PL205739B1 - Matrycowa tabletka powlekana o kontrolowanym uwalnianiu naturalnych mieszanin sprzężonych estrogenów - Google Patents
Matrycowa tabletka powlekana o kontrolowanym uwalnianiu naturalnych mieszanin sprzężonych estrogenówInfo
- Publication number
- PL205739B1 PL205739B1 PL369367A PL36936702A PL205739B1 PL 205739 B1 PL205739 B1 PL 205739B1 PL 369367 A PL369367 A PL 369367A PL 36936702 A PL36936702 A PL 36936702A PL 205739 B1 PL205739 B1 PL 205739B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- matrix
- pharmaceutical
- coated tablet
- carrier
- tablet according
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 167
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 title claims abstract description 145
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 title abstract description 82
- QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M equilin sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M 0.000 title abstract description 6
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 claims abstract description 25
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 142
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 79
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 79
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 72
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 69
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 69
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 60
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 53
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 53
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 48
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 48
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 47
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 45
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 43
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 41
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 40
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 claims description 39
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 39
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 claims description 39
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- WKRLQDKEXYKHJB-UHFFFAOYSA-N Equilin Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3=CCC2=C1 WKRLQDKEXYKHJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 29
- WKRLQDKEXYKHJB-HFTRVMKXSA-N equilin Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 WKRLQDKEXYKHJB-HFTRVMKXSA-N 0.000 claims description 29
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 claims description 27
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 27
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 27
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 24
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 24
- VOXZDWNPVJITMN-SFFUCWETSA-N 17α-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-SFFUCWETSA-N 0.000 claims description 23
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 23
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 22
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 22
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 22
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 20
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 18
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 15
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 14
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 14
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 14
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 14
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 claims description 14
- 239000004604 Blowing Agent Substances 0.000 claims description 13
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 11
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 10
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims description 10
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 claims description 9
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 9
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 9
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 claims description 8
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 claims description 7
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 claims description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 7
- NLLMJANWPUQQTA-SPUZQDLCSA-N estra-1,3,5(10),7-tetraene-3,17alpha-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@@H](CC4)O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 NLLMJANWPUQQTA-SPUZQDLCSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 7
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229930182834 17alpha-Estradiol Natural products 0.000 claims description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229920003168 pharmaceutical polymer Polymers 0.000 claims description 5
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 4
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 claims description 4
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000006082 mold release agent Substances 0.000 claims description 3
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 2
- 229920003064 carboxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 84
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 56
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 34
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 34
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 30
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 23
- 230000008569 process Effects 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 235000019888 Vivapur Nutrition 0.000 description 17
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 14
- 239000013563 matrix tablet Substances 0.000 description 13
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 9
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 9
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 8
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 7
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 7
- -1 sulfate salt Chemical class 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 6
- 229920003117 medium viscosity grade hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 6
- OUGSRCWSHMWPQE-WMZOPIPTSA-N (13s,14s)-3-hydroxy-13-methyl-7,11,12,14,15,16-hexahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound OC1=CC=C2C(CC[C@]3([C@H]4CCC3=O)C)=C4CCC2=C1 OUGSRCWSHMWPQE-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 5
- PDRGHUMCVRDZLQ-WMZOPIPTSA-N equilenin Chemical compound OC1=CC=C2C(CC[C@]3([C@H]4CCC3=O)C)=C4C=CC2=C1 PDRGHUMCVRDZLQ-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- 238000005029 sieve analysis Methods 0.000 description 5
- 229920013685 Estron Polymers 0.000 description 4
- 229920003157 Eudragit® RL 30 D Polymers 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 4
- 239000002956 ash Substances 0.000 description 4
- PDRGHUMCVRDZLQ-UHFFFAOYSA-N d-equilenin Natural products OC1=CC=C2C(CCC3(C4CCC3=O)C)=C4C=CC2=C1 PDRGHUMCVRDZLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 3
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 125000000853 cresyl group Chemical class C1(=CC=C(C=C1)C)* 0.000 description 3
- 239000002706 dry binder Substances 0.000 description 3
- HVDGDHBAMCBBLR-UHFFFAOYSA-N enterolactone Chemical compound OC1=CC=CC(CC2C(C(=O)OC2)CC=2C=C(O)C=CC=2)=C1 HVDGDHBAMCBBLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VUCAHVBMSFIGAI-ZFINNJDLSA-M estrone sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VUCAHVBMSFIGAI-ZFINNJDLSA-M 0.000 description 3
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 229960000747 sodium estrone sulfate Drugs 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- NLLMJANWPUQQTA-UHFFFAOYSA-N 17 alpha-DH-equilin Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3=CCC2=C1 NLLMJANWPUQQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- LMJQCTISQYSLPF-JOWXCZTESA-M sodium;[(8r,9s,13s,14s,17r)-17-hydroxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 LMJQCTISQYSLPF-JOWXCZTESA-M 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- NLLMJANWPUQQTA-UBDQQSCGSA-N 7,8-didehydro-17beta-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 NLLMJANWPUQQTA-UBDQQSCGSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003439 Artificial menopause Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HVDGDHBAMCBBLR-PBHICJAKSA-N Enterolactone Chemical compound OC1=CC=CC(C[C@H]2[C@@H](C(=O)OC2)CC=2C=C(O)C=CC=2)=C1 HVDGDHBAMCBBLR-PBHICJAKSA-N 0.000 description 1
- 235000002918 Fraxinus excelsior Nutrition 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000000274 adsorptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 229910000394 calcium triphosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 229950008385 estrone sulphate Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000005283 ground state Effects 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- RFWLACFDYFIVMC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;[oxido(phosphonatooxy)phosphoryl] phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O RFWLACFDYFIVMC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical class [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy farmaceutycznej matrycowej tabletki powlekanej o kontrolowanym uwalnianiu naturalnych mieszanin sprzężonych estrogenów, uzyskanych z moczu ciężarnych klaczy.
Estrogeny stosuje się w medycynie do zastępczej terapii hormonalnej. W szczególności mieszaniny estrogenów stosuje się do leczenia i profilaktyki występujących u kobiet dolegliwości klimakterium po naturalnej lub sztucznej menopauzie. Do tego celu naturalne mieszaniny sprzężonych estrogenów, takie jak występują w moczu ciężarnych klaczy, okazały się szczególnie skuteczne i dobrze tolerowane.
Rozpuszczona zawartość substancji stałych w moczu ciężarnych klaczy (= pregnant mares' urine, dalej w skrócie PMU) może naturalnie wahać się w szerokich zakresach i wynosi na ogół w zakresie 40 do 90 g substancji suchej na litr. Obok mocznika i pozostałych typowych składników moczu są zawarte wśród stałych składników PMU składniki fenolowe, np. krezole i, znany jako HPMF, dihydro-3,4-bis[(3-hydroksyfenylo)metylo]-2(3H)-furanon. Zawarta w PMU naturalna mieszanina estrogenów występuje w znacznym stopniu w formie sprzężonej, np. jako sól sodowa półestru kwasu siarkowego (dalej w skrócie sól siarczanowa). Zawartość sprzężonych estrogenów (= conjugated estrogen, dalej w skrócie CE) - obliczona jako sól siarczanowa estrogenu i odniesiona do substancji suchej - moż e wynosić mię dzy 0,3 i 1% wag.
Przez oddzielenie niepożądanych substancji towarzyszących, takich jak mocznik, a zwłaszcza krezole i HPMF, uzyskuje się w zwykły sposób ekstrakty z PMU, które zawierają w rozpuszczonej postaci sprzężone estrogeny z moczu ciężarnych klaczy (PMU) (ekstrakty rozpuszczalnikowe). W nowszych metodach uzyskuje się naturalne mieszaniny tych sprzężonych estrogenów (CE) przez ekstrakcję w fazie stałej mieszaniny sprzężonych estrogenów z moczu ciężarnych klaczy np. na żelu krzemionkowym RP (WO 98/08525) lub na niejonowych semipolarnych, polimerowych żywicach adsorbujących (WO 98/08526). Przy użyciu tych metod można wprawdzie oddzielić z PMU niepożądane substancje towarzyszące w wydajny i skuteczny sposób oraz uzyskać wodne ekstrakty rozpuszczalnikowe CE dobrej jakości, jednak stężenie CE w ekstrakcie rozpuszczalnikowym ulega pewnym, nieuniknionym wahaniom, ponieważ PMU stosowane do uzyskiwania CE jako naturalny materiał wyjściowy per se ulega naturalnym wahaniom jakości na podstawie pochodzenia, składowania, transportu i ewentualnej wstępnej obróbki itp.
Na podstawie właściwości tego rodzaju uzyskanych ekstraktów naturalnych mieszanin sprzężonych estrogenów, a zwłaszcza także na podstawie zwykle wciąż w nim pozostających po przetwarzaniu substancji towarzyszących, nie jest prostą rzeczą, przeprowadzenie tych ekstraktów galenowo w stałe preparaty farmaceutyczne przy zachowaniu jakości. Przy wytwarzaniu stałych preparatów farmaceutycznych naturalnych mieszanin sprzężonych estrogenów z ekstraktów zawierających CE trzeba jednak zabezpieczyć utrzymującą się jakość oraz moc dawkowania preparatu jak również zadany profil uwalniania. Występujące w zależności od wydajności i jakości materiału wyjściowego PMU naturalne wahania zawartości sprzężonych estrogenów w ekstraktach stosowanych do wytwarzania preparatów farmaceutycznych należy zatem wyrównać poprzez odpowiednią obróbkę galenową, aby przygotować stałe preparaty farmaceutyczne naturalnych mieszanin sprzężonych estrogenów o utrzymują cej się jakoś ci, mocy dawkowania i o zadanym profilu uwalniania.
Zadaniem niniejszego wynalazku jest zatem dostarczenie udoskonalonych stałych preparatów farmaceutycznych naturalnych mieszanin sprzężonych estrogenów, które spełniają postawione wymagania farmaceutyczne i mogą być wytworzone w prosty sposób przy zachowaniu jakości, mocy dawkowania jak również zadanego profilu uwalniania. Zwłaszcza, zadaniem wynalazku jest dostarczenie stałych preparatów farmaceutycznych naturalnych mieszanin sprzężonych estrogenów, uzyskanych z moczu ciężarnych klaczy, zawierających naturalną mieszaninę sprzężonych estrogenów jako składnik czynny w określonej postaci i stężeniu jak również w jednorodnym rozkładzie w wytworzonej przez tabletkowanie, np. bezpośrednie tabletkowanie, zawierających substancję czynną surowców proszko- lub cząstkopodobnych matrycowej tabletce powlekanej i wykazującej zadany profil uwalniania.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że proszko- lub granulatopodobne suche ekstrakty względnie preformulacje naturalnych, uzyskanych z PMU mieszanin sprzężonych estrogenów (CE) o jednorodnym rozk ł adzie i okreś lonym stężeniu wytworzone przez rozpylanie wodnego ekstraktu rozpuszczalnikowego zawierającego CE na stały nośnik farmaceutyczny, fluidyzowany w warstwie fluidalnej, stanowią suche ekstrakty względnie preformulacje wysokiej jakości, które mogą być dalej
PL 205 739 B1 przetwarzane galenowo przez tabletkowanie, np. bezpośrednie tabletkowanie, w żądanym przypadku także po uprzedniej granulacji, wygodnie do tabletek matrycowych o określonym i jednorodnym rozkładzie substancji czynnej.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest farmaceutyczna matrycowa tabletka powlekana o kontrolowanym uwalnianiu substancji czynnej, charakteryzująca się tym, że tabletka (a) ma pęczniejący w wodzie rdzeń matrycy, który zawiera jako substancję czynną naturalną mieszaninę sprzężonych końskich estrogenów z moczu ciężarnych klaczy osadzoną w postaci farmaceutycznie preformułowanego jednorodnego suchego ekstraktu, przy czym suchy ekstrakt zawiera substancję czynną mieszaniny naturalnych sprzężonych końskich estrogenów, przy czym zawartość substancji czynnej określona jest w stosunku do ilości farmaceutycznego nośnika i jest standaryzowana w odniesieniu do głównych składników hormonu obejmujących estron, ekwilinę, 17-a-dihydroekwilinę i ewentualnie 17-a-estradiol i 17-e-dihydroekwilinę, każdorazowo w ich wolnych lub sprzężonych postaciach i substancja czynna, jest naniesiona przez rozpylanie roztworu wodnego zawierającego mieszaninę naturalnych sprzężonych końskich estrogenów, na proszko- i/lub granulatopodobny nośnik farmaceutyczny z grupy celuloz mikrokrystalicznych lub mieszaniny celulozy mikrokrystalicznej z laktozą oraz suszenie;
(ii) którego matryca pęczniejąca w wodzie jest utworzona z dającego się tabletkować środka, który obejmuje co najmniej jeden środek tworzący szkielet (środek tworzący matrycę) z grupy żelotwórczych farmaceutycznych polimerowych nośników, jak również, ewentualnie jedną lub więcej dalszych farmaceutycznych substancji pomocniczych tabletkowania z grupy innych środków tworzących szkielet, wypełniaczy, środków wiążących, rozpuszczalnych w wodzie środków osmotycznych i substancji poślizgowych, przy czym rdzeń matrycy stanowi stabletkowana mieszanina farmaceutycznego preformułowanego jednorodnego suchego ekstraktu z co najmniej jednym tworzącym żel farmaceutycznym polimerowym nośnikiem jako środkiem tworzącym szkielet (środkiem tworzącym matrycę) i ewentualnie jedną lub więcej dalszych farmaceutycznych substancji pomocniczych tabletkowania i że tabletka (b) jest zaopatrzona w otaczającą rdzeń matrycy powłoczkę, o składzie obejmującym (i) co najmniej jedną hydrofobową farmaceutyczną substancję tworzącą powłoczkę i ponadto (iii) ewentualnie farmaceutyczny środek zmiękczający i/lub środek porotwórczy i/lub polimer hydrofilowy.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania matrycowej tabletki powlekanej określonej powyżej, charakteryzujący się tym, że (i) (a) stanowiącą substancję czynną - naturalną mieszaninę sprzężonych końskich estrogenów z moczu ciężarnych klaczy, która jest w postaci farmaceutycznie preformułowanego jednorodnego suchego ekstraktu, przy czym suchy ekstrakt zawiera substancję czynną mieszaniny naturalnych sprzężonych końskich estrogenów, przy czym zawartość substancji czynnej określona jest w stosunku do ilości farmaceutycznego nośnika i jest standaryzowana w odniesieniu do głównych składników hormonu obejmujących estron, ekwilinę, 17-a-dihydroekwilinę i ewentualnie 17-a-estradiol i 17-βdihydroekwilinę, każdorazowo w ich wolnych lub sprzężonych postaciach i substancja czynna została naniesiona przez rozpylanie z roztworu wodnego zawierającego mieszaninę naturalnych sprzężonych końskich estrogenów na proszko- i/lub granulatopodobny nośnik farmaceutyczny z grupy celuloz mikrokrystalicznych lub mieszaniny celulozy mikrokrystalicznej z laktozą, oraz suszenie, i co najmniej jeden żelotwórczy farmaceutyczny polimerowy nośnik z grupy pochodnych celulozy i/lub skrobi jak również, ewentualnie, jedną lub więcej z dalszych farmaceutycznych substancji pomocniczych tabletkowania z grupy dodatkowych nośników w postaci celuloz mikrokrystalicznych, rozpuszczalnych w wodzie środków osmotycznych i ewentualnie środków wiążących i/lub środków smarnych, miesza się ze sobą, równocześnie lub w dowolnej kolejności, w żądanym przypadku także przy dodaniu roztworu polimerowego, korzystnie roztworu hydroksypropylometylocelulozy lub zolu hydroksypropylometylocelulozy,
b) otrzymaną w punkcie (a), ewentualnie już granulowaną mieszaninę następnie sprasowuje się w tabletkarce do rdzeni matryc, i
c) otrzymane w punkcie (b) rdzenie matrycowe powleka się powłoczką z kompozycji powłoki, która obejmuje co najmniej jedną hydrofobową farmaceutyczną substancję tworzącą powłoczkę i ponadto ewentualnie jeden farmaceutyczny środek zmiękczający i/lub środek porotwórczy.
Ze zgodnych z wynalazkiem matrycowych tabletek powlekanych można uwalniać substancję czynną, np. siarczan estronu i/lub także inne składniki hormonów, kontrolowane przez 8 do 12 godz.
PL 205 739 B1 z silnym opóź nieniem w pierwszych dwóch 2 godz., przy czym kinetyka uwalniania ewentualnie moż e być dalej kontrolowana przez zawarty w matrycy środek osmotyczny.
Jako matrycowe tabletki powlekane w ramach niniejszego wynalazku rozumie się tabletki matrycowe, które wykazują rdzeń matrycy otoczony powłoką. Tabletki matrycowe to tzw. tabletki szkieletowe, które zawierają substancję czynną osadzoną w polimerowym lub woskowym szkielecie względnie matrycy. Substancje pomocnicze zastosowane w tabletkach matrycowych, jak np. polimery, nie rozpuszczają się natychmiast w ośrodkach wodnych względnie natychmiast nie ulegają erozji, tak że substancje czynne wbudowane w matrycę nie uwalniają się natychmiast, lecz są uwalniane w trakcie spowolnionej erozji względnie powolnego odrywania polimerowych substancji pomocniczych tworzących matrycę. Tabletki i tabletki matrycowe jak również ich wytwarzanie są znane specjaliście galenowemu (patrz np. K. H. Bauer et al., Pharmazeutische Technologie, 1986 Thieme-Verlag, s. 374-390). Tabletki matrycowe względnie rdzenie matryc są znanymi sposobami, tak jak tabletki, tłoczone w urzą dzeniach do tabletkowania. Tabletki matrycowe lub rdzenie matrycowe zawierają , obok ś rodków tworzących matrycę odpowiedzialnych za spowolnione uwalnianie, regularnie dalsze typowe farmaceutyczne substancje pomocnicze przy tabletkowaniu. Takie środki pomocnicze, zwykle stosowane do tabletkowania, obejmują np. wypełniacze, środki wiążące lub kleje, np. przy uprzedniej granulacji mokrej, środki wiążące na sucho przy uprzedniej granulacji na sucho i przy bezpośrednim tabletkowaniu, ewentualnie środki do utrzymywania wilgoci, środki suszące lub środki adsorpcyjne, substancje poślizgowe, takie jak środki regulujące płynięcie, środki smarne lub środki ułatwiające oddzielanie od formy, i ewentualnie dalsze substancje pomocnicze o innych lub dodatkowych funkcjach. Polimery, które mogą uwarunkować spowolnione uwalnianie substancji czynnej, można także stosować jako środki wiążące na sucho. Obok normalnego tabletkowania, w przypadku którego stosuje się regularnie środki wiążące np. w celu uprzedniej granulacji, jest także powszechne w technologii farmaceutycznej bezpośrednie tabletkowanie, np. gdy stosuje się nośniki samowiążące. W przypadku bezpośredniego tabletkowania rezygnuje się z etapu granulacji i poszczególne substancje nośnika i substancje pomocnicze sprasowuje się bezpośrednio z substancją czynną. Substancje nośnika odpowiednie w ramach niniejszego wynalazku muszą zatem spełniać pewne zasadnicze warunki, np. muszą tworzyć matrycę dla osadzenia substancji czynnej i nadawać się do tabletkowania, ewentualnie do bezpośredniego tabletkowania.
W ramach niniejszego wynalazku w rachubę wchodzą różnorakie ż elotwórcze farmaceutyczne nośniki polimerowe, które nadają się do tabletkowania, np. bezpośredniego tabletkowania. Nośniki i substancje pomocnicze stosowane w ramach niniejszego wynalazku na rdzeń tabletki to np. celuloza mikrokrystaliczna, laktoza, chlorek sodu, stearynian magnezu, ewentualnie trifosforan wapnia, polimery, takie jak np. hydroksypropyloceluloza, i, gdy jest pośredni etap granulacji, hydroksypropylometylocelulozy. W szczególnym wykonaniu niniejszego wynalazku matrycowa tabletka powlekana zawiera żelotwórcze farmaceutyczne nośniki polimerowe z grupy pochodnych celulozy, korzystnie z grupy hydroksypropylocelulozy (HPC), hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) i/lub karboksymetylocelulozy (CMC).
W ramach niniejszego wynalazku wchodzą w rachubę ponadto - oprócz ż elotwórczego farmaceutycznego nośnika polimerowego - różnorakie dalsze typowe galenowe substancje pomocnicze dla wytwarzania tabletek, zwłaszcza dalsze substancje pomocnicze dla tabletkowania, np. bezpośredniego tabletkowania. Takie substancje pomocnicze mogą być zawarte w tabletce matrycowej np. dla celowej zmiany właściwości tabletki - np. charakterystyki uwalniania substancji czynnej, wytrzymałości tabletki lub modyfikowania możliwości obróbki tłoczonej mieszanki. Dodatkowe substancje pomocnicze mogą być zatem np. dalszymi nośnikami - także nośnikami nie tworzącymi matrycy - rozpuszczalnymi w wodzie środkiem osmotycznym lub środkami smarnymi.
W korzystnym wykonaniu zgodnej z wynalazkiem matrycowej tabletki powlekanej rdzeń matrycy wykazuje co najmniej jeden żelotwórczy nośnik farmaceutyczny polimerowy z grupy pochodnych celulozy i jako dalsze substancje pomocnicze co najmniej jedną celulozę mikrokrystaliczną jako dodatkowy nośnik i laktozę jako środek rozpuszczalny w wodzie oraz chlorek sodu - środek osmotyczny. Skład korzystnych rdzeni matrycowych tego wariantu wynalazku charakteryzuje się tym, że matryca pęczniejąca w wodzie zawiera 20 do 50 części wag. żelotwórczego farmaceutycznego nośnika polimerowego z grupy pochodnych celulozy i jako dalsze farmaceutyczne substancje pomocnicze zawiera 10 do 30 części wag. celulozy mikrokrystalicznej i 40 do 70 części wag. rozpuszczalnego w wodzie środka osmotycznego. Korzystne są przy tym takie zgodne z wynalazkiem matrycowe tabletki powlekane, w których matryca pęczniejąca w wodzie zawiera 20 do 50 części wag. hydroksypropylocelulozy
PL 205 739 B1 (HPC) jako żelotwórczego farmaceutycznego nośnika polimerowego i jako dalsze farmaceutyczne substancje pomocnicze 10 do 30 części wag. celulozy mikrokrystalicznej i 40 do 70 części wag. laktozy jako środka rozpuszczalnego w wodzie oraz 0,1 do 3 części wag. chlorku sodu jako środka osmotycznego.
W ramach niniejszego wynalazku moż e być w okreś lonych wariantach celowe, aby matrycowa tabletka powlekana oprócz nośników tworzących matrycę i ewentualnie pozostałych substancji pomocniczych w rdzeniu matrycy, zawiera środek smarny jako dalszą substancję pomocniczą. Odpowiednie środki smarujące dla wytwarzania tabletek są znane specjaliście. Jako przykłady wymienić można stearyniany. Korzystnie w ramach niniejszego wynalazku stosuje się stearynian magnezu jako środek smarny. Środki smarne mogą być zawarte w matrycowej tabletce powlekanej według wynalazku w rdzeniu matrycy w ilości, która odniesiona do 100 cz. wag. pęczniejącej w wodzie matrycy wynosi 0,1 do 5 cz. wag., korzystnie 2 do 5 cz. wag.
Jako substancja czynna w matrycowej tabletce powlekanej według wynalazku zawarta jest naturalna mieszanina sprzężonych estrogenów, uzyskanych z moczu ciężarnych klaczy. Takie naturalne mieszaniny sprzężonych estrogenów zawierają zwykle cały szereg hormonów, które występują w różnych stężeniach. Jako hormony mogą być zawarte w tych naturalnych mieszaninach zwykle 17-α-estradiol, 17-e-estradiol, 17-a-DH-ekwilina, 17-e-DH-ekwilina, 17-a-DH-ekwilenina, 17-e-DH-ekwilenina, estron, ekwilina, δ-8,9-dehydroestron i ekwilenina. Istotnymi składnikami hormonów są przy tym 17-a-estradiol, 17-a-DH-ekwilina, 17-e-DH-ekwilina, estron i ekwilina, przy czym zwłaszcza estron i ekwilina stosownie do ilości tworzą obydwa główne składniki naturalnej mieszaniny sprzężonych estrogenów. Sprzężone estrogeny występują w matrycowej tabletce powlekanej według wynalazku korzystnie w ilości substancji aktywnej odniesionej do całej matrycowej tabletki powlekanej (tzn. włączając poniżej opisane powłoki) jako 100% wag. i obliczonej jako substancja sucha mieszaniny naturalnych sprzężonych estrogenów i która stanowi typowy zakres ilości dla preparatów farmaceutycznych ze sprzężonymi końskimi estrogenami. Matrycowa tabletka powlekana według wynalazku może być alternatywnie lub uzupełniająco do powyższej zawartości substancji suchej także scharakteryzowana przez całkowitą zawartość w niej hormonów.
W zgodnym z wynalazkiem korzystnym sposobie wspomniane naturalne mieszaniny sprzężonych estrogenów nie są bezpośrednio wbudowane, np. nie bezpośrednio z ekstraktu rozpuszczalnikowego zawierającego CE, w pęczniejący w wodzie nośnik polimerowy tworzący matrycę, lecz w postaci preformułowanego jednorodnego suchego ekstraktu na nośniku farmaceutycznym. Naturalna mieszanina sprzężonych estrogenów znajduje się zatem na oddzielnym nośniku jako suchy ekstrakt względnie stała preformulacja, przez które jest ona jakby pośrednio jednorodnie osadzona w matrycy. W szczególnym wykonaniu matrycowa tabletka powlekana według wynalazku wyróżnia się zatem zawartością substancji czynnej w preformulacie odniesioną do rdzenia matrycy, przy czym ta zawartość, zwłaszcza przy uwzględnieniu zawartości substancji czynnej w preformulacie, może się zmieniać w szerokich zakresach. Zawarty tu w rdzeniu matrycy jako substancja czynna jednorodny suchy ekstrakt stanowi w szczególności naturalną mieszaniną sprzężonych estrogenów, preformułowaną na nośniku farmaceutycznym w jednorodnym rozkładzie przez rozpylanie roztworu wodnego na pierwotny proszko- lub granulatopodobny nośnik farmaceutyczny z grupy celulozy mikrokrystalicznej lub mieszaniny celulozy mikrokrystalicznej z laktozą, oraz suszenie. Dalsze szczegóły dotyczące preformulacji zawierających substancję czynną podano poniżej w związku ze sposobem wytwarzania matrycowych tabletek powlekanych według wynalazku.
Matrycowe tabletki powlekane według wynalazku charakteryzują się ponadto tym, że mają powłoczkę bezcukrową, zatem mają powłoczkę otaczającą rdzeń matrycy. Zgodnie z wynalazkiem powłoczka jest utworzona z kompozycji powłoczki, która koniecznie obejmuje co najmniej jedną hydrofobową farmaceutyczną substancję tworzącą powłoczkę i ewentualnie ponadto farmaceutyczny środek zmiękczający i/lub środek porotwórczy.
Hydrofobowymi farmaceutycznymi substancjami tworzącymi powłoczkę w ramach niniejszego wynalazku są zwłaszcza takie, które są źle rozpuszczalne w wodzie i które umożliwiają odrywanie powłoczki przez dodanie hydrofilowych dodatków lub środków porotwórczych. Przykładami takich hydrofobowych farmaceutycznych substancji tworzących powłoki są polimetakrylany lub pochodne polimetakrylanów. Korzystną hydrofobową farmaceutyczną substancją tworzącą powłoczkę w ramach niniejszego wynalazku jest polimetakrylan.
PL 205 739 B1
Środkami zmiękczającymi stosowanymi w ramach niniejszego wynalazku są zwłaszcza takie, które poprawiają plastyczność powłoki i wpływają na hydrofilizację powłoki lub funkcjonują jako środek porotwórczy.
Przykładem i korzystnym środkiem zmiękczającym w ramach niniejszego wynalazku jest cytrynian trietylu.
Środkami porotwórczymi stosowanymi w ramach niniejszego wynalazku są zwłaszcza takie, które są łatwo przez wodę lub ośrodki wodne oddzielane lub rozpuszczane i przez to ich usuwanie z powłoki wytwarzają się pory. Przykładami takich środków porotwórczych są glikole polietylenowe typu 6000 (PEG 6000) lub środki porotwórcze typu hydroksypropylometylocelulozy (HPMC). Te środki porotwórcze są w ramach niniejszego wynalazku korzystnymi środkami.
W korzystnym wariancie matrycowych tabletek powlekanych wedł ug wynalazku tabletki te charakteryzują się tym, że powłoczka zawiera polimetakrylan jako hydrofobową farmaceutyczną substancję tworzącą powłoczkę, jako środek zmiękczający zawiera np. cytrynian trietylu, a jako środek porotwórczy zawiera glikol polietylenowy 6000 (PEG 6000) i/lub HPMC, jak również ewentualnie talk. W tym wariancie powłoczka zawiera w odniesieniu do rdzenia matrycy jako 100% wag. np. polimetakrylan w ilości 0,1 do 1% wag., cytrynian trietylu w ilości 0,05 do 0,5% wag. i glikol polietylenowy 6000 w iloś ci 0,01 do 0,5% wag. i/lub hydroksypropylometylocelulozę w iloś ci 0,01 do 0,5% wag.
Matrycowe tabletki powlekane według wynalazku mogą być tabletkami o różnej mocy. Korzystne są zwłaszcza matrycowe tabletki powlekane, które włączając powłoczkę mają moc tabletki o całkowitej masie 0,3 mg, 0,625 mg, 0,9 mg, 1,25 mg lub 2,5 mg. Matrycowe tabletki powlekane według wynalazku mogą przy tym stosownie do mocy tabletki wykazywać różne profile uwalniania naturalnej mieszaniny sprzężonych estrogenów zawartej jako substancja czynna. W jednym z wariantów wynalazku matrycowa tabletka powlekana wykazuje dla tabletki o mocy 0,3 mg i 0,625 mg profil uwalniania substancji czynnej zmierzony jako suma estronu i ekwiliny 19 do 49% w ciągu 2 godz., 66 do 96% w 5 godz. i > 80% po 8 godz. W innym wariancie wynalazku matrycowa tabletka powlekana według wynalazku o mocy tabletki 0,9 mg i 0,625 mg wykazuje profil uwalniania substancji czynnej zmierzonym jako suma estronu i ekwiliny 12 do 37% w 2 godz., 57 do 85% w 5 godz. i > 80% po 8 godz. W innym wariancie wynalazku matrycowa tabletka powlekana wedł ug wynalazku o mocy tabletki 1,25 mg i 2,5 mg wykazuje profil uwalniania substancji czynnej zmierzonym jako suma estronu i ekwiliny 3 do 22% w 2 godz., 37 do 67% w 5 godz., 6 do 96% w 8 godz. i > 80% po 12 godz.
Ponadto matrycowe tabletki powlekane według wynalazku mogą w żądanym przypadku dodatkowo mieć per se typowe powłoczki cukrowe. Powłoczka cukrowa służy uszczelnieniu tabletki względem powietrza i wilgotności. Powłoczkę cukrową można nanosić w typowej per se ilości na matrycowe tabletki powlekane, tzn. w ilości, która wystarcza by spełniać powyższy cel.
Niniejszy wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania wyżej opisanej matrycowej tabletki powlekanej według wynalazku. Ten sposób wytwarzania opisanej matrycowej tabletki powlekanej jest znamienny tym, że (a) jako substancję czynną - naturalną mieszaninę sprzężonych końskich estrogenów, która jest w postaci farmaceutycznie preformuł owanego jednorodnego suchego ekstraktu, przy czym suchy ekstrakt zawiera określoną na ilość nośnika, (odniesioną do głównych składników hormonu) standaryzowaną zawartość substancji czynnej mieszaniny naturalnych sprzężonych końskich estrogenów, i zawartość substancji czynnej został a naniesiona przez rozpylanie z roztworu wodnego na proszkoi/lub granulatopodobny nośnik farmaceutyczny z grupy celuloz mikrokrystalicznych lub mieszaniny celulozy mikrokrystalicznej z laktozą oraz suszenie, i co najmniej jeden ż elotwórczy noś nik farmaceutyczny polimerowy z grupy pochodnych celulozy i/lub skrobi jak również, ewentualnie, jedną lub więcej z dalszych farmaceutycznych substancji pomocniczych z grupy dodatkowych nośników w postaci celuloz mikrokrystalicznych, rozpuszczalnych w wodzie środków osmotycznych i ewentualnie ś rodków wiążących i/lub środków smarnych miesza się równocześnie lub w dowolnej kolejności z sobą i żądanym przypadku także z dodatkiem roztworu polimerowego, korzystnie roztworu hydroksypropylometylocelulozy lub zolu hydroksypropylometylocelulozy, (b) otrzymaną w punkcie (a), ewentualnie już granulowaną mieszaninę następnie prasuje się w tabletkarce do rdzeni matryc, i (c) otrzymane w punkcie (b) rdzenie matrycowe powleka się powłoką z kompozycji powłoki, obejmującej co najmniej jedną hydrofobową farmaceutyczną substancję tworzącą powłoczkę i ponadto ewentualnie jeden farmaceutyczny środek zmiękczający i/lub środek porotwórczy.
PL 205 739 B1
Wytwarzanie tabletek matrycowych według wynalazku względnie rdzeni tabletek matrycowych następuje w ten sposób, że substancje pomocnicze i nośnika wraz z zawierającą hormony substancją czynną miesza się w odpowiednim mieszalniku i ewentualnie granuluje się w odpowiednim przyrządzie, np. przy dodaniu polimeru, takiego jak HPMC (w postaci roztworu lub zolu, np. 1-5% wag.). Granulat jest mieszany w odpowiednim mieszalniku z odpowiednią ilością środka smarnego i następnie sprasowywany na odpowiedniej tabletkarce.
W ramach sposobu według wynalazku wytwarzania matrycowej tabletki powlekanej stosuje się korzystnie suche ekstrakty jako preformulacje, które zawierają naturalną mieszaninę sprzężonych estrogenów jako jednorodnie rozdzielone składniki substancji czynnej na stałych nośnikach i następnie będą one dalej opisane.
Niniejszy wynalazek stosuje preformulację farmaceutyczną w postaci stałego, swobodnie płynącego suchego ekstraktu do tabletkowania, który jest znamienny przez (a) określoną na ilość materiału nośnika, (odniesioną do głównych składników hormonu) standaryzowaną zawartość substancji czynnej mieszaniny naturalnych sprzężonych końskich estrogenów, przy czym (b) zawartość substancji czynnej jest nanoszona przez rozpylanie z roztworu wodnego na proszko- i/lub granulatopodobny nośnik farmaceutyczny z grupy celuloz mikrokrystalicznych lub mieszaniny celulozy mikrokrystalicznej z laktozą i suszenie.
Sprzężone końskie estrogeny są mieszaniną różnych sprzężonych form estrogenów, które otrzymuje się z moczu ciężarnych klaczy. Dwa zasadnicze główne składniki to sól sodowa siarczanu estronu i sól sodowa siarczanu ekwiliny. Trzecim istotnym składnikiem jest siarczan 17-a-dihydroekwiliny. Ponadto znaczenie mają także sól sodowa siarczanu 17-a-estradiolu i sól sodowa siarczanu 17-e-dihydroekwiliny. Sprzężone estrogeny (CE) zawierają zwykle 52,5 do 61,5% wag. soli sodowej siarczanu estronu, 22,5 do 30,5% wag. soli sodowej siarczanu ekwiliny, 13,5 do 19,5% wag. soli sodowej siarczanu 17-a-dihydroekwiliny, 2,5 do 9,5% wag. soli sodowej siarczanu 17-a-estradiolu i 0,5 do 4% wag. soli sodowej siarczanu 17-e-dihydroekwiliny. Całkowity udział soli sodowej siarczanu estronu i soli sodowej siarczanu ekwiliny zwykle jest w zakresie 79,5 do 88% wag. Całkowita zawartość wolnych estrogenów, takich jak estron, ekwilina i 17-a-dihydroekwilina wynosi zwykle nie więcej niż 1,3% wag. Powyższe dane procentowe odnoszą się do tak zwanej Labeled Content, którą w zwykły sposób według European Pharmacopoeia 2001 lub analogicznie USP (United States Pharmacopoeia) można wyznaczyć i obliczyć z profili z chromatografii gazowej w porównaniu z roztworami odniesienia.
Zawartość substancji czynnej hormonów zawartych w mieszaninie naturalnych sprzężonych końskich estrogenów zwykle jest standaryzowana na główne składniki hormonu, przy czym z reguły jest nastawiona na sumę trzech głównych składników: estronu, ekwiliny i 17-a-dihydroekwiliny i niekiedy także na sumę złożoną z tych trzech głównych składników i dodatkowo 17-a-estradiolu i 17-e-dihydroekwiliny (każdorazowo sprzężone i wolne hormony).
W celowych wykonaniach niniejszego wynalazku preformulacja farmaceutyczna charakteryzuje się tym, że zawartość substancji czynnej obliczona jako substancja sucha (TS) ekstraktu zawierającego mieszaninę naturalnych sprzężonych końskich estrogenów z moczu ciężarnych klaczy (całkowita zawartość hormonów włączając wolne estrogeny i pozostałe substancje stałe) odniesiona do ilości nośnika farmaceutycznego w preformulacji zawarta jest w zakresie 0,25 do 0,70 g TS/g nośnika, korzystnie w zakresie 0,28 do 0,64 g TS/g nośnika.
Jeśli zawartość substancji czynnej (całkowita zawartość hormonów włączając wolne estrogeny) preformulacji farmaceutycznej jest obliczona jako mieszanina naturalnych końskich sprzężonych estrogenów (CE) odniesiona do ilości nośnika farmaceutycznego w preformulacji-, wtedy zawartość substancji czynnej jest w zakresie 35 do 100 mg CE/g nośnika, korzystnie w zakresie 43 do 90 mg CE/g nośnika.
Po suszeniu przez rozpylanie zawartości substancji czynnej CE z roztworu wodnego na proszko- i/lub granulatopodobny nośnik farmaceutyczny z grupy celuloz mikrokrystalicznych lub na mieszaninę co najmniej jednej z tych celuloz mikrokrystalicznych z laktozą, otrzymana preformulacja farmaceutyczna zależnie od wytwarzania może wciąż zawierać niewielką zawartość resztkowej wilgoci. Zwykle zawartość resztkowej wilgoci mieści się w ramach wartości maksymalnych typowych dla zastosowanej metody suszenia. Tak więc ilość resztkowej wilgoci w preformulacji farmaceutycznej wynosi zwłaszcza maksymalnie około 3,0% wag., korzystnie maksymalnie około 1,0% wag., w odniesie8
PL 205 739 B1 niu do całej preformulacji jako 100% wag. (suma złożona z zawartości substancji czynnej obliczonej jako substancja sucha, nośnika farmaceutycznego i przy uwzględnieniu udziału resztkowej wilgoci).
Jeśli zawartość substancji czynnej preformulacji farmaceutycznej zastosowanej według wynalazku jest obliczona jako całkowita zawartość hormonów (suma wszystkich sprzężonych i wolnych hormonów), wtedy zawartość substancji czynnej mieści się w zakresie około 35 do 100 mg na 1 g nośnika farmaceutycznego, korzystnie w zakresie około 43 do 90 mg na 1 g nośnika farmaceutycznego.
Korzystne postaci wykonania zastosowanej zgodnie z wynalazkiem preformulacji farmaceutycznej, charakteryzują się tym, że w zawartości substancji czynnej sprzężone hormony (każdorazowo jako sól sodowa estru siarczanu), zwłaszcza sprzężone główne hormony, są zawarte w następujących ilościach: 52,5 do 61,5% estronu, 22,5 do 30,5% ekwiliny, 13,5 do 19,5% 17-a-dihydroekwiliny, 2,5 do 9,5% estradiolu, 0,5 do 4,0% 17-e-dihydroekwiliny.
Ponadto w korzystnych wariantach zastosowanej zgodnie z wynalazkiem preformulacji farmaceutycznej sumaryczny udział wolnych hormonów w preformulacji mieści się w zakresie maksymalnie około 2 do 3 mg na 1 g nośnika farmaceutycznego. Korzystnie zawartość wolnych hormonów w zawartości substancji czynnej preformulacji odniesiona do całkowitej zawartości hormonów (suma wszystkich sprzężonych i wolnych hormonów) wynosi poniżej 5% wag. W zależności od zużycia wodnego ekstraktu rozpuszczalnikowego zawierającego hormony zastosowanego do wytwarzania stosowanej zgodnej z wynalazkiem preformulacji farmaceutycznej może zawartość wolnych hormonów odniesiona do całkowitej zawartości hormonów także wyraźnie wynosić mniej, np. poniżej 2% wag.
Okazało się nieoczekiwanie, że przez rozpylanie uzyskanego z PMU ekstraktu rozpuszczalnikowego CE techniką warstwy fluidalnej na określone nośniki farmaceutyczne, takie jak celulozę mikrokrystaliczną lub mieszaniny tych celuloz mikrokrystalicznych z laktozą, na te nośniki mogą być nanoszone jednorodnie sprzężone hormony i że tak otrzymany stały, swobodnie płynący suchy ekstrakt nadaje się korzystnie, do wytwarzania stałych form galenowych, jak np. tabletki. Zwłaszcza można rozprowadzać i sprasowywać jednorodnie w tabletkę stosowane zgodnie z wynalazkiem farmaceutyczne preformulacje w postaci suchego ekstraktu, korzystnie w tabletkę matrycową, przy czym można osiągnąć pożądane profile uwalniania. Nieoczekiwanie okazało się także, że przez wybór nośnika farmaceutycznego w zależności od rozpuszczalności w wodzie nośnika lub mieszaniny nośników można korzystnie wpływać na szybkość uwalniania sprzężonych hormonów sprasowanych w tabletce matrycowej. W szczególności, rodzaj i skład nośnika farmaceutycznego względnie mieszaniny nośnika, np. rodzaj i właściwości mikrokrystalicznej celulozy i laktozy, wielkość cząstek i porowatość granulatu substancji czynnej i rozkład wielkości cząstek wpływają korzystnie na jakość zdolności sprasowywania otrzymanej preformulacji farmaceutycznej i - w następstwie - na profil uwalniania sprzężonych hormonów z tabletki matrycowej wytworzonej przy pomocy tej preformulacji farmaceutycznej. Ponadto, oprócz wyżej wspomnianych nośników farmaceutycznych lub mieszanin nośników, mogą występować w preformulacji farmaceutycznej stosowanej zgodnie z wynalazkiem niewielkie ilości dalszych typowych substancji pomocniczych do tabletkowania względnie środków stabilizujących, co umożliwia dalszy wpływ na profil uwalniania hormonów jak również ich stabilność w preformulacji farmaceutycznej lub w wytworzonych z niej stałych preparatach farmaceutycznych, takich jak tabletki, zwłaszcza tabletki matrycowe. Takie substancje pomocnicze do tabletkowania to np. wypełniacze, substancje rozsadzające, substancje sprzyjające rozpadowi lub go przyspieszające, środki wiążące na sucho, środki suszące lub środki adsorpcyjne, substancje poślizgowe (np. środki regulujące płynięcie, smarne lub środki ułatwiające oddzielanie od formy). Te przykładowo wspomniane substancje pomocnicze przy tabletkowaniu, lub także dalsze znane specjaliście i zwykle przy wytwarzaniu tabletek stosowane substancje pomocnicze, mogą być domieszane do preformulacji maksymalnie w takich ilościach, w których one także powinny być obecne w gotowej tabletce matrycowej.
Pomyślne zastosowanie stosowanej w wynalazku preformulacji do wytwarzania stałych form galenowych naturalnych mieszanin sprzężonych końskich estrogenów, zwłaszcza np. tabletek lub korzystnie tabletek matrycowych, stanowi istotny cząstkowy etap przy wytwarzaniu właściwej stałej formy galenowej dla terapeutycznego względnie profilaktycznego podawania pacjentom i obok innych czynników zależy także od rodzaju wybranych proszko- i/lub granulatopodobnych nośników farmaceutycznych, mianowicie zwłaszcza farmaceutycznych nośników z grupy celuloz mikrokrystalicznych i ewentualnie w mieszaninie z celulozą mikrokrystaliczną zastosowanej laktozy. Jeśli nośnikiem farmaceutycznym preformulacji farmaceutycznej stosowanej zgodnie z wynalazkiem jest celuloza mikrokrystaliczna, może to być jeden typ celulozy mikrokrystalicznej lub też mieszanina różnych typów celuloz mikrokrystalicznych. W innym wariancie wynalazku stosuje się mieszaniny celulozy mikrokrystaPL 205 739 B1 licznej z laktozą, które każdorazowo są w postaci proszko- i/lub granulatopodobnej. W wariantach stosowanej zgodnie z wynalazkiem preformulacji, zawierającej mieszaniny z jednej z celuloz mikrokrystalicznych z laktozą jako nośnik, można ich stosunek w mieszaninie zmieniać w szerokich zakresach, należy jednak przy tym uważać, by ilość celulozy mikrokrystalicznej nie była poniżej 60% wag., korzystnie nie była poniżej 80% wag., a ilość laktozy nie była powyżej 40% wag., korzystnie nie była powyżej 20% wag. Korzystne stosunki celulozy mikrokrystalicznej i laktozy w mieszaninie są wówczas gdy stosunek wagowy celulozy mikrokrystalicznej do laktozy mieści się w zakresie 8:2 do 6:4, korzystnie w zakresie 7,5:2,5 do 6,5:3,5. W przykładowej postaci preformulacji stosowanej zgodnie z wynalazkiem stosunek celulozy mikrokrystalicznej do laktozy w mieszaninie wynosi około 7:3 (jako stosunek wagowy).
Różne celulozy mikrokrystaliczne są dostępne w handlu jako surowiec farmaceutyczny, np. jako Avicel® (np. Firma Lehmann & Voss & Co., Hamburg, Niemcy), zwłaszcza jako typ Avicel® PH 101, PH 102, PH 102 SCG lub PH 103. Celulozy mikrokrystaliczne do celów farmaceutycznych dostępne w handlu jako Avicel® mają zwykle np. następującą ogólną charakterystykę: zawartość wody poniżej 5% wag. (Typ PH 103: poniżej 3% wag.); popioły poniżej 10; indeks załamania 1,55; pH (dyspersja) 5,5 do 7,0; średnie wielkości ziarna dla
| Typ | PH 101 50 nm | PH 102 100 nm | PH 102 SCG 130 nm | PH 103 50 pm; |
| i rozkład wielkości cząstek: | ||||
| Typ | PH 101 | PH 102 | PH 102 SCG | PH 103 |
| 250 nm | < 1% | < 8% | < 8% | < 1% |
| 150 nm | > 23% | |||
| 75 nm | < 30% | > 45% | > 63% | < 30% |
Dalsza, stosowana zgodnie z wynalazkiem, dostępna w handlu celuloza mikrokrystaliczna do celów farmaceutycznych jest rozprowadzana pod nazwą handlową Vivapur®, np. jako typ Vivapur®
101 lub Vivapur® 12, (np. z firmy J. Rettenmaier & Sohne GmbH + Co, Rosenberg, Niemcy). Vivapur® ma zwykle np. następującą ogólną charakterystykę: strata przy suszeniu maksymalnie 6% wag.; Stopień polimeryzacji (Tożsamość) < 350; Gęstość nasypowa 0,26 do 0,32 g/ml; wielkości ziarna: d10: < 30 μm, d50: 40 do 70 μm, d90: > 80 μm; analiza sitowa (Pozostałość na sicie powietrznym strumieniowym): > 250 μm maksymalnie 1% wag., > 75 nm maksymalnie 30% wag., > 32 μm co najmniej 50% wag. pH 5,0 do 7,0; popioły siarczanowe maksymalnie 0,05 % wag. Vivapur® 12 zwykle ma np. następującą ogólną charakterystykę: strata przy suszeniu maksymalnie 6% wag.; Gęstość nasypowa około 0,35 g/ml; objętość w stanie ubitym około 1,9 ml/g; średnia wielkość ziarna 160 nm; rozkład wielkości ziarna: d10: < 30 nm, d50: 40 do 70 nm, d90: > 80 nm; Analiza sitowa (Pozostałość na sicie powietrznym strumieniowym): 400 nm maksymalnie 1% wag., 160 nm maksymalnie 50% wag., 50 nm co najmniej 70% wag.
Laktoza jest również dostępna w handlu jako surowiec farmaceutyczny, jako biały, przesiany, krystaliczny, bezzapachowy proszek, w wodzie łatwo rozpuszczalny a w etanolu praktycznie nierozpuszczalny, np. jako Capsulac® (Firma Meggle), zwłaszcza jako Capsulac® 60 lub Capsulac® 200. Laktoza dostępna w handlu jako Capsulac® 60 do celów farmaceutycznych ma zwykle następującą charakterystykę: kwaśnie lub alkalicznie reagujące substancje maksymalnie 0,4 ml 0,1 n ługu sodowego; skręcalność właściwa 54,4° do 55,9°; Woda (DAB) 4,5 do 5,5% wag.; strata przy suszeniu maksymalnie 0,5% wag.; popioły siarczanowe maksymalnie 0,1% wag.; pozostałość przy wyżarzaniu maksymalnie 0,1% wag.; Rozkład wielkości ziarna (sito wibracyjne, 25 g, 10 min)): < 100 nm maksymalnie 10% wag., < 630 nm co najmniej 97% wag.
Laktoza do celów farmaceutycznych dostępna w handlu jako Capsulac® 200 (Typ EP D 80) ma zwykle następującą charakterystykę: kwaśnie lub alkalicznie reagujące substancje maksymalnie 0,19 ml 0,1 n ługu sodowego; skręcalność właściwa 55,4°; Całkowita zawartość wody 5,39% 30 wag.; strata przy suszeniu 0,17% wag.; popioły siarczanowe 0,04% wag.; pozostałość przy wyżarzaniu 0,04% wag.; rozkład wielkości ziarna (sito powietrzne strumieniowe, 10 g, 2 min)): < 32 nm 45 do 75% wag., < 100 nm co najmniej 90% wag.
Korzystne preformulacje zastosowane zgodnie z wynalazkiem mogą być scharakteryzowane przez dalsze parametry, jak np. rozkład wielkości cząstek, średnią względnie przeciętną wielkość cząstek, porowatość cząstek, średni ciężar nasypowy (gęstość nasypowa) i/lub średnią objętość nasypową.
PL 205 739 B1
Korzystne farmaceutyczne preformulacje wykazują np. średnią objętość nasypową w zakresie 1,8 do 3,0 ml/g. Średni ciężar nasypowy (gęstość nasypowa) stosowanej zgodnie z wynalazkiem preformulacji farmaceutycznej jest np. w zakresie 0,3 do 0,6 g/ml. Alternatywnie preformulacja farmaceutyczna zastosowana zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że rozkład wielkości jej cząstek określony analizą sitową jako procentowa suma przesiewowa w zależności od wielkości oczek sita wynosi 100% wag. cząstek przy wielkości oczek 500 μm, co najmniej 98% wag. cząstek przy wielkości oczek 250 μm, około 65 do 99,5% wag. cząstek przy wielkości oczek 160 μm, około 35 do 87% wag. cząstek przy wielkości oczek 125 μm, i frakcja drobnych cząstek poniżej 23% wag. przy wielkości oczek 63 μm, każdorazowo odniesione do całkowitej sumy przesiewanych frakcji jako 100% wag. Alternatywnie preformulacja farmaceutyczna stosowana zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że rozkład wielkości jej cząstek określony analizą sitową w zależności od wielkości oczek sita wynosi około 0,15 do maksymalnie 2% wag. cząstek większych niż wielkość oczka 250 nm, około 3 do 31% wag. cząstek większych niż wielkość oczka 160 nm, około 8 do 36% wag. cząstek większych niż wielkość oczka 125 μm, i frakcja drobnych cząstek około 3 do maksymalnie 23% wag. przy wielkości oczek 63 μm, każdorazowo odniesione do całkowitej sumy przesiewanych frakcji jako 100% wag. Średnia (przeciętna) wielkość cząstek preformulacji farmaceutycznej jest korzystnie w zakresie 50 do 250 μm, korzystniej w zakresie 75 do 150 μm.
Niniejszy wynalazek dotyczy ponadto sposobu wytwarzania wyżej opisanych, stosowanych zgodnie z wynalazkiem suchych ekstraktów naturalnych mieszanin końskich sprzężonych estrogenów, zwłaszcza mieszanin sprzężonych estrogenów uzyskanych z moczu ciężarnych klaczy, przy czym poprzez te suche ekstrakty uzyskuje się farmaceutyczne preformulacje naturalnych mieszanin sprzężonych estrogenów, które nadają się do wytwarzania stałych form galenowych, np. do wytwarzania tabletek, a zwłaszcza także w żądanym przypadku - do bezpośredniego tabletkowania. Sposób wytwarzania stosowanej zgodnie z wynalazkiem preformulacji farmaceutycznej w postaci stałego, swobodnie płynącego suchego ekstraktu wyżej określonego rodzaju dla tabletkowania wyróżnia się tym, że na fluidyzowanym w urządzeniu z warstwą fluidalną proszko- i/lub granulatopodobnym nośniku farmaceutycznym, który jest wybrany z grupy celuloz mikrokrystalicznych lub mieszaniny celulozy mikrokrystalicznej z laktozą, rozpyla się roztwór wodny, który zawiera mieszaninę naturalnych sprzężonych końskich estrogenów jako substancję czynną, w ilości, która odpowiada ilości żądanej, określonej w preformulacji farmaceutycznej, (odniesionej do głównych składników hormonu) standaryzowanej zawartości substancji czynnej, i otrzymane cząstki zawierające substancję czynną suszy się.
Stosowane w sposobie typy celuloz mikrokrystalicznych i typy laktozy są powyżej opisane w związku preformulacjami farmaceutycznymi stosowanymi zgodnie z wynalazkiem.
W sposobie według wynalazku można zastosować zawierające CE, wodne ekstrakty rozpuszczalnikowe uzyskane z PMU dowolnego pochodzenia w szerokim zakresie zmiennych stężeń CE, które mogą być otrzymywane sposobami przetwarzania PMU opisanymi powyżej w stanie techniki, zwłaszcza w WO 98/08526 lub w podobny sposób przy zastosowaniu semipolarnych, korzystnie niejonowych semipolarnych żywic adsorbcyjnych. Zależnie od stężenia CE i - ewentualnie - występujących w tych ekstraktach substancji towarzyszących, można te wodne ekstrakty zatężać przez dalsze usuwanie rozpuszczalnika lub też można przez dodanie dalszej ilości wody względnie mieszalnych z wodą rozpuszczalników organicznych, jak np. niższych alkoholi alifatycznych, nastawiać je na żądaną zawartość substancji czynnych dla zastosowania w sposobie według niniejszego wynalazku.
W wariancie sposobu uzyskiwania suchych ekstraktów zastosowany wodny roztwór zawierający substancję czynną może obok wody zawierać jeszcze inne, mieszalne z wodą rozpuszczalniki organiczne, zwłaszcza jeszcze jeden lub więcej niższych alkoholi alifatycznych, jako dodatkowy rozpuszczalnik. Odpowiednimi niższymi alkoholami alifatycznymi są zwłaszcza takie, które zawierają 1-4 atomów węgla, np. metanol, etanol, izopropanol lub n-butanol. Korzystne są metanol, etanol lub izopropanol. Rozpuszczalniki organiczne, zwłaszcza alkohole, mogą także być dodane do roztworu wodnego w postaci ich mieszaniny jako dodatkowy rozpuszczalnik. Ilość mieszalnego z wodą rozpuszczalnika organicznego, zwłaszcza alkoholu, może być zawarta w wodnym roztworze w takich zakresach, jak opisano jako odpowiednie w WO 98/08526. W WO 98/08526 opisano również inne, odpowiednie, rozpuszczalniki mieszalne z wodą, takie jak ketony lub rozpuszczalne w wodzie etery.
Korzystnie w sposobie wytwarzania stosowanych suchych ekstraktów stosuje się jednak roztwory wodne zawierające substancję czynną, tzn. roztwory lub koncentraty ekstraktów CE, które są w znacznym stopniu pozbawionym rozpuszczalnika organicznego, odpowiednim do dalszej obróbki galenowej roztworem wodnym, tzn. roztworem zasadniczo wodnym CE lub w znacznym stopniu poPL 205 739 B1 zbawionym rozpuszczalników organicznych koncentratem CE. Bardzo korzystne są tu czyste roztwory wodne lub koncentraty naturalnej mieszaniny sprzężonych estrogenów.
Korzystne warianty wykonania niniejszego sposobu wytwarzania stosowanych suchych ekstraktów charakteryzują się tym, że stosowany roztwór wodny zawiera substancję czynną - obliczoną jako substancja sucha - mieszaniny naturalnych końskich sprzężonych estrogenów (całkowita zawartość hormonów włączając wolne estrogeny i pozostałe substancje stałe) w zakresie około 3,5 do 20% wag. odniesioną do roztworu wodnego jako 100% wag. Korzystnie zawartość substancji czynnej w roztworze wodnym - obliczona jako substancja sucha - naturalnej mieszaniny sprzężonych końskich estrogenów mieści się w zakresie około 3,5 do 14,5% wag. (odniesiona do roztworu wodnego jako 100% wag).
Jeśli zawartość substancji czynnej w wodnym roztworze stosowanym w sposobie wytwarzania suchego ekstraktu jest obliczana jako całkowita zawartość hormonów (włączając wolne estrogeny), to zastosowany roztwór wodny zawiera substancję czynną w ilości 10 do 100 mg na 1 g wodnego roztworu, korzystnie w zakresie 10 do 40 mg na 1 g wodnego roztworu.
Jeśli w sposobie wytwarzania suchych ekstraktów jako roztwór wodny stosuje się koncentrat, to korzystnie zawiera on substancję czynną - obliczoną jako substancja sucha - mieszaniny naturalnych sprzężonych końskich estrogenów (całkowita zawartość hormonów włączając wolne estrogeny i pozostałe substancje stałe) w zakresie ponad 20% wag. odniesione do koncentratu jako 100% wag. Jeśli zawartość substancji czynnej koncentratu wodnego użytego w sposobie wytwarzania suchego ekstraktu jest obliczona jako całkowita zawartość hormonów (włączając wolne estrogeny) mieszaniny naturalnych końskich sprzężonych estrogenów (CE), to zastosowany koncentrat korzystnie zawiera substancję czynną w ilości ponad 40 mg na 1 g koncentratu (100% wag.).
Korzystnie w sposobie wytwarzania suchych ekstraktów stosuje się roztwory wodne, w których całkowita zawartość hormonów (włączając wolne estrogeny) odniesiona do substancji suchej zawartej w roztworze wodnym jako 100% wag. jest w zakresie 18 do 31% wag.
Sposób wytwarzania zastosowanych według wynalazku suchych ekstraktów względnie preformulacji naturalnych mieszanin sprzężonych estrogenów, zwłaszcza mieszanin sprzężonych estrogenów uzyskanych z moczu ciężarnych klaczy, można przeprowadzić w dowolnych per se, typowych urządzeniach do suszenia z użyciem warstwy fluidalnej, zwłaszcza takich dla stosowania w fabryce farmaceutycznej. Odpowiednimi urządzeniami z warstwą fluidalną są np. urządzenia z użyciem warstwy fluidalnej „Strea I. W sposobie wytwarzanie suchego ekstraktu wprowadza się proszko- lub granulatopodobny nośnik farmaceutyczny, np. celulozę mikrokrystaliczną lub mieszaninę celulozy mikrokrystalicznej z laktozą, do urządzenia z warstwą fluidalną w uprzednio obliczonej ilości produkcyjnej i fluidyzuje przy pomocy strumienia powietrza. Następnie, rozpyla się na nośniku naturalną mieszaninę sprzężonych estrogenów w ilości, która odpowiada żądanej zawartości substancji czynnej w preformulacji, po czym suszy się otrzymane cząstki zawierające substancję czynną.
Sposób można przeprowadzić zarówno w sposób ciągły jak i nieciągły w trybie wsadowym; ponadto, oprócz wyboru rodzaju i ilości zastosowanego nośnika względnie oprócz rodzaju, ilości i zawartości substancji czynnej użytego roztworu wodnego, specjalista z dziedziny techniki warstwy fluidalnej może sterować znanymi parametrami procesowymi, takimi jak np. temperaturą powietrza dopływającego i odprowadzanego (zużytego), ilością doprowadzanego i odprowadzanego strumienia powietrza, szybkością rozpylania roztworu wodnego jak również - w przypadku ciągłego procesu - także szybkością wprowadzania substancji stałej i wyprowadzania produktu względnie czasu przebywania produktu w urządzeniu z warstwą fluidalną.
W korzystnym wariancie sposobu wytwarzania suchych ekstraktów np. temperatura produktu preformulacji fluidyzowanego w urządzeniu z warstwą fluidalną regulowana na podstawie temperatury powietrza zużytego mieści się w zakresie 25 do 60°C, korzystnie w zakresie 45 do 55°C. W przykładzie wykonania zgodnego z wynalazkiem sposobu temperatura produktu preformulacji fluidyzowanego w urządzeniu z warstwą fluidalną regulowana na podstawie temperatury powietrza zużytego wynosi około 45 do 55°C.
W innym korzystnym wariancie sposobu wytwarzania suchych ekstraktów np. wilgotność procesu regulowana przez względną wilgotność powietrza zużytego w urządzeniu z warstwą fluidalną mieści się w zakresie 50 do 80% r.h. (r.h. = wilgotność względna).
W innym korzystnym wariancie sposobu wytwarzania suchych ekstraktów np. roztwór wodny zawierający zastosowaną substancję czynną jest rozpylany z szybkością rozpylania 20 do 50 g/min na proszko- i/lub granulatopodobny nośnik farmaceutyczny fluidyzowany w urządzeniu z warstwą fluidalną.
PL 205 739 B1
W sposobie wytwarzania stosowanych zgodnie z wynalazkiem suchych ekstraktów względnie preformulacji naturalnych mieszanin sprzężonych estrogenów, zwłaszcza mieszanin sprzężonych estrogenów, uzyskanych z moczu ciężarnych klaczy, stosuje się w korzystnych wariantach wykonania proszko- i/lub granulatopodobne nośniki, które są znamienne określonymi właściwościami cząstek i mogą być zatem stosowane do ukierunkowanego sterowania wł a ś ciwoś ci czą stek produktu - suchego ekstraktu względnie preformulacji. Jako odpowiednie parametry właściwości cząstek użytych proszko- względnie granulatopodobnych nośników można przytoczyć również - jak dla scharakteryzowania wytworzonych na tej podstawie produktów suchego ekstraktu względnie preformulacji - np. rozkład wielkości cząstek, średnią względnie przeciętną wielkość cząstek, porowatość cząstek lub średni ciężar nasypowy, jak również dalsze parametry uznane przez specjalistę w konkretnym przypadku jako korzystne. Poniżej w celu orientacji będą podane niektóre korzystne obszary tych parametrów cząstek.
W korzystnym wariancie sposobu wytwarzania suchych ekstraktów stosuje się proszko- i/lub granulatopodobny nośnik farmaceutyczny, zwłaszcza celulozę mikrokrystaliczną, który wykazuje uzyskany przez analizę sitową jako procentową sumę przesiewową w zależności od wielkości oczek sita następujący rozkład wielkości cząstek 100% wag. cząstek przy wielkości oczek 500 μm, co najmniej 99% wag. cząstek przy wielkości oczek 250 μm, około 85 do 95% wag. cząstek przy wielkości oczek 160 μm, około 70 do 80% wag. cząstek przy wielkości oczek 125 μm, i frakcję drobnych cząstek do około 50% wag. przy wielkości oczek 63 μm, każdorazowo odniesione do całkowitej sumy przesiewanych frakcji jako 100% wag. Szczególnie korzystne zastosowane w sposobie wytwarzania suchego ekstraktu proszko- i/lub granulatopodobne nośniki farmaceutyczne, zwłaszcza celuloza mikrokrystaliczna, ma średnią (przeciętną) wielkość cząstek w zakresie 50 do 130 μm. Zastosowany w sposobie proszko- i/lub granulatopodobny nośnik farmaceutyczny, zwłaszcza celuloza mikrokrystaliczna, wykazuje np. ciężar nasypowy (gęstość nasypowa) w zakresie około 25 do 35 g/ml. Ponadto zastosowane w sposobie proszko- i/lub granulatopodobne nośniki farmaceutyczne, zwłaszcza celuloza mikrokrystaliczna, charakteryzują się zawartością wody (przy suszeniu) maksymalnie około 6% wag.
Sposobem wytwarzania suchych ekstraktów korzystnie przygotowuje się materiał wyjściowy służący do wytwarzania środków farmaceutycznych, zawierających jako składniki czynne naturalną mieszaninę sprzężonych estrogenów z PMU, który nadaje się jako suchy ekstrakt względnie preformulacja znakomitej jakości korzystne do dalszej obróbki przez bezpośrednie tabletkowanie.
Sposób wytwarzania suchych ekstraktów oraz stosowana zgodnie z wynalazkiem preformulacja wykazują szereg zalet zwłaszcza także względem innych sposobów postępowania. Można poddawać przetwarzaniu wodne ekstrakty zawierające CE o niewielkim stężeniu hormonów. W przeciwieństwie do obserwacji w przypadku konwencjonalnego suszenia rozpryskowego takich ekstraktów zawierających CE, w sposobie wytwarzania suchych ekstraktów w warstwie fluidalnej nie obserwuje się niepożądanego przywierania np. do dyszy. Wpływ temperatury na wartościowe składniki hormonów użytych wodnych ekstraktów jest w przypadku sposobu wytwarzania suchych ekstraktów w warstwie fluidalnej bardzo niewielki. Właściwości klejące, np. zbrylanie wodnego ekstraktu zawierającego CE występują w mniejszym stopniu niż w przypadku innych metod suszenia jak np. w technice Single-Pot. W stosunku do sposobów pracy w suszarkach próżniowych itd. sposób wytwarzania suchego ekstraktu jest realizowalny sposób w sposób ciągły, przy tym - zarówno w przypadku ciągłego jak i także nieciągłego sposobu postępowania - umożliwia nanoszenie większych ilości cieczy, także bez przewilgocenia. W sposobie wytwarzania suchego ekstraktu można przetwarzać szerokie spektrum ekstraktów zarówno ze względu na stężenie hormonów jak i stężenie substancji towarzyszących. Dzięki temu sposób ten rozwiązuje problemy które muszą być pokonywane w praktyce w dużej skali technologicznej a wynikają one z naturalnych wahań zawartości materiału wyjściowego PMU. Okazało się, że przez rozpylanie koncentratu hormonu przy pomocy techniki warstwy fluidalnej na nośniki stosowane zgodnie z wynalazkiem, takie jak celuloza mikrokrystaliczna lub ewentualnie mieszaniny celulozy mikrokrystalicznej z laktozą, sprzężone hormony mogą być nanoszone na nośniki jako warstwa jednorodna. Preformulacje wytworzone sposobem według wynalazku w postaci stałych, swobodnie płynących suchych ekstraktów są to bardzo trwałe proszko- względnie cząstkopodobne produkty zawierające hormony, które zaskakująco dobrze mogą być jednorodnie rozdzielone i sproszkowywane w postaci tabletek matrycowych. Tak więc z farmaceutycznych preformulacji stosowanych według wynalazku można w prosty sposób sporządzać tabletki matrycowe o żądanym profilu uwalniania.
Pomyślne zgodne z wynalazkiem stosowanie preformulacji w tabletkowaniu, np. bezpośrednim tabletkowaniu, ewentualnie także przy uprzedniej granulacji (np. z roztworem lub zolem hydroksyproPL 205 739 B1 pylometylocelulozy), stanowi istotny wkład do wytwarzania odpowiedniej stałej formy galenowej dla terapeutycznego względnie profilaktycznego podawania pacjentom. Wpływ na jakość zgodnej z wynalazkiem matrycowej tabletki powlekanej ma tu także rodzaj wybranych do wytwarzania preformulacji proszko- lub granulatopodobnych nośników farmaceutycznych dla sprzężonych estrogenów, mianowicie zwłaszcza nośników farmaceutycznych z grupy celuloz mikrokrystalicznych oraz laktoza ewentualnie zastosowana w mieszaninie z celulozą mikrokrystaliczną. Jako nośniki dla sprzężonych estrogenów w preformulacji korzystne są zwłaszcza mieszaniny celulozy mikrokrystalicznej z laktozą, które każdorazowo mają postać proszku lub granulatu. W przypadku korzystnych mieszanin złożonych z jednej z celuloz mikrokrystalicznych z laktozą jako noś nikiem moż na ich stosunek w mieszaninie zmieniać w szerokich zakresach. Korzystne stosunki celulozy mikrokrystalicznej do laktozy w mieszaninie podano powyżej. W przykładowym wykonaniu preformulacji zastosowanej zgodnie z wynalazkiem do wytwarzania matrycowych tabletek powlekanych stosunek celulozy mikrokrystalicznej do laktozy w mieszaninie wynosi około 7:3 (jako stosunek wagowy).
Celulozy mikrokrystaliczne jako surowiec farmaceutyczny są dostępne w handlu w różnych postaciach i opisane są powyżej, np. jako Avicel® lub Avicel® PH 102.
Laktoza również jako surowiec farmaceutyczny jest dostępna w handlu, np. jako Capsulac®, zwłaszcza jako Capsulac® 60, i również już ją opisano powyżej.
Zgodne z wynalazkiem matrycowe tabletki powlekane można wytwarzać przy uwzględnieniu powyższych danych przy zastosowaniu typowych per se galenowych sposobów postępowania do wytwarzania rdzeni tabletek matrycowych, np. przez tabletkowanie, np. bezpośrednie tabletkowanie, do następującego po tym powlekania powłoczką i w końcu ewentualnie do naniesienia powłoczki cukrowej. Rdzenie tabletki matrycowej mogą być zaopatrywane w powłoczkę, w ten sposób, że w odpowiednim urządzeniu na rdzeń matrycy nanosi się zawiesinę złożoną z np. polimetakrylanu i/lub pochodnych polimetakrylanu (np. Eudrojet, RL 30D), np. PEG 6000, np. cytrynianu trietylu, talku i w danym przypadku hydroksypropylometylocelulozy. Na koniec, można na matrycowe tabletki powlekane zaopatrzone w powłoczkę nanieść jeszcze dodatkowo powłoczkę cukrową w typowy galenowy sposób postępowania.
Poniższe przykłady objaśnią bliżej wynalazek, jednak bez ograniczania jego zakresu.
P r z y k ł a d y
P r z y k ł a d 1:
Suszenie względnie wytwarzanie preformulacji z substancją czynną zawierającą hormony w urządzeniu z warstwą fluidalną oraz bilans hormonów.
Przeprowadzono szereg prób w celu opracowania zawierającej hormony substancji czynnej przez suszenie hormonów z koncentratu moczu ciężarnych klaczy. Sprzężone hormony należało przy tym przeprowadzić w postać, która zapewnia chemiczną stabilność hormonów i umożliwia przetwarzanie hormonów do postaci tabletki. Zastosowano koncentrat moczu (stężony roztwór wodny moczu ciężarnych klaczy = PMU) z kampanii zbierania w Azji, charakteryzowany przez ilość substancji suchej i stężenie hormonów. Koncentrat moczu przed zastosowaniem przetworzono sposobem według WO 98/08526, w celu oddzielenia niepożądanych substancji towarzyszących, takich jak mocznik, HPMF i krezole.
W próbach tych okazał o się , ż e przez rozpylanie na noś niki, takie jak celuloza mikrokrystaliczna lub mieszaniny celulozy mikrokrystalicznej z laktozą, koncentratu hormonu techniką warstwy fluidalnej, sprzężone hormony można było nanosić jednorodnie na substancje pomocnicze.
Przygotowany po kampanii zbierania koncentrat moczu rozpylono na celulozę mikrokrystaliczną lub na mieszaninę celulozy mikrokrystalicznej i laktozy i w ten sposób naniesiono hormony na nośnik lub mieszaninę nośnika. Proces ten przeprowadzono w granulatorze z warstwą fluidalną. Wielkość cząstek i porowatość granulatu substancji czynnej regulowano temperaturą powietrza doprowadzanego i odprowadzonego i szybkością rozpylania. Jako parametry procesu służyły temperatura produktu (regulowana przez temperaturę powietrza odprowadzonego), nastawiona w zakresie 25 do 55°C, jak również wilgotność procesu (regulowana przez względną wilgotność powietrza zużytego), nastawiona w zakresie 50 do 80% wzglę dnej wilgotnoś ci powietrza. Szybkość rozpylania wybierano odpowiednio, tak aby utrzymywać wyżej wspomniane zakresy wartości.
Do wytwarzania suchych ekstraktów naturalnych mieszanin sprzężonych estrogenów zastosowano w tych próbach aparat z warstwą fluidalną (Strea 1), przy użyciu którego można wytworzyć ok. 1 kg suchego ekstraktu na wsad. Wodny ekstrakt rozpuszczalnikowy, zawierający naturalną mieszaninę
PL 205 739 B1 sprzężonych estrogenów, wprowadzono do aparatu z warstwą fluidalną metodą Top-Spray. Dalszy sprzęt techniczny obejmował:
- wagę Sartorius / 6,2 kg / Typ LC6200S-OD2,
- pompę perystaltyczną Masterflex 07523-27 z głowicą pompy 7518-10,
- przyrząd do pomiaru wilgotności typu HR 73 (Mettler Toledo).
Próby w urządzeniu z warstwą fluidalną przeprowadzono z wodnymi ekstraktami rozpuszczalnikowymi, zawierającymi naturalną mieszaninę sprzężonych estrogenów, pochodzącymi z kampanii zbierania moczu w Azji, przetworzonymi sposobem według WO 98/08526, przy czym wodne ekstrakty zawierające hormony wykazały następujące zawartości hormonów:
próba 1: TS = 9,2% wag. próba 2: TS = 15,9% wag. próba 3: TS = 19,3% wag. próba 4: TS = 9,2% wag.
W dalszych próbach zastosowano zawierające CE wodne ekstrakty rozpuszczalnikowe o TS = 11,8% wag. (próba 5) względnie TS = 9,9% wag. (próba 6). Wszystkie wodne ekstrakty rozpuszczalnikowe wykazywały krystaliczny lub oleisty osad, który jednak nie miał istotnego wpływu na jednorodne przetwarzanie. Wodne ekstrakty rozpuszczalnikowe miały tylko względnie niską zawartość hormonów, dlatego ekstrakty suszone ustawiono na teoretyczną żądaną zawartość 45 mg sprzężonych estrogenów na g ekstraktu suszonego.
Jako nośniki dla naturalnej mieszaniny sprzężonych estrogenów zastosowano:
- Avicel PH 102,
- Capsulac 60.
PRZEPROWADZENIE PRÓB
Wytwarzanie suchego ekstraktu o zawartości 45 mg sprzężonych estrogenów na g suchego ekstraktu przy zastosowaniu 570 do 680 g nośnika. Próba 1:
Użyty ekstrakt:
Gęstość:
Nośnik:
Szybkość rozpylania:
Względna wilgotność powietrza zużytego: Temperatura powietrza zużytego:
Próba 2:
Użyty ekstrakt:
Gęstość:
Nośnik:
Szybkość rozpylania:
Względna wilgotność powietrza zużytego: Temperatura powietrza zużytego:
Próba 3:
Użyty ekstrakt:
Gęstość:
Nośnik:
Szybkość rozpylania:
Względna wilgotność powietrza zużytego: Temperatura powietrza zużytego:
Wszystkie 3 próby przebiegły bez problemó min, w przypadku próby 2- 46 min i w przypadku
4023,1 g; TS = 9,2% wag.;
1,0365 g/l; CE = 12,14 g/l
677,0 g Avicel PH 102
40-50 g/min przybliżona wartość średnia)
70-80%
32-34°C
2400,0 g; TS = 15,9% wag.;
1,0662 g/l; CE = 20,86 g/l
661,9 g Avicel PH 102
40-50 g/min (przybliżona wartość średnia)
70-80%
32-34°C
1904,6 g; TS = 19,3% wag.;
1,0662 g/l; CE = 20,86 g/l
574,8 g Avicel PH 102
40-50 g/min (przybliżona wartość średnia)
70-80%
32-34°C . Czasy rozpylania wyniosły w przypadku próby 1 próby 3-35 min.
Próba 4:
Użyty ekstrakt:
Gęstość:
Nośnik:
Szybkość rozpylania:
Względna wilgotność powietrza zużytego: Temperatura powietrza zużytego:
4023,1 g; TS = 9,2% wag.;
1,0365 g/l; CE = 12,14 g/l
677,0 g Avicel PH 102
40-50 g/min (przybliżona wartość średnia) 50-60%
35-40°C
PL 205 739 B1
Próba ta była powtórzeniem próby 1, przez co chciano zbadać, czy przez zmniejszenie szybkości rozpylania może być wytworzony drobniejszy suchy ekstrakt. Suchy ekstrakt okazał się w analizie sitowej bardziej drobny względem suchego ekstraktu otrzymanego w próbie 1 (patrz podsumowanie wyników prób).
Dalsze próby przeprowadzono w sposób postępowania analogiczny do prób 1 do 3 z Avicel PH 102 (próba 5) lub z mieszaninami Avicel PH 102 i Capsulac 60 (stosunek wagowy 7:3; próba 6).
WYNIKI PRÓB
Szczegółowe wyniki bilansu hormonów w tych próbach 1 do 4 zestawiono w Tablicach I do IV.
Zasadniczo ustalono, że w przypadku wsadu 570 g do 680 g Avicel PH 102 jako nośnika jest możliwe ciągłe i szybkie nanoszenie ekstraktu (próby 1 do 3). Dla zastosowanych ilości ekstraktów, zmieniających się od 1900 do 4023 g, czasy rozpylania dla tych prób wyniosły między 35 i 83 min. Uzyskano tu nanoszone ilości 0,55 g do 0,64 g substancji stałej z ekstraktu na 1 g Avicel (wartość średnia: 0,59 g).
Aby w dalszej próbie (próba 5) utrzymać uprzednio podaną żądaną zawartość 45 mg sprzężonych estrogenów na g suchego ekstraktu względnie określić granice dla maksymalnych ilości nanoszonej substancji czynnej, w tej próbie ilości wsadu Avicel PH 102 obniżono na 342,5 g - względem poprzednich prób 1 do 4 obniżenie wyniosło zatem prawie 50%. Nanoszone miało być 4640 g ekstraktu. Do ok. 1600 g rozpylanego ekstraktu nie wystąpiły żadne problemy, ponieważ do tej ilości, tak jak w poprzednich próbach 1 do 4 znów przypadało 0,56 g nanoszonej ilości substancji stałej z ekstraktu na 1 g Avicel. Przy ok. 2000 g rozpylanego ekstraktu nanoszona ilość wyniosła 0,68 g, a przy ok. 2500 g - 0,86 g substancji stałej z ekstraktu na 1 g Avicel. Do tej nanoszonej ilości ekstrakt dawał się w znacznym stopniu bez problemów rozpylać. Następnie szybkość rozpylania silnie obniżono, ponieważ począwszy od tej ilości substancja stała z ekstraktu przekroczyła ilość nośnika i produkt od tego momentu wykazywał tendencję do sklejania. Proces następnie wciąż prowadzono przy względnej wilgotności < 25%, ponieważ filtry powietrza odprowadzanego uległy zatkaniu; ilość powietrza była już niewystarczająca, aby utrzymywać złoże fluidalne. Czysty czas rozpylania wyniósł ponad 5 godz.
Podsumowując można zatem stwierdzić, że do nanoszenia 0,6 g substancji stałej z ekstraktu na 1 g Avicel należy przetwarzać cały ekstrakt. Przy nanoszeniu około 0,86 g substancji stałej z ekstraktu występuje górna granica ilości, którą Avicel PH 102 może przyjąć bez uszczerbku. Potem jest wymagane obniżenie nanoszenia przez rozpylanie i odpowiednie dopasowanie pozostałych parametrów.
Próba 4 stanowi powtórzenie próby 1. W tym przypadku przez zmianę parametrów (niższa szybkość rozpylania i stąd wyższa temperatura powietrza odprowadzanego oraz mniejsza wilgotność powietrza odprowadzanego) otrzymano mniejsze połączenia.
W przypadku dodatkowej próby 6 nastąpiło jak w próbie 4 obniżenie ilości wsadu nośnika, aby można było ustawić 45 mg sprzężonych estrogenów na 1 g połączenia (obniżenie > 60% względem próby 1 i próby 2). Ponadto zastosowano tu także laktozę (Stosunek Avicel do laktozy = 7 do 3). W tej próbie począwszy od nanoszonej ilości 0,6 g substancji stałej z ekstraktu na g mieszaniny Avicel/laktoza było wymagane obniżenie szybkości rozpylania z 20 g/min na < 9 g/min (w przypadku V140 granica była przy 0,86 g substancji stałej). Napylona ilość ekstraktu wyniosła w tym czasie ok. 40% wag. (< 1600 g). Od ok. 1800 g wystąpiła także tu, jak już zaobserwowano w próbie 4, tendencja do sklejania. Próbę przerwano po naniesieniu 70% ilości ekstraktu, ponieważ dalsze obniżenie szybkości rozpylania (< 9 g/min) nie było możliwe ze względu na urządzenia.
T a b l i c a I
Bilans hormonów dla próby 1
| Estrogeny | Ogółem estrogeny | Wolne estrogeny | ||||||
| ekstrakt rozpuszczalnikowy | suchy ekstrakt | ekstrakt rozpuszczalnikowy | suchy ekstrakt | |||||
| [mg/g] | [%]1) | [mg/g] | [%]1) | [mg/g] | [%]2) | [mg/g] | [%]2) | |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 17-a-estradiol | 0,455 | 4,34 | 1,856 | 4,31 | 0,047 | 0,196 | ||
| 17-e-estradiol | 0,646 | 6,17 | 2,631 | 6,12 | 0,082 | 0,344 |
PL 205 739 B1 cd. tabeli I
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 17-a-DH-ekwilina | 1,270 | 12,12 | 5,160 | 11,99 | 0,098 | 0,94 | 0,405 | 0,94 |
| 17-p-DH-ekwilina | 0,322 | 3,07 | 1,323 | 3,08 | 0,019 | 0,077 | ||
| 17-a-DH-ekwilenina | 0,057 | 0,54 | 0,229 | 0,53 | 0,007 | 0,021 | ||
| 17-p-DH-ekwilenina | 0,031 | 0,30 | 0,215 | 0,50 | 0,000 | 0,000 | ||
| Estron | 6,193 | 59,12 | 25,371 | 58,97 | 0,247 | 2,36 | 1,015 | 2,36 |
| Ekwilina | 2,236 | 21,34 | 9.312 | 21,64 | 0,057 | 0,54 | 0,229 | 0,53 |
| δ-8,9-Dehydroestron | 0,293 | 2,80 | 1,223 | 2,84 | 0,022 | 0,076 | ||
| Ekwilenina | 0,124 | 1,18 | 0,515 | 1,20 | 0,000 | 0,000 | ||
| Całkowita zawartość hormonów | 11,627 | 47,835 | 0,579 | 2,363 | ||||
| Suma głównych hormonów 3) | 10,476 | 43,022 | 0,468 | 1,922 |
1) odniesione do 17-a-estradiolu, 17-a-DH-ekwiliny, 17-p-DH-ekwiliny, estronu i ekwiliny
2) odniesione do sumy 17-a-estradiolu, 17-a-DH-ekwiliny, 17-p-DH-ekwiliny, estronu i ekwiliny z całości estrogenów
3) suma hormonów: 17-a-estradiol, 17-a-DH-ekwilina, 17-p-DH-ekwilina, estron, ekwilina
T a b l i c a II
Bilans hormonów dla próby 2
| Estrogeny | Ogółem estrogeny | Wolne estrogeny | ||||||
| ekstrakt rozpuszczalnikowy | suchy ekstrakt | ekstrakt rozpuszczalnikowy | suchy ekstrakt | |||||
| [mg/g] | [%]1) | [mg/g] | [%]1) | [mg/g] | [%]2) | [mg/g] | [%]2) | |
| 17-a-estradiol | 0,826 | 4,46 | 2,085 | 4,49 | 0,087 | 0,223 | ||
| 17-p-estradiol | 1,220 | 6,58 | 3,074 | 6,62 | 0,163 | 0,417 | ||
| 17-a-DH-ekwilina | 2,302 | 12,42 | 5,824 | 12,54 | 0,177 | 0,96 | 0,437 | 0,94 |
| 17-p-DH-ekwilina | 0,634 | 3,42 | 1,506 | 3,24 | 0,036 | 0,087 | ||
| 17-a-DH-ekwilenina | 0,124 | 0,57 | 0,298 | 0,64 | 0,012 | 0,030 | ||
| 17-p-DH-ekwilenina | 0,103 | 0,56 | 0,242 | 0,52 | 0,000 | 0,000 | ||
| Estron | 10,835 | 58,47 | 27,056 | 58,28 | 0,423 | 2,28 | 1,056 | 2,27 |
| Ekwilina | 3,934 | 21,23 | 9,957 | 21,45 | 0,092 | 0,50 | 0,223 | 0,50 |
| δ-8,9-Dehydroestron | 0,529 | 2,85 | 1,348 | 2,90 | 0,016 | 0,079 | ||
| Ekwilenina | 0,220 | 1,19 | 0,543 | 1,17 | 0,000 | 0,000 | ||
| Całkowita zawartość hormonów | 20,727 | 51,933 | 1,006 | 2,562 | ||||
| Suma głównych hormonów 3) | 18,531 | 46,428 | 0,815 | 2,036 |
1) odniesione do 17-a-estradiolu, 17-a-DH-ekwiliny, 17-p-DH-ekwiliny, estronu i ekwiliny
2) odniesione do sumy 17-a-estradiolu, 17-a-DH-ekwiliny, 17-p-DH-ekwiliny, estronu i ekwiliny z całości estrogenów
3) suma hormonów: 17-a-estradiol, 17-a-DH-ekwilina, 17-p-DH-ekwilina, estron, ekwilina
PL 205 739 B1
T a b l i c a III
Bilans hormonów dla próby 3
| Estrogeny | Ogółem estrogeny | Wolne estrogeny | ||||||
| ekstrakt rozpuszczalnikowy | suchy ekstrakt | ekstrakt rozpuszczalnikowy | suchy ekstrakt | |||||
| [mg/g] | [%]1) | [mg/g] | [%]1) | [mg/g] | [%]2) | [mg/g] | [%]2) | |
| 17-a-estradiol | 1,003 | 4,64 | 2,208 | 4,57 | 0,102 | 0,227 | ||
| 17-p-estradiol | 1,402 | 6,49 | 3,072 | 6,36 | 0,166 | 0,365 | ||
| 17-a-DH-ekwilina | 2,678 | 12,40 | 5,984 | 12,39 | 0,207 | 0,96 | 0,463 | 0,96 |
| 17-p-DH-ekwilina | 0,633 | 2,93 | 1,432 | 2,96 | 0,038 | 0,091 | ||
| 17-a-DH-ekwilenina | 0,118 | 0,55 | 0,232 | 0,48 | 0,021 | 0,031 | ||
| 17-p-DH-ekwilenina | 0,045 | 0,21 | 0,057 | 0,12 | 0,000 | 0,000 | ||
| Estron | 12,713 | 58,87 | 28,105 | 58,18 | 0,492 | 2,28 | 1,083 | 2,24 |
| Ekwilina | 4,569 | 21,16 | 10,582 | 21,90 | 0,107 | 0,50 | 0,241 | 0,50 |
| δ-8,9-Dehydroestron | 0,539 | 2,50 | 1,265 | 2,62 | 0,021 | 0,113 | ||
| Ekwilenina | 0,222 | 1,03 | 0,492 | 1,02 | 0,000 | 0,000 | ||
| Całkowita zawartość hormonów | 23,922 | 53,429 | 1,154 | 2,614 | ||||
| Suma głównych hormonów3) | 21,596 | 48,311 | 0,946 | 2,105 |
1) odniesione do 17-a-estradiolu, 17-a-DH-ekwiliny, 17-e-DH-ekwiliny, estronu i ekwiliny
2) odniesione do sumy 17-a-estradiolu, 17-a-DH-ekwiliny, 17-e-DH-ekwiliny, estronu i ekwiliny z całości estrogenów
3) suma hormonów: 17-a-estradiol, 17-a-DH-ekwilina, 17-e-DH-ekwilina, estron, ekwilina
T a b l i c a IV
Bilans hormonów dla próby 4
| Estrogeny | Ogółem estrogeny | Wolne estrogeny | ||||||
| ekstrakt rozpuszczalnikowy | suchy ekstrakt | ekstrakt rozpuszczalnikowy | suchy ekstrakt | |||||
| [mg/g] | [%]1) | [mg/g]1)) | [%] | [mg/g] | [%]2) | [mg/g] | [%]2) | |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 17-a-estradiol | 0,646 | 4,56 | 2,284 | 4,56 | 0,057 | 0,201 | ||
| 17-p-estradiol | 1,093 | 7,71 | 3,798 | 7,58 | 0,151 | 0,531 | ||
| 17-a-DH-ekwilina | 1,876 | 13,23 | 6,367 | 12,71 | 0,134 | 0,94 | 0,484 | 0,97 |
| 17-p-DH-ekwilina | 0,523 | 3,69 | 1,768 | 3,53 | 0,018 | 0,109 | ||
| 17-a-DH-ekwilenina | 0,070 | 0,49 | 0,274 | 0,55 | 0,008 | 0,030 | ||
| 17-p-DH-ekwilenina | 0,000 | 0,00 | 0,103 | 0,21 | 0,000 | 0,000 | ||
| Estron | 8,022 | 56,57 | 28,947 | 57,77 | 0,282 | 1,99 | 1,038 | 2,07 |
| Ekwilina | 3,114 | 21,96 | 10,743 | 21,44 | 0,068 | 0,50 | 0,229 | 0,46 |
PL 205 739 B1 cd. tabeli IV
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| δ-8,9-Dehydroestron | 0,381 | 2,69 | 1,339 | 2,67 | 0,022 | 0,083 | ||
| ekwilenina | 0,119 | 0,84 | 0,543 | 1,08 | 0,000 | 0,000 | ||
| Całkowita zawartość hormonów | 15,844 | 56,166 | 0,740 | 2,705 | ||||
| Suma głównych hormonów 3) | 14,181 | 50,109 | 2,057 |
1) odniesione do 17-a-estradiolu, 17-a-DH-ekwiliny, 17-e-DH-ekwiliny, estronu i ekwiliny
2) odniesione do sumy 17-a-estradiolu, 17-a-DH-ekwiliny, 17-e-DH-ekwiliny, estronu i ekwiliny z całości estrogenów
3) suma hormonów: 17-a-estradiol, 17-a-DH-ekwilina, 17-e-DH-ekwilina, estron, ekwilina
OCENA WYNIKÓW PRÓB
Wytwarzanie suchego ekstraktu w urządzeniu z warstwą fluidalną, także z nośnikami o różnych wielkościach rozkładu ziarna, jest bezproblemowe. Wydajność wyniosła w przypadku wszystkich prób między 90 i 95%. Rozkład hormonów, odniesiony do 17-a-DH-ekwiliny, estronu i ekwiliny, pozostaje w ekstrakcie i w stanie roztartym taki sam. Proces suszenia nie ma zatem żadnego wpływu na stabilność hormonów. Resztkowa zawartość wilgoci wyniosła między 3 i 6% wilgotności względnej.
Jak pokazują próby, jest możliwe, by w krótkim czasie przerabiać duże ilości (od 2 do 4 kg) ekstraktów zawierających hormony, tzn. nanosić na nośniki i odpowiednio suszyć. Jako szczególnie godne podkreślenia są wyznaczone nanoszone ilości (gram substancji stałej z ekstraktu na gram nośnika, np. Avicel), które maksymalnie mogą być nanoszone bez problemów. Ustalono, że przy wsadzie np. Avicel jako nośnika nanoszenie do około 0,6 g suchej substancji czynnej z zawierającego hormony ekstraktu rozpuszczalnikowego na 1 g Avicel jest w pełni bezproblemowe (próby 1, 2 i 3 przykładu 1).
P r z y k ł a d 2:
Próby do tabletkowania
Aby zbadać zdolność dalszego galenowego przetwarzania suchych ekstraktów względnie preformulacji wytworzonych w Przykładzie 1 techniką warstwy fluidalnej, suche ekstrakty względnie preformulacje zmieszano z dalszymi substancjami pomocniczymi przy tabletkowaniu i tłoczono do tabletek matrycowych. Okazało się, że mieszaniny można było w tabletce matrycowej jednorodnie rozprowadzić i tłoczyć. Nieoczekiwanie okazało się, że przez wybór nośnika i dalszych substancji pomocniczych tabletkowania w zależności od rozpuszczalności w wodzie mieszaniny nośnika i substancji pomocniczych tabletkowania można decydująco wpływać na szybkość uwalniania sprzężonych hormonów tłoczonych w tabletkach matrycowych i że można tak ustawić żądany, zadany profil uwalniania. Także skład nośnika stosowanego jako nośnik dla sprzężonych estrogenów, np. mieszaniny celulozy mikrokrystalicznej z laktozą, wielkość cząstek i porowatość granulatu substancji czynnej, jak i rozkład wielkości cząstek wpływają na jakość zdolności do tłoczenia i profil uwalniania hormonów, które są uwalniane z matrycy.
P r z y k ł a d 3:
Tabletki matrycowe o kontrolowanym uwalnianiu substancji czynnej.
Korzystna preformulacja do wytwarzania tabletek matrycowych składa się z frakcji suchego ekstraktu opisanej w Przykładzie 1 zmieszanej z celulozą mikrokrystaliczną, jako substancji czynnej, która wraz z substancjami pomocniczymi - celulozą mikrokrystaliczną, cukrem mlecznym (laktozą), hydroksypropylocelulozą (Typ M, drobna) jest granulowana w granulatorze z warstwą fluidalną przy użyciu roztworu hydroksypropylometylocelulozy. Wytworzony granulat jest następnie mieszany w danym przypadku z NaCl i stearynianem Mg, a następnie tabletkowany. Tabletka jest następnie w żądanym przypadku zaopatrywana w powłoczkę w odpowiedniej powlekarce, która to powłoczka składa się z HPMC (hydroksypropylometyloceluloza), pochodnych polimetakrylanu (np. Eudragit RL 30D), glikoli polietylenowych, jak np. 6000, cytrynianu trietylu i talku.
Sens powlekania tabletek matrycowych powłoczką wiąże się z uzyskaniem opóźnienia w uwalnianiu (sterowanie poziomem substancji we krwi, w organizmie) na początku przebiegu uwalniania w postaci pożądanego, zadanego czasu lag-time (opóźnienia). Tabletka powlekana jest dodatkowo na koniec powlekana powłoczką cukrową, aby zagwarantować wystarczającą stabilność działania hormonu.
PL 205 739 B1
Wykonanie badania uwalniania
Przeprowadzono badania uwalniania in-vitro według metody U.S.P. w wodzie demineralizowanej. Celem tego jest sterowanie szybkością uwalniania w wodzie, aby spełnić wymagania U.S.P. oraz nastawić zadany profil uwalniania. Ponieważ w organizmie nie ma wody demineralizowanej, lecz dominuje ciecz osmotycznie czynna oraz także różne wartości pH w żołądku i jelitach, dalsze uwalniania wykonano w ośrodkach osmotycznie aktywnych i w danym przypadku także w ośrodkach buforowych.
Okazało się, że w przypadku zawierającej NaCl tabletki powlekanej różnica w uwalnianiu w wodzie demineralizowanej i uwalnianiu w 0,9% roztworze NaCl jest względnie niewielka.
Przez dodanie NaCl w zewnętrznym obszarze tabletki matrycowej, a zatem przez zmieszanie z wytworzonym granulatem i stearynianem Mg, ruch wody do tabletki po przeniknięciu powłoczki ulega zwiększeniu. W przypadku osmotycznie aktywnych ośrodków tworzy to przede wszystkim przeciwdziałającą siłę i wytwarza zwiększone ciśnienie spęczniania, które z kolei wytwarza ciśnienie na powłoczkę. Powłoczka zatem szybciej pęka po osiągnięciu żądanego lag-time (opóźnienia) przez powstające ciśnienie i w ten sposób umożliwia profil uwalniania uwarunkowany przez właściwą tabletkę.
I. Matrycowe tabletki powlekane
A. Tabletka powlekana 0,625 mg (z NaCl)
| Rdzeń matrycy | Ilość w mg/pojedyncza dawka |
| Frakcja suchego ekstraktu | 7,1 |
| Vivapur 101 | 7,5 |
| Vivapur 101 | 16,1 |
| Granulac 200 | 47,2 |
| HPC-M, drobny | 31,2 |
| Pharmacoat, Typ 603 | 3,4 |
| NaCl | 7,0 |
| Sterynian Mg | _05 120,0 |
| Powłoczka | Ilość w mg/pojedyncza dawka |
| PEG 6000 | 0,28 |
| Methocel E5 | 0,948 |
| Cytrynian trietylu | 0,56 |
| talk, mikronizowany | 0,812 |
| Eudragit RL 30D | 0,9 |
| Woda | 123,5 |
| B. Tabletka powlekana 0,625 mg (bez NaCl) | |
| Rdzeń matrycy | Ilość w mg/pojedyncza dawka |
| Frakcja suchego ekstraktu | 7,1 |
| Vivapur 101 | 7,5 |
| Vivapur 101 | 17,8 |
| Granulac 200 | 52,3 |
| HPC-M, drobny | 31,2 |
| Pharmacoat, Typ 603 | 3,6 |
| Sterynian Mg | _05 120,0 |
| Powłoczka | Ilość w mg/pojedyncza dawka |
| PEG 6000 | 0,28 |
| Methocel E5 | 0,948 |
| Cytrynian trietylu | 0,56 |
| Talk, mikronizowany | 0,812 |
| Eudragit RL 30D | 0,9 |
| Woda | — |
123,5
PL 205 739 B1
C. Tabletka powlekana 0,625 mg (z NaCl, Powłoczka 1,5 mg/ED)
Rdzeń matrycy_Ilość w mg/pojedyncza dawka
| Frakcja suchego ekstraktu | 7,1 |
| Vivapur 101 | 7,5 |
| Vivapur 101 | 16,1 |
| Granulac 200 | 47,2 |
| HPC-M, drobny | 31,2 |
| Pharmacoat, Typ 603 | 3,4 |
| NaCl | 7,0 |
| Stearynian Mg | 0,5 |
| Powłoczka | 120,0 Ilość w mg/pojedyncza dawka |
| Eudragit RL 30D | 0,615 |
| Cytrynian trietylu | 0,300 |
| PEG 6000 | 0,150 |
| Talk, mikronizowany | 0,435 |
| Woda | — |
| 121,5 | |
| D. Tabletka matrycowa 0,625 mg (bez NaCl) | |
| Rdzeń matrycy | Ilość w mg/pojedyncza dawka |
| Frakcja suchego ekstraktu | 7,1 |
| Vivapur 101 | 7,5 |
| Vivapur 101 | 17,8 |
| Granulac 200 | 52,3 |
| HPC-M, drobny | 31,2 |
| Pharmacoat Typ 603 | 3,6 |
| Stearynian Mg | 0.5 |
| Powłoczka | 120,0 Ilość w mg/pojedyncza dawka |
| brak powłoczki E. Tabletka matrycowa 0,625 mg (z NaCl, bez powłoczki) | |
| Rdzeń matrycy | Ilość w mg/pojedyncza dawka |
| Frakcja suchego ekstraktu | 7,1 |
| Vivapur 101 | 7,5 |
| Vivapur 101 | 16,1 |
| Granulac 200 | 47,2 |
| HPC-M, drobny | 31,2 |
| Pharmacoat, Typ 603 | 3,4 |
| NaCl | 7,0 |
| Stearynian Mg | 0,5 |
| Powłoczka | 120,0 Ilość w mg/pojedyncza dawka |
| Brak powłoczki F. Tabletka matrycowa 0,625 mg (z NaCl, bez powłoczki) | |
| Rdzeń matrycy | Ilość w mg/pojedyncza dawka |
| Frakcja suchego ekstraktu | 7,1 |
| Vivapur 101 | 7,5 |
| Vivapur 101 | 16,0 |
| Granulac 200 | 47,1 |
| HPC-M, drobny | 31,2 |
PL 205 739 B1
Pharmacoat Typ 603 3,6
NaCl 7,0
Stearynian Mg 0,5
120,0
Powłoczka_Ilość w mg/pojedyncza dawka
Brak powłoczki
Tabletka wytworzona wraz z NaCl, który podano bezpośrednio przy granulacji jako wsad w mieszaninie.
II. Uwalnianie substancji czynnej
Próba rozpuszczania w 0,9% roztworze NaCl.
Metoda próby: mieszadło łapowe Szybkość obrotowa: 50 obr/min
Ośrodek próby: 0,9% NaCl Objętość prób: 900 ml
Objętość próbki 10 ml
Przyrząd do prób: Sotax AT 7 smart D 10
HPLC: Aparat HPLC: H_LC_04 Typ kolumny: LUNA 3 μm C 18(2)
Uwalnianie estronu: matrycowa tabletka powlekana A (z NaCl)
| Naczynie Nr | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| Masa [mg] | 122,72 | 126,29 | 124,49 | 124,97 | 124,90 | 125,23 |
| 1 | 9,352 | 8,230 | 7,397 | 9,606 | 9,321 | 9,124 |
| 2 | 27,423 | 24,591 | 22,671 | 28,323 | 24,337 | 25,889 |
| 5 | 76,696 | 63,356 | 59,298 | 75,712 | 69,859 | 63,550 |
| 8 | 100,805 | 87,565 | 80,090 | 96,837 | 89,642 | 86,569 |
Uwalnianie estronu: matrycowa tabletka powlekana B (bez NaCI)
| Naczynie Nr | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| Masa [mg] | 125,14 | 124,03 | 126,15 | 124,83 | 126,95 | 127,34 |
| 1 | 7,957 | 8,391 | 7,602 | 7,197 | 9,997 | 7,883 |
| 2 | 21,605 | 23,843 | 20,862 | 20,437 | 20,2457 | 22,347 |
| 5 | 56,943 | 66,647 | 53,262 | 54,357 | 62,641 | 57,929 |
| 8 | 80,416 | 88,703 | 76,113 | 77,485 | 86,548 | 78,929 |
Uwalnianie estronu: matrycowa tabletka powlekana C (z NaCI, Powłoczka bez HPMC)
| Naczynie Nr | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| masa [mg] | 120,14 | 122,29 | 121,92 | 121,76 | 120,60 | 121,64 |
| 1 | 5,233 | 3,808 | 3,437 | 3,977 | 3,783 | 4,528 |
| 2 | 15,569 | 12,260 | 10,913 | 12,757 | 12,708 | 16,240 |
| 5 | 72,993 | 67,216 | 62,390 | 72,676 | 71,998 | 77,769 |
| 8 | 88,783 | 86,697 | 83,630 | 90,331 | 89,873 | 90,329 |
Uwalnianie estronu: matrycowa tabletka powlekana D (bez NaCI, bez powłoczki)
| Naczynie Nr | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| Masa [mg] | 119,63 | 120,09 | 120,55 | 120,48 | 119,71 | 121,21 |
| 1 | 34,299 | 35,517 | 35,024 | 36,913 | 34,113 | 34,618 |
| 2 | 52,663 | 53,096 | 52,718 | 56,150 | 52,136 | 52,285 |
| 5 | 89,068 | 88,165 | 86,086 | 92,987 | 87,094 | 88,125 |
| 8 | 101,905 | 100,326 | 99,713 | 103,604 | 97,611 | 102,261 |
PL 205 739 B1
Uwalnianie estronu: matrycowa tabletka powlekana E (z NaCI, bez powłoczki)
| Naczynie Nr | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| Masa [mg] | 120,22 | 120,08 | 120,82 | 119,12 | 119,71 | 120,47 |
| 1 | 25,507 | 23,697 | 25,039 | 24,647 | 24,782 | 24,781 |
| 2 | 45,241 | 42,410 | 44,036 | 44,166 | 44,581 | 44,697 |
| 5 | 89,396 | 86,501 | 88,947 | 89,724 | 89,869 | 91,462 |
| 8 | 98,565 | 101,113 | 101,846 | 101,910 | 102,163 | 102,875 |
Uwalnianie estronu: matrycowa tabletka powlekana F (z NaCI, bez powłoczki)
| Naczynie Nr | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| Masa [mg] | 120,16 | 120,51 | 120,65 | 119,25 | 121,07 | 120,84 |
| 1 | 26,502 | 50,097 | 24,346 | 25,389 | 21,941 | 25,461 |
| 2 | 48,852 | 69,102 | 42,665 | 44,772 | 39,979 | 44,818 |
| 5 | 95,432 | 94,347 | 87,589 | 89,842 | 80,394 | 87,613 |
| 8 | 102,050 | 94,248 | 101,189 | 99,147 | 89,638 | 95,833 |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (22)
- Zastrzeżenia patentowe1. Farmaceutyczna matrycowa tabletka powlekana o kontrolowanym uwalnianiu substancji czynnej, znamienna tym, że tabletka (c) ma pęczniejący w wodzie rdzeń matrycy, który zawiera jako substancję czynną naturalną mieszaninę sprzężonych końskich estrogenów z moczu ciężarnych klaczy osadzoną w postaci farmaceutycznie preformułowanego jednorodnego suchego ekstraktu, przy czym suchy ekstrakt zawiera substancję czynną mieszaniny naturalnych sprzężonych końskich estrogenów, przy czym zawartość substancji czynnej określona jest w stosunku do ilości farmaceutycznego nośnika i jest standaryzowana w odniesieniu do głównych składników hormonu obejmujących estron, ekwilinę, 17-a-dihydroekwilinę i ewentualnie 17-a-estradiol i 17-e-dihydroekwilinę, każdorazowo w ich wolnych lub sprzężonych postaciach i substancja czynna, jest naniesiona przez rozpylanie roztworu wodnego zawierającego mieszaninę naturalnych sprzężonych końskich estrogenów, na proszko- i/lub granulatopodobny nośnik farmaceutyczny z grupy celuloz mikrokrystalicznych lub mieszaniny celulozy mikrokrystalicznej z laktozą oraz suszenie;(ii) którego matryca pęczniejąca w wodzie jest utworzona z dającego się tabletkować środka, który obejmuje co najmniej jeden środek tworzący szkielet (środek tworzący matrycę) z grupy żelotwórczych farmaceutycznych polimerowych nośników, jak również, ewentualnie jedną lub więcej dalszych farmaceutycznych substancji pomocniczych tabletkowania z grupy innych środków tworzących szkielet, wypełniaczy, środków wiążących, rozpuszczalnych w wodzie środków osmotycznych i substancji poślizgowych, przy czym rdzeń matrycy stanowi stabletkowana mieszanina farmaceutycznego preformułowanego jednorodnego suchego ekstraktu z co najmniej jednym tworzącym żel farmaceutycznym polimerowym nośnikiem jako środkiem tworzącym szkielet (środkiem tworzącym matrycę) i ewentualnie jedną lub więcej dalszych farmaceutycznych substancji pomocniczych tabletkowania i że tabletka (b) jest zaopatrzona w otaczającą rdzeń matrycy powłoczkę, o składzie obejmującym (i) co najmniej jedną hydrofobową farmaceutyczną substancję tworzącą powłoczkę i ponadto (iii) ewentualnie farmaceutyczny środek zmiękczający i/lub środek porotwórczy i/lub polimer hydrofilowy.
- 2. Matrycowa tabletka powlekana według zastrz. 1, znamienna tym, że żelotwórczy farmaceutyczny polimerowy nośnik jest wybrany z grupy pochodnych celulozy i/lub pochodnych skrobi, korzystnie z grupy pochodnych celulozowych a szczególnie z grupy obejmującej hydroksypropylocelulozę (HPC), hydroksypropylometylocelulozę (HPMC) i karboksyetylocelulozę (CMC).
- 3. Matrycowa tabletka powlekana według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że pęczniejąca w wodzie matryca zawiera jedną lub więcej mikrokrystalicznych celuloz jako dalszą farmaceutyczną substancję pomocnicza tabletkowania.PL 205 739 B1
- 4. Matrycowa tabletka powlekana według zastrz. 1, znamienna tym, że pęczniejąca w wodzie matryca zawiera jako dalszą farmaceutyczną substancję pomocniczą tabletkowania środek poślizgowy z grupy środków regulujących płynność, środków smarnych i/lub środków ułatwiających oddzielanie od formy.
- 5. Matrycowa tabletka powlekana według jednego z poprzednich zastrz. znamienna tym, że rdzeń matrycy obejmuje co najmniej jeden żelotwórczy farmaceutyczny polimerowy nośnik z grupy pochodnych celulozy i jako dalsze farmaceutyczne substancje pomocnicze tabletkowania co najmniej jedną celulozę mikrokrystaliczną jako dalszy nośnik.
- 6. Matrycowa tabletka powlekana według jednego z poprzednich zastrz. znamienna tym, że rdzeń matrycy obejmuje co najmniej jeden żelotwórczy farmaceutyczny polimerowy nośnik z grupy pochodnych celulozy i jako dalsze farmaceutyczne substancje pomocnicze tabletkowania laktozę jako rozpuszczalny w wodzie środek.
- 7. Matrycowa tabletka powlekana według jednego z poprzednich zastrz. znamienna tym, że rdzeń matrycy obejmuje co najmniej jeden żelotwórczy farmaceutyczny polimerowy nośnik z grupy pochodnych celulozy i jako dalszą farmaceutyczną substancję pomocniczą tabletkowania chlorek sodu jako środek osmotyczny.
- 8. Matrycowa tabletka powlekana według jednego z poprzednich zastrz. znamienna tym, że rdzeń matrycy obejmuje co najmniej jeden żelotwórczy farmaceutyczny polimerowy nośnik z grupy pochodnych celulozy i jako dalszą farmaceutyczną substancję pomocniczą tabletkowania co najmniej jedną celulozę jako dodatkowy nośnik, laktozę jako środek rozpuszczalny w wodzie i ewentualnie chlorek sodu jako środek osmotyczny.
- 9. Matrycowa tabletka powlekana według jednego z poprzednich zastrz. 1-5, znamienna tym, że pęczniejąca w wodzie matryca zawiera 20 do 50 cz. wag. żelotwórczego farmaceutycznego polimerowego nośnika z grupy pochodnych celulozy i jako dalsze farmaceutyczne substancje pomocnicze tabletkowania 10 do 30 cz. wag. celulozy mikrokrystalicznej i 40 do 70 cz. wag. środka rozpuszczalnego w wodzie i ewentualnie 0,1 do 3 cz. wag. środka osmotycznego.
- 10. Matrycowa tabletka powlekana według zastrz. 9, znamienna tym, że pęczniejąca w wodzie matryca zawiera 20 do 50 cz. wag. hydroksypropylocelulozy (HPC) jako żelotwórczego farmaceutycznego polimerowego nośnika i jako dalsze farmaceutyczne substancje pomocnicze 10 do 30 cz. wag. celulozy mikrokrystalicznej i 40 do 70 cz. wag. laktozy jako środka rozpuszczalnego w wodzie i 0,1 do 3 wag. części chlorku sodu jako środka osmotycznego.
- 11. Matrycowa tabletka powlekana według jednego z poprzednich zastrz., znamienna tym, że rdzeń matrycy jako dalszą farmaceutyczną substancję pomocniczą tabletkowania zawiera środek smarny, korzystnie stearynian magnezu.
- 12. Matrycowa tabletka powlekana według zastrz. 11, znamienna tym, że zawiera w rdzeniu matrycy środek smarny w ilości, która w odniesieniu do 100 części wagowych matrycy pęczniejącej w wodzie wynosi 0,1 do 5 części wagowych, korzystnie 2 do 5 części wagowych.
- 13. Matrycowa tabletka powlekana według zastrz. 1, znamienna tym, że powłoczka jako hydrofobową farmaceutyczną substancję tworzącą powłoczkę zawiera polimetakrylan, jako środek zmiękczający cytrynian trietylu i środek porotwórczy z grupy glikolu polietylenowego 6000 (PEG 6000) i/lub hydroksypropylometylocelulozę.
- 14. Matrycowa tabletka powlekana według zastrz. 13, znamienna tym, że powłoczka zawiera talk.
- 15. Matrycowa tabletka powlekana według zastrz. 13, znamienna tym, że powłoczka odniesiona do rdzenia matrycy jako 100% wag. zawiera polimetakrylan w ilości 0,1 do 1% wag., cytrynian trietylu w ilości 0,05 do 0,5% wag. i glikol polietylenowy 6000 w ilości 0,01 do 0,5% wag. i/lub hydroksypropylometylocelulozę w ilości 0,01 do 0,5% wag.
- 16. Matrycowa tabletka powlekana według zastrz. 1, znamienna tym, że matrycowa tabletka powlekana włączając powłoczkę ma moc tabletki o całkowitej masie zawartości substancji czynnej 0,3 mg, 0,625 mg, 0,9 mg, 1,25 mg lub 2,5 mg naturalnej mieszaniny sprzężonych końskich estrogenów.
- 17. Matrycowa tabletka powlekana według zastrz. 16, znamienna tym, że matrycowa tabletka powlekana przy tabletce 0,3 mg i 0,625 mg wykazuje profil uwalniania przy uwalnianiu substancji czynnej zmierzonym jako suma estronu i ekwiliny 19 do 49% w 2 godz., 66 do 96% w 5 godz. i > 80% po 8 godz.
- 18. Matrycowa tabletka powlekana według zastrz. 16, znamienna tym, że matrycowa tabletka powlekana przy tabletce 0,9 mg i 0,625 mg wykazuje profil uwalniania przy uwalnianiu substancjiPL 205 739 B1 czynnej zmierzonym jako suma estronu i ekwiliny 12 do 37% w 2 godz., 57 do 85% w 5 godz. i > 80% po 8 godz.
- 19. Matrycowa tabletka powlekana według zastrz. 16, znamienna tym, że matrycowa tabletka powlekana przy tabletce 1,25 mg i 2,5 mg wykazuje profil uwalniania przy uwalnianiu substancji czynnej zmierzonym jako suma estronu i ekwiliny 3 do 22% w 2 godz., 37 do 67% w 5 godz., 6 do 96% w 8 godz. i > 80% po 12 godz.
- 20. Matrycowa tabletka powlekana według jednego z zastrz. 1 do 19, znamienna tym, że matrycowa tabletka powlekana ma ponadto powłoczkę cukrową.
- 21. Sposób wytwarzania matrycowej tabletki powlekanej określonej w zastrz. 1 do 19, znamienny tym, że (a) stanowiącą substancję czynną - naturalną mieszaninę sprzężonych końskich estrogenów z moczu ciężarnych klaczy, która jest w postaci farmaceutycznie preformułowanego jednorodnego suchego ekstraktu, przy czym suchy ekstrakt zawiera substancję czynną mieszaniny naturalnych sprzężonych końskich estrogenów, przy czym zawartość substancji czynnej określona jest w stosunku do ilości farmaceutycznego nośnika i jest standaryzowana w odniesieniu do głównych składników hormonu obejmujących estron, ekwilinę, 17-a-dihydroekwilinę i ewentualnie 17-a-estradiol i 17-e-dihydroekwilinę, każdorazowo w ich wolnych lub sprzężonych postaciach i substancja czynna została naniesiona przez rozpylanie z roztworu wodnego zawierającego mieszaninę naturalnych sprzężonych końskich estrogenów na proszko- i/lub granulatopodobny nośnik farmaceutyczny z grupy celuloz mikrokrystalicznych lub mieszaniny celulozy mikrokrystalicznej z laktozą, oraz suszenie, i co najmniej jeden żelotwórczy farmaceutyczny polimerowy nośnik z grupy pochodnych celulozy i/lub skrobi jak również, ewentualnie, jedną lub więcej z dalszych farmaceutycznych substancji pomocniczych tabletkowania z grupy dodatkowych nośników w postaci celuloz mikrokrystalicznych, rozpuszczalnych w wodzie środków osmotycznych i ewentualnie środków wiążących i/lub środków smarnych, miesza się ze sobą, równocześnie lub w dowolnej kolejności, w żądanym przypadku także przy dodaniu roztworu polimerowego, korzystnie roztworu hydroksypropylometylocelulozy lub zolu hydroksypropylometylocelulozy,b) otrzymaną w punkcie (a), ewentualnie już granulowaną mieszaninę następnie sprasowuje się w tabletkarce do rdzeni matryc, ic) otrzymane w punkcie (b) rdzenie matrycowe powleka się powłoczką z kompozycji powłoki, która obejmuje co najmniej jedną hydrofobową farmaceutyczną substancję tworzącą powłoczkę i ponadto ewentualnie jeden farmaceutyczny środek zmiękczający i/lub środek porotwórczy.
- 22. Sposób według zastrz. 21, znamienny tym, że na matrycowe tabletki powlekane wytworzone według zastrz. 21 nanosi się dodatkowo powłoczkę cukrową.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01129830 | 2001-12-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL369367A1 PL369367A1 (pl) | 2005-04-18 |
| PL205739B1 true PL205739B1 (pl) | 2010-05-31 |
Family
ID=8179548
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL369367A PL205739B1 (pl) | 2001-12-14 | 2002-12-12 | Matrycowa tabletka powlekana o kontrolowanym uwalnianiu naturalnych mieszanin sprzężonych estrogenów |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8268351B2 (pl) |
| EP (1) | EP1465602B1 (pl) |
| JP (1) | JP4695837B2 (pl) |
| CN (1) | CN100542538C (pl) |
| AR (1) | AR037760A1 (pl) |
| AT (1) | ATE438384T1 (pl) |
| AU (1) | AU2002361396B2 (pl) |
| BR (1) | BR0215044A (pl) |
| CA (1) | CA2470207C (pl) |
| DE (1) | DE50213751D1 (pl) |
| DK (1) | DK1465602T3 (pl) |
| ES (1) | ES2328910T3 (pl) |
| HK (1) | HK1075005A1 (pl) |
| MX (1) | MXPA04005769A (pl) |
| PL (1) | PL205739B1 (pl) |
| PT (1) | PT1465602E (pl) |
| SI (1) | SI1465602T1 (pl) |
| TW (1) | TWI252111B (pl) |
| WO (1) | WO2003051336A1 (pl) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7303763B2 (en) * | 2001-02-12 | 2007-12-04 | Watson Laboratories, Inc. | Compositions for conjugated estrogens and associated methods |
| US8323692B2 (en) | 2002-02-21 | 2012-12-04 | Valeant International Bermuda | Controlled release dosage forms |
| NZ535456A (en) * | 2002-02-21 | 2006-08-31 | Biovail Lab Int Srl | Modified release formulations of at least one form of tramadol for oral administration |
| US6992075B2 (en) * | 2003-04-04 | 2006-01-31 | Barr Laboratories, Inc. | C(14) estrogenic compounds |
| GB0329498D0 (en) * | 2003-12-19 | 2004-01-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP4521554B2 (ja) * | 2004-03-31 | 2010-08-11 | マイラン製薬株式会社 | シクロスポリン製剤 |
| DE102004035938A1 (de) * | 2004-07-23 | 2006-02-16 | Röhm GmbH & Co. KG | Verfahren zur Herstellung von überzogenen Arzneiformen mit stabilem Wirkstofffreigabeprofil |
| EP1679065A1 (en) | 2005-01-07 | 2006-07-12 | OctoPlus Sciences B.V. | Controlled release compositions for interferon based on PEGT/PBT block copolymers |
| JP5162141B2 (ja) * | 2007-02-20 | 2013-03-13 | エスエス製薬株式会社 | フィルムコーティング用組成物 |
| JP4864024B2 (ja) * | 2008-02-15 | 2012-01-25 | エスエス製薬株式会社 | 時限放出製剤 |
| US20090232897A1 (en) * | 2008-03-14 | 2009-09-17 | Bijayananda Sahoo | Pharmaceutical compositions comprising conjugated estrogens |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3753767A (en) * | 1971-08-02 | 1973-08-21 | Colgate Palmolive Co | Method of sugar-coating tablets |
| DE3535536A1 (de) * | 1985-10-04 | 1987-04-09 | Lentia Gmbh | Verfahren zum gleichzeitigen trocknen und granulieren von extraktstoffen aus enteiweisstem kaelberblut |
| US5208225A (en) * | 1986-02-27 | 1993-05-04 | Warner-Lambert Company | Compositions containing fixed combinations |
| US5108995A (en) * | 1987-09-24 | 1992-04-28 | Jencap Research Ltd. | Hormone preparation and method |
| EP0322020A1 (en) * | 1987-12-22 | 1989-06-28 | Akzo N.V. | Pharmaceutical dosage unit for treating climacteric complaints and osteoporosis |
| HU9500322D0 (en) * | 1994-02-08 | 1995-03-28 | Solvay Deutschland | Process for separating estrogenes from the urine of mares with foal |
| US5458887A (en) * | 1994-03-02 | 1995-10-17 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release tablet formulation |
| DE4447714C2 (de) * | 1994-08-09 | 1998-02-05 | Jenapharm Gmbh | Verwendung von Estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten zur Hormonsubstitutions-Therapie |
| IE80467B1 (en) * | 1995-07-03 | 1998-07-29 | Elan Corp Plc | Controlled release formulations for poorly soluble drugs |
| WO1997004752A1 (en) * | 1995-07-26 | 1997-02-13 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods for their use |
| DE19540253C2 (de) * | 1995-10-28 | 1998-06-04 | Jenapharm Gmbh | Mehrphasenpräparat zur Kontrazeption auf der Basis natürlicher Estrogene |
| CA2263757C (en) * | 1996-08-30 | 2007-10-23 | Solvay Deutschland Gmbh | Method to obtain oestrogens from mare's urine |
| CN1101683C (zh) * | 1996-08-30 | 2003-02-19 | 索尔瓦药物有限公司 | 由牝马尿获取雌激素的方法 |
| HU228765B1 (hu) | 1996-08-30 | 2013-05-28 | Abbott Products Gmbh | Eljárás ösztrogének kinyerésére kancavizeletbõl |
| CN1101682C (zh) * | 1996-08-30 | 2003-02-19 | 索尔瓦药物有限公司 | 由牝马尿液获取雌激素的方法 |
| PT1003476E (pt) * | 1997-08-11 | 2005-05-31 | Alza Corp | Forma de dosagem de agente activo de libertacao prolongada adaptada para retencao gastrica |
| US6022554A (en) * | 1997-12-15 | 2000-02-08 | American Home Products Corporation | Polymeric microporous film coated subcutaneous implant |
| DE19845358A1 (de) * | 1998-10-02 | 2000-04-06 | Roehm Gmbh | Überzogene Arzneiformen mit kontrollierter Wirkstoffabgabe |
| US6706283B1 (en) * | 1999-02-10 | 2004-03-16 | Pfizer Inc | Controlled release by extrusion of solid amorphous dispersions of drugs |
| DE60042352D1 (de) * | 1999-02-10 | 2009-07-23 | Pfizer Prod Inc | Osmotisches System zur Verabreichung von Wirkstoffen, die feste amorphe Dispersionen enthalten |
| US6632451B2 (en) * | 1999-06-04 | 2003-10-14 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Delayed total release two pulse gastrointestinal drug delivery system |
| DK1183014T3 (da) * | 1999-06-14 | 2004-02-09 | Cosmo Spa | Smagsmaskerede orale farmaceutiske sammensætninger med kontrolleret frigivelse |
| US20010034340A1 (en) * | 2000-03-20 | 2001-10-25 | American Home Products Corporation | Hormone replacement therapy |
-
2002
- 2002-11-29 TW TW091134751A patent/TWI252111B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-12-09 AR ARP020104765A patent/AR037760A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-12-12 PT PT02796612T patent/PT1465602E/pt unknown
- 2002-12-12 PL PL369367A patent/PL205739B1/pl unknown
- 2002-12-12 DE DE50213751T patent/DE50213751D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-12 BR BR0215044-1A patent/BR0215044A/pt active Search and Examination
- 2002-12-12 AT AT02796612T patent/ATE438384T1/de active
- 2002-12-12 AU AU2002361396A patent/AU2002361396B2/en not_active Ceased
- 2002-12-12 WO PCT/EP2002/014103 patent/WO2003051336A1/de active Application Filing
- 2002-12-12 ES ES02796612T patent/ES2328910T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-12 SI SI200230848T patent/SI1465602T1/sl unknown
- 2002-12-12 JP JP2003552269A patent/JP4695837B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-12 MX MXPA04005769A patent/MXPA04005769A/es active IP Right Grant
- 2002-12-12 CN CNB028262034A patent/CN100542538C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-12 DK DK02796612T patent/DK1465602T3/da active
- 2002-12-12 EP EP02796612A patent/EP1465602B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-12 CA CA2470207A patent/CA2470207C/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-06-14 US US10/866,094 patent/US8268351B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-08-22 HK HK05107332.7A patent/HK1075005A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2005513059A (ja) | 2005-05-12 |
| SI1465602T1 (sl) | 2009-12-31 |
| PL369367A1 (pl) | 2005-04-18 |
| DE50213751D1 (de) | 2009-09-17 |
| ES2328910T3 (es) | 2009-11-19 |
| WO2003051336A1 (de) | 2003-06-26 |
| DK1465602T3 (da) | 2009-09-28 |
| BR0215044A (pt) | 2004-11-03 |
| US8268351B2 (en) | 2012-09-18 |
| CA2470207C (en) | 2012-07-10 |
| AU2002361396B2 (en) | 2008-02-14 |
| TWI252111B (en) | 2006-04-01 |
| TW200408414A (en) | 2004-06-01 |
| AU2002361396A1 (en) | 2003-06-30 |
| JP4695837B2 (ja) | 2011-06-08 |
| PT1465602E (pt) | 2009-09-07 |
| EP1465602B1 (de) | 2009-08-05 |
| CN1607943A (zh) | 2005-04-20 |
| ATE438384T1 (de) | 2009-08-15 |
| MXPA04005769A (es) | 2004-09-10 |
| EP1465602A1 (de) | 2004-10-13 |
| CN100542538C (zh) | 2009-09-23 |
| CA2470207A1 (en) | 2003-06-26 |
| HK1075005A1 (en) | 2005-12-02 |
| AR037760A1 (es) | 2004-12-01 |
| US20050019408A1 (en) | 2005-01-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8329679B2 (en) | Preformulation for tabletting natural mixtures of conjugated estrogens | |
| RU2479306C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая тетрагидрофолиевую кислоту | |
| EP0237506B1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| KR100384215B1 (ko) | 방출지속성다분산하디로겔시스템-비정질약물 | |
| CA2131647C (en) | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs | |
| EP2347756B1 (en) | Controlled agglomeration | |
| JP5714600B2 (ja) | 共加工された錠用賦形剤混合物、その調製及び使用 | |
| EP0301006B1 (en) | Methylprednisolone/sodium carboxymethyl starch tablet composition | |
| JP7551182B2 (ja) | 難溶性薬剤の経口徐放性組成物およびその調製方法 | |
| PL181406B1 (pl) | Sposób wytwarzania postaci uzytkowych srodka farmaceutycznego zawierajacego co najmniej jeden progestogen i tabletka zawierajaca progestogen PL PL PL PL PL | |
| CA2657202A1 (en) | Extended release pharmaceutical formulation of metoprolol and process for its preparation | |
| CZ291936B6 (cs) | Způsob výroby pelet s obsahem až 90 % farmaceutické účinné látky | |
| KR20070104257A (ko) | 장용성 고체 분산체를 포함하는 고형 제제 | |
| JP2004504360A (ja) | １−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−Ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ウレアの改良された経口製剤 | |
| PL205739B1 (pl) | Matrycowa tabletka powlekana o kontrolowanym uwalnianiu naturalnych mieszanin sprzężonych estrogenów | |
| RU2207133C2 (ru) | Стабилизированные композиции тиболона | |
| CZ200657A3 (cs) | Fluconazolové kapsle se zlepseným uvolnováním | |
| JP2010540491A (ja) | タムスロシン塩酸塩徐放錠およびこの製造方法 | |
| CA3048968A1 (en) | Oral pharmaceutical composition of lurasidone and preparation thereof | |
| CZ2016573A3 (cs) | Pevná formulace abirateronu acetátu vyráběná technologií fluidní granulace | |
| CN112933057A (zh) | 一种卡格列净复方控释片及其制备方法 | |
| CZ20031202A3 (cs) | Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku ribavirin a způsob její výroby | |
| CZ297446B6 (cs) | Zpusob prípravy orální pevné lékové formy a orální pevná léková forma pripravená tímto zpusobem |