DE60025837T2 - Antivirale feste dispersionen - Google Patents

Antivirale feste dispersionen Download PDF

Info

Publication number
DE60025837T2
DE60025837T2 DE60025837T DE60025837T DE60025837T2 DE 60025837 T2 DE60025837 T2 DE 60025837T2 DE 60025837 T DE60025837 T DE 60025837T DE 60025837 T DE60025837 T DE 60025837T DE 60025837 T2 DE60025837 T2 DE 60025837T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
amino
benzonitrile
pyrimidinyl
alkyl
cyano
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60025837T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60025837D1 (de
Inventor
Geert Verreck
Lieven Baert
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Publication of DE60025837D1 publication Critical patent/DE60025837D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE60025837T2 publication Critical patent/DE60025837T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen antiviraler Verbindungen, die einem an einer Vireninfektion leidenden Säugetier, insbesondere einem Menschen, verabreicht werden können. Diese Zusammensetzungen enthalten Partikel, die durch Schmelzextrudieren einer eine oder mehrere antivirale Verbindungen und ein oder mehrere geeignete wasserlösliche Polymere enthaltenden Mischung und anschließendes Vermahlen dieser schmelzextrudierten Mischung erhältlich sind.
  • Die antiviralen Verbindungen, die in den pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten sind, werden zur Verbesserung ihrer biologischen Verfügbarkeit durch Schmelzextrusion in einem Träger zu einer festen Dispersion dispergiert.
  • Mit den vorliegenden antiviralen Verbindungen strukturell verwandte Verbindungen sind im Stand der Technik offenbart.
  • In Pharmazie (1990), 45(4), S. 284 werden trisubstituierte Derivate von 2,4,6-Trichlor-1,3,5-triazin mit antibakterieller Wirkung offenbart.
  • Chem. Abstr. (1990), 112, Nr. 1 betrifft die Synthese von fluorierten Derivaten von 1,3,5-Triazin als potentielle bakterizide Mittel.
  • In Chem. Abstr. (1988), 108, Nr. 15 werden mit verschienenen Funktionen in der 2,4,6-Stellung substituierte 1,3,5-Triazine als Antikonvulsiva beschrieben.
  • Chem. Abstr. (1983), 98, Nr. 11 betrifft die Darstellung von p-(2,4-Diarylamino-6-S-triazinylamino)-benzaldehyd/acetophenonthiosemicarbazonen als potentielle tuberkulostatische Mittel.
  • In Chem. Abstr. (1981), 95, Nr. 4 wird die Darstellung von Polypyromellitimidhaltigen Melamineinheiten vom Dialkylaminotyp beschrieben.
  • In Chem. Abstr. (1975), 83, Nr. 23 werden optisch aktive S-Triazinderivate beschrieben. Die FR-A-2099730 betrifft Diamino- und Dinitro-S-triazine, die sich zur Herstellung von polymeren Materialien und Farbstoffen verwenden lassen.
  • In der EP-A-0795549 werden Bisaryloxy(amino)triazinyloxy(amino)arylderivate als antivirale Mittel offenbart. Ashley et al. (J. Chem. Soc. (1960), January 1, S. 4525–4532) beschreiben Amidinoanilino-1,3,5-triazine mit potentieller trypanozider Wirkung.
  • In der WO 91/18887 werden Diaminopyrimidine als Inhibitoren der Magensäuresekretion offenbart. Die EP-A-0588762 betrifft die Verwendung von N-Phenyl-2-pyrimidinaminderivaten als Proteinkinase-C-Inhibitoren und Antikrebsmittel.
  • In der WO 95/10506 werden N-Alkyl-N-arylpyrimidinamine und Derivate davon als Antagonisten des Corticotropin Releasing Factor beschrieben.
  • In der EP-A-0270111 werden Pyrimidinderivate als Fungizide in Zusammensetzungen für die Landwirtschaft und den Gartenbau offenbart.
  • In J. Med. Chem. (1969), 10, S. 974–975 werden 2,4-Bis-(arylamino)-5-methylpyrimidine beschrieben, und in Chem. Abstr. (1981), 95, Nr. 11 werden 2,4-Bis(arylamino)-6-methylpyrimidine als antimikrobielle Mittel beschrieben.
  • J. Med. Chem. (1996), 39, S. 4358–4360 betrifft 4-Anilino-6-aminopyrimidine als nicht-peptidische, hochaffine Antagonisten des humanen Cortocotropin Releasing Factor1-Rezeptors. In der EP-0,834,507 werden substituierte Diamino-1,3,5-triazinderivate mit die HIV-Replikation inhibierenden Eigenschaften offenbart.
  • Die Partikel der vorliegenden Erfindung bestehen aus einer festen Dispersion enthaltend
    • (a) eine antivirale Verbindung der Formel
      Figure 00030001
      ein N-Oxid, ein pharmazeutisch unbedenkliches Additionssalz oder eine stereochemisch isomere Form davon, wobei Y für CR5 oder N steht; A für CH, CR4 oder N steht; n für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht; Q für -NR1R2 steht oder, wenn Y für CR5 steht, auch für Wasserstoff stehen kann; R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-12-Alkyl, C1-12-Alkyloxy, C1-12-Alkylcarbonyl, C1-12-Alkyloxycarbonyl, Aryl, Amino, Mono- oder Di(C1-12-alkyl)amino, Mono- oder Di(C1-12-alkyl)aminocarbonyl, wobei die oben erwähnten C1-12-Alkylgruppen jeweils gegebenenfalls und jeweils individuell durch einen oder zwei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C1-6-alkyloxy, Carboxyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Cyano, Amino, Imino, Aminocarbonyl, Aminocarbonylamino, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino, Aryl und Het substituiert sein können; oder R1 und R2 zusammen Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Azido oder Mono- oder Di(C1-12-alkyl)amino-C1-4-alkyliden bilden können; R3 für Wasserstoff, Aryl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl oder durch C1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C1-6-Alkyl steht; und die Reste R4 jeweils unabhängig voneinander für Hydroxy, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Aminocarbonyl, Nitro, Amino, Trihalogenmethyl oder Trihalogenmethyloxy stehen oder, wenn Y für CR5 steht, auch für durch Cyano oder Aminocarbonyl substituiertes C1-6-Alkyl stehen können; R5 für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl steht; L für -X1-R6 oder -X2-Alk-R7 steht, wobei R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander für Phenyl oder durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Formyl, Cyano, Nitro, Amino und Trifluormethyl substituiertes Phenyl stehen; oder, wenn Y für CR5 steht, R6 und R7 auch aus durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Aminocarbonyl, Trihalogenmethyloxy und Trihalogenmethyl substituiertem Phenyl ausgewählt sein können; oder, wenn Y für N steht, R6 und R7 auch aus Indanyl oder Indolyl ausgewählt sein können, wobei Indanyl bzw. Indolyl jeweils durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Formyl, Cyano, Nitro, Amino und Trifluormethyl substituiert sein können; wobei, wenn R6 für gegebenenfalls substituiertes Indanyl oder Indolyl steht, der Rest vorzugsweise über den kondensierten Phenylring an das restliche Molekül gebunden ist. R6 steht zum Beispiel geeigneterweise für 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl; X1 und X2 unabhängig voneinander für -NR3-, -NH- -NH-, -N=N-, -O-, -S-, -S(=O)- oder -S(=O)2- stehen; Alk für C1-4-Alkandiyl steht; oder, wenn Y für CR5 steht, L auch aus C1-10-Alkyl, C3-10-Alkenyl, C3-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl oder durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus C3-7-Cycloalkyl, Indanyl, Indolyl und Phenyl substituiertes C1-10-Alkyl ausgewählt sein kann, wobei Phenyl, Indanyl und Indolyl durch einen, zwei, drei, vier oder, falls möglich, fünf jeweils unabhängig voneinander aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Aminocarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Formyl, Nitro, Amino, Trihalogenmethyl, Trihalogenmethyloxy und C1-6-Alkylcarbonyl ausgewählte Substituenten substituiert sein können; Aryl für Phenyl oder durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Nitro und Trifluormethyl substituiertes Phenyl steht; Het für einen aliphatischen oder aromatischen heterocyclischen Rest steht; wobei der aliphatische heterocyclische Rest aus Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Tetrahydrofuranyl und Tetrahydrothienyl ausgewählt ist, wobei der aliphatische heterocyclische Rest jeweils gegebenenfalls durch eine Oxogruppe substituiert sein kann; und wobei der aromatische heterocyclische Rest aus Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl ausgewählt ist, wobei der aromatische heterocyclische Rest jeweils gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert sein kann; oder eine antivirale Verbindung der Formel
      Figure 00050001
      ein N-Oxid, ein pharmazeutisch unbedenkliches Additionssalz, ein quaternäres Amin oder eine stereochemisch isomere Form davon, wobei -b1=b2-C(R2a)=b3-b4= für einen bivalenten Rest der Formel -CH=CH-C(R2a)=CH-CH= (b-1); -N=CH-C(R2a)=CH-CH= (b-2); -CH=N-C(R2a)=CH-CH= (b-3); -N=CH-C(R2a)=N-CH= (b-4); -N=CH-C(R2a)=CH-N= (b-5); -CH=N-C(R2a)=N-CH= (b-6); -N=N-C(R2a)=CH-CH= (b-7)steht; q für 0, 1, 2 steht; oder falls möglich, q für 3 oder 4 steht; R1 für Wasserstoff, Aryl, Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl oder durch Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl oder C1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C1-6-Alkyl steht; R2a für Cyano, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(methyl)-aminocarbonyl, durch Cyano, Aminocarbonyl oder Mono- oder Di(methyl)aminocarbonyl substituiertes C1-6-Alkyl, durch Cyano substituiertes C2-6-Alkenyl oder durch Cyano substituiertes C2-6-Alkinyl steht; die Reste R2 jeweils unabhängig voneinander für Hydroxy, Halogen, gegebenenfalls durch Cyano oder -C(=O)R6 substituiertes C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Cyano substituiertes C2-6-Alkenyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Cyano substituiertes C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Cyano, Nitro, Amino, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino, Polyhalogenmethyl, Polyhalogenmethyloxy, Polyhalogenmethylthio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 oder einen Rest der Formel
      Figure 00070001
      stehen, wobei die Reste A jeweils unabhängig voneinander für N, CH oder CR6 stehen; B für NH, O, S oder NR6 steht; p für 1 oder 2 steht; und R6 für Methyl, Amino, Mono- oder Dimethylamino oder Polyhalogenmethyl steht; L für C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, oder C3-7-Cycloalkyl steht, wobei die aliphatischen Gruppen jeweils durch einen oder zwei Substituenten substituiert sein können, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
    • – C3-7-Cycloalkyl,
    • – Indolyl oder Isoindolyl, jeweils gegebenenfalls substituiert durch einen, zwei, drei oder vier Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Aminocarbonyl, Nitro, Amino, Polyhalogenmethyl, Polyhalogenmethyloxy und C1-6-Alkylcarbonyl,
    • – Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl, wobei die aromatischen Ringe jeweils gegebenenfalls durch einen, zwei, drei, vier oder fünf jeweils unabhängig voneinander aus den für R2 definierten Substituenten ausgewählte Substituenten substituiert sein können; oder L für -X-R3 steht, wobei R3 für Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl steht, wobei die aromatischen Ringe jeweils gegebenenfalls durch einen, zwei, drei, vier oder fünf jeweils unabhängig voneinander aus den für R2 definierten Substituenten ausgewählte Substituenten substituiert sein können; und X für -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)- oder -S(=O)2- steht; Q für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Halogen, Polyhalogen-C1-6-alkyl oder -NR4R5 steht; und R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-12-Alkyl, C1-12-Alkyloxy, C1-12-Alkylcarbonyl, C1-12-Alkyloxycarbonyl, Aryl, Amino, Mono- oder Di(C1-12-alkyl)amino, Mono- oder Di(C1-12-alkyl)aminocarbonyl, wobei die oben erwähnten C1-12-Alkylgruppen jeweils gegebenenfalls und jeweils individuell durch einen oder zwei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C1-6-alkyloxy, Carboxyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Cyano, Amino, Imino, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino, Polyhalogenmethyl, Polyhalogenmethyloxy, Polyhalogenmethylthio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, Aryl und Het substituiert sein können; oder R4 und R5 zusammen Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Azido oder Mono- oder Di(C1-12-alkyl)amino-C1-4-alkyliden bilden können; Y für Hydroxy, Halogen, C3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiertes C2-6-Alkenyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiertes C2-6-Alkinyl, durch Cyano oder -C(=O)R6 substituiertes C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Cyano, Nitro, Amino, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino, Polyhalogenmethyl, Polyhalogenmethyloxy, Polyhalogenmethylthio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 oder Aryl steht; Aryl für Phenyl oder durch einen, zwei, drei, vier oder fünf jeweils unabhängig voneinander aus Halogen, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Nitro, Polyhalogen-C1-6-alkyl und Polyhalogen-C1-6-alkyloxy ausgewählte Substituenten substituiertes Phenyl steht; Het für einen aliphatischen oder aromatischen heterocyclischen Rest steht; wobei der aliphatische heterocyclische Rest aus Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Tetrahydrofuranyl und Tetrahydrothienyl ausgewählt ist, wobei der aliphatische heterocyclische Rest jeweils gegebenenfalls durch eine Oxogruppe substituiert sein kann; und wobei der aromatische heterocyclische Rest aus Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl ausgewählt ist, wobei der aromatische heterocyclische Rest jeweils gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert sein kann; Het soll alle möglichen isomeren Formen der in der Definition von Het erwähnten Heterocyclen umfassen; Pyrrolyl zum Beispiel schließt auch 2H-Pyrrolyl ein; der Het-Rest kann, falls möglich, über einen beliebigen Ringkohlenstoff oder ein beliebiges Heteroatom an das restliche Molekül der Formel (I-B) gebunden sein; steht der Heterocyclus zum Beispiel für Pyridinyl, so kann es sich dabei um 2-Pyridinyl, 3-Pyridinyl oder 4-Pyridinyl handeln. oder eine antivirale Verbindung der Formel
      Figure 00090001
      ein N-Oxid, ein pharmazeutisch unbedenkliches Additionssalz, ein quaternäres Amin oder eine stereochemisch isomere Form davon, wobei -a1=a2-a3=a4- für einen bivalenten Rest der Formel -CH=CH-CH=CH- (a-1); -N=CH-CH=CH- (a-2); -N=CH-N=CH- (a-3); -N=CH-CH=N- (a-4); -N=N-CH=CH- (a-5)steht; n für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht; und, wenn -a1=a2-a3=a4- für (a-1) steht, n auch für 5 stehen kann; R1 für Wasserstoff, Aryl, Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl oder durch Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl oder C1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C1-6-Alkyl steht; und die Reste R2 jeweils unabhängig voneinander für Hydroxy, Halogen, gegebenenfalls durch Cyano oder -C(=O)R4 substituiertes C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Cyano substituiertes C2-6-Alkenyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Cyano substituiertes C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Cyano, Nitro, Amino, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino, Polyhalogenmethyl, Polyhalogenmethyloxy, Polyhalogenmethylthio, -S(=O)pR4, -NH-S(=O)pR4, -C(=O)R4, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R4, -C(=NH)R4 oder einen Rest der Formel
      Figure 00100001
      stehen, wobei die Reste A jeweils unabhängig voneinander für N, CH oder CR4 stehen; B für NH, O, S oder NR4 steht; p für 1 oder 2 steht; und R4 für Methyl, Amino, Mono- oder Dimethylamino oder Polyhalogenmethyl steht; L für C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, oder C3-7-Cycloalkyl steht, wobei die aliphatischen Gruppen jeweils durch einen oder zwei Substituenten substituiert sein können, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
    • – C3-7-Cycloalkyl,
    • – Indolyl oder Isoindolyl, jeweils gegebenenfalls substituiert durch einen, zwei, drei oder vier Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Aminocarbonyl, Nitro, Amino, Polyhalogenmethyl, Polyhalogenmethyloxy und C1-6-Alkylcarbonyl,
    • – Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl, wobei die aromatischen Ringe jeweils gegebenenfalls durch einen, zwei, drei, vier oder fünf jeweils unabhängig voneinander aus den für R2 definierten Substituenten ausgewählte Substituenten substituiert sein können; oder L für -X-R3 steht, wobei R3 für Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl steht, wobei die aromatischen Ringe jeweils gegebenenfalls durch einen, zwei, drei, vier oder fünf jeweils unabhängig voneinander aus den für R2 definierten Substituenten ausgewählte Substituenten substituiert sein können; und X für -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)- oder -S(=O)2- steht; Aryl für Phenyl oder durch einen, zwei, drei, vier oder fünf jeweils unabhängig voneinander aus Halogen, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Nitro, Polyhalogen-C1-6-alkyl und Polyhalogen-C1-6-alkyloxy ausgewählte Substituenten substituiertes Phenyl steht; mit der Maßgabe, daß Verbindungen, in denen
    • – L für C1-3-Alkyl steht; R1 aus Wasserstoff, Ethyl und Methyl ausgewählt ist; -a1=a2-a3=a4- für einen bivalenten Rest der Formel (a-1) steht; n für 0 oder 1 steht und R2 aus Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Ethyloxy und Nitro ausgewählt ist; oder
    • – L für -X-R3 steht, X für -NH- steht; R1 für Wasserstoff steht; -a1=a2-a3=a4- für einen bivalenten Rest der Formel (a-1) steht; n für 0 oder 1 steht und R2 aus Chlor, Methyl, Methyloxy, Cyano, Amino und Nitro ausgewählt ist und R3 für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch einen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Methyl, Methyloxy, Cyano, Amino und Nitro substituiert ist; und die Verbindungen
    • – N,N'-Dipyridinyl-(1,3,5)-triazin-2,4-diamin;
    • – (4-Chlorphenyl)-(4-(1-(4-isobutylphenyl)ethyl)-(1,3,5)-triazin-2-yl)amin ausgeschlossen sind; und
    • (b) einen oder mehrere pharmazeutisch unbedenkliche wasserlösliche Polymere.
  • Wie in den obigen Definitionen und im folgenden verwendet, definiert Halogen Fluor, Chlor, Brom und Iod; Polyhalogenmethyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe ist definiert als mono- oder polyhalogensubstituiertes Methyl, insbesondere Methyl mit einem oder mehreren Fluoratomen, zum Beispiel Difluormethyl oder Trifluormethyl; Polyhalogen-C1-6-alkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe ist definiert als mono- oder polyhalogensubstituiertes C1-6-Alkyl, zum Beispiel die unter Halogenmethyl definierten Gruppen, 1,1-Difluorethyl und dergleichen; sind mehr als ein Halogenatom an eine unter die Definition von Polyhalogenmethyl oder Polyhalogen-C1-6-alkyl fallende Alkylgruppe gebunden, so können sie gleich oder verschieden sein; C1-4-Alkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe umfaßt die geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl und dergleichen; C1-6-Alkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe umfaßt die unter C1-4-Alkyl definierten geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffreste sowie die höheren Homologen davon mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel Pentyl oder Hexyl; C1-10-Alkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe Gruppe umfaßt die unter C1-6-Alkyl definierten geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffreste sowie die höheren Homologen davon mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel Heptyl, Octyl, Nonyl oder Decyl; C1-12-Alkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe umfaßt die unter C1-10-Alkyl definierten geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffreste sowie die höheren Homologen davon mit 11 oder 12 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel Undecyl, Dodecyl und dergleichen; C1-4-Alkyliden als Gruppe oder Teil einer Gruppe definiert bivalente geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel Methylen, Ethyliden, Propyliden, Butyliden und dergleichen; C1-4-Alkandiyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe umfaßt die unter C1-4-Alkyliden definierten Reste sowie andere bivalente geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel 1,2-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl und dergleichen; C3-7-Cycloalkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe steht allgemein für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl; C3-10-Alkenyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe definiert geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit einer Doppelbindung und mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel 2-Propenyl, 2-Butenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 3-Hexenyl, 3-Heptenyl, 2-Octenyl, 2-Nonenyl, 2-Decenyl und dergleichen, wobei es sich bei dem an den Pyrimidinring gebundenen Kohlenstoffatom vorzugsweise um ein aliphatisches Kohlenstoffatom handelt; C3-10-Alkinyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe definiert geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit einer Dreifachbindung und mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel 2-Propinyl, 2-Butinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 3-Methyl-2-butinyl, 3-Hexinyl, 3-Heptinyl, 2-Octinyl, 2-Noninyl, 2-Decinyl und dergleichen, wobei es sich bei dem an den Pyrimidinring gebundenen Kohlenstoffatom vorzugsweise um ein aliphatisches Kohlenstoffatom handelt; C2-6-Alkenyl definiert geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen mit einer Doppelbindung wie Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl und dergleichen; C2-10-Alkenyl definiert geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen mit einer Doppelbindung wie die für C2-6-Alkenyl definierten Gruppen und Heptenyl, Octenyl, Nonenyl, Decenyl und dergleichen; C2-6-Alkinyl definiert geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen mit einer Dreifachbindung wie Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl und dergleichen; C2-10-Alkinyl definiert geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen mit einer Dreifachbindung wie die für C2-6-Alkinyl definierten Gruppen und Heptinyl, Octinyl, Noninyl, Decinyl und dergleichen; C1-3-Alkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe umfaßt geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Ethyl und Propyl; C4-10-Alkyl umfaßt die oben definierten geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffreste mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck C1-6-Alkyloxy definiert geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste wie Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Butyloxy, Pentyloxy, Hexyloxy, 1-Methylethyloxy, 2-Methylpropyloxy, 2-Methylbutyloxy und dergleichen; C3-6-Cycloalkyloxy steht allgemein für Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy und Cyclohexyloxy.
  • Wie oben verwendet bildet der Ausdruck (=O), wenn er an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, eine Carbonylgruppe, wenn er an ein Schwefelatom gebunden ist, eine Sulfoxidgruppe, und wenn er zweimal an ein Schwefelatom gebunden ist, eine Sulfonylgruppe.
  • Kommt eine Variable (z.B. Aryl, R3, R4 in Formel (I-A) usw.) in einer Komponente mehr als einmal vor, so sind die Definitionen jeweils unabhängig voneinander.
  • Von Substituenten ausgehende Linien, die in Ringsystemen enden, bedeuten, dass die Bindung zu einem beliebi gen geeigneten Ringatom führen kann. So kann zum Beispiel bei Verbindungen der Formel (I-A) R4 an ein beliebiges verfügbares Kohlenstoffatom des Phenyl- bzw. Pyridylrings gebunden sein.
  • Zu den hier erwähnten Additionssalzen gehören die therapeutisch wirksamen Additionssalzformen, die von den Verbindungen der Formel (I-A), (I-B) bzw. (I-C) mit geeigneten Säuren wie zum Beispiel anorganischen Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und ähnlichen Säuren; oder organischen Säuren wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure, Hydroxyessigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclaminsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Pamoasäure und ähnlichen Säuren gebildet werden können.
  • Unter den oben angesprochenen pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalzen versteht man auch die therapeutisch wirksamen nichttoxischen Basen- und insbesondere Metall- oder Amin-Additionssalzformen, die die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu bilden vermögen. Diese Salze erhält man zweckmäßigerweise durch Behandeln der Verbindungen der der vorliegenden Erfindung, die saure Wasserstoffatome enthalten, mit geeigneten organischen und anorganischen Basen, wie beispielsweise Ammoniumsalzen, Alkali- und Erdalkalisalzen, z.B. Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calciumsalzen und dergleichen, Salzen mit organischen Basen, z.B. Benzathin-, N-Methyl-D-glucamin- und Hydrabaminsalzen sowie Salzen mit Aminosäuren, wie z.B. Arginin, Lysin und dergleichen.
  • Umgekehrt lassen sich die Salzformen durch Behandlung mit einer geeigneten Base bzw. Säure in die freie Säure- oder Basenform überführen.
  • Der Ausdruck Additionssalze umfaßt auch die Hydrate und Solvate, die die Verbindungen der Formel (I-A), (I-B) bzw. (I-C) zu bilden vermögen. Beispiele für derartige Formen sind z.B. Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
  • Der Ausdruck stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I-A), (I-B) bzw. (I-C) definiert, so wie er oben verwendet wird, alle möglichen Verbindungen, die aus den gleichen, in der gleichen Reihenfolge von Bindungen gebundenen Atomen bestehen, jedoch verschiedene, nicht austauschbare dreidimensionale Strukturen aufweisen, die die Verbindungen der vorliegenden Erfindung aufweisen können. Wenn nicht anders erwähnt oder angegeben umfaßt die chemische Bezeichnung einer Verbindung die Mischung aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, die diese Verbindung aufweisen kann. Diese Mischung kann alle Diastereomere und/oder Enantiomere der zugrundeliegenden molekularen Struktur dieser Verbindung enthalten. Alle stereochemisch isomeren Formen der Verbindungen der Formel (I-A), (I-B) bzw. (I-C) sowohl in reiner Form als auch in einer Mischung miteinander sollen in den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung fallen.
  • Einige der Verbindungen der Formel (I-A), (I-B) bzw. (I-C) können auch in ihren tautomeren Formen vorliegen. Solche Formen sollen, auch wenn sie nicht explizit in der obigen Formel angeführt sind, mit in den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung fallen.
  • Immer wenn der Ausdruck Verbindung der Formel (I-A), (I-B) bzw. (I-C) im folgenden verwendet wird, sollen alle Untergruppen davon und auch die N-Oxidformen, die pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalze, die quaternären Amine und alle stereoisomeren Formen mit eingeschlossen sein.
  • Geeignete Verbindungen der Formel (I-A) sind die, in denen Y für CR5 oder N steht; A für CH, CR4 oder N steht; n für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht; Q für -NR1R2 steht; R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-12-Alkyl, C1-12-Alkyloxy, C1-12-Alkylcarbonyl, C1-12-Alkyloxycarbonyl, Aryl, Amino, Mono- oder Di(C1-12-alkyl)amino, Mono- oder Di(C1-12-alkyl)aminocarbonyl, wobei die oben erwähnten C1-12-Alkylgruppen jeweils gegebenenfalls und jeweils individuell durch einen oder zwei jeweils unabhängig voneinander aus Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C1-6-alkyloxy, Carboxyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Cyano, Amino, Imino, Aminocarbonyl, Aminocarbonylamino, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino, Aryl und Het ausgewählte Substituenten substituiert sein können; oder R1 oder R2 zusammen Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Azido oder Mono- oder Di(C1-12-alkyl)amino-C1-4-alkyliden bilden; R3 für Wasserstoff, Aryl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl oder durch C1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C1-6-Alkyl steht; die Reste R4 jeweils unabhängig voneinander für Hydroxy, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Aminocarbonyl, Nitro, Amino, Trihalogenmethyl oder Trihalogenmethyloxy stehen; R5 für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl steht; L für -X1-R6 oder -X2-Alk-R7 steht, wobei R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander für Phenyl oder durch einen, zwei, drei, vier oder fünf jeweils unabhängig voneinander aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Formyl, Cyano, Nitro, Amino und Trifluormethyl ausgewählte Substituenten substituiertes Phenyl stehen; X1 und X2 jeweils unabhängig voneinander für -NR3-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -S-, -S(=O)- oder -S(=O)2- stehen, und Alk für C1-4-Alkandiyl steht; Aryl für Phenyl oder durch einen, zwei, drei, vier oder fünf jeweils unabhängig voneinander aus Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Nitro und Trifluormethyl ausgewählte Substituenten substituiertes Phenyl steht; Het für einen aliphatischen oder aromatischen heterocyclischen Rest steht; wobei der aliphatische hetero cyclische Rest aus Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Tetrahydrofuranyl und Tetrahydrothienyl ausgewählt ist, wobei der aliphatische heterocyclische Rest jeweils gegebenenfalls durch eine Oxogruppe substituiert sein kann; und wobei der aromatische heterocyclische Rest aus Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl ausgewählt ist, wobei der aromatische heterocyclische Rest jeweils gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert sein kann.
  • Die am meisten bevorzugten Verbindungen der Formel (I-A) sind
    4-[[4-Amino-6-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (*1.B1; Verb. 1);
    6-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-N2-(4-fluorphenyl)-2,4-pyrimidindiamin (*1.B1; Verb. 2);
    4-[[4-[(2,4-Dichlorphenyl)methyl]-6-[(4-hydroxybutyl)-amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (*1.B2; Verb. 3);
    4-[[4-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-6-[(3-hydroxypropyl)-amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (*1.B1; Verb. 4);
    N-[2-[(4-Cyanophenyl)amino]-6-[(2,6-dichlorphenyl)-methyl]-4-pyrimidinyl]acetamid (*1.B7; Verb. 5);
    N-[2-[(4-Cyanophenyl)amino]-6-[(2,6-dichlorphenyl)-methyl]-4-pyrimidinyl]butanamid (*1.B7; Verb. 6);
    4-[[2-Amino-6-(2,6-dichlorphenoxy)-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril (*1.B1; Verb. 7);
    4-[[4-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-6-[(2-hydroxy-2-phenylethyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (*1.B2; Verb. 8);
    4-[[4-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-6-[[3-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)propyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (*1.B2; Verb. 9);
    4-[[4-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-6-[[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilmonohydrochlorid (*1.B2; Verb. 10);
    4-[[4-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-6-[(2,3-dihydroxypropyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (*1.B2; Verb. 11);
    4-([4-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-6-(hydroxyamino)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (*1.B4; Verb. 12);
    4-[[4-[(2-Cyanoethyl)amino]-6-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (*1.B3; Verb. 13);
    4-[[4-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-6-[[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (*1.B3; Verb. 14);
    4-[[4-Amino-6-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-5-methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (*1.B1; Verb. 15);
    N2-(4-Bromphenyl)-6-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-5-methyl-2,4-pyrimidindiamin (*1.B1; Verb. 16);
    4-[[4-[(2,4,6-Trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (*1.B8a; Verb. 17);
    4-[[2-[(2,4,6-Trimethylphenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril (*1.B9a; Verb. 18);
    4-[[4-[(2,6-Dimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]-benzonitril (*1.B9a; Verb. 19);
    4-[[4-(2,4,6-Trimethylphenoxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (*1.B10; Verb. 20);
    4-[[4-[(2,6-Dichlorphenyl)thio]-2-pyrimidinyl]amino]-benzonitril (*1.B10; Verb. 21);
    4-[[4-[[2,6-Dibrom-4-(1-methylethyl)phenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (*1.B9a; Verb. 22);
    4-[[4-[[2,6-Dichlor-4-(trifluormethyl)phenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (*1.B9c; Verb. 23);
    4-[[4-[(2,4-Dichlor-6-methylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (*1.B9a; Verb. 24);
    4-[[2-[(Cyanophenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]-3,5-dimethylbenzonitril (*1.B8a oder 1.B8b; Verb. 25);
    4-[[4-[(2,4-Dibrom-6-fluorphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]-amino]benzonitril (*1.B9c; Verb. 26);
    4-[[4-Amino-6-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-5-methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzolacetonitril (*1.B1; Verb. 27);
    4-[[4-[Methyl-(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (*1.B9c; Verb. 28);
    4-[[4-[(2,4,6-Trichlorphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (*1.B9c; Verb. 29);
    4-[[4-[(2,4,6-Trimethylphenyl)thio]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (*1.B10; Verb. 30);
    4-[[4-[(2,4,6-Trimethylphenyl)amino-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (*1.B11; Verb. 31);
    4-([4-Amino-6-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (*1.B1; Verb. 32);
    4-[[2-Amino-6-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril (*1.B1; Verb. 33);
    4-[[4-(2-Brom-4-chlor-6-methylphenoxy)-2-pyrimidinyl]-amino]benzonitril (*1.B10; Verb. 34);
    4-[[4-[(4-Chlor-2,6-dimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (*1.B9c; Verb. 35);
    3,5-Dichlor-4-[[2-[(4-cyanophenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril (*1.B9a; Verb. 36);
    4-[[4-[[2,6-Dichlor-4-(trifluormethoxy)phenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (*1.B9c; Verb. 37);
    4-[[4-[(2,4-Dibrom-3,6-dichlorphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (*1.B9c; Verb. 38);
    4-[[4-[(2,6-Dibrom-4-propylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (*1.B9c; Verb. 39);
    4-[[4-[(2,4,6-Trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzamid (*1.B11; Verb. 40);
    4-[[4-[(4-(1,1-Dimethylethyl)-2,6-dimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (*1.B9a; Verb. 41);
    4-[[2-[(4-Cyanophenyl)amino]-4-pyrimidinyl]oxy]-3,5-dimethylbenzonitril (*1.B10; Verb. 42);
    4-[[4-[(4-Chlor-2,6-dimethylphenyl)amino]-5-methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (*1.B9c; Verb. 43);
    4-[[2-[(4-Cyanophenyl)amino]-5-methyl-4-pyrimidinyl]-amino-3,5-dimethylbenzonitril (*1.B9b; Verb. 44);
    4-[[4-[[4-(1,1-Dimethylethyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-5-methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (*1.B9c; Verb. 45);
    4-[[4-[(4-Brom-2,6-dimethylphenyl)amino]-5-methyl-2-pyrimidinyl]amino benzonitril (*1.B9c; Verb. 46);
    4-[[5-Methyl-4-[(2,4,6-trimethylphenyl)thio]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (*1.B9c; Verb. 47);
    4-[[4-[(2,6-Dibrom-4-propylphenyl)amino]-5-methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (*1.B9a; Verb. 48);
    4-[[4-[(2,4,6-Trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzamid-N3-oxid (*1.B12; Verb. 49);
    N2-(4-Chlorphenyl)-N4-(2,4,6-trimethylphenyl)-2,4-pyrimidindiamin (*1.B8a; Verb. 50);
    4-[[4-[[2,6-Dibrom-4-(1-methylethyl)phenyl]amino]-5-methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (*1.B9a; Verb. 51);
    4-[[2-[(4-Cyanophenyl)amino]-5-methyl-4-pyrimidinyl]-amino]-3,5-dimethylbenzonitril (*1.B9b; Verb. 52);
    4-[[4-[(Phenylmethyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (Verb. 53);
    4-[[4-Amino-6-(2,6-dimethylphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (*1.B15; Verb. 54);
    4-[[4-Amino-6-[(2-chlor-6-methylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (*1.B13a; Verb. 55);
    4-[[4-Amino-6-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (*1.B13a oder 1.B13b; Verb. 56);
    4-[[4-(Hydroxyamino)-6-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (*1.B14; Verb. 57);
    4-[[4-Amino-6-[(2-ethyl-6-methylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (*1.B13b; Verb. 58);
    4-[[4-Amino-6-[(2,6-dichlorphenyl)thio]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (*1.B13b; Verb. 59);
    4-[[4-(Hydroxyamino)-6-[(2,4,6-trichlorphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (*1.B14; Verb. 60);
    4-[[4-Amino-6-(2,4,6-trimethylphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (*1.B13b; Verb. 61);
    4-[[4-(Hydroxyamino)-6-(2,4,6-trimethylphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (*1.B14; Verb. 62);
    4-[[4-Amino-6-[(2,4-dichlor-6-methylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (*1.B13b; Verb. 63);
    4-[[4-[(2,4-Dichlor-6-methylphenyl)amino]-6-(hydroxyamino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (*1.B14; Verb. 64);
    4-[[4-(Hydroxyamino)-6-(2,4,6-trichlorphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitriltrifluoracetat (1:1) (*1.B14; Verb. 65);
    4-[[4-(4-Acetyl-2,6-dimethylphenoxy)-6-amino-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (*1.B16; Verb. 66);
    4-[[4-Amino-6-(2,4,6-tribromphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (*1.B17; Verb. 67);
    4-[[4-Amino-6-(4-nitro-2,6-dimethylphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (*1.B17; Verb. 68);
    4-[[4-Amino-6-(2,6-dibrom-4-methylphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (*1.B17; Verb. 69);
    4-[[4-Amino-6-(4-formyl-2,6-dimethylphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (*1.B17; Verb. 70);
    4-[[4-Amino-6-[(2,4-dichlorphenyl)thio]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (*1.B17; Verb. 71);
    4-[[4-[(5-Acetyl-2,3-dihydro-7-methyl-1H-inden-4-yl)-oxy]-6-amino-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (*1.B20; Verb. 72);
    4-[[4-Amino-6-[(4-brom-2-chlor-6-methylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (*1.B20; Verb. 73);
    4-[[4-Amino-6-[(2-chlor-4,6-dimethylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino benzonitril (*1.B20; Verb. 74);
    4-[[4-Amino-6-[[2,4-dichlor-6-(trifluormethyl)phenyl]-amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (*1.B13; Verb. 75);
    4-[[4-Amino-6-[methyl-(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (*1.B18; Verb. 76);
    4-[[4-Amino-6-[(2,6-dibrom-4-methylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (*1.B13b; Verb. 77);
    4-[[4-Amino-6-[[2,6-dibrom-4-(1-methylethyl)phenyl]amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (*1.B13b; Verb. 78);
    deren N-Oxide, deren pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalze und deren stereochemisch isomeren Formen (* steht für die Beispielnummer der im experimentellen Teil angeführten Herstellungsvorschrift, nach der die Verbindung der Formel (I-A) synthetisiert wurde).
  • Geeignete Verbindungen der Formel (I-B) sind die, auf die eine oder mehrere der folgenden Beschränkungen zutreffen:
    • i) -b1=b2-C(R2a)=b3-b4= steht für einen Rest der Formel (b-1);
    • ii) q steht für O;
    • iii) R2a steht für Cyano oder -C(=O)NH2, vorzugsweise für Cyano;
    • iv) Y steht für Cyano, -C(=O)NH2 oder ein Halogen, vorzugsweise ein Halogen;
    • v) Q steht für Wasserstoff oder -NR4R5, wobei R4 und R5 vorzugsweise für Wasserstoff stehen;
    • vi) L steht für -X-R3, wobei X vorzugsweise für NR1, O oder S steht, am meisten bevorzugt steht X für NH, und R3 steht für substituiertes Phenyl mit C1-6-Alkyl, Halogen und Cyano als bevorzugten Substituenten.
  • Eine andere interressante Gruppe von Verbindungen der Formel (I-B) sind die Verbindungen der Formel (I-B), in denen L für -X-R3 steht, wobei R3 für 2,4,6-trisubstituiertes Phenyl steht, bei dem die Substituenten jeweils unabhängig voneinander aus Chlor, Brom, Fluor, Cyano oder C1-4-Alkyl ausgewählt sind.
  • Ebenfalls von Interesse sind die Verbindungen der Formel (I-B), in denen Y für Chlor oder Brom steht und Q für Wasserstoff oder Amino steht.
  • Besondere Verbindungen der Formel (I-B) sind die Verbindungen der Formel (I-B), bei denen es sich bei der Gruppe in der 2-Stellung des Pyrimidinrings um eine 4-Cyanoanilinogruppe handelt.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel (I-B) sind die Verbindungen der Formel (I-B), bei denen es sich bei der Gruppe in der 2-Stellung des Pyrimidinrings um eine 4-Cyanoanilinogruppe handelt, L für -X-R3 steht, wobei R3 für 2,4,6-trisubstituiertes Phenyl steht, Y für ein Halogen steht und Q für Wasserstoff oder NH2 steht.
  • Die am meisten bevorzugten Verbindungen der Formel (I-B) sind:
    4-[[4-Amino-5-chlor-6-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[5-Chlor-4-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[5-Brom-4-(4-cyano-2,6-dimethylphenoxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-Amino-5-chlor-6-[(4-cyano-2,6-dimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[5-Brom-6-[(4-cyano-2,6-dimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-Amino-5-chlor-6-(4-cyano-2,6-dimethylphenyloxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; und
    4-[[4-Amino-5-brom-6-(4-cyano-2,6-dimethylphenyloxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; deren N-Oxide, deren pharmazeutisch unbedenkliche Additionssalze, deren quaternäre Amine und deren stereochemisch isomere Formen.
  • Eine interessante Gruppe von Verbindungen der Formel (I-C) sind die Verbindungen der Formel (I-C), die eine oder mehrere der folgenden Bedingungen erfüllen
    • (i) n steht für 1;
    • (ii) -a1=a2-a3=a4- steht für einen bivalenten Rest der Formel (a-1);
    • (iii) R1 steht für Wasserstoff oder Alkyl;
    • (iv) R2 steht für Cyano; Aminocarbonyl; Mono- oder Di(methyl)aminocarbonyl; durch Cyano, Aminocarbonyl oder Mono- oder Di(methyl)aminocarbonyl substituiertes C1-6-Alkyl; und ganz insbesondere steht R2 in der 4-Stellung bezogen auf die -NR1-Gruppe;
    • i) L steht für -X-R3, wobei X vorzugsweise für -NR1-, -O- oder -S- steht; am meisten bevorzugt steht X für -NH-, und R3 steht für substituiertes Phenyl mit C1-6-Alkyl, Halogen und Cyano als bevorzugten Substituenten.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel (I-C) sind die Verbindungen der Formel (I-C), in denen L für -X-R3 steht, wobei R3 für eine disubstituierte Phenylgruppe oder eine trisubstituierte Phenylgruppe steht, wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Chlor, Brom, Fluor, Cyano oder C1-4-Alkyl.
  • Die am meisten bevorzugte Verbindung der Formel (I-C) ist 4-[[4-[(2,4,6-Trimethylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril.
  • Die Verbindungen der Formel (I-A) können nach im Stand der Technik bekannten Vorschriften hergestellt werden.
  • Insbesondere lassen sich die Verbindungen der Formel (I-A) im allgemeinen darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (II), in welchem W1 für eine geeignete Abgangsgruppe wie zum Beispiel ein Halogenatom steht, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie zum Beispiel 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, 2-Propanol, N-Methylpyrrolidinon und dergleichen, gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base wie zum Beispiel Natriumhydroxid, Natriumhydrid, Triethylamin oder N,N-Diisopropylethylamin oder dergleichen mit einem Aminoderivat der Formel (III) umsetzt.
  • Figure 00260001
  • Steht Q für NR1R2 und enthält R2 eine Hydroxygruppe, so kann es zweckmäßig sein, die obige Umsetzung mit einer geschützten Form des Zwischenprodukts (III) durchzuführen, bei der die Hydroxygruppe eine geeignete Schutzgruppe P trägt, bei der es sich zum Beispiel um ein Benzyl handelt, und anschließend die Schutzgruppe nach im Stand der Technik bekannten Verfahren wie zum Beispiel der Umsetzung mit BBr3 in Dichlormethan unter einer Stickstoffatmosphäre zu entfernen.
  • Verbindungen der Formel (I-A), in denen Y für CR5 steht, wobei diese Verbindungen durch die Formel (I-A-a) wiedergegeben werden, lassen sich auch darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (IV), in welchem W1 für eine geeignete Abgangsgruppe wie zum Beispiel ein Halogenatom steht, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie zum Beispiel Wasser, 2-Propanol, Diethylether, 1-Methyl-2-pyrrolidinon und dergleichen, und gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie zum Beispiel 1 N Salzsäure in Diethylether, mit einem Aminoderivat der Formel (V) umsetzt. Es kann zweckmäßig sein, die Umsetzung unter einer reaktionsinerten Atmosphäre wie zum Beispiel sauerstoffreiem Argon oder Stickstoff durchzuführen.
  • Figure 00260002
  • Verbindungen der Formel (I-A-a), in denen L für -X1-R6 steht, wobei diese Verbindungen durch die Formel (I-A-a-1) wiedergegeben werden, lassen sich auch darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (VI) in einem geeigneten Lösungsmittel wie zum Beispiel 1,4-Dioxan mit einem Zwischenprodukt der Formel (VII) umsetzt.
  • Figure 00270001
  • Je nach der Beschaffenheit von X1 läßt sich die Reaktionsgeschwindigkeit durch eine geeignete Base oder Säure verbessern. Steht X1 zum Beispiel für -O-, so kann man Natriumhydrid als geeignete Base verwenden; oder steht X1 für -NR3-, so läßt sich HCl als geeignete Säure einsetzen.
  • Die Verbindungen der Formel (I-A), in denen Y für N steht, wobei diese Verbindungen durch die Formel (I-A-b) wiedergegeben werden, lassen sich zweckmäßigerweise auch durch Festphasensyntheseverfahren darstellen. Im Allgemeinen setzt man bei einer Festphasensynthese ein Zwischenprodukt in einer Synthese mit einem Polymerträger um. Dieses polymergeträgerte Zwischenprodukt kann eine Reihe von Syntheseschritten durchlaufen. Nach jedem Schritt werden Verunreinigungen entfernt, indem man das Harz abfiltriert und mehrere Male mit verschiedenen Lösungsmitteln wäscht. In jedem Schritt kann man das Harz aufteilen und im nächsten Schritt mit verschiedenen Zwischenprodukten umsetzen, was die Synthese einer großen Anzahl von Verbindungen ermöglicht. Nach dem letzten Schritt in der Vorschrift wird das Harz mit einem Reagens oder durch ein Verfahren behandelt, mit dem bzw. bei dem das Harz von der Probe abgespalten wird.
  • Als Polymerträger eignet sich zum Beispiel Rink-Amidharz (Calbiochem-Novabiochem Corp., San Diego, Kalifornien, USA).
  • So wurden zum Beispiel Verbindungen der Formel (I-A-b), in denen n für 1 steht und der R4-Substituent sich in der meta-Stellung von A befindet und NR1R2 für NH2 steht, wobei diese Verbindungen durch die Formel (I-A-b-1) wiedergegeben werden, nach der in Schema 1 gezeigten Vorschrift dargestellt.
  • Schema 1
    Figure 00280001
  • In Schema 1 wird Rink-Amidharz in einem geeigneten Lösungsmittel wie zum Beispiel N,N-Dimethylformamid in Gegenwart von Piperidin zum primären Amin der Formel (VIII-a) umgesetzt, das dann in Gegenwart einer Base wie zum Beispiel N,N-Diisopropylethylamin in einem geeigneten Lösungsmittel wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid weiter mit einem Zwischenprodukt der Formel (IX) umgesetzt werden kann, wobei W1 für eine geeignete Abgangsgruppe wie zum Beispiel ein Halogenatom steht. Verunreinigungen lassen sich entfernen, indem man mehrmals mit verschiedenen Lösungsmitteln wie zum Beispiel N,N-Dimethylformamid, Dichlormethan, Dimethylsulfoxid und dergleichen wäscht. Das auf diese Weise erhaltene polymergebundene Zwischenprodukt der Formel (VIII-b) wurde dann weiter mit L-H (X) umgesetzt. Um diese Transformation zu unterstützen, kann man Silbertriflat, Natriumhexamethyldisilazid oder Cäsiumcarbonat verwenden. Das Harz wird schließlich mit einem Spaltreagens wie zum Beispiel Trifluoressigsäure in Tetrahydrofuran behandelt, wodurch man Verbindungen der Formel (I-A-b-1) erhält.
  • Bei dieser und den folgenden Darstellungen kann man die Reaktionsprodukte aus dem Reaktionsmedium isolieren und, falls erforderlich, nach im Stand der Technik allgemein bekannten Methoden wie zum Beispiel Extraktion, Kristallisation, Destillation, Verreiben und Chromatographie weiter auf reinigen.
  • Die Verbindungen der Formel (I-A) lassen sich weiterhin darstellen, indem man Verbindungen der Formel (I-A) nach im Stand der Technik bekannten Transformationsreaktionen ineinander umwandelt.
  • Die Verbindungen der Formel (I-A) können nach im Stand der Technik bekannten Vorschriften zur Umwandlung eines dreiwertigen Stickstoffs in seine N-Oxidform in die entsprechenden N-Oxidformen umgewandelt werden. Diese N-Oxidationsreaktion läßt sich im allgemeinen durchführen, indem man das Ausgangsmaterial der Formel (I-A) mit einem geeigneten organischen oder anorganischen Peroxid umsetzt. Als anorganische Peroxide eignen sich beispielsweise Wasserstoffperoxid, Alkali- oder Erdalkaliperoxide, z.B. Natriumperoxid, Kaliumperoxid; als organische Peroxide können Peroxysäuren wie beispielsweise Benzolcarboperoxosäure oder halogensubstituierte Benzolcarboperoxosäure, z.B. 3-Chlorbenzolcarboperoxosäure, Peroxoalkansäuren, z.B. Peroxoessigsäure, Alkylhydroperoxide, z.B. t.-Butylhydroperoxid, geeignet sein. Geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel Wasser, niedere Alkohole, z.B. Ethanol und dergleichen, Kohlenwasserstoffe, z.B. Toluol, Ketone, z.B. 2-Butanon, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Dichlormethan, und Mischungen solcher Lösungsmittel.
  • Verbindungen der Formel (I-A-a), in denen Q für NR1R2 steht und R1 und R2 zusammen Mono- oder Di(C1-12-alkyl)-amino-C1-4-alkyliden bilden, wobei diese Verbindungen durch die Formel (I-A-a-2) wiedergegeben werden, lassen sich beispielsweise darstellen, indem man eine Verbindung der Formel (I-A-a), in welcher R1 und R2 für Wasserstoff stehen, wobei diese Verbindung durch die Formel (I-A-a-3) wiedergegeben wird, mit einem Zwischenprodukt der Formel (XI) oder einem funktionellen Derivat davon umsetzt.
  • Figure 00300001
  • Verbindungen der Formel (I-A-a), in welchen Q für NR1R2 steht und R1 und R2 für Wasserstoff stehen, können weiterhin auch in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Dichlormethan in Gegenwart einer geeigneten Base wie zum Beispiel Pyridin mit einem Acylhalogenid oder einem Chlorameisensäurealkylester zum entsprechenden Amid- bzw. Carbamatderivat umgesetzt werden.
  • Einige der Verbindungen der Formel (I-A) und einige der Zwischenprodukte bei der vorliegenden Erfindung können ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten. Reine stereochemisch isomere Formen dieser Verbindungen und Zwischenprodukte sind nach im Stand der Technik bekannten Verfahren erhältlich. So können beispielsweise Diastereoisomere durch physikalische Methoden, wie selektive Kristallisation, oder chromatographische Methoden, z.B. Gegenstromverteilung, Flüssigkeitschromatographie und dergleichen, getrennt werden. Enantiomere können aus racemischen Gemischen erhalten werden, indem man die racemischen Gemische zunächst mit geeigneten Trennreagentien, wie beispielsweise chiralen Säuren, in Gemische aus diastereomeren Salzen oder Verbindungen überführt und diese Gemische aus diastereomeren Salzen oder Verbindungen dann beispielsweise durch selektive Kristallisation oder chromatographische Methoden, z.B. durch Flüssigkeitschromatographie oder dergleichen, physikalisch trennt und schließlich die getrennten diastereomeren Salze oder Verbindungen in die entsprechenden Enantiomere überführt. Reine stereochemisch isomere Formen lassen sich auch aus den reinen stereochemisch isomeren Formen der entsprechenden Zwischenprodukte und Edukte erhalten, vorausgesetzt, daß die dazwischen stattfindenden Umsetzungen stereospezifisch verlaufen.
  • Bei einem alternativen Verfahren zur Auftrennung der enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel (I-A) und der Zwischenprodukte bedient man sich der Flüssigkeitschromatographie, insbesondere der Flüssigkeitschromatographie mit einer chiralen stationären Phase.
  • Einige der Zwischenprodukte und Ausgangsmaterialien sind bekannte Verbindungen, die im Handel erhältlich sind oder nach im Stand der Technik bekannten Vorschriften hergestellt werden können.
  • Zwischenprodukte der Formel (II), in denen Y für CR5 steht, wobei diese Zwischenprodukte durch die Formel (II-a) wiedergegeben werden, lassen sich darstellen, indem man analog der Darstellung von Verbindungen der Formel (I-a) ein Zwischenprodukt der Formel (XII) mit einem Zwischenprodukt der Formel (V) umsetzt.
  • Figure 00320001
  • Eine besondere Untergruppe der Zwischenprodukte der Formel (II-a) wird durch die Formel
    Figure 00320002
    wiedergegeben, wobei n' für 0, 1, 2 oder 3 steht.
  • Besondere Zwischenprodukte der Formel (II'-a) sind die, in denen W1 für ein Halogenatom, ganz insbesondere ein Chloratom, steht.
  • Zwischenprodukte der Formel (II), in denen Y für N steht, R4 sich in der para-Position zu NR3 befindet und n für 1 steht, wobei diese Zwischenprodukte durch die Formel (II-b-1) wiedergegeben werden, lassen sich darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (XIII), in welchem W1 für eine geeignete Abgangsgruppe wie zum Beispiel ein Halogen steht, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan oder dergleichen in Gegenwart einer geeigneten Base wie zum Beispiel Triethylamin mit einem Aminderivat der Formel (XIV) umsetzt; und anschließend das auf diese Weise erhaltene Zwischenprodukt der Formel (XV) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Acetonitril, 1,4-Dioxan oder dergleichen, in Gegenwart einer Base wie zum Beispiel Kaliumcarbonat, Natriumhydrid, N,N-Diisopropylethylamin oder dergleichen mit einem Zwischenprodukt der Formel (XVI) umsetzt.
  • Figure 00330001
  • Es ist auch möglich, die Reihenfolge des obigen Reaktionsschemas umzukehren, d.h. man kann erst ein Zwischenprodukt der Formel (XIII) mit einem Zwischenprodukt der Formel (XVI) umsetzen, und dann kann man das so erhaltene Zwischenprodukt der Formel (XVII) weiter mit einem Aminderivat der Formel (XIV) umsetzen und so ein Zwischenprodukt der Formel (II-b-I) bilden.
  • Figure 00330002
  • Besondere Zwischenprodukte sind die Zwischenprodukte der Formel (II-b-1), in denen R4 für Cyano, Amino, Carbonyl, Nitro oder Trifluormethyl steht, R3 für Wasserstoff steht, A für CH steht, W1 für ein Halogen wie Chlor und Brom steht und L wie für die Verbindungen der Formel (I) definiert ist, mit der Maßgabe, daß R6 nicht für p-Cyanophenyl, p-Nitrophenyl, p-Methoxyphenyl und p-Aminocarbonylphenyl steht und R7 nicht für 2-(4-Hydroxyphenyl)ethyl]amino steht; ganz insbesondere sind R3, A und W1 wie oben definiert, R4 steht für Cyano und L steht für -X1-R6 oder X2-Alk-R7; wobei R und R7 jeweils unabhängig voneinander für Indanyl, Indolyl oder Phenyl stehen; wobei Indanyl, Indolyl oder Phenyl jeweils durch zwei, drei, vier oder fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Hydroxy, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Formyl, Cyano, Nitro, Amino und Trifluormethyl substituiert sein können.
  • Zwischenprodukte der Formel (IV), in denen Q für NR1R2 steht, wobei diese Zwischenprodukte durch die Formel (IV-a) wiedergegeben werden, lassen sich darstellen, indem man ein Pyrimidinderivat der Formel (XVIII), in welchem W1 für eine geeignete Abgangsgruppe wie zum Beispiel ein Halogenatom steht, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie zum Beispiel 1,4-Dioxan, 2-Propanol oder dergleichen mit einem Zwischenprodukt der Formel (III) umsetzt. Es können hierbei verschiedene regiospezifische Isomere gebildet werden, die sich unter Anwendung von geeigneten Trennverfahren wie zum Beispiel Chromatographie voneinander trennen lassen.
  • Figure 00340001
  • Zwischenprodukte der Formel (XVIII), in denen L für L'-CH2 steht und sich in der 2-Stellung des Pyrimidinrings befindet und W1 für Chlor steht, wobei diese Zwischenprodukte durch die Formel (XVIII-a) wiedergegeben werden, lassen sich darstellen, indem man ein Imidamid der Formel (XIX) in einem Lösungsmittel wie zum Beispiel Ethanol und in Gegenwart von beispielsweise Natrium mit einem Propandisäureester der Formel (XX) umsetzt und anschließend das auf diese Weise gebildete Zwischenprodukt der Formel (XXI) mit einem geeigneten Reagens wie zum Beispiel Phosphorylchlorid umsetzt.
  • Figure 00350001
  • Zwischenprodukte der Formel (XVIII), in denen L für L'-CH2 steht und sich in der 4- oder 6-Stellung des Pyrimidinrings befindet und W1 für Chlor steht, wobei diese Zwischenprodukte durch die Formel (XVIII-b) wiedergegeben werden, lassen sich darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (XXII) in einem Lösungsmittel wie zum Beispiel Ethanol und in Gegenwart von beispielsweise Natrium mit Harnstoff oder einem funktionellen Derivat davon umsetzt und anschließend das auf diese Weise gebildete Zwischenprodukt der Formel (XXIII) mit einem geeigneten Reagens wie zum Beispiel Phosphorylchlorid umsetzt.
  • Figure 00350002
  • Zwischenprodukte der Formel (XVIII), in denen L für L'-CH2 steht, das sich in einer beliebigen Position am Pyrimidinring befindet, wobei diese Zwischenprodukte durch die Formel (XVIII-c) wiedergegeben werden, lassen sich darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (XXIV), in welchem W1 für eine geeignete Abgangsgruppe wie zum Beispiel ein Halogenatom steht, gemäß der Vorschrift für eine Grignard-Reaktion mit einem Zwischenprodukt der Formel (XXV) umsetzt, in welchem W2 für eine geeignete Abgangsgruppe wie zum Beispiel ein Halogen steht.
  • Figure 00360001
  • Zwischenprodukte der Formel (XVIII), in denen L für -Z-R6 steht, wobei -Z- hier für -O- oder -NH- steht, und sich -Z-R6 in der 4- oder 6-Stellung des Pyrimidinrings befindet, wobei diese Zwischenprodukte durch die Formel (XVIII-d) wiedergegeben werden, lassen sich darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (XXVI) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan und in Gegenwart einer geeigneten Base wie zum Beispiel Kaliumhydroxid oder Diisopropylethanamin oder Natriumhydrid mit einem Zwischenprodukt der Formel (XXVII), in welchem W1 für eine geeignete Abgangsgruppe wie zum Beispiel ein Halogenatom steht, umsetzt.
  • Figure 00360002
  • Verbindungen der Formel (I-A) und einige der Zwischenprodukte können in ihrer Struktur ein oder mehrere stereogene Zentren aufweisen, die in einer R- oder einer S-Konfiguration vorliegen können.
  • Im allgemeinen lassen sich Verbindungen der Formel (I-B) darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (II(b)), in welchem W1 für eine geeignete Abgangsgruppe wie zum Beispiel ein Halogen, Hydroxy, Triflat, Tosylat, Thiomethyl, Methylsulfonyl, Trifluormethylsulfonyl und dergleichen steht, gegebenenfalls unter lösungsmittelfreien Bedingungen oder in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Ethanol, 1-Methyl-2-pyrrolidinon, N,N-Dimethylformamid, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Tetralin, Sulfolan, Acetonitril und dergleichen, unter einer reaktionsinerten Atmosphäre wie zum Beispiel sauerstoffreiem Argon oder Stickstoff und gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie zum Beispiel 1 N Salzsäure in Diethylether oder dergleichen mit einem Aminoderivat der Formel (III(b)) umsetzt. Diese Reaktion läßt sich bei einer Temperatur im Bereich zwischen 50°C und 250°C durchführen.
  • Figure 00370001
  • Bei dieser und den folgenden Darstellungen kann man die Reaktionsprodukte aus dem Reaktionsmedium isolieren und, falls erforderlich, nach im Stand der Technik allgemein bekannten Methoden wie zum Beispiel Extraktion, Kristallisation, Destillation, Verreiben und Chromatographie weiter auf reinigen.
  • Die Verbindungen der Formel (I-B), in denen L für einen Rest der Formel -NR1-R3 steht, wobei diese Verbindungen durch die Formel (I-B-1) wiedergegeben werden, lassen sich darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (IV(b)), in welchem W2 für eine geeignete Abgangsgruppe wie zum Beispiel ein Halogen oder ein Triflat steht, mit einem Zwischenprodukt der Formel (V(b)) unter lösungsmittelfreien Bedingungen oder in einem geeigneten Lösungsmittel wie zum Beispiel Ethanol, 1-Methyl-2-pyrrolidinon, N,N-Dimethylformamid, 1,4- Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Tetralin, Sulfolan, Acetonitril und dergleichen, unter einer reaktionsinerten Atmosphäre wie zum Beispiel sauerstoffreiem Argon oder Stickstoff und gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie zum Beispiel 1 N Salzsäure in Diethylether umsetzt. Diese Reaktion läßt sich bei einer Temperatur im Bereich zwischen 50°C und 250°C durchführen.
  • Figure 00380001
  • Die Verbindungen der Formel (I-B), in denen L für einen Rest der Formel -O-R3 steht, wobei diese Verbindungen durch die Formel (I-B-2) wiedergegeben werden, lassen sich darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (IV(b)), in welchem W2 für eine geeignete Abgangsgruppe wie zum Beispiel ein Halogen oder ein Triflat steht, mit einem Zwischenprodukt der Formel (VI(b)) in einem geeigneten Lösungsmittel wie zum Beispiel 1,4-Dioxan, Dimethylsulfoxid, Tetralin, Sulfolan und dergleichen unter einer reaktionsinerten Atmosphäre wie zum Beispiel sauerstoffreiem Argon oder Stickstoff und in Gegenwart einer Base wie zum Beispiel Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumhydroxid oder dergleichen umsetzt. Diese Reaktion läßt sich bei einer Temperatur im Bereich zwischen 50°C und 250°C durchführen.
  • Figure 00380002
  • Die Verbindungen der Formel (I-B) lassen sich weiterhin darstellen, indem man Verbindungen der Formel (I-B) nach im Stand der Technik bekannten Transformationsreaktionen ineinander umwandelt.
  • Die Verbindungen der Formel (I-B) können nach den oben beschriebenen Vorschriften in die entsprechenden N-Oxidformen umgewandelt werden.
  • So kann man zum Beispiel die Verbindungen der Formel (I-B), in denen Q für ein Halogen steht, mit NH2R4 als Reagens in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie zum Beispiel 1,4-Dioxan und dergleichen, gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base wie zum Beispiel Triethylamin oder N,N-Diisopropylethylamin oder dergleichen in die entsprechenden Verbindungen umwandeln, in denen Q für -NR4H steht. Enthält R4 eine Hydroxygruppe, so kann es zweckmäßig sein, die obige Umsetzung mit einer geschützten Form von NH2R4 durchzuführen, wobei die Hydroxygruppe eine geeignete Schutzgruppe P trägt, bei der es sich zum Beispiel um eine Trialkylsilylgruppe handelt, und anschließend die Schutzgruppe nach im Stand der Technik bekannten Methoden zu entfernen.
  • Einige der Verbindungen der Formel (I-B) und einige der Zwischenprodukte bei der vorliegenden Erfindung können ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten. Reine stereochemisch isomere Formen dieser Verbindungen und Zwischenprodukte sind nach im Stand der Technik bekannten Verfahren erhältlich. So können beispielsweise Diastereoisomere durch physikalische Methoden, wie selektive Kristallisation, oder chromatographische Methoden, z.B. Gegenstromverteilung, Flüssigkeitschromatographie und dergleichen, getrennt werden. Enantiomere können aus racemischen Gemischen erhalten werden, indem man die racemischen Gemische zunächst mit geeigneten Trennreagentien, wie beispielsweise chiralen Säuren, in Gemische aus diastereomeren Salzen oder Verbindungen überführt und diese Gemische aus diastereomeren Salzen oder Verbindungen dann beispielsweise durch selektive Kristallisation oder chromatographische Methoden, z.B. durch Flüssigkeitschromatographie oder dergleichen, physikalisch trennt und schließlich die getrennten diastereomeren Salze oder Verbindungen in die entsprechenden Enantiomere überführt. Reine stereochemisch isomere Formen lassen sich auch aus den reinen stereochemisch isomeren Formen der entsprechenden Zwischenprodukte und Edukte erhalten, vorausgesetzt, daß die dazwischen stattfindenden Umsetzungen stereospezifisch verlaufen.
  • Bei einem alternativen Verfahren zur Auftrennung der enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel (I-B) und der Zwischenprodukte bedient man sich der Flüssigkeitschromatographie, insbesondere der Flüssigkeitschromatographie mit einer chiralen stationären Phase.
  • Einige der Zwischenprodukts und Ausgangsmaterialien sind bekannte Verbindungen, die im Handel erhältlich sind oder nach im Stand der Technik bekannten Vorschriften hergestellt werden können.
  • Zwischenprodukte der Formel (II(b)), in denen L für -X-R3 steht, wobei diese Zwischenprodukts durch die Formel (II(b)-1) wiedergegeben werden, lassen sich darstellen, indem man ein Pyrimidinderivat der Formel (VII(b)), in welchem die Rest W1 jeweils wie oben definiert sind, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie zum Beispiel 1,4-Dioxan, 2-Propanol oder dergleichen und in Gegenwart einer Base wie zum Beispiel Triethylamin oder N,N-Diisopropylethylamin oder dergleichen mit HXR3 (VIII(b)) umsetzt. Es können hierbei verschiedene regiospezifische Isomere gebildet werden, die sich unter Anwendung von geeigneten Trennverfahren wie zum Beispiel Chromatographie voneinander trennen lassen.
  • Figure 00410001
  • Zwischenprodukte der Formel (IV(b)) lassen sich darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (VII(b)-a), in welchem W2 für eine geeignete Abgangsgruppe wie zum Beispiel ein Halogen steht, in einem geeigneten Lösungsmittel wie zum Beispiel 1-Methyl-2-pyrrolidinon, 1,4-Dioxan oder dergleichen in Gegenwart einer Säure wie zum Beispiel 1 N Salzsäure in Diethylether mit einem Zwischenprodukt der Formel (IX(b)) umsetzt. Diese Reaktion läßt sich bei einer Temperatur im Bereich zwischen 50°C und 250°C durchführen.
  • Figure 00410002
  • Alternativ dazu lassen sich Zwischenprodukte der Formel (IV(b)) darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (X(b)) unter einer reaktionsinerten Atmosphäre wie zum Beispiel sauerstoffreiem Argon oder Stickstoff mit Phosphoroxychlorid, Trifluormethansulfonsäureanhydrid oder einem funktionellen Derivat davon umsetzt. Diese Reaktion läßt sich bei einer Temperatur im Bereich zwischen 20°C und 150°C durchführen.
  • Figure 00410003
  • Zwischenprodukte der Formel (X(b)) lassen sich darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (XI(b)) oder ein funktionelles Derivat davon mit einem Zwischenprodukt der Formel (IX(b)) umsetzt. Diese Umsetzung kann unter lösungsmittelfreien Bedingungen oder in einem geeigneten Lösungsmittel wie zum Beispiel Diglyme, Tetralin oder dergleichen unter einer reaktionsinerten Atmosphäre wie zum Beispiel sauerstoffreiem Argon oder Stickstoff und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie zum Beispiel Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder dergleichen erfolgen. Diese Reaktion läßt sich bei einer Temperatur im Bereich zwischen 100°C und 250°C durchführen.
  • Figure 00420001
  • Zwischenprodukte der Formel (X(b)) lassen sich auch darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (XII(b)), in welchem W2 für eine geeignete Abgangsgruppe steht und Y und Q wie für eine Verbindung der Formel (I-B) beschrieben definiert sind, in einem geeigneten Lösungsmittel wie zum Beispiel Ethanol oder dergleichen und in Gegenwart einer Base wie zum Beispiel Natriumethanolat oder dergleichen, unter einer reaktionsinerten Atmosphäre wie zum Beispiel sauerstoffreiem Argon oder Stickstoff mit einem Zwischenprodukt der Formel (XIII(b)) umsetzt. Diese Reaktion läßt sich bei einer Temperatur im Bereich zwischen 20°C und 125°C durchführen.
  • Figure 00430001
  • Bei einer zweckmäßigen Weise zur Darstellung eines Zwischenprodukts der Formel (IV(b)), in welchem Y für ein Brom- oder Chloratom steht, wobei diese Zwischenprodukte durch die Formel (IV(b)-1) wiedergegeben werden, führt man ein Brom- oder Chloratom mit N-Bromsuccinimid oder N-Chlorsuccinimid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder dergleichen in ein Zwischenprodukt der Formel (XIV(b)) ein. Diese Reaktion läßt sich bei einer Temperatur im Bereich zwischen 20°C und 125°C durchführen.
  • Figure 00430002
  • Analog zur Umwandlung von Verbindungen der Formel (I-B), in denen Q für ein Halogen steht, in Verbindungen der Formel (I-B), in denen Q für -NHR4 steht, können auch die Zwischenprodukte der Formeln (II(b)), (IV(b)) und (VII(b)) umgewandelt werden.
  • Verbindungen der Formel (I-C), in denen L für einen Rest der Formel -X-R3 steht, wobei diese Verbindungen durch die Formel (I-C-a) wiedergegeben werden, lassen sich darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (II(c)), in welchem W1 für eine geeignete Abgangsgruppe, zum Beispiel ein Halogen, steht, in einem reak tionsinerten Lösungsmittel, zum Beispiel Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan oder dergleichen, in Gegenwart einer geeigneten Base wie Triethylamin mit einem Aminderivat der Formel (III(c)) umsetzt; und anschließend das auf diese Weise erhaltene Zwischenprodukt der Formel (IV(c)) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie Acetonitril, 1,4-Dioxan oder dergleichen in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, Natriumhydrid, N,N-Diisopropylethylamin oder dergleichen mit einem Zwischenprodukt der Formel (V(c)) umsetzt.
  • Figure 00440001
  • Die Reihenfolge im obigen Reaktionsschema läßt sich auch umkehren, d.h. man setzt zunächst ein Zwischenprodukt der Formel (II(c)) mit einem Zwischenprodukt der Formel (V(c)) um und kann dann das so erhaltene Zwischenprodukt weiter mit einem Aminderivat der Formel (III(c)) umsetzen; wodurch ein Zwischenprodukt der Formel (I-C-a) gebildet wird.
  • Die Reaktionsprodukte können aus dem Reaktionsmedium isoliert und, falls erforderlich, nach im Stand der Technik allgemein bekannten Methoden wie zum Beispiel Extraktion, Kristallisation, Destillation, Verreiben und Chromatographie weiter aufgereinigt werden.
  • Verbindungen der Formel (I-C), in denen L für gegebenenfalls substituiertes C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl steht, wobei diese Verbindungen durch die Formel (I-C-b) wiedergegeben werden, lassen sich darstellen, indem man zunächst in Gegenwart von Magnesium in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie Diethylether ein Grignard-Reagens eines Zwischenprodukts der Formel (VI(c)), in welchem W2 für einen geeig neten Substituenten wie ein Halogen, zum Beispiel Brom, steht, herstellt und anschließend dieses Grignard-Reagens in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, zum Beispiel Benzol, mit einem Zwischenprodukt der Formel (II(c)) umsetzt, in welchem W1 für eine geeignete Abgangsgruppe wie ein Halogen, zum Beispiel Chlor, steht, und so ein Zwischenprodukt der Formel (VII(c)) bildet. Es kann zweckmäßig sein, die obige Umsetzung unter einer inerten Atmosphäre, zum Beispiel Argon, durchzuführen. Das Zwischenprodukt (VII(c)) kann aus seinem Reaktionmedium isoliert werden oder in situ in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie 1,4-Dioxan und in Gegenwart einer geeigneten Base wie Diisopropylethylamin oder dergleichen weiter mit einem Zwischenprodukt der Formel (III(c)) umgesetzt werden, wobei eine Verbindung der Formel (I-C-b) gebildet wird.
  • Figure 00450001
  • Die Verbindungen der Formel (I-C) lassen sich weiterhin darstellen, indem man Verbindungen der Formel (I-C) nach im Stand der Technik bekannten Gruppentransformationsreaktionen ineinander umwandelt.
  • Die Verbindungen der Formel (I-C) können nach den wie oben beschriebenen Vorschriften in die entsprechenden N-Oxide umgewandelt werden.
  • Einige der oben erwähnten Zwischenprodukte sind im Handel erhältlich oder lassen sich nach im Stand der Technik bekannten Vorschriften darstellen.
  • Verbindungen der Formel (I-C) und einige der Zwischenprodukte können in ihrer Struktur ein oder mehrere stereogene Zentren aufweisen, die in einer R- oder einer S-Konfiguration vorliegen.
  • Die in den oben beschriebenen Verfahren dargestellten Verbindungen der Formel (I-A), (I-B) bzw. (I-C) können als eine Mischung stereoisomerer Formen, insbesondere in Form von racemischen Mischungen von Enantiomeren, die nach im Stand der Technik bekannten Vorschriften zur Racematspaltung voneinander getrennt werden können, synthetisiert werden. Die racemischen Verbindungen der Formel (I-A), (I-B) bzw. (I-C) können durch Umsetzung mit einer geeigneten chiralen Säure in die entsprechenden diastereomeren Salzformen umgewandelt werden. Die diastereomeren Salzformen werden anschließend getrennt, zum Beispiel durch selektive oder fraktionelle Kristallisation, und die Enantiomere werden daraus mit Alkali freigesetzt. Bei einem alternativen Verfahren zur Trennung der enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel (I-A), (I-B) bzw. (I-C) bedient man sich der Flüssigkeitschromatographie unter Anwendung einer chiralen stationären Phase. Die reinen stereochemisch isomeren Formen können auch aus den entsprechenden reinen stereochemisch isomeren Formen der entsprechenden Ausgangsmaterialien erhalten werden, vorausgesetzt, die Reaktion verläuft stereospezifisch. Wird ein bestimmtes Stereoisomer gewünscht, so synthetisiert man die Verbindung vorzugsweise durch stereospezifische Herstellungsverfahren. Für diese Verfahren werden vorteilhaft enantiomerenreine Ausgangsmaterialien verwendet.
  • Es wird dem Fachmann einleuchten, daß es erforderlich sein kann, die funktionellen Gruppen der Zwischenprodukte in den oben beschriebenen Verfahren zur Darstellung von Verbindungen der Formel (I-A), (I-B) oder (I-C) durch Schutzgruppen zu blockieren.
  • Funktionelle Gruppen, die wünschenswerterweise geschützt werden, schließen Hydroxy-, Amino- und Carbon säuregruppen ein. Als Schutzgruppen für Hydroxygruppen eignen sich zum Beispiel Trialkylsilylgruppen (zum Beispiel tert.-Butyldimethylsilyl, tert.-Butyldiphenylsilyl oder Trimethylsilyl), Benzyl und Tetrahydropyranyl. Als Schutzgruppen für Aminogruppen eignen sich zum Beispiel tert.-Butyloxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl. Als Schutzgruppen für Carbonsäuregruppen eignen sich zum Beispiel C1-6-Alkyl- oder Benzylester.
  • Das Schützen und Entschützen von funktionellen Gruppen kann vor oder nach einem Reaktionsschritt erfolgen.
  • Die Verwendung von Schutzgruppen ist umfassend in "Protective Groups in Organic Chemistry", herausgegeben von J W F McOmie, Plenum Press (1973), und "Protective Groups in Organic Synthesis" 2. Auflage, T W Greene & P G M Wutz, Wiley Interscience (1991), beschrieben.
  • Die Verbindungen der Formel (I-A), (I-B) bzw. (I-C) und die Zwischenprodukte der Formel (II'-a) zeigen unerwarteterweise antiretrovirale Eigenschaften, insbesondere gegen das Human Immunodeficiency Virus (HIV), bei dem es sich um den Erreger der erworbenen Immunschwäche (Acquired Immune Deficiency Syndrome, AIDS) bei Menschen handelt. Das HIV-Virus infiziert bevorzugt menschliche T-4-Zellen und zerstört diese Zellen oder beeinträchtigt ihre normale Funktion, insbesondere die Koordination des Immunsystems. Als Folge davon nimmt die Anzahl der T-4-Zellen eines infizierten Patienten immer weiter ab, und zusätzlich verhalten sich die noch verbliebenen Zellen anormal. Das immunologische Abwehrsystem ist somit nicht mehr dazu in der Lage, Infektionen und krebsartige Erkrankungen zu bekämpfen, und ein mit HIV infizierter Patient stirbt normalerweise an opportunistischen Infektionen wie Lungenentzündung oder an Krebs. Andere mit HIV-Infektionen assoziierte Leiden sind zum Beispiel Thrombozytopänie, multiple Sklerose, Kaposi-Sarkom und eine durch fortschreitenden Myelinverlust gekennzeichnete Infektion des zentralen Nervensystems, die zu Demens und Symptomen wie progressiver Dysarthrie, Ataxie und Orientierungslosigkeit führt. HIV-Infektionen sind weiter mit peripherer Neuropathie, progressiver generalisierter Lymphadenopathie (PGL) und dem AIDS-related-Complex (ARC) assoziiert.
  • Die Verbindungen der Formel (I-A), (I-B) bzw. (I-C) zeigen auch gegen HIV-1-Stämme, die gegen im Stand der Technik bekannte Nicht-Nukleosid-Inhibitoren der Reversen Transkriptase resistent geworden sind, Wirkung. Darüber hinaus haben sie eine wenn überhaupt nur geringe Bindungsaffinität zum humanen α-1-Säureglykoprotein.
  • Aufgrund der hier angeführten Testergebnisse sollte es dem Fachmann für die Behandlung von HIV-Infektionen möglich sein, die wirksame Tagesmenge zu bestimmen. Im allgemeinen wird als wirksame Tagesmenge eine Menge von 0,01 mg/kg bis 50 mg/kg Körpergewicht, besonders bevorzugt von 0,1 mg/kg bis 10 mg/kg Körpergewicht, angesehen. Es kann angebracht sein, die erforderliche Dosis als zwei, drei, vier oder mehr Teildosen in bestimmten Abständen über den Tag verteilt zu verabreichen. Die Teildosen können als Einzeldosisformen formuliert werden, die zum Beispiel von 1 bis 1000 mg und insbesondere von 5 bis 600 mg Wirkstoff pro Einzeldosisform und ganz insbesondere von 200 bis 400 mg pro Einzeldosisform oder von 5 bis 200 mg Wirkstoff pro Einzeldosisform enthalten, je nachdem, welche Verbindung jeweils verwendet wird.
  • Die genaue Dosierung und die Verabreichungshäufigkeit hängt von der jeweils verwendeten Verbindung der Formel (I-A), (I-B) bzw. (I-C), der jeweils behandelten Erkrankung, dem Schweregrad der behandelten Erkrankung, dem Alter, Gewicht, und dem allgemeinen physischen Zustand des jeweiligen Patienten sowie anderen Medikamenten, die der Patient möglicherweise einnimmt, ab, und ist dem Fachmann gut bekannt. Weiterhin leuchtet ein, daß die wirksame Tagesmenge je nachdem wie der behandelte Patient auf die Behandlung anspricht, und/oder je nach der Einschätzung des die Verbindungen der vorliegenden Erfindung verschreibenden Arztes herabgesetzt oder erhöht werden kann. Die obenerwähnten Bereiche für die wirksamen Tagesmengen sind daher lediglich Richtlinen und sollen den Umfang bzw. die Anwendung der Erfindung in keiner Weise einschränken.
  • Weiterhin können die Verbindungen der Formel (I-A), (I-B) bzw. (I-C) in der vorliegenden Erfindung auch in Kombination mit einer anderen Verbindung der der Formel (I-A), (I-B) bzw. (I-C) oder einer anderen antiretroviralen Verbindung verwendet werden. Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die (a) eine Verbindung der Formel (I-A), (I-B) bzw. (I-C), (b) eine andere Verbindung der Formel (I-A), (I-B) bzw. (I-C) oder eine andere antiretrovirale Verbindung und (c) ein oder mehrere wasserlösliche Polymere als Kombinationspräparat für die anti-HIV-Behandlung enthält. Bei den anderen antiretroviralen Verbindungen kann es sich um bekannte antiretrovirale Verbindungen wie Nukleosidinhibitoren der Reversen Transkriptase, z.B. Zidovudin (3'-Azido-3'-desoxythymidin, AZT), Didanosin (Didesoxyinosin; ddI), Zalcitabin (Didesoxycytidin, ddC) oder Lamivudin (3'-Thia-2'-3'-didesoxycytidin, 3TC) und dergleichen; Nicht-Nukleosid-Inhibitoren der Reversen Transkriptase wie Suramin, Foscarnet-Natrium (Trinatriumphosphonoformiat), Nevirapin (11-Cyclopropyl-5,11-dihydro-4-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on), Sustiva (Efavirenz), Tacrin (Tetrahydroaminoacridin) und dergleichen; Verbindungen des TIBO-(Tetrahydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]-benzodiazepin-2(1H)-on und -thion)-Typs, z.B. (S)-8-Chlor-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-6-(3-methyl-2-butenyl)imidazo-[4,5,1-jk][1,4]-benzodiazepin-2(1H)-thion; Verbindungen des α-APA-(α-Anilinophenylacetamid)-Typs, z.B. α-[(2-Nitrophenyl)- amino]-2,6-dichlorbenzolacetamid und dergleichen; TAT-Inhibitoren, z.B. RO-5-3335 und dergleichen; Proteaseinhibitoren, z.B. Indinavir, Ritanovir, Saquinovir und dergleichen; NMDA-Rezeptorinhibitoren, z.B. Pentamidin; α-Glycosidaseinhibitoren, z.B. Castanospermin und dergleichen; RNAse-H-Inhibitoren, z.B. Dextran (Dextransulfat) und dergleichen; oder immunmodulierende Mittel, z.B. Levamisol, Thymopentin und dergleichen handeln.
  • Mit dem Ausdruck „feste Dispersion" wird ein System im festen Zustand (im Gegensatz zum flüssigen oder gasförmigen Zustand) definiert, das wenigstens zwei Komponenten enthält, wobei die eine Komponente mehr oder weniger gleichmäßig überall in der anderen Komponente bzw. den anderen Komponenten dispergiert ist. Ist diese Dispersion der Komponenten so beschaffen, daß das System durchweg chemisch und physisch einheitlich bzw. homogen ist oder aus einer Phase besteht, wie sie in der Thermodynamik definiert ist, so wird eine solche feste Dispersion im folgenden als „feste Lösung" bezeichnet. Feste Lösungen sind bevorzugte physikalische Systeme, da die darin enthaltenen Komponenten den Organismen, an die sie verabreicht werden, gewöhnlich leicht bioverfügbar sind. Dieser Vorteil läßt sich wahrscheinlich durch die Leichtigkeit erklären, mit der die festen Lösungen, wenn sie mit einem flüssigen Medium wie Magensaft in Kontakt kommen, flüssige Lösungen bilden. Die Leichtigkeit des Auflösens läßt sich zumindest teilweise der Tatsache zuschreiben, daß die für die Auflösung der Komponenten aus einer festen Lösung erforderliche Energie weniger ist als die, die für die Auflösung von Komponenten aus einer kristallinen oder mikrokristallinen festen Phase erforderlich ist.
  • Unter den Ausdruck „feste Dispersion" fallen auch Dispersionen, die insgesamt weniger homogen sind als feste Lösungen. Diese Dispersionen sind nicht überall chemisch und physikalisch einheitlich oder umfassen mehr als eine Phase. Der Ausdruck „feste Dispersion" bezieht sich beispielsweise auch auf Partikel, die Domänen oder kleine Regionen aufweisen, in denen amorphes, mikrokristallines oder kristallines (a) oder amorphes, mikrokristallines oder kristallines (b) oder beide mehr oder weniger gleichmäßig in einer anderen (b) bzw. (a) enthaltenden Phase oder einer (a) und (b) enthaltenden festen Lösung dispergiert sind. Bei diesen Domänen handelt es sich um Regionen innerhalb der Partikel, die sich in einer physikalischen Eigenschaft unterscheiden, verglichen mit der Größe der Partikel als ganzes klein sind und gleichmäßig und statistisch überall im Partikel verteilt sind.
  • Wie oben beschrieben enthalten die Partikel der vorliegenden Erfindung auch ein oder mehrere wasserlösliche Polymere.
  • Bei dem wasserlöslichen Polymer in den Partikeln gemäß der vorliegenden Erfindung handelt es sich um ein Polymer, das, gelöst in einer 2%igen (w/v) wäßrigen Lösung, bei 20°C vorzugsweise eine scheinbare Viskosität von 1 bis 5000 mPa·s, besonders bevorzugt von 1 bis 700 mPa·s und am meisten bevorzugt von 1 bis 100 mPa·s aufweist. Das wasserlösliche Polymer kann zum Beispiel aus der aus
    • – Alkylcellulosen wie Methylcellulose,
    • – Hydroxyalkylcellulosen wie Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Hydroxybutylcellulose,
    • – Hydroxyalkylalkylcellulosen wie Hydroxyethylmethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose,
    • – Carboxyalkylcellulosen wie Carboxymethylcellulose,
    • – Alkalisalzen von Carboxyalkylcellulosen wie Natriumcarboxymethylcellulose,
    • – Carboxyalkylalkylcellulosen wie Carboxymethylethylcellulose,
    • – Carboxyalkylcelluloseestern,
    • – Stärken,
    • – Pektinen wie Natriumcarboxymethylamylopektin,
    • – Chitinderivaten wie Chitosan,
    • – Di-, Oligo- und Polysacchariden wie Trehalose, Cyclodextrinen und Derivaten davon, Algensäure und deren Alkali- und Ammoniumsalzen, Carrageenanen, Galactomannanen, Tragant, Agar-Agar, Gummiarabicum, Guargummi und Xanthan,
    • – Polyacrylsäuren und deren Salzen,
    • – Polymethacrylsäuren und deren Salzen und Estern, Methacrylatcopolymeren,
    • – Polyvinylalkohol,
    • – Polyalkylenoxiden, wie Polyethylenoxid und Polypropylenoxid und Copolymeren von Ethylenoxid und Propylenoxid
    bestehenden Gruppe ausgewählt sein.
  • Bevorzugte wasserlösliche Polymere sind Eudragit E® und Hydroxypropylmethylcellulosen (HPMC).
  • Bei diesem Eudragit E® (Röhm GmbH, Deutschland) handelt es sich um ein Aminoalkyl-Methacrylat-Copolymer, genauer gesagt um Poly(butylmethacrylat, (2-dimethylaminoethyl)methacrylat, methylmethacrylat) (1:2:1). Dieses basische Polymethacrylat ist in Magensaft bis zu einem pH-Wert von 5 löslich. Bevorzugt wird Eudragit E® 100, bei dem es sich um eine feste, lösungsmittelfreie Eudragit-E®-Substanz handelt.
  • Diese HMPC enthält ausreichend Hydroxypropyl- und Methoxygruppen, sodaß sie wasserlöslich ist. HPMC mit einem Methoxysubstitutionsgrad von 0,8 bis etwa 2,5 und einer molaren Hydroxypropylsubstitution von etwa 0,05 bis etwa 3,0 sind im allgemeinen wasserlöslich. Methoxysubstitutionsgrad bezieht sich auf die durchschnittliche Anzahl von Methylethergruppen, die pro Anhydroglucoseeinheit des Cellulosemoleküls vorhanden sind. Molare Hydroxypropylsubstitution bezieht sich auf die durchschnittliche Anzahl an Molen von Propylenoxid, die jeweils mit den Anhydroglucoseeinheiten des Cellu losemoleküls reagiert haben. Hydroxypropylmethylcellulose ist der United States Adopted Name für Hypromellose (siehe Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 29. Auflage, Seite 1435). Bei der vierstelligen Zahl "2910" geben die ersten beiden Stellen die ungefähre Prozentzahl an Methoxygruppen und die dritte und vierte Stelle die ungefähre prozentuale Zusammensetzung von Hydroxypropoxylgruppen an; 5 mPa·s ist ein Wert, der die scheinbare Viskosität einer 2%igen wäßrigen Lösung bei 20°C angibt.
  • Das Molekulargewicht der HPMC beeinflußt normalerweise sowohl das Freisetzungsprofil des gemahlenen Extrudats als auch seine physikalischen Eigenschaften. Ein gewünschtes Freisetzungsprofil läßt sich somit durch die Wahl einer HPMC mit einem geeigneten Molekulargewicht erzielen; für eine sofortige Freisetzung des Wirkstoffs aus den Partikeln wird ein Polymer mit einem niedrigen Molekulargewicht bevorzugt. Hochmolekulare HPMC führt mit größerer Wahrscheinlichkeit zu einer pharmazeutischen Dosierungsform mit anhaltender Freisetzung. Das Molekulargewicht eines wasserlöslichen Celluloseethers wird im allgemeinen durch die scheinbare Viskosität einer wäßrigen, 2 Gew.-% des Polymers enthaltenden Lösung bei 20°C ausgedrückt. Als HPMC eignen sich zum Beispiel die mit einer Viskosität von etwa 1 bis etwa 100 mPa·s, insbesondere von etwa 3 bis etwa 15 mPa·s, vorzugsweise etwa 5 mPa·s. Der am meisten bevorzugte HPMC-Typ mit einer Viskosität von 5 mPa·s ist die im Handel erhältliche HPMC 2910 5 mPa·s, da diese Partikel liefert, aus denen sich überlegene orale Dosierungsformen der Verbindungen der Formel (I-A), (I-B) bzw. (I-C) darstellen lassen, wie im folgenden und im experimentellen Teil diskutiert.
  • Das Gewichtsverhältnis von (a) (d.h. der antiviralen Verbindung): (b) (d.h. dem wasserlöslichen Polymer) liegt im Bereich von 1:1 bis 1:899, vorzugsweise 1:1 bis 1:100, besonders bevorzugt 1:1 bis 1:5. Im Fall von (Verbindung der Formel (I-A), (I-B) bzw. (I-C)):(HPMC 2910 5 mPa·s) liegt das Verhältnis vorzugsweise im Bereich von etwa 1:1 bis etwa 1:3 und beträgt im optimalen Fall etwa 1:1,5 (bzw. 2:3). Das am besten geeignete Gewichtsverhältnis von Verbindung der Formel (I-A), (I-B) bzw. (I-C) zu wasserlöslichem Polymer/wasserlöslichen Polymeren läßt sich vom Fachmann durch einfache Experimente bestimmen. Die Untergrenze ist durch praktische Erwägungen vorgegeben. Angesichts der therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I-A), (I-B) bzw. (I-C) (von etwa 1 mg bis etwa 1000 mg pro Einheitsdosisform, vorzugsweise etwa 200 mg bis 400 mg oder 5 bis 200 mg pro Einheitsdosisform) ist die Untergrenze des Verhältnisses durch die maximale Menge an Mischung, die sich zu einer Dosierungsform praktischer Größe verarbeiten läßt, festgelegt. Ist die relative Menge an wasserlöslichem Polymer zu groß, so wird die absolute Menge an zum Erreichen des therapeutischen Niveaus benötigter Mischung für eine Verarbeitung zu einer Kapsel oder Tablette zu groß sein. Tabletten zum Beispiel haben ein Maximalgewicht von etwa 1 g und das Extrudat kann hiervon maximal etwa 90 Gew.-% ausmachen. Daraus folgt, daß die Untergrenze für das Verhältnis von Verbindung der Formel (I-A), (I-B) bzw. (I-C) zu wasserlöslichem Polymer etwa 1:899 (1 mg Verbindung der Formel (I-A), (I-B) bzw. (I-C) + 899 mg wasserlösliches Polymer) beträgt.
  • Ist andererseits das Verhältnis zu groß, so bedeutet dies, daß die Menge an Verbindung der Formel (I-A), (I-B) bzw. (I-C) verglichen mit der Menge an wasserlöslichem Polymer relativ groß ist und dann das Risiko besteht, daß die Verbindung der Formel (I-A), (I-B) bzw. (I-C) in dem wasserlöslichen Polymer nicht ausreichend löslich ist und sich die erforderliche Bioverfügbarkeit nicht erzielen läßt. Das Ausmaß, in dem eine Verbindung in einem wasserlöslichen Polymer gelöst ist, kann häufig visuell geprüft werden: ist das Extrudat klar, dann ist es sehr wahrscheinlich, daß sich die Verbindung vollständig im wasserlöslichen Polymer gelöst hat. Es ist einzusehen, daß die Obergrenze von 1:1 für bestimmte Verbindungen der Formel (I-A), (I-B) bzw. (I-C) und bestimmte wasserlösliche Polymere zu niedrig geschätzt sein kann. Da sich dies, von der für die Experimente benötigten Zeit abgesehen, leicht feststellen läßt, sollen auch feste Dispersionen, in denen das Verhältnis (a):(b) größer als 1:1 ist, mit in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
  • Die Partikel gemäß der vorliegenden Erfindung lassen sich darstellen, indem man zunächst eine feste Dispersion der Komponenten zubereitet und diese Dispersion dann gegebenenfalls zerkleinert bzw. mahlt. Für die Herstellung von festen Dispersionen gibt es verschiedene Verfahren einschließlich der Schmelzextrusion, der Sprühtrocknung und der Eindampfung von Lösungen, wobei die Schmelzextrusion bevorzugt ist.
  • Das Schmelzextrusionsverfahren umfaßt die folgenden Schritte:
    • a) Mischen der Komponenten (a) und (b),
    • b) gegebenenfalls Vermengen von Zusatzstoffen mit der so erhaltenen Mischung,
    • c) Erhitzen des so erhaltenen Gemenges, bis man eine homogene Schmelze erhält,
    • d) das Zwingen der so erhaltenen Schmelze durch eine oder mehrere Düsen und
    • e) das Abkühlen der Schmelze bis zum Erstarren.
  • Die Ausdrücke „Schmelze" und „Schmelzen" sollten weit ausgelegt werden. Für die Zwecke der Erfindung bedeuten diese Ausdrücke nicht nur den Übergang von einem festen Zustand in einen flüssigen Zustand, sondern sie können sich auch auf den Übergang in einen glasförmigen Zustand oder einen gummiartigen Zustand beziehen, wobei es möglich ist, daß eine Komponente der Mischung mehr oder weniger homogen in der anderen eingebettet wird.
  • In bestimmten Fällen wird eine Komponente schmelzen und die andere(n) Komponente(n) wird/werden in der Schmelze unter Bildung einer Lösung gelöst, wobei sich beim Abkühlen eine feste Lösung mit vorteilhaften Auflösungseigenschaften bilden kann.
  • Einer der wichtigsten Parameter der Schmelzextrusion ist die Temperatur, bei der der Schmelzextruder betrieben wird. Es wurde gefunden, daß die Betriebstemperatur gut im Bereich zwischen etwa 20°C und etwa 300°C, besonders bevorzugt etwa 70°C bis etwa 250°C, liegen kann. Das untere Temperaturlimit hängt von der Löslichkeit einer Verbindung der Formel (I-A), (I-B) bzw. (I-C) in dem wasserlöslichen Polymer und der Viskosität der Mischung ab. Ist die Verbindung der Formel (I-A), (I-B) bzw. (I-C) nicht vollständig im wasserlöslichen Polymer gelöst, wird das Extrudat nicht die erforderliche Bioverfügbarkeit aufweisen; ist die Viskosität der Mischung zu hoch, so ist das Schmelzextrusionsverfahren schwer durchführbar. Bei Temperaturen von über 300°C kann es in nicht annehmbarem Maße zu einem Abbau des wasserlöslichen Polymers kommen. Es sei angemerkt, daß eine Zersetzung der Verbindung der Formel (I-A), (I-B) bzw. (I-C) bei Temperaturen von bis zu 300°C nicht befürchtet werden muß. Der Fachmann wird den am besten geeigneten Temperaturbereich für die Anwendung leicht erkennen.
  • Auch die Durchsatzrate ist wichtig, da es selbst bei relativ niedrigen Temperaturen zu einer beginnenden Zersetzung des wasserlöslichen Polymers kommen kann, wenn das Polymer zu lange im Kontakt mit dem Heizelement bleibt.
  • Es leuchtet ein, daß es dem Fachmann möglich sein wird, die Parameter des Schmelzextrusionsverfahrens innerhalb der oben angegebenen Bereiche zu optimieren. Die Betriebstemperaturen hängen auch von dem Extrudertyp bzw. der Konfiguration im verwendeten Extruder ab. Die meiste zum Aufschmelzen, Mischen und Lösen der Komponenten im Extruder erforderliche Energie kann durch die Heizelemente bereitgestellt werden.
  • Jedoch kann auch die Reibung des Materials im Extruder der Mischung eine beträchtliche Energiemenge bereitstellen und zur Bildung einer homogenen Schmelze der Komponenten beitragen.
  • Einem Fachmann sollte es leicht fallen, den für die Herstellung des Gegenstands der vorliegenden Erfindung am besten geeigneten Extruder, wie zum Beispiel einen Einschneckenextruder, einen Doppelschneckenextruder oder einen Mehrschneckenextruder, auszuwählen.
  • Die Sprühtrocknung einer Lösung der Komponenten liefert ebenfalls eine feste Dispersion der Komponenten und kann eine nützliche Alternative zum Schmelzextrusionsverfahren sein, insbesondere in Fällen, bei denen das wasserlösliche Polymer nicht ausreichend stabil ist, um die Extrusionsbedingungen zu überstehen, und wo sich Lösungsmittelreste effektiv aus der festen Dispersion entfernen lassen. Bei noch einer weiteren möglichen Zubereitung stellt man eine Lösung der Komponenten her, gießt diese Lösung auf eine große Oberfläche, so daß sich ein dünner Film ausbildet, und dampft das Lösungsmittel daraus ab.
  • Das feste Dispersionsprodukt wird zu Partikeln mit einer Partikelgröße von weniger als 1500 μm, vorzugsweise weniger als 400 μm, besonders bevorzugt weniger als 250 μm und ganz besonders bevorzugt weniger als 125 μm gemahlen bzw. zerkleinert. Die Partikelgröße stellt sich als ein wichtiger Faktor heraus, der die Geschwindigkeit bestimmt, mit der sich eine bestimmte Dosierungsform in großem Maßstab herstellen läßt. So kann zum Beispiel bei Kapseln die Partikelgröße vorzugsweise im Bereich von 100 bis 1500 μm liegen; bei Tabletten liegt die Partikelgröße vorzugsweise unter 250 μm. Je kleiner die Partikel, desto schneller kann die Tablettiergeschwindigkeit sein, ohne daß ihre Qualität nachteilig beeinflußt wird. Die Partikelgrößenverteilung ist dermaßen, daß 70 Gew.-% der Partikel einen Durchmesser im Bereich von etwa 50 μm bis etwa 1400 μm, insbesondere von etwa 50 μm bis etwa 200 μm, ganz insbesondere von etwa 50 μm bis etwa 150 μm und vor allem von etwa 50 μm bis etwa 125 μm aufweisen. Partikel der hier erwähnten Dimensionen lassen sich durch Sieben durch Nominalstandardtestsiebe erhalten, wie im CRC Handbook, 64. Auflage, Seite F-114 beschrieben. Nominalstandardsiebe sind durch Mesh-/Lochweite- (μm), DIN 4188- (mm), ASTM E 11-70- (Nr), Tyler®- (Mesh) oder BS 410- (Mesh) Werte gekennzeichnet. In der vorliegenden Beschreibung und in den sich anschließenden Ansprüchen werden Partikelgrößen jeweils in bezug auf die Mesh-/Lochweite in μm und auf die entsprechende Siebnr. im ASTM E11-70-Standard ausgedrückt.
  • Bevorzugt sind Partikel, in denen die Verbindung der Formel (I-A), (I-B) bzw. (I-C) in einer nichtkristallinen Phase vorliegt, da diesen eine schnellere Auflösungsrate eigen ist, als denen, bei denen ein Teil der Verbindung der Formel (I-A), (I-B) bzw. (I-C) oder die gesamte Verbindung der Formel (I-A), (I-B) bzw. (I-C) in mikrokristalliner oder kristalliner Form vorliegt.
  • Die feste Dispersion liegt vorzugsweise in Form einer festen, (a) und (b) enthaltenden Lösung vor. Alternativ dazu kann sie die Form einer Dispersion annehmen, in der amorphes oder mikrokristallines (a) oder amorphes oder mikrokristallines (b) mehr oder weniger gleichmäßig in einer (a) und (b) enthaltenden festen Lösung dispergiert ist.
  • Bevorzugte Partikel sind Partikel, die sich durch Schmelzextrusion der Komponenten und Zerkleinern und gegebenenfalls Sieben erhalten lassen. Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere Partikel, die aus einer festen Lösung, die 2 Gew.-Teile einer Verbindung der Formel (I-A), (I-B) bzw. (I-C) und 3 Gew.-Teile Hydroxypropylmethylcellulose HPMC 2910 5 mPa·s enthält und durch Vermengen der Komponenten, Schmelzextrusion des Gemenges bei einem Temperaturbereich von 20°C–300°C, Zerkleinern des Extrudats und gegebenenfalls Sieben der so erhaltenen Partikel erhalten werden kann, bestehen. Die Herstellung läßt sich leicht durchführen und liefert Partikel einer Verbindung der Formel (I-A), (I-B) bzw. (I-C), die frei von organischem Lösungsmittel sind.
  • Das oben beschriebene Partikel kann weiterhin einen oder mehrere pharmazeutisch unbedenkliche Hilfsstoffe wie beispielsweise Weichmacher, Geschmackstoffe, Farbstoffe, Konservierungsstoffe und dergleichen enthalten. Diese Hilfsstoffe sollten hitzeunempfindlich sein; in anderen Worten, sie sollten bei der Betriebstemperatur des Schmelzextruders nicht in nennenswertem Ausmaße abgebaut bzw. zersetzt werden.
  • Die Menge an Weichmachern in den vorliegenden (Verbindung der Formel (I-A), (I-B) bzw. (I-C):HPMC 2910 5 mPa·s)-Formulierungen ist vorzugsweise klein, in der Größenordnung von 0 Gew.-% bis 15 Gew.-%, vorzugsweise weniger als 5 Gew.-%. Bei anderen wasserlöslichen Polymeren können Weichmacher jedoch in ganz anderen, häufig höheren Mengen angewendet werden, da Weichmacher wie unten erwähnt, die Temperatur, bei der sich eine Schmelze aus (a), (b) und Weichmacher bildet, herabsetzen, und diese Absenkung des Schmelzpunktes vorteilhaft ist, wenn das Polymer nur eine begrenzte thermische Stabilität hat. Geeignete Weichmacher sind pharmazeutisch unbedenklich und schließen niedermolekulare Polyalkohole wie Ethylenglykol, Propylenglykol, 1,2-Butylenglykol, 2,3-Butylenglykol, Styrolglykol; Polyethylenglykole wie Diethylenglykol, Triethylen glykol, Tetraethylenglykol; andere Polyethylenglykole mit einem Molekulargewicht von unter 1000 g/Mol; Polypropylenglykole mit einem Molekulargewicht von unter 200 g/Mol; Glykolether wie Monopropylenglykolmonoisopropylether; Propylenglykolmonoethylether; Diethylenglykolmonoethylether; Weichmacher vom Estertyp, wie Milchsäuresorbitester, Milchsäureethylester, Milchsäurebutylester, Glykolsäureethylester, Glykolsäureallylester; und Amine wie Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Monoisopropanolamin; Triethylentetramin, 2-Amino-2-methyl-1,3-propandiol und dergleichen ein. Von diesen sind die niedermolekularen Polyethylenglykole, Ethylenglykol, niedermolekularen Polypropylenglykole und insbesondere Propylenglykol bevorzugt.
  • Nachdem man das Extrudat erhalten hat, kann es gemahlen und gesiebt und als Inhaltsstoff für die Herstellung von pharmazeutischen Dosierungsformen verwendet werden.
  • Die Partikel der vorliegenden Erfindung können zu pharmazeutischen Dosierungsformen formuliert werden, die eine therapeutisch wirksame Menge an Partikeln enthalten. Wenngleich vor allem pharmazeutische Dosierungsformen für die orale Verabreichung wie Tabletten und Kapseln in Betracht gezogen werden, können die Partikel der vorliegenden Erfindung auch zur Herstellung von pharmazeutischen Dosierungsformen z.B. für eine rektale Verabreichung verwendet werden. Bevorzugte Dosierungsformen sind als Tablette geformte, für die orale Verabreichung ausgelegte Dosierungsformen. Sie lassen sich durch herkömmliche Tablettierverfahren mit herkömmlichen Inhaltsstoffen bzw. Hilfsstoffen und mit herkömmlichen Tablettiermaschinen herstellen. Wie oben erwähnt liegt die gegen Viren wirksame Dosis einer Verbindung der Formel (I-A), (I-B) bzw. (I-C) im Bereich von etwa 1 mg bis etwa 1000 mg pro Einheitsdosisform und beträgt vorzugsweise etwa 200 mg bis etwa 400 mg oder 5 mg bis 200 mg pro Einheitsdosisform, je nachdem, welche Verbidnung man verwendet. Zieht man in Betracht, daß das Gewichtsverhältnis von (a):(b) maximal 1:1 beträgt, dann folgt daraus, daß eine Dosierungsform wenigstens 10 bis 800 mg wiegt. Um das Schlucken einer solchen Dosierungsform durch ein Säugetier zu erleichtern, ist es vorteilhaft, der Dosierungsform, insbesondere Tabletten, eine geeignete Form zu verleihen. Leicht zu schluckende Tabletten sind daher in ihrer Form vorzugsweise eher länglich als rund. Besonders bevorzugt sind bikonvexe, abgeflachte Tabletten. Wie im folgenden ausführlicher besprochen, trägt ein Filmüberzug auf der Tablette weiter dazu bei, das Schlucken zu erleichtern.
  • Tabletten, bei denen es bei oraler Einnahme zu einer sofortigen Freisetzung einer Verbindung der Formel (I-A), (I-B) bzw. (I-C) kommt und die eine gute Bioverfügbarkeit haben, sind so ausgeführt, daß die Tabletten im Magen schnell zerfallen (sofortige Freisetzung) und daß die so freigesetzten Partikel voneinander getrennt gehalten werden, so daß sie nicht koaleszieren, örtlich hohe Konzentrationen an einer Verbindung der Formel (I-A), (I-B) bzw. (I-C) bilden bzw. das Risiko des Ausfallens des Arzneimittels besteht (Bioverfügbarkeit). Die gewünschte Wirkung läßt sich durch homogenes Verteilen der Partikel in einer Mischung von einem Sprengmittel und einem Verdünnungsmittel erzielen.
  • Geeignete Sprengmittel haben einen großen Ausdehnungskoeffizienten. Dies sind beispielsweise hydrophile, unlösliche oder schlecht wasserlösliche, quervernetzte Polymere wie Crospovidon (quervernetztes Polyvinylpyrrolidon) und Croscarmellose (quervernetzte Natriumcarboxymethylcellulose). Die Menge an Sprengmittel in den erfindungsgemäßen Tabletten mit sofortiger Freisetzung kann zweckmäßigerweise im Bereich von etwa 3 bis etwa 15 Gew.-% liegen und beträgt vorzugsweise etwa 7 bis 9%, insbesondere etwa 8,5 Gew.-%. Diese Menge tendiert dazu, größer als gewöhnlich in Tabletten zu sein, damit sichergestellt wird, daß sich die Partikel bei der Einnahme über ein großes Volumen des Mageninhalts verteilen. Da Sprengmittel aufgrund ihrer Beschaffenheit bei einer Verwendung in großen Mengen zu Retard-Formulierungen führen, ist es vorteilhaft, sie mit einer als Verdünnungsmittel bzw. Füllstoff bezeichneten inerten Substanz zu verdünnen.
  • Als Verdünnungsmittel bzw. Füllstoffe können verschiedene Materialien Verwendung finden. Dies sind beispielsweise sprühgetrocknete oder wasserfreie Lactose, Saccharose, Dextrose, Mannit, Sorbit, Stärke, Cellulose (z.B. mikrokristalline Cellulose AvicelTM), zweifach hydratisiertes oder wasserfreies dibasisches Calciumphosphat, und andere im Stand der Technik bekannte Verbindungen, und Mischungen davon. Bevorzugt wird eine im Handel erhältliche, sprühgetrocknete Mischung aus Lactose-monohydrat (75%) mit mikrokristalliner Cellulose (25%), die kommerziell als MicrocelacTM vertrieben wird. Die Menge an Verdünnungsmittel bzw. Füllstoff in den Tabletten kann zweckmäßigerweise im Bereich von etwa 20 Gew.-% bis etwa 40 Gew.-% und vorzugsweise im Bereich von etwa 25 Gew.-% bis etwa 32 Gew.-% liegen.
  • Die Tablette kann einen oder mehrere verschiedene andere herkömmliche Hilfsstoffe wie Bindemittel, Puffer, Schmiermittel, Gleitmittel, Verdickungsmittel, Süßstoffe, Geschmackstoffe und Farbstoffe enthalten. Einige Hilfsmittel können mehr als eine Funktion erfüllen.
  • Schmiermittel und Gleitmittel können bei der Herstellung bestimmter Dosierungsformen zur Anwendung gelangen und werden gewöhnlich bei der Anfertigung von Tabletten eingesetzt. Schmiermittel und Gleitmittel sind beispielsweise hydrierte Pflanzenöle, z.B. hydriertes Baumwollsamenöl, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Natriumlaurylsulfat, Magnesiumlaurylsulfat, kolloidales Siliciumdioxid, Talkum, Mischungen davon und andere im Stand der Technik bekannte Stoffe. Schmiermittel und Gleitmittel von Interesse sind Magnesiumstearat und Mischungen von Magnesiumstearat mit kolloidalem Siliciumdioxid. Ein bevorzugtes Schmiermittel ist hydriertes Pflanzenöl Typ I, ganz besonders bevorzugt hydriertes deodorisiertes Baumwollsamenöl (im Handel von Karlshamns als Akofine NFTM (frühere Bezeichung SterotexTM) erhältlich). Schmiermittel und Gleitmittel machen im allgemeinen 0,2 bis 7,0% des Gesamttablettengewichts aus.
  • Den Tabletten der vorliegenden Erfindung können auch andere Hilfsstoffe wie Farbstoffe und Pigmente zugesetzt werden. Zu den Farbstoffen und Pigmenten gehören Titandioxid und für das Färben von Lebensmitteln geeignete Farbstoffe. Farbstoffe sind in den Tabletten der vorliegenden Erfindung nicht zwingend vorhanden; wird jedoch ein Farbstoff verwendet, so kann dieser in einer Menge von bis zu 3,5% des Gesamttablettengewichts vorhanden sein.
  • Die Zusammensetzung enthält gegebenenfalls Geschmackstoffe, die aus synthetischen Geschmackölen und geschmackverleihenden Aromen oder natürlichen Ölen, Extrakten aus Pflanzenblättern, Blumen, Früchten und so weiter und Kombinationen davon ausgewählt sein können. Hierzu zählen unter anderem Zimtöl, Wintergrünöl, Pfefferminzöle, Lorbeeröl, Anisöl, Eukalyptusöl, Thymianöl. Als Geschmackstoffe eignen sich weiterhin Vanille, Zitrusöl, einschließlich Zitrone, Orange, Weintraube, Limone und Grapefruit, und Fruchtessenzen, einschließlich Apfel, Banane, Birne, Pfirsich, Erdbeere, Himbeere, Kirsche, Pflaume, Ananas, Aprikose und so weiter. Die Menge an Geschmackstoff kann von einer Reihe von Faktoren einschließlich der gewünschten organoleptischen Wirkung abhängen. Im allgemeinen ist der Geschmackstoff in einer Menge von etwa 0 Gew.-% bis etwa 3 Gew.-% vorhanden.
  • Wie im Stand der Technik bekannt ist, können Tablettenmischungen vor dem Tablettieren trocken oder naß granuliert werden. Das Tablettierverfahren selbst entspricht in anderen Hinsichten dem Standard und läßt sich leicht durch Formen einer Tablette aus dem gewünschten Mix bzw. der gewünschten Mischung von Inhaltsstoffen in die entsprechende Form unter Anwendung einer herkömmlichen Tablettenpresse durchführen.
  • Die Tabletten der vorliegenden Erfindung können weiterhin zur Verbesserung des Geschmacks, zum leichteren Schlucken und für ein eleganteres Aussehen filmbeschichtet werden. Im Stand der Technik sind viele geeignete polymere Materialien für das Filmbeschichten bekannt. Ein zum Filmbeschichten bevorzugtes Material ist Hydroxypropylmethylcellulose HPMC, insbesondere HPMC 2910 5 mPa·s. Es können hier auch andere geeignete filmbildende Polymere verwendet werden, einschließlich Hydroxypropylcellulose und Acrylat-Methacrylat-Copolymere. Neben einem filmbildenden Polymer kann der Filmüberzug weiterhin einen Weichmacher (z.B. Propylenglykol) und gegebenenfalls ein Pigment (z.B. Titandioxid) enthalten. Die Suspension zum Filmbeschichten kann auch Talkum als Antihaftmittel enthalten. Bei Tabletten mit sofortiger Freisetzung gemäß der Erfindung ist der Filmüberzug dünn und macht gewichtsmäßig weniger als etwa 3 Gew.-% des Gesamttablettengewichts aus.
  • Bevorzugte Dosierungsformen sind die, bei denen das Gewicht der Partikel wenigstens 40% des Gesamtgewichts der gesamten Dosierungsform ausmacht und das des Verdünnungsmittels im Bereich von 20 bis 40% und das des Sprengmittels im Bereich von 3 bis 10% liegt, wobei der Rest aus einem oder mehreren der oben beschriebenen Hilfsstoffe besteht.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von wie oben beschriebenen Partikeln, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Komponenten vermischt, die Mischung bei einer Temperatur im Bereich von 20–300°C extrudiert, das Extrudat vermahlt und die Partikel gegebenenfalls siebt.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin feste Dispersionen, erhältlich durch Schmelzextrusion
    • (a) einer Verbindung der Formel (I-A), (I-B) oder (I-C) oder einer ihrer Stereoisomere oder einer Mischung von zwei oder mehreren ihrer Stereoisomere, und
    • (c) eines oder mehrerer pharmazeutisch unbedenklicher wasserlöslicher Polymere.
  • Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung einer wie oben beschriebenen pharmazeutischen Dosierungsform, dadurch gekennzeichnet, daß man eine therapeutisch wirksame Menge an Partikeln, wie oben beschrieben, mit pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoffen mischt und diese Mischung zu Tabletten verpreßt oder diese Mischung in Kapseln abfüllt.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin wie oben beschriebene Partikel zur Verwendung bei der Herstellung einer pharmazeutischen Dosierungsform zur oralen Verabreichung an ein Säugetier, das an einer Virusinfektion leidet, wobei dem Säugetier vorzugsweise einmal täglich eine einzelne solche Dosierungsform verabreicht werden kann.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung von wie oben beschriebenen Partikeln zur Herstellung einer pharmazeutischen Dosierungsform zur oralen Verabreichung an ein Säugetier, das an einer Virusinfektion leidet, wobei man dem Säugetier vorzugsweise einmal täglich eine einzelne solche Dosierungsform verabreichen kann.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Behandlung einer Virusinfektion in einem Säugetier, bei dem man dem Säugetier eine antiviral wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I-A), (I-B) oder (I-C), vorzugsweise in einer einzelnen oralen Dosierungsform, die einmal täglich verabreicht werden kann, verabreicht.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin eine pharmazeutische Packung geeignet für den kommerziellen Verkauf, enthaltend ein Behältnis, eine wie oben beschriebene orale Dosierungsform einer Verbindung der Formel (I-A), (I-B) oder (I-C) und, zusammen mit der Packung, eine Packungsbeilage.
  • Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern.
  • Experimenteller Teil
  • 1. Verbindungen der Formel (I-A)
  • 1.A. Darstellung von Zwischenprodukten
  • Beispiel 1.A1
    • a) Eine Lösung von 2,6-Dichlorbenzylchlorid (0,102 mol) in 1,1-Diethylether (10 ml) wurde tropfenweise zu Magnesium (0,102 mol) in 1,1-Diethylether (60 ml) gegeben. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 2 Tropfen 1,2-Dibromethan gestartet. Nachdem das meiste Magnesium verschwunden war, wurde 2,4,6-Trichlorpyrimidin (0,051 mol) in 1,1-Diethylether (30 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/Hexan 1/2) auf gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 3,3 g (21%) 2,4-Dichlor-6-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]pyrimidin (Zwischenpr. 1; Schmelzpunkt (Schmp.): 106–107°C) erhielt.
    • b) Zwischenprodukt (1) (0,0081 mol) wurde in 2-Propanol (100 ml) erhitzt, bis alles in Lösung gegangen war. Die Lösung wurde dann in ein Druckrohr gegeben und 20 Minuten lang mit NH3-Gas durchströmt. Die Mischung wurde dann 16 Stunden lang auf 80°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man einen Rückstand von zwei Verbindungen erhielt: 2-Chlor-6-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-4-pyrimidinamin (Zwischenpr. 2) und 4-Chlor-6-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-2-pyrimidinamin (Zwischenpr. 3).
  • Beispiel 1.A2
    • a) Harnstoff (0,03 mol) wurde zu einer Mischung von (±)-2,6-Dichlorphenyl-α-methyl-β-oxobutansäureethylester (0,02 mol) in NaOC2H5 in Ethanol, (1 M; 0,040 mol; 40 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht unter Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, Wasser wurde zugesetzt und die Mischung wurde mit 0,3 N HOAc neutralisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und weiter mit Ether und dann H2O verrieben, dann abfiltriert und getrocknet, wodurch man 2,2 g (39%) 6-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-5-methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Zwischenpr. 4) erhielt.
    • b) Eine Mischung von Zwischenprodukt (4) (0,0095 mol) in Phosphorylchlorid (50 ml) wurde über Nacht unter Rückfluß gerührt. Das überschüssige Phosphorylchlorid wurde dann abgedampft. Der Rückstand wurde mit Eiswasser versetzt. Es bildete sich ein weißer Niederschlag, der abfiltriert und getrocknet wurde. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Kie selgel (Laufmittel: CH2Cl2) auf gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 2,06 g (67%) 2,4-Dichlor-6-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-5-methylpyrimidin (Zwischenpr. 5) erhielt.
    • c) 4-Chlor-6-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-5-methyl-2-pyrimidinamin (Zwischenpr. 6) und 2-Chlor-6-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-5-methyl-4-pyrimidinamin (Zwischenpr. 7) wurden nach den in Beispiel A1b beschriebenen Vorschriften aus Zwischenprodukt 5 dargestellt.
  • Beispiel 1.A3
    • a) Eine gerührte Lösung von 2,6-Dichlorbenzolethanimidamid-HCl (1:1) (0,0042 mol) in Ethanol (20 ml) wurde zunächst tropfenweise mit einer Lösung von Natrium (0,013 mol) in Ethanol (10 ml) und dann mit Propandisäurediethylester (0,0109 mol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe eines weiteren Äquivalents an Propandisäurediethylester (das über Nacht unter Rühren auf Rückfluß erhitzt wurde) wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in Wasser gelöst und mit 1 N HCl angesäuert. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man 0,87 g (76,4%) 2-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-4,6-pyrimidindiol (Zwischenpr. 8) erhielt.
    • b) 6-Chlor-2-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-4-pyrimidinamin (Zwischenpr. 9) wurde ausgehend von Zwischenprodukt 8 nach den in den Beispielen A1b), A2b) und A2c) beschriebenen Vorschriften dargestellt.
  • Beispiel 1.A4
  • 4-Amino-1-butanol (1,57 ml) wurde unter Argon zu einer Lösung von Zwischenprodukt (1) (0,008 mol) in 1,4- Dioxan (20 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel auf gereinigt (Laufmittelgradient: CH2Cl2/CH3OH: von 100/0 bis 98/2). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 2,05 g einer Mischung von 4-[[2-Chlor-6-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-4-pyrimidinyl]amino]-1-butanol (Zwischenpr. 10) und 4-[[4-Chlor-6-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-2-pyrimidinyl]-amino]-1-butanol (Zwischenpr. 11) erhielt.
  • Beispiel 1.A5
    • a) Kaliumhydroxid/Ethanol (10%; 0,035 mol) wurde zu einer Lösung von 2,6-Dichlorphenol (0,035 mol) in Tetrahydrofuran (100 ml) gegeben. Die Mischung wurde gerührt und mit 2,4,6-Trichlorpyrimidin (0,044 mol) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Die Reaktion wurde mit 1 N Natronlauge gequencht. Die wäßrigen Phasen wurden mehrmals mit EtOAc extrahiert, und die organischen Phasen wurden dann vereinigt und mit 3 N Natronlauge und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde aus CH2Cl2/Hexan umkristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 5,98 g 2,4-Dichlor-6-(2,6-dichlorphenoxy)pyrimidin (55%) (Zwischenpr. 12) erhielt.
    • b) Umsetzung unter einer Argonatmosphäre. 2,4,6-Trimethylanilin (0,0678 mol) wurde zu 2,4-Dichlorpyrimidin (0,0664 mol) in 1,4-Dioxan (100 ml) gegeben. N,N-Di-(1-methylethyl)ethanamin (0,0830 mol) wurde zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 Tage lang unter Rückfluß gerührt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst, mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung gewaschen, dann getrocknet (Na2SO4) und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 17,1 g eines festen Rückstands erhielt. Dieser Feststoff wurde in CH2Cl2:Hexan (1:1; 150 ml) gelöst, und die so erhaltene Lösung wurde auf 100 ml eingeengt und dann filtriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an KP-Sil (Laufmittel: CH2Cl2) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Die weniger polare Fraktion wurde 3 Stunden lang in CH2Cl2 gerührt und filtriert, wodurch man 0,44 g 4-Chlor-N-(2,4,6-trimethylphenyl)-2-pyrimidinamin (Zwischenprodukt 10) erhielt. Eine zweite Fraktion wurde aus Acetonitril umkristallisiert, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 2-Chlor-N-(2,4,6-trimethylphenyl)-4-pyrimidinamin (Zwischenprodukt 14) erhielt.
  • Beispiel 1.A6
  • Pyridin (1 ml) wurde zu einer Mischung von 4-[[4-Amino-6-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (0,00135 mol) in CH2Cl2 (19 ml) gegeben. In einem Eisbad wurde eine Lösung von Chlorethanoylchlorid (0,001375 mol) in CH2Cl2 (0,5 ml) zugetropft. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Weiteres Chlorethanoylchlorid (0,00625 mol) in CH2Cl2 (0,5 ml) wurde zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht in den Kühlschrank gestellt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit einer gesättigten Na2CO3-Lösung behandelt, und die Mischung wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 0,22 g (36,5%) 2-Chlor-N-[6-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-2-[(4-cyanophenyl)amino]-4-pyrimidinyl]acetamid (Zwischenpr. 13) erhielt.
  • Beispiel 1.A7
  • Eine Mischung von 4-[(4-Chlor-2-pyrimidinyl)amino]benzonitril (0,005 mol) und Nitryltetrafluorborat (0,0025 mol) in Acetonitril (5 ml) wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Material wurde auf gestoßenem Eis mit gesättigter Hydrogencarbonatlösung (50 ml) gequencht. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, und der gelbe Feststoff wurde abfiltriert. Der Feststoff wurde auf Kieselgel adsorbiert und durch Säulenchromatographie (Laufmittel: 30%, 50%, 60%, 70% CH2Cl2 in Hexan) aufgereinigt. Das Lösungsmittel der gewünschten Fraktion wurde abgedampft und der Rückstand wurde getrocknet, wodurch man 0,89 g (64%) 3-Nitro-4-[(4-chlor-2-pyrimidinyl)amino]benzonitril erhielt. (Zwischenpr. 15)
  • Beispiel 1.A8
  • Eine Mischung von 2,6-Dichlor-N-(2,4,6-trimethylphenyl)-4-pyrimidinamin (0,00376 mol) in einer 2,0 M Lösung von NH3 in 2-Propanol (25 ml) und einer 0,5 M Lösung von NH3 in Dioxan (25 ml) wurde in einer Druckprobe 24 Stunden lang auf 110–115°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde an Biotage (Laufmittel: 1:1 CH2Cl2:Hexan) chromatographiert. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man eine Mischung von 0,523 g 2-Chlor-N4-(2,4,6-trimethylphenyl)-4,6-pyrimidindiamin (Zwischenpr. 53) und 0,101 g 6-Chlor-N4-(2,4,6-trimethylphenyl)-2,4-pyrimidindiamin erhielt. (Zwischenpr. 16)
  • Beispiel 1.A9
    • a) 2,4,6-Trichlor-1,3,5-triazin (0,07440 mol) und Tetrahydrofuran (100 ml) wurden zusammengegeben und unter einer Ar-Atmosphäre auf –75°C abgekühlt. 4-Aminobenzonitril (0,07440 mol) wurde zugesetzt und die Lösung wurde 4 Stunden lang bei –75°C gerührt. Triethylamin (0,07440 mol) wurde tropfenweise zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 3 Tage lang gerührt. Nach Zugabe von 1,4-Dioxan (100 ml) wurde der so erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und getrocknet, wodurch man 12,74 g 4-[(4,6-Dichlor-1,3,5-triazin-2-yl)amino]benzonitril (Zwischenpr. 17) erhielt.
    • b) NaH (0,0113 mol), CH3CN (30 ml) und 2,6-Dichlorphenol (0,0113 mol) wurden zusammengegeben und 15 Minuten lang unter einer Ar-Atmosphäre gerührt. Zwischenprodukt (17) (0,0113 mol) wurde zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Eiswasser (30 ml) gequencht und filtriert. Im Filtrat bildete sich ein Niederschlag, der abfiltriert wurde. Der auf diese Weise erhaltene Feststoff wurde mit H2O und CH3CN gewaschen und dann getrocknet, wodurch man 0,62 g (14,0%) 4-[[4-Chlor-6-(2,6-dichlorphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (Zwischenpr. 18) erhielt.
    • c) N,N-Diisopropylethylamin (0,00714 mol) wurde unter einem Ar-Strom zu einer Lösung von 2-Chlor-6-methylbenzolamin (0,00714 mol) in 1,4-Dioxan (20 ml) gegeben. Eine Lösung von Zwischenprodukt (17) (0,00714 mol) in 1,4-Dioxan (5 ml) wurde zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und CH2Cl2 wurde zugesetzt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wäßrigen NaHCO3-Lösung gewaschen und der auf diese Weise erhaltene Niederschlag wurde filtriert, wodurch man 0,56 g (21,1) 4-[[4-Chlor-6-[(2-chlor-6-methylphenyl)-amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (Zwischenpr. 19) erhielt.
  • Beispiel 1.A10
    • a) 2,4,6-Trichlor-1,3,5-triazin (0,0266 mol) wurde unter einer Ar-Atmosphäre zu 1,4-Dioxan (50 ml) gege ben. Die Lösung wurde gerührt, bis sie homogen war, und dann mit 2,6-Dichlorbenzolamin (0,0266 mol) und K2CO3 (0,0362 mol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und die wäßrige Phase wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde eingedampft, wodurch man 7,52 g (91,2%) N-(2,6-Dichlorphenyl)-4,6-dichlor-1,3,5-triazin-2-amin (Zwischenpr. 20) erhielt.
    • b) 1,4-Dioxan (50 ml), 4-Cyanoanilin (0,0243 mol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,0243 mol) wurden unter einer Ar-Atmosphäre zu Zwischenprodukt (20) (0,0243 mol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Woche lang unter Rückfluß gerührt. Der Ansatz wurde abgekühlt, das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung und mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in einer Mischung von CH2Cl2 und gesättigter NaHCO3-Lösung gerührt und der Niederschlag wurde abfiltriert, wodurch man 2,26 g (23,8%) 4-[[4-Chlor-6-[(2,6-dichlorphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]-amino]benzonitril (Zwischenpr. 21) erhielt.
  • Beispiel 1.A11
  • Rink-Amidharz (15 g; Calbiochem-Novabiochem Corp., San Diego, Kalifornien, USA; Produkt-Nr. 01-64-0013) wurde in einem Reaktionsgefäß mit CH2Cl2 (100 ml) und N,N-Dimethylformamid (200 ml) gewaschen, und N,N-Dimethylformamid:Piperidin (150 ml:50 ml) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt und mit N,N-Dimethylformamid, CH2Cl2, und Dimethylsulfoxid gewaschen. Zwischenprodukt (17) (0,06 mol), N,N-Diisopropylethylamin (10,5 ml) und Dimethylsulfoxid (200 ml) wurden zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde drei Tage lang gerührt und dann mit N,N-Dimethylformamid und CH2Cl2 gewaschen, wodurch man das harzgebundene Zwischenprodukt (17) erhielt.
  • 1.B. Darstellung von Verbindungen der Formel (I-A)
  • Beispiel 1.B1
  • Eine Mischung von
    Figure 00740001
    (0,004 mol) und 4-Aminobenzonitril (0,0084 mol) wurden in einem verschlossenen Röhrchen zusammengegeben und unter Argon 16 Stunden lang auf 160°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und in CH2Cl2/CH3OH 90/10 (20 ml) gelöst und mit 5 g Kieselgel versetzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittelgradient: CH2Cl2/CH3OH: von 100/0 bis 97/3) aufgereinigt. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 0,31 g (18,1%) 4-[[4-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-6-[(3-hydroxypropyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (Verb. 4) erhielt. (* bezeichnet die Beispielnummer, nach der das Zwischenprodukt synthetisiert wurde) Beispiel 1.B2
    Figure 00740002
    (0,00399 mol) und 4-Aminobenzonitril (0,0012 mol) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (3 ml) wurden unter Argon 16 Stunden lang bei 130°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit H2O (200 ml) gequencht. Es bildete sich ein Niederschlag, der 16 Stunden lang gerührt und durch Filtrieren über Celite abgetrennt wurde. Der Rückstand wurde in CH3OH/CH2Cl2 (10%, 200 ml) gelöst, über K2CO3 getrocknet, filtriert, und eingedampft. Das auf diese Weise erhaltene Material wurde weiter durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittelgradient: CH2Cl2/CH3OH von 100/0 bis 95/5) aufgereinigt. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 0,43 g (21,7%) 4-[[6-[(2,6-Dichlorphenyl)-methyl]-2-[[3-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)propyl]amino]-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril (Schmp. 104–114°C) erhielt.
  • Beispiel 1.B3
  • HCl/Diethylether (1 N; 2,77 ml) wurde unter einer N2-Atmosphäre in eine Lösung von
    Figure 00750001
    (0,00277 mol) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (4 ml) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde 5 Minuten lang erhitzt. Als nächstes wurde 4-Aminobenzonitril (0,0061 mol) zugesetzt und der Ansatz wurde 16 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Essigsäureethylester (10 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit NaOH (1 N; 2 × 100 ml), H2O (2 × 100 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Das Rohmaterial wurde durch Flash-Chromatographie (Laufmittel: 2,5–7,5% CH3OH mit 10% NH4OH in CH2Cl2) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde getrocknet, wodurch man 0,160 g (12,0%) 4-[[4-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-6-[[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]amino]-2- pyrimidinyl]amino]benzonitril (Verb. 14; Schmp. 80–85°C) erhielt.
  • Beispiel 1.B4
  • Eine Aufschlämmung von
    Figure 00760001
    (0,005 mol) in CH2Cl2 (150 ml) wurde unter kräftigem Rühren unter Stickstoff auf 0°C abgekühlt. BBr3 (0,015 mol) wurde mittels einer Spritze zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang kräftig gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abermals auf 0°C abgekühlt und mit Natronlauge (wäßrig 1 N, 25 ml) gequencht. Die zweiphasige teilweise gequenchte Mischung liefert einen Niederschlag, der abfiltriert und getrocknet wurde, wodurch man 2,5 g (91%) 4-[[4-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-6-(hydroxyamino)-2-pyrimidinyl]-amino]benzonitrildihydrobromid-pentahydrat (Verb. 12; Schmp. 240–244°C) erhielt.
  • Beispiel 1.B5
  • 1,1-Dimethoxy-N,N-dimethylmethanamin (0,152 mol) wurde zu 4-[[4-Amino-6-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (0,0008 mol) gegeben. Die Mischung wurde 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt und dann eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 99/1) auf gereinigt. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde mit Hexan verrieben, wodurch man 0,15 g (42%) N'-[2-[(4-Cyanophenyl)amino]-6-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-4-pyrimidi nyl]-N,N-dimethylmethanimidamid (Schmp. 175–180°C) erhielt.
  • Beispiel 1.B6
  • Piperidin (0,12 ml) wurde zu einer Mischung von Zwischenprodukt (13) (0,00047 mol) in Tetrahydrofuran (20 ml) gegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Mehr Piperidin (0,14 ml) wurde zugefügt. Die Mischung wurde weitere 2 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 0,05 g (21,5%) N-[6-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-2-[(4-cyanophenyl)amino]-4-pyrimidinyl]-1-piperidinacetamid (Schmp. 175–180°C) erhielt.
  • Beispiel 1.B7
  • Pyridin (0,014 mol) wurde zu einer Mischung von 4-[[4-Amino-6-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (0,0013 mol) in CH2Cl2 gegeben. Eine Lösung von Octanoylchlorid (1,5 Äquiv.) in CH2Cl2 (0,5 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Mehr Octanoylchlorid (3,5 Äquiv.) in CH2Cl2 wurde zugetropft. Die Mischung wurde gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann abgedampft. Der Rückstand wurde mit einer gesättigten wäßrigen NaHCO3-Lösung behandelt und die Mischung wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, was das Rohprodukt lieferte. Der Rückstand wurde aus CHCl3 und Hexan umkristallisiert, wodurch man 0,443 g (68,6%) N-[6-[(2,6-Dichlorphenyl)-methyl]-2-[(4-cyanophenyl)amino]-4-pyrimidinyl]octanamid (Schmp. 135–137°C) erhielt.
  • Beispiel 1.B8
    • a) Eine Mischung von Zwischenprodukt 14 (0,082 mol) und 5,4 N HCl in 2-Propanol (0,086 mol) in Wasser (300 ml) wurde unter Rühren im Verlauf von 30 Minuten auf 40–45°C erwärmt. Bei 40–45°C wurde 4-Aminobenzonitril (0,242 mol) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4,5 Stunden lang unter Rückfluß gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Mischung wurde durch portionsweise Zugabe von NaHCO3 alkalisch gestellt. Diese Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Diese Fraktion wurde in Ethanol p.a. (100 ml) gerührt, abfiltriert, mit Ethanol (50 ml) gewaschen und dann getrocknet, wodurch man 23,1 g (86%) 4-[[4-[(2,4,6-Trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (Verb. 17) erhielt.
    • b) Eine Mischung von 4-[(4-Chlor-2-pyrimidinyl)amino]-benzonitril (0,021 mol) und HCl in 2-Propanol (0,0095 mol) in Wasser (30 ml) wurde eine Stunde lang bei 45°C gerührt. 4-Amino-3,5-dimethyl-benzonitril (0,025 mol) wurde zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde über Nacht unter Rückfluß gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann mit NaHCO3 neutralisiert. Diese Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus CH3CN kristallisiert, abfiltriert und getrocknet. Der Rückstand wurde in kochendem CH2Cl2 (20 ml) gerührt und dann abfiltriert und getrocknet. Der Rückstand wurde aus Methylisobutylketon kristallisiert, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,3 g 4-[[2-[(Cyanophenyl)-amino]-4-pyrimidinyl]amino]-3,5-dimethylbenzonitril (Verb. 25) erhielt.
  • Beispiel 1.B9
    • a) 4-[(4-Chlor-2-pyrimidinyl)amino]benzonitril (0,003 mol), 2,6-Dibrom-4-methylbenzolamin (0,006 mol) und 1 M HCl in Diethylether (4,5 ml) in 1,4-Dioxan (10 ml) wurden in einem Röhrchen zusammengegeben und unter Ar erhitzt, bis der gesamte Diethylether abgedampft war. Das Röhrchen wurde verschlossen und 2,5 Tage lang auf 170°C erhitzt. Kieselgel wurde zugesetzt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittelgradient: CH2Cl2:CH3OH:NH4OH 100:0:0 bis 99:0,9:0,1) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,22 g (15,9%) 4-[[4-[(2,6-Dibrom-4-methylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril erhielt.
    • b) 4-[[4-[(4-Chlor-5-methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (0,01541 mol), 4-Amino-3,5-dimethylbenzonitril (0,00219 mol), 1-Methyl-2-pyrrolidinon (4 ml), 1,4-Dioxan (15 ml) und Diisopropylethylamin (0,0154 mol) wurden in einem Kolben unter einem Argonstrom zusammengegeben und 16 Stunden lang auf 160–230°C erhitzt. CH2Cl2 und 1 N NaOH wurden zugesetzt und die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt und filtriert, was einen braunen Feststoff (!) lieferte. Das CH2Cl2-Filtrat wurde abgetrennt, eingedampft und durch Flash-Säulenchromatographie (Laufmittel: 2% CH3OH/CH2Cl2) auf gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft und der Rückstand wurde in CH2Cl2 gerührt. Der feste Niederschlag wurde abfiltriert, mit dem braunen Feststoff (!) vereinigt und aus CH3CN umkristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1, 57 g (29%) 4-[[2-[(4-Cyanophenyl)amino]-5-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-3,5-dimethylbenzonitril (Verb. 52) erhielt.
    • c) 2-[(4-Cyanophenyl)amino]-4-pyrimidinyltrifluormethansulfonat (0,0022 mol) und 2,6-Dichlor-4-(trifluormethyl)benzolamin (0,0044 mol) wurden in 1,4-Dioxan (2,5 ml) vereinigt und in einem verschlossenen Röhrchen unter Ar 40 Stunden lang auf 170°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Kieselgel wurde zugegeben und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittelgradient: CH2Cl2:CH3OH:NH4OH 100:0:0 bis 97:2,7:0,3) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus CH3CN umkristallisiert, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,086 g (9,2%) 4-[[4-[[2,6-Dichlor-4-(trifluormethyl)phenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (Verb. 23) erhielt.
  • Beispiel 1.B10
  • Eine Suspension von NaH (0,006 mol) in 1,4-Dioxan (30 ml) wurde mit 2,4,6-Trimethylphenol (0,006 mol) versetzt. Die Mischung wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, und es bildete sich eine klare Lösung. 4-[(4-Chlor-2-pyrimidinyl)amino]benzonitril (0,004 mol) wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter Argon 15 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, 0,5 ml Wasser und anschließend 4 g Kieselgel wurden zugegeben, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittelgradient: CH2Cl2:CH3OH 100:0:0 bis 97:3) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 1,18 g (89,4%) 4-[[4-(2,4,6-Trimethylphenoxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (Verb. 20) erhielt.
  • Beispiel 1.B11
  • 4-[(4-[(2,4,6-Trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (0,0015 mol) wurde in kochendem Ethanol (8 ml) gerührt. 6 M HCl in 2-Propanol (0,0015 mol) wurde zugegeben, und das Salz wurde über Nacht bei Raumtemperatur auskristallisieren gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit 2-Propanol gewaschen und getrocknet, wodurch man 0,47 g (86%) 4-[[4-[(2,4,6-Trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilhydrochlorid (1:1) (Verb. 31) erhielt.
  • Beispiel 1.B12
  • Eine Mischung von 4-[[4-[(2,4,6-Trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (0,00303 mol) und NaBO3·4H2O (0,00911 mol) in CH3OH (30 ml) und H2O (10 ml) wurde 4 Tage lang unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und der Niederschlag (!) wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH-Gradient von 100/0 bis 95/5) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 0,586 g (56%) 4-[[4-[(2,4,6-Trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzamid (Verb. 40) erhielt. Das Filtrat (!) wurde durch Umkehrphasen-HPLC (Laufmittelgradient: ((0,5% Ammoniumacetat in H2O)/CH3CN 90/10)/CH3OH/CH3CN (0 Minuten) 75/25/0, (44 Minuten) 0/50/50, (57 Minuten) 0/0/100, (61,1–70 Minuten) 75/25/0) aufgereinigt. Drei gewünschte Fraktionsgruppen wurden gesammelt und ihre Lösungsmittel wurden abgedampft, wodurch man 0,18 g 4-[[4-[(2,4,6-Trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzamid-N3-oxid (Verb. 49) und 0,030 g 4-[[4-[(2,4,6-Trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzamid-N1-oxid erhielt.
  • Beispiel 1.B13
    • a) Eine Mischung von 4-[[4-Chlor-6-((2,4,6-trimethylphenyl)amino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (*A9c) (0,00137 mol) und NH3 in 1,4-Dioxan (0,5 M; 0,00548 mol) wurde in einem Druckgefäß 6 Tage lang auf 100°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst, mit einer gesättigten wäßrigen NaHCO3-Lösung gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 100/0, 99/1 und 98/2) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus Toluol umkristallisiert. Der Niederschlag wurde filtriert und getrocknet, wodurch man 0,29 g (61,4%) 4-[[4-Amino-6-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril erhielt.
    • b) Bei einer Alternative zur Herstellung dieser Verbindung wurde eine Mischung von 4-[[4-Chlor-6-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (0,0230 mol) in NH3 in 2-Propanol (2,0 M; 60 ml) und NH3 in 1,4-Dioxan (0,5 M; 20 ml) 21 Stunden lang auf 95°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst, mit 1 N NaOH, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert, wodurch man 5,25 g (66,1%) 4-[[4-Amino-6-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril erhielt.
    • c)
      Figure 00820001
      (0,00150 mol) und 0,5 M NH3 in 1,4-Dioxan (0,015 mol) wurden in einen Druckkolben gegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 40°C erhitzt. Nach 5 Tagen wurde der Ansatz auf Raumtemperatur abgekühlt. 2,0 M NH3 in 2-Propanol (0,015 mol) wurde zugesetzt, und der Ansatz wurde wieder auf 40°C gebracht. Der Ansatz wurde mit Diethylether verdünnt und mit kalter 1 M Natronlauge extrahiert. Die wäßrige Phase wurde noch zweimal extrahiert, und die organischen Phasen wurden vereinigt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert und mit Diethylether gewaschen, wodurch das meiste Material im Filtrat gelöst wurde. Das Filtrat wurde mit den organischen Phasen vereinigt und diese Lösung wurde getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel durch Flash-Chromatographie auf gereinigt, wobei mit 4:1 CH2Cl2:Diethylether bis 100% Diethylether eluiert wurde. Das auf diese Weise erhaltene Material wurde aus Tetrahydrofuran/CH3CN umkristallisiert, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,36 g (67%) 4-[[4-Amino-6-[(2,4,6-trimethylphenyl)azo]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]-benzonitril erhielt.
  • Beispiel 1.B14
  • O-(Trimethylsilyl)hydroxylamin (0,0282 mol) wurde zu
    Figure 00830001
    (0,00282 mol) in 1,4-Dioxan (10 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst, mit 1 N HCl gewaschen, mit einer gesättigten wäßrigen NaHCO3-Lösung und mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel ((I) Laufmittelgradient: CH2Cl2/CH3OH 98/2 bis 96/4 und (II) Laufmittelgradient: CH2Cl2/CH3OH 100/0, 99/1 und 98/2) auf gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,32 g (29,2) 4-[[[6-(2,6-Dichlorphenylami no)-4-(hydroxylamino)]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril erhielt.
  • Beispiel 1.B15
  • Tetrahydrofuran (10 ml) und 2,5-Dimethylphenol (0,00818 mol) wurden zu NaH (0,00859 mol) gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde mit einer Lösung von Zwischenprodukt (17) (0,00818 mol) in Tetrahydrofuran (100 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann abgedampft, und NH3 in 1,4-Dioxan (50 ml) wurde zugesetzt. Die auf diese Weise erhaltene Reaktionsmischung wurde 16 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft; und der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde mit H2O/CH2Cl2 versetzt, gerührt und filtriert. Im Filtrat bildete sich ein Niederschlag, der abfiltriert wurde, wodurch man 0,42 g Fraktion 1 erhielt. Das auf diese Weise erhaltene Filtrat wurde über K2CO3 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Laufmittel: CH3OH/CH2Cl2 2,5/97,5) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 2,89 g Fraktion 2 erhielt. Die Fraktionen 1 und 2 wurden vereinigt und aus CH3CN umkristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,16 g (42,7%) 4-[[4-Amino-6-(2,5-dimethylphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril erhielt.
  • Beispiel 1.B16
  • Unter Ar wurden das wie in Beispiel A 11 hergestellte harzgebundene Zwischenprodukt (17) (0,00015 mol), eine Lösung von Silbertriflat (0,075 g) in Dimethylsulfoxid (1 ml), 4-Brom-2-chlor-6-methylphenol (0,0027 mol), Dimethylsulfoxid (3 ml), und 1,0 M Natriumbis(trimethylsilyl)amid und Disilazan-(1,1,1-trimethyl-N-(trimethylsilyl)silanamin-Natriumsalz) (3 ml) in ein Reaktions gefäß gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 12 Stunden lang auf 95°C erhitzt. Die Probe wurde filtriert, und das Harz wurde mit N,N-Dimethylformamid (3 ×), CH2Cl2, N,N-Dimethylformamid, CH3OH, und CH2Cl2 (3 ×) gewaschen. Die Probe wurde zweimal mit 10% Trifluoressigsäure in CH2Cl2 (5 ml, dann 3 ml) gespalten. Das Lösungsmittel wurde unter N2 abgedampft. Durch Aufreinigung mittels Umkehrphasen-HPLC erhielt man 0,0055 g 4-[[4-Amino-6-(4-brom-2-chlor-6-methylphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]-amino]benzonitril.
  • Beispiel 1.B17
  • Das wie in Beispiel A 11 hergestellte harzgebundene Zwischenprodukt (17) (0,00015 mol), CsCO3 (0,975 g), 4-Chlor-2,6-dimethylphenol (0,0038 mol), Dimethylsulfoxid (2 ml) und 1 ml einer Lösung von Silbertriflat (0,075 g) in Dimethylsulfoxid (1 ml) wurden unter Ar in einen Kolben gegeben. Ar wurde 1 Minute lang durch die Reaktionsmischung geleitet. Der Kolben wurde 20 Stunden lang auf 95°C erhitzt. Die Probe wurde dann filtriert und mit N,N-Dimethylformamid (2 ×), Wasser (3 ×), N,N-Dimethylformamid (2 ×), CH3OH (1 ×) und CH2Cl2 (3 ×) gewaschen. Die Probe wurde dann mit 10% Trifluoressigsäure in CH2Cl2 (3 ml) gespalten, wodurch man 0,0043 g 4-[[4-Amino-6-(4-chlor-2,6-dimethylphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril erhielt.
  • Beispiel 1.B18
  • Zwischenprodukt (17) (0,00752 mol), N,2,4,6-Tetramethylbenzolamin (0,00752 mol) in 1,4-Dioxan (20 ml) und N,N-Diisopropylethylamin (0,00752 mol) wurden unter Ar in einen Kolben gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 20 Stunden lang unter Rückfluß gerührt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in ein Druckgefäß mit 0,5 M NH3 in 1,4-Dioxan (0,005 mol) und 2,0 M NH3 in 2-Propanol (0,040 mol) überführt, und die Mischung wurde 24 Stunden lang auf 115°C erhitzt.
  • Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst, mit 1 N NaOH und Wasser gewaschen, mit Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde zweimal aus Acetonitril umkristallisiert, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,0 g (37%) 4-[[4-Amino-6-[methyl-(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (Verb. 76) erhielt.
  • Beispiel 1.B19
  • 4,6-Dichlor-N-(2,6-dibrom-4-methylphenyl)-1,3,5-triazin-2-amin (0,00651 mol) wurde in 1,4-Dioxan (30 ml) gelöst. 4-Aminobenzonitril (0,0066 mol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,0066 mol) wurden nacheinander zugesetzt, und die klare Lösung wurde 4 Tage lang unter Rückfluß erhitzt. Der Ansatz wurde über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, und die Mischung wurde mit Essigsäureethylester verdünnt und mit kalter 1 M Natronlauge behandelt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde nochmals mit frischer 1 M Natronlauge extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden mit festem NaOH versetzt, um den pH-Wert auf > 10 zu halten, und mit Essigsäureethylester (2 ×) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde abgetrennt und durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden vereinigt, mit CH3CN versetzt, mit CH3CN verrieben, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,30 g (8,0%) 4-[[4-Amino-6-[(2,6-dibrom-4-methylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril erhielt.
  • Beispiel 1.B20
  • Zwischenprodukt (17), 1-(2,3-Dihydro-4-hydroxy-7-methyl-1H-inden-5-yl)ethanon, Cs2CO3 und 1,4-Dioxan wurden unter Ar in ein Reaktionsgefäß gegeben und 48 Stun den lang auf 100°C erhitzt, wobei die Probe leicht gevortext wurde. Die Probe wurde abgekühlt und mit NH3 in Isopropanol versetzt. Der Ansatz wurde in einem verschlossenen Röhrchen 48 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und zum Lösen des Cs2CO3 mit Wasser (3 ml) versetzt. Die Probe wurde filtriert und durch HPLC auf gereinigt, wodurch man 4-[[4-[(5-Acetyl-2,3-dihydro-7-methyl-1H-inden-4-yl)oxy]-6-amino-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril erhielt.
  • 1.C. HIV-Aktivität der Verbindungen der Formel (I-A)
  • Beispiel 1.C.1
  • Für die in-vitro-Bewertung von Anti-HIV-Mitteln wurde ein schnelles, empfindliches und automatisiertes Testverfahren angewendet. Eine HIV-1-transformierte T4-Zellinie, MT-4, von der bereits gezeigt wurde (Koyanagi et al., Int. J. Cancer, 36, 445–451, 1985), daß sie hochempfindlich und permissiv gegenüber einer Infektion mit HIV ist, diente als Target-Zellinie. Als Endpunkt wurde die Inhibierung des HIV-induzierten zytopathischen Effekts genommen. Die Lebensfähigkeit von sowohl HIV- als auch scheininfizierten Zellen wurde spektrophotometrisch über die in-situ-Reduktion von 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid (MTT) bewertet. Die 50% zytotoxische Konzentration (CC50 in μM) wurde als die Konzentration der Verbindung definiert, bei der die Extinktion der scheininfizierten Kontrollprobe um 50% vermindert war. Der durch die Verbindung in HIV-infizierten Zellen erzielte prozentuale Schutz wurde über die folgende Formel berechnet:
    Figure 00870001
    ausgedrückt in %,
    wobei (ODT)HIV für die optische Dichte steht, die bei einer gegebenen Konzentration der Testverbindung in HIV-infizierten Zellen gemessen wurde; (ODC)HIV für die optische Dichte steht, die für die Kontrolle mit unbehandelten HIV-infizierten Zellen gemessen wurde; (ODC)SCHEIN für die optische Dichte steht, die für die Kontrolle mit unbehandelten, scheininfizierten Zellen gemessen wurde; und alle Werte für die optische Dichte bei 540 nm bestimmt wurden. Die Dosis, bei der gemäß der obigen Formel ein 50%iger Schutz erzielt wurde, wurde als die 50% Inhibitionskonzentration (IC50 in μM) definiert. Das Verhältnis von CC50 zu IC50 wurde als Selektivitätsindex (SI) definiert. Es wurde gezeigt, daß die Verbindungen der Formel (I-A) HIV-1 wirksam hemmen. Einzelne IC50-, CC50- und SI-Werte sind unten in Tabelle 1 aufgeführt.
  • Tabelle 1
    Figure 00880001
  • Figure 00890001
  • 2. Verbindungen der Formel (I-B)
  • 2.A. Darstellung der Zwischenprodukte
  • Beispiel 2.A1
  • Umsetzung unter Argonatmosphäre. Eine Lösung von 2,4,6-Trimethylbenzolamin (0,00461 mol) in 1,4-Dioxan (5 ml) wurde zu einer Lösung von 5-Brom-2,4-dichlorpyrimidin (0,00439 mol) in 1,4-Dioxan (5 ml) gegeben. N,N-Bis(1-methylethyl)ethanamin (0,00548 mol) wurde zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 20 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: 1:5, 1:2 und 1:1 CH2Cl2:Hexan) aufgereinigt. Zwei reine Fraktionsgruppen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, wodurch man 0,35 g (24%) 5-Brom-4-chlor-N-(2,4,6-trimethylphenyl)-2-pyrimidinamin (Zwischenpr. 1) und 0,93 g (65%) 5-Brom-2-chlor-N-(2,4,6-trimethylphenyl)-4-pyrimidinamin (Zwischenpr. 2) erhielt.
  • Beispiel 2.A2
    • a) 4-Hydroxy-5-chlor-2-methylthiopyrimidin (0,0156 mol) und 4-Aminobenzonitril (0,078-mol) wurden als Schmelze zusammengegeben und 6 Stunden lang bei 180–200°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und nacheinander mit kochendem CH2Cl2 und CH3CN verrieben, was eine 95% reine Verbindung lieferte, die getrocknet wurde, wodurch man 1,27 g (33%) 4-[(5-Chlor-4-hydroxy-2-pyrimidinyl)amino]benzonitril (Zwischenpr. 3; Schmp. > 300°C) erhielt.
    • b) POCl3 (10 ml) wurde zu Zwischenprodukt (3) (0,0028 mol) gegeben. Der Kolben wurde mit einem Kühler bestückt und 35 Minuten lang auf 80°C erhitzt. Das Material wurde auf Eis gequencht und erlaubt und der auf diese Weise erhaltene Niederschlag wurde gesammelt und mit Wasser (50 ml) gewaschen. Die Probe wurde getrocknet. Eine Fraktion davon wurde weiter durch Säulenchromatographie aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 4-[(4,5-Dichlor-2-pyrimidinyl)amino]benzonitril (Zwischenpr. 4) erhielt.
    • c) Die Mischung von Zwischenprodukt (4) (0,0132 mol) in Tetrahydrofuran (75 ml) und CH2Cl2 (10 ml) wurde 15 min gerührt. HCl in Diethylether (0,0145 mol) wurde langsam zugesetzt, und die Mischung wurde 5 Minuten lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man 3,98 g 4-[(4,5-Dichlor-2-pyrimidinyl)amino]-benzonitril-monohydrochlorid (Zwischenpr. 5) erhielt.
  • Beispiel 2.A3
    • a) 2,4,5,6-Tetrachlorpyrimidin (0,0134 mol), 1,4-Dioxan (30 ml), 2,4,6-Trimethylanilin (0,0134 mol), und N,N-Bis(1-methylethyl)ethanamin (0,0136 mol) wurden unter Argon in einen Kolben gegeben und 16 Stunden lang bei 55°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst und dann durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/Hexan 1/4 und 1/2) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, wodurch man 0,15 g 4,5,6-Trichlor-N-(2,4,6-trimethylphenyl)-2-pyrimidinamin (Zwischenpr. 6) und 3,15 g 2,5,6-Trichlor-N-(2,4,6-trimethylphenyl)-4-pyrimidinamin (Zwischenpr. 7) erhielt.
    • b) Eine Mischung von Zwischenprodukt 7 (0,00474 mol) in NH3, (2,0 M in 2-Propanol; 20 ml) wurde in einem Druckgefäß 40 Stunden lang auf 75–80°C erhitzt. Die Temperatur wurde auf 110–115°C erhöht. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, was 1,85 g eines Rückstands lieferte. Die Probe wurde mit NH3 (0,5 M in 1,4-Dioxan; 20 ml) 18 Stunden lang auf 125°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 1,7 g einer Mischung von zwei Isomeren, i.e. 2,5-Dichlor-N4-(2,4,6-trimethylphenyl)-4,6-pyrimidindiamin (Zwischenpr. 8) und 5,6-Dichlor-N4-(2,4,6-trimethylphenyl)-2,4-pyrimidindiamin (Zwischenpr. 9) erhielt.
  • Beispiel 2.A4
    • a) Eine Mischung von 4-[(1,4-Dihydro-4-oxo-2-pyrimidinyl)amino]benzonitril (0,12 mol) in POCl3 (90 ml) wurde unter Argon 20 Minuten lang auf Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wurde langsam auf 750 ml Eis/Wasser gegossen, und der Feststoff wurde abfiltriert. Der Feststoff wurde in 500 ml Wasser suspendiert, und der pH-Wert der Suspension wurde durch Zugabe einer 20%igen Natronlauge auf neutral gebracht. Der Feststoff wurde nochmals abfiltriert, in 200 ml 2-Propanon suspendiert, und 1000 ml CH2Cl2 wurden zugesetzt. Die Mischung wurde erhitzt, bis der gesamte Feststoff in Lösung gegangen war. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die wäßrige Phase abgetrennt, und die organische Phase wurde getrocknet. Während des Abfiltrierens des Trockenmittels bildete sich im Filtrat ein weißer Feststoff. Weiteres Abkühlen des Filtrats im Gefrierschrank und anschließende Filtration lieferten 21,38 g (77,2%) 4-[(4-Chlor-2-pyrimidinyl)amino]-benzonitril (Zwischenpr. 10).
    • b) Zwischenprodukt (10) (0,005 mol), 1-Brom-2,5-pyrrolidindion (0,006 mol) und Trichlormethan (10 ml) wurden in einem verschlossenen Röhrchen zusammengegeben und über Nacht auf 100°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Kieselgel (2 g) wurde zugesetzt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/Hexane 9/1) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 1,31 g (84,5%) 4-[(5-Brom-4-chlor-2-pyrimidinyl)amino]benzonitril (Zwischenpr. 11) erhielt.
  • Beispiel 2.A5
  • 4-Amino-2,5,6-trichlorpyrimidin (0,08564 mol), 4-Aminobenzonitril (0,1071 mol), 1-Methyl-2-pyrrolidinon (17 ml) und HCl in Diethylether (1 M; 85,6 ml) wurden unter Argon in einen Kolben gegeben. Die Mischung wurde unter einem Stickstoffstrom in ein 130°C heißes Ölbad gegeben, bis der Ether abgedampft war. Weitere 10 ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon wurden zugesetzt. Die Mischung wurde unter Argon 16 Stunden lang auf 145°C erhitzt. 1,4-Dioxan wurde zugesetzt. Die Mischung wurde unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und dann filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst, mit 1 N Natronlauge gewaschen und dann filtriert. Der Feststoff wurde in 2-Propanon gelöst, auf Kieselgel eingedampft und mit 1–3% 2-Propanon in Hexan als Laufmittel chromatographiert. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 1,63 g (6,8%) 4-[(4-Amino-5,6-dichlor-2-pyrimidinyl)amino]benzonitril (Zwischenpr. 12) erhielt.
  • 2.B. Darstellung der Endprodukte der Formel (I-B)
  • Beispiel 2.B1
    • a) In einen das Zwischenprodukt (1) (0,00107 mol) unter Argon enthaltenden Kolben wurde Ether gegeben. Diese homogene Lösung wurde mit HCl/Diethylether (1 M; 0,00109 mol) versetzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und 1,4-Dioxan (35 ml) und 4-Aminobenzonitril (0,00322 mol) wurden zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 Tage lang unter Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst, mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, was 0,79 g eines bernsteinfarbenen Öls ergab. Das Öl wurde durch Umkehrphasen-HPLC aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man Rückstände 1 und 2 erhielt. Rückstand 1 wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: 0 und 2% CH3OH:CH2Cl2) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 0,0079 g (2,0%) 4-[[5-Chlor-2-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril (Verbindung 1) erhielt. Rückstand 2 wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: 0 und 2% CH3OH:CH2Cl2) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 0,0044 g (1,0%) 4-[[5-Brom-2-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril (Verbindung 2) erhielt.
    • b) In einen Kolben, der Zwischenprodukt 2 (0,00285 mol) enthielt, wurde Ether gegeben. Diese homogene Lösung wurde mit HCl in Diethylether (1 M; 0,00855 mol) versetzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und 1,4-Dioxan (20 ml) wurde zugegeben. Schließlich wurden 4-Aminobenzonitril (0,00291 mol) und 1,4-Dioxan (15 ml) zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde sieben Tage lang unter Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst und mit 1 M NaOH gewaschen und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 (10 ml) gelöst und der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,15 g (13%) 4-[[5-Brom-4-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (Verb. 3) erhielt.
  • Beispiel 2.B2
    • a) Eine 3:1-Mischung von Zwischenprodukt (8) und Zwischenprodukt (9) [wie in Beispiel A3b dargestellt] und 4-Aminobenzonitril (0,01422 mol) wurde in einem Druckgefäß 5 Stunden lang auf 180°C erhitzt. Die Probe wurde zwischen CH2Cl2 und verdünnter NaHCO3-Lösung verteilt, über K2CO3 getrocknet, filtriert und eingedampft. CH3CN wurde eingerührt und der auf diese Weise erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde weiter durch Umkehrphasen-HPLC auf gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 0,17 g 4-[[4-Amino-5-chlor-6-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitriltrifluoracetat (1:1) (Verb. 4) erhielt.
  • Beispiel 2.B3
  • HCl in Diethylether (1 M; 0,0045 mol) wurde zu einer Suspension von Zwischenprodukt (4) (0,003 mol) in 1,4-Dioxan (5 ml) gegeben, die unter Argon in einem verschließbaren Röhrchen gerührt wurden. Die Mischung wurde zum Abdampfen des Diethylethers erwärmt und mit 2,4,6-Trimethylbenzolamin (0,009 mol) versetzt. Das Röhrchen wurde verschlossen und die Reaktionsmischung wurde 12 Stunden lang auf 150°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Nacheinander wurden Kieselgel (2,2 g) und CH3OH (50 ml) zugegeben. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Laufmittelgradient: CH2Cl2:CH3OH:NH4OH 99,5:0,45:0,05 bis zu 99:0,9:0,1) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde getrocknet, wodurch man 0,80 g (73,4%) 4-[[5-Chlor-4-[(2,4,6-trimethylphenyl)-amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (Verb. 5) erhielt.
  • Beispiel 2.B4
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (5) (0,0025 mol) und 2,6-Dibrom-4-methylbenzolamin (0,0075 mol) in 1,3-Dioxan (5,0 ml) in einem verschlossenen Röhrchen unter Argon wurde 16 Stunden lang unter Rühren auf 160°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde am Rotationsverdampfer auf Kieselgel (2,0 g) eingeengt. Das Material wurde durch Flash-Chromatographie (Laufmittel 1:1 Hexan:CH2Cl2; unverdünntes CH2Cl2; 0,5%, 1% (10%NH4OH in CH3OH) in CH2Cl2) auf eine Reinheit von 90% aufgereinigt. Durch Umkristallisieren erhielt man 0,15 g (12,2%) 4-[[5-Chlor-4-[(2,6-dibrom-4-methylphenyl)-amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (Verb. 10; 95% rein).
  • Beispiel 2.B5
  • NaH (0,0075 mol; 60%ige Suspension in Öl) wurde zu einer Suspension von 2,4,6-Trimethylphenol (0,0075 mol) in 1,4-Dioxan (5 ml) in einem verschließbaren Röhrchen unter Argon gegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt, und Zwischenprodukt (4) (0,0025 mol) wurde zugesetzt. Das Röhrchen wurde verschlossen und die Reaktionsmischung wurde 15 Stunden lang auf 150°C erhitzt. Der Ansatz wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Nach Zugabe von Kieselgel (2,0 g) wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittelgradient: CH2Cl2:Hexan 9:1 bis zu 100:0; dann CH2Cl2:CH3OH:NH4OH 100:0:0 bis zu 97:2,7:0,3) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde getrocknet, wodurch man 0,73 g (80,2%) 4-[[5-Chlor-4-(2,4,6-trimethylphenoxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (Verb. 6) erhielt.
  • Beispiel 2.B6
  • NaH, 60%ige Suspension in Öl (0,003 mol) und 1-Methyl-2-pyrrolidinon (3 ml) wurden zu einer Suspension von 4-Hydroxy-3,5-dimethylbenzonitril (0,003 mol) in 1,4-Dioxan (3 ml) in einem verschließbaren Röhrchen unter Argon gegeben. Nach Ende der H2-Entwicklung wurde das Zwischenprodukt (11) (0,001 mol) zugegeben. Das Röhrchen wurde verschlossen und die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden lang auf 160°C erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in ein Becherglas gegeben und mit Methanol (20 ml) verdünnt. Wasser (200 ml) wurde tropfenweise zugesetzt. Die wäßrige Mischung wurde mit CH2Cl2/CH3OH 90/10 (3 × 300 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und auf Kieselgel (1 g) adsorbiert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH von 100/0/0 bis 98/1,8/0,2) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit heißem CH3CN verrieben, abfiltriert und dann getrocknet, wodurch man 0,20 g (47,6%) 4-[[5-Brom-4-(4-cyano-2,6-dimethylphenoxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (Verb. 17) erhielt.
  • Beispiel 2.B7
  • sZwischenprodukt 12 (0,00286 mol), 4-Cyano-2,6-dimethylanilin (0,00571 mol), 1 M HCl in Diethylether (0,00140 mol) und 1,4-Dioxan (8 ml) wurden unter Argon in ein Druckgefäß gegeben. Die Reaktionsmischung wurde in einem Ölbad unter einem Stickstoffstrom erhitzt, bis die gesamten Lösungsmittel abgedampft waren. 1-Methyl-2-pyrrolidinon (3 ml) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang auf 220–240°C erhitzt. Es wurde weitere 6 Stunden lang auf 210–220°C erhitzt. Der Rückstand wurde in 1,4-Dioxan gelöst, eingedampft, zwischen CH2Cl2 und 1 N Natronlauge verteilt und filtriert, und die organischen Phasen wurden mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Die gewünschte Verbindung wurde isoliert und durch präparative Umkehrphasenchromatographie auf gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 0,0165 g (1,1% nach dem Lyophilisieren) 4-[[4-Amino-5-chlor-6-[(4-cyano-2,6-dimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitriltrifluoracetat (1:1) (Verb. 19) erhielt.
  • Beispiel 2.B8
  • Eine Mischung von Zwischenprodukt (11) (0,0011 mol), 2,6-Dimethyl-4-(2-propyl)benzolamin (0,0011 mol), N,N,N',N'-Tetramethyl-1,8-naphthalindiamin (0,0022 mol) und 1 M HCl in Ether (2,3 ml) (0,0023 mol) in 1,4-Dioxan (25 ml) wurde unter Rühren 16 Stunden lang auf 95°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand wurde durch präparative Umkehrphasen-HPLC auf gereinigt. Die vereinigten, das gewünschte Material enthaltenden Fraktionen wurden lyophilisiert, wodurch man 0,23 g (48%)
    Figure 00980001
    (Verb.) erhielt; Schmp. 198–201°C
  • Beispiel 2.B9
  • N,N-Di(methylethyl)ethanamin (0,0024 mol) wurde zu 4-Amino-2,5-dimethyl-3,4-benzonitril (0,00219 mol) und 4-[[(5-Brom-4,6-dichlor)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (0,00218 mol) gegeben. Das Reaktionsvial wurde verschlossen und unter Rühren 1,5 Tage lang auf 155–160°C erhitzt. Die Probe wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Probe wurde einer Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2) unterzogen. Eine abschließende Aufreinigung durch präparative HPLC lieferte 0,05 g 4-[[5-Brom-4-chlor-6-[(4-cyano-2,6-dimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (5,0%); Schmp. 259–260°C.
  • Beispiel 2.B10
  • 2,4,6-Trimethylbenzolamin (0,0022 mol) und N,N-Di-(methylethyl)ethanamin (0,0024 mol) wurden nacheinander zu einer Lösung von und 4-[[(5-Brom-4,6-dichlor)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (0,00218 mol) in 1,4-Dioxan (10 ml) gegeben. Das Röhrchen wurde verschlossen und die Suspension wurde in einem Ölbad unter Rühren 90 Stunden lang auf 120–130°C erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Weiteres N,N-Di(methylethyl)ethanamin (15 ml) wurde zugesetzt, und die Probe wurde nochmals 64 Stunden lang auf 120–130°C erhitzt. Der Ansatz wurde 6 Tage lang auf 150°C erhitzt. Die Probe wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Probe wurde mit Essigsäureethylester verdünnt und mit kalter 1 M Natronlauge extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und eingeengt. Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2). Die Probe wurde weiter durch präparatorische HPLC auf gereinigt, wodurch man 0,53 g 4-[[5-Brom-4-chlor-6-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]-amino]benzonitril (54,9%) erhielt; Schmp. 220–221°C.
  • Beispiel 2.B11
  • Eine Mischung von 4-Aminobenzonitril (0,0043 mol) und
    Figure 00990001
    (0,0021 mol) in 1,4-Dioxan (30 ml) wurde 16 Stunden lang bei 100°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt. Der feste Rückstand wurde verrieben und der Rückstand wurde 16 Stunden lang im Vakuum bei 40°C getrocknet, wodurch man 0,452 g (55%)
    Figure 00990002
    erhielt; Schmp. > 300°C. Beispiel 2.B12
    Figure 00990003
    (0,00567 mol), 4-Aminobenzonitril (0,01163 mol) und 1-Methyl-2-pyrrolidinon (20 ml) wurden in ein Druckgefäß gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden lang auf 140°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und Acetonitril und Wasser wurden zugesetzt. Der auf diese Weise erhaltene Niederschlag wurde filtriert, und der Feststoff wurde aus Acetonitril umkristallisert, wodurch man 1,27 g 4-[[5-Brom-4-(4-cyano-2,6-dimethylphenoxy)-6-methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (52) erhielt; Schmp. 260–262°C.
  • Beispiel 2.B13
  • Zwischenprodukt (11) (0,001 mol) und 2,6-Dimethyl-4-aminobenzonitril (0,00473 mol) wurden zusammengegeben und unter Rühren 16 Stunden lang auf 150°C erhitzt. Die Probe wurde in CH3OH gelöst und auf Kieselgel (1 g) aufgedampft und mit 1:1 Hexane:CH2Cl2, 4:1 CH2Cl2:Hexane, und reinem CH2Cl2 (2 l) eluiert. Die gewünschten Fraktionen wurden eingedampft und der Rückstand wurde 16 Stunden lang bei 45°C im Vakuum getrocknet. Das auf diese Weise erhaltene wurde in CH2Cl2 in ein 4-ml-Vial überführt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 0,120 g 4-[[5-Brom-6-[(4-cyano-2,6-dimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (28,6) erhielt; Schmp. 277–280°C.
  • Beispiel 2.B14
  • 4-[[5-Brom-4-(4-cyano-2,6-dimethylphenoxy)-6-chlor-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (0,00250 mol) und NH3/1,4-Dioxan 0,5 M (0,015 mol) wurden in einem Druckgefäß 4 Tage lang auf 150°C erhitzt. Die Probe wurde 2 Tage lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Mischung wurde langsam mit Wasser versetzt, bis sich ein Niederschlag bildete. Die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt und filtriert. Der Feststoff wurde aus CH3CN umkristallisiert, wodurch man 0,58 g (Fraktion 1) erhielt. Das Filtrat wurde eingedampft (Fraktion 2). Beide Fraktionen wurden vereinigt und durch Säulenchroma tographie unter Verwendung von CH2Cl2 als Laufmittel auf gereinigt. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand der gewünschten Fraktion wurde aus CH3CN umkristallisiert, was 0,44 g 4-[[4-Amino-5-brom-6-(4-cyano-2,6-dimethylphenyloxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (40,5%) lieferte. Die Probe wurde 16 Stunden lang bei 0,2 mm Hg und 80°C getrocknet.
  • Beispiel 2.B15
  • 4-[[5-Brom-4-(4-cyano-2,6-dimethylphenoxy)-6-chlor-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (0,000660 mol), Tetrahydrofuran (1 ml) und 1-Pyrrolidinethanamin (0,00198 mol) wurden in ein Druckgefäß gegeben. Die Mischung wurde 16 Stunden lang auf 75°C erhitzt. CH2Cl2 wurde zugesetzt, die Mischung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Aufreinigung durch Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von 1:9 Methanol:Methylenchlorid als Laufmittel lieferte einen Feststoff, der wieder in CH3CN gelöst wurde. HCl/Diethylether 1,0 M (0,48 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde mit Eis gekühlt. Durch Filtrieren erhielt man 0,19 g 4-[[5-Brom-4-(4-cyano-2,6-dimethylphenoxy)-6-[(1-pyrrolidinyl)ethylamino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril-hydrochlorid (1:1) (50,6%); Schmp. 208–210°C.
  • Beispiel 2.B16
  • 4-[[5-Brom-4-(4-cyano-2,6-dimethylphenoxy)-6-chlor-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (0,00064 mol), Tetrahydrofuran (3 ml), O-Methylhydroxylamin (0,06 g), Tetrahydrofuran und 1 N Natronlauge (0,00067 mol) wurden in ein Druckgefäß gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur, dann 1 Tag lang bei 75°C, 1 Tag lang bei 90°C und 2 Tage lang bei 110°C gerührt. Tetrahydrofuran (4 ml) und 50%ige Natronlauge (0,00719 mol) wurden zu O-Methylhydroxylamin (0,60 g) gegeben. Die Flüssigkeit wurde in den Reaktionskolben dekantiert und die Reaktionsmischung wurde 3 Tage lang auf 110°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst, mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft.
  • Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH2Cl2/CH3OH 98/2) auf gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus CH3CN kristallisert, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,15 g 4-[[5-Brom-4-(4-cyano-2,6-dimethylphenoxy)-6-(methoxyamino)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (51%) erhielt; Schmp. 185–186°C. Die Probe wurde getrocknet (0,2 mm Hg, 80°C, 16 Stunden).
  • Beispiel 2.B17
    • a) n-Butyllithium (2,0 1, 0,005 mol) wurde zu einer bei 0°C gerührten Lösung von 1-(Methylethyl)-2-propanamin (0,70 ml, 0,005 mol) und Tetrahydrofuran (300 ml) gegeben. Nach 30minütigem Rühren unter Kühlen wurde Verbindung (17) (0,005 mol) zugesetzt. Die auf diese Weise erhaltene Mischung wurde 30 min unter Kühlen gerührt und dann mit Bromessigsäure-1,1-dimethylethylester (1,5 ml, 10 mmol) versetzt, und die Temperatur wurde auf Raumtemperatur ansteigen gelassen und der Ansatz wurde drei lang gerührt. In einem anderen Kolben wurde n-Butyllithium (2,0 ml, 5 mmol) zu einer bei 0°C gerührten Lösung von 1-(Methylethyl)-2-propanamin (0,70 ml, 5 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) gegeben und 30 min reagieren gelassen, worauf die Mischung zu dem Raumtemperaturansatz gegeben wurde. Diese Vorschrift wurde wiederholt. Nach Quenchen mit 0,5 ml H2O wurde die Probe am Rotationsverdampfer auf Kieselgel eingeengt und durch Flash-Chromatographie (unter Verwendung von 0, 10, 20% Essigsäureethylester in Hexan als Laufmittel) auf gereinigt, wodurch man
      Figure 01030001
      als einen weißen Feststoff erhielt, Schmp. 195–197°C.
    • b) Eine Suspension von Verbindung (17) in 40 ml N,N-Dimethylformamid wurde mit 0,24 g NaH versetzt. Die aufschäumende Mischung wurde 90 lang gerührt. Eine Lösung von 1,4-Dichlor-1,4-butandion in 10 ml N,N-Dimethylformamid wurde zubereitet und in einem Eisbad gekühlt. Die von Verbindung (17) hergestellte Mischung wurde zu der kalten Lösung von 1-(Methylethyl)-1-propanamin gegeben und unter Rühren über 42 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Weitere 0,24 g NaH wurden zugesetzt, und der Ansatz wurde 3 Tage lang gerührt und mit Ether verdünnt und auf Eis gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert. Das 2-phasige Filtrat wurde abgetrennt und die saure wäßrige Fraktion wurde noch zweimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherfraktionen wurden mit kleinen Portionen destilliertem Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen. Präparative Umkehrphasen-HPLC mit sofortigem Kühlen zum Lyophilisieren der entsprechenden Fraktionen lieferte 0,07 g an
      Figure 01030002
      (7,8%); Schmp. 232–233°C.
    • c) 60%iges NaH und Tetrahydrofuran wurden unter Argon in einen Kolben gegeben. Der Ansatz wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt und mit Verbindung (17) ver setzt. Nach 1 Stunde wurde Ethylcarbonochloridat zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde weitere 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde teilweise in Dimethylsulfoxid gelöst und filtriert. Das Filtrat wurde durch Umkehrphasenchromatographie aufgereinigt und lyophilisiert, wodurch man 0,47 g (18%)
      Figure 01040001
      erhielt.
    • d) Eine Mischung von 4-[[5-Amino-4-(4-cyano-2,6-dimethylphenoxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (0,00147 mol) in Essigsäureanhydrid (10 ml) und 2-Propanon (10 ml) wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann auf 55°C erhitzt und mit weiterem Essigsäureanhydrid (3 ml) versetzt. Die Mischung wurde nach 18 Stunden vom Heizbad genommen und 6 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Probe wurde am Rotationsverdampfer zu einem Feststoff eingeengt. Aufreinigung durch Säulenchromatographie (unter Verwendung von 0, 0,5, 1, 1,5, 2% (10% NH4OH in CH3OH) in Methylenchlorid als Laufmittel) lieferte
      Figure 01040002
      ; Schmp. 290–295°C.
  • Der Feststoff wurde 16 Stunden lang bei 60°C im Vakuum getrocknet.
  • Beispiel 2.B18
  • Eine Mischung von 4-[[4-(4-Cyano-2,6-dimethylphenoxy)-5-nitro-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (0,0005 mol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde über Nacht mit Pd/C 10% (0,100 g) als Katalysator hydriert. Nach Ende der H2-Aufnahme (3 Äquiv.; 0,0015 mol) wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und 16 Stunden lang bei 40°C im Vakuum getrocknet, wodurch man 0,15 g 4-[[5-Amino-4-(4-cyano-2,6-dimethylphenoxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (84%) erhielt; Schmp. > 300°C.
  • Beispiel 2.B19
  • 4-[[4-[(2,4,6-Trimethylphenyl)amino]-5-nitro-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (0,001 mol), Pd/C 10% (0,025 g), Ethanol (20 ml) und Hydrazin (0,030 mol) wurden unter Bildung einer Aufschlämmung zusammengegeben und 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) und Methanol (1 ml) aufgenommen. Eine zweite Portion Hydrazin (0,5 g) wurde zugesetzt, und der Ansatz wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Eine dritte Portion Hydrazin (0,5 ml) wurde zugegeben, und der Ansatz wurde zusätzliche 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Probe wurde am Rotationsverdampfer auf Kieselgel (1 g) eingeengt und durch Flash-Chromatographie (Laufmittel: 0,5, 1,2% 10% (NH4OH in CH3OH) in CH2Cl2) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden durch präparative HPLC auf gereinigt, wodurch man 0,24 g 4-[[5-Amino-4-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]-amino]benzonitril (70%) erhielt; Schmp. 224–225°C.
  • Beispiel 2.B20
  • Verbindung (3) (0,001 mol), Trimethylsilancarbonsäurenitril (0,0012 mol), Pd(PPh3)2Cl2 (0,020 g), CuI (0,010 g) und CF3COOH/H2O (3 ml) wurden in einem verschlossenen Röhrchen zusammengegeben und 10 Stunden lang auf 110°C erhitzt. Zweite Portionen der Katalysatoren Pd(PPh3)2Cl2 (0,020 g) und CuI (0,010 g) sowie CF3COOH/H2O (3 ml) wurden zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 10 Stunden lang bei 110°C gerührt. Das Material wurde am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Umkehrphasen-HPLC aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden eingeengt und durch präparative Umkehrphasen-HPLC aufgereinigt und mit einem N2-Strom und dann 16 Stunden lang im Vakuum bei 40°C getrocknet. Ausbeute: 0,011 g 4-[[5-Ethinyl-4-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]-benzonitril; Schmp. 165–175°C.
  • Beispiel 2.B21
  • Verbindung (3) (0,000906 mol), Tributylphenylstannan (0,000906 mol), Pd(PPh3)4 (0,002718 mol) und 1,4-Dioxan (3 ml) wurden in einem verschlossenen Röhrchen unter N2 zusammengegeben und 16 Stunden lang auf 110°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Die Probe wurde durch präparative Umkehrphasen-HPLC aufgereinigt und dann unter einem Ar-Strom getrocknet. Trocknen im Vakuum lieferte 0,0845 g an oder 4-[[5-Phenyl-4-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; Schmp. 209–214°C.
  • Beispiel 2.B22
  • Verbindung (3) (0,001 mol), Tetraethenylstannan (0,22 ml), 1,4-Dioxan (2 ml) und Pd(PPh3)4 (0,112 g) wurden in einem verschlossenen Röhrchen unter Ar zusammengegeben. Die Mischung wurde 16 Stunden lang unter Rühren auf 100°C erhitzt. Weiteres Tetraethenylstannan und Pd(PPh3)4 wurden zugesetzt. Der Ansatz wurde unter Ar gegeben, gerührt und erhitzt. Der Ansatz wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und durch präparative HPLC aufgereinigt. Das Material wurde mit einem N2-Strom getrocknet und 4 Stunden lang bei 60°C im Vakuum getrocknet, wodurch man 0,422 g 4-[[5-Ethenyl-4-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril erhielt; Schmp. 237–242°C.
  • Beispiel 2.B23
  • Verbindung (3) (0,001225 mol), CuCN (0,01470 mol) und N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurden in einem verschlossenen Röhrchen unter Argon zusammengegeben und dann unter Rühren 16 Stunden lang auf 160°C erhitzt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Laufmittel: CH2Cl2/Hexan 1/1, dann reines CH2Cl2) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde bei Raumtemperatur mit CH2Cl2 verrieben. Der Feststoff wurde getrocknet (Vakuum, 40°C, 24Stunden, wodurch man 0,0864 g
    Figure 01070001
    (24%) erhielt; Schmp. 254–259°C.
  • In den Tabellen 2, 3, 4 und 5 sind Verbindungen der Formel (I-B) aufgelistet, die analog einem der obigen Beispiele hergestellt wurden.
  • Tabelle 2
    Figure 01070002
  • Tabelle 3
    Figure 01080001
  • Figure 01090001
  • Tabelle 4
    Figure 01100001
  • Tabelle 5
    Figure 01100002
  • 2.C. Pharmakologisches Beispiel
  • Beispiel 2.C.1
  • Der gleiche Test wie oben für die Verbindungen der Formel (I-A) (Beispiel 1.C.1) beschrieben wurde zur in vitro-Bewertung der Anti-HIV-Mittel der Formel (I-B) verwendet. Es wurde gezeigt, daß die Verbindungen der Formel (I-B) HIV-1 wirksam inhibieren. Einzelne IC50-, CC50- und SI-Werte von Verbindungen der Formel (I-B) sind unten in Tabelle 6 aufgelistet.
  • Tabelle 6
    Figure 01100003
  • Figure 01110001
  • 3. Verbindungen der Formel (I-C)
  • Im folgenden bedeutet der Ausdruck 'RT' Raumtemperatur, 'THF' bedeutet Tetrahydrofuran und 'EtOAc' bedeutet Essigsäureethylester.
  • 3.A. Darstellung der Zwischenprodukte
  • Beispiel 3.A1
  • Das Ausgangsmaterial 2,4-Dichlor-1,3,5-triazin wurde in 34,8%iger Ausbeute nach der Methode aus Synthesis 1981, 907, hergestellt. Unter kräftigem Rühren wurde eine Lösung von 2,4-Dichlor-1,3,5-triazin (0,0238 mol) in 1,4-Dioxan (120 ml) hergestellt. 4-Aminobenzonitril (0,0240 mol) wurde in einer Portion zugesetzt, was eine Suspension ergab. N,N-Bis(1-methylethyl)ethanamin (0,0241 mol) wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 48 Stunden lang bei RT gerührt. Der Ansatz wurde im Vakuum zu einem zähflüssigen orangefarbenen Sirup eingeengt, der in EtOAc gelöst und mit kalter 1 M Natronlauge behandelt wurde. Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden mit EtOAc rückextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde eingedampft, was 5,27 g eines gelben Pulvers lieferte, das einer Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: 100% CH2Cl2 bis 90:10 CH2Cl2/Et2O) unterzogen wurde. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, was 3,87 g eines schmutzigweißen Feststoffs lieferte, der aus CH3CN umkristallisiert, abfiltriert und getrocknet wurde, wodurch man 3,57 g (64,8%) 4-[(4-Chlor-1,3,5-triazin-2-yl)amino]benzonitril (Zwischenprodukt 1) erhielt.
  • 3.B. Darstellung der Endprodukte
  • Beispiel 3.B.1
  • Zwischenprodukt (1) (0,00160 mol) wurde durch Rühren in 1,4-Dioxan (10 ml) teilweise in Lösung gebracht. 2,4,6-Trimethylbenzolamin (0,00164 mol) und N,N-Bis(1-methylethyl)ethanamin (0,00164 mol) wurden nacheinander zugegeben, und die auf diese Weise erhaltene Suspension wurde unter Rühren auf Rückfluß erhitzt. Bei 40–50°C wurde die Mischung klar. Nach 4,5 Tagen unter Rückfluß wurde der Ansatz auf RT abgekühlt, mit Et2O verdünnt und mit kalter 1 M Natronlauge verdünnt. EtOAc wurde zugesetzt, um das gesamte Material zwischen den beiden Phasen in Lösung zu bringen. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit kalter 1 M Natronlauge extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Fraktionen wurden mit EtOAc gewaschen, wobei festes NaOH zugesetzt wurde, um den pH-Wert auf > 10 einzustellen. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4) und filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, wodurch man 0,60 g eines braunen wachsartigen Feststoffs erhielt. Diese Fraktion wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: 100% CH2Cl2 bis 80:20 CH2Cl2/Et2O) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft was 0,40 g eines weißen, wachsartigen Feststoffs lieferte, der aus CH3CN umkristallisiert wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,24 g (45,4%) 4-[[4-[(2,4,6-Trimethylphenyl)-amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (Verbindung 1) erhielt.
  • Beispiel 3.B.2
  • NaH (0,0025 mol) und THF (5 ml) wurden in einen mit einem Zugabetrichter versehenen Kolben gegeben. Im Verlauf von 15 Minuten wurde eine Lösung von 2,4,6-Trimethylphenol (0,00206 mol) in THF (15 ml) unter Rühren zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 45 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Zwischenprodukt (1) (0,00203 mol) wurde in einer Portion zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 Tage lang gerührt. Der Ansatz wurde gequencht, indem man ihn auf Eis (75 ml) goß. Beim Schmelzen bildete sich eine kleine Menge an Niederschlag. Die Mischung wurde mit Et2O und EtOAc versetzt, und die Fraktionen wurden getrennt. Der pH-Wert der wäßrigen Fraktion wurde durch Versetzen mit festem NaOH auf > 10 eingestellt, und es wurde mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit kalter 1 M Natronlauge behandelt. Die organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet. Einengen im Vakuum liefert 0,65 g eines weißen Pulvers. Diese Fraktion wurde aus CH3CN umkristallisiert, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,50 g (74,4) 4-[[4-(2,4,6-Trimethylphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (Verbindung 2) erhielt.
  • Beispiel 3.B.3
  • Zwischenprodukt (1) (0,00203 mol) und 1,4-Dioxan (15 ml) wurden in einen Kolben gegeben und gerührt. 2,4,6-Trimethylbenzolthiol (0,00204 mol) und N,N-Bis(1-methylethyl)ethanamin (0,00207 mol) wurden nacheinander zugegeben und es wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach einer Stunde Rühren wurde THF (10 ml) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 64 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und auf RT abgekühlt. Die Reaktionsmischung wurde mit EtOAc verdünnt und mit kalter 1 M Natronlauge behandelt. Die wäßrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert, wobei der pH-Wert durch Zugabe von festem NaOH auf > 10 gehalten wurde. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und eingeengt, was 0,75 g eines gelben Pulvers lieferte. Der Rückstand wurde aus CH3CN kristallisiert, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,64 g (90,7%) 4-[[4-[(2,4,6-trimethylphenyl)thio]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril (Verbindung 3) erhielt.
  • In Tabelle 7 sind die Verbindungen der Formel (I-C) aufgelistet, die gemäß einem der obigen Beispiele dargestellt wurden.
  • Tabelle 7
    Figure 01140001
  • 3.C. Pharmakologisches Beispiel
  • Beispiel 3.C.1
  • Der gleiche Test wie oben für die Verbindungen der Formel (I-A) (Beispiel 1.C.1) beschrieben wurde zur in vitro-Bewertung der Anti-HIV-Mittel der Formel (I-C) verwendet. Es wurde gezeigt, daß die Verbindungen der Formel (I-C) HIV-1 wirksam inhibieren. Einzelne IC50-, CC50- und SI-Werte von Verbindungen der Formel (I-C) sind unten in Tabelle 8 aufgelistet.
  • Tabelle 8
    Figure 01150001
  • 4. Herstellung der Partikel der vorliegenden Erfindung
  • 8 g der Verbindung 17 der Formel (I-A) und 12 g Hydroxypropylmethylcellulose 2910 5 mPa·s (HPMC 2910 5 mPa·s) wurden gemischt, bis die Mischung homogen war. Die Mischung wurde in einen Gimac-Einschneckenextruder L/D 24:1 mit den folgenden Betriebsparametern gegeben: die Schneckendrehzahl betrug 30 Umdrehungen pro Minute, die Temperatur lag im Bereich von 70°C bis 235°C. Die Ausbeute betrug 17 g (85%). Das Schmelzextrudat wurde gemahlen und Fraktionen mit einer Teilchengröße unter 150 μm (Bedingung I in Punkt 6) und zwischen 500 und 850 μm (Bedingung II in Punkt 6) wurden gesammelt.
  • 5. Thermische Stabilität der antiviralen Verbindung im Schmelzextrudat
  • Die thermische Stabilität der Verbindung 17 der Formel (I-A) nach der Schmelzextrusion wurde durch HPLC (Hochleistungsflüssigkeitschromatographie) bestimmt. Eine Zersetzung der antiviralen Verbindung konnte nicht festgestellt werden, was die thermische Stabilität dieser Verbindung nach der Schmelzextrusion bestätigt.
  • 6. Auflösungsstudie
  • Mit den unter Punkt 4 beschriebenen Schmelzextrudatfraktionen wurden in-vitro-Auflösungsstudien angestellt. Jeweils 375 mg der einzelnen Fraktionen wurden direkt in das Auflösungsmedium gegeben. Die Fraktion mit einer Teilchengröße zwischen 500 und 850 μm wurde auch in eine Gelatinekapsel Nr. 0 EL gefüllt, die dann zum Auflösungsmedium gegeben (III) wurde. Bei dem Auflösungsmedium handelte es sich um 900 ml 0,1 N HCl mit einer Temperatur von 37°C in Apparat 2 (USP 23, <711> Dissolution, S. 1791–1793) (Blattrührer, 100 U/min). Die Konzentration des im Testmedium gelösten Wirkstoffs Verbindung 17 der Formel (I-A) wurde bestimmt, indem man zum angegebenen Zeitpunkt eine 3-ml-Probe entnahm, die Probe über einen Millex-LCR-Filter filterte, ihre Extinktion bei 286 nm bestimmte und daraus ihre Konzentration berechnete.
  • Man erhielt die folgenden Ergebnisse:
    Figure 01160001
    • I:
    Verbindung 17 der Formel (I-A): HPMC 2910 5 mPa·s (1:1,5 (w/w)); Fraktion mit einer Teilchengröße unter 150 μm
    II:
    Verbindung 17 der Formel (I-A): HPMC 2910 5 mPa·s (1:1,5 (w/w)); Fraktion mit einer Teilchengröße zwischen 500 und 850 μm
    III:
    Verbindung 17 der Formel (I-A): HPMC 2910 5 mPa·s (1:1,5 (w/w)); Fraktion mit einer Teilchengröße zwischen 500 und 850 μm, abgefüllt in eine Gelatinekapsel Nr. 0 EL
  • Aus der in-vitro-Auflösungsstudie der Schmelzextrudatfraktionen und der in eine Gelatinekapsel gefüllten Fraktion geht hervor, daß die Arzneimittelfreisetzung nach 60 Minuten wenigstens 85% erreicht hatte.

Claims (67)

  1. Partikel, bestehend aus einer festen Dispersion enthaltend (a) eine Verbindung der Formel
    Figure 01170001
    ein N-Oxid, ein pharmazeutisch unbedenkliches Additionssalz oder eine stereochemisch isomere Form davon, wobei Y für CR5 oder N steht; A für CH, CR4 oder N steht; n für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht; Q für -NR1R2 steht oder, wenn Y für CR5 steht, auch für Wasserstoff stehen kann; R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-12-Alkyl, C1-12-Alkyloxy, C1-12-Alkylcarbonyl, C1-12-Alkyloxycarbonyl, Aryl, Amino, Mono- oder Di(C1-12-alkyl)amino, Mono- oder Di(C1-12-alkyl)aminocarbonyl, wobei die oben erwähnten C1-12-Alkylgruppen jeweils gegebenenfalls und jeweils individuell durch einen oder zwei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C1-6-alkyloxy, Carboxyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Cyano, Amino, Imino, Aminocarbonyl, Aminocarbonylamino, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino, Aryl und Het substituiert sein können; oder R1 und R2 zusammen Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Azido oder Mono- oder Di(C1-12-alkyl)amino-C1-4-alkyliden bilden können; R3 für Wasserstoff, Aryl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl oder durch C1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C1-6-Alkyl steht; und die Reste R4 jeweils unabhängig voneinander für Hydroxy, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Aminocarbonyl, Nitro, Amino, Trihalogenmethyl oder Trihalogenmethyloxy stehen oder, wenn Y für CR5 steht, auch für durch Cyano oder Aminocarbonyl substituiertes C1-6-Alkyl stehen können; R5 für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl steht; L für -X1-R6 oder -X2-Alk-R7 steht, wobei R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander für Phenyl oder durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Formyl, Cyano, Nitro, Amino und Trifluormethyl substituiertes Phenyl stehen; oder, wenn Y für CR5 steht, R6 und R7 auch aus durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Aminocarbonyl, Trihalogenmethyloxy und Trihalogenmethyl substituiertem Phenyl ausgewählt sein können; oder, wenn Y für N steht, R6 und R7 auch aus Indanyl oder Indolyl ausgewählt sein können, wobei Indanyl bzw. Indolyl jeweils durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Formyl, Cyano, Nitro, Amino und Trifluormethyl substituiert sein können; X1 und X2 unabhängig voneinander für -NR3-, -NH- -NH-, -N=N-, -O-, -S-, -S(=O)- oder -S(=O)2- stehen; Alk für C1-4-Alkandiyl steht; oder, wenn Y für CR5 steht, L auch aus C1-10-Alkyl, C3-10-Alkenyl, C3-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl oder durch einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus C3-7-Cycloalkyl, Indanyl, Indolyl und Phenyl substituiertes C1-10-Alkyl ausgewählt sein kann, wobei Phenyl, Indanyl und Indolyl durch einen, zwei, drei, vier oder, falls möglich, fünf jeweils unabhängig voneinander aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Aminocarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Formyl, Nitro, Amino, Trihalogenmethyl, Trihalogenmethyloxy und C1-6-Alkylcarbonyl ausgewählte Substituenten substituiert sein können; Aryl für Phenyl oder durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Nitro und Trifluormethyl substituiertes Phenyl steht; Het für einen aliphatischen oder aromatischen heterocyclischen Rest steht; wobei der aliphatische heterocyclische Rest aus Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Tetrahydrofuranyl und Tetrahydrothienyl ausgewählt ist, wobei der aliphatische heterocyclische Rest jeweils gegebenenfalls durch eine Oxogruppe substituiert sein kann; und wobei der aromatische heterocyclische Rest aus Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl ausgewählt ist, wobei der aromatische heterocyclische Rest jeweils gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert sein kann; oder eine Verbindung der Formel
    Figure 01200001
    ein N-Oxid, ein pharmazeutisch unbedenkliches Additionssalz, ein quaternäres Amin oder eine stereochemisch isomere Form davon, wobei -b1=b2-C(R2a)=b3-b4= für einen bivalenten Rest der Formel -CH=CH-C(R2a)=CH-CH= (b-1); -N=CH-C(R2a)=CH-CH= (b-2); -CH=N-C(R2a)=CH-CH= (b-3); -N=CH-C(R2a)=N-CH= (b-4); -N=CH-C(R2a)=CH-N= (b-5); -CH=N-C(R2a)=N-CH= (b-6); -N=N-C(R2a)=CH-CH= (b-7)steht; q für 0,1,2 steht; oder falls möglich, q für 3 oder 4 steht; R1 für Wasserstoff, Aryl, Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl oder durch Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl oder C1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C1-6-Alkyl steht; R2a für Cyano, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(methyl)aminocarbonyl, durch Cyano, Aminocarbonyl oder Mono- oder Di(methyl)aminocarbonyl substituiertes C1-6-Alkyl, durch Cyano substituiertes C2-6-Alkenyl oder durch Cyano substituiertes C2-6-Alkinyl steht; die Reste R2 jeweils unabhängig voneinander für Hydroxy, Halogen, gegebenenfalls durch Cyano oder -C(=O)R6 substituiertes C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Cyano substituiertes C2-6-Alkenyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Cyano substituiertes C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Cyano, Nitro, Amino, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino, Polyhalogenmethyl, Polyhalogenmethyloxy, Polyhalogenmethylthio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 oder einen Rest der Formel
    Figure 01210001
    stehen, wobei die Reste A jeweils unabhängig voneinander für N, CH oder CR6 stehen; B für NH, O, S oder NR6 steht; p für 1 oder 2 steht; und R6 für Methyl, Amino, Mono- oder Dimethylamino oder Polyhalogenmethyl steht; L für C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, oder C3-7-Cycloalkyl steht, wobei die aliphatischen Gruppen jeweils durch einen oder zwei Substituenten substituiert sein können, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus – C3-7-Cycloalkyl, – Indolyl oder Isoindolyl, jeweils gegebenenfalls substituiert durch einen, zwei, drei oder vier Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Aminocarbonyl, Nitro, Amino, Polyhalogenmethyl, Polyhalogenmethyloxy und C1-6-Alkylcarbonyl, – Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl, wobei die aromatischen Ringe jeweils gegebenenfalls durch einen, zwei, drei, vier oder fünf jeweils unabhängig voneinander aus den für R2 definierten Substituenten ausgewählte Substituenten substituiert sein können; oder L für -X-R3 steht, wobei R3 für Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl steht, wobei die aromatischen Ringe jeweils gegebenenfalls durch einen, zwei, drei, vier oder fünf jeweils unabhängig voneinander aus den für R2 definierten Substituenten ausgewählte Substituenten substituiert sein können; und X für -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)- oder -S(=O)2- steht; Q für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Halogen, Polyhalogen-C1-6-alkyl oder -NR4R5 steht; und R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-12-Alkyl, C1-12-Alkyloxy, C1-12-Alkylcarbonyl, C1-12-Alkyloxycarbonyl, Aryl, Amino, Mono- oder Di(C1-12-alkyl)amino, Mono- oder Di(C1-12-alkyl)aminocarbonyl, wobei die oben erwähnten C1-12-Alkylgruppen jeweils gegebenenfalls und jeweils individuell durch einen oder zwei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C1-6-alkyloxy, Carboxyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Cyano, Amino, Imino, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino, Polyhalogenmethyl, Polyhalogenmethyloxy, Polyhalogenmethylthio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, Aryl und Het substituiert sein können; oder R4 und R5 zusammen Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Azido oder Mono- oder Di(C1-12-alkyl)amino-C1-4-alkyliden bilden können; Y für Hydroxy, Halogen, C3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiertes C2-6-Alkenyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiertes C2-6-Alkinyl, durch Cyano oder -C(=O)R6 substituiertes C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Cyano, Nitro, Amino, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino, Polyhalogenmethyl, Polyhalogenmethyloxy, Polyhalogenmethylthio, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 oder Aryl steht; Aryl für Phenyl oder durch einen, zwei, drei, vier oder fünf jeweils unabhängig voneinander aus Halogen, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Nitro, Polyhalogen-C1-6-alkyl und Polyhalogen-C1-6-alkyloxy ausgewählte Substituenten substituiertes Phenyl steht; Het für einen aliphatischen oder aromatischen heterocyclischen Rest steht; wobei der aliphatische heterocyclische Rest aus Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Tetrahydrofuranyl und Tetrahydrothienyl ausgewählt ist, wobei der aliphatische heterocyclische Rest jeweils gegebenenfalls durch eine Oxogruppe substituiert sein kann; und wobei der aromatische heterocyclische Rest aus Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl ausgewählt ist, wobei der aromatische heterocyclische Rest jeweils gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert sein kann; oder eine Verbindung der Formel
    Figure 01230001
    ein N-Oxid, ein pharmazeutisch unbedenkliches Additionssalz, ein quaternäres Amin oder eine stereochemisch isomere Form davon, wobei -a1=a2-a3=a4- für einen bivalenten Rest der Formel -CH=CH-CH=CH- (a-1); -N=CH-CH=CH- (a-2); -N=CH-N=CH- (a-3); -N=CH-CH=N- (a-4); -N=N-CH=CH- (a-5)steht; n für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht; und, wenn -a1=a2-a3=a4- für (a-1) steht, n auch für 5 stehen kann; R1 für Wasserstoff, Aryl, Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl oder durch Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl oder C1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C1-6-Alkyl steht; und die Reste R2 jeweils unabhängig voneinander für Hydroxy, Halogen, gegebenenfalls durch Cyano oder -C(=O)R4 substituiertes C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Cyano substituiertes C2-6-Alkenyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Cyano substituiertes C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Cyano, Nitro, Amino, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino, Polyhalogenmethyl, Polyhalogenmethyloxy, Polyhalogenmethylthio, -S(=O)pR4, -NH-S(=O)pR4, -C(=O)R4, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R4, -C(=NH)R4 oder einen Rest der Formel
    Figure 01240001
    stehen, wobei die Reste A jeweils unabhängig voneinander für N, CH oder CR4 stehen; B für NH, O, S oder NR4 steht; p für 1 oder 2 steht; und R4 für Methyl, Amino, Mono- oder Dimethylamino oder Polyhalogenmethyl steht; L für C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, oder C3-7-Cycloalkyl steht, wobei die aliphatischen Gruppen jeweils durch einen oder zwei Substituenten substituiert sein können, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus – C3-7-Cycloalkyl, – Indolyl oder Isoindolyl, jeweils gegebenenfalls substituiert durch einen, zwei, drei oder vier Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Aminocarbonyl, Nitro, Amino, Polyhalogenmethyl, Polyhalogenmethyloxy und C1-6-Alkylcarbonyl, – Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl, wobei die aromatischen Ringe jeweils gegebenenfalls durch einen, zwei, drei, vier oder fünf jeweils unabhängig voneinander aus den für R2 definierten Substituenten ausgewählte Substituenten substituiert sein können; oder L für -X-R3 steht, wobei R3 für Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl steht, wobei die aromatischen Ringe jeweils gegebenenfalls durch einen, zwei, drei, vier oder fünf jeweils unabhängig voneinander aus den für R2 definierten Substituenten ausgewählte Substituenten substituiert sein können; und X für -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)- oder -S(=O)2- steht; Aryl für Phenyl oder durch einen, zwei, drei, vier oder fünf jeweils unabhängig voneinander aus Halogen, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Nitro, Polyhalogen-C1-6-alkyl und Polyhalogen-C1-6-alkyloxy ausgewählte Substituenten substituiertes Phenyl steht; mit der Maßgabe, daß Verbindungen, in denen – L für C1-3-Alkyl steht; R1 aus Wasserstoff, Ethyl und Methyl ausgewählt ist; -a1=a2-a3=a4- für einen bivalenten Rest der Formel (a-1) steht; n für 0 oder 1 steht und R2 aus Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Ethyloxy und Nitro ausgewählt ist; oder – L für -X-R3 steht, X für -NH- steht; R1 für Wasserstoff steht; -a1=a2-a3=a4- für einen bivalenten Rest der Formel (a-1) steht; n für 0 oder 1 steht und R2 aus Chlor, Methyl, Methyloxy, Cyano, Amino und Nitro ausgewählt ist und R3 für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch einen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Methyl, Methyloxy, Cyano, Amino und Nitro substituiert ist; und die Verbindungen – N,N'-Dipyridinyl-(1,3,5)-triazin-2,4-diamin; – (4-Chlorphenyl)-(4-(1-(4-isobutylphenyl)ethyl)-(1,3,5)-triazin-2-yl)amin ausgeschlossen sind; und (b) einen oder mehrere pharmazeutisch unbedenkliche wasserlösliche Polymere.
  2. Partikel nach Anspruch 1, enthaltend eine wie in Anspruch 1 definierte Verbindung der Formel (I-A).
  3. Partikel nach Anspruch 2, wobei es sich bei der Verbindung der Formel (I-A) um eine Verbindung handelt, in welcher Y für CR5 oder N steht; A für CH, CR4 oder N steht; n für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht; Q für -NR1R2 steht; R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-12-Alkyl, C1-12-Alkyloxy, C1-12-Alkylcarbonyl, C1-12-Alkyloxycarbonyl, Aryl, Amino, Mono- oder Di(C1-12-alkyl)amino, Mono- oder Di(C1-12-alkyl)aminocarbonyl, wobei die oben erwähnten C1-12-Alkylgruppen jeweils gegebenenfalls und jeweils individuell durch einen oder zwei jeweils unabhängig voneinander aus Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Hydroxy-C1-6-alkyloxy, Carboxyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Cyano, Amino, Imino, Aminocarbonyl, Aminocarbonylamino, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino, Aryl und Het ausgewählte Substituenten substituiert sein können; oder R1 oder R2 zusammen Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Azido oder Mono- oder Di(C1-12-alkyl)amino-C1-4-alkyliden bilden; R3 für Wasserstoff, Aryl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl oder durch C1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C1-6-Alkyl steht; die Reste R4 jeweils unabhängig voneinander für Hydroxy, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Aminocarbonyl, Nitro, Amino, Trihalogenmethyl oder Trihalogenmethyloxy stehen; R5 für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl steht; L für -X1-R6 oder -X2-Alk-R7 steht, wobei R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander für Phenyl oder durch einen, zwei, drei, vier oder fünf jeweils unabhängig voneinander aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Formyl, Cyano, Nitro, Amino und Trifluormethyl ausgewählte Substituenten substituiertes Phenyl stehen; X1 und X2 jeweils unabhängig voneinander für -NR3-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -S-, -S(=O)- oder -S(=O)2- stehen, und Alk für C1-4-Alkandiyl steht; Aryl für Phenyl oder durch einen, zwei, drei, vier oder fünf jeweils unabhängig voneinander aus Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Nitro und Trifluormethyl ausgewählte Substituenten substituiertes Phenyl steht; Het für einen aliphatischen oder aromatischen heterocyclischen Rest steht; wobei der aliphatische heterocyclische Rest aus Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Tetrahydrofuranyl und Tetrahydrothienyl ausgewählt ist, wobei der aliphatische heterocyclische Rest jeweils gegebenenfalls durch eine Oxogruppe substituiert sein kann; und wobei der aromatische heterocyclische Rest aus Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl ausgewählt ist, wobei der aromatische heterocyclische Rest jeweils gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert sein kann.
  4. Partikel nach Anspruch 2, wobei die Verbindung der Formel (I-A) ausgewählt ist aus 4[[4-Amino-6-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 6-[[2,6-Dichlorphenyl)methyl]-N2-(4-fluorphenyl)-2,4-pyrimidindiamin; 4-[[4-[(2,4-Dichlorphenyl)methyl]-6-[(4-hydroxybutyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-6-[(3-hydroxypropyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; N-[2-[(4-Cyanophenyl)amino]-6-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-4-pyrimidinyl]-acetamid; N-[2-[(4-Cyanophenyl)amino]-6-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-4-pyrimidinyl]-butanamid; 4-[[2-Amino-6-(2,6-dichlorphenoxy)-4-pyrimidinyl]-amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-6-[(2-hydroxy-2-phenylethyl)amino]-2-pyrimidindyl]amino]benzonitril; 4-[[2,6-Dichlorphenyl)methyl]-6-[[3-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)propyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]-benzonitril 4-[[4-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-6-[[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]-benzonitrilmonohydrochlorid; 4-[[4-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-6-[(2,3-dihydroxypropyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-6-(hydroxyamino)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-(2-Cyanoethyl)amino]-6-[(2,6-dichlorphenyl)-methyl]-2-pyrimidinyl]-amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-6-[[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-Amino-6-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-5-methyl-2-pyrimidinyl]amino]-benzonitril; N2-(4-Bromphenyl)-6-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-5-methyl-2,4-pyrimidindiamin; 4-[[4-[(2,4,6-Trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[2-[(2,4,6-Trimethylphenyl)amino]-4-pyrimidinyl)amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,6-Dimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]-amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,4,6-Trimethylphenoxy)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,6-Dichlorphenyl)thio]-2-pyrimidinyl]-amino]benzonitril; 4-[[4-[[2,6-Dibrom-4-(1-methylethyl)phenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[[2,6-Dichlor-4-(trifluormethyl)phenyl]-amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,4-Dichlor-6-methylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[2-[(Cyanophenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]-3,5-dimethylbenzonitril; 4-[[4-[2,4-Dibrom-6-fluorphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-Amino-6-[(2,6-dichlorphenyl)methyl]-5-methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzolacetonitril; 4-[[4-[Methyl-(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,4,6-Trichlorphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,4,6-Trimethylphenyl)thio]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,4,6-Trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-Amino-6-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[2-Amino-6-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-(2-Brom-4-chlor-6-methylphenoxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(4-Chlor-2,6-dimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 3,5-Dichlor-4-[[2-[(4-cyanophenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[[2,6-Dichlor-4-(trifluormethoxy)phenyl]-amino-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,4-Dibrom-3,6-dichlorphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,6-Dibrom-4-propylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,4,6-Trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzamid; 4-[[4-[(4-(1,1-Dimethylethyl)-2,6-dimethylphenyl)-amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[2-[(4-Cyanophenyl)amino]-4-pyrimidinyl]oxy]-3,5-dimethylbenzonitril; 4-[[4-((4-Chlor-2,6-dimethylphenyl)amino]-5-methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[2-[(4-Cyanophenyl)amino]-5-methyl-4-pyrimidinyl]amino-3,5-dimethylbenozonitril; 4-[[4-[[4-(1,1-Dimethylethyl)-2,6-dimethylphenyl]-amino]-5-methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(4-Brom-2,6-dimethylphenyl)amino]-5-methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[5-Methyl-4-[(2,4,6-trimethylphenyl)thio]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,6-Dibrom-4-propylphenyl)amino]-5-methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,4,6-Trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzamid-N3-oxid; N2-(4-Chlorphenyl)-N4-(2,4,6-trimethylphenyl)-2,4-pyrimidindiamin; 4-[[4-[[2,6-Dibrom-4-(1-methylethyl)phenyl]amino]-5-methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[2-[(4-Cyanophenyl)amino]-5-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-3,5-dimethylbenzonitril; 4-[[4-[(Phenylmethyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]-benzonitril; 4-[[4-Amino-6-(2,6-dimethylphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-Amino-6-[(2-chlor-6-methylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-Amino-6-[(2,4,6-trimethlyphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-(Hydroxyamino)-6-[(2,4,6-trimethylphenyl)-amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-Amino-6-[(2-ethyl-6-methylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-Amino-6-[(2,6-dichlorphenyl)thio]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-(Hydroxyamino)-6-[(2,4,6-trichlorphenyl)-amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-Amino-6-(2,4,6-trimethylphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-(Hydroxyamino)-6-(2,4,6-trimethylphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-Amino-6-[(2,4-dichlor-6-methlyphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]-benzonitril; 4-[[4-[(2,4-Dichlor-6-methlyphenyl)amino]-6-(hydroxyamino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-(Hydroxyamino)-6-(2,4,6-trichlorphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril-trifluoracetat (1:1); 4-[[4-(4-Acetyl-2,6-dimethylphenoxy)-6-amino-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-Amino-6-(2,4,6-tribromphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-Amino-6-(4-nitro-2,6-dimethylphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-Amino-6-(2,6-dibrom-4-methlyphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-Amino-6-(4-formyl-2,6-dimethylphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-Amino-6-[(2,4-dichlorphenyl)thio]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(5-Acetyl-2,3-dihydro-7-methyl-1H-inden-4-yl)oxy]-6-amino-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-Amino-6-[(4-brom-2-chlor-6-methylphenyl)-amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-Amino-6-[(2-chlor-4,6-dimethylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]-benzonitril; 4-[[4-Amino-6-[[2,4-dichlor-6-(trifluormethyl)-phenyl]amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-Amino-6-[methyl(2,4,6-trimethylphenyl)-amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-Amino-6-[(2,6-dibrom-4-methylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-Amino-6-[[2,6-dibrom-4-(1-methylethyl)-phenyl]amino]-1,3,5-triazin-2-yl]-amino]benzonitril; einem N-Oxid, einem pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalz oder einer stereochemisch isomeren Form davon.
  5. Partikel nach Anspruch 4, wobei es sich bei der Verbindung der Formel (I-A) um 4-[[4-[(2,4,6-Trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; ein N-Oxid, ein pharmazeutisch unbedenkliches Additionssalz oder eine stereochemisch isomere Form davon handelt.
  6. Partikel nach Anspruch 1, enthaltend eine wie in Anspruch 1 definierte Verbindung der Formel (I-B).
  7. Partikel nach Anspruch 6, wobei es sich bei der Verbindung der Formel (I-B) um eine Verbindung handelt, in welcher -b1=b2-C(R2a)=b3-b4= für einen Rest der Formel (b-1) steht; q für 0 steht; R2a für Cyano oder -C(=O)NH2 steht; Y für Cyano, -C(=O)NH2 oder ein Halogen steht; Q für Wasserstoff oder -NR4R5 steht; L für -X-R3 steht, wobei R3 für substituiertes Phenyl steht.
  8. Partikel nach Anspruch 7, wobei es sich bei der Verbindung der Formel (I-B) um eine Verbindung handelt, in welcher R2a für Cyano steht; Y für Halogen steht; Q für NH2 steht; L für X-R3 steht, wobei X für NR1, O oder S steht und R3 für durch C1-6-Alkyl, Halogen oder Cyano substituiertes Phenyl steht.
  9. Partikel nach einem der Ansprüche 6 bis 8, wobei es sich bei der Verbindung der Formel (I-B) um eine Verbindung handelt, in welcher L für -X-R3 steht, wobei R3 für 2,4,6-trisubstituiertes Phenyl steht, wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander aus Chlor, Brom, Fluor, Cyano oder C1-4-Alkyl ausgewählt sind.
  10. Partikel nach einem der Ansprüche 6, 7 oder 9, wobei es sich bei der Verbindung der Formel (I-B) um eine Verbindung handelt, in welcher Y für Chlor oder Brom steht und Q für Wasserstoff oder Amino steht.
  11. Partikel nach einem der Ansprüche 6 bis 10, wobei es sich bei der Verbindung der Formel (I-B) um eine Verbindung handelt, in welcher die Einheit in der 2-Stellung des Pyrimidinrings eine 4-Cyanoanilinogruppe ist.
  12. Partikel nach einem der Ansprüche 6, 7 oder 11, wobei es sich bei der Verbindung der Formel (I-B) um eine Verbindung handelt, in welcher die Einheit in der 2-Stellung des Pyrimidinrings eine 4-Cyano anilinogruppe ist, L für -X-R3 steht, wobei R3 für 2,4,6-trisubstituiertes Phenyl steht, Y für Halogen steht und Q für Wasserstoff oder NH2 steht.
  13. Partikel nach einem der Ansprüche 6, 7, 9, 10, 11 oder 12, wobei die Verbindung der Formel (I-B) ausgewählt ist aus 4-[[4-Amino-5-chlor-6-[(2,4,6-trimethylphenyl)-amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[5-Chlor-4-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[5-Brom-4-(4-cyano-2,6-dimethylphenoxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-Amino-5-chlor-6-[(4-cyano-2,6-dimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[5-Brom-6-[(4-cyano-2,6-dimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-Amino-5-chlor-6-(4-cyano-2,6-dimethylphenyloxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; und 4-[[4-Amino-5-brom-6-(4-cyano-2,6-dimethylphenyloxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; einem N-Oxid, einem pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalz, einem quaternären Amin oder einer stereochemisch isomeren Form davon.
  14. Partikel nach Anspruch 13, wobei es sich bei der Verbindung der Formel (I-B) um 4-[[4-Amino-5-brom-6-(4-cyano-2,6-dimethylphenyloxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; ein N-Oxid, ein pharmazeutisch unbedenkliches Additionssalz, ein quaternäres Amin oder eine stereochemisch isomere Form davon handelt.
  15. Partikel nach Anspruch 14, wobei die Verbindung der Formel (I-B) 4-[[4-Amino-5-brom-6-(4-cyano-2,6-dimethylphenyloxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril ist.
  16. Partikel nach Anspruch 1, enthaltend eine wie in Anspruch 1 definierte Verbindung der Formel (I-C).
  17. Partikel nach Anspruch 16, wobei es sich bei der Verbindung der Formel (I-C) um eine Verbindung handelt, in welcher n für 1 steht; -a1=a2-a3=a4- für einen bivalenten Rest der Formel (a-1) steht; R1 für Wasserstoff oder Alkyl steht; R2 für Cyano; Aminocarbonyl; Mono- oder Di(methyl)aminocarbonyl oder durch Cyano, Aminocarbonyl oder Mono- oder Di(methyl)aminocarbonyl substituiertes C1-6-Alkyl steht; L für -X-R3 steht, wobei R3 für substituiertes Phenyl steht.
  18. Partikel nach Anspruch 17, wobei es sich bei der Verbindung der Formel (I-C) um eine Verbindung handelt, in welcher L für -X-R3 steht, wobei X für -NR1-, -O- oder -S- steht und R3 für durch C1-6-Alkyl, Halogen oder Cyano substituiertes Phenyl steht.
  19. Partikel nach Anspruch 18, wobei es sich bei der Verbindung der Formel (I-C) um eine Verbindung handelt, in welcher L für -X-R3 steht, wobei R3 für eine disubstituierte Phenylgruppe oder eine trisubstituierte Phenylgruppe steht, wobei die Substituenten jeweils unabhängig voneinander aus Chlor, Brom, Fluor, Cyano oder C1-4-Alkyl ausgewählt sind.
  20. Partikel nach Anspruch 19, wobei es sich bei der Verbindung der Formel (I-C) um 4-[[4-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; ein N-Oxid, ein pharmazeutisch unbedenkliches Additionssalz, ein quaternäres Amin oder eine stereochemisch isomere Form davon handelt.
  21. Partikel nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Verbindung der Formel (I-A), (I-B) oder (I-C) um 4-[[4-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril, 4-[[4-Amino-5-brom-6-(4-cyano-2,6-dimethylphenyloxy)-2-pyrimidinyl]amino]-benzonitril, 4-[[4-Amino-5-chlor-6-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril, 4-([5-Chlor-4-[(2,4,6-trimethylphenyl)-amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril, 4-[[5-Brom-4-(4-cyano-2,6-dimethylphenoxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril, 4-[[4-Amino-5-chlor-6-[(4-cyano-2,6-dimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril, 4-[[5-Brom-6-[(4-cyano-2,6-dimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril, 4-[[4-Amino-5-chlor-6-(4-cyano-2,6-dimethylphenyloxy)-2-pyrimidinyl]amino]-benzonitril, 4-[[2-[(Cyanophenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]-3,5-dimethylbenzonitril oder 4-[[4-[(2,4,6-Trimethylphenyl)-amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; ein N-Oxid, ein pharmazeutisch unbedenkliches Additionssalz oder eine stereochemisch isomere Form davon handelt.
  22. Partikel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei es sich bei dem wasserlöslichen Polymer um ein Polymer handelt, das eine scheinbare Viskosität von 1 bis 5000 mPa·s aufweist, wenn es bei 20°C in einer 2%igen (w/v) wäßrigen Lösung gelöst wird.
  23. Partikel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das wasserlösliche Polymer aus der aus den folgenden Verbindungen bestehenden Gruppe ausgewählt ist – Alkylcellulosen, – Hydroxyalkylcellulosen, – Hydroxyalkylalkylcellulosen, – Carboxyalkylcellulosen, – Alkalisalzen von Carboxyalkylcellulosen, – Carboxyalkylalkylcellulosen, – Carboxyalkylcelluloseestern, – Stärken, – Pektinen, – Chitinderivaten, – Di-, Oligo- oder Polysacchariden, – Polyacrylsäuren und deren Salzen, – Polymethacrylsäuren, deren Salzen und Estern, Methacryl-Copolymeren, – Polyvinylalkohol, – Polyalkylenoxiden wie Polyethylenoxid und Polypropylenoxid und Copolymeren von Ethyloxid und Propylenoxid.
  24. Partikel nach Anspruch 23, wobei das wasserlösliche Polymer aus der aus den folgenden Verbindungen bestehenden Gruppe ausgewählt ist: Methylcellulose; Hydroxymethylcellulose; Hydroxyethylcelluose, Hydroxypropylcellulose; Hydroxybutylcellulose; Hydroxyethylmethylcellulose; Hydroxypropylmethylcellulose; Carboxymethylcellulose; Natriumcarboxymethylcellulose; Carboxymethylethylcelluose, Natriumcarboxymethylamylopektin; Chitosan; Trehalose; Cyclodextrinen oder einem Derivat davon; Algensäure und Alkali- und Ammoniumsalzen davon; Carrageenanen; Galactomannanen; Tragacanth; Agar-Agar; Gummi arabicum; Guar-Gummi; Xanthan-Gummi; Polyethylenoxid; Polypropylenoxid; und Copolymeren von Ethylenoxid und Propylenoxid.
  25. Partikel nach Anspruch 23, wobei das wasserlösliche Polymer aus Eudragit E® und Hydroxypropylmethylcellulose ausgewählt ist.
  26. Partikel nach Anspruch 23 oder 25, wobei es sich bei dem wasserlöslichen Polymer um ein Aminoalkylmethacrylat-Copolymer handelt.
  27. Partikel nach einem der Ansprüche 23 bis 25, wobei es sich bei dem wasserlöslichen Polymer um Hydroxypropylmethylcellulose handelt.
  28. Partikel nach Anspruch 27, wobei die Hydroxypropylmethylcellulose eine scheinbare Viskosität von etwa 1 bis 100 mPa·s aufweist, wenn sie bei 20°C in einer 2%igen (w/v) wäßrigen Lösung gelöst wird.
  29. Partikel nach Anspruch 28, wobei die Hydroxypropylmethylcellulose eine scheinbare Viskosität von etwa 3 bis 15 mPa·s aufweist, wenn sie bei 20°C in einer 2%igen (w/v) wäßrigen Lösung gelöst wird.
  30. Partikel nach Anspruch 29, wobei die Hydroxypropylmethylcellulose eine scheinbare Viskosität von etwa 5 mPa·s aufweist, wenn sie bei 20°C in einer 2%igen (w/v) wäßrigen Lösung gelöst wird.
  31. Partikel nach Anspruch 30, wobei es sich bei der Hydroxypropylmethylcellulose um Hydroxypropylmethylcellulose HPMC 2910 5 mPa·s. handelt.
  32. Partikel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Gewichtsverhältnis von (a):(b) im Bereich von 1:1 bis 1:899 liegt.
  33. Partikel nach Anspruch 32, wobei das Gewichtsverhältnis von (a):(b) im Bereich von 1:1 bis 1:100 liegt.
  34. Partikel nach Anspruch 33, wobei das Gewichtsverhältnis von (a):(b) im Bereich von 1:1 bis 1:5 liegt.
  35. Partikel nach Anspruch 31, wobei das Gewichtsverhältnis von (a):(b) im Bereich von etwa 1:1 bis etwa 1:3 liegt.
  36. Partikel nach Anspruch 35, wobei das Gewichtsverhältnis von (a):(b) im Bereich von etwa 1:1 bis etwa 1:1,5 liegt.
  37. Partikel nach Anspruch 35, wobei das Gewichtsverhältnis von (a):(b) im Bereich von etwa 1:1,5 bis etwa 1:3 liegt.
  38. Partikel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Verbindung der Formel (I-A), (I-B) oder (I-C) in einer nichtkristallinen Phase vorliegt.
  39. Partikel nach einem der Ansprüche 1 bis 37, wobei die feste Dispersion in Form einer (a) und (b) enthaltenden festen Lösung oder in Form einer Dispersion, in welcher amorphes oder mikrokristallines (a) oder amorphes oder mikrokristallines (b) mehr oder weniger gleichmäßig in einer (a) und (b) enthaltenden festen Lösung dispergiert ist, vorliegt.
  40. Partikel nach einem der vorhergehenden Ansprüche mit einer Teilchengröße von weniger als 1500 μm.
  41. Partikel nach einem der vorhergehenden Ansprüche mit einer Teilchengröße von weniger als 250 μm.
  42. Partikel nach einem der vorhergehenden Ansprüche mit einer Teilchengröße von weniger als 125 μm.
  43. Partikel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, weiterhin enthaltend ein oder mehrere pharmazeutisch unbedenkliche Hilfsstoffe.
  44. Feste Dispersion, enthaltend (a) eine wie in einem der Ansprüche 1 bis 21 definierte Verbindung der Formel (I-A), (I-B), (I-C); und (b) ein oder mehrere pharmazeutisch unbedenkliche wasserlösliche Polymere.
  45. Feste Dispersion nach Anspruch 44, wobei das wasserlösliche Polymer wie in einem der Ansprüche 22 bis 31 definiert ist.
  46. Feste Dispersion nach Anspruch 44 oder 45, wobei das Gewichtsverhältnis der Komponenten (a):(b) wie in einem der Ansprüche 32 bis 37 definiert ist.
  47. Feste Dispersion nach einem der Ansprüche 44 bis 46, die in Form einer festen Lösung vorliegt, die (a) und (b) enthält.
  48. Feste Dispersion nach einem der Ansprüche 44 bis 46, wobei die feste Dispersion in Form einer (a) und (b) enthaltenden festen Lösung oder in Form einer Dispersion, in welcher amorphes oder mikrokristallines (a) oder amorphes oder mikrokristallines (b) mehr oder weniger gleichmäßig in einer (a) und (b) enthaltenden festen Lösung dispergiert ist, vorliegt.
  49. Pharmazeutische Dosierungsform, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge an Partikeln nach einem der Ansprüche 1 bis 43.
  50. Dosierungsform nach Anspruch 49, bei der es sich um eine Tablette handelt.
  51. Dosierungsform nach Anspruch 50 zur sofortigen Freisetzung einer Verbindung der Formel (I-A), (I-B) oder (I-C) nach oraler Einnahme, wobei die Partikel homogen in einer Mischung aus einem Verdünnungsmittel und einem Sprengmittel verteilt sind.
  52. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 49 bis 51, umgeben mit einer Filmbeschichtung, enthaltend ein filmbildendes Polymer, einen Weichmacher und gegebenenfalls ein Pigment.
  53. Dosierungsform nach Anspruch 51, wobei es sich bei dem Verdünnungsmittel um eine sprühgetrocknete Mischung aus Lactose-monohydrat und mikrokristalliner Cellulose (75:25) handelt und bei dem Sprengmittel um Crospovidon oder Croscarmellose handelt.
  54. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 49 bis 53, wobei das Gewicht der Partikel wenigstens 40% des Gesamtgewichts der Dosierungsform ausmacht.
  55. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 49 bis 54, enthaltend 200 bis 400 mg einer Verbindung der Formel (I-A), (I-B) oder (I-C) pro Einheitsdosisform.
  56. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 49 bis 54, enthaltend 5 bis 200 mg einer Verbindung der Formel (I-A), (I-B) oder (I-C) pro Einheitsdosisform.
  57. Verfahren zur Herstellung eines Partikels nach einem der Ansprüche 1 bis 43, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung der Komponenten (a) und (b) sprühtrocknet.
  58. Verfahren zur Herstellung eines Partikels nach einem der Ansprüche 1 bis 43, dadurch gekennzeichnet, daß man die Komponenten (a) und (b) mischt, die Mischung bei einer Temperatur im Bereich von 20–300°C extrudiert und das Extrudat vermahlt und gegebenenfalls die Partikel siebt.
  59. Verfahren zur Herstellung eines Partikels nach einem der Ansprüche 1 bis 43, dadurch gekennzeichnet, daß man eine feste Dispersion nach einem der Ansprüche 44 bis 48 vermahlt oder zerkleinert.
  60. Partikel nach einem der Ansprüche 1 bis 43, bestehend aus einer festen Lösung enthaltend zwei Gew.-Teile einer Verbindung der Formel (I-A), (I-B) oder (I-C) und drei Gew.-Teile Hydroxypropylmethylcelluose HPMC 2910 5 mPa·s, erhältlich durch Vermischen der Komponenten, Extrudieren der Mischung bei einer Temperatur im Bereich von 20°C–300°C, Zerkleinern des Extrudats und gegebenenfalls Sieben der so erhaltenen Partikel.
  61. Verfahren zur Herstellung einer festen Dispersion nach einem der Ansprüche 44 bis 48, dadurch gekennzeichnet, daß man (a) eine Lösung der Komponenten (a) und (b) sprühtrocknet; (b) eine Lösung der Komponenten (a) und (b) herstellt, die Lösung zur Bildung eines dünnen Films auf eine große Oberfläche gießt und das Lösungsmittel daraus verdampft; oder (c) die Komponenten (a) und (b) schmelzextrudiert.
  62. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Dosierungsform nach einem der Ansprüche 49 bis 56, dadurch gekennzeichnet, daß man eine therapeutisch wirksame Menge an Partikeln nach einem der Ansprüche 1 bis 43 mit pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoffen vermischt und die Mischung zu Tabletten verpreßt oder die Mischung in Kapseln abfüllt.
  63. Partikel nach einem der Ansprüche 1 bis 43 zur Verwendung bei der Herstellung einer pharmazeutischen Dosierungsform zur oralen Verabreichung an ein an einer Virusinfektion leidenden Säugetier.
  64. Partikel nach einem der Ansprüche 1 bis 43 zur Verwendung bei der Herstellung einer pharmazeutischen Dosierungsform zur oralen Verabreichung an ein an einer Virusinfektion leidendes Säugetier, wobei dem Säugetier einmal täglich eine einzelne solche Dosierungsform verabreicht werden kann.
  65. Verwendung von Partikeln nach einem der Ansprüche 1 bis 42 zur Herstellung einer pharmazeutischen Dosierungsform zur oralen Verabreichung an ein an einer Virusinfektion leidendes Säugetier.
  66. Verwendung von Partikeln nach einem der Ansprüche 1 bis 43 zur Herstellung einer pharmazeutischen Dosierungsform zur oralen Verabreichung an ein an einer Virusinfektion leidendes Säugetier, wobei man dem Säugetier einmal täglich eine einzelne solche Dosierungsform verabreichen kann.
  67. Pharmazeutische Packung geeignet für den kommerziellen Verkauf, enthaltend ein Behältnis, eine orale Dosierungsform einer Verbindung der Formel (I-A), (I-B) oder (I-C) nach einem der Ansprüche 48 bis 55 und, zusammen mit der Packung, eine Packungsbeilage.
DE60025837T 1999-09-24 2000-08-31 Antivirale feste dispersionen Expired - Lifetime DE60025837T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99203128 1999-09-24
EP99203128 1999-09-24
PCT/EP2000/008522 WO2001022938A1 (en) 1999-09-24 2000-08-31 Antiviral compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60025837D1 DE60025837D1 (de) 2006-04-13
DE60025837T2 true DE60025837T2 (de) 2006-11-02

Family

ID=8240674

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60025837T Expired - Lifetime DE60025837T2 (de) 1999-09-24 2000-08-31 Antivirale feste dispersionen

Country Status (35)

Country Link
US (4) US7241458B1 (de)
EP (1) EP1225874B1 (de)
JP (1) JP4919566B2 (de)
KR (2) KR100785360B1 (de)
CN (1) CN1234347C (de)
AP (1) AP1639A (de)
AT (1) ATE316781T1 (de)
AU (2) AU775360B2 (de)
BG (1) BG65754B1 (de)
BR (1) BRPI0014271B1 (de)
CA (1) CA2384188C (de)
CY (1) CY1105268T1 (de)
CZ (1) CZ300712B6 (de)
DE (1) DE60025837T2 (de)
DK (1) DK1225874T3 (de)
EA (1) EA005423B1 (de)
EE (1) EE04991B1 (de)
ES (1) ES2258018T3 (de)
HK (1) HK1048768B (de)
HR (1) HRP20020247B1 (de)
HU (1) HU228449B1 (de)
IL (1) IL148801A0 (de)
IS (1) IS2567B (de)
MX (1) MXPA02003182A (de)
NO (1) NO333358B1 (de)
NZ (1) NZ517025A (de)
OA (1) OA12029A (de)
PL (1) PL207590B1 (de)
PT (1) PT1225874E (de)
SI (1) SI1225874T1 (de)
SK (1) SK285240B6 (de)
TR (1) TR200200763T2 (de)
UA (1) UA74797C2 (de)
WO (1) WO2001022938A1 (de)
ZA (1) ZA200202289B (de)

Families Citing this family (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1218360B1 (de) 1999-10-07 2008-05-28 Amgen Inc., Triazin-kinase-hemmer
JP5767429B2 (ja) 1999-11-12 2015-08-19 アッヴィ・インコーポレイテッド 固体分散剤中の結晶化阻害剤
CA2400447C (en) 2000-02-17 2008-04-22 Amgen Inc. Kinase inhibitors
DE10026698A1 (de) 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
WO2002068398A1 (en) 2001-02-27 2002-09-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. New crystal forms of lamotrigine and processes for their preparations
CA2450957A1 (en) 2001-06-22 2003-01-03 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of dispersions of drugs and neutral polymers
US7638522B2 (en) 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
US8101629B2 (en) 2001-08-13 2012-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
US6939874B2 (en) 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
US7115617B2 (en) 2001-08-22 2006-10-03 Amgen Inc. Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
EP2332924A1 (de) 2001-10-17 2011-06-15 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Pyrimidinderivate, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
SE0104140D0 (sv) 2001-12-07 2001-12-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
PT1479397E (pt) 2002-02-05 2011-09-01 Astellas Pharma Inc Derivados de 2,4,6-triamino-1,3,5-triazina
CA2483103A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical composition containing lamotrigine particles of defined morphology
AR039540A1 (es) * 2002-05-13 2005-02-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina
AU2003249369A1 (en) 2002-06-21 2004-01-06 Cellular Genomics, Inc. Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators
NZ537752A (en) 2002-07-29 2006-12-22 Rigel Pharmaceuticals Inc Use of 2,4-pyrimidinediamine compounds in the preparation of medicaments for treating autoimmune diseases
KR101140785B1 (ko) 2002-08-09 2012-05-03 얀센 파마슈티카 엔.브이. 4-〔〔4-〔〔4-（2-시아노에테닐）-2,6-디메틸페닐〕아미노〕-2-피리미디닐〕아미노〕벤조니트릴의 제조방법
WO2004026283A1 (en) * 2002-09-20 2004-04-01 Alpharma, Inc. Sequestering subunit and related compositions and metohds
RS20050363A (en) * 2002-11-28 2007-11-15 Schering Aktiengesellschaft, Chk-,pdk-and akt-inhibitory pyrimidines,their production an use as pharmaceutical agents
WO2004050068A1 (en) 2002-11-29 2004-06-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base
US8293751B2 (en) 2003-01-14 2012-10-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
PL227577B1 (pl) 2003-02-07 2017-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Zastosowanie pochodnych pirymidyny do wytwarzania leku do zapobiegania zakażeniu wirusem HIV oraz kompozycja farmaceutyczna
CL2004000303A1 (es) * 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidinas y triazinas; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para inhibir la replicacion del vih.
EP1648467B1 (de) 2003-07-17 2018-03-21 Janssen Sciences Ireland UC Verfahren zur herstellung von ein antivirales mittel enthaltenden teilchen
ES2421139T3 (es) 2003-07-30 2013-08-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de 2,4-pirimidindiamina para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades autoinmunitarias
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US7579349B2 (en) 2003-10-17 2009-08-25 Astrazeneca Ab 4-(pyrazol-3-ylamino) pyrimidine derivatives for use in the treatment of cancer
EP2343282B1 (de) 2004-03-05 2015-07-22 F. Hoffmann-La Roche AG Diaminpyrimidine als P2X3- und P2X2/3-Antagonisten
BRPI0515505A (pt) 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos e sua utilização como inibidores da estearoil-coa desaturase
AR051090A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
US8071603B2 (en) 2004-09-20 2011-12-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
EP1814551A2 (de) 2004-09-20 2007-08-08 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazin-derivate zur verhinderung menschlicher stearoyl-coa-desaturase
CA2580844A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-coa desaturase
AR051026A1 (es) 2004-09-20 2006-12-13 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
US7592343B2 (en) 2004-09-20 2009-09-22 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine-piperazine compounds and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
US7557207B2 (en) 2004-11-24 2009-07-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
ES2337496T3 (es) 2005-01-19 2010-04-26 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Profarmacos de compuestos de 2,4-pirimidindiamina y sus usos.
SI1853588T1 (sl) 2005-02-16 2008-10-31 Astrazeneca Ab Kemične spojine
MX2007010051A (es) * 2005-02-18 2007-09-21 Tibotec Pharm Ltd Derivados de oxido de 2-(4-cianofenilamino)pirimidina que inhiben el virus de inmunodeficiencia humana.
ATE473212T1 (de) * 2005-03-04 2010-07-15 Tibotec Pharm Ltd Hiv-inhibierende 2-(4-cyanophenyl)-6- hydroxylaminopyrimidine
TW200710091A (en) 2005-04-11 2007-03-16 Tibotec Pharm Ltd (1,10B-dihydro-2-(aminoalkyl-phenyl)-5H-pyrazolo [1,5-c][1,3]benzoxazin-5-yl)phenyl methanone derivatives as HIV viral replication inhibitors
JP2008540622A (ja) 2005-05-16 2008-11-20 アストラゼネカ アクチボラグ 化合物
PT1888537E (pt) * 2005-05-26 2013-11-26 Janssen R & D Ireland Processo para preparar 4-[(1,6-dihidro-6-oxo-2-pirimidinil)amino benzonitrilo
AU2006343359A1 (en) 2005-06-03 2007-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
EP1924565B1 (de) 2005-09-01 2016-09-14 F.Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidine als p2x3- und p3x2/3-modulatoren
CA2619919C (en) 2005-09-01 2014-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 modulators
JP4850913B2 (ja) 2005-09-01 2012-01-11 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｐ２ｘ３及びｐ２ｘ２／３調節因子としてのジアミノピリジン
WO2007049041A1 (en) 2005-10-28 2007-05-03 Astrazeneca Ab 4- (3-aminopyrazole) pyrimidine derivatives for use as tyrosine kinase inhibitors in the treatment of cancer
JP2009514884A (ja) * 2005-11-04 2009-04-09 イーストマン ケミカル カンパニー 難溶性医薬活性剤の投与のためのカルボキシアルキルセルロースエステル
ATE522202T1 (de) 2006-06-06 2011-09-15 Tibotec Pharm Ltd Verfahren zur herstellung von sprühgetrockneten formulierungen von tmc125
PL2526932T3 (pl) 2006-06-19 2017-12-29 Alpharma Pharmaceuticals Llc Kompozycja farmaceutyczna
CA2665726C (en) * 2006-10-11 2016-04-19 Alpharma, Inc. Pharmaceutical compositions
WO2008068299A2 (en) * 2006-12-06 2008-06-12 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hydrobromide salt of an anti-hiv compound
TWI494133B (zh) * 2007-03-14 2015-08-01 Tibotec Pharm Ltd 重組用粉末
UA99459C2 (en) 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
WO2008154234A2 (en) * 2007-06-08 2008-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Extended release formulation of nevirapine
CA2689330A1 (en) * 2007-06-25 2008-12-31 Tibotec Pharmaceuticals Combination formulations
US8410124B2 (en) * 2007-10-18 2013-04-02 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated etravirine
JP5600063B2 (ja) 2007-10-19 2014-10-01 セルジーン アビロミクス リサーチ， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびその使用
US7989465B2 (en) * 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US20090196890A1 (en) * 2007-12-17 2009-08-06 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical compositions
US8623418B2 (en) 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
CA2734489C (en) * 2008-08-20 2016-11-08 Southern Research Institute Ethenyl-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
TW201020245A (en) * 2008-08-20 2010-06-01 Schering Corp Ethynyl-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
US20110195912A1 (en) * 2008-09-17 2011-08-11 Nektar Therapeutics Oligomer-Protease Inhibitor Conjugates
CN101744823B (zh) * 2008-12-17 2013-06-19 广东东阳光药业有限公司 一种二氢嘧啶类化合物的固体分散体及其药用制剂
CA2757228C (en) 2009-03-30 2018-01-02 Tibotec Pharmaceuticals Co-crystal of etravirine and nicotinamide
JP2012529512A (ja) * 2009-06-08 2012-11-22 アブラクシス バイオサイエンス リミテッド ライアビリティー カンパニー トリアジン誘導体類及びそれらの治療応用
EP2342186B1 (de) * 2009-06-22 2014-09-17 Emcure Pharmaceuticals Limited Verfahren zur synthese von etravirin
JP5713367B2 (ja) 2010-06-04 2015-05-07 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｌｒｒｋ２モジュレーターとしてのアミノピリミジン誘導体
CA2812061A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
BR112013011600B1 (pt) 2010-11-10 2022-01-11 Genentech, Inc Derivados de pirazol aminopirimidina, seu uso e composição que os compreende
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
PT2836559T (pt) * 2012-04-11 2016-08-31 Dow Global Technologies Llc Composição que compreende um diluente orgânico e um éter de celulose.
BR112014020719B1 (pt) * 2012-04-11 2020-03-03 Dow Global Technologies Llc Forma de dosagem de liberação constante, método para preparar uma forma de dosagem de liberação constante e uso de um éter de celulose
BR112014020718B1 (pt) 2012-04-11 2020-11-17 Dow Global Technologies Llc composição polimérica extrusada sob fusão, processo para produzir uma composição polimérica extrusada sob fusão e uso de pelo menos um éter de celulose
IL289834B1 (en) 2012-06-13 2024-03-01 Incyte Holdings Corp Conversion of tricyclic compounds as FGFR inhibitors
EP2872492B1 (de) * 2012-07-12 2018-01-31 Hetero Research Foundation Verfahren zur herstellung von rilpivirin über ein neues zwischenprodukt
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
SG10201708520YA (en) 2013-04-19 2017-12-28 Incyte Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MX2021011472A (es) 2015-01-06 2022-08-17 Arena Pharm Inc Metodos de condiciones de tratamiento relacionadas con el receptor s1p1.
MX2017010673A (es) 2015-02-20 2018-03-21 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de receptores del factor de crecimiento fibroblastico (fgfr).
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
AR100459A1 (es) * 2015-05-15 2016-10-05 Química Luar S R L Una composición farmacéutica antiviral de uso tópico
MA42807A (fr) 2015-06-22 2018-07-25 Arena Pharm Inc Sel l-arginine cristallin d'acide (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluorométhyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tétrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acétique (composé 1) pour une utilisation dans des troubles associés au récepteur de s1p1
MX2019009841A (es) 2017-02-16 2020-01-30 Arena Pharm Inc Compuestos y metodos para el tratamiento de la colangitis biliar primaria.
WO2018187652A1 (en) 2017-04-06 2018-10-11 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4-diaminopyrimidine derivatives as histamine h4 modulators
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
CR20200590A (es) 2018-05-04 2021-04-26 Incyte Corp Formas sólidas de un inhibidor de fgfr y procesos para prepararlas
US11174257B2 (en) 2018-05-04 2021-11-16 Incyte Corporation Salts of an FGFR inhibitor
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JP2022552324A (ja) 2019-10-14 2022-12-15 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての二環式複素環
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021104487A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Aptorum Therapeutics Limited Composition including rilpivirine and use thereof for treating tumors or cancer
US11897891B2 (en) 2019-12-04 2024-02-13 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors
BR112022010664A2 (pt) 2019-12-04 2022-08-16 Incyte Corp Derivados de um inibidor de fgfr
KR102145925B1 (ko) 2020-03-03 2020-08-19 협동조합 바이오융합기술 사포닌 성분이 함유된 항 바이러스용 조성물의 제조방법
CN111875548A (zh) * 2020-07-16 2020-11-03 山东大学 一种5位芳环取代的二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法与应用
US11939331B2 (en) 2021-06-09 2024-03-26 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US230963A (en) 1880-08-10 John kobeetson
US2742466A (en) 1956-04-17 Chx n nhx c c
US2671810A (en) 1952-05-24 1954-03-09 Du Pont Long-chain diketones
US2748124A (en) 1954-05-06 1956-05-29 Searle & Co 1-(4-anilino-2-pyrimidino)-3-alkylureas
SU143808A1 (ru) 1961-02-14 1961-11-30 Н.В. Козлова Способ получени 2-хлор-4,6-ди и 2,4,6-три-(2,4-дихлоранилин)-симм. триазинов
GB1010998A (en) 1962-10-09 1965-11-24 British Petroleum Co Pyrimidine derivatives
US3478030A (en) 1966-06-27 1969-11-11 Abbott Lab Benzamide substituted anilino aminopyrimidines
BE754242A (fr) 1970-07-15 1971-02-01 Geigy Ag J R Diamino-s-triazines et dinitro-s-triazines
DE2038182C3 (de) 1970-07-31 1980-10-09 Ciba-Geigy Ag, Basel (Schweiz) 2-Substituierte 4,6-Diamino-stri azine
GB1483271A (en) 1975-03-22 1977-08-17 Ciba Geigy Ag Pigment complexes
GB1477349A (en) 1975-09-24 1977-06-22 Ciba Geigy Ag Azo pigments
US4096206A (en) 1976-02-09 1978-06-20 Borg-Warner Corporation Flame-retardant triazines
FR2400535A1 (fr) 1977-01-27 1979-03-16 Borg Warner Composition de polymere contenant des tris(haloarylamino)triazines ou des tris(haloarylthio)triazines fournissant une aptitude au retardement d'inflammation
FR2398740A1 (fr) 1978-11-06 1979-02-23 Borg Warner Compose fournissant une aptitude au retardement d'inflammation dans un polymere
JPS57203072A (en) 1981-06-05 1982-12-13 Sankyo Co Ltd 4-anilinopyrimidine derivative, its preparation, antidepressant comprising it as active ingredient
US4659363A (en) 1983-07-25 1987-04-21 Ciba-Geigy Corporation N-(2-nitrophenyl)-2-aminopyrimidine derivatives, the preparation and use thereof
US4652645A (en) 1983-11-16 1987-03-24 Ciba-Geigy Corporation Cationic compounds
ATE60591T1 (de) 1984-06-25 1991-02-15 Ciba Geigy Ag Pyrimidinderivate wirksam als schaedlingsbekaempfungsmittel.
JPH0784445B2 (ja) * 1986-12-03 1995-09-13 クミアイ化学工業株式会社 ピリミジン誘導体および農園芸用殺菌剤
ES2013664A6 (es) 1988-03-31 1990-05-16 Mitsubishi Chem Ind Un procedimiento para preparar derivados de nucleosidos de aciclopiramidina sustituidos en la posicion 6.
JPH0252360A (ja) 1988-08-15 1990-02-21 Fujitsu Ltd 電子写真感光体
US4980371A (en) 1988-12-21 1990-12-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Antiretroviral furan ketones
DE59010042D1 (de) 1989-03-22 1996-02-22 Ciba Geigy Ag Schädlingsbekämpfungsmittel
IE63502B1 (en) 1989-04-21 1995-05-03 Zeneca Ltd Aminopyrimidine derivatives useful for treating cardiovascular disorders
JPH02300264A (ja) 1989-05-16 1990-12-12 Fuji Photo Film Co Ltd アミノピリミジンアゾメチン色素とその製造方法
JPH02308248A (ja) 1989-05-24 1990-12-21 Fuji Photo Film Co Ltd アミノピリミジン系色素形成カプラーおよび該カプラーを含有するハロゲン化銀カラー写真感光材料
US5064963A (en) 1990-04-25 1991-11-12 American Cyanamid Company Process for the synthesis of n-(3-(1h-imidazol-1-yl)phenyl-4-(substituted)-2-pyrimidinamines
GB9012592D0 (en) 1990-06-06 1990-07-25 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
IE75693B1 (en) 1990-07-10 1997-09-10 Janssen Pharmaceutica Nv HIV-inhibiting benzeneacetamide derivatives
JPH04159381A (ja) 1990-10-23 1992-06-02 Arakawa Chem Ind Co Ltd ロジンエステルの製造方法
EP0541966A3 (en) 1991-11-15 1994-09-07 American Cyanamid Co Process for preparing amide derivatives from halomines and acid halides
US5283274A (en) 1992-06-19 1994-02-01 Uniroyal Chemical Company, Inc. Substituted pyrimidines and substituted triazines as rubber-to-metal adhesion promoters
TW234077B (de) 1992-07-17 1994-11-11 Shell Internat Res Schappej B V
US5516775A (en) 1992-08-31 1996-05-14 Ciba-Geigy Corporation Further use of pyrimidine derivatives
SG49651A1 (en) 1993-02-22 1998-06-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of reversing resistance of hiv-1 strains to zidovudine
HUT74464A (en) 1993-10-12 1996-12-30 Du Pont Merck Pharma 1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof, and pharmaceutical compositions containing them
CN1142817A (zh) 1993-10-12 1997-02-12 杜邦麦克制药有限公司 1n-烷基-n-芳基嘧啶胺及其衍生物
GB9325217D0 (en) 1993-12-09 1994-02-09 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
DE19509807A1 (de) * 1995-03-21 1996-09-26 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Wirkstoffzubereitungen in Form einer festen Lösung des Wirkstoffs in einer Polymermatrix sowie mit diesem Verfahren hergestellte Wirkstoffzubereitungen
TW530047B (en) 1994-06-08 2003-05-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
IL114208A0 (en) 1994-06-27 1995-10-31 Merck & Co Inc Combinations of compounds pharmaceutical compositions containing them and their use as hiv protease inhibitors
TW401303B (en) 1994-07-01 2000-08-11 Janssen Pharmaceutica Nv Anti-HIV triple combination
US5574040A (en) 1995-01-06 1996-11-12 Picower Institute For Medical Research Pyrimidine compounds and methods of use to derivatize neighboring lysine residues in proteins under physiologic conditions
JP3691101B2 (ja) 1995-01-24 2005-08-31 三洋電機株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子
DE19504832A1 (de) * 1995-02-14 1996-08-22 Basf Ag Feste Wirkstoff-Zubereitungen
US5691364A (en) 1995-03-10 1997-11-25 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
JPH09101590A (ja) 1995-07-28 1997-04-15 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料およびその包装体
US5837436A (en) 1995-07-28 1998-11-17 Fuji Photo Film Co., Ltd. Silver halide color photographic material and package thereof
JPH0968784A (ja) 1995-08-31 1997-03-11 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料
JPH0980676A (ja) 1995-09-13 1997-03-28 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料およびその包装体
GB9519197D0 (en) 1995-09-20 1995-11-22 Affinity Chromatography Ltd Novel affinity ligands and their use
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CN1163401A (zh) 1996-02-13 1997-10-29 李占元 全自动血球计数仪试剂及配制方法
GB9619284D0 (en) 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
NO311614B1 (no) * 1996-10-01 2001-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv Substituerte diamino-1,3,5-triazinderivater
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
EP0872233A1 (de) 1997-04-14 1998-10-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Antiretrovirale Arzneimittel mit verbesserter Bioverfügbarkeit
JPH11116555A (ja) 1997-10-14 1999-04-27 Ube Ind Ltd ４−アニリノピリミジン誘導体及びそれを有効成分とする農園芸用の殺虫・殺ダニ・殺菌剤
AU748087B2 (en) 1998-02-17 2002-05-30 Tularik Inc. Anti-viral pyrimidine derivatives
DE69905306T2 (de) 1998-03-27 2003-11-27 Janssen Pharmaceutica Nv HIV hemmende Pyrimidin Derivate
DE69943247D1 (de) * 1998-03-27 2011-04-14 Janssen Pharmaceutica Nv HIV hemmende Pyrimidin Derivate
EP0945442A1 (de) 1998-03-27 1999-09-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Trisubstituierte Pyrimidine Derivate
EP0945447A1 (de) 1998-03-27 1999-09-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Trisubstituierte 1,3,5-Triazinderivate zur Behandlung von HIV Infektionen
JP2000111191A (ja) 1998-08-04 2000-04-18 Tokyo Gas Co Ltd 吸収冷温水機
NZ511116A (en) 1998-11-10 2003-08-29 Janssen Pharmaceutica Nv HIV replication inhibiting pyrimidines
US6876717B1 (en) * 2004-08-19 2005-04-05 Intel Corporation Multi-stage programmable Johnson counter

Also Published As

Publication number Publication date
SI1225874T1 (sl) 2006-06-30
AU7512700A (en) 2001-04-30
DE60025837D1 (de) 2006-04-13
AU2004224973B2 (en) 2005-08-25
EP1225874A1 (de) 2002-07-31
TR200200763T2 (tr) 2003-09-22
HK1048768B (zh) 2006-08-04
US20100172970A1 (en) 2010-07-08
AP1639A (en) 2006-07-24
CA2384188A1 (en) 2001-04-05
KR100820605B1 (ko) 2008-04-08
US20060127487A1 (en) 2006-06-15
EE200200151A (et) 2003-04-15
SK285240B6 (sk) 2006-09-07
HRP20020247B1 (en) 2011-02-28
IS6256A (is) 2002-01-31
ZA200202289B (en) 2003-08-27
BR0014271A (pt) 2002-05-21
BRPI0014271B1 (pt) 2021-06-22
JP2003510264A (ja) 2003-03-18
SK3762002A3 (en) 2002-09-10
KR100785360B1 (ko) 2007-12-18
NO333358B1 (no) 2013-05-13
DK1225874T3 (da) 2006-06-12
AU2004224973A1 (en) 2004-11-25
HUP0203568A2 (hu) 2003-02-28
ES2258018T3 (es) 2006-08-16
EA005423B1 (ru) 2005-02-24
EP1225874B1 (de) 2006-02-01
NO20021443D0 (no) 2002-03-22
PL354026A1 (en) 2003-12-15
AU775360B2 (en) 2004-07-29
HK1048768A1 (en) 2003-04-17
CA2384188C (en) 2008-06-17
IS2567B (is) 2009-12-15
OA12029A (en) 2006-04-28
WO2001022938A1 (en) 2001-04-05
CY1105268T1 (el) 2010-03-03
NO20021443L (no) 2002-03-22
CZ2002907A3 (cs) 2002-05-15
EE04991B1 (et) 2008-04-15
KR20020063847A (ko) 2002-08-05
PL207590B1 (pl) 2011-01-31
ATE316781T1 (de) 2006-02-15
CN1234347C (zh) 2006-01-04
HU228449B1 (en) 2013-03-28
BG65754B1 (bg) 2009-10-30
US20070196478A1 (en) 2007-08-23
US7887845B2 (en) 2011-02-15
AU2004224973C1 (en) 2006-06-01
UA74797C2 (uk) 2006-02-15
CN1376057A (zh) 2002-10-23
BG106521A (bg) 2002-12-29
EA200200401A1 (ru) 2002-10-31
JP4919566B2 (ja) 2012-04-18
US7241458B1 (en) 2007-07-10
AP2002002482A0 (en) 2002-06-30
HUP0203568A3 (en) 2006-07-28
MXPA02003182A (es) 2002-09-30
KR20070036805A (ko) 2007-04-03
PT1225874E (pt) 2006-06-30
CZ300712B6 (cs) 2009-07-22
HRP20020247A2 (en) 2004-04-30
NZ517025A (en) 2003-07-25
IL148801A0 (en) 2002-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60025837T2 (de) Antivirale feste dispersionen
DE69905683T2 (de) Pyrimidineihibitoren der HIV-Replikation
MXPA06002069A (es) Derivados de purina que inhiben la replicacion del vih.
MXPA01003646A (en) Hiv replication inhibiting pyrimidines

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition