JP5769733B2 - ピラゾロピリジンキナーゼ阻害剤 - Google Patents
ピラゾロピリジンキナーゼ阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5769733B2 JP5769733B2 JP2012551251A JP2012551251A JP5769733B2 JP 5769733 B2 JP5769733 B2 JP 5769733B2 JP 2012551251 A JP2012551251 A JP 2012551251A JP 2012551251 A JP2012551251 A JP 2012551251A JP 5769733 B2 JP5769733 B2 JP 5769733B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- independently
- optionally
- compound
- alkyl
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- VQTDJPJNXONHNE-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(C)(C(C1)NCCN1c(c(Cl)c1[Si](C)(C)C(C)(C)C)nc(-c2n[nH]c3ncccc23)c1F)OC(C)S(C)C Chemical compound CC(C)C(C)(C(C1)NCCN1c(c(Cl)c1[Si](C)(C)C(C)(C)C)nc(-c2n[nH]c3ncccc23)c1F)OC(C)S(C)C VQTDJPJNXONHNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
本出願は、2010年1月27日に出願された米国仮特許出願第61/298,649号および2010年11月4日に出願された米国仮特許出願第61/410,426号の利益を主張する。この米国仮特許出願第61/298,649号および米国仮特許出願第61/410,426号の両方が、参考として本明細書に援用される。
プロテインキナーゼは、細胞内の様々なシグナル伝達過程の制御に関与する構造的に関連した酵素の大きなファミリーを構成する(非特許文献1)。
本発明は、一般に、キナーゼ阻害剤として有用な化合物を提供する。一実施形態では、本発明の化合物は構造式I:
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
(項目1)
以下の構造式:
(式中、
Tは−NH−であるかまたは存在せず、
J c1 およびJ c2 はそれぞれ独立に、−CN、−F、−Cl、−OR、−CH 2 ORまたは−CF 3 であり、
U 1 、U 2 およびU 3 はそれぞれ独立に、−H、ZまたはJ b であり、U 1 、U 2 およびU 3 の1つ以下が−Hであるか、またはU 1 、U 2 およびU 3 のうちの2つが一緒になって、1つもしくは複数のJ e で独立に置換された0〜1個のヘテロ原子を有するC1〜C6シクロアルキル環を形成しており、
ZはY2−Q2であり、
Y2は存在しないか、または1つもしくは複数のJ d で任意選択で独立に置換されたC1〜6アルキルであり、
Q2は存在しないか、または1つもしくは複数のJ e で任意選択で独立に置換された0〜1個のヘテロ原子を有するC3〜C8シクロアルキルであり、Y2とQ2がどちらも存在しないことはなく、
各J b は独立に、−F、−OR、−CN、−CF 3 、−N(R) 2 、−C(O)N(R) 2 、1つまたは複数のJ a で任意選択で独立に置換されたC1〜6アルキルであり、
各J a は独立に、−F、−OR、−N(R) 2 または−C(O)N(R) 2 であり、
各J d は独立に、−OR、−CN、−C(O)N(R) 2 、−N(R) 2 またはFであり、
各J e は独立に、C1〜C6アルキル、−OR、−N(R) 2 CF 3 またはFであり、
各Rは−HまたはC1〜C6アルキルであり、
* で指定された炭素にキラル中心が存在する)
で表される化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目2)
U 1 がZであり、U 3 がJ b である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
U 1 およびU 2 がZであり、U 3 がJ b である、項目1または2のいずれか一項に記載の化合物。
(項目4)
Y2が1つまたは複数のJ d で任意選択で独立に置換されたC1〜C3アルキルであり、
Q2が存在しないか、または1つもしくは複数のJ e で任意選択で独立に置換されたC3〜C6アルキルであり、
各J d が独立に、−ORまたはFである、
項目1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
(項目5)
J b が−OHまたは−NH 2 である、項目1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
(項目6)
J b が−OHである、項目1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目7)
J c1 およびJ c2 がそれぞれ独立に、−CF 3 、−CN、−Fまたは−Clである、項目1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目8)
J c1 およびJ c2 がそれぞれ独立に、−Fまたは−Clである、項目1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
(項目9)
J c1 およびJ c2 がそれぞれ−Fである、項目1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目10)
J c1 がFでありJ c2 がClであるか、またはJ c1 がClでありJ c2 がFである、項目1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目11)
以下の構造式:
(式中、
Tは−CH 2 −、−CH(J b )−、−C(J b ) 2 −、−NH−または−N(J b )−であり、
tは0、1または2であり、
wは0または1であり、
各J c は独立に、CN、F、Cl、−OR、−CH 2 ORまたはCF 3 であり、
UはZまたはJ b であり、
ZはY2−Q2であり、
Y2は存在しないか、または1つもしくは複数のJ d で任意選択で独立に置換されたC1〜6アルキルであり、
Q2は存在しないか、または1つもしくは複数のJ e で任意選択で独立に置換された0〜1個のヘテロ原子を有するC3〜C8シクロアルキルであり、Y2とQ2がどちらも存在しないことはなく、
各J b は独立に、−F、−OR、−CN、−CF 3 、−N(R) 2 、−C(O)N(R) 2 、1つまたは複数のJ a で任意選択で独立に置換されたC1〜6アルキルであり、
各J a は独立に、−F、−OR、−N(R) 2 または−C(O)N(R) 2 であり、
各J d は独立に、−OR、−CN、−C(O)N(R) 2 、−N(R) 2 またはFであり、
各J e は独立に、−OR、CF 3 、−N(R) 2 またはFであり、
各Rは−HまたはC1〜C6アルキルである)
で表されるが、ただし、以下の式の化合物:
のどちらでもない化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目12)
表1から選択される構造式で表される化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目13)
項目1〜12のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体、補助剤またはビヒクルとを含む組成物。
(項目14)
被験体のプロテインキナーゼ媒介状態を治療または予防する方法であって、前記被験体に、有効量の項目1〜12のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩または組成物を投与することを含む方法。
(項目15)
前記プロテインキナーゼ媒介状態がPKC媒介状態である、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記PKC媒介状態がPKCθ媒介状態である、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記PKCθ媒介状態が、自己免疫疾患、炎症性疾患または増殖性もしくは過剰増殖性疾患である、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記PKCθ媒介状態が、ぜんそく、乾癬、関節炎、関節リウマチ、関節の炎症、多発性硬化症、糖尿病、炎症性腸疾患、移植片拒絶反応、T細胞白血病、リンパ腫および狼瘡からなる群から選択される、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記PKCθ媒介状態が自己免疫疾患である、項目17に記載の方法。
(項目20)
前記自己免疫疾患が、多発性硬化症、関節リウマチ、過敏性腸疾患からなる群から選択される、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記自己免疫疾患が多発性硬化症である、項目19に記載の方法。
(項目22)
前記自己免疫疾患が関節リウマチである、項目19に記載の方法。
(項目23)
前記自己免疫疾患が過敏性腸疾患である、項目19に記載の方法。
(項目24)
前記PKCθ媒介状態が、T細胞白血病およびリンパ腫からなる群から選択される、項目18に記載の方法。
(項目25)
構造式I
(式中、
Tは−NH−であるかまたは存在せず、
J c1 およびJ c2 はそれぞれ独立に、−CN、−F、−Cl、−OR、−CH 2 ORまたは−CF 3 であり、
U 1 、U 2 およびU 3 はそれぞれ独立に、−H、ZまたはJ b であり、U 1 、U 2 およびU 3 の1つ以下が−Hであるか、またはU 1 、U 2 およびU 3 のうちの2つが一緒になって、1つもしくは複数のJ e で独立に置換された0〜1個のヘテロ原子を有するC1〜C6シクロアルキル環を形成しおり、
ZはY2−Q2であり、
Y2は存在しないか、または1つもしくは複数のJ d で任意選択で独立に置換されたC1〜6アルキルであり、
Q2は存在しないか、または1つもしくは複数のJ e で任意選択で独立に置換された0〜1個のヘテロ原子を有するC3〜C8シクロアルキルであり、Y2とQ2がどちらも存在しないことはなく、
各J b は独立に、−F、−OR、−CN、−CF 3 、−N(R) 2 、−C(O)N(R) 2 、1つまたは複数のJ a で任意選択で独立に置換されたC1〜6アルキルであり、
各J a は独立に、−F、−OR、−N(R) 2 または−C(O)N(R) 2 であり、
各J d は独立に、−OR、−CN、−C(O)N(R) 2 、−N(R) 2 またはFであり、
各J e は独立に、C1〜C6アルキル、−OR、−N(R) 2 CF 3 またはFであり、
各Rは−HまたはC1〜C6アルキルであり、
* で指定された炭素にキラル中心が存在する)
で表される化合物を作製するための方法であって、
a)アミドAをGと結合させてCを生成するステップと、
b)ヒドラジンの存在下でCを加熱してDを生成するステップと、
c)D上のハロゲンをアミンJで置き換えてIを生成するステップと
を含む方法。
(項目26)
ステップa)を、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)の存在下で実施する、項目25に記載の方法。
(項目27)
ステップc)における前記アミンを保護する、項目25に記載の方法。
(項目28)
ステップc)を、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド(DMSO)またはn−ブタノール(n−Bu−OH)を含む群から選択される適切な溶媒中、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、トリエチルアミンまたは1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)を含む群から選択される適切な塩基の存在下で実施する、項目25に記載の方法。
(項目29)
ステップc)を70℃〜110℃で実施する、項目25に記載の方法。
(項目30)
ステップc)を、Pdを触媒として用いて実施する、項目25に記載の方法。
(項目31)
構造式I:
(式中、
Tは−NH−であるかまたは存在せず、
J c1 およびJ c2 はそれぞれ独立に、−CN、−F、−Cl、−OR、−CH 2 ORまたは−CF 3 であり、
U 1 、U 2 およびU 3 はそれぞれ独立に、−H、ZまたはJ b であり、U 1 、U 2 およ
びU 3 の1つ以下が−Hであるか、またはU 1 、U 2 およびU 3 のうちの2つが一緒になって、1つもしくは複数のJ e で独立に置換された0〜1個のヘテロ原子を有するC1〜C6シクロアルキル環を形成しており、
ZはY2−Q2であり、
Y2は存在しないか、または1つもしくは複数のJ d で任意選択で独立に置換されたC1〜6アルキルであり、
Q2は存在しないか、または1つもしくは複数のJ e で任意選択で独立に置換された0〜1個のヘテロ原子を有するC3〜C8シクロアルキルであり、Y2とQ2がどちらも存在しないことはなく、
各J b は独立に、−F、−OR、−CN、−CF 3 、−N(R) 2 、−C(O)N(R) 2 、1つまたは複数のJ a で任意選択で独立に置換されたC1〜6アルキルであり、
各J a は独立に、−F、−OR、−N(R) 2 または−C(O)N(R) 2 であり、
各J d は独立に、−OR、−CN、−C(O)N(R) 2 、−N(R) 2 またはFであり、
各J e は独立に、C1〜C6アルキル、−OR、−N(R) 2 CF 3 またはFであり、
各Rは−HまたはC1〜C6アルキルであり、
Prは保護基であり、
* で指定された炭素にキラル中心が存在する)
で表される化合物を作製するための方法であって、
a)LをMと結合させてNを生成するステップと、
b)N上のハロゲンをアミンJで置き換えてIを生成するステップと
を含む方法。
(項目32)
LをPd触媒の存在下でMと結合させる、項目31に記載の方法。
(項目33)
ステップb)における前記アミンを保護する、項目31に記載の方法。
(項目34)
ステップb)を、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド(DMSO)、n−ブタノール(n−Bu−OH)またはN−メチルピロリジノン(NMP)を含む群から選択される適切な溶媒中、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、トリエチルアミンまたは1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)を含む群から選択される適切な塩基の存在下で実施する、項目31に記載の方法。
(項目35)
ステップb)を70℃〜110℃で実施する、項目31に記載の方法。
(項目36)
ステップb)を、Pdを触媒として用いて実施する、項目31に記載の方法。
(項目37)
構造式I:
(式中、
Tは−NH−であるかまたは存在せず、
J c1 およびJ c2 はそれぞれ独立に、−CN、−F、−Cl、−OR、−CH 2 ORまたは−CF 3 であり、
U 1 、U 2 およびU 3 はそれぞれ独立に、−H、ZまたはJ b であり、U 1 、U 2 およびU 3 の1つ以下が−Hであるか、またはU 1 、U 2 およびU 3 のうちの2つが一緒になって、1つもしくは複数のJ e で独立に置換された0〜1個のヘテロ原子を有するC1〜C6シクロアルキル環を形成しており、
ZはY2−Q2であり、
Y2は存在しないか、または1つもしくは複数のJ d で任意選択で独立に置換されたC1〜6アルキルであり、
Q2は存在しないか、または1つもしくは複数のJ e で任意選択で独立に置換された0〜1個のヘテロ原子を有するC3〜C8シクロアルキルであり、Y2とQ2がどちらも存在しないことはなく、
各J b は独立に、−F、−OR、−CN、−CF 3 、−N(R) 2 、−C(O)N(R) 2 、1つまたは複数のJ a で任意選択で独立に置換されたC1〜6アルキルであり、
各J a は独立に、−F、−OR、−N(R) 2 または−C(O)N(R) 2 であり、
各J d は独立に、−OR、−CN、−C(O)N(R) 2 、−N(R) 2 またはFであり、
各J e は独立に、C1〜C6アルキル、−OR、−N(R) 2 CF 3 またはFであり、
各Rは−HまたはC1〜C6アルキルであり、
Prは保護基であり、
* で指定された炭素にキラル中心が存在する)
で表される化合物を作製するための方法であって、
a)JをMと結合させてPを生成するステップと、
b)PをLと結合させてQを生成するステップと、
c)Qを脱保護してIを生成するステップと
を含む方法。
(項目38)
ステップa)を、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド(DMSO)、n−ブタノール(n−Bu−OH)またはN−メチルピロリジノン(NMP)を含む群から選択される適切な溶媒中で、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、トリエチルアミンまたは1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)を含む群から選択される適切な塩基の存在下で実施する、項目37に記載の方法。
(項目39)
ステップa)を100℃〜130℃で実施する、項目37に記載の方法。
(項目40)
ステップb)を、触媒としてのPdの存在下で実施する、項目37に記載の方法。
本発明は、プロテインキナーゼ阻害剤として有用な化合物、薬学的に許容されるその塩および組成物(薬学的組成物など)に関する。
当業者は理解されるように、置換基は、回転可能な任意の結合周りを自由に回転することができる。例えば、
以下の略語を使用する:
DMSO ジメチルスルホキシド
TCA トリクロロ酢酸
ATP アデノシン三リン酸
BSA ウシ血清アルブミン
DTT ジチオスレイトール
MOPS 4−モルホリンプロパンスルホン酸
NMR 核磁気共鳴
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LCMS 液体クロマトグラフィー質量分析
TLC 薄層クロマトグラフィー
Rt 保持時間
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表1で表される。特定の実施形態では、本明細書で用いる変数は、表1で示した具体的な実施形態において定義した通りである。
本発明の化合物は、当業者に一般に公知のステップを用いて本明細書に照らして調製することができる。これらの化合物は、これらに限定されないが、LCMS(液体クロマトグラフィー質量分析)、HPLCおよびNMR(核磁気共鳴)を含む公知の方法で分析することができる。以下に示す具体的な条件は例としてに過ぎず、本発明の化合物を作製するために用いることができる条件の範囲を限定しようとするものではないことを理解すべきである。それどころか、本発明は、本発明の化合物を作製するために本明細書に照らして当業者に明らかな条件も包含する。別段の言及のない限り、以下のスキームにおけるすべての変数は本明細書で定義する通りである。基本スキーム:
化合物1
(R)−(+)−3−メチル−2−(ピラジン−2−イル)ブタン−2−オール
第2の収量分をろ液(5.3g)から得た。これは同じ分光分析データを有していた。
化合物9
化合物36
6−((R)−3−((S)−1−アミノ−2−メチルプロピル)ピロリジン−1−イル)−2−クロロ−5−フルオロニコチノニトリル
HPLC:98.7%AUC(1.3%単一不純物)
1H NMR(DMSO−d6):構造;残留ACNと一致する。
回折データを、封管Cu KαソースおよびApex II CCD検出器を備えたBruker Apex II回折計で得た。
20mgの化合物9を1mLのメタノール、4mLのエタノールに溶解させ、種晶を加え、密封バイアル中、80℃で加熱した。終夜かけて針状結晶を得た。
構造は完全に規則的である。水素原子を、ライディングモデルを用いて精密化した。
データ収集:Apex II;セル精密化:Apex II;データ整理:Apex II;構造を解くために使用したプログラム:SHELXS97(Sheldrick、1990);構造を精密化するために使用したプログラム:SHELXL97(Sheldrick、1997);分子グラフィックス:Mercury;公開用のマテリアルを作製するのに使用したソフトウェア:publCIF。
幾何学。すべてのesd(2つのl.s.面間の2面角におけるesdを除いて)を、完全共分散マトリックスを用いて推定する。セルesdを、距離、角度およびねじれ角におけるesdの推定において個別に考慮する;セルパラメーターにおけるesd間の相互関係は、それらを結晶対称性により定義する場合だけに用いる。l.s.面に関係するesdを推定するためにセルesdのおおよその(等方性)処理を用いる。
表A. 部分原子座標および等方性または等価等方性変位パラメーター(Å2)
表2
PKCθ
100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、0.1mM EDTAおよび0.01%Brijからなるアッセイ緩衝溶液を調製した。以下の最終アッセイ濃度となるように試薬、0.00001%のTriton X−100、200μg/mLホスファチジルセリン、20μg/mLジアシルグリセロール、360μM NADH、3mMホスホエノールピルビン酸塩、70μg/mLピルビン酸キナーゼ、24μg/mL乳酸脱水素酵素、2mM DTT、100μM基質ペプチド(ERMRPRKRQGSVRRRV 配列番号1)および18nM PKCθキナーゼを含む酵素緩衝液をアッセイ緩衝液で調製した。384ウェルプレート中の60μLのこの酵素緩衝液に2μLのDMSO中のVRTストック溶液を加えた。混合物を、30℃で10分間平衡化させた。酵素反応を、240μMの最終アッセイ濃度となるようにアッセイ緩衝液で調製した5μLのストックATP溶液を加えて開始させた。初速度データを、Molecular Devices Spectramaxプレートリーダー(Sunnyvale、CA)を用いて、30℃で15分間かけて、340nMでの吸収率の変化速度(NADHの化学量論的消費に相当する)から測定した。各Ki測定について、0〜20μMのVRT濃度範囲をカバーする12のデータ点で二通り取った(DMSOストックは、最初の10mM VRTストック液で調製し、続いて1:2で連続希釈して調製した)。Ki値を、Prismソフトウェアパッケージ(Prism4.0a、Graphpad Software、San Diego、CA)を用いて非線形回帰法により初速度データから算出した。Ki値を、A*<0.001μM、A**<0.01μM、A<0.05μM、B<0.5μM、B*>0.7μM、C*>1.25μM、C**>2.0μM、C<2.8μM、D>2.8μM、D*>4μMで示す。
A化合物は:10、16−18、21−22、24−25、33−34、37−39および43である。
A*化合物は:1、2、3−9、11−15、19−20、23、26−32、40−42、および44である。
B化合物は:35、36および45である。
100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、0.1mM EDTAおよび0.01%Brijからなるアッセイ緩衝溶液を調製した。以下の最終アッセイ濃度となるように試薬、0.002%Triton X−100、200μg/mLホスファチジルセリン、20μg/mLジアシルグリセロール、360μM NADH、3mMホスホエノールピルビン酸塩、70μg/mLピルビン酸キナーゼ、24μg/mL乳酸脱水素酵素、2mM DTT、150μM基質ペプチド(ERMRPRKRQGSVRRRV 配列番号2)および46nM PKCδキナーゼを含む酵素緩衝液をアッセイ緩衝液で調製した。384ウェルプレート中の16μLのこの酵素緩衝液に1μLのDMSO中のVRTストック溶液を加えた。混合物を、30℃で10分間平衡化させた。酵素反応を、150μMの最終アッセイ濃度となるようにアッセイ緩衝液で調製した16μLのストックATP溶液を加えて開始させた。初速度データを、Molecular Devices Spectramaxプレートリーダー(Sunnyvale、CA)を用いて、30℃で15分間かけて、340nMでの吸収率の変化速度(NADHの化学量論的消費に相当する)から測定した。各Ki測定について、0〜20μMのVRT濃度範囲をカバーする12のデータ点で二通り取った(DMSOストックは、最初の10mM VRTストック液で調製し、続いて1:2で連続希釈して調製した)。Ki値を、Prismソフトウェアパッケージ(Prism4.0a、Graphpad Software、San Diego、CA)を用いて非線形回帰法により初速度データから算出した。
A化合物は:1、5−9、12、15、19−20、23、28、29、31、40および42である。
A**化合物は:2、11、26、27、30、32、および44である。
B化合物は:3−4、10、13−14、16−18、21−22、24、25、33、37、38、39および41である。
C*化合物は34−36、43、および45である。
100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、0.1mM EDTA、100μM CaCl2および0.01%Brijからなるアッセイ緩衝溶液を調製した。以下の最終アッセイ濃度となるように試薬、0.002%Triton X−100、100μg/mLホスファチジルセリン、20μg/mLジアシルグリセロール、360μM NADH、3mMホスホエノールピルビン酸塩、70μg/mLピルビン酸キナーゼ、24μg/mL乳酸脱水素酵素、2mM DTT、150μM基質ペプチド(RRRRRKGSFKRKA 配列番号1)および4.5nM PKCαキナーゼを含む酵素緩衝液をアッセイ緩衝液で調製した。384ウェルプレート中の16μLのこの酵素緩衝液に1μLのDMSO中のVRTストック溶液を加えた。混合物を、30℃で10分間平衡化させた。酵素反応を、130μMの最終アッセイ濃度となるようにアッセイ緩衝液で調製した16μLのストックATP溶液を加えて開始させた。初速度データを、Molecular Devices Spectramaxプレートリーダー(Sunnyvale、CA)を用いて、30℃で15分間かけて、340nMでの吸収率の変化速度(NADHの化学量論的消費に相当する)から測定した。各Ki測定について、0〜20μMのVRT濃度範囲をカバーする12のデータ点で二通り取った(DMSOストックは、最初の10mM VRTストック液で調製し、続いて1:2で連続希釈して調製した)。Ki値を、Prismソフトウェアパッケージ(Prism4.0a、Graphpad Software、San Diego、CA)を用いて非線形回帰法により初速度データから算出した。
B化合物は:1、2、5、7、9、12、15、20、23、26−30、32、40、41、および44である。
C化合物は:3、6、8、11、13−14、17、19、21−22、31、37、38、および42である。
C*化合物は:4、10、16、18、24、25、33−36、39、43および45である。
Claims (40)
- 以下の構造式:
Tは−NH−であるかまたは存在せず、
Jc1およびJc2はそれぞれ独立に、−CN、−F、−Cl、−OR、−CH2ORまたは−CF3であり、
U1、U2およびU3はそれぞれ独立に、−H、ZまたはJbであり、U1、U2およびU3の1つ以下が−Hであるか、またはU1、U2およびU3のうちの2つが一緒になって、1つもしくは複数のJeで独立に置換された0〜1個のヘテロ原子を有するC1〜C6シクロアルキル環を形成しており、
ZはY2−Q2であり、
Y2は存在しないか、または1つもしくは複数のJdで任意選択で独立に置換されたC1〜6アルキルであり、
Q2は存在しないか、または1つもしくは複数のJeで任意選択で独立に置換された0〜1個のヘテロ原子を有するC3〜C8シクロアルキルであり、Y2とQ2がどちらも存在しないことはなく、
各Jbは独立に、−F、−OR、−CN、−CF3、−N(R)2、−C(O)N(R)2、1つまたは複数のJaで任意選択で独立に置換されたC1〜6アルキルであり、
各Jaは独立に、−F、−OR、−N(R)2または−C(O)N(R)2であり、
各Jdは独立に、−OR、−CN、−C(O)N(R)2、−N(R)2またはFであり、
各Jeは独立に、C1〜C6アルキル、−OR、−N(R)2、CF3またはFであり、
各Rは−HまたはC1〜C6アルキルであり、
*で指定された炭素にキラル中心が存在する)
で表される化合物または薬学的に許容されるその塩。 - U1がZであり、U3がJbである、請求項1に記載の化合物。
- U1およびU2がZであり、U3がJbである、請求項1または2のいずれか一項に記載の化合物。
- Y2が1つまたは複数のJdで任意選択で独立に置換されたC1〜C3アルキルであり、
Q2が存在しないか、または1つもしくは複数のJeで任意選択で独立に置換されたC3〜C6アルキルであり、
各Jdが独立に、−ORまたはFである、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。 - Jbが−OHまたは−NH2である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- Jbが−OHである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- Jc1およびJc2がそれぞれ独立に、−CF3、−CN、−Fまたは−Clである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- Jc1およびJc2がそれぞれ独立に、−Fまたは−Clである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- Jc1およびJc2がそれぞれ−Fである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- Jc1がFでありJc2がClであるか、またはJc1がClでありJc2がFである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- 以下の構造式:
Tは−CH2−、−CH(Jb)−、−C(Jb)2−、−NH−または−N(Jb)−であり、
tは0、1または2であり、
wは0または1であり、
各Jcは独立に、CN、F、Cl、−OR、−CH2ORまたはCF3であり、
UはZまたはJbであり、
ZはY2−Q2であり、
Y2は存在しないか、または1つもしくは複数のJdで任意選択で独立に置換されたC1〜6アルキルであり、
Q2は存在しないか、または1つもしくは複数のJeで任意選択で独立に置換された0〜1個のヘテロ原子を有するC3〜C8シクロアルキルであり、Y2とQ2がどちらも存在しないことはなく、
各Jbは独立に、−F、−OR、−CN、−CF3、−N(R)2、−C(O)N(R)2、1つまたは複数のJaで任意選択で独立に置換されたC1〜6アルキルであり、
各Jaは独立に、−F、−OR、−N(R)2または−C(O)N(R)2であり、
各Jdは独立に、−OR、−CN、−C(O)N(R)2、−N(R)2またはFであり、
各Jeは独立に、−OR、CF3、−N(R)2またはFであり、
各Rは−HまたはC1〜C6アルキルである)
で表されるが、ただし、以下の式の化合物:
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体、補助剤またはビヒクルとを含む組成物。
- プロテインキナーゼ媒介状態を治療または予防するための組成物であって、有効量の請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩または請求項13に記載の組成物を含む、組成物。
- 前記プロテインキナーゼ媒介状態がPKC媒介状態である、請求項14に記載の組成物。
- 前記PKC媒介状態がPKCθ媒介状態である、請求項15に記載の組成物。
- 前記PKCθ媒介状態が、自己免疫疾患、炎症性疾患または増殖性もしくは過剰増殖性疾患である、請求項16に記載の組成物。
- 前記PKCθ媒介状態が、ぜんそく、乾癬、関節炎、関節リウマチ、関節の炎症、多発性硬化症、糖尿病、炎症性腸疾患、移植片拒絶反応、T細胞白血病、リンパ腫および狼瘡からなる群から選択される、請求項17に記載の組成物。
- 前記PKCθ媒介状態が自己免疫疾患である、請求項17に記載の組成物。
- 前記自己免疫疾患が、多発性硬化症、関節リウマチ、過敏性腸疾患からなる群から選択される、請求項19に記載の組成物。
- 前記自己免疫疾患が多発性硬化症である、請求項19に記載の組成物。
- 前記自己免疫疾患が関節リウマチである、請求項19に記載の組成物。
- 前記自己免疫疾患が過敏性腸疾患である、請求項19に記載の組成物。
- 前記PKCθ媒介状態が、T細胞白血病およびリンパ腫からなる群から選択される、請求項18に記載の組成物。
- 構造式I
Tは−NH−であるかまたは存在せず、
Jc1およびJc2はそれぞれ独立に、−CN、−F、−Cl、−OR、−CH2ORまたは−CF3であり、
U1、U2およびU3はそれぞれ独立に、−H、ZまたはJbであり、U1、U2およびU3の1つ以下が−Hであるか、またはU1、U2およびU3のうちの2つが一緒になって、1つもしくは複数のJeで独立に置換された0〜1個のヘテロ原子を有するC1〜C6シクロアルキル環を形成しており、
ZはY2−Q2であり、
Y2は存在しないか、または1つもしくは複数のJdで任意選択で独立に置換されたC1〜6アルキルであり、
Q2は存在しないか、または1つもしくは複数のJeで任意選択で独立に置換された0〜1個のヘテロ原子を有するC3〜C8シクロアルキルであり、Y2とQ2がどちらも存在しないことはなく、
各Jbは独立に、−F、−OR、−CN、−CF3、−N(R)2、−C(O)N(R)2、1つまたは複数のJaで任意選択で独立に置換されたC1〜6アルキルであり、
各Jaは独立に、−F、−OR、−N(R)2または−C(O)N(R)2であり、
各Jdは独立に、−OR、−CN、−C(O)N(R)2、−N(R)2またはFであり、
各Jeは独立に、C1〜C6アルキル、−OR、−N(R)2、CF3またはFであり、
各Rは−HまたはC1〜C6アルキルであり、
*で指定された炭素にキラル中心が存在する)
で表される化合物を作製するための方法であって、
a)アミドAをGと結合させてCを生成するステップと、
b)ヒドラジンの存在下でCを加熱してDを生成するステップと、
c)D上のハロゲンをアミンJで置き換えてIを生成するステップと
を含む方法。 - ステップa)を、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)の存在下で実施する、請求項25に記載の方法。
- ステップc)における前記アミンを保護する、請求項25に記載の方法。
- ステップc)を、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド(DMSO)またはn−ブタノール(n−Bu−OH)を含む群から選択される適切な溶媒中、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、トリエチルアミンまたは1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)を含む群から選択される適切な塩基の存在下で実施する、請求項25に記載の方法。
- ステップc)を70℃〜110℃で実施する、請求項25に記載の方法。
- ステップc)を、Pdを触媒として用いて実施する、請求項25に記載の方法。
- 構造式I:
Tは−NH−であるかまたは存在せず、
Jc1およびJc2はそれぞれ独立に、−CN、−F、−Cl、−OR、−CH2ORまたは−CF3であり、
U1、U2およびU3はそれぞれ独立に、−H、ZまたはJbであり、U1、U2およびU3の1つ以下が−Hであるか、またはU1、U2およびU3のうちの2つが一緒になって、1つもしくは複数のJeで独立に置換された0〜1個のヘテロ原子を有するC1〜C6シクロアルキル環を形成しており、
ZはY2−Q2であり、
Y2は存在しないか、または1つもしくは複数のJdで任意選択で独立に置換されたC1〜6アルキルであり、
Q2は存在しないか、または1つもしくは複数のJeで任意選択で独立に置換された0〜1個のヘテロ原子を有するC3〜C8シクロアルキルであり、Y2とQ2がどちらも存在しないことはなく、
各Jbは独立に、−F、−OR、−CN、−CF3、−N(R)2、−C(O)N(R)2、1つまたは複数のJaで任意選択で独立に置換されたC1〜6アルキルであり、
各Jaは独立に、−F、−OR、−N(R)2または−C(O)N(R)2であり、
各Jdは独立に、−OR、−CN、−C(O)N(R)2、−N(R)2またはFであり、
各Jeは独立に、C1〜C6アルキル、−OR、−N(R)2、CF3またはFであり、
各Rは−HまたはC1〜C6アルキルであり、
Prは保護基であり、
*で指定された炭素にキラル中心が存在する)
で表される化合物を作製するための方法であって、
a)LをMと結合させてNを生成するステップと、
b)N上のハロゲンをアミンJで置き換えてIを生成するステップと
を含む方法。 - LをPd触媒の存在下でMと結合させる、請求項31に記載の方法。
- ステップb)における前記アミンを保護する、請求項31に記載の方法。
- ステップb)を、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド(DMSO)、n−ブタノール(n−Bu−OH)またはN−メチルピロリジノン(NMP)を含む群から選択される適切な溶媒中、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、トリエチルアミンまたは1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)を含む群から選択される適切な塩基の存在下で実施する、請求項31に記載の方法。
- ステップb)を70℃〜110℃で実施する、請求項31に記載の方法。
- ステップb)を、Pdを触媒として用いて実施する、請求項31に記載の方法。
- 構造式I:
Tは−NH−であるかまたは存在せず、
Jc1およびJc2はそれぞれ独立に、−CN、−F、−Cl、−OR、−CH2ORまたは−CF3であり、
U1、U2およびU3はそれぞれ独立に、−H、ZまたはJbであり、U1、U2およびU3の1つ以下が−Hであるか、またはU1、U2およびU3のうちの2つが一緒になって、1つもしくは複数のJeで独立に置換された0〜1個のヘテロ原子を有するC1〜C6シクロアルキル環を形成しており、
ZはY2−Q2であり、
Y2は存在しないか、または1つもしくは複数のJdで任意選択で独立に置換されたC1〜6アルキルであり、
Q2は存在しないか、または1つもしくは複数のJeで任意選択で独立に置換された0〜1個のヘテロ原子を有するC3〜C8シクロアルキルであり、Y2とQ2がどちらも存在しないことはなく、
各Jbは独立に、−F、−OR、−CN、−CF3、−N(R)2、−C(O)N(R)2、1つまたは複数のJaで任意選択で独立に置換されたC1〜6アルキルであり、
各Jaは独立に、−F、−OR、−N(R)2または−C(O)N(R)2であり、
各Jdは独立に、−OR、−CN、−C(O)N(R)2、−N(R)2またはFであり、
各Jeは独立に、C1〜C6アルキル、−OR、−N(R)2、CF3またはFであり、
各Rは−HまたはC1〜C6アルキルであり、
Prは保護基であり、
*で指定された炭素にキラル中心が存在する)
で表される化合物を作製するための方法であって、
a)JをMと結合させてPを生成するステップと、
b)PをLと結合させてQを生成するステップと、
c)Qを脱保護してIを生成するステップと
を含む方法。 - ステップa)を、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド(DMSO)、n−ブタノール(n−Bu−OH)またはN−メチルピロリジノン(NMP)を含む群から選択される適切な溶媒中で、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、トリエチルアミンまたは1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)を含む群から選択される適切な塩基の存在下で実施する、請求項37に記載の方法。
- ステップa)を100℃〜130℃で実施する、請求項37に記載の方法。
- ステップb)を、触媒としてのPdの存在下で実施する、請求項37に記載の方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US29864910P | 2010-01-27 | 2010-01-27 | |
US61/298,649 | 2010-01-27 | ||
US41042610P | 2010-11-05 | 2010-11-05 | |
US61/410,426 | 2010-11-05 | ||
PCT/US2011/022522 WO2011094273A1 (en) | 2010-01-27 | 2011-01-26 | Pyrazolopyridine kinase inhibitors |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013518111A JP2013518111A (ja) | 2013-05-20 |
JP2013518111A5 JP2013518111A5 (ja) | 2014-03-13 |
JP5769733B2 true JP5769733B2 (ja) | 2015-08-26 |
Family
ID=44088992
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012551251A Active JP5769733B2 (ja) | 2010-01-27 | 2011-01-26 | ピラゾロピリジンキナーゼ阻害剤 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9067932B2 (ja) |
EP (1) | EP2528917B1 (ja) |
JP (1) | JP5769733B2 (ja) |
CN (1) | CN102858769A (ja) |
AR (1) | AR080856A1 (ja) |
AU (1) | AU2011209726A1 (ja) |
CA (1) | CA2787315A1 (ja) |
MX (1) | MX2012008644A (ja) |
WO (1) | WO2011094273A1 (ja) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8569337B2 (en) | 2008-07-23 | 2013-10-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors |
MX2011001319A (es) * | 2008-08-06 | 2011-04-05 | Vertex Pharma | Inhibidores de aminopiridina cinasa. |
MX2012008642A (es) * | 2010-01-27 | 2012-11-23 | Vertex Pharma | Inhibidores de cinasas de pirazolopiridinas. |
CN102869664A (zh) * | 2010-01-27 | 2013-01-09 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 吡唑并嘧啶类激酶抑制剂 |
EP3046560B1 (en) | 2013-09-18 | 2021-01-06 | EpiAxis Therapeutics Pty Ltd | Stem cell modulation ii |
EP3185858A4 (en) * | 2014-08-25 | 2017-12-27 | University of Canberra | Compositions for modulating cancer stem cells and uses therefor |
JP2021502405A (ja) * | 2017-11-08 | 2021-01-28 | エピアクシス セラピューティクス プロプライエタリー リミテッド | 免疫原性組成物及びその使用 |
Family Cites Families (76)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3853898A (en) | 1971-07-20 | 1974-12-10 | Sandoz Ag | 3-(2-substituted amino) pyridyl-phenyl ketone imines |
US4988705A (en) | 1985-06-13 | 1991-01-29 | Schering Corporation | Polycyclic quinoline, naphthyridine and pyrazinopyridine derivatives |
FR2601015B1 (fr) | 1986-07-04 | 1988-08-05 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives du 1h,3h-pyrrolo (1,2-c) thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
DE3827253A1 (de) | 1987-08-20 | 1989-03-02 | Sandoz Ag | Ester und amide von cyclischen carbonsaeuren und cyclischen alkoholen und aminen sowie verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende therapeutische zusammensetzungen |
CA1339423C (en) | 1988-09-14 | 1997-09-02 | Yuji Ono | Pyridine compounds and pharmaceutical use thereof |
US5100768A (en) | 1989-05-09 | 1992-03-31 | Kabushiki Kaisha Toshiba | Photosensitive composition |
JPH03206450A (ja) | 1990-01-09 | 1991-09-09 | Fuji Photo Film Co Ltd | 新規な色素形成カプラー及びそれを用いたハロゲン化銀カラー写真感光材料及びその処理方法 |
US5308854A (en) | 1990-06-18 | 1994-05-03 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of HIV reverse transcriptase |
JPH05331163A (ja) | 1991-03-26 | 1993-12-14 | Kumiai Chem Ind Co Ltd | ピリジン誘導体及び除草剤 |
UA44220C2 (uk) | 1991-11-07 | 2002-02-15 | Агрево Юк Лімітед | Сульфонаміди,що мають гербіцидну активність,спосіб їх одержання, гербіцидна композиція та спосіб боротьби з бур'янами |
US5476750A (en) | 1992-12-29 | 1995-12-19 | Hoechst Celanese Corporation | Metal ion reduction in the raw materials and using a Lewis base to control molecular weight of novolak resin to be used in positive photoresists |
CA2162400A1 (en) | 1993-05-28 | 1994-12-08 | William M. Snyder | Process for preparing and resolving 2-phenyl-3-aminopiperidine |
CA2133355A1 (en) | 1993-10-04 | 1995-04-05 | Itaru Nitta | Method for producing polypeptide |
WO1995032963A1 (fr) | 1994-06-01 | 1995-12-07 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Compose de thienylazole et compose de thienotriazolodiazepine |
NZ291507A (en) | 1994-08-29 | 1997-12-19 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | 1,8-naphthyridine derivatives; medicaments |
US5646330A (en) | 1995-02-17 | 1997-07-08 | Ciba-Geigy Corporation | Production of enantiomerically enriched ortho-substituted α,α-diaromatic methanols |
US6194581B1 (en) | 1995-04-07 | 2001-02-27 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyridines useful as modulators of acetylcholine receptors |
NZ322197A (en) | 1995-11-21 | 1999-02-25 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Pyrido[2,3-d] pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
KR20010006485A (ko) | 1997-04-18 | 2001-01-26 | 간자와 무츠와 | 망막 색소상피세포의 과잉증식에 관한 질환의 예방 또는 치료제 |
AU8033598A (en) | 1997-06-18 | 1999-01-04 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Pyridine compounds and herbicides |
US6452008B2 (en) | 1998-02-25 | 2002-09-17 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Pyridone derivatives and process for preparing the same |
US6225329B1 (en) | 1998-03-12 | 2001-05-01 | Novo Nordisk A/S | Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPases) |
GB9908410D0 (en) | 1999-04-13 | 1999-06-09 | Pfizer Ltd | Pyridines |
US6844367B1 (en) | 1999-09-17 | 2005-01-18 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Benzamides and related inhibitors of factor Xa |
AU2001257490A1 (en) | 2000-05-02 | 2001-11-12 | Newbiotics, Inc. | Improved beta-lactam antibiotics |
AR029289A1 (es) | 2000-07-05 | 2003-06-18 | Ishihara Sangyo Kaisha | Derivado de benzoilpiridina o su sal, fungicida que lo contiene como un ingrediente activo, su proceso de produccion e intermediario para producirlo |
DE10035908A1 (de) | 2000-07-21 | 2002-03-07 | Asta Medica Ag | Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
JP2004510763A (ja) | 2000-10-05 | 2004-04-08 | 藤沢薬品工業株式会社 | アポb分泌阻害剤としてのベンズアミド化合物 |
ES2200617B1 (es) | 2001-01-19 | 2005-05-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Derivados de urea como antagonistas de integrinas alfa 4. |
GB2373245A (en) | 2001-03-12 | 2002-09-18 | Bayer Ag | Pyridinyl pyrazoles and their use for the treatment of COPD |
JO3429B1 (ar) | 2001-08-13 | 2019-10-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز |
BR0213792A (pt) | 2001-11-01 | 2004-12-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heteroaril aminas como inibidores de glicogênio sintase cinase 3beta (inibidores de gsk3) |
US20030187026A1 (en) * | 2001-12-13 | 2003-10-02 | Qun Li | Kinase inhibitors |
EP2402310A1 (en) | 2002-05-24 | 2012-01-04 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | CCR9 inhibitors and methods of use thereof |
JP2006501217A (ja) | 2002-08-12 | 2006-01-12 | スージェン・インコーポレーテッド | 新規キナーゼ阻害剤としての3−ピロリル−ピリドピラゾールおよび3−ピロリル−インダゾール |
US7202257B2 (en) | 2003-12-24 | 2007-04-10 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Anti-inflammatory medicaments |
US7279576B2 (en) | 2002-12-31 | 2007-10-09 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Anti-cancer medicaments |
WO2004074266A1 (en) | 2003-02-07 | 2004-09-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Hiv inhibiting 1,2,4-triazines |
MXPA05009193A (es) | 2003-02-28 | 2005-10-18 | Schering Corp | Biariltetrahidroisoquinolina piperidinas como antagonistas receptores selectivos de la hormona que concentra la melanina para el tratamiento de la obesidad y trastornos relacionados. |
US20050203067A1 (en) | 2003-05-12 | 2005-09-15 | Hresko Michelle C. | Pesticidal compositions and methods |
WO2005000813A1 (en) | 2003-05-30 | 2005-01-06 | Imclone Systems Incorporated | Heteroarylamino-phenylketone derivatives and their use as kinase inhibitors |
US7326788B2 (en) | 2003-07-22 | 2008-02-05 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Quinolinone derivatives as inhibitors of c-fms kinase |
EP1668011B1 (en) | 2003-09-25 | 2011-03-02 | Janssen Pharmaceutica NV | Hiv replication inhibiting purine derivatives |
EP1689722A2 (en) | 2003-10-10 | 2006-08-16 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | 4-aminopyrimidine derivatives for treatment of hyperproliferative disorders |
EP1894917B1 (en) | 2003-12-22 | 2010-01-20 | Basilea Pharmaceutica AG | Aryloxy- and arylthioxyacetophenone-type compounds for the treatment of cancer |
UA87494C2 (en) * | 2004-03-30 | 2009-07-27 | Вертекс Фармасьютикалс Инкорпорейтед | Azaindoles useful as inhibitors of jak and other protein kinases |
CN101676285A (zh) * | 2004-03-30 | 2010-03-24 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 用作jak和其它蛋白激酶抑制剂的氮杂吲哚 |
TW200604168A (en) | 2004-04-02 | 2006-02-01 | Vertex Pharma | Azaindoles useful as inhibitors of rock and other protein kinases |
WO2005111001A1 (en) | 2004-05-19 | 2005-11-24 | Astrazeneca Ab | Novel fused heterocycles and uses thereof |
NZ553267A (en) | 2004-07-27 | 2010-09-30 | Sgx Pharmaceuticals Inc | Pyrrolo-pyridine kinase modulators |
US7361764B2 (en) | 2004-07-27 | 2008-04-22 | Sgx Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolo-pyridine kinase modulators |
US7709645B2 (en) | 2004-07-27 | 2010-05-04 | Sgx Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolo-pyridine kinase modulators |
EP1778687A2 (en) * | 2004-07-27 | 2007-05-02 | SGX Pharmaceuticals, Inc. | Fused ring heterocycle kinase modulators |
US20090227799A1 (en) | 2004-08-09 | 2009-09-10 | Kazutaka Nakamoto | Novel Antimalarial Agent Containing Heterocyclic Compound |
CA2585934C (en) | 2004-10-29 | 2013-09-10 | Abbott Laboratories | Novel pyrazolopyridine urea kinase inhibitors |
NZ555566A (en) * | 2004-11-22 | 2009-12-24 | Vertex Pharma | Pyrrolopyrazines and pyrazolopyrazines useful as inhibitors of protein kinases |
US7622583B2 (en) | 2005-01-14 | 2009-11-24 | Chemocentryx, Inc. | Heteroaryl sulfonamides and CCR2 |
AU2006205850A1 (en) | 2005-01-14 | 2006-07-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyrazolopyrimidines as cell cycle kinase inhibitors |
WO2006099972A1 (en) | 2005-03-23 | 2006-09-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Acetylenyl-pyrazolo-pvrimidine derivatives as mglur2 antagonists |
JP5180816B2 (ja) | 2005-04-04 | 2013-04-10 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 神経変性疾患および認知症のためのジヒドロピリジン化合物 |
WO2006109876A1 (ja) | 2005-04-08 | 2006-10-19 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 不随意運動治療剤 |
KR20080016643A (ko) | 2005-05-16 | 2008-02-21 | 아이알엠 엘엘씨 | 단백질 키나제 억제제로서의 피롤로피리딘 유도체 |
SG151327A1 (en) * | 2005-09-30 | 2009-04-30 | Vertex Pharmaceuticals Incopor | Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases |
US7547782B2 (en) | 2005-09-30 | 2009-06-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Met kinase inhibitors |
DE102006029447A1 (de) * | 2006-06-21 | 2007-12-27 | Bayer Schering Pharma Ag | Oxo-substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
US8519135B2 (en) | 2006-07-14 | 2013-08-27 | Chemocentryx, Inc. | Heteroaryl sulfonamides and CCR2/CCR9 |
WO2008094992A2 (en) | 2007-01-31 | 2008-08-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 2-aminopyridine derivatives useful as kinase inhibitors |
EP2155753A1 (en) * | 2007-05-09 | 2010-02-24 | Novartis Ag | Substituted imidazopyridazines as pi3k lipid kinase inhibitors |
JP4946728B2 (ja) | 2007-08-23 | 2012-06-06 | 三菱電機株式会社 | 電力増幅器 |
KR20100093552A (ko) * | 2007-11-02 | 2010-08-25 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 단백질 키나제 c-세타로서의 [1h-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일]-페닐 또는 -피리딘-2-일 유도체 |
AU2009274027A1 (en) | 2008-07-23 | 2010-01-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors |
AU2009274023A1 (en) * | 2008-07-23 | 2010-01-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors |
AU2009274017A1 (en) * | 2008-07-23 | 2010-01-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazolopyridine kinase inhibitors |
CN102131807B (zh) * | 2008-07-23 | 2013-11-20 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 吡唑并吡啶激酶抑制剂 |
US8569337B2 (en) * | 2008-07-23 | 2013-10-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors |
MX2012008642A (es) * | 2010-01-27 | 2012-11-23 | Vertex Pharma | Inhibidores de cinasas de pirazolopiridinas. |
-
2011
- 2011-01-26 EP EP11703958.6A patent/EP2528917B1/en active Active
- 2011-01-26 MX MX2012008644A patent/MX2012008644A/es active IP Right Grant
- 2011-01-26 CA CA2787315A patent/CA2787315A1/en not_active Abandoned
- 2011-01-26 AU AU2011209726A patent/AU2011209726A1/en not_active Abandoned
- 2011-01-26 CN CN2011800130461A patent/CN102858769A/zh active Pending
- 2011-01-26 US US13/014,505 patent/US9067932B2/en active Active
- 2011-01-26 WO PCT/US2011/022522 patent/WO2011094273A1/en active Application Filing
- 2011-01-26 JP JP2012551251A patent/JP5769733B2/ja active Active
- 2011-01-27 AR ARP110100282A patent/AR080856A1/es unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AR080856A1 (es) | 2012-05-16 |
US20120071494A1 (en) | 2012-03-22 |
CA2787315A1 (en) | 2011-08-04 |
WO2011094273A1 (en) | 2011-08-04 |
EP2528917A1 (en) | 2012-12-05 |
US9067932B2 (en) | 2015-06-30 |
CN102858769A (zh) | 2013-01-02 |
JP2013518111A (ja) | 2013-05-20 |
EP2528917B1 (en) | 2016-10-19 |
MX2012008644A (es) | 2012-11-23 |
AU2011209726A1 (en) | 2012-08-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5931976B2 (ja) | 三環式ピラゾロピリジンキナーゼ阻害剤 | |
JP5631310B2 (ja) | 三環式ピラゾロピリジンキナーゼ阻害剤 | |
JP5627675B2 (ja) | ピラゾロピリジン | |
JP5542287B2 (ja) | ピラゾロピリジンキナーゼ阻害剤 | |
JP2014237702A (ja) | ピラゾロピリジンキナーゼ阻害剤 | |
JP5769733B2 (ja) | ピラゾロピリジンキナーゼ阻害剤 | |
JP2013518112A (ja) | ピラゾロピリジンキナーゼ阻害剤 | |
JP2011530527A (ja) | アミノピリジンキナーゼ阻害剤 | |
US8895740B2 (en) | Pyrazolopyrazine kinase inhibitors | |
JP2013518114A (ja) | ピラゾロピリミジンキナーゼ阻害剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140123 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20140123 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132 Effective date: 20141128 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20141204 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150302 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150604 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150623 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5769733 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |