KR20110063549A - 락토스 및 셀룰로스 주성분의 타정용 보조제 - Google Patents

락토스 및 셀룰로스 주성분의 타정용 보조제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 락토스 및 셀룰로스 (유도체)를 주성분으로 하는 과립의 제조 방법, 그 방법으로 얻어지는 과립, 및 이의 타정용 부형제로서의 용도에 관한 것이다.

Description

락토스 및 셀룰로스 주성분의 타정용 보조제{LACTOSE AND CELLULOSE-BASED TABLETING AID}
본 발명은 락토스 및 셀룰로스 (유도체)를 주성분으로 하는 과립의 제조 방법, 그 방법으로 얻을 수 있는 과립, 및 이의 타정용 부형제로서의 용도에 관한 것이다.
정제는 기술학적 관점에서 분말 또는 과립을 다양한 형태로 압착시켜 제조하는 약학물의 고형 단일 제형으로서 정의된다. 상기 정제의 조성은 매우 다양할 수 있으며, 각각의 활성 성분, 각각의 의도하는 용도 및 각각의 제조 기술에 대해서 개별적으로 개발되어야 한다.
전형적인 정제 제형은 약학적 활성 성분 이외에, 소위 타정용 부형제, 예컨대 충전제(락토스, 셀룰로스 분말, 이인산칼슘, 마이크로결정질 셀룰로스, 당 알콜, 예를 들어 만니톨, 소르비톨 및 전분), 붕해제(전분 (유도체), 크로스카르멜로스, 가교된 PVP, 카르복시메틸 셀룰로스, 활택제(스테아르산, 스테아르산마그네슘), 유동화제(이산화규소(에어로실)) 또는 이의 혼합물을 함유한다. 타정용 부형제는 정제를 모든 실질적인 방법으로 제조할 수 있게 하고 정제 제형의 가공가능성 및 최종 정제 특성에 중요한 영향을 미치는 첨가제이다. 상기 타정용 부형제는 사용되는 정제 및 활성 성분에 따라 선택된다.
항상 상기 약학적 활성 성분은 개개의 타정용 부형제와 함께 가공하여 용매에 의해 과립화시키며, 상기 정제는 정제를 형성하는 이후 단계에서 가압시킨다.
그러나, 정제의 가장 단순하고 가장 경제적인 제조 방법은 직접 타정하는 것이며, 즉, 활성 성분 또는 활성 성분들 및 정제 부형제의 앞선 과립화 없이 타정하는 것이다. 직접 타정에 적합한 정제 제형은 충분한 플라스틱 변형성 및 우수한 흐름 특성을 보유해야 하며, 어떠한 분리 경향도 나타내지 않아야 한다. 앞서 직접 타정을 실시하는 것이 드물게만 가능해 온 이유가 되는 이러한 3가지 요건을 관리하는 것은 매우 어렵다(K. Bauer, 'Pharmazeutische Technologie', 1993, publisher Georg Thieme, Stuttgart).
직접 압착하는 것이 가능한 정제 제형의 경우, 약학적 활성 성분 및 (직접) 타정용 부형제의 입도는 그 정제 제형 중 성분들의 분리를 최소화시키기 위해 10∼1000 μm에 있어야 한다. 약학적 활성 성분, 직접 타정용 부형제 및 임의의 추가적으로 보조 물질의 상이한 입도 분포는 그 정제 제형이 3 이상의 성분으로 구성되는 경우에 특히 중요하다.
그러나, 비용 효율성 이외에도, 직접 타정의 또다른 이점은 상기 약학적 활성 성분의 과립화는 필수적인 것은 아니며, 따라서 용매 감응성 성분을 또한 용이하게 가공할 수 있다는 점이다.
따라서, 상기 약학적 활성 성분 및 임의의 추가 타정용 부형제와 단순하게 혼합한 후, 직접 압착시킬 수 있는 타정용 부형제(직접 타정용 부형제)에 대한 많은 요구가 있다.
전술한 직접 압착가능한 정제 제형의 특성 프로파일은 대부분의 경우에서 정제 제형의 시판되고 있는 개별 성분들의 단순한 혼합(물리적 혼합)에 의해 달성되지 않는다. 따라서, 상이한 타정용 부형제를 포함하는 혼합 과립이 흔히 사용된다.
이러한 혼합 과립은 직접 타정용 부형제로서 사용하는 데 특히 적합하지만, 또한 정제의 통상적인 생성을 위한 타정용 부형제로서 이롭다.
US 6,770,368호에는 직접 타정을 위한 부형제로서 전분 및 락토스로 구성된 과립이 기술되어 있다. 이를 위해, 상기 2개 성분의 용액 또는 현탁액이 분무 건조 공정으로 건조된다.
US 4,693,750호에는 실질적으로 락토스 및 셀룰로스로 구성된 직접 타정을 위한 부형제가 기술되어 있다. 이를 위해, 셀룰로스 분말 및 락토스를 온수에서 혼합한 후, 분무 건조시킨다. 수득되는 분말은 이의 흐름 특성, 및 가압 형태로는 이의 정제 경도를 특징으로 한다.
EP 0 948 321호는 2개의 성분을 교반기로 수중 분산시킨 후, 실험 분무탑에서 분사시키는 락토스/에틸 셀룰로스 제제의 생성이 개시되어 있다. 용이하게 흐를 수 있는 분무 응집체가 수득되며, 특히 직접 타정용 부형제로서 사용된다.
락토스(유당)은 오늘날 제약, 음식 및 또한 기술 산업에서 특히 타정용 부형제로서 대규모로 사용된다. 락토스는 디사카라이드의 군에 속하며, 2개의 분자, β-D-갈락토스, 및 β-1,4-글리코시드 결합에 의해 함께 결합된 α/β-D-글루코스로 구성된다.
타정용 부형제로서의 락토스의 이점으로는 이의 낮은 흡습성, 이의 바람직한 가격, 이의 우수한 수용성 및 이의 대부분의 약학적 활성 화합물에 대한 불활성이 있다.
락토스는 2개의 변형물로, 즉, 무수 락토스 및 락토스 일수화물로서 시판되고 있다. 락토스 일수화물은 무수 락토스에 비해 덜 흡습성이며, 따라서 감수성인 약학적 활성 성분을 함유하는 조성물에 더욱 적합하기 때문에 바람직하다.
셀룰로스는 1,4-β-글리코시드 결합에 의해 결합된 다수의 β-D-글루코스 분자로 구성된 폴리사카라이드이다. 상기 폴리사카라이드에 존재하는 히드록실기는 다양한 방법으로 화학적으로 전환될 수 있다. 따라서, 셀룰로스의 히드록실기는 서로 독립적으로 특정 반응 조건 하에서 적어도 부분적으로 알킬화, 히드록시알킬화, 설폰화, 질화, 카르복시알킬화 및/또는 크산토겐화될 수 있다.
이러한 방식으로 수득한 변성된 셀룰로스는, 예를 들어 수용성 및 활성 물질 상용성과 관련한 특성 프로파일이 개별 용도에 대해 적용될 수 있는 셀룰로스 유도체이다.
셀룰로스는 셀룰로스 유도체이며, 특히 히프로멜로스(히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC)), 히프로멜로스 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로스(HPC), 히드록시에틸 셀룰로스(HEC), 카르복시메틸 셀룰로스(CMC), 카르복시에틸 셀룰로스(CEC), 에틸 셀룰로스(EC)뿐만 아니라 이의 염이 상기 정제 제형에서의 부형제로서 적합하다.
서방형 정제 코어를 생성하기 위해서, 셀룰로스 유도체의 함유율을 15% 이상, 바람직하게는 20% 이상으로 증가시키는 것이 바람직하다. 그러나, 이러한 농도에서, 상기 제형의 흐름 특성은 흔히 매우 제한되며, 그 제형을 가공하여 특히 직접 가압에 의해 정제를 제조하는 것이 어렵거나 불가능하다.
따라서, 종래 기술과 관련하여, 흐름 거동 및/또는 압축률과 관련한 정제 제형 특성의 프로파일 및 이로부터 생성한 정제 특성의 프로파일을 정제 경도, 내마모성, 방출 프로파일 및/또는 압축력/경도 프로파일과 관련하여 더욱 향상시키는 수단에 의해 타정용 부형제 및 특히 직접 타정용 부형제를 제공하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명은
(i) 1 이상의 액체 중에 락토스, 및 임의로 셀룰로스 및/또는 셀룰로스 유도체로 구성된 1 이상의 성분을 현탁 및/또는 적어도 부분적으로 용해시키는 단계; 및
(ⅱ) 상기 (i)에서 수득한 용액 또는 현탁액을 셀룰로스 (유도체) 입자 및 임의로 락토스 입자의 존재 하에 실온 이상의 환경에서 미립화(atomize)시키고 그 동안에 상기 액체를 적어도 부분적으로 제거하는 단계
를 포함하는 과립 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 과립의 흐름 특성 및 입도는, 단계 (ⅱ)에서 용이하게 적용되어 그 상응하는 성분들의 물리적 혼합물에 의해선 불가능한, 단순한 직접 타정을 가능하게 한다는 것이 확인되었다. 또한, 내마모성 및 정제 경도가 상기 과립 성분들의 물리적 혼합물이 사용된 정제에 비해 동일한 압축 압력에서 상당히 증가된 정제는 놀랍게도 락토스 및 셀룰로스 (유도체)로 구성된 본 발명에 따른 과립을 이용하여 상기 직접 타정 공정에서 얻을 수 있다.
락토스는 본 발명의 방법에서 무수물 형태로 또는 락토스 일수화물로서 사용될 수 있다. 락토스 일수화물은 이미 언급한 바와 같이 무수물 락토스에 비해 흡습성이 낮기 때문에 바람직하게 사용된다.
단계 (ⅱ) 및 임의로 단계 (i)에서 사용된 셀룰로스 및/또는 셀룰로스 유도체는 서로 독립적으로 사용될 수 있으며, 동일하거나 상이하다.
셀룰로스는 바람직하게는 천연 공급원으로부터 얻어지며, 다음 단계에서 임의로 정제된다.
셀룰로스 유도체는 히드록실기가 서로 독립적으로 적어도 부분적으로 알킬화, 히드록시알킬화, 설폰화, 질화, 카르복시알킬화 및/또는 크산토겐화되는 화학적 변성 셀룰로스이다.
특히, 천연 셀룰로스, 및/또는 셀룰로스의 히드록실기가 서로 독립적으로 적어도 부분적으로 알킬화, 히드록시알킬화, 설폰화, 카르복시알킬화 및/또는 크산토겐화된 셀룰로스 유도체 또는 이들의 혼합물이 본 발명에 따른 방법에서 사용된다. 셀룰로스의 히드록실기가 서로 독립적으로 적어도 부분적으로 메틸화, 에틸화, 히드록시프로필화, 히드록시프로필메틸화, 히드록시에틸화, 카르복시메틸화 및/또는 카르복시에틸화되는 셀룰로스 유도체가 특히 바람직하게 본 발명에 따른 방법에서 사용된다.
바람직하게는 셀룰로스 에테르가 이의 우수한 압축률로 인해 셀룰로스 유도체로서 사용된다. 이의 예로는 히프로멜로스(히드록시프로필메틸 셀룰로스)(HPMC), 히프로멜로스 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로스(HPC), 히드록시에틸 셀룰로스(HEC), 카르복시메틸 셀룰로스(CMC), 카르복시에틸 셀룰로스(CEC), 에틸 셀룰로스(EC)뿐만 아니라 이의 염(나트륨 및/또는 칼슘 염)이 있다.
특히 바람직하게는 히프로멜로스(HPMC), 히드록시프로필 셀룰로스(HPC) 및 히드록시에틸 셀룰로스(HEC) 및 특히 히프로멜로스(HPMC)가 사용된다.
셀룰로스 (유도체)의 분자량은 넓은 범위 내에서 변동할 수 있으며, 바람직하게는 1 x 103 ∼ 2 x 106 g/mol, 더욱 바람직하게는 5 x 105 ∼ 1.5 x 106 g/mol(Mn)이다.
락토스, 및 임의로 셀룰로스 및/또는 셀룰로스 유도체로 구성된 1 이상의 성분은 1 이상의 액체에 현탁 및/또는 적어도 부분적으로 용해된다. 특정 압력 및 온도 조건 하에서 액체 응집체 상태로 존재하고, 사용되는 출발 물질(락토스 및 임의로 셀룰로스 (유도체))에 대해서 불활성인 임의의 매질을 상기 액체로서 사용할 수 있다.
물 또는 유기 용매는 예를 들어 상기 액체로서 사용될 수 있다. 적합한 유기 용매로는, 예를 들어 메탄올, 에탄올 또는 아세톤이 있다. 액체 혼합물은 또한 또다른 실시양태에서 사용할 수 있다.
물, 에탄올 및 이들의 혼합물이 바람직하게는 단계 (i)에서의 액체로서 사용된다. 물은 액체인 것이 특히 바람직하다.
상기 용액 및/또는 현탁액을 생성하기 위해, 출발 물질(락토스 및 임의로 셀룰로스 (유도체))은, 예를 들어 기계적으로 교반하는 동안 1 이상의 액체에 혼입된다. 표준 교반 장치가 상기 혼입에 사용된다.
상기 출발 물질의 용해를 촉진시키기 위해, 상기 혼입 단계 중에 상기 액체를 30∼90℃, 바람직하게는 40∼70℃로 가열시킬 수 있다.
단계 (i)에서의 락토스 및 셀룰로스 (유도체) 간의 중량비는, 예를 들어 100/0∼5/95, 바람직하게는 100/0∼10/90, 특히 바람직하게는 100/0∼30/70, 더욱 바람직하게는 100/0∼60/40이다.
특히 바람직한 실시양태에서, 단계 (i)에서의 락토스 및 셀룰로스 (유도체) 간의 비율은 100/0이며, 즉, 락토스만이 1 이상의 액체에서 적어도 부분적으로 용해 및/또는 현탁된다.
상기 액체 중 락토스 및 임의의 셀룰로스 (유도체)의 중량 비율은 약 2∼80 중량%, 바람직하게는 5∼70 중량%, 특히 바람직하게는 10∼60 중량% 범위에 있다.
단계 (i)에서, 락토스의 전체 함량을 기준으로 5 중량% 이상, 바람직하게는 20 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 80 중량% 이상, 가장 바람직하게는 100 중량% 이상이 상기 액체 중에 용해된 형태로 존재하는 것이 또한 바람직하다.
(i)에서 수득한 현탁액의 평균 입도는 0.1 ∼ 약 1000 μm, 바람직하게는 1∼500 μm, 특히 바람직하게는 2∼200 μm 범위에 있어야 한다.
온도가 20∼90℃, 바람직하게는 20∼70℃, 더욱 바람직하게는 40∼70℃일 수 있는 단계 (i)에서 수득한 용액 및/또는 현탁액은 이후 단계 (ⅱ)에서, 예를 들어 노즐에 의해 약 30∼250℃, 바람직하게는 약 40∼170℃ 온도의 환경에서 평균 직경 15∼1250 μm, 바람직하게는 20∼1000 μm, 특히 바람직하게는 40∼750 μm의 액적으로 미립화된다.
액적이 유입되는 환경의 압력은 약 0∼1.0 bar, 바람직하게는 0.003∼0.7 bar, 특히 바람직하게는 0.005∼0.5 bar 범위에 있다.
적합한 미립화 노즐로는, 예를 들어 단일 물질, 이중 물질 또는 다중 물질 압력 노즐, 예컨대 터뷸런스, 플랫-제트(flat-jet), 리바운드 또는 중공 원뿔형 압력 노줄, 공압 노즐 및 또한 초음파 노즐이 있다. 바람직한 실시양태에서, 단일 물질 노즐은 20∼250 bar, 바람직하게는 30∼200 bar의 노즐 압력에서 작동되며, 이중 또는 다중 물질 노즐은 0.1∼10 bar, 바람직하게는 0.3∼5 bar의 노즐 압력에서 작동된다.
고온 및 임의로 저압을 갖는 환경에서 액체 및/또는 현택액을 미립화하는 것은 그 액체가 상기 액적으로부터 적어도 부분적으로 제거되는 효과를 보유한다. 상기 방법은 기술적으로 분무 건조로서 알려져 있다.
단계 (i)에서 얻은 용액 및/또는 현탁액은 바람직하게는 셀룰로스 (유도체) 입자 및 임의로 락토스 입자의 존재 하에, 바람직하게는 셀룰로스 (유도체) 입자 및 임의로 락토스 입자 상에 미립화된다. 상기 셀룰로스 (유도체) 입자 및 락토스 입자는 평균 직경이 약 1 ∼ 약 500 μm, 바람직하게는 2∼300 μm, 특히 바람직하게는 5∼200 μm이다.
셀룰로스 (유도체) 입자 대 락토스 입자의 바람직한 중량비는 100/0∼5/95, 특히 바람직하게는 약 100/0 ∼ 약 50/50 범위에 있다. 바람직한 실시양태에서, 단계 (i)에서 수득한 현탁액 및/또는 용액은 셀룰로스 (유도체) 입자 상에서만 미립화된다(셀룰로스 (유도체) 입자/락토스 입자는 100/0임).
한 실시양태에서, 상기 셀룰로스 (유도체) 입자 및/또는 락토스 입자는 적합한 혼합기에서 존재할 수 있는 반면에, 단계 (i)에서 얻은 용액 및/또는 현탁액은 상기 혼합기 상에서 미립화된다. 상기 액체는 습식 과립화의 전술한 조건 하에서 적합한 건조 공정에 의해 액적으로부터 적어도 부분적으로 제거된다.
또다른 실시양태에서, 단계 (i)에서 얻은 현탁액 및/또는 용액은 상기 셀룰로스 (유도체) 입자 및 임의로 락토스 입자 상에서 미립화되는 반면, 상기 셀룰로스 (유도체) 입자 및 임의로 락토스 입자 전체는 흐름상 또는 유동상에 존재한다.
상기 유동상은 기체의 직접 흐름에 의해 유동되는 셀룰로스 (유도체) 입자 및 임의로 락토스 입자의 충전물이다.
단계 (i)에서 얻은 상기 현탁액 및/또는 용액을 유동상에 분무하는 경우(유동층 과립화 과정), 개별 셀룰로스 (유도체) 입자 및/또는 락토스 입자는 실질적으로 서로 떨어져 존재하여 단계 (i)에서 얻은 용액 및/또는 현탁액은 상기 유동된 셀룰로스 (유도체) 입자 및 임의로 락토스 입자의 표면 상에 균일하고 완전하게 분배될 수 있다. 상기 액체는 유동상 과립화 공정 중에 적어도 부분적으로 제거된다.
또다른 실시양태에서, 단계 (i)에서 얻어진 현탁액 및/또는 용액은 기류 중에 있는 셀룰로스 (유도체) 입자 및 임의로 락토스 입자 상에 미립화된다. 이러한 공정에서, 상기 입자 중 미세 물질의 양은 상기 입자의 추가 응집을 달성하기 위해 감소시킬 수 있다. 상기 액체는 이러한 공정 중에 적어도 부분적으로 제거된다.
상기 유동상 과립화 공정은 본 발명에서 바람직하다.
상기 습식 과립화 공정은 또다른 실시양태에서 바람직하다.
상기 환경 중 일반적인 압력 및 온도는 상기 액적이 상기 셀룰로스 (유도체) 입자 및/또는 임의로 락토스 입자에 영향을 미치기 전에 이미 완전히 건조되지 않도록 조절한다. 이는 상기 셀룰로스 (유도체) 입자 및 임의로 락토스 입자 상에 단계 (i)에서 사용된 용액 및/또는 현탁액의 균일한 분산을 유도한다.
상기 셀룰로스 (유도체) 입자 및/또는 락토스 입자 상에 단계 (i)에서 얻은 용액 및/또는 현탁액을 미립화한 후에, 상기 과립 중 유리 액체의 함유율이 그 과립의 총질량을 기준으로 < 8 중량%, 바람직하게는 < 6 중량%, 특히 바람직하게는 < 4 중량%가 될 때까지 상기 환경 조건 하에서 얻은 생성물로부터 액체를 연속 제거할 수 있다.
수득한 상기 과립은 락토스 대 셀룰로스 (유도체)의 비율이 약 95/5∼1/99, 바람직하게는 90/10∼5/95, 더욱 바람직하게는 60/40∼40/60이다.
수득한 과립 입자는 바람직하게는 구형 또는 회전타원형이다. 이러한 기하구조는 상기 과립의 흐름 특성에 이롭다. 상기 과립 입자는 d50 입도 분포가 25∼750 μm, 바람직하게는 30∼500 μm, 더욱 바람직하게는 40∼350 μm이다. 당업자는 상기 과립의 입도를 공정 파라미터(환경 조건, 분무 속도, 분산액 중 입도, 셀룰로스 (유도체) 입자 및 락토스 입자의 입도 등)에 의해 넓은 범위 내에서 조절할 수 있다는 것을 알고 있다.
본 발명에 따른 방법으로 셀룰로스 (유도체) 및 락토스의 과립을 고비율의 셀룰로스 (유도체)로 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 과립의 흐름성은 상기 물리적 혼합물의 흐름성에 비해 상당히 향상되었다는 것을 확인하였다.
본 발명의 또다른 주체는 전술한 공정에 의해 수득가능한 과립이다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 과립, 1 이상의 약학적 활성 성분 및 임의로 추가 부형제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
약학적 활성 성분에 대한 과립의 중량비는 임의의 범위 내에서 변동할 수 있으며, 바람직하게는 99.9∼5, 더욱 바람직하게는 99∼30(중량비 몫)일 수 있다. 또다른 실시양태에서, 과립 대 약학적 활성 성분의 중량비는 99.9 대 0.1 및 20 대 80이다.
부형제에 대한 과립의 중량비는 임의의 범위에서 변동할 수 있으며, 예를 들어 바람직하게는 100∼0.5, 바람직하게는 100∼5(중량비 몫)이다. 또다른 실시양태에서, 과립 대 부형제의 중량비는 100 대 0 및 21 대 79이다.
적합한 부형제로는, 예를 들어 활택제 또는 유동화제, 예컨대 스테아르산, 스테아르산마그네슘 또는 탈크, 충전제, 예컨대 락토스, 셀룰로스 분말, 마이크로결정질, 추가적인 셀룰로스 (유도체) 화합물, 바람직하게는 히드록시프로필 셀룰로스 또는 이인산칼슘, 흐름 조절제, 예컨대 이산화규소(Aerosil®), 대전방지제, 예컨대 산화알루미늄, PEG, 가용화제, 예컨대 사포닌 및 보습제, 예컨대 글리세롤 또는 PEG일 수 있다.
본 발명에 따른 과립은 타정용 부형제로서 사용할 수 있다. 이러한 경우에, 본 발명에 따른 과립은 한편 상기 약학적 활성 성분 및 임의로 추가 타정용 부형제와 함께 과립화할 수 있으나, 다른 한편으로는 본 발명에 따른 상기 과립은 그 제형을 가압하기 전에 상기 약학적 활성 성분을 함유하는 과립과 함께 혼합할 수 있다.
특히 본 발명에 따른 과립은 직접 타정용 부형제로서 사용할 수 있다. 이러한 목적으로, 상기 약학적 활성 성분 및 임의의 추가 타정용 부형제는 본 발명에 따른 과립과 함께 단순히 혼합하고, 직접 가압한다.
상기 정제 제형의 흐름성에 유의적인 영향을 미침 없이 상기 정제 제형 중 셀룰로스 (유도체)의 함량을 증가시키는 데 적용될 수 있는 본 발명에 따른 공정에 의해 과립을 얻을 수 있음이 밝혀졌다.
이는 특히 상기 락토스 입자 및/또는 셀룰로스 입자의 표면을 본 발명에 따른 방법에 의해 변성시켜 그 결과로서 상기 입자의 응집 경향이 상당히 감소하고, 따라서 상기 과립 또는 정제 제형의 흐름 거동이 향상된다는 사실에 의해 설명될 수 있다.
본 발명에 따른 과립을 표준 정제 제형 중 (직접) 타정용 부형제로서 사용하는 것이 본 발명에 따른 과립의 성분을 그 생성에서 개별 성분으로서 사용한 정제에 비해 정제 경도 및 내마모성을 상당히 향상시킨다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 대등한 압축력에서 정제 경도는 상기 과립 성분이 물리적 혼합물로서 존재하는 정제에 비해 과립 함유 정제에서 일반적으로 20% 이상, 바람직하게는 50% 이상 증가한다.
상기 과립 함유 정제의 마모율은 상기 과립 성분이 물리적 혼합물로서 존재하는 정제에 비해 대등한 압축력에서 일반적으로 20% 이상, 바람직하게는 50% 이상까지 감소된다.
압축력-내마모성 프로파일뿐만 아니라 압축력-경화 프로파일은 타정용 부형제로서, 특히 직접 타정용 부형제로서 본 발명에 따른 과립을 사용하여 개개의 용도에 맞출 수 있다.
또한, (직접) 타정용 부형제로서 본 발명에 따른 과립을 사용하여 상기 약학적 활성 성분의 방출 프로파일을 제어할 수 있다는 것이 밝혀졌다.
상기 제형 중 셀룰로스 (유도체)의 비율은 특히 상기 약학적 활성 성분의 서방출의 원인이 된다(상기 참조). 셀룰로스 (유도체)의 함유율은 과립, 따라서 정제 제형 중에서 넓은 범위에 걸쳐 조절할 수 있기 때문에, 직접 타정 공정을 불가능하게 하는 흐름이 불량한 정제 제형 없이 약학적 활성 성분의 방출을 조절하는 것이 가능하다. 특히, 본 발명에 따른 과립은 서방형 제형에서 사용하는 데 적합하다.
도 1은 실시예 A 및 B에서의 정제 경도에 대한 압축력의 영향을 나타낸다.
도 2는 실시예 A 및 B에서의 마모율에 대한 압축력의 영향을 나타낸다.
도 3은 실시예 C 및 D에서의 정제 경도에 대한 압축력의 영향을 나타낸다.
도 4는 실시예 C 및 D에서의 마모율에 대한 압축력의 영향을 나타낸다.
도 5는 실시예 W1∼W3에서의 정제 경도에 대한 압축력의 영향을 나타낸다.
도 6은 시간 함수로서의 정제 W1∼W3로부터의 테오필린의 방출률을 나타낸다.
도 7a는 물리적 혼합물 B0의 주사 전자 현미경 사진(REM)을 나타낸다.
도 7b는 과립 B1의 REM 현미경 사진을 나타낸다.
도 8은 과립 B1의 입도 분포를 나타낸다.
도 9는 과립 B1의 흐름 거동을 나타낸다(Ericksen funnel model 321, 6 mm 깔때기 개방부).
도 10은 0.1 M HCl에서의 시간 함수로서 정제 M1∼M3로부터의 메트포르민 HCl의 방출률을 나타낸다.
도 11은 아세트산 완충액(pH 4.5) USP에서의 시간 함수로서 정제 M1∼M3로부터의 메트포르민 HCl의 방출률을 나타낸다.
도 12는 0.05 M 인산염 완충액(pH 6.8) USP에서의 시간 함수로서 정제 M1∼M3로부터의 메트포르민 HCl의 방출률을 나타낸다.
실시예
1. 측정 방법
언급된 입도를 진탕체(shaking sieve)를 이용하여 유럽 약전에 따라 측정하였다.
Carr 지수는 C = 100 [(VB - VT)/VB]를 이용하여 계산하였으며, 여기서 VB는 벌크 부피이며, VT는 충전 부피이고 압축률에 대한 수치이다.
달리 언급되지 않는 경우, 상기 제형의 흐름성, 정제의 내마모성, 정제 경도, 벌크 밀도 및 충전 밀도는 유럽 약전(PH Eur)를 기초로 측정하였다.
상기 방출률은 장치 Ⅱ(Erweka, 독일 DT 808 LH)를 이용하여 측정하였다. 상기 시험은 1000 ml의 0.01 HCl, 0.05 M 인산염 완충액(pH 6.8)[미국 약전(USP)에 따라 생성] 또는 아세트산 완충액(pH 4.5)[USP]에서 회전 속도 50 rpm에서 실시하였다. 상기 방출된 활성 물질의 정량 측정은 UV 스펙트럼에 의해 실시하였다.
입도 (분포)를 Sympatec Phodos 분산 시스템을 이용하여 측정 범위 R50, 5/4.5....875 μm에서 Sympatec Helios(H1511)에 의해 측정하였다. 분산압은 0.5 bar였다. 진동 유닛 VIBRI(깔때기 높이 2.5 mm, 전력 60%)를 공급을 위해 사용하였다.
2. 과립의 제조
실시예 A ( Granulac 70: HPMC = 50:50)
40% 락토스 수용액(락토스 25 g; Granulac 70, 바서부르그 메글(Meggle, Wasserburg) 소재) 62.5 g을 Huettlin Mycrolab으로부터 입수한 유동상 과립기에서 50 g의 HPMC 입자(Benecel K 4 M Pharm CR, 헤르쿨레스(Hercules) 소재) 및 25 g의 락토스(Granulac 70, 바서부르그 메글 소재) 상에 미립화하였다. 상기 과립화 조건은 표 1에 나타내었다. 상응하는 과립 성분들이 물리적 혼합물로서 존재하는 참조 샘플은 샘플 번호 A0로 언급하였다. 상기 과립화 조건은 표 1에 요약하였다.
표 1: 과립화 파라미터
Figure pct00001
실시예 B ( Granulac 140: HPMC = 50:50)
40% 락토스 수용액(락토스 25 g; Granulac 140, 바서부르그 메글 소재) 62.5 g을 Huettlin Mycrolab으로부터 입수한 유동상 과립기에서 50 g의 HPMC 입자(Benecel K 4 M Pharm CR, 헤르쿨레스 소재) 및 25 g의 락토스(Granulac 140, 바서부르그 메글 소재) 상에 미립화하였다. 상기 과립화 조건은 표 1에 나타내었다. 상응하는 과립 성분들이 물리적 혼합물로서 존재하는 참조 샘플은 샘플 번호 B0로 언급하였다. 상기 과립화 조건은 표 1에 요약하였다.
실시예 C ( Granulac 70: HPMC = 40:60)
40% 락토스 수용액(락토스 25 g; Granulac 70, 바서부르그 메글 소재) 62.5 g을 Huettlin Mycrolab으로부터 입수한 유동상 과립기에서 60 g의 HPMC 입자(Benecel K 4 M Pharm CR, 헤르쿨레스 소재) 및 15 g의 락토스(Granulac 70, 바서부르그 메글 소재) 상에 미립화하였다. 상기 과립화 조건은 표 1에 나타내었다. 상응하는 과립 성분들이 물리적 혼합물로서 존재하는 참조 샘플은 샘플 번호 C0로 언급하였다. 상기 과립화 조건은 표 1에 요약하였다.
실시예 D ( Granulac 140: HPMC = 40:60)
40% 락토스 수용액(락토스 25 g; Granulac 140, 바서부르그 메글 소재) 62.5 g을 Huettlin Mycrolab으로부터 입수한 유동상 과립기에서 60 g의 HPMC 입자(Benecel K 4 M Pharm CR, 헤르쿨레스 소재) 및 15 g의 락토스(Granulac 140, 바서부르그 메글 소재) 상에 미립화하였다. 상기 과립화 조건은 표 1에 나타내었다. 상응하는 과립 성분들이 물리적 혼합물로서 존재하는 참조 샘플은 샘플 번호 D0로 언급하였다. 상기 과립화 조건은 표 1에 요약하였다.
수득한 과립 및 출발 물질의 특성을 표 2에 기재하였다.
표 2: 분말 및 과립 특성
Figure pct00002
실시예 E ( Granulac 200: HPMC = 60:40)
90 l의 물을 혼합 용기에서 80℃ +/- 10℃로 가열시킨 후, 이에 락토스(예를 들어, Granulac 200) 60 kg을 용해시켰다. Benecel(K 4 M Pharm CR, 헤르쿨레스 소재) 100 kg 및 락토스(Granulac 200) 90 kg을 과립기(예를 들어, Fielder Aeromatic)에서 공기 중 블로잉에 의해 약 5 분 동안 혼합하였다. 이후, 상기 락토스 용액을 공기 흡입 온도 120 +/- 10℃에서 평균 90 l/h(미립화 공기압 3 bar)로 분무하였다. 과립화 단계 완료 후, 상기 과립을 흡입 온도 130 +/- 10℃의 온도에서 건조시켰다. 이는 배기 온도가 85℃에 도달할 때까지 건조시켰다.
3. 정제 제조
3.1. 활성 물질이 없는 정제
3.1.1. 과립을 갖는 제형
수득한 과립(실시예 A∼E)을 Turbula 혼합기(Bachofen Co. WAB T2F)에서 5 분 동안 혼합하였다. 이후, 스테아르산마그네슘을 99.5:0.05의 중량비로 첨가하고, 추가 1 분 동안 혼합하였다. 이어서, 수득한 혼합물을 타정하였다.
3.1.2. 물리적 혼합물을 갖는 제형
표 3에 기술된 성분(스테아르산마그네슘 제외)을 Turbula 혼합기(Bachofen Co. WAB T2F)에서 개개의 중량비로 5 분 동안 함께 혼합하였다. 이후, 스테아르산마그네슘을 첨가하고, 다시 1 분 동안 혼합하였다. 이후, 얻어진 제형을 타정하였다.
표 3: 활성 물질이 없는 정제의 조성 (물리적 혼합물)
Figure pct00003
3.2. 활성 물질 테오필린을 함유하는 정제
표 4에 기술된 성분(스테아르산마그네슘 제외)을 Turbula 혼합기(Bachofen Co. WAB T2F)에서 개개의 중량비로 5 분 동안 함께 혼합하였다. 이후, 스테아르산마그네슘을 첨가하고, 다시 1 분 동안 혼합하였다. 이후, 얻어진 혼합물을 타정하였다.
표 4: 활성 물질 테오필린을 함유하는 정제 제형
Figure pct00004
상기 활성 물질 테오필린을 함유하는 제형의 흐름 특성을 표 5에 요약하였다.
본 발명에 따른 과립 W2 및 W3를 함유하는 2개의 제형만이 직접 압착가능한 제형의 흐름 특성과 관련한 요건을 만족하였다.
표 5: 활성 물질 테오필린을 함유하는 제형의 흐름 특성
Figure pct00005
3.3. 활성 물질 메트포르민 HCl 을 함유하는 정제
샘플 M1 및 M3에 기술된 성분(스테아르산마그네슘 없음)을 Turbula 혼합기에서 개개의 중량비로 5 분 동안 함께 혼합하였다. 스테아르산마그네슘을 첨가하고, 다시 1 분 동안 혼합하였다.
이후, 얻어진 혼합물을 표 6에서 언급된 압축 압력에서 직접 가압하였다.
비교로서, HPMC(Benecel), Granulac 200(습식 과립화의 표준 물질) 및 활성 물질로 구성된 물리적 혼합물을 샘플 M2 중 습식 과립화로 처리한 후, 얻어진 과립을 스테아르산마그네슘과 함께 혼합하고, 정제로 가압하였다. 개개의 정제 경도를 표 6에 나타내었다.
표 6
Figure pct00006
표 6에 도시된 바와 같이, 직접 압착된 정제 M1는 습식 과립화의 중간 단계를 통해 제조해야 하는 물리적 혼합물의 정제 M2와 거의 동일한 정제 경도를 가진다. 상기 물리적 혼합물 M2의 직접 타정은 불가능하였다.
또한, 추가 부형제 Klucel EXF(히드록시프로필 셀룰로스) 및 Aerosil로 과립 B1을 부분 대체하여 M1 및 M2에 비해 정제 경도(따라서, 내마모성)를 상당히 향상시킬 수 있었다. 제형 M3는 문제 없이 직접 가압할 수 있었다.
타정은 Korsch EK 0(독일) 상에서 실시하였다(정제 펀치: 직사각형 22 x 11 mm, 정제 중량 1000 mg).
3.5. 결과
압축력에 대한 실시예 A∼D의 정제 경도를 도 1 및 3에 플롯팅하였다. 본 발명에 따른 과립을 상기 타정 공정 중 직접 타정용 부형제로서 사용한 모든 실시예는, 동일한 조건 하에서 제조하였지만 상기 과립 성분들의 물리적 혼합물을 이용하여 제조한 정제에 비해 정제 경도가 높았다.
압축력에 대한 실시예 A∼D의 마모율을 도 2 및 4에 플롯팅하였다. 본 발명에 따른 과립을 상기 타정 공정 중 직접 타정용 부형제로서 사용한 모든 실시예는, 동일한 조건 하에서 제조하였지만 상기 과립 성분들의 물리적 혼합물을 이용하여 제조한 정제에 비해 마모율이 낮았다.
실시예 W1∼W3의 정제 경도를 압축력의 함수로서 도 5에서 플롯팅하였다. 가장 큰 경도 산출량이 상기 활성 물질 제형 중 과립 E에 의해 얻어졌다. 상기 경도는 분무 건조된 락토스(W3)를 첨가하여 변경시킬 수 있다.
시간과 관련한 정제 W1∼W3로부터의 테오필린의 방출률을 도 6에 나타내었다. 이를 위해, 상기 정제를 pH가 6.8인 0.05 mol 인산염 완충액에 첨가하였다. 도 6는 상기 과립이 상기 물리적 혼합물에 비해 상기 활성 물질의 서방출을 유도함을 나타내었다. 상기 방출 프로파일은 추가 부형제, 예컨대 분무 건조 락토스(W3)를 첨가하여 변경시킬 수 있었다.
도 7은 본 발명에 따른 과립 B1(도 7b)과 비교한 물리적 혼합물 B0(도 7a)의 REM 현미경 사진을 나타낸다. 상기 이미지는 상기 물리적 혼합물의 미세 분할된 출발 물질이 본 발명에 따른 방법에 의해 보다 큰 회전타원형 과립 입자로 형성된다는 것을 나타낸다.
과립 B1 중 입도 분포는 도 8에 나타내었다. 이는 d50 수치 약 200 μm를 산출하였다.
도 9는 과립 B1의 흐름 특성을 나타낸다. 상기 깔때기로부터 흐르는 과립의 양을 시간에 대해서 플롯팅하였다. 상응하는 물리적 조성물 B0은 그 제형이 깔때기를 완전히 차단하기 때문에 측정할 수 없었다.
정제 M1∼M3로부터의 메트포르민의 방출 실험의 결과를 도 10∼12에 도시하였다. 상기 방출 시험은 0.1 M HCl뿐만 아니라 아세트산염 또는 인산염 완충액에서 각각 실시하였다. 그래프에서 도시한 바와 같이, 정제 M1∼M3는 대등한 방출 프로파일을 나타내었다. 상기 직접 압축(M1, M3)과, 습식 과립 공정으로 제조한 샘플 M2 사이의 방출 프로파일의 차이는 관찰되지 않았다.

Claims (26)

  1. 과립의 제조 방법으로서,
    (i) 1 이상의 액체 중에 락토스, 및 임의로 셀룰로스 및/또는 셀룰로스 유도체로 구성된 1 이상의 성분을 현탁 및/또는 적어도 부분적으로 용해시키는 단계; 및
    (ⅱ) 상기 (i)에서 수득한 용액 또는 현탁액을 셀룰로스 (유도체) 입자 및 임의로 락토스 입자의 존재 하에 실온 이상의 환경에서 미립화(atomize)시키고 그 동안에 상기 액체를 적어도 부분적으로 제거하는 단계
    를 포함하는 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 락토스는 락토스 일수화물 및 무수 락토스, 특히 락토스 일수화물을 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 셀룰로스 (유도체)는 천연 셀룰로스, 및 히드록실기가 서로 독립적으로 적어도 부분적으로 알킬화, 히드록시알킬화, 설폰화, 카르복시알킬화 및/또는 크산토겐화된 셀룰로스로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 셀룰로스 유도체는 히프로멜로스(HPMC), 히프로멜로스 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로스(HPC), 히드록시에틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스(EC), 카르복시메틸 셀룰로스(CMC), 카르복시에틸 셀룰로스(CEC) 및/또는 이들의 나트륨 및/또는 칼슘 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 제조 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 액체는 물 또는 유기 용매로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (i)에서의 락토스/셀룰로스 (유도체)의 중량비가 약 100/0 ∼ 5/95인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 락토스의 총함량을 기준으로 5 중량% 이상은 단계 (i)에서 용해된 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (i)에서 얻은 현탁액의 평균 입도는 0.1 ∼ 약 1000 μm 범위에 있는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용액 또는 현탁액은 단계 (ⅱ)에서 노즐에 의해 미립화되어 평균 직경이 15∼1250 μm인 액적을 형성하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용액 또는 현탁액은 약 30 ∼ 250 ℃, 바람직하게는 약 40 ∼ 170 ℃의 온도의 환경에서 미립화되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 환경에 약 0 ∼ 1.0 bar, 바람직하게는 0.003 ∼ 0.7 bar의 압력이 존재하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용액 또는 현탁액은 평균 직경이 약 1 ∼ 약 500 μm인 락토스 입자 및/또는 셀룰로스 (유도체) 입자 상에 분무되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (ⅱ)에서 셀룰로스 (유도체) 입자 대 락토스 입자의 비율은 약 100/0 ∼ 약 5/95 범위에 있는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 액체는 분무 건조 공정에 의해 적어도 부분적으로 제거되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 셀룰로스 (유도체) 입자와 임의로 락토스 입자의 전체는 흐름상(flow bed) 또는 유동상(fluidized bed)에 존재하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  16. 제1항 내지 제13항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 액체는 유동상 과립화 공정에서 적어도 부분적으로 제거되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  17. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 액체는 습식 과립화 공정에서 적어도 부분적으로 제거되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립 중 유리 액체의 함량은 그 과립의 전체 질량을 기준으로 < 8 중량%인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 얻어진 과립의 락토스/셀룰로스 (유도체) 비율이 약 95/5 ∼ 1/99, 바람직하게는 90/10 ∼ 5/95인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립은 구형 또는 회전타원형 형태를 갖는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립 입자의 d50 입도 분포가 25∼750 μm인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 얻을 수 있는 과립.
  23. 제22항에 따른 과립, 1 이상의 약학적 활성 성분 및 임의로 추가 부형제를 포함하는 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 부형제는 활택제, 충전제, 결합제, 유동화제, 흐름 조절제, 대전방지제, 가용화제 및 보습제로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  25. 타정용 부형제로서의 제22항에 따른 과립의 용도.
  26. 직접 타정용 부형제로서의 제22항에 따른 과립의 용도.
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