CZ20031202A3 - Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku ribavirin a způsob její výroby - Google Patents
Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku ribavirin a způsob její výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20031202A3 CZ20031202A3 CZ20031202A CZ20031202A CZ20031202A3 CZ 20031202 A3 CZ20031202 A3 CZ 20031202A3 CZ 20031202 A CZ20031202 A CZ 20031202A CZ 20031202 A CZ20031202 A CZ 20031202A CZ 20031202 A3 CZ20031202 A3 CZ 20031202A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- pharmaceutical composition
- ribavirin
- water
- composition according
- Prior art date
Links
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 title claims abstract description 39
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 title claims abstract description 31
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 title claims abstract description 31
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 35
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 19
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 9
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 claims description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- 229910001463 metal phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 abstract 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 15
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 5
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 5
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 4
- 229940053146 rebetol Drugs 0.000 description 4
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 4
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 3
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 3
- 229940100050 virazole Drugs 0.000 description 3
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 2
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000008646 thermal stress Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká farmaceutické kompozice obsahující jako účinnou látku a zaručující i při vysokém podílu účinné látky v kompozici výbornou stabilitu kompozice a okamžité uvolňování účinné látky z lékové formy při perorálním podání ve formě tobolek nebo tablet. Vynález se rovněž týká způsobu výroby této farmaceutické kompozice.
Dosavadní stav techniky
Ribavirin, chemický název 1-beta-D-ribofuranosyl-1,2,4-triazol-3-karboxamid, je látka mající antivirové účinky. Jedná se o nukleosidový analog vzorce I, který in vitro i in vivo prokazuje aktivitu vůči některým DNA a RNA virům. Lékové formy antivirotika ribavirinu se používají zejména v kombinované léčbě chronické hepatittidy C se současným použitím interferonu a2b nebo peg-interferonu a2b.
V literatuře byly popsány různé lékové formy ribavirinu ve formě topických přípravků (gel, krém), parenterálních přípravků (kapalné injekce), perorálních pevných i kapalných lékových forem i lékových forem k inhalačnímu podání. Jako zvláště výhodnou lékovou formou je ribavirin plněný do tobolek nebo tablet k perorálnímu podání.
V současné době se v klinické praxi používají zejména tobolky Virazole™ firmy ICN a tobolky Rebetol ®fy Schering-Plough.
Léčivá látka ribavirin, ať již neupravovaná nebo upravená mletím nebo/a sítováním na farmaceuticky výhodnou velikost částic, má nízkou setřesnou hustotu a špatné sypné vlastnosti, což komplikuje přípravu lékové formy, zvláště míšení účinné látky s vhodnými farmaceuticky akceptovatelnými pomocnými látkami při přípravě lékové i
• ···· · formy a zejména pak reprodukovatelné a dostatečně rychlé uvolňování účinné složky z lékové formy po podání pacientovi. Náplní tobolky přípravku Virazole™ je vzhledem k nevhodným fyzikálním vlastnostem ribavirinu špatně tekoucí prášek s nízkou a kolísající setřesnou hustotou v rozmezí (0,320 až 0,449) g.cm'3. Takové kolísání je často příčinou značné variability hmotností tobolek v průběhu jejich plnění, zejména při použití vysoce výkonných kapslovacích zařízení. Tobolky Virazole™ vykazují navíc nedostatky v době rozpadu této lékové formy i v rychlosti uvolňování účinné látky v průběhu disolučního testu. Výše uvedené nedostatky jsou částečně řešeny u přípravku Rebetol ®. Jedná se o tobolky s vysokým podílem účinné složky v kompozici připravené metodou suché granulace podle WO 9932128. Podstata řešení spočívá v homogenizaci efektivního množství ribavirinu s efektivním množstvím farmaceuticky akceptovatelného rozvolňovadla a nejméně jednoho farmaceuticky přijatelného plniva. Homogenní směs se kompaktoruje lisovací silou v rozmezí 50 až 75 kN po dobu dostatečnou k výrobě odpovídajících výlisků (agregátů). Tyto výlisky se následně rozdrobí mletím nebo sítováním a poté se mísí s kluznou látkou a plní do tobolek. Tímto způsobem lze získat kompozici ribavirinu s vysokým obsahem účinné látky, s vysokou setřesnou hustotou nejméně 0,6 g.cm'3 a s dobrým disolučním profilem. Nevýhodou řešení problému metodou suché granulace je poměrně složitá výroba vyžadující speciální výrobní zařízení. Dalšími limitujícími faktory pro použití metody suché granulace je nutnost zajištění vysoké plastické deformovatelnosti práškovité směsi a dále i tepelné namáhání této směsi při použití vyšších lisovacích tlaků potřebných k tvorbě dostatečně pevných aglomerátů. Granulát připravený následným mletím slisovaných aglomerátů je obvykle tvořen úlomky nepravidelných tvarů s ostrými hranami, které negativně ovlivňují tekutost kompozice. Granulát dále obvykle obsahuje podíl velmi jemných částic, jehož množství je závislé na pevnosti aglomerátů, který silně ovlivňuje jeho sypné vlastnosti. Granuláty vznikající metodou suché granulace mají vlivem kompaktorování i sníženou porozitu. Důsledkem toho je delší doba uvolňování léčivé látky z takové kompozice. Při přípravě granulátu metodou suché granulace dochází při kompaktorování ke ztrátě kohezivních vlastností, které jsou výhodné pro další případné zpracování do tablet. Tablety mají v daném případě malou soudržnost (tj. nízkou radiální pevnost) a vysoký oděr.
Tyto problémy jsou v podstatě vyřešeny farmaceutickou kompozicí a způsobem její výroby podle vynálezu.
* φ φφφ φ φ φ φφφ φ φ
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku ribavirin ve směsi s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou jejíž podstata spočívá v tom, že je tvořena volně tekoucím granulátem, připraveným mokrou granulací vodou zvlhčené směsi ribavirinu, alespoň jednoho farmaceuticky přijatelného plnidla zvoleného ze skupiny, zahrnující celulózu a její deriváty a uhličitany, fosforečnany, sírany a křemičitany kovů, a případně alespoň jedné farmaceuticky přijatelné pomocné látky.
Je výhodné, aby vodou zvlhčená směs, určená k mokré granulací, obsahovala ribavirin v množství nejméně rovném 65 % hmotnosti a alespoň jedno ve vodě nerozpustné farmaceuticky přijatelné plnidlo v množství nejvýše rovném 25 % hmotnosti, vztaženo vždy na sušinu uvedené směsi.
Jako farmaceuticky přijatelná ve vodě nerozpustná plnidla kompozice výhodně obsahuje mikrokrystalickou celulózu, fosforečnan vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý, dihydrogenfosforečnan vápenatý nebo hydratované formy těchto fosforečnanů. Pro usnadnění tvorby granulátu, jeho rozpadavosti a disoluce ribavirinu z kompozice podle vynálezu je dále výhodné, aby směs obsahovala alespoň jedno farmaceuticky přijatelné pojivo nebo/a rozvolňovadlo. Jako rozvolňovadlo lze použít například polysacharidy nebo/a modifikované polysacharidy.
Farmaceutická kompozice podle vynálezu tvoří granulát, který se plní do tobolek, zejména želatinových tobolek nebo do sáčků. Získaný granulát lze slisovat i do tablet. Farmaceutická kompozice podle vynálezu tvoří granulát, který je převážně pravidelných a oblých tvarů a má dobrou tekutost. K dalšímu vylepšení tekutosti uvedeného granulátu je výhodný přídavek farmaceuticky přijatelné kluzné látky, například stearanu hořečnatého. K zajištění dobré rozpadavosti případně vzniklých aglomerátů je výhodný přídavek farmaceuticky přijatelného externího rozvolňovadla, například polysacharidu a/nebo modifikovaného polysacharidu.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob výroby farmaceutické kompozice podle vynálezu jehož podstata spočívá v tom, že se vodou zvlhčená směs ribavirinu, alespoň jednoho ve vodě nerozpustného farmaceuticky přijatelného plnidla zvoleného ze skupiny, zahrnující celulózu a její deriváty a uhličitany, fosforečnany, sírany a křemi3 • 4
44444 4 čítaný kovů, a alespoň jedné farmaceuticky přijatelné pomocné látky granuluje za mokra k získání granulátu, načež se k získanému granulátu případně přidá alespoň jedno farmaceuticky přijatelné externí rozvolňovadlo nebo/a alespoň jedna farmaceuticky přijatelná kluzná látka a získaný granulát, popřípadě získaná směs se případně plní do tobolek nebo sáčků nebo se případně lisuje do tablet. Uvedený způsob výroby je jednoduchý a nemá zvláštní nároky na výrobní zařízení. Získaný granulát má vysoký podíl účinné látky ribavirinu a má převážně oblý tvar a velikost částic, které zajišťují dobrou tekutost kompozice. Kompozice podle vynálezu má i velmi dobrou rozpadavost a uvolňování účinné látky v disolučních testech
Metoda vlhké granulace spočívá v přídavku kapalné fáze do suché směsi za současného míšení ve vhodném zařízení. Tímto procesem připravený vlhký granulát se případně extruduje, suší a dále zpracovává do finální formy. Zpracováním směsi vlhkou granulací se významně zlepší její agregace, přičemž právě léčiva s vysokým podílem účinné složky v kompozici a nízkou setřesnou hustotou získají vlhkou granulací potřebné sypné vlastnosti, které jsou jednou z nutných podmínek pro jejich další zpracování do finálních lékových forem neboť v zásadě odpadá tvorba úlomků nedefinovaných tvarů s ostrými hranami a podílu velmi jemných částic, negativně ovlivňujících rovnoměrné plnění do tobolek nebo matric tabletovacího lisu. Granuláty připravené vlhkou granulací si rovněž uchovávají přirozenou porozitu, která zvyšuje jejich plastickou deformovatelnost, umožňující dobrou lisovatelnost i do tablet.
Aby byly při vlhké granulací dosaženy požadované parametry je třeba při přípravě lékové formy ribavirinu použít farmaceuticky akceptovatelná ve vodě nerozpustná plnidla zvolená ze skupiny, zahrnující celulózu a její deriváty a uhličitany, fosforečnany, sírany a křemičitany kovů, která při použití metody vlhké granulace a v kombinaci s hydrofilní účinnou látkou zajistí výhodně v množství nejvýše rovném 25 % hmotnosti, vztaženo na sušinu směsi určené ke granulací, okamžité uvolnění účinné látky. V disolučních testech podle USP se do 30 minut uvolnilo nejméně 80% hmotnostních účinné látky. Výše jmenovaná plniva se totiž během vlhké granulace nerozpouštějí, a tudíž nedochází k interakcím s hydrofilní účinnou látkou. Tak jedinečnou kombinací hydrofilní účinné látky a nerozpustného plniva vzniká v procesu přípravy porézní granulát, jehož porozita umožní rychlou penetraci disolučního média do lékové formy a aktivaci rozvolňovadla. To vede k překvapivě rychlému rozpadu granulí, tím ke zvětšení povrchu účinné látky a tedy i k urychlení jejího rozpuštění v disolučním médiu, respektive v žaludeční šťávě. Dále bylo zjištěno, že při použití ·· ·· ·· · ······ ♦ · t · · · · · · 4 ··· · · · · · · · • ··* · · · 4444 · 4 4 4 • · · · · · 4 4 · ······ ·· · ·· · · hydrofilních plniv, jako např. laktózy, k tomuto jevu nedochází a rozpadavost, respektive disoluce kompozice je výrazně pomalejší.
Ve vodě nerozpustná plniva rovněž zabraňují převlhčení granulátu a usnadňují tak standardizaci výroby při eventuálních změnách fyzikálních parametrů účinné složky, •9 9999 • 9 »9 99 99
9 9 9 9 9 9
9 9999 9
9999· 9999999 »9 9 1
9
9 9
99
Příklady provedení vynálezu
Níže uvedené příklady dále vysvětlují složení a způsob výroby farmaceutické kompozice obsahující jako účinnou látku ribavirin podle vynálezu, aniž by tím byl rozsah vynálezu omezován. Zejména je demonstrováno dosažení překvapivě výhodných vlastností lékových forem při použití ve vodě nerozpustných plniv v kompozici (příklad provedení 1 a 2), ve srovnání s příkladem 3, kde byla k formulaci lékové formy použita laktóza jako ve vodě rozpustné plnivo.
Navážky v příkladech jsou uvedeny v hmotnostních dílech.
Příklad č. 1
| 1. Ribavirin, léčivá látka | 200,00 |
| 2. Mikrokrystaiická celulóza (Avicel) | 59,00 |
| 3. Modifikovaný škrob (Starch 1500) | 30,00 |
| 4. Zesíťovaná sodná sůl karboxymethyl celulózy (Ac-Di-Sol) | 8,00 |
| 5. Stearan hořečnatý | 3,00 |
• Ribavirin (1), Avicel (2) a Starch 1500 (3) se přesijí přes síto o velikosti ok 0,8 x 0,8 mm, směs se mísí 1 minutu ve vysokootáčkovém hnětači, • přidá se 100 hmotnostních dílů vody a mísí se 2 minuty ve vysokootáčkovém hnětači, • vlhká hmota se protlačí sítem o velikosti oka 2x2 mm, • granulát se fluidně suší při 50 °C do vlhkosti 1 - 3% hmotnostních, suchý granulát se egalizuje sítem o velikosti oka 1 x 1 mm, • přidá se Ac-Di-Sol (4) a stearan hořečnatý (5) a mísí se 1 minutu ve vysokootáčkovém hnětači, • granulát se rozplní do tvrdých želatinových tobolek nebo se slisuje do tablet o průměru 10 mm a radiální pevnosti 70-120N.
• množství granulátu v jednotlivé lékové formě činí 300 mg.
Charakteristika granulátu
| Sypná hustota (g.cm'3) | 0,526 |
| Setřesná hustota (g.cm'3) | 0,610 |
| Sypnost (g.s'1) | 5,9 |
• 9 ·99 9
9« 9 • · « · · · 9 99 9
999 9999 99 9
99999 9 9999 999 9
9999 9999
999999 99 9 99 99
Příklad č. 2
| 1. Ribavirin, léčivá látka | 200,00 |
| 2. Hydrogenfosforečnan vápenatý, bezvodý (DI-CAFOS) | 55,00 |
| 3. Modifikovaný škrob (Starch 1500) | 30,00 |
| 4. Zesíťovaná sodná sůl karboxymethyl celulózy (Ac-Di-Sol) | 12,00 |
| 5. Stearan hořečnatý | 3,00 |
• Ribavirin (1), DI-CAFOS (2) a Starch 1500 (3) se přesijí přes síto s oky 0,8 x 0,8 mm, • směs se mísí 1 minutu ve vysokootáčkovém hnětači, • přidá se 80 hmotnostních dílů vody a mísí se 2 minuty ve vysokootáčkovém hnětači, • vlhká hmota se protlačí sítem o velikosti oka 2x2 mm, • granulát se fluidně suší při 50 °C do vlhkosti 1 - 3% hmotnostních, • suchý granulát se egalizuje sítem o velikosti oka 1 x 1 mm, • přidá se Ac-Di-Sol (4) a stearan hořečnatý (5) a mísí se 1 minutu ve vysokootáčkovém hnětači, • granulát se rozplní do tvrdých želatinových tobolek nebo se slisuje do tablet o průměru 10 mm a radiální pevnosti 70- 120N, • množství granulátu v jednotlivé lékové formě, tabletě nebo tobolce, činí 300 mg.“
Charakteristika granulátu
| Sypná hustota (g.cm‘3) | 0,590 |
| Setřesná hustota (g.cm'3) | 0,725 |
| Sypnost (g.s'1) | 5,9 |
9999 ·
·· 4 * »· • ···· 4 Λ
Příklad č. 3
| 1. Ribavirin, léčivá látka | 200,00 |
| 2. Laktóza, monohydrát (Pharmatose 200 M) | 59,00 |
| 3. Modifikovaný škrob (Starch 1500) | 30,00 |
| 4. Zesíťovaná sodná sůl karboxymethyl celulózy (Ac-Di-Sol) | 8,00 |
| 5. Stearan hořečnatý | 3,00 |
• Ribavirin (1), laktóza (2) a Starch (3) se přesijí přes síto o velikosti ok 0,8 x 0,8 mm, • směs se mísí 1 minutu ve vysokootáčkovém hnětači, • přidá se 100 hmotnostních dílů vody a mísí se 2 minuty ve vysokootáčkovém hnětači, • vlhká hmota se protlačí sítem o velikosti oka 2x2 mm, • granulát se fluidně suší při 50 °C do vlhkosti 1 - 3% hmotnostních, • suchý granulát se egalizuje sítem o velikosti oka 1 x 1 mm, • přidá se Ac-Di-Sol (4) a stearan hořečnatý (5) a misí se 1 minutu ve vysokootáčkovém hnětači, • granulát se rozplní do tvrdých želatinových tobolek nebo se slisuje do tablet o průměru 10 mm a radiální pevnosti 70-120N.
• množství granulátu v jednotlivé lékové formě, tabletě nebo tobolce, činí 300 mg.
Charakteristika granulátu
| Sypná hustota (g.cm3) | 0,586 |
| Setřesná hustota (g.cm'3) | 0,674 |
| Sypnost (g.s'1) | 5,2 |
*· ·* V tf ··►· • * · · · · · » · · ··· · · · · · · · • ··· « · · »··· · · · · • · · * · · · · · ·&«· «« 9· · ·* **
V následujících tabulkách 1 a 2 a obrázcích 1 a 2 je doloženo příznivé uvolňování účinné látky ribavirinu z tobolek a tablet, připravených podle vynálezu.
Tabulka 1 :
Časový průběh uvolňování účinné látky ribavirin z tvrdých želatinových tobolek připravených dle příkladu 1 až 3 ve srovnání s přípravkem Rebetol® (výrobce Schering-Plough).
Podmínky testu disoluce - test dle USP, košíková metoda médium: voda, 900 ml, rychlost :100 otáček za minutu, teplota média: 37 C, množství uvolněné účinné látky je udáváno v % hmotnostních
| čas (min.) | Rebetol® | příklad 1 | příklad 2 | příklad 3 |
| 2 | 5,7 | 9,5 | 2,4 | 2,8 |
| 4 | 39,6 | 61,4 | 34,9 | 9,6 |
| 6 | 59,9 | 82,9 | 61,5 | 17,6 |
| 8 | 78,7 | 91,6 | 80,2 | 29,9 |
| 10 | 91,6 | 93,8 | 86,8 | 43 |
| 12 | 97,6 | 94,6 | 89,5 | 51,9 |
| 14 | 98,8 | 94,9 | 91,1 | 57,6 |
| 16 | 99,2 | 95,2 | 91,8 | 61,8 |
| 18 | 99,3 | 95,4 | 92,3 | 65 |
| 20 | 99,5 | 95,5 | 92,7 | 67,8 |
| 25 | 99,7 | 95,7 | 93,1 | 73,3 |
| 30 | 99,8 | 95,8 | 93,5 | 77,3 |
| 35 | 99,8 | 96 | 93,7 | 80,3 |
| 40 | 99,8 | 96 | 94 | 82,8 |
| 45 | 99,9 | 96,1 | 94,2 | 84,8 |
| 50 | 99,9 | 96,1 | 94,3 | 86,4 |
| 55 | 99,9 | 96,2 | 94,5 | 87,8 |
Tento disoluční profil je graficky znázorněn na obr.1.
• 9 • · · · • · · · 9 · • · · ·
Tabulka 2 :
Časový průběh uvolňování účinné látky ribavirin z tablet připravených dle příkladu 1 až 3
Podmínky testu disoluce - test dle USP, košíková metoda médium: voda, 900 ml, rychlost :100 otáček za minutu, teplota média: 37 °C, množství uvolněné účinné látky je udáváno v % hmotnostních
| čas (min.) | příklad 1 | příklad 2 | příklad 3 |
| 2 | 17,0 | 24,1 | 10,5 |
| 4 | 30,4 | 46,9 | 18,1 |
| 6 | 42,8 | 68,3 | 25,5 |
| 8 | 57,1 | 84,4 | 31,3 |
| 10 | 69,0 | 95,6 | 36,8 |
| 12 | 81,5 | 99,3 | 41,7 |
| 14 | 89,9 | 99,3 | 46,5 |
| 16 | 95,6 | 99,3 | 50,9 |
| 18 | 97,6 | 99,3 | 55,3 |
| 20 | 98,3 | 99,3 | 59,5 |
| 25 | 98,4 | 99,3 | 69,1 |
| 30 | 98,4 | 99,3 | 77,5 |
| 35 | 98,4 | 99,3 | 85,2 |
| 40 | 98,4 | 99,3 | 91,5 |
| 45 | 98,4 | 99,3 | 96,5 |
| 50 | 98,4 | 99,3 | 99,2 |
| 55 | 98,4 | 99,3 | 100,4 |
| 60 | 98,4 | 99,3 | 100,9 |
Tento disoluční profil je graficky zobrazen na obr. 2.
»«λ>3·-<202.
• · ·· · · · ······ • · · · ··· · · · • · · · · · · · · · • ··· · · · ···· · φ · · • ···· · · · · ···· ·· ·· · ·· «·
Patentové nároky
Claims (8)
- Patentové nároky1. Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku ribavirin ve směsi s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, vyznačená t í m , že je tvořena volně tekoucím granulátem, připraveným mokrou granulací vodou zvlhčené směsi ribavirinu, alespoň jednoho ve vodě nerozpustného, farmaceutický přijatelného plnidla zvoleného ze skupiny, zahrnující celulózu a její deriváty a uhličitany, fosforečnany, sírany a křemičitany kovů, a případně alespoň jedné farmaceuticky přijatelné pomocné látky.
- 2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1,vyznačená tím, že vodou zvlhčená směs, určená k mokré granulaci, obsahuje ribavirin v množství nejméně rovném 65 % hmotnosti a alespoň jedno ve vodě nerozpustné farmaceuticky přijatelné plnidlo v množství nejvýše rovném 25 % hmotnosti, vztaženo vždy na sušinu uvedené směsi.
- 3. Farmaceutická kompozice podle nároku 2, vyznačená tím, že celulózou je mikrokrystalická celulóza a fosforečnan kovu je zvolen ze skupiny zahrnující fosforečnan vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý, dihydrogenfosforečnan vápenatý a hydratované formy těchto fosforečnanů.
- 4. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 až 3, vyznačená tím, že farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou je pojivo nebo/a rozvolňovadlo.
- 5. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 4, vyznačená t í m , že je obsažena v tobolce, zejména želatinové tobolce, nebo v sáčku.
- 6. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 4, v y z n a č e n á t í m , že je slisována do tablety.• ··· · · · ···· · · · · • ·«·· ···· ······ ·· · · · ··
- 7. Farmaceutická kompozice podle nároků 5 nebo 6, vyznačená tím, že obsahuje alespoň jedno farmaceuticky přijatelné externí rozvolňovadlo nebo/ a alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou kluznou látku.
- 8. Způsob výroby farmaceutické kompozice podle některého z nároků 1 až 7, vyznačený tím, že se vodou zvlhčená směs ribavirinu, alespoň jednoho ve vodě nerozpustného farmaceuticky přijatelného plnidla zvoleného ze skupiny zahrnující celulózu a její deriváty a uhličitany, fosforečnany, sírany a křemičitany kovů, a alespoň jedné farmaceuticky přijatelné pomocné látky za mokra granuluje k získání granulátu, načež se k získanému granulátu případně přidá alespoň jedno farmaceuticky přijatelné externí rozvolňovadlo nebo/ a alespoň jedna farmaceuticky přijatelná kluzná látka a získaný granulát, popřípadě získaná směs se případně plní do tobolek nebo sáčků nebo se případně
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20031202A CZ298224B6 (cs) | 2003-04-29 | 2003-04-29 | Farmaceutická kompozice obsahující jako úcinnou látku ribavirin a zpusob její výroby |
| PCT/CZ2004/000023 WO2004096187A1 (en) | 2003-04-29 | 2004-04-28 | Pharmaceutical composition containing ribavirin as active substance and method of manufacturing thereof |
| EP04729818A EP1617824A1 (en) | 2003-04-29 | 2004-04-28 | Pharmaceutical composition containing ribavirin as active substance and method of manufacturing thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20031202A CZ298224B6 (cs) | 2003-04-29 | 2003-04-29 | Farmaceutická kompozice obsahující jako úcinnou látku ribavirin a zpusob její výroby |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031202A3 true CZ20031202A3 (cs) | 2005-01-12 |
| CZ298224B6 CZ298224B6 (cs) | 2007-07-25 |
Family
ID=33315391
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031202A CZ298224B6 (cs) | 2003-04-29 | 2003-04-29 | Farmaceutická kompozice obsahující jako úcinnou látku ribavirin a zpusob její výroby |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1617824A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ298224B6 (cs) |
| WO (1) | WO2004096187A1 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2295037A1 (en) | 2009-09-11 | 2011-03-16 | Ratiopharm GmbH | Pharmaceutical formulation containing Ribavirin |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2200754C (en) * | 1994-09-22 | 2008-04-15 | Pieter De Haan | Process of making dosage units by wet granulation |
| JPH11514382A (ja) * | 1995-11-02 | 1999-12-07 | メルク フロスト カナダ アンド カンパニー | 新規な湿粒法 |
| TR200003600T2 (tr) * | 1998-06-05 | 2001-04-20 | Warner-Lambert Company | ACE inhibitörleri içeren bileşimlerin magnezyum oksit kullanılarak sabitlenmesi |
| WO2001062229A1 (en) * | 2000-02-24 | 2001-08-30 | Advanced Pharma, Inc. | Therapeutic product, use and formulation thereof |
| CA2430288C (en) * | 2000-12-01 | 2009-03-10 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | A composition improved in the solubility or oral absorbability |
| US6720000B2 (en) * | 2001-03-19 | 2004-04-13 | Three Rivers Pharmaceutical, Llc | Process for producing wet ribavirin pellets |
| HUP0402364A2 (hu) * | 2001-11-02 | 2005-02-28 | Sandoz Ag | Gyorsan oldódó, nagy koncentrációjú ribavirinkészítmények |
| AU2003275123A1 (en) * | 2002-09-19 | 2004-04-08 | Three Rivers Pharmaceuticals, Llc | Composition containing ribavirin and use thereof |
-
2003
- 2003-04-29 CZ CZ20031202A patent/CZ298224B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-04-28 WO PCT/CZ2004/000023 patent/WO2004096187A1/en active Application Filing
- 2004-04-28 EP EP04729818A patent/EP1617824A1/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ298224B6 (cs) | 2007-07-25 |
| EP1617824A1 (en) | 2006-01-25 |
| WO2004096187A1 (en) | 2004-11-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Ngwuluka et al. | Formulation and evaluation of paracetamol tablets manufactured using the dried fruit of Phoenix dactylifera Linn as an excipient | |
| US5211958A (en) | Pharmaceutical composition and process for its preparation | |
| CA2321523C (en) | Formulation of fast-dissolving efavirenz capsules or tablets using super-disintegrants | |
| Fu et al. | Fast-melting tablets based on highly plastic granules | |
| BRPI0809282B1 (pt) | material granular, material de partida para uma forma de dosagem, forma de dosagem, processo de compressão direta para preparar uma forma de dosagem, uso do material granular e processo para granular um pó de polímero | |
| IE890545L (en) | Pharmaceutical granulate | |
| JP2006509771A (ja) | マンノースをベースとした速溶性錠剤 | |
| Tobyn et al. | Prediction of physical properties of a novel polysaccharide controlled release system. I | |
| JP2007308480A (ja) | 腸溶性固体分散体を含んでなる固形製剤 | |
| WO2006115770A2 (en) | Orally disintegrating pharmaceutical tablet formulations of olanzapine | |
| KR20110063549A (ko) | 락토스 및 셀룰로스 주성분의 타정용 보조제 | |
| PL181437B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca cefaklor, tabletka dyspergowalna zawierajaca cefaklor oraz sposób wytwarzania tabletki dyspergowalnejzawierajacej cefaklor PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL | |
| WO2002087549A1 (fr) | Comprimes a liberation prolongee du type a unites multiples | |
| AU2002361396B2 (en) | Matrix film tablet for the controlled release of natural mixtures of conjugated oestrogens | |
| JP2906528B2 (ja) | 吸収を促進した内服用固形製剤 | |
| Rahman et al. | Effect of starch 1500 as a binder and disintegrant in lamivudine tablets prepared by high shear wet granulation. | |
| ES2240760T3 (es) | Composiciones de guaifenesina comprensibles y su procedimiento de fabricacion. | |
| CA2492156C (en) | Tablet composition containing kampo medicinal extract and its manufacturing process | |
| JP5576922B2 (ja) | 腸溶性固体分散体を含んでなる固形製剤 | |
| CZ20031202A3 (cs) | Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku ribavirin a způsob její výroby | |
| CA1334933C (en) | Pharmaceutical composition and process for its preparation | |
| EP1547584B1 (en) | Particulate product comprising pantethine | |
| JP3967767B1 (ja) | 口腔内速崩錠の製造方法 | |
| CN112022827B (zh) | 一种盐酸赛庚啶快速释放药物制剂及其制备方法 | |
| JPH05221853A (ja) | 崩壊性良好な生薬類含有造粒物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110429 |