JPH10114759A - 置換ジアミノ−１，３，５−トリアジン誘導体 - Google Patents

置換ジアミノ−１，３，５−トリアジン誘導体

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JPH10114759A
JPH10114759A JP9279387A JP27938797A JPH10114759A JP H10114759 A JPH10114759 A JP H10114759A JP 9279387 A JP9279387 A JP 9279387A JP 27938797 A JP27938797 A JP 27938797A JP H10114759 A JPH10114759 A JP H10114759A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）感染症に罹
っている患者の治療のための薬物の製造の提供。 【解決手段】 式 【化１】 の化合物、その製薬学的に許容できる酸付加塩および立
体化学的異性体の形態。式中の各置換基は有機化学で用
いられる特定の基である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術的分野】本発明はＨＩＶ複製阻害特
性を有する式（Ｉ）の新規化合物に関する。本発明はさ
らに、かような新規化合物の製造法、前記新規化合物を
含んでなる製薬学的組成物ならびに前記化合物の医薬と
しての使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】本発明の新規化合物に構造的に関連する
化合物が従来技術分野で開示されている。1971年11月25
日に公表されたドイツ特許第DE-2,121,694号は、抗炎症
薬、鎮静薬、抗ウイルス薬、抗痙攣薬、低血糖症薬、利
尿薬および血管拡張薬として、ならびに副腎皮質ホルモ
ン分泌の修飾に有用な多数のｓ-トリアジンを開示す
る。1973年２月22日に公表されたドイツ特許第DE-2,22
6,474号は、ホルモン分泌増加活性および抗炎症効果を
もつジアミノ-１,３,５-トリアジン誘導体を開示する。
利尿活性を有する置換トリアジンは、ジオカ(Guioca)、
Ann. Pharm. Fr., 31:283-292(1973)に公表された。多
数の２,４-ジアミノトリアジンがケラレヴ(Kelarev V.
I.)ら、Khim. Geterotsikl. Soedin., 1392-1397(1987)
およびケラレヴ(Kelarev V.I.)ら、Khim. Geterotsikl.
Soedin., 1395-1399(1992)で製造された。２-アミノ-
４-ベンジル-６-ｏ-トルイジノ-ｓ-トリアジンの製造法
は、ユキ(Yuki Y.)ら、高分子化学（Kobunshi Kagaku）
26:141-147(1969)に記述された。樹脂の製造のためのア
ラルキルグアナミンとりわけ２-アミノ-４-アニリノ-６
-ベンジル-ｓ-トリアジンの使用は、1957年12月24日に
登録された米国特許第2,817,614号に開示されている。
【０００３】
【発明の構成】思いがけなく、今や、式（Ｉ）の化合物
が、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の複製を効果的に
阻害し、そして結果的にＨＩＶに感染した者の治療に有
用でありうることが見出された。
【０００４】本発明は、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイル
ス）感染症に罹っている患者の治療のための医薬の調製
のための、式
【０００５】
【化１０】
【０００６】式中、Ｒ1およびＲ2は、水素；ヒドロキ
シ；アミノ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシ；Ｃ
1-6アルキルカルボニル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニ
ル；Ａｒ1；モノもしくはジ(Ｃ1-6アルキル)アミノ；モ
ノもしくはジ(Ｃ1-6アルキル)アミノカルボニル；ジヒ
ドロ-２(３Ｈ)-フラノン；アミノ、イミノ、アミノカル
ボニル、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロ
キシＣ1-6アルキルオキシ、カルボキシル、モノもしく
はジ(Ｃ1-6アルキル)アミノ、Ｃ1-6アルキルオキシカル
ボニルおよびチエニルからそれぞれ独立に選択される１
個もしくは２個の置換基で置換されたＣ1-6アルキル、
からそれぞれ独立に選択されるか、またはＲ1およびＲ2
は一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、モルフォ
リニル、アジドまたはモノもしくはジ(Ｃ1-6アルキル)
アミノＣ1-4アルキリデンを形成することができる、Ｒ3
は水素、Ａｒ1、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アル
キル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキル
オキシカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルであり、
そして、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、水素、ヒド
ロキシ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキ
シ、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、トリ
ハロメチルもしくはトリハロメチルオキシからそれぞれ
独立に選択され、ＬはＣ1-10アルキル、Ｃ3-10アルケニ
ル、Ｃ3-10アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキルであり、
そしてＬは、Ｃ3-7シクロアルキル；インドリルまたは
ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シア
ノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、トリハロメチ
ル、トリハロメチルオキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニル
からそれぞれ独立に選択される１個、２個、３個もしく
は４個の置換基で置換されたインドリル；フェニルまた
はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキ
ルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミ
ノ、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、Ｃ1-6ア
ルキルカルボニルからそれぞれ独立に選択される１個、
２個、３個、４個もしくは５個の置換基で置換されたフ
ェニル、から独立に選択された１個もしくは２個の置換
基で置換されたＣ1-10アルキルであり、そしてＡｒ1は
フェニル、またはハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アル
キルオキシ、シアノ、ニトロもしくはトリフルオロメチ
ルからそれぞれ独立に選択される１個、２個もしくは３
個の置換基で置換されたフェニルである、の化合物、そ
の製薬学的に許容できる酸付加塩および立体化学的異性
体の形態の使用に関する。
【０００７】本発明はまた、化合物（ａ）ないし（ｏ）
【０００８】
【表２】
【０００９】は包含されないことを前提に、式
【００１０】
【化１１】
【００１１】（式中、各置換基は式（Ｉ）で定義したと
おりである）の新規化合物、その製薬学的に許容できる
酸付加塩もしくは立体化学的異性体の形態にも関する。
【００１２】この前提は、ドイツ特許第DE-2,121,694号
および同第DE-2,226,474号に開示された化合物（ａ）な
いし（ｆ）、ドイツ特許第DE-2,226,474号に開示された
化合物（ｇ）、ジオカ(Guioca)、Ann. Pharm. Fr., 31:
283-292(1973)に開示された化合物（ｈ）ないし
（ｋ）、ケラレヴ(Kelarev V.I.)ら、Khim. Geterotsik
l. Soedin., 1392-1397(1987)に開示された化合物
（ｌ）、ケラレヴ(Kelarev V.I.)ら、Khim. Geterotsik
l. Soedin., 1395-1399(1992)に開示された化合物
（ｍ）、ユキ(Yuki Y.)ら、Kobunshi Kagaku, 26:141-1
47(1969)に開示された化合物（ｎ）、および米国特許第
2,817,614号に開示された化合物（ｏ）を除外すること
を意図するものである。
【００１３】前述の定義においておよびその下で使用さ
れるようなハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモおよ
びヨードを意味し、Ｃ1-2アルキルはメチルおよびエチ
ルを包含し、Ｃ1-3アルキルは、例えばメチル、エチ
ル、プロピルなどのような１から３個までの炭素原子を
有する直鎖状および分枝状の飽和炭化水素基を意味し、
Ｃ1-4アルキルは、Ｃ1-3アルキルで定義されたような直
鎖状および分枝状の飽和炭化水素基ならびに例えばブチ
ルなどのような４個の炭素原子を含有するそのより大き
な相同物を包含し、Ｃ1-6アルキルは、Ｃ1-4アルキルで
定義されたような直鎖状および分枝状の飽和炭化水素基
ならびに例えばペンチルもしくはヘキシルのような５も
しく６個の炭素原子を含有するそのより大きな相同物を
包含し、Ｃ3-6アルキルは、例えばプロピル、ブチル、
ペンチル、ヘキシルなどのような３から６個までの炭素
原子を有する直鎖状および分枝状の飽和炭化水素基を意
味し、Ｃ2-6アルキルは、Ｃ3-6アルキルで定義されたよ
うな直鎖状および分枝状の飽和炭化水素基ならびにエチ
ルを包含し、Ｃ1-10アルキルは、Ｃ1-6アルキルで定義
されたような直鎖状および分枝状の飽和炭化水素基なら
びに例えばヘプチル、オクチル、ノニルもしくはデシル
のような７ないし10個の炭素原子を含有するそのより大
きな相同物を包含し、Ｃ1-4アルキリデンは、例えばメ
チレン、エチリデン、プロピリデン、ブチリデンなどの
ような１から４個までの炭素原子を有する二価の直鎖状
および分枝状の炭化水素を意味し、Ｃ3-7シクロアルキ
ルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルの包括的な概
念であり、Ｃ3-10アルケニルは、例えば２-プロペニ
ル、２-ブテニル、２-ペンテニル、３-ペンテニル、３-
メチル-２-ブテニル、３-ヘキセニル、３-ヘプテニル、
２-オクテニル、２-ノネニル、２-デセニルなどのよう
な１個の二重結合を含有しかつ３から10個までの炭素原
子を有する直鎖状および分枝状の炭化水素基を意味し、
それによりトリアジン環に結合された炭素原子は好まし
くは脂肪族炭素原子であり、Ｃ3-10アルキニルは、例え
ば２-プロピニル、２-ブチニル、２-ペンチニル、３-ペ
ンチニル、３-メチル-２-ブチニル、３-ヘキシニル、３
-ヘプチニル、２-オクチニル、２-ノニニル、２-デシニ
ルなどのような１個の三重結合を含有しかつ３から10個
までの炭素原子を有する直鎖状および分枝状の炭化水素
基を意味し、それによりトリアジン環に結合された炭素
原子は好ましくは脂肪族炭素原子であり、Ｃ1-6アルカ
ンジイルは、例えばメチレン、１,２-エタンジイル、
１,３-プロパンジイル、１,４-ブタンジイル、１,５-ペ
ンタンジイル、１,６-ヘキサンジイルおよびそれらの分
枝状異性体のような、１から６個までの炭素原子を有す
る二価の直鎖状および分枝状の飽和炭化水素基を意味す
る。
【００１４】上で挙げられたような製薬学的に許容でき
る酸付加塩は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ'）の化合物が形
成することが可能である治療的に活性の非毒性の酸付加
塩の形態を含むことを意味する。塩基性の特性を有する
式（Ｉ）もしくは（Ｉ'）の化合物は、前述の塩基の形
態を適切な酸で処理することにより製薬学的に許容でき
るそれらの酸付加塩に変換され得る。適切な酸は、例え
ば、ハロゲン化水素酸例えば塩酸もしくは臭化水素酸、
硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸、または例えば
酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン
酸、オキザロ酢酸、マロン酸、コハク酸（すなわちブタ
ンジオン酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石
酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、
ベンンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、サイクラ
ミン酸、サリチル酸、ｐ-アミノサリチル酸、パモン酸
などのような有機酸を含む。
【００１５】付加塩という用語はまた、式（Ｉ）もしく
は（Ｉ'）の化合物が形成することが可能である水和物
および溶媒付加の形態も含む。そうした形態の例は、例
えば水和物、アルコール和物などである。
【００１６】上に使用されるような式（Ｉ）もしくは
（Ｉ'）の化合物の立体化学的異性体の形態という用語
は、同じ配列の結合により結合される同じ原子から成る
が、しかし、式（Ｉ）もしくは（Ｉ'）の化合物が保有
しうる、交換できない異なる三次元構造を有する、可能
性のある全ての化合物を定義する。別に挙げられないも
しくは指摘されない限り、ある化合物の化学的呼称は、
前述の化合物が保有しうる全ての可能な立体化学的異性
体の形態の混合物を包含する。前述の混合物は前述の化
合物の基本的分子構造の全てのジアステレオマーおよび
／もしくは鏡像異性体を含有しうる。純粋な形態でもし
くは相互の混合物での双方の式（Ｉ）もしくは（Ｉ'）
の化合物の全ての立体化学的異性体の形態が、本発明の
範囲内に包含されることが意図されている。
【００１７】式（Ｉ）もしくは（Ｉ'）の化合物のいく
つかはそれらの互変異性の形態でもまた存在しうる。と
は言え上の式で明白に指摘されないこうした形態は本発
明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００１８】下で使用される場合はいつでも、「式
（Ｉ）もしくは（Ｉ'）の化合物」という用語は、製薬
学的に許容できる酸付加塩および全ての立体異性体の形
態もまた包含することを意味する。
【００１９】化合物の特定の群は式（Ｉ-Ｐ）の化合物
であり、かつ、Ｒ1およびＲ2が、水素、Ｃ1-6アルキ
ル、Ａｒ1またはモノもしくはジ(Ｃ1-6アルキル)アミノ
カルボニルからそれぞれ独立に選択されるか、あるいは
Ｒ1およびＲ2が一緒になってピロリジニル、ピペリジニ
ルもしくはモルフォリニルを形成しうる、Ｒ3が水素、
Ｃ1-6アルキルもしくはＡｒ1である、そしてＡｒ1が、
フェニル、またはハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アル
キルオキシ、シアノ、ニトロもしくはトリフルオロメチ
ルからそれぞれ独立に選択される１個、２個もしくは３
個の置換基で置換されたフェニルである、また、Ｌが式
【００２０】
【化１２】
【００２１】式中、ＡｌｋがＣ1-6アルカンジイルであ
り、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7お
よびＲ8が、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ア
ルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、ア
ミノ、トリハロメチルもしくはトリハロメチルオキシか
らそれぞれ独立に選択れるか、または、ＲaおよびＲbが
一緒になって式 -ＣＨ=ＣＨ-ＮＲ9- （ａ-１） -ＮＲ9-ＣＨ=ＣＨ- （ａ-２） 式中Ｒ9は水素もしくはＣ1-4アルキルである、の二価基
を形成しうる、の基である、の式（Ｉ）もしくは
（Ｉ'）の化合物を包含する。
【００２２】化合物の別の特定の群は、そこから化合物
（ａ）から（ｏ）が除外される式（Ｉ-Ｐ）の化合物で
あり、前述の化合物は式（Ｉ'-Ｐ）により表される。
【００２３】興味深い化合物はＮＲ1Ｒ2がアミノ以外で
ある式（Ｉ'）の化合物である。
【００２４】他の興味深い化合物は、Ｌが、Ｃ1-10アル
キル、Ｃ3-10アルケニル、Ｃ3-10アルキニル、Ｃ3-7シ
クロアルキルである、または、Ｌが、Ｃ3-7シクロアル
キルから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で
置換されたＣ1-10アルキル；インドリルまたはハロゲ
ン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、ア
ミノカルボニル、ニトロ、アミノ、トリハロメチル、ト
リハロメチルオキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニルからそ
れぞれ独立に選択される１個、２個、３個もしくは４個
の置換基で置換されたインドリル；ハロゲン、Ｃ1-3ア
ルキル、Ｃ3-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボ
ニル、ニトロ、アミノ、トリハロメチル、トリハロメチ
ルオキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニルからそれぞれ独立
に選択される１個、２個、３個、４個もしくは５個の置
換基で置換されたフェニルである、式（Ｉ'）の化合物
である。
【００２５】さらに他の興味深い化合物は、以下、すな
わち ｉ）Ｒ4がヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ2-6アルキル、Ｃ
1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミ
ノ、トリハロメチルもしくはトリハロメチルオキシであ
る、または ii）Ｒ5がヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、Ｃ
1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、ニト
ロ、アミノもしくはトリハロメチルオキシである、また
は iii）Ｒ6がＣ2-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シア
ノ、アミノカルボニル、ニトロ、トリハロメチルもしく
はトリハロメチルオキシである、または iv）Ｒ7がヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、Ｃ
1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、ニト
ロ、アミノ、トリハロメチルもしくはトリハロメチルオ
キシである、または ｖ）Ｒ8がヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ
1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、ニト
ロ、アミノ、トリハロメチルもしくはトリハロメチルオ
キシである、の制限のひとつが適用される式（Ｉ）の化
合物である。
【００２６】特定の化合物は、Ｌが、Ｃ3-7シクロアル
キル；インドリルまたはハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ
1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、ニト
ロ、アミノ、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、
Ｃ1-6アルキルカルボニルからそれぞれ独立に選択され
る１個、２個、３個もしくは４個の置換基で置換された
インドリル；フェニルまたはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ
1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカ
ルボニル、ニトロ、アミノ、トリハロメチル、トリハロ
メチルオキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニルからそれぞれ
独立に選択される１個、２個、３個、４個もしくは５個
の置換基で置換されたフェニル、から独立に選択される
１個もしくは２個の置換基で置換されたＣ3-10アルケニ
ルもしくはＣ1-2アルキルである；より具体的には、Ｌ
が、シクロプロピル；インドリルもしくはハロゲンで置
換されたインドリル；フェニルもしくはハロゲン、ヒド
ロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、トリハ
ロメチル、トリハロメチルオキシ、Ｃ1-6アルキルカル
ボニルからそれぞれ独立に選択される１個、２個、３
個、４個もしくは５個の置換基で置換されたフェニルか
ら独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換さ
れたＣ5-8アルケニルもしくはＣ1-2アルキルである、の
式（Ｉ）もしくは（Ｉ'）の化合物である。
【００２７】Ｒ4、Ｒ7およびＲ8が水素でありかつＲ5お
よびＲ6がそれぞれ独立に水素、シアノ、ハロゲンもし
くはアミノカルボニルである；より具体的には、Ｒ4、
Ｒ5、Ｒ7およびＲ8が水素でありかつＲ6がシアノであ
る、式（Ｉ）もしくは（Ｉ'）の化合物もまた特定の化
合物である。
【００２８】他の特定の化合物は、Ｒ1およびＲ2が、水
素；ヒドロキシ；アミノ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキ
ルオキシ；Ｃ1-6アルキルカルボニル；Ｃ1-6アルキルオ
キシカルボニル；Ａｒ1；モノもしくはジ(Ｃ1-6アルキ
ル)アミノカルボニル；ジヒドロ-２(３Ｈ)-フラノン；
アミノ、イミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニル
アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキルオキ
シ、カルボキシル、モノもしくはジ(Ｃ1-6アルキル)ア
ミノ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルおよびチエニル
からそれぞれ独立に選択される１個もしくは２個の置換
基で置換されたＣ1-6アルキル、からそれぞれ独立に選
択される、または、Ｒ1およびＲ2が一緒になってアジド
またはモノもしくはジ(Ｃ1-6アルキル)アミノＣ1-4アル
キリデンを形成する；より具体的には、Ｒ1が水素であ
り、かつ、Ｒ2が、水素；ヒドロキシ；アミノ；Ｃ1-6ア
ルキル；Ｃ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルカルボニ
ル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；Ａｒ1；モノもし
くはジ(Ｃ1-6アルキル)アミノカルボニル；ジヒドロ-２
(３Ｈ)-フラノン；アミノ、イミノ、アミノカルボニ
ル、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ
Ｃ1-6アルキルオキシ、カルボキシル、モノもしくはジ
(Ｃ1-6アルキル)アミノ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニ
ルもしくはチエニルからそれぞれ独立に選択される１個
もしくは２個の置換基で置換されたＣ1-6アルキルであ
る、式（Ｉ）もしくは（Ｉ'）の化合物である。
【００２９】化合物の好ましい群は、Ｌが２,６-ジクロ
ロフェニルメチルである式（Ｉ）もしくは（Ｉ'）の化
合物である。
【００３０】化合物の別の好ましい群は、Ｒ3が水素で
あり、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7およびＲ8が水素でありかつＲ6が
シアノである式（Ｉ）もしくは（Ｉ'）の化合物であ
る。
【００３１】好ましい化合物のさらに別の群は、Ｒ1が
水素でありかつＲ2が水素もしくはヒドロキシである式
（Ｉ）もしくは（Ｉ'）の化合物である。
【００３２】Ｌが２,６-ジクロロフェニルメチルであ
り、Ｒ3が水素であり、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7およびＲ8が水素
でありかつＲ6がシアノである式（Ｉ）もしくは（Ｉ'）
の化合物がより好ましい。
【００３３】最も好ましい化合物は、４-[[４-アミノ-
６-[(２,６-ジクロロフェニル)メチル]-１,３,５-トリ
アジン-２-イル]アミノ]ベンゾニトリル、４-[[４-
[(２,６-ジクロロフェニル)メチル]-６-(ヒドロキシア
ミノ)-１,３,５-トリアジン-２-イル]アミノ]ベンゾニ
トリルおよびそれらの製薬学的に許容できる酸付加塩で
ある。
【００３４】一般に、式（Ｉ）の化合物は、ドイツ特許
第DE-2,121,694号、同第DE-2,226,474号およびジオカ(G
uioca)、Ann. Pharm. Fr., 31:283-292(1973)に記述さ
れた方法に従って作成され得る。
【００３５】Ｒ1およびＲ2が水素である式（Ｉ）の化合
物である式（Ｉ-ａ）の化合物は、式（II）の中間体
を、例えばＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドのような反応不
活性の溶媒中で式（III）の中間体と反応させることに
より製造され得る。
【００３６】
【化１３】
【００３７】Ｒ3が水素である式（Ｉ）の化合物である
式（Ｉ-ｂ）の化合物は、式（IV）の中間体を、例えば
Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドのような反応不活性の溶媒
中で式（Ｖ）の中間体と反応させることにより製造され
得る。
【００３８】
【化１４】
【００３９】Ｌが、インドリル、もしくはハロゲン、Ｃ
1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカ
ルボニル、ニトロ、アミノ、トリハロメチル、トリハロ
メチルオキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニルからそれぞれ
独立に選択される１個、２個、３個もしくは４個の置換
基で置換されたインドリルで置換されたＣ1-10アルキル
である式（Ｉ）の化合物であって、前述の置換基がそれ
によりｎが１ないし４である(Ｒ')ｎにより表されかつ
前述の化合物が式（Ｉ-ｃ）により表される化合物は、
反応不活性の溶媒例えば水、メタノールもしくはその混
合物中、塩基例えば炭酸カリウムなどの存在下に還流さ
せるような当該技術既知の脱保護技術に従い、Ｐが例え
ばトルエンスルホニルオキシ基などのような適する保護
基である式（VI）の中間体を脱保護することにより製造
されうる。
【００４０】
【化１５】
【００４１】Ｒ1が水素である式（Ｉ）の化合物であっ
て、前述の化合物が式（Ｉ-ｄ）により表される化合物
は、例えば１,４-ジオキサンなどのような反応不活性の
溶媒中、例えば水酸化ナトリウム、トリエチルアミンも
しくはＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミンなどのような
適する塩基の存在下に、Ｗ1が例えばハロゲンのような
適する脱離基である式（VII）の中間体を式（VIII）の
アミノ誘導体と反応させることにより製造され得る。
【００４２】
【化１６】
【００４３】Ｒ2がヒドロキシ部分を含有する場合は、
上の反応を中間体(VIII）の保護された形態で実行する
ことが便宜的でありうる。それにより当該ヒドロキシ部
分は例えばトリアルキルシリル基である適する保護基Ｐ
をもち、そしてその後当該技術既知の方法論に従い保護
基を除去する。
【００４４】それによりＲ1およびＲ3が水素でありかつ
Ｒ2およびＣ6(Ｒ4Ｒ5Ｒ6Ｒ7Ｒ8)部分が同一である式
（Ｉ）の化合物であって、前述の化合物が式（Ｉ-ｅ）
により表される化合物は、例えば１,４-ジオキサンのよ
うな反応不活性の溶媒中、Ｗ2が例えばハロゲンなどの
ような適する脱離基である式（IX）の中間体を式（Ｘ）
の中間体と反応させることにより製造されうる。
【００４５】
【化１７】
【００４６】Ｒ1およびＲ2が水素以外でありかつそれぞ
れＲ1'およびＲ2'により表される式（Ｉ）の化合物であ
って、前述の化合物が式（Ｉ-ｆ-１）により表される化
合物は、例えばＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドもしくは
Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミドのような反応不活性の溶媒
中かつ例えば水素化ナトリウムもしくは炭酸カリウムの
ような適する塩基の存在下に、式（XI）の中間体をＷ3
が例えばハロゲンのような適する脱離基である式（XI
I）の中間体と反応させることにより製造され得る。
【００４７】
【化１８】
【００４８】中間体（XII）がＷ3-Ａｒ1（XII-ｂ）に制
限されかつＲ3が水素である場合、反応時間を調整する
ことができ、式（Ｉ-ｆ-２）により表される二置換され
た類似物を形成する。
【００４９】
【化１９】
【００５０】式（Ｉ）の化合物は、当該技術既知の基変
換反応に従い式（Ｉ）の化合物を相互に変換することに
よりさらに製造されうる。
【００５１】例えば、式（Ｉ-ａ）の化合物は、Arch. P
harm. (Waldheim)1986, 319, 275に記述される方法に従
い、Ｒが、-Ｃ(=Ｏ)-ＲがＲ1もしくはＲ2の定義の一部
となるように定義される式（XIII）の無水物と反応され
ることができ、かように式（Ｉ-ｇ）の化合物を形成す
る。この反応では還流時間が重要であり、より長い時間
は一置換された最終生成物のより低い収量ならびに二お
よび可能な場合は三置換された最終生成物の増大された
形成につながった。
【００５２】
【化２０】
【００５３】*: Ｒ3が水素である場合のみ 式（Ｉ-ａ）の化合物はまた、例えばＮ,Ｎ-ジメチルホ
ルムアミドのような反応不活性の溶媒中、例えば水素化
ナトリウムのような塩基の存在下に式（XIV）の試薬と
も反応され得る。
【００５４】
【化２１】
【００５５】上で挙げられたような中間体のいくつか
は、商業的に入手可能であるか、もしくは当該技術既知
の手順に従って製造され得るが、他の中間体は新規と思
われる。
【００５６】式（II）の化合物は、例えばトルエンのよ
うな反応不活性の溶媒中かつ例えばトリメチルアルミニ
ウムのような適する触媒の存在下に、式（XV）のシアノ
誘導体を塩化アンモニウム（XVI）もしくは機能的なそ
の誘導体と反応させることにより製造され得る。
【００５７】
【化２２】
【００５８】式（III）の中間体は、一般に、ウェブ(We
bb R.L.)ら、J. Heterocyclic Chem., 19:1205-1206(19
82)に従って製造され得る式（XVII）のＮ-シアノカルボ
ンイミド酸ジフェニルを、例えばＮ,Ｎ-ジメチルホルム
アミドのような反応不活性の溶媒中で式（XVIII）のア
ニリン誘導体と反応させることにより作成され得る。
【００５９】
【化２３】
【００６０】式（VII）の中間体は、まず、例えばジエ
チルエーテルのような反応不活性の溶媒中マグネシウム
の存在下に、Ｗ4が例えばハロゲン例えば臭素のような
適する脱離基である式（XIX）の中間体のグリニヤール
試薬を作成し、そしてその後、前述のグリニヤール試薬
を、例えばベンゼンのような反応不活性の溶媒中、Ｗ5
が例えばハロゲン例えば塩素のような適する脱離基であ
る式（XX）の中間体と反応させることにより調製され
得、かように式（XXI）の中間体を形成する。上の反応
を例えばアルゴンのような不活性雰囲気下に実行するこ
とが便宜的でありうる。中間体（XXI）はその反応媒体
から単離されうるか、もしくは、例えば１,４-ジオキサ
ンのような反応不活性の溶媒中かつ例えばジイソプロピ
ルエタンアミンなどのような適する塩基の存在下、式
（XXII）の中間体とインジツでさらに反応されることが
でき、かように式（VII）の中間体を形成する。式（VI
I）の中間体は新規と思われる。
【００６１】
【化２４】
【００６２】式（XI）の中間体は、例えばＮ,Ｎ-ジメチ
ルホルムアミドのような反応不活性の溶媒中、式（XXII
I）の中間体を式（XXIV）の中間体と反応させることに
より製造され得る。
【００６３】
【化２５】
【００６４】式（Ｉ）の化合物および中間体のいくつか
は、ＲもしくはＳ配置で存在する、それらの構造の１個
もしくはそれ以上のステレオジェン中心を有しうる。
【００６５】上に記述された方法で製造されるような式
（Ｉ）の化合物は、とりわけ当該技術既知の分割処置に
従って相互に分離され得る鏡像異性体のラセミ混合物の
形態にある立体異性体の形態の混合物として合成されう
る。式（Ｉ）のラセミ化合物は、適するキラルな酸との
反応により対応するジアステレオマー塩の形態に変換さ
れうる。前述のジアステレオマー塩の形態はその後、例
えば選択的もしくは分別的結晶化により分離され、ま
た、鏡像異性体はアルカリによりそれから遊離される。
式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体の形態を分離する代替の
様式は、キラルな固定相を使用する液体クロマトグラフ
ィーを必要とする。前述の純粋な立体化学的異性体の形
態は、適切な出発材料の対応する純粋な立体化学的異性
体の形態にもまた由来しうるが、ただし当該反応は立体
特異的に起こる。好ましくは、特定の立体異性体が所望
される場合は、前述の化合物は立体特異的調製法により
合成されるであろう。これらの方法は、鏡像異性的に純
粋な出発材料を有利に採用するであろう。
【００６６】式（Ｉ）の化合物はとりわけヒト免疫不全
ウイルス（ＨＩＶ）に対する抗レトロウイルス特性を示
す。ＨＩＶはヒトでの後天的免疫不全症候群（ＡＩＤ
Ｓ）の病因の病原体である。ＨＩＶウイルスはヒトＴ-
４細胞に優先的に感染し、そしてそれらを破壊するかも
しくはそれらの正常な機能とりわけ免疫系の調整を変化
させる。結果として、感染患者は常に減少するＴ-４細
胞数を有し、これはさらに異常にふるまう。このため、
免疫学的防御系は感染症および新生物と戦うことが不可
能であり、そしてＨＩＶ感染患者は通常、肺炎のような
日和見感染によりもしくは癌により死亡する。ＨＩＶ感
染に伴う他の疾患は、血小板減少症、カポジ肉腫、よ
び、痴呆ならびに進行性構音障害、運動失調および失見
当のような症状をもたらす進行性脱髄により特徴づけら
れる中枢神経系の感染症を包含する。ＨＩＶ感染はさら
に、末梢性ニューロパシー、進行性広汎性リンパ節症
（ＰＧＬ）およびＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）もまた
伴っている。
【００６７】本発明の化合物はまた、当該技術既知の非
ヌクレオシド性逆転写酵素阻害剤に対し抵抗性を獲得し
たＨＩＶ-１株に対しても活性を示す。それらはまた、
ヒトα-１酸糖タンパク質に対する結合親和性をほとん
どもしくは全く有しない。
【００６８】それらの抗レトロウイルス特性、とりわけ
それらの抗ＨＩＶ特性、とりわけそれらの抗ＨＩＶ-１
活性により、式（Ｉ）の化合物、それらの製薬学的に許
容できる塩およびその立体化学的異性体の形態は、ＨＩ
Ｖに感染した者の治療でおよびこれらの者の予防に有用
である。一般に、本発明の化合物は、その存在が酵素逆
転写酵素により媒介されるかもしくはそれに依存するウ
イルスに感染した温血動物の治療で有用でありうる。本
発明の化合物で防止もしくは治療されうる疾患、とりわ
けＨＩＶおよび他の病原性レトロウイルスに関連する疾
患は、ＡＩＤＳ、ＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）、進行
性広汎性リンパ節症（ＰＧＬ）、ならびに例えばＨＩＶ
媒介性の痴呆および多発性硬化症のようなレトロウイル
スにより引き起こされる慢性中枢神経系疾患を包含す
る。
【００６９】本発明の化合物は、従って、前述の疾患に
対する薬物として使用されうる。薬物もしくは治療法と
しての前述の使用は、ＨＩＶおよび他の病原性レトロウ
イルス、とりわけＨＩＶ-１に関連する疾患と戦うのに
有効な量の、ＨＩＶ感染患者への全身的投与を含む。
【００７０】主題の化合物は投与目的のため多様な製薬
学的形態に処方されうる。前述の製薬学的形態もしくは
組成物は新規と思われ、かつ結果的に本発明の別の局面
を構成する。また、前述の組成物の調製法は本発明のさ
らなる局面を構成する。適切な組成物として、全身性に
投与する薬物のために通常採用される全ての組成物が引
用されうる。本発明の製薬学的組成物を調製するため、
主薬として場合によっては酸付加塩の形態にある特定の
化合物の有効量が、製薬学的に許容できる担体との緊密
な混合物に組み合わせられる。この担体は投与に所望さ
れる製剤の形態に依存する幅広い多様な形態をとりう
る。とりわけ経口で、直腸で、経皮的に、もしくは経口
注入による投与に適する単一の投薬形態にあるこれらの
製薬学的組成物が望ましい。例えば、経口の投薬形態の
組成物の調製では、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤
および液剤のような経口の液体製剤の場合には例えば
水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の製
薬学的媒体のいずれかが、もしくは、粉剤、丸剤、カプ
セル剤および錠剤の場合には澱粉、糖類、カオリン、滑
沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固形の担体が、採用
されうる。投与でのそれらの容易さにより、錠剤および
カプセル剤が最も有利な経口の投薬単位形態を代表し、
その場合には固形の製薬学的担体が明らかに採用され
る。非経口の組成物については、担体は通常、少なくと
も大部分で滅菌水を含むであろうが、とは言え例えば溶
解性を補助する他の材料が包含されうる。例えばその中
で担体が生理的食塩水溶液、グルコース溶液もしくは生
理的食塩水およびグルコース溶液の混合物を含む注入可
能な溶液が調製されうる。その場合に適切な液体担体、
懸濁化剤などが採用されうる注入可能な懸濁剤もまた調
製されうる。使用の直前に液体の形態の製剤に変換され
ることを意図される固体の形態の製剤もまた包含され
る。経皮投与に適する組成物では、担体は、場合によっ
ては少ない割合でいずれかの性質の適する添加剤と組み
合わされる、浸透を高める作用物質および／もしくは適
する湿潤化剤を場合によっては含む。この添加剤は皮膚
に大きな悪い影響を導入しない。
【００７１】投与の容易さおよび投薬量の均一性のため
に、前述の製薬学的組成物を投薬単位形態で処方するこ
とがとりわけ有利である。本明細書で使用されるような
投薬単位形態は、単一の投薬量として適する物理的に独
立した単位を指し、各単位は必要とされる製薬学的担体
と共同して所望の治療効果を産生するよう算出された主
薬の予め決められた量を含有する。そうした投薬単位形
態の例は、錠剤（溝をつけられたもしくはコーティング
された錠剤を包含する）、カプセル剤、丸剤、粉剤の小
包、カシェ剤、注入可能な溶液もしくは懸濁剤など、お
よびその分離したまとまりである。
【００７２】ＨＩＶ感染症の治療の当業者はここに提示
される試験結果から有効な１日量を決定し得るであろ
う。一般に、有効１日量は、0.01mg/kgから50mg/kg体重
まで、より好ましくは0.1mg/kgから10mg/kg体重までで
あろうことが企図される。必要とされる用量を、１日を
通じ適切な間隔で２個、３個、４個もしくはそれ以上の
副用量として投与することが適切でありうる。前述の副
用量は、例えば単位投薬形態あたり１ないし1000mg、お
よびとりわけ５ないし200mgの主薬を含有する投薬単位
形態として処方されうる。
【００７３】正確な投薬量および投与頻度は、当業者に
よく知られるように、式（Ｉ）の使用される特定の化合
物、治療されている特定の疾患、治療されている疾患の
重篤度、特定の患者の年齢、体重および全般的な身体的
状況、ならびにその者が服用しているとみられる他の薬
物に依存する。さらに、前述の有効１日量は、治療され
る患者の応答に依存しておよび／もしくは本発明の化合
物を処方する医師の評価に依存して減少もしくは増加さ
れうることが明らかである。上で挙げられた有効１日量
の範囲は、従って、指針にすぎず、また、本発明の範囲
もしくは使用をいかなる程度にも制限することを意図さ
れない。
【００７４】また、抗レトロウイルス化合物および式
（Ｉ）の化合物の組み合わせ剤は薬物として使用され得
る。かように、本発明はまた、抗ＨＩＶ治療での同時
の、別個の、もしくは連続的な使用のための組み合わせ
られた製剤としての（ａ）式（Ｉ）の化合物および
（ｂ）他の抗レトロウイルス化合物を含有する生成物に
も関する。異なる薬物が製薬学的に許容できる担体と一
緒に単独の製剤に組み合わせられうる。前述の他の抗レ
トロウイルス化合物は、ヌクレオシド性逆転写酵素阻害
剤例えばジドブジン（３'-アジド-３'-デオキシチミジ
ン、ＡＺＴ）、ジダノシン（ジデオキシイノシン、ｄｄ
Ｉ）、ザルシタビン（ジデオキシシチジン、ｄｄＣ）も
しくはラミブジン（３'-チア-２',３'-ジデオキシシチ
ジン、３ＴＣ）など；スラミン、ペンタミジン、チモペ
ンチン、カスタノスペルミン、デキストラン（硫酸デキ
ストラン）、ホスカネットナトリウム（ホスホノギ酸三
ナトリウム）、ネビラピン（11-シクロプロピル-５,11-
ジヒドロ-４-メチル-６Ｈ-ジピリド[３,２-ｂ:２',３'-
ｅ][１,４]ジアゼピン-６-オン）、タクリン（テトラヒ
ドロアミノアクリジン）などのような非ヌクレオシド性
逆転写酵素阻害剤；ＴＩＢＯ（テトラヒドロイミダゾ
[４,５,１-ｊｋ][１,４]-ベンゾジアゼピン-２(１Ｈ)-
オンおよびチオン）タイプの化合物例えば(Ｓ)-８-クロ
ロ-４,５,６,７-テトラヒドロ-５-メチル-６-(３-メチ
ル-２-ブテニル)イミダゾ[４,５,１-ｊｋ][１,４]ベン
ゾジアゼピン-２(１Ｈ)-チオン；α-ＡＰＡ（α-アニリ
ノフェニルアセトアミド）タイプの化合物例えばα-
[(２-ニトロフェニル)アミノ]-２,６-ジクロロベンゼン
アセトアミドなど；ＴＡＴ阻害剤例えばRO-5-3335な
ど；プロテアーゼ阻害剤例えばインジナビル、リタノビ
ル、サキノビルなど；または免疫調節剤例えばレバミソ
ールなどのような既知の抗レトロウイルス化合物であり
うる。
【００７５】以下の実施例は本発明の範囲を例証するこ
とを意図されかつ制限することを意図されない。
【００７６】
【実施例】
実験の部 下で「ＲＴ」は室温を意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメ
タンを意味し、「ＤＭＦ」はＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミ
ドを意味しかつ「ＡＣＮ」はアセトニトリルを意味す
る。
【００７７】Ａ．中間体の調製 実施例Ａ．１ ａ）ＤＭＦ（25ml）中の４-シアノアニリン（2.48g）お
よびＮ-シアノカルボンイミド酸ジフェニル（5.0g）の
混合物をアルゴン流下に110℃で20時間攪拌した。水を
添加しそして生じた沈殿物を濾過分離し、褐色の固形物
を得た。この画分をＡＣＮから再結晶化した。沈殿物を
濾過分離しかつ乾燥し、1.67g（30％）のＮ'-シアノ-Ｎ
-(４-シアノフェニル)カルバムイミド酸フェニル（中間
体１）を生じた。類似の方法で、Ｎ'-シアノ-Ｎ-(３-シ
アノフェニル)カルバムイミド酸フェニル（中間体
２）、Ｎ'-シアノ-Ｎ-(４-クロロフェニル)カルバムイ
ミド酸フェニル（中間体３）およびＮ'-シアノ-Ｎ,Ｎ-
ジメチルカルバムイミド酸Ｏ-フェニル（中間体７）を
調製した。
【００７８】ｂ）ＤＭＦ（30ml）中の中間体（７）（0.
01746mol）および２,６-ジクロロベンゼンエタンイミド
アミド（0.01746mol）の混合物を85℃で24時間攪拌し
た。冷却後、反応混合物を水で停止し、そして沈殿物を
濾過分離しかつ乾燥し、5.00g（96.0％）の６-[(２,６-
ジクロロフェニル)メチル]-Ｎ２-ジメチル-１,３,５-ト
リアジン-２,４-ジアミン（中間体３１）を生じた。
【００７９】実施例Ａ．２ ａ）トルエン（100ml）中の塩化アンモニウム（2.55g）
の混合物をアルゴン流下に氷浴中で攪拌しかつ冷却し
た。トリメチルアルミニウム／トルエン（23.9ml；2.0
M）を添加しそして生じた混合物をＲＴで1.5時間攪拌し
た。マツモト(Matsumoto)ら、Heterocycles, 24(11)、3
157-3162(1986)に従って調製され得る５-クロロ-１-
[(４-メチルフェニル)-スルホニル]-１Ｈ-インドール-
４-アセトニトリル（3.0g）を添加しそして反応混合物
を80℃で24時間攪拌した。その後、反応混合物を、ＤＣ
Ｍ（200ml）中の96gのシリカゲルのスラリー中に注ぎ、
攪拌し、濾過し、そしてフィルターケーキをメタノール
（400ml）で洗浄し、そして蒸発して5.35gの白色固形物
を得た。当該固形物をＤＣＭに溶解し、３N水酸化ナト
リウムで洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、そし
て濾液を蒸発して、2.80g（89％、白色固形物）の５-ク
ロロ-１-[(４-メチルフェニル)スルホニル]-１Ｈ-イン
ドール-４-エタンイミドアミド（中間体４）を生じた。
【００８０】ｂ）ＤＭＦ（25ml）中の中間体（４）（2.
61g）および中間体（１）（1.89g）の混合物をアルゴン
流下65℃で24時間攪拌した。水をゆっくりと添加しそし
て沈殿物を濾過して3.55gの灰白色固形物を得た。当該
固形物を還流ＡＣＮ中で攪拌し、冷却しそして濾過して
2.54g（66％）の白色固形物を得た。0.30gのサンプルを
メタノール中で再結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ
乾燥し、0.28g（62％、白色固形物）の４-[[４-アミノ-
６-[(４-シアノフェニル)アミノ]-１,３,５-トリアジン
-２-イル]メチル]-５-クロロ-１-[(４-メチルフェニル)
スルホニル]-１Ｈ-インドール（中間体５）を生じた。
【００８１】第１表は実施例Ａ．２ａに記述された手順
に従って調製された中間体を列挙する。
【００８２】
【表３】
【００８３】実施例Ａ．３ ヨウ化メタン（1.76ml）をアセトン（100ml）中の４-シ
アノフェニルチオ尿素（5.0g）に添加した。反応混合物
をＲＴで一夜攪拌した。沈殿物を濾過分離し、乾燥しそ
してＤＣＭに溶解した。有機溶液をアンモニア（水性）
（過剰）で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、そ
して溶媒を蒸発し、4.53g（84％、白色固形物）のＮ'-
(４-シアノフェニル)-カルバムイミドチオ酸メチル（中
間体６）を生じた。
【００８４】実施例Ａ．４ ａ）ジエチルエーテル（240ml）中の２-(ブロモメチル)
-１,３-ジクロロベンゼンの溶液（0.383molの約10％）
を、アルゴン下にジエチルエーテル（240ml）中のマグ
ネシウム（0.383mol）に添加した。反応が開始したら、
ジエチルエーテル中の２-(ブロモメチル)-１,３-ジクロ
ロベンゼンの残りを添加した。溶液をＲＴで2.5時間攪
拌し、そしてその後、同時に温度を15℃より下に保ち、
ベンゼン（480ml）中の２,４,６-トリクロロ-１,３,５-
トリアジン（0.319mol）の溶液にカニューレを介して添
加した。反応混合物を氷浴中で１時間、その後ＲＴで２
時間攪拌した。Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（6
1.0ml）および１,４-ジオキサン（500ml）中の４-アミ
ノベンゾニトリル（0.351mol）の溶液を添加し、そして
反応混合物をＲＴで40時間攪拌した。溶媒を蒸発した。
水および酢酸エチルを添加した。溶液を攪拌し、その後
固形物を濾過分離し、酢酸エチルおよび水で洗浄し、12
9.9gの４-[[４-クロロ-６-[(２,６-ジクロロフェニル)
メチル]-１,３,５-トリアジン-２-イル]アミノ]ベンゾ
ニトリル（中間体２７、融点243−244℃）を生じた。
【００８５】類似の方法で、４-[[４-クロロ-６-[(２,
４-ジクロロフェニル)メチル]-１,３,５-トリアジン-２
-イル]アミノ]ベンゾニトリル（中間体２８）および４-
[[４-クロロ-６-[(２-クロロフェニル)メチル]-１,３,
５-トリアジン-２-イル]アミノ]ベンゾニトリル（中間
体２９）を調製した。
【００８６】ｂ）２,４-ジクロロ-６-[(２,６-ジクロロ
フェニル)メチル]-１,３,５-トリアジン（中間体３０）
を、４-アミノベンゾニトリルの添加以前に停止したの
を除いて実施例Ａ．４ａに記述された手順に従って調製
した。
【００８７】Ｂ．最終化合物の調製 実施例Ｂ．１ ａ）中間体（１）（1.66g）をＤＭＦ（13ml）中の２,６
-ジクロロベンゼンエタンイミドアミド（1.29g）の溶液
に添加した。反応混合物をＲＴで３日間その後アルゴン
流下60℃で２日間攪拌した。水を添加しそして沈殿物を
濾過分離した。この画分をＡＣＮ（500ml）中で還流
し、冷却し、そして沈殿物を濾過分離しかつ乾燥し、1.
58g（67％、白色固形物）の４-[[４-アミノ-６-[(２,６
-ジクロロフェニル)メチル]-１,３,５-トリアジン-２-
イル]アミノ]ベンゾニトリル（化合物１）を生じた。
【００８８】ｂ）化合物（１）（0.00135mol）および無
水酢酸（20ml）を合わせ、そして還流に10分間加熱し
た。反応混合物をその後油浴から取り去りそして室温に
冷却した。沈殿物を濾過分離し、0.25g（45％）のＮ-
[４-[(４-シアノフェニル)アミノ]-６-[(２,６-ジクロ
ロフェニル)メチル]-１,３,５-トリアジン-２-イル]ア
セトアミド（化合物２２）を生じた。
【００８９】還流時間の増加は化合物２２の二置換され
た（化合物４０）および三置換された（化合物４１）類
似物につながった。
【００９０】実施例Ｂ．２ メタノール（120ml）を水（40ml）中の中間体（５）
（2.35g）および炭酸カリウム（9.19g）の混合物に添加
した。生じた反応混合物をアルゴン下に19時間攪拌しか
つ還流した。水（120ml）を添加し、沈殿物を濾過分離
しそしてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー
（溶離液：ＤＣＭ／２-プロパノン 90/10）により精製
した。２個の所望のフラクションを収集し、そしてそれ
らの溶媒を蒸発した。第一のフラクション群をＡＣＮ中
でスラリー化し、冷却し、濾過分離しかつ乾燥して、0.
75g（45％、白色固形物）の４-[[４-アミノ-６-[(５-ク
ロロ-１Ｈ-インドル-４-イル)メチル]-１,３,５-トリア
ジン-２-イル]アミノ]ベンゾニトリル（化合物８、融点
267−268℃）を生じた。第二のカラムフラクション群は
0.15gの４-[[４-アミノ-６-[(５-クロロ-１Ｈ-インドル
-４-イル)メチル]-１,３,５-トリアジン-２-イル]アミ
ノ]ベンズアミド（化合物９）を生じた。室温で24時間
後、水性濾液を濾過して0.25gの化合物（９）を得た。
化合物９の２画分を合わせ、500mlの還流メタノールに
溶解し、熱濾過し、濾液を50mlに濃縮し、冷却しそして
濾過し、その後乾燥して、0.25g（14％）の４-[[４-ア
ミノ-６-[(５-クロロ-１Ｈ-インドル-４-イル)メチル]-
１,３,５-トリアジン-２-イル]アミノ]ベンズアミド
（化合物９、融点204−205℃）を生じた。
【００９１】実施例Ｂ．３ ＤＭＦ（20ml）中の化合物（１）（1.0g）および水素化
ナトリウム（0.11g）の混合物をアルゴン流下ＲＴで20
分間攪拌した。その後、２-イソシアナートプロパン
（0.27ml）を30分にわたり摘下して添加し、そして反応
混合物をＲＴで一夜攪拌させた。溶媒を蒸発しそして水
を添加した。残渣を濾過し、水およびジエチルエーテル
で洗浄し、そして１,４-ジオキサンから再結晶化した。
沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、0.95g（85.1％）の
Ｎ-[４-[(４-シアノフェニル)アミノ]-６-[(２,６-ジク
ロロフェニル）メチル]-１,３,５-トリアジン-２-イル]
-Ｎ'-(１-メチルエチル)尿素（化合物６、融点267−268
℃）を生じた。
【００９２】実施例Ｂ．４ ＤＭＦ（25ml）中のＮ-[アミノ(メチルアミノ)メチル]-
２,６-ジクロロベンゼンアセトアミド（4.15g）および
中間体６（3.05g）の混合物を20時間攪拌しかつ還流し
た。溶媒を蒸発し、残渣をＤＭＦ（25ml）中に溶解し、
そして80℃で16時間および100−108℃でさらに66時間加
熱した。反応混合物を冷却し、水で反応を停止し、ジエ
チルエーテルで抽出し、そして希水酸化ナトリウム、
水、食塩水で洗浄し、そして炭酸カリウムで乾燥した。
溶媒を蒸発しそして残渣をフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、そして２-プロパノールからお
よび最終的にメタノールから再結晶化し、0.78g（12.6
％）の４-[[４-[(２,６-ジクロロフェニル)メチル]-６-
(メチルアミノ)-１,３,５-トリアジン-２-イル]アミノ]
ベンゾニトリル（化合物７、融点229−230℃）を生じ
た。
【００９３】実施例Ｂ．５ ａ）中間体（２７）（0.00423mol）、２-アミノアセト
アミド（0.00431mol）、１,４-ジオキサン（20ml）およ
びＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（0.00862mol）を
合わせ、そしてアルゴン下ＲＴで16時間攪拌した。反応
混合物を水で反応を停止しそして濾過した。残渣を水で
洗浄し、濾過しそしてＡＣＮ（200ml）から再結晶化し
た。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥し、0.75g（41.4％）
の[Ｎ-[４-[(４-シアノフェニル)アミノ]-６-[(２,６-
ジクロロフェニル)メチル]-１,３,５-トリアジン-２-イ
ル]]アミノアセトアミド（化合物１４）を生じた。
【００９４】ｂ）４-[[４-[(２,６-ジクロロフェニル)
メチル]-６-ヒドラジノ-１,３,５-トリアジン-２-イル]
アミノ]ベンゾニトリル（化合物１５）を、実施例Ｂ．
５ａに記述されたと類似の様式で調製したが、しかし
Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミンは使用しなかった。
【００９５】実施例Ｂ．６ ａ）中間体（２７）（0.0128mol）、１,４-ジオキサン
（50ml）およびＯ-(トリメチルシリル)ヒドロキシルア
ミン（0.134mol）をアルゴン下に合わせた。反応混合物
をＲＴで20時間攪拌した。反応混合物を濃縮しそしてＤ
ＣＭ（50ml）、水酸化ナトリウム（１N、50ml）および
塩酸（１N、100ml）を添加した。当該溶液を１時間攪拌
した。沈殿物を濾過分離しそしてメタノールから再結晶
化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、2.96g（59.
8％）の４-[[４-[(２,６-ジクロロフェニル)メチル]-６
-(ヒドロキシアミノ)-１,３,５-トリアジン-２-イル]ア
ミノ]ベンゾニトリル一塩酸塩一水和物（化合物２１）
を生じた。
【００９６】ｂ）化合物（２１）（0.00227mol）を酢酸
エチル（50ml）中で攪拌した。混合物を炭酸水素ナトリ
ウム（飽和溶液50ml）で洗浄し、その後食塩水で洗浄
し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発した。残渣をメタ
ノールから結晶化し、濾過分離しかつ乾燥し、0.60g（7
0.6％）の４-[[４-[(２,６-ジクロロフェニル)メチル]-
６-(ヒドロキシアミノ)-１,３,５-トリアジン-２-イル]
アミノ]ベンゾニトリル（化合物３３）を生じた。
【００９７】実施例Ｂ．７ １,４-ジオキサン（100ml）中の中間体（３０）（0.068
mol）および４-アミノベンゾニトリル（0.0420mol）の
混合物をアルゴン下に16時間攪拌しかつ還流した。熱反
応混合物を濾過し、そして生じた濾液を濃縮した。残渣
をＤＣＭ（30ml）に溶解した。沈殿物を濾過分離しそし
てＡＣＮ（250ml）から再結晶化した。ＲＴに冷却後、
濾液を濃縮した。残渣をＤＣＭ／水酸化ナトリウム（３
N）間で分配した。生じた溶液を炭酸カリウムで乾燥
し、濾過し、そして溶媒を蒸発した。残渣をメタノール
から再結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥し、1.
00g（5.0％）のＮ,Ｎ'-[６-[(２,６-ジクロロフェニル)
メチル]-１,３,５-トリアジン-２,４-ジイル]ビス[４-
アミノベンゾニトリル]（化合物１１）を生じた。
【００９８】実施例Ｂ．８ ａ）ＤＭＦ（9.0ml）および中間体（３１）（0.00295mo
l）を、アルゴン下に水素化ナトリウム（0.00354mol）
に添加した。反応混合物を、４-フルオロベンゾニトリ
ル（0.00301mol）を添加する前に10分間攪拌し、そして
80℃で3.5時間加熱した。ＲＴに冷却した後、反応混合
物を水で反応を停止した。沈殿物を濾過分離し、乾燥し
そしてシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（溶離液：ＤＣＭ）により精製した。所望のフラク
ションを収集しかつ溶媒を蒸発し、４-[４-[(２,６-ジ
クロロフェニル)メチル]-６-(ジメチルアミノ)-１,３,
５-トリアジン-２-イル]アミノ]ベンゾニトリル（化合
物１０）を生じた。
【００９９】ｂ）中間体（３１）（0.00671mol）、ジメ
チルアセトアミド（20ml）、４-フルオロベンゾニトリ
ル（0.01007mol）および炭酸カリウム（0.02685mol）を
合わせそしてアルゴン下に４時間還流した。反応混合物
を一夜攪拌かつ還流し、そして水で反応を停止しそして
ＤＣＭで抽出した。分離された有機相を食塩水で洗浄
し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発した。残渣をフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ）に
より精製した。所望のフラクションを収集しかつ溶媒を
蒸発した。残渣をメタノールから結晶化し、ＡＣＮから
再結晶化しそして最終的にメタノールで処理した。沈殿
物を濾過分離しかつ乾燥して、0.32gの４,４'-[[４-
[(２,６-ジクロロフェニル)メチル]-６-(ジメチルアミ
ノ)-１,３,５-トリアジン-２-イル]イミノ]ビスベンゾ
ニトリル（化合物３８）を生じた。
【０１００】実施例Ｂ．９ ＤＭＦ（７ml）中の水素化ナトリウム（0.00195mol）の
溶液を化合物（１）（0.00186mol）に添加し、そして生
じた溶液をアルゴン下に５分間攪拌した。その後クロロ
酢酸メチルエステル（0.0186mol）を添加し、そして反
応混合物を70℃に19時間加熱した。反応混合物はその後
水で反応を停止しそして生じた固形物を濾過分離した。
残渣を熱ＡＣＮで処理し、その後未だ熱い間に濾過し
た。冷却された濾液からの残渣を１,４-ジオキサンから
再結晶化した。沈殿物を濾過分離し、0.16g（19.4％）
のＮ-(４-シアノフェニル)-Ｎ-[４-アミノ-６-[(２,６-
ジクロロフェニル)メチル]-１,３,５-トリアジン-２-イ
ル]グリシンメチル（化合物３９）を生じた。
【０１０１】実施例Ｂ．１０ 水素化ナトリウム（0.00150mol）、ＡＣＮ（５ml）、
１,４-ジオキサン（10ml）中の化合物（１）（0.00135m
ol）およびＡＣＮ（10ml）をアルゴン下に合わせた。当
該溶液を１時間攪拌した。１-クロロ-３-イソシアナー
トプロパン（0.00137mol）を添加した。反応混合物を１
時間攪拌した。１-メチルピロリジノン（10ml）を添加
した。反応混合物を16時間攪拌した。その後、混合物を
濃縮した。濃縮物をＤＣＭ／水間で分配した。生じた溶
液を濾過し、炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、濃縮しそ
して残渣を１,４-ジオキサン（12ml、0.5M）中でアンモ
ニアで処理し、そして減圧下55℃で加熱した。生じた溶
液を濃縮しそしてフラッシュカラムクロマトグラフィー
（溶離液：ＤＣＭ／メタノール 95/5）によりさらに精
製した。純粋なフラクションを収集しそして溶媒を蒸発
して、0.12g（18.9％）のＮ-[３-[[４-[(４-シアノフェ
ニル)アミノ]-６-[(２,６-ジクロロフェニル)メチル]-
１,３,５-トリアジン-２-イル]アミノ]プロピル]尿素
（化合物２３）を生じた。
【０１０２】実施例Ｂ．１１ 水酸化ナトリウム（0.0128mol）、１,４-ジオキサン
（５ml）、およびグアニジン（0.0128mol）を合わせ、
そしてＲＴでアルゴン下に５分間攪拌した。その後、中
間体（２７）（0.00128mol)を添加しそして反応混合物
をＲＴで16時間攪拌した。反応混合物を水で反応を停止
しそして攪拌した。生じた沈殿物を濾過分離し、そして
残渣を還流メタノール中で攪拌し、冷却し、そして濾過
し、0.34g（64.3％）のＮ-[４-[(４-シアノフェニル)ア
ミノ]-６-[(２,６-ジクロロフェニル)メチル]-１,３,５
-トリアジン-２-イル]グアニジン（化合物２０）を生じ
た。
【０１０３】実施例Ｂ．１２ １,４-ジオキサン（10ml）および１-メチルピロリジノ
ン（２ml）中の中間体（２７）（0.00256mol）および３
-アミノ-１,２-プロパンジオール（0.00563mol）の混合
物をアルゴン下にＲＴで48時間攪拌した。反応混合物を
濃縮し、ＤＣＭ／水で反応を停止しそして攪拌した。沈
殿物を濾過分離し、1.12g（86.9％）の(±)-４-[[４-
[(２,６-ジクロロフェニル)メチル]-６-[(２,３-ジヒド
ロキシプロピル)アミノ]-１,３,５-トリアジン-２-イ
ル]アミノ]ベンゾニトリル（化合物２６）を生じた。
【０１０４】実施例Ｂ．１３ 化合物（１）（0.0016mol）および１,１-ジメトキシ-
Ｎ,Ｎ-ジメチルメタンアミン（21ml）を合わせ、そして
周囲温度で８時間激しく攪拌した。反応混合物を濾過し
そして収集された固形物をエーテルで洗浄した（画分
Ａ）。付加的な化合物を濾液の濃縮により得た（画分
Ｂ）。画分ＡおよびＢを合わせそしてエタノールから再
結晶化し、0.15gの４-[[４-[(２,６-ジクロロフェニル)
メチル]-６-[[(ジメチルアミノ)メチレン]アミノ]-１,
３,５-トリアジン-２-イル]アミノ]ベンゾニトリル（化
合物６２）を生じた。
【０１０５】実施例Ｂ．１４ 化合物（１３）（0.000519mol）、水酸化リチウム一水
和物（0.000571mol)、メタノール（5.0ml）および水
（5.0ml）の溶液をアルゴン下にＲＴで16時間攪拌し
た。反応混合物を濃縮し、水に再溶解し、1.0N塩酸（0.
52ml）で酸性化しそして３日間攪拌した。その後、溶液
を濾過し、過剰の１N塩酸およびメタノールを濾液に添
加し、そして当該溶液を16時間攪拌した。生じた沈殿物
を濾過分離しかつ乾燥し、0.18g（72.7％）のＮ-[４-
[(４-シアノフェニル)アミノ]-６-[(２,６-ジクロロフ
ェニル)メチル]-１,３,５-トリアジン-２-イル]グリシ
ン（化合物１６）を生じた。
【０１０６】実施例Ｂ．１５ ジオキサン（50ml）中のアンモニア中の化合物（３２）
（0.00378mol）の混合物を圧力容器中85℃で９日間加熱
した。溶媒を蒸発しそして生じた残渣をＤＣＭ／水間で
分配した。有機相を濾過し、エタノールで洗浄し、そし
て±25mlに濃縮しかつ濾過し、0.54g（30.3％）の(±)-
２-[[４-[(４-シアノフェニル)アミノ]-６-[(２,６-ジ
クロロフェニル)アミノ]-６-[(２,６-ジクロロフェニ
ル)メチル]-１,３,５-トリアジン-２-イル]アミノ]-４-
ヒドロキシブタンアミド（化合物３４）を生じた。
【０１０７】実施例Ｂ．１６ ジメチルスルホキシド中の中間体（２７）を一部分のア
ジ化ナトリウムで処理し、そしてＲＴで28時間攪拌し
た。反応混合物を氷中に注ぎそしてその後濾過した。沈
殿物を冷水で洗浄し、そしてＡＣＮから再結晶化し、0.
46gの４-[[４-アジド-６-[(２,６-ジクロロフェニル)メ
チル]-１,３,５-トリアジン-２-イル]アミノ]ベンゾニ
トリル（化合物６８）を生じた。
【０１０８】第２ないし５表は上の実施例のひとつに従
って調製された化合物を列挙する。
【０１０９】
【表４】
【０１１０】
【表５】
【０１１１】
【表６】
【０１１２】
【表７】
【０１１３】
【表８】
【０１１４】
【表９】
【０１１５】Ｃ．薬理学的実施例 実施例Ｃ．１ 迅速で感受性かつ自動化されたアッセイ手順を抗ＨＩＶ
作用物質のインビトロ評価に使用した。ＨＩＶ感染に高
度に感受性かつ許容性であることが以前に示されている
（コヤナギ(Koyanagi)ら、Int. J. Cancer, 36, 445-45
1,1985）、ＨＩＶ-１で形質転換されたＴ４細胞系ＭＴ-
４が標的細胞系としてはたらいた。ＨＩＶ誘発性の細胞
変性効果の阻害を最終点として使用した。ＨＩＶおよび
偽の双方に感染した細胞の生存力を、臭化３-(４,５-ジ
メチルチアゾル-２-イル)-２,５-ジフェニルテトラゾリ
ウム（ＭＴＴ）のインジツの減少を介して分光測光法的
に評価した。50％細胞毒性濃度（μMでのＣＣ50）は、
偽感染コントロールサンプルの吸光度を50％減少させた
化合物濃度と定義した。ＨＩＶ感染細胞で当該化合物に
より達成される保護パーセントを以下の式すなわち
【０１１６】
【数１】
【０１１７】ここで（ＯＤT）HIVはＨＩＶ感染細胞で試
験化合物の与えられた濃度で測定された光学濃度であ
り、（ＯＤC）HIVはコントロールの未処理のＨＩＶ感染
細胞について測定された光学濃度であり、（ＯＤC）
MOCKはコントロールの未処理の偽感染細胞について測定
された光学濃度である、により算出した。全ての光学濃
度値は540nmで測定した。上の式による50％保護を達成
する用量を50％阻害濃度（μMでのＩＣ50）と定義し
た。ＩＣ50に対するＣＣ50の比を選択性指数（ＳＩ）と
定義した。式（Ｉ）の化合物はＨＩＶ-１を効果的に阻
害することが示された。特定のＩＣ50、ＣＣ50およびＳ
Ｉの値を下の第６表に列挙する。「ＩＣ50（μM）」お
よび「ＣＣ50（μM）」の欄のカッコの中の数字は、平
均のＩＣ50およびＣＣ50の値を算出するのに使用された
実験の数を列挙する。
【０１１８】
【表１０】
【０１１９】Ｄ．組成物の実施例 以下の処方は本発明により動物およびヒト患者への全身
的もしくは局所的な投与に適する典型的な製薬学的組成
物を例示する。
【０１２０】これらの実施例を通じて使用されるような
「主薬（Ａ．Ｉ．）」は、式（Ｉ）の化合物もしくはそ
の製薬学的に許容できる付加塩に関する。
【０１２１】実施例Ｄ．１：フィルムコーティング錠 錠剤核の調製 100gのＡ．Ｉ．、570gの乳糖および200gの澱粉の混合物
を十分に混合し、そしてその後、約200mlの水中の５gの
ドデシル硫酸ナトリウムおよび10gのポリビニルピロリ
ドンの溶液で加湿した。湿った粉末混合物を篩過し、乾
燥しそして再度篩過した。その後、100gの微小結晶セル
ロースおよび15gの水素化植物油を添加した。全体を十
分に混合しそして錠剤に圧縮して10,000個の錠剤を得
た。それぞれは主薬10mgを含んだ。
【０１２２】コーティング 変性エタノール75ml中の10gのメチルセルロースの溶液
に、ジクロロメタン150ml中のエチルセルロース５gの溶
液を添加した。その後、ジクロロメタン75mlおよび2.5m
lの１,２,３-プロパントリオールを添加した。プロピレ
ングリコール10gを溶融しそしてジクロロメタン75mlに
溶解した。後者の溶液を前者に加え、そしてその後、オ
クタデカン酸マグネシウム2.5g、ポリビニルピロリドン
５gおよび濃縮色素懸濁液30mlを添加し、そして全体を
ホモジェナイズした。錠剤核を、かように得られた混合
物を用いてコーティング装置中コーティングした。
【０１２３】なお、本発明の主要な特徴もしくは態様を
以下に挙げる。
【０１２４】１．以下の化合物
【０１２５】
【表１１】
【０１２６】は包含されないとの条件つきでの、式
【０１２７】
【化２６】
【０１２８】式中、Ｒ1およびＲ2は、水素；ヒドロキ
シ；アミノ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシ；Ｃ
1-6アルキルカルボニル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニ
ル；Ａｒ1；モノもしくはジ(Ｃ1-6アルキル)アミノ；モ
ノもしくはジ(Ｃ1-6アルキル)アミノカルボニル；ジヒ
ドロ-２(３Ｈ)-フラノン；アミノ、イミノ、アミノカル
ボニル、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロ
キシＣ1-6アルキルオキシ、カルボキシル、モノもしく
はジ(Ｃ1-6アルキル)アミノ、Ｃ1-6アルキルオキシカル
ボニルおよびチエニルからそれぞれ独立に選択された１
個もしくは２個の置換基置換されたＣ1-6アルキル、か
らそれぞれ独立に選択される、または、Ｒ1およびＲ2は
一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリ
ニル、アジドまたはモノもしくはジ(Ｃ1-6アルキル)ア
ミノＣ1-4アルキリデンを形成しうる、Ｒ3は水素、Ａｒ
1、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ア
ルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボ
ニルで置換されたＣ1-6アルキルである、そして、Ｒ4、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、水素、ヒドロキシ、ハロゲ
ン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、ア
ミノカルボニル、ニトロ、アミノ、トリハロメチルもし
くはトリハロメチルオキシからそれぞれ独立に選択され
る、ＬはＣ1-10アルキル、Ｃ3-10アルケニル、Ｃ3-10ア
ルキニル、Ｃ3-7シクロアルキルである、または、Ｌ
は、Ｃ3-7シクロアルキル；インドリル、もしくはハロ
ゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、
アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、トリハロメチル、
トリハロメチルオキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニルから
それぞれ独立に選択された１個、２個、３個もしくは４
個の置換基で置換されたインドリル；フェニル、もしく
はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキ
ルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミ
ノ、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、Ｃ1-6ア
ルキルカルボニルからそれぞれ独立に選択された１個、
２個、３個、４個もしくは５個の置換基で置換されたフ
ェニル、から独立に選択された１個もしくは２個の置換
基で置換されたＣ1-10アルキルである、また、Ａｒ1は
フェニル、またはハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アル
キルオキシ、シアノ、ニトロもしくはトリフルオロメチ
ルからそれぞれ独立に選択された１個、２個もしくは３
個の置換基で置換されたフェニルである、の化合物、そ
の製薬学的に許容できる酸付加塩もしくは立体化学的異
性体の形態。
【０１２９】２．Ｒ1およびＲ2が水素、Ｃ1-6アルキ
ル、Ａｒ1またはモノもしくはジ(Ｃ1-6アルキル)アミノ
カルボニルからそれぞれ独立に選択される、あるいは、
Ｒ1およびＲ2が一緒になってピロリジニル、ピペリジニ
ルもしくはモルフォリニルを形成しうる、Ｒ3が水素、
Ｃ1-6アルキルもしくはＡｒ1である、そして、Ａｒ1が
フェニル、またはハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アル
キルオキシ、シアノ、ニトロもしくはトリフルオロメチ
ルからそれぞれ独立に選択された１個、２個もしくは３
個の置換基で置換されたフェニルである、また、Ｌが式
【０１３０】
【化２７】
【０１３１】式中、ＡｌｋはＣ1-6アルカンジイルであ
り、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7お
よびＲ8は、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ア
ルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、ア
ミノ、トリハロメチルもしくはトリハロメチルオキシか
らそれぞれ独立に選択される、または、ＲaおよびＲbが
一緒になって式 -ＣＨ=ＣＨ-ＮＲ9- （ａ−１） -ＮＲ9-ＣＨ=ＣＨ- （ａ−２） 式中、Ｒ9は水素もしくはＣ1-4アルキルである、の二価
基を形成しうる、の基である、上記１の化合物。
【０１３２】３．Ｌが、Ｃ3-7シクロアルキル；インド
リル、もしくはハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキ
ルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミ
ノ、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、Ｃ1-6ア
ルキルカルボニルからそれぞれ独立に選択された１個、
２個、３個もしくは４個の置換基で置換されたインドリ
ル；フェニル、もしくはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6
アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカル
ボニル、ニトロ、アミノ、トリハロメチル、トリハロメ
チルオキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニルからそれぞれ独
立に選択された１個、２個、３個、４個もしくは５個の
置換基で置換されたフェニル、から独立に選択された１
個もしくは２個の置換基で置換されたＣ3-10アルケニル
もしくはＣ1-2アルキルである、上記１もしくは２の化
合物。
【０１３３】４．Ｌが２,６-ジクロロフェニルメチルで
ある、上記１ないし３のいずれかひとつの化合物。
【０１３４】５．Ｒ6がハロゲン、シアノもしくはアミ
ノカルボニルである、上記１ないし４のいずれかひとつ
の化合物。
【０１３５】６．ＮＲ1Ｒ2がアミノ以外である、上記１
ないし５のいずれかひとつの化合物。
【０１３６】７．化合物が、４-[[４-アミノ-６-[(２,
６-ジクロロフェニル)メチル]-１,３,５-トリアジン-２
-イル]アミノ]ベンゾニトリル、４-[[４-[(２,６-ジク
ロロフェニル)メチル]-６-(ヒドロキシアミノ)-１,３,
５-トリアジン-２-イル]アミノ]ベンゾニトリルもしく
はその製薬学的に許容できる酸付加塩である、上記１の
化合物。
【０１３７】８．薬物としての使用のための、上記１な
いし７のいずれかひとつの化合物。
【０１３８】９．ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）感染
症に罹っている患者の治療のための薬物の製造のため
の、式
【０１３９】
【化２８】
【０１４０】式中、Ｒ1およびＲ2は、水素；ヒドロキ
シ；アミノ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシ；Ｃ
1-6アルキルカルボニル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニ
ル；Ａｒ1；モノもしくはジ(Ｃ1-6アルキル)アミノ；モ
ノもしくはジ(Ｃ1-6アルキル)アミノカルボニル；ジヒ
ドロ-２(３Ｈ)-フラノン；アミノ、イミノ、アミノカル
ボニル、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロ
キシＣ1-6アルキルオキシ、カルボキシル、モノもしく
はジ(Ｃ1-6アルキル)アミノ、Ｃ1-6アルキルオキシカル
ボニルおよびチエニルからそれぞれ独立に選択された１
個もしくは２個の置換基で置換されたＣ1-6アルキル、
からそれぞれ独立に選択される、または、Ｒ1およびＲ2
は一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、モルフォ
リニル、アジドまたはモノもしくはジ(Ｃ1-6アルキル)
アミノＣ1-4アルキリデンを形成しうる、Ｒ3は水素、Ａ
ｒ1、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6
アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカル
ボニルで置換されたＣ1-6アルキルである、そして、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、水素、ヒドロキシ、
ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シア
ノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、トリハロメチ
ルもしくはトリハロメチルオキシよりそれぞれ独立に選
択される、ＬはＣ1-10アルキル、Ｃ3-10アルケニル、Ｃ
3-10アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキルである、また
は、Ｌは、Ｃ3-7シクロアルキル；インドリル、もしく
はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シ
アノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、トリハロメ
チル、トリハロメチルオキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニ
ルからそれぞれ独立に選択された１個、２個、３個もし
くは４個の置換基で置換されたインドリル；フェニル、
もしくはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6
アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、
アミノ、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、Ｃ
1-6アルキルカルボニルからそれぞれ独立に選択された
１個、２個、３個、４個もしくは５個の置換基で置換さ
れたフェニル、から独立に選択された１個もしくは２個
の置換基で置換されたＣ1-10アルキルである、また、Ａ
ｒ1はフェニル、またはハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ
1-6アルキルオキシ、シアノ、ニトロもしくはトリフル
オロメチルからそれぞれ独立に選択された１個、２個も
しくは３個の置換基で置換されたフェニルである、の化
合物の使用。
【０１４１】１０．式
【０１４２】
【化２９】
【０１４３】式中Ｗ5は適する脱離基でありかつＬ、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は上記1で定義され
る、の化合物。
【０１４４】１１．製薬学的に許容できる担体および上
記１ないし７のいずれかひとつで請求されるような化合
物の治療的に活性な量を含む製薬学的組成物。
【０１４５】１２．上記１ないし７のいずれかひとつで
請求されるような化合物の治療的に活性な量が製薬学的
に許容できる担体と緊密に混合されることを特徴とす
る、上記１０で請求されるような製薬学的組成物の調製
方法。
【０１４６】１３．ａ）反応不活性の溶媒中で式（II）
の中間体を式（III）の中間体、
【０１４７】
【化３０】
【０１４８】式中Ｒ3ないしＲ8およびＬは上記１で定義
されるようである、と反応させ、かように式（Ｉ-ａ）
の化合物を形成する； ｂ）反応不活性の溶媒中で式（IV）の中間体を式（Ｖ）
の中間体、
【０１４９】
【化３１】
【０１５０】式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4ないしＲ5およびＬは上
記１で定義されるようである、と反応させ、かように式
（Ｉ-ｂ）の化合物を形成する； ｃ）当該技術既知の脱保護技術に従い、式（VI）の中間
体
【０１５１】
【化３２】
【０１５２】式中、ｎは１ないし４、および、各Ｒ'
は、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、
シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、トリハロ
メチル、トリハロメチルオキシ、Ｃ1-6アルキルカルボ
ニルから独立に選択される、を脱保護し、かように式
（Ｉ-ｃ）の化合物を形成する； ｄ）反応不活性中かつ適する塩基の存在下に、また、Ｒ
2が保護されたヒドロキシ部分を含有する場合は当該技
術既知の方法論に従いその後保護基を除去することによ
り、式（VII）の中間体を式（VIII）のアミノ誘導体
【０１５３】
【化３３】
【０１５４】式中、Ｗ1は適する脱離基であり、かつＲ2
ないしＲ8は上記１で定義される、と反応させ、かよう
に式（Ｉ-ｄ）の化合物を形成する； ｅ）反応不活性の溶媒中、式（IX）の中間体を式（Ｘ）
の中間体、
【０１５５】
【化３４】
【０１５６】式中、Ｗ2は適する脱離基でありかつＡｒ1
およびＬは上記１に定義されるようである、と反応さ
せ、かように式（Ｉ-ｅ）の化合物を形成する； ｆ）反応不活性な溶媒中かつ適する塩基の存在下、式
（XI）の中間体を式（XII）の中間体、
【０１５７】
【化３５】
【０１５８】式中、Ｗ3は適する脱離基であり、Ｒ4ない
しＲ7は上記１に定義されるようであり、また、Ｒ1'お
よびＲ2'は上記１に定義されるＲ1およびＲ2と同じであ
るがしかし水素以外である、と反応させ、かように式
（Ｉ-ｆ-１）の化合物を形成する； ｇ）反応不活性の溶媒中かつ適する塩基の存在下、式
（XI-ｂ）の中間体を式（XII-ｂ）の中間体、
【０１５９】
【化３６】
【０１６０】式中、Ｗ3は適する脱離基であり、Ａｒ1は
上記１に定義されるようであり、また、Ｒ1'およびＲ2'
は上記１に定義されるＲ1およびＲ2と同じであるがしか
し水素以外である、と反応させ、かように式（１-ｆ-
２）の化合物を形成する、または、所望される場合は、
式（Ｉ'）の化合物を当該技術既知の変換反応に従い相
互に変換する；および、さらに、所望される場合は、式
（Ｉ）の化合物を酸での処理により酸付加塩に変換す
る；あるいは、逆に、酸付加塩の形態を、アルカリでの
処理により遊離の塩基に変換する；そして、所望される
場合は、その立体化学的異性体の形態を調製する、こと
を特徴とする、上記１に請求されるような化合物の調製
方法。
【０１６１】１４．上記９で定義されるような式（Ｉ）
の化合物および別の抗レトロウイルス化合物の組み合わ
せ剤。
【０１６２】１５．薬物としての使用のための、上記１
４に請求されるような組み合わせ剤。
【０１６３】１６．抗ＨＩＶ治療における同時の、別個
の、もしくは連続的な使用のための組み合わせられた製
剤としての（ａ）上記９で定義されるような式（Ｉ）の
化合物および（ｂ）別の抗レトロウイルス化合物を含有
する生成物。
【０１６４】１７．製薬学的に許容できる担体、ならび
に主薬として（ａ）上記９で定義されるような式（Ｉ）
の化合物および（ｂ）別の抗レトロウイルス化合物を含
む製薬学的組成物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マイケル・ジヨセフ・ククラ アメリカ合衆国ペンシルベニア州19477− 0776スプリングハウス・ウエルシユアンド マツキーンローズ・ジヤンセン・リサー チ・フアンデーシヨン内 (72)発明者 ドナルド・ダブリユー・ルドビチ アメリカ合衆国ペンシルベニア州19477− 0776スプリングハウス・ウエルシユアンド マツキーンローズ・ジヤンセン・リサー チ・フアンデーシヨン内 (72)発明者 パウル・アドリアーン・ジヤン・ジヤンセ ン ベルギー・ビー−2350−フオセラール・ア ントベルプセステーンベーク20 (72)発明者 ジヤン・ヘーレス ベルギー・ビー−2350−フオセラール・レ ームスクイレン18 (72)発明者 ヘンリ・エミール・ロデウイーク・モエレ ールス ベルギー・ビー−2180エケレン・スネーウ ベスストラート71

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 式中、Ｒ1およびＲ2は、水素；ヒドロキシ；アミノ；Ｃ
    1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルカ
    ルボニル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；Ａｒ1；モ
    ノもしくはジ(Ｃ1-6アルキル)アミノ；モノもしくはジ
    (Ｃ1-6アルキル)アミノカルボニル；ジヒドロ-２(３Ｈ)
    -フラノン；アミノ、イミノ、アミノカルボニル、アミ
    ノカルボニルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-6ア
    ルキルオキシ、カルボキシル、モノもしくはジ(Ｃ1-6ア
    ルキル)アミノ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルおよび
    チエニルからそれぞれ独立に選択される１個もしくは２
    個の置換基で置換されたＣ1-6アルキル、からそれぞれ
    独立に選択されるか、または、Ｒ1およびＲ2は一緒にな
    ってピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ア
    ジドまたはモノもしくはジ(Ｃ1-6アルキル)アミノＣ1-4
    アルキリデンを形成することができ、Ｒ3は水素、Ａ
    ｒ1、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6
    アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカル
    ボニルで置換されたＣ1-6アルキルであり、そして、
    Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、水素、ヒドロキシ、
    ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シア
    ノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、トリハロメチ
    ルもしくはトリハロメチルオキシからそれぞれ独立に選
    択される、ＬはＣ1-10アルキル、Ｃ3-10アルケニル、Ｃ
    3-10アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキルであるか、また
    は、Ｌは、Ｃ3-7シクロアルキル；インドリルまたはハ
    ロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シア
    ノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、トリハロメチ
    ル、トリハロメチルオキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニル
    からそれぞれ独立に選択される１個、２個、３個もしく
    は４個の置換基で置換されたインドリル；フェニルまた
    はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキ
    ルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミ
    ノ、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、Ｃ1-6ア
    ルキルカルボニルからそれぞれ独立に選択される１個、
    ２個、３個、４個もしくは５個の置換基で置換されたフ
    ェニル、から独立に選択される１個もしくは２個の置換
    基で置換されたＣ1-10アルキルである、そしてＡｒ1は
    フェニル、またはハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アル
    キルオキシ、シアノ、ニトロもしくはトリフルオロメチ
    ルからそれぞれ独立に選択される１個、２個もしくは３
    個の置換基で置換されたフェニルであるが、但し、以下
    の化合物 【表１】 は包含されないの化合物、その製薬学的に許容できる酸
    付加塩もしくは立体化学的異性体の形態。
  2. 【請求項２】 ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）感染症
    に罹っている患者の治療のための医薬を調製するため
    の、式 【化２】 式中、Ｒ1およびＲ2は、水素；ヒドロキシ；アミノ；Ｃ
    1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルカ
    ルボニル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；Ａｒ 1；モ
    ノもしくはジ(Ｃ1-6アルキル)アミノ；モノもしくはジ
    (Ｃ1-6アルキル)アミノカルボニル；ジヒドロ-２(３Ｈ)
    -フラノン；アミノ、イミノ、アミノカルボニル、アミ
    ノカルボニルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-6ア
    ルキルオキシ、カルボキシル、モノもしくはジ(Ｃ1-6ア
    ルキル)アミノ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルおよび
    チエニルからそれぞれ独立に選択される１個もしくは２
    個の置換基で置換されたＣ1-6アルキル、からそれぞれ
    独立に選択されるか、またはＲ1およびＲ2は一緒になっ
    てピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、アジ
    ドまたはモノもしくはジ(Ｃ1-6アルキル)アミノＣ1-4ア
    ルキリデンを形成することができる、Ｒ3は水素、Ａ
    ｒ1、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6
    アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカル
    ボニルで置換されたＣ1-6アルキルであり、そしてＲ4、
    Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、水素、ヒドロキシ、ハロゲ
    ン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、ア
    ミノカルボニル、ニトロ、アミノ、トリハロメチルもし
    くはトリハロメチルオキシよりそれぞれ独立に選択さ
    れ、ＬはＣ1-10アルキル、Ｃ3-10アルケニル、Ｃ3-10ア
    ルキニル、Ｃ3-7シクロアルキルであるか、または、Ｌ
    は、Ｃ3-7シクロアルキル；インドリルまたはハロゲ
    ン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、ア
    ミノカルボニル、ニトロ、アミノ、トリハロメチル、ト
    リハロメチルオキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニルからそ
    れぞれ独立に選択される１個、２個、３個もしくは４個
    の置換基で置換されたインドリル；フェニルまたはハロ
    ゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキ
    シ、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、トリ
    ハロメチル、トリハロメチルオキシ、Ｃ1-6アルキルカ
    ルボニルからそれぞれ独立に選択される１個、２個、３
    個、４個もしくは５個の置換基で置換されたフェニル、
    から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換
    されたＣ1-10アルキルである、また、Ａｒ1はフェニ
    ル、またはハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオ
    キシ、シアノ、ニトロもしくはトリフルオロメチルから
    それぞれ独立に選択される１個、２個もしくは３個の置
    換基で置換されたフェニルである、の化合物の使用。
  3. 【請求項３】 製薬学的に許容できる担体および請求項
    １記載の化合物の治療的に活性な量を含む製薬学的組成
    物。
  4. 【請求項４】 請求項１記載の化合物の治療的に活性な
    量を製薬学的に許容できる担体と緊密に混合することを
    特徴とする、請求項３記載の製薬学的組成物の調製方
    法。
  5. 【請求項５】 ａ）反応不活性の溶媒中で式（II）の中
    間体を式（III）の中間体と反応させ、 【化３】 （式中、Ｒ3ないしＲ8およびＬは請求項１で定義される
    とおりである）こうして式（Ｉ-ａ）の化合物を形成す
    る； ｂ）反応不活性の溶媒中で式（IV）の中間体を式（Ｖ）
    の中間体と反応させ、 【化４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4ないしＲ5およびＬは請求項１で
    定義されるとおりである）こうして式（Ｉ-ｂ）の化合
    物を形成する； ｃ）当該技術既知の脱保護技術に従い、式（VI）の中間
    体 【化５】 （式中、ｎは１ないし４、および、各Ｒ'は、ハロゲ
    ン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、ア
    ミノカルボニル、ニトロ、アミノ、トリハロメチル、ト
    リハロメチルオキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニルから独
    立に選択される）を脱保護し、こうして式（Ｉ-ｃ）の
    化合物を形成する； ｄ）反応不活性の溶媒中かつ適する塩基の存在下に、式
    （VII）の中間体を式（VIII）のアミノ誘導体と反応さ
    せ、そして、Ｒ2が保護されたヒドロキシ部分を含有す
    る場合は当該技術既知の方法に従いその後保護基を除去
    し、 【化６】 （式中、Ｗ1は適する脱離基であり、かつＲ2ないしＲ8
    は請求項１で定義されるとおりである）こうして式（Ｉ
    -ｄ）の化合物を形成する； ｅ）反応不活性の溶媒中、式（IX）の中間体を式（Ｘ）
    の中間体と反応させ、 【化７】 （式中、Ｗ2は適する脱離基でありかつＡｒ1およびＬは
    請求項１で定義されるとおりである）こうして式（Ｉ-
    ｅ）の化合物を形成する； ｆ）反応不活性な溶媒中かつ適する塩基の存在下、式
    （XI）の中間体を式（XII）の中間体と反応させ、 【化８】 （式中、Ｗ3は適する脱離基であり、Ｒ4ないしＲ7は請
    求項１で定義されるとおりであり、そしてＲ1'およびＲ
    2'は請求項１に定義されるＲ1およびＲ2と同じである
    が、しかし水素以外である）こうして式（Ｉ-ｆ-１）の
    化合物を形成する； ｇ）反応不活性の溶媒中かつ適する塩基の存在下、式
    （XI-ｂ）の中間体を式（XII-ｂ）の中間体と反応さ
    せ、 【化９】 （式中、Ｗ3は適する脱離基であり、Ａｒ1は請求項１で
    定義されるとおりであり、そしてＲ1'およびＲ2'は請求
    の項１に定義されるＲ1およびＲ2と同じであるが、しか
    し水素以外である）こうして式（１-ｆ-２）の化合物を
    形成する、または、所望される場合は、式（Ｉ'）の化
    合物を当該技術既知の変換反応に従い相互に変換し、そ
    してさらに、所望される場合は、式（Ｉ）の化合物を酸
    での処理により酸付加塩に変換するか；あるいは、逆
    に、酸付加塩の形態を、アルカリでの処理により遊離の
    塩基に変換し、そして所望される場合は、その立体化学
    的異性体の形態を調製する、ことを特徴とする、請求項
    １に記載の化合物の調製方法。
  6. 【請求項６】 請求項２記載の式（Ｉ）の化合物および
    別の抗レトロウイルス化合物の組み合わせ剤。
  7. 【請求項７】 抗ＨＩＶ治療における同時の、別個の、
    もしくは連続的な使用のための組み合わせられた製剤と
    して、（ａ）請求項２記載の式（Ｉ）の化合物および
    （ｂ）別の抗レトロウイルス化合物を含有する生成物。
  8. 【請求項８】 製薬学的に許容できる担体、ならびに有
    効成分として（ａ）請求項２記載の式（Ｉ）の化合物お
    よび（ｂ）別の抗レトロウイルス化合物を含んでなる製
    薬学的組成物。
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