CN114392241B - 一种利匹韦林片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种利匹韦林片及其制备方法，所述片剂包括利匹韦林颗粒4.5‑6.5份、填充剂17‑20份、崩解剂2‑5份、助流剂1.5‑3.5份，所述利匹韦林颗粒由含有利匹韦林的丸芯和颗粒外层组成。本发明所述的利匹韦林片利用真空干燥来改变利匹韦林原有物料性质，避免后续加工中微粒聚集而影响粒径分布；同时改善疏水性抗病毒剂进行改性，溶出效果好；在粘合剂中加入利匹韦林进行沸腾造粒，并通过工艺控制来改善利匹韦林颗粒的粒径、密度，有助于物料混合均匀。

Description

一种利匹韦林片及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域，特别涉及一种利匹韦林片及其制备方法。
背景技术
利匹韦林是美国Tibotec Therapeutics公司开发的新型非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)，于2011年5月20日获美国FDA批准上市，是继奈韦拉平、地拉韦啶、依法韦仑、依曲韦林之后又一上市非核苷类抗艾滋病药物。利匹韦林(Rilpivirine,R278474,TMC-278)，化学名为4-[[4-[[4-[(1E)-2-氰基乙烯基]-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯腈，分子式：C22H18N6，分子量为366.42，结构式如下。
利匹韦林通过非竞争性地结合艾滋病毒逆转录酶活性位点的变构疏水性结合口袋内以干扰其活性，从而达到抑制病毒复制的目的。临床研究表明：利匹韦林对野生型、突变型病毒株均有高活性，用药后的不良反应发生率低于依法韦仑。在尚未接受过抗逆转录病毒治疗的艾滋病成年患者的治疗中，利匹韦林具有剂量小、抗病毒活性及抗耐药性高、耐受性和安全性好以及药物相互作用少等优势，为艾滋病患者提供了新的选择。
目前市售产品均为国外进口的利匹韦林片剂，价格高昂；相关研究表明，常规方法制备的利匹韦林片存在溶出度低、批间及批内差异较大等问题，不利于后期国产化。
发明内容
有鉴于此，本发明旨在提出一种利匹韦林片及其制备方法，以提高混合均匀性及溶出度性能，且批内差异小、稳定性好。
为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
一种利匹韦林片，包括：利匹韦林颗粒4.5-6.5份、填充剂17-20份、崩解剂2-5份、助流剂1.5-3.5份，所述利匹韦林颗粒由含有利匹韦林的丸芯和颗粒外层组成。
优选的，所述利匹韦林颗粒的粒径分布控制在如下范围：＞350±15μm、200±9.1μm-350±15μm、125±4.9μm-200±9.1μm、≤125±4.9μm的占比分别为10-14％、25-36％、40-48％、5-8％。
优选的，所述丸芯包括利匹韦林1-2份、改性剂0.8-2份；所述颗粒外层包括利匹韦林1-2份、粘合剂1.2-1.8份。
优选的，所述改性剂由吐温-20：聚氧乙烯：预胶化淀粉按重量比2-4:3-6:9-14组成。优选的，所述改性剂由吐温-20：聚氧乙烯：预胶化淀粉按重量比2.8:4.4:12.7组成。优选的，所述预胶化淀粉的比表面积为200-300m2/kg。
优选的，所述粘合剂包括聚乙二醇、海藻酸钠、糊精、乙基纤维素、羟丙基纤维素和红藻胶、聚维酮中的至少一种。优选的，所述粘合剂由海藻酸钠：乙基纤维素＝11.5:2.5(W/W)组成。
优选的，所述崩解剂为交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠、β-环糊精、羟丙基环糊精、低取代羟丙纤维素中的一种或多种。
优选的，所述助流剂为滑石粉、胶态二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸钙、玉米淀粉中中的任一种或多种。
优选的，所述填充剂为糊精、硅化微晶纤维素、淀粉、微晶纤维素、乳糖、吐温-20中的至少一种。
一种利匹韦林片的制备方法，采用如下方法制备：(1)、将利匹韦林、辅料粉碎过筛、备用；(2)、将利匹韦林、改性剂混合10-20min后干燥研成细粉；利用含利匹韦林的粘合剂进行沸腾造粒；(3)、将利匹韦林颗粒与填充剂、崩解剂、助流剂进行总混、压片、包衣。所述压片、包衣均为现有技术，在此不进行赘述。
优选的，步骤(2)包括：S21、按量将利匹韦林和改性剂按1:4(W/V)加入40％乙醇，加热至50～65℃下搅拌40～60min，然后在50-55℃下真空干燥12-15h，研成细粉混匀后研成细粉，得丸芯微粒；S22、将丸芯微粒投至造粒室，通入温度为60℃～65℃的干燥热空气，风机频率调至30HZ～40HZ以保持沸腾高度70cm～85cm；S23、压缩空气进入喷枪的压力0.35MPa～0.45MPa，温度至40℃～70℃，将含利匹韦林的粘合剂输送至造粒室进行沸腾造粒，控制粘合剂的流量为0.5L/h～100L/h；S24、对物料干燥15-30min后冷却至25-30℃备用。
优选的，步骤S23中压缩空气进入喷枪的压力0.42MPa，温度70℃，将含利匹韦林的粘合剂的流量为45L/h。
优选的，步骤(3)包括：S31、将利匹韦林颗粒与硅化微晶纤维素、崩解剂、硬酯富马酸钠以100-130rpm搅拌15-20min；S32、再加入胶体二氧化硅搅拌150-180rpm搅拌3-10min；S33、压片，包衣。
相对于现有技术，本发明所述利匹韦林片具有以下优势：1)通过对丸芯的利匹韦林进行改性，避免后续沸腾造粒中微粉聚集而影响粒径分布；同时利用真空干燥来改善利匹韦林原有物料性质，溶出效果好；2)在粘合剂中加入利匹韦林进行沸腾造粒，通过主药附在含主药的丸芯表面，有效改善利匹韦林颗粒的流动性，并通过工艺控制来改善利匹韦林颗粒的粒径、密度，极大改善物料的混合均匀性；3)辅料用量少且单片片重较小，确保患者服药顺应佳；且具有良好的稳定性。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的保护范围之内。应当理解，在技术方案不冲突的前提下，各实施例的技术特征可相互组合。
需要说明的是：本发明所述的利匹韦林为盐酸利匹韦林，其制备方法为现有技术；其他试剂均为常用试剂，可通过常规试剂生产销售公司购得。作为一个非核苷类逆转录酶抑制剂，利匹韦林具有剂量小、抗病毒活性高、安全性和耐受性较好以及较高的基因阻碍等优势，实现其国产化将国内艾滋病患者的治疗提供了新的选择。
发明人通过前期研究发现：利用现有技术(如专利WO2004016581)制备的利匹韦林的粒度单一但流动性差，与辅料复配时难以混合均匀，存在批内、批间差异较大等问题；同时利匹韦林为疏水性抗病毒剂，经微粉化处理后由于静电吸附易重新聚集而结块，粒径分布差异增大且溶出效果差，最终影响产品稳定性。
实施例1
一种利匹韦林片，其包括如下组分：
制备工艺：
1)将海藻酸钠12g、聚维酮2.5g用30％乙醇按1:12(W/V)溶解输送至恒温槽，控制温度60℃下80rpm搅拌10min作为粘合剂，备用。
2)将利匹韦林27.5g和预胶化淀粉9g研至粒径D90≤200μm，含水率1.3％，混合均匀作为丸芯微粒；
3)将丸芯微粒投至造粒室，通入温度62℃的干燥热空气，风机频率调至33HZ以保持沸腾高度72cm；调节通入喷枪的压缩空气的压力0.31MPa，温度为52℃；
4)开启喷液，将步骤S1的粘合剂输送至造粒室与丸芯微粒进行沸腾造粒，控制粘合剂的流量为7.0L/h；
5)经均匀喷液造粒后，调节风机频率22HZ与进风温度60℃，对造粒室内物料干燥20min，后关闭加热器，冷却至室温，得到水分含量为0.92％、流动性在5.4s/100g、堆积密度在1.15g/mL的利匹韦林颗粒，备用。
利匹韦林颗粒的粒度分布为：
6)将利匹韦林颗粒与微晶纤维素192g、硬脂酸镁25g、低取代羟丙纤维素32g进行总混25min、压片、包衣，即得。
实施例2
一种利匹韦林片，其包括如下组分：
制备工艺：
1)将海藻酸钠10g、羟丙纤维素4.5g用30％乙醇按1:12.2(W/V)溶解，输送至恒温槽，控制温度60℃，80rpm搅拌10min作为粘合剂，备用。
2)将利匹韦林27.5g和预胶化淀粉9g过60目筛后，按照1:3(W/V)加入40％乙醇，并在45℃下搅拌15min，然后在65℃下真空干燥12h，真空度0.06Mpa，得丸芯微粒，研至粒径D90≤150μm，含水率1.2％；
3)将步骤S2的丸芯微粒投至造粒室，通入温度60℃的干燥热空气，风机频率调至30HZ以保持沸腾高度70cm；调节通入喷枪的压缩空气的压力0.33MPa，温度为50℃；
4)开启喷液，将步骤S1的粘合剂输送至造粒室与丸芯微粒进行沸腾造粒，控制粘合剂的流量为5.0L/h；
5)经均匀喷液造粒后，调节风机的频率28HZ、进风温度62℃，对造粒室内物料干燥33min，后关闭加热器，冷却至室温，得到水分含量为0.77％、流动性在4.7s/100g、堆积密度在1.09g/mL的利匹韦林颗粒，备用。
利匹韦林颗粒的粒度分布为：
6)将利匹韦林颗粒与糊精185g、胶体二氧化硅4g、硬脂酸镁25g、羟丙基环糊精35g进行总混25min、压片、包衣，即得。
实施例3
一种利匹韦林片，其包括如下组分：
制备工艺：
1)将海藻酸钠11.5g、乙基纤维素2.8g用25％乙醇按1:12.5(W/V)溶解，加入利匹韦林17.5g、聚乙二醇0.8g输送至恒温槽，控制温度48℃，80rpm搅拌10min作为粘合剂，备用。
2)将利匹韦林10g和预胶化淀粉12g、聚氧乙烯4g、吐温-202g过90目筛后，按照1:3(W/V)加入35％乙醇使其溶解，并在45℃下搅拌10min，然后在60℃下真空干燥12h，真空度0.06Mpa，得丸芯微粒，其含水率为1.1％粒径D90≤100μm；
3)将丸芯微粒投至造粒室，通入温度65℃的干燥热空气，风机频率调至40HZ以保持沸腾高度75cm；调节通入喷枪的压缩空气的压力0.35MPa，温度50℃；
4)开启喷液，将步骤S1的粘合剂输送至造粒室与丸芯微粒进行沸腾造粒，控制粘合剂的流量为3.0L/h；
5)经均匀喷液造粒后，调节风机频率至25HZ、进风温度60℃，对造粒室内物料干燥35min，后关闭加热器，冷却至室温，得到水分含量为0.77％、流动性在3.7s/100g、堆积密度在1.07g/mL的利匹韦林颗粒，备用；
利匹韦林颗粒的粒度分布为：
7)将利匹韦林颗粒与硅化微晶纤维素176、胶体二氧化硅4g、硬脂酸镁25g、交联羧甲纤维素钠35g进行总混25min、压片、包衣，即得。
实施例4
一种利匹韦林片，其包括如下组分：
制备工艺：
1)将海藻酸钠11.5g、乙基纤维素2.8g用25％乙醇按1:12.5(W/V)溶解，加入利匹韦林10g、聚乙二醇0.8g输送至恒温槽，控制温度48℃，80rpm搅拌10min作为粘合剂，备用。
2)将利匹韦林17.5g和预胶化淀粉12g、聚氧乙烯4g、吐温-202g过90目筛后，按照1:3(W/V)加入35％乙醇使其溶解，并在45℃下搅拌10min，然后在65℃下真空干燥10h，含水率1.2％，研至D90≤50μm，得丸芯微粒；
3)将步骤S2的丸芯微粒投至造粒室，通入62℃的干燥热空气，风机频率调至40HZ以保持沸腾高度75cm；调节通入喷枪的压缩空气的压力0.37MPa，温度55℃；
4)开启喷液，将步骤S1的粘合剂输送至造粒室与丸芯微粒进行沸腾造粒，控制粘合剂的流量为4.5L/h；
5)经均匀喷液造粒后，调节风机频率至25HZ、进风温度60℃，对造粒室内物料干燥35min，后关闭加热器，冷却至室温，得到水分含量为0.85％、流动性在3.4s/100g、堆积密度在1.05g/mL的利匹韦林颗粒，备用。
利匹韦林颗粒的粒度分布为：
6)将利匹韦林颗粒与硅化微晶纤维素176g、硬脂酸镁25g、交联羧甲纤维素钠35g混合搅拌22min，然后再加入胶体二氧化硅8g搅拌3min，控制硬度为100-200N进行压片，包衣，即得。
实施例5
一种利匹韦林片，其包括如下组分：
制备工艺：
1)将海藻酸钠11.5g、乙基纤维素2.8g用25％乙醇按1:12.5(W/V)溶解，加入利匹韦林10g、聚乙二醇0.8g输送至恒温槽，控制温度48℃，80rpm搅拌10min作为粘合剂，备用。
2)将利匹韦林17.5g和预胶化淀粉12g、聚氧乙烯4.5g、吐温-202g过90目筛后，按照1:3(W/V)加入35％乙醇使其溶解，并在45℃下搅拌10min，然后在60℃下真空干燥12h，含水率1.2％，研至D90≤22.5μm，得丸芯微粒；
3)将丸芯微粒投至造粒室，通入温度60℃的干燥热空气，风机频率调至45HZ以保持沸腾高度77cm；调节通入喷枪的压缩空气的压力0.4MPa，温度65℃；
4)开启喷液，将步骤S1的粘合剂输送至造粒室与丸芯微粒进行沸腾造粒，控制粘合剂的流量为4.5L/h；
5)经均匀喷液造粒后，调节风机频率至25HZ、进风温度60℃，对造粒室内物料干燥35min，后关闭加热器，冷却至室温，得到水分含量为0.8％、流动性在3.3s/100g、堆积密度在1.02g/mL的利匹韦林颗粒，备用。
利匹韦林颗粒的粒度分布为：
6)将利匹韦林颗粒与硅化微晶纤维素177g、硬脂酸镁25g、羧甲淀粉钠35g混合搅拌22min，然后再加入胶体二氧化硅4g搅拌3min，控制硬度为150N进行压片，包衣，即得。
实施例6
一种利匹韦林片，其包括如下组分：
制备工艺：
1)将海藻酸钠11.5g、乙基纤维素2.8g用25％乙醇按1:2.5(W/V)溶解，加入利匹韦林10g、聚乙二醇0.8g输送至恒温槽，控制温度48℃，80rpm搅拌10min作为粘合剂，备用。
2)将利匹韦林17.5g和预胶化淀粉12.7g、聚氧乙烯4.4g、吐温-202.8g过90目筛后，按照1:10(W/V)加入35％乙醇使其溶解，并在45℃下搅拌10min，然后在60℃下真空干燥12h，含水率1.2％，研至D90≤22.5μm，得丸芯微粒；
3)将丸芯微粒投至造粒室，通入温度60℃的干燥热空气，风机频率调至40HZ以保持沸腾高度75cm；调节通入喷枪的压缩空气的压力0.42MPa，温度70℃；
4)开启喷液，将步骤S1的粘合剂输送至造粒室与丸芯微粒进行沸腾造粒，控制粘合剂的流量为4.5L/h；
5)经均匀喷液造粒后，调节风机频率至25HZ、进风温度60℃，对造粒室内物料干燥30min，后关闭加热器，冷却至室温，得到水分含量为0.7％、流动性在2.9s/100g、堆积密度在1.05g/mL的利匹韦林颗粒，备用。
利匹韦林颗粒的粒度分布为：
6)将利匹韦林颗粒与硅化微晶纤维素、硬脂酸镁、交联羧甲纤维素钠混合搅拌22min，然后再加入胶体二氧化硅搅拌3min，控制硬度为100-200N进行压片，包衣，即得。
对比例1
一种利匹韦林片，其包括如下组分：
对比例1中各组分与用量以及操作步骤与实施例6相同，区别点在于预胶化淀粉的比表面积，其中对比例1中所用预胶化淀粉的比表面积为436.3m2/kg，实施例6的比表面积为253m2/kg。
对比例2
市售利匹韦林片(恩林)，意大利Janssen-Cilag SpA生产。
验证实施例
为进一步证明本发明的优越性，发明人对本发明的实施例和对比例中所得产品进行混合均匀性、溶出度、长期稳定性实验。
1、混合均匀性实验
受颗粒的密度、形状、粒度的影响，辅料、活性成分混合制备片剂时始终存在混合均匀性问题，而这将影响最终片剂产品的质量。
1.1批内混合均匀性
实施例1-6及对比例1所得的利匹韦林片采用如下方法测定混合均匀性。
实施例1-6及对比例1在步骤6在混合第22min、25min分别取12个样品0.3g，HPLC检测各样品中利匹韦林的百分比含量；计算利匹韦林的含量平均值及标准偏差，用变异系数表示混合均匀度，其中变异系数C.V＝(标准偏差SD/平均值M)×100％，结果见表1。
表1不同组别、取样时间样品的批内差异
由表1可知，实施例2-6制备丸芯时，将利匹韦林、辅料溶解后再次真空干燥、研细，其物料性质有所改善，经沸腾造粒后混合的均匀性佳；在此基础上，发明人对丸芯的改性剂进行优化，得到吐温-20：聚氧乙烯：预胶化淀粉＝2.8:4.4:12.7组成的改性剂，经沸腾造粒后混合的均匀性更佳，见实施例3-6。发明人通过研究进一步发现预胶化淀粉的比表面积能够影响利匹韦林颗粒的混合、分散均匀性，见对比例1。此外，实施例4-6将助流剂分两次加入，开始混合时利用硬脂酸镁来改善均匀性，当混合基本均匀后，再次加入少量胶体二氧化硅以进一步改善组合物的流动特性，方便取样及压片。
1.2批间混合均匀性
采用实施例1-6及对比例1的方法分别制备利匹韦林片8批，每批取样三片用HPLC检测各样品中利匹韦林的百分比含量，作为该批次片剂的利匹韦林含量，计算8批利匹韦林片的含量平均值及标准偏差，用变异系数表示混合均匀度，结果见表2。
表2不同组别样品的批间差异
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由表2可知，各实施例进行批间均匀度试验的结果与1.1批内实验类似；实施例5-6的变异系数更低，混合均匀度佳。
2、溶出度实验
取实施例1-6制备的利匹韦林片以及对比例2的市售利匹韦林片进行溶出度实验，确保各实施例中利匹韦林压片的形状基本一致；参考中国药典2015年版2部附录XC第二法，以醋酸盐缓冲液(取2.99g醋酸钠，置1000ml水中，加1.66ml冰醋酸和20ml的10％SDS溶液，用氢氧化钠或冰醋酸分别调pH值至4.50±0.1、8.21±0.1)900ml为溶出介质，转速为75rpm进行体外溶出度测试。
表3 pH4.5下不同组别的溶出测定数据
由表3可知，实施例1将利匹韦林作为丸芯，用粘合剂进行包覆后，混合均匀度不佳，溶出效果也不理想；通常认为，固态的活性药物成分和赋形剂之间复杂的相互作用会影响药品的稳定性和生物性能，研磨、冻干、热熔挤出和溶剂蒸发等操作均可促进药物与赋形剂的相互作用。实施例2将利匹韦林、辅料溶解后再次真空干燥、研细，其物料性质有所改变，溶出性能较实施例1有所提高。
发明人对改性剂进一步优化，将水溶性的吐温-20、预胶化淀粉以及脂溶性的聚氧乙烯进行搭配，既能有效抑制粉碎后丸芯中利匹韦林微粒的聚集趋势，同时便于水的渗入对主药进行溶出；实施例4-6的累积溶出度的数据有明显提高，优于市售利匹韦林片以及未采用复合改性剂的实施例1、2，说明本申请添加的复合改性剂各组分相互协同作用，配比合理，协同增效，与其他组分共同作用，提高了利匹韦林的溶出度，同时也提高了溶出速度。
表4pH8.2不同组别的溶出测定数据
由表4可知，各实施例在pH8.2下的溶出结果与pH4.5的结果类似，实施例6在30min内的溶出度由于对比例1、2。
3、稳定性实验
取实施例1-3、实施例6制备的利匹韦林片及对比例2的市售片剂，40℃，75％的湿度条件下存放6个月进行加速试验，分别于0月、1月、3月、6月对样品的主药含量、有关物质进行测定。
表5不同组别片剂的稳定性数据
由表5加速稳定性实验结果可知，本发明实施例1-3、6在试验6个月内有关物质含量最多增加0.43％，低于市售利匹韦林片；同样的，片剂中利匹韦林含量变化与市售片剂相当，说明本申请制备的利匹韦林片具有相当或更优的稳定性。
实验例1造粒条件优化
以实施例6的组分、方法制备利匹韦林片，调整压缩空气压力及粘合剂流量，并测定制备利匹韦林片在第25min的混合均匀性，压片(未包衣)的溶出数据(20min、pH8.2)，结果见下表；混合均匀性及溶出测定方法同上，在此不进行赘述。
表6不同造粒参数的影响
颗粒的粒径分布、密度是影响制剂的混合均匀度及溶出性能的参数之一，如CN11243751A中通过调节粒径来改善制剂的混合均匀性和含量均匀性；发明人通过研究发现：沸腾造粒的空气压力、进料流量能够影响利匹韦林颗粒的粒径分布，并最终对片剂的混合均匀性、溶出度的产生影响。由表6可知，当空气压力为0.42Mpa、进料流量为4.5L/h时，制备的利匹韦林颗粒的粒径分布为＞350±15、200±9.1-350±15、125±4.9-200±9.1、≤125±4.9分别占比12％、35％、47％、6％，具有良好的混合均匀性和溶出性能。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种利匹韦林片，其特征在于，包括：利匹韦林颗粒4.5-6.5份、填充剂17-20份、崩解剂2-5份、助流剂1.5-3.5份，所述利匹韦林颗粒由含有利匹韦林的丸芯和颗粒外层组成，其粒径分布在如下范围：＞350±15μm、200±9.1μm-350±15μm、125±4.9μm-200±9.1μm、≤125±4.9μm的占比分别为10-14％、25-36％、40-48％、5-8％；所述丸芯包括利匹韦林1-2份、改性剂0.8-2份，所述改性剂由吐温-20：聚氧乙烯：预胶化淀粉按重量比2.8:4.4:12.7组成；所述颗粒外层包括利匹韦林1-2份、粘合剂1.2-1.8份，所述粘合剂由海藻酸钠：乙基纤维素＝11.5:2 .5W/W组成；
采用如下方法制备：
(1)、将利匹韦林、辅料粉碎过筛、备用；
(2)、将利匹韦林、改性剂混合10-20min后干燥研成细粉；利用含利匹韦林的粘合剂进行沸腾造粒；具体包括：
S21、按量将利匹韦林和改性剂按1:4W/V加入40%乙醇中，加热至50～65℃下搅拌40～60min，然后在50-55℃下真空干燥12-15h，研成细粉混匀后研成细粉，得丸芯微粒；
S22、将丸芯微粒投至造粒室，通入温度为60℃～65℃的干燥热空气，风机频率调至30HZ～40HZ以保持沸腾高度70cm～85cm；
S23、压缩空气进入喷枪的压力0.35MPa～0.45MPa，温度至40℃～70℃，将含利匹韦林的粘合剂输送至造粒室进行沸腾造粒，控制粘合剂的流量为0.5L/h～100L/h；
S24、对物料干燥15-30min后冷却至25-30℃备用；
(3)、将利匹韦林颗粒与填充剂、崩解剂、助流剂进行总混、压片、包衣；具体包括：
S31、将利匹韦林颗粒与硅化微晶纤维素、崩解剂、硬酯富马酸钠以100-130rpm搅拌15-20min；
S32、再加入胶体二氧化硅搅拌150-180rpm搅拌3-10min；
S33、压片，包衣。
2.根据权利要求1所述的利匹韦林片，其特征在于，所述崩解剂为交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠、β-环糊精、羟丙基环糊精、低取代羟丙纤维素中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的利匹韦林片，其特征在于，所述的助流剂为滑石粉、胶态二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸钙、玉米淀粉中的任一种或多种。
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