CN115671062A - 一种控制原料粒度的非那雄胺片及其生产工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种控制原料粒度的非那雄胺片及其生产工艺，具体地，本发明提出了一种非那雄胺片的制备方法，该方法包括：1)将表面活性剂溶解于溶剂水中，形成粘合剂；2)将粒度范围D90为4‑30μm的非那雄胺与填充剂和崩解剂在湿法制粒机中进行干混，得到干混后的物料；3)在所述干混后的物料中加入所述粘合剂，搅拌剪切制取软材，干燥后进行整粒，得到含药颗粒，4)将润滑剂与所述含药颗粒进行总混、压片和包衣，以便获得非那雄胺片，所述制备方法过程中不存在有机溶剂。该方法简单，适合工业化大生产，且能耗低，污染小，绿色环保。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体地，本发明涉及一种控制原料粒度的非那雄胺片及其生产工艺。
背景技术
非那雄胺(Finasteride,CAS号:98319-26-7)，其中文别名有：非那甾胺、保列治、非那利得。由非那雄胺研发的制剂非那雄胺片最早由美国默克公司(MERCK&CO.,INC.)研发。1992年，其规格为5mg的非那雄胺片获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准，以商品名
上市，其主要用途：治疗前列腺增生，治疗男性型脱发药物。
发明内容
发明人发现，非那雄胺在BCS分类中属于1类高溶解高渗透性药物，说明药物的体外释放与体内吸收具有良好的相关性，但由于非那雄胺原料要为水不溶性药物，溶出度过低对于它的吸收十分的不利，现有的非那雄胺制剂存在吸收缓慢、个体差异较大、生物利用度不高的缺点，现有技术已经有一些对非那雄胺片进行改进的技术，专利CN201410019928.4公布了一种非那雄胺片剂，其特征在于，该制剂以非那雄胺作为原料药，配以填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂、润滑剂等辅料制备而成。干燥方式为热风循环烘箱干燥，可能引起非那雄胺变质，干燥过程中存在颗粒结块的可能；包衣液溶剂为：75％乙醇；崩解剂的加法为内加与外加结合；专利ZL200910155644.7公开了一种快速溶出的非那雄胺口服片剂及其制备方法，将非那雄胺溶解在含有表面活性剂及助溶剂聚维酮K30乙醇溶液中，与合适辅料混合湿法制粒后成为溶出度及含量均匀度好的制剂。该处方中用50％～95％乙醇溶液为溶剂，干燥方式为烘箱干燥。上述专利都通过工艺的改进，提高了药物的溶出度，但生产过程中应用到了有机溶剂，可能存在晶型转变及加大药物的毒副作用的风险；长时间烘箱干燥可能引起非那雄胺变质，且干燥过程中存在颗粒结块，可能导致主药含量不均匀；崩解剂的加法为均为内加与外加结合；制备过程繁琐。
基于上述问题的发现，发明人在制备非那雄胺片过程中，通过对非那雄胺原料的粒径范围的控制，提升溶出效果，并提高非那雄胺片的稳定性，进而提升非那雄胺片的治疗效果；同时整个生产过程中均未用到有机溶剂，提高了生产过程中的安全性，避免了可能存在的晶型转变及毒副作用；采用流化床干燥工艺，提高干燥效率，降低能量损耗，主药含量均一，减少了因过长时间干燥可能导致的制剂质量变化；崩解剂的加法为内加法，提高了产品的溶出效果，产品溶出更快；且工艺简单，操作方便，制备过程能耗低，污染小，绿色环保，适合工业化大生产。
在本发明的第一方面，本发明提出了一种非那雄胺片的制备方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：1)将表面活性剂溶解于溶剂水中，形成粘合剂；2)将粒度范围D90为4-30μm的非那雄胺与填充剂和崩解剂在湿法制粒机中进行干混，得到干混后的物料；3)在所述干混后的物料中加入所述粘合剂，搅拌剪切制取软材，干燥后进行整粒，得到含药颗粒，4)将润滑剂与所述含药颗粒进行总混、压片和包衣，以便获得非那雄胺片，所述制备方法过程中不存在有机溶剂。需要说明的是，本发明的序号不对操作的先后顺序起限定作用，例如，本方法中可以先进行1)再进行2)，也可以先进行2)再进行1)，还可以同时进行1)和2)。发明人发现，通过对原料粒度控制在D90为4-30μm，按所述处方工艺输出成品，片剂稳定性高、主药含量均一，释放均匀，能够达到很好的溶出，提高产品的生物利用度；整个生产过程中均未用到有机溶剂，提高了生产过程中的安全性，避免了可能存在的晶型转变及毒副作用；崩解剂的加法为内加法，使产品达到更好的溶出效果；且工艺简单，操作方便，制备过程能耗低，污染小，绿色环保，适合工业化大生产。
根据本发明的实施例，上述方法还可以进一步包含如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，所述表面活性剂选自包括十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、氨基酸型表面活性剂或甜菜碱型表面活性剂中的一种或多种。
根据本发明的实施例，所述表面活性剂用量占不包含溶剂水的处方总量的重量百分比为0.30％～0.50％。
根据本发明的实施例，所述溶剂水为去离子水或纯化水。
根据本发明的实施例，所述溶剂水用量占处方总量的重量百分比为25.0％～60.0％。
根据本发明的实施例，所述非那雄胺用量占处方总量的3.0％～5.0％。
根据本发明的实施例，所述填充剂选自包括预胶化淀粉、乳糖和微晶纤维素的至少之一。
根据本发明的实施例，所述填充剂为美剂乐T80。发明人发现，T80乳糖颗粒度较好，多孔，易于均匀吸附微粉化原料药从而提高分散均匀性。
根据本发明的实施例，所述填充剂用量占处方总量的重量百分比为85.0％～95.0％。
根据本发明的实施例，所述崩解剂选自预胶化淀粉和羧甲淀粉钠的至少之一。
根据本发明的实施例，所述崩解剂用量占处方总量的重量百分比为3.0％～9.0％。
根据本发明的实施例，所述干燥是通过流化床干燥进行的。发明人发现，采用流化床干燥工艺，提高干燥效率，降低能量损耗，同时减少了因过长时间干燥可能导致的制剂质量变化。
根据本发明的实施例，所述干燥的条件为进风温度为70～80℃，进风量为1000～2400m3/h,干燥至水分小于4.0％后出料。
根据本发明的实施例，所述润滑剂选自硬脂酸镁和二氧化硅的至少之一。
根据本发明的实施例，所述润滑剂的用量为所述包衣前不包含溶剂的处分总量的重量百分比为0.5～2％。
在本发明的再一方面，本发明还提出了一种非那雄胺片的制备方法。根据本发明的实施例，上述方法包括：1)将表面活性剂溶解于溶剂水中，形成粘合剂，所述表面活性剂选自包括十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、氨基酸型表面活性剂或甜菜碱型表面活性剂中的一种或多种，所述表面活性剂用量占不包含溶剂水的处方总量的重量百分比为0.30％～0.50％，所述溶剂水为去离子水或纯化水，所述溶剂水用量占处方总量的重量百分比为25.0％～60.0％；2)将粒度范围D90为4-30μm的非那雄胺与填充剂和崩解剂在湿法制粒机中进行干混，得到干混后的物料，所述非那雄胺用量占处方总量的3.0％～5.0％，所述填充剂选自包括预胶化淀粉、乳糖和微晶纤维素的至少之一，优选为美剂乐T80，所述填充剂用量占处方总量的重量百分比为85.0％～95.0％，所述崩解剂选自预胶化淀粉和羧甲淀粉钠的至少之一，所述崩解剂用量占处方总量的重量百分比为3.0％～9.0％；3)在所述干混后的物料中加入所述粘合剂，搅拌剪切制取软材，干燥后进行整粒，得到含药颗粒，所述干燥是通过流化床干燥进行的，所述干燥的条件为进风温度为70～80℃，进风量为1000～2400m3/h,干燥至水分小于4.0％后出料；4)将润滑剂与所述含药颗粒进行总混、压片和包衣，以便获得非那雄胺片，所述润滑剂选自硬脂酸镁和二氧化硅的至少之一，所述润滑剂的用量为所述包衣前不包含溶剂的处分总量的重量百分比为0.5～2％，所述制备方法过程中不存在有机溶剂。需要说明的是，本发明的序号不对操作的先后顺序起限定作用，例如，本方法中可以先进行1)再进行2)，也可以先进行2)再进行1)，还可以同时进行1)和2)。发明人发现，通过对原料粒度控制在D90为4-30μm，按所述处方工艺输出成品，片剂稳定性高、主药含量均一，溶出效果良好，；整个生产过程中均未用到有机溶剂，提高了生产过程中的安全性，避免了可能存在的晶型转变及毒副作用；崩解剂的加法为内加法，使产品的溶出效果更好；且工艺简单，操作方便，制备过程能耗低，污染小，绿色环保，适合工业化大生产。
根据本发明的实施例，上述方法还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，所述总混的时间为10～20min。
根据本发明的实施例，所述压片时控制的素片硬度为3～7kg/cm2；
根据本发明的实施例，压片后将素片置于包衣锅中，包衣锅转速2～12转/min，进风温度60～75℃，进风量170～300m3/h，将包衣粉溶液均匀喷在素片上。
根据本发明的实施例，所述包衣为胃溶衣，所述胃溶衣处方固含量控制为6.0％～15.0％。
根据本发明的实施例，所述包衣粉为水溶性包衣粉，优选6～10％固含量水分散溶液进行包衣。
根据本发明的实施例，包衣后的含主药片剂增重1.0～5.0％。根据本发明的实施例，保证了包衣效果，保证片剂的稳定性。
附图说明
本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：
图1是根据本发明实施例的不同粒径原料制剂溶出曲线对比图；
图2是根据本发明实施例的崩解剂添加方式考察pH6.8介质对比图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例在附图中示出。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
一般方法：
(1)将处方量表面活性剂溶解于处方量水中，形成表面活性剂水溶液，即为粘合剂；
(2)将处方量的不同范围的非那雄胺原料分别与处方量的填充剂和崩解剂在湿法制粒机中进行干混，得到干混后的物料；
所述非那雄胺原料用量占处方物料总量的3.0％～5.0％。
所述崩解剂为内加法。
(3)在步骤(2)所得的干混后的物料中加入步骤(1)所述的粘合剂，搅拌剪切制取30S～90S制软材，干燥后进行整粒，得到含药颗粒；
所述干燥方式为流化床干燥。
(4)将润滑剂与步骤(3)所述的含药颗粒进行总混、压片和包衣；
步骤(1)中，所述润湿剂为水，优选所述润湿剂为去离子水或纯化水；
步骤(2)中，非那雄胺处理后的粒度范围D90为4～30μm；
优选地，步骤(2)中，所述非那雄胺组合物制备工艺为湿法制粒，流化床干燥，；
干燥的条件为：进风温度为80℃，进风量为1000～2400m3/h,干燥至水分小于4.0％后出料。
填充剂优选预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素中的一种或几种组合，优选为T80乳糖；崩解剂为预胶化淀粉和/或羧甲淀粉钠，通过不同的崩解剂加入方法来判断最佳加入方式；表面活性剂包括十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、氨基酸型表面活性剂或甜菜碱型表面活性剂中的一种或多种；最终采用处理后原料药制备制剂样品并进行溶出曲线评估来获得最佳原料粒度范围。
实施例1
S1、将6.7g十二烷基硫酸钠加入到600g水中，形成表面活性剂水溶液，即为粘合剂；
S2、将原料控制在粒度范围为：D90为4～8μm；
S3、将原料药50g与718g乳糖、250g预胶化淀粉、125g羧甲淀粉钠、350g微晶纤维素搅拌4min使混合均匀，加入粘合剂进行搅拌、剪切制取30S～90S制软材，干燥至水分小于4.0％后，24目筛整粒并与硬脂酸镁8g进行混合，按照理论含量片重进行压片。素片含量均匀度、脆碎度检测合格，即可进行包衣。
包衣液的配制：胃溶欧巴代：8％纯化水：92％。
实施例2
S1、将6.7g十二烷基硫酸钠加入到600g水中，形成表面活性剂水溶液，即为粘合剂；
S2、将原料控制在粒度范围为：D90为15～21μm；
S3、将原料药50g与718g乳糖、250g预胶化淀粉、125g羧甲淀粉钠、350g微晶纤维素搅拌4min使混合均匀，加入粘合剂进行搅拌剪切制取30S～90S制软材，干燥至水分小于4.0％后，24目筛整粒并与硬脂酸镁8g进行混合，按照理论含量片重进行压片。素片含量均匀度、脆碎度检测合格，即可进行包衣。
包衣液的配制：胃溶欧巴代：8％纯化水：92％
实施例3
S1、将6.7g十二烷基硫酸钠加入到600g水中，形成表面活性剂水溶液，即为粘合剂；
S2、将原料控制在粒度范围为：D90为24～30μm，
S3、将原料药50g与718g乳糖、250g预胶化淀粉、125g羧甲淀粉钠、350g微晶纤维素搅拌4min使混合均匀，加入粘合剂进行搅拌剪切制取30S～90S制软材，干燥至水分小于4.0％后，24目筛整粒并与硬脂酸镁8g进行混合，按照理论含量片重进行压片。素片含量均匀度、脆碎度检测合格，即可进行包衣。
包衣液的配制：胃溶欧巴代：8％纯化水：92％。
对比例1
按照实施例1提供的方法制备，区别在于原料的粒度范围为：D90为274～294μm；
对比例2
按照实施例1提供的方法制备，区别在于原料的粒度范围为：D90为160～182μm。
对比例3
按照实施例1提供的方法制备，区别在于原料的粒度范围为：D90为65～88μm。
将对比例1～3和实施例1～3的非那雄胺片剂进行pH6.8磷酸盐缓冲液中溶出曲线检测，检测方法参见中国药典2020版四部通则，具体检测结果参见表1；溶出曲线对比参见图1。
表1：不同粒度原料自制片处方评价结果
由表1可知，原在处方工艺保持基本一致的情况下，不同粒径范围的原料药制粒后的颗粒质量基本一致，但在pH6.8磷酸盐缓冲液对溶出的影响很大，原料药粒径越大，溶出越慢，溶出效果越差，原料药粒度控制范围为D90在4～30μm之间制备的样品片剂，溶出变化不大，溶出释放相似，且均明显快于原料药粒度D90为274～294μm、160～182μm、65～88μm制备的样品片剂，5min时溶出度可达60％以上，15min累积溶出度可达80％以上。说明原料药粒径范围控制在D90在4～30μm之间，药物溶出更快，且溶出释放均匀，溶出效果更好，促进药物吸收，提高了生物利用度。将实施例1-3和对比例1-3的非那雄胺片在温度60±2℃，光照(4500LX±500LX)，湿度RH90％±5％的条件下放置30天，分别于第5天、第10天、第30天检测其溶出度，检测结果见表2。
表2
根据表2可知，通过影响因素试验表明，通过控制粒度后的实例能够提高产品的溶出，且产品的稳定性得到提高，而不控制粒度的对比例溶出较慢，且产品的稳定性较差。
从上表1-2及图1可以看出，在处方工艺保持基本一致的情况下，不同粒径的原料药制粒后的颗粒质量基本一致；但在pH6.8介质中，原料药粒度D90在4～30μm之间制备的样品较粒度为274～294μm、65～88μm、160～182μm制备的样品在pH6.8介质中的溶出明显更快，溶出效果更好；且原料药粒度D90在4～30μm之间制备的样品在影响因素放样过程中，其溶出在光照、高温、高湿环境中溶出无明显下降，但粒度为274～294μm、65～88μm、160～182μm制备的样品在光照和高湿环境中溶出有较为明显下降，故原料药粒度D90在4～30μm之间制备的产品质量更加稳定。
实施例4
S1、将7.5g十二烷基硫酸钠加入到620g水中，形成表面活性剂水溶液，即为粘合剂；
S2、将粒度范围D90在4～30μm之间的原料药50g与750g乳糖、240g预胶化淀粉、100g羧甲淀粉钠、320g微晶纤维素搅拌4min使混合均匀，加入粘合剂进行搅拌、剪切制粒1min，干燥至水分小于4.0％后，24目筛整粒并与硬脂酸镁8g进行混合，按照理论片重进行压片。素片含量均匀度、脆碎度检测合格，即可进行包衣。
包衣液的配制：胃溶欧巴代：10％纯化水：90％
对比例5
S1、将7.5g十二烷基硫酸钠加入到620g水中，形成表面活性剂水溶液，即为粘合剂；
S2、将粒度范围D90在4～30μm之间的原料药50g与750g乳糖、240g预胶化淀粉、30g羧甲淀粉钠、320g微晶纤维素搅拌4min使混合均匀，加入粘合剂进行搅拌、剪切制粒1min，干燥至水分小于4.0％后，24目筛整粒并与硬脂酸镁8g、70g羧甲淀粉钠进行混合，按照理论片重进行压片。素片含量均匀度、脆碎度检测合格，即可进行包衣。
包衣液的配制：胃溶欧巴代：10％纯化水：90％
对比例6
S1、将7.5g十二烷基硫酸钠加入到620g水中，形成表面活性剂水溶液，即为粘合剂；
S2、将粒度范围D90在4～30μm之间的原料药50g与750g乳糖、240g预胶化淀粉、70g羧甲淀粉钠、320g微晶纤维素搅拌4min使混合均匀，加入粘合剂进行搅拌、剪切制粒1min，干燥至水分小于4.0％后，24目筛整粒并与硬脂酸镁8g、30g羧甲淀粉钠进行混合，按照理论片重进行压片。素片含量均匀度、脆碎度检测合格，即可进行包衣。
包衣液的配制：胃溶欧巴代：10％纯化水：90％
将实施例4和对比例5～6的非那雄胺片剂进行pH6.8磷酸盐缓冲液中溶出曲线检测，检测方法参见中国药典2020版4部通则，具体检测结果参见表3；溶出曲线对比参见图2。
表3
| 溶出时间(min) | 实施例4 | 对比例5 | 对比例6 |
| 崩解剂加入方式 | (全内加) | (30％内加) | (70％内加) |
| 5 | 63.1 | 47.56 | 54.54 |
| 10 | 81.5 | 63.82 | 69.44 |
| 15 | 88.6 | 74.34 | 77.84 |
| 20 | 92.6 | 80.17 | 82.80 |
| 30 | 95.1 | 85.98 | 89.75 |
| 45 | 97.4 | 91.20 | 93.75 |
根据本发明的实施例，崩解剂的加入方式对溶出影响较大，崩解剂内加比例越大，溶出越快，崩解剂全内加的方式制备的样品溶出释放均匀，溶出最快，溶出效果最好，能更好的改善药物的吸收，提高生物利用度。且制备工艺采用崩解剂全部内加的方式更为简单，操作方便，适合工业化大生产。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (10)
1.一种非那雄胺片的制备方法，其特征在于，包括：
1)将表面活性剂溶解于溶剂水中，形成粘合剂；
2)将粒度范围D90为4-30μm的非那雄胺与填充剂和崩解剂在湿法制粒机中进行干混，得到干混后的物料；
3)在所述干混后的物料中加入所述粘合剂，搅拌剪切制取软材，干燥后进行整粒，得到含药颗粒，
4)将润滑剂与所述含药颗粒进行总混、压片和包衣，以便获得非那雄胺片，
所述制备方法过程中不存在有机溶剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述表面活性剂选自包括十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、氨基酸型表面活性剂或甜菜碱型表面活性剂中的一种或多种；
任选地，所述表面活性剂用量占不包含溶剂水的处方总量的重量百分比为0.30％～0.50％。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂水为去离子水或纯化水；
任选地，所述溶剂水用量占处方总量的重量百分比为25.0％～60.0％。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述非那雄胺用量占处方总量的3.0％～5.0％。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述填充剂选自包括预胶化淀粉、乳糖和微晶纤维素的至少之一；
任选地，所述填充剂为美剂乐T80；
任选地，所述填充剂用量占处方总量的重量百分比为85.0％～95.0％。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述崩解剂选自预胶化淀粉和羧甲淀粉钠的至少之一；
任选地，所述崩解剂用量占处方总量的重量百分比为3.0％～9.0％。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述干燥是通过流化床干燥进行的；
任选地，所述干燥的条件为进风温度为70～80℃，进风量为1000～2400m3/h,干燥至水分小于4.0％后出料。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁和二氧化硅的至少之一；
任选地，所述润滑剂的用量为所述包衣前不包含溶剂的处分总量的重量百分比为0.5～2％。
9.一种非那雄胺片的制备方法，其特征在于，包括：
1)将表面活性剂溶解于溶剂水中，形成粘合剂，所述表面活性剂选自包括十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、氨基酸型表面活性剂或甜菜碱型表面活性剂中的一种或多种，所述表面活性剂用量占不包含溶剂水的处方总量的重量百分比为0.30％～0.50％，所述溶剂水为去离子水或纯化水，所述溶剂水用量占处方总量的重量百分比为25.0％～60.0％；
2)将粒度范围D90为4-30μm的非那雄胺与填充剂和崩解剂在湿法制粒机中进行干混，得到干混后的物料，所述非那雄胺用量占处方总量的3.0％～5.0％，所述填充剂选自包括预胶化淀粉、乳糖和微晶纤维素的至少之一，优选为美剂乐T80，所述填充剂用量占处方总量的重量百分比为85.0％～95.0％，所述崩解剂选自预胶化淀粉和羧甲淀粉钠的至少之一，所述崩解剂用量占处方总量的重量百分比为3.0％～9.0％；
3)在所述干混后的物料中加入所述粘合剂，搅拌剪切制取软材，干燥后进行整粒，得到含药颗粒，所述干燥是通过流化床干燥进行的，所述干燥的条件为进风温度为70～80℃，进风量为1000～2400m3/h,干燥至水分小于4.0％后出料；
4)将润滑剂与所述含药颗粒进行总混、压片和包衣，以便获得非那雄胺片，所述润滑剂选自硬脂酸镁和二氧化硅的至少之一，所述润滑剂的用量为所述包衣前不包含溶剂的处分总量的重量百分比为0.5～2％，
所述制备方法过程中不存在有机溶剂。
10.根据权利要求1或9所述的方法，其特征在于，所述总混的时间为10～20min；
任选地，所述压片时控制的素片硬度为3～7kg/cm2；
任选地，压片后将素片置于包衣锅中，包衣锅转速2～12转/min，进风温度60～75℃，进风量170～300m3/h，将包衣粉溶液均匀喷在素片上。
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| CN104784047A (zh) * | 2014-01-16 | 2015-07-22 | 南京瑞尔医药有限公司 | 一种非那雄胺组合物 |
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1698621A (zh) * | 2005-05-16 | 2005-11-23 | 济南百诺医药科技开发有限公司 | 非那雄胺高浓度溶液及用途 |
| CN104784047A (zh) * | 2014-01-16 | 2015-07-22 | 南京瑞尔医药有限公司 | 一种非那雄胺组合物 |
| CN104784139A (zh) * | 2014-01-17 | 2015-07-22 | 南京瑞尔医药有限公司 | 一种非那雄胺包衣片剂的制备方法 |
| CN109893512A (zh) * | 2017-12-08 | 2019-06-18 | 湖北舒邦药业有限公司 | 一种非那雄胺片的制备方法以及所制备的非那雄胺片 |
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