DE69729153T2 - Substituierte Diamino-1,3,5-Triazinderivate - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Verbindungen der Formel (I), die HIV-Replikation hemmende Eigenschaften aufweisen. Die Erfindung bezieht sich des Weiteren auf Verfahren für das Zubereiten derartiger neuartiger Verbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die neuartigen Verbindungen umfassen, sowie die Verwendung der Verbindungen als Medikament.
  • Verbindungen, die strukturell mit den vorliegenden neuartigen Verbindungen verwandt sind, sind im Stand der Technik offenbart. DE-2 121 694, das am 25. November 1971 veröffentlicht worden ist, offenbart eine Reihe von s-Triazinen, die als entzündungshemmende, beruhigende, antivirale, krampflösende, hypoglykämische, harntreibende und gefäßerweiternde Mittel und für das Modifizieren der Nebennierenrinden-Hormonsekretion nützlich sind. DE-2 226 474, das am 22. Februar 1973 veröffentlicht worden ist, offenbart Diamino-1,3,5-triazinderivate mit die Hormonsekretion erhöhender Aktivität und entzündungshemmender Wirkung. Substituierte Triazine mit harntreibender Aktivität wurden in Guioca, Ann. Pharm. Fr., 31:283-292 (1973) veröffentlicht. Eine Anzahl von 2,4-Diaminotriazinen wurde bei Kelarev V.I. et al., Khim. Geterotsikl. Soedin., 1392-1397 (1987) und Kelarev V.I. et al., Khim. Geterotsikl. Soedin., 1395-1399 (1992) zubereitet. Die Zubereitung von 2-Amino-4-benzyl-6-o-toluidino-s-triazin wurde bei Yuki Y. et al., Kobunshi Kagaku, 26:141-147 (1969) beschrieben. Die Verwendung von Aralkylguanaminen, insbesondere 2-Amino-4-anilino-6-benzyl-s-triazin für die Herstellung von Harzen ist in der am 24. Dezember 1957 erteilten US-Patentschrift 2,817,614 offenbart.
  • Unerwarteterweise hat es sich nun erwiesen, dass die Verbindungen der Formel (I) effektiv die Replikation des menschlichen Immundefektvirus (HIV) hemmen und deshalb bei der Behandlung von durch HIV infizierten Individuen nützlich sein können.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel
  • Figure 00020001
    • und deren pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze und stereochemisch isomeren Formen, wobei
    • R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff; Hydroxy; Amino; C1–6-Alkyl; C1–6-Alkyloxy; C1–6-Alkylcarbonyl ; Ci1–6-Alkyloxycarbonyl ; Ar1 ; Mono- oder Di(C1–6-alkyl)amino; Mono- oder Di(C1–6-alkyl)aminocarbonyl; Dihydro-2(3H)-furanon; durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Amino, Imino, Aminocarbonyl, Aminocarbonylamino, Hydroxy, Hydroxy-C1–6-alkyloxy, Carboxyl, Mono- oder Di(C16-alkyl)amino, C1–6-Alkyloxycarbonyl und Thienyl substituiertes C1–6-Alkyl ausgewählt sind; oder
    • R1 und R2 zusammen Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Azido oder Mono- oder Di(C1–6-alkyl)amino-C1–4-alkyliden bilden können;
    • R3 für Wasserstoff, Ar1, C1–6-Alkylcarbonyl, C1–6-Alkyl, C1–6-Alkyloxycarbonyl, durch C1–6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C1–6-Alkyl steht; und
    • R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C1–6-Alkyl, C1–6-Alkyloxy, Cyano, Aminocarbonyl, Nitro, Amino, Trihalogenmethyl oder Trihalogenmethyloxy ausgewählt sind;
    • L für C1–10-Alkyl; C3–10-Alkenyl; C3–10-Alkinyl; C3–7-Cycloalkyl steht; oder
    • L für C1–10-Alkyl steht, das durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus
    • a) C3–7-Cycloalkyl ;
    • b) Indolyl oder durch einen, zwei, drei oder vier Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C1–6-Alkyl, C1–6-Alkyloxy, Cyano, Aminocarbonyl, Nitro, Amino, Trihalogenmethyl, Trihalogenmethyloxy, C1–6-Alkylcarbonyl, substituiertes Indolyl;
    • c) Phenyl oder durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1–6-Alkyl, C1–6-Alkyloxy, Cyano, Aminocarbonyl, Nitro, Amino, Trihalogenmethyl, Trihalogenmethyloxy, C1–6-Alkylcarbonyl, substituiertes Phenyl; substituiert ist und
    • Ar1 für Phenyl oder durch einen, zwei oder drei Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C1–6-Alkyl, C1–6-Alkyloxy, Cyano, Nitro oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl steht, für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von an HIV-Infektion (Infektion durch das menschliche Immundefektvirus) leidenden Patienten.
  • Die Erfindung betrifft auch neuartige Verbindungen der Formel
    Figure 00030001
    und deren pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze und stereochemisch isomeren Formen, wobei die Substituenten wie in Formel (I) definiert sind, unter der Bedingung, dass R6 für Cyano oder Aminocarbonyl steht.
  • Die Bedingung soll in DE-2 121 694 und DE-2 226 474 offenbarte Verbindungen, eine in DE-2 226 474 offenbarte Verbindung, in Guioca, Ann. Pharm. Fr., 31:283-292 (1973) offenbarte Verbindungen, in Kelarev V.I. et al., Khim. Geterotsikl. Soedin., 1392-1397 (1987) offenbarte Verbindungen, eine in Kelarev V.I. et al., Khim. Geterotsikl. Soedin., 1395-1399 (1992) offenbarte Verbindung, eine in Yuki Y. et al., Kobunshi Kagaku, 26:141-147 (1969) offenbarte Verbindung und eine in US-2,817,614 offenbarte Verbindung ausschließen.
  • Wie in den obigen Definitionen und im Folgenden verwendet, definiert Halo Fluoro, Chloro, Bromo und Iodo; C1–2-Alkyl umfasst Methyl und Ethyl; C1–3-Alkyl definiert geradkettige und verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl und dergleichen; C1–4-Alkyl umfasst die geradkettigen und verzweigtkettigen gesättigten Kohlenwasserstoffreste, wie in C1–3-Alkyl definiert sowie die höheren Homologe derselben, die 4 Kohlenstoffatome enthalten, wie beispielsweise Butyl und dergleichen; C1–6-Alkyl umfasst die geradkettigen und verzweigtkettigen gesättigten Kohlenwasserstoffreste, wie in C1–4-Alkyl definiert sowie die höheren Homologe derselben, die 5 oder 6 Kohlenstoffatome enthalten, wie beispielsweise Pentyl oder Hexyl; C3–6-Alkyl definiert geradkettige oder verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen; C2–6-Alkyl umfasst die geradkettigen oder verzweigtkettigen gesättigten Kohlenwasserstoffreste, wie in C3–6-Alkyl definiert, sowie Ethyl; C1–10- Alkyl umfasst die geradkettigen und verzweigtkettigen gesättigten Kohlenwasserstoffreste, wie in C1–6-Alkyl definiert, sowie die höheren Homologe derselben, die 7 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, wie beispielsweise Heptyl, Octyl, Nonyl oder Decyl; C1–4-Alkyliden definiert zweiwertige geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methylen, Ethyliden, Propyliden, Butyliden und dergleichen; C-–7Cycloalkyl ist der Sammelname für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, C3–10-Alkenyl definiert geradkettige und verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste, die eine Doppelbindung enthalten und 3 bis 10 Kohlenstoffatome aufweisen, wie beispielsweise 2-Propenyl, 2-Butenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 3-Hexenyl, 3-Heptenyl, 2-Octenyl, 2-Nonenyl, 2-Decenyl und dergleichen, wobei das an den Triazinring angelagerte Kohlenstoffatom bevorzugt ein aliphatisches Kohlenstoffatom ist; C3–10-Alkinyl definiert geradkettige und verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste, die eine Dreifachbindung enthalten und 3 bis 10 Kohlenstoffatome aufweisen, wie beispielsweise 2-Propynyl, 2-Butynyl, 2-Pentynyl, 3-Pentynyl, 3-Methyl-2-butynyl, 3-Hexynyl, 3-Heptynyl, 2-Octynyl, 2-Nonynyl- 2-Decynyl dergleichen, wobei das an den Triazinring angelagerte Kohlenstoffatom bevorzugt ein aliphatisches Kohlenstoffatom ist; C1–6-Alkandiyl definiert zweiwertige geradkettige und verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, wie beispielsweise Methylen, 1,2-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl, 1,5-Pentandiyl, 1,6-Hexandiyl und die verzweigten Isomere derselben.
  • Die pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze, wie oben erwähnt, sollen die therapeutisch aktiven nichttoxischen Säureadditionssalzformen umfassen, die die Verbindungen der Formel (I) oder (I') zu bilden in der Lage sind. Die Verbindungen der Formel (I) oder (I'), die basische Eigenschaften aufweisen, können in ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze durch Behandeln der basischen Form mit einer geeigneten Säure umgewandelt werden. Geeignete Säuren umfassen beispielsweise anorganische Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Salz- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor- und ähnliche Säuren oder organische Säuren wie beispielsweise Essig-, Propan-, Hydroxyessig-, Milch-, Brenztrauben-, Oxal-, Malon-, Bernstein- (z.B. Butandionsäure), Malein-, Fumar-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, Cyclamin-, Salicyl-, p-Aminosalicyl-, Embon- und ähnliche Säuren.
  • Der Begriff Säureadditionssalze umfasst auch die Hydrate und die Lösungsmitteladditionsformen, die die Verbindungen der Formel (I) oder (I') zu bilden in der Lage sind. Beispiele derartiger Formen sind z.B. Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
  • Der Begriff stereochemisch isomere Formen von Verbindungen der Formel (I) oder (I'), wie oben verwendet, definiert alle möglichen Verbindungen, die aus den gleichen Atomen bestehen, die durch die gleiche Sequenz von Bindungen gebunden sind, jedoch verschiedene dreidimensionale Strukturen aufweisen, die nicht miteinander vertauschbar sind und die die Verbindungen der Formel (I) oder (I') aufweisen können. Wenn nicht anders erwähnt oder angegeben, so umfasst die chemische Bezeichnung einer Verbindung die Mischung aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, die die Verbindung aufweisen kann. Die Mischung kann alle Diastereomere und/oder Enantiomere der basischen molekularstruktur der Verbindung enthalten. Alle stereochemisch isomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) oder (I') sollen sowohl in reiner Form als auch in Mischung miteinander unter den Umfang der vorliegenden Erfindung fallen.
  • Einige der Verbindungen der Formel (I) oder (I') können auch in ihren tautomeren Formen vorliegen. Derartige Formen sollen, obgleich sie nicht ausdrücklich in der obigen Formel angegeben sind, unter den Umfang der vorliegenden Erfindung fallen.
  • Immer wenn der Begriff „Verbindungen der Formel (I) oder (I')" im Folgenden verwendet wird, so soll er auch die phamazeutisch unbedenklichen Säureadditonssalze und alle stereoisomeren Formen einschließen.
  • Eine spezielle Gruppe von Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I–P) und umfassen diejenigen Verbindungen der Formel (I) oder (I'), wobei
    • R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1–6-Alkyl, Ar1 oder Mono- oder Di(C1–6-alkyl)– aminocarbonyl ausgewählt sind; oder
    • R1 und R2 zusammen Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Morpholinyl bilden können;
    • R3 für Wasserstoff, C1–6-Alkyl oder Ar1 steht; und
    • Ar1 für Phenyl oder durch 1, 2 oder 3 Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen,
    • C1–6-Alkyl, C1–6-Alkyloxy, Cyano, Nitro oder Trifluormethyl, substituiertes Phenyl steht; und
    • L für einen Rest der Formel
      Figure 00070001
      steht, wobei Alk für C1–6-Alkandiyl steht;
    • Ra, Rb, Rc, Rd, Re, R4, R5, R6, R8 und R8 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, C1–6-Alkyl, C1–6-Alkyloxy, Cyano, Aminocarbonyl, Nitro, Amino, Trihalogenmethyl oder Trihalogenmethyloxy; oder
    • Ra und Rb zusammen einen zweiwertigen Rest der Formel -CH=CH-NR9- (a–1), -NR9-CH=CH- (a–2),
    • wobei R9 für Wasserstoff oder C1–4-Alkyl steht, bilden können.
  • Interessante Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I'), bei denen es sich bei NR1R2 nicht um Amino handelt.
  • Andere interessante Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I'), wobei L für C1–10-Alkyl; C3–10-Alkenyl; C3–10-Alkinyl; C3–7-Cycloalkyl steht; oder L für C1–10-Alkyl steht, das durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus
    • a) C3–7-Cycloalkyl;
    • b) Indolyl oder durch einen, zwei, drei oder vier Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C1–6-Alkyl, C1–6-Alkyloxy, Cyano, Aminocarbonyl, Nitro, Amino, Trihalogenmethyl, Trihalogenmethyloxy, C1–6-Alkylcarbonyl, substituiertes Indolyl;
    • c) durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C1–3-Alkyl, C3–6-Alkyloxy, Cyano, Aminocarbonyl, Nitro, Amino, Trihalogenmethyl, Trihalogenmethyloxy, C1–6-Alkylcarbonyl, substituiertes Phenyl, substituiert ist.
  • Noch andere interessante Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), wobei eine der folgenden Beschränkungen zutrifft:
    • i) R4 steht für Hydroxy, Halogen, C2–6-Alkyl, C1–6-Alkyloxy, Cyano, Aminocarbonyl, Amino, Trihalogenmethyl oder Trihalogenmethyloxy; oder
    • ii) R5 steht für Hydroxy, Halogen, C1–3-Alkyl, C1–6-Alkyloxy, Cyano, Aminocarbonyl, Nitro, Amino oder Trihalogenmethyloxy; oder
    • iii) R6 steht für C2–6-Alkyl, C1–6-Alkyloxy, Cyano, Aminocarbonyl, Nitro, Trihalogenmethyl oder Trihalogenmethyloxy; oder
    • iv) R7 steht für Hydroxy, Halogen, C1–3-Alkyl, C1–6-Alkyloxy, Cyano, Aminocarbonyl, Nitro, Amino, Trihalogenmethyl oder Trihalogenmethyloxy; oder
    • v) Ra steht für Hydroxy, Halogen, C1–6-Alkyl, C1–6-Alkyloxy, Cyano, Aminocarbonyl, Nitro, Amino, Trihalogenmethyl oder Trihalogenmethyloxy.
  • Besondere Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I) oder (I'), wobei L für C3–10-Alkenyl oder C1–2-Alkyl, steht, das durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus
    • a) C3–7-Cycloalkyl;
    • b) Indolyl oder durch einen, zwei, drei oder vier Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C1–6-Alkyl, C1–6-Alkyloxy, Cyano, Aminocarbonyl, Nitro, Amino, Trihalogenmethyl, Trihalogenmethyloxy, C1–6-Alkylcarbonyl substituiertes Indolyl;
    • c) Phenyl oder durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1–6-Alkyl, C1–6-Alkyloxy, Cyano, Aminocarbonyl, Nitro, Amino, Trihalogenmethyl, Trihalo genmethyloxy, C1–6-Alkylcarbonyl substituiertes Phenyl; substituiert ist und
    • insbesondere wobei L für C5–8-Alkenyl oder C1–2-Alkyl, steht, das durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus
    • a) Cyclopropyl;
    • b) Indolyl oder durch Halogen substituiertes Indolyl;
    • c) Phenyl oder durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1–6-Alkyl, C1–6-Alkyloxy, Trihalogenmethyl, Trihalogenmethyloxy, C1–6-Alkylcarbonyl, substituiertes Phenyl substituiert ist.
  • Auch sind besondere Verbindungen diejenigen Verbindungen der Formel (I) oder (I') , wobei R4 , R7 und R8 für Wasserstoff stehen und R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Cyano, Halogen oder Aminocarbonyl stehen; noch insbesondere, wobei R4, R5, R7 und R8 für Wasserstoff stehen und R6 für Cyano steht.
  • Andere besondere Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I) oder (I'), wobei R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff; Hydroxy; Amino; C1–6-Alkyl; C1–6-Alkyloxy; C1–6-Alkylcarbonyl; C1–6-Alkyloxycarbonyl ; Ar1 ; Mono- oder Di(C1–6-alkyl)aminocarbonyl; Dihydro-2(3H)-furanon; durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Amino, Imino, Aminocarbonyl, Aminocarbonylamino, Hydroxy, Hydroxy-C1–6-alkyloxy, Carboxyl, Mono- oder Di(C1–6-alkyl)amino, C1–6-Alkyloxycarbonyl und Thienyl substituiertes C1–6-Alkyl ausgewählt sind; oder R1 und R2 zusammen Azido oder Mono- oder Di (C1–6-alkyl) – amino-C1–4-alkyliden bilden; noch insbesondere wobei R1 für Wasserstoff steht und R2 für Wasserstoff; Hydroxy; Amino; C1–6-Alkyl; C1–6-Alkyloxy; C1–6-Alkylcarbonyl; C1–6-Alkyloxycarbonyl ; Ar1 ; Mono- oder Di (C1–6-alkyl) – aminocarbonyl; Dihydro-2(3H)-furanon; durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Amino, Imino, Aminocarbonyl, Aminocarbonylamino, Hydroxy, Hydroxy-C1–6-alkyloxy, Carboxyl, Mono- oder Di(C1–6-alkyl)amino, C1–6-Alkyloxycarbonyl und Thienyl substituiertes C1–6-Alkyl steht.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I) oder (I'), wobei L für 2,6-Dichlorphenylmethyl steht.
  • Eine andere bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I) oder (I'), wobei R3 für Wasserstoff steht, R4, R5, R7 und R8 für Wasserstoff stehen und R6 für Cyano steht.
  • Noch eine andere Gruppe bevorzugter Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I) oder (I'), wobei R1 für Wasserstoff steht und R2 für Wasserstoff und Hydroxy steht.
  • Noch bevorzugter sind diejenigen Verbindungen oder Formeln (I) oder (I'), wobei L für 2,6-Dichlorphenylmethyl steht, R3 für Wasserstoff steht, R4, R5, R7 und R8 für Wasserstoff stehen und R6 für Cyano steht.
  • Die bevorzugtesten Verbindungen sind 4-[[4-Amino-6-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-6-(hydroxyamino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril und deren pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
  • Im Allgemeinen können Verbindungen der Formel (I) den in DE 2 121 694 , DE 2 226 474 und Guioca, Ann. Pharm. Fr., 31:283-292 (1973) beschriebenen Verfahren entsprechend hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (I–a), bei denen es sich um Verbindungen der Formel (I) handelt, wobei R1 und R2 für Wasserstoff stehen, können durch Reagieren eines Zwischenprodukts der Formel (II) mit einem Zwischenprodukt der Formel (III) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie z.B. N,N-Dimethylformamid zubereitet werden.
  • Figure 00120001
  • Verbindungen der Formel (I–b), bei denen es sich um Verbindungen der Formel (I) handelt, wobei R3 für Wasserstoff steht, können durch Reagieren eines Zwischenprodukts der Formel (IV) mit einem Zwischenprodukt der Formel (V) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie z.B. N,N-Dimethylformamid zubereitet werden.
  • Figure 00120002
  • Verbindungen der Formel (I), wobei L für C1–10-Alkyl steht, das durch Indolyl oder durch einen, zwei, drei oder vier Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C1–6-Alkyl, C1–6-Alkyloxy, Cyano, Aminocarbonyl, Nitro, Amino, Trihalogenmethyl, Trihalogenmethyloxy, C1–6-Alkylcarbonyl substituiertes Indolyl substituiert ist; wobei die Substituenten durch (R')n dargestellt sind, wobei n 1 bis 4 beträgt und die Verbindungen durch die Formel (I–c) dargestellt sind, können durch Entschützen eines Zwischenprodukts der Formel (VI), wobei P eine geeignete Schutzgruppe ist wie beispielsweise eine Toluolsulfonyloxygruppe oder dergleichen, im Stand der Technik bekannten Entschützungstechniken gemäß wie Rückflusskochen in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B. Wasser, Methanol oder einer Mischung derselben in Gegenwart einer Base, z.B. Kaliumcarbonat oder dergleichen, zubereitet werden.
  • Figure 00130001
  • Verbindungen der Formel (I), wobei R1 für Wasserstoff steht, wobei die Verbindungen durch die Formel (I–d) dargestellt sind, können durch Reagieren eines Zwischenprodukts der Formel (VII), wobei W1 für eine geeignete Abgangsgruppe steht wie beispielsweise ein Halogen, mit einem Aminoderivat der Formel (VIII) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie beispielsweise 1,4-Dioxan oder dergleichen in Gegenwart einer geeigneten Base wie beispielsweise Natriumhydroxid, Triethylamin oder N,N-Diisopropylethylamin oder dergleichen zubereitet werden.
  • Figure 00130002
  • Falls R2 einen Hydroxyanteil enthält, so kann es vorteilhaft sein, die obige Reaktion mit einer geschützten Form des Zwischenprodukts (VIII) durchzuführen, wobei der Hydroxyanteil eine geeignete Schutzgruppe P trägt, bei der es sich beispielsweise um eine Trialkylsilylgruppe handelt, unter darauf folgendem Entfernen der Schutzgruppe im Stand der Technik bekannten Methoden entsprechend.
  • Verbindungen der Formel (I), wobei R1 und R3 für Wasserstoff stehen und R2 und der C6 (R4R5R6R7R8) -Anteil identisch sind, wobei die Verbindungen durch die Formel (I–e) dargestellt sind, können durch Reagieren eines Zwischenprodukts der Formel (IX), wobei W2 für eine geeignete Abgangsgruppe steht wie beispielsweise ein Halogen oder dergleichen, mit einem Zwischenprodukt der Formel (X) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie beispielsweise 1,4-Dioxan zubereitet werden.
  • Figure 00140001
  • Verbindungen der Formel (I), wobei R1 und R2 nicht für Wasserstoff stehen und jeweils durch R1 und R2 dargestellt sind, wobei die Verbindungen durch die Formel (I–f–1) dargestellt sind, können durch Reagieren eines Zwischenprodukts der Formel (XI) mit einem Zwischenprodukt der Formel (XII), wobei W3 für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise ein Halogen steht, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid und in Gegenwart einer geeigneten Base wie beispielsweise Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat zubereitet werden.
  • Figure 00140002
  • Ist das Zwischenprodukt (XII) auf W3-Ar1 (XII–b) beschränkt und steht R3 für Wasserstoff, so kann die Reaktionszeit eingestellt werden, um die doppelt sub stituierten Analoge zu bilden, die durch die Formel (I– f–2) dargestellt sind.
  • Figure 00150001
  • Die Verbindungen der Formel (I) können des Weiteren durch Umwandeln von Verbindungen der Formel (I) ineinander im Stand der Technik bekannten Gruppentransformationsreaktionen entsprechend zubereitet werden.
  • Beispielsweise können Verbindungen der Formel (I–a) mit einem Anhydrid der Formel (XIII), wobei R derart definiert ist, dass -C(=O)-R Teil der Definition von R1 oder R2 ist, der in Arch. Pharm. (Waldheim) 1986, 319, 275 beschriebenen Methode entsprechend unter Bildung von Verbindungen der Formel (I–g) reagiert werden. Bei dieser Reaktion ist die Rückflusszeit kritisch; längere Zeiten führten zu geringerer Ausbeute der monosubstituierten Endprodukte und erhöhten die Bildung von doppelt- und wo möglich dreifachsubstituierten Endprodukten.
  • Figure 00150002
  • Verbindungen der Formel (I–a) können auch mit einem Reagenz der Formel (XIV) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie beispielsweise N,N-Diemethylformamid in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Natriumhydrid reagiert werden.
  • Figure 00160001
  • Einige der Zwischenprodukte, wie oben erwähnt, sind im Handel erhältlich oder können im Stand der Technik bekannten Verfahren entsprechend zubereitet werden, während andere Zwischenprodukte als neuartig betrachtet werden.
  • Zwischenprodukte der Formel (II) können durch Reagieren eines Cyanderivats der Formel (XV) mit Ammoniumchlorid (XVI) oder einem funktionellen Derivat desselben in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie beispielsweise Toluol und in Gegenwart eines geeigneten Katalysators wie beispielsweise Trimethylaluminium zubereitet werden.
  • Figure 00160002
  • Zwischenprodukte der Formel (III) können im Allgemeinen durch Reagieren von Diphenyl N-Cyancarbonimidat der Formel (XVII) hergestellt werden, das Webb R.L. et al., J. Heterocyclic Chem., 19:1205-1206 (1982) gemäß mit einem Anilinderivat der Formel (XVIII) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid zubereitet werden kann.
  • Figure 00170001
  • Zwischenprodukte der Formel (VII) können zubereitet werden, indem zuerst ein Grignard-Reagenz eines Zwischenprodukts der Formel (XIX), wobei W4 für eine geeignete Abgangsgruppe steht, wie beispielsweise ein Halogen z.B. Brom in Gegenwart von Magnesium in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie beispielsweise Diethylether hergestellt und daraufhin das Grignard-Reagenz mit einem Zwischenprodukt der Formel (XX), wobei W5 für eine geeignete Abgangsgruppe steht, wie beispielsweise ein Halogen, z.B. Chlor, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie beispielsweise Benzol unter Bildung eines Zwischenprodukts der Formel (XXI) reagiert wird. Es kann vorteilhaft sein, die obige Reaktion unter einer inerten Atmosphäre wie beispielsweise Argon durchzuführen. Das Zwischenprodukt (XXI) kann von seinem Reaktionsmedium isoliert werden oder kann in situ mit einem Zwischenprodukt der Formel (XXII) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie beispielsweise 1,4-Dioxan und in Gegenwart einer geeigneten Base wie beispielsweise Diisopropylethanamin oder dergleichen weiterreagiert werden unter Bildung eines Zwischenprodukts der Formel (VII). Die Zwischenprodukte der Formel (VII) werden als neuartig betrachtet.
  • Figure 00170002
  • Zwischenprodukte der Formel (XI) können durch Reagieren eines Zwischenprodukts der Formel (XXIII) mit einem Zwischenprodukt der Formel (XXIV) in einem reaktionsi nerten Lösungsmittel wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid zubereitet werden.
  • Figure 00180001
  • Verbindungen der Formel (I) und einige der Zwischenprodukte können ein oder mehrere stereogene Zentren in ihrer Struktur aufweisen, die in einer R- oder einer S-Konfiguration vorliegen.
  • Die Verbindungen der Formel (I), wie sie in den oben beschriebenen Verfahren zubereitet worden sind, können als Mischung stereoisomerer Formen, insbesondere in Form von racemischen Mischungen von Enantiomeren synthetisiert werden, die voneinander im Stand der Technik bekannten Auflösungsverfahren entsprechend getrennt werden können. Die racemischen Verbindungen der Formel (I) können in die entsprechenden diastereomeren Salzformen durch Reaktion mit einer geeigneten chiralen Säure umgewandelt werden. Die diastereomeren Salzformen werden daraufhin beispielsweise durch selektive oder fraktionierte Kristallisation getrennt und die Enantiomere werden durch Alkali davon befreit. Eine alternative Weise des Trennens der enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel (2) involviert die Flüssigkeitschromatographie unter Zuhilfenahme einer chiralen stationären Phase. Die reinen stereochemisch isomeren Formen können auch von den entsprechenden reinen stereochemisch isomeren Formen der geeigneten Ausgangsmaterialien deriviert werden, vorausgesetzt, dass die Reaktion stereospezifisch stattfindet. Bevorzugt wird die Verbindung, wenn ein spezifisches Stereoisomer erwünscht ist, durch stereospezifische Zubereitungsverfahren synthetisiert. Bei diesen Verfahren werden vorteilhafterweise enantiomer reine Ausgangsmaterialien verwendet.
  • Die Verbindungen der Formel (I) weisen antiretrovirale Eigenschaften, insbesondere gegen das menschliche Immundefektvirus (HIV) auf, bei dem es sich um das ätiologische Mittel des erworbenen Immundefektsyndroms (AIDS) beim Menschen handelt. Das HIV-Virus infiziert bevorzugt menschliche T-4-Zellen und zerstört sie oder ändert ihre normale Funktion, insbesondere die Koordination des Immunsystems. Aus diesem Grund besitzt ein infizierter Patient eine ständig abfallende Anzahl von T-4-Zellen, die sich außerdem anormal verhalten. Daher ist das immunologische Abwehrsystem nicht in der Lage, Infektionen und Neoplasmen zu bekämpfen und der mit HIV infizierte Patient stirbt gewöhnlich durch zufällig auftretende Infektionen wie Lungenentzündung oder durch Krebs. Andere, mit der HIV-Infektion verbundene krankhafte Zustände umfassen die Thrombozytopenie, das Kaposi-Sarkom und die Infektion des Zentralnervensystems, gekennzeichnet durch fortschreitende Demyelinisation, die zur Demenz und zu Symptomen wie fortschreitender Dysarthrie, Ataxie und Disorientiertheit führt. Die HIV-Infektion ist des Weiteren mit der peripheren Neuropathie, der progressiven generalisierten Lymphadenopathie (PGL) und mit Aids verbundenem Komplex (ARC) in Verbindung gebracht worden.
  • Die vorliegenden Verbindungen weisen auch eine Aktivität gegen HIV-1-Stämme auf, die eine Widerstandsfähigkeit gegen im Stand der Technik bekannte nichtnukleoside Reverstranskriptasehemmer entwickelt haben. Sie weisen auch keine oder nur eine geringe Bindungsaffinität an menschliches α-1-Säureglykoprotein auf.
  • Aufgrund ihrer antiretroviralen Eigenschaften, insbesondere ihrer anti-HIV-Eigenschaften, besonders ihrer anti-HIV-1-Aktivität sind die Verbindungen der Formel (I), ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze und die stereochemisch isomeren Formen derselben bei der Behandlung von durch HIV infizierten Individuen und für die Prophylaxe dieser Individuen nützlich. Im Allgemeinen können die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von warmblütigen, mit Viren infizierten Tieren nützlich sein, deren Existenz durch die Enzym-Reverstranskriptase vermittelt wird oder davon abhängt.
  • Krankhafte Zustände, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verhindert oder behandelt werden können, insbesondere mit HIV und anderen pathogenen Retroviren verbundene krankhafte Zustände, umfassen AIDS, den mit AIDS verbundenen Komplex (ARC), die progressive generalisierte Lymphadenopathie (PGL) sowie durch Retroviren verursachte chronische ZNS-Erkrankungen wie beispielsweise durch HIV vermittelte Demenz und multiple Sklerose.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher als Medikamente gegen die oben erwähnten krankhaften Zustände verwendet werden. Die Verwendung als Medikament oder das Verfahren für die Behandlung umfasst die systemische Verabreichung an durch HIV infizierte Patienten einer Menge, die zum Bekämpfen der mit HIV und anderen pathogenen Retroviren, insbesondere HIV-1, verbundenen krankhaften Zustände wirksam ist.
  • Die den Gegenstand bildenden Verbindungen können in verschiedene pharmazeutische Formen für Verabreichungszwecke formuliert werden. Die pharmazeutischen Formen oder Zusammensetzungen werden als neuartig betrachtet und stellen daher eine weitere Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung dar. Auch stellt die Zubereitung der Zusammensetzungen eine weitere Ausgestaltungne der vorliegenden Erfindung dar. Als geeignete Zusammensetzungen können alle Zusammensetzungen angeführt werden, die gewöhnlich für das systemische Verabreichen von Arzneimitteln verwendet werden. Um die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen zuzubereiten, wird eine wirksame Menge der spezifischen Verbindung, wahlweise in Säureadditionssalzform, als aktivem Be standteil in enger Vermischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger kombiniert, welcher Träger eine umfangreiche Reihe verschiedener Formen annehmen kann, je nach der für die Verabreichung wünschenswerten Zubereitungsform. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen sind in einer Einheitsdosisform erwünscht, die für die orale, rektale, perkutane Verabreichung oder durch parenterale Injektion besonders geeignet ist. Beispielsweise können beim Zubereiten der Zusammensetzungen in oraler Dosierform irgendwelche der gewöhnlichen pharmazeutischen Medien verwendet werden wie beispielsweise Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen im Fall von oralen flüssigen Zubereitungen wie Suspensionen, Sirupen, Elixieren und Lösungen; oder feste Träger wie Stärken, Zucker, Kaolin, Schmiermittel, Bindemittel, zerfallsfördernde Mittel und dergleichen im Falle von Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Wegen der Einfachheit ihrer Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhaftesten oralen Einheitsdosierformen dar, in welchem Fall feste, pharmazeutische Träger offensichtlich verwendet werden. Für parenterale Zusammensetzungen umfasst der Träger gewöhnlich zumindest größtenteils steriles Wasser, obwohl andere Bestandteile, beispielsweise zum Unterstützen der Löslichkeit, eingearbeitet werden können. Es können beispielsweise injizierbare Lösungen zubereitet werden, bei denen der Träger physiologische Kochsalzlösung, Glukoselösung oder eine Mischung von physiologischer Kochsalz- und Glukoselösung umfasst. Injizierbare Lösungen können ebenfalls zubereitet werden, in welchem Fall geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen verwendet werden können. Auch sind Zubereitungen in fester Form eingeschlossen, die kurz vor der Anwendung in Zubereitungen flüssiger Form umgewandelt werden sollen. Bei den Zusammensetzungen, die für die perkutane Verabreichung geeignet sind, umfasst der Träger wahlweise ein die Penetration verbesserndes Mittel und/oder ein geeignetes Benetzungsmittel, wahlweise kombiniert mit geeigneten Zusatzmitteln irgendeiner Natur in geringen Verhältnissen, welche Zusatzmittel keine signifikant nachteilige Wirkung auf die Haut mit sich bringen.
  • Es ist besonders vorteilhaft, die oben erwähnten pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Einfachheit der Verabreichung und Gleichförmigkeit der Dosis in Einheitsdosierform zu formulieren. Einheitsdosierform, wie es hier verwendet wird, bezieht sich auf einzelne Einheiten, die als Einzeldosierungen geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des aktiven Bestandteils enthält, der so berechnet ist, dass er die erwünschte therapeutische Wirkung in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger erzeugt. Beispiele derartiger Einheitsdosierformen sind Tabletten (einschließlich eingekerbter oder beschichteter Tabletten), Kapseln, Pillen, Pulverpäckchen, Scheiben, injizierbare Lösungen oder Suspensionen und dergleichen und voneinander getrennte Mehrfache derselben.
  • Diejenigen, die in der Behandlung der HIV-Infektion geschult sind, könnten die wirksame tägliche Menge aus den hier vorgelegten Testergebnissen bestimmen. Im Allgemeinen wird in Betracht gezogen, dass eine wirksame tägliche Menge 0,01 mg/kg bis 50 mg/kg Körpergewicht, noch bevorzugter 0,1 mg/kg bis 10 mg/kg Körpergewicht betragen würde. Es kann vorteilhaft sein, die erforderliche Dosis als zwei, drei, vier oder mehr Unterdosen in geeigneten Zeitabständen im Laufe des Tags zu verabreichen. Derartige Unterdosen können als Einheitsdosisformen formuliert werden, die beispielsweise 1 bis 1.000 mg und insbesondere 5 bis 200 mg aktiven Bestandteil per Einheitsdosierform enthalten.
  • Die genaue Verabreichungsdosis und -häufigkeit hängt von der spezifischen verwendeten Verbindung der Formel (I), dem spezifischen behandelten krankhaften Zustand, der Schwere des behandelten krankhaften Zustands, dem Alter, Gewicht und allgemeinen körperlichen Zustand des spezifischen Patienten sowie den anderen Medikamenten, die das Individuum eventuell einnimmt, ab, wie es den mit dem Stand der Technik vertrauten Fachleuten bekannt ist. Des Weiteren ist klar, dass die wirksame tägliche Menge reduziert oder erhöht werden kann, je nach der Reaktion des behandelten Patienten und/oder je nach dem Urteil des Arztes, der die Verbindungen für die sofortige Erfindung verschreibt. Die oben erwähnten Bereiche der wirksamen täglichen Menge sind deshalb nur Anleitungen und sollen den Umfang oder die Verwendung der Erfindung in keinem Grad einschränken.
  • Auch kann die Kombination einer antiretroviralen Verbindung und einer Verbindung der Formel (I) als Medikament verwendet werden. So betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Produkt enthaltend (a) eine Verbindung der Formel (I) und (b) eine andere antiretrovirale Verbindung als kombinierte Zubereitung für die gleichzeitige, getrennte oder aufeinander folgende Verwendung bei der Anti-HIV-Behandlung. Die verschiedenen Arzneimittel können in einer einzigen Zubereitung zusammen mit pharmazeutisch unbedenklichen Trägern kombiniert werden. Bei den anderen antiretroviralen Verbindungen kann es sich um bekannte antiretrovirale Verbindungen wie Nukleosid-Reverstranskriptasehemmer, z.B. Zidovudin (3'-Azido-3'-deoxythymidin, AZT), Didanosin (Dideoxyinosin; ddI), Zalcitabin (Dideoxycytidin, ddC) oder Lamivudin (3'-Thia-2'-3'-dideoxycytidin, 3TC) und dergleichen, Nichtnukleosid-Reverstranskriptasehemmer wie Suramin, Pentamidin, Thymopentin, Castanospermin, Dextran (Dextransulfat), Foscarnet-Natrium ( Trinatri-umphosphonformiat), Nevirapin (11-Cyclopropyl-5,11-dihydro-4-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on), Tacrin (Tetrahydroaminoacridin) und dergleichen; Verbindungen des TIBO (Tetrahydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]-benzodiazepin-2(1H)-on und -thion)-Typs, z.B. (S)-8-Chlor-4,5,6,7-Tetrahydro-5-methyl-6-(3-methyl-2-butenyl)imidazo-[4,5,1- jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-thion; Verbindungen des α-APA (α-Anilinphenylacetamid)-Typs, z.B. α-((2-Nitrophenyl)amino]-2,6-dichlorbenzolacetamid und dergleichen; TAT-Hemmer, z.B. RO-5-3335 und dergleichen; Proteasehemmer z.B. Indinavir, Ritanovir, Saquinovir und dergleichen; oder immunmodulierende Mittel, z.B. Levamisol und dergleichen handeln.
  • Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung veranschaulichen und ihren Umfang nicht einschränken.
  • EXPERIMENTELLER TEIL
  • Im Folgenden bedeutet „RT" Raumtemperatur, „DCM" bedeutet Dichlormethan, „DMF" bedeutet N,N-Dimethylformamid und „ACN" bedeutet Acetonitril.
  • A. ZUBEREITUNG DER ZWISCHENPRODUKTE
  • BEISPIEL A.1
    • a) Eine Mischung von 4-Cyanoanilin (2,48 g) und Diphenyl-N-Cyanocarbonimidat (5,0 g) in DMF (25 ml) wurde 20 Stunden bei 110 °C unter einer Argonströmung gerührt. Es wurde Wasser hinzugegeben und der so gebildete Niederschlag wurde abfiltriert unter Bildung eines bräunlichen Feststoffs. Diese Fraktion wurde aus ACN umkristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet unter Bildung von 1,67 g (30 %) Phenyl-N'-cyano-N-(4-cyanophenyl)carbamimidat (Zwischenprodukt 1). Auf ähnliche Weise wurden Phenyl-N'-cyano-N-(3-cyanophenyl)carbamimidat (Zwischenprodukt 2), Phenyl-N'-cyano-N-(4-chlorphenyl)carbamimidat (Zwischenprodukt 3) und O-Phenyl-N'-cyano-N,N-dimethylcarbaimidat (Zwischenprodukt 7) zubereitet.
    • b) Eine Mischung von Zwischenprodukt (7) (0,01746 mol) und 2,6-Dichlorbenzolethanimidamid (0,01746 mol) in DMF (30 ml) wurde 24 Stunden bei 85 °C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit H2O abgeschreckt und der Niederschlag abfiltriert und getrocknet unter Bildung von 5,00 g (96,0 %) 6-[(2,6-Dichlorophenyl)methyl]-IV2-dimethyl-1,3,5-triazin-2,4-diamin (Zwischenprodukt 31) .
  • BEISPIEL A.2
    • a) Eine Mischung von NH4Cl (2,55 g) in Toluol (100 ml) wurde in einem Eisbad unter Argonströmung gerührt und gekühlt. Al(CH3)3/Toluol (23,9 ml; 2,0 M) wurde hinzugegeben und die dabei gebildete Mischung 1,5 Stunden bei RT gerührt. 5-Chlor-1-[(4-methylphenyl)-sulfonyl]-1H-indol-4-acetonitril, das Matsumoto et al., Heterocycles, 24(11), 3157 -3162 (1986) gemäß zubereitet werden kann (3,0 g), wurde hinzugegeben und die Reaktionsmischung 24 Stunden bei 80 °C gerührt. Daraufhin wurde die Reaktionsmischung in eine Aufschlämmung von 96 g Kieselgel in DCM (200 ml) eingegossen, gerührt, filtriert und der Filterkuchen wurde mit Methanol (400 ml) gewaschen und unter Bildung von 5,35 g weißem Feststoff verdampft. Der Feststoff wurde in DCM gelöst, mit 3 N NaOH gewaschen, mit Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde verdampft unter Bildung von 2,80 g (89 %, weißer Feststoff) 5-Chlor-1-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-1H-indol-4-ethanimidamid (Zwischenprodukt 4).
    • b) Eine Mischung von Zwischenprodukt (4) (2,61 g) und Zwischenprodukt (1) (1,89 g) in DMF (25 ml) wurde 24 Stunden bei 65 °C unter einer Argonströmung gerührt. Es wurde Wasser langsam hinzugegeben und der Niederschlag unter Bildung von 3,55 g eines weißlichen Feststoffs filtriert. Der Feststoff wurde in unter Rückfluss kochendes ACN eingerührt, gekühlt und filtriert unter Bildung von 2,54 g (66 %) weißem Feststoff. Eine Probe von 0,30 g wurde in Methanol umkristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet unter Bildung von 0,28 g (62 %, weißer Feststoff) 4-[[4-Amino-6-[(4-cyanophenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]methyl]-5-chlor-1-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-H-indol (Zwischenprodukt 5).
  • In Tabelle 1 sind die Zwischenprodukte aufgeführt, die dem in Beispiel A.2a beschriebenen Verfahren entsprechend zubereitet worden sind.
  • Tabelle 1
    Figure 00260001
  • Figure 00260002
  • Beispiel A.3
  • Indomethan (1,76 ml) wurde 4-Cyanophenylthioharnstoff (5,0 g) in Aceton (100 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, getrocknet und in DCM gelöst. Die organische Lösung wurde mit NH3 (wässrig) (Überschuss) gewaschen, mit Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde verdampft unter Bildung von 4,53 g (84 $, weißer Feststoff) Methyl-N'-(4-Cyanophenyl)carbamimidothioat (Zwischenprodukt 6).
  • Beispiel A.4
    • a) Einer Lösung von 2-(Brommethyl)-1,3-dichlorbenzol (ca. 10 % von 0,383 mol) in Diethylether (240 ml) wurde Magnesium (0,383 mol) in Diethylether (240 ml) unter Argon zugegeben. Nach Beginn der Reaktion wurde der Rest des 2-(Brommethyl)-1,3-di-chlorbenzols in Diethylether hinzugegeben. Die Lösung wurde 2,5 Stunden bei RT gerührt und daraufhin durch eine Kanüle einer Lösung von 2,4,6-Trichlor-1,3,5-triazin (0,319 mol) in Benzol (480 ml) hinzugegeben, während die Temperatur unter 15 °C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde in einem Eisbad und daraufhin 2 Stunden bei RT gerührt. Eine Lösung von 4-Aminobenzonitril (0,351 mol) in N,N-Diisopropylethylamin (61,0 ml) und 1,4-Dioxan (500 ml) wurde hinzugeben und die Reaktionsmischung 40 Stunden bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Wasser und Ethylacetat wurden hinzugegeben. Die Lösung wurde gerührt, daraufhin wurde der Feststoff abfiltriert, mit Ethylacetat und Wasser gewaschen unter Bildung von 129, 9 g 4-[[4-Chlor-6-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (Zwischenprodukt 27; Schmelzpunkt 243–244 °C). Auf ähnliche Weise wurden 4-[[4-Chlor-6-[(2,4-dichlorphenyl)methyl]-1,3,5-triazin-2-yl]-amino]benzonitril (Zwischenprodukt 28) und 4-[[4-Chlor-6-[(2-chlorphenyl)methyl]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (Zwischenprodukt 29) zubereitet.
    • b) 2,4-Dichlor-6-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-1,3,5-triazin (Zwischenprodukt 30) wurde dem in Beispiel A.4a beschriebenen Verfahren entsprechend zubereitet, jedoch vor dem Zusetzen von 4-Aminobenzonitril gestoppt.
  • B. ZUBEREITUNG DER ENDVERBINDUNGEN
  • Beispiel B.1
    • a) Zwischenprodukt (1) (1,66 g) wurde einer Lösung von 2,6-Dichlorbenzolethanimidamid (1,29 g) in DMF (13 ml) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde drei Tage bei RT und daraufhin zwei Tage bei 60 °C unter Argonströmung gerührt. Es wurde Wasser hinzugegeben und der Niederschlag abfiltriert. Diese Fraktion wurde in ACM (500 ml) unter Rückfluss gekocht, gekühlt und der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet unter Bildung von 1,58 g (67 %, weißer Feststoff) 4-[[4-Amino-6-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-1,3,5-triazin-2-yl]-amino]benzonitril (Verbindung 1).
    • b) Verbindung (1) (0,00135 mol) und Essigsäureanhydrid (20 ml) wurden kombiniert und unter Rückfluss 10 Minuten lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde daraufhin von dem Ölbad entfernt und auf RT gekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert unter Bildung von 0,25 g (45 %) N-[4-[4-Cyanophenyl)amino]-6-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-1,3,5-triazin-2-yl]acetamid (Verbindung 22).
  • Eine Erhöhung der Rückflusszeit führte zum doppelt substituierten (Verbindung 40) und dreifach substituierten (Verbindung 41) Analog der Verbindung 22.
  • Beispiel B.2
  • Methanol (120 ml) wurde einer Mischung von Zwischenprodukt (5) (2, 35 g) und K2CO3 (9, 19 g) in Wasser (40 ml) hinzugegeben. Die dabei entstehende Reaktionsmischung wurde 19 Stunden unter Argon gerührt und unter Rückfluss gekocht. Wasser (120 ml) wurde hinzugegeben, der Niederschlag wurde abfiltriert und durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: DCM/2-Propanon 90/10). Zwei Fraktionen wurden eingesammelt und ihr Lösungsmittel verdampft. Die erste Fraktionsgruppe wurde in ACN aufgeschlämmt, gekühlt, abfiltriert und getrocknet unter Bildung von 0,75 g (45 %, weißer Feststoff) 4-[[4-Amino-6-[(5-chloro-1H-indol-4-yl)methyl]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (Verbindung 8, Schmelzpunkt 267–268 °C). Die zweite Säulenfraktionsgruppe ergab 0,15 g von 4-[[4-Amino-6-[(5-chloro-1H-indol-4-yl)methyl]-1,3,5-triazin-2-y1]-amino]benzamid (Verbindung 9). Nach 24 Stunden bei RT wurde das wässrige Filtrat filtriert unter Bildung von 0,25 g der Verbindung (9). Die zwei Fraktionen der Verbindung 9 wurden kombiniert, in 500 ml Methanol unter Rückfluss gelöst, heißfiltriert, das Filtrat auf 50 ml konzentriert, gekühlt und filtriert, daraufhin getrocknet unter Bildung von 0,25 g ( 14 %) 4-[[4-Amino-6-[(5-chloro-1H-indol-4-yl)methyl]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzamid (Verbindung 9, Schmelzpunkt 204-205 °C).
  • Beispiel B.3
  • Eine Mischung der Verbindung (I) (1,0 g) und Natriumhydrid (0 , 11 g) in DMF (2 0 ml) wurde 2 0 Minuten bei RT unter einer Argonströmung gerührt. Daraufhin wurde 2-Isocyanatpropan (0,27 ml) tropfenweise im Laufe von 30 Minuten hinzugegeben und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und Wasser hinzugesetzt. Der Rückstand wurde filtriert, mit Wasser und Diethylether gewaschen und aus 1,4-Dioxan umkristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet und unter Bildung von 0,195 g (85,1 %) N-[(4-[4-Cyanophenyl)amino-6-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-1,3,5-triazin-2-yl]-N'-(1-methylethyl)Harnstoff (Verbindung 6, Schmelzpunkt 267-268 °C).
  • Beispiel B.4
  • Eine Mischung von N-[Amino(methylamino)methyl]-2,6-Dichlorbenzolacetamid (4,15 g) und Zwischenprodukt 6 (3,05 g) in DMF (25 ml) wurde 20 Stunden gerührt und unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wurde verdampft, der Rückstand in DMF (25 ml) gelöst und 16 Stunden bei 80 °C und für weitere 66 Stunden bei 100-108 °C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, mit Wasser abgeschreckt, mit Diethylether extrahiert und mit verdünntem NaOH, Wasser, Sole gewaschen und über K2CO3 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand durch Flashsäulenchromatographie gereinigt und aus 2-Propanol und schließlich aus Methanol umkristallisiert unter Bildung von 0,78 g (12,6 %) 4-[[4-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-6-(methylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (Verbindung 7, Schmelzpunkt 229–230 °C).
  • Beispiel B.5
    • a) Zwischenprodukt (27) (0,00423 mol), 2-Aminoacetamid (0,00431 mol), 1,4-Dioxan (20 ml) und N,N-Diisopropylethylamin (0,00862 mol) wurden kombiniert und 16 Stunden unter Argon bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit H2O abgeschreckt und filtriert. Der Rückstand wurde mit H2O gewaschen, filtriert und aus ACN (200 ml) umkristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet unter Bildung von 0,75 g (41,4 %) [N-[4-[(4-Cyanophenyl)amino-6-[(2,6-Dichlorphenyl)-methyl]-1,3,5-triazin-2-yl]]aminoacetamid (Verbindung 14).
    • b) 4-([4-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-6-hydrazino-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (Verbindung 15) wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel B.5a beschrieben zubereitet, N,N-Diisnpropylethylamin wurde jedoch nicht verwendet.
  • Beispiel B.6
  • a) Zwischenprodukt (27) (0,0128 mol), 1,4-Dioxan (50 ml) und O-(trimethylsilyl)hydroxylamin, (0,134 mol) wurden unter Argon kombiniert. Die Reaktionsmischung wurde 20 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und DCM (50 ml) , NaOH (1N, 50 ml) und HCl (1N; 100 ml) hinzugegeben. Die Lösung wurde eine Stunde gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet unter Bildung von 2,96 g (59,8 %) 4-[[4-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-6-(hydroxyamino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrilmonohydrochloridmonohydrat (Verbindung 21).
  • b) Verbindung (21) (0,00227 mol) wurde in Ethylacetat (50 ml) gerührt. Die Mischung wurde mit NaHCO3 (50 ml gesättigte Lösung) gewaschen, daraufhin mit Sole gewaschen, getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, abfiltriert und getrocknet unter Bildung von 0,60 g (70,6 %) 4-[[4-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-6-(hydroxyamino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (Verbindung 33).
  • Beispiel B.7
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (30) (0,068 mol) und 4-Aminobenzonitril (0,0420 mol) in 1,4-Dioxan (100 ml) wurde 16 Stunden unter Argon gerührt und unter Rückfluss gekocht. Die heiße Reaktionsmischung wurde filtriert und das so erhaltene Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde in DCM (30 ml) gelöst. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus ACN (250 ml) umkristallisiert. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen CDM/NaOH (3N) verteilt. Die so entstehende Lösung wurde über K2CO3 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde aus CH3OH umkristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet unter Bildung von 1,00 g (5,0 %) N,N'-[6-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-1,3,5-triazin-2,4-diyl]bis[4-aminobenzonitril] (Verbindung 11).
  • Beispiel B.8
    • a) DMF (9,0 ml) und Zwischenprodukt (31) (0,00295 mol) wurden unter Argon Natriumhydrid (0,00354 mol) hinzugegeben. Vor der Zugabe von 4-Fluorbenzonitril (0,00301 mol) wurde die Reaktionsmischung 10 Minuten gerührt und 3,5 Stunden bei 80 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde die Reaktionsmischung mit H2O abgeschreckt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, getrocknet und durch Flashsäulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: DCM) gereinigt. Die erwünschten Fraktionen wurden eingesammelt und das Lösungsmittel verdampft unter Bildung von 4-[[4-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-6-(dimethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (Verbindung 10).
    • b) Zwischenprodukt (31) (0,00671 mol), Dimethylacetamid (20 ml), 4-Fluorbenzonitril (0,01007 mol) und K2CO3 (0,02685 mol) wurden kombiniert und 4 Stunden unter Argon unter Rückfluss gekocht. Die Reakti onsmischung wurde über Nacht gerührt und unter Rückfluss gekocht und mit Wasser abgeschreckt und mit DCM extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Sole gewaschen, getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie (Elutionsmittel; DCM) gereinigt. Die gereinigten Fraktionen wurden eingesammelt und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde aus CH3OH kristallisiert, aus ACN umkristallisiert und schließlich mit CH3OH behandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, getrocknet unter Bildung von 0,32 g 4,4'-[[4-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-6-(dimethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]imino]bisbenzonitril (Verbindung 38).
  • Beispiel B.9
  • Eine Lösung von Natriumhydrid (0,00195 mol) in DMF (7 ml) wurde der Verbindung (1) (0,00186 mol) hinzugegeben und die dabei entstehende Lösung wurde 5 Minuten unter Argon gerührt. Daraufhin wurde Chloressigsäuremethylester (0,0186 mol) hinzugegeben und die Reaktionsmischung 19 Stunden auf 70 °C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde daraufhin mit Wasser abgeschreckt und der dabei gebildete Feststoff abfiltriert. Der Rückstand wurde mit heißem ACN behandelt, daraufhin im noch heißen Zustand filtriert. Der Rückstand des gekühlten Filtrats wurde aus 1,4-Dioxan umkristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert unter Bildung von 0,16 g (19,4 %) Methyl-N-(4-cyanophenyl)-N-[4-amino-6-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-1,3,5-triazin-2-yl]glycin (Verbindung 39).
  • Beispiel B.10
  • Natriumhydrid (0,00150 mol), ACN (5 ml), Verbindung (1) (0,00135 mol) in 1,4-Dioxan (10 ml) und ACN (10 ml) wurden unter Argon kombiniert. Die Lösung würde 1 Stunde gerührt. 1-Chlor-3-isocyanatopropan (0,00137 mol) wurde hinzugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde gerührt. 1-Methylpyrrolidinon (10 ml) wurde hinzugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden gerührt. Daraufhin wurde die Mischung konzentriert. Das Konzentrat wurde zwischen DCM/H2O verteilt. Die so entstehende Lösung wurde filtriert, über K2CO3 getrocknet, filtriert, konzentriert und der Rückstand mit NH3 in 1,4-Dioxan (12 ml, 0,5 M) behandelt und unter Druck bei 55 °C erhitzt. Die so entstehende Lösung wurde konzentriert und durch Flashsäulenchromatographie (Elutionsmittel; DCM/CH3OH 95/5) weiter gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden eingesammelt und das Lösungsmittel verdampft unter Bildung von 0,12 g ( 18,9 %) N-[3-[[4-[(4-Cyanophenyl(amino]-6-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]propyl]harnstoff (Verbindung 23).
  • Beispiel B.11
  • NaOH (0,0128 mol), 1,4-Dioxan (5 ml) und Guanidin (0,0128 mol) wurden kombiniert und 5 Minuten unter Argon bei RT gerührt. Daraufhin wurde Zwischenprodukt (27) (0,00128 mol) hinzugegeben und die Reaktionsmischung 16 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit H2O abgeschreckt und gerührt. Der so entstehende Niederschlag wurde abfiltriert und der Rückstand in Methanol unter Rückfluss gerührt, gekühlt und filtriert unter Bildung von 0,34 g (64,3 %) N-[4-[(4-Cyanophenyl(amino]-6-((2,6-dichlorphenyl)methyl]-1,3,5-triazin-2-yl]guanidin (Verbindung 20).
  • Beispiel B.12
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (27) (0,00256 mol) und 3-Amino-1,2-propandiol (0,00563 mol) in 1,4-Dioxan (10 ml) und 1-Methylpyrrolidinon (2 ml) wurden 48 Stunden unter Argon bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, mit DCM/H2O abgeschreckt und gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert unter Bildung von 1,12 g (86,9 %) (±)-4-[[4-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-6-[(2,3-dihydroxypropyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (Verbindung 26).
  • Beispiel B.13
  • Verbindung (1) (0,0016 mol) und 1,1-Dimethoxy-N,N-dimethylmethanamin (21 ml) wurden kombiniert und 8 Stunden bei RT kräftig gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und der eingesammelte Feststoff wurde mit Ether gewaschen (Fraktion A). Zusätzliche Verbindung wurde durch konzentrieren des Filtrats (Fraktion B) erhalten. Die Fraktionen A und B wurden kombiniert und aus Ethanol umkristallisiert unter Bildung von 0,15 g 4-[[4-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]6-[[dimethylamino)-methylen]amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (Verbindung 62).
  • Beispiel B.14
  • Eine Lösung der Verbindung (13) (0,000519 mol), LiOH.H2O (0, 000571 mol) , Methanol (5, 0 ml) und H2O (5, 0 ml) wurden 16 Stunden unter Argon bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, nochmals in H2O gelöst, mit 1,0 N NCl (0,52 ml) angesäuert und 3 Tage gerührt. Daraufhin wurde die Lösung filtriert, ein Überschuss an 1 N HCl und CH3OH wurde dem Filtrat hinzugegeben, die Lösung wurde 16 Stunden gerührt. Der so gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet unter Bildung von 0,18 g (72,7 %) N-[4-[(4-Cyanophenyl)amino]-6-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-1,3,5-triazin-2-yl]glycin (Verbindung 16).
  • Beispiel B.15
  • Eine Mischung der Verbindung (32) (0,00378 mol) in NH3 in Dioxan (50 ml) wurde in einem Druckgefäß bei 85 °C 9 Tage erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der so entstandene Rückstand zwischen DCM/H2O verteilt. Die organische Schicht wurde filtriert, mit Ethanol gewaschen und auf ± 25 ml konzentriert und filtriert unter Bildung von 0,54 g (30,3 %) (±)-2-[[4-[(4-Cyanophenyl)amino]-6-[(2,6-dichlorphenyl)amino]-6-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-1,3,5-triazin-2-yl]amino-4-hydroxybutanamid (Verbindung 34).
  • Beispiel B.16
  • Eine Lösung des Zwischenprodukts (27) in Dimethylsulfoxid wurde mit NaN3 in einem Anteil behandelt und 28 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eis gegossen und daraufhin filtriert. Der Niederschlag wurde mit kaltem Wasser gewaschen und aus ACN umkristallisiert unter Bildung von 0,46 g 4-[[4-azido-6-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (Verbindung 68).
  • In den Tabellen 2 bis 5 sind die Verbindungen aufgeführt, die einem der obigen Beispiele gemäß zubereitet wurden. Tabelle 2
    Figure 00360001
    Figure 00360002
    Figure 00370001
    Figure 00380001
    Tabelle 3
    Figure 00380002
    Figure 00380003
    Tabelle 4
    Figure 00390001
    Figure 00390002
    Tabelle 5
    Figure 00390003
    Figure 00390004
  • C. PHARMAKOLOGISCHES BEISPIEL
  • Beispiel C.1
  • Ein schnelles, empfindliches und automatisiertes Assayverfahren wurde für die in vitro Beurteilung eines anti-HIV-Mittels verwendet. Eine durch HIV-1 transformierte T-4-Zelllinie, MT-4, die sich früher schon (Koyanagi et al., Int. J. Cancer, 36, 445–451, 1985) als gegen HIV-Infektion stark anfällig und permissiv erwiesen hatte, diente als Zielzelllinie. Die Hemmung der HIV-induzierten zytophatischen Wirkung wurde als Endpunkt verwendet. Die Lebensfähigkeit von sowohl HIV- als auch scheininfizierter Zellen wurde spektrophotometrisch durch die in situ-Reduktion von 3-(4,5-diemthylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid (MTT) beurteilt. Die 50 %-ige zytotoxische Konzentration (CC50 in μM) wurde als die Konzentration der Verbindung definiert, die die Extinktion der scheininfizierten Kontrollgruppe um 50 o reduzierte. Der Prozentsatz des Schutzes, der durch die Verbindung in HIV-infizierten Zellen erzielt wurde, wurde durch folgende Formel berechnet:
    Figure 00400001
    in Prozent ausgedrückt. wobei (ODT)HIV die optische Dichte ist, die bei einer vorgegebenen Konzentration der Testverbindung in HIVinfizierten Zellen gemessen wird; (ODC)HIV ist die optische Dichte, die für die unbehandelten HIV-infizierten Kontrollzellen gemessen wird; (OCD)MOCK ist die optische Dichte, die für die unbehandelten scheininfizierten Kontrollzellen gemessen wird; alle optischen Dichtewerte wurden bei 540 nm bestimmt. Die Dosis, mit der ein 50 %-iger Schutz der obigen Formel entsprechend erzielt wird, wurde als 50 % hemmende Konzentration (IC50 in μM) definiert. Das Verhältnis von CC50 zu IC50 wurde als Selektivitätsindex (SI) definiert. Die Verbindungen der Formel (I) erwiesen sich als HIV-1 wirksam hemmend. Spezifische IC50, CC50 und SI-Werte sind in Tabelle 6 unten aufgeführt; die Zahlen in Klammern in den Spalten „IC50 (μM)" und „CC50, (μM)" geben die Anzahl der Experimente zum Berechnen der IC50- und CC50-Mittelwerte an. Tabelle 6
    Figure 00410001
  • D. ZUSAMMENSETZUNGSBEISPIELE
  • Die folgenden Rezepturen sind Beispiele typischer pharmazeutischer Zusammensetzungen, die für die systemische oder topische Verabreichung bei Tieren und menschlichen Patienten der Erfindung gemäß geeignet sind.
  • „Aktiver Bestandteil" (A.B.) wie der Ausdruck in allen diesen Beispielen verwendet wird, bezieht sich auf eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Additionssalz derselben.
  • BEISPIEL D.1: FILMBESCHICHTETE TABLETTEN
  • ZUBEREITUNG EINES TABLETTENKERNS
  • Eine Mischung von 100 g A.B., 570 g Lactose und 200 g Stärke wurde gründlich gemischt und daraufhin mit einer Lösung von 5 g Natriumdodecylsulfat und 10 g Polyvinylpyrrolidon mit ca. 200 ml Wasser befeuchtet. Die nasse Pulvermischung wurde gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Daraufhin wurden 100 g mikrokristalline Cellulose und 15 g gehärtetes Pflanzenfett zugegeben. Das Ganze wurde gut gemischt und zu Tabletten gepresst unter Erzielung von 10,000 Tabletten, von denen jede 10 mg des aktiven Bestandteils enthielt.
  • BESCHICHTUNG
  • Einer Lösung von 10 g Methylcellulose in 75 ml denaturiertem Ethanol wurde eine Lösung von 5 g Ethylcellulose 150 ml Dichlormethan zugegeben. Daraufhin wurden 75 ml Dichlormethan und 2,5 ml 1,2,3-Propantriol hinzugegeben. 10 g Polyethylenglykol wurden geschmolzen und in 75 ml Dichlormethan gelöst. Letztere Lösung wurde ersteren zugegeben und daraufhin wurden 2,5 g Magnesiumoctadecanoat, 5 g Polyvinylpyrrolidon und 30 ml konzentrierte Farbsuspension zugegeben und das Ganze wurde homogenisiert. Die Tablettenkerne wurden mit der so erhaltenen Mischung in einem Beschichtungsapparat beschichtet.

Claims (16)

  1. Verbindungen der Formel
    Figure 00430001
    und deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze und stereochemisch isomere Formen, wobei R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff; Hydroxy; Amino; C1–6-Alkyl; C1–6-Alkyloxy; C1–6-Alkylcarbonyl; C1–6-Alkyl-oxycarbonyl; Ar1; Mono- ode Di (C1–6-alkyl) -amino; Mono- oder Di(C2–6-alkyl)aminocarbonyl; Dihydro-2(3H)-furanon; durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Amino, Imino, Aminocarbonyl, Aminocarbonylamino, Hydroxy, Hydroxy-C1–6-alkyloxy, Carboxyl, Mono- oder Di (C1–6-alkyl) amino, C1–6-Alkyloxycarbonyl und Thienyl substituiertes C1–6-Alkyl ausgewählt sind; oder R1 und R2 zusammen Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Azido oder Mono- oder Di (C1–6-alkyl)amino-C1–4-alkyliden bilden können; R3 Wasserstoff, Ar1, C1–6-Alkylcarbonyl, C1–6-Alkyl , C1–6-Alkyloxycarbonyl , durch C1–6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C1–6-Alkyl steht; und R4 ,R5 , R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C1–6-Alkyl, C1–6-Alkyloxy, Cyano, Aminocarbonyl, Nitro, Amino, Trihalogenmethyl oder Trihalogenmethyloxy ausgewählt sind; R6 für Cyano oder Aminocarbonyl steht; L für C1–10-Alkyl; C3–10-Alkenyl; C3–10-Alkinyl; C3–7-Cycloalkyl steht; oder L für C1–10-Alkyl steht, das durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus a) C3–7-Cycloalkyl ; b) Indolyl oder durch einen, zwei, drei oder vier Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C1–-Alkyl, C1–6-Alkyloxy, Cyano, Aminocarbonyl, Nitro, Amino, Trihalogenmethyl, Trihalogenmethyloxy, C1–6-Alkylcarbonyl, substituiertes Indolyl; c) Phenyl oder durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1–6-Alkyl, C1–6-Alkyloxy, Cyano, Aminocarbonyl, Nitro, Amino, Trihalogenmethyl, Trihalogenmethyloxy, C1–6-Alkylcarbonyl, substituiertes Phenyl; substituiert ist und Ar1 für Phenyl oder durch einen, zwei oder drei Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C1–6-Alkyl, C1–6-Alkyloxy, Cyano, Nitro oder Trifluormethyl, substituiertes Phenyl steht.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C1–6-Alkyl, Ar1 oder Mono- oder Di (C1–6-alkyl) aminocarbonyl ausgewählt sind; oder R1 und R2 zusammen Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Morpholinyl bilden können; R3 für Wasserstoff, C1–6-Alkyl oder Ar1 steht; und Ar1 für Phenyl oder durch einen, zwei oder drei Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C1–6-Alkyl, C1–6_-Alkyloxy, Cyano, Nitro oder Trifluormethyl, substituiertes Phenyl steht; und L für einen Rest der Formel
    Figure 00450001
    steht, wobei Alk für C1–6-Alkandiyl steht; Ra, Rb, Rc, Rd, Re, R4, R5, R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, C1–6-Alkyl, C1–6-Alkyloxy, Cyano, Aminocarbonyl, Nitro, Amino, Trihalogenmethyl oder Trihalogenmethyloxy; oder Ra und Rb zusammen einen zweiwertigen Rest der Formel -CH=CH-NR9- (a–1), -NR9-CH=CH- (a–2), wobei R9 für Wasserstoff oder C1–4-Alkyl steht, bilden können.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei L für C3–10-Alkenyl oder C1–2-Alkyl, das durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus a) C3–7-Cycloalkyl; b) Indolyl oder durch einen, zwei, drei oder vier Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C1–6-Alkyl, C1–6-Alkyloxy, Cyano, Aminocarbonyl, Nitro, Amino, Trihalogenmethyl, Trihalogenmethyloxy, C1–6-Alkylcarbonyl, substituiertes Indolyl; c) Phenyl oder durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1–6-Alkyl, C1–6-Alkyloxy, Cyano, Aminocarbonyl, Nitro, Amino, Trihalogenmethyl, Trihalogenmethyloxy, C1–6-Alkylcarbonyl, substituiertes Phenyl, substituiert ist.
  4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei L für 2,6-Dichlorphenylmethyl steht.
  5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei NR1R2 nicht für Amino steht .
  6. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei es sich bei den Verbindungen um 4-[[4-Amino-6-[(2,6-dichlorphenyl)methyl)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-6-(hydroxyamino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino)benzonitril und deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze handelt.
  7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung als Arzneimittel.
  8. Verwendung einer Verbindung der Formel (I)
    Figure 00460001
    wobei R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff; Hydroxy; Amino; C1–6-Alkyl; C1–6-Alkyloxy; C1–6-Alkylcarbonyl ; C1–6-Alkyloxycarbonyl ; Ar1 ; Mono- oder Di(C1–6-alkyl)amino; Mono- oder Di (C1–6-alkyl) aminocarbonyl; Dihydro-2 (3H) -furanon; durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Amino, Imino, Aminocarbonyl, Aminocarbonylamino, Hydroxy, Hydroxy-C1–6-alkyloxy, Carboxyl, Mono- oder Di(C1–6-alkyl)amino, C1–6-Alkyloxycarbonyl und Thienyl substituiertes C1–6-Alkyl ausgewählt sind; oder R1 und R2 zusammen Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Azido oder Mono- oder Di (C1–6-alkyl) amino-C1–4-alkyliden bilden können; R3 Wasserstoff, Ar1, C1–6-Alkylcarbonyl, C1–6-Alkyl , C1–6-Alkyloxycarbonyl , durch C1–6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C1–6-Alkyl steht; und R4 , R5 , R6 , R7 und R8 jeweilsunabhängig voneinander aus Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C1–6-Alkyl, C1–6-Alkyloxy, Cyano, Aminocarbonyl, Nitro, Amino, Trihalogenmethyl oder Trihalogenmethyloxy ausgewählt sind; L für C1–6- Alkyl; C3–10-Alkenyl; C3–10-Alkinyl; C3–7-Cycloalkyl steht; oder L für C1–10-Alkyl steht, das durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus a) C3–7-Cycloalkyl ; b) Indolyl oder durch einen, zwei, drei oder vier Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C1–6-Alkyl, C1–6-Alkyloxy, Cyano, Aminocarbonyl, Nitro, Amino, Trihalogenmethyl, Trihalogenmethyloxy, C1–6-Alkylcarbonyl, substituiertes Indolyl; c) Phenyl oder durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1–6-Alkyl, C1–6-Alkyloxy, Cyano, Aminocarbonyl, Nitro, Amino, Trihalogenmethyl, Trihalogenmethyloxy, C1–6-Alkylcarbonyl, substituiertes Phenyl; substituiert ist und Ar1 für Phenyl oder durch einen, zwei oder drei Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C1–6-Alkyl, C1–6-Alkyloxy, Cyano, Nitro oder Trifluormethyl, substituiertes Phenyl steht; zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Patienten, die an einer HIV-(Human Immunodeficiency Virus-)Infektion leiden.
  9. Verbindungen der Formel
    Figure 00480001
    wobei W5 für Halogen steht und L, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6.
  11. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 innig mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger mischt.
  12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein Zwischenprodukt der Formel (II) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel mit einem Zwischenprodukt der Formel (III), wobei R3 bis R8 und L wie in Anspruch 1 definiert sind, unter Bildung einer Verbindung der Formel (I–a) umsetzt;
    Figure 00490001
    b) ein Zwischenprodukt der Formel (IV) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel mit einem Zwischenprodukt der Formel (V), wobei R1, R2, R4 bis R8 und L wie in Anspruch 1 definiert sind, unter Bildung einer Verbindung der Formel (I–b) umsetzt;
    Figure 00490002
    c) ein Zwischenprodukt der Formel (VI), wobei n für 1 bis 4 steht und die Reste R' jeweils unabhängig voneinander aus Halogen, C1–6-Alkyl , C1–6-Alkyloxy, Cyano, Aminocarbonyl, Nitro, Amino, Trihalogenmethyl, Trihalogenmethyloxy, C1–6-Alkylcarbonyl ausgewählt sind, nach im Stand der Technik bekannten Entschützungsverfahren unter Bildung einer Verbindung der Formel (I–c) entschützt;
    Figure 00500001
    d) ein Zwischenprodukt der Formel (VII) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer geeigneten Base mit einem Aminoderivat der Formel (VIII), wobei W1 für eine geeignete Abgangsgruppe steht und R2 bis R8 wie in Anspruch 1 definiert sind, umsetzt und, falls R2 eine geschützte Hydroxylgruppe enthält, anschließend die Schutzgruppe nach im Stand der Technik bekannten Verfahren entfernt und so eine Verbindung der Formel (I–d) bildet;
    Figure 00500002
    e) ein Zwischenprodukt der Formel (IX) in einem reaktionsinerten unter Bildung einer Verbindung der Formel (I–e) mit einem Zwischenprodukt der Formel (X), wobei W2 für eine geeignete Abgangsgruppe steht und Ar1 und L wie in Anspruch 1 definiert sind, umsetzt;
    Figure 00510001
    f) ein Zwischenprodukt der Formel (XI) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer geeigneten Base unter Bildung einer Verbindung der Formel (I–f–1) mit einem Zwischenprodukt der Formel (XII) umsetzt, wobei W3 für eine geeignete Abgangsgruppe steht, R4 bis R7 wie in Anspruch 1 definiert sind und R1' und R2' die gleichen Werte wie die in Anspruch 1 definierten Reste R1 bzw. R2 haben, jedoch nicht für Wasserstoff stehen;
    Figure 00510002
    g) ein Zwischenprodukt der Formel (XI–b) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer geeigneten Base unter Bildung einer Verbindung der Formel (I–f–2) mit einem Zwischenprodukt der Formel (XII–b) umsetzt, wobei W3 für eine geeignete Abgangsgruppe steht, Ar1 wie in Anspruch 1 definiert ist und R1' und R2' die gleichen Werte wie die in Anspruch 1 definierten Reste R1 und R2 haben, jedoch nicht für Wasserstoff stehen;
    Figure 00520001
    oder, falls gewünscht, Verbindungen der Formel (I') nach im Stand der Technik bekannten Transformationsreaktionen ineinander umwandelt und weiterhin, falls gewünscht, die Verbindungen der Formel (I) durch Behandlung mit einer Säure in ein Säureadditionssalz umwandelt oder umgekehrt die Säureadditionssalzformen durch Behandlung mit Alkali in die freie Base umwandelt und, falls gewünscht, stereochemisch isomere Formen davon herstellt.
  13. Kombination einer wie in Anspruch 8 definierten Verbindung der Formel (I) und einer anderen antiretroviralen Verbindung.
  14. Kombination nach Anspruch 13 zur Verwendung als Medizin.
  15. Produkt, enthaltend (a) eine wie in Anspruch 8 definierte Verbindung der Formel (I )und (b) eine andere antiretrovirale Verbindung, als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinanderfolgenden Anwendung bei einer Anti-HIV-Behandlung.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und, als Wirkstoffe, (a) eine wie in Anspruch 8 definierte Verbindung der Formel (I) und (b) eine andere antiretrovirale Verbindung.
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