MXPA02003182A - Composiciones antivirales. - Google Patents

Composiciones antivirales.

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MXPA02003182A
MXPA02003182A MXPA02003182A MXPA02003182A MXPA02003182A MX PA02003182 A MXPA02003182 A MX PA02003182A MX PA02003182 A MXPA02003182 A MX PA02003182A MX PA02003182 A MXPA02003182 A MX PA02003182A MX PA02003182 A MXPA02003182 A MX PA02003182A
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Abstract

La presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas de compuestos antivirales que pueden ser administradas a un mamifero, en particular a un ser humano que sufre de una infeccion viral; estas composiciones comprenden particulas que se obtienen extruyendo bajo fusion una mezcla que comprende uno o mas compuestos antivirales y uno o mas polimeros solubles en agua apropiados y subsecuentemente moler dicha mezcla extruida bajo fusion.

Description

bstituidas funcionales mixtas como anti-convulsivos Chem Abstr (1983), 98, No 11 se refiere a la preparación de p- (2,4-d?ar?lam?no-6-S-tr?az?n?lam?no)-benzaldehído/acetofenona ttosemicarbazones como agentes tuberculostáticos potenciales * * Chem Abstr (1981 ), 95, No 4 describe la preparación de polipiromelitimidas conteniendo unidades de melamina de tipo dialquilamino Chem Abstr (1975), 83, No 23 describe derivados de S-tpazina ópticamente activos FR-A-2099730 se refiere a diamino- y dinitro-S-tpazmas, las cuales pueden ser utilizadas para la preparación de material polimépco y colorantes EP-A-0795549 describe derivados de b?s-aplox?(am?no)-tr?az?n?l- ox?(am?no)ar?lo como agentes antivirales Ashley y otros (J Chem Soc (1960), Enero 1 , pág 4525-4532) descpbe am?d?noan?hno-1 ,3,5-tpaz?nas que tienen una actividad tppanocídica potencial WO 91/18887 describe diaminopipmidinas como inhibidores de secreción de ácido gástrico EP-A-0588762 se refiere al uso de derivados de N-fen?I-2- pipdmamina como agentes inhibidores de proteincmasa C y agentes anticáncer WO 95/10506 describe N-alquil-N-apl-pipmidinaminas y sus derivados como antagonistas de receptor del factor de liberación de R1 y R2 tomados juntos pueden formar pirrolidinilo, piperidinilo, fnorfolinilo, azido o mono o di(alquilo de 1 a 12 átomos de carbono) amino- alquilideno de 1 a 4 átomos de carbono; 20 R3 es hidrógeno, arilo, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiloxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido con alquiloxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; y 6 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, aminocarbomlo, nitro, amino, tphalometilo, tphalometiloxi, o cuando Y es CR5 entonces R4 también puede representar alquilo de 1 a 6 átomos de carbono - 5 substituido con ciano o ammocarbonilo, R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, L es -X1-R6 o -X2-Alq-R7, en donde R6 y R7 cada uno independientemente es fenilo o fenilo substituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco substituyentes cada uno 10 independientemente seleccionado de halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 y átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiloxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, formilo, ciano, nitro, amino y tpfluorometilo, o cuando Y es CR5 entonces R6 y R7 también se pueden seleccionar de fenilo substituido con uno, dos, tres, 15 cuatro o cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado de ammocarbontlo, tphalometiloxi y tphalometilo, o cuando Y es N entonces R6 y R7 también se pueden seleccionar de indanilo o indolilo, cada uno de dicho indanilo o indolilo puede ser substituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, # *20 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, 1 1 alqullcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiloxicarbonilo de 1 a 6 átomos * de carbono, formilo, ciano, nitro, ammo, y tpfluorometilo, cuando R6 es indanilo X1 y X2 son cada uno independientemente -NR3-, -NH-NH-, -N--.N-, -O-, -S-, -S(=0)- o -S(=0)-2, JBr Alq es alcanodnlo de 1 a 4 átomos de carbono, o cuando Y es CR5 entonces L también se puede seleccionar de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono substituido con uno o dos 0 substituyentes independientemente seleccionados de cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, mdanilo, indolilo y fenilo, en donde el fenilo, indanilo e indolilo pueden estar substituidos con uno, dos, tres, cuatro o en donde sea posible cinco substituyentes, cada uno independientemente seleccionado dé halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 6 *.A. 5 átomos de carbono, ciano, aminocarbomlo, alquiloxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, formilo, nitro, amino, tphalometilo, tphalometiloxi y alquilcarbomlo de 1 a 6 átomos de carbono, aplo es fenilo o fenilo substituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco substituyentes, cada uno independientemente seleccionado de 6 halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 6 átomos dé carbono, ciano, nitro y tpfluorometilo, Het es un radical heterocíclico, alifático o aromático, dicho radical heterocíc co alifático se selecciona de pirrolidmilo, pipepdinilo, V , R1 es hidrógeno, aplo, formilo, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiloxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido con 'formilo, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiloxicarbonilo de 1 a 6 6 átomos de carbono, R a es ciano, aminocarbonilo, mono o d?(met?l)am?nocarbon?lo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido con ciano, aminocarbomlo o mono o d?(met?l)am?nocarbon?lo, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono substituido con ciano o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono substituido con 10 ciano, cada R2 independientemente es hidroxi, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con ciano o -C(=0)R6, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con uno o más átomos de halógeno o ciano, 15 alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con uno o más átomos de carbono de halógeno o ciano, alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiloxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, carboxilo, ciano, nitro, ammo, mono o d?(alqu?lo de 1 a 6 átomos de carbono)am?no, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=0)pR6 -NH-S(=0)pR6, -C(=0)R6, 20 -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH2, -NHC(=0)R6, -C(=NH)R6 o un radical de la fórmula »** .- v carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con uno o más átomos de halógeno, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono • opcionalmente substituido con uno o más átomos de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido con ciano o -C(=0)R6, alquiloxi de 1 a 6 5 átomos de carbono, alquiloxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, carboxilo, ciano, nitro, amino, mono o di(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, „ políhalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=0) R6 -NH-S(=0)pR6, r -C(=0)R6 -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH2, -NHC(=0)R6, -C(=NH)R6 o arilo; arilo es fenilo o fenilo substituido con uno, dos, tres, cuatro o 10 cinco substituyentes cada uno seleccionado independientemente de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, nitro, polihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y polihaloalquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono; Het es un radical heterocíclico, alifático o aromático; dicho radical s- iS heterocíclico alifático se selecciona de pirrolidinilo, piperidinilo, " homopiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidrotienilo, en donde cada uno de dicho radical heterocíclico alifático opcionalmente ""| X " puede estar substituido con un grupo oxo; y el radical heterocíclico aromático se selecciona de pirrolilo, furanilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y 20 pipdazinilo, en donde cada uno del radical heterocíchco aromático opcionalmente puede ser substituido con hidroxi; Het incluye todas las formas isoméricas posibles de los heterociclos mencionados en la definición de Het, por ejemplo, pirrolilo también incluye 2H-p?rrolilo; el radical Het puede estar representa un radical bivalente de la -«fermula (a-1), n es 0 o 1 , y R2 se selecciona de fluoro, cloro, metilo, " representa un radical bivalente de la fórmula (a-1), n es 0 o 1 y R se selecciona de cloro, metilo, metiloxi, ciano, amino y nitro y R3 es fenilo, opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado de cloro, metilo, ¡t metiloxi, ciano, amino y nitro, y los compuestos 10 * N,N'-d?p?pd?n?l-(1 ,3,5)-tpaz?n-2,4-d?am?na, ? * (4-cloro-fen?l)-4(1-(4-?sobut?l-fen?l)-et?l)-(1,3,5)tpaz?n-2-?l)-am?na no están incluidos, **-«. * * (b) uno o más polímeros solubles en agua farmacéuticamente 15 aceptables -," Como se utilizo en las definiciones anteriores y más adelante, halógeno define fluoro, cloro, bromo y yodo, polihalometilo como un grupo o ? parte de un grupo se define como metilo mono o polihalosubstituido, en particular metilo con uno o más átomos de fluoro, por ejemplo, difluorometilo o ¿ 20 tpfluorometilo, polihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono con un grupo o parte de tin grupo se define como alquilo de 1 a 6 átomos de carbono mono o pohhalosubstituido, por ejemplo, los grupos definidos en halometilo, 1, 1- - difluoro-etilo, y similares, en el caso en donde más de un átomo de halógeno 1 radicales definidos bajo alquilideno de 1 a 4 átomos de carbono, así como otros hidrocarburos de cadena recta y ramificada bivalentes que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, 1 ,2-etanodi?lo, 1 ,3-propanodiilo, * ' 1,4-butanodiito, y similares; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono como un grupo o parte de un grupo es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicloheptilo; alquenilo de 3 a 10 átomos de carbono como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarburo de cadena recta y ramificada conteniendo un doble enlace y teniendo de 3 a 10 átomos de carbono tales como, por ejemplo, 2-propenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 3- pentenilo, 3-metil-2-butenilo, 3-hexenilo, 3-heptenilo, 2-octenilo, 2-nonenilo, 2- decenilo, y similares, por lo que el átomo de carbono unido al anillo pirimidina es preferiblemente un átomo de carbono alifático; alquinilo de 3 a 10 átomos de carbono como un grupo o parte de un grupo define radicales de hidrocarburo de cadena recta y ramificada conteniendo un triple enlace y teniendo de 3 a 10 átomos de carbono tales como, por ejemplo, 2-propinilo, 2- butinilo, 2-pentinilo, 3-pent?n?lo, 3-metil-2-but?n?lo, 3-hex?n?lo, 3-heptinilo, 2- octinilo, 2-noninilo, 2-decin?lo, y similares, por lo que el átomo de carbono unido al anillo pirimidina preferiblemente es un átomo de carbono alifático; alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono define radicales de hidrocarburo de cadena recta y ramificada teniendo de 2 a 6 átomos de carbono conteniendo un doble enlace tales como etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, y similares; alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono define radicales hidrocarburo de cadena recta y ramificada teniendo de 2 a 10 átomos de ?rbono conteniendo un doble enlace ta como os grupos e in os para alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono y heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo, y similares; alquilo de 2 a 6 átomos de carbono define radicales de hidrocarburo de cadena recta y ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono conteniendo un triple enlace tal como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, y similares; alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono define radicales hidrocarburo de cadena recta y ramificada teniendo de 2 a 10 átomos de carbono conteniendo un triple enlace tal como los grupos definidos para alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono y heptinilo, octinilo, noninilo, decinilo, y similares; alquilo de 1 a 3 átomos de carbono como un grupo o parte de un grupo abarca los radicales de hidrocarburo saturado de cadena recta y ramificada teniendo de 1 a 3 átomos de carbono tales como metilo, etilo y propilo; alquilo de 4 a 10 átomos de carbono abarca los radicales hidrocarburo saturado de cadena recta y ramificada como se definió anteriormente, teniendo de 4 a 10 átomos de carbono. El término alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono define radicales hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada tales como metoxi, etoxi, propiloxi, butiloxi, pagtiloxi, hexiloxi, 1-met?letiloxi, 2-met?lprop?lox?, 2-metilbutiloxi, y similares; cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono es genérico a ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi Como se utiliza en la presente, el término (=0) forma una porción carbonilo cuando se une a un átomo de carbono, un grupo sulfóxido Ochas sales convenientemente pueden ser obtenidas tratando los Compuestos de la presente invención conteniendo átomos de hidrógeno ácidos con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas, tales como, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino y alcalinotérreo, por ejemplo, las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio, y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo, las sales de benzatina, N-metil-D- glucamina, hidrabamina, y sales con aminoácidos tales, por ejemplo, arginína, lisina, y similares. En forma inversa, dichas formas de sal pueden ser convertidas a través del tratamiento con una base o ácido apropiado a la forma de ácido o base libre. El término sales de adición también comprende los hidratos y las formas de adición de solvato que los compuestos de la fórmula (I-A), (l-B) o (I- C) son capaces de formar Ejemplos de tales formas son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos, y similares El término formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de la fórmula (I-A), (l-B) o (l-C), como se utiliza aquí anteriormente, define todos los compuestos posibles hechos de los mismos átomos unidos a través de la misma secuencia de enlaces, pero teniendo diferentes estructuras tridimensionales que no son intercambiables, que los compuestos de la presente invención pueden poseer. A menos que se mencione o se indique otra cosa, la designación química de un compuesto abarca la mezcla de todas las posibles formas estereoquímicamente ~ todos los diestereómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular básica "it de dicho compuesto. Todas las formas estereoquímicamente isoméricas de tos compuestos de la fórmula (I-A), (l-B) o (l-C) ambas en forma pura o en mezcla entre sí, están destinados a ser abarcados dentro del alcance de la presente invención. Algunos de los compuestos de la fórmula (I-A), (l-B) o (l-C) también puede existir en sus formas tautoméricas. Dichas formas, aunque no explícitamente indicado en la fórmula anterior, están destinadas a ser incluidas dentro del alcance de la presente invención. 10 Cada vez que se utilice más adelante, el término compuesto de la fórmula (I-A), (l-B) o (l-C) significa que incluye cualquier subgrupo del mismo, también los N-óxidos, las sales de adición farmacéuticamente % . I aceptables, las aminas cuaternarias y todas las formas estereoisoméricas Los compuestos adecuados de la fórmula (I-A) son aquellos en 15 donde Y es CR5 o N; A es CH, CR4 o N, n es 0, 1 , 2, 3, o 4; Q es -NR1R2; R1 y R2 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 12 átomos de carbono, * alquílcarbonilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquiloxicarbonilo de 1 a 12 átomos de carbono, aplo, amino, mono o d?(alquilo de 1 a 12 átomos de 20 carbono)amino, mono o di(alquilo de 1 a 12 átomos de carbono)am?no, mono o d alquilo de 1 a 12 átomos de carbono)aminocarbonilo, en donde cada uno de los grupos alquilo de 1 a 12 átomos de carbono anteriormente mencionados opcionalmente puede ser y cada uno individualmente está substituido con uno o dos substituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, carboxilo, alquiloxi carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, amino, imino, ammocarbonilo, aminocarbomlamino, mono o d?(alquHo de 1 a 6 átomos de carbono) amino, aplo y Het, o R1 y R2 tomados juntos pueden formar pirrolidinilo, pipepdinilo, morfolinilo, azido o mono o d?(alqu?lo - áe 1 a 12 átomos de carbono) amino-alquilideno de 1 a 4 átomos de carbono, 3 es hidrógeno, aplo, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiloxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, 10 alquilo substituido con alquiloxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, cada R4 independientemente es hidroxi, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, aminocarbonilo, nitro, amino, tphalómetilo, tphalometiloxi, R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, nitro y trifluorometilo; Het es un radical heterocíclico, alifático o aromático; dicho radical heterocíclico ajifático se selecciona de pirrolidinilo, pipepdinilo, homopiperidinilo, -piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidrotienilo, en donde cada 5 uno de dicho radical heterocíclico alifático opcionalmente puede estar substituido con un grupo oxo; y el radical heterocíclico aromático se selecciona de pirrolilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo, en donde cada uno del radical heterocíclico aromático opcíonalmente puede estar substituido con hidroxi. 10 Los compuestos muy preferidos de la fórmula (I-A) son: 15 4-[[4-[(2,4-diclorofen?l)metil]-6-[(4-h?droxibutil)amino]-2-pirimidinil]amino]- benzonitrilo (*1.B2; comp 3); 4-[[4-[(2,6-d?clorofenil)metil]-6-[(3-h?droxipropil)amino]-2-p?rimidinil]- ** aminojbenzonitrilo (*1.B1; comp. 4); N-[2-[(4-cianofenil)amino]-6-[(2,6-diclorofenil)met?l]-4-pipm?dinil]acetam?da ¡?0 . (*1.B7; comp. 5); N-[2-[(4-c?anofenil)am?no]-6-[(2,6-d?clorofenil)metil]-4-p?pm?d?nil]butanamida (*1 B7; comp. 6); 4-[[2-am?no-6-(2,6-d?clorofenox?)-4-pipm?d?nil]amino]benzonitrilo (*1.B1 ; comp. p?pm?d?n?l]am?no]benzon?tplo (*1 B2, comp 9), monoclorhidrato de 4-[[4-[(2,6-d?clorofen?l)met?l]-6-[[2-(2- h?drox?etox?)et?l]am?no]-2-p?pm?d?n?l] aminojbenzonitplo (*1 B2, comp 10), 4-[[4-[(2,6-d?clorofen?l)met?l]-6-[(2,3-d?h?drox?prop?l)am?no]-2-p?pm?d?n?l]- aminojbenzonitplo (*1 B2, comp 11 ), 4-[[4-[(2,6-d?clorofen?l)met?l]-6-(h?drox?am?no)-2-p?pm?d?n?l]am?no]benzon?tplo (*1 B4, comp 12), 4-[[4-[(2-c?anoet?l)am?no]-6-[(2,6-d?clorofen?l)met?l]-2-p?pm?d?n?l]am?no]- benzonitplo (*1 B3, comp 13), 4-[[4-[(2,6-d?clorofen?l)met?l]-6-[[2-(1-p?rrol?d?n?l)et?l]am?no]-2-p?pm?d?n?l]- aminojbenzonitplo (*1 B3, comp 14), 4-[[4-am?no-6-[(2,6-d?clorofen?l)met?l]-5-met?l-2-p?pm?d?n?l]am?no]benzon?tplo (*1 B 1, comp 15), N2-(4-bromofen?l)-6-[(2,6-d?clorofen?l)met?l]-5-met?l-2,4-p?pm?d?nd?am?na (*1 B 1, comp 16), 4-[[4-[(2,4,6-tpmet?lfen?l)am?no]-2-p?r?m?d?n?l]am?no]benzon?tplo (*1 B8a, comp 17), 4"[[2-[(2,4,6-tpmet?lfen?l)am?no]-4-p?pm?d?n?l]am?no]benzon?tplo (*1 B9a, comp 18), fe 4-[[4-[(2,6-dimet?lfenil)amino]-2-p?rimidin?l]am?no]benzonitrilo (*1.B9a; comp. 19); 4-[[4^2,4,6-trímetilfenoxi)-2-??rimid?n?l]am?no] benzonitrilo (*1.B10, comp. 20); 4-[[4-[(2,6-d?clorofenil)tio]-2-pirim?d?nil]am?no]benzonitrilo (*1.B10; comp. 21 ), 4-[[4-[[2,6-dibromo-4-(1-metilet?l)fenil]amino]-2-pirim?dinil]amino]benzonitrilo (*1.B9a; eom?. 22); 4-[[4-[[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fen?l]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (*1.B9c; com?. 23); 4-[[4-[(2,4-dicloro-6-metilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (*1. B9a; comp. 24); 4-[[2-[(cianofenil)amino]-4-pipm?d?nil]amino]-3,5-dimetilbenzonitrilo (*1.B8a o 1.B8b; comp. 25); 4-[[4-[(2,4-d?bromo-6-fluorofen?l)am?no]-2-pirímidinil]amino]benzonitrilo (*1.B9c; comp. 26); 4-[[4-am?no-6-[(2,6-diclorofen?l)met?l]-5-met?l-2-pirim?dinil]amino]-bencenacetonitplo (M .B 1 , comp. 27); 4-[[4-[metil(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-p?rimidinil]amíno]benzonitrilo (*1.B9c; comp 28), 4-[[4-[(2,4,6-d?clorofenil)am?no]-2-pipmid?n?l]am?no]benzonitrilo (*1.B9c; comp. 29); 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfen?l)tio]-2-p?rimid?nil]amino]benzonitr?lo (*1 B10; comp 30); 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino-2-pirim?d?n?l]amino]benzon?tplo (*1.B11 ; comp. 31), (*1.B9c; comp. 43), 4-[[2-[(4-cianofenil)amino]-5-metil-4-pirimidinil]amino-3,5-dimetilbenzonitrilo f1.B9b; comp. 44); 4-[[4-[[4-(1 ,1-dimetiletil)-2,6-dimetilfenil]amino]-5-metil-2-pirimidinil]-amino] benzonitrilo (*1.B9c; comp. 45); ' 4-[[4-[(4-bromo-2,6-dimetilfenil)am¡no]-5-metil-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo - (*1.B9c; comp. 46); 4-[[5-metil-4-[(2,4,6-tr¡metilfenil)tio]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (*1.B9c; ^ comp. 47); 4-[[4-[(2,6-dibromo-4-propilfenil)amino]-5-metil-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (*1.B9a; comp. 48); N3-óxido de 4-[[4-[(2,4,6-trimet?lfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzamida, (*1 B 12; comp. 49); N2-(4-clorofen?l)-N4-(2,4,6-trimetilfen?l)-2,4-pirim?dind?amina (*1 ,B8a; comp. 50); 4-[[4-[[2,6-dibromo-4-(1-metiletil)fenil]amino]-5-metil-2-pirimidinil]amino]- benzonitrilo (*1.B9a; comp. 51 ); 4-[[2-[(4-cianofenil)amino]-5-metil-4-pirimidinil]amino]-3,5-dimetil Benzonitrilo (*1.B9b; comp. 52); 4-[[4-[(fenilmetil)am?no]-2-pirimidinil]amino]benzonitplo (comp. 53); 4-[[4-amino-6-(2,6-dimetilfenoxi)-1 ,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo (*1.B15; comp. 54); 4-[[4-amino-6-[(2-cloro-6-metilfenil)amino]-1 ,3*,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo " • * 4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-1 ,3,5-triazin-2-il]am?no]benzonitrilo . (*1.B13a o 1.B13b; comp. 56); 4-[[4-(hidroxiamino)-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-1 ,3,5-triazin-2-il]amino]- 5 benzonitrilo (*1.B14; comp. 57); * 4-[[4-amino-6-[(2-etil-6-metilfenil)amino]-1 ,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo (*1.B13b; comp. 58); 4-[[4-amino-6-[(2,6-diclorofenil)tio]-1 ,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo (*1.B13b; comp. 59); 10 4-[[4-(hidroxiamino)-6-[(2,4,6-triclorofenil)amino]-1 ,3,5-triazin-2-?l]aminoj- benzonitrílo (*1.B 14; comp. 60); 4-[[4-amino-6-(2,4,6-trimetilfenoxi)-1 ,3,5-tpaz?n-2-il]amino]benzonitrilo (*1.B13b; comp. 61 ); 4-[[4-(hidroxiamino)-6-(2,4,6-trimetilfenoxi)-1 ,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo 15 <*1.B14; comp. 62); 4-[[4-amino-6-[(2,4-dicloro-6-metilfenil)amino]-1 ,3,5-tpazin-2-il]amino]- benzonitrilo (*1.B13b; comp. 63); 4-[[4-[(2,4-dicloro-6-metilfenil)amino]-6-(hidroxiamino)-1 ,3,5-triazin-2-il]- amino]benzonitrilo (*1.B14; comp. 64); ~ 20 trifluoroacetato de 4-[[4-(hidroxiamino)-6-(2,4,6-triclorofenoxi)-1 ,3,5-tpazin-2- ¡IJaminojbenzonitrilo (1 :1 ) (*1.B14; comp. 65); 4-[[4-(4-acetil-2,6-dimetilfenoxi)-6-am?no-1 ,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo (*1.B16; comp. 66); Ir #' ? • - X > 4- -amino-6-(2,4,6-tpbromofenoxÍ)-1 ,3,5-triazin-2-il]amino)benzonitrilo • * (*1 B17; comp. 67), ? * * í . • 4-[[4-amino-6-(4-nítro-2,6-d?met?lfenoxi)-1 ,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo (*1.B 17; com?. 68); 5 4-([4-amino-6-(2,6-dibromo-4-metilfenoxi)-1 ,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrílo (*1 B 17; comp. 69); 4-[[4-amino-6-(4-formíl-2,6-d?metilfenoxi)-1 ,3,5-tpazin-2-il]amino]benzonitrilo (*1 B17; comp. 70); 4-[[4-amino-6-[(2,4-d?clorofenil)tio]-1 ,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo (*1 B17; 10 comp. 71 ); 4-[[4-[(5-acetil-2,3-d?hidro-7-Met?l-1 H-inden-4-il)oxi]-6-amino-1 ,3,5-triazin-2-il]- aminojbenzonitrilo (*1 B20; comp. 72); 4-[[4-am?no-6-[(4-bromo-2-cloro-6-met?lfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]- benzonitplo (*1.B20; comp. 73); 15 4-[[4-am?no-6-[(2-cloro-4,6-d?metilfenil)amino]-1,3,5-triaz?n-2-il]amíno]- K* benzonitrilo (*1.B20; comp. 74); 4-[[4-amino-6-[[2,4-dicloro-6-(trifluorometil)fen?l]amino]-1,3,5-triazin-2-il]-amino] benzonitplo (*1 B13.; comp. 75); 4-[[4-am?no-6-[metil(2,4,6-trimetilfenil)amino]-1 ,3,5-tpaz?n-2-il]amino]- 20 benzonttplo (*1.B18, comp. 76); 4-[[4-am?no-6-[(2,6-d?bromo-4-metilfen?l)amino]-1 ,3,5-triazin-2-il]am?no]- benzonitplo (*1 B13b; comp 77); 4-[[4-am?no-6-[[2,6-d?bromo-4-(1-met?letil)fenil]amino]-1 ,3,5-triazin-2-?l)- estereoquímicamente isoméricas de los mismos (* indica el número de ejemplo del procedimiento de preparación listado en la parte experimental de acuerdo con que compuesto de la fórmula (I-A) fue sintetizado) Los compuestos adecuados de la fórmula (l-B) son aquellos en donde uno o más de las siguientes restricciones se aplican i) -b1=b2-C(R2a)=b3-b4= es un radical de la fórmula (b-1 ), n) q es 0, 10 ni) R2a es ciano o -C(=0)NH , preferiblemente R2a es ciano, iv) Y es ciano, - C(=0)NH2 o un halógeno, preferiblemente un halógeno, v) q es hidrógeno o -NR4R5, en donde R4 y R son preferiblemente hidrógeno, 15 vi) L es -X-R3, en donde X es preferiblemente NR1, O o S, muy prefepblemente X es NH, y R3 es fenilo substituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno y ciano como substituyentes preferidos Otro grupo de interés de los compuestos de la fórmula (l-B) es aquel de los compuestos de la fórmula (l-B), en donde L es -X-R3, en donde 20 R3 es fenilo 2,4,6-tpsubst?tu?do, cada substituyente independientemente seleccionado de cloro, bromo, fluoro, ciano o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono También de interés son aquellos compuestos de la fórmula (l-B), X$» Los compuestos particulares de la fórmula (l-B) son aquellos compuestos de la fórmula (l-B), en donde la porción en la posición 2 del anillo pirim dina es un grupo 4-c?ano-an?l?no 5 Los compuestos preferidos de la fórmula (l-B) son aquellos compuestos de la fórmula (l-B), en donde la porción en la posición 2 del anillo pinmidina es un grupo 4-c?ano-an?l?no, L es -X-R3, en donde R3 es un fenilo 2,4,6-tpsubst?tu?do, Y es halógeno y Q es hidrógeno o NH2 Los compuestos muy preferidos de la fórmula (l-B) son 10 4-[[4-am?no-5-cloro-6-[(2,4,6-tpmet?lfen?l)am?no]-2-p?pm?d?n?l]am?no]- benzonitplo, 4-[[5-cloro-4-[(2,4,6-tpmet?lfen?l)am?no]-2-p?pm?d?n?l]am?no]-benzon?tplo, 4-[[5-bromo-4-(4-c?ano-2,6-d?met?lfenox?)-2-p?pm?d?n?l]am?no]-benzon?tplo, 4[[4-am?no-5-cloro-6-[(4-c?ano-2,6-d?met?lfen?l)am?no]-2-p?pm?d?n?l]am?no]- 19 henzonitplo, 4-[{5-bromo-6-[(4-c?ano-2,6-d?met?lfen?l)am?no]-2-p?pm?d?n?l]am?no]-benzon?tplo, 4-{[4-am?no-5-cloro-6-(4-c?ano-2,6-d?met?lfen?lox?)-2-p?r?m?d?n?l]am?no]- benzonitplo, y 4-[[4-am?no-5-bromo-6-(4-c?ano-2,6-d?met?lfen?lox?)-2-p?pm?d?n?l]am?no]- 20 foenzonitnlo, los N-óxidos, las sales de adición farmacéuticamente aceptables, aminas cuaternarias y las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo Un grupo de interés de los compuestos de la fórmula (l-C) son aquellos compuestos de la fórmula (l-C) en donde uno o más de las siguientes ~ #X, •condiciones se satisfacen (i) n es l , ?f- % (n) -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de la fórmula * i,*1 (a-1 ), , * ' (ni) R1 es hidrógeno o alquilo, (?v) R¿ es ciano, aminocarbonilo, mono o d?(meti.)amtnocarbon?lo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido con ciano, aminocarbomlo o mono o d?(met?l)am?nocarbon?lo, y más particularmente, R2 está en la posición 4 con relación a la porción -NR1, (v) L es -X-R3, en donde X es preferiblemente -NR1-, -O- o -S-, muy preferiblemente X es -NH-, y R3 es fenilo substituido con alquilo de 1 t * * a 6 átomos de carbono, halógeno y ciano como substituyentes preferidos Los compuestos preferidos de la fórmula (l-C) son aquellos compuestos de la fórmula (l-C), en donde L es -X-R3, en donde R3 es un grupo fenilo disubstitutdo o un grupo fenilo tpsubstituido, cada substituyente independientemente seleccionado de cloro, bromo, fluoro, ciano o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono El compuesto muy preferido de la fórmula (l-C) es 4-[[4-[(2,4,6- tr?met?lfen?l)am?no]-1 ,3,5-tpaz?n-2-?l]am?no]benzon?tplo Los compuestos de la fórmula (I-A) pueden se preparados de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica En particular, los compuestos de la fórmula (I-A) pueden ser generalmente preparados haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula *f fll), en donde W1 es un grupo saliente adecuado tal como, por ejemplo, un átomo de halógeno con un derivado amino de la fórmula (lll) en un solvente inerte a la reacción tal como, por ejemplo, 1 ,4-d?oxano, tetrahidrofurano, 2- propanol, N-metil-pirrolidinona, y similares, opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidruro de sodio, trietilamina o N,N-d??soprop?let?lam?na, o similares (II) Í?D s-A) En el caso en donde Q es NR1R2, y R2 contenga una porción hidroxi, puede ser conveniente realizar la reacción anterior con una forma protegida del intermediario lll, por lo que la porción hidroxi lleva un grupo protector adecuado P, siendo, por ejemplo, un bencilo y subsecuentemente removiendo el grupo protector de acuerdo con metodologías conocidas en la técnica, tales como, por ejemplo, hacer reaccionar con BBr3 en diclorometano bajo una atmósfera de nitrógeno Los compuestos de la fórmula (I-A) en donde Y es CR5, dichos compuestos estando representados por la fórmula (l-A-a), también pueden ser preparados haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (IV), en donde W1 es un grupo saliente adecuado tal como, por ejemplo, un átomo de halógeno, con un derivado amino de la fórmula (V), opcionalmente en un como, por ejemplo, ácido bencencarboperoxoico o ácido bencencarboperoxoico halógeno-substituido, por ejemplo, ácido 3- ¡clorobencencarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo, ácido ~ * " -A » * * peroxoacético, hidroperóxidos de alquilo, por ejemplo, hidroperóxido de t- butilo Los solventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, por ejemplo etanol y similares, hidrocarburos por ejemplo, tolueno cetonas, por ejemplo, 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, y mezclas de estos solventes Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (l-A-a) en donde Q es R^2 y R1 y R2 son tomados juntos para formar mono o d?(alqu?lo de 1 a 12 átomos de carbono)am?no-alqu?l?deno de 1 a 4 átomos de carbono, dichos compuestos estando representados por la fórmula (l-A-a-2), pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (l-A-a), en donde R1 y R2 son hidrógeno, dicho compuesto estando representado por la fórmula (l-A-a-3), con un intermediario de la fórmula (XI), o un derivado funcional del mismo (I-A-a-2) * * halogenuro de acilo o un cloroformiato de alquilo en un solvente inerte a la reacción tal como, por ejemplo, diclorometano, en presencia de una base 5 adecuada tal como, por ejemplo, pipdina para formar la amida correspondiente, respectivamente, un derivado de carbamato Algunos de los compuestos de la fórmula (l-A) y algunos de los intermediarios en la presente invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico Las formas estereoquímicamente isoméricas puras de dichos 10 compuestos y dichos intermediarios pueden ser obtenidas a través de la k aplicación de procedimientos conocidos en el campo Por ejemplo, los diaestereoisómeros pueden ser separados a través de métodos físicos tales como cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, por ejemplo, distribución de contracorriente, cromatografía de líquido, y métodos similares 15 Se pueden obtener los enantiómeros a partir de mezclas racémicas convirtiendo primero dichas mezclas racémicas con agentes de resolución adecuados tales como, por ejemplo, ácidos quirales a mezclas de sales de diaestereomépcas o compuestos, después separa físicamente dichas mezclas de sales diaestereomépcas o compuestos, por ejemplo, a través de 20 cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, por ejemplo, cromatografía de líquido y métodos similares, y finalmente convertir dichas sales o compuestos diaestereomépcos separados a los enantiómeros jar correspondientes También se pueden obtener formas estereoquímicamente isoméricas puras a partir de las formas estereoquímicamente isoméricas puras de los intermediarios apropiados y materiales de partida, siempre que las reacciones de intervención ocurran estereoespecíficamente Una forma alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de la fórmula (I-A) e intermediarios involucra cromatografía de líquido, en particular, cromatografía de líquido utilizando una fase estacionaria quiral Algunos de los intermediarios y materiales de partida son compuestos conocidos y pueden estar comercial mente disponibles o pueden ser preparados de acuerdo con procedimientos conocidos en el campo Los intermediarios de la fórmula (II), en donde Y es CR5 dichos intermedíanos estando representados por la fórmula (ll-a), pueden ser preparados haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (XII) con un intermediario de la fórmula (V) análogamente en la preparación de los i compuestos de la fórmula (I-a) (XII) (V) (II-a) Un subgrupo particular de los intermediarios de la fórmula (ll-a) está representado por la fórmula fe~ cada uno de indanilo, indolilo o fenilo puede estar substituido con 2, 3, 4 o 5 substituyentes cada uno seleccionado independientemente de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiloxicarbonilo de 1 a 6 5 átomos de carbono, formilo, ciano, nitro, amino y trifluorometilo. Los intermediarios de la fórmula (IV), en donde Q es NR1R2, dichos intermediarios estando representados por la fórmula (IV-a), pueden ser preparados haciendo reaccionar un derivado de pirimidina de la fórmula (XVIII), en donde W1 es un grupo saliente adecuado tal como, por ejemplo, un 10 átomo de halógeno, con un intermediario de la fórmula (lll) en un solvente inerte a la reacción tal como, por ejemplo, 1 ,4-dioxano, 2-propanol, o f- similares. Se pueden formar isómeros regioespecíficos diferentes y pueden ser separados uno del otro utilizando técnicas de separación adecuadas tales como, por ejemplo, cromatografía. (xvpi) (ffl) (IV-a) 20 Los intermediarios de la fórmula (XVIII), por lo que L es L'-CH2 y está unido en la posición 2 del anillo pirimidina y W1 es cloro, dichos intermediarios estando representados por la fórmula (XVIII)-a), pueden ser preparados haciendo reaccionar una imidamida de la fórmula (XIX) con un éeter de ácido propanodioico de la fórmula (XX) en un solvente tal como, por ejemplo etanol y en presencia de, por ejemplo, sodio y subsecuentemente hacer reaccionar el intermediario así formado de la fórmula (XXI) con un -reactivo adecuado tal como, por ejemplo, cloruro de fosfoplo (xxi) (XVID a) Los intermediarios de la fórmula (XVIII), por lo que L es L'-CH2 y está unido en la posición 4 o 6 del anillo pipmidina y W1 es cloro, dichos mtermediapos estando representados por la fórmula (XVIII-b), también pueden ser preparados haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (XXII) con urea o un derivado funcional de la misma, en un solvente tal como, por ejemplo, etanol y en presencia de, por ejemplo, sodio y subsecuentemente hacer reaccionar el intermediario así formado de la fórmula (XXIII) con un reactivo adecuado tal como, por ejemplo, cloruro de fosfoplo Los intermediarios de la fórmula (XVIII), en donde L es L'-CH2 y está unido en cualquier parte sobre el anillo de pipmidma, dichos intermediarios estando representados por la fórmula (XVIII-c), pueden ser preparados haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (XXIV), en -^ * donde W1 es un grupo saliente adecuado tal como, por ejemplo, un átomo de halógeno con un intermediario de la fórmula (XXV), en donde W2 es un grupo saliente adecuado tal como, por ejemplo, un halógeno de acuerdo con el ^ procedimiento de una reacción de Gpgnard Los intermediarios de la fórmula (XVIII), en donde L es -Z-R6, -Z- representando ahí -O- o -NH-, y Z-R6 está unido en la posición 4 o 6 del anillo 15 de pipmidina, dichos intermediarios estando representados por la fórmula (XVIII-d), pueden se preparados haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (XXVI) con un intermediario de la fórmula (XXVII), en donde W es un grupo saliente adecuado tal como, por ejemplo, un átomo de halógeno, en un solvente inerte a la reacción tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano o 1 ,4- 20 dioxano, y en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, hidróxido de potasio o dnsopropiletanamina, o hidruro de sodio Los compuestos de la fórmula (I-A) y algunos de los intermediarios pueden tener uno o más centros estereogénicos en su estructura, presentes en una configuración R o S En general, los compuestos de la fórmula (l-B) pueden ser preparados haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (ll(b)), en donde W1 es un grupo saliente adecuado tal como, por ejemplo, un halógeno, hidroxi, tpflato, tosilato, tiometilo, metilsulfonilo, tpfluorometilsulfonilo, y similares con un derivado amino de la fórmula (lll(b)) opcionalmente bajo condiciones libres de solvente o en un solvente inerte a la reacción tal como, ? por ejemplo, etanol, 1-met?l-2-p?rrol?d?nona, N,N-d?met?lformam?da, 1 ,4- dioxano, tetrahidrofurano, sulfóxido de dimetilo, tetralma, sulfulano, cetonitrilo, y similares, bajo una atmósfera inerte a la reacción tal como, por ejemplo, argón o nitrógeno libre de oxígeno, y opcionalmente en presencia de un ácido tal como, por ejemplo, 1 N de ácido clorhídrico en éter dietílico o similares Esta reacción puede ser realizada a una temperatura que varía de entre 50°C y 250°C titulación y cromatografía Los compuestos de la fórmula (l-B), en donde L es un radical de la fórmula NR1-R3 dichos compuestos estando representados por la fórmula . y (l-B-1 ), pueden ser preparados haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (IV(b)), en donde W2 es un grupo saliente adecuado tal como, por \ %; .10 ejemplo, un halógeno o un tpflato, con un intermediario de la fórmula (V(b)) i* bajo condiciones libres de solvente o en un solvente apropiado tal como, por '% ejemplo, etanol, 1-met?l-2-p?rrol?d?nona, N,N-d?met?lformam.da, 1 ,4-d?oxano, tetrahidrofurano, sulfóxido de dimetilo, tetralina, sulfolano, acetonitplo, y Similares, bajo una atmósfera inerte en la reacción tal como, por ejemplo, 15 argón o nitrógeno libre de oxígeno, y opcionalmente en presencia de un ácido tal como, por ejemplo, 1 N de ácido clorhídrico en éter dietílico Esta reacción puede ser realizada a una temperatura que varía de entre 50°C y 250°C. (rv(b)) (V(b)) a-B-i) donde Q es -NR4H utilizando NH2R4 como un reactivo en un solvente inerte a la reacción tal como, por ejemplo, 1 ,4-d?oxano y similares, opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, trietilamina o N,N-diisopropiletilamina, o similares. En caso en donde R4 contenga una porción hidroxi, éste puede ser conveniente para realizar la reacción anterior con una forma protegida de NH2R4, por lo que la porción hidroxí lleva un grupo protector adecuado P siendo, por ejemplo, un grupo trialquilsililo, y subsecuentemente remover el grupo protector de acuerdo con metodologías conocidas en la técnica. Algunos de los compuestos de la fórmula (l-B) y algunos de los intermediarios en la presente invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico Las formas estereoquímicamente isoméricas puras de dichos compuestos y dichos intermediarios pueden ser obtenidas a través de la aplicación de procedimientos conocidos en el campo Por ejemplo, los diaestereoisómeros pueden ser separados a través de métodos físicos tales como cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, por ejemplo, distribución de contracorriente, cromatografía de líquido y métodos similares. Los enantiómeros pueden ser obtenidos a través de mezclas racémicas convirtiendo primero dichas mezclas racémicas con reactivos de resolución adecuados tales como, por ejemplo, ácidos quirales, a mezclas de sales o & compuestos diaestereomépcos; después separar físicamente dichas mezclas de sales o compuestos diaestereoméricos, por ejemplo a través de cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, por ejemplo, cromatografía - r " v -*X? ' ' de líquido, y métodos similares; y finalmente convertir dichas sales o compuestos diaestereoméricos separados a los enantiómeros 4 correspondientes. También se pueden obtener formas estereoquímicamente - > isoméricas puras a partir de las formas estereoquímicamente isoméricas puras de los intermediarios apropiados y materiales de partida, siempre que las reacciones de intervención ocurran estereoespecíficamente. Una manera alternativa para separar las formas enantioméricas de los compuestos de la fórmula (l-B) e intermediarios involucra cromatografía de líquido, en particular cromatografía de líquido utilizando una fase estacionaria quiral. Algunos de los intermediarios y materiales de partida son compuestos conocidos y pueden estar comercialmente disponibles o pueden ser preparados de acuerdo con procedimientos conocidos en el campo. Los intermediarios de la fórmula (H(b)), en donde L es -X-R3, dichos intermediarios estando representados por la fórmula (ll(b)-1), pueden ser preparados haciendo reaccionar un derivado de pirimidina de la fórmula (Vtt(b)) en donde cada W1 es como se definió previamente, con HXR3 (VHKfo)) en un solvente inerte a la reacción tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano, 2- propanol, o similares, y en presencia de una base tal como, por ejemplo, trietilamina o N,N-díisopropiletilamina, o similares. Se pueden formar isómeros regio específicos diferentes y pueden ser separados uno del otro utilizando técnicas de separación adecuadas tales como, por ejemplo, cromatografía. 5 Se pueden preparar los intermediarios de la fórmula (X(b)) haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (Xl(b)) o un derivado funcional del mismo, con un intermediario de la fórmula (IX(b)). Esta reacción puede ser realizada bajo condiciones libres de solvente o en un solvente apropiado tal como, por ejemplo, diglima, tetralina, o similares, bajo una 10 atmósfera inerte a la reacción tal como, por ejemplo, argón o nitrógeno libre *99. de oxígeno, y opcíonalmente en presencia de una base tal como, por ejemplo, , hidruro de sodio, hidruro de potasio, o similares. Esta reacción puede ser realizada a una temperatura que varía de entre 100°C y 250°C.
(XI( )) ?s>» (X( )) Los intermediarios de la fórmula (X(b)) también pueden ser preparados haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (Xll(b)), en 20 donde W2 es un grupo saliente adecuado e Y y Q son como se definieron como se describió para un compuesto de la fórmula (l-B), con un intermediario de la fórmula (Xlll(b)) en un solvente apropiado tal como, por ejemplo, etanol, o similares, y en presencia de una base tal como, por ejemplo, etóxido de sodio o similares, bajo una atmósfera inerte a la reacción tal como, por ejemplo, argón o nitrógeno libre de oxígeno La reacción puede ser realizada -*-. -*-«** una temperatura que varía de entre 20°C y 125°C (XH(b)) (XHI(b)) (X(b)) Una forma conveniente para preparar un intermediario de la * "\ fórmula (IV(b)), en donde Y es un átomo de bromo o cloro, dichos intermediarios estando representados por la fórmula (IV(b)-1), involucra la introducción de un átomo de bromo o cloro a un intermediario de la fórmula (XIV(b)) utilizando N-bromosuccimmida o N-clorosuccinimida en un solvente inerte a la reacción tal como, por ejemplo, cloroformo, tetracloruro de carbono, o similares Esta reacción puede ser realizada a una temperatura que varía de entre 20°C 125°C (xrv(b» (IV(b)-l) Análogo a la conversión de los compuestos de la fórmula (l-B), en donde Q es halógeno para los compuestos de la fórmula (l-B) en donde Q es -NHR4 también se pueden convertir los intermediarios de las fórmulas •n? ? generalmente conocidas en el campo, tales como extracción, cristalización, destilación, titulación y cromatografía. Los compuestos de la fórmula (l-C), en donde L es un alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono opcionalmente substituidos, dichos compuestos están representados por la . fórmula (l-C-b), pueden ser preparados haciendo primero un reactivo de Grignard de un intermediario de la fórmula (Vl(c)), en donde 2 es un *"% substituyente adecuado tal como un halógeno, por ejemplo bromo, en presencia de magnesio en un solvente inerte a la reacción tal como éter dietílico, y subsecuentemente hacer reaccionar dicho reactivo de grignard con un intermediario de la fórmula (ll(c)), en donde W1 es un grupo saliente adecuado tal como, un halógeno, por ejemplo cloro, en un solvente inerte a la reacción, por ejemplo, benceno, formando así un intermediario de la fórmula (Vll(c)). Puede ser conveniente realizar la reacción anterior bajo una atmósfera inerte, por ejemplo argón El intermediario (Vll(c)) puede ser aislado de su medio de reacción, o puede además, hacerse reaccionar in situ con un intermediario de la fórmula (lll(c)) en un solvente inerte a la reacción tal co o, 1,4-dioxano, y en presencia de una base adecuada tal como diisopropiletilamina o similares, formando así un compuesto de la fórmula (l-C- b).
Aquellos expertos en la técnica en el tratamiento de infección por ..x VIH pueden determinar la cantidad diaria efectiva a partir de los resultados de , ' 10 prueba presentados aquí. En general, se contempla que una cantidad diaria 9 efectiva podría ser de 0.01 mg/kg a 50 mg/kg del peso del cuerpo, -Y preferiblemente de 0 1 mg/kg a 10 mg/kg del peso del cuerpo Puede ser apropiado administrar la dosis requerida como 2, 3, 4 o más subdosis a intervalos apropiados a través del día. Dichas subdosis pueden ser 15 formuladas como formas de dosis unitarias, por ejemplo, conteniendo de 1 a 1000 mg, en particular de 5 a 600 mg del ingrediente activo por forma de dosis unitaria, y más particularmente de 200 a 400 mg por forma de dosis unitaria o de 5 a 200 mg del ingrediente activo por forma de dosis unitaria dependiendo del compuesto particular que se está utilizando. 20 La dosis exacta y frecuencia de administración depende del compuesto particular de la fórmula (l-A), (l-B) o (l-C) utilizada, la condición particular que se está tratando, la severidad de la condición que se está tratando, la edad, el peso y la condición física general del paciente particular, 5 del tipo a-APA (a-anilinofenilacetamida), por ejemplo, una a-[(2- nitrofen?l)am?no]-2,6-d?clorobencenacetam?da, y similares; inhibidores de TAT, por ejemplo, RO-5-3335, y similares; inhibidores de proteasa, por ejemplo, pentamídina, inhibidor de a-glícosidasa, por ejemplo, castanoespermina, y similares; inhibidor de Rnase H, por ejemplo dextrana (sulfato de dextrana), y 10 similares; o agentes inmunomoduladores, por ejemplo, levamisol, tímopentina y similares El término "una dispersión sólida" define un sistema en un estado sólido (opuesto a un estado líquido o gaseoso) que comprende por lo menos dos componentes, en donde un componente se dispersa más o menos 15 uniformemente a través del otro componente o componentes Cuando dicha "^ dispersión de los componentes es tal que el sistema es química y físicamente uniforme u homogéneo totalmente o consiste de una fase como se definió en la termodinámica, dicha dispersión sólida será denominada como una "solución sólida" de aquí en adelante Las soluciones sólidas son sistemas 20 físicos preferidos ya que los componentes de ahí son usual y fácilmente biodisponibles para los organismos en donde son administrados. Esta ventaja probablemente puede ser explicada a través de la facilidad con la cual dichas soluciones sólidas pueden formar soluciones líquidas cuando se ponen en -*-- contacto con un medio líquido tal como jugo gástrico. La facilidad de disolución puede ser atribuida por lo menos en parte al hecho de que la energía requerida para la disolución de los componentes de una solución sólida es menor que aquella requerida para la disolución de componentes de una fase sólida cristalina o microcpstalina. El término "una dispersión sólida" también comprende dispersiones que son menos homogéneas totalmente que las soluciones Y sólidas. Dichas dispersiones no son química ni físicamente uniformes ? totalmente o no comprenden más de una fase. Por ejemplo, el término "una « 10 dispersión sólida" también se refiere a las partículas que tienen dominios o pequeñas regiones, en donde amorfo, microcristalmo o cristalino (a), o amorfo Y *, microcristalino o cpstalino (b), o ambos, son dispersados más o menos uniformemente en otra fase comprendiendo (b), o (a), o una solución sólida comprendiendo (a) y (b) Dichos dominios son regiones dentro de las 15 partículas indistintamente marcadas por alguna característica física, pequeñas en tamaño comparadas con el tamaño de la partícula como un todo, y uniforme y aleatoriamente distribuidas a través de la partícula. Como se describió aquí anteriormente, las partículas de la presente invención también comprenden uno o más polímeros solubles en ? agua. El polímero soluble en agua en las partículas de acuerdo con la presente invención es un polímero que prefepblemente tiene una viscosidad aparente, cuando se disuelve a 20°C en una solución acuosa a 2% (p/v) de 1 alcohol polivinílico, ; - óxidos de polialquileno tales como óxido de políetileno y óxido de polipropileno y copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno. y X ' Los polímeros solubles en agua preferidos son Eudragit E® e 5 hidroxípropilmetilcelulosas (HPMC). Dicho Eudragit® (Róhm GmbH, Alemania) es un copolímero de metacrilato de aminoalquílo, en particular metacplato de polibutilo, metacrilato de (2-dímetilam?noet?lo), metacrilato de metilo (1 2:1). Este polimetacrilato básico es soluble en fluido gástrico hasta un pH de 5. Eudragit E® 100, el cual .10 es una substancia sólida de Eudragit E® libre de solvente, se prefiere ß( Dichas HPMC contienen suficientes grupos hidroxipropilo y metoxi para hacer las solubles en agua La hidroxipropilmetilcelulosa que tiene un grado metoxi de substitución de aproximadamente 0.8 a aproximadamente 2.5 y una substitución molar hidroxipropilo de aproximadamente 0.05 a • 15 aproximadamente 30 son generalmente solubles en agua. El grado metoxí de substitución se refiere al número promedio de grupos de éter metílico presentes por unidad de glucosa anhidra de la molécula de celulosa. La substitución molar de hidroxipropilo se refiere al número promedio de moles de óxido de propileno, los cuales han reaccionado con cada unidad de 20 glucosa anhidra de la molécula de celulosa La hidroxipropilmetilcelulosa es un nombre adoptado por los Estados Unidos para hipromelosa (ver, Martindale, The Extra Pharmacopeina 29o edición, pág 1435) En el número de cuatro dígitos "2910", los primeros dos dígitos representan el porcentaje X -*¡t 'aproximado de grupos metoxilo y los tercer y cuarto dígitos la composición de porcentaje aproximado de grupos hidroxipropiloxi; 5 mPa.s es un valor que indica la viscosidad aparente de una solución acuosa al 2% a 20°C. El peso molecular de la hidroxipropilmetilcelulosa normalmente afecta tanto el perfil de liberación del producto extruído molido como sus propiedades físicas. Un perfil de liberación deseado de esta manera puede ser diseñado seleccionando una hidroxipropilmetilcelulosa de un peso molecular apropiado; para liberación inmediata del ingrediente activo desde las partículas, se prefiere un polímero de peso molecular bajo. La ' hidroxipropilmetilcelulosa de peso molecular alto es más probable que produzca una forma de dosis farmacéutica de liberación sostenida. El peso molecular de un éter de celulosa soluble en agua generalmente es expresado en términos de viscosidad aparente a 20°C de una solución acuosa conteniendo 2% en peso de dicho polímero. Dicha hidroxipropilmetilcelulosa incluye aquellas que tienen una viscosidad de aproximadamentel a aproximadamente 100 mPa.s, en particular de aproximadamente 3 a aproximadamente 15 mPa.s, y preferiblemente alrededor de 5 mPa.s. El tipo muy preferido de hidroxipropilmetilcelulosa con una viscosidad de 5 mPa.s, es una hidroxipropilmetilcelulosa 2910 comercialmente disponible de 5 mPa.s, ya que ésta produce partículas a partir de las cuales se pueden preparar formas de dosis orales superiores de los compuestos de la fórmula (l-A), (l-B) o (1-C), como se discutirá más adelante y en la parte experimental. La relación en peso por peso de (a) (es decir, el compuesto YA compuesto de la fórmula (l-A), (l-B) o (1-C) + 899 mg del polímero soluble en * * 68 siguientes pasos: a) mezclar los componentes (a) y (b), b) opcionalmente mezclar aditivos con la mezcla así obtenida, c) calentar la mezcla así obtenida hasta que se obtiene un baño 5 de fusión homogéneo, d) forzar el baño de fusión así obtenido a través de una o más boquillas; y e) enfriar el baño de fusión hasta que se solidifica. Los términos "baño de fusión" y "fusión) deben ser interpretados 10 ampliamente. Para los propósitos de la presente, estos términos no sólo significan la alteración de un estado sólido a un estado líquido, sino que también se refieren a una transición a un estado vitreo o estado de hule, y en donde es posible para un componente de la mezcla poder ser embebido más o menos homogéneamente en el otro. En casos particulares, un componente 15 será fundido y el otro componente(s) se disolverá en el baño de fusión formando así una solución, después del enfriamiento puede formar una solución sólida teniendo propiedades de disolución ventajosas. Uno de los parámetros más importantes de la extrusión bajo fusión es la temperatura a la cual opera el extrusor bajo fusión. Se encontró 20 que la temperatura de operación puede cambiar fácilmente de entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 300°C, muy preferiblemente alrededor de 70°C y 250°C. El límite de temperatura más baja depende de la solubilidad de un compuesto de la fórmula (l-A), (l-B) o (1-C) en el polímero ,^j» . ' y Un experto en la técnica fácilmente reconocerá el extrusor mas apropiado, tal como, por ejemplo, un extrusor de tornillo individual, un extrusor de doble tornillo o un extrusor de tornillos múltiples para la preparación de los 5 compuestos de la presente invención. El secado por aspersión de una solución de los componentes también produce una dispersión sólida de los componentes y puede ser una alternativa útil para el procedimiento de extrusión bajo fusión, particularmente en aquellos casos en donde el polímero soluble en agua no es 10 suficientemente estable para resistir las condiciones de la extrusión, y en ^ donde el solvente residual puede ser efectivamente removido de la dispersión ¡h •- sólida. Otra posible preparación consiste en preparar la solución de los componentes, vaciar dicha solución en una superficie grande con el fin de formar una película delgada, y evaporar el solvente formado. 15 El producto de dispersión sólida es molido o cernido a partículas que tienen un tamaño de partícula menor que 1500 µm, preferiblemente menor que 400 µm, de preferencia menor que 250 µm y muy preferiblemente menor que 125 µm. El tamaño de partícula prueba ser un factor importante para determinar la velocidad con la cual una forma de dosis particular puede 20 ser fabricada a gran escala, por ejemplo, para cápsulas el tamaño de partícula puede variar de preferencia de 100 a 1500 µm; para tabletas el tamaño de partícula preferiblemente es menor que 250 µm. Entre más pequeñas son las partículas, más rápida es la velocidad de formación de tabletas sin tener plastificantes en ya que los riasí temperatura a la esta disminución del punto de fusión es ventajosa cuando el polímero tiene estabilidad térmica limitada. Dichos plastifícantes están comercialmente disponibles e incluyen polialcoholes de bajo peso molecular tales como etilen "A? | glicol, propilen glicol, 1,2-butilen glicoi, 2,3-butilen glicol, estiren glicol; polietilen glicoles tales como dietilen glicol, trietilen glicol, tetraetilen glicol; otros polietiíen glicoles que tiene un peso molecular menor que 1000 g/moles; 10 polipropilen glicoles que tienen un peso molecular menor que 200 g/moles; éteres glicólicos tales como éter monoisopropílico de monopropilen glicol; éter monoetílico de propilen giicol; éter monoetílico de dietilen glicol; plastificantes de tipo éster tales como lactato de sorbitol, lactato de etilo, lactato de butilo, glicolato de etilo, glicolato de alilo; y aminas tales como monoetanolamina, 15 dietanolamina, trietanolamina, monoisopropilamina; trietilentetramina, 2- s amino-2-metil-1,3-propanodíol y similares. De estos, los polietilen glicoles de bajo peso molecular, etílen glicol, polipropilen glicoles de bajo peso molecular y especialmente propilen glicol son preferidos. Una vez que se obtiene el producto extruido, éste puede ser 20 molido y tamizado, y puede ser utilizado como ingrediente para hacer formas de dosis farmacéuticas. Las partículas de la presente invención pueden ser formuladas a formas de dosis farmacéuticas comprendiendo una cantidad terapéuticamente farmacéuticas para administración oral, tales como tabletas y cápsulas también están contempladas. Las partículas de la presente invención también 4 pueden ser utilizadas para preparar formas de dosis farmacéuticas, por As»*, 5 ejemplo, para administración rectal. Las formas de dosis prefepdas son aquellas adaptadas para administración oral con forma de tableta. Pueden ser producidas a través de técnicas convencionales de formación de tabletas con ingredientes o excipientes convencionales y con máquinas convencionales formadoras de tabletas. Como se mencionó anteriormente, una dosis antiviral * &. 10 de un compuesto de la fórmula (l-A), (l-B) o (l-C) varía de 1 mg a **. aproximadamente 100 mg por forma de dosis unitaria, y de preferencia es de 'aproximadamente 200 a 400 mg o de 5 a 200 mg por forma de dosis unitaria dependiendo del compuesto particular que se utiliza. Cuando se considera que la relación de peso en peso de (a) : (b) es máximamente alrededor de 1:1, 15 entonces se dice que una forma de dosis pesará por lo menos de 10 a 800 mg. Con el fin de facilitar el tragado de dicha forma de dosis por un mamífero, es ventajoso proporcionar la forma de dosis, en particular tabletas, en una r~* forma apropiada. Las tabletas que pueden ser tragadas cómodamente son, por lo tanto, preferiblemente alargadas en lugar de redondas. Especialmente 20 preferidas son las tabletas achatadas biconvexas. Como se discute aquí más adelante con detalle, una cubierta de película sobre al tableta además contribuye para facilitar la ingestión de la misma Las tabletas que proporcionan una liberación inmediata de un compuesto de la fórmula f , {l-B) o (l-C) después de ingestión oral y que tienen buena biodisponibilidad son diseñadas de tal manera que las tabletas se desintegran rápidamente en el estómago (liberación inmediata) y que las partículas que son liberadas de esta forma se mantienen lejos una de la otra * ?!»- de manera que no presentan coalescencia, proporcionan concentraciones - Y altas locales de un compuesto de la fórmula (l-A), (l-B) o (l-C) y la oportunidad de que el fármaco se precipite (biodisponibilidad). El efecto deseado puede ser obtenido distribuyendo dichas partículas homogéneamente a través de toda una mezcla de un agente de desintegración y un diluyente. Los agentes de desintegración adecuados son aquellos que tienen un alto coeficiente de expansión Ejemplos de los mismos polímeros entrelazados, insolubles o pobremente solubles en agua hidrofí cos tales como crospovidona (polivinilpirrolidona entrelazada) y croscarmelosa (carboximetilcelulosa de sodio entrelazada). La cantidad del agente de desintegración en tabletas de liberación inmediata de acuerdo con la presenrte invención convenientemente puede variar de aproximadamente un 3% a aproximadamente 15% (p/p) y de preferencia es de aproximadamente 7 a 9%, *- en particular alrededor de 8 5% (p/v) Esta cantidad tiende a ser mayor que la usual en tabletas con el fin de asegurar que las partículas sean extendidas a un gran volumen de los contenidos del estómago después de la ingestión. Ya que ios agentes de desintegración por su naturaleza producen formulaciones de liberación sostenida cuando se emplean en volumen, es ventajoso diluirlos con una substancia inerte denominada un diluyente o llenador Se puede ut ar u?a variedad de materiales como diluyentes o llenadores Los ejemplos son lactosa secada por aspersión o anhidra, sacarosa, dextrosa, manitol, sorbitol, almidón, celulosa (por ejemplo, celulosa microcristalina Avicel™), fosfato de calcio dibásico dihidratado o anhidro, y X *i 5 otros conocidos en la técnica y mezclas de los mismos. Se prefiere una mezcla secada por aspersión comercial de monohidrato de lactosa (75%) con celulosa microcristalina (25%), la cual está comercialmente disponible como Microcelac™. La cantidad de diluyente o llenador en las tabletas convenientemente puede variar de aproximadamente 20% a 10 aproximadamente 40% (p/p) y de preferencia varía de aproximadamente 25% * y * * a aproximadamente 32% (p/p). La tableta puede incluir una variedad de uno o más de otros excipientes convencionales tales aglutinantes, agentes reguiadores de pH, lubricantes, agentes de deslizamiento, agentes espesantes, agentes 15 edulcorantes, saborizantes y colores. Algunos excipientes pueden servir para propósitos múltiples. Los lubricantes y agentes de deslizamiento pueden ser empleados en la fabricación de ciertas formas de dosis, y usualmente serán i? empleados cuando se producen tabletas. Ejemplos de lubricantes y agentes 20 de deslizamiento son aceites vegetales hidrogenados, por ejemplo, aceite de semilla de algodón hidrogenado, estearato de magnesio, ácido esteárico, lauril sulfato de sodio, lauril sulfato de magnesio, sílice coloidal, talco, mezclas de los mismos, y otros conocidos en la técnica. Los lubricantes y agentes de •estará presente en una ca ^^íl- e aproximadamente 0% a aproximadamente A 3% (p/p). Como es conocido en la técnica, las mezclas de tabletas pueden ser granuladas en seco o granuladas en húmedo antes de la formación de tabletas. El mismo procedimiento de formación de tabletas de otra manera es estándar y fácilmente practicado formando una tableta o una mezcla o combinación deseada de ingredientes a la forma apropiada utilizando una prensa convencional de tabletas. Las tabletas de la presente invención además pueden estar cubiertas con una película para mejorar el sabor, para proporcionar facilidad para tragar y una apariencia elegante. En la técnica se conocen muchos materiales de recubrimiento de película poliméricos adecuados. Un material de recubrimiento de película preferido es hidroxipropil metilcelulosa HPCM, especialmente HPMC 2910 5 mPa,s. Otros polímeros formadores de película adecuados también pueden ser utilizados en la presente, incluyendo hidroxipropil celulosa y copolímeros de acrilato-metacrilato. Además de un polímero formador de película, la cubierta de película además puede comprender un piastificante (por ejemplo, propilen glicol) y opcionalmente un pigmento (por ejemplo, dióxido de titanio). La suspensión de recubrimiento de película también puede contener talco como una anti-adhesivo. En tabletas de liberación inmediata de acuerdo con la invención, el recubrimiento de película es pequeño y en términos de peso representa menos de aproximadamente 3% (p/p) del peso total de la tableta.
Las formas dtjfaßlf preferidas son aquellas en donde el peso de las partículas es por lo menos 40% del peso total de la forma de dosis total, " x aquel del diluyen^ varía de 20 a 40% y aquel del agente de desintegración varía de 3 a 10%, el resto estando representado por uno o más de ios »í ; '-.- X^X excipientes descritos anteriormente. La presente invención además se refiere a un procedimiento para preparar partículas como se describió anteriormente, caracterizado por la mezcla de los componentes, extrusión de dicha mezcla a una temperatura a la escala de entre 20-300°C, molienda del producto extruido y opcionalmente la tamización de las partículas. La presente invención también se refiere a dispersiones sólidas que se pueden obtener a tener extrusión bajo fusión de: (a) un compuesto de la fórmula (l-A), (l-B); o (l-C) o uno de sus estereisómeros o una mezcla de dos o más de sus estereoisómeros, y (c) uno o más polímeros solubles en agua farmacéuticamente aceptables Es otro objeto de la invención proporcionar un procedimiento para preparar una forma de dosis farmacéutica como se describió anteriormente, caracterizada por mezclar una cantidad terapéuticamente efectiva de partículas como se describió anteriormente, con excipientes farmacéuticamente aceptables y comprimir dicha mezcla o colocarla como relleno en cápsulas. * ;*• Además, esta invención se refiere a partículas como se describió anteriormente para utilizarse en la preparación de una forma de dosis farmacéutica para administración oral a un mamífero que presenta una infección viral, en donde preferiblemente una forma de dosis individual puede ser administrada una vez al día a dicho mamífero. 5 La presente invención también se refiere al uso de partículas de acuerdo a como se describió anteriormente, en la preparación de una dosis farmacéutica para administración oral a un mamífero que presenta una infección viral, en donde preferiblemente una forma de dosis individual puede ser administrada una vez al día a dicho mamífero. 10 La invención también se refiere a un método para tratar una A" infección viral en un mamífero, el cual comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva antiviral de un compuesto de la fórmula (l-A), (l-B); o (l-C), preferiblemente en una forma de dosis oral individual que puede ser administrada una vez al día. i La invención también se refiere a un paquete farmacéutico adecuado para la venta comercial, que comprende un recipiente, una forma de dosis oral de un compuesto de la fórmula (l-A), (l-B); o (l-C), como se describió anteriormente, y asociado con dicho paquete un instructivo. Los siguientes ejemplos están destinados a ilustrar la presente 20 invención.
Parte Experimental 1. Compuestos de la fórmula (I-A) 1.A Preparación de compuestos intermediarios EJEMPLO 1.A1 . # . a) Una solución de 0.102 moles de cloruro de 2,6-diclorobencilo en 10 ml de 1 ,1 -dietiléter se agregó a gota a gota a 0.102 moles de magnesio en 60 ml de 1,1 -dietiléter. La reacción se inició agregando dos gotas de 1,2- dibromoetano. Después de que desapareció la mayor parte del magnesio, se agregó 0.051 moles de 2,4,6-tricloropirimida en 30 ml de 1,1 -dietiléter. L a mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y el residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/hexano Yz). Las fracciones deseadas se recogieron y el solvente se evaporó produciendo 3.3 g de (21%) 2,4-dicloro-6-[(2,6-dicloro-fenil)metilj?irimidina (intermediario 1; puntó de fusión (pf.): 106-107°C). b) El intermediario (1) (0.0081 moles) en 100 ml de 2-propanal se calentó hasta completar la disolución. La solución después fue transferida a un tubo de presión y se hizo burbujear gas H3 a la misma durante 20 minutos. Después la mezcla se calentó a 80°C durante 16 horas. El solvente se evaporó, produciendo- ur» residuo de dos compuestos: 2-cloro-6-[(2,6- dicioro-feníl)metilj-4-pirimid.namina (intermediario 2) y 4-cloro-6[(2,6-dicloro- fenil)metil]-2-p?rimidinamina (intermediario 3). l * 5 EJEMPLO 1.A2 a) Se agregaron 0.3 moles de urea a una mezcla de 0.02 moles de 2,6-dicloro-fenil-a-metil-ß-oxobutanoato de (±)-etilo en NaOC2Hs en etanol, * (1M; 0.040 moles; 40 ml) La mezcla de reacción de agitó y se llevó a reflujo ' *&& 10 durante la noche. El solvente se evaporó, se agregó agua y la mezcla se A neutralizó con 0.3 N de HOAc. El precipitado se filtró y además se tituló con f éter y después con agua, después se filtró y se secó, produciendo 22 g (39%) de 6-[(2,6-d?cloro-fenil)metil]-5-metil-2,4-(1 H,3H)-pipmidindiona (intermediario 4). 15 b) Una mezcla de intermediario (4) (0.0095 moles) en 50 ml de cloruro de fosforilo se agitó y se llevó a reflujo durante la noche. El exceso de cloruro de fosforilo después se evaporó. Se agregó hielo-agua al residuo. Se formó un precipitado blanco, se filtró y se secó El residuo se purificó a través ? de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice 20 (eluyente- CH2CI2). Las fracciones deseadas se recogieron y el solvente se evaporó, produciendo 2.06 g (67%) de 2,4-d?cloro-6[(2,6-dicloro-feníl)metíl] -5-metil-p?r?mid?na (intermediario 5). c) Se prepararon a partir del intermediario 5 siguiendo los precipitado se filtró y se secó, produciendo 5.98 g de 2,4-dicloro-6-(2,6- diclorofenoxi)pirimid?na (55%]f (Intermediario 12). b) Reacción bajo una atmósfera de Argón. Se agregaron 0.0678 .« *>. moles de 2,4,6-trimetilanilina a 0.0664 moles de 2,4-dicloropirimidína en 100 5 ml de 1,4-d?oxano. SE agregaron 0.0830 moles de N,N-di(1-metíletfl)- etanamína. La mezcla de reacción se agitó y se llevó a reflujo durante 4 días, y el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en CH2CI2, se lavó con una solución de NaHCC-3 saturado, después se secó (Na S04), se filtró y el solvente se evaporó para dar 17.1 g del residuo sólido. Este sólido se disolvió 10 en C^Cb.hexano (1.1 , 150 ml) y la solución resultante se concentró a 100 ml, y después se filtró. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna sobre KP-Sil (eluyente. CH2CI2). Las fracciones deseadas se recogieron y el solvente se evaporó. La fracción menos polar se agitó en CH2CI2 durante 3 horas y se filtró, produciendo 0.44 g de 4-cloro-N-(2,4,6- 15 trimet?lfenil)-2-p?rim?dinamida (intermediario 10). Una segunda fracción se recristalizó a partir de acetonitplo, se filtró y se secó, produciendo 2-cloro-N- (2,4,6,-trimetil-fenil)-4-pipmídinamina (intermediario 14).
EJEMPLO 1.A6 20 Se agregó 1 ml de piridina a la mezcla de 0.00135 moles de 4- {[4-am?no-6-[(2,6-d?cloro-fen?l)-metil]-2-p?rim?diníljam?no]benzonitr?lo en 19 ml de CH2CI2. Se agregó una solución de 0 001375 de cloruro de cloroetanoilo en 0.5 mi de CH2CI2 gota a gota én un baño de hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó más cloruro de cloroetanoilo (0.00625 moles) en 0.5 ml de CH2CI2. La mezcla se mantuvo en ^ * el refrigerador durante la noche. El solvente se evaporó. El residuo se trató con una solución de Na2C03 saturado y la mezcla se extrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas separadas se secaron, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH)/NH4OH 99/1/0.1). Las fracciones deseadas se recogieron y el solvente se evaporó, produciendo 0.22 g (36.5%) de 2-cloro-N-[6[(2,6-d?cloro-fenil)metilJ-2-[(4-ciano-fenil)aminoJ- 4-pirimidinií]acetamida (intermediario 13).
EJEMPLO 1.A7 Una mezcla de 0.005 moles de 4-[(4-c.oro-2-pirimidinil>- aminojbenzonitrilo y 0.0025 moles de tetrafluoroborato de nitrílo en 5 ml de < acetonítrilo se agitaron a temperatura ambiente durante 4 horas. Ef material se extinguió con 50 ml de bicarbonato saturado en hielo triturado. La mezcla se & **,: dejó llegar a temperatura ambiente, y el sólido amarillo se filtró. El sólido se fue adsorbido sobre sílice y purificado a través de cromatografía de columna (eluyente:30%, 50%, 60% y 70% de CH2CI2 en hexanos) El solvente de la fracción deseada se evaporó y el residuo se secó, produciendo 0.89 g (64%) de 3-nitro-4-[(4-cloro-3-pirimidinil)amíno]benzonitrílo (intermediario 15). b) Se combitafon 00113 moles de NaHf 30 ml de CH3CN 00 13 moles de 2,6-d?clorsfehóf y se agitaron durante 15 minutos bajo una atmósfera de Argón Se agregaron 0 113 mole del Intermediario (17) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas La 5 mezcla de reacción se extinguió con 30 ml de agua de hielo y se filtró Se formó un precipitado en el filtrado y se filtró El sólido resultante se lavó con agua y CH3CN, después se secó, produciendo 062 g (140%) de 4-[f4-clor?'f6- (2,6-dicloro-fenox?)-1 ,3,5-tpaz?n-2-?l]am?no]benzon?tplo (intermediario 18) c) Se agregaron 000714 moles de N,N-D??soprop?lam?no a una » 10 solución de 000714 moles de 2-cloro-6-met?lbencenam?na en 20 ml de 1,4- dioxano bajo un flujo de Argón Se agregó una solución del intermediario (17) (000717 moles) en 5 ml de 1,4-d?oxano La mezcla de reacción se agitó y se llevó a reflujo durante 24 horas El solvente se evaporó y se agregó CH2CÍ2. La capa orgánica se lavó con una solución de NaHC03 acuoso saturado, y el 15 precipitado resultante se filtró, produciendo 0 56 g (21 1 %) de 4-[[4-cloro-6-[(2- f cloro-6-met?lfenil)am?no]-1 ,3,5-tr?az?n-2-?.]am?no]benzon?tplo (intermediario 19). •/% EJEMPLO 1.A10 20 a) Se agregaron 0 0266 moles de 2,4,6-tpcloro-1 ,3,4-tpz?na a 50 f«ß« ml de 1,4-d?oxano bajo una atmósfera de Argón La solución se agitó hasta que se volvió homogénea, después se agregaron 00266 moles de 2,6- diclorobencenamina y 0 0362 moles de K2CO3 La mezcla de reacción se agitó 3 4 acuerdo con el cual el intermediario fue sintetizado).
EJEMPLO 1.B2 000399 moles y 00012 moles de 4-aminobenzon?tplo en 3 ml de 1-metil-2- pirrolidinona se agitaron durante 16 horas a 130°C bajo Argón Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió con 200 mf de agua Se formó un precipitado, ei cual se agitó durante 16 horas, y se separó a través de filtración sobre Celite El residuo se disolvió en CH3OH/ CH2CI2 (10%, 200 ml), se secó sobre K2CO3, se filtró y se evaporó El material resultante además se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice (eluyente de gradiente CH2CI2/CH3OH de 100/0 a 95/5) La fracción deseada se recogió y el solvente se evaporó, produciendo 043 g (21 7%) de 4-[[6-[(2,6-diclorofen?l)metíl]-2-f[3- (2-oxo-l -p?rrol?d?n?l)prop?l]-am?no]-4-p?pm?d?n?l]am?no]benzon?tplo (pf 104- 114°C) > Se agitó HCI/éter dietílico (1N; 2.77 ml) en una solución de (*1.A4) (0.00277 moles) en 4ml de 1-metil-2- y 5 pirrolidínona bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se calentó durante 5 minutos. Después, se agregaron 0.0061 moles de 4- A- aminobenzonitrilo y la reacción se calentó a 100°C durante 16 horas. S** Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 10 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavo con NaOH (1N; 2 x 10 100 ml), dos veces con 100 ml de H20, 50 ml de salmuera, respectivamente, se secó, se filtró y el filtrado se evaporó. El material crudo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea (eluyente: 2.5-7-5% de CH30H f* conteniendo 10% de NH4OH en CH2CI2). Las fracciones deseadas se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo se secó, produciendo 0.160 g 15 (12.0%) de 4-[[4-[(2-6-dicloro-feníl)metil]-6-[(2-(1-pirrolidiníl)etil]amino]-2- pírimidinil]amino]benzonitrilo (compuesto 14; pf. 80-85°C).
EJEMPLO 1.B4 (*1.A2b) (0.005 moles) en 150 ml de CH2CI2 se agitó rápidamente y se enfrió a 0°C bajo nitrógeno. Se introdujeron 0.015 moles de BBr3 a través de una jeringa. La mezcla de reacción se agitó rápidamente durante dos horas. La mezcla de reacción se volvió a enfriar a 0°C y se extinguió con NaOH (acuoso 1N, 25 ml). La mezcla de extinción bifásica proporciona un precipitado el cual se filtró y se secó, produciendo 2.5 g (91%) de dibromhidrato, pentahidrato de 4-{[4-[(2,6-dicloro- fenil)metil]-6-(hidroxiamino)-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (compuesto 12; pf 240-244°C).
EJEMPLO 1.B5 Se agregaron 0.152 moles de 1,1-dimetoxi-N,N- dimetilmetanamina a 0.0008 moles de 4-[[4-amino-6-[(2,6-diclorofenil)metil}-2- pir.midinil]amino]benzonitrilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días y después se concentró. El producto crudo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH 99/1). La fracción deseada se recogió y el solvente se evaporó. El residuo resultante se tituló con hexano, produciendo 0 15 g (42%) de N'-[2-[(4-ciano-fenil)amino]-6-[(2,6-diclorofenil)metil]-4-pirimidinil]-N,N'- dímetílmetan-imidamina (pf. 175-180°C). %.
EJEMPLO 1.B6 X *x 5* Se agregaron 0.12 ml de piperidina a una mezcla de 0.00047 moles del intermediario (13) en 20 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se agitó -> a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregó más piperídína (0.14 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas. El solvente se evaporó. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea 10 sobre gel de sílice (CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/91). Las fracciones deseadas se recogieron y el solvente se evaporó, produciendo 0.05 g (21.5%) de N-[6- [(2,6-dicloro-fenil)-metil]-2-[(4-ciano-fenil)amino]-4-pirimidinil]-1-piperidin- acetamida (pf. 175-180°C). 15 EJEMPLO 1.B7 Se agregaron 0.014 moles de piridina a una mezcla de 0.0013 moles de 4-[[4-amino-6-[(2,6-diclorofenil)-metilj-2-pirimidinil]amino]be ?zonitrilo en CH2CL2. Una solución de cloruro de ocatnoilo (1.5 equivalentes) en 0.5 ml % 20 de CH2CI2 se agregó gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se agito. El solvente después se evaporó. El residuo se trató con una solución de NaHCCb acuoso saturado y la mezcla se «*" ' , -i 3 *-¿ * -y> orgánicas separadas se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron y el solvente se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de CH3CN, se filtró y se secó. El residuo se agitó en CH2CI2 en ebullición, después se filtró y se secó. El residuo se cristalizó a partir de metil-isobutil-cetona, se filtró y se secó, produciendo 0.3 g de 4-[[2-[(cianofenil)amino]-4-pirimídinil]amino]-3,5- dirnetilbenzonitrilo (compuesto 25). w EJEMPLO 1.B9 10 a) Se combinaron 0003 moles de 4-[[4-cloro-2- pirimidinii)amino]benzon?tplo, 0006 moles de 2,6-dibromo-4-metil- bencenamina y 1M de HCl en 4.5 ml de éter dietílico en 10 ml de dioxano en un tubo y se calentaron bajo argón hasta que el éter dietílico se evaporó. El tubo se sello y se calentó a 170°C durante 2.5 días. Se agregó gel de sílice, y 15 el solvente se evaporó. El residuo se purifico a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice (gradiente de eluyente: CH2CI2 CH3ON:NH4OH 100:0:0 a 99:0.9:0.1). Las fracciones deseadas se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo se recristalizó a Ir partir de acetonitrilo, se filtró y se secó, produciendo 0.22 g (15.9%) de 4-[[4- * 20 [(2,6-dibromo-4-metilfen?l)am?no]-2-pirimidinil]amíno]benzon?trilo b) 0.01541 moles de 4-[[4-[(4-cloro-5-metil-3- pirimidinil]amino]benzonitrilo, 0.00219 moles de 4-amino-3,5-dímetil- mofes de diisopropiletilamina se combinaron en un recipiente bajo una corriente de argón y se calentaron a 167-230°C durante 16 horas. Se - . *- agregaron CH2C.2 y 1 N de NaOH, y la mezcla se agitó durante una hora y se filtró para dar un sólido café (!). El CH2CI2 filtrado se separó y se evaporó y se 1 ..--i^1- 5 purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea (eluyente: 2% de CH3OH/CH2CI2). Las fracciones deseadas se combinaron, se evaporaron y el residuo se agitó en CH2CI2. El precipitado sólido se filtró, se combinó con el sólido café (!) y se recristalizó a partir de CH3CN. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 1.57 g (29%) de 4-[[2-[(4- 10 cianofenil)amino]-5-metil-4-pirimidinil]amino]-3,5-dimetilbenzonitrilo (compuesto 52). c) Se combinaron 0.0022 moles trifluorometansufonato de 2-[(4- cianofenil)am?no]-4-pirimidinil y 0.0044 moles de 2,6-dicloro-4-(trifluorometií)- bencenamida en 2.5 ml de 1,4-dioxano y se calentó en un tubo sellado bajo 15 argón a 170°C durante 40 horas. La mezcla de reacción se dejo enfriar a temperatura ambiente. Se agregó gel de sílice, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice (gradiente de eluyente: CH2Cl2:CH3OH.NH4O? 100:0:0 a 97:2,7:0.3). Las fracciones deseadas se recogieron y el solvente se 20 evaporó. Et residuo se recristalizó a partir de CH3CN, se filtró y se secó, produciendo 0.086 g (9.2%) de 4-[[4-[[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)-feniljamino]- 2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (compuesto 23) -fe- - * sdc*.,.
EJEMPLO 1.B10 A una suspensión de 0.006 moles de NaH en 30 ml de 1,4-dioxano, se agregaron 0.006 moles de 2,4,6-trimetil-fenoI. La mezcla se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente, y se formó una solución transparente. Se agregaron 0.004 moles de 4-[(4-cloro-2-pirirnídiníi)am?no]benzonitrilo, y la mezcla de reacción se calentó a reflujo bajó argón durante 15 horas La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se agregaron 0.5 ml de agua, seguido por 4 g de gel de sílice, y ef solvente se evaporó. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gef de sílice (gradiente de eluyente: CH Cl2:CH3OH 1000.0 a 97:3). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó, produciendo 1.18 g (89.4%) de 4-[[4-(2,4,6-trimetilfenoxi)-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo (compuesto 20).
EJEMPLO 1.B11 Se agitaron 0.0015 moles de 4-[[4-(2,4,6-trimeíilfenil)amino]-2-pírimidinil]amino]benzonitrilo en 8 ml de etanol en ebullición. Se agregaron 6M de HCL en 00015 moles de 2-propanol y la sal se dejó cristalizar durante la noche a temperatura ambiente. El precipitado se filtró, se lavó con 2-propanol y se secó, produciendo 0.47 g (86%) de clorhidrato de 4-[[4-[(2,4,6-trimetil-feníl)amino]-2-p?rimidinil]amino]benzon?trilo (1.1) (compuesto 31). *r 0.5 M, 0.00548 moles) se calentaron en un recipiente de presión a 10Q C durante 6 días El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en CH2CI2, se lavó con una solución de NaHC?3 acuosa saturada, se secó, se filtró, y el solvente se evaporó El residuo se purifico a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH 100/0, 99/1 y 98/2). Las fracciones deseadas se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo se recpstalizó a partir de tolueno. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.29 g (61 4%) de 4-[[4-amino-6-[(2,4,6,-tpmet?Ifenil)amino]-1,3,5-triazin-2- 4 f íl]amino]-benzonitrilo. b) Como una alternativa para la preparación de este compuesto, una mezcla de 4-[[4-cloro-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2- ¡l]amino]benzonítrílo (0.0230 moles) en NH3 en 2-propanol (2.0 M; 60 ml) y 1,4-díoxano (05 M; 20 ml) se calentaron a 95°C durante 21 horas. El solvente se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con 1 N de NaOH, agua y salmuera, se secó, se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se recristalizó con acetonitrilo, produciendo 5.25 g (66.1%) de 4-[[4-amino-6- [(2,4,6,-trÍmet?lfenil)am?no]-1,3,5-tr?az?n-2-il]amino3benzonitrilo. 1,4-dioxano se agregaron en un recipiente de presión. La mezcla de reacción se calentó a 40°C. Después de 5 días, la reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se agregaron 2.0 M de NH3 en 0.015 moles de 2- el solvente se evaporó El residuo se recristalizó a partir de acetonítrilo. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.32 g (292%) de 4-[{[6-(2,5- dicforofen?lamino)-4-(h?drox?lamino)]-1 ,3,5-tpazín-2-íl]amino]benzonitplo.
EJEMPLO 1.B15 Se agregaron 10 ml de tetrahidrofurano y 0.00818 moles de 2,d- dimetilfenot a 0.00859 moles de NaH. La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después, se agregó una solución de 000818 moles 10 del intermediario (17) en 100 ml de tetrahidrof urano. La mezcla de reacción se Xí ** agitó durante 16 horas. Después, el solvente se evaporó y se agregaron NH3 y 50 ml de 1 ,4-dioxano. La mezcla de reacción resultante se agitó durante |6 J. horas. El solvente se evaporó; y, el residuo resultante se trató c H2O/CH2CI2, se agitó y se filtró. El precipitado formado en el filtrado se filtró, ? < produciendo 042 g de la fracción 1. El filtrado resultante se secó sobre K2COS 7 *• * y se concentró El residuo se purifico a través de cromatografía de columna de s * * vaporización instantánea (eluyente : CH2CI2/CH3OH 2.5/97 5). Las fracciones * v- - ^-i deseadas se recogieron y el solvente se evaporó, produciendo 2.89 g de la <_ y * y -* ** ^ fracción 2. Las fracciones 1 y 2 se combinaron y se recpstalizaron a partir de 20 CH3CN. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 1.16 g (42 7%) de 4-[[4- A» amino-6-(2,5-dimetilfenox?)-1 ,3,5-triazin-2-il]am?no]benzonitrilo. ¿, . a "'í;**, -v " * EJEMPLO 1.B16 • it A un recipiente de reacción bajo argón se agregó la resina unida al intermediario (17) como se preparó en el ejemplo A11 (0.00015 moles), 5 0.075 g de una solución de triflato de plata en 1ml de sulfóxido de dimetilo, 0.0027 moles de 4-bromo-2-cloro-6-metilfenol, 3 ml de sulfóxido de dimetilo, y 1.0 M de bis(trimetilsilil)am?da de sodio y 3 ml de la sal de sodio de disilazan(1,1,1-trimetil-N-(trimetils?lil)-s?lanam?na La mezcla de reacción se calentó a 95°C durante 12 horas. La muestra se filtró, y la resina se lavó tres 10 veces con N,N-dimetilformamida, CH2CI2 y N.N-dimetilformamida, CH3OH y tres veces con CH2CI2. La muestra se dividió dos veces con 10% de ácido . trifluoroacético en CH2CI2 (5ml, después 3 ml). El solvente se evaporó bajo N2. «• La purificación medíante HPLC de fase inversa produjo 0.0055 g de 4-[| - amino-6-(4-bromo-2-cloro-6-metilfenoxi)-1,3,5-tpaz?n-2-il]-amino]benzonitrilo. 15 EJEMPLO 1.B17 A un recipiente bajo argón se agregó la resina unida al intermediario (17) como se preparó en el ejemplo A11 (0.00015 moles), 0.975 20 g de CsC03l 0.0038 moles de 4-cloro-2,6-dimetilfenol, 2 ml de sulfóxido de dimetilo y 1 ml de una solución de 075 g triflato de plata en 1 ml de sufóxido de dimetilo. Se hizo burbujear argón a través de la mezcla de reacción durante un minuto. El recipiente se calentó a 95°C durante 20 horas. La muestra \ * después se filtró, se lavó con N,N-dimetilformamida dos veces, tres veces en agua, 2 veces con N,N-dimet?lformamida, 1 vez con CH3OH y 3 veces con x 4 y •- CH2CI2 La muestra después se dividió con 10% de ácido trifluoroacético en 3 « Ar mi de CH2CI2, produciendo 0 0043 g de 4-[[4-am?no-6-(4-cloro-2d- Y, 5 dimetilfenoxi)-1 ,3,5-tpaz?n-2-il]amíno]benzon?trilo.
EJEMPLO 1.B18 A un matraz bajo argón se agregaron 0.00752 moles del 10 intermediario (17), 0.00752 moles de N,2,4,5-tetramet?l-bencenamina en 20 ml de 1 ,4-dioxano y 0.00752 moles de N,N-diisoprop?letilam?na. La mezcla de reacción se agitó y se llevó a reflujo durante 20 horas y el solvente se * , evaporó. El residuo se transfirió a un recipiente de presión con 0.5 M de NH3 • - * en 0.005 moles de 1 ,4-d?oxano y 2.0 M de NH3 en 0040 moles de 2-propanol, i*?'* 15 y la mezcla se calentó a 115°C durante 24 horas. El solvente se evaporó, el residuo se disolvió en CH2CI2, se lavó con 1 N de NaOH y agua, se secó con „ carbonato de potasio, se filtró y se el solvente se evaporó. El residuo se recristalizó dos veces con acetonitplo, se filtró y se secó Produciendo 1.0 g (37%) de 4-[[4-am?no-6-[met?l-(2,4,6-trimet?lfenil)amino]-1 ,3,5-tpazin-2- 20 il]amino]benzonitrilo (compuesto 76). 5 1 ,3,5-triazin-2-il]amíno]benzonitrilo. 1.C. Actividad de VIH de los compuestos de la fórmula (l-A) EJEMPLO 1.C1 *- . 10 Se utilizó un rápido procedimiento de ensayo sensible y automático para la evaluación m vitro de agentes anti-VIH. Una línea de célula T4 transformada de VIH-1 , la cual se mostró previamente (Koyanagi y otros, Int. J. Cáncer, 36, 445-451, 1985) como altamente susceptible a y JW permisible para infección por VIH, sirvió como la línea de célula objetivo. Lá * inhibición del efecto citopático inducido por VIH se utilizó como el punto final. Se analizó espectrofotométpcamente la viabilidad tanto de VIH como células infectadas de mock a través de la reducción in situ de bromuro de 3-(4,5- <t dimetilt?azol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT) Se definió la concentración .20 citotóxica al 50% (CC50 en µM) como la concentración del compuesto que redujo la absorbancia de la muestra de control infectada por mock en un 50%, El porcentaje de protección logrado por el compuesto de células infectadas con VIH se calculó a través de la siguiente fórmula: x CUADRO 1 t r. * %-$¡ t*, 10 * > 15 20 v 750 ml de hielo/agua, y el sólido se separó a través de filtración El sólido se x suspendió en 500 ml de agua, y el pH de la suspensión se ajustó a neutral mediante la adición de una solución de NaOH al 20% El sólido se volvió a separar a través de filtración, se suspendió en 200 ml de 2-propanona, y se 10 agregaron 1000 ml de CH2CI2 La mezcla se calentó hasta que todo el sólido se disolvió Después de enfriar a temperatura ambiente, la capa acuosa se separó, y la capa orgánica se secó. Durante la remoción del agente de secado a través de filtración, se formó un sólido blanco en el filtrado Se enfrió adicionalmente el filtrado en el congelador, seguido por filtración, produciendo 15 21 38 g (77,2%) de 4-[(4-cloro-2-pirim?din?l)amino}benzon?trilo (intermediario 10) b) Se combinaron 0 005 moles del intermediario (10), 0006 '- moles de 2,5-p?rrol?dindiona y 10 ml de triclorometano en un tubo sellado y se calentó a 100°C durante la noche La mezcla de reacción se dejó enfriar a 20 temperatura ambiente Se agregaron 2 g de gel de sílice, y el solvente se evaporó El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice (eluyente- CH Cl2/hexanos 9/1). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó, produciendo 1.311 g (84.5%) de 4-[(5-bromo-4-c.oro-2-pirimidinil)amino]benzoníiríí? (intermediario 11 ) EJEMPLO 2.A5 A un matraz bajo argón se agregaron 0.08564 moles de 4-amino-2,5,6-trícloropírimidina, 0.1071 moles de 4-amino-benzonitrilo, 17 ml de 1-metil-2-pirrolidinona y HCl en éter dietílico (1M; 856 ml). La mezcla se f£ colocó en un baño de aceite a 130°C bajo una corriente de nitrógeno hasta que el éter se fue Se agregaron 10 ml adicionales de 1-metil-2-pirrolidinona. La mezcla se calentó a 145°C durante 16 horas bajo argón. Se agregó 1,4-dioxano. La mezcla se llevó a reflujo, se enfrió, después se filtró El filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en CH2CI , se lavó con 1 N de NaOH, después se filtró. El sólido se disolvió en 2-propanona, se evaporó sobre gel de sílice, y se cromatografió utilizando 1-3% de 2-propanona en hexano como eluyente. Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó, produciendo 1.63 g (6.8%) de 4-[(4-amino-5,6-dicloro-2-pirimidínil)amino]benzonitrllo (intermediario 12). intermediario 81) se agregó éter. A esta solución homogénea se agregó HCI/éter dietílico (1M; 0.00109 moles). El solvente se evaporó y se agregaron 35 ml de 1,4-dioxano y 0.00322 moles de 4-aminobenzonitrilo. La mezcla dé reacción se agitó y se llevó a reflujo durante 4 días. El solvente se evaporó. El 10 residuo se disolvió en CH2CI2, se lavó con una solución de bicarbonato de sodio saturada, se secó, se filtró y el solvente se evaporó para dar 0.79 g de un aceite ámbar. El aceite se purificó mediante HPLC de fase inversa. Las fracciones deseadas se recogieron y el solvente se evaporó, produciendo los residuos 1 y 2. 15 El residuo 1 purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: 0 y 2% CH3OH: CH2CI2). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó, produciendo 0.0079 g (2.0%) de 4-['[5- cloro-2-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-4-p?rimidinil]amino]benzonitrilo (compuesto 1 ). **-_ 20 El residuo 2 purificó a través de cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: 0 y 2% CH3OH: CH2CI2). Las fracciones puras se t recogieron y el solvente se evaporó, produciendo 0.0044 g (1.0%) de 4-['"[5- bromo-2-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-4-pirimidinil]amino}benzonitrilo (compuesto 2). ¿ „ ^ *" 5 bajo argón y un tubo sellado. La mezcla se calentó para evaporar el éter dietílico, y se agregaron 0.009 moles de 2,4,6-trimetilbencenamina. El tubo se selló, y la mezcla de reacción se calentó a 150°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. Secuencialmente, se agregaron 2.2 g de gel de sílice y 50 ml de CH3OH. Después de la * , 10 evaporación del solvente, el residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea (gradiente de eluyente: CH2CI2 CH3OH.NH4OH 99.5:0.45:0.05 hasta 99:0.9:0.1). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo se secó, produciendo 0.80 g (73.4%) de 4-[[5- cloro-4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-p?rimidinil]amino]benzonitrilo (compuesto XÁ W ' 15 5).
EJEMPLO 2.B4 Una mezcla de 0.0025 moles del intermediario (5) y 0.0075 «'^20 moles de 2,6-dibromo-4-metilbencenamina en 5.0 ml de 1 ,3-dioxano en un x tubo sellado bajo argón se calentó y se agitó a 160°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a través de evaporación giratoria sobre 2.0g EJEMPLO 2.B6 Se agregaron NaH, 60% de suspensión en aceite (0.003 moles) y 3 ml de 1 -metil-2-pirrolidinona a una suspensión de 0.003 moles de 4- hidroxí-3,5-dimeti.benzon.trilo en 3 ml de 1 ,4-dioxano en un tubo sellado bajo argón. Después de que se desarrolló H2, se agregaron 0001 motes del intermediario (11). El tubo se selló y la mezcla de reacción se calentó a 160°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se transfirió a un vaso de precipitados y se diluyó con 20 ml de metanol. Se agregaron gota a gota 200 ml de agua. La mezcla acuosa se extrajo con CH2CI2/ CH3OH ^*% 90/10 (3 x 300 ml). Las capas orgánicas se separaron, se secaron, se filtraron f* y se adsorbieron sobre 1 g de gel de sílice- El solvente se evaporó y el residuo se purifico a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice (eiuyente: CH2CI2/CH3OH/ NH40H de 100/0/0 a 98/1 8/0.2). Las fracciones deseadas se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo se tituló con CH3CN caliente, se filtró, después se secó, produciendo 0.20 g (47.6%) de 4-[[5-bromo-4-(4-c?ano-2,6-dimetilfenoxi)-2- pirimidinil]am?no]benzonitrilo (compuesto 17).
EJEMPLO 2.B7 En un recipiente de presión bajo argón se agregaron 000286 moles del intermediario 12, 0.00571 moles de 4-ciano-2,6-d?metilanilina, 1M 5 Se agregaron 0.0024 moles de N,N-di(metiletil)etanamina a 0.00219 moles de 4-amino-2,5-dimetil-3,4-benzonitrilo y 0.00218 moles de 4[[5-bromo-4,6-dicloro)-2-pirimidinil]amino]benzonitrílo. La frasco de reacción * 10 se selló y se calentó a 155-160°C con agitación durante 1.5 días. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La muestra se trató con cromatografía de ,. columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2). La purificación se completó a través de preparación de HPLC para producir ,-; 0.05 g de 4-[[5-bromo-4-cloro-6-[(4-ciano-2,6-dimetilfenil)amino}-2- "i- 1S pirimidiniljaminojbenzonitrilo (5-0%); pf 259-260°C.
EJEMPLO 2.B10 Se agregaron secuencialmente 0.0022 moles de 2,4,6- 20 trimetílbencenamina y 0.0024 moles de N,N-di(metiletil)-etanamina a una solución de 0.00218 de 4-[[5-bromo-4,6-dicloro)-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo en 10 ml de 1,4-dioxano. El tubo se selló y la suspensión se calentó a 120- 130°C en un baño de aceite con agitación durante 90 horas. La mezcla se :¡ f enfrió a temperatura ambiente Se agregó otros 15 ml de N,N-d?(met?feii|)- etanamina, y la muestra se recalentó a 120-130°C durante 64 horas La reacción se calentó a 150°C durante 6 días La muestra se enfrió 'a t Xh rr temperatura ambiente La muestra se diluyó con acetato de etilo y se extrajo 5 con 1M de NaOH frío La fase acuosa se volvió a lavar con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron Cromatografía -• de columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2). a. fS^ La muestra se volvió a purificar a través de HPLC de preparación para producir 0 53 g de 4-[[5-bromo-4-cloro-6-[(2,4,6-tpmetilfen?l)amino]-2- 10 pipm?d?n?l]am?no]-benzon?trilo (549%), pf 220-221 °C horas El solvente se removió a través de evaporación giratoria El residuo sólido se tituló y el residuo se secó al vacío a 40°C durante 16 horas, produciendo 0452 g de J*r f A .^*Et Se calentaron 0.00250 moles de 4-[[5-bromo-4-(4-ciano-2,6- d dimet?lfenox?)-6-cloro-pirimidinil]amino]-benzonitrilo y NH3/ 0015 moles de 0.5M de 1,4-dioxano en un matraz de presión a 150°C durante 4 días. La muestra se de/o estar a condiciones de ambiente durante 2 días. Se agregó agua lentamente a la mezcla hasta que se formó el precipitado. La mezcla se agitó durante 2 horas y se filtró. El sólido se recpstalizó a partir de CH3CN 10 para obtener 0.58 g (fracción 1). El filtrado se evaporó (fracción 2). Ambas fracciones se combinaron y purificaron a través de cromatografía de columna, eluyendo con CH2CI2. el residuo resultante de la fracción deseada se recristalízó a partir de CH3CN para producir 0.44 g de 4-[[4-amino-5-bromo-6- (4-ciano-2.6-dimetilfen?loxi)-2-p?pmid?nil]amino]benzonitrilo (40.5%). La 15 muestra se secó a 80°C durnte 16 horas a 0.2 mm de Hg.
EJEMPLO 2.B15 Se agregaron 0.000660 moles de 4-[[5-bromo-4-(4-ciano~2,6- 20 dimetilfenoxi)-6-cloro-p?pm?din?l]amino]-benzonitplo, 1 ml de tetrahidrofurano, y 0.00198 moles de 1 -pirrolidinetanamina a un recipiente de presión. La mezcla se calentó a 75°C durante 16 horas. Se agregó CH2CI2, y la mezcla se lavó con agua, se secó, se filtró y el filtrado se evaporó. La purificación se realizó a % ? través de cromatografía de columna de vaporización instantánea eluyendo don 1:9 de metanol:cloruro de metileno para producir un sólido el cual se volvió a disolver en CH3CN. Se agregaron HCI/1.0 M de éter dietílico (0.48 ml), y la mezcla se enfrió en hielo. La filtración produjo 0.19 g clorhidrato de 4- [[5-bromo-4-(4-ciano-2,6-dimetilfenoxi)-6-[(1-pirrolid?nil)etilamipa]-2- pirimidinil]amino]benzonitrilo (1:1) (50.6%); pf 208-210°C.
EJEMPLO 2.B16 * 10 Se agregaron a un recipiente de presión 0.00064 moles de 4-[ 5- „ bromo-4-(4-ciano-2,6-dimet?lfenoxi)-6-cloro-2-pirimidin?l]amino]benzonitrilo, 3 ml de tetrahidrofurano, 0.06 g de O-metilhidroxilamina y 0.00067 moles de 1N de NaOH. La mezcla de reacción se agitó durante 3 días a temperatura ambiente, después durante un día a 75°C, por un día a 90°C, y durante 2 días 15 a 110°C. A 0.60 g de O-metilhidroxilamina se agregaron 4 ml de tetrahidrofurano y 0.00719 moles de NaOH al 50%. El liquidó se decantó en un frasco de reacción y la mezcla de reacción se calentó a 110°C durante 3 días. El solvente se evaporó. El residuo se disolvió en CH2CI2, se lavó con una solución de NaHC?3 saturada y agua, se secó (Na2S?4), se filtró y el solvente 20 se evaporó. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna sobre gei de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH 98/2). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó El residuo se cristalizó a partir de CH3CN, se filtró y se secó, produciendo 0.15 g de 4-[[5-bromo-4-(4-ciano-2,6- a) Se agregó n-butillitio (2 01, 0005 moles) a una solución agitada a 0°C de 1-(met?l-etil)-2-propanamina (0.70 ml, 0005 moles) y 300 ml , de tetrahidrofurano Después de agitar en frío durante 30 minutos, el - compuesto (17) (0.005 moles) se agregó La mezcla resultante se agitó en frío 10 durante 30 minutos punto en el cual se agregó bromoacetato de 1,1- dímetiletilo (1 5 ml, 10 mmoles) y la temperatura se dejó aumentar para x alcanzar temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 3 En un ' * recipiente separado se agregaron n-butillítio (2.0 ml, 5 mmoles) a una solución agitada a 0°C de 1-(met?let.l)-2-propanam?na (0.70 ml, 5 mmofes9 en 50 ml de 15 tetrahidrofurano y se dejó reaccionar durante 30 minutos, a este tiempo se transfirió la reacción a temperatura ambiente Este procedimiento se repitió. Extinguida con 0.5 ml de H20 ¡a muestra se concentró a través de evaporación giratoria sobre gel de sílice, y se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (eluyendo con 1, 10, 25, 20% de acetato de etilo 20 en hexanos) para dar un sólido blanco de f-, Xí3 Los cuadros 2, 3, 4, y 5 listan los compuestos de la fórmula (l-B) 5 los cuales fueron hechos análogos a uno de los ejemplos anteriores.
CUADRO 2 15 J**« ? ^t* CUADRO 3 * * * ¿i*¿ % -t % *s* 10 " 15 * 20 X ' ' - ^* •* CUADRO 4 X 2 C Eiemplo Farmacológico EJEMPLO 2.C1 Se utilizó la misma prueba como se describió anteriormente para los compuestos de la fórmula (l-A) (ejemplo 1 C1) para la evaluación ín vítro de los agentes anti-VIH de la fórmula (l-B). Los compuestos de la fórmula (l-B) mostraron inhibir efectivamente el VIH-1 Los valores particulares de IC50, CC50 y SI del compuesto de la fórmula (l-B) se listan en el Cuadro 6 a continuación >4: * 10 3 Compuestos de la fórmula (l-C) x De aquí en adelante el término "RT" significa temperatura ambiente, "THF" significa tetrahidrofurano y "EtOAc" representa acetato de etilo 15 3 A Preparación de los intermediarios «$. * EJEMPLO 3.A1 Se preparó el material de partida 2,4-d?cloro-1 ,3,5-tpaz?na en un 20 rendimiento de 34 8% a través del método de Synthesis 1981, 907 Se preparó una solución de 0 0238 moles de 2,4-d?cloro-1 ,3,5-tr?az?na en 120 ml de 1 ,4-d?oxano con agitación vigorosa Se agregaron 00240 moles de a- combinadas se extrajeron de nuevo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS?4, se filtraron y el filtrado se evaporó para dar 527 g del polvo amarillo que fue sometido a cromatografía jj * de vaporización instantánea sobre gel de sílice (eluyente- 100% de CH2CI2 a l •» 10 90:10 CH2Cl2/Et2?) Las fracciones puras se recristalizaron a partir de CH3CN, ' "*í se filtraron y se secaron, produciendo 3 57 g (64.8%) de 4-[(4-cloro-1 ,3,5- triazin-2-?l)amino]benzon?tr?lo (intermediario 1 ) 3 B. Preparación de los compuestos finales 15 EJEMPLO 3.B.1 Se disolvieron parcialmente 0 00160 moles del intermediario (1) -*«v a través de agitación en 10 ml de 1 ,4-dioxano Secuencialmente se agregaron 20 000164 moles de 2,4,6-tpmetilbencenam?na y 000164 moles de N,N-bis(1- metiletil)etanamina, y la suspensión resultante se calentó a reflujo con agitación. La mezcla se aclaró a 40-50°C Después de 4 5 días a reflujo, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con Et ? y se trató con 1M de NaOH. Se agregó acetato de etilo para disolver todo el material entre A las dos capas. La fase orgánica se separó y se extrajo con 1 de NaOH. Las fracciones acuosas combinadas se lavaron con acetato de etilo, agregando NaOH sólido para ajustar el pH a >10. Las fases orgánicas combinadas se t t" 5 secaron ( gSO-j), se filtró y el solvente se evaporó al vacío para dar 0.60 g de una sólido ceroso café. Esta fracción se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (eluyente: 100% de CH2CI2 a 80:20 CH2C.2/Et2?). Las fracciones puras se recogieron y el solvente se evaporó para dar 0.40 g de un sólido ceroso blanco que fue cristalizado a 10 partir de CH3CN. Los precipitados se filtraron y se secaron, produciendo 0.24 g (45.4%) de 4-[[4t(2,4,6-trimetilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrílo (compuesto 1 ).
EJEMPLO 3.B.2 15 Se agregaron 0.0025 moles de NaH y 5 ml de tetrahidrofurano a un matraz equipado con un embudo de adición. Se agregó una solución de. 0.00206 de 2, 4, 6-trimetilf enol en 15 ml de tetrahidrofurano gota a gota con * ' agitación durante 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura" , f 20 ambiente durante 45 minutos. Se agregaron 0.00203 moles del intermediario (1 ) en una porción. La mezcla de reacción se agitó durante 4 días La reacción se extinguió a través de vaciando sobre 75 ml de hielo. Después de la fusión, se formó una cantidad mínima de precipitado. La mezcla se trató con Et20 y EtOAc y las fracciones se separaron El pH de la fracción acuosa se ajusto W >10 a través del tratamiento con NaOH sólido y se extrajo con EtOAc Las fases orgánicas combinadas se trataron con 1M de NaOH frío Las fases orgánicas se secaron sobre MgS04 La concentración al vacío proporcionó & 065 g de un polvo blanco. Esta fracción se cristalizó a partir de CH3CN, se filtró y se secó, produciendo 0 50 g (744%) de 4-[[4-(2,4,6-tpmet?lfenox.)- 1,3,5-tnaz?n-2-?l]am?no]benzon?tr?lo (compuesto 2) EJEMPLO 3.B.3 Se agregaron 000203 moles del intermediario (1) y 15 ml de 1,4-d?oxano a un matraz y se agitaron Secuenciaimente se agregaron f 000204 moles de 2,4,6-tpmet?lbencentiol y 0 00207 moles de N,N-b?s(1- met?let?l)etanam?na y se agitaron a temperatura ambiente Después de agitación durante una hora, se agregaron 10 ml de tetrahidrofurano La mezda de reacción se diluyó con acetato de etilo y se trató con 1M de NaOH La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo mientras se mantenía el pH >10 con la adición de NaOH sólido La fases orgánicas combinadas se secaron sobre gS?4 y se concentraron para proporcionar 064 g (90 7%) de 4-[[4-[(2,4,6 tr¡met?lfen?l)t?o]-1 ,3,5-tr?az?n-2-?l]am?no]benzon?tplo (compuesto 3) •» El Cuadro 7 lista los compuestos de la fórmula (l-C)) los cuales se prepararon de acuerdo con uno de los ejemplos anteriores A .
EJEMPLO 3.C.1 Se describió la misma prueba como se describió anteriormente A para los compuesto de la fórmula (l-A) (ejemplo 1.C.1) para la evaluación in vitro de los agentes anti-VIH de la fórmula (l-C). Los compuestos de la fórmuia ? (l-C) mostraron inhibir efectivamente VIH-1. Los valores particulares de ICéo. ^" CCso y SI de los compuestos de la fórmula (l-C) se listan en el Cuadro 8 a » continuación CUADRO 8 y W^F 4. Preparación de las partículas de la presente invención Se mezclaron 8g del compuesto 17 de la fórmula (l-A) y 12g de hidroxipropílmetilcelulosa 2910 5 mPa s (HPMC 2910 5 mPa.s) hasta que la ^» mezcla fue homogénea La mezcla se alimentó a un extrusor de tomiHo individual de Gímac, IJD 24' 1 teniendo los siguientes parámetros de operación: velocidad de tornillo 30 revoluciones por minuto, la temperatura varió de 70°C 235°C. El rendimiento fue de 17 g (85%). El producto extruido " - ~ .„ 5 * 10 (cromatografía de líquido de alto rendimiento). No se pudo detectar ninguna ^ J degradación del compuesto antiviral, lo cual confirma la estabilidad térmica de dicho compuesto después de la extrusión bajo fusión. 6. Estudio de disolución 15 Se realizaron estudios de disolución in vitro en las fracciones del producto eximido bajo fusión descritas en el punto 4. Se agregaron directamente 375 mg de cada fracción al medio de disolución La fracción con el tamaño de partícula de entre 500 y 800 µm también se colocó como relleno en una cápsula de gelatina nr. 0 EL, que después se agregó al medio de ,20 disolución (lll). El medio de disolución fue de 900 ml de 0.1 N de clorhidrato a 37°C en el aparato 2 (USP 23, <711> Dissolution, pp 1791-1793) (paleta, 100 rpm). La concentración del ingrediente activo, compuesto 17 de la fórmula (l- A) dísuelto en el medio de prueba se determinó removiendo una muestra de 3

Claims (1)

  1. carbono, amino, arilo y HteS , <jr R1 y R2 tomados juntos pueden formar pírrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azido o mono o di(alquilo de 1 a 12 átomos de carbono) amíno-alquilideno de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es hidrógeno, F '' ' Ir " aplo, alquílcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de 5 carbono, alquiloxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido con alquiloxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; y cada R4 independientemente es hidroxi, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, . aminocarbonilo, nitro, amino, trihalometilo, trihalometiloxi, o cuando Y es CRS ? entonces R4 también puede representar alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido con ciano o aminocarbonilo; R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; L es -X1-R6 o -X2-Alq-R7, en donde R6 y R7 cada uno independientemente es fenilo o fenilo substituido con uno, dos, tres, cuatro o ** cinco substituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, * A 15 hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiloxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, formilo, ciano, nitro, amino y tnfluorometilo; o cuando Y es CR5 entonces R6 y R7 también se pueden seleccionar de fenilo substituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco substituyentes cada uno 20 independientemente seleccionado de aminocarbonilo, trihalometiloxi y trihalometilo; o cuando Y es N entonces R6 y R7 también se pueden seleccionar de indanilo o indolilo, cada uno de dicho indanilo o indolilo puede ser substituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco substituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hídroxí, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiloxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, formilo, aano, nitro, amino, y tpfluorometilo, X1 y X2 son cada uno - & independientemente -NR3-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -S-, -S(=0)- o -S(=0)-2; Alq es alcanodiilo de 1 a 4 átomos de carbono, o cuando Y es CR5 entonces L también se puede seleccionar de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 10 átomos , 10, de carbono substituido con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados de cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, indanilo, indolilo y fenilo, en donde el fenilo, indanilo e indolilo pueden estar substituidos con uno, dos, tres, cuatro o en donde sea posible cinco substituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 4JS. átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, formilo, nitro, x amino, trihalometilo, trihalometiloxi y alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo es fenilo o fenilo substituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco substituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halógeno, 20 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, -y ciano, nitro y trifluorometilo, Het es un radical heterocíclico, alifático o aromático; dicho radical heterocíclico alifático se selecciona de pirrolidinilo. píperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo y átomos de carbono substituido con ciano o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono substituido con ciano, cada R2 independientemente es hidroxi, . » f halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con ciano o -C(=0)R6, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 5 átomos de carbono opcionalmente substituido con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente f y substituido con uno o más átomos de carbono de halógeno o ciano, alquíloxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiloxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, carboxilo, ciano, nitro, amino, mono o di(alquilo de 1 a 6 átomos de 10 carbono)amino, polihalometilo, polihalometiloxi, polihalometiltio, -S(=0)pRd, -NH-S(=0)pR6, -C(=0)Re, -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH2, -NHC(=0)R6, (=NH)Re, o un radical de la fórmula. - |J15 en donde cada A independientemente es N, CH o CR 6. ; B es NH, O, S o NR j6. ; p es 1 o 2, y R6 es metilo, amino, mono o dimetilamino o polihalometilo; L es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, por lo que cada uno de cada grupo alifático puede estar substituido 20 con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados de: í- * cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, s* indolilo o isoindoltlo, cada uno opcionalmente substituido con uno, dos, tres, o cuatro substituyentes cada aminocarbonilo, nitro, amino, polihalometilo, polihalometiloxi y alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, * fenilo, pirídinilo, pírimidinílo, pirazinilo o piridazinilo, en donde cada uno de estos anillos aromáticos opcionalmente 5 puede estar substituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco substítuyentes cada uno seleccionado independientemente de los substituyentes definidos en R2; o L es -X-R3, en donde: R3 es fenilo, pipdinilo, pirimídinilo, pirazinilo o piridazinilo, en donde cada uno de los anillos aromáticos opcíonalmente puede *-*** estar substituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco substituyentes 10 independientemente seleccionados de los substituyentes definidos en R2; y X es -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=0)-, -CHOH-, -S-, -S(=0)- o -S(=0)r. Q representa hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, polihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o -NR4R5; y R4 y R5 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 12 15 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 12 átomos de carbono, alquílcarbonilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquiloxicarbonilo de 1 a 12 átomos de carbono, arilo, amino, mono-o di(alquilo de 1 a 12 átomos de carbono) amino, mono-o di(alquilo de 1 a 12 átomos de carbono)aminocarbonito, en donde cada uno de los grupos alquilo de 1 a 12 átomos de carbono antes mencionados 20 opcionalmente puede y cada uno individualmente está substituido con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, hídroxialquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, carboxilo, alquiloxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, amino, imino, 10 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido con ciano o -C(=0)R6, alquilsxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiloxicarbonílo de 1 a 6 átomos de carbono, f « carboxilo, ciano, nitro, amino, mono o d?(alqu?lo de 1 a 6 átomos de carbono)amino, polihalometilo, pol ihalometi loxi, polihalometiltio, -S(=0)pR6, -NH-S(=0)pR6, -C(=0)R6, -NHC(=0)H, -C(=O)NHNH , -NHC(=0)R6, 5 -C(=NH)R6 o arilo; arilo es fenilo o feniio substituido con uno, dos, tres, cuatro 0 cinco substituyentes cada uno seleccionado independientemente de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, nitro, polihaloaiqu?lo de 1 a 6 átomos de carbono y polihaloalquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, Het 20 es un radical heterocíclico, alifático o aromático, dicho radical heterocíclico « alifático se selecciona de pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperídmilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidrotienilo, en donde cada uno de dicho radical heterocíclico alifático opcionalmente puede estar plridazinilo, en donde cada uno del radical heterocíclíco aromático -pcionalmente puede ser substituido con hidroxi; o un compuesto antiviral de 5 la fórmula: los N-óxidos, las sales de adición farmacéuticamente aceptables, aminas 10 cuaternarias y las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, en donde -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de ia fórmula: 4' - A -CH=CH-CH=CH- (a-1), -N=CH-CH=CH- (a-2); -N=CH-N=CH- (a-3); -N=CH-CH=N- (a-4); -N=N-CH=CH- (a-5), n es 0, 1, 2, 3, o 5; y en el caso -a1=a2-a3=a4- es (a-1), entonces n también puede ser 5; R1 es hidrógeno, arilo, 15 formilo, alquilcarbonílo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiloxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido con formilo, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de k L carbono, alquiloxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; y cada R2 independientemente es htdroxi, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono 20 opcionalmente substituido con ciano o -C(=0)R4, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con uno o más átomos de halógeno o ciano, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con uno o más átomos de halógeno o 3.- Una partícula de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizada además porque ef compuesto de la fórmula (l-A), (l-B), o l-C) está en una fase no cristalina. 4 - Una partícula de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque la dispersión sólida está en la forma de una solución sólida que comprende (a) y (b), o está en la forma de dispersión en donde amorfo o microcristalino (A) o amorfo o microcristalino (B) se dispersa más o menos uniformemente en una solución sólida que comprende (a) y (b), 5.- Una partícula de conformidad con las reivindicaciones § precedentes, caracterizada además porque el compuesto de la fórmula (l-A), (l-B) o (l-C) es 4-[[4-[(2,4,6-trímetil-fenil)am¡no]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo, í4-[[4-amino-5-bromo-6-(4-ciano-2,6-dimetilfeniloxi)-2-pirímidinil]amino]- *• benzonitrilo (R165335), 4-[[4-amino-5-cloro-6-[(2,4,6-trimetílfenil)amino)-2- pirimidiniljaminojbenzonitrilo, (4-[[5-cloro-4-[(2,4,6-trimetilfenil)amipoJ«2- ?irimidinil]amino]benzonitrilo, (4-[[5-bromo-4-[(4-ciano-2,6-dimetilfenoxí)- amino}-2-pírimidiniI]amino]benzonitrilo, (4-[[4-amino-5-cloro-6-[(4-ciano-2,6- dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitr?lo, (4[[5-bromo-6-[(4-ciano- ftr* 2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidin¡I]amino]benzon?trilo, (4-[[4-amino-5-cloro-6- (4-ciano-2,6-dimetilfenilox?)-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo, (4-[[2- [(cianofenil)amino]-4-pirimidinil]amino]-3,5-dimetilbenzonitrilo, o (4-[[4-[(2,4,6- trimetilfenil)amino]-1 ,3,5-triazin-2-il]amino]benzonitrilo. 6.- Una partícula de conformidad con las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque el compuesto de la fórmula (l^A) 5 disuelve a 20°C en una solución acuosa al 2% (p/v) 8 - Una partícula de conformidad con al reivindicación 7, caracterizada además porque el polímero soluble en agua se selecciona del grupo que comprende -alquilcelulosas tales como metilcelulosa, -hidroxialquilcelulosas tales como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, 10 hidroxipropilcelulosa e hidroxibutilcelulosa, -hidroxialquilalquiicelulosas tales ** •. como hidroxietilmetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, ' -carboxialquilcelulosas tales como carboximetilcelulosa, -sales de metal ¿ i * . alcalino de carboxialquilcelulosas tales como carboximetilcelulosa de sodio» -carboxialquilalquilcelulosas tales como carboximetiletilcelulosa, -esteres de 15 carboxialquilcelulosa, -almidones, -pectmas tales como carboximetilaminopectina de sodio, -derivados de quitina tales como quitosán, -di-, olio- y polisacápdos tales como trehalosa, ciclodextpnas y derivados de las mismas, ácido algínico, su sales de metal alcalino y de amonto, carragenanos, galactomananas, tragacanto, agar-agar, goma arábiga, goma 20 guar y goma de xantana, -ácidos poliacrílicos y sus sales, -ácidos polimetacrílícos, las sales y esteres de los mismos, copolímeros de ^ *"~ metacplato, -alcohol polivmí co, -óxidos de polialquileno tales como óxido de polietileno y óxido de polipropileno y copolímeros de óxido de etileno y óxido lü» . *$? -x de propileno. *J> * .-,. 9 - Una partícula de conformidad con al reivindicación 8, f ' ¥ caracterizada además porque el polímero soluble en agua es --> hídroxipropilmetilceíulosa, HPMC 2910 5 mPa s 5 10 - Una partícula de conformidad con al reivindicación 9, y i caracterizada además porque la relación de peso/peso de (a).(b) está en la escala de 1:1 a 1.899 11- Una partícula de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque se puede obtener * 10 a través de extrusión bajo fusión de los componentes y molienda, y opcionalmente tamización 12.- Una partícula de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones previas, caracterizada además porque consiste de una ti- solución sólida que comprende dos partes en peso de un compuesto dé*la W 1^ fórmula (l-A), (l-B) o (l-C), y tres partes en peso de hidroxipropilmetilcelulosa, HPMC 2910 5 mPa s, que se obtiene mezclando dichos componentes, extruyendo la temperatura en una escala de 20°C a 300°C, moliendo el producto extruido y opcionaimente tamizando las partículas así obtenidas. 13 - Una partícula de conformidad con las reivindicaciones 20 precedentes, caracterizada además porque comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables 14 - Una forma de dosis farmacéuticamente caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de las partículas * de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes. 15.- Una forma dé dosis de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque está adaptada para administración oral con forma de tableta. 16.- Una forma de dosis de conformidad con la reivindicación 15, caractepzada además por la liberación inmediata de un compuesto de la fórmula (l-A), (l-B) o (l-C) después de la ingestión oral, en donde las partículas están homogéneamente distribuidas a través de una mezcla, un diluyente y un agente de desintegración 17 - Una forma de dosis de conformidad con la reivindicación 15 o 16, caracterizada además porque está rodeada por una cubierta de película que comprende un polímero formador de película, plastificante y opcionalmente un pigmento. í-A 18.- Una forma de dosis de conformidad con la reivindicación 16, caractepzada además porque el diluyente es una mezcla secada por aspersión de monohidrato de lactosa y celulosa microcristalina (75:25), y el agente de desintegración es crospovidona o croscarmelosa. ' 19.- Una forma de dosis de conformidad con cualquiera de las ~ ? reivindicaciones 14 a 18, caracterizada además porque el peso de dichas partículas es de por lo menos 40% del peso total de la forma de dosis. je - 20.- Un procedimiento para preparar partículas de conformidad 5*» con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado además porque se mezclan los componentes, se extruye dicha mezcla a una temperatura en la escala de 20-300°C, se muele producto extruido y opcionalmente se tamizan las partículas. 21.- Un procedimiento para preparar una forma de dosis farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 18, caracterizado además porque se mezcla una cantidad terapéuticamente • efectiva de partículas de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 con excipientes farmacéuticamente aceptables y se comprime la basura en tabletas o se coloca como relleno en cápsulas. 22.- Las partículas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para utilizarse en la preparación de una forma de dosis farmacéutica para administración oral a un mamífero que sufre de una infección viral, en donde dicha forma de dosis individual puede ser administrada una vez al día a dicho mamífero. 23.- El uso de partículas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para la preparación de una forma de dosis farmacéutica para administración oral a un mamífero que padece de una infección viral, en donde dicha forma de dosis individual puede ser administrada una vez al día a dicho mamífero. 24.- Un paquete farmacéutico adecuado para la venta comercial, que comprende un recipiente, una forma de dosis oral de un compuesto de la fórmula (l-A), (l-B) o (l-C) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 19 y asociado con dicho paquete una materia escrita.
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