PL190227B1 - Farmaceutyczna jednostka dawkowania zawierająca tibolon i sposób wytwarzania takiej jednostki dawkowania - Google Patents

Farmaceutyczna jednostka dawkowania zawierająca tibolon i sposób wytwarzania takiej jednostki dawkowania

Info

Publication number
PL190227B1
PL190227B1 PL98336658A PL33665898A PL190227B1 PL 190227 B1 PL190227 B1 PL 190227B1 PL 98336658 A PL98336658 A PL 98336658A PL 33665898 A PL33665898 A PL 33665898A PL 190227 B1 PL190227 B1 PL 190227B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
starch
dosage unit
tibolone
carrier
weight
Prior art date
Application number
PL98336658A
Other languages
English (en)
Other versions
PL336658A1 (en
Inventor
Haan Pieter De
Adrianus Cornelis Petrus Rovers
Hurk Theodora Antonia Maria Lambregts-De
Jocominus Antonius Maria Zwinkels
Ryoichi Morita
Original Assignee
Akzo Nobel Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo Nobel Nv filed Critical Akzo Nobel Nv
Publication of PL336658A1 publication Critical patent/PL336658A1/xx
Publication of PL190227B1 publication Critical patent/PL190227B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/569—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone substituted in position 17 alpha, e.g. ethisterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/34—Gestagens

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1. Farmaceutyczna jednostka dawkowania zawierajaca tibolon w ilosci od 0,1 do 1 0 % wagowych i dopuszczalny farmaceutycznie nosnik, który zawiera nierozpusz- czalny w wodzie produkt skrobiowy, znamienna tym, ze zawartosc skrobi w nosniku wynosi co najmniej 40% wagowych. 10. Sposób wytwarzania jednostki dawkowania okreslonej w zastrz. 1, znamienny tym, ze prowadzi sie etapy przygotowania nosnika dla zadanej kompozycji, do mieszania tibolonu i ewentualnie srodków stabilizujacych razem z czescia calkowitej ilosci nosnika, uzyskujac mieszanke wstepna, przesiewa sie te mieszanke przez sito, miesza sie ja z po- zostala iloscia nosnika i w koncu dodaje sie srodek poslizgowy. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest farmaceutyczna jednostka dawkowania, taka jak tabletka lub kapsułka, zawierająca tibolon w skutecznej ilości (na ogół od 0,1 do 10% wagowych) i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik, w skład którego wchodzi nierozpuszczalny w wodzie produkt skrobiowy oraz sposób wytwarzania takiej jednostki dawkowania.
Kompozycje zawierające tibolon czyli (7a,17a)-17-hydroksy-7-metylo-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-yn-3-on, w dalszej części opisu nazywany skrótowo „Org OD 14”, i dopuszczalny farmaceutycznie stały nośnik, są opisane w publikacji patentu europejskiego, EP 389035, którego ujawnienie włączone jest do niniejszego opisu jako odnośnik. Tabletki tibolonu są dostępne na rynku pod nazwą Livial®.
Kompozycje zawierające tibolon są również ujawnione w opisach patentowych: europejskim, EP 707848 i USA nr 4,701,450. Nie są w nich jednak opisane preparaty handlowe, znane w praktyce.
190 227
Typowym znanym preparatem tibolonu jest jednostka dawkowania o całkowitej masie 100 mg, zawierająca 2,5 mg tibolonu, stosunkowo małą ilość (np. około 1% wagowy) dopuszczalnych farmaceutycznie substancji pomocniczych i nośnik stanowiący uzupełnienie masy tabletki. Na ogól, w skład nośnika wchodzi 10% wagowych skrobi, np. skrobi ziemniaczanej i 90% wagowych laktozy, ewentualnie z dodatkiem innych składników nieskrobiowych, takich jak amylopektyna (np. opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki, US 4.701.450) albo specjalne typy celulozy, takie jak mikrokrystaliczne celulozy, np. Avicel (np. publikacja patentu europejskiego, EP 707.848).
Znane dotychczas tabletki wykazują bardzo dobrą stabilność podczas przechowywania na ogół przez 2 lata w temperaturze otoczenia.
Powietrze o wystarczającej wilgotności (o wilgotności względnej wynoszącej 50-70%) zapewnia lepszą stabilność podczas przechowywania niż atmosfera stosunkowo sucha (o wilgotności względnej 45% lub niższej).
Celem wynalazku było dalsze poprawienie stabilności podczas przechowywania, szczególnie w kierunku zwiększenia okresu składowania we względnie suchym środowisku. Jako dalsze cele postawiono sobie zwiększenie stabilności w sensie absolutnym oraz stworzenie możliwości dogodnego przechowywania przez dłuższy okres form dawkowania o niższej zawartości tibolonu (te formy stwarzają więcej trudności ze stabilnością niż zwykłe formy dawkowania).
Cele te osiągnięto w niniejszym wynalazku dzięki opracowaniu jednostkowych form dawkowania tibolonu wyżej zdefiniowanego typu, w których nośnik zawiera zwiększoną ilość produktu skrobiowego.
Farmaceutyczna jednostka dawkowania według wynalazku zawiera tibolon w ilości od 0,1 do 10% wagowych i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik, który zawiera co najmniej 40% wagowych skrobi.
Nieoczekiwanie, zwiększenie ilości skrobi użytej jako nośnik okazało się nowym sposobem wytworzenia jednostki dawkowania tibolonu, o polepszonej stabilności. Należy zauważyć, że pod pojęciem jednostki dawkowania tibolonu rozumie się w niniejszym wynalazku każdą jednostkę dawkowania, w której jako środek leczniczy znajduje się albo w zasadzie sam tibolon albo tibolon łącznie z jego zanieczyszczeniami i/lub produktami degradacji. Wyrażenie „pożądana stabilność” odnosi się do syhiacji, w której względna ilość zanieczyszczeń i/lub produktów degradacji powstających podczas przechowywania jest możliwie niska. Absolutna zawartość tych produktów będzie oczywiście zależeć od ich ilości wyjściowej, np. można celowo wprowadzić określoną ilość prostego produktu degradacji, takiego, w którym występuje jedynie przegrupowanie podwójnego wiązania. Ważne jest, aby poziom zanieczyszczeń był wystarczająco stały podczas przechowywania, co osiągnięto w jednostkach dawkowania według wynalazku, również przechowywanych w suchym środowisku.
Jednostki dawkowania według wynalazku nie tylko charakteryzują się znacznie lepszą stabilnością jako taką, ale nieoczekiwanie dają również możliwość wprowadzenia mniejszych ilości tibolonu. Ilość tibolonu w handlowych, znanych jednostkach dawkowania wynosi 2,5 mg w tabletkach i kapsułkach o całkowitej masie 100 mg, czyli 2,5%. W celu umożliwienia leczenia lepiej dostosowanego do indywidualnych potrzeb kobiet, powinny być dostępne jednostki dawkowania zawierające niższą ilość leku. Jednakże, jeśli dostosuje się do tego celu znaną kompozycję o zawartości 10% skrobi poprzez proste dodanie mniejszej ilości tibolonu, wówczas stabilność tej jednostki dawkowania znacząco spadnie. I tak, podczas gdy dla jednostki dawkowania zawierającej 2,5 mg tibolonu okres przechowywania wynosi np. 2 do 3 lat w temperaturze pokojowej, to ta sama jednostka, w której ilość tibolonu została zmniejszona do np. 0,3 mg musi być przechowywana w temperaturze 4°C i okres jej ważności w tej temperaturze wynosi 6-12 miesięcy. Tak niska stabilność jest nieakceptowalna w codziennej praktyce. Wielką zaletą niniejszego wynalazku jest to, że opracowano jednostki dawkowania tibolonu o niskiej zawartości tibolonu, np. 2% wagowych lub niższej, korzystnie 1% wagowych lub niższej i pomimo tego wykazujące wystarczającą stabilność. Zaleta ta jest widoczna szczególnie wtedy, gdy zawartość skrobi w nośniku wynosi nawet powyżej 40% wagowych. Zawartość produktu skrobiowego wynosi korzystnie co najmniej 50% wagowych a jeszcze korzystniej od 90 do 100% wagowych. Przy stosowaniu niższych ilości tibolonu korzystna jest wyższa
190 227 zawartość polisacharydu, dlatego w formach według wynalazku ważną rolę odgrywa stosunek procentowej zawartości tibolonu do procentowej zawartości skrobi w nośniku. Korzystnie, stosunek ten wynosi najwyżej 0,02.
Farmaceutyczne jednostki dawkowania według wynalazku mają korzystnie postać tabletek albo kapsułek, obejmująjednak inne stałe lub suche preparaty farmaceutyczne. Sposoby wytwarzania tych jednostek dawkowania są dobrze znane. Przykładowo, sposoby wytwarzania tabletek, kapsułek i pigułek oraz składniki stosowane do ich produkcji są opisane w anglojęzycznej encyklopedii Gennaro i wsp., „Remington' Pharmaceutical Sciences”, 18 wydanie, Mack Publishing Company, 1990, zwłaszcza część 8: Preparaty farmaceutyczne i ich wytwarzanie).
Trzy sposoby sporządzania tabletek i kapsułek obejmują granulowanie na mokro, granulowanie na sucho i bezpośrednią kompresję.
W sposobach granulowania na mokro, odważa się składniki (substancje aktywne i pomocnicze, w tym rozpuszczalnik), miesza się te składniki, granuluje się je, przeciera się przez sito na mokro, suszy się granulat, przesiewa się przez sito suchy granulat, dodaje się środek poślizgowy i tabletkuje się uzyskaną mieszankę albo napełnia się nią kapsułki. W sposobach tych otrzymuje się tabletki albo kapsułki odznaczające się przynajmniej odpowiednią jednorodnością.
W sposobach bezpośredniej kompresji odważa się substancje pomocnicze do bezpośredniej kompresji (w tym nośniki) i składniki aktywne, miesza się te składniki, dodaje środek poślizgowy i prasuje się uzyskaną mieszankę na tabletki albo napełnia się nią kapsułki.
W przypadku steroidów, takich jak tibolon, kiedy sporządza się jednostki dawkowania o bardzo małych dawkach związku aktywnego w tabletce (np. < 1,0 mg/tabletkę o masie 100 mg) mogą występować trudności z równomierną dystrybucją związku aktywnego w mieszance do tabletkowania, co może powodować, że niektóre tabletki zawierają wysokie dawki steroidu („tabletki o super-dużej sile działania”), podczas gdy inne zawierają zbyt małe ilości steroidu. Z tego względu, odpowiednią metodą sporządzania jednostek dawkowania, które są korzystne w wynalazku, czyli jednostek zawierających stosunkowo małe ilości tibolonu, jest procedura mieszania na sucho, taka jaka jest ujawniona w publikacji patentu europejskiego, EP-A-0503521.
Nośniki dla substancji aktywnych w farmaceutycznych jednostkach dawkowania występują na ogół w jednej z dwu form. Nośnikiem może być materiał przygotowany do bezpośredniej kompresji (zazwyczaj aglomerat), który nie wymaga granulowania ale może być poddawany kompresji po zmieszaniu np. ze składnikami aktywnymi, z wytworzeniem jednostki dawkowania o określonym kształcie albo może być granulatem podstawowym. Nośniki w niniejszym wynalazku będą miały w zasadzie postać aglomeratu albo granulatu podstawowego, zawierającego nierozpuszczalny w wodzie produkt skrobiowy. Tibolon można wprowadzać bezpośrednio do aglomeratów albo do granulatu w procesach granulowania na mokro ale najkorzystniej, tibolon miesza się na sucho ze zgranulowanymi na mokro suchymi nośnikami i/lub z nośnikami do bezpośredniej kompresji.
Granulowanie na mokro różni się od granulowania na sucho i od mieszania na sucho tym, że w procesie granulowania na mokro, w celu wytworzenia aglomeratów albo granulek stosuje się wodę.
Metodami granulowania najczęściej stosowanymi w przemyśle farmaceutycznym są metody granulowania w złożu fluidalnym i metoda zwilżania w masie, w której ciecz dodaje się do proszku lub do granulatu w zbiorniku wyposażonym w dowolny tym mieszania, z wytworzeniem granulek lub aglomeratów. W sposobach granulowania na mokro w masie można stosować różne operacje, w tym mielenie środków pomocniczych, mieszanie zmielonych proszków, przygotowanie roztworu środka wiążącego, zmieszanie roztworu środka wiążącego z mieszanką proszkową z wytworzeniem wilgotnej masy, granulowanie tej masy, przetarcie wilgotnej masy przez sito o dużej średnicy oczek, wysuszenie wilgotnego granulatu i przetarcie przez sito suchego granulatu. Jest oczywiste, że zależnie od dobranych substancji pomocniczych, od wielkości szarży i od wybranej aparatury, niektóre operacje można łączyć albo pominąć bądź niektóre oparacje można prowadzić dodatkowo. Ogólne sposoby wytwarzania granulatów są opisane przykładowo w publikacji: „Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets”, tom I, pod red. H. A. Liebermana, L. Lachmana i J. B. Schwartza, 1989, wyd. Marcel Dekker Inc. Nowy Jork i Bazylea, str. 131-190.
190 227
Jako zalety granulowania na mokro można wymienić polepszenie spoistości i prasowalności proszków, dobry rozkład wielkości cząstek, znaczne obniżenie zawartości pyłu i zanieczyszczeń powietrza, zapobieganie rozdzielaniu się składników.
W produkcji na małą skalę, miesza się i zwilża masę w moździerzach albo w misach ze stali nierdzewnej, natomiast do wytworzenia większej ilości produktu stosuje się mieszalniki dwukomorowe, mieszalniki dwustożkowe, mieszalniki planetarne, granulatory rotacyjne, mieszalniki o wysokiej sile ścinania i aparaty do granulowania w złożu fluidalnym. Ogólne metody mieszania są opisane w podręczniku „Pharmaceutical Dosage Forms”, tom II, pod red. H. A. Liebermana, L. Lachmana i J. B. Schwartza, 1989, wyd.: Marcel Dekker Inc. Nowy Jork i Bazyleja, str. 1-71. Suche substancje pomocnicze i ewentualnie składniki aktywne miesza się w odpowiednim mieszalniku, korzystnie w mieszalniku, w którym można przeprowadzić mieszanie i granulowanie, np. w mieszalniku o wysokiej sile ścinania Grala i następnie dodaje się wodny roztwór środka wiążącego. Innym korzystnym sposobem jest zawieszenie składników aktywnych w wodnym roztworze środka wiążącego, dodanie zawiesiny do suchej mieszanki substancji pomocniczych i zgranułowanie uzyskanej masy.
W skład granulatów, tabletek i kapsułek wytwarzanych w procesie granulowania na mokro albo w procesie bezpośredniej kompresji wchodzi szereg obojętnych materiałów, powszechnie stosowanych w stałych, doustnych formach dawkowania.
Składniki te można zaklasyfikować do środków pomocniczych, które pomagają w nadaniu kompozycji zadawalających własności procesowych i własności kompresji, takich jak rozcieńczalniki, środki stabilizujące, środki wiążące, środki smarne i poślizgowe i do substancji pomocniczych nadających pożądane własności fizyczne wytworzonej tabletce, takich jak środki rozsadzające i barwniki. Jeśli występuje taka potrzeba, tabletki można powlekać warstwą powłoczki, np. w sposób opisany w publikacji: „Pharmaceutical Dosage Forms”, tom III, pod red. H. A. Liebermana, L. Lachmana, J. B. i Schwartza, 1990, wyd.: Marcel Dekker Inc. Nowy Jork i Bazylea, str. 93-125.
Rozcieńczalniki (substancje wypełniające) stanowią zwykle większą część nośnika. Nośniki do bezpośredniej kompresji są opisane w cytowanej powyżej publikacji, tom I, wydanie Π, rozdział 4, str. 195-246. Nośniki do bezpośredniej kompresji można sklasyfikować na grupy obejmujące polialkohole rozpuszczalne w wodzie, takie jak laktoza (w tym laktoza suszona rozpyłowo i laktoza bezwodna) oraz polisacharydy, takie jak grupa polisacharydów celulozowych (przykładowo Avicel® PH 101, PH 102 i PH 200, oczyszczana celuloza z drewna) oraz na grupę rozpuszczalnych w wodzie produktów skrobiowych według wynalazku (np. skrobia 1500, skrobia ziemniaczana, skrobia kukurydziana, skrobia pszeniczna, w tym skrobie modyfikowane, skrobie zaglomerowane, skrobie granulowane). Najkorzystniejsza jest skrobia kukurydziana.
Jak podano powyżej, zgodnie z wynalazkiem, produkty skrobiowe stanowią powyżej 10% wagowych nośnika. Ponieważ te materiały nośnikowe są znane jako środki o własnościach rozszadzających, czyli składniki wprowadzane do tabletek i kapsułek w celu ułatwienia ich rozpadu i rozpuszczenia z jednoczesnym uwolnieniem składnika aktywnego, użycie ich jako bloków budulcowych do jednostek dawkowania z jednoczesnym uzyskaniem opisanych powyżej zalet stabilności jest całkowicie sprzeczne z powszechnie przyjętymi regułami. Ponadto, do kompozycji można oczywiście dodać inne środki rozsadzające w ilości potrzebnej do uzyskania żądanej szybkości rozpadu. Poza modyfikowanymi lub niemodyfikowanymi skrobiami i celulozami, do takich środków należą glinki, sieciowany poliwinylopirolidon (PVP)j żywice albo alginiany.
Środki wiążące lub lepiszcza stosuje się jako substancje wiążące proszki i nadające granulatom i formom tabletkowym spoistość. Środki wiążące można dodawać w postaci suchej i mieszać z rozcieńczalnikami i ewentualnie z lekiem. W tym przypadku, środki wiążące aktywuje się przez dodanie wody lub innych rozpuszczalników. W innych procedurach wytwarzania, lepiszcza rozpuszcza się albo sporządza się zawiesinę w cieczy i w tej postaci dodaje się je do zmieszanych proszków. Do powszechnie stosowanych środków wiążących należy żelatyna, rozpuszczalna w wodzie skrobia modyfikowana i cukry, takie jak sacharoza, glukoza, dekstroza, melasy i laktoza. Do naturalnych i syntetycznych gum, które są stosowane należą tragakanta, krzemian glinowo-magnezowy, guma arabska, alginian wapniowo-amonowy,
190 227 alginian sodu, karboksymetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, metyloceluloza, hydroksypro-pylometyloceluloza, poliwinylopirolidon, glikol polietylenowy i kleje, takie jak Veegum.
Zależnie od np. rozpuszczalności środków wiążących w różnych cieczach, środek ten można dodać do mieszanki proszkowej w postaci roztworu wodnego albo w postaci mieszaniny wodno-rozpuszczalnikowej.
Pomimo wysokiej stabilności jednostki dawkowania według wynalazku, można, gdy jest to potrzebne, dodać środki stabilizujące dla dalszego zahamowania rozkładu tibolonu. Przykładami takich środków stabilizujących są środki z grupy przeciwutleniaczy (takie jak palmitynian askorbylu i stearynian askorbylu) i grupa rozpuszczalnych w wodzie środków chelatujących (takich jak EDTA i askorbinian sodu). Korzystnie, jednostka dawkowania według wynalazku zawiera do 5% wagowych takiego stabilizatora.
Substancje służące do poprawy charakterystyki wolnego płynięcia nazywane są środkami poślizgowymi. Przykładowo, do kompozycji można wprowadzić dwutlenek krzemu, laurylosiarczan magnezu, krzemian glinowo-magnezowy, tlenek magnezu, talk albo glinki w celu zmniejszenia tarcia między cząstkami i wyeliminowania problemów związanych z przesypywaniem materiałów ze zbiorników, przewodami o zmniejszającej się średnicy, w prasach do tabletkowania.
Środki smarne dodaje się przed napełnianiem kapsułek lub saszetek albo przed prasowaniem tabletek, głównie dla zapobieżenia tarciu i ścieraniu podczas procesu. Niektóre środki smarne wykazują również właściwości zapobiegające przyleganiu i mogą być przydatne w przypadkach przywierania granulatów tabletkowych do powierzchni stempli i do ścian dyszy. Przykładami środków smarnych są stearyniany metali (stearynian magnezu), talk, kwas stearynowy, stearylofumaran sodu, uwodorniony olej roślinny i woski o wysokiej temperaturze topnienia.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania opisanych jednostek dawkowania według wynalazku. W sposobie tym prowadzi się etapy przygotowania nośnika dla żądanej kompozycji (albo nośnika do bezpośredniej kompresji albo przez uprzednie sporządzenie granulatu podstawowego), domieszania tibolonu i ewentualnie środków stabilizujących razem z częścią całkowitej ilości nośnika (np. 5-25% wagowych), uzyskując mieszankę wstępną przesiewa się tę mieszankę (np. przez sito o średnicy oczek 100-1000 pm, korzystnie około 250 pm), dodaje się pozostałą ilość nośnika i miesza się z tą mieszanką i na końcu dodaje się środek poślizgowy. Sposób według wynalazku, niezależnie od tego, że jest bardzo dogodnym sposobem wytwarzania nowych jednostek dawkowania opisanych powyżej, posiada dodatkową zaletę szczególnie w takich przypadkach, gdy stosuje się dodatkowe stabilizatory, pochodne kwasów tłuszczowych, takie jak palmitynian askorbylu. Ponieważ substancje te są trudne do przerabiania sposobem granulacji na mokro, przerabianie ich powyższym sposobem, to znaczy przez domieszanie ich jedynie do części nośnika, sprawia, że proces jest wydajny i uzyskuje się w nim dobry produkt.
Wynalazek jest dalej zilustrowany następującymi przykładami.
Przykład 1
Ze składnika aktywnego przygotowano jednorodny granulat zawierający (w jednostce dawkowania);
Tibolon (Org OD 14) 0,3 mg
Hydroksypropyloceluloza 1,95 mg
Skrobia kukurydziana 32,5 mg
Stearynian magnezu 0,325 mg
Laktoza do 65 mg
Dla przetworzenia szarży o wielkości 1 kg, do mieszalnika o wysokiej sile ścinania, typu Gral 10 załadowano laktozę 200M i skrobię kukurydzianą. Po minutowym mieszaniu dodano do tej masy ilościowo zawiesinę tibolonu w wodnym roztworze hydroksypropylocelu190 227 łozy do granulowania. Następnie zlewkę spłukano ilością 25 ml wody, popłuczki dodano do mieszanki. Mieszankę granulowano w mieszalniku Gral przez 2,5 minuty, otrzymaną wilgotną masę suszono przez 4 godziny w suszami szafkowej próżniowej Marius pod zmniejszonym ciśnieniem, w temperaturze 40°C. Po wysuszeniu i przesianiu przez sito o średnicy oczek 710 pm w aparacie Erweka, granulat zmieszano ze stearynianem magnezu i prasowano na tabletki o masie 65 mg.
Przykład 2
Wytworzono granulat o składzie podanym w przykładzie 1. Granulatem tym z domieszkami napełniano kapsułki (po 130 mg).
Przykład 3
Wytworzono tabletki o średnicy 5 mm z następującej kompozycji;
Tibolon 0,3 mg
Granulat podstawowy 64,175 mg
Palmitynian askorbylu 0,2 mg
Stearynian magnezu 0,325 mg
Skład granulatu podstawowego (nośnika):
Skrobia ziemniaczana 10%
Laktoza 90%
Ten granulat podstawowy przygotowano w granulatorze ze złożem fluidalnym, stosując kleik skrobiowy jako ciecz wiążącą.
Około 10% granulatu podstawowego zmieszano z tibolonem i palmitynianem askorbylu. Po przesianiu tej wstępnej mieszanki przez sito o średnicy oczek 250 pm, dodano pozostałą ilość granulatu podstawowego i kontynuowano mieszanie. W końcu domieszano stearynian magnezu i z końcowej mieszanki sporządzono tabletki o średnicy 5 mm.
Przykład 4
Końcowym granulatem wytworzonym w przykładzie 3 napełniano kapsułki, ilością po 130 mg.
Przykład 5
Tabletki z przykładu 3 przechowywano przez 3 miesiące w temperaturze 40°C. Zawartość tibolonu i produktu rozkładu Org OM 38 (w procentach) po przechowywaniu jest podana w tabeli.
Tibolon Org OM 38
40°C/ 25% wilgotności względnej 80 13
40°C/ 75% wilgotności względnej 96 3
Jak wynika z tabeli, tabletki ( o masie 65 mg) zawierające 10% skrobi i 0,3 mg Org OD 14 są najbardziej nietrwałe w suchych warunkach przechowywania.
Przykład 6
Kapsułki (nr. 5) napełniano ilościami po 50 mg granulatu z domieszkami (sporządzonego analogicznie jak w przykładzie 1) w urządzeniu do napełniania kapsułek Boscha (skład 1). Stabilność tego produktu kapsułkowego porównano ze stabilnością tabletek wytworzonych z kompozycji opisanej w przykładzie 3 (skład 2). Zawartość produktów rozkładu, Org OM 38 i Org OM 08 (w procentach) w obydwu produktach po 2 miesięcznym przechowywaniu w temperaturze 30°C w atmosferze o wilgotności względnej 45% jest podana w tabeli.
190 227
Skład 1 Skład 2
Tibolon (Org OD 14) 0,3 mg Granulat podstawowy 49,70 mg patrz przykład 3
Skład granulatu podstawowego (nośnik):
Laktoza 58,7%
Skrobia kukurydziana 4(^,,^<%
Stearynian magnezu 1,0%
Stearynian askorbylu 0,1 %
Skład 1 Skład 2
Org OM 38 2,52 3,81
Org OM 08 0,15 0,97
Z przedstawionych danych wynika, że wprowadzenie 40% skrobi (skład 1) daje poprawę stabilności w porównaniu do preparatów zawierających tylko 10% skrobi (skład 2).
Przykład 7
Przygotowano granulaty podstawowe (nośniki) do kapsułek zawierające różne stężenia skrobi kukurydzianej. Do tych podstawowych granulatów domieszano substancje pomocnicze i Org OD 14 w sposób opisany w przykładzie 3.
Kapsułki napełniano końcowym granulatem, w ilości 65 mg. Granulat ten miał następujący skład:
Skład I Skład II Skład III
Tibolon (Org OD 14) 0,3 mg 0,3 mg 0,3 mg
Palmitynian askorbylu 0,2 mg 0,2 mg 0,2 mg
Stearynian magnezu 0,325 mg 0,325 mg 0,325 mg
Granulat podstawowy do 65 mg do 65 mg do 65 mg
Skład granulatu podstawowego (nośnik):
Hydroksypropyloceluloza 3% 3%
Skrobia ziemniaczana 10% 50% 97%
Laktoza 90% 47% 0%
Kapsułki przechowywano przez 3 miesiące w temperaturze 40°C w suchej atmosferze (25% wilgotności względnej). Zawartość produktów rozkładu, Org OM 38 i Org OM 08 (w procentach) po przechowywaniu jest podana w tabeli.
Skład I Skład II Skład III
Org OM 38 6,14 5,13 3,17
Org OM 08 1,22 0,24 0,16
Z powyższych danych wynika, że stabilność Org OD 14 znacznie wzrasta wraz ze wzrostem stężenia skrobi. Szczególnie małe ilości produktu rozkładu występują w składzie III, zawierającym około 97% skrobi.
190 227
Przykład 8
Wytworzono tabletki według procedury opisanej w przykładzie 3. Skład tych tabletek jest następujący:
Skład A Skład B
Tibolon (Org OD 14) 0,3 mg 0,3 mg
Palmitynian askorbylu 0,1 mg 0,1 mg
Stearynian magnezu 0,325 mg 0,325 mg
Granulat podstawowy do 65 mg do 65 mg
Skład podstawowego granulatu (nośnika);
Hydroksypropyloceluloza 3% 3%
Skrobia kukurydziana 50% 97%
Laktoza 47% _
Tabletki przechowywano przez 3 miesiące w temperaturze 40°C, w atmosferze o wilgotności względnej 25%. Zawartość tibolonu i produktów rozkładu, Org OM 38 i Org OM 08 (w procentach) po przechowywaniu przestawia tabela:
Skład A Skład B
Org OM 38 3,75 1,85
Org OM 08 1,52 0,39
Zawartość produktów rozkładu po przechowywaniu kompozycji o zawartości około 97% skrobi jest znacznie niższa od tej, jaka występuje w tabletkach zawierających 50% skrobi kukurydzianej.
Przykład 9
Kompozycją o niżej podanym składzie (w mg) napełniono kapsułki nr 4
Tibolon (Org OD 14) 0,625
Palmitynian askorbylu 0,1
Stearynian magnezu 0,06
Granulat podstawowy do 60,0
Skład granulatu podstawowego (nośnika) w mg:
Hydroksypropyloceluloza 1,776
Skrobia kukurydziana 57,41
Granulat podstawowy wytworzono w granulatorze fluidalnym WSG, stosując standardową procedurę granulacj i.
Mieszankę wstępną wytworzono przez mieszanie przez 10 minut w mieszalniku typu Rhonrad ilości 54,1 g Org OD 14, 8,375 g palmitynianu askorbylu i 365 g granulatu podstawowego. Po przesianiu, mieszankę tę zmieszano z pozostałą ilością podstawowego granulatu, następnie dodano stearynian magnezu i mieszano 5 minut w mieszalniku Rhonrad. Granulatem zawierającym składnik aktywny (około 5 kg) napełniano kapsułki nr 4 w urządzeniu do napełniania kapsułek typu Boscha.
Przykład 10
Wytworzono tabletki o następującym składzie (w mg):
Tibolon (Org OD 14) 0.,625
Palmitynian askorbylu 0,1
Stearynian magnezu 0,06
Granulat podstawowy do 60
190 227
Skład granulatu podstawowego (nośnika) w mg:
Środek wiążący na podstawie skrobi kukurydzianej 3,6
Skrobia kukurydziana 56,4.
Granulat podstawowy wytworzono w granulatorze fluidalnym WSG stosując jako środek wiążący kleik ze skrobi kukurydzianej .
Granulat zawierający składnik aktywny wytworzono według przepisu z przykładu 9. Granulat ten prasowano na tabletki o średnicy 5 mm w tabletkarce typu Korsch PH106.
Przykład 11
Analogicznie jak w przykładach 1 i 2, przygotowano granulaty podstawowe (11A i 11B) według wynalazku i porównano je z podstawowym granulatem (11C) nie wchodzącym w zakres wynalazku. Jednostki dawkowania (kapsułki i tabletki) przechowywano w temperaturze 40°C, w wilgotności względnej 25% przez 6 miesięcy i oznaczono procentową zawartość pozostałego tibolonu.
Składnik A (mg) B (mg) C (mg)
Tibolon 1,0 0,5 1,0
Laktoza 28,4 28,7 88,4
Skrobia kukurydziana 20,0 20,2 10,0
Stearynian magnezu 0,5 0,5 0,5
Stearynian askorbylu 0,1 0,05 0,1
Procentowa zawartość skrobi w nośniku 41,3% 41,3% 10,2%
Pozostałość tibolonu (w %) 94,6 91,7 88,8
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Farmaceutyczna jednostka dawkowania zawierająca tibolon w ilości od 0,1 do 10% wagowych i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik, który zawiera nierozpuszczalny w wodzie produkt skrobiowy, znamienna tym, że zawartość skrobi w nośniku wynosi co najmniej 40% wagowych.
  2. 2. Jednostka dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że zawartość skrobi w nośniku wynosi co najmniej 50% wagowych.
  3. 3. Jednostka dawkowania według zastrz. 2, znamienna tym, że zawartość skrobi w nośniku wynosi 90-100% wagowych.
  4. 4. Jednostka dawkowania według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że zawarty w niej produkt skrobiowy jest wybrany z grupy obejmującej Skrobię 1500, skrobię ziemniaczaną, skrobię kukurydzianą, skrobię pszeniczną i ich mieszaniny, która to grupa obejmuje skrobie modyfikowane, skrobie zaglomerowane i skrobie granulowane.
  5. 5. Jednostka dawkowania według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że zawiera tibolon w ilości 2% wagowych lub mniejszej.
  6. 6. Jednostka dawkowania według zastrz. 5, znamienna tym, że iloraz procentowej zawartości tibolonu w jednostce dawkowania do procentowej zawartości skrobi w nośniku wynosi najwyżej 0,02.
  7. 7. Jednostka dawkowania według zastrz. 6, znamienna tym, że iloraz ten wynosi najwyżej 0,01.
  8. 8. Jednostka dawkowania według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że zawiera do 5% wagowych stabilizatora wybranego z grupy obejmującej przeciwutleniacze, środki chelatujące i ich mieszaniny.
  9. 9. Jednostka dawkowania według zastrz. 8, znamienna tym, że stabilizator jest wybrany z grupy obejmującej palmitynian askorbylu, stearynian askorbylu, askorbinian sodu i ich mieszaniny.
  10. 10. Sposób wytwarzania jednostki dawkowania określonej w zastrz. 1, znamienny tym, że prowadzi się etapy przygotowania nośnika dla żądanej kompozycji, do mieszania tibolonu i ewentualnie środków stabilizujących razem z częścią całkowitej ilości nośnika, uzyskując mieszankę wstępną, przesiewa się tę mieszankę przez sito, miesza się ją z pozostałą ilością nośnika i w końcu dodaje się środek poślizgowy.
PL98336658A 1997-04-22 1998-04-20 Farmaceutyczna jednostka dawkowania zawierająca tibolon i sposób wytwarzania takiej jednostki dawkowania PL190227B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97201180 1997-04-22
PCT/EP1998/002361 WO1998047517A1 (en) 1997-04-22 1998-04-20 Stabilized tibolone compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL336658A1 PL336658A1 (en) 2000-07-03
PL190227B1 true PL190227B1 (pl) 2005-11-30

Family

ID=8228228

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL98336658A PL190227B1 (pl) 1997-04-22 1998-04-20 Farmaceutyczna jednostka dawkowania zawierająca tibolon i sposób wytwarzania takiej jednostki dawkowania

Country Status (25)

Country Link
US (6) US6399594B2 (pl)
EP (1) EP0975348B1 (pl)
JP (1) JPH10316573A (pl)
KR (1) KR100580855B1 (pl)
CN (2) CN1494908A (pl)
AR (1) AR012480A1 (pl)
AT (1) ATE281836T1 (pl)
AU (1) AU742037B2 (pl)
BR (1) BR9809268A (pl)
CA (1) CA2288070A1 (pl)
DE (1) DE69827484T2 (pl)
DK (1) DK0975348T3 (pl)
ES (1) ES2232949T3 (pl)
HU (1) HUP0001780A3 (pl)
ID (1) ID22763A (pl)
IL (1) IL123984A (pl)
NO (1) NO995127D0 (pl)
NZ (1) NZ338028A (pl)
PL (1) PL190227B1 (pl)
PT (1) PT975348E (pl)
RU (1) RU2207133C2 (pl)
TR (1) TR199902530T2 (pl)
TW (1) TW570798B (pl)
WO (1) WO1998047517A1 (pl)
ZA (1) ZA983169B (pl)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW577893B (en) 1998-10-16 2004-03-01 Akzo Nobel Nv High purity composition comprising (7alpha, 17alpha)-17-hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-yn-3-one
US7763276B1 (en) * 1999-02-26 2010-07-27 Shionogi & Co., Ltd. Chewable soft capsules having improved administration properties and process for producing the same
US20040229854A1 (en) * 2000-11-28 2004-11-18 Pieter Haan De Immediate release dosage form for HRT
PT1429802E (pt) * 2001-09-28 2013-01-24 Tntgamble Inc Sistema de entrega para componente biológico
US20070098784A1 (en) * 2001-09-28 2007-05-03 Nutraceutix, Inc. Delivery system for biological component
GB0125061D0 (en) * 2001-10-18 2001-12-12 Norton Healthcare Ltd Pharmaceutical composition
TW200418525A (en) * 2002-11-20 2004-10-01 Akzo Nobel Nv Coated pharmaceutical tablets containing Tibolone
CN1324041C (zh) * 2003-04-01 2007-07-04 上海迪赛诺医药科技开发有限公司 替勃龙晶型i的制备方法
WO2004096405A1 (en) * 2003-04-29 2004-11-11 Akzo Nobel N.V. Antisolvent solidification process
PT1499278E (pt) * 2003-05-23 2005-08-31 Akzo Nobel Nv Forma de dosagem farmaceutica de libertacao imediata compreendendo tibolona polimorfa
WO2005105278A2 (en) * 2004-05-05 2005-11-10 Akzo Nobel N.V. Antisolvent emulsion solidification process
WO2005117899A1 (en) * 2004-06-02 2005-12-15 Cipla Limited Pharmaceutical composition comprising tibolone and process for procuding the same
WO2005120517A1 (en) * 2004-06-07 2005-12-22 Strides Arcolab Limited Stable liquid suspension formulation comprising synthetic steroids and process for producing the same
CZ300465B6 (cs) * 2007-07-25 2009-05-27 Zentiva, A. S. Zpusob výroby komprimované farmaceutické formulace s obsahem tibolonu
CN102085193B (zh) * 2009-12-08 2013-11-06 北京以岭生物工程技术有限公司 一种替勃龙口腔崩解片及其制备方法
CN104345098B (zh) * 2013-08-05 2016-04-13 华润紫竹药业有限公司 一种测定替勃龙片剂中抗氧剂含量的方法
ES2889598T3 (es) 2016-05-04 2022-01-12 Novalon S A Uso de alcoholes de azúcar en composiciones de tibolona

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4701450A (en) * 1984-03-21 1987-10-20 Akzo N.V. Steroids for use as immunomodulators
CH676470A5 (pl) * 1988-02-03 1991-01-31 Nestle Sa
IE63051B1 (en) * 1989-03-18 1995-03-22 Akzo Nv Pharmaceutical composition which contains a pharmaceutically suitable carrier and the compound having the structure (7alpha, 17alpha)-17-Hydroxy-7-methyl-19-nor-17-pregn-5(10)-en-20-yn- 3-one
AU671706B2 (en) 1993-03-05 1996-09-05 Akzo N.V. Use of a Pregnane Derivative
JPH09504271A (ja) * 1993-09-03 1997-04-28 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 安定した錠剤処方
CA2159419C (en) * 1994-10-17 2006-07-04 Pieter De Haan Solid pharmaceutical composition comprising an excipient capable of binding water

Also Published As

Publication number Publication date
ES2232949T3 (es) 2005-06-01
ID22763A (id) 1999-12-09
RU2207133C2 (ru) 2003-06-27
CN1253503A (zh) 2000-05-17
KR100580855B1 (ko) 2006-05-17
TR199902530T2 (xx) 2000-05-22
NO995127L (no) 1999-10-21
US6399594B2 (en) 2002-06-04
ZA983169B (en) 1998-10-20
CN1146424C (zh) 2004-04-21
AR012480A1 (es) 2000-10-18
IL123984A (en) 2004-09-27
JPH10316573A (ja) 1998-12-02
US6514958B1 (en) 2003-02-04
TW570798B (en) 2004-01-11
DE69827484D1 (de) 2004-12-16
US20040142030A1 (en) 2004-07-22
EP0975348B1 (en) 2004-11-10
PT975348E (pt) 2005-01-31
HUP0001780A2 (hu) 2000-12-28
WO1998047517A1 (en) 1998-10-29
US20040142028A1 (en) 2004-07-22
BR9809268A (pt) 2000-06-27
US20030119801A1 (en) 2003-06-26
PL336658A1 (en) 2000-07-03
ATE281836T1 (de) 2004-11-15
DE69827484T2 (de) 2005-03-17
CA2288070A1 (en) 1998-10-29
HK1023508A1 (en) 2000-09-15
KR20010020163A (ko) 2001-03-15
AU742037B2 (en) 2001-12-13
US20040142031A1 (en) 2004-07-22
NZ338028A (en) 2001-10-26
NO995127D0 (no) 1999-10-21
AU8014698A (en) 1998-11-13
CN1494908A (zh) 2004-05-12
HUP0001780A3 (en) 2001-02-28
US20010005513A1 (en) 2001-06-28
EP0975348A1 (en) 2000-02-02
DK0975348T3 (da) 2005-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2200754C (en) Process of making dosage units by wet granulation
PL190227B1 (pl) Farmaceutyczna jednostka dawkowania zawierająca tibolon i sposób wytwarzania takiej jednostki dawkowania
PL205739B1 (pl) Matrycowa tabletka powlekana o kontrolowanym uwalnianiu naturalnych mieszanin sprzężonych estrogenów
JPH05339171A (ja) 直接錠剤形成助剤
CA2570524C (en) High ibuprofen content granules and their preparation and their use in pharmaceutical dosage forms
WO2005117899A1 (en) Pharmaceutical composition comprising tibolone and process for procuding the same
HK1023508B (en) Stabilized tibolone compositions
CZ374299A3 (cs) Farmaceutická léková forma

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20080420