CZ20031202A3

CZ20031202A3 - Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku ribavirin a způsob její výroby

Info

Publication number: CZ20031202A3
Application number: CZ20031202A
Authority: CZ
Inventors: Aleš Mgr. Franc; Bořek Rndr. Žaludek
Original assignee: Pliva-Lachema A. S.
Priority date: 2003-04-29
Filing date: 2003-04-29
Publication date: 2005-01-12
Also published as: EP1617824A1; CZ298224B6; WO2004096187A1

Description

Vynález se týká farmaceutické kompozice obsahující jako účinnou látku a zaručující i při vysokém podílu účinné látky v kompozici výbornou stabilitu kompozice a okamžité uvolňování účinné látky z lékové formy při perorálním podání ve formě tobolek nebo tablet. Vynález se rovněž týká způsobu výroby této farmaceutické kompozice.

Dosavadní stav techniky

Ribavirin, chemický název 1-beta-D-ribofuranosyl-1,2,4-triazol-3-karboxamid, je látka mající antivirové účinky. Jedná se o nukleosidový analog vzorce I, který in vitro i in vivo prokazuje aktivitu vůči některým DNA a RNA virům. Lékové formy antivirotika ribavirinu se používají zejména v kombinované léčbě chronické hepatittidy C se současným použitím interferonu a2b nebo peg-interferonu a2b.

V literatuře byly popsány různé lékové formy ribavirinu ve formě topických přípravků (gel, krém), parenterálních přípravků (kapalné injekce), perorálních pevných i kapalných lékových forem i lékových forem k inhalačnímu podání. Jako zvláště výhodnou lékovou formou je ribavirin plněný do tobolek nebo tablet k perorálnímu podání.

V současné době se v klinické praxi používají zejména tobolky Virazole™ firmy ICN a tobolky Rebetol ®fy Schering-Plough.

Léčivá látka ribavirin, ať již neupravovaná nebo upravená mletím nebo/a sítováním na farmaceuticky výhodnou velikost částic, má nízkou setřesnou hustotu a špatné sypné vlastnosti, což komplikuje přípravu lékové formy, zvláště míšení účinné látky s vhodnými farmaceuticky akceptovatelnými pomocnými látkami při přípravě lékové i

• ···· · formy a zejména pak reprodukovatelné a dostatečně rychlé uvolňování účinné složky z lékové formy po podání pacientovi. Náplní tobolky přípravku Virazole™ je vzhledem k nevhodným fyzikálním vlastnostem ribavirinu špatně tekoucí prášek s nízkou a kolísající setřesnou hustotou v rozmezí (0,320 až 0,449) g.cm'³. Takové kolísání je často příčinou značné variability hmotností tobolek v průběhu jejich plnění, zejména při použití vysoce výkonných kapslovacích zařízení. Tobolky Virazole™ vykazují navíc nedostatky v době rozpadu této lékové formy i v rychlosti uvolňování účinné látky v průběhu disolučního testu. Výše uvedené nedostatky jsou částečně řešeny u přípravku Rebetol ®. Jedná se o tobolky s vysokým podílem účinné složky v kompozici připravené metodou suché granulace podle WO 9932128. Podstata řešení spočívá v homogenizaci efektivního množství ribavirinu s efektivním množstvím farmaceuticky akceptovatelného rozvolňovadla a nejméně jednoho farmaceuticky přijatelného plniva. Homogenní směs se kompaktoruje lisovací silou v rozmezí 50 až 75 kN po dobu dostatečnou k výrobě odpovídajících výlisků (agregátů). Tyto výlisky se následně rozdrobí mletím nebo sítováním a poté se mísí s kluznou látkou a plní do tobolek. Tímto způsobem lze získat kompozici ribavirinu s vysokým obsahem účinné látky, s vysokou setřesnou hustotou nejméně 0,6 g.cm'³ a s dobrým disolučním profilem. Nevýhodou řešení problému metodou suché granulace je poměrně složitá výroba vyžadující speciální výrobní zařízení. Dalšími limitujícími faktory pro použití metody suché granulace je nutnost zajištění vysoké plastické deformovatelnosti práškovité směsi a dále i tepelné namáhání této směsi při použití vyšších lisovacích tlaků potřebných k tvorbě dostatečně pevných aglomerátů. Granulát připravený následným mletím slisovaných aglomerátů je obvykle tvořen úlomky nepravidelných tvarů s ostrými hranami, které negativně ovlivňují tekutost kompozice. Granulát dále obvykle obsahuje podíl velmi jemných částic, jehož množství je závislé na pevnosti aglomerátů, který silně ovlivňuje jeho sypné vlastnosti. Granuláty vznikající metodou suché granulace mají vlivem kompaktorování i sníženou porozitu. Důsledkem toho je delší doba uvolňování léčivé látky z takové kompozice. Při přípravě granulátu metodou suché granulace dochází při kompaktorování ke ztrátě kohezivních vlastností, které jsou výhodné pro další případné zpracování do tablet. Tablety mají v daném případě malou soudržnost (tj. nízkou radiální pevnost) a vysoký oděr.

Tyto problémy jsou v podstatě vyřešeny farmaceutickou kompozicí a způsobem její výroby podle vynálezu.

* φ φφφ φ φ φ φφφ φ φ

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku ribavirin ve směsi s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou jejíž podstata spočívá v tom, že je tvořena volně tekoucím granulátem, připraveným mokrou granulací vodou zvlhčené směsi ribavirinu, alespoň jednoho farmaceuticky přijatelného plnidla zvoleného ze skupiny, zahrnující celulózu a její deriváty a uhličitany, fosforečnany, sírany a křemičitany kovů, a případně alespoň jedné farmaceuticky přijatelné pomocné látky.

Je výhodné, aby vodou zvlhčená směs, určená k mokré granulací, obsahovala ribavirin v množství nejméně rovném 65 % hmotnosti a alespoň jedno ve vodě nerozpustné farmaceuticky přijatelné plnidlo v množství nejvýše rovném 25 % hmotnosti, vztaženo vždy na sušinu uvedené směsi.

Jako farmaceuticky přijatelná ve vodě nerozpustná plnidla kompozice výhodně obsahuje mikrokrystalickou celulózu, fosforečnan vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý, dihydrogenfosforečnan vápenatý nebo hydratované formy těchto fosforečnanů. Pro usnadnění tvorby granulátu, jeho rozpadavosti a disoluce ribavirinu z kompozice podle vynálezu je dále výhodné, aby směs obsahovala alespoň jedno farmaceuticky přijatelné pojivo nebo/a rozvolňovadlo. Jako rozvolňovadlo lze použít například polysacharidy nebo/a modifikované polysacharidy.

Farmaceutická kompozice podle vynálezu tvoří granulát, který se plní do tobolek, zejména želatinových tobolek nebo do sáčků. Získaný granulát lze slisovat i do tablet. Farmaceutická kompozice podle vynálezu tvoří granulát, který je převážně pravidelných a oblých tvarů a má dobrou tekutost. K dalšímu vylepšení tekutosti uvedeného granulátu je výhodný přídavek farmaceuticky přijatelné kluzné látky, například stearanu hořečnatého. K zajištění dobré rozpadavosti případně vzniklých aglomerátů je výhodný přídavek farmaceuticky přijatelného externího rozvolňovadla, například polysacharidu a/nebo modifikovaného polysacharidu.

Předmětem vynálezu je rovněž způsob výroby farmaceutické kompozice podle vynálezu jehož podstata spočívá v tom, že se vodou zvlhčená směs ribavirinu, alespoň jednoho ve vodě nerozpustného farmaceuticky přijatelného plnidla zvoleného ze skupiny, zahrnující celulózu a její deriváty a uhličitany, fosforečnany, sírany a křemi3 • 4

44444 4 čítaný kovů, a alespoň jedné farmaceuticky přijatelné pomocné látky granuluje za mokra k získání granulátu, načež se k získanému granulátu případně přidá alespoň jedno farmaceuticky přijatelné externí rozvolňovadlo nebo/a alespoň jedna farmaceuticky přijatelná kluzná látka a získaný granulát, popřípadě získaná směs se případně plní do tobolek nebo sáčků nebo se případně lisuje do tablet. Uvedený způsob výroby je jednoduchý a nemá zvláštní nároky na výrobní zařízení. Získaný granulát má vysoký podíl účinné látky ribavirinu a má převážně oblý tvar a velikost částic, které zajišťují dobrou tekutost kompozice. Kompozice podle vynálezu má i velmi dobrou rozpadavost a uvolňování účinné látky v disolučních testech

Metoda vlhké granulace spočívá v přídavku kapalné fáze do suché směsi za současného míšení ve vhodném zařízení. Tímto procesem připravený vlhký granulát se případně extruduje, suší a dále zpracovává do finální formy. Zpracováním směsi vlhkou granulací se významně zlepší její agregace, přičemž právě léčiva s vysokým podílem účinné složky v kompozici a nízkou setřesnou hustotou získají vlhkou granulací potřebné sypné vlastnosti, které jsou jednou z nutných podmínek pro jejich další zpracování do finálních lékových forem neboť v zásadě odpadá tvorba úlomků nedefinovaných tvarů s ostrými hranami a podílu velmi jemných částic, negativně ovlivňujících rovnoměrné plnění do tobolek nebo matric tabletovacího lisu. Granuláty připravené vlhkou granulací si rovněž uchovávají přirozenou porozitu, která zvyšuje jejich plastickou deformovatelnost, umožňující dobrou lisovatelnost i do tablet.

Aby byly při vlhké granulací dosaženy požadované parametry je třeba při přípravě lékové formy ribavirinu použít farmaceuticky akceptovatelná ve vodě nerozpustná plnidla zvolená ze skupiny, zahrnující celulózu a její deriváty a uhličitany, fosforečnany, sírany a křemičitany kovů, která při použití metody vlhké granulace a v kombinaci s hydrofilní účinnou látkou zajistí výhodně v množství nejvýše rovném 25 % hmotnosti, vztaženo na sušinu směsi určené ke granulací, okamžité uvolnění účinné látky. V disolučních testech podle USP se do 30 minut uvolnilo nejméně 80% hmotnostních účinné látky. Výše jmenovaná plniva se totiž během vlhké granulace nerozpouštějí, a tudíž nedochází k interakcím s hydrofilní účinnou látkou. Tak jedinečnou kombinací hydrofilní účinné látky a nerozpustného plniva vzniká v procesu přípravy porézní granulát, jehož porozita umožní rychlou penetraci disolučního média do lékové formy a aktivaci rozvolňovadla. To vede k překvapivě rychlému rozpadu granulí, tím ke zvětšení povrchu účinné látky a tedy i k urychlení jejího rozpuštění v disolučním médiu, respektive v žaludeční šťávě. Dále bylo zjištěno, že při použití ·· ·· ·· · ······ ♦ · t · · · · · · 4 ··· · · · · · · · • ··* · · · 4444 · 4 4 4 • · · · · · 4 4 · ······ ·· · ·· · · hydrofilních plniv, jako např. laktózy, k tomuto jevu nedochází a rozpadavost, respektive disoluce kompozice je výrazně pomalejší.

Ve vodě nerozpustná plniva rovněž zabraňují převlhčení granulátu a usnadňují tak standardizaci výroby při eventuálních změnách fyzikálních parametrů účinné složky, •9 9999 • 9 »9 99 99

9 9 9 9 9 9

9 9999 9

9999· 9999999 »9 9 1

9

9 9

99

Příklady provedení vynálezu

Níže uvedené příklady dále vysvětlují složení a způsob výroby farmaceutické kompozice obsahující jako účinnou látku ribavirin podle vynálezu, aniž by tím byl rozsah vynálezu omezován. Zejména je demonstrováno dosažení překvapivě výhodných vlastností lékových forem při použití ve vodě nerozpustných plniv v kompozici (příklad provedení 1 a 2), ve srovnání s příkladem 3, kde byla k formulaci lékové formy použita laktóza jako ve vodě rozpustné plnivo.

Navážky v příkladech jsou uvedeny v hmotnostních dílech.

Příklad č. 1

1. Ribavirin, léčivá látka	200,00
2. Mikrokrystaiická celulóza (Avicel)	59,00
3. Modifikovaný škrob (Starch 1500)	30,00
4. Zesíťovaná sodná sůl karboxymethyl celulózy (Ac-Di-Sol)	8,00
5. Stearan hořečnatý	3,00

• Ribavirin (1), Avicel (2) a Starch 1500 (3) se přesijí přes síto o velikosti ok 0,8 x 0,8 mm, směs se mísí 1 minutu ve vysokootáčkovém hnětači, • přidá se 100 hmotnostních dílů vody a mísí se 2 minuty ve vysokootáčkovém hnětači, • vlhká hmota se protlačí sítem o velikosti oka 2x2 mm, • granulát se fluidně suší při 50 °C do vlhkosti 1 - 3% hmotnostních, suchý granulát se egalizuje sítem o velikosti oka 1 x 1 mm, • přidá se Ac-Di-Sol (4) a stearan hořečnatý (5) a mísí se 1 minutu ve vysokootáčkovém hnětači, • granulát se rozplní do tvrdých želatinových tobolek nebo se slisuje do tablet o průměru 10 mm a radiální pevnosti 70-120N.

• množství granulátu v jednotlivé lékové formě činí 300 mg.

Charakteristika granulátu

Sypná hustota (g.cm'³)	0,526
Setřesná hustota (g.cm'³)	0,610
Sypnost (g.s'¹)	5,9

• 9 ·99 9

9« 9 • · « · · · 9 99 9

999 9999 99 9

99999 9 9999 999 9

9999 9999

999999 99 9 99 99

Příklad č. 2

1. Ribavirin, léčivá látka	200,00
2. Hydrogenfosforečnan vápenatý, bezvodý (DI-CAFOS)	55,00
3. Modifikovaný škrob (Starch 1500)	30,00
4. Zesíťovaná sodná sůl karboxymethyl celulózy (Ac-Di-Sol)	12,00
5. Stearan hořečnatý	3,00

• Ribavirin (1), DI-CAFOS (2) a Starch 1500 (3) se přesijí přes síto s oky 0,8 x 0,8 mm, • směs se mísí 1 minutu ve vysokootáčkovém hnětači, • přidá se 80 hmotnostních dílů vody a mísí se 2 minuty ve vysokootáčkovém hnětači, • vlhká hmota se protlačí sítem o velikosti oka 2x2 mm, • granulát se fluidně suší při 50 °C do vlhkosti 1 - 3% hmotnostních, • suchý granulát se egalizuje sítem o velikosti oka 1 x 1 mm, • přidá se Ac-Di-Sol (4) a stearan hořečnatý (5) a mísí se 1 minutu ve vysokootáčkovém hnětači, • granulát se rozplní do tvrdých želatinových tobolek nebo se slisuje do tablet o průměru 10 mm a radiální pevnosti 70- 120N, • množství granulátu v jednotlivé lékové formě, tabletě nebo tobolce, činí 300 mg.“

Charakteristika granulátu

Sypná hustota (g.cm‘³)	0,590
Setřesná hustota (g.cm'³)	0,725
Sypnost (g.s'¹)	5,9

9999 ·

·· 4 * »· • ···· 4 Λ

Příklad č. 3

1. Ribavirin, léčivá látka	200,00
2. Laktóza, monohydrát (Pharmatose 200 M)	59,00
3. Modifikovaný škrob (Starch 1500)	30,00
4. Zesíťovaná sodná sůl karboxymethyl celulózy (Ac-Di-Sol)	8,00
5. Stearan hořečnatý	3,00

• Ribavirin (1), laktóza (2) a Starch (3) se přesijí přes síto o velikosti ok 0,8 x 0,8 mm, • směs se mísí 1 minutu ve vysokootáčkovém hnětači, • přidá se 100 hmotnostních dílů vody a mísí se 2 minuty ve vysokootáčkovém hnětači, • vlhká hmota se protlačí sítem o velikosti oka 2x2 mm, • granulát se fluidně suší při 50 °C do vlhkosti 1 - 3% hmotnostních, • suchý granulát se egalizuje sítem o velikosti oka 1 x 1 mm, • přidá se Ac-Di-Sol (4) a stearan hořečnatý (5) a misí se 1 minutu ve vysokootáčkovém hnětači, • granulát se rozplní do tvrdých želatinových tobolek nebo se slisuje do tablet o průměru 10 mm a radiální pevnosti 70-120N.

• množství granulátu v jednotlivé lékové formě, tabletě nebo tobolce, činí 300 mg.

Charakteristika granulátu

Sypná hustota (g.cm³)	0,586
Setřesná hustota (g.cm'³)	0,674
Sypnost (g.s'¹)	5,2

*· ·* V tf ··►· • * · · · · · » · · ··· · · · · · · · • ··· « · · »··· · · · · • · · * · · · · · ·&«· «« 9· · ·* **

V následujících tabulkách 1 a 2 a obrázcích 1 a 2 je doloženo příznivé uvolňování účinné látky ribavirinu z tobolek a tablet, připravených podle vynálezu.

Tabulka 1 :

Časový průběh uvolňování účinné látky ribavirin z tvrdých želatinových tobolek připravených dle příkladu 1 až 3 ve srovnání s přípravkem Rebetol® (výrobce Schering-Plough).

Podmínky testu disoluce - test dle USP, košíková metoda médium: voda, 900 ml, rychlost :100 otáček za minutu, teplota média: 37 C, množství uvolněné účinné látky je udáváno v % hmotnostních

čas (min.)	Rebetol®	příklad 1	příklad 2	příklad 3
2	5,7	9,5	2,4	2,8
4	39,6	61,4	34,9	9,6
6	59,9	82,9	61,5	17,6
8	78,7	91,6	80,2	29,9
10	91,6	93,8	86,8	43
12	97,6	94,6	89,5	51,9
14	98,8	94,9	91,1	57,6
16	99,2	95,2	91,8	61,8
18	99,3	95,4	92,3	65
20	99,5	95,5	92,7	67,8
25	99,7	95,7	93,1	73,3
30	99,8	95,8	93,5	77,3
35	99,8	96	93,7	80,3
40	99,8	96	94	82,8
45	99,9	96,1	94,2	84,8
50	99,9	96,1	94,3	86,4
55	99,9	96,2	94,5	87,8

Tento disoluční profil je graficky znázorněn na obr.1.

• 9 • · · · • · · · 9 · • · · ·

Tabulka 2 :

Časový průběh uvolňování účinné látky ribavirin z tablet připravených dle příkladu 1 až 3

Podmínky testu disoluce - test dle USP, košíková metoda médium: voda, 900 ml, rychlost :100 otáček za minutu, teplota média: 37 °C, množství uvolněné účinné látky je udáváno v % hmotnostních

čas (min.)	příklad 1	příklad 2	příklad 3
2	17,0	24,1	10,5
4	30,4	46,9	18,1
6	42,8	68,3	25,5
8	57,1	84,4	31,3
10	69,0	95,6	36,8
12	81,5	99,3	41,7
14	89,9	99,3	46,5
16	95,6	99,3	50,9
18	97,6	99,3	55,3
20	98,3	99,3	59,5
25	98,4	99,3	69,1
30	98,4	99,3	77,5
35	98,4	99,3	85,2
40	98,4	99,3	91,5
45	98,4	99,3	96,5
50	98,4	99,3	99,2
55	98,4	99,3	100,4
60	98,4	99,3	100,9

Tento disoluční profil je graficky zobrazen na obr. 2.

»«λ>3·-<202.

• · ·· · · · ······ • · · · ··· · · · • · · · · · · · · · • ··· · · · ···· · φ · · • ···· · · · · ···· ·· ·· · ·· «·

Patentové nároky

Claims

Patentové nároky

1. Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku ribavirin ve směsi s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, vyznačená t í m , že je tvořena volně tekoucím granulátem, připraveným mokrou granulací vodou zvlhčené směsi ribavirinu, alespoň jednoho ve vodě nerozpustného, farmaceutický přijatelného plnidla zvoleného ze skupiny, zahrnující celulózu a její deriváty a uhličitany, fosforečnany, sírany a křemičitany kovů, a případně alespoň jedné farmaceuticky přijatelné pomocné látky.
2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1,vyznačená tím, že vodou zvlhčená směs, určená k mokré granulaci, obsahuje ribavirin v množství nejméně rovném 65 % hmotnosti a alespoň jedno ve vodě nerozpustné farmaceuticky přijatelné plnidlo v množství nejvýše rovném 25 % hmotnosti, vztaženo vždy na sušinu uvedené směsi.
3. Farmaceutická kompozice podle nároku 2, vyznačená tím, že celulózou je mikrokrystalická celulóza a fosforečnan kovu je zvolen ze skupiny zahrnující fosforečnan vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý, dihydrogenfosforečnan vápenatý a hydratované formy těchto fosforečnanů.
4. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 až 3, vyznačená tím, že farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou je pojivo nebo/a rozvolňovadlo.
5. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 4, vyznačená t í m , že je obsažena v tobolce, zejména želatinové tobolce, nebo v sáčku.
6. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 4, v y z n a č e n á t í m , že je slisována do tablety.

• ··· · · · ···· · · · · • ·«·· ···· ······ ·· · · · ··
7. Farmaceutická kompozice podle nároků 5 nebo 6, vyznačená tím, že obsahuje alespoň jedno farmaceuticky přijatelné externí rozvolňovadlo nebo/ a alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou kluznou látku.
8. Způsob výroby farmaceutické kompozice podle některého z nároků 1 až 7, vyznačený tím, že se vodou zvlhčená směs ribavirinu, alespoň jednoho ve vodě nerozpustného farmaceuticky přijatelného plnidla zvoleného ze skupiny zahrnující celulózu a její deriváty a uhličitany, fosforečnany, sírany a křemičitany kovů, a alespoň jedné farmaceuticky přijatelné pomocné látky za mokra granuluje k získání granulátu, načež se k získanému granulátu případně přidá alespoň jedno farmaceuticky přijatelné externí rozvolňovadlo nebo/ a alespoň jedna farmaceuticky přijatelná kluzná látka a získaný granulát, popřípadě získaná směs se případně plní do tobolek nebo sáčků nebo se případně