 결정질 수용성 폴리머, 또는 둘 모두가 수용성 폴리머, 또는 화학식(I)의 화합물, 또는 화학식(I)의 화합물 및 수용성 폴리머를 포함하는 고형 용액을 포함하는 또다른 상에 다소 균일하게 분산되어 있는 도메인 또는 작은 부분를 갖는 시스템에 관한 것이다. 언급된 도메인은 일부의 물리적 특성으로 뚜렷이 구별되고, 크기가 작으며, 고체 분산물을 통해 균일하고 무작위적으로 분산되어 있는, 고체 분산물내의 부분이다.
고체 분산물을 제조하기 위해 멜트-압출(melt-extrusion), 분무-건조(spray-drying), 동결-건조 및 용액-증발을 포함하는 다양한 기술이 존재하고, 후자의 기술이 바람직하다.
a) 임의로 승온에서 화학식(I)의 화합물 및 수용성 폴리머을 적절한 용매중에 용해시키고:
b) 임의로 진공하에 a)하에서 생성된 용액을 가열하여 용매를 증발시킨다. 또한 용액을 넓은 표면에 부어 박피(thin film)를 형성하고, 그로부터 용매를 증발시킬 수 있다.
분무-건조 기술에서, 두개의 성분을 또한 적절한 용매중에 용해시킨 후 생성된 용액을 분무 건조기의 노즐을 통해 분무시킨 후 승온에서 생성된 드롭플릿(droplets)으로부터 용액을 증발시킨다.
고형 분산물을 제조하는 바람직한 기술은 하기 단계를 포함하는 멜트-압출법이다:
a) 화학식(I)의 화합물 및 적절한 수용성 폴리머를 혼합하고,
b) 임의로 그렇게 수득된 혼합물과 첨가제를 혼화하고,
c) 균질의 멜트를 수득할 때까지 그렇게 수득한 혼화물을 가열하고 배합하고.
d) 하나 이상의 노즐을 통해 그렇게 수득한 멜트를 포싱(forcing)시키고;
e) 멜트가 고형화될 때까지 냉각시킨다.
용어 "멜트" 및 "멜팅"은 광범위하게 해석되어야 한다. 이들 용어는 고체 상내로부터 액체 상태로의 변형을 의미할 뿐 아니라, 유리 상태 또는 고무 상태로의 변화를 언급하며, 이중에서 혼합물의 하나의 성분이 나머지 한 성분에 다소 균일하게 포함될 수 있다. 특별한 경우, 하나의 성분은 용융될 것이고, 나머지 성분(들)은 용융물중에 용해되어 용액을 형성할 것이며, 냉각시 이것은 유리한 용해 특성을 갖는 고형 용액을 형성할 수 있다.
상기 기재된 바와 같이 고체 분산물을 제조한 후, 수득된 생성물을 임의로 밀링 및 시빙(sieving)할 수 있다.
고체 분산물 제품은 600㎛ 미만, 바람직하게 400㎛미만, 가장 바람직하게 125㎛미만의 입자 크기를 갖는 입자로 밀링되거나 그라운드될 수 있다.
상기 기술된 바와 같이 제조된 입자는 통상의 기술에 의해 약제학적 제제 형태, 예로서 정제 및 캡슐제로 제형화될 수 있다.
본 분야의 기술자는 상기 기재된 고체 분산물을 제조하기 위한 기술의 변수, 예를 들면 가장 적절한 용매, 작업 온도, 사용되는 기기의 종류, 혼합 및 밀링 속도, 분무-건조 속도, 동결 속도, 승화 속도, 멜트-압출에서의 효율 등을 최적화할 수 있음이 이해될 것이다.
입자중 수용성 폴리머는 20℃에서 2%(w/v)의 수용액중에 용해된 경우, 1 내지 5000mPa.s, 더욱 바람직하게는 1 내지 700mPa.s, 가장 바람직하게는 1 내지 100mPa.s의 겉보기 점성을 갖는 폴리머이다. 예를 들면, 수용성 폴리머는 알킬셀룰로오스, 하이드록시알킬셀룰로오스, 하이드록시알킬 알킬셀룰로오스, 카복시알킬셀룰로오스, 카복시알킬셀룰로오스의 알칼리 금속 염, 카복시알킬알킬셀룰로오스, 카복시알킬셀룰로오스 에스테르, 전분, 펙틴, 키틴 유도체, 디-, 올리고-및 폴리사카라이드 예를 들면, 트레할로스, 그의 알긴산 또는 알칼리 금속 및 암모늄염, 카라기난, 갈락토만난, 트라가칸트, 아가-아가, 아라비아 검, 구아 검 및 크산탄 검, 폴리아크릴산 및 그의 염, 폴리메타크릴산 및 그의 염, 메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체, 폴리비닐알콜 및 폴리비닐피롤리돈의 결합물, 폴리알킬렌 옥사이드, 예를 들어 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리프로필렌 옥사이드 및 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체를 포함한다. 바람직한 수용성 폴리머는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스이다.
또한 하나 이상의 사이클로덱스트린은 WO 97/18839에 기술된 바와 같이 상기 언급된 입자의 제조에서 수용성 폴리머로서 사용할 수 있다. 사이클로덱스트린은 본 분야에 공지되어 있는 약제학적으로 허용가능한 비치환 및 치환된 사이클로덱스트린, 더욱 특히 α, β 또는 γ 사이클로덱스트린 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 유도체을 포함한다.
상기 기술된 입자를 제조하기 위하여 사용될 수 있는 치환된 사이클로덱스트린은 미국 특허 3, 459, 731 호에 기술된어 있는 폴리에테르를 포함한다. 추가의 치환된 사이클로덱스트린은 하나 이상의 사이클로덱스트린 하이드록시 그룹중 수소가 C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 카복시C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시카보닐C1-6알킬로 대체된 예테르 또는 그의 혼합된 에테르이다. 특히 그러한 치환된 사이클로덱스트린은 하나 이상의 사이클로덱스트린 하이드록시 그룹중 수소가 C1-4알킬, 하이드록시C2-4알킬 또는 카복시C1-2알킬 또는 더욱 특히 메틸, 에틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸, 카복시메틸 또는 카복시에틸로 대체된 에테르이다.
유용한 것은 예를 들면, β-사이클로덱스트린 에테르, 예로서 [Drugs of the Future, Vol. 9, No. 8, p577-578 by M.Nogradi(1984)]에 기재된 디메틸-β-사이클로덱스트린 및 폴리에테르, 예로서 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린 및 하이드록시에틸 β-사이클로덱스트린이다. 그러한 알킬 에테르은 약 0.125 내지 3, 예를 들면, 0.3 내지 2의 치환도를 갖는 메틸 에테르일 수 있다. 그러한 하이드록시프로필 사이클로덱스트린은 예를 들면 β-사이클로덱스트린 및 프로필렌 옥사이드의 반응으로부터 형성될 수 있고 약 0.125 내지 10, 예로서 약 0.3 내지 3의 MS 값을 가질 수 있다.
또다른 적절한 형태의 사이클로덱스트린은 설포부틸사이클로덱스트린이다.
화학식(I)의 화합물 대 수용성 폴리머의 비는 매우 광범위할 수 있다. 예를 들면, 1/100 내지 100/1의 비로 적용될 수 있다. 화학식(I)의 화합물 대 사이클로덱스트린의 관심의 대상이 되는 범위는 약 1/10 내지 10/1 범위이다. 더욱 바람직한 비는 약 1/5 내지 5/1 범위이다.
유효한 평균 입자 크기를 1000nm로 유지시키기 위해 충분한 양으로 그의 표면상에서 흡착된 표면 변형제를 갖는 나노입자 형태의 화학식(I)의 화합물을 제조하는 것이 용이할 수 있다. 유용한 표면 변형제는 화학식(I)의 화합물의 표면에 물리적으로 흡착되지만 상기 화합물에 화학적으로 결합하지 않는 것을 포함한다.
적절한 표면 변형제는 바람직하게 공지된 유기 및 무기 약제학적 부형제로부터 선택할 수 있다. 그러한 부형제는 다양한 폴리머, 저분자 올리고머, 천염 산물 및 계면 활성제를 포함한다. 바람직한 표면 변형제는 비이온성 및 음이온성 계면 활성제를 포함한다.
화학식(I)의 화합물을 제형화하는 또다른 관심의 대상이 되는 방법은 화학식(I)의 화합물을 친수성 폴리머에 혼입시키고 다수의 작은 비드상에 코팅 필름으로서 이 혼합물을 적용시켜 용이하게 제조될 수 있고 경구 투여용의 약제학적 투여 제제로서 적절한 수득된 약제학적 조성물을 제조하는 것이다.
비드는 중앙, 라운드형 또는 구형의 코어, 친수성 폴리머의 코팅 필름 및 화학식(I)의 화합물 및 임의로 실-코팅층을 포함한다.
비드내 코어로서 적절한 물질은 약제학적으로 허용가능하고 적절한 크기와 견고성을 갖는다면 다양하다.상기 물질의 예는 폴리머, 무기 물질, 유기 물질, 및 사카라이드 및 그의 유도체이다.
상기 언급된 약제학적 조성물을 투여의 용이 및 투여량의 일률성을 위해 단위 투여 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에 사용된 단위 투여 형태는, 각 단위(unit)가 요구되는 약제학적 담체와 결합하여 원하는 치료 효과를 나타내도록 계산된 예정된 양의 활성 성분을 함유하는, 단위 투여량으로서 적절한 물리적으로 분리된 단위를 언급한다. 이러한 단위 투여 형태의 예는 정제(선이 그어진 또는 코팅된 정제), 캡슐, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사 용액 또는 현탁제등, 및 그의 분리된 다중회분이다.
HIV-감염의 치료에 숙련된자는 여기에서 제공된 시험 결과로부터 1일 유효량을 결정할 수 있을 것이다. 일반적으로, 1일 유효량은 체중 1kg당 0.01 mg 내지 50 mg, 보다 바람직하게는 0.1 mg 내지 10 mg 일 것이다. 요구되는 투여량을 2, 3, 4 또는 그이상의 서브 투여량으로 하루에 걸쳐 적절한 간격으로 투여하는 것이 적절할 수 있다. 상기 서브-투여량은 예를들어 단위 투여형당 활성 성분을 1 내지 1000 mg, 및 특히 5 내지 200 mg을 함유하는 단위 투여 형태로 제형화될 수 있다.
투여의 정확한 투여량 및 빈도는 본 분야에 숙련된자에 잘 알려진 바와 같이 사용되는 화학식(I)의 특별한 화합물, 치료하려는 특별한 증상, 치료하려는 증상의 심각성, 특별한 환자의 연령, 체중 및 일반적인 육체적 상태, 및 개개인이 섭취하는 다른 약제에 좌우된다. 또한, 상기 1일 유효량은 치료하려는 환자의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 판단에 좌우되어 낮춰지거나 증가될 수 있다는 것이 명백하다. 그러므로 상기 언급된 1일 유효량 범위는 단지 가이드라인이고 어느 한도로 본 발명의 범위 또는 용도를 제한하고자 하는 것은 아니다.
본 화학식(I)의 화합물은 단독으로, 또는 바이러스 감염 치료를 위한 항-바이러스제, 항생체, 면역조절제 또는 백신과 같은 다른 치료제와 배합하여 사용될 수 있다. 또한, 장시간에 걸쳐 바이러스 감염에 대하여 개체를 보호하기 위한 방법 및 백신에 사용될 수 있다. 화합물은 백신중 역전사효소의 통상적인 사용과 일치한는 방식으로 단독으로 또는 다른 항-바이러스 제제와 함께 백신으로 사용될 수 있다. 따라서, 본 화합물은 백신에 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용가능한 어쥬번트와 배합되어 장기간에 걸쳐 HIV 감염에 대하여 개체를 보호하기 위한 예방학적 유효량으로 투여될 수 있다.
또한, 항레트로바이러스 화합물과 화학식(I) 또는 그의 서브그룹의 배합물이 약제로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 항-HIV 치료에서 동시, 별개 또는 순차적 사용을 위한 배합 제제로서 (a)화학식(I)의 화합물 또는 그의 서브그룹, 및 (b) 또다른 항레트로바이러스 화합물을 함유하는 제품에 관한 것이다. 상이한 약물들이 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 단일 제제안에 배합될 수 있다. 상기 다른 항레트로바이러스 화합물은 뉴클레오시드 역전사 저해제, 예를들어 지도부딘(3'-아지도-3'-데옥시티미딘, AZT), 디다노신(디데옥시 이노신; ddI), 잘시타빈(디데옥시시티딘, ddC) 또는 라미부딘(3'-티아-2'-3'-디데옥시시티딘, 3TC)등; 비뉴클레오시드 역전사 저해제, 예를들어 수라민, 포스카네트-소듐(트리소듐 포스포노 포르메이트), 네비라핀(11-사이클로프로필-5,11-디하이드로-4-메틸-6H-디피리도[3,2-b: 2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온), 수스티바(에파비렌즈), 타크린(테트라하이드로-아미노아크리딘)등; TIBO(테트라하이드로- 이미다졸[4,5,1-jk][1,4]-벤조디아제핀-2(1H)-온 및 티온)-형의 화합물, 예를들어 (S)-8-클로로-4,5,6-7-테트라하이드로-5-메틸-6-(3-메틸-2-부테닐)이미다조-[4,5,1-jk][1,4]벤조디아제핀-2(1H)-티온; α-APA(α-아닐리노 페닐 아세트아미드)형의 화합물, 예를들어 α-[(2-니트로-페닐)아미노]-2,6-디클로로벤젠-아세트아미드등; TAT-저해제, 예를들어 RO-5-3335, 또는 REV 저해제 등; 프로테아제 저해제, 예를들어 인디나비르, 리타노비르, 사퀴노비르, 로피나비르(ABT-378), 넬피나비르, 암프레나비르, TMC-126, BMS-232632, VX-175 등; 융합 저해제, 예로서, T-20, T-1249 등; CXCR4 수용체 길항제, 예로서, AMD-3100 등; 바이러스 인테그라제의 저해제; 뉴클레오티드성 역전사효소 저해제, 예로서, 테노포비르 등; 리보뉴클레오티드 리덕타제 저해제, 예로서, 하이드록시우레아 등일 수 있다.
바이러스 라이프 사이클에서 상이한 이벤트를 표적으로 하는 다른 항바이러스제와 함께 본 발명의 화합물을 투여하여, 이 화합물의 치료학적 효능을 강화시킬 수 있다. 배합물의 각 성분은 HIV 복제의 상이한 부위에 작용하기 때문에 상기 기술한 병용 치료는 HIV 복제를 저해하는 경우 시너지 효과를 발휘하게 된다. 상기 병용 요법을 사용하는 것이 단일 요법으로 약제를 투여하는 것과 비교하여 원하는 치료 또는 예방 효과를 위해 요구되는 주어진 통상의 항레트로바이러스제의 투여량을 감소시킬 수 있다. 이 병용 요법은 약제의 항바이러스 활성을 손상시키지 않으면서 통상의 단일 항레트로바이러스 요법의 부작용을 감소시키거나 제거할 수 있다. 이들 병용 요법은 관련된 독성을 최소화하면서 단일 약제 요법에 대한 내성의 효능을 저하시킬 수 있다. 이들 병용 요법은 관련 독성을 증가시키지 않으면서 통상의 약제의 효능을 증가시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 HIV 감염 및 질환 또는 HIV 감염과 관련된 질환의 증상, 예로서 AIDS 및 ARC, 예로서, 치매를 예방 또는 구제하기 위하여 면역조절제, 예로서, 레바미솔, 브로피리민, 항 인간 알파 인터페론 항체, 인터페론 알파, 인터루킨 2, 메티오닌 엔케파린, 디에틸디티오 카바메이트, 종양 괴사 인자, 날트렉손 등; 항생제, 예로서, 펜타미딘 이세티오레이트 등; 콜린성 약제, 예로서, 타크린, 리바스티그민, 도네페질, 갈란타민 등; NMDA 채널 차단체, 예로서, 메난틴과 함께 배합하여 투여할 수 있다. 화학식(I)의 화합물은 또한 또다른 화학식(I)의 화합물과 배합될 수 있다.
본 발명은 HIV 감염 예방 또는 치료를 위한 본 화합물의 용도에 초점을 두고 있지만, 본 화합물은 또한 그의 라이프 사이클에서 불변(obligatory) 이벤트에 대하여 유사한 역전사 효소에 의존하는 다른 바이러스에 대한 저해제로서 사용될 수 있다. .
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위함이다.
실험부
실험부
이하, "DMSO"는 디메틸설폭시드, "TFA"는 트리플루오로아세트산, "DMF"는 N, N-디메틸포름아미드, "THF"는 테트라하이드로푸란을 정의한다.
A. 중간체의 제조
실시예 A.1
a) 중간체 1
4-이소티오시아네이트벤조니트릴(9.95g) 메탄올(100ml)에 현탁시키고 NH3, 26% 수성(50 ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 냉각기에 넣고 여과하고, 메탄올 및 Et2O(2x)로 세척하고 감압하에 35℃에서 건조시켰다. 수율: 9.99 g(90. 9%)의 중간체 1.
b) 중간체 2의 제조
중간체 1(9.99g)에 CH3I(3.87ml) 및 아세톤(150ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 3일동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 냉각기에 놓고 여과하였다. 여액을아세톤으로 세척하고 건조시켰다. 수율: 17.03 g(95.3%)의 중간체 2.
c) 중간체 3의 제조
중간체 2(17.03g)에 하이드라진 하이드레이트(3.11ml) 및 메탄올(150 ml)을 가하였다. 가스를 배출시키면서 반응 혼합물을 3일동안 20℃에서 교반하였다. 수율: 중간체 3. 반응 혼합물을 A2. a) 및 b)에 기술된 반응 반응 단계를 위해 사용하였다.
실시예 A2
a) 중간체 4의 제조
A1. c)에서 수득한 반응 혼합물중 2/3에 톨루엔(14.11 ml)중 에틸 글리옥살레이트 50%를 가하고 반응 혼합물을 밤새도록 20℃에서 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 고도의 진공하에 건조시켰다. DMF(150ml)를 가하고 혼합물을 밤새도록 80℃에서 가열하였다. DMF를 증발시키고 잔류물을 고도의 진공하에 건조시켰다. 잔류물을 메탄올(150ml)중 교반하고 밤새도록 냉각기에 놓았다. 침전물을 여과하였다. 수율 : 1.80 g(23.7%)의 중간체 4.
b) 중간체 5의 제조5
A1. c)에서 수득한 반응 혼합물중 1/3에 메틸피루베이트(3.22 ml)를 가하고 반응 혼합물을 밤새도록 동안 20℃에서 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 고도의 진공하에 건조시켰다. DMF(150 ml)를 가하고 혼합물을 밤새도록 80℃에서 가열하였다. DMF를 증발시키고 잔류물을 고도의 진공하에 건조시켰다. 잔류물을 메탄올(75 ml)을 교반하고 밤새도록 냉각기에 놓았다. 침전물을 여과하였다. 수율: 1.60 g(39.6%)의 중간체 5.
실시예 A3
a) 중간체 6의 제조
아르곤하 플라스크에 중간체 4(0.00469 mol), DMSO(25 ml), Br2(0.00704 mol), 및 Et3N(0.00704 mol)을 가하였다. 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 물을 가하고 혼합물을 20분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 후처리하여 0.30 g의 중간체 6을 수득하였다. 고체를 75℃에서 16시간동안 200 mmHg에서 건조시켰다.
b) 중간체 7의 제조7
아르곤하 압력 베쓸에 중간체 6(0.000616 mol) 및 POCl3(6 ml)을 가하였다. 혼합물을 30분동안 119℃에 오일 배쓰에서 가열하고, 냉각시키고, 얼음에 붓고, 5분간 교반하고, 여과하였다. 수율 : 0.14 g의 중간체 7.
고체를 실온에서에서 3일동안 200 mmHg에서 건조시켰다.
실시예 A4
a) 중간체 8의 제조
3,5-디메틸벤젠아세토니트릴(3.0g)을 MeSO3H(10ml)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. NaN03(1.76g)을 0℃에서 1회 가하였다. 2시간 후, 활발하게 교반하면서 반응 혼합물을 빙수에 부었다 산물을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 NaHCO3(2x) 포화 수용액으로 세척하고, 염수 및 Na2SO4로 건조시키고 실리카겔상에서 EtOAc 및 n-헵탄의 혼합물을 사용하여 정제시켰다. 수율: 2.00 g(51%)의 중간체 8.
b) 중간체 9의 제조
NH4Cl(2.53g)을 H20(20 ml)에 용해시키고 Fe(1.59g)를 가하였다. 메탄올(40 ml) 및 THF(20 ml)에 용해시킨 중간체 8(1.80g)을 수용액에 가하였다. 반응 혼합물을 2 내지 4시간동안 70℃에서 교반하였다. 용기 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에서 교반하고 EtOAc를 경사분리하였다; 본 공정을 2회 반복하였다. 배합된 유기 추출물을 염수 및 Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 수율: 1.35 g의 중간체 9(89%).
실시예 A5
a) 중간체 10의 제조
10.0g의 3,5-디메틸-4-니트로벤조산 및 7.10ml(1당량)의 Et3N을 40ml의 건 THF에 용해시키고 -5℃으로 냉각시켰다. 10ml의 건 THF중 5.14 ml의 에틸클로로포름에이트 용액을 10분동안 가하였다. 혼합물을 20℃에서 0.5시간동안 교반하였다. Et3N-HCl을 여과하고 THF 용액을 4.07 g NaBH4(50ml) 수용액에 적가하였다(30분). 이 혼합물을 20℃에서 4시간동안 교반하고 pH=2까지 1N HCl로 퀸칭하였다. THF를 증발시키고 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 NaHC03 포화 수용액 및 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 증발시킨 후, 잔류물을 헵탄/EtOAc : 3/1을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 중간체 10(68%).
b) 중간체 11의 제조
4.3g의 중간체 10을 100ml의 아세톤에 용해시키고 8.25 g(4 당량 )의 Mn02 를 가하였다. 20℃에서 3일동안 교반한 후, 2.06 g의 여분의 Mn02를 가하였다. 2일동안 계속하여 교반하였다. MnO2를 여과하고, 100 ml 헵탄을 가하고 용액을 다시 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고 여과하였다. 용매를 증발시켰다. 수율: 3.18 g(75%)의 중간체 11.
c) 중간체 12(E) 및 13(Z)의 제조
2.68g의 중간체 11 및 2.65g의 디에틸 시아노메틸 포스페이트를 50 ml의 건 THF에 용해시키고 0℃에서 30 ml의 건 THF중 5.99g의 NaOMe 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.1 NHCl로 퀸칭하고 용매를 증발시켰다. EtOAc를 가하였다. 생성된 용액을 NaHC03 포화 수용액 및 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 연속하여 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄/EtOAc: 5/1을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여다. 중간체 12(E) 및 13(Z)의 수율은 62%이고; 중간체 12 및 13의 비는 89/11이었다.
실시예 A6-1
a) 중간체 14의 제조
2.00g의 중간체 12를 20 ml의 THF에 용해시키고 20 ml의 H20중 2.65g의 NH4Cl에 가하였다. 40ml의 MeOH 및 1.66g의 Fe를 가하였다. 반응물을 4시간동안 50℃에서 교반한 후 주변 온도로 냉각시켰다. 고체 물질을 여과하고 여액을 EtOAc로 희석하고 NaHCO3 포화 수용액으로 세척하고 염수 및 Na2SO4로 건조시켰다. EtOAc를 증발시켰다. 수율:99%의 중간체14.
b) 중간체 15의 제조
1) 200ml 의 EtOH중 0.88g의 5% Pd/C를 사용하여 1.68g의 중간체 12를 수소화하였다. 4시간 후, Pd/C를 여과하고 여액을 증발시키고 CH2Cl2로 스트립핑하여 수율 93%로 중간체 15를 제공하였다.
2) 중간체 14(3. 44 g, 20 mmoles)를 EtOH(20 ml)에 용해시켰다. 10% Pd/C(0.300g)를 가하고 혼합물을 주변 온도에서 24시간동안 수소화한 후 셀라이트상에서 여과하였다. 용매를 증발시켰다.
수율: 3.21g의 중간체 15(92%).
실시예 A6-2
a) 중간체 30의 제조
Pd(OAc)2(0.1 당량 ), P(o-Tol)3(0.2당량), Et3N(1.5당량), 4-브로모-2-메톡시-6-메틸벤젠아민(1.0 g; 4.63 mmol) 및 트리부틸(1-에톡시에톡시에테닐) 스타난(1.0 당량; 1.37 ml)을 건 MeCN(15 ml)에 용해시켰다. N2를 적어도 20분간 현탁액에 버블링시켰다. 질소 대기하에 냉각기를 정확하게 설치하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새도록 가열하였다. 반응 혼합물을 20℃으로 냉각시키고 CH2Cl2로 희석시키고 염수 및 Na2SO4로 건조시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르에서 초음파 처리하고 여과하였다. 수율: 0.22g의 중간체 30(26%).
b) 중간체 29의 제조
1-(4-아미노-3-클로로-5-메틸페닐) 에탄올(181 mg)(A6-2a)에 따라 제조)을 건 THF(3 ml; 2.5당량)중 NaOMe(133 mg)에 가하였다. 디에틸 시아노메틸 포스포네이트(0.193 ml;1. 2당량)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 여분의 포스포네이트 시약(0.075ml; 0.47당량)을 가하고 여분의 NaOMe(53 mg; 1.0당량)을 가하였다. 그 다음날 동량의 여분의 시약을 가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 NaHC03 포화 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 분획을 Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 교반하고 디이소프로필에테르/헵탄 1/1에서 초음파 처리하고 여과하였다. 수율 : 0.11g의 중간체 29(54%).
실시예 A7
중간체 16의 제조
아크릴로일 클로라이드(2. 0 ml)를 건 Et20(20 ml)에 용해시키고 0℃으로 냉각시켰다. Et20(20 ml)중 2당량의 피페리딘을 적가하였다. 1시간동안 반응물을 교반하였다. 침전물을 여과하고 에테르로 세척하였다. 유기 분획을 0.5% KHS04 및 NaHCO3 포화 수용액로 세척하고 염수 및 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하였다. 수율: 2.02 g(59%)의 중간체 16.
실시예 A8
a) 중간체 17의 제조
Pd(OAc)2(222 mg), P(o-Tol)3(604 mg), Et3N(2.07 ml), 4-브로모-2, 6-디메틸페놀(2.0g) 및 아크릴아미드(1.06g)를 MeCN(15 ml)에 용해시키고 적어도 20분동안 반응 혼합물에 N2를 버블링하였다. 질소 대기하에 냉각기를 정확하게 설치하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새도록 가열하였다. 반응 혼합물을 20℃으로 냉각시키고 CH2Cl2로 희석하고 NaHCO3(2x) 포화 수용액으로 세척하고 염수 및 Na2SO4로 건조시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르에서 초음파 처리하고 여과하였다. 수율: 0.76g의 중간체 17(40%).
b) 중간체 18의 제조
Pd(OAc)2(186 mg), P(o-Tol)3(505 mg), Et3N(1.73 ml), 4-브로모-2,6-디클로로벤젠아민(2.0g) 및 아크릴아미드(885 mg)를 MeCN(15 ml)에 용해시키고 적어도 20분동안 반응 혼합물에 N2를 버블링하였다. 질소 대기하에 냉각기를 정확하게 설치하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새도록 가열하였다. 반응 혼합물을 20℃으로 냉각시키고 CH2Cl2로 희석하고 NaHCO3(2x) 포화 수용액으로 세척하고 염수 및 Na2SO4로 건조시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르에서 초음파 처리하고 여과하였다. 수율: 0.55g의 중간체 18(30%).
c-1) 중간체 31의 제조
Pd(OAc)2(0.1 당량), P(o-Tol)3(0.2 당량 ), Et3N(1.5 당량 ), 4-브로모-2,6-디메틸벤젠아민(3.0 g; 14.99 mmol) 및 2-프로페논산(2.06ml)을 건 MeCN(25ml)에 용해시키고 적어도 20분동안 반응 혼합물에 N2를 버블링하였다. 질소 대기하에 냉각기를 정확하게 설치하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새도록 가열하였다. 반응 혼합물을 20℃으로 냉각시키고 CH2Cl2로 희석하고 NaHCO3(2x) 포화 수용액으로 세척하고 염수 및 Na2SO4로 건조시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르에서 초음파 처리하고 여과하였다. 수율: 0.76g의 중간체 31
c-2) 중간체 28의 제조
3-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)-2-프로페논산(1.0g)을 CH2Cl2(10ml)에 현탁시키고 1.2당량의 옥살릴클로라이드를 가한 후 3방울의 DMF를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 두개의 동일한 배취에 분배하고 용매를 증발시켰다. 오일성 잔류물을 톨루엔으로 스트립핑하였다. 잔류물을 건 THF(6ml)로 재용해시키고 THF(2M, 3.9ml, 3당량)중 메틸아민에 떨어뜨리고 주변 온도에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 NaHCO3 포화 수용액으로 세척하고 건조시켰다(염수, Na2SO4). EtOAc를 증발시키고 잔류물을 소량의 EtOAc를 포함하는 디이소프로필 에테르에서 초음파 처리하였다. 잔류물을 여과하고 건조시켰다. 수율: 0.24g의 중간체 28(44%)
d) 중간체 32의 제조
마이크로웨이브 오븐내 밀폐된 베쓸에서 반응을 시켰다. Pd(OAc)2(0.1 당량 ), P(o-Tol)3(0.2당량), Et3N(1.5당량), 4-브로모-2-메톡시-6-메틸벤젠아민(2.16 g; 10 mmol) 및 2-메틸-2-프로펜니트릴(1.5 당량 )을 MeCN(20 ml)에 용해시켰다. 적어도 20분동안 현탁액에 N2를 버블링하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 10분동안 가열하였다. 반응 혼합물을 20℃으로 냉각시키고 EtOAc로 희석하고 NaHCO3(2x) 포화 수용액으로 세척하고 염수 및 Na2SO4로 건조시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용리제: H/EA 4:1)를 위해 잔류물을 사용하였다. 수율: 0.46g의 중간체 32(23%)(Z-이성체).
실시예 A9
중간체 20의 제조
ClCH2CN(0.80 ml), K2CO3(2. 31g), NaI(126 mg) 및 3,5-디메틸-4-니트로페놀(A4. a에 따라 제조)(1.4g)을 아세톤(40 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 50℃에서 밤새도록 교반하였다. 잔류물을 여과하고 아세톤을 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 NaHCO3 포화 수용액으로 세척하고 염수 및 Na2SO4로 건조시켰다. EtOAc를 증발시켰다. 수율 : 1.91g의 중간체 20(99%)
실시예 A10
a) 중간체 21의 제조
4-브로모-2,6-디메틸벤젠아민(1.0g), 에틸시아노아세테이트(0.59 ml), Pd2(dba)3(0. 058 mg), P(t-Bu)3(0.049 ml) 및 Na3PO4(2. 46g)을 건 톨루엔(25 ml)에 용해시키고 30분동안 N2를 흘러 보냈다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 20℃으로 냉각시키고 여과하였다. 톨루엔을 톨루엔중 5% EtOAc을 사용하여 실리카겔상에서 정제하였다. 산물을 디이소프로필에테르/n-헵탄에서 초음파 처리하고 여과하였다. 수율: 0.45g의 중간체 21(65%).
b) 중간체 22의 제조
중간체 21(450 mg)을 DMSO(16ml) 및 H2O(1 ml)에 용해시켰다. NaCl(0.74g)을 가하였다. 반응 혼합물을 3시간동안 140℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 20℃으로 냉각시키고 Et20로 희석시켰다. 유기 용액을 염수(4x)로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 혼합된 염수 추출물을 Et2O로 추출하고 이를 제 1 Et20 분획과 배합하였다. Et2O를 증발시켰다. 수율: 0.26g의 중간체 22(84%)
실시예 A11
a) 중간체 23의 제조
25g의 6-아자우라실, 브롬(25ml) 및 물(250ml) 혼합물을 30시간동안 실온에서 교반하였다. 침전물을 여과하였다. 여액을 농축시키고 제 2 침전물을 여과하여 수거하였다. 두개의 침전물을 배합하고 건조시켰다. 수율 : 38.3g의 중간체 23(92%)(mp. 231-234℃).
b) 중간체 24의 제조
150 ml의 포스포러스 옥시클로라이드중 18g의 중간체 23에 39.2g의 포스포러스 펜타클로라이드 및 38 ml의 N, N-디에틸아닐린을 가하였다. 혼합물을 과량의 용매가 증발되는 3시간동안 120℃에서 교반하였다. 잔류물을 카본 테트라클로라이드로 수회에 걸쳐 추출하였다. 용매를 증발시킨 후, 남아있는 잔류물을 그것이 고형화되는 냉장고안에 넣었다. 수율: 13g의 중간체 24(m. p. 57-60℃).
실시예 A12
a) 중간체 25의 제조
질소 대기하에서 2,4, 6-트리메틸아닐린(0.418g)을 -78℃에서 건 THF(30 ml)중 중간체 24(0.560g) 용액에 가하였다. 반응 혼합물이 실온에 도달하게 하고 이 온도에서 추가로 밤새도록 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 Na2CO3 수용액에 현탁시키고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 메틸렌 클로라이드 용액을 MgSO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피하였다. 수율: 0.467g의 중간체 25(55%).
b) 중간체 26의 제조
2,4,6-트리메틸벤젠티올(0.457g) 및 탄산나트륨(0.318g)을 질소 대기하에 -78℃에서 건 THF(30 ml)중 중간체 24(0.560g) 용액에 가하였다. 반응 혼합물이 실온에 도달하게 하고 이 온도에서 추가로 밤새도록 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 물에 현탁시키고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 메틸렌 클로라이드 용액을 MgSO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피하였다. 수율: 0.612g의 중간체 26(68%).
실시예 A13
중간체 33의 정제
2, 6-디플루오로벤젠아민(3. 0g, 22.56 mmoles)을 아세트산(10 ml)에 용해시켰다. 요오딘 모노클로라이드(3.581g, 22.56 mmoles)을 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 15분동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 탄산나트륨 수용액으로 처리하였다. 수용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 MgS04 상에서 건조시키고 증발시켰다. 수율: 95%의 중간체 33.
실시예 A14
a) 중간체 34의 제조
1-메톡시-3,5-디메틸벤젠(4.12 g, 30 mmoles)을 아세트산(20 ml)에 용해시켰다. 이 용액에 질산(1.26 ml, 30 mmoles) 및 진한 황산(1.9ml, 35 mmoles) 혼합물을 적가하였다. 혼합물을 15분동안 70℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후 물을 가하고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 증발시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(CH2Cl2중 30% 헵탄). 수율: 1.91g의 중간체 34(35%).
b) 중간체 35의 제조
틴(II) 클로라이드 디하이드레이트(11.51 g, 50 mmoles)을 에탄올(20 ml)중 중간체 34(1.81 g, 10 mmoles) 용액에 가하고 혼합물을 밤새도록 환류시켰다. 냉각시, 얼음을 반응 혼합물에 가하고 2N NaOH로 염기화하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 농축시켰다. 수용액을 디클로로메탄(4 x 30 ml)로 추출하였다. 유기층을 혼합하고 무수 MgSO4상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용리제로서 CH2Cl2)상에서 정제하였다. 수율: 1.18g의 중간체 35(78%).
B. 최종 화합물의 제조
실시예 B1
a) 화합물 1의 제조
아르곤하에 POCl3(4 ml)중 중간체 4(A2. a에 따라 제조)(0.0019 mol)에 N(n-Pr)3(0.39 ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하였다. 4-아미노-3,5-디메틸벤조니트릴(0.0028 mol)을 가하고 16시간동안 실온에서 계속해서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, CH2Cl2로 추출하고 증발시켰다. 잔류물을 0, 5% MeOH :CH2Cl2로 용출시키면서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.27g의 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역상 HPLC(물중 0.1% TFA 및 CH3CN중 0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 수율: 0.030g의 화합물 1.
b) 화합물 36의 제조
중간체 4(100 mg)를 0℃에서 3ml의 POCl3에 가하였다. 2,4, 6-트리메톡시벤젠아민(0.13g)을 가하고 반응 혼합물을 3 내지 5일동안 교반하였다. 제 1 커플링 시간동안 얼음 배쓰을 녹였다. 그 후, POCl3 현탁액을 활발하게 교반된 200ml의 디이소프로필 에테르에 적가시켰다. 고형 물질을 여과하고 디이소프로필 에테르로 세척하였다. 잔류물을 1시간동안 EtOAc/NaHCO3 포화 수용액(1/1)(200ml)에서 즉시 교반하였다. EtOAc를 연속하여 염수 및 Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 CH2Cl2/MeOH(95/5)를 사용하여 분취용 TLC에 의해 또는 CH2Cl2/MeOH중 침전시켜 정제하였다. 수율: 0.01g의 화합물 36(8%).
c) 화합물 58의 제조
중간체 5(A2. b에 따라 제조)(100 mg)을 0℃에서 3ml의 POCl3에 가하였다. 중간체 31
(A8. c-1에 따라 제조)(0. 17g)을 가하고 반응 혼합물을 3 내지 5일동안 교반하였다. 처음 커플링 시간동안 얼음 배쓰를 해동시켰다. 반응 혼합물을 헵탄상에 부었다. 헵탄을 경사분리하였다. 잔류물을 10 당량의 DIPEA(디이소프로필에틸아민)을 포함하는 디옥산의 과량의 0.5 NNH3을 1회 가하였다. 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 잔류물을 여과하고 EtOAc/NaHCO3 포화 수용액에서 교반하였다. 유기 분획을건조시키고(염수, Na2SO4) 증발시켰다. 용리제로서 CH2Cl2/MeOH 9/1을 사용하여 산물을 분취용-TLC에 의해 정제하였다. 수율 : 0.01g의 화합물 58(3%).
실시예 B2
a) 화합물 3의 제조
아르곤하 플라스크에 중간체 7(A3. b에 따라 제조)(0.000489mol), K2CO3(0.00244 mol), 아세톤(2 ml), 및 4-하이드록시-3,5-디메틸벤조니트릴(0.000733 mol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 물을 가하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시켰다. 수성 상을 다시 추출하고, 건조시키고, 증발시켰다. 두개의 분획을 혼합하고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(0,2% 메탄올:CH2Cl2). 샘플을 CH3CN에서 재결정하고, 여과하였다. 수율: 0.05g의 화합물 3. 고체를 실온에서 16시간동안 0.2 mmHg에서 건조시켰다.
b) 화합물 48의 제조
제 1 단계: 중간체 5(A2. b에 따라 제조)(100 mg)를 0℃에서 3 ml의 POCl3 에 가하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 처음 커플링 시간동안 얼음 배쓰를 해동시켰다. 그 후, POCl3 현탁액을 활발하게 현탁된 n-헵탄 200ml를 적가하였다. 고체 물질을 여과하고 헵탄(2x)으로 세척하였다. 잔류물을 5분간 분쇄된 얼음과 함께 즉시 교반하였다. 연속적으로 염수 및 Na2S04를 사용하여 EtOAc를 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 n-헵탄에서 초음파 처리하고 여과하였다. 이러한 방법으로 제조된 트리아진 클로라이드를 다음 단계에 사용하였다.
제 2단계: KO-tBu(27 mg)를 THF(6 ml)에 용해시키고 중간체. 17(1. 5 당량; 상기에서 제조된 트리아진 클로라이드에 대한 비)(A8a에 따라 제조) 용액에 가하였다. 1시간 후, THF중 상기엥서 제조된 60 mg의 트리아진-클로라이드 용액을 탈양자화된 페놀에 가하고 혼합물을 3일동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 EtOAc/H20/염수 :2/1/1(200 ml)에 부었다. 유기 분획을 건조시키고(염수 및 Na2SO4) 증발시켰다. 산물을 아세톤중 침전시키고 여과하였다. 잔류물을 용리제로서 CH2Cl2/n-헵탄/EtOAc/MeOH : 50/30/20/2을 사용하여 분취용 TLC에 의해 정제하였다. 수율: 0.05g의 화합물48(41%).
실시예 B3
a) 화합물 44의 제조
중간체 25(A12. a에 따라 제조)(0.425g), 4-아미노벤조니트릴(0.272g) 및캄포르설폰산(CSA)(0.249g) 혼합물을 THF에서 48시간동안 환류시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 Na2CO3 수용액에서 현탁시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 디클로로메탄 용액을 MgSO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 생성된 잔류물을 용리제로서 디클로로메탄중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 0.454g의 화합물 44.
b) 화합물 79의 제조
(A12. b에 따라 제조)(1당량), 중간체 15(A6-1. b에 따라 제조))(1.5당량), 및 캄포르 설폰산(0.7당량) 혼합물을 THF(오일 배쓰, 120℃)에서 밤새도록 환류시켰다. 증발시킨 후 잔류물을 Na2C03 수용액에 현탁시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다(3회). MgS04상에서 건조시키고 디클로로메탄 추출물을 증발시킨 후, 잔류물을 요건으로서 디클로로메탄중 10% 에틸 아세테이트을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 33%의 최종 화합물 79(m. p.266-267℃).
실시예 B4
화합물 49의 제조
화합물 48(B2. b에 따라 제조)(40 mg)을 2 ml의 POCl3에 용해시키고 2일동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 디이소프로필 에테르에 적하하고 여과하고 세척하였다. 수율: 0.04g의 화합물 49(95%).
실시예 B5
a) 화합물 74의 제조
알루미늄 호일로 보호하고 축합기가 장착된 2-목 플라스크에 아세트산(5 ml)중 화합물 83(B3. b에 따라 제조)(0.200 g; 0.53 mol)을 용해시켰다. N-클로로숙신이미드(0.212 g, 1. 60 mmol)를 가하였다. 혼합물을 탈가스화시키고 1210℃에서 가열하였다. 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용액을 Na2CO3 수용액 및 물로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피하였다(CH2Cl2중 10% EtOAc). 수율 : 24 %의 최종 화합물 74(m. p.256-257℃).
b) 화합물 75의 제조
알루미늄 호일로 보호하고 축합기가 장착된 2-목 플라스크에 아세트산중 화합물 83(B3. b에 따라 제조)(0.207 g, 0.55 mmole)을 용해시켰다. N-브로모숙신이미드(0.198 g, 1.1 mmole)를 가하였다. 혼합물을 탈가스화시키고 15분동안 110℃에서 가열하였다. 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. MgSO4상에서 건조시키기 앞서 용액을 Na2CO3 수용액 및 물로 연속하여 세척하고 증발시켰다. 상기와 같이 알루미늄 호일로 보호하고 축합기가 장착된 2-목 플라스크중 아세트산에잔류물을 용해시켰다. N-클로로숙신이미드(0.111 g, 0.83 mmole)을 가하였다. 혼합물을 탈가스화시키고 15분동안 110℃에서 가열하였다. 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용액을 Na2CO3 수용액 및 물로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 증발시키고 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피하여 잔류물을 정제하였다(CH2Cl2중 10% EtOAc). 수율: 최종 화합물 75(0.110 g, 41 % 수율)(m. p. 252-254 ℃).
실시예 B6
화합물 62의 제조
최종 화합물 82(B3. b에 따라 제조)(0. 450 g, 0.928 mmoles)의 DMF 용액에 아크릴로니트릴(0.12 ml, 1.856 mmole), 트리에틸아민(0.26ml, 1.856 mmole), 팔라듐 아세테이트(0.0111 g, 0.023 mmole) 및 페닐포스핀(0.0123 g, 0.046 mmole)을 가하였다. 반응 혼합물을 탈가스화한 후, 질소를 분출시키고 플라스크를 격막(septum)으로 세웠다. 100℃에서 밤새도록 교반시켰다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시켰다. CH2Cl2 용액을 물(3 회)로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(CH2Cl2중 10% EtOAc. 수율: 최종 화합물 62(0.207 g, 54% 수율)(m. p.276-277℃).
표 1에 상기 실시예중 하나(실시예 번호)에 따라 제조된 화합물을 열거한다.
표 1
C. 분석부
1. 융점.
표 2.: 본 발명의 화합물의 융점
2. [MH+] 결과
[MH+]는 양성화된 화합물의 질량이다(Chemical Ionisation Mass Spectrum)
표 3:
D. 약물학적 실시예
본 화합물의 약물학적 활성을 하기 시험중 하나(표 4에서 가장 우측에 기재)를 사용하여 조사하였다.
시험 A
항-HIV제의 시험관내 평가를 위하여 빠르고, 민감하며 자동화된 분석 과정을 사용하였다. HIV 감염에 매우 감수성이고 허용하는 것으로 이미 알려진 HIV-1 형질전환된 T4-세포주, MT-4(Koyanagi etal., Int. J. Cancer, 36, 445-451,1985)를 표적 세포주로 하였다. HIV-유도된 세포변성 효과의 억제를 종말점으로 하였다. HIV-감염된 세포 및 모의-감염된(mock-infected) 세포의 생존능력을 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드(MTT)의 원위치 감소를 통해 분광 광도법으로 측정하였다. 50% 세포 독성 농도(CC50(㎛))를 모의-감염된 대조군 샘플의 흡광도를 50% 감소시키는 화합물의 농도로 정의하였다. HIV-감염된 세포에서 화합물에 의해 달성된 보호 퍼센트는 하기 식에 의해 계산되었다.
여기에서, (ODT)HIV는 HIV-감염된 세포에서의 시험 화합물의 소정의 농도에서 측정된 광학적 밀도이고; (ODC)HIV는 대조군의 비처리된 HIV-감염된 세포에 대해 측정된 광학적 밀도이며, (ODC)MOCK는 대조군의 비처리된 모의-감염된 세포에 대해 측정된 광학적 밀도이며, 모든 광학적 밀도 값은 540 nm에서 측정되었다. 상기 식에 따라 50% 보호를 달성하는 투여량을 50% 억제 농도(IC50(M))로 정의하였다. CC50 내지 IC50의 비는 선택성 지수(selectivity index)(SI)라고 정의하였다.
시험 B
HIV 감염에 매우 감수성이고 허용하는 것으로 이미 알려진 HIV-1 형질전환된 T4-세포주, MT-4(Koyanagi etal., Int. J. Cancer, 36, 445-451,1985)를 표적 세포주로 하였다. GFP(및 HIV-특이 프로모터)로 공학처리된 이 세포에서 진행중인 HIV-감염을 형광측정으로 측정하였다. 동일하지만 구성 프로모터하에서 GFP로 공학 처리된 세포에서 세포독성을 측정하였다. HIV 감염 세포의 감염(또는 그의 저해) 및 모의-감염된 세포의 형광을 상기 언급한 두개의 세포주에 의해 형성된 형광 GFP 시그날에 의해 분석하였다.
50% 유효 농도(EC50(M))는 HIV-감염 세포의 형광을 50%까지 감소시키는 화합물의 농도로서 정의하였다. 50% 세포독성 농도(CC50(μM)))를 모의-감염된 세포의 형광을 50%까지 감소시키는 화합물의 농도로서 정의하였다.
표 4는 화학식(I)의 화합물에 대한 pIC50 (-logIC50) 값을 열거한다. 예를 들면, IC50 = 10-9M인 화합물은 pIC50=9를 갖는다.
표 4

Claims (15)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염, 4급아민 또는 입체화학적 이성체 형태:
    상기 식에서,
    -a1=a2-a3=a4-는
    식
    의 2가 라디칼을 나타내고;
    -b1=b2-b3=b4-는
    식
    의 2가 라디칼을 나타내고;
    n은 0, 1, 2, 3이고; -a1=a2-a3=a4-가 (a-1)인 경우, n은 또한 4일 수 있고;
    m은 0, 1, 2, 3이고 -bl=b2-b3=b4-가 (b-1)인 경우, m은 또한 4일 수 있고;
    R1은 수소; 아릴; 포르밀; C1-6알킬카보닐; C1-6알킬; C1-6알킬옥시카보닐; 포르밀, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬카보닐옥시로 치환된 C1-6알킬; C1-6알킬옥시카보닐로 치환된 C1-6알킬옥시C1-6알킬카보닐이고;
    각 R2는 독립적으로 하이드록시; 할로; 할로, 시아노, 또는 -C(=O)R6로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-6알킬; C3-7사이클로알킬; 할로, 시아노, 또는 -C(=O)R6로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-6알케닐; 할로, 시아노, 또는 -C(=O)R6로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-6알키닐; C1-6알킬옥시카보닐; 카복실; 시아노; 니트로; 아미노; 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노; 폴리할로메틸; 폴리할로메틸티오; -S(=O)pR6; -NH-S(=O)pR6; -C(=O)R6; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH2; -NHC(=O)R6; -C(=NH)R6이고;
    R2a는 시아노; 아미노카보닐; 아미노; C1-6알킬; 할로; C1-6알킬이 임의로 시아노로 치환될 수 있는 C1-6알킬옥시; NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R13; -CH=N-NH-C(=O)-R16; 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-6알킬; 하이드록시 및 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 제 2의 치환체로 치환된 C1-6알킬; 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-6알킬옥시C1-6알킬; 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C2-6알케닐; 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C2-6알키닐; -C(=N-O-R8)-C1-4알킬; R7 또는 -X3-R7이고;
    X1은 -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -0-, -C(=O)-, C1-4알칸디일, -CHOH-, -S-, -S(=O)p-, -X2-C1-4알칸디일- 또는 C1-4알칸디일-X2-이고;
    X2는 -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)p-이고;
    R3은 시아노; 아미노카보닐; 아미노; C1-6알킬; 할로; C1-6알킬이 임의로 시아노로 치환될 수 있는 C1-6알킬옥시; NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R13; -CH=N-NH-C(=O)-R16; 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-6알킬; 하이드록시 및 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 제 2의 치환체로 치환된 C1-6알킬; 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-6알킬옥시C1-6알킬; 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C2-6알케닐; 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C2-6알키닐; -C(=N-O-R8)-C1-4알킬; R7 또는 -X3-R7이고;
    X3은 -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -0-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-, -X2-C1-4알칸디일-, -C1-4알칸디일-X2a-, -C1-4알칸디일-X2b-C1-4알칸디일-, -C(=N-OR8)-C1-4알칸디일-이고
    (여기에서, X2a는 -NH-NH-, -N=N-, -O- -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-이고; X2b는 -NH-NH-,-N=N-,-C(=O)-,-S-,-S(=O)p-이다);
    R4는 할로; 하이드록시; 할로, 시아노, 또는 -C(=O)R6로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-6알킬; 할로, 시아노, 또는 -C(=O)R6로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-6알케닐; 할로, 시아노, 또는 -C(=O)R6로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-6알키닐; C3-7사이클로알킬; C1-6알킬옥시; 시아노; 니트로; 폴리할로C1-6알킬; 폴리할로C1-6알킬옥시; 아미노카보닐; 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐; C1-6알킬옥시카보닐; C1-6알킬카보닐; 포르밀; 아미노; 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 R7이고;
    R5는 수소; 할로; 아미노카보닐; 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐; 아미노; C1-6알킬옥시카보닐; C1-6알킬옥시카보닐아미노; 폴리할로C1-6알킬; 시아노, 하이드록시, 할로, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오 또는 S(=O)p-C1-6알킬로 임의로 치환된 C1-6알킬; 시아노, 하이드록시, 할로, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오 또는 S(=O)p-C1-6알킬로 임의로 치환된 C2-6알케닐; 시아노, 하이드록시, 할로, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오 또는 S(=O)p-C1-6알킬로 임의로 치환된 C1-6알킬; 시아노, 하이드록시, 할로, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오 또는 S(=O)p-C1-6알킬로 임의로 치환된 C2-6알키닐이고;
    R6은 C1-4알킬, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 폴리할로C1-4알킬이고;
    R7은 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 포화, 부분적으로 포화 또는 방향족 카보사이클 또는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 포화, 부분적으로 포화 또는 방향족 헤테로사이클이며, 여기에서, 각각의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템은 할로, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 포르밀, C1-6알킬카보닐, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬티오, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬옥시, 아미노카보닐, -CH(=N-O-R8), R7a, -X3-R7a 또는 R7a-C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
    R7a는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 포화, 부분적으로 포화 또는 방향족 카보사이클 또는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 포화, 부분적으로 포화 또는 방향족 헤테로사이클이고, 여기에서, 각각의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템은 할로, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 포르밀, C1-6알킬카보닐, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬티오, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬옥시, 아미노카보닐, -CH(=N-O-R8)로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
    R8은 수소, C1-4알킬, 아릴 또는 아릴C1-4알킬이고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소; 하이드록시; C1-6알킬; C1-6알킬옥시; C1-6알킬킬카보닐; C1-6알콕시카보닐; 아미노; 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노; 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐; -CH(=NR11) 또는 R7이거나(여기에서, 각각 상기 언급한 C1-6알킬 그룹은 임의로 하이드록시, C1-6알콕시, 하이드록시C1-6알킬옥시, 카복실, C1-6알킬옥시카보닐, 시아노, 아미노, 이미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 폴리할로메틸, 폴리할로메틸옥시, 폴리할로메틸티오, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 각각 개별적으로 치환될 수 있다);
    R9 및 R10은 함께 하기 식
    의 2가 또는 3가 라디칼을 형성할 수 있고;
    R11은 시아노; C1-4알킬옥시, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 아미노카보닐로 임의로 치환된 C1-4알킬; C1-4알킬카보닐; C1-4알킬옥시카보닐; 아미노카보닐; 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐이고;
    R12는 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R13 및 R14는 각각 독립적으로 시아노 또는 아미노카보닐로 임의로 치환된 C1-6알킬, 시아노 또는 아미노카보닐로 임의로 치환된 C2-6알케닐, 시아노 또는 아미노카보닐로 임의로 치환된 C2-6알키닐이고;
    R15는 시아노 또는 아미노카보닐로 치환된 C1-6알킬이고;
    Rl6은 시아노 또는 아미노카보닐로 치환된 C1-6알킬, 또는 R7이고;
    p는 1 또는 2이고;
    아릴은 페닐 또는 할로, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, C1-6알킬알킬카보닐, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬티오, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬옥시, 아미노카보닐, R7 또는 -X3-R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환된 페닐이고,
    단, 하기 화합물,
    1, 2, 4-트리아진-6-카복실산, 3,5-비스[(4-메틸페닐)아미노]-, 에틸 에스테르;
    1, 2,4-트리아진-6-카복실산, 3,5-비스[(4-니트로페닐)아미노]-, 에틸 에스테르;
    N,N'-비스(4-클로로페닐)-6-플루오로-1, 2,4-트리아진-3, 5-디아민은 포함하지 않는다.
  2. 제 1항에 있어서, 하기 화학식(I')을 갖는 화합물:
    상기 식에서, -b1=b2-b3=b4-, R1, R2, R2a, R3, R4, R5, m, n 및 X1은 제 1항에 정의된 바와 같다.
  3. 제 1항에 있어서, 하기 화학식(I")을 갖는 화합물:
    상기 식에서, -a1=a2-a3=a4-, R1, R2, R2a, R3, R4, R5, m, n 및 X1은 제 1항에 정의된 바와 같다.
  4. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식(I"')을 갖는 화합물:
    상기 식에서, R1, R2, R2a, R3, R4, R5, m, n 및 X1은 제 1항에 정의된 바와 같다.
  5. 제 1항 내지 제 4항중 어느 한 항에 있어서, m 또는 n중 적어도 하나는 0이외의 것인 화합물.
  6. 제 1항 내지 제 5항중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식(I"")을 갖는 화합물:
    상기 식에서, R1, R2a, R3, R4, R5, 및 X1은 제 1항에 정의된 바와 같다.
  7. 제 1항 내지 제 5항중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식(I""')을 갖는 화합물:
    상기 식에서, R1, R2, R2a, R3, R5, 및 X1은 제 1항에 정의된 바와 같다.
  8. 제 1항 내지 제 7항중 어느 한 항에 있어서, R2a이 시아노, 아미노카보닐, 임의로 시아노 또는 아미노카보닐로 치환된 C1-6알킬, 임의로 시아노 또는 아미노카보닐로 치환된 C2-6알케닐인 화합물.
  9. 제 1항 내지 제 8항중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
  10. HIV 감염의 예방 또는 치료용 의약을 제조하기 위한 하기 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 부가염, 4급아민 또는 입체화학적 이성체 형태의 용도:
    상기 식에서,
    -a1=a2-a3=a4-는
    식
    의 2가 라디칼을 나타내고;
    -b1=b2-b3=b4-는
    식
    의 2가 라디칼을 나타내고;
    n은 0, 1, 2, 3이고; -a1=a2-a3=a4-가 (a-1)인 경우, n은 또한 4일 수 있고;
    m은 0, 1, 2, 3이고 -bl=b2-b3=b4-가 (b-1)인 경우, m은 또한 4일 수 있고;
    R1은 수소; 아릴; 포르밀; C1-6알킬카보닐; C1-6알킬; C1-6알킬옥시카보닐; 포르밀, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬카보닐옥시로 치환된 C1-6알킬; C1-6알킬옥시카보닐로 치환된 C1-6알킬옥시C1-6알킬카보닐이고;
    각 R2는 독립적으로 하이드록시; 할로; 할로, 시아노, 또는 -C(=O)R6로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-6알킬; C3-7사이클로알킬; 할로, 시아노, 또는 -C(=O)R6로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-6알케닐; 할로, 시아노, 또는 -C(=O)R6로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-6알키닐; C1-6알킬옥시카보닐; 카복실; 시아노; 니트로; 아미노; 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노; 폴리할로메틸; 폴리할로메틸티오; -S(=O)pR6; -NH-S(=O)pR6; -C(=O)R6; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH2; -NHC(=O)R6; -C(=NH)R6이고;
    R2a는 시아노; 아미노카보닐; 아미노; C1-6알킬; 할로; C1-6알킬이 임의로 시아노로 치환될 수 있는 C1-6알킬옥시; NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R13; -CH=N-NH-C(=O)-R16; 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-6알킬; 하이드록시 및 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 제 2의 치환체로 치환된 C1-6알킬; 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-6알킬옥시C1-6알킬; 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C2-6알케닐; 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C2-6알키닐; -C(=N-O-R8)-C1-4알킬; R7 또는 -X3-R7이고;
    X1은 -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -0-, -C(=O)-, C1-4알칸디일, -CHOH-, -S-, -S(=O)p-, -X2-C1-4알칸디일- 또는 C1-4알칸디일-X2-이고;
    X2는 -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)p-이고;
    R3은 시아노; 아미노카보닐; 아미노; C1-6알킬; 할로; C1-6알킬이 임의로 시아노로 치환될 수 있는 C1-6알킬옥시; NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR13; -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R13; -CH=N-NH-C(=O)-R16; 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-6알킬; 하이드록시 및 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 제 2의 치환체로 치환된 C1-6알킬; 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C1-6알킬옥시C1-6알킬; 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C2-6알케닐; 할로, 시아노, NR9R10, -C(=O)-NR9R10, -C(=O)-C1-6알킬 또는 R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 C2-6알키닐; -C(=N-O-R8)-C1-4알킬; R7 또는 -X3-R7이고;
    X3은 -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -0-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-, -X2-C1-4알칸디일-, -C1-4알칸디일-X2a-, -C1-4알칸디일-X2b-C1-4알칸디일-, -C(=N-OR8)-C1-4알칸디일-이고
    (여기에서, X2a는 -NH-NH-, -N=N-, -O- -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-이고; X2b는 -NH-NH-,-N=N-,-C(=O)-,-S-,-S(=O)p-이다);
    R4는 할로; 하이드록시; 할로, 시아노, 또는 -C(=O)R6로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-6알킬; 할로, 시아노, 또는 -C(=O)R6로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-6알케닐; 할로, 시아노, 또는 -C(=O)R6로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C2-6알키닐; C3-7사이클로알킬; C1-6알킬옥시; 시아노; 니트로; 폴리할로C1-6알킬; 폴리할로C1-6알킬옥시; 아미노카보닐; 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐; C1-6알킬옥시카보닐; C1-6알킬카보닐; 포르밀; 아미노; 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 R7이고;
    R5는 수소; 할로; 아미노카보닐; 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐; 아미노; C1-6알킬옥시카보닐; C1-6알킬옥시카보닐아미노; 폴리할로C1-6알킬; 시아노, 하이드록시, 할로, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오 또는 S(=O)p-C1-6알킬로 임의로 치환된 C1-6알킬; 시아노, 하이드록시, 할로, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오 또는 S(=O)p-C1-6알킬로 임의로 치환된 C2-6알케닐; 시아노, 하이드록시, 할로, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오 또는 S(=O)p-C1-6알킬로 임의로 치환된 C1-6알킬; 시아노, 하이드록시, 할로, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오 또는 S(=O)p-C1-6알킬로 임의로 치환된 C2-6알키닐이고;
    R6은 C1-4알킬, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 폴리할로C1-4알킬이고;
    R7은 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 포화, 부분적으로 포화 또는 방향족 카보사이클 또는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 포화, 부분적으로 포화 또는 방향족 헤테로사이클이며, 여기에서, 각각의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템은 할로, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 포르밀, C1-6알킬카보닐, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬티오, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬옥시, 아미노카보닐, -CH(=N-O-R8), R7a, -X3-R7a 또는 R7a-C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
    R7a는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 포화, 부분적으로 포화 또는 방향족 카보사이클 또는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 포화, 부분적으로 포화 또는 방향족 헤테로사이클이고, 여기에서, 각각의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템은 할로, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 포르밀, C1-6알킬카보닐, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬티오, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬옥시, 아미노카보닐, -CH(=N-O-R8)로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
    R8은 수소, C1-4알킬, 아릴 또는 아릴C1-4알킬이고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소; 하이드록시; C1-6알킬; C1-6알킬옥시; C1-6알킬킬카보닐; C1-6알콕시카보닐; 아미노; 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노; 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐; -CH(=NR11) 또는 R7이거나(여기에서, 각각 상기 언급한 C1-6알킬 그룹은 임의로 하이드록시, C1-6알콕시, 하이드록시C1-6알킬옥시, 카복실, C1-6알킬옥시카보닐, 시아노, 아미노, 이미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 폴리할로메틸, 폴리할로메틸옥시, 폴리할로메틸티오, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 각각 개별적으로 치환될 수 있다);
    R9 및 R10은 함께 하기 식
    의 2가 또는 3가 라디칼을 형성할 수 있고;
    R11은 시아노; C1-4알킬옥시, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노 또는 아미노카보닐로 임의로 치환된 C1-4알킬; C1-4알킬카보닐; C1-4알킬옥시카보닐; 아미노카보닐; 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐이고;
    R12는 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R13 및 R14는 각각 독립적으로 시아노 또는 아미노카보닐로 임의로 치환된 C1-6알킬, 시아노 또는 아미노카보닐로 임의로 치환된 C2-6알케닐, 시아노 또는 아미노카보닐로 임의로 치환된 C2-6알키닐이고;
    R15는 시아노 또는 아미노카보닐로 치환된 C1-6알킬이고;
    Rl6은 시아노 또는 아미노카보닐로 치환된 C1-6알킬, 또는 R7이고;
    p는 1 또는 2이고;
    아릴은 페닐 또는 할로, 하이드록시, 머캅토, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, C1-6알킬알킬카보닐, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬티오, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬, 폴리할로C1-6알킬옥시, 아미노카보닐, R7 또는 -X3-R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환된 페닐이다.
  11. 제 10항에 있어서, 화합물이 제 1항 내지 제 8항중 어느 한 항에서 정의된 화합물인 용도.
  12. 제 10항 또는 제 11항에서 있어서, (다중)약물 내성 HIV 감염의 예방 또는 치료용 의약을 제조하기 위한 화합물의 용도.
  13. 약제학적으로 허용가능한 담체, 및 활성 성분으로서 치료학적 유효량의 제 1항 내지 제 8항중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 약제학적으로 허용가능한 담체를 치료학적 유효량의 제 1항 내지 제 8항중 어느 한 항에 따른 화합물과 밀접하게 혼합하는 것을 특징으로 하여 제 13항에 따른 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  15. a) 적절한 산 및 적절한 용매의 존재하에 화학식(II)의 중간체를 화학식(III)의 중간체와 반응시키거나;
    b) POCl3의 존재, 및 임의로 적절한 염기의 존재하에 화학식(IV)의 중간체를 화학식(V)의 중간체와 반응시키거나;
    c) 적절한 염기 및 적절한 용매의 존재하에 화학식(VI)의 중간체를 화학식(VII)의 중간체와 반응시키거나;
    d) POCl3, 적절한 염기 및 적절한 용매의 존재하에 화학식(IV)의 중간체를 화학식(VII)의 중간체와 반응시키거나;
    원하는 경우, 화학식(I)의 화합물들을 공지된 변환 반응에 따라 서로 전환시키고, 추가로, 원하는 경우, 화학식(I)의 화합물들을 산으로 처리하여 치료학적으로 활성인 비독성 산 부가염으로 전환시키거나, 반대로, 산 부가염 형태를 알칼리로 처리하여 유리 염기로 전환시키고; 원하는 경우, 그의 입체화학적 이성체 형태, N-옥사이드 형태, 또는 4급 아민을 제조함을 특징으로 하는, 제 1항에 따른 화합물을 제조하는 방법:
    a)
    b)
    c)
    d)
    상기 식에서,
    R1, R2, R2a, R3, R4, R5, m, n, 및 X1은 제 1항에 정의된 바와 같고;
    W1 및 W2는 적절한 이탈 그룹이다.
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