DE19651734C2 - Zubereitung in Form eines Polymer-Hilfsstoff-Compounds und/oder eines Polymer-Wirkstoff-Compounds und Verfahren zu dessen Herstellung sowie dessen Verwendung zur Herstellung von Tabletten und/oder anderen größeren Matrixeinheiten - Google Patents
Zubereitung in Form eines Polymer-Hilfsstoff-Compounds und/oder eines Polymer-Wirkstoff-Compounds und Verfahren zu dessen Herstellung sowie dessen Verwendung zur Herstellung von Tabletten und/oder anderen größeren MatrixeinheitenInfo
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf eine Zubereitung in Form
eines Compounds, die eine Hilfsstoffphase mit wenig
stens einem Hilfsstoff und/oder eine Wirkstoffphase mit
wenigstens einem Wirkstoff und eine polymere Phase mit
wenigstens einem Polymer aufweist.
Derartige Compounds sind physikalische Verbindungen von
mindestens zwei Ausgangsstoffen und werden insbesondere
im pharmazeutischen Bereich eingesetzt.
Es ist bekannt, zur Erreichung einer kontrollierten,
verzögerten oder von physiologischen Parametern abhän
gigen Freisetzung von Wirkstoffen aus einer Zuberei
tung, die Ausgangsstoffe derart zu verarbeiten, daß die
resultierenden Zubereitungen bzw. die aus diesen Zube
reitungen hergestellten Arzneiformen eine polymere Pha
se in Form eines Polymerüberzugs bzw. eines Polymerma
trixsystems aufweisen.
Der die Freisetzung kontrollierende Effekt einer sol
chen Zubereitung oder Arzneiform, auch Controlled Re
lease Zubereitung (CR), wird einerseits durch die Ei
genschaften der polymeren Phase selbst, wie beispiels
weise Benetzbarkeit, Quellbarkeit oder Kristallinität,
und andererseits durch die Struktur der durch die poly
mere Phase gebildeten Matrix gesteuert. Diese Matrix
struktur, die homogen oder heterogen ausgebildet sein
kann, ist entweder bereits in der Zubereitung selbst
vorhanden oder entsteht während der Verarbeitung der
Zubereitung zur Arzneiform.
Als die Freisetzung beeinflussende Eigenschaften der
polymeren Phase seien hier die Löslichkeitseigenschaften
genannt. So sind Polymere bzw. Makromoleküle aufgrund
ihrer Unlöslichkeit und/oder Quellbarkeit in wässrigen
Lösungsmitteln geeignet, Wirkstoffe, die in einer Ma
trix solcher Polymere bzw. Makromoleküle eingebettet
sind, durch die Poren der Matrix verzögert freizuset
zen. Weiterhin sind Arzneiformen mit Polymerstoffen be
kannt, die aufgrund der Löslichkeit der Polymere im Ma
gen- oder Darmsaft eine den Ort der Freisetzung kon
trollierende Zubereitung darstellen.
Bei diesen die Wirkstofffreisetzung kontrollierenden
Zubereitungen sind insbesondere zwei Gruppen zu unter
scheiden.
Einerseits sind polymerhaltige Partikel in einer Grö
ßenordnung von ca. 0,01 bis 2 mm bekannt, die auch als
Mikropartikel (0,05 bis 0,2 mm), Granulatkörner oder
Pellets bezeichnet werden. Aber auch die erst seit kür
zerer Zeit bekannten Mikropartikel bzw. Mikrosphärulen
mit einer typischen Größe von 50 bis 200 µm, Nanoparti
kel, Nanopellets und Nanosphärulen werden, sofern sie
eine polymere Phase aufweisen, der Gruppe der polymer
haltigen Partikel im Sinne dieser Erfindung zugeordnet.
Die Partikel liegen als eigenständige Freisetzungsein
heit in Form einer partikulären Matrix vor, wobei dann
bereits die Zubereitung eine Matrixstruktur aufweist.
Andererseits können die beschriebenen polymerhaltigen
Partikel zu größeren Freisetzungseinheiten bzw. größe
ren Matrixeinheiten vereinigt werden. Diese Weiterver
arbeitung wird weiter unten im einzelnen ausgeführt.
Als Beispiele der partikulären Matrices, deren Partikel
eigenständige Freisetzungseinheiten bilden, seien die
Dispersion von Mikropartikeln zur parenteralen Injekti
on, die eine kontrollierte Freisetzung von LH-RH-
Analoga erlauben, sowie die Füllung von Pellets in eine
Gelatinekapsel bei Handelspräparaten wie Sympathomime
tika genannt. Diese werden von Müller, R. H., Hilde
brand, G. E. (Hrsg.) in "Pharmazeutische Technologie:
Moderne Arzneiformen", Wissenschaftliche Verlagsgesell
schaft mbH Stuttgart, (1996), von Bauer, K. H., Fröm
ming, K.-H., Führer, C. in "Pharmazeutische Technolo
gie", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, (1991),
sowie von List, P. H. "Arzneiformenlehre", Wissenschaft
liche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, (1985) be
schrieben.
Weiterhin sind in der EP 0 361 677 A1 polymerhaltige
Zusammensetzungen beschrieben, die eine verzögerte
Freisetzung des Wirkstoffs ermöglichen sollen. Zur Her
stellung dieser Zusammensetzungen wird ein Sprüh
trocknungsverfahren offenbart, so daß unter Anwendung
der Lehre dieser Druckschrift Partikel mit einer Größe
von mindestens 30 µm erhalten werden, die den Wirkstoff
in gleichmäßiger Verteilung aufweisen.
Zur Herstellung dieser Zubereitungen mit partikulärer
Matixstruktur werden in der Literatur mehrere Verfahren
beschrieben.
Bei den Verfahren nach der "solvent evaporation" oder
der "in-liquid-drying method" ist das Polymer bzw. der
Matrixbildner eine in einem organischen Lösungsmittel
lösliche Substanz (z. B. Polymere wie Polylactide, Poly
lactid/glycolid). Das Polymer wird in einem organischen
Lösungsmittel gelöst, der Wirkstoff wird ebenfalls in
der organischen Phase gelöst oder - im Falle unlösli
cher Wirkstoffe - dispergiert. Die den Wirkstoff ent
haltende Lösung des Polymers bzw. Matrixbildners wird
dann in eine wäßrige Tensidlösung gegeben und durch
Rühren eine O/W-Emulsion hergestellt. Das organische
Lösungsmittel wird dann entfernt, der Matrixbildner
präzipitiert und es entstehen feste Pellets bzw. Mikro
partikel. Je nach der Methode zur Entfernung des Lö
sungsmittels unterscheidet man "solvent evaporation"
und "in-Liquid-Drying-method".
Diese Verfahren werden von Speiser, P. in Müller, R. H.,
Hildebrand, G. E. (Hrsg.) "Pharmazeutische Technologie:
Moderne Arzneiformen", Wissenschaftliche Verlagsgesell
schaft mbH Stuttgart (1996), von Beck, L. R., Pope,
V. Z., Cowsar, D. R., Lewis, D. H., Tice, T. R. in
"Evaluation of a new three-month injectable contracep
tive microsphere system in primates (baboons)", Con
tracept. Deliv.l Syst., 1, 79-80 (1980), von Beck,
L. R., Flowers, C. E., Pope, V. Z., Tice, T. R., Wilborn,
W. H. in "Clinical evaluation of an improved injectable
microcapsule contraceptive system" in Amer. J. Obstet.
Gynecol. 147 (7), 815-821 (1983) und von Beck, L. R.,
Pope, V. Z., Flowers, C. E., Cowsar, D. R., Tice, T. R.,
Lewis, D. H., Dunn, R. L., Moore, A. B., Gilley, R. M. in
"Poly(d,l-lactide-coglycolide)/norethisterone microcap
sules: An injectable biogradable contraceptive" in
Biol. Reprod. 28, 186-195 (1983a) beschrieben.
Mit diesen Verfahren können sehr feine Partikel im Be
reich von wenigen Mikrometern erhalten werden. Nachtei
lig ist jedoch der große Aufwand, mit dem die Herstel
lungsmethode verbunden ist, sowie die Belastung der
Partikel mit Restlösungsmittel. Aus diesem Grund gibt
es auch bisher in Deutschland noch kein Produkt, das
nach einer dieser Methoden hergestellt worden ist und
die Zulassungskriterien für ein Arzneimittel erfüllt.
Alternativ kann man die den Wirkstoff enthaltende Lö
sung des Polymers bzw. des Matrixbildners versprühen.
Auch hier ist ein Restgehalt an organischen Lösungsmit
teln im Produkt aufgrund des Herstellungsverfahrens
nicht zu vermeiden. Nach diesem Verfahren hergestellte
Produkte, wie z. B. Mikropartikel zur parenteralen
Applikation von Bromocriptin, werden von Fahr, A.,
Kissel, T. in Müller, R. H., Hildebrand, G. E. (Hrsg.),
"Pharmazeutische Technologie: Moderne Arzneiformen",
Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart,
(1996) beschrieben. Sie sind auf dem pharmazeutischen
Markt. Das Problem des Restlösungsmittelgehaltes ist
jedoch nur dadurch verdrängt worden, daß hier auch die
Freisetzung des toxischen Lösungsmittels verzögert und
damit in geringer Menge erfolgt. Mit der pro Tag aus
der Matrix freigegebenen Menge bleibt man unter dem
maximalen täglich tolerierten Wert.
Alle bisher genannten Verfahren sind dadurch gekenn
zeichnet, daß die polymere Phase bzw. der Matrixbildner
in einer gelösten Form als Molekül vorliegt und sich in
einem organischen Lösungsmittel befindet. Es entstehen
partikuläre Zubereitungen, deren polymere Phase den
Wirkstoff molekulardispers oder in Form feiner Partikel
enthält. Diese Zubereitungen weisen eine sogenannte he
terogene Matrixstruktur auf, wie auch von Fahr, A.,
Kissel, T. in Müller, R. H., Hildebrand, G. E. (Hrsg.),
"Pharmazeutische Technologie: Moderne Arzneiformen",
Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart,
(1996) beschrieben ist.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung einer partikulä
ren Zubereitung mit polymerer Phase unter Vermeidung
der Verwendung von organischem Lösungsmittel wird in
der EP 0 361 677 dargestellt. Der nach dieser Druck
schrift wasserlösliche Matrixbildner bzw. die polymere
Phase wird in Wasser gelöst (z. B. Ethylacrylat/Meth
acrylat-Coploymer in ammoniakalischer Lösung), der
Wirkstoff wird ebenfalls gelöst oder dispergiert und -
im Gegensatz zu "solvent evaporation" und "in liquid-
drying-method" - anstatt einer O/W- nun eine W/O-
Emulsion hergestellt. Dispersionsmedien sind mit Wasser
nicht mischbare organische Lösungsmittel, z. B. flüssi
ges Paraffin oder Methylenchlorid. Der Matrixbildner
kann in Wasser gelöst oder auch in der Wasserphase
emulgiert werden. Im zweiten Fall wird eine Emulsion in
einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungs
mittel dispergiert. Durch aufwendige azeotrope Destil
lation von Wasser und organischem Lösungsmittel werden
Polymerpartikel ausgefällt, die den Wirkstoff in mole
kulardisperser oder partikulärer Verteilung einschlie
ßen. Gewinnung der Partikel erfolgt durch Separation
mittels Filtration und anschließendes Waschen.
In der US 5 043 280 wird ein Verfahren zur Herstellung
einer partikulären Zubereitung durch Extraktion in
überkritischen Gasen beschrieben. Hierbei ist der Ma
trixbildner - wie bei der "solvent evaporation" - eine
in einem organischen Lösungsmittel lösliche Substanz,
wie z. B. ein Polymer. Das Polymer wird in einem organi
schen Lösungsmittel gelöst, der Wirkstoff wird eben
falls gelöst oder - im Falle unlöslicher Wirkstoffe -
in der organischen Phase dispergiert. Die den Wirkstoff
enthaltende Lösung des Matrixbildners wird dann in
einer überkritischen Gasphase fein versprüht. Feine
Tropfen verteilen sich im überkritischen Gas, das das
organische Lösungsmittel aus den Tropfen extrahiert.
Als Folge kommt es zur Präzipitation von Partikeln, die
den Wirkstoff enthalten.
Auch diese genannten Verfahren führen zu Zubereitungen,
die den Wirkstoff in molekulardisperser bzw. partikulä
rer Form in der polymeren Phase eingebettet aufweisen. Durch
diesen verfahrensbedingten Einschluß des Wirkstoffs in die po
lymere Phase weist die Außenphase der Zubereitung größtenteils
Polymer auf, wodurch auch die pharmazeutischen Eigenschaften,
die dafür eine eventuelle Weiterverarbeitung von Bedeutung
sind, festgelegt werden. Ferner weisen die genannten Zuberei
tungen den Nachteil auf, daß sie nur unter erheblichem Kosten-
und Zeitaufwand herstellbar sind.
Die Möglichkeit der Weiterverarbeitung partikulärer, polymer
haltiger Zubereitungen zu Arzneiformen, die größere Matrixein
heiten aufweisen, wie beispielsweise zu Tabletten, Drageeker
nen oder Implantaten ist bekannt. So wird von Müller, R. H.,
Hildebrand, G. E. (Hrsg.) in "Pharmazeutische Technologie: Mo
derne Arzneiformen", Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH
Stuttgart, (1996), die Herstellung von LH-RH-Analoga enthal
tenden Implantaten beschrieben. Von besonderer Bedeutung ist
dabei die Herstellung von Tabletten, da diese Arzneiform
viele Vorteile aufweist, wie beispielsweise die Möglichkeit
zur Verarbeitung fast aller festen Wirkstoffe, die hohe Dosie
rungsgenauigkeit, die einfache Einnahme und Handhabung und die
gute Lager- und Transportfähigkeit.
Die Herstellung von Arzneiformen, die größere Matrixeinheiten
darstellen, und insbesondere von Tabletten, erfolgt üblicher
weise durch Komprimierung. Dabei sind zur Verarbeitung der
herkömmlichen polymerhaltigen Zubereitungen in Form der parti
kulären Matrices mehrere Verfahrensschritte notwendig.
Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, Bd. 2, S. 837,
Berlin, Springer 1991 beschreibt Matrix-Retard-Arzneiformen,
die ein unlösliches Gerüst aus beispielsweise unverdaulichen
Fetten, Wachsen und ähnliches, unlöslichen Thermoplasten oder
auch anorganischem Matrixbildner wie Gips charakterisiert
sind. In dieses Gerüst sind Arzneistoffe und nach Bedarf lös
liche Zuschlagstoffe eingearbeitet. Die Herstellung von
Single-unit-Matrices wird so beschrieben, daß sie durch Di
rektverpressen von Mischungen der Einzelbestandteile oder
durch Verpressen von mit Lösungen der Matrixbildner granulier
ten Partikel erfolgt.
Auch Ranade et al. machen in "Drug Delivery Systems", Boca
Raton: CRC Press, 1996, S. 69 u. 70 lediglich Aussagen über
den Zustand bzw. das Retardverhalten eines fertigen Matrixpro
dukts, z. B. einer Tablette. Hinsichtlich der erwähnten porösen
Matrixsysteme wird ferner lediglich angegeben, daß sie aus
einer Dispersion von Wirkstoffteilchen und vorgeformten Poly
merteilchen gebildet werden.
Aus der DE 41 22 591 ist ein Verfahren zur Herstellung von
wirkstoffhaltigen Polymer-Mikropartikeln oder -pellets aus
wasserunlöslichen Polymeren bekannt, wobei der Wirkstoff im
Polymer vorhanden ist, so daß dieses nicht hilfs- und/oder
wirkstofffrei ist. Insbesondere beschreibt diese Druckschrift
die Herstellung von wirkstoffhaltigen Polymer-Mikropartikeln
aus einer wäßrigen Polymerdispersion, die mindestens einen
Wirkstoff und mindestens einen gelierbaren Hilfsstoff enthält,
bei dem die Polymerdispersion in eine äußere wäßrige Phase,
die die Gelierung des Hilfsstoffs hervorruft, getropft oder
gesprüht wird. Aufgrund der Herstellung ist der Wirkstoff in
dem Polymer enthalten bzw. eingebettet.
Aus der DE 34 29 038 ist ferner ein Wirkstoffdepot auf Basis
von Kollagen beschrieben, das ein rekonstruiertes Kollegen mit
Fließ- oder Schwammstruktur ist, das mit einem Aminoglykosid-
Antibiotikum und einem bioresorbierbaren Polymeren mit poly
anionischem Charakter beladen ist. Auch hierbei bildet sich
eine zusammenhängende Matrix aus Kollagen, in der der Wirk
stoff enthalten ist. Dieses Wirkstoffdepot wird gebildet, in
dem zu einer Suspension des Kollagens das Antibiotikum und das
Polymere gegeben werden und anschließend die Suspension ge
friergetrocknet wird. Das Polymer bildet dabei die kohärente
Phase.
In der CH 684 273 wird ein offenporiger dimensionsstabiler
Körper aus degradablem polymerem Material beschrieben. Dieser
offenporige Körper weist eine Vielzahl von Poren auf und be
sitzt wiederum die Struktur eines Schwammes, dessen Poren bei
spielsweise mit Arzneistoff gefüllt werden. Die Struktur des
Schwammes weist dabei eindeutig mindestens eine jedoch mög
licherweise zwei kohärente Phasen auf, d. h. die erste kohären
te Phase ist das Schwammgewebe (= Polymer, immer vorhanden)
und die zweite kohärente Phase ist das Netzwerk der Luftporen
(beispielsweise gefüllt mit Arzneistoff; kohärent je nach
Füllzustand).
Aus Melia et al.: Multiparticulate Oral Dosage Forms: Techno
logy and Biopharmaceutics, Edinburgh: Scottisch Academic Press
Ltd., 1994, S. 64, ist die Herstellung von Mikroteilchen mit
verzögerter Freisetzung der darin enthaltenen Wirkstoffe be
schrieben, wobei Sprühtrocknung zur Verkapselung und Verfesti
gung angewendet wird. Die zu versprühende Dispersion enthält
dabei das Polymer gelöst in einem Lösungsmittel. Gemäß dieser
Druckschrift wird daher der suspendierte Wirkstoff lediglich
mit dem Polymer beschichtet, was bedeutet, daß die polymere
Phase die äußere kohärente Phase bildet, die den Überzug dar
stellt. Als weitere Möglichkeit wird angegeben, daß sowohl der
Wirkstoff als auch das Polymer in dem Medium löslich sind,
wobei als weitere Ausgestaltung bei gleicher Löslichkeit die
ser beiden Komponenten ein Matrixsystem gebildet wird. Dieses
letztere Verfahren wird als Sprüheinbettung beschrieben.
Zuerst werden die verschiedenen Inhaltsstoffe, wie bei
spielsweise verschiedene Wirkstoffe, Hilfsstoffe und
Polymere homogen vermischt. Anschließend wird die Mi
schung einer Feuchtgranulation durch Zusatz von Binde-,
Kleb- oder Lösungsmitteln unterzogen. Das resultierende
Granulat wird zum Entzug der Restfeuchte getrocknet.
Die Komprimierung zu Tabletten, Drageekernen oder Im
plantaten erfolgt dann mit dem trockenen Granulat unter
Zusatz von weiteren Hilfsstoffen, wie Fließregulie
rungs-, Schmier- und Formtrennmitteln.
Nachteilig ist, daß der Wirkstoff während der Feucht
granulation über lange Zeit der Feuchtigkeit des Binde-,
Kleb- oder Lösungsmittels ausgesetzt wird, und während
des notwendigen Trocknungsverfahrens zwingend einer er
höhten Temperatur ausgesetzt wird. Weiterhin ist das
Verfahren aufgrund der verschiedenen Einzelschritte und
hierbei benötigter Vorrichtungen und Geräte mit relativ
großem Zeitaufwand verbunden und somit kostenintensiv.
Die Direkttablettierung von Zubereitungen mit polymeren
Bestandteilen, die zur Herstellung von Tabletten ohne
polymere Phase aufgrund der niedrigen Kosten und der
schnellen Durchführbarkeit bereits häufig angewendet
wird, ist bisher aufgrund folgender Schwierigkeiten
nicht möglich gewesen.
Zum einen weisen die Polymere durch überwiegend elasti
sche Verformung ein schlechtes Komprimierverhalten auf,
da eine Komprimierung üblicherweise hauptsächlich durch
plastische Verformung erreicht wird.
Zum anderen neigt die Tablettiermischung zu einer
unerwünschten Entmischung zwischen pulverisierten Wirk
stoffen und/oder Hilfsstoffen und Polymeren aufgrund
der unterschiedlichen Oberfächenbeschaffenheit und der
daraus resultierenden unterschiedlichen Fließeigen
schaften. Bei der Direkttablettierung würden daher
durch die fortschreitende Entmischung des Tablettier
guts stark inhomogene Tabletten erhalten werden.
Ein weiteres Problem ist das allgemein schlechte Fließ
verhalten der Polymere. Dies hat zur Folge, daß ein zu
friedenstellender Retardeffekt durch die begrentze Bei
mischungsfähigkeit von Polymeren zur Tablettiermischung
nicht erreicht wird. In der Literatur wird von McGini
ty, J. W., Cameron, C. G., Cuff, G. W. in "Controlled-
release teophylline tablet formulations containig acry
lic resins. I. Dissolution properties of tablets", Drug
Development and Industrial Pharmacy, 9 (162), 57-68
(1983) und von Cameron, C. G., McGinity, J. W in
"Controlled-release teophylline tablet formulations
containig acrylic resins. II. Combination resin formu
lations" und "III. Influence of filler excipient",
a. a. O. 13 (8), 1409-1427 (1987), a. a. O. 13 (2), 303-318
(1987) bei Acrylatpolymeren ein in der Regel maximaler
Zusatz von 10-15% Polymer in einer Tablettenrezeptur
zur Direkttablettierung beschrieben.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Zu
bereitung in Form eines polymerhaltigen Compounds zur
Verfügung zu stellen, die eine Hilfsstoff- und/oder ei
ne Wirkstoffphase und eine polymere Phase aufweist. Die
Zubereitung soll einen ausreichend großen Polymeranteil
aufweisen, so daß eine kontrollierte Freisetzung des
enthaltenen oder bei einer Verarbeitung zu größeren Ma
trixeinheiten nachträglich hinzugefügten Wirkstoffs er
möglicht wird. Außerdem soll die Zubereitung mittels Direkt
tablettierung zu größeren Matrixeinheiten verarbeitet werden
können. Ferner soll ein Verfahren zur Herstellung dieser Zube
reitung angegeben werden.
Erfindungsgemäß ist erkannt worden, daß die Lösung der Aufgabe
durch die in Anspruch 1 beschriebene Zubereitung möglich ist,
die eine Hilfsstoffphase mit wenigstens einem Hilfsstoff und/
oder eine Wirkstoffphase mit wenigstens einem Wirkstoff und
eine polymere Phase mit wenigstens einem Polymer aufweist,
wobei die polymere Phase inkohärent ist und die Hilfs-
und/oder Wirkstoffphase kohärent ist.
Die polymere Phase ist dabei frei von Hilfs- und/oder Wirk
stoffphase.
Ferner ist die Zubereitung ein fließfähiges Agglomerat mit
Pulvereigenschaften, das herstellbar ist, indem die Phasen der
Zubereitung zusammen in einer Flüssigkeit suspendiert oder
suspendiert und gelöst werden, wobei die polymere Phase in der
Flüssigkeit nicht löslich ist, und diese Suspension anschlie
ßend in einem Sprühtrockner, einem Fließbetttrockner oder
einem Wirbelschichttrockner getrocknet wird.
Bei der erfindungsgemäßen Zubereitung kann der Anteil an poly
merer Phase bezogen auf die Gesamtmenge von Hilfsstoff- und/
oder Wirkstoffphase und polymerer Phase zwischen 1 und 98%
betragen.
Insbesondere kann die Zubereitung einen Anteil an polymerer
Phase von 10 bis 95% aufweisen.
Ferner kann der Anteil der polymeren Phase in der Zubereitung
mehr als 15% und höchstens 90% betragen.
Besonders vorteilhaft zur Ausführung der vorliegenden Erfin
dung ist es aber, wenn die polymere Phase einen Anteil von 40
bis 70% bezogen auf die Gesamtmenge von Hilfsstoff- und/oder
Wirkstoffphase und polymerer Phase aufweist.
Die erfindungsgemäße Zubereitung kann grundsätzlich je
de Art von Wirkstoff aufweisen oder frei von Wirkstoff
sein. Ferner kann der Wirkstoff der Zubereitung nach
träglich, z. B. vor einer Weiterverarbeitung zu größeren
Matrixeinheiten zugesetzt werden. Im allgemeinen kann
die Zubereitung folgende Wirkstoffgruppen enthalten:
- - hydroxylierte Kohlenwasserstoffe
- - Carbonylverbindungen wie Ketone (z. B. Haloperidol), Monosaccharide, Disaccharide und Aminozucker
- - Carbonsäuren wie aliphatische Carbonsäuren, Ester aliphatischer und aromatischer Carbonsäuren, basisch substituierte Ester aliphatischer und aromatischer Car bonsäuren (z. B. Atropin, Scopolamin), Lactone (z. B. Erythromycin), Amide und Imide aliphatischer Carbonsäu ren, Aminosäuren, aliphatische Aminocarbonsäuren, Pep tide (z. B. Ciclosporin), Polypeptide, β-Lactamderivate, Penicilline, Cephalosporine, aromatische Carbonsäuren (z. B. Acetylsalicylsäure), Amide aromatischer Carbon säuren, vinyloge Carbonsäuren und vinyloge Carbonsäure ester
- - Kohlensäurederivate wie Urethane und Thiourethane, Harnstoff und Harnstoffderivate, Guanidinderivate, Hy dantoine, Barbitursäurederivate und Thiobarbitursäure derivate
- - Nitroverbindungen wie aromatische Nitroverbindungen und heteroaromatische Nitroverbindungen
- - Amine wie aliphatische Amine, Aminoglykoside, Phenyl alkylamine, Ephedrinderivate, Hydroxyphenylethanolami ne, Adrenalinderivate, Amfetaminderivate, aromatische Amine und Derivate, quartäre Ammoniumverbindungen
- - schwefelhaltige Verbindungen wie Thiole und Disulfane
- - Sulfone, Sulfonsäureester und Sulfonsäureamide
- - Polycarbocyclen wie Tetracycline, Steroide mit aroma tischem Ring A, Steroide mit alpha,beta-ungesättigter Carbonylfunktion im Ring A und alpha Ketol-Gruppe (oder Methylketo-Gruppe) am C17, Steroide mit einem Buteno lid-Ring am C17, Steroide mit einem Pentadienolid-Ring am C17 und Seco-Steroide
- - O-haltige Heterocyclen wie Chromanderivate (z. B. Cromoglicinsäure)
- - N-haltige Heterocyclen wie Pyrazolderivate (z. B. Propyphenazon, Phenylbutazon)
- - Imidazolderivate (z. B. Histamin, Pilocarpin), Pyri dinderivate (z. B. Pyridoxin, Nicotinsäure), Pyrimidin derivate (z. B. Trimetoprim), Indolderivate (z. B. Indo metacin), Lysergsäurederivate (z. B. Ergotamin), Yohim banderivate, Pyrrolidinderivate, Purinderivate (z. B. Allopurinol), Xanthinderivate, 8-Hydroxychinolin derivate, Amino-hydroxy-alkylierte Chinoline, Amino chinoline, Isochinolinderivate (z. B. Morphin, Codein), Chinazolinderivate, Benzopyridazinderivate, Pteridinde rivate (z. B. Methotrexat), 1,4-Benzodiazepinderivate, tricyclische N-haltige Heterocyclen, Acridinderivate (z. B. Ethacridin) und Dibenzazepinderivate (z. B. Trimi pramin)
- - S-haltige Heterocyclen wie Thioxanthenderivate (z. B. Chlorprothixen)
- - N,O- und N,S-haltige Heterocyclen wie monocyclische N,O-haltige Heterocyclen, monocyclische N,S-haltige He terocyclen, Thiadiazinderivate, bicyclische N,S-haltige Heterocyclen, Benzothiadiazinderivate, tricyclische N,S-haltige Heterocyclen und Phenothiazinderivate
- - O,P,N-haltige Heterocyclen (z. B. Cyclophosphamid)
Als Polymer kann die erfindungsgemäße Zubereitung übli
che Polymere aufweisen, wie beispielsweise Polyacrylate
oder Polymethacrylate (Eudragit E, L, F), Cellulosen
und Cellulosederivate (Methylhydroxypropylcellulose,
Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuc
cinat (Aquoat®) oder natürliche Polymere (Schellack,
Wachse, Bienenwachs, Glanz-Wachse). Durch die Wahl des
Polymers kann die Freisetzungseigenschaft der Zuberei
tung oder der daraus hergestellten größeren Matrixein
heiten gesteuert werden. So kann durch Einsatz von Me
thylhydroxypropylcellulose eine im Vergleich zu nicht
retardierten Tabletten nur gering verzögerte Freiset
zung des Wirkstoffs erreicht werden. Die Verwendung von
Eudragit E als Polymer führt zu einer verzögerten Frei
setzung des Wirkstoffs bereits im Magen. Weist die Zu
bereitung Eudragit L bzw. F als Polymere auf, so ist
eine kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs erst im
Darmbereich möglich.
Als Hilfsstoffe können insbesondere die folgenden
Stoffgruppen verwendet werden:
Füllstoffe aus dem Bereich der Zucker, wie beispielsweise Di-
Saccharide (Laktose, Saccharose), Mono-Saccharide (Glukose,
Fruktose) oder Poly-Saccharide (Stärken, Mais- oder Kartoffel
stärke, Cellulosen, natürliches Cellulose-Pulver, mikro
kristalline Cellulose), Zucker-Alkohole, wie beispielsweise
Sorbit oder Mannit, oder Calcium-Phosphate.
Bindemittel, wie Polyvinylpyrrolidon (PVP, Kollidon CL), Gela
tine, Stärkekleister, Cellulosen, Celluloseether oder Zucker.
Erfindungsgemäß ist festgestellt worden, daß eine Zubereitung
in Form eines polymerhaltigen Compounds, die eine Hilfsstoff
phase mit wenigstens einem Hilfsstoff und/oder eine Wirkstoff
phase mit wenigstens einem Wirkstoff und eine polymere Phase
mit wenigstens einem Polymer aufweist, wobei die polymere
Phase der Zubereitung inkohärent ist und die Hilfs- und/oder
Wirkstoffphase kohärent ist, erhalten wird, wenn die verschie
denen Phasen der Zubereitung zusammen in einer Flüssigkeit
suspendiert oder suspendiert und gelöst werden, wobei die po
lymere Phase in der Flüssigkeit nicht löslich ist, und diese
Suspension anschließend sprühgetrocknet wird.
Hierbei wird eine Zubereitung erhalten, deren polymere Phase
frei von Hilfs- und/oder Wirkstoffphase ist.
Ebenso ist es möglich, die Suspension, wie in Anspruch 5 be
schrieben, in einem Fließbett- oder Wirbelschichttrockner zu
trocknen.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die
entsprechenden Mengen an Polymer und Hilfsstoff und/oder
Wirkstoff in einer Flüssigkeit mit Hilfe eines hochtourigen
Rührers oder eines Dispergators suspendiert oder suspen
diert und gelöst, wobei das Polymer, im Gegensatz zu den be
kannten Verfahren in der Flüssigkeit nicht lösbar ist, sondern
als Festoffpartikel vorliegt. In Abhängigkeit vom zu suspen
dierenden Polymer ist darauf zu achten, daß bei der Dispergie
rung keine zu hohen Scherkräfte und Temperaturen auftreten,
die zu einer Aggregation bzw. einem Zusammenfließen von Poly
merpartikeln führen.
Die verwendete Flüssigkeit ist insbesondere demineralisiertes
Wasser oder ein wäßriges oder organisches Dispersions- bzw.
Suspensionsmittel.
Die jeweils gewünschte Viskosität der im Sprühtrockner, Fließ
bett- oder Wirbelschichttrockner zu versprühenden Suspension
wird über den prozentualen Feststoff-Anteil gesteuert. Zusätz
liche Regulationsmöglichkeiten bestehen bei wasserlöslichen
Hilfsstoffen über deren Konzentration und chemische Natur (z. B.
Lactose, Hilfsstoffe mit ausgeprägtem viskositätserhöhenden
Effekt).
Eine weitere vorteilhafte Ausgestaltung ist der in Anspruch 7
beschriebene Zusatz von Netzmittel und/oder Bindemittel und/
oder Weichmacher (z. B. Triethylcitrat, Propylenglycol, u. a.)
zur Suspension. Als Bindemittel sind insbesondere Polyvinyl
pyrrolidon, Gelatine, Stärkeleister, Cellulose, Celluloseether
oder Zucker geeignet. Sie erhöhen die mechanische Feuchtigkeit
zur Zubereitung. Der Weichmacher erlaubt einen validierungs
fähigen Einfluß auf die Plastizität, Verformbarkeit und Ver
filmbarkeit des Polymers und ermöglicht damit die Steuerbar
keit der Freigabe des Wirkstoffs neben dem Retard-Effekt des
Polymers an sich. Als Weichmacher können vor allem Triethyl
citrat und Propylenglycol
eingesetzt werden. Aber auch andere innere und äußere
Weichmacher, die als übliche Zusätze zu Polymeren be
kannt sind, sind zur Steuerung der Wirkstofffreisetzung
geeignet.
Die Suspension wird anschließend bei Sprühdrücken übli
cherweise über 20 bar mit Hilfe geeigneter Ein- und
Mehrstoff-Düsen im Sprühturm bei geeigneten Abluft-
Temperaturen, in Abhängigkeit von der Sensibilität der
Wirk- und Hilfsstoffe sowie von den apparativen
Gegebenheiten des Sprühturmes und dessen Peripherie,
sprühgetrocknet oder im Fließbett- oder Wirbelschicht
trockner getrocknet.
Die erhaltene Zubereitung kann anschließend, soweit es
erforderlich ist, noch nachgetrocknet werden. Hierbei
ist eine Nachtrocknung und/oder eine zusätzliche Agglo
meration der Zubereitung auf Fließbett- oder Wirbel
schichttrocknern möglich.
Aufgrund des Trocknungsvorgangs im Sprühtrockner,
Fließbett- oder Wirbelschichttrockner weist die erhal
tene Zubereitung eine angenähert sphärische Form auf.
Es ist erfindungsgemäß erkannt worden, daß die be
schriebene Zubereitung, die eine inkohärente polymere
Phase und eine kohärente Hilfsstoff- und/oder Wirk
stoffphase aufweist, sich zur Verwendung bei der
Herstellung von größeren Matrixeinheiten mit kontrol
lierten Freisetzungseigenschaften eignet. Hierbei kön
nen sämtliche bekannten Verfahren angewendet werden, so
daß größere Matrixeinheiten jeder beliebigen Form er
halten werden, wie beispielsweise Tabletten, Pellets
oder zylinderförmige Stäbchen. Ebenso können mit der
erfindungsgemäßen Zubereitung die bekannten Verfahren
zur Herstellung von Extrusions- oder Sphäronisations
pellets oder zur Abfüllung der Zubereitung in Kapseln
durchgeführt werden.
Ferner ist erkannt worden, daß sich die erfindungsgemä
ße Zubereitung insbesondere zur Herstellung von größe
ren Matrixeinheiten und/oder Tabletten mit kontrollier
ten Freisetzungseigenschaften mittels Direkttablettie
rung eignet. Dies ist trotz des hohen Polymeranteils
der Zubereitung möglich, da durch das erfindungsgemäße
Verfahren unter anderem eine sehr gute Fließeigenschaft
und ein verbessertes Komprimierverhalten der Zuberei
tung erreicht wird.
Vorteilhaft ist insbesondere die Herstellung von Ta
bletten mittels Direkttablettierung aus einer wirk
stofffreien Zubereitung, die mit wenigstens einem Wirk
stoff und bei Bedarf mit weiteren Hilfsstoffen gemischt
wird, sowie aus einer wirkstoffhaltigen Zubereitung,
die unter Umständen zusätzlich noch mit wenigstens ei
nem Wirkstoff und soweit erforderlich mit weiteren
Hilfsstoffen gemischt werden kann.
Neben den üblichen Tabletten sind insbesondere auch
Drageekerne, Film- oder Manteltablettenkerne oder zy
linderförmige Stäbchen durch Direkttablettierung bzw.
direkte Komprimierung erhältlich.
Ferner kann die erfindungsgemäße Zubereitung zur Her
stellung größerer Matrixeinheiten verwendet werden, die
verschiedene Wirkstoffe oder den gleichen Wirkstoff in
unterschiedlichen Dosen aufweisen, wobei jeder Wirk
stoff oder jede Dosis einen eigenen, von den anderen
Wirkstoffen oder Dosen unabhängigen Freisetzungszeit
punkt aufweist. Hierzu wird eine wirkstoffhaltige er
findungsgemäße Zubereitung, die auch zusätzlich noch
wenigstens einen Hilfsstoff aufweisen kann, mit wenig
stens einem weiteren oder demselben Wirkstoff, falls
erforderlich unter Zusatz von Hilfsstoffen, wie bei
spielsweise Füll-, Formtrenn- oder Bindemitteln, ge
mischt. Die Mischung wird dann mittels Direkttablettie
rung oder nach anderen bekannten Verfahren zu größeren
Matrixeinheiten verarbeitet. Dies ist besonders bei in
kompatiblen Wirkstoffen vorteilhaft, da diese Vorge
hensweise zu einer räumlichen Trennung der Wirkstoffe
in der Arzneiform führt.
Durch die Verwendung der erfindungsgemäßen Zubereitung
in einem Verfahren zur Herstellung von größeren Matrix
einheiten werden Modifikationen des Freisetzungsprofils
ermöglicht, da der oder die Wirkstoffe in der größeren
Matrixeinheit unterschiedlich stark in der polymeren
Phase eingeschlossen sind und somit unterschiedlich
schnell freigesetzt werden.
Die erfindungsgemäße Verwendung der Zubereitung zur
Direkttablettierung weist insbesondere den Vorteil auf,
daß die Wirkstoffe und/oder Hilfsstoffe durch den ange
wandten Trocknungsvorgang gegenüber der herkömmlichen
Feuchtgranulierung, die bisher als Vorstufe zur Kompri
mierung von polymerhaltigen Zubereitungen erforderlich
gewesen ist, nur sehr kurze Zeit der Feuchtigkeit aus
gesetzt werden. Die Temperaturbelastung ist bei den ge
nannten Trocknungsverfahren steuerbar und sogar auszu
schalten, wenn im Luftstrom bei Raumtemperatur getrock
net wird.
Zur Herstellung größerer Matrixeinheiten nach bekannten
Verfahren sei beispielsweise die Herstellung von Pel
lets angeführt. Dazu wird die erfindungsgemäße Zuberei
tung unter Zusatz adaequater Hilfsstoffe mit einem für
die Pelletherstellung üblichen Extruder extrudiert und
über eine anschließende Sphäronisation in Kügelchen von
Pelletgröße überführt. Alternativ kann die Herstellung
über einen Lochwalzenkompaktor mit angeschlossenem Pel
letierbehälter erfolgen. Mögliche Geräte sind Spheroni
zer® und Marumizer®. Ebenso können diese Pellets durch
Einsatz eines Pelletiertellers aus der beschriebenen
Zubereitung hergestellt werden.
Diese Pellets können ebenso wie die Zubereitung selbst
beispielsweise in Kapseln abgefüllt oder zu größeren
Einheiten verpreßt werden.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungs
beispielen und Figuren näher erläutert, die jedoch den
Erfindungsgedanken in keinem Fall einschränken und auf
die bezüglich der Offenbarung aller im Text nicht näher
erläuterten erfindungsgemäßen Einzelheiten ausdrücklich
verwiesen wird.
- 1. Herstellung einer Lactose-Ethylcellulose-Zubereitung
(50 : 50):
Beide Komponenten werden mit Hilfe eines Rührers in de mineralisiertem Wasser dispergiert. Die Dispersion wird bei einem Feststoffgehalt von bis zu 40 Prozent und einem Sprühpumpen-Druck von 30-50 bar in einem Labor- Sprühturm bei Abluft-Temperaturen zwischen 70 und 100 Grad Celsius versprüht.
Das Ergebnis ist ein gut fließfähiges Sprüh-Agglomerat bestehend aus Lactose und Ethylcellulose in einer Korn größenverteilung zwischen 1 und 630 µm, wobei der Hauptanteil von 50-80% zwischen 63 und 400 µm liegt.
Die so hergestellte Zubereitung zeichnet sich insbeson dere aufgrund ihres Merkmals, daß die polymere Phase inkohärent und die Hilfsstoff- und/oder Wirkstoffphase kohärent ist, sowie ihrer angenähert sphärischen Form und ihrer Oberflächenbeschaffenheit (Kavitäten, Lakto se) als sehr gut mit Wirkstoff misch- und beladbar aus.
Bei lipophilen Wirkstoffen kann die Freisetzungsdauer der Wirkstoffe bei direkter Mischung mit der Zuberei tung bis zum Faktor drei gegenüber nicht retardierten Tabletten verlängert werden. Die Freisetzungsdauer kann wiederum durch Veränderung des Polymer-Anteiles in der Tablettiermasse, z. B. durch Zumischen eines Füllstoffes der Typen Stärke oder Laktose variiert werden. - 2. Herstellung einer Acetylsalicylsäure (ASS) aufwei
senden Lactose-Ethylcellulose-Zubereitung:
Die Herstellung erfolgt wie in 1. beschrieben, die Mi schung der Komponenten Lactose : Ethylcellulose : ASS er folgt im Gewichtsverhältnis 45 : 45 : 10. - 3. Herstellung einer Tablette aus einer Acetylsalicyl
säure (ASS) aufweisenden Zubereitung:
Die unter 1. hergestellte Wirkstoff-freie Lactose- Ethylcelluose-Zubereitung wird mit ASS im Verhältnis 90 : 10 gemischt, der Mischung wird 0,5% Aerosil und 1% Magnesiumstearat zugesetzt und direkttablettiert. - 4. Herstellung einer Tablette aus einer Acetylsalicyl
säure (ASS) aufweisenden Zubereitung:
Der unter 2. hergestellten ASS-beladenen Lactose- Ethylcelluose-Zubereitung werden 0,5% Aerosil und 1% Magnesiumstearat zugesetzt und direkttablettiert. - 5. Herstellung einer Paracetamol-Lactose-Ethylcellu
lose-Zubereitung (20 : 40 : 40):
Alle Komponenten werden in demineralisiertem Wasser dispergiert und auf eine gewünschte pumpen- und druck abhängige Viskosität eingestellt. Es erfolgt die Ver sprühung nach den oben beschriebenen Verfahren. Die so hergestellte Zubereitung ist aufgrund ihrer Pulverei genschaften unmittelbar für die Direkttablettierung ge eignet, wobei durch den variabel einstellbaren Prozent anteil an Polymer - durch Zumischung von weiteren Hilfsstoffen, variable Tablettenhärte - die Freigabe des Wirkstoffes im gewünschten Umfang verzögert werden kann.
In Fig. 1 ist die Herstellung einer erfindungsgemäßen
Zubereitung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren darge
stellt: Der Matrixbildner (z. B. Polymerpartikel) wird
in Wasser dispergiert, der Hilfsstoff und/oder Wirk
stoff wird ebenfalls in der Wasserphase gelöst bzw.
dispergiert und die Suspension wird versprüht, wobei
das Wasser durch Trocknen entfernt wird. Es entsteht
eine Zubereitung, die selbst aus kleinen Polymerparti
keln zusammengesetzt ist, wobei die Zwischenräume mit
dem Hilfsstoff (links) oder mit Hilfs- und Wirkstoff
gefüllt sind (rechts). Die Zubereitung weist eine
inkohärente polymere Phase und eine kohärente Hilfs-
und/oder Wirkstoffphase auf.
Fig. 2 zeigt ein Beispiel für die Verwendung der
erfindungsgemäßen Zubereitung zur Herstellung größerer
Matrixeinheiten. Die wirkstofffreie Zubereitung (z. B.
aus Polymer und Lactose) wird mit dem Wirkstoff (in
Pulverform) gemischt, gegebenenfalls Tablettierhilfs
stoffe soweit erforderlich zugesetzt und die Mischung
direkttablettiert. Aufgrund der angenähert sphärischen
Form der Zubereitung ist ein gutes Fließen gesichert,
so daß auch eine Zubereitung mit hohem Anteil an poly
merer Phase direkt verpreßt werden kann. Unter Druck
bildet die Zubereitung eine größere Matrixeinheit mit
Gerüststruktur aus.
Die aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren
werden in Fig. 3a gezeigt. Hier ist ein Tropfen eines
organischen Lösungsmittels mit darin gelöstem Matrix
bildner (z. B. Polymer) in einer Wasserphase dispergiert
(O/W-Emulsion), wobei der Wirkstoff in der organischen
Phase gelöst (links) oder bei unlöslichen Wirkstoffen
dispergiert (rechts) sein kann. Die Entfernung des or
ganischen Lösungsmittels führt zu Zubereitungen, bei
denen der Wirkstoff in der polymeren Phase molekular
dispers (gelöst) bzw. partikulär eingeschlossen und die
polymere Phase kohärent ist.
Die Fig. 3b zeigt die im Stand der Technik beschriebe
nen Verfahren, die zur Vermeidung von Rückständen des
organischen Lösungsmittels in der Zubereitung das Poly
mer in wäßriger Lösung lösen. Der Wassertropfen mit ge
löstem Matrixbildner (z. B. Polymer) ist in einem orga
nischen Lösungsmittel dispergiert (W/O-Emulsion), wobei
der Wirkstoff in der Wasserphase gelöst (links) oder
bei unlöslichen Wirkstoffen dispergiert (rechts) sein
kann. Die Entfernung des Wassers führt wie in Fig. 3a
wieder zu Zubereitungen, bei denen der Wirkstoff in der
polymeren Phase molekulardispers (gelöst) bzw. partiku
lär eingeschlossen ist. Die polymere Phase ist hier
ebenfalls kohärent.
Fig. 4 zeigt das erfindungsgemäße Verfahren zur Her
stellung der erfindungsgemäßen Zubereitung. Die polyme
re Phase ist nicht gelöst sondern in Wassertropfen dis
pergiert bzw. suspendiert, die durch Sprühen in einer
Gasphase verteilt werden. Ein Hilfsstoff (z. B. Lactose,
links) oder ein Hilfsstoff und ein Wirkstoff (rechts)
sind ebenfalls im Wassertropfen gelöst oder dispergiert
bzw. suspendiert. Nach Entfernen des Wassers entsteht
eine wirkstofffreie Hilfsstoff-Polymer-Zubereitung
(links) oder eine Wirkstoff-Hilfsstoff-Polymer-
Zubereitung (rechts), wobei die polymere Phase in bei
den Fällen inkohärent ist.
Claims (9)
1. Zubereitung in Form eines polymerhaltigen Compounds mit
die polymere Phase der Zubereitung frei von Hilfs- und/oder Wirkstoff ist und
die Zubereitung ein fließfähiges Agglomerat mit Pulvereigen schaften ist, das herstellbar ist, indem die Phasen der Zubereitung zusammen in einer Flüssigkeit suspendiert oder suspendiert und gelöst werden, wobei die polymere Phase in der Flüssigkeit nicht löslich ist, und diese Suspension anschließend in einem Sprühtrockner, einem Fließbetttrockner oder einem Wirbelschichttrockner getrocknet wird.
- a) einer Hilfsstoffphase mit wenigstens einem Hilfsstoff und/oder
- b) einer Wirkstoffphase mit wenigstens einem Wirkstoff und
- c) einer polymeren Phase mit wenigstens einem Polymer, wobei die polymere Phase der Zubereitung inkohärent ist und die Hilfs- und/oder Wirkstoffphase der Zubereitung kohärent ist,
die polymere Phase der Zubereitung frei von Hilfs- und/oder Wirkstoff ist und
die Zubereitung ein fließfähiges Agglomerat mit Pulvereigen schaften ist, das herstellbar ist, indem die Phasen der Zubereitung zusammen in einer Flüssigkeit suspendiert oder suspendiert und gelöst werden, wobei die polymere Phase in der Flüssigkeit nicht löslich ist, und diese Suspension anschließend in einem Sprühtrockner, einem Fließbetttrockner oder einem Wirbelschichttrockner getrocknet wird.
2. Zubereitung in Form eines polymerhaltigen Compounds nach
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil der poly
meren Phase der Zubereitung 1 bis 98%, insbesondere 10 bis
95%, bevorzugt mehr als 15% und höchstens 90% und bevorzug
ter 40 bis 70% beträgt.
3. Zubereitung in Form eines polymerhaltigen Compounds nach
Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die polymere
Phase ein Polyacrylat und/oder ein Polymethacrylat, ein
Cellulosederivat oder ein natürliches Polymer aufweist.
4. Zubereitung in Form eines polymerhaltigen Compounds nach
einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die
Hilfsstoffphase wenigstens einen Füllstoff und/oder wenig
stens ein Bindemittel aufweist.
5. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung in Form eines
polymerhaltigen Compounds nach einem der Ansprüche 1 bis 4,
dadurch gekennzeichnet, daß die Phasen der Zubereitung zu
sammen in einer Flüssigkeit suspendiert oder suspendiert und
gelöst werden, wobei die polymere Phase in der Flüssigkeit
nicht löslich ist, und diese Suspension anschließend in
einem Sprühtrockner, einem Fließbetttrockner oder einem
Wirbelschichttrockner getrocknet wird.
6. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung in Form eines
polymerhaltigen Compounds nach Anspruch 5, dadurch gekenn
zeichnet, daß die Flüssigkeit ein wäßriges oder organisches
Suspensionsmittel ist.
7. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung in Form eines
polymerhaltigen Compounds nach einem der Ansprüche 5 oder 6,
dadurch gekennzeichnet, daß der Suspension wenigstens ein
Bindemittel und/oder wenigstens ein Netzmittel und/oder
wenigstens ein Weichmacher zugesetzt wird.
8. Verwendung der Zubereitung in Form eines polymerhaltigen
Compounds nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung
von größeren Matrixeinheiten mit kontrollierten Freiset
zungseigenschaften nach bekannten Verfahren.
9. Verwendung der Zubereitung in Form eines polymerhaltigen
Compounds nach Anspruch 8 zur Herstellung von Tabletten
und/oder größeren Matrixeinheiten mit kontrollierten Frei
setzungseigenschaften mittels Direkttablettierung.
Priority Applications (10)
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