JP2005513059A - 複合エストロゲン天然混合物を調節して放出するマトリックス−被膜錠剤 - Google Patents
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Abstract
Description
(a)水膨潤性マトリックス核を有し、
(i)このマトリックス核は、作用物質として、複合馬エストロゲン天然混合物を製薬学的に予備成形された均一の乾燥抽出物の形で埋め込まれて含有し、この際、
乾燥抽出物は、担体原料の量につき定義された(主ホルモン−成分に対して)標準化された複合馬エストロゲン天然混合物の作用物質含量を含有し、かつこの作用物質含量は、微晶質セルロース群又は微晶質セルロースと乳糖との混合物から成る粉末−及び/又は顆粒状の製薬学的担体物質上に、水溶液から噴霧させかつ乾燥させることによって施されている;
(ii)その水膨潤性マトリックスは、ゲル化性製薬学的ポリマー群、殊にセルロース−及び/又は澱粉誘導体群から成るゲル化性製薬学的ポリマーから成る少なくとも1種の骨格形成剤(マトリックス形成剤)及び場合により、他の骨格形成剤の群、例えば、殊に微晶質セルロース、充填剤、結合剤、水溶性浸透剤及び滑剤、例えば、殊に流動調整剤、減摩剤、及び/又は離型剤からの1種以上の他の製薬学的錠剤化助剤を包含する錠剤化可能な組成物から生成され、
かつこの錠剤は、
(b)マトリックス核を取り巻く被膜形成被覆を備えていて、その組成は、
(i)少なくとも1種の疎水性製薬学的被膜形成剤及び更に、
(ii)場合により製薬学的軟化剤及び/又は多孔形成剤及び/又は1種の親水性ポリマーを含有する。
(a)作用物質として、製薬学的に予備成形された均一の乾燥抽出物の形で存在する複合馬エストロゲン天然混合物(この際、乾燥抽出物は、担体物質の量につき定義された(主ホルモン−成分に対して)標準化された複合馬エストロゲン天然混合物の作用物質含量を含有し、かつこの作用物質含量は、微晶質セルロース群又は微晶質セルロースと乳糖との混合物から成る粉末−及び/又は顆粒状の製薬学的担体物質上に、水溶液からの噴霧及び乾燥によって施された)、
及びセルロース誘導体及び/又は澱粉誘導体の群から成る少なくとも1種のゲル化性製薬学的ポリマー担体物質、及び場合により、微晶質セルロースの形の付加的な担体物質群、水溶性浸透剤及び場合により結合剤及び/又は減摩剤から成る1種以上の他の製薬学的助剤を、所望の場合には、ポリマー溶液、有利にヒドロキシプロピルメチルセルロース−溶液又はヒドロキシプロピルメチルセルロースゾルの添加下に、同時に又は任意の順序で相互に混合させ、
(b)(a)で得られ、場合により既に顆粒化された混合物を、次いで、錠剤機中で打錠してマトリックス核にし、かつ
(c)(b)で得られたマトリックス核を、少なくとも1種の疎水性製薬学的被膜形成剤及び更に場合により製薬学的軟化剤及び/又は多孔形成剤を包含する被膜組成から成る被膜で被覆することを特徴とする。
(a)担体物質の量につき定義された(主ホルモン−成分に対して)標準化された複合馬エストロゲン天然混合物の作用物質含量を特徴とし、この際、
(b)作用物質含量は、微晶質セルロース群又は微晶質セルロースと乳糖との混合物から成る粉末−及び/又は顆粒状の製薬学的担体物質上に水溶液から噴霧し、乾燥させることによって施されている。
型 PH 101 PH 102 PH 102 SCG PH 103
50μm 100μm 130μm 50μm;
及び粒度分布:
型 PH 101 PH 102 PH 102 SCG PH 103
250μm <1% <8% <8% <1%
150μm >23%
75μm <30% >45% >63% <30%。
例1:
渦動層装置中でのホルモン含有作用物質を有する予備成形物の乾燥又は製造、及びホルモン平衡
妊馬の尿濃縮物からのホルモンの乾燥によるホルモン含有作用物質の開発の目的で一連の試験を実施した。この際、複合ホルモンを、ホルモンの化学的安定性を保証し、ホルモンの錠剤への加入混合を可能にする形にすべきであった。その乾燥物質量及びホルモン濃度を特徴とするアジアでの収集活動(Sammelkampane)からの尿濃縮物(妊馬の尿濃縮水溶液=PMU)を使用した。この尿濃縮物を、その使用前に、不所望の随伴物質、例えば、尿素、HPMF及びクレゾールを分離するために、WO98/08526の方法により処理した。
−縫工筋型秤(Sartorius Waage) / 6.2kg / Typ LC6200S-OD2、
−ポンプヘッド(Pumpenkopf)7518−10を有する管状ポンプMasterflex 07523-27、
−Mettler ToledoのTyp HR 73 の湿度計。
試験1:TS=9.2質量%
試験2:TS=15.9質量%
試験3:TS=19.3質量%
試験4:TS=9.2質量%。
−Avicel PH 102
−Capsulac 60。
担体物質570〜680gを前与する、乾燥抽出物1g当たり複合エストロゲン45mgを含有する乾燥抽出物の製造
試験1:
使用抽出物: 4023.1g;TS=9.2質量%;
密度:1.0365g/l;CE=12.14g/l
前与: Avicel PH 102 677.0g
噴霧率: 40〜50g/分(約平均値)
相対排気湿度: 70〜80%
排気温度: 32〜34℃
試験2:
使用抽出物: 2400.0g;TS=15.9質量%;
密度:1.0662g/l;CE=20.86g/l
前与: Avicel PH 102 661.9g
噴霧率: 40〜50g/分(約平均値)
相対排気湿度: 70〜80%
排気温度: 32〜34℃
試験3:
使用抽出物: 1904.6g;TS=19.3質量%;
密度:1.0662g/l;CE=20.86g/l
前与: Avicel PH 102 574.8g
噴霧率: 40〜50g/分(約平均値)
相対排気湿度: 70〜80%
排気温度: 32〜34℃
全3種の試験は問題なく経過した。噴霧時間は、試験1で83分間、試験2で46分間、試験3で35分間であった。
使用抽出物: 4023.1g;TS=9.2質量%;
密度:1.0365g/l;CE=12.14g/l
前与: Avicel PH 102 677.0g
噴霧率: 40〜50g/分(約平均値)
相対排気湿度: 50〜60%
排気温度: 35〜40℃。
試験1〜4でのホルモン平衡についての詳細な結果は、表I〜IVに総括されている。
2)総エストロゲンからの17−α−エストラジオール、17−α−DH−エクイリン、17−β−DH−エクイリン、エストロン及びエクイリンの合計に対して
3)ホルモン17−α−エストラジオール、17−α−DH−エクイリン、17−β−DH−エクイリン、エストロン、エクイリンの合計
2)総エストロゲンからの17−α−エストラジオール、17−α−DH−エクイリン、17−β−DH−エクイリン、エストロン及びエクイリンの合計に対して
3)ホルモン17−α−エストラジオール、17−α−DH−エクイリン、17−β−DH−エクイリン、エストロン、エクイリンの合計
2)総エストロゲンからの17−α−エストラジオール、17−α−DH−エクイリン、17−β−DH−エクイリン、エストロン及びエクイリンの合計に対して
3)ホルモン17−α−エストラジオール、17−α−DH−エクイリン、17−β−DH−エクイリン、エストロン、エクイリンの合計
2)総エストロゲンからの17−α−エストラジオール、17−α−DH−エクイリン、17−β−DH−エクイリン、エストロン及びエクイリンの合計に対して
3)ホルモン17−α−エストラジオール、17−α−DH−エクイリン、17−β−DH−エクイリン、エストロン、エクイリンの合計
試験結果の評価
様々な粒度分布を有する担体物質を用いる渦動層装置中での乾燥抽出物の製造は同様に問題ない。収率測定は、全試験で、90〜95%であった。ホルモン分布は、17−α−DH−エクイリン、エストロゲン及びエクイリンに対して、抽出物中及び粉末中で一定であった。要するに、乾燥工程はホルモンの安定性に影響しない。残留水分含量は3〜6%r.h.であった。
錠剤化についての試験
例1で渦動層技術によって製造した乾燥抽出物又は予備成形物をガレーヌス学的に更に処理する可能性を試験するために、乾燥抽出物又は予備成形物を他の錠剤化助剤と混合させ、打錠して、マトリックス錠剤にした。混合物はマトリックス錠剤中に均一に分配され、打錠され得ることが判明した。この際、意外にも、担体物質及び他の錠剤化助剤の選択によって、担体物質−及び錠剤化助剤−混合物の水溶性に依存してマトリックス錠剤中に打錠された複合ホルモンの放出速度が決定的に影響され、そうして所望の前以て与えられた放出プロフィールが調整され得ることが判明した。この際、複合エストロゲンの担体として使用される担体物質、例えば、微晶質セルロースと乳糖との混合物の組成、作用物質顆粒の粒度及び多孔度も、同様に粒度分布も、打錠特性及びマトリックスから放出されるホルモンの放出プロフィールに影響する。
作用物質を調節して放出するマトリックス−錠剤
マトリックス−錠剤の製造のための有利な予備成形物は、作用物質として例1に記載された微晶質セルロースと混合された乾燥抽出物画分から成り、微晶質セルロース、乳糖、ヒドロキシプロピルセルロースTyp Mの助剤を有する作用物質を、渦動層造粒機中でヒドロプロピルメチルセルロース−溶液と微細に顆粒化させる。製造した顆粒を、その後に、場合によりNaCl及びステアリン酸Mgと混合させ、引き続き錠剤化させる。引き続き、所望の場合には、好適なコーター中で、HPMC(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、ポリメタクリレート誘導体(例えば、Eudragit RL 30D)、ポリエチレングリコール、例えば、6000、トリチルシトレート及びタルクから成る被覆を錠剤に施す。
A. 被膜錠剤0.625mg(NaClあり)
マトリックス核 量mg/単一用量
乾燥抽出物画分 7.1
Vivapur 101 7.5
Vivapur 101 16.1
Granulac 200 47.2
HPC−M、微細 31.2
Pharmacoat Typ 603 3.4
NaCl 7.0
ステアリン酸Mg 0.5
120.0
被膜化 量mg/単一用量
PEG 6000 0.28
Methocel E5 0.948
トリエチルシトレート 0.56
タルク、微細化 0.812
Eudragit RL 30D 0.9
水 −−
123.5
B. 被膜錠剤0.625mg(NaClなし)
マトリックス核 量mg/単一用量
乾燥抽出物画分 7.1
Vivapur 101 7.5
Vivapur 101 17.8
Granulac 200 52.3
HPC−M、微細 31.2
Pharmacoat Typ 603 3.6
ステアリン酸Mg 0.5
120.0
被膜化 量mg/単一用量
PEG 6000 0.28
Methocel E5 0.948
トリエチルシトレート 0.56
タルク、微細化 0.812
Eudragit RL 30D 0.9
水 −−
123.5
C. 被膜錠剤0.625mg(NaClあり、被膜化1.5mg/ED)
マトリックス核 量mg/単一用量
乾燥抽出物画分 7.1
Vivapur 101 7.5
Vivapur 101 16.1
Granulac 200 47.2
HPC−M、微細 31.2
Pharmacoat Typ 603 3.4
NaCl 7.0
ステアリン酸Mg 0.5
120.0
被膜化 量mg/単一用量
Eudragit RL 30D 0.615
トリエチルシトレート 0.300
PEG 6000 0.150
タルク、微細化 0.435
水 −−
121.5
D. マトリックス錠剤0.625mg(NaClなし)
マトリックス核 量mg/単一用量
乾燥抽出物画分 7.1
Vivapur 101 7.5
Vivapur 101 17.8
Granulac 200 52.3
HPC−M、微細 31.2
Pharmacoat Typ 603 3.6
ステアリン酸Mg 0.5
120.0
被膜化 量mg/単一用量
なし
E. マトリックス錠剤0.625mg(NaClあり、被膜化なし)
マトリックス核 量mg/単一用量
乾燥抽出物画分 7.1
Vivapur 101 7.5
Vivapur 101 16.1
Granulac 200 47.2
HPC−M、微細 31.2
Pharmacoat Typ 603 3.4
NaCl 7.0
ステアリン酸Mg 0.5
120.0
被膜化 量mg/単一用量
なし
F. マトリックス錠剤0.625mg(NaClあり、被膜化なし)
マトリックス核 量mg/単一用量
乾燥抽出物画分 7.1
Vivapur 101 7.5
Vivapur 101 16.1
Granulac 200 47.1
HPC−M、微細 31.2
Pharmacoat Typ 603 3.6
NaCl 7.0
ステアリン酸Mg 0.5
120.0
被膜化 量mg/単一用量
なし
顆粒化の際に前与として直接混合物中に前以て与えたNaClと共に製造した錠剤。
0.9%のNaCl溶液中の溶解−試験
試験法: 羽根付攪拌器 回転速度: 50U/分
試験媒体: 0.9%NaCl 試験容量: 900ml
試料容量: 10ml
テスター: Sotax AT 7 smart D 10
HPLC: HPLC−装置: H LC 04
カラム型: LUNA 3μm C 18(2)
Claims (16)
- 作用物質を調節して放出する製薬学的マトリックス−被膜錠剤において、錠剤は、
(a)水膨潤性マトリックス核を有し、
(i)このマトリックス核は、作用物質として、複合馬エストロゲン天然混合物を製薬学的に予備成形された均一の乾燥抽出物の形で埋め込まれて含有し、この際、
乾燥抽出物は、担体原料の量につき定義された(主ホルモン−成分に対して)標準化された複合馬エストロゲン天然混合物の作用物質含量を含有し、かつこの作用物質含量は、微晶質セルロース群又は微晶質セルロースと乳糖との混合物から成る粉末−及び/又は顆粒状の製薬学的担体物質上に、水溶液から噴霧させかつ乾燥させることによって施されている;
(ii)その水膨潤性マトリックスは、ゲル化性製薬学的ポリマー群、殊にセルロース−及び/又は澱粉誘導体群から成るゲル化性製薬学的ポリマーから成る少なくとも1種の骨格形成剤(マトリックス形成剤)及び場合により、他の骨格形成剤の群、例えば、殊に微晶質セルロース、充填剤、結合剤、水溶性浸透剤及び滑剤、例えば、殊に流動調整剤、減摩剤、及び/又は離型剤からの1種以上の他の製薬学的錠剤化助剤を包含する錠剤化可能な組成物から生成され、
かつこの錠剤は、
(b)マトリックス核を取り巻く被膜形成被覆を備えていて、その組成は、
(i)少なくとも1種の疎水性製薬学的被膜形成剤及び更に、
(ii)場合により製薬学的軟化剤及び/又は多孔形成剤及び/又は1種の親水性ポリマーを含有することを特徴とする、作用物質を調節して放出するマトリックス−被膜錠剤。 - ゲル化性製薬学的ポリマー担体物質は、セルロース誘導体の群、有利にヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)及びカルボキシメチルセルロース(CMC)の群から選択されている、請求項1に記載のマトリックス−被膜錠剤。
- マトリックス核は、セルロース誘導体の群からの少なくとも1種のゲル化性製薬学的ポリマー担体物質、及び他の助剤として、付加的な担体物質として少なくとも1種の微晶質セルロース及び/又は場合により水溶性剤として乳糖及び場合により、例えば、浸透剤として塩化ナトリウムを包含する、請求項1又は2に記載のマトリックス−被膜錠剤。
- 水膨潤性マトリックスは、セルロース誘導体の群からのゲル化性製薬学的ポリマー担体物質20〜50質量部及び他の製薬学的助剤として、微晶質セルロース10〜30質量部及び水溶性剤40〜70質量部及び場合により浸透剤0.1〜3質量部を含有する、請求項1から3までのいずれか1項に記載のマトリックス−被膜錠剤。
- 水膨潤性マトリックスは、ゲル化性製薬学的ポリマー担体物質としてヒドロキシプロピルセルロース(HPC)20〜50質量部、及び他の製薬学的助剤として微晶質セルロース10〜30質量部及び水溶性剤として乳糖40〜70質量部及び浸透剤として塩化ナトリウム0.1〜3質量部を含有する、請求項4に記載のマトリックス−被膜錠剤。
- マトリックス核は、他の助剤として、減摩剤、有利にステアリン酸マグネシウムを含有する、請求項1から5までのいずれか1項に記載のマトリックス−被膜錠剤。
- マトリックス核中に作用物質として含有される均一の”乾燥抽出物”は、微晶質セルロース群又は微晶質セルロースと乳糖との混合物から成る本来粉末−又は顆粒状の製薬学的担体物質上への水溶液からの噴霧及び乾燥によって、製薬学的担体物質上に均一分配で予備成形された複合エストロゲン天然混合物である、請求項1に記載のマトリックス−被膜錠剤。
- 被覆は、疎水性製薬学的被膜形成剤としてポリメタクリレート、軟化剤としてトリエチルシトレート及び多孔形成剤としてポリエチレングリコール6000(PEG 6000)、及び場合によりタルク及び/又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する、請求項1に記載のマトリックス−被膜錠剤。
- 被覆は、100質量%としてのマトリックス核に対して、ポリメタクリレートを0.1〜1質量%の量で、トリエチルアセテートを0.05〜0.5質量%の量で、かつポリエチレングリコール6000を0.01〜0.5質量%の量で及び/又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを0.01〜0.5質量%の量で含有する、請求項1に記載のマトリックス−被膜錠剤。
- マトリックス−被膜錠剤は、被覆を含めて、総質量0.3mg、0.625mg、0.9mg、1.25mg又は2.5mgの錠剤濃度で存在する、請求項1に記載のマトリックス−被膜錠剤。
- 0.3mg及び0.625mgの錠剤濃度のマトリックス−被膜錠剤は、エストロン及びエクイリンの合計として測定された作用物質放出の2時間で19〜49%、5時間で66〜96%及び8時間後に>80%の放出プロフィールを有する、請求項1又は10に記載のマトリックス−被膜錠剤。
- 0.9mg及び0.625mgの錠剤濃度のマトリックス−被膜錠剤は、エストロン及びエクイリンの合計として測定された作用物質放出の2時間で12〜37%、5時間で57〜85%及び8時間後に>80%の放出プロフィールを有する、請求項1又は10に記載のマトリックス−被膜錠剤。
- 1.25mg及び2.5mgの錠剤濃度のマトリックス−被膜錠剤は、エストロン及びエクイリンの合計として測定された作用物質放出の2時間で3〜22%、5時間で37〜67%、8時間で6〜96%及び12時間後に>80%の放出プロフィールを有する、請求項1又は10に記載のマトリックス−被膜錠剤。
- マトリックス−被膜錠剤は付加的に糖衣を有する、請求項1から13までのいずれか1項に記載のマトリックス−被膜錠剤。
- 請求項1から14までのいずれか1項に記載のマトリックス−被膜錠剤を製造するために、
(a)作用物質として、製薬学的に予備成形された均一の乾燥抽出物の形で存在する複合馬エストロゲン天然混合物、この際、乾燥抽出物は、担体物質の量につき定義された(主ホルモン−成分に対して)標準化された複合馬エストロゲン天然混合物の作用物質含量を含有し、かつこの作用物質含量は、微晶質セルロース群又は微晶質セルロースと乳糖との混合物から成る粉末−及び/又は顆粒状の製薬学的担体物質上に、水溶液からの噴霧及び乾燥によって施されている、
及びセルロース誘導体及び/又は澱粉誘導体の群から成る少なくとも1種のゲル化性製薬学的ポリマー担体物質、及び場合により、微晶質セルロースの形の付加的な担体物質群、水溶性浸透剤及び場合により結合剤及び/又は減摩剤から成る1種以上の他の製薬学的助剤を、所望の場合には、ポリマー溶液、有利にヒドロキシプロピルメチルセルロース−溶液又はヒドロキシプロピルメチルセルロースゾルの添加下に、同時に又は任意の順序で相互に混合させ、
(b)(a)で得られ、場合により既に顆粒化された混合物を、次いで、錠剤機中で打錠してマトリックス核にし、かつ
(c)(b)で得られたマトリックス核を、少なくとも1種の疎水性製薬学的被膜形成剤及び更に場合により製薬学的軟化剤及び/又は多孔形成剤を包含する被膜組成から成る被膜で被覆することを特徴とする、マトリックス−被膜錠剤の製法。 - 請求項15により製造したマトリックス−被膜錠剤に付加的に糖衣を施す、請求項15に記載の方法。
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