CN1822843B - 制备含有抗病毒药物颗粒的方法 - Google Patents

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Abstract

一种制备含有包绕中性亲水性载体的共沉淀物的颗粒的方法，所述方法包括将有机溶液喷雾于中性亲水性载体上，所述溶液包含至少一种具有HIV抑制特性的三嗪或嘧啶活性成分、一种表面活性剂和一种亲水性聚合物，其中所述全部溶液的喷雾发生在至少两个单独的步骤，这些步骤之后各自接着对先前步骤结束时获得的产物的研磨步骤。

Description

制备含有抗病毒药物颗粒的方法
本发明涉及制备含有抗病毒嘧啶和三嗪的共沉淀(co-precipitate)形式颗粒的方法、由该方法制备的颗粒和包含这些颗粒的药物剂型。
越来越多具有重要药理学活性的活性成分难以配制成标准口服制剂。这是由于结构复杂性的增加或亲脂部分的存在导致其在水性介质中的溶解度非常有限并伴随出现在胃肠道内活性成分的吸收减少或甚至在一些病例中不吸收。这通常转变为受损的或非常低的生物利用度，以致于为获得有效的浓度水平需要将大剂量的活性成分给药于患者。因为无论每天一次或每天多次给药或两者皆有时都需要多重剂量给药才使药物有效，所以单一剂量给药可能不充分。
长期以来为克服这些问题已开发了多种制剂。其中，发现活性成分的固体分散体尤其引人注意，因为它们经常能很好地改善溶解度并随之提高以这种方式配制的活性成分的生物利用度。通常固体分散体由分散于亲水性介质(通常是聚合物)中的活性成分组成。
通常用两种方法获得固体分散体。一方面可通过由活性成分和惰性聚合材料组成的溶液的蒸发获得，另一方面通过上述组分的共融合后经固化获得。在前一种情况，生成的产物被称为共沉淀物；在后一种情况，生成的产物被称为共熔化物。根据所用制备技术的不同，共沉淀物既可是固体片，但也可以做成颗粒形式。对于生物利用度有问题的活性成分来说，颗粒形式的固体分散体成为引人注意的制剂形式。
颗粒形式的固体分散体面临许多挑战。首先它们应当允许活性成分尽可能高水平地溶解和释放以保证其充分的和有效的生物利用度。
其次，即使含有足够高水平的活性成分，颗粒也优选应当有窄的粒度分布且该大小应当适合于制备口服给药的剂型。
第三，随着时间流逝颗粒应当十分稳定且可经受住不利的温度和湿度条件，例如那些常用于稳定性研究中的条件，例如在30℃/60％RH(相对湿度)或40℃/75％RH下长期贮存。
在某些情况下，固体分散体本身不能充分保证需要给药的活性成分足够水平的生物利用度及有效性。为达到这个目的已提出许多改进方法例如加入某些成分。国际专利申请号WO 97/04749涉及制备固体分散体的方法，其中活性成分溶解于另外还含有高度亲水性环酰胺(cyclic amide)的有机溶剂(最好是表面活性剂)中，然后将生成的有机溶液蒸发干燥，碾磨并过筛。环酰胺是分子量为10,000至50,000之间的聚乙烯吡咯烷酮。
在WO-99/50250、WO-99/50256、WO-00/27825和WO-03/016306中公开了某些级别的嘧啶和三嗪作为有效的HIV-抑制剂。许多这些化合物，尤其是那些缺乏增溶基例如羧基或氨基的化合物的溶解度低至极低，而为了提供有效的生物利用度需要将其制备成特别适合的制剂。提供传递有效量的这些活性成分的口服剂型制剂成了具体的问题。当事实是这些活性成分是HIV-抑制剂时这甚至更加关键，其中绝对需要血浆水平超过某一阈值，这标志着低于该水平活性不再有效，以至不能充分抑制病毒从而避免突变。
WO-01/22938涉及嘧啶和三嗪抗病毒化合物的药用组合物，尤其是上文提及的嘧啶和三嗪，所述组合物包含通过熔化-挤压包含一种或多种抗病毒化合物和一种或多种适合的水溶性聚合物的混合物，然后研磨所述熔化-挤压混合物而获得的颗粒。熔化-挤压伴随的缺点是需要加热组分以获得均匀的熔化物以致于活性成分可能容易降解。
上文提及的抗病毒嘧啶和三嗪需要以含有比较大量活性成分的单位剂量给药，例如需要比较大量固体分散体成形聚合物的每单位剂量为100mg至800mg的量。含有这些活性成分的颗粒形式的固体分散体成了具体的问题，因为需要将大量材料喷雾于大小受限的惰性芯层(core)上。确实，芯层的大小受限制，否则会因为配制结束时芯层材料太多而引起不实用的大剂型。并且大量材料喷雾于其上的颗粒易于凝聚，从而更难于进行进一步处理。
本发明针对解决这些问题，因为它提供制备含有其中用共沉淀物作为包绕中性亲水性芯层的涂层的颗粒的制剂的方法，且其中共沉淀物包含至少一种HIV-抑制的嘧啶或三嗪、一种表面活性剂和一种亲水性聚合物。这些颗粒即使几乎不溶于水性介质也显示出改善的活性成分的生物利用度，并且无论在体外还是体内都增加活性成分的溶解速率和溶解量。
中性亲水性载体的包绕层是含有共沉淀物的固体分散体，其溶于水或生理性介质例如胃液中。
根据本发明的方法制备的颗粒另外的优点是通过不仅在喷雾步骤结束之后，而且在该步骤中也研磨颗粒而改善了在喷雾大量包衣液时通常出现的颗粒凝聚。
因此，研磨引起体积的变小允许继续喷雾于更小尺寸的颗粒上，与在单一喷雾步骤中用持续增加的粒度获得的颗粒相比较不容易凝聚。
因此一方面，本发明涉及制备含有包绕中性亲水性载体的共沉淀物的颗粒的方法，所述方法包括喷雾有机溶液于中性亲水性载体上，所述溶液包含至少一种具备HIV抑制特性的三嗪或嘧啶活性成分、一种表面活性剂和一种亲水性聚合物，其中全部溶液的喷雾发生在至少两个单独的步骤，这些步骤之后各自接着对先前步骤结束时获得的产物的进行研磨的步骤。
具体方面，本发明涉及制备含有包绕中性亲水性载体的共沉淀物的颗粒，包括以下步骤：
a)制备含有至少一种具备HIV抑制特性的三嗪或嘧啶活性成分、亲水性聚合物和表面活性剂在有机溶剂中的溶液；
b)将在步骤a)中获得的部分溶液喷雾于中性亲水性载体上；
c)研磨在步骤b)中获得的颗粒；
d)将剩余量的有机溶液喷雾于在步骤c)中获得的颗粒载体上，及
e)最后研磨在步骤d)中获得的颗粒。
喷雾/研磨顺序(步骤b至d)可进行一次，或可重复几次，取决于预期喷雾的溶液体积和在喷雾步骤的过程中颗粒的增长动力学。
用于本发明的方法的载体优选采用中性亲水性颗粒的形式，其充当芯层而将本文指定的含有嘧啶或三嗪活性成分的溶液喷雾于其上。
所有有机溶液可在单一步骤中制备。但是，为避免有机溶剂的过度蒸发，优选只在喷雾步骤前制备各自部分的溶液。
可用顶端或底端喷雾法在装备有喷雾装置的常规流化床干燥机中进行有机溶液的喷雾。在本发明的方法的优选实施方案中，所有喷雾步骤都在装备有抗-暴燃装置的流化床中进行。
在某些实施方案中，尤其是在大批量的情况下，研磨(如在步骤c)中)后获得的材料，可被分为两半或更多份，优选大小相等。然后可将各部分单独喷雾(如在步骤d)中)和研磨，从而混合所有生成的材料。或者在一些实施方案中，喷雾后的各部分(如在步骤d)中)可用不同的研磨机研磨。可做这些不同的选择以获得最佳粒度和粒度分布。
流化床装备有喷嘴，其位置和方向的选择应使其可控制颗粒的增长动力学和避免粘附的问题，与活性成分的类型、喷雾的包衣液组合物的质量和数量以及操作的不同参数(例如温度、气压和喷雾率)相关。
有机溶液喷雾后干燥颗粒。可在托盘上、或直接在用于喷雾步骤的设备中或在滚筒干燥机中干燥。既可在喷雾有机溶液后也可在研磨颗粒后立即进行干燥。
可用专为这种特殊目的设计的任何类型设备进行研磨，也可包括使用振荡或刀片型研磨机。实例是装备有迫使颗粒通过标有刻度开口的网格转子的FITZMILL旋转型研磨机或FREWITT振荡型研磨机。FORPLEX是装备有钉子(pins)的定子转子研磨机类型，其中颗粒以某一输送速率向钉子喷射。研磨机的类型和研磨参数(例如研磨速度)将决定最终的粒度和粒度分布。
每个喷雾步骤之后可用不同的研磨机。而且，研磨可在一种类型的研磨机上部分进行而在另一种类型的研磨机上完成。所有这些不同的选择决定了研磨后产物的大小和粒度分布。
本发明的方法尤其有助于几乎不溶于水的活性成分，即1份活性成分溶于1000份水或多于1000份水中；更尤其有助于实际上不溶于水的活性成分，即1份活性成分溶于10,000份水或多于10,000份水中。
用于本发明的方法且在其后获得的产物中的具备HIV抑制特性的三嗪或嘧啶活性成分优选是在水或水性介质中溶解度低的三嗪或嘧啶衍生物。本文中溶解度低是指具有溶解度低于2mg/ml或低于1mg/ml，或甚至更低，例如低于0.5mg/ml或0.2mg/ml或甚至0.1mg/ml的化合物。低溶解度的活性成分还包括基本上不溶于水的活性成分，例如溶解度低于0.05mg/ml或甚至0.01mg/ml。溶解度是指在水或通常与生理学有关的水性介质(例如pH在1-8之间)中的溶解度。但是，也可用更高溶解度的三嗪或嘧啶，例如溶解度最高至5mg/ml或10mg/ml或甚至20mg/ml。
用于本发明的方法及生成产物中的三嗪或嘧啶活性成分尤其是那些缺乏可电离基团(例如羧基或氨基)的三嗪或嘧啶。
在WO 99/50250、WO 99/50256、WO 00/27825或WO 03/016306中都公开了重要的三嗪或嘧啶活性成分，两者或明确地或归于这些专利申请中指定的定义内，这些申请都通过引用结合到本文中。
用于本发明的方法并产物中的具备HIV抑制特性的三嗪或嘧啶活性成分具体是：
a)下式的抗病毒化合物
其N-氧化物、药学上可接受的加成盐或立体化学异构形式，其中
Y是CR5或N；
A是CH、CR4或N；
n是0、1、2、3或4；
Q是-NR1R2或当Y为CR5时，则Q也可为氢；
R1和R2各自独立地选自氢、羟基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷基羰基、C1-12烷氧羰基、芳基、氨基、一-或二(C1-12烷基)氨基、一-或二(C1-12烷基)氨基羰基，其中每个上述C1-12烷基可任选且各自被1或2个各自独立地选自羟基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、氰基、氨基、亚氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、芳基和Het的取代基取代；或
R1和R2可结合在一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗琳基、叠氮基或一-或二(C1-12烷基)氨基C1-4亚烷基；
R3是氢、芳基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、被C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；和
每个R4独立地是羟基、卤代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三卤代甲基、三卤代甲氧基，或当Y是CR5时，那么R4也可表示被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基；
R5是氢或C1-4烷基；
L是-X1-R6或-X2-Alk-R7，其中
R6和R7各自独立地是苯基或被1、2、3、4或5个各自选自卤代基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、甲酰基、氰基、硝基、氨基和三氟甲基的取代基取代的苯基；或当Y是CR5时，R6和R7也可选自被1、2、3、4或5个各自独立地选自氨基羰基、三卤代甲氧基和三卤代甲基的取代基取代的苯基；或当Y是N时，R6和R7也可选自茚满基或吲哚基，每个所述茚满基或吲哚基可被1、2、3、4或5个各自独立地选自卤代基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、甲酰基、氰基、硝基、氨基和三氟甲基的取代基取代；当R6是任选取代的茚满基或吲哚基时，它优选通过稠合的苯环连接于分子的剩余部分。例如，R6适合是4-、5-、6-或7-吲哚基；
X1和X2各自独立地是-NR3-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
Alk是C1-4链烷二基；或
当Y是CR5时，L也可选自C1-10烷基、C3-10链烯基、C3-10炔基、C3-7环烷基，或被1或2个独立地选自C3-7环烷基、茚满基、吲哚基和苯基的取代基取代的C1-10烷基，其中所述苯基、茚满基和吲哚基可被1、2、3、4或可能5个各自独立地选自卤代基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、C1-6烷氧羰基、甲酰基、硝基、氨基、三卤代甲基、三卤代甲氧基和C1-6烷基羰基的取代基取代；
芳基是苯基或被1、2、3、4或5个各自独立地选自卤代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基和三氟甲基的取代基取代的苯基；
Het是脂族或芳族杂环基；所述脂族杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吗琳基、四氢呋喃基和四氢噻吩基，其中每个所述脂族杂环基可任选被氧代基取代；及所述芳族杂环基选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，其中每个所述芳族杂环基可任选被羟基取代；
或
b)下式的抗病毒化合物
Figure G2004800205148D00081
其N-氧化物、药学上可接受的加成盐或立体化学异构形式，其中
-b1＝b2-C(R2a)＝b3-b4＝表示下式的二价基团
-CH＝CH-C(R2a)＝CH-CH＝  (b-1)；
-N＝CH-C(R2a)＝CH-CH＝   (b-2)；
-CH＝N-C(R2a)＝CH-CH＝   (b-3)；
-N＝CH-C(R2a)＝N-CH＝    (b-4)；
-N＝CH-C(R2a)＝CH-N＝    (b-5)；
-CH＝N-C(R2a)＝N-CH＝    (b-6)；
-N＝N-C(R2a)＝CH-CH＝    (b-7)；
q是0、1、2；或可能时q是3或4；
R1是氢、芳基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧羰基和被甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；
R2a是氰基，氨基羰基，一-或二(甲基)氨基羰基，被氰基、氨基羰基或一-或二(甲基)氨基羰基取代的C1-6烷基，被氰基取代的C2-6链烯基，或被氰基取代的C2-6炔基；
每个R2独立地是羟基、卤代基、任选被氰基或-C(＝O)R6取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、任选被一个或多个卤原子或氰基取代的C2-6链烯基、任选被一个或多个卤原子或氰基取代的C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、多卤代甲基、多卤代甲氧基、多卤代甲硫基、-S(＝O)PR6、-NH-S(＝O)PR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6或下式的基团
其中每个A独立地是N、CH或CR6；
B是NH、O、S或NR6；
p是1或2；和
R6是甲基、氨基、一-或二甲氨基或多卤代甲基；
L是C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-7环烷基，其中每个所述脂族基团可被1或2个独立地选自以下的取代基取代：
*C3-7环烷基，
*吲哚基或异吲哚基，各自任选被1、2、3或4个各自独立地选自卤代基、C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、多卤代甲基、多卤代甲氧基和C1-6烷基羰基的取代基取代，
*苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中每个所述芳环可任选被1、2、3、4或5个各自独立地选自在R2中定义的取代基取代；或
L是-X-R3，其中
R3是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中每个所述芳环可任选被1、2、3、4或5个各自独立地选自在R2中定义的取代基取代；和
X是-NR1-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)、-CHOH-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
Q表示氢、C1-6烷基、卤代基、多卤代C1-6烷基或-NR4R5；和
R4和R5各自独立地选自氢、羟基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷基羰基、C1-12烷氧羰基、芳基、氨基、一-或二(C1-12烷基)氨基、一-或二(C1-12烷基)氨基羰基，其中每个上述C1-12烷基可任选且各自独立地被1或2个各自独立地选自羟基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、氰基、氨基、亚氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、多卤代甲基、多卤代甲氧基、多卤代甲硫基、-S(＝O)PR6、-NH-S(＝O)PR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6、芳基和Het的取代基取代；或
R4和R5可结合在一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、叠氮基或一-或二(C1-12烷基)氨基C1-4亚烷基；
Y表示羟基、卤代基、C3-7环烷基、任选被一个或多个卤原子取代的C2-6链烯基、任选被一个或多个卤原子取代的C2-6炔基、被氰基或-C(＝O)R6取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、多卤代甲基、多卤代甲氧基、多卤代甲硫基、-S(＝O)PR6、-NH-S(＝O)PR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6或芳基；
芳基是苯基或被1、2、3、4或5个各自独立地选自卤代基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基和多卤代C1-6烷氧基的取代基取代的苯基；
Het是脂族或芳族杂环基；所述脂族杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吗琳基、四氢呋喃基和四氢噻吩基，其中每个所述脂族杂环基可任选被氧代基取代；及所述芳族杂环基选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，其中每个所述芳族杂环基可任选被羟基取代；Het是指包括在Het定义中提及的杂环的所有可能的异构形式，例如，吡咯基也包括2H-吡咯基；合适时，Het基可通过任何环碳或杂原子连接于式(I-B)分子的剩余部分，因此例如当杂环是吡啶基时，其可以是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
或
c)下式的化合物
Figure G2004800205148D00111
其N-氧化物、药学上可接受的加成盐或立体化学异构形式，其中
-a1＝a2-a3＝a4-表示下式的二价基团
-CH＝CH-CH＝CH-  (a-1)；
-N＝CH-CH＝CH-   (a-2)；
-N＝CH-N＝CH-    (a-3)；
-N＝CH-CH＝N-    (a-4)；
-N＝N-CH＝CH-    (a-5)；
-b1＝b2-b3＝b4-表示下式的二价基团
-CH＝CH-CH＝CH-   (b-1)；
-N＝CH-CH＝CH-    (b-2)；
-N＝CH-N＝CH-     (b-3)；
-N＝CH-CH＝N-     (b-4)；
-N＝N-CH＝CH-     (b-5)；
n是0、1、2、3或4；而当-a1＝a2-a3＝a4-是(a-1)时，n也可以是5；
m是1、2、3而当-b1＝b2-b3＝b4-是(b-1)时，m也可以是4；
R1是氢；芳基；甲酰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧羰基；被甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基氧基取代的C1-6烷基；被C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基羰基；
每个R2独立地是羟基、卤代基、任选被氰基或-C(＝O)R6取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、任选被一个或多个卤原子或氰基取代的C2-6链烯基、任选被一个或多个卤原子或氰基取代的C2-6炔基、C1-6烷氧羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、多卤代甲基、多卤代甲硫基、-S(＝O)PR6、-NH-S(＝O)PR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6或下式的基团
其中每个A1独立地是N、CH或CR6；而
A2是NH、O、S或NR6；
X1是-NR5、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、C1-4链烷二基、-CHOH-、-S-、-S(＝O)P-、-X2-C1-4链烷二基-或-C1-4链烷二基-X2-；
X2是-NR5-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)P-；
R3是NHR13；NR13R14；-C(＝O)-NHR13；-C(＝O)-NR13R14；-C(＝O)-R15；
-CH＝N-NH-C(＝O)-R16；被一个或多个各自独立地选自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基；被一个或多个各自独立地选自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基，且其中结合到相同碳原子的2个氢原子被C1-4链烷二基置换；被羟基和第二个选自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基；任选被一个或多个各自独立地选自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基；被一个或多个各自独立地选自卤代基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6链烯基；被一个或多个各自独立地选自卤代基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6炔基；-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；R7或-X3-R7；
X3是-NR5、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)P-、-X2-C1-4链烷二基-、-C1-4链烷二基-X2a-、-C1-4链烷二基-X2b-C1-4链烷二基、-C(＝N-OR8)-C1-4链烷二基-；
其中X2a是-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)P-；和，
X2b是-NH-NH-、-N＝N-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)P-；
R4是卤代基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氨基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基、甲酰基、氨基、一-或二(C1-4烷基)氨基或R7；
R5是氢；芳基；甲酰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧羰基；被甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基或C1-6烷基羰基氧基取代的C1-6烷基；被C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基羰基；
R6是C1-4烷基、氨基、一-或二(C1-4烷基)氨基或多卤代C1-4烷基；
R7是单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族碳环或单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族杂环，其中每个所述碳环或杂环环系统可任选被1、2、3、4或5个取代基取代，每个取代基独立地选自卤代基、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1- 6烷基、一-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氨基羰基、-CH(＝N-O-R8)、R7a、-X3-R7a或R7a-C1-4烷基；
R7a是单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族碳环或单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族杂环，其中每个所述碳环或杂环环系统可以任选被1、2、3、4或5个取代基取代，每个取代基独立地选自卤代基、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氨基羰基、-CH(＝N-O-R8)；
R8是氢、C1-4烷基、芳基或芳基C1-4烷基；
R9和R10各自独立地是氢；羟基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧羰基；氨基；一-或二(C1-6烷基)氨基；一-或二(C1-6烷基)氨基羰基；-CH(＝NR11)或R7，其中每个上述C1-6烷基可任选且各自独立地被1或2个取代基取代，每个取代基独立地选自羟基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、氰基、氨基、亚氨基、一-或二(C1-4烷基)氨基、多卤代甲基、多卤代甲氧基、多卤代甲硫基、-S(＝O)PR6、-NH-S(＝O)PR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6、R7；或
R9和R10可结合在一起形成下式的二价或三价基团
-CH2-CH2-CH2-CH2-        (d-1)
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-    (d-2)
-CH2-CH2-O-CH2-CH2-      (d-3)
-CH2-CH2-S-CH2-CH2-      (d-4)
-CH2-CH2-NR12-CH2-CH2-   (d-5)
-CH2-CH＝CH-CH2-         (d-6)
＝CH-CH＝CH-CH＝CH-      (d-7)
R11是氰基；任选被C1-4烷氧基、氰基、氨基、一-或二(C1-4烷基)氨基或氨基羰基取代的C1-4烷基；C1-4烷基羰基；C1-4烷氧羰基；氨基羰基；一-或二(C1-4烷基)氨基羰基；
R12是氢或C1-4烷基；
R13和R14各自独立地是任选被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基、任选被氰基或氨基羰基取代的C2-6链烯基、任选被氰基或氨基羰基取代的C2-6炔基；
R15是被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基；
R16是任选被氰基或氨基羰基任选取代的C1-6烷基，或是R7；
p是1或2；
芳基是苯基或者被1、2、3、4或5个取代基取代的苯基，每个取代基独立地选自卤代基、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氨基羰基、R7或-X3-R7。
在上文的定义和下文中使用的卤代基定义为氟代、氯代、溴代和碘代；作为一个基团或基团一部分的多卤代甲基定义为一-或多卤代取代的甲基，尤其是被一个或多个氟原子取代的甲基，例如二氟甲基或三氟甲基；作为一个基团或基团一部分的多卤代C1-6烷基定义为一-或多卤代取代的C1-6烷基，例如在卤代甲基中定义的基团、1，1-二氟-乙基等；当超过1个卤原子连接于在多卤代甲基或多卤代C1-6烷基定义范围内的烷基时，它们可以相同或不同；作为一个基团或基团一部分的C1-4烷基包括具有1至4个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基等；作为一个基团或基团一部分的C1-6烷基包括在C1-4烷基中定义的直链和支链饱和烃基及其含有5或6个碳原子的更高的同系物，例如戊基或己基；作为一个基团或基团一部分的C1-10烷基包括在C1-6烷基中定义的直链和支链饱和烃基及其含有7至10个碳原子的更高的同系物，例如庚基、辛基、壬基或癸基；作为一个基团或基团一部分的C1-12烷基包括在C1-10烷基中定义的直链和支链饱和烃基及其含有11或12个碳原子的更高的同系物，例如十一烷基、十二烷基等；作为一个基团或基团一部分的C1-4亚烷基定义为具有1至4个碳原子的二价直链和支链烃，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基等；作为一个基团或基团一部分的C1-4链烷二基包括那些在C1-4亚烷基中定义的基团及其它具有1至4个碳原子的二价直链和支链烃，例如1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基等；作为一个基团或基团一部分的C3-7环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；作为一个基团或基团一部分的C3-10链烯基定义为含有一个双键且具有3至10个碳原子的直链和支链烃基，例如2-丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-己烯基、3-庚烯基、2-辛烯基、2-壬烯基、2-癸烯基等，其中连接于嘧啶环的碳原子优选是脂族碳原子；作为一个基团或基团一部分的C3-10炔基定义为含有一个三键且具有3至10个碳原子的直链和支链烃基，例如2-丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、3-甲基-2-丁炔基、3-己炔基、3-庚炔基、2-辛炔基、2-壬炔基、2-癸炔基等，其中连接于嘧啶环的碳原子优选是脂族碳原子；C2-6链烯基定义为含有双键的具有2至6个碳原子的直链和支链烃基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等；C2-10链烯基定义为含有双键的具有从2至10个碳原子的直链和支链烃基，例如C2-6链烯基定义的基团及庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等；C2-6炔基定义为含有三键的具有2至6个碳原子的直链和支链烃基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等；C2-10炔基定义为含有三键的具有2至10个碳原子的直链和支链烃基，例如C2-6炔基定义的基团及庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等；作为一个基团或基团一部分的C1-3烷基包括具有1至3个碳原子的直链和支链饱和烃基例如甲基、乙基和丙基；C4-10烷基包括具有4至10个碳原子的上文定义的直链和支链饱和烃基；术语C1-6烷氧基定义为直链或支链饱和烃基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、1-甲基乙氧基、2-甲基丙氧基、2-甲基丁氧基等；C3-6环烷氧基是指环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己氧基。
在上文的使用中，术语“(＝O)”当连接于碳原子时形成羰基部分，当一次连接于硫原子时形成亚砜基，而当两次连接于硫原子时形成磺酰基。
当在任何构成中发生超过一次的任何改变(例如式(I-A)中的芳基、R3、R4等)时，每个定义都是独立的。
从取代基划至环系统内的线表示该键可连接于任何适合的环原子。例如对于式(I-A)的化合物，R4可连接于苯基或吡啶环中任何可用的碳原子。
本文提及的加成盐是指包括式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物可与适当的酸形成在治疗学上有效的加成盐形式，适当的酸有例如无机酸例如氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等酸；或有机酸例如乙酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、丁二酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、2-羟基丁二酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、p-氨基水杨酸、双羟萘酸等酸。
上文提及的药学上可接受的加成盐还指包括本发明的化合物可形成的在治疗上有效的无毒碱，尤其是金属或胺加成盐形式。可常规通过用适当的有机和无机碱处理含有酸性氢原子的本发明的化合物获得所述盐。例如铵盐、碱金属盐和碱土金属盐(例如锂、钠、钾、镁、钙盐等)、有机碱的盐(例如苄星青霉素(benzathine)、N-甲基-D-葡萄糖胺、海巴明(hydrabamine)盐)和氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸等)的盐。反过来可用适当的碱或酸处理所述盐形式成为游离酸或碱形式。
术语“加成盐”还包括式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物可形成的水合及溶剂加成形式。这样形式的实例有例如水合物、醇化物等。
重要的式(I-A)化合物是那些其中Y是CR5或N；A是CH、CR4或N；n是0、1、2、3或4；Q是-NR1R2；R1和R2各自独立地选自氢、羟基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷基羰基、C1-12烷氧羰基、芳基、氨基、一-或二(C1-12烷基)氨基、一-或二(C1-12烷基)氨基羰基，其中每个上述C1-12烷基可任选且各自独立地被1或2个各自独立地选自羟基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、氰基、氨基、亚氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、芳基和Het的取代基取代；或R1和R2可结合在一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、叠氮基或一-或二(C1-12烷基)氨基C1-4亚烷基；R3是氢、芳基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、被C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；每个R4独立地是羟基、卤代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三卤代甲基、三卤代甲氧基；R5是氢或C1-4烷基；L是-X1-R6或-X2-Alk-R7，其中R6和R7各自独立地是苯基或被1、2、3、4或5个各自独立地选自卤代基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、甲酰基、氰基、硝基、氨基和三氟甲基的取代基取代的苯基，X1和X2各自独立地是-NR3-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-，而Alk是C1-4链烷二基；芳基是苯基或被1、2、3、4或5个各自独立地选自卤代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基和三氟甲基的取代基取代的苯基；Het是脂族或芳族杂环基；所述脂族杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基和四氢噻吩基，其中每个所述脂族杂环基可任选被氧代基取代；而所述芳族杂环基选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，其中每个所述芳族杂环基可任选被羟基取代。
优选的式(I-A)化合物是
4-[[4-氨基-6-[(2，6-二氯苯基)甲基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-[(2，6-二甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-(2，4，6-三甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-[(2，6-二氯苯基)硫基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-[(2，4-二氯-6-甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[2-[(氰基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]-3，5-二甲基苄腈；
4-[[4-[(2，4-二溴-6-氟苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-[(2，4，6-三氯苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[2-氨基-6-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[2-[(4-氰基苯基)氨基]-5-甲基-4-嘧啶基]氨基-3，5-二甲基苄腈；
[[2-[(4-氰基苯基)氨基]-5-甲基-4-嘧啶基]氨基]-3，5-二甲基苄腈；
4-[[4-氨基-6-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
4-[[4-(羟氨基)-6-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
4-[[4-(羟氨基)-6-[(2，4，6-三氯苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
4-[[4-(4-乙酰基-2，6-二甲基苯氧基)-6-氨基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
[[4-[(5-乙酰基-2，3-二氢-7-甲基-1H-茚-4-基)氧基]-6-氨基-1，3，5-三嗪-2-基]-氨基]苄腈；
4-[[4-氨基-6-[(2-氯-4，6-二甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；
4-[[4-氨基-6-[(2，6-二溴-4-甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苄腈；其N-氧化物、药学上可接受的加成盐及立体化学异构形式。
最优选的是4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈，或其药学上可接受的盐，也称为TMC120，其可用以下化学结构式表示：
重要的式(I-B)化合物是那些其中适用以下一项或多项限制条件的化合物：
i)-b1＝b2-C(R2a)＝b3-b4＝是式(b-1)的基团；
ii)q是0；
iii)R2a是氰基或-C(＝O)NH2，优选R2a是氰基；
iv)Y是氰基、-C(＝O)NH2或卤素，优选是卤素；
v)Q是氢或-NR4R5，其中R4和R5优选是氢；
vi)L是-X-R3，其中X优选是NR1、O或S，最优选X是NH，且R3是被优选的取代基C1-6烷基、卤素和氰基取代的苯基。
另一组重要的式(I-B)化合物是那些其中L是-X-R3的式(I-B)化合物，其中R3是2，4，6-三取代的苯基，每个取代基独立地选自氯代、溴代、氟代、氰基或C1-4烷基。
还有重要的式(I-B)化合物是那些其中Y是氯代或溴代且Q是氢或氨基的化合物。
重要的式(I-B)化合物是那些其中嘧啶环的2位部分是4-氰基-苯胺基的式(I-B)化合物。
更重要的式(I-B)化合物是那些其中嘧啶环的2位部分是4-氰基-苯胺基、L是-X-R3(其中R3是2，4，6-三取代的苯基)、Y是卤素且Q是氢或NH2的式(I-B)化合物。
最优选的式(I-B)化合物是：
4-[[4-氨基-5-氯-6-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[5-氯-4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[5-溴-4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-氨基-5-氯-6-[(4-氰基-2，6-二甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[5-溴-6-[(4-氰基-2，6-二甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-氨基-5-氯-6-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]苄腈；和
4-[[4-氨基-5-溴-6-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季胺及立体化学异构形式。
最优选的式(I-B)化合物是4-[[4-氨基-5-溴-6-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]苄腈；或其药学上可接受的加成盐，通常称为TMC125，可用下式表示：
Figure G2004800205148D00201
重要的式(I-C)化合物是那些具有下式的化合物
其中
R1、R2、R3、R4和X1如上文定义；
n′是0、1、2或3；
R2′是卤代基、C1-6烷基、三卤代甲基、三卤代甲氧基、氰基、氨基羰基、被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基；
且R2′位于NR1部分的对位。
更重要的式(I-C)化合物是那些具有式(I-C-1)的化合物，其中R2′是氰基、氨基羰基或被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基。
更重要的化合物是那些式(I-C)或(I-C-1)化合物，其中适用以下一项或多项限制条件，优选适用以下所有限制条件：
a)n至少是1，尤其是1；或n′是0；
b)R2或R2′是氰基；
c)m是1、2或3；
d)R4是C1-6烷基、尤其是甲基；硝基；氨基；卤代基；C1-6烷氧基或R7；
e)R3是R7、NR13R14、-C(＝O)R15、-CH＝N-NH-C(＝O)R16、-C(＝O)NHR13、-C(＝O)NR13R14、-C(＝N-OR8)-C1-4烷基、被氰基取代的C1-6烷基、被氰基取代两次的C1-6烷基、被NR9R10取代的C1-6烷基、被羟基和氰基取代的C1-6烷基、被羟基和R7取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、被氰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、被R7取代的C2-6链烯基、被氰基取代的C2-6链烯基、被氰基取代两次的C2-6链烯基、被氰基和R7取代的C2-6链烯基、被氰基和-C(＝O)-C1-6烷基取代的C2-6链烯基、被氰基和卤代基取代的C2-6链烯基、被-C(＝O)-NR9R10取代的C2-6链烯基、被卤代基取代的C2-6链烯基、被卤代基取代两次的C2-6链烯基或被NR9R10取代的C2-6链烯基；
f)X3是-C(＝O)-、-CH2-C(＝O)-或-C(＝N-OR8)-C1-4链烷二基-；
g)X1是NH或O；
h)R1是氢或C1-4烷基。
优选的式(I-C)化合物是：
  化合物号   R<sup>3</sup>   R<sup>4</sup>
  1   -CH＝CH-CN   H
  2   -C(CH<sub>3</sub>)＝CH-CN   H
  3   -CH＝C(CH<sub>3</sub>)-CN   H
Figure G2004800205148D00222
  化合物号   R<sup>3</sup>   R<sup>1</sup>
  4   -CH＝CH-CN   H
  5   -CH＝C(CH<sub>3</sub>)-CN   H
  化合物号   R<sup>3</sup>   R<sup>4a</sup>   R<sup>4b</sup>   X<sup>1</sup>
  6   -CH＝C(CH<sub>3</sub>)-CN   CH<sub>3</sub>   Cl   -NH
  7   -CH＝CH-CN   CH<sub>3</sub>   2-呋喃   -NH
  8   -CH＝C(CH<sub>3</sub>)-CN   CH<sub>3</sub>   Br   -NH
  化合物号   R<sup>3</sup>   R<sup>4a</sup>   R<sup>4b</sup>   X<sup>1</sup>
  9   -CH＝CH-CN   CH<sub>3</sub>   Br   -NH
  10   -CH＝CH-CN   CH<sub>3</sub>   Cl   -NH
尤其重要的是上文列举的化合物1，或其药学上可接受的盐，该化合物也称为TMC278。
在颗粒中活性成分的量可占从1至60％重量，尤其占从5至50％重量，更尤其占从10至40％或从10至30％重量。
惰性亲水性载体可由以颗粒形式存在的、结晶或非结晶的任何化学上和药学上的惰性赋形剂组成，例如糖或糖衍生物，例如乳糖(优选超精细乳糖(EFK))、蔗糖、水解的淀粉(麦芽糊精)、纤维素或其混合物例如蔗糖和淀粉的混合物；或与纤维素基质的混合物也可用于制备惰性载体。
惰性亲水性载体占的量可多至95％重量，尤其为1-95％重量，更尤其为5-50％重量，更进一步尤其为10至40％或10-30％重量。
惰性亲水性载体中的单位粒度可从50μm至500μm，优选从90μm至200μm。优选的是球形载体。
合适的亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生物、丙烯酸脂聚合物或聚乙二醇。尤其重要的是聚乙烯吡咯烷酮，尤其是分子量为10,000至50,000的后一种聚合物。
适当的纤维素衍生物包括羟烷基化纤维素，例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和羟丙基甲基纤维素乙酰琥珀酸酯。
优选的是羟丙基甲基纤维素(HPMC)，更尤其是表面粘度为从2.4至18cP，或甚至更优选从2.4至5cP的羟丙基甲基纤维素。
丙烯酸脂聚合物可选自异丁烯酸铵共聚物、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸共聚物。
聚乙二醇可选自分子量为1,000至20,000的聚合物。
亲水性聚合物与活性成分的重量比优选从10∶1至1∶2。
表面活性剂可单独或混合选自阳离子、阴离子、非离子或两性表面活性剂。
表面活性剂可选自这样的化合物，例如十二烷基硫酸钠；单油酸酯、单月桂酸酯、甘油一棕榈酸酯、单硬脂酸酯、三油酸酯、三硬脂酸酯或任何其它聚氧乙烯化的去水山梨糖醇脂肪酯，优选20、40、60或80；乙氧基化的脂肪酸甘油酯，所述脂肪酸是饱和或不饱和的，且含有至少8个碳原子；聚羟亚烃例如聚羟亚烃188；氧化乙烯/氧化丙烯的嵌段共聚物例如
Figure G2004800205148D00242
F68或F87；硬脂醇，十八醇十六醇混合物；卵磷脂；胆固醇；聚乙氧基化的蓖麻油；聚乙氧基化的脂肪醇醚，例如
Figure G2004800205148D00243
；和聚乙氧基化的硬脂酸酯。
表面活性剂的量最好占总的生成质量的0.1至20％重量，尤其占1-10％重量，更尤其占1-5％重量。
有机溶剂可选自醇例如乙醇、异丙醇；醚例如四氢呋喃，异丙醚；酮例如丙酮，甲基乙基酮；二氯甲烷；或其任何混合物。
所选用的溶剂的量应当将有机溶液的不同组分的溶解度考虑在内。
在本发明又一个方面，还涉及含有用于中性亲水性载体的包绕层的共沉淀物和含有至少一种抗病毒嘧啶或三嗪、至少一种表面活性剂和至少一种亲水性聚合物的颗粒，或在另一个方面涉及由上述成分组成的颗粒。中性亲水性载体优选是芯层。
在本发明再一个方面，还涉及含有用于中性亲水性载体的包绕层的共沉淀物和含有至少一种抗病毒嘧啶或三嗪、至少一种表面活性剂和至少一种亲水性聚合物的颗粒，或在另一个方面涉及由上述成分组成的颗粒，所述颗粒是通过本文描述的方法可以获得的或获得的。
颗粒的大小通常是从50μm至1000μm，优选从100μm至800μm，更优选从150μm至300μm，例如约250μm，且采用常规方法，例如用一组含有标有刻度开口的筛或采用激光衍射确定。
在本发明的优选实施方案中，本发明的颗粒包含：
-从15至40％重量的惰性亲水性载体，优选乳糖，更优选乳糖EFK；
-从15至30％重量的本文定义的活性成分，该活性成分优选是TMC120、TMC125或TMC278；
-从30至60％重量的亲水性聚合物，优选HPMC；
-从1至10％重量的表面活性剂，优选非离子表面活性剂例如聚山梨醇酯，尤其选自含有聚山梨醇酯20至80的类别。
根据本发明的颗粒可直接，或在与通常用于药学领域的赋形剂的混合物中，用于制备预期口服给药的化学上与活性成分相容的药物形式，例如胶囊或片剂。
因此本发明还有一个方面提供含有本文详细说明的颗粒和一种或多种赋形剂的药用组合物。本发明还提供含有本文详细说明的颗粒，或含有包含本文详细说明的颗粒的药用组合物的口服剂型。
赋形剂的实例包括稀释剂、崩解剂、膨胀剂、润滑剂、抗静电剂、粘合剂或任何其它用于药用制剂的辅助剂。
稀释剂可选自糖类例如蔗糖、乳糖、果糖、右旋糖或少于13个碳原子的多元醇，例如甘露醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇(maltitol)、拉克替醇、赤藻糖醇、磷酸二钙、磷酸三钙或微晶纤维素，单独或联合使用。
根据片剂重量计算，所用稀释剂的量占20至90％重量，优选占30至60％重量。
稀释剂优选以从100μm至500μm的平均粒径的可直接压缩形式，或以平均粒度小于100μm的粉末形式使用，所述粉末可单独或与可直接压缩产物的混合物使用。
崩解剂选自尤其是术语“交联羧甲纤维素”指定的交联羧甲基纤维素钠、术语“交联聚维酮”指定的交联聚乙烯吡咯烷酮，及它们的混合物。
根据片剂重量计算，所用崩解剂的量占1至20％重量，优选占5至15％重量。
膨胀剂选自微晶纤维素、淀粉、变性淀粉(例如羧甲基淀粉或羟乙酸淀粉钠)、海藻酸或海藻酸钠及其混合物。
根据片剂重量计算，所用膨胀剂的量占1至15％重量。
润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠、聚乙二醇、苯甲酸钠、药学上可接受的油(优选二甲聚硅氧烷、石蜡油或棉籽油)及其混合物。
根据片剂重量计算，所用润滑剂的量占至多2％，优选占0.02至2％重量，更优选占0.5至1％重量。
根据本发明制备剂型的第一个变化，所有润滑剂被掺入到将被压缩的赋形剂的混合物中；在第二个变化中，至少一部分润滑剂在压制时被喷雾于模型和冲的壁上；然后润滑剂成为粉末形式(例如硬脂酸镁)或液体形式(例如液状石蜡油)。
在内部和/或外部步骤中都仔细调整所用润滑剂的量以避免过多量而影响压制时粉床的内聚。
抗静电剂可选自微粉化的或非微粉化的滑石、胶体二氧化硅(例如200)、处理的二氧化硅(例如R972)或沉淀的二氧化硅(例如
Figure G2004800205148D00263
FP244)及其混合物。
根据片剂重量计算，所用抗静电剂的量占至多5％重量。
粘合剂以干燥形式使用，可包括淀粉、糖、聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纤维素，单独或作为混合物使用。
根据片剂重量计算，所用粘合剂的量占至多15％重量，优选少于10％重量。
辅助剂也可加入配制胶囊或压制的混合物中，辅助剂可选自pH调节剂、允许产生泡腾现象的系统(尤其是用作pH调节剂类型的二氧化碳发生器)或表面活性剂。
本发明还涉及含有本文描述颗粒的药物剂型。
制备含有本发明颗粒的药物剂型可由以下步骤组成：
-用赋形剂与根据先前描述的操作获得的颗粒干燥混合；
-压制混合物或将混合物转换成胶囊以获得单位形式为避免粘附，可用合适的润滑剂例如上文提及的任何润滑剂处理冲和/或压制模型(模)的内壁。
根据一个实施方案，剂型的制备包括首先混合活性成分和所有其它的赋形剂，包括混合物在其上被压制的润滑剂。在另一个实施方案中，只加入部分润滑剂，剩余部分喷雾于冲和/或冲模上。在还有另外一个实施方案中，剂型的制备包括两个步骤，首先混合活性成分和除内部润滑剂以外的所有压制赋形剂，然后在第二步中，将润滑剂全部或部分加入混合物中。当部分加于混合物中时，剩余部分润滑剂喷雾于冲和/或冲模上。
根据本发明又一个实施方案，将所有润滑剂喷雾于冲和/或冲模上，然后明显省略了将润滑剂加入混合物的步骤。
可用本领域的任何压制装置，例如旋转压片机进行混合物的压制。
调整片剂的硬度以便产生的脆性小于2％重量，优选1％重量(按欧洲药典方法测量)。
片剂的外形可以是圆形、椭圆形、长方形，表面平坦、凹面或凸面且任选可以被压出印记。通常，片剂质量是从0.1至2.0克，且直径大小从6至18mm。在长方形片剂，长度可为10至30mm之间(例如约21mm)，而宽度可为5至15mm之间(例如约10mm)。优选长方形片剂的长度约两倍于宽度大小。片剂的大小和重量将由结合在其中的活性成分的量来确定。
实施例
实施例1
1.制备颗粒
在GPCG1流化床上以底部喷雾模式进行生产。
使TMC125溶解在溶剂为96％乙醇/二氯甲烷与HPMC 2910 5cPs(由Dow Chemical提供)和聚山梨醇酯20(20，由SEPPIC提供)的混合物中制备喷雾液。
将乳糖EFK(由HMS提供)引入流化床上并以底部喷雾模式喷雾溶液。在流化床上干燥粒料并用790μm网格的FITZMILL研磨机碾磨粒料。
喷雾步骤之后，在流化床上干燥生成的颗粒。
制备喷雾液
喷雾液的组分
  原材料   量(kg)
  TMC125   11.67
  HPMC 2910 5cPs   35.00
  Montanox 20DF   1.17
  二氯甲烷   860.00
  96％乙醇   83.33
  总计   991.17
根据以下操作方法制备6批喷雾液(下文称为溶液1至6)：
1.在相同容器中将乙醇和二氯甲烷称重后将其倾注在槽内
2.边搅拌边加入TMC125直至完全溶解
3.边搅拌边溶解Montanox 20DF
4.边搅拌边溶解HPMC 2910cPs直至完全溶解
5.通过加入二氯甲烷调节溶液重量以补偿制备溶液时出现的蒸发。
首先制备溶液1和2。然后在溶液1和2及溶液3和4喷雾时分别制备溶液3和4及溶液5和6。
溶液1和2的涂层
1.将63kg乳糖EFK引入流化床GPCG 120中并用溶液1和2喷雾。然后在流化床GPCG 120中干燥粒料约15分钟。
2.在第一次涂层步骤后在1.60mm滤网上过筛粒料。将一半筛下的尺寸过小的粒料在装备有790μm滤网的Fitzill研磨机而另一半在Forplex研磨机上碾磨以获得最佳处理时间。
3.尺寸过大的粒料在装备有790μm滤网的Fitzmill研磨机上碾磨。
4.然后将生成的粒料分成两等份：A部分和B部分。每部分都包括一半用Forplex研磨机碾磨的粒料和一半用Fitzmill研磨机碾磨的粒料，以使粒度分布均匀。
溶液3和4的涂层
将这两份溶液喷雾于A部分上。在流化床GPCG 120中干燥生成的粒料约1小时。然后用1.60mm滤网过筛粒料并用装备有790μm滤网的Fitzmill研磨机和/或Forplex研磨机碾磨尺寸过大的粒料。
溶液5和6的涂层
将这两份溶液喷雾于B部分上。在流化床GPCG 1120中干燥生成的粒料约1小时并用1.60mm滤网过筛粒料。用装备有790μm滤网的Fitzmill研磨机和/或Forplex研磨机碾磨尺寸过大的粒料。
设定溶液1和2的喷雾率在约3.00kg/min，溶液3和(喷雾于A部分)的喷雾率在约3.25kg/min和溶液5和6(喷雾于B部分)的喷雾率在约3.25kg/min。喷雾压力是3.5巴。
干燥步骤
在80℃干燥A部分和B部分约72小时。
碾磨步骤
在Forplex研磨机上碾磨干燥粒料。一个循环可充分达到需要的粒度(150μm至300μm之间)。
最终混合
以10rpm混合所有研磨的粒料12小时。
总的组合物
  原材料   量(kg)   百分数(％)
  TMC125   70   20
  乳糖EFK   63   18
  HPMC 2910 5cPs   210   60
  Montanox 20DF   7   2
  二氯甲烷   5160   /
  96％乙醇   500   /
  总计   350   100
生成的粒料量是约350kg，产率是约95％。
2.结果
2.1粒度的分布
通过上文描述的步骤获得的不同批粒料大小的分布在以下范围：
D10％：58-94μm
D50％：229-267μm
D90％：471-496μm
实施例2：制备片剂
  赋形剂   量(mg)   百分数(％)
  TMC125粒料   1000.00   76.92
  微晶纤维素PH302*   212.90   16.38
  网状聚维酮CL USP   72.80   5.60
  二氧化硅USP(Aerosil)**   3.90   0.30
  氢化棉籽油**   10.40   0.80
  总计   1300.00   100.00
*根据实际上测定的TMC125粒料调整微晶纤维素的量以获得恒重为1300mg的片剂。
**进行微粉化的氢化棉籽油+0.9％Aerosil的外部润滑以消除粘附现象。喷雾的和固化的(fixed)量不包括在片剂配方内(不可量化的)。
制备片剂
混合
用Soneco混合器在1500L容器内进行混合：
1.称重并用630μm的滤网过筛网状聚维酮CL+微晶纤维素PH 302+无水胶体二氧化硅200。然后以10rpm混合12分钟。
2.加入TMS125粒料并以10rpm混合12分钟。
3.用630μm的滤网过筛后加入氢化棉籽油并以10rpm混合1分钟。
4.根据分析的实验设计对混合物进行采样，但不在混合物上进行分析测试。
压片
为制备这四批片剂，使用工业的Fette P1200压片机。
用长方形的冲(21.59×10.29mm)。
用微粉化的氢化棉籽油+0.9％Aerosil对冲和冲模外部润滑以避免粘附。

Claims (10)

1.一种制备含有包绕糖或其混合物的共沉淀物的颗粒的方法，所述方法包括以下步骤：
a)在有机溶剂中制备含有4-[[4-氨基-5-溴-6-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]苄腈或其药学上可接受的加成盐、亲水性聚合物和表面活性剂的溶液，
所述4-[[4-氨基-5-溴-6-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]苄腈可用下式表示：
Figure F2004800205148C00011
所述亲水性聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮；纤维素衍生物；丙烯酸聚合物和聚乙二醇，
所述表面活性剂选自阳离子、阴离子、非离子或两性表面活性剂，或其混合物，
其中所述纤维素衍生物选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和羟丙基甲基纤维素乙酰琥珀酸酯；
b)将在步骤a)中获得的部分溶液喷雾于糖或其混合物上；
c)研磨在步骤b)中获得的颗粒；
d)将剩余量的有机溶液喷雾于在步骤c)中获得的颗粒上，及
e)最后研磨在步骤d)中获得的颗粒。
2.根据权利要求1的制备颗粒的方法，其中所述糖是乳糖。
3.根据权利要求1或2的制备颗粒的方法，其中操作还包括干燥步骤，它既可在每次喷雾步骤之后研磨之前，也可在研磨之后立即进行。
4.根据权利要求1或2的制备颗粒的方法，其中所述聚乙烯吡咯烷酮是具有分子量从10,000至50,000的聚合物。
5.根据权利要求1或2中任一项的制备颗粒的方法，其中所述有机溶剂选自乙醇、异丙醇、四氢呋喃、异丙醚、丙酮、甲基乙基丙酮、二氯甲烷和这些溶剂的混合物。
6.根据权利要求1或2的制备颗粒的方法，其中所述喷雾步骤在包衣盘中、在带孔盘中或在流化床上进行。
7.一种颗粒，其包含用于包绕糖或其混合物的涂层中的共沉淀物，所述颗粒通过权利要求1-6中任一项要求的方法获得。
8.根据权利要求7的颗粒，其中所述4-[[4-氨基-5-溴-6-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]苄腈或其药学上可接受的加成盐以1至60％重量的量存在于颗粒中，其中所述糖或其混合物以最多至95％重量的量存在，其中所述亲水性聚合物与活性成分的重量比例为10∶1至1∶2，其中所述表面活性剂以相对于总的生成质量的0.1至20％重量的量存在。
9.根据权利要求7或8的颗粒，其中所述糖或其混合物的单位粒度为50μm至500μm。
10.根据权利要求9的颗粒，其中所述糖或其混合物的单位粒度为90μm至200μm。
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