JP4783725B2 - Hivを阻害する1,2,4−トリアジン - Google Patents
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Description
−a1=a2−a3=a4−は、式
−CH=CH−CH=CH− (a−1);
−N=CH−CH=CH− (a−2);
−N=CH−N=CH− (a−3);
−N=CH−CH=N− (a−4);
−N=N−CH=CH− (a−5);
の二価の基を表し;
−b1=b2−b3=b4−は、式
−CH=CH−CH=CH− (b−1);
−N=CH−CH=CH− (b−2);
−N=CH−N=CH− (b−3);
−N=CH−CH=N− (b−4);
−N=N−CH=CH− (b−5);
の二価の基を表し;
nは0、1、2、3であり、そして−a1=a2−a3=a4−が(a−1)である場合、nは4であることもでき;
mは0、1、2、3であり、そして−b1=b2−b3=b4−が(b−1)である場合、mは4であることもでき;
R1は、水素;アリール;ホルミル;C1-6アルキルカルボニル;C1-6アルキル;C1-6アルキルオキシカルボニル;ホルミル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルオキシで置換されたC1-6アルキル;C1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたC1-6アルキルオキシC1-6アルキルカルボニルであり;
各R2は独立して、ヒドロキシ;ハロ;場合によりハロ、シアノまたは−C(=O)R6からそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されてもよいC1-6アルキル;C3-7シクロアルキル;場合によりハロ、シアノまたは−C(=O)R6からそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されてもよいC2-6アルケニル;場合によりハロ、シアノまたは−C(=O)R6からそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されてもよいC2-6アルキニル;C1-6アルキルオキシカルボニル;カルボキシル;シアノ;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ;ポリハロメチル;ポリハロメチルチオ;−S(=O)pR6;−NH−S(=O)pR6;−C(=O)R6;−NHC(=O)H;−C(=O)NHNH2;NHC(=O)R6;C(=NH)R6であり;
R2aは、シアノ;アミノカルボニル;アミノ;C1-6アルキル;ハロ;C1-6アルキルオキシ(ここでC1-6アルキルは場合によりシアノにより置換されることができる);NHR13;NR13R14;−C(=O)NHR13;−C(=O)NR13R14;−C(=O)−R15;−CH=N−NH−C(=O)−R16;ハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1-6アルキルまたはR7からそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されたC1-6アルキル;ヒドロキシ、およびハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1-6アルキルまたはR7から選択される第2の置換基で置換されたC1-6アルキル;場合によりハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1-6アルキルまたはR7からそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されてもよいC1-6アルキルオキシC1-6アルキル;ハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1-6アルキルまたはR7からそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されたC2-6アルケニル;ハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1-6アルキルまたはR7からそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されたC2-6アルキニル;−C(=N−O−R8)−C1-4アルキル;R7または−X3−R7であり;
X1は、−NR1−、−NH−NH−、−N=N−、−O−、−C(=O)−、C1-4アルカンジイル、−CHOH−、−S−、−S(=O)p−、−X2−C1-4アルカンジイル−または−C1-4アルカンジイル−X2−であり;
X2は、−NR1−、−NH−NH−、−N=N−、−O−、−C(=O)−、−CHOH−、−S−、−S(=O)p−であり;
R3は、シアノ;アミノカルボニル;アミノ;C1-6アルキル;ハロ;C1-6アルキルオキシ(ここでC1-6アルキルは場合によりシアノにより置換されることができる);NHR13;NR13R14;−C(=O)NHR13;−C(=O)NR13R14;−C(=O)−R15;−CH=N−NH−C(=O)−R16;ハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1-6アルキルまたはR7からそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されたC1-6アルキル;ヒドロキシ、およびハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1-6アルキルまたはR7から選択される第2の置換基で置換されたC1-6アルキル;場合によりハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1-6アルキルまたはR7からそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されてもよいC1-6アルキルオキシC1-6アルキル;ハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1-6アルキルまたはR7からそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されたC2-6アルケニル;ハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1-6アルキルまたはR7からそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されたC2-6アルキニル;−C(=N−O−R8)−C1-4アルキル;R7または−X3−R7であり;
X3は、−NR1−、−NH−NH−、−N=N−、−O−、−C(=O)−、−S−、−S(=O)p−、−X2−C1-4アルカンジイル−、−C1-4アルカンジイル−X2a−、−C1-4アルカンジイル−X2b−C1-4アルカンジイル、−C(=N−OR8)−C1-4アルカンジイル−であり;
X2aは、−NH−NH−、−N=N−、−O−、−C(=O)−、−S−、−S(=O)p−であり;そして
X2bは、−NH−NH−、−N=N−、−C(=O)−、−S−、−S(=O)p−であり;
R4は、ハロ;ヒドロキシ;場合によりハロ、シアノまたは−C(=O)R6からそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されてもよいC1-6アルキル;場合によりハロ、シアノまたは−C(=O)R6からそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されてもよいC2-6アルケニル;場合によりハロ、シアノまたは−C(=O)R6からそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されてもよいC2-6アルキニル;C3-7シクロアルキル;C1-6アルキルオキシ;シアノ;ニトロ;ポリハロC1-6アルキル;ポリハロC1-6アルキルオキシ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノカルボニル;C1-6アルキルオキシカルボニル;C1-6アルキルカルボニル;ホルミル;アミノ;モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノまたはR7であり;
R5は、水素;ハロ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノカルボニル;アミノ;C1-6アルキルオキシカルボニル;C1-6アルキルオキシカルボニルアミノ;ポリハロC1-6アルキル;場合によりシアノ、ヒドロキシ、ハロ、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルチオまたはS(=O)p−C1-6アルキルで置換されてもよいC1-6アルキル;場合によりシアノ、ヒドロキシ、ハロ、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルチオまたはS(=O)p−C1-6アルキルで置換されてもよいC2-6アルケニル;場合によりシアノ、ヒドロキシ、ハロ、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルチオまたはS(=O)p−C1-6アルキルで置換されてもよいC2-6アルキニルであり;
R6は,C1-4アルキル,アミノ、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノまたはポリハロC1-4アルキルであり;
R7は、単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分飽和もしくは芳香族炭素環、または単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分飽和もしくは芳香族複素環であり、ここで該各炭素環式または複素環式環系は場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、ホルミル、C1-6アルキルカルボニル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルオキシカルボニル、C1-6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1-6アルキル、ポリハロC1-6アルキルオキシ、アミノカルボニル、−CH(=N−O−R8)、R7a、−X3−R7aまたはR7a−C1-4アルキルからそれぞれ独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されることができ;
R7aは、単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分飽和もしくは芳香族炭素環、または単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分飽和もしくは芳香族複素環であり、ここで該各炭素環式または複素環式環系は場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、ホルミル、C1-6アルキルカルボニル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルオキシカルボニル、C1-6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1-6アルキル、ポリハロC1-6アルキルオキシ、アミノカルボニル、−CH(=N−O−R8)からそれぞれ独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されることができ;
R8は、水素、C1-4アルキル、アリールまたはアリールC1-4アルキルであり;
R9およびR10は、それぞれ独立して水素;ヒドロキシ;C1-6アルキル;C1-6アルキルオキシ:C1-6アルキルカルボニル;C1-6アルキルオキシカルボニル;アミノ;モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ;モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノカルボニル;−CH(=NR11)またはR7であり、ここで前記の各C1-6アルキル基は場合により、そしてそれぞれ独立して、ヒドロキシ、C1-6アルキルオキシ、ヒドロキシC1-6アルキルオキシ、カルボキシル、C1-6アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−S(=O)pR6、−NH−S(=O)pR6、−C(=O)R6、−NHC(=O)H、−C(=O)NHNH2、−NHC(=O)R6、−C(=NH)R6、R7からそれぞ独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されることができるか;あるいは
R9およびR10は一緒になって式
−CH2−CH2−CH2−CH2− (d−1)
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2− (d−2)
−CH2−CH2−O−CH2−CH2− (d−3)
−CH2−CH2−S−CH2−CH2− (d−4)
−CH2−CH2−NR12−CH2−CH2− (d−5)
−CH2−CH=CH−CH2− (d−6)
=CH−CH=CH−CH=CH− (d−7)
の二価または三価の基を形成することができ;
R11は、シアノ;場合によりC1-4アルキルオキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノまたはアミノカルボニルで置換されてもよいC1-4アルキル;C1-4アルキルカルボニル;C1-4アルキルオキシカルボニル;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルであり;
R12は、水素またはC1-4アルキルであり;
R13およびR14はそれぞれ独立して、場合によりシアノまたはアミノカルボニルで置換されてもよいC1-6アルキル、場合によりシアノまたはアミノカルボニルで置換されてもよいC2-6アルケニル、場合によりシアノまたはアミノカルボニルで置換されてもよいC2-6アルキニルであり;
R15は、シアノまたはアミノカルボニルで置換されたC1-6アルキルであり;
R16は、場合によりシアノまたはアミノカルボニルで置換されてもよいC1-6アルキル、またはR7であり;
pは、1または2であり;
アリールは、フェニル、またはハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルオキシカルボニル、C1-6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1-6アルキル、ポリハロC1-6アルキルオキシ、アミノカルボニル、R7または−X3−R7からそれぞれ独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換で置換されたフェニルであるが、
ただし、以下の化合物
1,2,4−トリアジン−6−カルボン酸、3,5−ビス[(4−メチルフェニル)アミノ]−、エチルエステル;
1,2,4−トリアジン−6−カルボン酸、3,5−ビス[(4−ニトロフェニル)アミノ]−、エチルエステル;
N,N'−ビス(4−クロロフェニル)−6−フルオロ−1,2,4−トリアジン−3,5−ジアミンは含まない
の化合物、そのN−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、四級アミンまたは立体化学的異性体に関する。
−a1=a2−a3=a4−は、式
−CH=CH−CH=CH− (a−1);
−N=CH−CH=CH− (a−2);
−N=CH−N=CH− (a−3);
−N=CH−CH=N− (a−4);
−N=N−CH=CH− (a−5);
の二価の基を表し;
−b1=b2−b3=b4−は、式
−CH=CH−CH=CH− (b−1);
−N=CH−CH=CH− (b−2);
−N=CH−N=CH− (b−3);
−N=CH−CH=N− (b−4);
−N=N−CH=CH− (b−5);
の二価の基を表し;
nは0、1、2、3であり、そして−a1=a2−a3=a4−が(a−1)である場合、nは4であることもでき;
mは0、1、2、3であり、そして−b1=b2−b3=b4−が(b−1)である場合、mは4であることもでき;
R1は、水素;アリール;ホルミル;C1-6アルキルカルボニル;C1-6アルキル;C1-6アルキルオキシカルボニル;ホルミル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルオキシで置換されたC1-6アルキル;C1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたC1-6アルキルオキシC1-6アルキルカルボニルであり;
各R2は独立して、ヒドロキシ;ハロ;場合によりハロ、シアノまたは−C(=O)R6からそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されてもよいC1-6アルキル;C3-7シクロアルキル;場合によりハロ、シアノまたは−C(=O)R6からそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されてもよいC2-6アルケニル;場合によりハロ、シアノまたは−C(=O)R6からそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されてもよいC2-6アルキニル;C1-6アルキルオキシカルボニル;カルボキシル;シアノ;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ;ポリハロメチル;ポリハロメチルチオ;−S(=O)pR6;−NH−S(=O)pR6;−C(=O)R6;−NHC(=O)H;−C(=O)NHNH2;NHC(=O)R6;C(=NH)R6であり;
R2aは、シアノ;アミノカルボニル;アミノ;C1-6アルキル;ハロ;C1-6アルキルオキシ(ここでC1-6アルキルは場合によりシアノにより置換されることができる);NHR13;NR13R14;−C(=O)NHR13;−C(=O)NR13R14;−C(=O)−R15;−CH=N−NH−C(=O)−R16;ハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1-6アルキルまたはR7からそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されたC1-6アルキル;ヒドロキシ、およびハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1-6アルキルまたはR7から選択される第2の置換基で置換されたC1-6アルキル;場合によりハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1-6アルキルまたはR7からそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されてもよいC1-6アルキルオキシC1-6アルキル;ハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1-6アルキルまたはR7からそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されたC2-6アルケニル;ハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1-6アルキルまたはR7からそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されたC2-6アルキニル;−C(=N−O−R8)−C1-4アルキル;R7または−X3−R7であり;
X1は、−NR1−、−NH−NH−、−N=N−、−O−、−C(=O)−、−CHOH−、−S−、−S(=O)p−、−X2−C1-4アルカンジイル−または−C1-4アルカンジイル−X2−であり;
X2は、−NR1−、−NH−NH−、−N=N−、−O−、−C(=O)−、C1-4アルカンジイル、−CHOH−、−S−、−S(=O)p−であり;
R3は、シアノ;アミノカルボニル;アミノ;C1-6アルキル;ハロ;C1-6アルキルオキシ(ここでC1-6アルキルは場合によりシアノにより置換されることができる);NHR13;NR13R14;−C(=O)NHR13;−C(=O)NR13R14;−C(=O)−R15;−CH=N−NH−C(=O)−R16;ハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1-6アルキルまたはR7からそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されたC1-6アルキル;ヒドロキシ、およびハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1-6アルキルまたはR7から選択される第2の置換基で置換されたC1-6アルキル;場合によりハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1-6アルキルまたはR7からそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されてもよいC1-6アルキルオキシC1-6アルキル;ハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1-6アルキルまたはR7からそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されるC2-6アルケニル;ハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1-6アルキルまたはR7からそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されたC2-6アルキニル;−C(=N−O−R8)−C1-4アルキル;R7または−X3−R7であり;
X3は、−NR1−、−NH−NH−、−N=N−、−O−、−C(=O)−、−S−、−S(=O)p−、−X2−C1-4アルカンジイル−、−C1-4アルカンジイル−X2a−、−C1-4アルカンジイル−X2b−C1-4アルカンジイル、−C(=N−OR8)−C1-4アルカンジイル−であり;
X2aは、−NH−NH−、−N=N−、−O−、−C(=O)−、−S−、−S(=O)p−であり;そして
X2bは、−NH−NH−、−N=N−、−C(=O)−、−S−、−S(=O)p−であり;
R4は、ハロ;ヒドロキシ;場合によりハロ、シアノまたは−C(=O)R6からそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されてもよいC1-6アルキル;場合によりハロ、シアノまたは−C(=O)R6からそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されてもよいC2-6アルケニル;場合によりハロ、シアノまたは−C(=O)R6からそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されてもよいC2-6アルキニル;C3-7シクロアルキル;C1-6アルキルオキシ;シアノ;ニトロ;ポリハロC1-6アルキル;ポリハロC1-6アルキルオキシ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノカルボニル;C1-6アルキルオキシカルボニル;C1-6アルキルカルボニル;ホルミル;アミノ;モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノまたはR7であり;
R5は、水素;ハロ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノカルボニル;アミノ;C1-6アルキルオキシカルボニル;C1-6アルキルオキシカルボニルアミノ;ポリハロC1-6アルキル;場合によりシアノ、ヒドロキシ、ハロ、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルチオまたはS(=O)p−C1-6アルキルで置換されてもよいC1-6アルキル;場合によりシアノ、ヒドロキシ、ハロ、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルチオまたはS(=O)p−C1-6アルキルで置換されてもよいC2-6アルケニル;場合によりシアノ、ヒドロキシ、ハロ、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルチオまたはS(=O)p−C1-6アルキルで置換されてもよいC2-6アルキニルであり;
R6は,C1-4アルキル,アミノ、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノまたはポリハロC1-4アルキルであり;
R7は、単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分飽和もしくは芳香族炭素環、または単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分飽和もしくは芳香族複素環であり、ここで該各炭素環式または複素環式環系は場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、ホルミル、C1-6アルキルカルボニル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルオキシカルボニル、C1-6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1-6アルキル、ポリハロC1-6アルキルオキシ、アミノカルボニル、−CH(=N−O−R8)、R7a、−X3−R7aまたはR7a−C1-4アルキルからそれぞれ独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されることができ;
R7aは、単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分飽和もしくは芳香族炭素環、または単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分飽和もしくは芳香族複素環であり、ここで該各炭素環式または複素環式環系は場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、ホルミル、C1-6アルキルカルボニル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルオキシカルボニル、C1-6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1-6アルキル、ポリハロC1-6アルキルオキシ、アミノカルボニル、−CH(=N−O−R8)から独立してそれぞれ選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されることができ;
R8は、水素、C1-4アルキル、アリールまたはアリールC1-4アルキルであり;
R9およびR10は、それぞれ独立して水素;ヒドロキシ;C1-6アルキル;C1-6アルキルオキシ;C1-6アルキルカルボニル;C1-6アルキルオキシカルボニル;アミノ;モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ;モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノカルボニル;−CH(=NR11)またはR7であり、ここで前記の各C1-6アルキル基は場合により、そしてそれぞれ独立して、ヒドロキシ、C1-6アルキルオキシ、ヒドロキシC1-6アルキルオキシ、カルボキシル、C1-6アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−S(=O)pR6、−NH−S(=O)pR6、−C(=O)R6、−NHC(=O)H、−C(=O)NHNH2、−NHC(=O)R6、−C(=NH)R6、R7からそれぞ独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されることができるか;あるいは
R9およびR10は一緒になって式
−CH2−CH2−CH2−CH2− (d−1)
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2− (d−2)
−CH2−CH2−O−CH2−CH2− (d−3)
−CH2−CH2−S−CH2−CH2− (d−4)
−CH2−CH2−NR12−CH2−CH2− (d−5)
−CH2−CH=CH−CH2− (d−6)
=CH−CH=CH−CH=CH− (d−7)
の二価もしくは三価の基を形成することができ;
R11は、シアノ;場合によりC1-4アルキルオキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノまたはアミノカルボニルで置換されてもよいC1-4アルキル;C1-4アルキルカルボニル;C1-4アルキルオキシカルボニル;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルであり;
R12は、水素またはC1-4アルキルであり;
R13およびR14はそれぞれ独立して、場合によりシアノまたはアミノカルボニルで置換されてもよいC1-6アルキル、場合によりシアノまたはアミノカルボニルで置換されてもよいC2-6アルケニル、場合によりシアノまたはアミノカルボニルで置換されてもよいC2-6アルキニルであり;
R15は、シアノまたはアミノカルボニルで置換されたC1-6アルキルであり;
R16は、場合によりシアノまたはアミノカルボニルで置換されてもよいC1-6アルキル、またはR7であり;
pは、1または2であり;
アリールは、フェニル、またはハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルオキシカルボニル、C1-6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1-6アルキル、ポリハロC1-6アルキルオキシ、アミノカルボニル、R7または−X3−R7からそれぞれ独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換で置換されたフェニルである、
を有し、そのN−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、四級アミンまたは立体化学的異性体である。
チニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等のような三重結合を含む2〜6個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖炭化水素基と定義する;単環式、二環式または三環式の飽和炭素環は、1、2もしくは3個の環からなる環系を表し、該環系は炭素原子のみからなり、そして該環系は単結合のみを含む;単環式、二環式または三環式の部分飽和炭素環は、1、2もしくは3個の環からなる環系を表し、該環系は炭素原子のみからなり、そして少なくとも1つの二重結合を含んでなるが、ただし環系は芳香族環系ではない;単環式、二環式または三環式の芳香族炭素環は、1、2もしくは3個の環からなる芳香族環系を表し、該環系は炭素原子のみからなる;用語「芳香族」は当業者には周知であり、そして4n+2電子、すなわち6、10、14等のπ電子の環状に共役した系を表す(ヒュッケルの法則);単環式、二環式または三環式の飽和複素環は、1、2もしくは3個の環からなり、そしてO、NまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含んでなる環系を表し、該環系は単結合のみを含む;単環式、二環式または三環式の部分飽和複素環は、1、2もしくは3個の環からなり、そしてO、NまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子および少なくとも1つの二重結合を含んでなる環系を表すが、ただし該環系は芳香族環系ではない;単環式、二環式または三環式の芳香族複素環は、1、2もしくは3個の環からなり、そしてO、NまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含んでなる芳香族環系を表す。
インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ピロロピリジル、チエノピリジル、フロピリジル、イソチアゾロピリジル、チアゾロピリジル、イソキサゾロピリジル、オキサゾロピリジル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル、ピロロピラジニル、チエノピラジニル、フロピラジニル、イソチアゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、イソキサゾロピラジニル、オキサゾロピラジニル、ピラゾロピラジニル、イミダゾピラジニル、ピロロピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、イソチアゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、イソキサゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリミジニル、ピロロピリダジニル、チエノピリダジニル、フロピリダジニル、イソチアゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、イソキサゾロピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、ピラゾロピリダジニル、イミダゾピリダジニル、オキサジアゾロピリジル、チアジアゾロピリジル、トリアアゾロピリジル、オキサジアゾロピラジニル、チアジアゾロピラジニル、トリアゾロピラジニル、オキサジアゾロピリミジニル、チアジアゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、オキサジアゾロピリダジニル、チアジアゾロピリダジニル、トリアゾロピリダジニル、イミダゾオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾイミダゾリル、イソキサゾロトリアジニル、イソチアゾロトリアジニル、ピラゾロトリアジニル、オキサゾロトリアジニル、チアゾロトリアジニル、イミダゾトリアジニル、オキサジアゾロトリアジニル、チアジアゾロトリアジニル、トリアゾロトリアジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル等である。
。
て存在することができると考えられる。
を有する式(I)のそれら化合物、そのN−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、四級アミンまたは立体化学的異性体である。
を有する式(I)のそれら化合物、そのN−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、四級アミンまたは立体化学的異性体である。
を有する式(I)のそれら化合物、そのN−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、四級アミンまたは立体化学的異性体である。
を有する式(I)のそれら化合物、そのN−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、四級アミンまたは立体化学的異性体を包含する。
を有する式(I)のそれら化合物、そのN−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、四級アミンまたは立体化学的異性体を包含する。
a)mが1、2または3、特に2または3、さらに特別には2であり、さらに一層特別にはmが2であり、そして該2つのR4置換基が、X1部分に関して2および6位(オルト位)に配置され;
b)mが0であり;
c)mが0であり、そしてR3がシアノまたはアミノカルボニルであり;
d)X1が−NR1−、−O−、−C(=O)−、C1−4アルカンジイル、−CHOH−、−S(=O)pまたはSであり;特に−NR1−、OまたはSであり;
e)nが0であり;
f)nが1、2または3、特に2または3、さらに特別には2であり、さらに一層特別にはnが2であり、そして該2つのR2置換基が、NR1−リンカーに関して2および6位(オルト位)に配置され;
g)nが2であり、そしてR2aがシアノ、アミノカルボニル、場合によりシアノもしくはアミノカルボニルで置換されてもよいC1−6アルキル、または場合によりシアノもしくはアミノカルボニルで置換されてもよいC2−6アルケニルであり;
h)R2aがシアノ、アミノカルボニル、シアノもしくはアミノカルボニルで置換されるC1−6アルキル、またはシアノもしくはアミノカルボニルで置換されるC2−6アルケニルであり;特にシアノであり;
i)R3がNHR3;NR13R14;−C(=O)−NHR13;−C(=O)−NR13R14;−C(=O)−R15;−CH=N−NH−C(=O)−R16;シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルまたはR7からそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されるC1−6アルキル;ヒドロキシ、およびシアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルまたはR7から選択される第2の置換基で置換されるC1−6アルキル;場合によりシアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルまたはR7からそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されてもよいC1−6アルキルオキシC1−6アルキル;ハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルまたはR7からそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されたC2−6アルケニル;ハロ、シ
アノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1−6アルキルまたはR7からそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されたC2−6アルキニル;−C(=N−O−R8)−C1−4アルキル;R7または−X3−R7である。
a)R1が水素であり;
b)X1がNH、SまたはOであり;
c)R5が水素、C1−6アルキルまたはハロであり;
d)R2aまたはR2がハロ、シアノ、アミノカルボニル、C1−6アルキルオキシ、C1−6アルキル、シアノで置換されるC1−6アルキルまたはシアノで置換されるC2−6アルケニルであり;
e)nが0または2であり;
f)R3がC1−6アルキル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1−4
アルキル)アミノカルボニル;シアノまたはアミノカルボニルで置換されるC1−6アルキル;シアノまたはアミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニルまたはC(=O)NR9R10で置換されるC2−6アルケニルであり、ここでR9およびR10は一緒になり;ハロ;場合によりシアノで置換されてもよいC1−6アルキルオキシであり;
g)mが0であり、そしてR3がシアノまたはアミノカルボニルであり;
h)mが2であり、そしてR4がC1−6アルキル、ハロ、C1−6アルキルオキシ、シアノで置換されるC1−6アルキル;特に該R4置換基は、X1リンカーに関して2および6位に配置される。
のような適切な塩基、および例えばアセトンまたはテトラヒドロフランのような適切な溶媒の存在下で反応させることにより調製することができる。
ヌクレオシド系逆転写酵素インヒビターに対する耐性を獲得したHIV−1株に対する活性を示す。技術的に知られている非ヌクレオシド系逆転写酵素インヒビターは、本化合物以外であり、そして当業者に知られている非ヌクレオシド系逆転写酵素インヒビターであり、特に大量販売用の非ヌクレオシド系逆転写酵素インヒビターである。本化合物はヒトα−1酸性糖タンパク質に対する結合親和性がほとんど無いか、または無く;ヒトα−1酸性糖タンパク質は本化合物の抗HIV活性に影響を及ぼさないか、わずかに弱い影響を及ぼすだけである。
合、適当な液体担体、沈殿防止剤等を使用することができる。また含まれるのは、使用直前に液体形の調製物に転換されることを意図する固体形の調製物である。皮下投与に適する組成物では、担体は場合により浸透強化剤および/または適当な湿潤剤を、場合により任意の性質の適当な添加剤をわずかな比率で組み合わせて含んで成り、この添加剤は皮膚に対して有意な有害効果を引き起こさない。該添加剤は皮膚への投与を容易にし、かつ/または所望の組成物を調製するために役立つことができる。これらの組成物は、種々の方法、例えば経皮的パッチとして、スポット-オン(spot−on)として、軟膏として投与することができる。本発明の化合物は、吸入または通気を介して投与するために当該技術分野で使用されている方法および製剤により、吸入または通気を介して投与してもよい。このように一般に本発明の化合物は、溶液、懸濁液または乾燥粉末の状態で肺に投与することができる。経口または鼻による吸入または通気を介する溶液、懸濁液または乾燥粉末の送達のために開発された任意のシステムが、本化合物の投与に適している。
(uniform)または均一(homogenous)であるか、あるいは熱力学的に1相からなると定義されるような時、そのような固体分散物は「固体溶液(solid solution)」と呼ばれる。固体溶液は、中の成分が投与される生物に対して通常直ちに生物学的利用性となるので好適な物理系である。この利点は恐らく、該固体溶液が胃腸液のような液体媒質と接触した時に液体溶液を容易に形成できることにより説明することができる。溶解の容易さは、少なくとも一部は固体溶液からの成分の溶解に必要なエネルギーが、結晶または微結晶の固体相から成分が溶解するために要するエネルギーよりも少ないという事実に起因し得る。
a)式(I)の化合物および水溶性ポリマーを適切な溶媒に、場合によっては高温で溶解し;
b)a)点で生じる溶液を、場合により真空下で溶媒が蒸発するまで加熱する。溶液は薄いフィルムを形成し、そしてそこから溶媒を蒸発させるように大きな表面に注ぐことができる。
a)式(I)の化合物および適切な水溶性ポリマーを混合し;
b)場合により添加剤をこのように得られた混合物とブレンドし;
c)このように得られたブレンドを均一なメルトが得られるまで加熱および配合し;
d)このように得られたメルトを1または複数のノズルに通し;そして
e)メルトを凝固するまで冷却する。
ることができる。
効な毎日の量は、処置する個体の応答に依存して、かつ/または本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して減らしても、増やしてもよい。したがって上に挙げた有効な毎日の量の範囲は単に指針であり、そして本発明の範囲または使用をどのようにも限定することを意図していない。
ノホビル等;リボヌクレオチドレダクターゼインヒビター、例えばヒドロキシウレア等のような既知の抗−レトロウイルス化合物であることができる。
今後、“DMSO”はジメチルスルフォキシドと定義し、“TFA”はトリフルオロ酢酸と定義し、“DMF”はN,N−ジメチルホルムアミドと定義し、そして“THF”はテトラヒドロフランと定義する。
A.中間体化合物の調製
実施例A1
a)中間体1の調製
して濾過し、メタノールおよびEt2Oで洗浄し(2x)、そして減圧下にて35℃で乾燥させた。収量:9.99g(90.9%)の中間体1。
b)中間体2の調製
c)中間体3の調製
実施例A2
a)中間体4の調製
b)中間体5の調製
高真空下で乾燥させた。DMF(150ml)を加え、そして混合物を80℃で一晩加熱した。DMFを蒸発させ、そして残渣を高真空下で乾燥させた。残渣をメタノール(75ml)中で撹拌し、そして一晩、冷却器に入れた。沈殿を濾過した。収量:1.60g(39.6%)の中間体5。
実施例A3
a)中間体6の調製
b)中間体7の調製
実施例A4
a)中間体8の調製
b)中間体9の調製
実施例A5
a)中間体10の調製
b)中間体11の調製
c)中間体12(E)および13(Z)の調製
実施例A6−1
a)中間体14の調製
b)中間体15の調製
2)中間体14(3.44g、20ミリモル)をEtOH(20ml)に溶解した。10%Pd/C(0.300g)を加え、そして混合物を室温で24時間、水素化し、その後、セライト上で濾過した。溶媒を蒸発させた。収量:3.21gの中間体15(92%)
。
実施例A6−2
a)中間体30の調製
b)中間体29の調製
実施例A7
中間体16の調製
実施例A8
a)中間体17の調製
b)中間体18の調製
c−1)中間体31の調製
c−2)中間体28の調製
d)中間体32の調製
実施例A9
中間体20の調製
実施例A10
a)中間体21の調製
に冷却し、濾過した。トルエンは5%EtOAc(トルエン中)を使用してシリカで精製した。生成物をジイソプロピルエーテル/n−ヘプタン中で超音波処置し、そして濾過した。収量:0.45gの中間体21(65%)。
b)中間体22の調製
実施例A11
a)中間体23の調製
b)中間体24の調製
実施例A12
a)中間体25の調製
b)中間体26の調製
実施例A13
中間体33の調製
で処理した。水溶液をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、そして蒸発させた。収率:95%の中間体33。
実施例A14
a)中間体34の調製
b)中間体35の調製
B.最終化合物の調製
実施例B1
a)化合物1の調製
b)化合物36の調製
c)化合物58の調製
実施例B2
a)化合物3の調製
濾過した。収量:0.05gの化合物3。固体を0.2mmHgで室温にて16時間乾燥させた。
b)化合物48の調製
第2工程:KO−tBu(27mg)をTHF(6ml)に溶解し、そして中間体17(1.5当量;上で調製したトリアジンクロライドに対する比)(A8aに従い調製)の溶液に加えた。1時間後、上で調製した60mgのトリアジンクロライド溶液(THF中)を脱プロトン化フェノールに加え、そして混合物を3日間撹拌した。その後、反応混合物をEtOAc/H2O/ブライン:2/1/1(200ml)に注いだ。有機画分を乾燥させ(ブラインおよびNa2SO4)、そして蒸発させた。生成物はアセトン中で沈殿し、そして濾過した。残渣は溶出液としてCH2Cl2/n−ヘプタン/EtOAc/MeOH 50/30/20/2を使用する調製用TLCにより精製した。収量:0.05gの化合物48(41%)。
実施例B3
a)化合物44の調製
てカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量:0.454gの化合物44。
b)化合物79の調製
実施例B4
化合物49の調製
実施例B5
a)化合物74の調製
b)化合物75の調製
実施例B6
化合物62の調製
1.融点
[MH+]はプロトン化化合物の質量である(化学イオン化質量分析)
本化合物の薬理活性は、以下の試験の1つを使用して調査した(表4の最も右カラムに示す)。
試験A
抗HIV剤のインビトロ評価に関しては、迅速で感度があり、そして自動化されたアッセイ手順を使用した。以前に(Koyanagi et al.,Int.J.Cancer,36,445−451,1985)HIV感染に対して高度に感受性で、しかも寛容であると示された、HIV−1で形質転換したT4−細胞株であるMT−4を、標的細胞株として使用した。HIVが誘導する細胞病理学上の効果を終点として使用した。両HIVおよびモック感染細胞の生存能は、3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)のその場での減少を介して分光光学的に評価した。50%の細胞傷害濃度(CC50、Mで)は、モック感染した対照サンプルの吸収が50%まで減少する化合物の濃度と定めた。HIV感染細胞で化合物によりなされる保護のパーセントは、以下の式により算出した:
(OD T ) HIV −(OD C ) HIV
(ODC)MOCK−(ODC)HIV %で表す、
ここで(ODT)HIVは、HIV感染細胞における所定濃度の試験化合物で測定される光学密度であり;(ODC)HIVは、対照の未処置HIV感染細胞について測定される光学密度であり;(ODC)MOCKは、対照の未処置モック感染細胞について測定される光学密度であり;すべての光学密度値は、540nmで測定された。上記式に従い50%保護を達成する用量を、50%阻止濃度(IC50、Mで)と定めた。CC50対IC50の比は、感受性指数(SI)と定めた。
試験B
以前に(Koyanagi et al.,Int.J.Cancer,36,445−451,1985)HIV感染に対して高度に感受性で、しかも寛容であると示された、HIV−1で形質転換したT4−細胞株であるMT−4を、標的細胞株として使用した。これらの細胞では、GFP(および特異的プロモーター) を用いて操作して、進行中のHIV感染を蛍光的に測定した。同細胞で細胞傷害性も測定するが、構成的プロモーター下のGFPを用いて操作した。HIV感染細胞の感染(またはその阻害)およびモック感染細胞の蛍光は、2つの上に挙げた細胞株が生成する蛍光GFPシグナルにより評価した。
Claims (23)
- 式:
nは1、2、3または4であり;
mは1、2、3または4であり;
R1は、水素;アリール;ホルミル;C1-6アルキルカルボニル;C1-6アルキル;C1-6アルキルオキシカルボニル;ホルミル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニルオキシで置換されたC1-6アルキル;C1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたC1-6アルキルオキシC1-6アルキルカルボニルであり;
各R2は独立して、水素;ヒドロキシ;ハロ;場合によりハロ、シアノまたは−C(=O)R6からそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されてもよいC1-6アルキル;C3-7シクロアルキル;場合によりハロ、シアノまたは−C(=O)R6からそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されてもよいC2-6アルケニル;場合によりハロ、シアノまたは−C(=O)R6からそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されてもよいC2-6アルキニル;C1-6アルキルオキシカルボニル;カルボキシル;シアノ;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ;ポリハロメチル;ポリハロメチルチオ;−S(=O)pR6;−NH−S(=O)pR6;−C(=O)R6;−NHC(=O)H;−C(=O)NHNH2;NHC(=O)R6;C(=NH)R6であり;
R2aおよびR3は各々独立して、シアノ;アミノカルボニル;アミノ;C1-6アルキル;ハロ;C1-6アルキルオキシ(ここでC1-6アルキルは場合によりシアノにより置換されることができる);NHR13;NR13R14;−C(=O)NHR13;−C(=O)NR13R14;−C(=O)−R15;−CH=N−NH−C(=O)−R16;ハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1-6アルキルまたはR7からそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されたC1-6アルキル;ヒドロキシ、およびハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1-6アルキルまたはR7から選択される第2の置換基で置換されたC1-6アルキル;場合によりハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1-6アルキルまたはR7からそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されてもよいC1-6アルキルオキシC1-6アルキル;ハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1-6アルキルまたはR7からそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されたC2-6アルケニル;ハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1-6アルキルまたはR7からそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されたC2-6アルキニル;−C(=N−O−R8)−C1-4アルキル;R7または−X3−R7であり;
X1は、−NR1−、−NH−NH−、−N=N−、−O−、−C(=O)−、C1-4アルカンジイル、−CHOH−、−S−、−S(=O)p−、−X2−C1-4アルカンジイル−または−C1-4アルカンジイル−X2−であり;
X2は、−NR1−、−NH−NH−、−N=N−、−O−、−C(=O)−、−CHOH−、−S−、−S(=O)p−であり;
X3は、−NR1−、−NH−NH−、−N=N−、−O−、−C(=O)−、−S−、−S(=O)p−、−X2−C1-4アルカンジイル−、−C1-4アルカンジイル−X2a−、−C1-4アルカンジイル−X2b−C1-4アルカンジイル、−C(=N−OR8)−C1-4アルカンジイル−であり;
X2aは、−NH−NH−、−N=N−、−O−、−C(=O)−、−S−、−S(=O)p−であり;そして
X2bは、−NH−NH−、−N=N−、−C(=O)−、−S−、−S(=O)p−であり;
R4は、水素;ハロ;ヒドロキシ;場合によりハロ、シアノまたは−C(=O)R6からそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されてもよいC1-6アルキル;場合によりハロ、シアノまたは−C(=O)R6からそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されてもよいC2-6アルケニル;場合によりハロ、シアノまたは−C(=O)R6からそれぞれ独立して選択される1または複数の置換基で置換されてもよいC2-6アルキニル;C3-7シクロアルキル;C1-6アルキルオキシ;シアノ;ニトロ;ポリハロC1-6アルキル;ポリハロC1-6アルキルオキシ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノカルボニル;C1-6アルキルオキシカルボニル;C1-6アルキルカルボニル;ホルミル;アミノ;モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノまたはR7であり;
R5は、水素;ハロ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノカルボニル;アミノ;C1-6アルキルオキシカルボニル;C1-6アルキルオキシカルボニルアミノ;ポリハロC1-6アルキル;場合によりシアノ、ヒドロキシ、ハロ、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルチオまたはS(=O)p−C1-6アルキルで置換されてもよいC1-6アルキル;場合によりシアノ、ヒドロキシ、ハロ、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルチオまたはS(=O)p−C1-6アルキルで置換されてもよいC2-6アルケニル;場合によりシアノ、ヒドロキシ、ハロ、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルチオまたはS(=O)p−C1-6アルキルで置換されてもよいC2-6アルキニルであり;
R6は,C1-4アルキル,アミノ、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノまたはポリハロC1-4アルキルであり;
R7は、単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分飽和もしくは芳香族炭素環、または単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分飽和もしくは芳香族複素環であり、ここで該各炭素環式または複素環式環系は場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、ホルミル、C1-6アルキルカルボニル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルオキシカルボニル、C1-6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1-6アルキル、ポリハロC1-6アルキルオキシ、アミノカルボニル、−CH(=N−O−R8)、R7a、−X3−R7aまたはR7a−C1-4アルキルからそれぞれ独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されることができ;
R7aは、単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分飽和もしくは芳香族炭素環、または単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分飽和もしくは芳香族複素環であり、ここで該各炭素環式または複素環式環系は場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、ホルミル、C1-6アルキルカルボニル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルオキシカルボニル、C1-6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1-6アルキル、ポリハロC1-6アルキルオキシ、アミノカルボニル、−CH(=N−O−R8)から独立してそれぞれ選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されることができ;
R8は、水素、C1-4アルキル、アリールまたはアリールC1-4アルキルであり;
R9およびR10は、それぞれ独立して水素;ヒドロキシ;C1-6アルキル;C1-6アルキルオキシ;C1-6アルキルカルボニル;C1-6アルキルオキシカルボニル;アミノ;モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ;モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノカルボニル;−CH(=NR11)またはR7であり、ここで前記の各C1-6アルキル基は場合により、そしてそれぞれ独立して、ヒドロキシ、C1-6アルキルオキシ、ヒドロキシC1-6アルキルオキシ、カルボキシル、C1-6アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−S(=O)pR6、−NH−S(=O)pR6、−C(=O)R6、−NHC(=O)H、−C(=O)NHNH2、−NHC(=O)R6、−C(=NH)R6、R7からそれぞれ独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されることができるか;あるいは
R9およびR10は一緒になって式
−CH2−CH2−CH2−CH2− (d−1)
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2− (d−2)
−CH2−CH2−O−CH2−CH2− (d−3)
−CH2−CH2−S−CH2−CH2− (d−4)
−CH2−CH2−NR12−CH2−CH2− (d−5)
−CH2−CH=CH−CH2− (d−6)
=CH−CH=CH−CH=CH− (d−7)
の二価または三価の基を形成することができ;
R11は、シアノ;場合によりC1-4アルキルオキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノまたはアミノカルボニルで置換されてもよいC1-4アルキル;C1-4アルキルカルボニル;C1-4アルキルオキシカルボニル;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルであり;
R12は、水素またはC1-4アルキルであり;
R13およびR14はそれぞれ独立して、場合によりシアノまたはアミノカルボニルで置換されてもよいC1-6アルキル、場合によりシアノまたはアミノカルボニルで置換されてもよいC2-6アルケニル、場合によりシアノまたはアミノカルボニルで置換されてもよいC2-6アルキニルであり;
R15は、シアノまたはアミノカルボニルで置換されたC1-6アルキルであり;
R16は、場合によりシアノまたはアミノカルボニルで置換されてもよいC1-6アルキル、またはR7であり;
pは、1または2であり;
アリールは、フェニル、またはハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、アミノC1-6アルキル、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルオキシカルボニル、C1-6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1-6アルキル、ポリハロC1-6アルキルオキシ、アミノカルボニル、R7または−X3−R7からそれぞれ独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換で置換されたフェニルであるが、
ただし、以下の化合物
1,2,4−トリアジン−6−カルボン酸、3,5−ビス[(4−メチルフェニル)アミノ]−、エチルエステル;
N,N"−ビス(4−クロロフェニル)−6−フルオロ−1,2,4−トリアジン−3,5−ジアミンは含まない
の化合物、その製薬学的に許容され得る付加塩または立体化学的異性体。 - R4またはR2の少なくとも1つが水素以外である、請求項1に記載の化合物。
- R1が水素である、請求項1ないし4のいずれかに記載の化合物。
- X1がNH、SまたはOである、請求項1ないし5のいずれかに記載の化合物。
- R5が水素、C1-6アルキルまたはハロである、請求項1ないし6のいずれかに記載の化合物。
- R2aがシアノ、アミノカルボニル、場合によりシアノまたはアミノカルボニルにより置換されてもよいC1-6アルキル、場合によりシアノまたはアミノカルボニルにより置換されてもよいC2-6アルケニルである、請求項1ないし7のいずれか1項に記載の化合物。
- nが2である、請求項1、2、5ないし8のいずれかに記載の化合物。
- R3がC1-6アルキル;シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノカルボニル;シアノまたはアミノカルボニルで置換されるC1-6アルキル;シアノまたはアミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ(C1-4アルキル)アミノカルボニルまたはC(=O)NR9R10で置換されるC2-6アルケニルであり、ここでR9およびR10は一緒になり;ハロ;場合によりシアノで置換されてもよいC1-6アルキルオキシである、請求項1ないし9のいずれかに記載の化合物。
- R4が水素であり、R3がシアノまたはアミノカルボニルである、請求項1、2、5ないし10のいずれかに記載の化合物。
- R3がシアノまたはアミノカルボニルである、請求項4に記載の化合物。
- mが2であり、そしてR4がC1-6アルキル、ハロ、C1-6アルキルオキシ、シアノで置換されるC1-6アルキルである、請求項1、2、5ないし10のいずれかに記載の化合物。
- R 4 置換基が、X 1 リンカーに関して2および6位に配置される、請求項13に記載の化合物。
- R4がC1-6アルキル、ハロ、C1-6アルキルオキシ、シアノで置換されるC1-6アルキルである、請求項3に記載の化合物。
- R2aがシアノ、アミノカルボニル、場合によりシアノまたはアミノカルボニルで置換されるC1-6アルキル、場合によりシアノまたはアミノカルボニルで置換されるC2-6アルケニルである、請求項1ないし7および9ないし15のいずれかに記載の化合物。
- 薬剤として使用するための請求項1ないし16のいずれか1項に記載の化合物。
- 化合物が請求項1ないし16のいずれか1項に定義した化合物である、請求項18に記載の使用。
- 薬剤耐性HIV感染を処置または防止するための薬剤を製造するための請求項18または19に記載の使用。
- HIV感染が多剤耐性である、請求項20に記載の使用。
- 製薬学的に許容され得る担体および有効成分として治療に有効な量の請求項1ないし16のいずれか1項に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
- 治療に有効な量の請求項1ないし16のいずれか1項に記載の化合物を、製薬学的に許容され得る担体と完全に混合することを特徴とする、請求項22に記載の製薬学的組成物の調製法。
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WO2016044445A2 (en) | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | sGC STIMULATORS |
WO2017211303A1 (en) | 2016-06-07 | 2017-12-14 | Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. | Novel heterocyclic derivatives useful as shp2 inhibitors |
US10988466B2 (en) | 2017-03-23 | 2021-04-27 | Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. | Heterocyclic derivatives useful as SHP2 inhibitors |
WO2021071984A1 (en) * | 2019-10-08 | 2021-04-15 | Skyhawk Therapeutics, Inc. | Compounds for modulating splicing |
WO2021127643A1 (en) | 2019-12-20 | 2021-06-24 | Tenaya Therapeutics, Inc. | Fluoroalkyl-oxadiazoles and uses thereof |
CN111333543B (zh) * | 2020-04-17 | 2022-09-16 | 武汉工程大学 | 一种利匹韦林中间体的合成方法 |
CN115745848A (zh) * | 2022-12-07 | 2023-03-07 | 上海优合生物科技有限公司 | 一种氨基胍的加工合成工艺 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH10114759A (ja) * | 1996-10-01 | 1998-05-06 | Janssen Pharmaceut Nv | 置換ジアミノ−1,3,5−トリアジン誘導体 |
WO2001085700A2 (en) * | 2000-05-08 | 2001-11-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Hiv replication inhibiting pyrimidines and triazines |
JP2002509920A (ja) * | 1998-03-27 | 2002-04-02 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | Hivを阻害するピリミジン誘導体 |
JP2002511390A (ja) * | 1998-03-27 | 2002-04-16 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | Hiv感染の処置のための三基置換された1,3,5−トリアジン誘導体 |
JP2002529457A (ja) * | 1998-11-10 | 2002-09-10 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 2,4−二置換トリアジン誘導体 |
JP2002529456A (ja) * | 1998-11-10 | 2002-09-10 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | Hivの複製を阻害するピリミジン類 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3459731A (en) | 1966-12-16 | 1969-08-05 | Corn Products Co | Cyclodextrin polyethers and their production |
AU725204B2 (en) | 1995-11-23 | 2000-10-05 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Solid mixtures of cyclodextrins prepared via melt-extrusion |
AU741933B2 (en) | 1998-03-27 | 2001-12-13 | Lg Chemical Ltd. | Polyethoxylated ascorbic acid derivatives as a novel antioxidant and process for preparing thereof |
JP4251438B2 (ja) * | 2001-03-15 | 2009-04-08 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | Hiv阻害性ピラジノン誘導体 |
JO3429B1 (ar) | 2001-08-13 | 2019-10-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز |
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JP2002509920A (ja) * | 1998-03-27 | 2002-04-02 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | Hivを阻害するピリミジン誘導体 |
JP2002511390A (ja) * | 1998-03-27 | 2002-04-16 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | Hiv感染の処置のための三基置換された1,3,5−トリアジン誘導体 |
JP2002529457A (ja) * | 1998-11-10 | 2002-09-10 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 2,4−二置換トリアジン誘導体 |
JP2002529456A (ja) * | 1998-11-10 | 2002-09-10 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | Hivの複製を阻害するピリミジン類 |
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